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WO2000050410A1 - Isoxazoline compounds and processes for the preparation thereof - Google Patents

Isoxazoline compounds and processes for the preparation thereof Download PDF

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WO2000050410A1
WO2000050410A1 PCT/JP2000/001063 JP0001063W WO0050410A1 WO 2000050410 A1 WO2000050410 A1 WO 2000050410A1 JP 0001063 W JP0001063 W JP 0001063W WO 0050410 A1 WO0050410 A1 WO 0050410A1
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WO
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general formula
group
isoxazoline
represented
compound represented
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Ceased
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PCT/JP2000/001063
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English (en)
French (fr)
Inventor
Tomio Yagihara
Masami Hatano
Tetsushi Ookuchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Soda Co Ltd
Original Assignee
Nippon Soda Co Ltd
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Priority claimed from JP11105630A external-priority patent/JP2000297080A/ja
Priority claimed from JP11105606A external-priority patent/JP2000297079A/ja
Application filed by Nippon Soda Co Ltd filed Critical Nippon Soda Co Ltd
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Priority to AU26912/00A priority patent/AU2691200A/en
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member

Definitions

  • the present invention relates to a 2-isoxazoline compound having a substituent at the 3-position, and a production method related thereto. More specifically, 3-halo-2-isoxazoline and 3-sulfonyl-2-isoxazoline compounds and methods for producing them, and production of 3-alkenyl or alkynyl-2-isooxazoline from 3-sulfonyl-2-isooxazoline About the law. Background technology:
  • SU 177 0 16 (CA 1 179 0 268) has 5-phenyl-2-oxo along with the production of the halo isoxazole having a substituent at the 5-position.
  • the production of chlor-2-isoxazoline is described.
  • 3-sulfonyl-12-isosoxazoline can be obtained by the reaction of 3-nitro-12-isosoxazoline with sodium benzenesulfinate (PA Wade: J. Org. Chem. J_ 220-200-203 (19778)) force ⁇
  • PA Wade J. Org. Chem. J_ 220-200-203 (19778)
  • the applicable range is limited, and the reaction yield is as low as 28%.
  • a nitrovinyl compound was generated using phenyl isocyanate as a deoxygenating agent.
  • A. Baranski: Polish J. Chem., _5_ ⁇ , 1189 (1989) is a method of obtaining nitrile by reacting nitroloxide with olefin.
  • the use of the olefins is not applicable because of the polymerization of the formed nitriloxide, and the substituent at the 3-position is significantly limited.
  • An object of the present invention is to provide a novel 2-isooxazoline compound having a substituent at the 3-position and a method for producing them.
  • R 1 d alkyl group, C 2 - alkenyl, C 2 - 6 alkynyl group, it may also be substituted I Ariru group (. Provided that unsubstituted off alkenyl group is excluded) or substituted even represents an C 7 one 16 Ararukiru group.
  • R d-G alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - G alkynyl group, it may also be substituted I ⁇ Li Ichiru group or an optionally substituted C 7 - 1 (i Represents an aralkyl group, and Z represents a hydrogen atom or an alkali metal atom.)
  • a general formula (1) characterized by reacting with a sulfinic acid represented by the formula:
  • R 2 represents an alkyl group or an aryl group which may be substituted.
  • R 3 is a C 2 alkenyl group or a ⁇ 2 - ⁇ alkynyl group, and Ha 1 is a halogen atom.
  • R and R 1 are a C alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, etc., ethenyl, 1-probenyl, 2-propenyl and the like.
  • 2-arphthyl and other unsubstituted phenyl groups such as naphthyl and the like, which may be substituted, except for unsubstituted phenyl groups (any position of the ring may be a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, methyl, ethyl, D- 6 alkyl groups such as propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, etc.
  • alkoxy groups such as toxoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, and C-haloalkyl groups such as chloromethyl, dichloromethyl, trifluoromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, and trifluoromethyl.
  • Fuwenechiru, 1-naphthylmethyl, C 7 such as 2 Na Fuchirumechiru - represents a 6 Ararukiru group.
  • R 1 is not an unsubstituted phenyl group
  • R 2 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, s-butyl
  • alkyl groups such as t-butyl, (at any position, halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, C alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, methoxy, May be substituted with a C alkoxy group such as ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, or a C haloalkyl group such as chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, etc.) a phenyl group (Halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, C alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and t_butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy
  • R 3 is Eparu, 1 one propenyl, 2 - propenyl, 1 Buassociatedu, 2-butenyl, C 2, such as 3-butenyl - 6 alkenyl group or Echiniru, 1 one propynyl, 2 - Puropini le, 1 one heptynyl, 2 - heptynyl, 3 - represents an alkynyl group - C 2 such heptynyl.
  • X and Hal represent a halogen atom such as a chlorine atom and a bromine atom.
