WO2000048999A1

WO2000048999A1 - Morphan derivatives or salts thereof and medicinal compositions containing the same

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Publication number: WO2000048999A1
Application number: PCT/JP2000/000897
Authority: WO
Inventors: Chihiro Kibayashi; Takeshi Miyata; Kazuo Takahama; Hidenao Fukushima
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1999-02-18
Filing date: 2000-02-17
Publication date: 2000-08-24
Anticipated expiration: 2001-08-18
Also published as: US6608080B1; AU2572800A; EP1167353A1; EP1167353A4

Description

明細書モルフアン誘導体またはその塩、及びそれを含有してなる医薬組成物技術分野

本発明は、モルフアン誘導体またはその塩を含有してなる抑制性神経伝達物質グリシンが特異的に結合する受容体（グリシン受容体）の活性化を増強あるいは抑制するグリシン受容体の活性化調節剤に関する。より詳細には、本発明のグリシン受容体の活性化増強剤はけいれん発作、てんかん発作の治療薬あるいは麻酔薬として有用であり、本発明のグリシン受容体の活性化抑制剤は非ケトーシス型高グリシン血症の治療薬、鎮咳薬あるいは中枢興奮薬として有用である。本発明のグリシン受容体の活性化調節剤は、グリシン受容体の機能を解析する薬理学的ツールとしても有用である。

また、本発明は一般式（ 1 ) で表されるモルフアン誘導体またはその塩及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物に関する。さらに、本発明は一般式（ 2 ) で表されるモルフアン誘導体またはその塩からなる新規な化合物に関する。背景技術

グリシンは、中枢神経系の主要な抑制性神経伝達物質であり、延髄や脊髄に多く分布し、もう一つの抑制性神経伝達物質であるァ -ァミノ酪酸（GAB A) が上位中枢に分布しているのに比べて対照的である。 GAB A受容休や GAB A作動性神経伝達機構については、 GAB A受容体一イオンチャネル複合体（以下、 GAB A受容体と略記）上に抗不安薬、麻酔薬、抗けいれん薬あるいは睡眠薬などにより修飾を受ける結合部位の存在が明らかにされ（Annu. Rev. Neurosci., 17， 569-602, 1994)、 G A B A受容体をターゲットとした医薬品が精力的に開発されている。このように G A B A受容体は、精神神経系の機能を維持していくうえでの重要性が認識され、その調節機構を含めて生理的役割や薬理学的意義が着実に解明されつつある。一方、グリシン受容体の機能を修飾する薬剤として、公知のグリシン受容体拮抗薬ストリキニーネなどごく一部の薬剤しか見出されていない。このことが原因となって、グリシン受容体の薬理学的意義が解明されていないばかりか、生理的役割においてすら不明な点が多く残されている。グリシン受容体の機能と構造については、パヅチクランプ法による電気生理学的性質の研究成果に加えて（Nature, 277, 234-236; Nature, 305, 805-808, 19 83; J. Physiol. (Lond. ), 385, 243-286, 1987; J. Physiol. (Lond. ), 435, 3 03-331 , 1991 )、分子生物学的手法の導入によりグリシン受容体の分子構造が推定され（J. Physiol. (Paris), 88, 243-248, 1994; Curr. Opin. Neurobiol., 5, 318-323, 1995)、グリシン受容体の機能分子としての実体がより正確に把握されつつある。これらの知見を基に、臨床的にも最近、グリシン受容体と神経疾患との関連について明らかにされ、例えば、グリシン受容体を欠損したマウスがけいれん症状を呈すること（Nature, 298, 655-657, 1982)、家族性の「びつくり病」 (startle disease) の病因がグリシン受容体をコードする遺伝子の変異によることが報告されている（J. Biol. Chem. , 269, 18739-18742, 1994,； Trends Neuro sci. , 18, 80-82, 1995)。いずれの神経疾患も中枢神経系のネットワークにおいてグリシン受容体の機能不全を病因としていることから、グリシン受容体の活性化を増強できる薬剤は、生体内で正常に機能する数少ないグリシン受容体をより強く活性化することによって中枢神経系のネットワーク本来の機能を回復させ、神経疾患の症状を軽減もしくは治療できるものと期待されている。

