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WO2000050429A1 - Drugs containing phosphoric acid derivatives as the active ingredient - Google Patents

Drugs containing phosphoric acid derivatives as the active ingredient Download PDF

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WO2000050429A1
WO2000050429A1 PCT/JP2000/001005 JP0001005W WO0050429A1 WO 2000050429 A1 WO2000050429 A1 WO 2000050429A1 JP 0001005 W JP0001005 W JP 0001005W WO 0050429 A1 WO0050429 A1 WO 0050429A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
phosphate
compound
methyl
alkyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2000/001005
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Toshiaki Matsui
Nagashige Ohmawari
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority to DE60009871T priority Critical patent/DE60009871T2/de
Priority to KR1020017010751A priority patent/KR20010102360A/ko
Priority to AT00904097T priority patent/ATE264333T1/de
Priority to AU25771/00A priority patent/AU2577100A/en
Priority to JP2000601008A priority patent/JP4614031B2/ja
Priority to EP00904097A priority patent/EP1156054B1/en
Priority to US09/914,016 priority patent/US6495533B1/en
Publication of WO2000050429A1 publication Critical patent/WO2000050429A1/ja
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    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to phosphoric acid derivatives. For more information,
  • TNF ⁇ Tumor necrosis factor
  • lymphoid cells CD4 + T cells, CD8 + ⁇ cells, B cells
  • neutrophils neutrophils
  • stellate cells vascular endothelial cells
  • smooth muscle smooth muscle It has been confirmed that it is also produced in cells.
  • TNF ⁇ acts on many types of cells and exhibits various physiological activities, and among them, it is thought that it plays an important role in the inflammatory reaction, which is particularly the basis of biological defense. Macrophage and neutrophils are deeply involved in the onset and progression of the inflammatory response.
  • Inflammatory sites such as TNF o ;, interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6), and inuichi leukin-8 (IL-8) It promotes the release of force-in and enhances the expression of phagocytosis, degranulation, chemotaxis, and adhesion molecules for neutrophils, and at the same time, increases the production of platelet activating factor and active oxygen. Has become.
  • T cells which play an important role in the immune response, proliferate, induce interleukin-2 (IL-2) receptor, and inhibit interferon (IFN) ⁇ and colony stimulating factor (CSF). It has also been shown to increase production and also to promote B lymphocyte antibody production and division.
  • Anti-TNF ⁇ antibody was effective in a mouse uveitis model [see G. Sartani et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 22, 2211 (1996)].
  • Thalidomide improved diarrhea and weight loss in HIV patients
  • an agent that inhibits TNF ⁇ production is considered to be useful for the prevention and / or treatment of various diseases caused by inflammatory cytokines including TNF ⁇ .
  • TNF 0 the physiological effects of TNF 0 and its involvement in disease states
  • drugs may be used, for example, for rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, Crohn's disease, hepatitis, sepsis, hemorrhagic shock, multiple sclerosis Disease, cerebral infarction, diabetes, interstitial pneumonia, uveitis, pain, glomerulonephritis, IV-related disease, cachexia, myocardial infarction, chronic heart failure, oral affliction, Hansen's disease, infectious disease, etc. It is considered to be effective.
  • Conventional technology Conventional technology
  • R 1A and R 2A may be the same or different, and represent a hydrogen atom, an alkyl group having or not having a substituent, an alkenyl group, an aralkyl group, an aryl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group
  • R 3A and R 5A may be the same or different, and represent an alkoxycarbonylalkyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkoxylponylaminoalkyl group, an alkoxy group, a thiocarbamoyl group, or a heterocyclic ring.
  • R 4A represents a hydrogen atom, an alkyl group, Aruke group, aralkyl group, a Ariru group, A A oxygen atoms, sulfur atom, one NR 8A - (.
  • R 8 a is representing a hydrogen atom or the like) group represents, R 6A may be different from the same or different and a hydrogen atom, chromatic or have a substituent not alkyl group, an aralkyl group, R 7 a represents an alkyl group, an aralkyl group, X 1 a and X 2A represents an oxygen atom, a sulfur atom, respectively 1 a and m a, 0, 1, Represents 2 and n A represents 2, 3. )
  • R 1B represents an alkyl group, an alkenyl group, Al Kiniru group, a cycloalkyl group, Ariru group, a heterocyclic ring or the like
  • R 2B is a hydrogen atom
  • R 3 B is an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, consequent opening alkyl group, or R represents a heterocyclic ring
  • 2B and R 3B form a heterocyclic ring together with the attached atom
  • R 4B represents
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound having TNF ⁇ production inhibitory activity, and as a result, have found that the phosphoric acid derivative represented by the general formula (I) achieves the object.
  • the phosphoric acid derivative represented by the general formula (I) of the present invention is a compound that is not known at all as a TNFa production inhibitor. Disclosure of the invention
  • the present invention is a.
  • One carbon atom is an oxygen atom, a sulfur atom, one S (O) — or one S
  • Cy c 1 group (where Cyc 1 is a monocyclic, bicyclic or tricyclic C 3 to 15 carbon ring, or monocyclic, bicyclic or tricyclic 1 to 4 nitrogen atoms Represents a 5- to 15-membered heterocyclic ring containing 1 to 2 oxygen atoms and or 1 sulfur atom I forgot. ),
  • the Cyc 1 group may be substituted by one or more groups selected from (a) to (r):
  • R 1Q and R 11 are each independently a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 hydroxyalkyl group, a C 2-5 acyl group or a C 1 -8 represents an alkylsulfonyl group.
  • R 2 Q has the same meaning as described above.
  • a CONR 3G R 31 group (wherein, R 3Q and R 31 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group.) . ), (m) — ⁇ Cyc 2 group (In the group, Cy c 2 represents a C3-8 cycloalkyl group or a phenyl group.),
  • Ring A is a monocyclic, bicyclic or tricyclic C3-15 carbocyclic ring, or monocyclic, bicyclic or tricyclic 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and Z or Represents a 5- to 15-membered heterocyclic ring containing one sulfur atom,
  • R 2 has the same meaning as the substituents (a) to (r) described above;
  • R 3 and R 4 are identical
  • one of the radicals forms a connexion C 1 to 5 alkylene group together with R 2, the other represents a water atom, C L ⁇ 8 alkyl group or a C 1 to 8 alkoxy group,
  • n is 0 , Represents one or more integers,
  • R 5 and R 6 each independently represent a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, a phenyl group, a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group, a C 1 alkyl group substituted by a cyano group; Represents a C 1-4 alkyl group substituted by a ⁇ 4 alkyl group or a trihalomethyl group,
  • Y and Z each independently represent an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R 2 may be the same or different
  • R 1 or R 2 represents a group containing a sulfur atom
  • Y represents an oxygen atom
  • R 1 and R 2 do not represent a group containing a sulfur atom at the same time.
  • a C 1-4 alkyl group refers to a methyl, ethyl, propyl, butyl group and isomers thereof.
  • a C 1-8 alkyl group refers to a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl group and isomers thereof.
  • a C 1-20 alkyl group refers to methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, pendecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, penydecyl, Hexadecyl, heptanedecyl, octadecyl, nonadecyl, eicosyl and their isomers are meant.
  • a C 2-20 alkenyl group is defined as vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, pendenyl, dodecenyl, tridecenyl, tetradecenyl, quinyldecenyl, Hexadecenyl, heptadecenyl, okdecenyl, nonadecenyl, icosenyl, butadenyl, pentagenenyl, hexadenyl, heptenyl, okdecenyl, nonagenyl, decadienyl, pendecadenyl, dodecadenyl, tridecadenyl, tridecadenyl Decadienyl, Hexadecadienil, Heptadecadienil, Octadecadieneny
  • a C 2-20 alkynyl group refers to ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, noninyl, decynyl, pendecinyl, dodecinyl, tridecinyl, tetradecynyl, quindecinyl , Hexadecynyl, heptane decynyl, octadecynyl, nonade Cynyl, icosinil, budininyl, penininil, hexininil, heptaininil, okininil, nonadininyl, decadinil, pendecadinil, dodecadinil, toridekadiel, tetradecadinil, pendeinkadenil , Octadecadinyl,
  • the C1-8 alkoxy group means a methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy group and isomers thereof.
  • a C1-5 alkylene group refers to a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene group and isomers thereof.
  • a C2-6 alkylene group refers to an ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene group and isomers thereof.
  • C 2-5 acetyl group refers to acetyl, propionyl, butyryl, valeryl groups and isomers thereof.
  • a halogen atom refers to a chlorine, bromine, fluorine, or iodine atom.
  • a C3-8 cycloalkyl group refers to a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl group.
  • C1-8 hydroxyalkyl group refers to a hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, hydroxypentyl, hydroxyhexyl, hydroxyheptyl, hydroxyoctyl group and isomers thereof.
  • C 1-4 alkyl group substituted with a phenyl group means a phenylmethyl, phenylethyl, phenylpropyl, or phenylbutyl group.
  • the C1-4 alkyl group substituted with a cyano group means a cyanomethyl, cyanoethyl, cyanopropyl, or cyanobutyl group.
  • a C1-4 alkyl group substituted by a trihalomethyl group refers to a methyl group, an ethyl group, or a propyl group substituted by a trifluoromethyl, trichloromethyl, tribromomethyl, or trimethyl group. Or a butyl group.
  • the monocyclic, bicyclic or tricyclic C3 to 15 carbocyclic ring includes a monocyclic, bicyclic or tricyclic C3 to 15 carbocyclic aryl or a part or all thereof. Include those that are saturated.
  • a monocyclic, bicyclic or tricyclic 5- to 5-membered heterocyclic ring containing 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and Z or one sulfur atom Include mono-, bi-, and tricyclic 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and And Z or a 5- to 15-membered heterocyclic aryl containing one sulfur atom or a partially or fully saturated heterocyclic aryl.
  • the monocyclic, bicyclic or tricyclic 5- to 5-membered heterocyclic aryl containing 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and / or one sulfur atom Pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, oxazepine, thiophene, thiane (chopyran), chepin, oxazole.
  • benzophenazole quinazoline, isoquinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzoxazole, benzothiazole, benzimidazole, carbazole, and acridine ring.
  • To 2 oxygen atoms and a 5- to 5-membered heterocyclic ring containing Z or one sulfur atom, partially Or those fully saturated include pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, piperidine, piperazine, tetrahydropyridin, tetrahydropyrimidine, tetrahydropyridazine, dihydro Furan, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, dihydrothiophene, tetrahydrothiophene, dihydrothiaine (dihydrothiovirane), tetrahydrothiaine (tetrahydrothiopyran), dihydrooxazole, tetrahydrox
  • the bond is to the other side of the paper ( ⁇ -position) unless otherwise specified. Indicates that the bond is at position 3 or at position (either ⁇ or ⁇ , but the structure is undecided), and the symbol is attached at position 3 and at position ⁇ . Indicates a mixture of compounds.
  • the ring is preferably a monocyclic, bicyclic or tricyclic C 3 to
  • R 3 and R 4 preferably represent each independently a hydrogen atom or a C 1-8 alkyl group, and more preferably
  • 4 to 4 alkyl groups most preferably each independently represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • E may be bonded to either the ⁇ -position or the / 3 position, and is preferably a case where the E is bonded to the ⁇ -position (before the paper).
  • R 1 is preferably a C 1-20 alkyl group, more preferably a C 5-10 alkyl group, and most preferably a heptyl group.
  • R 2 is preferably a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group, a C 1-8 alkylthio group or a COOR 2Q group (R 2Q has the same meaning as described above.) And more preferably a C 1-4 alkoxy group, a C 1-4 alkylthio group, a COOR 200 group (R 200 represents a C 1-4 alkyl group), and most preferably a methoxy group, an isopropyl group. It is a xy group, a methylthio group or a methoxycarbonyl group.
  • substitution position is preferably the 3-position.
  • n is preferably from 0 to 5, and more preferably from 0 to 2.
  • alkyl, alkoxy, alkylthio, alkenyl, alkynyl, and alkylene groups include straight-chain and branched ones.
  • isomers in double bonds, rings and condensed rings (E, Z, cis, trans isomers), isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, S isomers, paraffins, enantiomers, diastereomers), optical rotation Optical isomers (D, L, d, one, ten, one), polar (high polar, low polar) by chromatographic separation, equilibrium compounds, compounds in any proportion of these, racemic mixtures are all included in the present invention.
  • optical isomer of the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be obtained by a general optical resolution method (for example, resolution by gas chromatography or high performance liquid chromatography, diastereomeric salt or inclusion compound). Or by a preferential crystallization method), or can be produced by a general asymmetric synthesis technique.
  • a general optical resolution method for example, resolution by gas chromatography or high performance liquid chromatography, diastereomeric salt or inclusion compound.
  • a preferential crystallization method or can be produced by a general asymmetric synthesis technique.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is converted into a corresponding salt by a known method.
  • Non-toxic, water-soluble salts are preferred.
  • Suitable salts include alkali metal (potassium, sodium, etc.) salts, alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.) salts, ammonium salts, and pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, triethylamine) , Methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminoamine, lysine, arginine, N-methyl-D-dalcamine, etc. And preferably a salt of an alkali metal.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) and a salt thereof can be prepared by a known method. Can also be converted to a hydrate. [Method for producing the compound of the present invention]
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by the method described below, the method described in Examples described later, or a known method.
  • R 1 and R 2 each do not represent a group containing a carboxyl group, a hydroxyl group, or an amino group, and both R 3 and R 4 have a hydroxyl group.
  • R la and R 2a have the same meanings as R 1 and R 2 , respectively. However, when at least one group represents a group having a carboxyl group, a hydroxyl group or an amino group, each carboxyl group , 7K group, an amino group.
  • R 3a and R 4a which is assumed to be protected by protecting groups, respectively represent the same meanings as R 3 and R 4. However, groups containing at least one of the radicals is a hydroxyl group , The group is protected by a protecting group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound represented by the following (1-1), (1-2) or It can be manufactured by the method shown in (1-3).
  • (1-1) Among the compounds represented by the general formula (IA), compounds in which both R 5 and R 6 do not represent a hydrogen atom, that is, compounds represented by the general formula (IA-1) (R 23 ) n
  • R 5 Q and R 6 Q are the same or different and are each substituted with a C 1-8 alkyl group, a phenyl group, a C 1-4 alkyl group substituted with a phenyl group, or a trihalomethyl group.
  • the reaction between the compound represented by the general formula (X-1) and the compound represented by the general formula (X-2) is performed by a known method.
  • X represents a halogen atom
  • tertiary amine pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminobi
  • the reaction is carried out in the presence of lysine, etc.) in an organic solvent (such as chloroform, methylene chloride, geethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) at a temperature of 0 to 40 ° C.
  • azotization rate 1, 1 '-(azodicarbonyl) dipiperidine, 1,1' monoazobi in an organic solvent (methylene chloride, getyl ether, tetrahydrofuran, acetone, benzene, toluene, etc.) (N, N-dimethylformamide)) and a phosphine compound (triphenylphosphine, tributylphosphine, trimethylphosphine, etc.) at a temperature of 0 to 60 ° C.
  • organic solvent methylene chloride, getyl ether, tetrahydrofuran, acetone, benzene, toluene, etc.
  • a phosphine compound triphenylphosphine, tributylphosphine, trimethylphosphine, etc.
  • R la- 1 ⁇ and R 2a — ⁇ have the same meaning as R la and R 2a. However, any group does not include one S-, -S (O) — and other symbols Represents the same meaning as described above.)
  • R la and R 2a are each one of S— and —S (O) —.
  • R 12 and R 13 are the same or different and each represents a C 1-8 alkyl group, and the other symbols have the same meanings as described above. It can also be produced by subsequently subjecting it to an oxidation reaction.
  • reaction between the compound represented by the general formula (X-1-X) and the compound represented by the general formula (X-3) is carried out in the presence of an inert organic solvent (acetonitrile, tetrahydrofuran, The reaction is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C in butyl ether, methylene chloride, chloroform, etc.).
  • an inert organic solvent acetonitrile, tetrahydrofuran
  • the oxidation reaction described above is carried out in a solvent (acetonitrile, methylene chloride, water, etc.) in an oxidizing agent (3-chloroperbenzoic acid, iodine, hydrogen peroxide, t-butyl hydroveloxide, 3H-1,2-benzothiol).
  • a solvent acetonitrile, methylene chloride, water, etc.
  • an oxidizing agent 3-chloroperbenzoic acid, iodine, hydrogen peroxide, t-butyl hydroveloxide, 3H-1,2-benzothiol.
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C in the presence of 1-ru 3-one 1,1-dioxide).
  • the compound represented by the general formula (IA-1) is produced by subjecting the compound represented by the general formula (IA-1) to a deprotection reaction of a protecting group for phosphoric acid. be able to.
  • the deprotection reaction of the phosphate protecting group is a known reaction, for example,
  • the elimination of the C 1-2 alkyl group is carried out by using a halogenated trimethylsilyl (eg, salted methyltrisilyl, trimethylsilyl bromide, trimethylsilyl iodide, etc.) as a reagent in an organic solvent (eg, chloroform).
  • a halogenated trimethylsilyl eg, salted methyltrisilyl, trimethylsilyl bromide, trimethylsilyl iodide, etc.
  • an organic solvent eg, chloroform
  • the phenyl group can be eliminated in a hydrogen atmosphere, in an organic solvent (methanol, ethanol, tetrahydrofuran, etc.), or without a solvent, using a catalyst (eg, platinum oxide) and an organic acid (eg, acetic acid). ) Or in the presence or absence of an inorganic acid (such as hydrochloric acid) at a temperature of 0 to 50 ° C for 24 hours to 3 days.
  • a catalyst eg, platinum oxide
  • an organic acid eg, acetic acid
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid
  • the elimination of the 2,2,2-trichloro mouth ethyl group can be carried out in an organic solvent (methanol, ethanol, tetrahydrofuran, etc.) or without using a fine powder such as zinc and an organic acid (acetic acid, etc.)
  • the reaction is performed at a temperature of 0 to 50 ° C. using an inorganic acid (such as hydrochloric acid).
  • Compound R 1 a represents a group containing an alkenyl group, an alkynyl group can manufacturing child by subjecting to deprotection reaction by the above (a) or (d) the method described.
  • R 1 a is an alkenyl group
  • compounds both represent a group not containing an alkynyl group may be manufacture by subjecting to deprotection reaction in the above-mentioned (a) ⁇ (d) the method described.
  • Cy 1 group and Z or ring A in R 1 represent a group containing a carbon ring aryl or a heterocyclic aryl
  • one of R 5 and R 6 represents a hydrogen atom and the other represents a group other than a hydrogen atom, that is, a compound represented by the general formula (IA-3 )
  • R 51 and R 61 represents a hydrogen atom
  • the other group represents a C:!-8 alkyl group, a phenyl group, a C 1-4 alkyl group substituted with a phenyl group, trihalomethyl
  • the compound represented by the general formula (IA-3) is produced by subjecting the compound represented by the general formula (IA-1) to a deprotection reaction of a protecting group of phosphoric acid. can do. This deprotection reaction of the phosphate protecting group can be carried out under any of the following conditions depending on the type of the protecting group. For example,
  • R 1 a is A compound representing a group containing neither an alkenyl group nor an alkynyl group, that is, a compound represented by the general formula (IA-3-B)
  • R la — e and R 2a — e have the same meanings as R la and R 2a , respectively, provided that either one of them is an S (O) — group or — S
  • R la — d and R 2a — d have the same meanings as R 1 a and R 2 a , respectively, provided that one of them represents a group containing a —S— group.
  • the symbol represents the same meaning as described above.
  • the compound can also be produced by subjecting the compound to an oxidation reaction.
  • This oxidation reaction is known.
  • an oxidizing agent hydrogen peroxide, sodium periodate, sodium nitrite,
  • sodium perborate, peracids for example, 3-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, etc.
  • potassium peroxymonosulfate, potassium permanganate, chromic acid, etc. 20 to 60 °
  • the reaction can be carried out at a temperature of C.
  • the compound represented by the above general formula (X-1) can be produced according to the following reaction scheme 1.
  • E is a group other than —CONR 7 — and —CSNR 7 —, that is, one NR 7 CO—, — NR 7 S ⁇ 2 —, one NR 7 C ⁇ NR 8 -, one NR 7 COO -, one NR 7 CS -, one NR 7 CSNR 8 -, one NR 7 CS- O-or - NR 7 - compound represents a group the following (lA-la), ( It can also be produced by the method represented by (lA-lb), (lA-lc), (lA-ldl), (lA-ld-2), (lA-le) or (lA-lf).
  • the compound can be produced by subjecting the compound to an amidation reaction.
  • a method using an acid halide is, for example, a method in which a carboxylic acid is converted into an acid halide agent (oxalyl chloride, thionyl) in an organic solvent (eg, formaldehyde, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran) or without a solvent.
  • an organic solvent eg, formaldehyde, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran
  • Chloride At 120 ° C to reflux temperature, and the resulting acid halide is reacted with an amine and an inert organic compound in the presence of a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridin, etc.). The reaction is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C in a solvent (such as chloroform, methylene chloride, getyl ether, and tetrahydrofuran).
  • the reaction can also be carried out by reacting with an acid halide at a temperature of 0 to 40 ° C. in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, etc.) using an aqueous alkali solution (aqueous sodium bicarbonate or sodium hydroxide solution).
  • an organic solvent dioxane, tetrahydrofuran, etc.
  • an aqueous alkali solution aqueous sodium bicarbonate or sodium hydroxide solution
  • the method of using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is mixed with an organic solvent (chloroform, chloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or in a solvent-free tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylanily).
  • an organic solvent chloroform, chloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • pyridine triethylamine, dimethylanily
  • Acid halides pivaloyl chloride, tosyl chloride, mesyl chloride, etc.
  • acid derivatives chloroethyl formate, isobutyl chloroformate, etc.
  • organic solvent e.g., chloroform, dimethylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran
  • the method using a condensing agent is, for example, a method in which a carboxylic acid and an amine are converted into a tertiary amine (pyridine, pyridine, or pyridine) in an organic solvent (e.g.
  • the compound can be produced by subjecting the compound to a urethanation reaction.
  • the urethanation reaction between the compound represented by the general formula (X-5) and the compound represented by the general formula (X-6B) is carried out in the same manner as in the above-mentioned amidation reaction 1)
  • (lA-1-c) a compound represented by the general formula (I), wherein E represents an _NR 7 S ⁇ 2 — group, that is, a compound represented by the general formula (IA-1-C)
  • the compound can be produced by subjecting the compound to a sulfonamidation reaction.
  • a sulfonyl halide can be prepared by adding a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.) to an organic solvent (cloform form, shiridani methylene, getyl ether, In tetrahydrofuran) at a temperature of 0 to 40 ° C.
  • a tertiary amine pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.
  • organic solvent cloform form, shiridani methylene, getyl ether, In tetrahydrofuran
  • T represents an oxygen or sulfur atom.
  • the reaction using the compounds represented by the general formulas (X-5), (X-6D-A) and (X-6D-B) can be performed by a known method.
  • an organic solvent N, N-dimethylformamide, methylene chloride, tetrahydrofuran, etc.
  • an amine triethylamine, pyridine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.
  • (lA-ld-2) a compound represented by the general formula (I), wherein E represents a _NR 7 CONR 8 — group, that is, a compound represented by the general formula (IA-1-D-2)
  • the reaction between the compound represented by the general formula (X-5) and the compound represented by the general formula (X-6E) is an N-alkylation reaction or a corresponding reaction.
  • an organic solvent eg, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.
  • a base eg, sodium hydride, butyllithium, lithium diisopropylamide
  • an azo compound (getyl azodicarboxylate, diisopropyla) in an organic solvent (such as methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran, acetone, benzene, and toluene) is used.
  • Zodicarboxylate, 1,1 '-(azodicarbonyl) dipiperidine, 1,1'-azobis (N, N-dimethylformamide), etc.) and phosphine compounds triphenylphosphine, tributylphosphine, trimethylphosphine, etc.
  • ( ⁇ -1-f) A compound represented by the general formula (I), wherein E represents a _NR 7 CS—, —NR 7CS—O— or one NR 7 CSNR 8 — group, that is, a compound represented by the general formula ( IA-1-F) ZR 3a R 4a
  • E 66 represents one NR 7 CO—, —NR 7 COO— or one NR 7 CONR 8 — group, and the other symbols have the same meanings as described above).
  • the reaction using the Lauetson's reagent is known, and is carried out, for example, by reacting in an organic solvent (dioxane, benzene, toluene, xylene, etc.) at a temperature of 20 to 150 ° C.
  • This reaction is performed under inert gas (argon, nitrogen Etc.) It is preferable to perform the reaction under an atmosphere and under anhydrous conditions.
  • R 1 R 2 , R 3 and R 4 is a group having any one of a sulfoxyl group, a 7-acid group and an amino group
  • R lb , R 2b , R 3b and R 4b represent the same meaning as RR 2 , R 3 and R 4 , respectively, provided that at least one of them is a carboxyl group, a hydroxyl group or an amino group.
  • the compound represented by is produced by the method shown in the following (2-1), (2-2) or (2-3) be able to.
  • the compound represented by the general formula (IA-1) has at least one group protected by a protecting group. Represents a group containing a hydroxyl group, a hydroxyl group, or an amino group.
  • R la — y , R 2 a — y , R 3 a — y and R 4 a — y are R la , R 2 a ,
  • R 3 a the same meanings as R 4 a. However, at least one of them represents a group containing a propyloxyl group, a hydroxyl group, or an amino group protected by a protecting group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • deprotection reactions of a phosphoric acid protecting group, a hydroxyl group protecting group, a hydroxyl group protecting group, and an amino group protecting group are well known, and general deprotection reactions that can be easily understood by those skilled in the art. These include, for example, alkali hydrolysis, deprotection reaction under acidic conditions, deprotection reaction by hydrogenolysis, and deprotection reaction of silyl-containing group. It is manufactured in
  • examples of the protecting group for the carboxyl group include a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group, and a benzyl group.
  • the group is not particularly limited as long as it can be separated. For example, those described in V. T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991 are used.
  • Examples of the hydroxyl-protecting group include a methoxymethyl group, And t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group, acetyl group and benzyl group, but are not particularly limited as long as they can be easily and selectively eliminated. .
  • Examples of the protecting group for the amino group include a benzyloxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, and a trifluoroacetyl group, and any other group that can be easily and selectively eliminated.
  • There is no particular limitation For example, those described in c. TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991 are used.
  • Deprotection by alkali hydrolysis is performed, for example, in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), alkali metal hydroxide (z sodium oxide, potassium 7 oxide, 7] lithium oxide, etc.), alkaline earth metal (Barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or an aqueous solution thereof or a mixture thereof at a temperature of 0 to 40 ° C.
  • organic solvent methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • alkali metal hydroxide z sodium oxide, potassium 7 oxide, 7] lithium oxide, etc.
  • alkaline earth metal Barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • carbonates sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • Deprotection under acid conditions is performed, for example, in an organic solvent (methylene chloride, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.), an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc.) or an inorganic acid (Hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromide / acetic acid, etc.) at a temperature of 0 to 100 ° C.
  • an organic solvent methylene chloride, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.
  • an organic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc.
  • an inorganic acid Hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • a mixture thereof hydrogen bromide / acetic acid, etc.
  • Deprotection reactions by hydrogenolysis include, for example, solvents (ether (furan, tetrahydrofuran, dioxane, gemethoxyethane, dimethyl ether, etc.), alcohols (methanol, ethanol, etc.), benzenes (benzene, toluene, etc.
  • solvents ether (furan, tetrahydrofuran, dioxane, gemethoxyethane, dimethyl ether, etc.)
  • alcohols methanol, ethanol, etc.
  • benzenes benzene, toluene, etc.
  • Ketones acetone, methyl ethyl ketone, etc.
  • nitriles aceto nitrile, etc.
  • amides dimethylformamide, etc.
  • water ethyl acetate, acetic acid or a mixture of two or more of them
  • a catalyst palladium-carbon, palladium black, 7K palladium oxide, platinum oxide, Raney nickel, etc.
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 200 ° C. in a hydrogen atmosphere under pressure or pressure or in the presence of ammonium formate.
  • the deprotection of the silyl-containing group is carried out, for example, in a water-miscible organic solvent (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.) using tetrabutylammonium fluoride at a temperature of 0 to 40 ° C.
  • a water-miscible organic solvent tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.
  • (2-2) A compound represented by the general formula (IB-2), wherein R 5 and R 6 both represent a hydrogen atom, that is, a compound represented by the general formula (IB-2) (Wherein all symbols have the same meanings as described above.)