  • dihaloformaldoxime is generally used to generate halonitriloxide with a base and reacted with ethylene to obtain a product, but the reaction method differs depending on the type of halogen. That is, in the case of chlornitriloxide, it is desirable to perform the reaction under pressure, and in the case of bromonitriloxide, while blowing ethylene into the reaction system, the base It is necessary to attach a sword. In this case, if ethylene is blown in after the addition of the base, the dimer of bromoditolyloxide becomes the main product, and the yield of the desired product decreases.
  • the base used to generate nitriloxide is preferably potassium bicarbonate, and the reaction solvent must be an ether such as tetrahydrofuran (THF), dioxane, or dimethoxetane, and an appropriate amount of water is required. .
  • THF tetrahydrofuran
  • dioxane dioxane
  • dimethoxetane dimethoxetane
  • Halonitrile oxide is obtained by adding a halogenating agent such as N-chlorosuccinimide (NCS), t-butyl hypochlorite, or N-bromosuccinimide (NBS) to dalioxylic acid in an ether solvent.
  • a halogenating agent such as N-chlorosuccinimide (NCS), t-butyl hypochlorite, or N-bromosuccinimide (NBS)
  • Phosphorus pentachloride, phosphorous oxychloride as a chlorinating agent for monoisoxazolidone, and phosphorus tribromide as a brominating agent can be used to carry out the reaction without a solvent.
  • a solvent that does not react with the halogenating agent for example, an aromatic solvent such as toluene and chlorobenzene, and a halogenated hydrocarbon such as carbon tetrachloride are preferable.
  • This production method is a direct sulfonylation of 3-halo-2-isoxazoline (2) with a sulfinic acid (3),
  • the reaction is carried out in the presence of a hydrogen halide scavenger, and in the case of sulfinate, the reaction can be carried out directly.
  • reaction solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, ethers such as tetrahydrofuran (THF), and polar solvents such as dimethylformamide (DMF) can be used. A mixture thereof may be used. Is also possible.
  • the reaction temperature can be selected from the range of room temperature to the boiling point of the solvent.
  • sulfides (5) are synthesized by reacting thiols (4) with 3-halo-2-isoxazolines (2) and obtained by oxidation.
  • Reaction solvents include alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, and THF. Ethers, polar solvents such as DMF, acetic acid and the like can be used, and a mixture thereof or water can also be used.
  • an organic peroxide such as m-chloroperbenzoic acid and an inorganic peroxide such as hydrogen peroxide can be used.
  • the reaction temperature can be selected from the range of room temperature to the boiling point of the solvent.
  • a compound represented by the general formula (7) is produced from a reaction of 3-sulfonyl-2-isoxazolines (112) with a Grignard reagent (6).
  • reaction solvent ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran (THF), aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, or a mixed solvent thereof are used.
  • ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran (THF)
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, or a mixed solvent thereof are used.
  • the reaction may be carried out at room temperature or, if necessary, up to the boiling point of the reaction solvent.
  • the desired product after completion of the reaction, the desired product can be obtained by performing ordinary post-treatment.
  • magnesium powder 0.46 g was suspended in 16 ml of dry THF and 8 ml of dry ethyl ether, and 2.3 g of cis-1-probenyl bromide was added dropwise under reflux, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. Thereafter, the mixture was cooled to room temperature, a solution of 3-benzenesulfonyl 2-isoxazoline 1.Og dissolved in dry THF (6 ml) was added dropwise under cooling, and the mixture was heated under reflux for 1 hour.
  • 3-halo-2-isoxazoline having no substituent can be provided.
  • the ability to react the 3-halo-2-isoxazoline of the present invention with alkylsulfuric acid, arylsulfuric acid or a salt thereof, and a sulfide which is a reaction product with thiol are used.
  • oxidation a 3-sulfonyl-2-isoxazoline compound can be easily obtained.
  • the 3-sulfonyl-2-isoxazoline compound can be derived into various useful compounds by easily subjecting the sulfonyl group to a nucleophilic substitution reaction.
  • 2-isooxazoline having an unsaturated group at the 3-position can be easily obtained by using a 3-sulfonyl-2-isoxazoline compound.
  • the isoxazoline ring is a very important compound as a precursor because it produces amino alcohol by reduction and hydroxyketone by hydrolysis. There are many examples that are known.
  • the compounds obtained in the present invention are known to be key intermediates for the synthesis of amino sugars having physiological activity.