また、グリシン受容体が関連した他の神経疾患として、非ケトーシス型高グリシン血症という致死性の先天的代謝異常症が報告されている（The Metabolic Ba sis of Inherited Disease, McGraw-Hill, New York, pp. 743-753, 1989)。非ケトーシス型高グリシン血症は、グリシン開裂酵素の欠損による脳脊髄液および血中のグリシン濃度の上昇を特徴し、グリシン受容体の過度の活性化により重篤な神経障害を引き起こす疾患である。従来、グリシン受容体の活性化を抑制する薬剤はグリシンにより引き起こされる神経毒性を軽減する薬剤として期待され、この疾患の治療薬として、上記のストリキニーネを適応された臨床例が報告されている（Helv. Paediat. Acta, 32, 517-525, 1977; Pediatrics, 63, 369-373, 1 979; Helv. paediat. Acta. , 34, 589-599, 1979)。しかしながら、ストリキ二一ネの大量投与は極めて強い全身毒性を示し、少量投与においても中毒症状が発現するほか、蓄積性を有していることからも、臨床上取り扱いが極めて困難な薬剤である。したがって、ストリキニーネに代わる安全性の高い活性化抑制薬の開発が切望されている。

さらに、最近、グリシン受容体と中枢神経作用薬の機序との関連についても報告され、注目を集めている。第一に、公知の揮発性全身麻酔薬ェンフランが、グリシン受容体の特定のァミノ酸残基を認識し、受容体の活性化を増強することが明らかにされている（Nature, 389, 385-389, 1997)。従来、麻酔薬の作用機序は神経細胞膜の流動性に影響を与えるといった非選択的な作用であるとされてきただけに、麻酔薬の受容体結合による活性調節の知見は中枢神経系において特異性の高いターゲットに作用することを示唆する結果である。したがって、グリシン受容体の活性化を増強する薬剤は麻酔薬の候補薬物となるものと期待されている。第二に、デキストロメトルファンをはじめとする多くの中枢性鎮咳薬の共通の機序としてグリシン受容体の活性化を抑制することが報告されている（Br. J. Pha rmacol. , 120, 690-694, 1997; Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 20, 125- 132, 1998)。鎮咳薬は、呼吸器疾患などの病態時にしばしば随伴する病的な咳を緩解，抑制する目的で開発された医薬品であり、現在、多くの麻薬性、非麻薬性の中枢性鎮咳薬が医薬品として汎用されている。しかしながら、前者は強い鎮咳作用を有しているにもかかわらず、麻薬性であるが故にその使用が制限され、後者は鎮晐作用の効力という点で十分でない。このことから、副作用が少なく、十分な効力を有する理想的な鎮咳薬の開発が切望されており、グリシン受容体の活性化抑制剤が奏功確実な鎮咳薬の候補薬物となるものと期待されている。

加えて、医薬品として開発された薬剤は薬理学的ツールとしても利用され、様々な受容体あるいはィオンチャネルの調節機構の解析に利用されている。一方、グリシン受容体については上記のストリキニーネなどが汎用されてきたにすぎない。したがって、グリシン受容体の活性化を調節する薬剤は受容体の調節機構あるいは生理学的役割を理解する上で有用な薬理学的ツールになるものと期待される。また、モルフアン誘導体については、 5環性のモルフイリンゃ免疫抑制剤の F R 9 0 1 4 8 3などが知られており、このような化合物の合成研究において、各種のモルフアン誘導体が報告されている。例えば、 N. Yamazaki, et al., J. Or g. Chem., 62, 8280-8281 ( 1997)には、 1 -低級アルキル—モルフアン誘導体などの合成方法が開示されている。