  • the compound represented by the general formula (IA-2) is a compound in which at least one group is protected by a protecting group.
  • a compound representing a ropoxyl group, a hydroxyl group, or a group containing an amino group that is, a compound represented by the general formula (IA-2-Y) (All symbols have the same meanings as described above.)
  • X 4 represents a halogen atom or a hydroxyl group
  • Q represents a protecting group for an amino group
  • other symbols have the same meanings as described above.
  • R 2a has the same meaning as R 2a , but does not include —S— or one S (O) 1 in the group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • It can also be produced according to the following reaction scheme 3.
  • reaction product is purified by a conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel, alumina or magnesium silicate, thin layer chromatography, Alternatively, purify by column chromatography, washing or recrystallization.
  • a conventional purification means for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel, alumina or magnesium silicate, thin layer chromatography, Alternatively, purify by column chromatography, washing or recrystallization.
  • Can be Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • the starting materials and reagents used in the present invention are known per se (commercially available) or can be produced by known methods.
  • (+) —2-Phenyldaricinol is known as CAS No. 56613-80-0 (R form) and 20989-17-7 (S form), and (1 R, 2 S) +) —Cis— 1-amino-2-indanol and (1 S, 2R) — (—) _ c is 11-amino-2-indanol are CAS Nos. 136030-00-7 and 126456-43, respectively. Known as -7.
  • 2-Amino-2-phenyl_1,1-propanoethanol can be obtained from cyclobutanone as a starting material based on the method described in the literature (Larry R. Kpepski et al., SYNTHESIS, 301, (1986)). Can be manufactured.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) exhibits a TNF ⁇ production inhibitory action, it can be used for various diseases caused by TNF ⁇ and other inflammatory sites such as rheumatoid arthritis and ulcerative colon. Flame, Crohn's disease, hepatitis, Sepsis, Hemorrhagic shock, Multiple sclerosis, Cerebral infarction, Diabetes, Interstitial pneumonia, Budomenitis, Pain, Glomerulonephritis, HIV-related disease, Cachexia, Myocardial infarction, Chronic heart failure, Oral affluence Evening, Hansen's disease, infectious disease, etc.).
  • TN Fa production inhibitory activity was carried out according to the method described in the literature (edited by Kazuo Ouchi, Laboratory of Biological Sciences, 12,707 pages (1994) Hirokawa Shoten, Tokyo). That is, female compounds (BALB / c, 7 weeks old) were intravenously administered with various concentrations of the test compound, and then LPS (100 g / mouse) (Bacto WE coli 055: B5; DIFCO Lab.) was administered. Administered intraperitoneally. Ninety minutes after LPS administration, heparinized blood was collected from the abdominal artery under ether anesthesia, and plasma was immediately prepared and stored at 180 ° C.
  • the amount of TNF ⁇ in plasma was measured using a mouse cytotoxicity ELISA kit (Genzyme).
  • the inhibition rate (%) and the 50% inhibitory dose (ED 50 ) of the test compound were calculated based on the difference between the TNFa level in the plasma of the untreated group and the LPS administration group as 100%.
  • the toxicity of the compound of the present invention was sufficiently low, and it was confirmed that the compound was sufficiently safe for use as a pharmaceutical.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) has an inhibitory effect on TN Fa production. , Rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, Crohn's disease, hepatitis, sepsis, hemorrhagic shock, multiple sclerosis, cerebral infarction, diabetes, interstitial pneumonia, uveitis, pain, glomerulonephritis, HIV-related diseases It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for cachexia, myocardial infarction, chronic heart failure, oral affliction, Hansen's disease, infectious disease, etc.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) When the compound of the present invention represented by the general formula (I), a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof is used for the above-mentioned purpose, it is usually required to administer the compound systemically or locally, orally or non-orally. It is administered in oral form.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually, per adult, once per day, in the range of lmg to 100mg, once to several times a day Administered or per adult, once per dose,
  • Parenteral administration preferably, intravenous administration
  • intravenous administration once or several times daily in the range of O.lmg to 100 mg, or intravenous administration in the range of 1 hour to 24 hours daily It is administered continuously.
  • a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be required outside the range.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more active substances may be used as is, or excipients (such as lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (such as hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidone, magnesium metasilicate aluminate, etc.), disintegrant (calcium fiber glycolate, etc.), lubricant (magnesium stearate, etc.), It is mixed with stabilizers and solubilizers (glutamic acid, aspartic acid, etc.), etc., and used in the form of a formulation according to the usual method.
  • excipients such as lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • binders such as hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidone, magnesium metasilicate aluminate, etc.
  • disintegrant calcium fiber glycolate, etc.
  • lubricant magnesium stearate, etc.
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phosphate, etc.
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (such as purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • the liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffer and the like.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections which are used by dissolving or suspending in a solvent before use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol and the like, and combinations thereof are used.
  • this injection may contain a stabilizer, a solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like. Good. They are prepared by sterilization or aseptic processing in the final step. In addition, a sterile solid preparation, for example, a lyophilized product, can be manufactured and dissolved in sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • compositions for parenteral administration include topical solutions, ointments, salves, inhalants, sprays, suppositories and vaginal preparations containing one or more active substances and prescribed in a conventional manner. Pessaries etc. are included.
  • Sprays may contain a buffering agent other than commonly used diluents, such as sodium bisulfite, to give isotonicity, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium citrate or citric acid. It may be contained.
  • the preparation of sprays is described in detail, for example, in US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the solvent in kakkoko indicated at the point of separation by chromatography indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • Example 2 To a solution of the compound (l.lg) prepared in Example 1 in methylene chloride (10 ml) was added azole (2 ml) and trifluoroacetic acid (5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The excess trifluoroacetic acid was concentrated while azeotroping with toluene, and dried under reduced pressure to obtain a crude product of the title compound. The obtained crude product was directly used for the next reaction.
  • Example 2 To a solution of the compound (l.lg) prepared in Example 1 in methylene chloride (10 ml) was added azole (2 ml) and trifluoroacetic acid (5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The excess trifluoroacetic acid was concentrated while azeotroping with toluene, and dried under reduced pressure to obtain a crude product of the title compound. The obtained crude product was directly used for the next reaction.
  • Example 2 To a solution of the compound (l.lg
  • the organic layer was washed successively with water and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to obtain a compound of the present invention having the following physical properties.
  • a crude product was obtained. The obtained crude product was used for the next reaction without purification.
  • Example 5 Using the compound produced in Example 5, the same procedure as in Reference Example 2 ⁇ Example 2 was carried out to obtain a crude product of the compound of the present invention having the following physical properties. The obtained crude product was used for the next reaction without purification.
  • Example 6 To a solution of the crude product produced in Example 6 in acetic acid (5 ml) was added zinc powder (1.7 g), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated. The residue was washed with acetic acid, and the mother liquors were combined and concentrated while azeotroping with toluene. A 1N aqueous solution of hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the obtained oily substance and extracted. The organic layer was washed sequentially with a 1N aqueous hydrochloric acid solution, water and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • Example 7 (1) to Example 7 (4)
  • Example 8 (1)
  • the compound of the present invention (260 mg) having the following physical data was obtained.
  • Example 11 Using the compound prepared in Example 11 and operating in the same manner as in the method shown in Example 8, a compound of the present invention having the following physical data was obtained.
  • Example 2 ⁇
  • Example 5 Example 7—Similar to the method described in Example 8 using (1R, 2S) -1-aminoindane-1-ol instead of the compound produced in Reference Example 2.
  • the compound of the present invention having the following physical properties was obtained.
  • the organic layer was washed sequentially with a 2N aqueous hydrochloric acid solution, a 2N aqueous sodium hydroxide solution, and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained crystals were washed with getyl ether to give the title compound (1.09 g) having the following physical data.
  • the organic layer was washed sequentially with a 1N aqueous sodium hydroxide solution, a 1N aqueous hydrochloric acid solution, and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated.
  • Example 14 Using the compound prepared in Example 14 in place of the compound prepared in Example 11, and operating in the same manner as in Example 11 ⁇ Example 8, the compound of the present invention having the following physical property values I got
  • Example 15 (1) using the corresponding carboxylic acid in place of 5-phenylpentanoic acid and the corresponding amino alcohol in place of (2R) -12-amino-2-phenylethanol 1 ⁇ By operating in the same manner as in the method shown in Example 8, the compound of the present invention having the following physical properties was obtained.
  • Example 3 Example 1 using 3-hydroxy-2-phenylpropionic acid instead of 5-phenylpentanoic acid and N-heptylamine instead of (2R) -2-amino-2-phenylethanol.
  • a compound of the present invention having the following physical properties was obtained.
  • Example 2 Example 14 ⁇ Using (2R) -2-amino-2-phenylethanol and the corresponding compound instead of octanoyl chloride in place of the compound produced in Reference Example 2, Example 11 A compound having the following physical properties was obtained in the same manner as in Example 8. ⁇ 9 ⁇
  • Example 11 ⁇ Example 8 Using the compound prepared in Reference Example 1, the same procedure as in Example 14 ⁇ Example 11 ⁇ Example 8 was carried out to obtain the compound of the present invention having the following physical property values.
  • Triethylamine (2.0 ml) was added to a solution of (2R) —2-amino-2-phenylethanol (960 mg) in methylene chloride (30 ml), and the mixture was cooled to 178 ° C.
  • chlorotrimethylsilane (0.90 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at 78 ° C for 3 hours, at 0 ° C for 1 hour, and cooled again to 178 ° C.
  • 11-octanesulfonyl chloride (l.4ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at -78 ° C for 2 hours and at 0 ° C for 15 hours.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 ml), washed sequentially with a 1N aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried and concentrated.
  • Example 4 Using the compound prepared in Reference Example 4 in place of the compound prepared in Reference Example 3, and operating in the same manner as shown in Example 14 ⁇ Example 11 ⁇ Example 8, the following physical property values are obtained.
  • the compound of the present invention was obtained.
  • Example 11 Using the compound prepared in Reference Example 5, the same procedure as in Example 14 ⁇ Example 11 ⁇ Example 8 was performed to obtain the compound of the present invention having the following physical property values.
  • Example 14 ⁇ Example 11 ⁇ Example 8 Using the compound prepared in Reference Example 5, the same procedure as in Example 14 ⁇ Example 11 ⁇ Example 8 was performed to obtain the compound of the present invention having the following physical property values.
  • Example 14 ⁇ Example 11 ⁇ Example 8 Using the compound prepared in Reference Example 5, the same procedure as in Example 14 ⁇ Example 11 ⁇ Example 8 was performed to obtain the compound of the present invention having the following physical property values. Was.
  • Example 19 by using the corresponding carboxylic acid instead of 5-phenylpentanoic acid and (2R) -2-amino-2-phenylethanol or the corresponding amino alcohol 1 ⁇ By operating in the same manner as in the method shown in Example 8, the compound of the present invention having the following physical properties was obtained.
  • Example 19
  • 3 ⁇ 4 6'9 f ⁇ ) 88'0 '(H8' m ) 8 ⁇ ' ⁇ -0 £ ⁇ XUZ' m ) £ S'V99 ' ⁇ ' (HZ ' m ) 8t-8 £ te' (H £

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Description

明 細 書 リン酸誘導体を有効成分とする薬剤 技術分野
本発明はリン酸誘導体に関する。 さらに詳しくは、
1) 一般式 （I)
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示されるリン酸誘導 体およびその非毒性塩、
2) それらの製造方法、 および
3) それらを有効成分として含有する薬剤に関する。 背景技術
腫瘍壊死因子 （tumor necrosis factor TNF α) は、 腫瘍部位に出血性 壊死を誘導する因子として発見された。 TN F αは主にマク口ファージから 産生されるが、 その他にもリンパ系細胞 （CD4 + T細胞、 CD 8+ Τ細胞、 B細胞） 、 好中球、 星細胞、 血管内皮細胞や平滑筋細胞でも産生されること が確認されている。 TNF αは多種類の細胞に作用し様々な生理活性を示し、 その中でも特に生体防御の基本ともいうべき炎症反応において重要な役割を 担っていると考えられている。 炎症反応の発症 ·進展にはマクロファ一ジや 好中球が深く関わっているが、 TNF αはマクロファージに対してはその傷 害活性を亢進させ、 TNF o;、 インタ一ロイキン一 1 (I L— 1) 、 インタ —ロイキン— 6 ( I L- 6) 、 イン夕一ロイキン— 8 ( I L- 8) 等の炎症 性サイト力インの遊離を促進し、 さらに好中球に対しては貪食、 脱顆粒、 走 化性、 接着分子の発現を亢進すると同時に、 血小板活性化因子や活性酸素の 産生を上昇させることが明らかとなっている。 また、 免疫反応において重要 な役割を果たしている T細胞に対しては、 増殖、 インタ一ロイキン— 2 (I L-2) 受容体の誘導、 インターフェロン （I FN) ァやコロニー刺激因子 (CSF) の産生を亢進させ、 さらには Bリンパ球の抗体産生や分裂を促進 することも示されている。
TNF αの病態への関与としては以下のことが報告されている。
( 1 ) 劇症肝炎患者の血中 TN Fひレベルは、 急性重症肝炎患者に比べさら に高値を示し、 このことが劇症ィヒの一因と考えられる [H.Iwai ら、 Crit. Care. Med., 2 , 873 (1998) 参照] 。
(2) 炎症性腸疾患患者の腸粘膜組織中の TNF α含量は著明に増加してい た [Ζ, Kmiec、 Arch. Immunol. Ther. Exp., 4 , 143 (1998) 参照] 。
(3) 抗 TNFひ抗体をクローン病患者に投与すると、 内視鏡所見が改善さ れた [D. W. Hommes ら、 Haemostasis, 22, 269 (1997) 参照] 。
(4) インスリン依存性糖尿病患者において、 血中 TNF αレベルと血糖値 は相関していた [M. Muc-Wierzgon ら、 Pol. Arch. Med. Wewn., 22， 426
(1998) 参照] 。
(5) 間質性肺炎患者の肺胞マクロファージの TNFひ産生能は健常人に比 ベ亢進していた [J.Ancochea ら、 Arch. Bronconeumol., 22， 335 (1997) 参照] c
(6) 抗 TNF α抗体はマウスブドウ膜炎モデルにおいて有効であった [G. Sartani ら、 Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.， 22， 2211 (1996) 参照] 。
(7) TNF a産生阻害剤であるサリドマイドは、 ベネットモデルにおいて 機械的刺激ァロデニアおよび熱刺激疼痛を減弱させ、 血管組織所見を改善し た [C.Sommer ら、 Pain, 24， 83 (1998) 参照] 。
(8) サリドマイドは H I V患者の下痢および体重減少を改善した [D.
Sharpstone ら、 Gastroenterol, 112， 1823 (1997) 参照] 。
(9) 抗 TNF a抗体を中大脳動脈再開通モデルに投与すると、 梗塞巣は縮 小した [G.Yang ら、 Neuroreport, ¾ 2131 (1998) 参照] 。
従って、 TNF α産生を阻害する薬剤は、 TNF αをはじめとする炎症性 サイトカインによって引き起こされる種々の疾患の予防および Ζまたは治療 に有用と考えられる。 TNF 0：の生理作用ならびに病態との関わりを考慮す ると、 このような薬剤は、 例えば、 慢性関節リウマチ、 潰瘍性大腸炎、 クロ ーン病、 肝炎、 敗血症、 出血性ショック、 多発性硬化症、 脳梗塞、 糖尿病、 間質性肺炎、 ブドウ膜炎、 疼痛、 糸球体腎炎、 Η I V関連疾患、 悪液質、 心 筋梗塞、 慢性心不全、 口腔ァフ夕、 ハンセン氏病、 感染症等に有効であると 考えられる。 従来の技術
例えば、 特開昭 55-118494号明細書には、 一般式 （Α)
(R7A)3N+-(CHR6A)nA-X - (A)
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1Aおよび R2Aは同一かまたは異なってもよく、 水素原子、 置換基 を有するか有しないアルキル基、 アルケニル基、 アルアルキル基、 ァリール 基、 ァシル基、 アルコキシカルボ二ル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 アルアルコキシカルボ二ル基、 アルコキシ力ルポニルァミノアルキル基、 力 ルバモイル基、 チォカルバモイル基、 複素環を表わし、 R3Aおよび R5Aは同 一かまたは異なってもよく、 水素原子、 カルボキシル基、 置換基を有するか 有しないアルキル基、 アルケニル基、 アルアルキル基、 ァリール基、 アルコ キシカルボニル基、 複素環を表わし、 R4Aは水素原子、 アルキル基、 ァルケ ニル基、 アルアルキル基、 ァリール基等を表わし、 AAは酸素原子、 硫黄原子、 一 NR8A—基 （基中、 R 8 Aは水素原子等を表わす。 ） を表わし、 R6Aは同一 かまたは異なってもよく、 水素原子、 置換基を有するか有しないアルキル基、 アルアルキル基を表わし、 R 7 Aはアルキル基、 アルアルキル基を表わし、 X1 Aおよび X2Aは酸素原子、 硫黄原子を表わし、 1 Aおよび mAはそれぞれ、 0、 1、 2を表わし、 nAは 2、 3を表わす。 )
で示されるホスホリルコリン型化合物が抗腫瘍剤として有用であることが記 載されている。
また、 WQ96Z22966号明細書には、 一般式 （B)
Figure imgf000006_0001
(式中、 XBは一 C〇OH、 一 P—〇3H、 — S02R5B、 一 S〇3H、 一 OP— 03H、 一 COOR4Bおよび一 CON (R4B) 2基を表わし、 YBは一 CO—、 — S02—、 一 P02—基を表わし、 R1Bはアルキル基、 アルケニル基、 アル キニル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 複素環等を表わし、 R2Bは水素 原子、 ァリール基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアル キル基等を表わし、 R 3 Bはアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シク 口アルキル基、 複素環等を表わすかまたは R2Bおよび R3Bは結合している原 子と一緒になつて複素環を形成し、 R4Bはァリール基、 アルキル基、 シクロ アルキル基等を表わし、 11^30、 1、 2を表わす。 ） で示される化合物が細胞接着阻害剤として有用であることが記載されている。 発明の目的
本発明者らは、 TNF α産生阻害活性を有する化合物を見出すべく鋭意研 究を行なった結果、 一般式 （I) で示されるリン酸誘導体が目的を達成する ことを見出した。
本発明の一般式 （I) で示されるリン酸誘導体は、 TNFa産生阻害剤と しては全く知られていない化合物である。 発明の開示
本発明は
1 ) 一般式 （ I )
Figure imgf000007_0001
[式中、 R1は
(1) C 1〜20アルキル基、
(2) 1個の炭素原子が酸素原子、 硫黄原子、 一 S (O) —または一 S
(〇） 2—基に置き換わった C 1〜20アルキル基 （ただし、 E基と結合する 炭素原子はこれらの基に置き換わらないものとする。 ） 、
(3) C 2〜20アルケニル基、
(4) C 2〜20アルキニル基、
(5) Cy c 1基 （基中、 Cyc 1は単環、 二環または三環式の C 3〜 15炭 素環、 あるいは単環、 二環または三環式の 1〜 4個の窒素原子、 1〜2個の 酸素原子および または 1個の硫黄原子を含有する 5〜 15員の複素環を表 わす。 ） 、
(6) Cy c 1基で置換された C 1〜20アルキル基、 C2〜20アルケニル または C 2〜20アルキニル基 （基中、 すべての記号は前記と同じ意味を表 わす。 ） を表わし、
Cyc 1基は下記 （a) 〜 （r) から選ばれる 1個またはそれ以上の基によつ て置換されてもよい：
(a) C 1〜8アルキル基、
(b) C 1〜8アルコキシ基、
(c) ニトロ基、
(d) ハロゲン原子、
(e) トリフルォロメチル基、
(f ) トリフルォロメチルォキシ基、
(g) 水酸基、
(h) シァノ基、
(i) NR^R11基 （基中、 R1Qおよび R11は、 それぞれ独立して水素原 子、 C l〜8アルキル基、 C 1〜 8ヒドロキシアルキル基、 C2〜5ァシル 基または C 1〜8アルキルスルホ二ル基を表わす。 ） 、