  • JP-A-11-249790 discloses a use example as an insecticide / miticidal agent.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

明 細 書
イソォキサゾリ ン化合物および製造法
技術分野：
本発明は、 3位に置換基を有する 2—イソォキサゾリ ン化合物及びそれらに関する製造 法に関する。 詳しくは、 3—ハロー 2—イソォキサゾリ ンおよび 3—スルホ二ルー 2—ィ ソォキサゾリン化合物とそれらの製造法、 並びに 3—スルホ二ルー 2—イソォキサゾリ ン からの 3—アルケニルもしくはアルキニルー 2—イソォキサゾリ ンの製造法に関する。 背景技術：
3—ハロー 2—イソォキサゾリン類の製造法は、 相当する二トリルォキシドを経由する 方法が一般的に知られている。 例えば、 K. H a l 1 i n : L i e b i g s An n. Ch em. 1 9 8 9 9 8 5— 9 9 0によると 5位に各種置換基を有する 3—ハロー 2— イソォキサゾリ ンが合成されている。
また、 SU 1 7 0 7 0 1 6 (C A 1 1 7 9 0 2 6 8 ) には、 5位に置換基を有す る ハローイソォキサゾ一ルの製造と共に 5—フエ二ルー 3—クロル— 2—イソォキサゾ リ ンの製造が記載されている。
しかし、 上記の文献には本発明化合物である置換基を持たない 3—ハロー 2—イソォキ サゾリンの記載はない。
3—スルホニル一 2—ィソォキサゾリンは、 3—ニトロ一 2—イソォキサゾリ ンとベン ゼンスルフィ ン酸ソーダとの反応で得られることが報告されている （P. A. Wa d e : J. O r g. Ch em. J_ 2 0 2 0 - 2 0 2 3 ( 1 9 7 8) ) 力 \ 適用範囲が限られ 、 しかも反応収率は、 2 8%と低い。
また、 3位にアルケニル基， アルキニル基等の不飽和基を有する 2—イソォキサゾリ ン の製造法に関しては、 従来、 ニトロビニル体から、 脱酸素剤としてフヱニルイソシアナ一 トを使用して発生させた二トリルォキシドとォレフイ ンとを反応させて得る方法 （A. B a r a n s k i ： P o l i s h J. Ch em. ， _5_^, 1 1 8 9 ( 1 9 8 1 ) ) 力《矢口ら れている。 しかしながらォレフィ ン類を用いることにより、 生成する二トリルォキシドが 重合するため適用性が低く、 3位の置換基が著しく限定される。
また、 3—二トロイソォキサゾリンと 1一プロピンリチウムとの反応 （P. A. Wa d e : Te t r ah e d r on L e t t e r s, _3_0_, 5 969 ( 1 98 9 ) も知られて いるが、 プロピンリチウムを用いる点で一般的ではない。 発明の開示：
本発明は、 新規な 3位に置換基を有する 2—イソォキサゾリン化合物およびそれらの製 造法を提供することである。
詳しくは、
1 ) 一般式 (1 - 1)
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R1 は、 d アルキル基， C2— アルケニル基， C2—6 アルキニル基， 置換さ れてもよぃァリール基 （ただし、 無置換フ 二ル基は除く。 ） または置換されてもよい C 7一 16ァラルキル基を表す。 〕 で表される化合物、
2 ) 一般式 （ 2 )
Figure imgf000004_0002
(式中、 Xは、 ハロゲン原子を表す。 ） で表される化合物と一般式 （3)
RS 02 Z (3)
(式中、 Rは、 d— G アルキル基， C2-6 アルケニル基， C2— G アルキニル基， 置換され てもよぃァリ一ル基または置換されてもよい C7-1(iァラルキル基を表し、 Zは水素原子ま たはアルカリ金属原子を表す。 ） で表されるスルフィ ン酸もしくはそのアルカリ金属塩と を反応させることを特徴とする一般式 （1)
Figure imgf000004_0003
(式中、 Rは、 前記と同じ意味を表す。 ） で表される化合物の製造法、
3 ) 一般式 （ 2 )
Figure imgf000005_0001
(式中、 χは、 ハロゲン原子を表す。 ） で表される化合物と一般式 （4)
RSH (4)
(式中、 Rは、 前記と同じ意味を表す。 ） で表されるチオール類とを反応させ て一般式 （ 5 )
Figure imgf000005_0002
(式中、 Rは、 前記と同じ意味を表す。 ） で表される化合物を得たのち、 酸化す ることを特徴とする前記一般式 （1) で表される化合物の製造法、
4) 前記一般式 （2) で表される 3—ハロー 2—イソォキサゾリン、
5) 次式
X-C≡N- 0 (式中、 Xは、 ハロゲン原子を表す。 ） で表されるハロニトリルォキシドとエチレンを反応させることを特徴とする前記一般式 (2) で表される 3—ハロー 2—イソォキサゾリンの製造法、