以上のように、グリシン受容体が神経疾患に閧与すること、既存の医薬品がグリシン受容体の機能調節を機序とする知見はグリシン受容体が医薬品開発の新たなターゲッ卜としての有望であると同時に、新規の機序をもつ医薬品の開発が期待される。さらに、グリシン受容体の機能を修飾する薬剤が開発できれば、各種神経疾患に対して全く新しい治療法を提供できるものである。

したがって、本発明は新規なグリシン受容体の活性化調節剤として有用なモルフアン誘導体を提供するものである。

発明の開示

本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、モルフアン誘導体またはその塩、特に一般式（ 1 ) で表されるモルフアン誘導体（ 2—ァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン誘導体）またはその塩がグリシン受容体の活性化を増強あるいは抑制することを初めて見出し、本発明を完成するに至ったものである。即ち、本発明はグリシン受容体の活性化調節作用を有するモルフアン誘導体またはその塩及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物、当該医薬組成物を用いたグリシン受容体の活性化の不調に起因する各種疾患の治療方法、及び当該組成物を製造するためのモルファン誘導体またはその塩の使用に関する。より詳細には、本発明は、次の一般式（ 1 )

(式中、 R iは水素、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してよい芳香脂肪族基、又は、 R ₂と一緒になつて隣接する原子と共に環を形成し得る置換基を有してもよいアルキレン基を示し、 R ₂は水素、置換基を有してもよい低級アルキル基、又は置換基を有してもよいアルケニル基を示す。）で表されるモルフアン誘導体またはその塩、及び、製薬上許容され得る担体とからなる医薬組成物に関する。

さらに詳細には、本発明は、前記一般式（ 1 ) で表されるモルフアン誘導体またはその塩を含有してなるグリシン受容体の活性化調節剤に関する。

また、本発明は下記の一般式（ 2 )

(式中、は水素、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してよい芳香脂肪族基、又は、 R ₂と一緒になつて隣接する原子と共に環を形成し得る置換基を有してもよいアルキレン基を示し、 R ₂は水素、置換基を有してもよい低級アルキル基、又は置換基を有してもよいアルケニル基を示す。

ただし、 R！が水素原子の場合は R ₂は水素原子又は無置換の低級アルキル基でなく、 R i及び R ₂の低級アルキル基、アルケニル基又は芳香脂肪族基における置換基は水酸基ではなく、かつ、 R >がアルキレン基の場合はプロピレン基ではない。）

で表されるモルフアン誘導体またはその塩に関する。

さらに、本発明は、前記一般式（ 2 ) で表されるモルフアン誘導体またはその塩及び製薬上許容される担体とからなるグリシン受容体の活性化調節作用又は中枢神絰作用を有する医薬組成物の、当該グリシン受容体の活性化調節剤又は中枢神経作用を有する医薬組成物を製造のための前記一般式（ 2 ) で表されるモルフアン誘導体またはその塩の使用、及び、前記一般式（ 2 ) で表されるモルフアン誘導体またはその塩の有効量を投与してなるグリシン受容体の活性化の不調に起因する疾患、好ましくは中枢神経系疾患の治療又は予防方法に関する。図面の簡単な説明

以下に説明する図面は、本明細書の一部を形成するものであり、本発明をより詳細に開示するものであるが、本発明はこれらの図面によって開示される事項に限定されるものではない。

第 1図は、最も増強作用が強力であった実施例 2の化合物のグリシン 3 0 uM および GABA 3 0 //Mにより誘発したイオン電流に対する作用を示した図である。

第 2図は、最も抑制作用が強力であつた実施例 7の化合物のグリシン 3 0 M により誘発したイオン電流に対する作用を示した図である。発明を実施するための最良の形態