( j ) C〇OR2G基 （基中、 R2Gは水素原子または C 1〜4アルキル基を 表わす。 ） 、
(k) CONR3GR31基 （基中、 R3Dおよび R31は、 それぞれ独立して水 素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、
(1) 一 S (〇） m—R32基 （基中、 mは 0、 1または 2を表わし、 R32 は C l〜8アルキル基、 または C 1〜8アルコキシ基、 CO〇R2Q基 （基中、
R 2 Qは前記と同じ意味を表わす。 ） または CONR3GR31基 （基中、 R3Qお よび R31は、 それぞれ独立して水素原子または C 1〜4アルキル基を表わ す。 ） によって置換された C 1〜 8アルキル基を表わす。 ） 、 (m) —〇一 Cyc2基 （基中、 Cy c2は C3〜8シクロアルキル基また はフエ二ル基を表わす。 ） 、
(n) — S_Cyc2基 （基中、 Cyc 2は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
(0) C l〜8アルコキシ基、 COOR2Q基 （基中、 尺2。は前記と同じ意 味を表わす。 ） 、 CONR3QR31基 （基中、 R3Qおよび R31は前記と同じ意 味を表わす。 ） 、 フエニル基、 および水酸基から選択される一つの基によつ て置換された C 1〜8アルキル基、
(p) C l〜8アルコキシ基、 CO〇R2Q基 （基中、 R20は前記と同じ意 味を表わす。 ） 、 C〇NR3QR31基 （基中、 R3°および R31は前記と同じ意 味を表わす。 ） 、 フエニル基、 および水酸基から選ばれる一つの基によって 置換された C 1〜8アルコキシ基、
(q) 単環、 二環または三環式の C3〜l 5炭素環、
(r) 単環、 二環または三環式の 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原 子および Zまたは 1個の硫黄原子を含有する 5〜 15員の複素環、
Eは、
(a) 一 NR7CO_、
(b) — NR7S〇2―、
(c) — NR7C〇NR8 -、
(d) 一 NR7COO -、
(e) — CONR7—、
(f ) 一 NR7CS―、
(g) — NR7CSNR8 -、
(h) 一 NR7CS_〇_、
( 1 ) 一 C SNR7—または
( j ) 一 NR7—基 （各基中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子 または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） を表わし、 A環は、 単環、 二環または三環式の C3〜l 5炭素環、 あるいは単環、 二環 または三環式の 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1 個の硫黄原子を含有する 5〜15員の複素環を表わし、
R2は、 前記した置換基 （a) 〜 （r) と同じ意味を表わし、
R3および R4は、
1 ) それぞれ独立して水素原子、 C l〜8アルキル基、 C l〜8アルコキシ 基、 C 1〜8ヒドロキシアルキル基またはフエ二ル基を表わすか、 または ii) 一緒になつて C 2〜6アルキレン基を形成するか、 または
iii) 一方の基が R2と一緒になつて C 1〜5アルキレン基を形成し、 他方は水 素原子、 C l〜8アルキル基、 または C 1〜8アルコキシ基を表わし、 nは、 0、 1またはそれ以上の整数を表わし、
R5および R6は、 それぞれ独立して水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエ二 ル基、 フエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基、 シァノ基によつ て置換された C 1〜4アルキル基またはトリハロメチル基によって置換され た C 1〜4アルキル基を表わし、
Yおよび Zは、 それぞれ独立して酸素原子または硫黄原子を表わす。
ただし、
(1) nが 2またはそれ以上の整数を表わすとき、 R2は同じでも異なっても よく、
(2) R1または R 2が硫黄原子を含有する基を表わすとき、 Yは酸素原子を 表わし、 かつ R1と R2は同時に硫黄原子を含有する基を表わさない。 ] で示されるリン酸誘導体、 またはその非毒性塩、
2) それらの製造方法、 および
3) それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
本明細書中で用いる C 1〜4アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル基およびこれらの異性体を意味する。 本明細書中で用いる C 1〜8アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基およびこれらの異性体 を意味する。
本明細書中で用いる C 1〜2 0アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピ ル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシル、 トリデシル、 テトラデシル、 ペン夕デシル、 へキサ デシル、 ヘプ夕デシル、 ォクタデシル、 ノナデシル、 エイコシル基およびこ れらの異性体を意味する。
本明細書中で用いる C 2〜2 0アルケニル基とは、 ビニル、 プロぺニル、 ブテニル、 ペンテニル、 へキセニル、 ヘプテニル、 ォクテニル、 ノネニル、 デセニル、 ゥンデセニル、 ドデセニル、 トリデセニル、 テトラデセエル、 ぺ ン夕デセニル、 へキサデセニル、 ヘプタデセニル、 ォク夕デセニル、 ノナデ セニル、 ィコセニル、 ブタジェニル、 ペンタジェニル、 へキサジェニル、 へ プ夕ジェニル、 ォク夕ジェニル、 ノナジェニル、 デカジエニル、 ゥンデカジ ェニル、 ドデカジエニル、 トリデカジエニル、 テトラデカジエニル、 ペン夕 デカジエニル、 へキサデカジエニル、 ヘプタデカジエニル、 ォクタデカジエ ニル、 ノナデカジエニル、 ィコサジェニル、 へキサトリエニル、 ヘプ夕トリ ェニル、 ォクタトリエニル、 ノナトリエニル、 デカトリェニル、 ゥンデカト リエニル、 ドデカトリェニル、 トリデカトリェニル、 テトラデカトリェニル、 ペン夕デカトリェニル、 へキサデ力卜リェニル、 ヘプ夕デカトリェニル、 ォ ク夕デカトリェニル、 ノナデカトリェニル、 ィコサトリェニル基およびこれ らの異性体を意味する。
本明細書中で用いる C 2〜2 0アルキニル基とは、 ェチニル、 プロピニル、 ブチニル、 ペンチニル、 へキシニル、 へプチニル、 ォクチ二ル、 ノニニル、 デシニル、 ゥンデシニル、 ドデシニル、 トリデシニル、 テトラデシニル、 ぺ ン夕デシニル、 へキサデシニル、 ヘプ夕デシニル、 ォクタデシニル、 ノナデ シニル、 ィコシニル、 ブ夕ジィニル、 ペン夕ジィニル、 へキサジィニル、 へ プタジィニル、 ォク夕ジィニル、 ノナジィニル、 デカジィニル、 ゥンデカジ ィニル、 ドデカジィニル、 トリデカジィエル、 テトラデカジィニル、 ペン夕 デカジィニル、 へキサデカジィニル、 ヘプタデカジィニル、 ォク夕デカジィ ニル、 ノナデカジィニル、 ィコサジィニル、 へキサトリイニル、 ヘプ夕トリ ィニル、 ォクタトリイニル、 ノナトリイニル、 デカトリィニル、 ゥンデカト リイニル、 ドデカトリィニル、 トリデカトリィニル、 テトラデカトリイニル、 ペン夕デカトリィニル、 へキサデカトリィニル、 ヘプ夕デカトリィニル、 ォ ク夕デカトリィニル、 ノナデカトリィニル、 ィコサトリィニル基およびこれ らの異性体を意味する。
本明細書中で用いる C 1〜8アルコキシ基とは、 メトキシ、 エトキシ、 プ ロポキシ、 ブ卜キシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシ基およびこれらの異性体を意味する。
本明細書中で用いる C 1〜5アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 ト リメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン基およびこれらの異性体を意 味する。
本明細書中で用いる C 2〜6アルキレン基とは、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン基およびこれらの異性体 を意味する。
本明細書中で用いる C 2〜 5ァシル基とは、 ァセチル、 プロピオニル、 ブ チリル、 バレリル基およびこれらの異性体を意味する。
本明細書中で用いるハロゲン原子とは、 塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素原子 を意味する。
本明細書中で用いる C 3〜8シクロアルキル基とは、 シクロプロピル、 シ クロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォ クチル基を意味する。 本明細書中で用いる C 1〜8ヒドロキシアルキル基とは、 ヒドロキシメチ ル、 ヒドロキシェチル、 ヒドロキシプロピル、 ヒドロキシブチル、 ヒドロキ シペンチル、 ヒドロキシへキシル、 ヒドロキシヘプチル、 ヒドロキシォクチ ル基およびこれらの異性体を意味する。
本明細書中で用いるフエニル基で置換された C 1〜4アルキル基とは、 フ ェニルメチル、 フエニルェチル、 フエニルプロピル、 フエ二ルブチル基を意 味する。
本明細書中で用いるシァノ基で置換された C 1〜4アルキル基とは、 シァ ノメチル、 シァノエチル、 シァノプロピル、 シァノブチル基を意味する。 本明細書で用いるトリハロメチル基で置換された C 1〜4アルキル基とは、 トリフルォロメチル、 トリクロロメチル、 トリブロモメチルまたは卜リヨ一 ドメチル基によって置換されたメチル基、 ェチル基、 プロピル基またはプチ ル基を意味する。
本明細書中で用いる単環、 二環または三環式の C 3〜l 5炭素環には、 単 環、 二環、 三環式の C 3〜 l 5炭素環ァリールまたはその一部または全部が 飽和したものが含まれる。 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロ ペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロペンテン、 シクロへキ セン、 シクロペン夕ジェン、 シクロへキサジェン、 ベンゼン、 ペンタレン、 インデン、 ナフ夕レン、 ァズレン、 フルオレン、 フエナントレン、 アントラ セン、 ァセナフチレン、 ビフエ二レン、 パーヒドロペン夕レン、 パ一ヒドロ インデン、 パーヒドロナフ夕レン、 パ一ヒドロアズレン、 パーヒドロフルォ レン、 パ一ヒドロフエナントレイン、 パ一ヒドロアントラセン、 パ一ヒドロ ァセナフチレン、 パ一ヒドロビフエ二レン、 ァダマンタン環等が挙げられる。 本明細書中で用いる単環、 二環または三環式の 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含有する 5〜 1 5員の複素 環には、 単環、 二環、 三環式の 1〜 4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子お よび Zまたは 1個の硫黄原子を含有する 5〜 1 5員の複素環ァリ一ルまたは その一部または全部飽和したものが含まれる。
前記した単環、 二環または三環式の 1〜 4個の窒素原子、 1〜2個の酸素 原子および/または 1個の硫黄原子を含有する 5〜 1 5員の複素環ァリール としては、 ピロール、 イミダゾール、 卜リアゾ一ル、 テ卜ラゾール、 ピラゾ ール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピ ン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 ォキサゼピン、 チォフェン、 チアイン (チォピラン） 、 チェピン、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾール、 チアゾ一ル、 イソチアゾール、 ォキサジァゾール、 ォキサァジン、 ォキサジァジン、 ォキ サァゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾ一ル、 チアァジン、 チアジアジ ン、 チアァゼピン、 チアジアゼピン、 インドール、 イソインドール、 ベンゾ フラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、 ィ ンダゾ一ル、 キノリン、 イソキノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキ サリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾール、 ベンゾチアゾ一ル、 ベンゾイミダゾ一ル、 カルバゾール、 ァクリジン環等が挙げられる。
前記した単環、 二環、 三環式の 1〜 4個の窒素原子、 ：!〜 2個の酸素原子 および Zまたは 1個の硫黄原子を含有する 5〜 1 5員の複素環で一部または 全部飽和したものとしては、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 イミダ ゾリジン、 卜リアゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ピラゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 テトラヒドロピリジ ン、 テトラヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリダジン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒドロチォ フェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒドロチアイン （ジヒドロチォビラ ン） 、 テトラヒドロチアイン （テトラヒドロチォピラン） 、 ジヒドロォキサ ゾ一ル、 テトラヒド口才キサゾ一ル、 ジヒドロイソォキサゾール、 テトラヒ ドロイソォキサゾール、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒドロチアゾール、 ジ ヒドロイソチアゾ一ル、 テトラヒドロイソチアゾール、 モルホリン、 チォモ ルホリン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒドロべンゾフラン、 パ一ヒド ジヒドロベンゾチォフェン、 パーヒドロベンゾチォフェン、 ジヒドロイソべ ンゾチォフェン、 パーヒドロイソベンゾチォフェン、 ジヒドロインダゾール、 パーヒドロインダゾール、 ジヒドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 パー ヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 パー ヒドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テトラヒドロフタラジン、 パー ヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テトラヒドロナフチリジン、 ノ\° ーヒドロナフチリジン、 ジヒドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、 パ一ヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 パ一ヒドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリン、 テトラヒドロシンノリン、 ノ° ーヒドロシンノリン、 ジヒドロベンゾォキサゾ一ル、 パーヒドロベンゾォキ サゾ一ル、 ジヒドロべンゾチアゾ一ル、 パーヒドロべンゾチアゾール、 ジヒ ドロべンゾイミダゾール、 パーヒドロべンゾイミダゾール、 ベンゾォキサゼ ピン、 ベンゾォキサジァゼピン、 ベンゾチアァゼピン、 ベンゾチアジアゼピ ン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 インドロォキソァゼピン、 インド ロテトラヒドロォキサゼピン、 インドロォキサジァゼピン、 インドロテトラ ヒ
ァ
Figure imgf000015_0001
ン、 インドロァゼピン、 インドロテトラヒドロアゼピン、 インドロジァゼピ ン、 インドロテトラヒドロジァゼピン、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾ —ル、 ベンゾトリァゾ一ル、 カンファー、 イミダゾチアゾ一ル、 ジヒドロ力 ルバゾ一ル、 テ卜ラヒドロカルバゾール、 パーヒドロカルバゾール、 ジヒド ロアクリジン、 テトラヒドロアクリジン、 パ一ヒドロアクリジン、 ジォキソ ラン、 ジォキサン、 ジォキサジン環等が挙げられる。 本発明において、 記号 、 は当業者にとって明らかなように、 特に断わらない限り紙面の手前 （ 3位） に結合していることを表わし、 記号
"""% は、 特に断わらない限り紙面の向こう側 （α位） に結合していることを表わ し、 記号
Figure imgf000016_0001
は ]3位またはひ位 ( β位または α位のどちらかの単一物であるが構造未決 定） に結合していることを表わし、 記号 は、 |3位および α位に結合している化合物の混合物であることを表わす。 一般式 （I ) 中、 Α環としては、 好ましくは単環、 二環、 三環式の C 3〜
1 5炭素環であり、 より好ましくは単環の C 3〜7炭素環であり、 さらに好 ましくはベンゼン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン環で あり、 最も好ましくはベンゼン環である。
一般式 （I ) 中、 R 3および R 4としては、 好ましくはそれぞれ独立して水 素原子または C 1〜8アルキル基を表わす場合であり、 より好ましくは C 1
〜 4アルキル基を表わす場合であり、 最も好ましくはそれぞれが独立して水 素原子、 メチル基を表わす場合である。
一般式 （I ) 中、 R 3および R 4のうち一方が水素原子を表わし、 他方が水 素原子以外の基を表わす場合、 水素原子は α位 （紙面の向こう側） に結合し、 水素原子以外の基は) 3位 （紙面の手前） に結合したものが好ましい。 一般式 （I) 中、 Eとしては、 好ましくは— NR7CO—、 — NR7S02—、 一 NR7CONR8—、 —NR7COO—基であり、 より好ましくは一 NR7C 〇一基または一 NR 7 CO〇—基 （各基中、 すべての記号は前記と同じ意味を 表わす。 ） であり、 最も好ましくは、 一 NHC〇一基または— NHCOO— 基である。
一般式 （I) 中、 Eは α位、 /3位のどちらに結合してもよく、 好ましくは β位 (紙面の手前） に結合した場合である。
一般式 （I) 中、 R1としては、 好ましくは C 1〜20アルキル基であり、 より好ましくは C 5〜10アルキル基であり、 最も好ましくはへプチル基で ある。
一般式 （I) 中、 R2としては、 好ましくは C 1〜8アルキル基、 C l〜8 アルコキシ基、 C 1〜8アルキルチオ基または COOR2Q基 （R2Qは前記と 同じ意味を表わす。 ） であり、 より好ましくは C 1〜4アルコキシ基、 C 1 〜4アルキルチオ基、 COOR200基 （R200は C 1〜4アルキル基を表わ す。 ） であり、 最も好ましくはメトキシ基、 イソプロピルォキシ基、 メチル チォ基またはメトキシカルポニル基である。
一般式 （I) 中、 R2がベンゼン環に置換する場合、 その置換位置としては 3位が好ましい。
一般式 （I) 中、 nとしては、 好ましくは 0〜5であり、 より好ましくは 0〜2である。
具体的には、 後述する実施例で示される化合物および以下の表 1〜 89で 示される化合物が好ましい。 なお、 下記の表中、 各基の前の数字は置換位置 を表わし、 Meはメチル基を表わし、 E tはェチル基を表わし、 Phはフエ 二ル基を表わし、 Pyはピリジル基を表わす。
Figure imgf000018_0001
0/00 is/00 OAV
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
ェ
〇
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s/ OAV一
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z -一
ミ
o
^ ^
寸
寸 CM CVJ C 寸
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9寸- jμマ-
CO 寸 CO 卜 O CM CO 寸 O 卜 CO o
CM CVJ CM CVJ CM CVJ CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO 寸
00 -a _Λ4 ① 」
Ρgε寸 」- - ω
α> ① α>
ο! ιε9 S- --- 9 1寸
〇
ェ ェ
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0_Λ-ε寸- d〇-9_Λ寸 Θ-- o \J C 寸 CO 卜 CO τ~ <Μ 0 寸 LO O 卜 co σ> o
τ- CM 。i 〇丄 Ρ寸ε9--"
0-マ寸- 〇-〇 H_Λ_Λ-9ε寸 ί θ--- 〇〇_- N_Λ-Λ!ρ寸9ε寸3 θ----- - 〇Ν2寸-- "
OOONH寸- o H〇〇 〇Ν寸寸-- -d寸-
(d丫寸寸>- fcvlDd -lz/ O -一
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o
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SOOlO/OOdf/XDd 6ひ OS/00 OAV dmリ d -z/ -一
¾ ε
o
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寸
〇 _Λ1!ρ寸99----_
fN寸-
H寸- 寸- 寸寸 dr/ d -リ
術寸 τ
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寸- 寸- 丫寸寸 ζ-εA-- 12
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9 1¾
S00l0/00df/X3d 6ひ OS/00 OAV
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S00l0/00df/X3d 6ひ OS/00 OAV
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〇 H9 !P_Λ-寸ε寸9 Θ---_ -
N〇寸992φ---- f〇〇HN ¾Ν寸寸- -
H Ν寸9- 寸- 寸寸寸 -
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CI
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0 Z
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o
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o
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υ
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ώ
Λ-寸 9-
〇92---
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Z L
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o
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0/oiミ -zi/ OAV -一
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^
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CVJ CO 寸 O 卜 00 O CM CO 寸 O 卜 CO o
CM CVJ CM CVI CM CM CM CO CO CO CO CO O CO CO CO CO 寸 ω
<ΰ ω
〇 ェ
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ェ _ΛΜΡ ①- _Λ-!ρ9寸 9--- i~ \I C 寸 IO O ト 00 Ο) ο c 寸 m o 卜 ∞ σ> o
CVJ
ε卜 9」-- ΟΙΛΙ寸 Θ- 9 N寸 o〇〇ONHHN寸寸-- W
ェ0〇〇 ¾Ν9寸--
Md寸 ε,- 丫寸寸
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Η_ΛΗΡε4- 〇〇寸 - 寸-
¾ fHΝ寸寸-- 〇 ¾Ν H寸- 寸ε-- sd寸寸- 表 3 2
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03
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SOOIO/OOdf/lDd 6ひ OS/00 OAV o/oofcv:wl is/ OAV_
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o soilリ doo OAV
寸
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o
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53
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ο
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〇
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¾ 75
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C
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0
5
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fc一yodl OAV一
o
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2
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嫩 63
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O
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56 6i/s OAV一
1Λ
O
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5
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S8
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8 9拏
SOOIO/OOdT/IDd 6ひ OS/00 OAV
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^69 ss/一
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5
cc
^
卜 ∞ 卜 CO O) O
H o CM C 寸 ΙΛ CO
CM CM CO CVi CO CM CM CM CJ CO
寸寸
。ΙΛ-寸9 Θ-- 9- i!p寸-- _Λ-!ρ9 9-- 〇 H寸9寸---
Ο τ~ CVJ C 寸 ΙΩ
CVJ C 寸 ΙΛ (0 ト CO Η〇9O·)
HO〇9_Λ-寸 9-- o 0Ν0Ή94-一
0-ΙΛ 1Λ-9寸 3-- 09〇 H0_ΛΙ2_Λ-寸ώφ- -
Figure imgf000089_0001
HS-
表 7 3
Figure imgf000090_0001
Vn In 番号 (f{2\
V 1ノ n
H 16 2-N02 I 2-Me 17 ； 5-N02
4-Me 18 4-F
5-Me 19 4-CI
6-Me 20 5-F
2,4-di-Me 21 5-Br
2,5-di-Me 22 2-OH
4,5-di-Me 23 4-OH
2-OMe 24 5-OH
4-OMe 25 6-OH
5-OMe 26 4-Me,5-N02
6-OMe 27 4-Me，5-OH
2-Me，5-OMe 28 4-OH,5-N02
; 4-Me,5-OMe 29 2-CN
5-Me，4-OMe 30 2-COOH
z i一
術卜寸
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
表 7 6
Figure imgf000093_0001
〇
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»77 ro
o CD C J -^I OD OI -t^ CO NJ - O
X
ω ω ェ O
〇
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CO ω ω c ω co ω ro ro t ro ro
o CO oo n ro o CO 00
Figure imgf000095_0002
〇Me
M ^
≠Ί 8 表 7 9
Figure imgf000096_0001
番号 ( 2)n # ( 2)n
1 H 22 3-SMe
2 3-Me 23 3-SOMe
A
0-VJIVI6 Q M。
4 3-N02 25 3-NHS02Me
5 3-F 26 3-NHCOMe
6 3-CI 27
7 3-OH 28 3-NH2
8 3-CN 29 3-NHMe
9 3-COOH 30 3-SCH2OMe
10 3-C00Me 31 3-S(CH2)2OMe
1 1 3-CONH2 32 3-S(CH2)2COOEt
12 3-0-CH2-OMe 33 3-S(CH2)2CONMe2
13 3-0-CH2-COOEt 34 3-CONMe2
14 3-CF3 35 2,5-di-OMe
15 3-OCF3 36
16 3-0-CH2-Ph -- 37
17 3-CH2-OMe
18 3-CH2-COOEt 38 3 0 >
19 3-0(CH2)2OH 39
20 3-0(CH2)2NMe2
40
Me 3- 0
21 3- 0-( - 41
Me 3-°" 表 8 0
Figure imgf000097_0001
o
嫌
Figure imgf000098_0001
表 8 2
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000099_0002
表 8 3
Figure imgf000100_0001
o
II .
HO— P— Ol
OH
番号 (R2)n 番号 ( 2)n
1 | Π_| - ΙνΙΘ
Λ 4-|νΐoσ ク
-υΐνΙΘ
4 4-N02 25 4-NHS02Me
5 4-F 26 4-NHCOMe
6 4-CI 27 4-NMe2
r
7 4-UH 4-NH2
o Q Q ^-Ι ΠΙνΙβ
Q ϊ？ u i 2リ
10 4-COOMe 31 4-S(CH2)2OMe
11 4-CONH2 32 4-S(CH2)2COOEt
12 4-0-CH2-OMe 33 4-S(CH2)2CONMe2
13 4-0-CH2-COOEt 34 4-CONMe2
14 4-CF3 35 4,7-di-OMe
15 4-OCF3 36
16 4-0-CH2-Ph
37
17 4-CH2-OMe
18 4-CH2-COOEt 38
19 4-0(CH2)2OH 39
20 4-0(CH2)2NMe2
40
Me
21 4-0-( 41
Me 4- OHQ 表 8 5
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
表 8 7
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
番号 (R2)n 番号 (R2)n
I Π 00 Ό" ΙνΙσ
c O IVIC OQ
o OA o_o 0IVI6
4 6-N02 25 6-NHS02Me
5 6-F 26 6-NHCOMe
6 6-CI 27 6-NMe2
I b-Un o Ο- Π2
O Q fi Q-M I H nMivlpc
β-ΠΟΟΗ 6-SCHoOMe
10 6-C00Me 31 6-S(CH2)2OMe
11 6-CONH2 32 6-S(CH2)2COOEt
12 6-0-CH2-OMe 33 6-S(CH2)2CONMe2
13 6-0-CH2-COOEt 34 6-CONMe2
14 6-CF3 35 4,6-di-OMe
15 6-OCF3 36
16 6-0-CH2-Ph
37
17 6-CH2-OMe
18 6-CH2-COOEt 38 6-0 >
19 6-0(CH2)2OH 39
20 6-0(CH2)2NMe2
40
Me
21 6-0-C 41 6— O^Q
Me
Figure imgf000106_0001
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 アルケニル基、 アル キニル基およびアルキレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。 さらに二重結合、 環、 縮合環における異性体 （E、 Z、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 ひ、 体、 ェナンチォマー、 ジ ァステレオマー） 、 旋光性を有する光学異性体 （D、 L、 d、 1体、 十、 一 体） 、 クロマトグラフィー分離による極性体 （高極性体、 低極性体） 、 平衡 化合物、 これらの任意の割合の化合物、 ラセミ混合物は、 すべて本発明に含 まれる。
また、 一般式 （I ) で示される本発明化合物の光学異性体は、 一般的な光 学分割の手法 （例えば、 ガスクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグ ラフィ一による分割、 ジァステレオマ一塩あるいは包接化合物としての結晶 化による分割、 優先晶出法による分割等） により得ることができ、 あるいは 一般的な不斉合成の手法によって製造することもできる。
[塩]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法で相当する塩に変換 される。 塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な塩として、 アル カリ金属 （カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥム塩、 薬学的に許容される有機アミン (テトラメチルアンモニゥム、 卜リエチルァミン、 メチルァミン、 ジメチル ァミン、 シクロペンチルァミン、 ベンジルァミン、 フエネチルァミン、 ピぺ リジン、 モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 卜リス （ヒドロキシ メチル） ァミノメタン、 リジン、 アルギニン、 N—メチルー D—ダルカミン 等） の塩が挙げられ、 好ましくは、 アルカリ金属の塩である。
また、 一般式 （I ) で示される本発明化合物およびその塩は、 公知の方法 により水和物に変換することもできる。 [本発明化合物の製造方法]
一般式 （I) で示される本発明化合物は、 以下に述べる方法、 後述する実 施例に記載された方法、 または公知の方法により製造することができる。
(1) 一般式 （I) で示される化合物のうち、 R1および R2がいずれもカル ポキシル基、 水酸基、 アミノ基を含有する基を表わさず、 かつ R3および R4 のいずれも水酸基を含有する基を表わさない化合物、 すなわち一般式 （I A)
Figure imgf000108_0001
(式中、 Rlaおよび R2aは、 それぞれ R1および R 2と同じ意味を表わす。 た だし、 少なくとも一つの基が、 カルボキシル基、 水酸基またはアミノ基を含 有する基を表わす場合、 各カルボキシル基、 7K酸基、 アミノ基は保護基で保 護されているものとする。 R3aおよび R4aは、 それぞれ R3および R4と同じ 意味を表わす。 ただし、 少なくとも一方の基が水酸基を含む基を表わす場合、 その基は保護基によって保護されているものとし、 その他の記号は前記と同 じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 以下の (1-1)、 （1-2)または (1-3)に示 す方法によって製造することができる。 (1-1)一般式 ( I A) で示される化合物のうち、 R5および R6がともに水素原 子を表わさない化合物、 すなわち一般式 （IA-1) (R23)n
z R3a R4a
(IA - 1)
R50O— P - Y
60
OR
(式中、 R 5 Qおよび R 6 Qは、 それぞれ同じかもしくは異なって C 1〜8アル キル基、 フエニル基、 フエニル基で置換された C 1〜4アルキル基、 トリハ ロメチル基で置換された C 1〜 4アルキル基またはシァノ基で置換された C 1〜4アルキル基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で 示される化合物は、 一般式 (X-1)
Figure imgf000109_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と一 般式 (X-2)
Z
R50O— P- X (X-2)
OR60
(式中、 Xはハロゲン原子または水酸基を表わし、 その他の記号は前記と同 じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反応させることによって製造するこ とができる。
一般式 （X-1)で示される化合物と一般式 （X-2)で示される化合物との反応は 公知の方法で行なわれる。 例えば、 Xがハロゲン原子を表わす場合、 三級ァ ミン （ピリジン、 卜リエチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルアミノビ リジン等） の存在下、 有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルェ 一テル、 テトラヒドロフラン等） 中、 0~40°Cの温度で反応させることに より行なわれる。
また、 Xが水酸基を表わす場合、 有機溶媒 （塩化メチレン、 ジェチルエー テル、 テトラヒドロフラン、 アセトン、 ベンゼン、 トルエン等） 中、 ァゾ化 レート、 1, 1' — (ァゾジカルボニル） ジピペリジン、 1， 1 ' 一ァゾビ ス （N, N—ジメチルホルムアミド） 等） およびホスフィン化合物 （トリフ ェニルホスフィン、 トリブチルホスフィン、 トリメチルホスフィン等） の存 在下、 0〜60°Cの温度で反応させることにより行なわれる。
また一般式 （IA-1)で示される化合物のうち、 R 1 aおよび R 2 aがともに基中 に一 S—、 — S (O) —を含まない基を表わす化合物、 すなわち一般式 （IA- 1-X)
Figure imgf000110_0001
(式中、 Rla一 χおよび R2a— χは、 Rlaおよび R2aと同じ意味を表わす。 た だし、 いずれの基も一 S―、 -S (O) —を含まず、 他の記号は前記と同じ 意味を表わす。 ） で示される化合物は、 前記の一般式 （X-1)で示される化合 物のうち、 Rlaおよび R2aがいずれも一 S―、 — S (O) —を含有する基を 表わさない化合物、 すなわち一般式 （X-1-X) (R2a"X)n
R3a R4a
(X-l-X)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と- 般式 （X-3)
R50o_p_NR12R13
(X-3)
60
OR (式中、 R12および R13は、 それぞれ同じかもしくは異なって C 1~8アル キル基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化 合物を反応させ、 引き続いて酸化反応に付すことによつても製造することが できる。