6) 3—イソォキサゾリ ドンにハロゲン化剤を反応させることを特徴とする前記一般式 (2) で表される 3—ハロー 2—イソォキサゾリンの製造法、 および、
7 ) 一般式 (1 - 2)
Figure imgf000005_0003
(式中、 R2 は、 アルキル基または置換されてもよいァリール基を表す。 ） で表される化合物と一般式 （6) R 3 M g -Hal ( 6 )
(式中、 R 3 は、 C 2 アルケニル基または〇2 -β アルキニル基を、 Ha l は、 ハロゲン原 子を表す。 ） とを反応させることを特徴とする一般式 （7 )
Figure imgf000006_0001
(式中、 R 3 は、 前記と同じ意味を表す。 ） で表される化合物の製造法である。
本発明において、 Rおよび R 1 は、 メチル， ェチル， プロピル， イソプロピル， ブチル , イソプチル， s—プチル， t —ブチルなどの C アルキル基、 ェテニル， 1 一プロべ ニル， 2—プロぺニルなどの C 2-s アルケニル基、 ェチニル， 1—プロピニル， 2—プロ ぺニルなどの C 2— 6 アルキニル基、 （任意の位置が、 フッ素， 塩素， 臭素， 沃素などのハ ロゲン原子、 メチル， ェチル， プロピル， イソプロピル， プチル， t 一ブチルなどの C 6 アルキル基、 メ 卜キシ， エトキシ、 プロボキシ， イソプロボキシ， ブトキシ， t—ブト キシなどの C アルコキシ基、 クロロメチル， ジクロロメチル， トリクロロメチル， フ ルォロメチル， ジフルォロメチル， トリフルォロメチルなどの d ハロアルキル基など で置換されてもよい） フヱニル基、 （任意の位置が、 フッ素， 塩素， 臭素， 沃素などのハ ロゲン原子、 メチル， ェチル， プロピル， イソプロピル， プチル， t 一ブチルなどの C アルキル基、 メ トキシ， エトキシ、 プロボキシ， イソプロボキシ， ブトキシ， t—ブト キシなどの C アルコキシ基、 クロロメチル， ジクロロメチル， トリクロロメチル， フ ルォロメチル， ジフルォロメチル， トリフルォロメチルなどの C i - 6 ハロアルキル基など で置換されてもよい） 1—ナフチル， 2—ナフチルなどのナフチル基などの無置換フエ二 ル基を除く置換されてもよいァリール基、 （環部の任意の位置が、 フッ素， 塩素， 臭素， 沃素などのハロゲン原子、 メチル， ェチル， プロピル， イソプロピル， プチル， t 一プチ ルなどの d- 6 アルキル基、 メ トキシ， エトキシ、 プロボキシ， イソプロボキシ， ブトキ シ， t 一ブトキシなどの d アルコキシ基、 クロロメチル， ジクロロメチル， トリクロ ロメチル， フルォロメチル， ジフルォロメチル， トリフルォロメチルなどの C ハロア ルキル基などで置換されてもよい） ベンジル， フヱネチル， 1—ナフチルメチル， 2—ナ フチルメチルなどの C 7— 1 6ァラルキル基を表す。 但し、 R 1 は無置換フヱニル基ではない R 2 は、 メチル， ェチル， プロピル， イソプロピル， プチル， イソプチル， s —ブチル
, t 一ブチルなどの アルキル基、 （任意の位置に、 フッ素， 塩素， 臭素， 沃素など のハロゲン原子、 メチル， ェチル， プロピル， イソプロピル， プチル， t 一ブチルなどの C アルキル基、 メ 卜キシ， エトキシ、 プロボキシ， イソプロボキシ， ブトキシ， t 一 ブトキシなどの C アルコキシ基、 クロロメチル， ジクロロメチル， トリクロロメチル ， フルォロメチル， ジフルォロメチル， トリフルォロメチルなどの C ハロアルキル基 などで置換されてもよい） フ ニル基、 （任意の位置に、 フッ素， 塩素， 臭素， 沃素など のハロゲン原子、 メチル， ェチル， プロピル， イソプロピル， プチル， t _ブチルなどの C アルキル基、 メ トキシ， エトキシ、 プロボキシ， イソプロボキシ， ブトキシ， t 一 ブトキシなどの C アルコキシ基、 クロロメチル， ジクロロメチル， トリクロロメチル , フルォロメチル， ジフルォロメチル， トリフルォロメチルなどの C！一 (； ハ口アルキル基 などで置換されてもよい） ナフチル基などの置換されてもよいァリ一ル基を表す。
R 3 は、 ェテニル， 1 一プロぺニル， 2 —プロぺニル， 1ーブテニル， 2—ブテニル， 3—ブテニルなどの C 2-6 アルケニル基またはェチニル， 1 一プロピニル， 2 —プロピニ ル， 1 一プチニル， 2 —プチニル， 3 —プチニルなどの C 2— 6 アルキニル基を表す。
Xおよび Halは、 塩素原子， 臭素原子などのハロゲン原子を表す。 次に本発明の製造法について説明する。
( a ) 一般式 （2 ) で表される 3 —ハロー 2 —イソォキサ ンの製造法。
製造法 a— J 二トリルォキシド法
Figure imgf000007_0001
(式中、 Xは、 前記と同じ意味を表す。 ）