本発明の前記一般式（ 1 ) 及び（ 2 ) における低級アルキル基は、炭素数 1 ~ 1 5、好ましくは炭素数 1〜 1 0、より好ましくは炭素数 1〜 7の直鎖状又は分枝状のアルキル基であり、例えば、メチル、ェチル、 n—プロビル、イソプロビル、 n—ブチル、イソブチル等が挙げられる。アルケニル基としては、炭素数 2 〜 2 0、好ましくは炭素数 2〜 1 0、より好ましくは炭素数 2〜 7の直鎖状又は分枝状の 1個又は 2個以上の炭素一炭素不飽和結合を有するものであり、例えば、ァリル基、 3—メチルァリル基、 3 , 3—ジメチルァリル基などが挙げられる。芳香脂肪族基としては、炭素数？〜 4 5、好ましくは炭素数 7 ~ 2 1、より好ましくは炭素数 7〜 1 2の芳香脂肪族基であり、好ましくは前記した低級アルキル基に 1〜 5個、好ましくは 1〜 2個の単環式又は縮合環式の芳香環からなる基が結合したものであり、例えばべンジル基、フエネチル基、 α—ナフチルメチル基などが挙げられるが、ベンジル基が好ましい。

また、 R ₂と一緒になつて隣接する原子と共に環を形成し得るアルキレン基としては、炭素数 2〜 2 0、好ましくは炭素数 2 ~ 1 0、より好ましくは炭素鎖 2 ~ 7の直鎖状又は分枝状のものであり、と隣接する窒素原子及び R ₂と隣接する炭素原子と共に 4員環以上の大きさの環を形成するものである。好ましいアルキレン基としては、例えば、プロピレン基、ブチレン基などが挙げられる。

本発明の前記一般式（ 1 ) 及び（ 2 ) における低級アルキル基、アルケニル基、芳香脂肪族基、及び、アルキレン基は適宜置換されていてもよい。このような置換基としては、本発明のグリシン受容体の活性化調節作用を損なうことがないものであれば特に制限はなく、例えば、メチル、ェチル、 n—プロビル、イソプロビル、 n —プチル、イソブチル等の前記した低級アルキル基、アルケニル基などの他に、ハロゲン原子、水酸基、メトキシ基ゃエトキシ基などの前記した低級ァルキル基からなる低級アルコキシ基などが挙げられる。

また、本発明のグリシン受容体の活性化調節剤としてのモルファン誘導体は、前記した一般式（ 1 ) 又は（ 2 ) で表される化合物に限定されるものではなく、グリシン受容体の活性化調節剤としての機能を有するモルフアン誘導体であれば特に制限はない。本発明の新規なグリシン受容体の活性化調節剤を提供することを目的とするものであり、より詳細には、本発明はモルフアン誘導体またはその塩がグリシン受容体の活性化調節作用を有していることを初めて見出したものであり、したがって、本発明のグリシン受容体の活性化調節剤は前記一般式（ 1 ) 又は（ 2 ) で表されるモルフアン誘導体またはその塩に限定されるものでなく、グリシン受容体の活性化調節作用を有するモルファン誘導体またはその塩を包含するものである。

本発明のモルフアン誘導体、より詳細には前記一般式（ 1 ) 又は（ 2 ) で示されるモルフアン誘導体は、所望に応じて塩に置換すること、また生成した塩から遊離塩基に変換することもできる。本発明の塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸等の鉱酸塩、あるいは、酢酸、マレイン酸、フマル酸、クェン酸、シユウ酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、 p — トルエンスルホン酸、 1 0 —カンファースルホン酸等の有機酸塩等が挙げられる。

また、本発明のモルフアン誘導体は、必要に応じて水和物などの溶媒和物とすることもできる。本発明の前記一般式（ 1 ) で表されるモルフアン誘導体又はその塩の中の一部の化合物は新規な化合物であり、したがって、本発明は新規な 1及び/又は 2 — 置換モルフアン誘導体（ 2—ァザビシクロ [ 3 . 3 . 1 ] ノナン誘導体）またはその塩、より詳細には新規な前記一般式（ 2 ) で表されるモルフアン誘導体又はその塩からなる、これらの新規な化学物質を提供する。