一般式 （X-1-X)で示される化合物と一般式 （X-3)で示される化合物との反 応は、 テトラゾ一ル等の存在下、 不活性有機溶媒 （ァセトニトリル、 テトラ ヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等） 中、 0 〜40°Cの温度で反応させることにより行なわれる。
上記した酸化反応は、 溶媒 （ァセトニトリル、 塩ィ匕メチレン、 水等） 中、 酸化剤 （3—クロ口過安息香酸、 ヨウ素、 過酸化水素、 t一プチルヒドロべ ルォキシド、 3H— 1, 2—ベンゾチォ一ルー 3—オン 1， 1ージォキシ ド等） の存在下、 0〜40°Cの温度で反応させることにより行なわれる。
(1-2)—般式 (I A) で示される化合物のうち、 R5および R6がともに水素原 子を表わす化合物、 すなわち一般式 （IA-2) (R2a)n
R3a R4a
(IA-2)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （IA-1)で示される化合物をリン酸の保護基の脱保護反応に付すことに よって製造することができる。
リン酸の保護基の脱保護反応は公知の反応であり、 例えば、
( a ) C 1〜 2アルキル基の脱離は、 有機溶媒 （クロ口ホルム等） 中、 ハロ ゲン化トリメチルシリル （例えば、 塩ィヒトリメチルシリル、 臭化トリメチル シリル、 ヨウ化トリメチルシリル等） を試薬として用いて、 アルカリ金属ョ ゥ化物 （例えば、 ヨウ化ナトリウム、 ヨウ化カリウム等） の存在下または非 存在下、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
( b ) フエニル基の脱離は、 水素雰囲気下、 有機溶媒 （メタノール、 ェ夕ノ ール、 テトラヒドロフラン等） 中、 または溶媒を用いないで、 触媒 （酸化白 金等） および有機酸 （酢酸等） または無機酸 （塩酸等） の存在下または非存 在下で、 0〜5 0 °Cの温度で 2 4時間〜 3日間反応させることにより行なわ れる。
( c ) ベンジル基の脱離は、 水素雰囲気下、 有機溶媒 （メタノール、 ェタノ —ル、 テトラヒドロフラン、 ピリジン、 酢酸等） 中、 触媒 （パラジウム—炭 素、 パラジウム黒、 水酸化パラジウム等） の存在下、 0〜5 0 °Cの温度で行 なわれる。
( d ) 2， 2 , 2—トリクロ口ェチル基の脱離は、 有機溶媒 （メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン等） 中、 または溶媒を用いないで、 亜鉛等 の微粉末および有機酸 （酢酸等） または無機酸 （塩酸等） を用いて、 0〜5 0 °Cの温度で行なわれる。 R1 aがアルケニル基、 アルキニル基を含有する基を表わす化合物は、 前記 の （a) または （d) 記載の方法で脱保護反応に付すことにより製造するこ とができる。
R 1 aがアルケニル基、 アルキニル基のいずれも含有しない基を表わす化合 物は、 前記した （a) 〜 （d) 記載の方法で脱保護反応に付すことにより製 造することができる。 ただし、 R1基中の Cy c 1基および Zまたは環 Aが炭 素環ァリ一ルまたはへテロ環ァリールを含有する基を表わす場合、 前記の
(a) または （c) 〜 （d) 記載の方法で脱保護反応に付すことにより製造 することができる。 また、 R1 R2中にニトロ基を含む場合、 前記の （a) または （d) の方法で脱保護反応に付すことにより製造することができる。
(1-3)—般式 （I A) で示される化合物のうち、 R 5および R 6の一方が水素原 子を表わし、 他方が水素原子以外の基を表わす化合物、 すなわち一般式 （IA- 3)
Figure imgf000113_0001
(式中、 R51および R61のうち一方の基は水素原子を表わし、 他方の基は C ：!〜 8アルキル基、 フエニル基、 フエニル基で置換された C 1〜4アルキル 基、 トリハロメチル基で置換された C 1〜 4アルキル基またはシァノ基で置 換された C 1〜4アルキル基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表 わす。 ） で示される化合物は、 以下の (l-3-a)または (1- 3-b)に示す方法によって 製造することができる。 (1-3-a) 般式 （IA-3)で示される化合物は、 前記の一般式 （IA-1)で示される化 合物をリン酸の保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。 このリン酸の保護基の脱保護反応は保護基の種類により、 以下のいずれか の条件のもとで行なうことができる。 例えば、
(1) 有機溶媒 （ジェチルエーテル、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 ジ ォキサン等） 中、 アルカリ金属の水酸化物 （7j酸化ナトリウム、 7_Κ酸化カリ ゥム等） あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、 0〜40°C の温度で行なうか、 または
(2) 有機溶媒 （テトラヒドロフラン、 ピリジン等） 中、 t一プチルァミン またはテトラプチルアンモニゥムヒドロキサイドを用いて、 0〜100°Cの 温度で行なうか、 または
(3) 有機溶媒 （2—エトキシエタノール、 アセトン等） 中、 ハロゲン化リ チウム （塩ィ匕リチウム、 臭化リチウム等） またはヨウ化ナトリウムを用いて、 加熱還流させることによつて脱保護反応を行なうことができる。
(1- 3-b) 般式 （IA-3)で示される化合物のうち、 R51および R61のうちの、 一方が水素原子を表わし、 他方がフエ二ル基を表わし、 R1 aがアルケニル基、 アルキニル基のいずれも含有しない基を表わす化合物、 すなわち一般式 （IA- 3-B)
Figure imgf000114_0001
(式中、 Phはフエ二ル基を表わし、 Rla— bは Rlaと同じ意味を表わすが、 アルケニル基、 アルキニル基のいずれも含有しない基を表わすものとする。 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式
Figure imgf000115_0001
(式中、 Rla— eおよび R2a— eは、 それぞれ Rlaおよび R2aと同じ意味を表 わす。 ただし、 これらのうちどちらか一方が一 S (O) —基または— S
(〇） 2_基を含有する基を表わすものとする。 他の記号は前記と同じ意味を 表わす。 ） で示される化合物は、 前記の一般式 （IA-1)、 （IA-2)、 （IA-3)で示さ れる化合物のうち、 R 1 aおよび R 2 aのどちらか一方が一 S—基を含有する基 を表わす化合物、 すなわち一般式 (IA-5)
Figure imgf000116_0001
(式中、 R l a— dおよび R 2 a— dは、 それぞれ R 1 aおよび R 2 aと同じ意味を表 わす。 ただし、 どちらか一方が— S—基を含有する基を表わす。 他の記号は 前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を酸化反応に付すことによつ ても製造することができる。
この酸化反応は公知であり、 例えば、 適当な有機溶媒 （塩化メチレン、 ク ロロホルム、 ベンゼン、 へキサン、 t _ブチルアルコール等） 中、 酸化剤 (過酸化水素、 過ヨウ素酸ナトリウム、 亜硝酸ァシル、 過ホウ素酸ナトリウ ム、 過酸 （例えば、 3—クロ口過安息香酸、 過酢酸等） 、 ポ夕シゥムパーォ キシモノスルフエ一ト、 過マンガン酸カリウム、 クロム酸等） の存在下、 2 0〜 6 0 °Cの温度で反応させることにより行なうことができる。
前記の一般式 （X-1)で示される化合物は、 以下の反応工程式 1に従って製 造することができる。
工程式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わし、 すべての反応工程は、 後記する（lA-l-a)、 （lA-l-b)、 （lA-l-c)、 （lA-l-d-l)、 (lA-l-d-2)> (lA-l-e)、 （1A- 1-f)記載の方法と同様にして行なうことができる。 反応工程式 1
Figure imgf000117_0001
一般式 （IA-1)で表わされる化合物のうち、 Eが— CONR7—、 -CSNR 7—基以外の基、 すなわち、 一 NR7CO—、 — NR7S〇2—、 一 NR7C〇 NR8 -、 一 NR7COO -、 一 NR7CS -、 一 NR7CSNR8 -、 一 NR7 CS— O—または— NR7—基を表わす化合物は以下の (lA-l-a)、 （lA-l-b)、 (lA-l-c)、 （lA-l-d-l)、 (lA-l-d-2), (lA-l-e)または (lA-l-f)で示される方法によ つても製造することができる。
(ΙΑ-1-a)—般式 （IA-1)で示される化合物のうち、 Eがー NR7 CO—基を表わ す化合物、 すなわち、 一般式 (IA-1-A R3a R4a
(IA-l-A)
R50O— P-Y
60
OR'
(式中、 E1は— NR7CO_基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を 表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （X-5)
Figure imgf000118_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と一 般式 （X-6A)
R1a— COOH (X-6A)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物とを アミド化反応に付すことにより製造することができる。
アミド化反応は公知であり、 例えば、
1) 酸ハライドを用いる方法、
2) 混合酸無水物を用いる方法、
3) 縮合剤 （EDC、 DCC等） を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
1) 酸ハライドを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ口 ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン等） 中また は無溶媒で、 酸ハライド化剤 （ォキザリルクロライド、 チォニルクロライド 等） と一 2 0 °C〜還流温度で反応させ、 得られた酸ハライドを三級アミン (ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジ ン等） の存在下、 ァミンと不活性有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 0〜4 0 °Cの温度で反応さ せることにより行なわれる。
また、 有機溶媒 （ジォキサン、 テトラヒドロフラン等） 中、 アルカリ水溶 液 （重曹水または水酸化ナトリウム溶液等） を用いて、 酸ハライドと 0〜4 0 °Cの温度で反応させることにより行なうこともできる。
2 ) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ 口ホルム、 塩ィヒメチレン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン等） 中ま たは無溶媒で、 三級アミン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリ ン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下、 酸ハライド （ピバロイルクロラ イド、 トシルク口ライド、 メシルク口ライド等） 、 または酸誘導体 （クロ口 ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソブチル等） と、 0〜4 0 °Cの温度で反応させ、 得られた混合酸無水物を有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩ィヒメチレン、 ジェチル ェ一テル、 テトラヒドロフラン等） 中、 ァミンと 0〜4 0 °Cの温度で反応さ せることにより行なわれる。
3 ) 縮合剤を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸とアミンを、 有機溶媒 (クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジメチルホルムアミド、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン等） 中、 または無溶媒で、 三級アミン （ピリジン、 トリ ェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下ま たは非存在下、 縮合剤 （1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミド （D C C) 、 1—ェチルー 3 _ [ 3— （ジメチルァミノ） プロピル] カルポジイミ ド （E D C) 、 1， 1 ' —力ルポニルジイミダゾール （C D I ) 、 2—クロ ロー 1一メチルピリジニゥムヨウ素等） を用い、 1—ヒドロキシベンズトリ ァゾール （H O B t ) を用いるか用いないで、 0〜4 0 °Cの温度で反応させ ることにより行なわれる。
これら 1) 、 2) および 3) の反応は、 いずれも不活性ガス （アルゴン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。 (ΙΑ-1-b)—般式 （IA-1)で示される化合物のうち、 Eが— NR7COO—基を 表わす化合物、 すなわち、 一般式 (IA-1-B)
Figure imgf000120_0001
(式中、 E2は一 NR7COO—基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味 を表わす。 ) で示される化合物は、 前記の一般式 （X-5)で示される化合物と 一般式 (X-6B)
R1a— OCO-X1 (X-6B)
(式中、 X1はハロゲン原子を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 ） で示される化合物とをウレタン化反応に付すことにより製造すること ができる。
一般式 （X-5)で示される化合物と一般式 （X-6B)で示される化合物とのウレ タン化反応は、 前記したアミド化反応の 1) 酸ハライドを用いる方法と同様 にして行なわれる。
(lA-1-c)—般式 (I) で示される化合物のうち、 Eが _NR7S〇2—基を表 わす化合物、 すなわち、 一般式 （IA-1-C)
Figure imgf000121_0001
(式中、 E3はーNR7S02—基を表ゎし、 その他の記号は前記と同じ意味を 表わす。 ） で示される化合物は、 前記の一般式 （X-5)で示される化合物と一 般式 （X-6C)
R1a— S02CI (X-6C)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物とを スルホンアミド化反応に付すことにより製造することができる。
スルホンアミド化反応は公知であり、 例えば、 スルホニルハライドを三級 ァミン （ピリジン、 卜リエチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノ ピリジン等） の存在下、 有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩ィ匕メチレン、 ジェチル エーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 0〜40°Cの温度で反応させること により行なうことができる。
(ΙΑ-1-d-l)—般式 （I) で示される化合物のうち、 Eが—NR7CONR8— または一 NR7CSNR8—基を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （IA-1-D-1)
Figure imgf000121_0002
(式中、 E4は— NR7C〇NR8—または— NR7CSNR8—基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 1) 前記の一般式 （X-5)で示される化合物と一般式 （X-6D-A)
R1a— NHR8 (X-6D-A)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と一 般式 （X-6D-B)
T
(X-6D-B)
Nへ
\=
(式中、 Tは酸素または硫黄原子を表わす。 ） で示される化合物とを反応さ せることにより製造することができる。
一般式 （X-5)、 （X-6D-A)および (X-6D-B)で示される化合物を用いる反応は、 公知の方法で行なうことができる。 例えば、 有機溶媒 （N， N—ジメチルホ ルムアミド、 塩ィ匕メチレン、 テトラヒドロフラン等） 中、 ァミン （トリェチ ルァミン、 ピリジン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） の存 在下または非存在下、 0〜80°Cの温度で反応させることにより行なわれる。
(lA-l-d-2)—般式 （I) で示される化合物のうち、 Eが _NR7CONR8— 基を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （IA-1-D-2)
Figure imgf000122_0001
(式中、 Ε44は— NR7CONR8—基を表わし、 その他の記号は前記と同じ 意味を表わす。 ) で示される化合物は、 前記の一般式 （X-5)で示される化合 物と一般式 （X-6D-C)
R1a— N=C=0 (X-6D-C)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 ま たは一般式 (X-6D-D)
(X-6D-D)
Figure imgf000123_0001
(式中、 X 2はハロゲン原子を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 ） で示される化合物とを反応させることにより製造することができる。 一般式 （X-5)、 （X-6D-C)で示される化合物を用いた反応および一般式 （X-5)、 (X-6D-D)で示される化合物を用いた反応は公知であり、 例えば有機溶媒 （ァ セトン、 クロ口ホルム、 塩ィヒメチレン、 ベンゼン、 テトラヒドロフラン等） 中、 ァミン （トリエチルァミン、 ピリジン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァ ミノピリジン等） の存在下または非存在下、 0〜8 0 °Cの温度で反応させる 力 または前記アミド化反応の 1 ) 酸ハライドを用いる方法と同様にして行 なわれる。
(ΙΑ-1-e)—般式 ( I ) で示される化合物のうち、 Eがー N R 7—基を表わす化 合物、 すなわち、 一般式 （IA-1-E)
R3a R4a
(IA-l-E)
R50O— P- Y
OR 60 (式中、 E5は一 NR7—基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 ) で示される化合物は、 前記した一般式 （X-5)で示される化合物と一般 式 （X-6E)
X3— R1a (X-6E) (式中、 X3はハロゲン原子または水酸基を表わし、 その他の記号は前記と同 じ意味を表わす。 ） で示される化合物とを反応させることにより製造するこ とができる。
一般式 （X-5)で示される化合物と一般式 （X-6E)で示される化合物との反応 は、 N—アルキル化反応または相当する反応である。
例えば、 X3がハロゲン原子を表わす化合物を用いる場合、 有機溶媒 （N， N—ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン等） 中、 塩基 （水素化ナト リウム、 ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミド等） の存在下、 一 78〜 50 °Cの温度で行なわれる。
また、 X3が水酸基を表わす化合物を用いる場合、 有機溶媒 （塩ィ匕メチレン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 アセトン、 ベンゼン、 トルエン 等） 中、 ァゾ化合物 （ジェチルァゾジカルボキシレート、 ジイソプロピルァ ゾジカルボキシレ一卜、 1， 1' — (ァゾジカルポニル） ジピペリジン、 1, 1' —ァゾビス （N， N—ジメチルホルムアミド） 等） およびホスフィン化 合物 （トリフエニルホスフィン、 卜リブチルホスフィン、 トリメチルホスフ イン等） の存在下、 0〜60°Cの温度で反応させることにより行なわれる。
(ΙΑ-1-f)—般式 （I) で示される化合物のうち、 Eが _NR7CS―、 -NR 7CS— O—または一 NR7CSNR8—基を表わす化合物、 すなわち、 一般式 (IA-1-F) Z R3a R4a
(IA-1-F)
R50O— P-Y
60
OR'
(式中、 E6は一 NR7CS―、 一 NR7CS— O—または一 NR7CSNR8 一基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合 物は、 前記した一般式 （IA-1-A)、 （IA-1-B)および (IA- 1-D-2)で示される化合物、 すなわち、 一般式 （IA-1-FF)
Figure imgf000125_0001
(式中、 E66は一 NR7CO—、 —NR7COO—または一 NR7CONR8— 基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物 と一般式 （X- 6F)
Figure imgf000125_0002
で示されるラウエツソン試薬 （Lawesson's Reagent) とを反応させることによ り製造することができる。
ラウエツソン試薬を用いた反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （ジォキ サン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等） 中、 20〜150°Cの温度で反応 させることにより行なわれる。 この反応は、 不活性ガス （アルゴン、 窒素 等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが好ましい。
(2) 一般式 （I) で示される化合物のうち、 R1 R2、 R3および R4の少 なくとも一つの基が力ルポキシル基、 7_Κ酸基またはァミノ基のいずれかを含 有する基を表わす化合物、 すなわち一般式 （I B)
Figure imgf000126_0001
(式中、 Rlb、 R2b、 R3bおよび R4bは、 それぞれ R R2、 R3および R 4と同じ意味を表わす。 ただし、 それらのうち少なくとも一つの基はカルポキ シル基、 水酸基、 またはァミノ基のいずれかを含有する基を表わすものとす る。 ） で示される化合物は、 以下の (2-1)、 （2-2)または (2-3)に示す方法によつ て製造することができる。
(2-1)—般式 （I B) で示される化合物のうち、 R5および R6がともに水素原 子を表わさない化合物、 すなわち一般式 （IB-1)
Figure imgf000126_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （IA-1)で示される化合物のうち、 少なくとも一つの基が保護基によつ て保護された力ルポキシル基、 水酸基、 またはアミノ基を含有する基を表わ す化合物、 すなわち、 （IA-l-Y)
Figure imgf000127_0001
(式中、 R l a— y、 R 2 a— y、 R 3 a— yおよび R 4 a— yは、 それぞれ R l a、 R 2 a、
R 3 a、 R 4 aと同じ意味を表わす。 ただし、 それらのうち少なくとも一つの基 が保護基によって保護された力ルポキシル基、 水酸基、 またはアミノ基を含 有する基を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合 物を力ルポキシル基、 7 酸基、 ァミノ基の脱保護反応に付すことによって製 造することができる。
リン酸の保護基、 力ルポキシル基の保護基、 水酸基の保護基、 ァミノ基の 保護基の各脱保護反応はよく知られており、 当業者には容易に理解できる一 般的な脱保護反応、 例えば、 アルカリ加水分解、 酸性条件下における脱保護 反応、 加水素分解による脱保護反応、 シリル含有基の脱保護反応を意味し、 これらの反応を使い分けることにより、 目的とする本発明化合物が容易に製 造される。
カルボキシル基の保護基、 水酸基の保護基、 ァミノ基の保護基の各脱保護 反応について説明する。
当業者には容易に理解できることであるが、 カルボキシル基の保護基とし て例えば、 メチル基、 ェチル基、 t一ブチル基、 ベンジル基が挙げられるが、 それ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。 例ん Vよ、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991に記載されたものが用いられる。
水酸基の保護基としては、 例えばメトキシメチル基、 テトラヒドロビラ二 ル基、 t—プチルジメチルシリル基、 t一プチルジフエニルシリル基、 ァセ チル基、 ベンジル基が挙げられるが、 それ以外にも容易にかつ選択的に脱離 できる基であれば特に限定されない。 例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991に記載されたものが用いられる。 ァミノ基の保護基としては、 例えばべンジルォキシカルポニル基、 t—ブ トキシカルボニル基、 トリフルォロアセチル基が挙げられるが、 それ以外に も容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。 例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991に c載 されたものが用いられる。
アルカリ加水分解による脱保護は、 例えば、 有機溶媒 （メタノール、 テト ラヒドロフラン、 ジォキサン等） 中、 アルカリ金属の水酸化物 （z酸化ナト リウム、 7 酸化カリウム、 7]酸化リチウム等） 、 アルカリ土類金属の水酸化 物 （水酸化バリウム、 水酸化カルシウム等） または炭酸塩 （炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等） あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、 0 〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
酸条件下での脱保護は、 例えば、 有機溶媒 （塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァニソ一ル等） 中、 有機酸 （酢酸、 トリフルォロ 酢酸、 メタンスルホン酸等） 、 または無機酸 （塩酸、 硫酸等） もしくはこれ らの混合物 （臭化水素/酢酸等） 中、 0〜1 0 0 °Cの温度で行なわれる。 加水素分解による脱保護反応は、 例えば、 溶媒 （エーテル系 （テトラヒド 口フラン、 ジォキサン、 ジェメトキシェタン、 ジェチルエーテル等） 、 アル コール系 （メタノール、 エタノール等） 、 ベンゼン系 （ベンゼン、 トルエン 等） 、 ケトン系 （アセトン、 メチルェチルケトン等） 、 二トリル系 （ァセト 二トリル等） 、 アミド系 （ジメチルホルムアミド等） 、 水、 酢酸ェチル、 酢 酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （パラジウム—炭素、 パラ ジゥム黒、 7K酸化パラジウム、 酸化白金、 ラネーニッケル等） の存在下、 常 圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存在下、 0〜2 0 0 °Cの温度で行なわれる。
シリル含有基の脱保護は、 例えば、 水と混和しうる有機溶媒 （テトラヒド 口フラン、 ァセトニトリル等） 中、 テトラプチルアンモニゥムフルオライド を用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
(2- 2)—般式 （I B ) で示される化合物のうち、 R 5および R 6がともに水素原 子を表わす化合物、 すなわち一般式 （IB-2)
Figure imgf000129_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 前記の一般式 （IA-2)で示される化合物のうち、 少なくとも一つの基が保護基 によって保護された力ルポキシル基、 水酸基、 またはアミノ基を含有する基 を表わす化合物、 すなわち一般式 (IA-2-Y)
Figure imgf000129_0002
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をカルボキ シル基、 水酸基、 ァミノ基の脱保護反応に付すことによって製造することが できる。
この脱保護反応は前記の方法と同様に行われる。 (2-3)—般式 （I B ) で示される化合物のうち、 R 5および R 6のうち一方が水 素原子を表わし、 他方が水素原子以外の基を表わす化合物、 すなわち一般式 (IB-3)
Figure imgf000130_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 前記の一般式 （IA-3)で示される化合物のうち、 少なくとも一つの基が保護基 によって保護された力ルポキシル基、 水酸基、 またはアミノ基を含有する基 を表わす化合物、 すなわち、 一般式 (IA-3-Y)
Figure imgf000130_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を力 ルポキシル基、 水酸基、 ァミノ基の保護基の脱保護反応に付すことによって 製造することができる。 この脱保護反応は前記の方法と同様に行われる。 一般式 （X-5)で示される化合物は、 以下の反応工程式 2に従って製造する ことができる。
工程式中、 X 4はハロゲン原子または水酸基を表わし、 Qはァミノ基の保護 基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 反応工程式 2
Figure imgf000131_0001
反応工程式 2中、 一般式 （X-10)で示される化合物のうち、 尺^が— —ま たは— S (O) 一を含まない基を表わす化合物、 すなわち一般式 （X-10-A)
Figure imgf000132_0001
(式中、 R2a は R2aと同じ意味を表わすが、 基中に— S—または一 S (O) 一を含まず、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される 化合物は、 以下の反応工程式 3に従つて製造することもできる。
工程式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。
反応工程式 3
Figure imgf000133_0001
R500_p_NR12R13
( X-3 )
60
OR
Figure imgf000133_0002
酸化反応
Figure imgf000133_0003
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば常圧 下または減圧下における蒸留、 シリカゲル、 アルミナまたはケィ酸マグネシ ゥムを用いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 ある いはカラムクロマトグラフィー、 または洗浄、 再結晶等の方法により精製す ることができる。 精製は各反応ごとに行なってもよいし、 いくつかの反応終 了後に行なってもよい。
本発明で用いる出発物質および試薬は、 それ自体公知 （市販） であるかま たは公知の方法により製造することができる。
例えば、 一般式 （X-8)で示される化合物のうち、 2 _アミノー 2—フエ二 ルエタノール （ （R) — （一） 一2—フエニルダリシノール、 （S) ―
(+ ) —2—フエニルダリシノール） は、 CAS No.56613-80-0 (R体） および 20989-17-7 (S体） として知られており、 また （1 R， 2 S) 一 （ + ) —c i s— 1—ァミノ一 2—インダノ一ルおよび （1 S， 2R) — (—） _c i s 一 1一アミノー 2—ィンダノールは、 それぞれ、 CAS No.136030-00-7および 126456-43-7として知られている。
また、 2—ァミノ一 2—フエニル _ 1, 1—プロパノエタノ一ルは、 シク ロブ夕ノンを出発物質として、 文献 （Larry R. Kpepski ら、 SYNTHESIS, 301， (1986) ) 記載の方法に基づいて製造することができる。
( 1 S, 2 R) 一 1 _メチル一 2—フエニルエタノール、 （1 R, 2 S) 一 1—メチル一 2—フエニルエタノール、 （1 R, 2 R) 一 1—メチル— 2 一フエニルエタノール、 （1 S， 2 S) — 1—メチル _ 2—フエニルェタノ —ルは、 文献 （K. Barry Sharpless ら、 Tetrahedron Lett.22 (19)， 3219 (1996)、 von Vladimir Prelog ら、 Helvetica Chimca Acta (7), 2274, (1983)、 Christian R. Noe ら、 Monatsh Chem., 122 (4), 283(1991)) 記載の方法に基づいて製造する ことができる。
[本発明化合物の薬理活性]
一般式 （I) で示される本発明化合物は、 TNF α産生阻害作用を示すた め、 TNF αをはじめとする炎症性サイト力インによって引き起こされる 種々の疾患 （例えば、 慢性関節リウマチ、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 肝炎、 敗血症、 出血性ショック、 多発性硬化症、 脳梗塞、 糖尿病、 間質性肺炎、 ブ ドウ膜炎、 疼痛、 糸球体腎炎、 H I V関連疾患、 悪液質、 心筋梗塞、 慢性心 不全、 口腔ァフ夕、 ハンセン氏病、 感染症等） の予防および Zまたは治療に 有用である。
一般式 （I) で示される本発明化合物が TNF a産生阻害作用を有するこ とは以下の実験で確認された。
( i) TNF α産生阻害活性の測定
TN Fa産生阻害活性の測定は、 文献記載の方法 （大内和雄編集， 生物科 学実験講座 12,707頁 （1994年） 廣川書店， 東京） に従って行なった。 すなわ ち、 雌性マウス （BALB/c, 7週齢） に各種濃度の被験化合物を静脈内投与し た後、 LPS ( 100 g /マウス） （Bacto W. E. coli 055:B5; DIFCO Lab. 製） を腹腔内投与した。 LPS投与 90分後、 エーテル麻酔下にて腹部大動 脈よりへパリン加血を採取し、 ただちに血漿を調製し、 一 80°Cで保存した。 血漿中 TNF α量の測定は、 マウスサイト力イン ELISAキット （Genzyme社 製） を用いて行なった。 無処置群と LPS投与群の血漿中 TNFa量の差を 100%とし、 被験化合物の阻害率 （％) および 50%阻害用量 （ED50) を算出した。
後述する実施例で製造した化合物群のうちのいくつかの化合物の E D 50 値は、 0. 01〜10 OmgZk gの範囲にあり、 例えば、 （2R) _2— フエ二ルー 2— （N—ォクタノィルァミノ） ェチルホスフェート ·ニナトリ ゥム塩 （実施例 8の化合物） の ED5。値は 2.6mgZk gであった。
m
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、 医薬品として使用するため に十分安全であることが確認された。
[医薬品への適用]
一般式 （I) で示される本発明化合物は、 TN Fa産生阻害作用を示すた め、 慢性関節リウマチ、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 肝炎、 敗血症、 出血性 ショック、 多発性硬化症、 脳梗塞、 糖尿病、 間質性肺炎、 ブドウ膜炎、 疼痛、 糸球体腎炎、 H I V関連疾患、 悪液質、 心筋梗塞、 慢性心不全、 口腔ァフ夕、 ハンセン氏病、 感染症等の予防および Zまたは治療剤として有用である。 一般式 （I ) で示される本発明化合物、 その非毒性の塩、 酸付加塩、 また はその水和物を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経 口または非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 l m gから lOOOm gの範囲で、 1日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につき、
O.lm gから 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与 （好ましくは、 静脈内投与） されるか、 または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持 続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場 合もある。
本発明化合物を投与する際には、 経口投与のための内服用固形剤、 内服用 液剤および、 非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤等として用いられる。 経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのままか、 または陚形剤 （ラクト一ス、 マンニトール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポ リビニルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壊剤 （繊 維素グリコール酸カルシウム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。 また、 必要によりコ一ティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル ロースフ夕レート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含さ れる。
経口投与のための内服用液剤は、 薬剤的に許容される水剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ルまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコ ール、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類等および それらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補助 剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商標） 等） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。 また無菌 の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の注 射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される外用液剤、 軟膏剤、 塗布剤、 吸入剤、 ス プレー剤、 坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。 スプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムの ような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリウム、 クェ ン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 ス プレー剤の製造方 は、 例えば米国特許第 2,868,691号および同第 3,095,355 号に詳しく記載されている。 発明を実施するための最良の形態
[参考例および実施例]