この二トリルォキシド法は、 一般的にはジハロホルムアルドキシムを塩基によりハロニ トリルォキシドを発生させ、 エチレンと反応を行い生成物を得るが、 ハロゲンの種類によ り反応方法が異なる。 即ち、 クロル二トリルォキシドの場合は加圧下で行うことが望まし く、 ブロム二トリルォキシドの場合は反応系中にエチレンを吹き込みながら、 同時に塩基 を添刀 Πする必要がある。 この場合、 塩基を添加した後にエチレンを吹き込むと、 ブロム二 トリルォキシドの 2量体がメイン生成物となり、 目的物の得量は低下する。 二トリルォキ シドを発生させるときに使用する塩基は、 炭酸水素カリウムが望ましく、 反応溶媒には、 テトラヒ ドロフラン （T H F ) , ジォキサン， ジメ トキシェタンなどのエーテル系を用い 、 適量の水の存在も必要である。
ハロニトリルォキシドは、 ダリオキシル酸ォキシムに、 N—クロロスクシンイ ミ ド （N C S ) ， 次亜塩素酸 t 一プチル， N—ブロムスクシンイ ミ ド （N B S ) などのハロゲン化 剤をエーテル系溶媒中で反応させ、 塩基の存在下に発生させるが、 通常、 取り出すことな く、 そのまま次の反応に供する。
製造法 a— 2 3 —イソォキサゾリ ドンをハロゲン化する方法
Figure imgf000008_0001
(式中、 Xは、 前記と同じ意味を表す。 ）
3 一イソォキサゾリ ドンの塩素化剤として、 五塩化リン， ォキシ塩化リン、 臭素化剤と して三臭化リンなどを使用し、 無溶媒で反応を行うこともできる。
溶媒を用いる場合は、 ハロゲン化剤と反応しない溶媒、 例えば、 トルエン、 クロルベン ゼン等の芳香族系溶媒、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素などが望ましい。
( b ) 一般式 （ 1 ) で表される 3 —スルホニル— 2 —イソォキサゾリンの製造法
裂适 ffi b一 1
Figure imgf000009_0001
(2) (3) ( 1 )
(式中、 X, Z, Rは、 前記と同じ意味を表す。 ） 本製造法は、 3—ハロ ー 2—イソォキサゾリン （2) のスルフィ ン酸類 （3) による直 接のスルホニル化であり、 スルフィ ン酸との反応では、 ハロゲン化水素の補足剤の存在下 で行い、 スルフィ ン酸塩の場合は直接反応できる。
反応溶媒は、 メタノール， エタノール， プロパノールなどのアルコール類、 テトラヒ ド 口フラン （THF) などのエーテル類、 ジメチルホルムアミ ド （DMF) などの極性溶媒 が使用でき、 またそれらの混合物でもよく、 水との混合も可能である。
反応温度は、 室温から溶媒の沸点の範囲で選択できる。 製造法 b - 2
Figure imgf000009_0002
(2) (4) (5) 酸化剤
Figure imgf000009_0003
( 1 )
(式中、 Xおよび Rは、 前記と同じ意味を表す。 ）
本製造法は、 3—ハロ ー 2—イソォキサゾリン （2) にチオール類 （4) を反応させて スルフィ ド （5) を合成し、 その酸化によって得る方法である。
反応溶媒は、 メタノール， エタノール， プロパノールなどのアルコール類、 THFなど のエーテル類、 DMFなどの極性溶媒、 酢酸などが使用でき、 またそれらの混合物でもよ く、 水との混合も可能である。
酸化剤は、 m -クロ口過安息香酸のような有機過酸化物、 過酸化水素のような無機過酸 化物が使用できる。
反応温度は、 室温から溶媒の沸点の範囲で選択できる。
(c) 一般式 （7) で表される化合物の製造法。
製造法 c
Figure imgf000010_0001
(1 - 2) (6) (7)
(式中、 R2 ， R3 , Hal は、 前記と同じ意味を表す。 ）
本製造法は、 3—スルホ二ルー 2—イソォキサゾリン類 （ 1一 2 ) とグリニャ試薬 (6) との反応から一般式 （7) で表される化合物を製造する。
反応溶媒は、 ジェチルェ一テル， テトラヒ ドロフラン （THF) などのエーテル類、 ベ ンゼン， トルエン， キシレンなどの芳香族炭化水素類、 またはそれらの混合溶媒が用いら れる。
反応温度は、 室温あるいは必要があれば、 反応溶媒の沸点まで加熱してもよい。
本発明において、 反応終了後は、 通常の後処理を行うことにより目的物を得ることがで きる。
本発明に係わる化合物の構造は、 I R， NMRおよび MSなどから決定した。 発明の実施のための最良の形態：
次に、 実施例を挙げて、 本発明をさらに具体的に説明する。 実施例 1
3—クロロー 2—イソォキサゾリンの製造
Figure imgf000011_0001
ダリォキシル酸ォキシム 2 6. 7 gをジメ トキシェタン 3 0 0 m lに溶解させた溶液に、 室温で N C S 8 0. 1 gを加え、 2 0分間加熱還流した。 その後、 反応混合物を室温まで冷 却して、 炭酸水素力リウム 1 2 0 gと水 6 m 1 とを加え、 この溶液を 1 1ガラスォ一トク レーブの容器に移し、 エチレンを充塡して、 室温で 2 0時間攪拌した。 不溶物を濾過し、 濾液を氷水に注加して、 ジェチルエーテルで抽出を行い、 有機層を水洗後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して残った油状物を減圧蒸留することによって 3— クロロー 2 —イソォキサゾリ ン 1 7. 7 gを得た。