—後述の実施例などにおいて本発明のモルファン誘導体の好ましい態様を具体的に例示するが、本発明はこれらの具体例に限定されるものではない。

本発明のモルファン誘導体、より詳細には前記一般式（ 1 ) 及び（ 2 ) で示されるモルフアン誘導体は、 2 —ァザビシクロ [ 3 . 3 . 1 ] ノナンの 2位の窒素原子の水素原子を置換するなどの種々の方法により製造することができる。例えば、以下の反応式で示される方法により製造することができる。

行程 1

(3) (1)

即ち、行程 1 において、一般式（ 3 ) で表される 2 —ァザビシクロ [ 3 . 3 . 1 ] ノナンをメタノールあるいはジメトキシエタン等の極性溶媒中、ホルマリン. ァセトアルデヒドあるいはァリルブロミド等と反応させることにより、本発明にかかる前記一般式（ 1 ) 又は（ 2 ) の誘導体を得ることができる。

また、本発明の化合物又はその塩は、前記した J. Org. Chem., 62， 8280-8281, (1997)に開示されている製造法に準じて製造することもできる。

本発明のグリシン受容体の活性化調節作用を有する医薬組成物は、グリシン受容体の活性化の不調に起因する各種の疾患の治療、予防薬として有用であり、より詳細にはグリシン受容体が関与する中枢神経作用薬として有用であり、具体的にはグリシン受容体の活性化増強作用薬としてけいれん発作、てんかん発作の治療薬あるいは麻酔薬として有用であり、グリシン受容体の活性化抑制作用薬としては非ケトーシス型高グリシン血症の治療薬、鎮咳薬あるいは中枢興奮薬として有用である。また、本発明のグリシン受容体の活性化調節剤は、グリシン受容体の機能を解析する薬理学的ツールとしても有用である。

本発明のモルフアン誘導体またはその塩、より詳細には前記一般式（ 1 ) 又は ( 2 ) で示されるモルフアン誘導体またはその塩を有効成分とする医薬組成物は、通常、慣用の賦形剤と配合して薬学的に許容し得る各種薬剤の形態をとることが可能である。本発明のモルフアン誘導体またはその塩をグリシン受容体の活性化増強剤あるいは活性化抑制剤として用いる場合、経口または非経口のいずれの投与形態でも投与可能である。例えば、経口投与の形態としては、カブセル剤、錠剤、シロップ剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等が挙げられる。また、非経口投与の形態としては、パップ剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ゲル状クリーム剤、口一シヨン剤、リニメント剤、エアゾール剤、硬膏剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、口腔剤、湿布剤等の外用製剤、並びに注射剤等が挙げられる。上述した経口または非絰ロ投与の製剤は公知の基剤並びに公知の処方に基づいて調剤することができる。例えば、 1 ) 新製剤開発システム総合技術—基剤 · 添加物編、発行日：昭和 6 0 年 7月 1 2 日、発行所： R & Dプランニング、 2 ) 今日の皮膚外用剤、発行日： 1 9 8 1年 5月 1 5 日（第 1版）、発行所；南山堂、 3 ) 第十一改正日本薬局方解説書、発行日：昭和 6 1年 7 月 1 8 曰、発行所：廣川書店、 4 ) 薬剤学 I · I I一調剤学 · 製剤学、発行日： 1 9 8 8年、発行所：日本工業技術連盟、 5 ) 本発行出願前の関連文献、特許公開、雑誌等の各公知文献を挙げることができる。具体的な製剤化についてさらに詳細に説明する。