以下、 参考例および実施例によって、 本発明を詳述するが、 本発明はこれ らに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は、 体積比を表わす。
参考例 1
(2 R) - 2 - t一ブトキシカルポニルァミノ— 2—フエニルエタノール
Figure imgf000138_0001
(2R) — 2—ァミノ一 2—フエニルエタノール （5.0g) のクロ口ホルム (50ml) 溶液にジ— t—プチルージカーボネート （9.55g) を加え、 室温 で 1時間撹拌した。 溶媒を留去し、 得られた固体をへキサン—ジェチルエー テル混合液で洗浄し、 以下の物性値を有する標題化合物 （8.43g) を得た。 TLC Rf0.35 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) 。 実施例 1 ジフエ二ルー （2R) 2 - t一ブトキシカルポニルァミノ— 2—フエニル ェチルホスフエ一ト
Figure imgf000139_0001
氷冷下、 参考例 1で製造した化合物 （3.04g) のピリジン （20ml) 溶液 に塩化ホスホン酸ジフエニル （4.12g) のピリジン （20ml) 溶液を滴下し、 0°Cで 30分間撹拌した。 反応混合液を氷冷下、 1N塩酸水溶液に注ぎ、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた固体をへキサン一酢酸 ェチル混合液 （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で洗浄し、 以下の物性値を 有する本発明化合物 （4.47g) を得た。
TLC： Rf0.70 (へキサン：酢酸ェチル二 1 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.40-7.05 (m, 15H), 5.40-5.15 (br， 1H), 5.08-4.85 (br， 1H)， 4.54-4.32 (m, 2H)， 1.41(s， 9H)。 参考例 2
ジフエ二ルー （2R) 2—アミノー 2—フエニルェチルホスフエ一卜 · ト リフルォロ酢酸塩
Figure imgf000140_0001
実施例 1で製造した化合物 （l.lg) の塩化メチレン （10ml) 溶液にァ 二ソール （2ml) およびトリフルォロ酢酸 (5ml ) を加え、 室温で 1時 間撹拌した。 過剰のトリフルォロ酢酸をトルエン共沸しながら濃縮し、 減圧 下乾燥し、 標題化合物の粗生成物を得た。 得られた粗生成物をそのまま次の 反応に用いた。 実施例 2
ジフエ二ルー （2R) — 2 _N—ォク夕ノィルアミノー 2—フエニルェチル ホスフェート
Figure imgf000140_0002
氷冷下、 参考例 2で製造した粗生成物の塩化メチレン （5ml) 溶液にォ ク夕ノイルクロリド （707mg) の塩化メチレン （5ml) 溶液を滴下し、 さらにピリジン （0.76ml) を滴下し、 0°Cで 30分間撹拌した。 反応混合物 にメタノール （2ml) を加え、 氷冷下、 1N塩酸水溶液に注ぎ、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し、 以下の物性値を有する本発明化合物の 粗生成物を得た。 得られた粗生成物は、 精製せずにそのまま次の反応に用い た。
TLC： Rf0.50 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。 実施例 3
フエニル— （2R) - 2 オクタノィルアミノー 2_フエニルェチルホスフ ェ—卜
Figure imgf000141_0001
アルゴン雰囲気下、 実施例 2で製造した粗生成物の酢酸 （10ml) 溶液 に酸化白金 · 1水和物 （1.26g) を加え、 水素置換した。 水素雰囲気下、 室温 で 3時間半撹拌した。 反応混合物をろ過し、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール：水 = 10 ： 1 ： 0→65 : 25 : 4) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （1 29mg) を得た。
TLC： Rf0.38 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 ： 25 ： 4) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.40-6.98 (m, 10H), 5.15 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.23-3.95 (m, 2H), 2.21 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.68-1.45 (m, 2H), 1.27 (s, 8H), 0.88 (t, J = 6.5 Hz, 3H)。 実施例 4
(2R) - 2 - ノー 2
卜
Figure imgf000142_0001
アルゴン雰囲気下、 実施例 2で製造した粗生成物の酢酸 (5ml) 溶液に 酸化白金 · 1水和物 （250mg) を加え、 水素置換した。 水素雰囲気下、 室温で 2日間撹拌し、 触媒をろ去し、 母液を濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール：水 =65 ： 35 ： 8) で精製した。 得られた化合物に 1N塩酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽 出し、 有機層を水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 濃縮した。 得られた油状物質をジェチルェ一テルで固化 させ、 減圧下乾燥し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （35mg) を得 た。
TLC： Rf0.47 (n—ブ夕ノール：酢酸：水 = 4： 1 ： 1 ) ；
NMR (CDC13+CD30D) ： δ 4.04-3.94 (m, 2H), 3.90-3.78 (m, 1H), 2.21 (t, J：
7.5 Hz, 2H), 1.83 - 1.43 (m, 8H), 1.38-0.95 (m) and 0.88(t, J = 6.5 Hz) total 16H。 実施例 5
ビス （2， 2, 2 _トリクロロェチル） 一 （2R) 2一 t一ブトキシカル ポニルアミノー 2—フエニルェチルホスフエ一ト
Figure imgf000142_0002
参考例 1で製造した化合物 （3.64g) のピリジン （30ml) 溶液に氷冷下、 塩化ホスホン酸ビス （2, 2， 2—トリクロロェチル） （6.99g) のピリジン
(10ml) 溶液を滴下し、 0°Cで 15分間撹拌した。 反応混合液を酢酸ェ チルで希釈した。 有機層を 1N塩酸水溶液、 水、 飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液 で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （6.66 g) を得た。
TLC： Rf0.85 (酢酸ェチル：へキサン二 1 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.40-7.25 (m, 5H), 5.06-4.94 (m, 1H), 4.68-4.56 (m, 4H), 4.48-4.26 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。 実施例 6
ビス （2， 2， 2—トリクロロェチル） (2R) —2—ォクタノィルァ. ノー 2—フエニルェチルホスフェート
Figure imgf000143_0001
実施例 5で製造した化合物を用いて、 参考例 2→実施例 2で示される方法 と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化合物の粗生成物を得た。 得られた粗生成物は、 精製せずにそのまま次の反応に用いた。
TLC： RfO.70 (酢酸ェチル：へキサン =1： 1) 。 実施例 7 (2 R) 一 2—ォクタノィルァミノ一 2_フエニルェチルホスフエ一ト
Figure imgf000144_0001
実施例 6で製造した粗生成物の酢酸 （5m l) 溶液に亜鉛粉末 （1.7 g) を 加え、 室温で 1 6時間撹拌した。 反応混合液をろ過し、 ろ液を濃縮した。 残 渣を酢酸で洗浄し、 母液を合わせトルエン共沸しながら濃縮した。 得られた 油状物質に 1 N塩酸水溶液と酢酸ェチルを加え、 抽出した。 有機層を 1N塩 酸水溶液、 水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム： メタノール：水 = 10 : 1 : 0=65 : 25 : 1—65 : 25 : 2) で精製し、 さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム： メタノール：水 = 30 ： 1 ： 0→10 ： 1 ： 0.1→65 ： 25 ： 4) で精 製した。 得られた白色粉末に 1N塩酸水溶液と酢酸ェチルを加え、 抽出した。 有機層を水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 濃縮した。 残渣を水—ジォキサン混合液より凍結乾燥し、 以下の 物性値を有する本発明化合物 （260mg) を得た。
TLC： Rf0.31 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 ： 25 ： 4) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.40-7.20 (m, 5H), 5.18 (dd, J = 7.4, 5.6 Hz, 1H)， 4.20-4.05
(m, 2H), 2.26 (t, J = 7 Hz, 2H)， 1.80-1.50 (m, 2H), 1.40-1.10 (m, 8H), 0.89(t, J = 7 Hz, 3H)。 実施例 7 (1) 〜実施例 7 (4)
(2R) —2—ァミノ _ 2—フエニルエタノールの代わりに相当するアミ ノアルコール誘導体を用いて、 参考例 1→実施例 5—参考例 2→実施例 2→ 実施例 7で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化 合物を得た。 実施例 7 ( 1 )
( 2 S ) —2—ォクタノィルアミノー 2—フエニルェチルホスフエ一ト
Figure imgf000145_0001
TLC： Rf 0.33 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 6 5 ： 2 5 ： 4 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.40-7.20 (m, 5H), 5.19 (dd, J = 7.5, 5.7 Hz, 1H), 4.20- 4.05 (m, 2H), 2.26 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.61 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 1.40-1.20 (m, 8H)， 0.89 (t， J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 7 ( 2 )
1ーメチルー 2—ノナノィルアミノー 2—フエニルェチルホスフエ一ト
Figure imgf000145_0002
TLC： Rf 0.38 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 6 5 ： 2 5 ： 4 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.40-7.20 (m, 5Η), 5.40-4.98 (m, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H)，
2.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.38-1.20 (m) and 1.21(d, J = 6.3 Hz) total 13H, 0.89 (t， J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 7 ( 3 )
1ーメチルー 2—ォクタノィルアミノー 2—フエニルェチルホスフェート
Figure imgf000146_0001
TLC： Rf 0.42 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 6 5 ： 2 5 ： 4 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.40-7.20 (m, 5Η)， 5.03 (d, J = 4.4 Hz, IH), 4.80-4.50 (m, IH), 2.27 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.40-1.18 (m) and 1.21 (d, J = 6.2 Hz) total 11H, 0.88 (t, J = 6.6 Hz， 3H)。 実施例 7 ( 4 )
2一： ミノ一 2—フエ二ル- 1一プロパノエチルホスフエ 一卜
Figure imgf000146_0002
TLC： Rf O.44 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 6 5 ： 2 5 ： 4 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.45-7.38 (m, 2H), 7.35-7.20 (m, 3H), 5.15 (d, J = 2.4 Hz, IH), 2.88 (q, J = 12 Hz, IH), 2.45 (q, J = 12 Hz, IH), 2.32-2.14 (m) and 2.27 (t, J = 6 Hz) total 4H, 1.94-1.80 (m, 1H)， 1.78-1.52 (m, 3H), 1.40-1.16 (m, 8H), 0.88 (t， J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 8
(2 R) 一 2—ォクタノィルァミノ一 2—フエニルェチルホスフエ一ト ·二 ナトリウム塩
Figure imgf000147_0001
実施例 7で製造した化合物 （784mg) のエタノール （50m l) 溶液 に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （4.56m 1 ) を加え、 室温で 10分間撹拌し、 濃縮した。 反応混合物にエタノールを加え、 濃縮した （2回） 。 残渣にジェ チルェ一テルを加えて固化して、 以下の物性値を有する本発明化合物 （78 Omg) を得た。
TLC： Rf0.37 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 ： 25 ： 4) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.34 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.0 Hz, 1H)， 4.95-4.80 (m， 1H), 4.04-3.56 (m, 2H), 2.40-2.18 (m， 2H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 8H), 0.89 (t, J = 6.3 Hz, 3H)0 実施例 8 (1) 〜実施例 8 (2)
実施例 7 (3) または実施例 7 (1) で製造した化合物を用いて、 実施例 8で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化合物を 得た。 実施例 8 (1)
Figure imgf000148_0001
(2 R) — 2—フエニルエタノールの代わりに相当するァミノアルコール 誘導体を用いて、 参考例 1→実施例 5→参考例 2→実施例 2—実施例 7→実 施例 8で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化合 物を得た。 実施例 9 (1)
(1 S, 2 R) — 1—メチル一2—ォクタノィルァミノ一 2—フエ二ルェチ ルホスフエ一ト ·ニナトリゥム塩
Figure imgf000149_0001
TLC： Rf0.20 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 ： 25 ： 4) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.44 (brd, J = 6.6 Hz, 2H), 7.26-7.10 (m, 3H), 4.60 (m, 2H), 2.35-2.18 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.25 (m, 8H), 1.04 (d, J = 6 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 6.3 Hz, 3H)。 実施例 9 (2)
(1 R, 2 S) メチルー 2—ォク夕ノィルアミノー 2—フエ二ルェチ ルホスフエ一卜 、塩
Figure imgf000149_0002
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S00I0/00dT/13d 6ひ OS/00 OAV TLC： Rf0.43 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 ： 3 5 ： 8) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.40-7.30 (m, 2H), 7.30-7.15 (m, 3H), 4.41-4.25 (m, 2H), 2.38-2.15 (m, 2H), 1.63-1.45 (m, 2H), 1.38-1.12 (m, 8H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H 実施例 1 0
ジベンジルー （1 R， 2 R) — 1—ォクタノィルァミノインダン一 2—ィル ホスフエ一卜
Figure imgf000151_0001
(1 R, 2 S) — 1—ァミノインダン— 2—オールを用いて実施例 2で示 される方法と同様に操作して得られた （1 R, 2 S) 一 1一 （N—ォクタノ ィルァミノ） インダン一 2—オール （1.10g) 、 卜リフエニルホスフィン (1.26 g) およびリン酸ジベンジル （1.33g) をテトラヒドロフラン （1 2m 1 ) に溶解し、 0°Cに冷却し、 ジェチルァゾジカルポキシレート （40 %ト ルェン溶液） （2.1m l ) を滴下し、 室温で 24時間撹拌した。 反応混合物を 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1→2 ： 1) で精製し、 さらに、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1→4 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有す る本発明化合物 （260mg) を得た。
TLC : Rf0.55 (塩化メチレン：メタノール = 1 9 ： 1) ； NMR (CDCI3) ： δ 7.40-7.15 (m, 14H), 5.89 (d, J = 8.1 Hz, IH), 5.53 (dd, J = 8.1, 7.5 Hz, 1H)， 5.10-5.01 (m, 4H)， 4.92 (m, IH), 3.22 (dd, J = 15.6， 6.9 Hz, IH), 3.01 (dd, J = 15.6, 7.8 Hz, IH), 2.17 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 2H), 1.80-1.55 (m, 2H), 1.40-1.20 (m， 8H)， 0.87(t, J = 6.9 Hz, 3H)。 実施例 11
(1R， 2 R) — 1ーォクタノィルァミノインダン一 2—ィルホスフエ一ト
Figure imgf000152_0001
実施例 10で製造した化合物 （245mg) のメタノール （5ml) 溶液 に、 10%パラジウム一炭素 （30mg) を加え、 水素雰囲気下、 2時間撹 拌した。 反応混合物をろ過し、 濃縮した。 得られた結晶をジェチルエーテル で洗浄し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （133mg) を得た。
TLC： RfO.29 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 65 ： 25 ： 4) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.30-7.10 (m, 4H), 5.39 (d, J = 5.8 Hz, IH), 4.85 (m， IH), 3.40 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 1H)， 3.04(dd, J = 16.0， 6.4 Hz, IH), 2.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.75-1.55 (m, 2H)， 1.50-1.20 (m, 8H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H)o 実施例 12
(1R， 2 R) 一 1—ォクタノィルァミノインダン一 2—ィルホスフエ一 ト ·ニナトリウム塩 O
NaO-P-Oli
ONa
実施例 1 1で製造した化合物を用いて、 実施例 8で示される方法と同様に 操作して、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： Rf 0.29 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 6 5 ： 2 5 ： 4 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.14 (m， 4Η)， 5.16 (d, J = 7.6 Hz, IH), 4.67 (ddd, J = 8.0, 7.6, 7.0 Hz, IH), 3.41 (dd, J = 15.8, 7.0 Hz, 1H)， 2,94 (dd, J = 15.8， 8.0 Hz, 1H)， 2.25 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.45-1.20 (m， 8H)， 0.89 (m， 3H)。 実施例 1 3
( 1 R , 2 S ) - 1 - ミノインダン一 2—ィルホスフエ、 ト ·ニナトリウム塩
Figure imgf000153_0001
参考例 2で製造した化合物の代わりに （1 R， 2 S ) — 1ーァミノインダ ン一 2—オールを用いて実施例 2→実施例 5—実施例 7—実施例 8で示され る方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： Rf 0.29 (クロ口ホルム： メタノール：水 = 6 5 ： 2 5 ： 4 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.25-7.05 (m, 4H), 5.27 (d, J = 4.8 Hz, IH), 5.01 (m, IH), 3.35 (m, IH), 3.03 (dd, J = 16.4, 4.4 Hz, IH), 2.50-2.25 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 8H), 0.90 (m， 3H)。 参考例 3
(2R) 2 - (5—フエ二 2—フエニルェタノ ール
Figure imgf000154_0001
5—フエ二ルペンタン酸 (1.25 ) およびヒドロキシベンゾトリアゾ一ル (1.18 g) の N， N' —ジメチルホルムアミド （25ml) 溶液に 0°Cで、 1 —ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 (1.74 g) を加え、 1時間撹拌し、 （2R) —2—アミノー 2—フエニルェタノ一 ル （960mg) を加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応混合物を水 （15 0 ml) に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 2 N塩酸水溶液、 2N水 酸化ナトリウム水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた結晶をジェチルエーテルで 洗浄し、 以下の物性値を有する標題化合物 （1.09g) を得た。
TLC： Rf 0.35 (塩化メチレン：メタノール = 19 ： 1) 。 実施例 14
ジベンジル一 （2R) —2— (5—フエ二 ノ） 一 2—フ ェニルェチルホスフェート
Figure imgf000155_0001
参考例 3で製造した化合物 （594mg) のテトラヒドロフラン （20m 1 ) 溶液に— 78°Cで、 n—ブチルリチウム （1.54Mへキサン溶液） （1.3m 1) を滴下し、 5分間撹拌し、 ジベンジルホスホロクロリデート（1Mテトラ ヒドロフラン溶液） (3ml) を加え、 一 78°Cで 2時間撹拌した。 反応混合 物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （10ml) および水 （10ml) を加 え、 室温に昇温し、 酢酸ェチル （50ml) で抽出した。 有機層を 1N水酸 化ナトリウム水溶液、 1N塩酸水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 以下の物 性値を有する本発明化合物 （597mg) を得た。
TLC： Rf0.25 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.40-7.10 (m， 20H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.20 (m， 1H), 4.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.90 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 2H), 4.18(dd， J = 8.6, 5.0 Hz, 2H), 2.58 (brt, J = 7.0 Hz, 2H), 2.19 (brt, J = 7.0 Hz, 2H), 1.80-1.50 (m, 4H)。 実施例 15
(2 R) 一 2 - （5_フエ: ：ルペンタノィルァミノ） _ 2—フエニルェチル ホスフエ一卜 ·二 塩
Figure imgf000156_0001
実施例 1 1で製造した化合物の代わりに実施例 14で製造した化合物を用 いて、 実施例 1 1→実施例 8で示される方法と同様に操作して、 以下の物性 値を有する本発明化合物を得た。
TLC： Rf0.21 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 ： 25 ： 4) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25-7.10(m, 8H), 4.85(m, 1H), 3.95 (m, 2H), 2.59 (brt, J = 5.7 Hz, 2H), 2.38 - 2.25 (m, 2H), 1.62 (m, 4H)。 実施例 1 5 (1) 〜実施例 1 5 (3)
5—フエ二ルペンタン酸の代わりに相当するカルボン酸、 および （2R) 一 2—アミノー 2—フエニルエタノールの代わりに相当するアミノアルコー ルを用いて、 参考例 3→実施例 14→実施例 1 1→実施例 8で示される方法 と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 実施例 15 (1)
(2 R) 一 2—ノナノィルァミノ一 2—フエニルェチルホスフェート 'ニナ 卜リウム塩
Figure imgf000156_0002
TLC： Rf0.24 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 ： 35 ： 8) NMR (CD3OD) ： δ 7.36-7.13 (m, 5H), 4.80 (m, IH), 3.96 (m, 2H), 2.29 (m， 2H), 1.59 (m, 2H), 1.40-1.15 (m, 10H), 0.88 (brt, J = 7.0 Hz, 3H)0 実施例 1 5 ( 2 )
( 2 R) 一 2 - ノー 2—フエニルェチルホスフェート 'ニナ 卜リウム塩
Figure imgf000157_0001
TLC： Rf O.25 (クロ口ホルム：メタノ一ル：水 = 6 5 ： 3 5 ： 8 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.36-7.13 (m, 5H), 4.80 (m, IH), 3.96 (m, 2H), 2.29 (m， 2H), 1.59 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 12H), 0.88 (brt， J = 7.0 Hz, 3H)。 実施例 1 5 ( 3 )
( 2 R) — 2—ゥンデカノィルアミノー 2—フエニルェチルホスフェート ニナトリウム塩
Figure imgf000157_0002
TLC： Rf O.27 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 6 5 ： 3 5 ： 8 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.36-7.16 (m, 5H), 4.80 (m, IH), 3.96(m, 2H), 2.29 (m,
2H), 1.58 (m, 2H), 1.40-1.15 (m, 14H), 0.88 (brt, J = 6.4 Hz， 3H)。 実施例 1 5 ( 4 )
2 _ヘプチルァミノ力ルポ二ルー 2—フエニルェチルホスフェート ·ニナト リウム塩
Figure imgf000158_0001
5—フエ二ルペンタン酸の代わりに 3—ヒドロキシー 2—フエニルプロピ オン酸、 また （2 R) —2—アミノー 2—フエニルエタノールの代わりに N 一へプチルァミンを用いて、 参考例 3→実施例 1 4→実施例 1 1→実施例 8 で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化合物を得 た。
TLC： Rf 0.41 (クロ口ホルム： メタノール：水 = 6 5 ： 3 5 ： 8 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.42-7.33 (m, 2H), 7.33-7.15 (m, 3H), 4.28 (ddd, J = 9.9, 9.9, 7.5 Hz, IH), 4.03 (ddd, J = 9.9, 6.3, 5.1 Hz, 1H)， 3.87 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, IH), 3.24 (td, J = 13.4， 7.5 Hz, IH), 3.10 (td, J = 13.4, 7.1 Hz, IH), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.40-1.15 (m, 8H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz， 3H)。 実施例 1 6 ( 1 ) 〜実施例 1 6 ( 1 6 )
参考例 2で製造した化合物の代わりに （2 R) —2—ァミノ— 2—フエ二 ルエタノール、 およびォクタノイルクロリドの代わりに相当する化合物を用 いて、 実施例 2→実施例 1 4→実施例 1 1→実施例 8と同様に操作して、 以 下の物性値を有する化合物を得た。 Α9ί
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S00l0/00df/13d 6ひ OS/00 OAV 塩
Figure imgf000160_0001
TLC： Rf0.15 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 ： 25 ： 4) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.40-7.15 (m, 5H), 4.90 (m, IH), 3.95 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.59 (m,2H), 1.33 (m, 2H), 0.91 (t， J = 7.2 Hz， 3H)。 実施例 16 (4)
(2 R) 一 2—へキサノィルァミノ一 2—フエニルェチルホスフエ一ト ナトリウム塩
Figure imgf000160_0002
TLC： Rf0.15 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 65 ： 25 ： 4) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.40-7.10 (m， 5Η)， 4.90 (m, IH), 3.95(m, 2H), 2.33 (ddd, J = 14.0, 7.2, 7.2 Hz, IH), 2.23 (ddd, J = 14.0, 7.2, 7.2 Hz, IH), 1.60 (m, 2H), 1.31 (m, 4H), 0.89 (brt, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 16 (5)
(2 R) —2—ヘプタノィルァミノ一 2—フエニルェチルホスフェート '二 ナトリウム塩 691
：マ 二 · 4一 ェ乙 伞 ェ 二ェ乙ー 2— ミ 二 ^ ー ^ - Z - i^Z)
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Figure imgf000161_0004
S0010/00 Jf/IDd 6ひ OS/00 O
Figure imgf000162_0001
TLC： RfO.45 (クロロホルム：メタノ一ル：水 = 65 ： 35 ： 8 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.16 (t,
J = 7.5 Hz, IH), 4.63 (m， 1H)， 3.98 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.23 (s, 9H)。 実施例 16 (8)
(2 R) 一 2—ァセチルァミノ— 2—フエニルェチルホスフエ一ト ·ニナト リウム塩
Figure imgf000162_0002
TLC： Rf 0.23 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 ： 35 ： 8) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.40-7.15 (m, 5H), 4.85 (m, IH), 3.96 (m, 2H)， 2.00 (s, 3H)。 実施例 16 (9)
(2R) 一 2—エトキシカルポニルァミノ— 2—フエニルェチルホスフエ一 ト ·二ナトリウム塩
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000164_0001
TLC： Rf0.16 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 ： 25 ： 4) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.36-7.14 (m, 5Η)， 4.70 (m, IH), 3.97-3.78 (m, 4H), 1.65-1.10 (m, 8H), 0.88 (m， 3H)。 実施例 16 (12)
(2R) 一 2— (2, 2—ジメチルォクタノィルァミノ） 2—フエニルェ チルホスフエ一ト ·ニナトリゥム塩
Figure imgf000164_0002
TLC： RfO.18 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 ： 25 ： 4) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.36-7.14 (m， 5Η)， 4.85 (m, IH), 3.97 (brt, J = 6.2 Hz, 2H), 1.53-1.46 (m, 2H), 1.40-1.00 (m, 8H), 1.25 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.86 (brt, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 16 (13)
(2R) - 2 - (2, 2 - ミノ） 一2—フエニルェ チルホスフェート ·ニナトリウム塩 291
°(Η£ 'ΖΗ 9'9 = f 'W) 88Ό '(He ¾ 6·9 = f 'Ρ) ΟΧΊ '(H6
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S00l0/00«ir/13d 6ひ OS/00 O 〕zi/oo o -
Figure imgf000166_0001
TLC： Rf0.21 (クロロホルム：メタノ一ル：水 = 65 : 35 : 8) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.00 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 2H), 7.50-7.39 (m, 5H), 7.32-7.15 (m, 3H), 5.10 (brt, J = 8.4 Hz, 1H), 4.08 (m, 2H)。 実施例 16 (17)
(2 R) - 2 - t一ブトキシカルポニルアミノー 2—フエニルェチルホスフ エート ·ニナトリウム塩
Figure imgf000167_0001
参考例 1で製造した化合物を用いて、 実施例 14→実施例 1 1→実施例 8 で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化合物を得 た。
TLC： Rf0.46 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 65 ： 35 ： 8) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.18 (t, J
= 7.5 Hz, 1H), 4.66 (br, 1H), 4.00-3.76 (m, 2H), 1.39 (s， 9H)。 参考例 4
(2 R) 一 2—ォクチルスルホニルアミノー 2—フエニルエタノール
Figure imgf000167_0002
(2 R) — 2—アミノー 2—フエニルエタノール （960mg) の塩化メ チレン （3 0m l ) 溶液にトリェチルァミン （2.0m l) を加え、 一 7 8°Cに 冷却した。 この溶液にクロロトリメチルシラン （0.90m l ) を滴下し、 _ 7 8°Cで 3時間、 0°Cで 1時間撹拌し、 再び一 78°Cに冷却した。 この混合物 に 1一オクタンスルホニルクロリド （l.4m l ) を滴下し、 — 7 8°Cで 2時間、 0°Cで 1 5時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチル （1 00m l ) で希釈し、 1 N塩酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和塩化ナトリゥム水溶 液で順次洗浄し、 乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1→3 ： 2) で精製し、 以下の物性値 を有する標題化合物 （1.70 g) を得た。