b . p . 7 6 °C/ 2 7 mm H g、 n D 2 4. 3 : 1 . 4 6 2 8 実施例 2
3ーク — 2ーィ ンの製造
Figure imgf000011_0002
3 —イソォキサゾリ ドン 0. 6 gと五塩化リン 1. 4 gの混合物を 6 0 °Cで 1時間攪拌した 。 その後、 反応混合物を室温まで冷却し、 次いで氷水に注加して、 ジェチルェ一テルで抽 出を行い、 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して残つ た油状物を減圧蒸留することによって、 3 —クロロー 2 —イソォキサゾリン 0. 3 gを得た 。 実施例 1の方法で得られた生成物と同一物であつた。 実施例 3
3 —ブロム一 2 —イソォキサ ンの製造
Figure imgf000012_0001
グリォキシル酸ォキシム 26. 7 gをジメ トキシエタン 3 0 0 m 1に溶解させ、 水を 9 0 m l加え、 冷却下 N ブロムコハク酸イミ ド 1 06. 8 gを加え、 室温で 2 0分間攪拌した 後、 エチレンガスを室温で吹き込みながら炭酸水素力リウム 1 2 0 gを 3 0分間で加え、 この溶液を室温で 4時間攪拌した。 不溶物を濾過し、 濾液を氷水に注加して、 ジェチルェ 一テルで抽出を行い、 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去して残った油状物を減圧蒸留することによって、 3 ブロム— 2 イソォキサゾリ ン 1 3. 4 gを得た。
b. p. 1 0 1 °C/ 3 0 mmH g、 nD 】8· 9 : 1. 5 3 5 3
【 0 0 2 63
実施例 4
3 - (4 トルエンスルホニル） 2 イソォキサゾリ ンの製造
Figure imgf000012_0002
3—プロモー 2 イソォキサゾリン 1. 0 gと 4 トルエンスルフィ ン酸ソ一ダ四水塩 1. 8 gを DMF 1 0m lに溶解させた後、 1 1 0°Cで 1 8時間攪拌した。 その後、 室温ま で冷却し、 反応液を氷水に注加して、 酢酸ェチルで抽出を行い、 有機層を水洗後、 無水硫 酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して残つた結晶を n へキサンで洗浄するこ とによって、 3— ( 4 トルエンスルホニル） 2 イソォキサゾリン 1. 0 2 gを得た。 m. p. 7 5 - 7 6 °C 実施例 5
3—ベンゼンスルホ二ルー 2 イソォキサゾリ ンの製造
Figure imgf000013_0001
3 一プロモー 2—イソォキサゾリ ン 1 0. 0 gとベンゼンスルフィ ン酸ソ一ダ一水塩 2 0. 0 gを D M F 1 0 m 7K 4 0 m 1に溶解させた後、 2 4時間加熱還流した。 その後、 室 温まで冷却し、 反応液を氷水に注加して、 酢酸ェチルで抽出を行い、 有機層を水洗後、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して残つた結晶を n—へキサンで洗浄す ることによって、 3—ベンゼンスルホ二ルー 2—イソォキサゾリ ン 8. 4 gを得た。
m. p . 9 6 - 9 7 °C 実施例 6
3 —フヱニルチオ一 2 —イソォキサゾリンの製造
Figure imgf000013_0002
メタノール 7 0 O m lに金属ナトリゥム 4. 2 gを還流下に小量ずつ加えた。 金属ナトリ ゥムが消失したら、 室温まで冷却し、 チオフヱノール 2 0. 0 gと 3 —クロロー 2 —イソォ キサゾリン 1 2. 8 gを加え、 1 8時間加熱還流した。 その後、 室温まで冷却し反応液を氷 水に注加して、 酢酸ェチルで抽出を行い、 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を減圧留去して残った油状物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一で精製す ることによって、 3 —フエ二ルチオ一 2 —イソォキサゾリ ン 1 8. 4 gを得た。
n： 1 . 5 9 3 5
3—ベンゼンスルホニル— 2 一イソォキサゾリンの製造
3 —フヱニルチオ一 2—イソォキサゾリン 1 8. 0 gを酢酸 2 0 0 m lに溶解し室温で 3 0 %過酸化水素水溶液 3 4. 2 gを滴下し、 その後 1時間加熱還流した。 その後、 室温まで 冷却し、 反応液を氷水に注加して、 酢酸ェチルで抽出を行い、 有機層を水洗後、 無水硫酸 マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して残った結晶を n—へキサンで洗浄すること によって、 3—ベンゼンスルホ二ルー 2—イソォキサゾリン 8. 4 gを得た。