経口剤については、例えば、本発明のモルフアン誘導体またはその塩と有機酸 (例えば、クェン酸、ァスコルビン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アジビン酸等）あるいは制酸剤（例えば、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシゥム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、合成ヒドロタルサイト等）とを適宜配合した医薬組成物またはこれに添加剤を加えたものを公知の方法によりマイクロカプセルとするか、あるいは該医薬組成物に必要に応じて適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、賦形剤、崩壊速度調製剤、可塑剤、着色剤着香剤等を加え、常法により錠剤、顆粒、細粒等の錠剤となすことができる。尚これらの製剤をさらに徐放化皮膜剤として、ェチルセルロース、アミノアルキルメタァクリレートコポリマー、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレン等の非水溶性高分子；フタル酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフタレ一トヒドロキシプロビルメチルセルロースァセテ一トサクシネート、カルボキシメチルェチルセルロース、スチレンアクリル共重合体、メタアクリル酸コポリマー、無水マレイン酸重合体、セラック等の腸溶性高分子；パラフィン、マイクロクリスタリンワックス等のパラフィンワックス；ステアリルアルコール、セタノール等の高級アルコール；グリセリン脂肪酸エステル、硬化油、カルナウパロウ、ミッロウ等の脂肪酸エステル等でもって処理することにより持続性を有する製剤とすることができる。また、シロップ剤の処方としては、ショ糖、果糖等の糖質甘味料；ソルビトール、マルチトール等の糖アルコール系甘味料；ステビア抽出物. グリチルリチン等の非糖質天然甘味料；サヅカリン、アスパルテーム等の合成または半合成甘味料との配合により調製される。また、その他の賦形剤としてシクロデキストリン類等を添加することも可能である。

このように経口剤としては、公知の配合基剤並びに配合処方によってカプセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤およびシロップ剤の各製剤を処方することができる。次に、点眼剤について述べる。点眼剤用水性基剤としては、等張化剤、緩衝剤および保存剤のような通常使用される添加剤等が適宜配合される。例えば、等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、多価アルコール、糖類等が、緩衝剤としては、ホウ酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等が、保存剤としては、塩酸べンゼトニゥム、塩酸ベンザルコニゥム、クロロブタノール等が挙げられる。その他、グリセリンまたはポリソリベート 8 0等の安定剤および p H調製剤等が必要に応じて配合される _t また、上記点眼剤の成分に、通常使用される軟膏基剤、ゲル基剤、懸濁基剤等の各種基剤を適宜処方することにより、軟膏剤、ゲル化剤および懸濁剤等の点眼剤を調製することができる。

尚、水性点眼剤に使用する本発明のモルフアン誘導体は無機塩または有機酸塩

- 10 - 丁正された用紙（規則 91) の形態が水に溶解しやすいため、処方する上で好ましい。

次に注射剤について述べる。注射剤に用いる本発明のモルファン誘導体は水溶性の形態をとるのが望ましく、無機塩または有機塩の状態での使用が特に好適である。また、注射剤用基剤としては溶媒および/または溶解補助剤として、例えば、プロピレングリコール、グリセリン等のグリコール類；ポリ（ォキシェチレン）一ポリ（ォキシプロピレン）ポリマー、グリセリンフォルマール、ベンジルアルコール、ブタンジオール等のポリオキシアルキレン類；大豆油、綿実油、菜種油、サフラン油等の植物油；通常、 M C Tと略称されている炭素数 8〜 1 2の中鎖脂肪酸（例えば、力プリル酸、カブリン酸、ラウリル酸等）のトリグリセリド；炭素数 6 ~ 1 8の脂肪酸（例えば、カブロン酸、カブリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、リノール酸、ステアリン酸等）のモノまたはジグリセリド等が挙げられる。安定剤として、コレステロール、トコフエ口一ル、アルブミン、多糖類、亜硫酸水素ナトリウム等を；防腐剤として、ベンジルアルコール等を；乳化剤として、卵黄リン脂質、大豆リン脂質、フォスファチジルコリン等のリン脂質、ポリオキシアルキレン重合体（例えば、平均分子量が 1 , 0 0 0 ~ 2 0， 0 0 0 の範囲のポリオキシエチレン一ポリオキシプロピレン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン一（ 4 0 ) —エーテル、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン一 ( 2 0 ) 一エーテル等の非イオン系界面活性剤を挙げることができる。また、必要に応じて、等張化剤（例えば、グリセリン、ソルビトール、キシリトールなどの多価アルコール、ブドウ糖、果糖などの単糖類、マルト一スなどの二糖類、 L —ァラニン、 L一パリン、グリシンなどのアミノ酸等）、乳化助剤（例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸、リノレン酸またはその塩類、フォスファチジルエタノール、フォスファチジルセリン等が挙げられる。これらの各種基剤を適宜組み合わせて処方することにより水性または乳性のそれそれの注射剤を調製することができる。