TLC： Rf0.50 (塩化メチレン：メタノール = 1 9 : 1) 。 実施例 1 7
(2 R) 一 2—ォクチルスルホニルァミノ― 2—フエニルェチルホスフエ' ト ·ニナトリウム塩
Figure imgf000168_0001
参考例 3で製造した化合物の代わりに参考例 4で製造した化合物を用いて、 実施例 14→実施例 1 1→実施例 8で示される方法と同様に操作して、 以下 の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： Rf0.25 (クロロホルム：メタノール：水 = 6 5 ： 3 5 ： 8 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.45-7.23 (m, 5H), 4.57 (dd, J = 7.4, 5.6 Hz, 1H), 3.92 (m,
2H), 2.77 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.40-1.10 (m, 10H), 0.88 (brt， J = 7.0 Hz, 3H)。 参考例 5
(2 R) 一 2— （Ν' へキシルウレイド） —2—フエニルエタノール
Figure imgf000169_0001
(2 R) ー2—ァミノ一 2—フエニルエタノール （960mg) を塩化メ チレン （20ml) に溶解し、 0°Cに冷却し、 へキシルイソシアナ一ト （1.0 m 1 ) を加え、 0 °Cで 30分間、 室温で 1時間撹拌した。 この溶液を 1 N塩 酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 乾燥し、 減圧濃縮 した。 得られた結晶をジェチルエーテルで洗浄し、 以下の物性値を有する標 題化合物 （93 Omg) を得た。
TLC： RfO.30 (塩化メチレン：メタノール = 19 : 1) 。 実施例 18
(2 R) 一 2 - (Ν' - へキシルウレイド） — 2—フエニルェチルホスフエ ート ·ニナトリウム塩
Figure imgf000169_0002
参考例 5で製造した化合物を用いて、 実施例 14→実施例 11→実施例 8 で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化合物を得 た。
TLC： Rf 0.23 (クロロホルム： メタノ一ル：水 = 6 5 ： 3 5 ： 8 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.37-7.11 (m, 5H), 4.73 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.03-3.80 (m, 2H), 3.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.50-1.20 (m, 8H), 0.88 (brt, J = 7.0 Hz, 3H)0 実施例 1 9〜実施例 1 9 ( 5 0 )
5—フエ二ルペンタン酸の代わりに相当するカルボン酸、 および （2 R) — 2—アミノー 2—フエニルエタノールもしくは相当するァミノアルコール を用いて、 参考例 3→実施例 1 4→実施例 1 1→実施例 8で示される方法と 同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 実施例 1 9
( 2 R) 一 2—フエ二ルー 2— ( 4—プロピルォキシブタノィル） アミノエ チルホスフェート ·ニナトリゥム塩
Figure imgf000170_0001
TLC： Rf 0.28 (クロ口ホルム： メタノール：水 = 6 5 ： 3 5 ： 8 ) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.40-7.10 (m, 5H)， 5.02-4.85 (m, 1H), 4.10-3.90 (m， 2H), 3.42 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.50-2.20 (m, 2H), 1.98-1.78 (m, 2H), 1.70-1.45 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 実施例 1 9 ( 1 )
( 2 R) 一 2— （6—メトキシへキサノィル） アミノー 2—フエニルェチル 691
(ε) 6
。(H£ g I
'ZH 8"9 = Γ Ί) ん 8Ό '(H£ 8·9 = f 'Ι) 06Ό '(H8 ΟΧΊ'ΟΔΊ '(HI 'm) 0£ - OS
'(HZ; 'ω) οβτ-ςσ '(HI '∞) 8ん ins ） OVL-OVL Q ： (αοεαつ） π画
： (8 ： S ε： S 9= ： ΊΓ- ^^：マ 伞ロロ^) l m： 31JL
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^マ Γι4 二 . —ェ乙 01
Figure imgf000171_0002
-05 %m 'ω) 05 -0Ζ.Ί '(HZ '∞) O Z-Ot'Z '(Η£ 's) 0£*£ UZ '¾ S'9 = Γ Ί) Δ£Χ £(H3 '∞) W£-30 '(HT ' ) z -f-S& '(HS '冚） VL-Q 'L Q ： ((30εα ) HWN
： (8 : S ε : S 9=氺： 一/ ^ :マ 伞ロロ^) 9Z m： 3 1
Figure imgf000171_0003
- · 4—ェ乙 伞
SOOlO/OOdf/lDd 6ひ OS/00 OM Oil
Figure imgf000172_0001
°(Ηε 'ZH rん = f ' 9Yi Xm ος·ι
-o i Xuz 'm) ιζτ Xnz ¾ o*9 = r iv£ '(HZ ZL = r svz '(ΗΖ '^) ς6·ε 51 '(HI '∞) 06 '(H£ '冚） ん -οε·ん ΧΉΖ 'ZH = r 'Ρ) 9ε·ん ρ ： (αοεα ) ¾ΡΜΝ
： ( ： s s : s 9=氺： ΊΓ- ^ ： マ ^ロロ ^) zvom： L
Figure imgf000172_0002
¾マ 二 . 4—ェ乙
Figure imgf000172_0003
S) - Ζ - 01
( ） 6 i m
°(Ηε ¾
0'9 = f' q) 06Ό %m 'ui) ΟΕΊ-Ο^Ί %ΉΖ '^) ξς'Ι-Οί UZ ¾ 6"9 = Γ 'ϊ) OSX '(HI 'ZH £"9X = f 'P) S6'£ '(HZ 00 '(HI S"9I = f 'Ρ) £0'f '(HI ¾ S 'Γ8
= r 'ΡΡ) £0·ς '(Η£ '∞) 6Γん -οε·ん '(ΗΖ ¾ ςτ = r 'ρ) 9ε'ん Q ： (αοεα ) Η ΜΝ
： ( ： S Ζ : S 9=氺： — , ^：マ 伞ロロ^) 8ΧΌ ： 31JL
Figure imgf000172_0004
7<α Γι 4 二 · 4—ェ乙 ^ί Γ
SOOlO/OOdf/lDd 6ひ OS/00 OAV 卜
Figure imgf000173_0001
JnSI ε ¾ 09Η. 2— （4—メトキシフエ二ル） 一 2—才クタノィルアミノエチルホスフエ、 ト，ニナトリウム塩
Figure imgf000174_0001
TLC： Rf 0.28 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 6 5 ： 3 5 ： 8 ) ；
NMR (CD3OD)： (5 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.92-4.80 (m, IH), 4.00-3.85 (m, IH), 3.75 (s, 3H), 2.38-2.18 (m, 2H), 1.68-1.50 (m，2H), 1.40-1.20 (m, 8H), 0.89 (t， J = 6.5 Hz， 3H)。 実施例 1 9 ( 8 )
2 - ( 3—メトキシフエニル） _ 2—ォクタノィルアミノエチルホスフエ一 ト，ニナトリウム塩
Figure imgf000174_0002
TLC： Rf 0.28 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 6 5 ： 3 5 ： 8 ) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.18 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, IH), 6.95-6.88 (m, 2H), 6.78-6.72 (m, IH), 4.95-4.80 (m, IH), 4.02-3.85 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.40-2.20 (m, 2H), 1.70-1.50 (m， 2H)， 1.40-1.20 (m, 8H), 0.89 (t, J = 6.3 Hz, 3H)o 実施例 1 9 ( 9 ) °(Η£ 'ZH 9'9 =： 'V-iq) 88Ό '(H8 '∞) ZfV £'l '(HZ '∞) ZS'X-WX '(H3'ui) LVZ-9i'Z XU£ 's) £f '(HZ ¾ £'9 = Γ '9>IH 1) ん 8·ε '(Ηΐ
'ΖΗ 9 = ΓΊ) ζχ·5 '(Ηε '^) so -ex '(ΗΧ '^) 8Γん -εε·ん Q ： (αοεα ) ΉΗΜ SI ： (8 : s ε : s 9=氺： , ：マ 伞口口 ） εεΌίΗ： TIL
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^マ 二 -
-ェ 伞 ェ ミ 一 S— ニエ^ έ^— - Ζ
Figure imgf000175_0002
°(H£ 'ZH 9*9 = f Ί) 68Ό'(Η8'∞) ΟΓΐ -017Ί '(HZ 'ω) 0£Ί— 0ん Ί '(ΗΖ ） Ο Ζ.ΟΙ^ '(Ht 'ui) 08·ε— 6·£ '(ΗΙ' ) S6'£-80
'(ΗΧ 'ΖΗ 9·ε '8·ん = r 'ΡΡ) βζ '(HI '¾ SL 'S = r 'ΡΡ) '(HI ¾ sし = r 'p)
06'9 '(HI 'ZH SL 'S 'ん = f 'ΡΡ) LVL '(HI ¾ S'L = f 'P) 9 ん Q ： ((ΊΟεαつ) ¾[PMN
： (8 : S ε : S 9 =氺： ：マ/ 1ί伞ロ Π ί) 2Z-0m： 3 1
Figure imgf000175_0003
マ π 二 · ^
-ェ乙 伞 ^ェ / 1ί , - Ζ - ニェ乙 - ζ
S00l0/00df/X3d 6ひ OS/00 OM °(H£'m) 98Ό-£6Ό '(Η8 '冚） ½'1"8£'1
'(ΗΖ'ω) Ί-ん 9Ί '(Ηε 's) LZ'Z %UZ '∞) LVZ-^Z '(HZ '∞) 98*£-66X '(HX
98 -06 '(HZ ¾ Γ8 = f 'P) 80·ん '(ίΚ ZH X'8 = f 'P) ZZL 9 ： (αθεαつ） ΈΗΚ 91
： ( 8 ·· s ε : s 9 =氺： Λ (- ( ^ ' -マ 口 ） orora：： TIL
Figure imgf000176_0001
¾マ 二 · ーェ乙^: ェ/ 一 S ニェ乙 — ） — Ζ
{Z D 6 τ 01
°(H£ 'ZH £'9 = f 'Viq) 88Ό '(H8 ' 0Ζ -8£ '(IK'ui) Ί-89Ί '(Η£ 's) ' (IK '冚） SVZS 'Z XHZ '^) 98Έ-00Ί '(HI '^H S' '£"9 = f 'PP) £8 '(HI 06'9-Wん' (H£ OVL-LVL Q ： (αθεα3) ΉΡΜΝ
： (8 ： s ε ： s 9=氺： ：マ^ ir伞ロ π^) εε'οίπ： L
Figure imgf000176_0002
—ェ乙^: ^ェ, 一 2— ( ニェ乙 一 ε) - ζ
(τ I) 61
S00l0/00df/13d 6ひ OS/00 OAV 実施例 19 (13)
2 - (ナフ夕レン一 1—ィル） 一 2—ォク夕ノィルアミノエチルホスフエ一 ト ·ニナトリウム塩
Figure imgf000177_0001
TLC： Rf0.33 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 65 : 35 : 8) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.88-7.76 (m, 2H), 7.59-7.41 (m, 4H), 5.95 (dd, J = 7.5 Hz, 4.5 Hz, IH), 4.31-4.23 (m， IH), 4.14-4.06 (m， 1H)， 2.37- 2.22 (m， 2H)， 1.68-1.55 (m, 2H), 1.29-1.26 (m, 8H), 0.89-0.85 (m，3H)。 実施例 19 (14)
2— （ナフタレン一 2_ィル） _ 2—ォク夕ノィルアミノエチルホスフエ' ト ·二ナトリウム塩
Figure imgf000177_0002
TLC： RfO.28 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 ： 35 ： 8) ； NMR (CD3OD)： δ 7.80-7.75 (m, 4H), 7.50 (dd, J = 6.9 Hz, 1.5 Hz, IH), 7.45- 7.37 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 7.2 Hz, 3.6 Hz, IH), 4.15-3.98(m, 2H), 2.43-2.23 (m, 2H), 1.68-1.57 (m， 2H)， 1.31-1.26 (m, 8H), 0.88-0.84 (m，3H)。 実施例 19 (15)
2- (1, 3 _ジォキサインダン一 5—ィル） 一2—ォク夕ノィルアミノエ チルホスフェート 'ニナトリウム塩
Figure imgf000178_0001
TLC： RfO.35 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 ： 35 ： 8) ；
NMR (CD3OD)： δ 6.86 (d, J = 1.4 Hz, 1H)， 6.81 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, IH), 6.70 (d,J = 8.2 Hz, 1H),5.87 (s, 2H), 4.80 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, IH), 4.00-3.81 (m, 2H), 2.38-2.14 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 8H), 0.95-0.83 (m，3H)。 実施例 19 (16)
2—ォクタノィルアミノー 2— (チォフェン一 2—ィル） ェチルホスフエ一 ト ·ニナトリウム塩
Figure imgf000178_0002
TLC: RfO.33 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 65 ： 35 ： 8) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.20 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, IH), 7.03 (br.d, J = 3.4 Hz, IH), 6.91 (dd, J = 5.0, 3.4 Hz, 1H)， 5.22 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, IH), 4.15-3.97 (m, 2H), 2.38-2.13 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 8H), 0.93-0.82 (m，3H)。 LL\
°(Ηε 'ZH Γ9 = ) 88Ό '(Η8 '^) QZVWl %UZ '^) L 'l '(Η3 'ω) ςζτ '(ΗΧ 'ω) 06·ε- οο '(ΗΙ ζο· -£Υ '(ΗΧ ¾ 9·ε '6·9 = r 'ΡΡ) ινς '(ΗΧ ¾
8 = f Ί) ΐ 乙 '(HI 'ΖΗ8 = Γ Ί) 8S 'ん '(ΙΚ 8 = Γ 'り ん 9·ん Q ： (dO£D) 顧
： (8 ： s ε ： s 9 =氺： Λ(-ί ：マ r ロ α ） 0 -0 ： m si
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マ Γι 4 二 · 一工^^:伞 ェ iニエ^: ^^α 乙 π ー s) ^ Λ( y ^^^-z
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01
°(H£'ui) 58Ό-ζ6Ό '(Η8 'm) Χ2Ί-8ΓΤ '(HZ '∞) ε£Ί·99·Γ(ίΚ ） ^ - 0£ ' (HZ ） 0 -£1 '(ΗΙ'冚）
'OFK 'ZH ·8 = ΓΡ) Wん' (ΗΖ'ΖΗ 8 = ΓΡ) 09·ん Q ： (αοεαつ） HWN ： (8 : s ε : s 9=氺： ：マ ロロ^) svom： TLL
Figure imgf000179_0003
二 · 4—ェ ^：伞 ェ ニェ乙 ロ^ f乙 4— ） -Ζ- ί^ Λ( y ^^^-ζ
SOOIO/OOdf/IDd 6ひ OS/00 O 実施例 19 (1 9)
2— （3, 5—ジメトキシフエ二ル） 一 2—ォクタノィルアミノエチルホス フェート ·ニナトリウム塩
Figure imgf000180_0001
TLC： RfO.50 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 ： 35 ： 8) ；
NMR (CD3OD)： δ 6.51 (d， J = 2.4 Hz, 2H), 6.30 (t, J = 2.4 Hz, IH), 4.83 (dd, J = 7.8， 4.2 Hz, IH), 4.01-3.87 (m， 2H), 3.73 (s， 6H)， 2.39-2.18 (m, 2H), 1.70-1.52 (m, 2H), 1.37-1.24 (m, 8H), 0.92-0.85 (m， 3H)。 実施例 19 (20)
2— (3—フルオロフェニル） 2一才クタノィルアミノエチルホスフエ一 ト ·二ナトリウム塩
Figure imgf000180_0002
TLC： Rf0.32 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 ： 35 ： 8) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.27 (dt, J = 5.7, 7.8 Hz, IH), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.11- 7.07 (m, IH), 6.94-6.87 (m, IH), 4.91-4.87 (m， 1H)， 4.05-3.88 (m, 2H), 2.38-2.20 )))q)，,，,，,.,，3 (4·8m IH7H Η 4.003.8 (m 42.382. ( ( 7.5718H L76tm2 =--
Figure imgf000181_0001
)))),，,，,, ( 80 (m3H ( 1.341.4m 0.92.85 ( .53m 2H2HmH 2-- 081
(8 : s ε : S 9=氺： 一, ^：マ 口 a ?) 9Z-0 ： Dll
Figure imgf000182_0001
マ 二 · 4一 τ乙 伞 ェ gi
Figure imgf000182_0002
°(H£ ¾ 9·9 = Γ 'Pq) 88Ό '(Η£ 'ΖΗ 0·9 = Γ'Ρ) 9ΖΊ '(Η£ 'ZH 0*9 = Γ 'Ρ) 2ΖΊ '(Η8 'm) 0Π-8εΊ '(ΗΖ '冚） Ζ9 ΉΖ
8Τ·ζ-8ετ ΧΐΙΖ '∞) 乙 8·ε-00Ί7 '(Ηΐ 'ΖΗ 0·9 '0·9 = f b) 9ξ·ρ '(ΗΧ '^) £8 '(ΗΙ ¾ 01 Ζ 'Γ8 = Γ 'ΡΡ) Z 9 '(ΗΖ '^) 68·9 '(HI '¾ Χ'8 = Γ Ί) Γん ζ> ： (αθε<Χ ) HWN ： ( ： S Ζ : S 9=氺： 一 ^：マ/ If ロロ^) ZZQ ： 311
Figure imgf000182_0003
^マ Γι4 二 · 4—ェ乙
^ェ / ー Z ( ニェ乙 Ψ_^ΙΓ。3口 ε) - ζ
Figure imgf000182_0004
°(Ηε 'ZH 9·9
=： 'wq) 88Ό '(Η£ ¾ S = f Ί) 20Ί '(Η8 '^) 0ΖΊ-8εΊ '(ΗΖ Χ9Ί '(HZ ¾
SOOlO/OOdf/I3d 6ひ OS/OO O/W NMR (CD3OD)： 6 7.65-7.63 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 6.6 Hz, 4.2 Hz, IH), 4.13-3.98 (m， 2H), 2.35-2.20 (m, 2H)， 1.68-1.55 (m， 2H), 1.31-1.23
(m, 8H), 0.90-0.86 (m， 3H)。
実施例 19 (25)
2— （1, 3—ジォキサインダン一 4一ィル） _ 2—才クタノィルアミノエ チルホスフエ一ト ·ニナトリウム塩
Figure imgf000183_0001
TLC： Rf0.31 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 ： 25 ： 4) ；
NMR (CD3OD)： δ 6.81 (dd, J = 7.5， 1.5 Hz, IH), 6.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H)， 6.66 (dd, J = 7.5， 1.5 Hz, 1H)， 5.93 (dd, J = 3.9， 1.2 Hz, 2H), 5.03 (t， J = 6.0 Hz, IH),
4.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 8H), 0.89 (t，J
= 6.6 Hz, 3H)。
実施例 19 (26)
(2R) —2— （3—メトキシフエ二ル） _ 2—ォク夕ノィルアミノエチル ホスフェート ·ニナトリウム塩
Figure imgf000183_0002
TLC： Rf0.51 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 ： 35 ： 8) NMR (CD3OD)： (5 7.18 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, IH), 6.95-6.88 (m, 2H), 6.78-6.72 (m, IH), 4.95-4.80 (m, IH), 4.02-3.85 (m， 2H)， 3.77 (s, 3H), 2.40-2.20 (m，2H)， 1.70-1.50 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 8H)， 0.89 (t, J = 6.8 Hz， 3H)。 実施例 1 9 ( 2 7 )
2—ヘプタノィルァミノ一 2— ( 3—メトキシフエ二ル） ェチルホスフエ一 卜 ·ニナトリウム塩
Figure imgf000184_0001
TLC： Rf 0.40 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 6 5 ： 3 5 ： 8 ) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.17 (t, J = 8.4 Hz, 1H)， 6.92-6.89 (m， 2H), 6.75-6.72 (m, IH), 4.86-4.84 (m, IH), 4.01-3.87 (m, 2H), 3.76 (s， 3H)， 2.38-2.18 (m, 2H), 1.63- 1.58 (m, 2H), 1.34-1.29 (m, 6H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H)= 実施例 1 9 ( 2 8 )
2—へキサノィルアミノー 2— （3—メトキシフエニル） ェチルホスフエ一 ト ·二ナトリウム塩
Figure imgf000184_0002
TLC： Rf O.32 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 6 5 ： 3 5 ： 8 ) 281
( ·· S S : S 9=氺： 一/ ：マ 1「伞 α口 ） 9 ： 3ΊΙ
Figure imgf000185_0001
マ 6 Π 4 二 · 4ーェ乙 伞 ェ
( Z - ( ニェ乙 （く、 ェ ^— - £) - Z 91
( 0 ε ) 6 τ
°(Η£ 'ΖΗ Ζ·ん = ί'Ι) Ι6Ό ΧΐίΖ Z'l-0Vl '(Η '^) ξ-\ -Wl XliZ 'υΐ) 61 - 8£て '(He 'S) 9f£ XllZ 'ω)88'ε-Ι0 '(ΗΙ '∞) £8 -88 '(ΗΙ
'™) IZ/9-Sん ·9 '(HZ; '^) 68,9-Ζ6·9 '(ΗΧ ¾ Γ8 = f '1) 9VL Q ： (αθε(Χ3) ¾ N 01 ： (8 : S ε : S 9=氺： Λ(-~ ^^：マ 口口^) ： 3ΊΙ
Figure imgf000185_0002
^マ 二
4ーェ乙^:：
Figure imgf000185_0003
ー ε) - ζ
(6 ζ) 6 τ mrn^ 9
°(Ηε 'ΖΗ 6"9 = f Ί) 68Ό'(Ηΐ7'ω) 6 Ί-99Ί '(ΗΖ ) 9S'l -£9Ί '(HZ 'ω) 6Γ - θε·Ζ '(Η£ 'S) 9L'£ '(HZ )88'£ 0 '(HX '^) ½ '88 '(HX
'∞) ·9_9乙 ·9 XUZ ） 06·9_Ζ6·9 '(HI ¾ Γ8 = Γ 'ϊ) LVL Q ： (CIO£CD)
SOOlO/OOJf/X3d 6ひ OS/OO OAV NMR (CD3OD)： δ 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H)， 6.96-6.88 (m, 2H), 6.80-6.74 (m, 1H)， 4.80-4.78 (m, IH), 4.16-4.04 (m, 2H), 4.02-3.88 (m, 2H), 3.72 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.40-2.18 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 8H), 0.89 (brt, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 1 9 ( 3 1 )
2— （3—ブ卜キシフエニル） 2—ォクタノィルァミノェチルホスフエ一 ト ·ニナトリウム塩
Figure imgf000186_0001
TLC： Rf 0.35 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 6 5 ： 2 5 ： 4 ) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.15 (t, J = 8.1 Hz, IH), 6.89 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, IH), 4.83 (m, 1H)， 4.00-3.87 (m, 4H), 2.40-2.18 (m, 2H), 1.77-1.40 (m, 6H), 1.40-1.20 (m, 8H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.88 (brt, J = 6.3 Hz, 3H)o 実施例 1 9 ( 3 2 )
2—ォクタノィルァミノ一 2 ( 3—ペンチルォキシフエニル） ェチルホス フェート ·ニナトリウム塩
Figure imgf000186_0002
TLC： Rf O.35 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 6 5 ： 2 5 ： 4 ) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.15 (t, J = 8.1 Hz, IH), 6.89 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, IH), 4.83 (m, IH), 4.00-3.87 (m, 4H)， 2.40-2.18 (m, 2H), 1.80-1.20 (m, 16H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 (brt, J = 6.3 Hz, 3H)D 実施例 1 9 ( 3 3 )
2— （3—へキシルォキシフエニル） 一 2—ォクタノィルアミノエチルホス フェート ·ニナトリウム塩
Figure imgf000187_0001
TLC： Rf O.35 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 6 5 ： 2 5 ： 4 ) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.15 (t, J = 8.1 Hz, IH), 6.89 (m, 2H)， 6.73 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, IH), 4.83 (m, IH), 4.00-3.87 (m, 4H), 2.40-2.18 (m, 2H), 1.80-1.20 (m， 18H)， 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.88 (brt, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 1 9 ( 3 4 )
2— （3—メトキシメチルフエニル） 2 _ォク夕ノィルアミノエチルホス フェート ·ニナトリウム塩
Figure imgf000187_0002
TLC Rf0.41 (クロ口ホルム： メタノール：水 = 65 : 35 : 8) ；
NMR (CD3OD) δ 7.32 (brs, IH), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.17 (brd, J = 6.6 Hz, IH), 4.92-4.87 (m 1H)， 4.42 (s, 2H)， 4.02-3.88 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.38-2.19 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 2H), 1.35-1.24 (m, 8H), 0.92-0.85 (m 3H)。 実施例 19 (35)
2 - (3—シクロペンチルォキシフエニル） _ 2—ォクタノィルアミノエチ ルホスフエ一ト ·ニナトリゥム塩
Figure imgf000188_0001
TLC Rf0.26 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 25 4) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H)， 6.87 (m, 2H)， 6.69 (dd J = 7.8, 1.8 Hz, IH), 4.84 (m, IH), 4.77 (m, IH), 4.00-3.87 (m, 2H), 2.40-2.18 (m, 2H), 1.95- 1.50 (m, 10H), 1.40-1.20 (m, 8H), 0.88 (brt, J = 6.6 Hz, 3H)c 実施例 19 (36)
2— （3— (2—メチルプロピルォキシ） フエニル） 2一
ミノェチルホスフェート 'ニナトリウム塩
Figure imgf000188_0002
Figure imgf000189_0001
¾マ ^Γ 二 .4ーェ乙 伞 ェ ニェ く、 ^ロ 乙 Π4— ε) -z-
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91
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： (8 : S S : S 9=氺： 一 ^：マ 伞 Elロ^) ： 311 01
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(I ） 6 imm
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SOOlO/OOdf/XDd 6ひ OS/00 OAV
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161
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96·9 '(m 'ΖΗ 8·ん =【 ) 66·9 '(Ηΐ 'ZH 8·乙 = r ZVL Q ： (αθε<Ί ) 3醒
： (8 ： s ε： s 9=氺： ：マ α口 ） ££-o ： D L
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°(Η£' ) 178Ό-88Ό '(Η£ ¾ £'9 = ί 'Ρ) 50Ί '(Η8 ΟΖΊ-ΟΠ ΧΗΖ 6VI-WI '(ΗΖ ' ) 6ΐτ-ξ£τ '(Η£ 's) 8ん ·£ '(HZ 'ω) £S -S9"17 '(ΗΧ ¾ ΖΊ 'LZ V8 = f 'ΡΡΡ) '(ΗΖ ) 66'9-ΧΟ '(ΗΙ '¾ 8 = f PYL Q ： (σθεαθ) Ή麵
： (8 : S ε : S 9=氺： ^一, ：マ/ If 口ロ^) ： D1I
Figure imgf000193_0002
¾マ 二 · 4—ェ乙^:伞 ΐェ ミ
S0OIO/OO«If/X3d 6ひ OS/00 OAV (1 R, 2 R) -2- (3—メトキシフエ二ル） 一 : メチルー 2—才クタ ノィルアミノエチルホスフェート ·ニナトリウム塩
Figure imgf000194_0001
TLC： RfO.28 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 ： 25 ： 4) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.16 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, IH), 6.92 (m, 2H), 6.74 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.2 Hz, IH), 4.35-4.29 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.38-2.12 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 8H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.86 (brt， J = 6.6 Hz， 3H)。 実施例 19 (47)
(1 R, 2 S) — 2— (3—メトキシフエ二ル） 一 : メチルー 2—才クタ ミノェチルホスフェート ·ニナトリウム塩
Figure imgf000194_0002
TLC： Rf0.20 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 ： 25 ： 4) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.13 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H)， 7.01-6.99 (m, 2H), 6.73 (ddd, J = 8.1， 2.4, 1.2 Hz, IH), 4.63-4.57 (m, 2H), 3.77 (s， 3H), 2.36-2.18 (m， 2H)， 1.55 (m， 2H)， 1.35-1.20 (m, 8H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.86 (brt， J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 19 (48) 261
。(Ηε
'ZH 9'9 = f ¾q) 68O'(H8'm) Ο^Ί-Ο^Ί XUZ Χ9Ί liZ 'ω) Z -OVZ ui ¾
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=f 'ρρ) 16"17 £(ΗΧ ¾ τ\ ς 'ς = r 'ΡΡΡ) IZL '(HI ¾ = r 'pj ) ん ん '(in 51 'ΖΗ ς·\ 'ς·ん 'ςτ = r 'ΡΡΡ) ILL '(HI ¾ νς = r 'pq) ·8 Q ： (αοεαつ） ¾WN
： ( ： S S : S 9=氺：
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：マ 伞ロロ^) ： 3 L
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： ( ： S S : S 9=氺： (—ί^^：マ 伞ロロ^) ZZ'Om： 3 1
Figure imgf000195_0003
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- ( ニェ乙 ÷4 一 ε) -Ζ - (s z 'S T)
sooio/oo«ir/iDd 6ひ OS/00 O 実施例 1 9 ( 5 0 )
2 _ォク夕ノィルアミノー 2— （ピリジン一 3 _ィル） ェチルホスフエ一 ト ·ニナトリウム塩
Figure imgf000196_0001
TLC： Rf O.ll (クロ口ホルム：メタノール：水 = 6 5 ： 2 5 ： 4 ) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.54 (d， J = 1.6 Hz, IH), 8.36 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, IH), 7.88 (brd, J = 8.2 Hz, IH), 7.36 (dd, J = 8.2, 5.0 Hz, IH), 4.93 (dd, J = 6.4， 3.8 Hz, IH), 4.18-3.89 (m, 2H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.40-2.24 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.40- 1.15 (m, 8H), 0.87 (brt， J = 6.6 Hz， 3H)。 参考例 6
2—ペンチルチオァセチルァミノ一 2—フエニルエタノール
Figure imgf000196_0002
フエ二ルペン夕ン酸の代わりにペンチルチオ酢酸を用いて参考例 3で示さ れる方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC： Rf 0.12 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 )；
NMR (CDC13) ： δ 7.56 (brd, J = 6.9 Hz, IH), 7.40-7.30 (m, 5H), 5.09 (ddd, J = 7.8， 4.8, 4.8 Hz, 1H), 3.90 (brd, J = 4.8 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.23
(d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.53 (m, 1H), 2,53 (brt, J = 6.9 Hz, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 4H), 0.87 (brt, J = 7.2 Hz, 3H)o 実施例 20
ジー tーブチル— （2 R) 2一ペンチルチオァセチルァミノ一 2—フエ二 ルェチルホスフェート
Figure imgf000197_0001