m. p. 9 6 - 9 7 °C
実施例 Ί
3ーメチルチオ 2—イソォキサゾリンの製造
Figure imgf000014_0001
メタノール 7 Om lに金属ナトリウム 0. 4 2 gを還流下に小量ずつ加えた。 金属ナ卜 リウムが消失したら、 室温まで冷却し、 メタンチオール 1. 4 4 gと 3—クロロー 2—ィ ソォキサゾリン 1. 9 gを加え、 1時間加熱還流した。 その後、 室温まで冷却し反応液を 氷水に注加して、 酢酸ェチルで抽出を行い、 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去して残った油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製 することによって、 3—メチルチオ— 2 イソォキサゾリン 1. 6 1 gを得た。 これを反 応に用いた。
XH-NMR (CD C 13 ) s 5 (p pm) ：
4. 3 9 (t, 2 H) , 3. 0 5 ( t， 2 H) , 2. 5 1 (s, 3 H)
3 _メタンスルホニルー 2—イソォキサゾリ ンの製造
3—メチルチオ— 2—イソォキサゾリン 1. 6 gを酢酸 2 0m 1に溶解し、 室温で 3 0 % 過酸化水素水溶液 5. 0 gを滴下し、 その後 1時間加熱還流した。 その後室温まで冷却し、 反応液を氷水に注加して、 酢酸ェチルで抽出を行い、 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して残った油状物をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ 一で精製することによって、 3 メタンスルホニル— 2—イソォキサゾリン 1. 5 gを得た
！ 0. 9
nD 1. 4 7 4 6
実施例 8
3 - ( 1 プロピニル） 2 ィソォキサゾリンの製造
Figure imgf000015_0001
3一ベンゼンスルホ二ルー 2—イソォキサゾリン 10. 0 gを乾燥 THF 5 0m lに溶解 し、 室温で 0.5Mの 1一プロピンマグネシウムブロミ ド THF溶液 1 90 m 1を滴下後、 7時間加熱還流した。 その後、 室温まで冷却し、 反応液を 1 N塩酸水溶液に注加して、 酢 酸ェチルで抽出を行い、 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去して残った油状物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することによって、 3— （1一プロピニル） 一 2—イソォキサゾリン 4.9 gを得た。
b. p. 55 - 5 7 °C/0.2 mmH g 実施例 9
3 - (1一プロべニル） 一 2—イソォキサゾリ ンの製造
Figure imgf000015_0002
マグネシウム粉末 0.46 gを乾燥 THF 1 6m 1、 乾燥ェチルエーテル 8 m 1に懸濁さ せ、 還流下に、 c i s— 1一プロべ二ルブロミ ド 2.3 gを滴下後、 1時間加熱還流した。 その後、 室温まで冷却し、 3—ベンゼンスルホ二ルー 2—イソォキサゾリ ン 1. O gを乾燥 THF 6m 1に溶解した溶液を冷却下に滴下後、 1時間加熱還流した。 その後、 室温まで 冷却し、 反応液を 1 N塩酸水溶液に注加して、 酢酸ェチルで抽出を行い、 有機層を水洗後 、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して残った油状物をシリ力ゲル力ラ ムクロマトグラフィーで精製することによって、 3— （1—プロべニル） 一 2—イソォキ サゾリン 0.4 gを得た。 この化合物は、 c i s : t r a n s = l : l (NMR) の混合物 であった。
^- MR (CDC 1 δ ρ m) ：
c i s 6.15(d， 1H， J=15.0Hz), 5.94 On, 1H), 4.36(t, 2H, J=8.7Hz)
3.17(t, 2H, J=8.7Hz), 1.95(d, 3H, J=7.9Hz) t r a n s 6.42(d, 1H， J=16.6Hz), 6.0(ra, 1H), 4.32(t, 2H, J=9.5Hz)
3.13(t, 2H， J=9.5Hz), 1.89(d， 3H, J=7.9Hz) 実施例 1 0
3— （ 1—プロピニル） — 2—ィ ンの製造
Figure imgf000016_0001