次に硬膏剤について述べる。硬膏剤用基剤は、公知の高分子基剤（例えば、メ夕アクリル酸エステル類、アクリロニトリル、酢酸ビニル、プロビオン酸ビニル等のビニルモノマーとの共重合物であるァクリル系組成物；シリコ一ン樹脂；ポリイソプロピレン；ポリイソブチレンゴム；天然ゴム；アクリルゴム；スチレン一ブタジエン一スチレンブロック共重合体；スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体等）、油脂または高級脂肪酸（例えば、アーモンド油、オリ一ブ油、ツバキ油、パーシック油、ラッカセィ油、ォレイン酸、流動パラフィン、ポリブテン等）、粘着付与剤（例えば、ロジン、ロジン変性マレイン酸、水添ロジンエステル等）、かぶれ防止剤から適宜選択される。当該基剤にその他の添加物

(例えば、 d 1 —カンフル、 1 一メントール、チモール、ノニル酸ヮニリルアミド、トウガラシチンキ、ハヅカ油、ペパーミントオイル等）を必要に応じて加え、次に本発明のモルフアン誘導体またはその塩を配合し、更に紫外線吸収剤、または必要に応じて抗酸化剤を適宜配合して、これを伸縮性または非伸縮性の支持体

(例えば、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリル、ポリウレタン、レーヨン、木綿、エチレン一酢酸ビニル共重合体、不織布、不織紙等）に展延塗布した後、その上に剥離被覆物を貼付することにより硬膏剤を得ることができる。

次に、湿布剤について述べる。湿布基剤、例えば粘着剤（例えば、ポリアクリル酸ソ一ダ、ポリアクリル酸、ポバール、ポリビニルビ口リドン、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルメタァクリレート等の合成水溶性高分子；アラビアゴム、デンプン、ゼラチンなどの天然物；メチルセルロース、ヒドロキシブ口ビルセルロース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニゥム、力ルポキシメチルセルロースナトリゥム等）、湿潤剤（例えば、尿素、グリセリン、ブロビレングリコール、ブチレングリコール、ソルビトール等）、充填剤（例えば、カリオン、酸化亜鉛、タルク、チタン、ベントナイト、エポキシ樹脂類、有機酸 (クェン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸等）、カルシウム、アルミニウム等）、水、溶解補助剤（例えば、炭酸プロピレン、クロタミトン、ジイソプロビルアジペート等）、粘着付与剤（例えば、ロジン、エステルガム、ポリブテン、ポリアクリル酸エステル等）、かぶれ防止剤（例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフヱニラミン、グリチルリチン酸、デキサメタゾン、ベタメタゾン、フルオシノロンァセトニド等）、その他の添加物（例えば、 1 —メント一ル、カンフル、ノニル酸ヮニリルアミド、チモール、トウガラシエキス、ノヽヅ力油等）等から適宜選択された各基剤に本発明のモルフアン誘導体またはその塩を加え、更に紫外線吸収剤、または必要に応じて抗酸化剤を適宜配合することにより湿布剤を得ることができる。

軟膏剤として成形するする場合には、軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものの中より選択されるが、例えば、高級脂肪酸またはそれらのエステル類 (例えば、アジビン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ォレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ラウリル酸へキシル、イソオクタン酸ェチル等）、ロウ類（例えば、鯨ロウ、ミッロゥ、セルシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシクロキサン、メチルフエ二ルポリシロキサン、グリコールメチルポリシロキサン、シリコーングリコールポリマー等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ヮセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、水、保湿剤（例えば、グリセリン、プロビレングリコール、ブチレングリコール、ソルビトール等）、かぶれ防止剤、その他の添加物（例えば、 1一メントール、カンフル、ハヅカ油等）から選択されることが好ましい。これらの基剤に本発明のモルファン誘導体またはその塩を適宜配合処方することによって、経皮、口腔粘膜および直腸粘膜用の製剤にすることができる。