参考例 6で製造した化合物 （281mg) のベンゼン （2ml) 溶液に、 水素化ナトリウム （60%油分散物） （80mg)を加え、 30分間還流した c 反応混合物を室温まで放冷し、 ジー t一ブチルホスホロブロミダート （27 2mg)のテトラヒドロフラン （2ml) 溶液を加え、 30°Cで 2時間撹拌し た。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽 和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 乾燥後、 濃縮し、 以下の物性値を有 する本発明化合物 （400mg) を得た。
TLC： Rf0.16 (へキサン：酢酸ェチル二 1 : 1) 。 実施例 21
(2 R) - 2一ペンチルチオァセチルァミノ— 2—フエニルェチルホスフエ 一卜
Figure imgf000198_0001
実施例 20で製造した化合物 （400mg) のベンゼン （5ml) 溶液に、 トリフルォロ酢酸 (lml) を加え、 室温で 15時間撹拌した。 反応混合物 を濃縮し、 残渣に塩化メチレン （5ml) および 2 ΝτΚ酸化ナトリウム水溶 液 （5ml) を加え、 抽出した。 水層をジクロロメタンで 3回洗浄した後、 水層に 2 N塩酸水溶液 （10ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 以下の物性値を有する本発明化 合物 （284mg) を得た。
TLC： Rf0.35 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 65 ： 35 ： 8) 。 実施例 22
(2 R) 一 2—ペンチルチオァセチルァミノ一 2—フエニルェチルホスフエ —卜 ·ニナ卜リウム塩
Figure imgf000198_0002
実施例 21で製造した化合物を、 実施例 8で示される方法と同様に操作し て、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： Rf0.35 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 ： 35 ： 8) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.37 (brd, J = 7.5 Hz, 2H), 7.26 (brt, J = 7.5 Hz, 2H), 7.18
(m, 1H), 4.92 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.36 (d， J = 13.8 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.52 (brt, J = 7.2 Hz, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.30 (m，4H), 0.87 (brt, J = 7.2 Hz, 3H)0 実施例 22 (1) 〜実施例 22 (7)
5 _フエ二ルペンタン酸の代わりに相当するカルボン酸および （2 R) - 2—アミノー 2—フエニルエタノールの代わりに相当するァミノアルコール を用いて、 参考例 3→実施例 20→実施例 21→実施例 22で示される方法 と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 実施例 22 (1)
2— (4—クロ口フエニル） 一 2—ォクタノィルアミノエチルホスフエ一 ト ·ニナトリウム塩
Figure imgf000199_0001
TLC： Rf0.39 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 ： 35 ： 8) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.36-7.33 (m, 2H), 7.31-7.27 (m， 2H)， 5.05-5.01 (m, 1H), 4.08-3.93 (m, 2H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 2H), 1.30-1.27 (m, 8H)， 0.91- 0.86 (m，3H)。 実施例 22 (2)
(I S, 2 R) 一 1ーメチルー 2— (2—ペンチルチオァセチル） アミノー 2—フエニルェチルホスフェート ·ニナトリウム塩 ooi sofevyl is/00 OAV
Figure imgf000200_0001
Figure imgf000201_0001
TLC： Rf 0.26 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 6 5 ： 3 5 ： 8 ) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.46-7.42 (m, IH), 7.38-7.33 (m, IH), 7.29-7.20 (m， 2H), 5.44 (dd, J =7.0 Hz, 4.0 Hz, IH), 4.15-3.90 (m， 2H), 2.32-2.24 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 2H), 1.36-1.22 (m, 8H), 0.88 (t， J = 7 .0 Hz， 3H)。 実施例 2 2 ( 5 )
2 - ( 3—メチルチオフエニル） 2—ォク夕ノィルアミノエチルホスフエ
—ト ·ニナトリウム塩
Figure imgf000201_0002
TLC： Rf O.37 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 6 5 ： 3 5 ： 8 ) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.25 (m, IH), 7.18 (d, J = 6.8 Hz, IH), 7.14-7.07 (m, 2H)， 4.89-4.83 (m, IH), 4.04-3.85 (m， 2H)， 2.45 (s, 3H), 2.42-2.16 (m, 2H), 1.68-1.52 (m, 2H), 1.35-1.24 (m, 8H), 0.92-0.84 (m, 3H)。 実施例 2 2 ( 6 )
2 - ( 3—メチルスルホニルフエニル） —2 ォク夕ノィルアミノエチルホ スフェート ·ニナトリウム塩
Figure imgf000202_0001
TLC： Rf 0.31 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 6 5 ： 3 5 ： 8 ) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.95 (brs, IH), 7.80 (brd, J = 7.8 Hz, IH), 7.74 (brd, J = 7.8 Hz, IH), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, IH), 5.00-4.95 (m, IH), 4.14-3.89 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.43-2.18 (m, 2H), 1.68-1.52 (m, 2H), 1.36-1.22 (m， 8H)， 0.93-0.84 (m，3H)。 実施例 2 2 ( 7 )
2 - ( 3—イソプロピルチオフエニル） 一 2—ォク夕ノィルアミノエチルホ スフェート ·ニナトリウム塩
Figure imgf000202_0002
TLC： Rf O.27 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 6 5 ： 2 5 ： 4 ) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.36 (brs, IH), 7.22 (m， 3H), 4.84 (m, IH), 4.00-3.90 (m， 2H), 3.37 (m, IH), 2.41-2.17 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 8H)， 1.24 (d， J = 6.6 Hz, 6H), 0.88 (brt, J = 6.6 Hz, 3H)。 参考例 7
ビス （2—シァノエ卜キシ） (ジイソプロピルァミノ） ホスフィン
Figure imgf000203_0001
2—シァノエチルー N， N, N' ， N' —テトライソプロピルホスホロジ アミド （5.0g) の塩化メチレン （80ml) 溶液に、 室温でジイソプロピル アミン 'テトラゾ一ル塩 （1.42g) およびエチレンシァノヒドリン （1.30g) の塩化メチレン （10ml) 溶液を加え、 90分間撹拌した。 反応混合物を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、 塩化メチレンで抽出し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題化 合物 （2.30 g) を得た。
TLC： Rf0.73 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1)；
NMR (CDC13)： 6 4.00-3.75 (m, 4H)， 3.75-3.50 (m， 2H)， 2.66 (td, J = 6.4, 0.7 Hz, 4H)， 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。 参考例 8
(2 R)— 2—ォク夕ノィルアミノー 2—フエニルエトキシビス （2—シァノ エトキシ） ホスフィン
Figure imgf000203_0002
(2 R)— 2—ォク夕ノィルアミノー 2—フエニルエタノール （789m g) のァセトニトリル （8ml) 溶液に、 テトラゾ一ル （420mg) と参 m
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Figure imgf000204_0001
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SOOlO/OOdf/lDd 6ひ OS/00 O 2H), 1.78-1.50 (m, 2H), 1.50-1.18 (m， 8H)， 0.88 (t, J = 6.6 Hz， 3H)。 実施例 24
(2R)-2ーォクタノィルァミノ一 2—フエ二ルェチルチオリン酸
Figure imgf000205_0001
実施例 23で製造した化合物 （736mg) のエタノール （10ml) 溶 液に、 50%ジメチルァミン水溶液 （10ml) を加え、 50°Cで 12時間 撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 残渣に 1N塩酸水溶液を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層に 2 Nz酸化ナトリウム水溶液を加え、 水層を塩化メチ レンで洗浄した。 水層に 2 N塩酸水溶液を加え酸性とした後、 酢酸ェチルで 抽出し、 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 濃縮した。 残渣にへキサンを加えて結晶化させ、 以下の物性値を有 する本発明化合物 （473mg) を得た。
TLC： Rf0.35 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 ： 35 ： 8) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.40-7.22 (m, 5H), 5.19 (dd, J = 7.7, 5.0 Hz, 1H), 4.25-4.05 (m, 2H), 2.27 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 8H), 0.89 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。 実施例 25
(2 R)— 2—ォクタノィルアミノー 2—フエ二ルェチルチオリン酸 'ニナト リウム塩
Figure imgf000206_0001
実施例 23で製造した化合物 （458mg) を用いて実施例 8で示される 方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化合物 （472mg) を得た。
TLC： Rf0.35 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 : 35 : 8) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 2H)， 7.27 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 7.19
(t, J = 7.2 Hz, 1H)， 4.92 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 7.8, 6.3 Hz, 2H), 2.40- 2.20 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 8H), 0.89 (t， J = 6.6 Hz， 3H)。 参考例 9
(I S, 2 R) ― [ビス （2— ] - 2—ジフエ二ル- 2一才クタノィルアミノエ
Figure imgf000206_0002
(2 R) —2—ァミノ _2—フエニルエタノールの代わりに （1 S, 2 R) — 2—ァミノ— 1, 2—ジフエニルエタノールを用いて参考例 3→参考 例 8で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する標題化合物を 得た。
TLC： Rf0.43 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。 実施例 26
(I S, 2R) - [ビス （2—シァノエチル） ] ー 1, 2—ジフエニル— 2 —ォク夕ノィルアミノエチルホスフェート
Figure imgf000207_0001
参考例 9で製造した化合物 （1.15g) の塩化メチレン （30ml) 溶液に氷 冷下、 3—クロ口過安息香酸 （純度約 57%， 685mg) を加え、 0°Cで 30分撹拌した。 反応混合物に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層をアルミナカラムに通し、 溶出物を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、 水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物 （l.Og) を 得た。
TLC： Rf 0.20 (塩化メチレン：酢酸ェチル = 1 ： 1) 。 実施例 27
(1 S, 2 R) _ 2—ォクタノィルァミノ一 1， 2—ジフエニルェチルホス フェート ·ニナトリウム塩
Figure imgf000208_0001
実施例 2 6で製造した化合物を用いて、 実施例 2 4→実施例 8で示される 方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： Rf 0.41 (クロ口ホルム： メタノール：水 = 6 5 ： 2 5 ： 4 ) ；
NMR (CD3OD)： (5 7.20-7.05 (m) and 7.00 (m) total 10H, 5.68 (dd， J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 4.96 (d， J = 2.4 Hz, 1H)， 2.40-2.30 (m， 2H)， 1.65-1.55 (m, 2H), 1.40- 1.20 (m, 8H), 0.88 (t, J = 6.3 Hz， 3H)。 参考例 1 0
ビス （2—シァノエトキシ） 一 2—才クタノィルアミノー 2— ( 3—べンジ ルォキシフエニル） エトキシホスファイト
Figure imgf000208_0002
( 1 S , 2 R) —2—アミノー 1， 2—ジフエニルエタノールの代わりに 2— （3 _ベンジルォキシフエニル） アミノエ夕ノールを用いて、 参考例 3 —参考例 8で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する標題化 合物を得た。 TLC： Rf 0.75 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 3 ) 。 実施例 2 8
2—才クタノィルアミノー 2 _ ( 3—ベンジルォキシフエニル） ェチルホス フェート ·ニナトリウム塩
Figure imgf000209_0001
参考例 1 0で製造した化合物を用いて、 実施例 2 6—実施例 2 4—実施例 8で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化合物を 得た。
TLC： Rf 0.44 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 6 5 ： 3 5 ： 8 ) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.46-7.26 (m, 5H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H)， 7.01 (m, IH), 6.94 (d, J = 7.5 Hz, IH), 6.82 (m, IH), 5.08 (d, J = 12 Hz, IH), 5.03 (d, J = 12 Hz, 1H)， 4.95-4.80 (m, IH), 4.03-3.88 (m, 2H), 2.40-2.18 (m, 2H), 1.65-1.48 (m, 2H)， 1.40-1.20 (m, 8H), 0.86 (brt, J = 6.9 Hz, 3H)。 参考例 1 1
( 2 R) - 2 - t—ブトキシカルポニルアミノー 2—フエニル— 1一ョ一ド ェ夕ン
Figure imgf000210_0001
参考例 1で製造した化合物 （3.0g) のジェチルエーテル （60m l) —ァ セトニトリル （20m l) 溶液に 0°Cでトリフエニルホスフィン （3.96g) 、 イミダゾ一ル （1.2g) およびヨウ素 （4.16g) を加え、 0°Cで 4時間撹拌し た。 反応混合物を水にあけ、 ジェチルェ一テルで抽出した。 有機層を飽和チ ォ硫酸ナトリゥム水溶液、 水および飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =5 ： 1) で精製し、 以下の物性値を 有する標題化合物 （3.4 g) を得た。
TLC： Rf0.65 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.40-7.23 (m, 5H), 5.04 (br， 1H), 4.86-4.50 (m, 1H), 3.60- 3.43 (m, 2H), 1.44 (s， 9H)。 参考例 12
(2R) — S— （2_ t—ブトキシカルポニルァミノ— 2_フエニル） ェチ ルー 1ーァセトチォェ一卜
Figure imgf000210_0002
参考例 1 1で製造した化合物 （3.40g) のアセトン （50ml) 溶液にチォ 酢酸カリウム （1.68g) を加え 30分間還流した。 室温まで冷却したあと、 反 応混合物を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水および飽和塩ィヒナトリゥム水溶 液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 以下の物性値を有す る標題化合物 （2.86 g) を得た。
TLC： Rf0.45 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.40-7.23 (m, 5H)， 5.07 (br， 1H), 4.83 (br, 1H), 3.34-3.14 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。 参考例 13
(2 R) — 2— t一ブトキシカルボニルァミノ— 2—フエニルェタンチォ一 ル
Figure imgf000211_0001
参考例 12で製造した化合物 （1.05g) のメタノール （25ml) —ジォキ サン （1 5m l) 溶液に炭酸カリウム （983mg) を加え、 室温で 30分 間撹拌した。 反応混合物をろ過し、 ろ液を濃縮して、 以下の物性値を有する 標題化合物 （900mg) を得た。
TLC： R f 0.80 (へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.40-7.23 (m， 5H)， 5.20 (br, 1H), 4.90 (br, 1H), 3.05-2.83
(m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.17 (t， J = 8.1 Hz, 1H)。 実施例 29
ジェチルー （2R) _S— （2— t—ブトキシカルボニルァミノー 2—フエ ニル） ェ夕ンホスホロチォエート
Figure imgf000212_0001
参考例 13で製造した化合物 （900mg) のピリジン （15ml) 溶液 にジメチルァミノピリジン （869mg) 、 クロ口リン酸ジェチル （924 mg) を加え、 混合物を室温で 2日間撹拌した。 反応混合物を 1N塩酸水溶 液にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製し、 以下の物性値を 有する本発明化合物 （300mg) を得た。
TLC： Rf0.55 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.40-7.23 (m, 5H), 5.83 (br, 1H), 4.83 (br, 1H), 4.30-4.03 (m, 4H), 3.18 (dd, J=15, 7.5 Hz, 2H), 1.40 (s) and 1.35 (m) total 15H。 実施例 30
(2 R) 一 S_ (2—ォクタノィルァミノ一 2—フエニルェチル） 一 0， O' ージェチルホスフォロチォェ一卜
Figure imgf000212_0002
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 29で製造した化合物を用い て、 参考例 2→実施例 2で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を 有する本発明化合物を得た。 TLC： Rf0.43 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。 実施例 31
(2 R) 一 S— (2—ォクタノィルアミノー 2—フエニルェチル） ホスフォ ロチォエー卜
Figure imgf000213_0001
実施例 30で製造した化合物 （280mg) のクロ口ホルム （2ml) 溶 液に、 プロモトリメチルシラン （0.35m l) を加え、 室温で終夜撹拌した。 反 応混合物を濃縮し、 残渣に 1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 水層に 1N塩酸を加え酸性とし、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 濃縮し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （1 57mg) を得た。
TLC： Rf0.23 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 ： 25 ： 4) ；
NMR (CD3OD)： (5 7.40-7.20 (m, 5H), 5.12 (dd, 5=9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.24-3.00
(m, 2H), 2.56 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.44- 1.20 (m, 8H), 0.89 (m, 3H)。 実施例 32
(2R)-S- (2—才クタノィルアミノー 2—フエニルェチル） ホスフォロ チォェ一ト ·ニナトリウム塩
Figure imgf000214_0001
実施例 7で製造した化合物の代わりに実施例 31で製造した化合物を用い て、 実施例 8で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発 明化合物を得た。
TLC： Rf0.23 (クロ口ホルム：メタノール：水二 65 : 25 : 4) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.38-7.10 (m， 5H), 4.90-4.70 (m， 1H), 3.20-2.98 (m, 2H),
2.50-2.10 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.40-1.10 (m, 8H), 0.89 (t， J = 6.3 Hz, 3H)。 実施例 33
2 - (3—ヒドロキシフエニル） —2 ォクタノィルアミノエチルホスフエ ート ·ニナトリウム塩
Figure imgf000214_0002
実施例 19 (43) で製造した化合物のフリー体 （460mg) のメタノ ール （10ml) 溶液に 6 N塩酸水溶液を加えて pH 1に調整し、 室温で終 夜撹拌した。 反応混合物を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をェタノ ール （10ml) に溶解し、 1 N7酸化ナトリゥム水溶液 （1.6lm 1 ) を加え、 室温で 10分間撹拌し、 濃縮した。 残渣にエタノールを加え、 濃縮して、 以 下の物性値を有する本発明化合物 （325mg) を得た。 TLC： Rf 0.22 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 6 5 ： 3 5 ： 8 ) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H)， 6.78 (brs, 1H)， 6.74 (brd, J = 7.8 Hz, IH), 6.59 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H)， 4.82 (dd, J = 8.1， 3.9 Hz, IH), 4.00-3.86 (m, 2H), 2.36-2.18 (m, 2H), 1.68-1.53 (m, 2H), 1.35-1.24 (m, 8H), 0.91-0.86 (m，3H)。 実施例 3 4
2 - ( 3—ヒドロキシメチルフエニル） 一 2 オク夕ノィルアミノエチルホ スフェート ·ニナトリウム塩
Figure imgf000215_0001
( 2 R) 一 2—アミノー 2 _フエニルエタノールの代わりに 2—ァミノ一 2— （3—メトキシメトキシメチルフエニル） エタノールを用いて、 参考例 3→参考例 8→実施例 2 6→実施例 2 4→実施例 3 3で示される方法と同様 に操作して、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： Rf 0.30 (クロ口ホルム： メタノール：水 = 6 5 ： 3 5 ： 8 ) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.34 (brs, IH), 7.25-7.18 (m, 3H), 4.90-4.87 (m, IH), 4.56 (s, 2H), 4.03-3.88 (m, 2H), 2.37-2.19 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.34-1.25 (m, 8H)， 0.91-0.86 (m, 3H)。 実施例 3 4 ( 1 )
( I S , 2 R) —2— （3—ヒドロキシメチルフエニル） 一 メチルー 2 ミノェチルホスフェート ·ニナトリウム塩
Figure imgf000216_0001
(2R) —2—アミノー 2— （3—メトキシメトキシメチルフエニル） ェ タノ一ルの代わりに （I S, 2 R) —2—アミノー 1—メチル一2— （3— メトキシメトキシメチルフエニル） エタノールを用いて、 実施例 34で示さ れる方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC： Rf0.26 (クロ口ホルム：メタノール：水- 65 : 35 : 8) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.45 (brs, 1H), 7.31 (dt, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 4.62-4.53 (m, 4H), 2.29-2.23 (m， 2H)， 1.60-1.48 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 8H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89-0.84 (m， 3H)。 参考例 14
ビス （ベンジルォキシ） 2 - (3—ェ卜キシカルポニルメ卜キシフエ: ル） 一 2—ォ： ミノエトキシホスフィン
Figure imgf000216_0002
(2 R) —2—ォクタノィルァミノ一 2—フエニルエタノールの代わりに
2—ォクタノィルァミノ一2— (3—エトキシカルボニルメトキシフエ二 ル） エタノール、 また参考例 7で製造した化合物の代わりにジベンジルォキ シジイソプロピルアミノホスフィンを用いて、 参考例 8で示される方法と同 様に操作して、 以下の物性値を有する標題化合物を得た (
TLC： Rf0.65 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。 実施例 35
2 - (3—エトキシカルポニルメトキシフエ二ル） 一 2
ノエチルホスフエ一卜
Figure imgf000217_0001
参考例 14で製造した化合物を用いて、 実施例 26→実施例 1 1で示され る方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： Rf0.50 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 ： 35 ： 8) 。 実施例 36
2 - (3—エトキシカルポニルメトキシフエニル） —2
ノエチルホスフェート ·ニナトリウム塩
Figure imgf000217_0002
実施例 35で製造した化合物 （390mg) を用いて、 1N7K酸化ナトリ ゥム水溶液の代わりに 1 M炭酸水素ナトリゥム水溶液 （1.74m 1 ) を用いて実 施例 8で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化合 'ω) 6ΥΖ-ξ£τ '(Η£ 'S) 88·ε '(IK '冚) 09 _69 '(HI ¾ί 8·ん = ΐ) S£'L '(ΗΤ ¾
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2 — ( 3—メトキシカルボニルメチルフエニル） —2— ミノ ェチルホスフェート ·二ナトリウム塩
Figure imgf000219_0001
TLC： Rf 0.42 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 6 5 ： 3 5 ： 8 ) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.25-7.19 (m, 3H)， 7.13-7.10 (m, IH), 4.90-4.85(m, IH), 4.02-3.87 (m, 2H), 3.65 (s, 3H)， 3.60 (s, 2H), 2.37-2.18 (m, 2H), 1.63-1.55 (m， 2H), 1.37-1.25 (m, 8H), 0.88 (t， J = 6.9 Hz， 3H)。 実施例 3 6 ( 3 )
2— （3—メトキシフエ二ル） 一 1， 1—ジメチルー 2—ォクタノィルァ. ノエチルホスフェート 'ニナトリウム塩
Figure imgf000219_0002
TLC： Rf 0.31 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 6 5 ： 2 5 ： 4 ) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.09-7.05 (m， 2H), 6.73-6.69 (m， r ) in '(HT ¾ ς = r ' q) o ん uz 'ん-ん ε·ん g ： (αοεαつ) π画 ： (8 ： s ε ： s 9=氺： ：マ 伞 αα^) Οξ-om： ι
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Figure imgf000221_0001
Figure imgf000222_0001
(1 R， 2 S) —2—ヒドロキシー 1_ (3—ヒドロキシフエニル） プロ ピルアミン （17.2 g)のテトラヒドロフラン （500ml) 溶液に、 0.5M炭酸 水素ナトリウム水溶液 （500ml) を加え、 0°Cで撹拌した。 クロロギ酸 へキシル （14 g)のジォキサン （20m 1 ) 溶液を滴下し、 0°Cで 30分間 撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチル （300ml) で抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1→2 ： 1 →3 ： 2) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （24.2g) を得た。 TLC： Rf0.22 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.16 (dd, J = 8.0， 8.0 Hz, 1H), 6.78-6.72 (m, 3H)， 5.70 (brd, J = 7.4 Hz, 1H), 4.56 (brs, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.70-1.40 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 6H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.87 (brt， J = 6.8 Hz， 3H)。 参考例 16
(I S, 2 R) 一 2—へキシルォキシカルボニルアミノー 1—メチルー 2 _ (3—メトキシフエ二ル） エタノール
Figure imgf000222_0002
参考例 1 5で製造した化合物 （5.90g)の N, N' —ジメチルホルムアミド (50ml)溶液に、 炭酸カリウム (6.91 g)、 ヨウ化メチル (2.0m 1 )を加え、 4 5°Cで 13時間撹拌した。 反応混合物を室温まで冷却し、 ろ過し、 ろ液を濃 縮した。 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル =7 ： 1→5 ： 1→3 ： 1) で精製し、 以下 の物性値を有する標題化合物 （4.11 g) を得た。
TLC： Rf0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
NMR (CDC13)： <5 7.26 (dd, J = 8.4， 8.4 Hz, IH), 6.89-6.82 (m, 3H)， 5.53 (brd, J = 7.4 Hz, IH), 4.60 (brs, IH), 4.20-3.95 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.90-1.70 (m, 3H), 1.40-1.20 (m, 6H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.87 (brt, J = 6.6 Hz, 3H)0 実施例 37
(I S, 2 R) — 2—へキシルォキシカルポニルアミノー 1—メチル— 2 _ (3—メトキシフエ二ル） ェチルホスフェート ·ニナトリウム塩
Figure imgf000223_0001
2—才クタノィルアミノー 2— （3—エトキシカルポニルメトキシフエ二 ル） エタノールの代わりに参考例 16で製造した化合物を用いて、 参考例 1 4→実施例 26→実施例 1 1→実施例 8で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： Rf0.42 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 ： 25 ： 4) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.16 (t, J = 8 Hz, IH), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.78-6.72 (m，
1H)， 4.68-4.54 (m, IH), 4.52 (brs) and 4.40 (brs) total IH, 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.79 (s， 3H)， 1.64-1.50 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 6H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.88 (m,3H)。 実施例 37 (1)
(1 S， 2 R) 一 2 _へキシルォキシカルポニルアミノー 1ーメチルー 2 フエニルェチルホスフエ一ト ·ニナトリウム塩
Figure imgf000224_0001
参考例 16で製造した化合物の代わりに （1 S， 2R) 一 2—へキシルォ キシカルボニルァミノー 1—メチルー 2 _フエニルエタノールを用いて、 実 施例 37で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化 合物を得た。
TLC： Rf0.44 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 ： 35 ： 8) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.30-7.15 (m, 3H), 4.62 (m, IH), 4.50 (m, IH), 3.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.58 (m， 2H)， 1.43-1.15 (m, 6H), 1.04 (d，, = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t， J = 6.9 Hz, 3H)0 実施例 37 (2)
(I S, 2 R) 一 2—へキシルォキシカルポニルアミノー 1ーメチルー 2— (3—イソプロピルォキシフエニル） ェチルホスフエ一ト 'ニナトリウム塩
Figure imgf000225_0001
参考例 16で製造した化合物の代わりに （I S, 2R) _2—へキシルォ キシカルポニルァミノ一 1—メチルー 2 _ (3—イソプロピルォキシフエ二 ル） エタノールを用いて、 実施例 37で示される方法と同様に操作して、 以 下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： RfO.50 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 ： 35 ： 8) ； NMR (CD3OD)： δ 7.14 (t, J = 7.2 Hz , 1H)， 7.01-6.96 (m, 2H), 6.72 (dd， J = 7.2 Hz, 1.8 Hz, 1H)， 4.64-4.58 (m， 2H), 4.50-4.37 (m, 1H), 3.96-3.78 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.40-1.25 (m, 12H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.90-0.86 (m， 3H)。 実施例 37 (3)