3—メタンスルホニルー 2—イソォキサゾリン 1. 0 gを乾燥 THF 5 m 1に溶解し 、 室温で 0. 5 M 1—プロピンマグネシウムブロミ ドの T H F溶液 2 7m lを滴下後、 1時 間加熱還流した。 その後、 室温まで冷却し、 反応液を 1 N塩酸水溶液に注加して、 酢酸ェ チルで抽出を行い、 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去 して残った油状物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することによって、 3— ( 1—プロピニル） 一 2—イソォキサゾリン 0. 7 gを得た。
b. p. 5 5 - 5 7 °C/0. 2mmHg 産業上の利用可能性：
本発明において、 置換基を持たない 3—ハロー 2—イソォキサゾリンを提供できる。 本発明では、 本発明の 3—ハロー 2—イソォキサゾリ ンとアルキルスルフィ ン酸、 ァリ 一ルスルフィ ン酸またはその塩との反応を行う力、、 チオールとの反応生成物であるスルフ ィ ドを酸化することにより容易に 3—スルホ二ルー 2—イソォキサゾリン化合物を得るこ とができる。
3一スルホ二ルー 2—イソォキサゾリン化合物は、 スルホニル基が容易に求核置換反応 を受けることにより種々の有用な化合物に誘導することができる。
本発明では、 3—スルホ二ルー 2—イソォキサゾリ ン化合物を用いて、 容易に 3位に不 飽和基を有する 2—イソォキサゾリンを得ることができる。
イソォキサゾリン環は、 還元によりァミノアルコール、 また加水分解でヒ ドロキシケト ンが生成するので、 前駆体として極めて重要な化合物であり、 生理活性発現骨格としても 知られていて多くの例がある。
例えば、 本発明で得られる化合物は、 生理活性を有するアミノ糖合成の鍵中間体である ことが知られている。 （P. A. Wa d e : J. O r g. Ch em. ， _6 _, 367 1 ( 1 997 ) )
また、 イソォキサゾリンを置換基とする化合物は除草作用を有することが知られている 。 （WO 96 / 26206号， WO 98Z3168 1号など）
更に、 特開平 1一 249790号公報には殺虫 ·殺ダニ剤としての利用例も知られてい る。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 一般式 （ 1 1 )
Figure imgf000018_0001
〔式中、 R1 は、 アルキル基， C2— 6 アルケニル基， C 2 アルキニル基， 置換 されてもよいァリール基 （ただし、 無置換フヱニル基は除く。 ） または置換されてもよい
〇7-16ァラルキル基を表す。 〕 で表される化合物。
2. 一般式 （ 2 )
Figure imgf000018_0002
(式中、 は、 ハロゲン原子を表す。 ） で表される化合物と一般式 （3)
RS 02 Z (3)
(式中、 Rは、 d— 6 アルキル基， C2— アルケニル基， C2-6 アルキニル基， 置換され てもよぃァリ一ル基または置換されてもよい C7 1(5ァラルキル基を表し、 Zは水素原子ま たはアルカリ金属原子を表す。 ） で表されるスルフィ ン酸もしくはそのアルカリ金属塩と とを反応させることを特徴とする一般式 （1)
Figure imgf000018_0003
(式中、 Rは、 前記と同じ意味を表す。 ） で表される化合物の製造法
3. 一般式 （ 2 )
Figure imgf000018_0004
(式中、 Xは、 ハロゲン原子を表す。 ） で表される化合物と一般式 （4)
RSH (4) 〔¾中、 Rは、 前記と向じ意味を表す。 ） で表されるチオール類とを反応させて、 一般式
(5)
Figure imgf000019_0001
(式中、 Rは、 前記と同じ意味を表す。 ） で表される化合物を得たのち、 酸化することを 特徴とする前記一般式 （1) で表される化合物の製造法。
4. 一般式 （ 2 )
Figure imgf000019_0002
(式中、 は、 ハロゲン原子を表す。 ） で表される 3—ハロー 2—イソォキサゾリ ン。
5. 次式
X-C≡N->0 (式中、 Xは、 ハロゲン原子を表す。 ） で表されるハロニトリルォキシドとエチレンを反応させることを特徴とする前記 一般式 （2) で表される 3—ハロー 2—イソォキサゾリンの製造法。
6. 3—イソォキサゾリ ドンにハロゲン化剤を反応させることを特徴とする前記一般式 (2) で表される 3—ハロー 2—ィソォキサゾリンの製造法。
7. 一般式 （ 1— 2 )
Figure imgf000019_0003
(式中、 R2 は、 アルキル基または置換されてもよいァリール基を表す。 ） で表 される化合物と一般式 （6)
R3 Mg-Hal (6)
(式中、 R3 は、 C2-6 アルケニル基または C2-s アルキニル基、 Hal は、 ハロゲン原子 を表す。 ） とを反応させることを特徴とする一般式 （7)
Figure imgf000020_0001
(式中、 R3 は、 前記と同じ意味を表す。 ） で表される化合物の製造法 c
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