(1 S， 2 R) 一 2—へキシルォキシカルボニルアミノー 2— （3—メトキ シカルボニルフエ二ル） 一 1一メチルェチルホスフェート ·ニナトリウム塩
Figure imgf000225_0002
参考例 16で製造した化合物の代わりに （1 S， 2R) 一 2—へキシルォ キシカルボニルァミノ— 1一メチル—2— (3—メトキシカルボニル） フエ
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(K ¾ ) 実施例 39
(I S, 2 R) 一 2—へキシルォキシカルボニルァミノ— 1—メチルー 2 (3—メチルチオフエニル） ェチルホスフェート ·ニナトリウム塩
Figure imgf000227_0001
(1 R, 2 S) 一 2—ヒドロキシー 1一 （3—ヒドロキシフエニル） プロ ピルァミンの代わりに （1 S, 2 R) 一 2—ァミノ— 1ーメチルー 2— (3 ーメチルチオフエニル） エタノールを用いて、 参考例 15→実施例 5→実施 例 7→実施例 8で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本 発明化合物を得た。
TLC： Rf0.62 (クロ口ホルム：メタノ一ル：水 =65 ： 35 ： 8) ； NMR (CD3OD)： δ 7.31-7.16 (m， 3H), 7.10 (dt, J = 7.5 Hz, 1.8 Hz, 1H)， 4.66- 4.56 (m, IH), 4.47-4.37 (m, IH), 3.95-3.78 (m, 2H), 2.46 (s， 3H)， 1.61-1.51 (m, 2H), 1.39-1.23 (m， 6H)， 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88(t, J = 6.9 Hz, 3H)0 参考例 17
(2R， 3 R) —3—ォクタノィルァミノ _3—フエニルプロパン一 1， 2 ージオール
Figure imgf000227_0002
(2 R) 一 2—アミノー 2—フエニルエタノールの代わりに （2R， 3 R) — 3—ァミノ— 3—フエニルプロパン一 1， 2—ジオールを用いて参考 例 3で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する標題化合物を 得た。
TLC： Rf0.60 (酢酸ェチル） 。 参考例 18
(2 R, 3 R) — 2—ヒドロキシ一 3—ォクタノィルァ ノ一 3 _フエニル プロピル一 tーブチルジフエニルシリルェ一テル
Figure imgf000228_0001
参考例 1 7で製造した化合物 （1.27g) のジメチルホルムアミド （20m 1) 溶液に室温でイミダゾール （589mg) および t—プチルジフエニル クロロシラン （i.43g) を加え、 終夜撹拌した。 反応混合物をジェチルェ一テ ルで希釈し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 以下の物性値を有す る標題化合物 （2.3 g) を得た。
TLC： Rf0.35 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.73 (m, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.45-7.30 (m， 6H), 7.28-7.20 (m, 5H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 5.19 (dd, J = 8.1, 4.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 9.6, 4.2 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 10.8， 4.2 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 10.8， 5.7 Hz, 1H)， 2.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.38-1.15 (m, 8H), 1.09 (s, 9H), 0.87 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。 参考例 1 9
( 1 R， 2 R) 一 1— tーブチルジフエニルシリルォキシメチル _ 2—ォク タノィルアミノー 2—フエニルェチルホスフェート
Figure imgf000229_0001
2—ォクタノィルァミノ一 2— ( 3—エトキシカルポニルメトキシフエ二 ル） エタノールの代わりに参考例 1 8で製造した化合物を用いて、 参考例 1 4→実施例 2 6→実施例 1 1で示される方法と同様に操作して、 以下の物性 値を有する標題化合物を得た。
TLC： Rf 0.50 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 6 5 ： 2 5 ： 4 ) 。 実施例 4 0
( 1 R , 2 R) 一 1ーヒドロキシメチル— 2— ノー 2—フ ェニルェチルホスフェート
Figure imgf000230_0001
参考例 19で製造した化合物 （1.83g) のテトラヒドロフラン （20ml) 溶液に、 室温で 1Mテトラプチルアンモニゥムフルオラィド ·テトラヒドロ フラン溶液 （7.5ml) を加え、 15分間撹拌した。 反応混合物に水および 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加え pH 12とし、 ジェチルェ一テルで抽出し た。 水層に 2 N塩酸水溶液を加え pHlとし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を合わせて、 水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 濃縮して以下の物性値を有する本発明化合物 （700 mg) を得た。
TLC： Rf0.23 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 65 ： 25 ： 4) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.42-7.20 (m, 5H)， 5.28 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.60-4.43 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 2H), 2.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 8H), 0.88 (m,3H)。 実施例 41
(1R， 2 R) 一 1ーヒドロキシメチル一 2—ォク夕ノィルアミノー 2—フ ェニルェチルホスフエ一ト ·ニナトリゥム塩
Figure imgf000230_0002
実施例 40で製造した化合物を用いて実施例 8で示される方法と同様に操 作して、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： Rf0.23 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 ： 25 ： 4) ；
NMR (CD3OD)： (5 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.26-7.14 (m， 3H), 4.93 (d, J = 2.7
Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.38-3.25 (m, 2H), 2.36-2.18 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.38-
1.18 (m, 8H), 0.86 (t, J = 6.3 Hz, 3H)0 実施例 42
2 - (3—力ルポキシフエニル） —2 ォク夕ノィルアミノエチルホスフエ —ト ·三ナトリウム塩
Figure imgf000231_0001
実施例 36 (6) で製造した化合物（775 mg)をエタノール （5.0ml) およびテトラヒドロフラン （5.0ml) 混合溶媒に溶解し、 氷冷下 2 N水酸化 ナトリウム水溶液 （0.96ml) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物に 2 N塩酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸水溶液、 水、 飽和塩ィヒナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 濃縮した。 残渣にエタノールおよび 1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、 室温で 10分間撹拌し、 濃縮した。 反応混合物にエタノールを加え、 濃縮し て、 下記物性値を有する本発明化合物 （750mg) を得た。
TLC： Rf0.20 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 ： 35 ： 8) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.96 (brs, 1H), 7.80 (dt, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.42 (brd, J = 7.5 Hz, IH), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H)， 4.98-4.94 (m, IH), 4.04-3.90 (m, 2H)， 2.38- 2.20 (m， 2H), 1.65-1.54 (m, 2H), 1.34-1.22 (m, 8H), 0.90-0.86 (m, 3H)。 実施例 4 2 ( 1 )
2— （3—力ルポキシメチルフエニル） 2一才クタノィルアミノエチルホ スフェート ·三ナトリウム塩
Figure imgf000232_0001
実施例 3 6 ( 6 ) で製造した化合物の代わりに実施例 3 6 ( 2 ) で製造し た化合物を用いて、 実施例 4 2で示される方法と同様に操作して、 以下の物 性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： Rf 0.28 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 6 5 ： 3 5 ： 8 ) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.26 (brs, IH), 7.18 (brs, 3H), 4.92-4.88 (m, IH), 4.02-3.88
(m, 2H), 3.45 (s, 2H)， 2.34-2.18 (m， 2H)， 1.66-1.54 (m, 2H), 1.36-1.24 (m， 8H), 0.90-0.86 (m，3H)。 実施例 4 3
( 2 R) 一 2— ( 2—ペンチルスルホニルァセチル） アミノー 2—フエニル ェチルホスフエ一卜
Figure imgf000232_0002
実施例 21で製造した化合物 （166mg) のメタノール （2.5ml) 溶液 に 0°Cでボタシゥムパーォキシモノスルフェート （商品名：ォキソン） （3 1 lmg) の水 （2.5ml) 溶液を加え、 0°Cで 3時間、 室温で 15時間撹拌 した。 反応混合物をろ過し、 ろ液を濃縮した。 残渣をメタノールで洗浄し、 濃縮した。 残渣に酢酸ェチルを加え、 1N塩酸で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 濃縮し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （132mg) を得た。
TLC： Rf0.16 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 ： 25 ： 4) 。 実施例 44
(2 R) 一 2— （2—ペンチルスルホニルァセチル） ァミノ— 2 _フエニル ェチルホスフエ一卜 ·二ナトリウム塩
Figure imgf000233_0001
実施例 7で製造した化合物の代わりに実施例 43で製造した化合物を用い て、 実施例 8で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発 明化合物 （148mg) を得た。
TLC： Rf0.16 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 ： 25 ： 4) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.40 (brd, J = 7.2 Hz, 2H), 7.30-7.15 (m, 3H), 4.91 (dd,J = 8.1, 3.9 Hz, 1H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 4H), 0.89 (brt, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 45 (2 R) 一 2— （4—ヒドロキシフエニル） 一 2—ォクタノィルアミノエチ ルホスフェート ·ニナトリウム塩
Figure imgf000234_0001
(2 R) — 2—ァミノ一 2—フエニルエタノールの代わりに （2R) - 2 —アミノー 2— （4一べンジルォキシフエニル） エタノールを用いて、 参考 例 3→参考例 14→実施例 26→実施例 1 1→実施例 8で示される方法と同 様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： Rf0.26 (クロ口ホルム：メタノール：水 =65 ： 35 ： 8) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.82 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 3.95-3.86 (m, 2H), 2.35-2.16 (m, 2H), 1.66-1.52 (m， 2H), 1.35-1.25 (m, 8H), 0.91-0.86 (m， 3H)。 実施例 46
ジフエ二ルー （1 S， 2 R) 一 2—メトキシフエニル— メチルー 2—才 クタノィルアミノエチルホスフェート
Figure imgf000234_0002
参考例 1で製造した化合物の代わりに （1 S， 2R) -2- (3—メトキ シフエ二ル） 一 1—メチルー 2—ォク夕ノィルアミノエ夕ノールを用いて、 実施例 1で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化 合物を得た。
T L C ： R f 0.47 ( n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
NM R (CDC13)： δ 7.34 (m, 4H)， 7.24-7.15 (m, 7H), 6.88-6.74 (m, 3H), 6.69 (d, J = 8.1Hz, 1H), 5.10-4.98 (m, 2H)， 3.76 (s， 3H)， 2.08 (m, 2H), 1.60-1.46 (m, 2H), 1.34- 1.14 (m) and 1.24 (d, J = 6.3 Hz) total 11H, 0.85 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。
[製剤例]
製剤例 1
以下の各成分を常法により混合したのち、 打錠して、 一錠中に 5 m gの活 性成分を含有する錠剤 1 0 0錠を得た。
• ( R) —2— (N—ォクタノィルァミノ） 一 2—フエニルェチルホスフエ
—ト ·ニナトリウム塩 （実施例 8で製造した化合物） · · · 500m g ·カルポキシメチルセル口一スカルシウム · · · 200Γη 8
'ステアリン酸マグネシウム · · ' lOOm g
'微結晶セルロース · · · 9.2 g

Claims

請求の範囲 -般式 (I) [式中、 R1は ( 1 ) C 1〜 20アルキル基、 (2) 1個の炭素原子が酸素原子、 硫黄原子、 一 S (〇） —または— S(〇） 2—基に置き換わった C 1〜20アルキル基 （ただし、 E基と結合する 炭素原子はこれらの基に置き換わらないものとする。 ) 、 (3) C 2〜20アルケニル基、 (4) C 2〜20アルキニル基、 (5) Cyc 1基 （基中、 Cyc 1は単環、 二環または三環式の C 3〜： L 5炭 素環、 あるいは単環、 二環または三環式の 1〜 4個の窒素原子、 1〜2個の 酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含有する 5〜 15員の複素環を表 わす。 ） 、 (6) Cy c 1基で置換された C 1〜20アルキル基、 C2〜20アルケニル または C2〜20アルキニル基 （基中、 すべての記号は前記と同じ意味を表 わす。 ） を表わし、 Cyc 1基は下記 （a) 〜 （r) から選ばれる 1個またはそれ以上の基によつ て置換されてもよい： (a) C：!〜 8アルキル基、 (b) C 1〜8アルコキシ基、 (c) ニトロ基、 (d) ハロゲン原子、 (e) トリフルォロメチル基、 (f ) トリフルォロメチルォキシ基、 (g) 水酸基、 (h) シァノ基、 (i) NR R11基 （基中、 R1Qおよび R11は、 それぞれ独立して水素原 子、 C l〜8アルキル基、 C 1〜8ヒドロキシアルキル基、 C2〜5ァシル 基または C 1〜8アルキルスルホ二ル基を表わす。 ) 、 ( j ) C〇〇R2Q基 （基中、 R2Gは水素原子または C 1〜4アルキル基を 表わす。 ） 、 (k) CONR3QR31基 （基中、 R3Gおよび R31は、 それぞれ独立して水 素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、 (1) -S (〇） m— R32基 （基中、 mは 0、 1または 2を表わし、 R32 は C l〜8アルキル基、 または C 1〜8アルコキシ基、 C〇OR2G基 （基中、 R 2 Qは前記と同じ意味を表わす。 ） または CONR3QR31基 （基中、 R3Qお よび R31は、 それぞれ独立して水素原子または C 1〜4アルキル基を表わ す。 ） によって置換された C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 (m) — O—Cyc2基 （基中、 Cy c 2は C 3〜8シクロアルキル基また はフエ二ル基を表わす。 ） 、 (n) 一 S— Cyc2基 （基中、 Cyc 2は前記と同じ意味を表わす。 ) 、(0) C l〜8アルコキシ基、 COOR2Q基 （基中、 R2Qは前記と同じ意 味を表わす。 ） 、 CONR3QR31基 （基中、 R3()および R31は前記と同じ意 味を表わす。 ） 、 フエニル基、 および水酸基から選択される一つの基によつ て置換された C 1〜 8アルキル基、 (p) C l〜8アルコキシ基、 C〇OR2Q基 （基中、 R2Gは前記と同じ意 味を表わす。 ） 、 C〇NR3QR31基 （基中、 R 3(5および R 31は前記と同じ意 味を表わす。 ） 、 フエニル基、 および水酸基から選ばれる一つの基によって 置換された C 1〜8アルコキシ基、 (q) 単環、 二環または三環式の C3〜l 5炭素環、 (r) 単環、 二環または三環式の 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原 子および/または 1個の硫黄原子を含有する 5〜 15員の複素環、 Eは、 (a) - NR7CO—、 (b) — NR7S〇2 -、 (c) NR7CONR8 -、 (d) NR7COO -、 (e) CONR7 -、 (f ) NR7C S一、 (g) •NR7CSNR8 -、 (h) NR7CS - O -、 (i) CSNR7—または (j ) 一 NR7—基 （各基中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子 または C 1〜4アルキル基を表わす。 ) を表わし、 A環は、 単環、 二環または三環式の C3〜l 5炭素環、 あるいは単環、 二環 または三環式の 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1 個の硫黄原子を含有する 5〜15員の複素環を表わし、 R2は、 前記した置換基 （a) 〜 （r) と同じ意味を表わし、 R 3および R 4は、 i ) それぞれ独立して水素原子、 C l〜8アルキル基、 C l〜8アルコキシ 基、 C 1〜8ヒドロキシアルキル基またはフエ二ル基を表わすか、 または ii) 一緒になつて C 2〜6アルキレン基を形成するか、 または iii) 一方の基が R2と一緒になつて C 1〜5アルキレン基を形成し、 他方は水 素原子、 C l〜8アルキル基、 または C 1〜8アルコキシ基を表わし、 nは、 0、 1またはそれ以上の整数を表わし、 R5および R6は、 それぞれ独立して水素原子、 C：!〜 8アルキル基、 フエ二 • ル基、 フエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基、 シァノ基によつ て置換された C 1〜4アルキル基またはトリハロメチル基によって置換され た C 1〜 4アルキル基を表わし、 Yおよび Zは、 それぞれ独立して酸素原子または硫黄原子を表わす。 ただし、
(1) nが 2またはそれ以上の整数を表わすとき、 R2は同じでも異なっても よく、
(2) R1または R 2が硫黄原子を含有する基を表わすとき、 Yは酸素原子を 表わし、 かつ R1と R2は同時に硫黄原子を含有する基を表わさない。 ] で示されるリン酸誘導体、 またはその非毒性塩。
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2. A環が単環、 二環または三環式の C3〜l 5炭素環である請求の範囲 1 記載の化合物。
3. A環が単環式の 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子およびノまた0 は 1個の硫黄原子を含有する 3〜 4員の複素環である請求の範囲 1記載の化 合物。
4. A環が単環式の 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および また は 1個の硫黄原子を含有する 5〜 7員の複素環である請求の範囲 1記載の化5 合物。
5. A環が単環式の 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまた は 1個の硫黄原子を含有する 8〜 15員の複素環である請求の範囲 1記載の 化合物。 6. A環が二環または三環式の 8〜15員の複素環である請求の範囲 1記載 の化合物。
7. R5、 R6がともに水素原子である請求の範囲 1記載の化合物。 8. R5、 R6が同じかもしくは異なって、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 フエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基、 シァノ基によって置換 された C 1〜4アルキル基、 トリハロメチル基によって置換された C：!〜 4 アルキル基である請求の範囲 1記載の化合物。 9. R5、 R 6のうち片方が水素原子であり、 他方が C 1〜8アルキル基、 フ ェニル基、 フエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基、 シァノ基に よって置換された C 1〜4アルキル基またはトリハロメチル基によって置換 された C 1〜4アルキル基である請求の範囲 1記載の化合物。 10. 化合物が、
(1) ジフエニル一 （2R) — 2— t—ブトキシカルポニルァミノ— 2—フ ェニルェチルホスフエ一ト、
(2) ジフエニル一 （2R) —2— N—ォク夕ノィルアミノー 2—フエニル ェチルホスフェート、
(3) フエ二ルー （2R) — 2—ォクタノィルァミノ一 2—フエニルェチル ホスフエ一卜、 (4) (2 R) — 2—ォクタノィルアミノー 2—シクロへキシルェチルホス フェート、
(5) ビス （2, 2, 2 _トリクロロェチル） 一 （2R) — 2— t—ブトキ シカルボニルァミノ— 2—フエニルェチルホスフェート、
(6) ビス （2, 2, 2—トリクロロェチル） 一 （2R) —2—ォクタノィ ルァミノ— 2—フエニルェチルホスフェート、
(7) (2 R) _ 2—ォクタノィルアミノー 2—フエニルェチルホスフエ一 卜、
(8) (2 S) — 2—ォクタノィルァミノ一 2—フエニルェチルホスフエ一 卜、
(9) 1ーメチルー 2—ノナノィルァミノ— 2—フエニルェチルホスフエ一 卜、
(10) 1—メチルー 2—ォクタノィルァミノ _ 2—フエニルェチルホスフエ 一卜、
(11) 2—ォクタノィルァミノ一 2—フエ二ルー 1， 1一プロパノエチルホ スフェート、
(12) (1 S, 2 R) — 1—メチル一 2—ォクタノィルァミノ一 2—フエ二 ルェチルホスフェート、
(13) ( 1 R, 2 S) — 1—メチル一 2—才ク夕ノィルァミノ一 2—フエ二 ルェチルホスフェート、
(14) (1 R, 2R) — 1—メチルー 2—ォク夕ノィルアミノー 2—フエ二 ルェチルホスフェート、
(15) (1 S, 2 S) — 1—メチルー 2—ォクタノィルァミノ一 2—フエ二 ルェチルホスフェート、
(16) ジベンジルー （1R， 2R) — 1—ォクタノィルァミノインダン一 2 Tルホスフエ一ト、
(17) (1R， 2 R) — 1—ォクタノィルァミノインダン一 2 _ィルホスフ エー卜、
(18) (1 R， 2R) _ 1—ォクタノィルァミノインダン一 2—ィルホスフ ェ一ト、
(19) (1 R, 2 S) — 1ーォクタノィルァミノインダン一 2—ィルホスフ エー卜、
(20) ジベンジル一 （2R) - 2 - (5—フエ二ルペンタノィルァミノ） 一 2—フエニルェチルホスフェート、
(21) (2 R) 一 2— (5—フエ二ルペンタノィルァミノ） ー2—フエニル ェチルホスフエ一卜、
(22) (2R) —2—ノナノィルァミノー 2—フエニルェチルホスフェート、
(23) (2 R) —2—デカノィルアミノー 2—フエニルェチルホスフェート、
(24) (2 R) 一 2—ゥンデカノィルアミノー 2—フエニルェチルホスフエ 一卜、
(25) 2—へプチルァミノ力ルポ二ルー 2—フエニルェチルホスフエ一ト、
(26) (2 R) 一 2—プロピオニルァミノ一 2—フエニルェチルホスフエ一 卜、
(27) (2 R) 一 2—プチリルアミノー 2—フエニルェチルホスフェート、
(28) (2 R) 一 2—ペンタノィルァミノ一 2—フエニルェチルホスフエ一 卜、
(29) (2 R) 一 2—へキサノィルアミノー 2—フエニルェチルホスフエ一 卜、
(30) (2 R) —2—ヘプタノィルァミノ— 2—フエニルェチルホスフエ一 K
(31) (2 R) 一 2—シクロプロピルカルポニルアミノー 2—フエ二ルェチ ルホスフエ一ト、
(32) (2 R) — 2— t一プチルカルポニルァミノ— 2—フエニルェチルホ スフエ一ト、
(33) (2R) —2—ァセチルァミノ— 2—フエニルェチルホスフェート、
(34) (2 R) 一 2—エトキシカルボニルアミノー 2—フエニルェチルホス フェート、
(35) (2 R) —2— （N—メチル一N—ォクタノィルァミノ） 一 2—フエ ニルェチルホスフェート、
(36) (2 R) 一 2—へキシルォキシカルボニルァミノ— 2—フエ二ルェチ ルホスフエート、
(37) (2 R) —2— (2, 2—ジメチルォクタノィルァミノ） 一2—フエ ニルェチルホスフェート、
(38) (2 R) —2— （2， 2—プロパノォク夕ノィルァミノ） 一2—フエ ニルェチルホスフエ一ト、
(39) (2R) -2- (2—メチルォクタノィルァミノ） 一2—フエニルェ チルホスフェート、
(40) (2 R) — 2—べンゾィルァミノ一 2—フエニルェチルホスフェート、
(41) (2 R) — 2— t—ブトキシカルボニルァミノー 2—フエニルェチル ホスフエ一卜、
(42) (2 R) — 2—ォクチルスルホニルァミノ— 2—フエニルェチルホス フェート、
(43) (2 R) —2— （N， —へキシルウレイド） _ 2—フエニルェチルホ スフェート、
(44) (2 R) —2—フエ二ルー 2— （4一プロピルォキシブタノィル） ァ ミノェチルホスフェート、
(45) (2 R) -2- ( 6—メトキシへキサノィル） ァミノ— 2—フエニル ェチルホスフエ一ト、
(46) (2 R) 一 2—フエニル—2 _ (2—プロピルバレリル） アミノエチ ルホスフェート、
(47) (2 R) -2- (2—ペンチルォキシァセチル） アミノー 2—フエ二 ルェチルホスフェート、
(48) (2 R) 一 2— (5—エトキシバレリル） ァミノ— 2—フエ二ルェチ ルホスフェート、
(49) (1 S, 2 R) — 2—ヘプタノィルァミノ一 1ーメチルー 2—フエ二 ルェチルホスフエ一卜、
(50) (1 S, 2R) — 1—メチル _2—ノナノィルアミノー 2—フエニル ェチルホスフエ一卜、
(51) 2 - (4ーメトキシフエニル） 一 2—ォクタノィルアミノエチルホス フエ一ト、
(52) 2— (3—メトキシフエ二ル） 一 2—才クタノィルアミノエチルホス フエ一ト、
(53) 2— （2—メトキシフエニル） 一 2—才クタノィルアミノエチルホス フエ一ト、
(54) 2 - (2—メチルフエニル） 一 2—才クタノィルアミノエチルホスフ エート、
(55) 2— (3—メチルフエニル） 一 2—ォクタノィルアミノエチルホスフ ェ一卜、
(56) 2 - (4—メチルフエニル） _ 2—才クタノィルアミノエチルホスフ ェ一卜、
(57) 2 - (ナフ夕レン一 1—ィル） 一 2—才クタノィルアミノエチルホス フエ一ト、
(58) 2 - (ナフ夕レン一2—ィル） 一 2—才クタノィルアミノエチルホス フェート、
(59) 2—ォクタノィルアミノー 2— ( 4—トリフルォロメチルフエニル） ェチルホスフエ一ト、
(60) 2—ォク夕ノィルアミノー 2— ( 2—トリフルォロメチルフエニル） ェチルホスフエ一卜、
(61) 2 - ( 3 , 5—ジメトキシフエ二ル） 一 2—才クタノィルアミノエチ ルホスフェート、
(62) 2 - ( 3—フルオロフェニル） 一 2—ォク夕ノィルアミノエチルホス フェート、
(63) 2 - ( 3—エトキシフエニル） 一 2—才クタノィルアミノエチルホス フエ一ト、
(64) 2—ォクタノィルァミノ一 2— （3—プロピルォキシフエニル） ェチ ルホスフエート、
(65) 2 - ( 3—イソプロピルォキシフエニル） _ 2—ォクタノィルァミノ ェチルホスフエ一ト、
(66) 2—才クタノィルアミノー 2— （3—トリフルォロメチルフエニル） ェチルホスフエ一卜、
(67) ( 2 R ) —2— （3—メトキシフエ二ル） 一 2—ォクタノィルァミノ ェチルホスフエ一卜、
(68) 2—ヘプタノィルァミノ _ 2— （3—メトキシフエニル） ェチルホス フェート、
(69) 2—へキサノィルアミノー 2— （3—メトキシフエ二ル） ェチルホス フエ一ト、
(70) 2 - ( 3—メトキシフエニル） 一 2 _バレリルアミノエチルホスフエ 一卜、
(71) 2— （3— （2—メトキシェトキシ） フエニル） 一 2—ォク夕ノィル アミノエチルホスフェート、
(72) 2— （3—ブトキシフエニル） 一 2—ォクタノィルアミノエチルホス フエ一ト、
(73) 2—ォクタノィルアミノー 2_ (3—ペンチルォキシフエニル） ェチ ルホスフェート、
(74) 2— （3—へキシルォキシフエニル） 一 2—才クタノィルアミノエチ ルホスフェート、
(75) 2— (3—メトキシメチルフエニル） 一2—才クタノィルアミノエチ ルホスフェート、
(76) 2 - (3—シクロペンチルォキシフエニル） 一 2—才クタノィルアミ ノエチルホスフェート、
(77) 2- (3- (2—メチルプロピルォキシ） フエニル） 一 2—ォクタノ ィルァミノェチルホスフェート、
(78) 2—ァセチルァミノ _ 2— （3—メトキシフエ二ル） ェチルホスフエ 一卜、
(79) 2—ォクタノィルァミノ一 2— （3—トリフルォロメチルォキシフエ ニル） ェチルホスフェート、
(80) 2 - (3—ジメチルァミノカルポニルメチルォキシフエニル） 一 2— ォク夕ノィルアミノエチルホスフェート、
(81) (2 S) —2— (3—メトキシフエ二ル） 一 2—ォクタノィルァミノ ェチルホスフエ一ト、
(82) 2— （3—シクロブチルォキシフエニル） 一2—ォクタノィルァミノ ェチルホスフェート、
(83) 2- (3- (1—ェチルプロピルォキシ） フエニル） —2—ォクタノ ィルァミノェチルホスフェート、
(84) 2— （3—メトキシメトキシフエニル） 一 2—ォクタノィルアミノエ チルホスフェート、
(85) (1 S， 2R) 一 2— （3—メトキシフエ二ル） 一 1—メチル— 2— ォク夕ノィルアミノエチルホスフエ一ト、
(86) (1 S, 2 R) 一 2— (3—イソプロピルォキシフエニル） — 1—メ チルー 2—才クタノィルアミノエチルホスフェート、
(87) (1 R, 2 R) - 2 - (3—メトキシフエ二ル） 一 1—メチル一 2— ォク夕ノィルアミノエチルホスフェート、
(88) (1 R, 2 S) 一 2— （3—メトキシフエ二ル） 一 1—メチル一 2— ォクタノィルァミノェチルホスフェ一ト、
(89) (1 S, 2 S) —2— （3—メトキシフエ二ル） 一 1ーメチルー 2 _ ォクタノィルアミノエチルホスフエ一ト、
(90) ジ— t—ブチルー （2R) —2—ペンチルチオァセチルァミノ— 2— フエニルェチルホスフエ一ト、
(91) (2 R) _ 2—ペンチルチオァセチルァミノ— 2 _フエニルェチルホ スフェート、
(92) (2 R) 一 2—ペンチルチオァセチルァミノ— 2—フエニルェチルホ スフェート、
(93) 2— （4—クロ口フエニル） 一2—ォク夕ノィルアミノエチルホスフ ェ一卜、
(94) (1 S, 2 R) — 1ーメチルー 2— （2—ペンチルチオァセチル） ァ ミノ一 2—フエニルェチルホスフェート、
(95) 2— （3—クロ口フエニル） 一 2—才クタノィルアミノエチルホスフ エー卜、
(96) 2— （2—クロ口フエニル） 一 2—才クタノィルアミノエチルホスフ エー卜、
(97) 2— （3—メチルチオフエニル） 一 2—才クタノィルアミノエチルホ スフェ一ト、
(98) 2— （3—メチルスルホニルフエニル） 一 2—ォクタノィルアミノエ チルホスフェート、
(99) 2 - (3一^ fソプロピルチオフエニル） _ 2—ォクタノィルアミノエ チルホスフェート、
(100) (2R)—ビス （2—シァノエチル） 一2—ォク夕ノィルアミノー 2 —フエ二ルェチルチオホスフエ一ト、
(101) (2 R)— 2—ォクタノィルァミノ一 2—フエ二ルェチルチオリン酸、
(102) (1 S, 2 R) 一 [ビス （2—シァノエチル）] — 1, 2—ジフエ二 ル一2—才クタノィルアミノエチルホスフェート、
(103) ( 1 S, 2 R) — 2—ォクタノィルァミノ _ 1， 2—ジフエ二ルェ チルホスフェート、
(104) 2—ォクタノィルァミノ一 2— （3—べンジルォキシフエニル） ェ チルホスフェート、
(105) ジェチルー （2R) — S— (2 _ t—ブトキシカルボニルアミノー 2—フエニル） ェタンホスホロチォエート、
(106) (2 R) 一 S— (2—ォク夕ノィルアミノー 2_フエニルェチル） -0, O' ージェチルホスフォロチォエート、
(107) (2 R) 一 S— (2—ォクタノィルァミノ一 2—フエニルェチル） ホスフォロチォェ一卜、
(108) 2— ( 3—ヒドロキシフエニル） 一 2—ォクタノィルアミノエチル ホスフエ一卜、
(109) 2 - (3—ヒドロキシメチルフエニル） 一 2—ォクタノィルァミノ ェチルホスフエ一卜、
(110) (1 S, 2 R) 一 2— (3—ヒドロキシメチルフエニル） _ 1ーメ チルー 2—ォク夕ノィルアミノエチルホスフェート、
(111) 2— （3—エトキシカルポニルメトキシフエ二ル） — 2—ォクタノ ィルァミノェチルホスフエ一ト、
(112) ( 1 S, 2 R) —2— （3—メトキシカルボニルフエニル） 一 1一 メチルー 2 _ォク夕ノィルアミノエチルホスフェート、
(113) 2— （3—メトキシカルボニルメチルフエニル） 一 2—ォク夕ノィ ルアミノエチルホスフェート、
(114) 2 - (3—メトキシフエ二ル） 一 1， 1—ジメチル _ 2—ォクタノ ィルアミノエチルホスフエ一ト、
(115) 2— （3—メチルスルホニルァミノフエニル） 一 2—才クタノィル アミノエチルホスフェート、
(116) ( 1 S, 2 R) —2— （ 3—メトキシカルポニルメチルフエニル） - 1ーメチルー 2—ォクタノィルアミノエチルホスフエ一ト、
(117) 2— （3—メトキシカルポニルフエニル） 一2—ォクタノィルアミ ノエチルホスフエ一卜、
(118) ( 1 S, 2R) —2—へキシルォキシ力ルポニルァミノ— 1ーメチ ルー 2— （3—メトキシフエニル） ェチルホスフェート、
(119) (I S, 2 R) — 2—へキシルォキシ力ルポニルァミノ一 1—メチ ルー 2—フエニルェチルホスフェート、
(120) ( 1 S, 2R) —2—へキシルォキシカルポニルアミノー 1—メチ ルー 2— (3—イソプロピルォキシフエニル） ェチルホスフェート、
(121) ( 1 S, 2 R) — 2—へキシルォキシ力ルポニルァミノ— 2— (3 —メトキシカルポニルフエニル） 一 1—メチルェチルホスフエ一ト、
(122) ( 1 S, 2 R) _ 1ーメチルー 2— （ 3—メチルチオフエニル） 一 2—ォク夕ノィルアミノエチルホスフェート、
(123) ( 1 S, 2 R) — 2—へキシルォキシカルボニルァミノー 1—メチ ルー 2— (3—メチルチオフエニル） ェチルホスフエ一ト、
(124) (1 R, 2R) — 1ーヒドロキシメチル一 2—ォクタノィルァミノ - 2—フエニルェチルホスフエ一ト、
(125) 2 - ( 3—カルポキシフエニル） 一 2—ォク夕ノィルアミノエチル ホスフエ一卜、
(126) 2— （3—カルボキシメチルフエニル） 一 2—ォクタノィルァミノ ェチルホスフェート、
(127) ( 2 R) 一 2— （2—ペンチルスルホニルァセチル） ァミノ— 2— フエニルェチルホスフエ一ト、
(128) ( 2 R) — 2— ( 4—ヒドロキシフエニル） 一 2—ォクタノィルァ ミノェチルホスフェート、
(129) ジフエ二ルー （1 S， 2 R ) 一 2— （3—メトキシフエ二ル） 一 1 ーメチルー 2—ォクタノィルァミノェチルホスフェート、
またはその非毒性塩である請求の範囲 2記載の化合物。
1 1 . 化合物が、
(1) 2 - ( 1 , 3—ジォキサインダン一 5 _ィル） —2—ォクタノィルァ ミノェチルホスフェート、
(2) 2— （1， 3—ジォキサインダン一 4—ィル） 一 2—ォクタノィルァ ミノェチルホスフエ一ト、
またはその非毒性塩である請求の範囲 4記載の化合物。
1 2 . 化合物が、
(1) 2—ォクタノィルァミノ一 2— (チォフェン一 2—ィル） ェチルホス フェート、
(2) 2—ォクタノィルァミノ— 2— (ピリジン一 2—ィル） ェチルホスフ ェ一ト、
(3) 2—ォク夕ノィルアミノー 2— （ピリジン一 3—ィル） ェチルホスフ エー卜、
またはその非毒性塩である請求の範囲 5記載の化合物。
13. 請求の範囲 1に記載の一般式 （I) で示されるリン酸誘導体またはそ の非毒性塩を有効成分として含有する TNF α産生阻害剤。
14. 請求の範囲 1に記載の一般式 (I) で示されるリン酸誘導体またはそ の非毒性塩を有効成分として含有する慢性関節リウマチ、 潰瘍性大腸炎、 ク ローン病、 肝炎、 敗血症、 出血性ショック、 多発性硬化症、 脳梗塞、 糖尿病、 間質性肺炎、 ブドウ膜炎、 疼痛、 糸球体腎炎、 Η IV関連疾患、 悪液質、 心 筋梗塞、 慢性心不全、 口腔ァフ夕、 ハンセン氏病、 感染症の予防および ま たは治療剤。
15. 請求の範囲 1記載の一般式 (I) で示されるリン酸誘導体、 それらの 非毒性塩を有効成分として含有する医薬組成物。
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