次に、ゲル剤について述べる。ゲル基剤は公知あるいは通常使用される各種基剤から選択されるが、例えば、低級アルコール（例えば、エタノール、イソプロビルアルコール等）、水、ゲル化剤（例えば、カルボキシビニル重合体、ヒドロキシェチルセルロース、ェチルセルロース、カルボキシェチルセルロース、アルギン酸プロピレングリコールエステル等）、中和剤（例えば、トリエタノールァミン、ジィソブロバノールァミン、水酸化ナトリゥム等）、界面活性剤（例えば、セスキォレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノォレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリル酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンフエニルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等）、かぶれ防止剤、その他の添加物（例えば、

1一メントール、カンフル、ノヽヅ力油等）が挙げられる。これらの基剤に本発明のモルフアン誘導体またはその塩を適宜配合処方することによって、経皮、口腔粘膜および直腸粘膜用の製剤にすることができる。

次に、クリーム剤について述べる。クリーム剤は公知あるいは通常使用される各種基剤から選択されるが、例えば、高級脂肪酸エステル類（例えば、ミリスチン酸ジエステル、パルミチン酸へキシル、セバシン酸ジェチル、ラウリル酸へキシル、イソオクタン酸セチル等）、低級アルコール（例えば、エタノール、イソブロパノール等）、炭化水素類（例えば、流動パラフィン、スクヮレン等）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、 1 , 3 —ブチレングリコール等）、高級アルコール（例えば、 2—へキシルデカノール、セタノール、 2 —才クチルデカノール等）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル等）、防腐剤 (例えば、パラォキシ安息香酸エステル）、かぶれ防止剤、その他の添加物（例えば、 1—メントール、カンフル、ハツ力油等）が挙げられる。以上の各基剤に本発明のモルフアン誘導体またはその塩を加え、更に紫外線吸収剤、または必要に応じ抗酸化剤を適宜配合することによりクリーム剤を得ることができる。また、クリーム剤とゲル剤の中間の性質を有するゲル状クリーム剤は、タリ一ム剤にゲル化剤（例えば、カルボキシビニル重合体、ヒドロキシェチルセル口一ス、ヒドロキシプロビルセルロース、ェチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等）、および中和剤（例えば、ジイソブロパノールァミン、トリエタノールァミン、水酸化ナトリウム等）を加え、 ρ ΡΠϋ 4〜 8、好ましくは 5 ~ 6 . 5 に調整することにより得ることができる。

尚、クリーム剤またはゲル状クリーム剤における基剤に本発明のモルフアン誘導体またはその塩を適宜配合処方することによって、経皮、口腔粘膜および直腸粘膜用の製剤にすることができる。

次に、リニメント剤について述べる。本発明におけるリニメント剤は、アルコ —ル類（例えば、エタノール、プロパノール、イソブロパノール等の 1価のアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール等の多価アルコール等）、水、脂肪酸エステル（例えば、アジビン酸、セバシン酸、ミリスチン酸の各エステル等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル）に本発明のモルフアン誘導体またはその塩を加え、更に紫外線吸収剤、または必要に応じ抗酸化剤を適宜配合することによりクリーム剤を得ることができる。

尚、本発明のリニメント剤において必要に応じて p H調整のための中和剤あるいはセチルセルロース、カルボキシビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース等の粘性付与剤、かぶれ防止剤、またはその他の添加物（例えば、 1ーメントール、カンフル、ノ、ヅカ油、トウガラシエキス、ノニル酸ヮニリルアミド、チモール、クロタミトン、炭酸プロピレン、ジイソプロビルアジペート等）を配合することができる。

次に、坐剤について述べる。坐剤用基剤としては、例えば、カカオ脂、水素添加ラッカセィ油、水素添加ヤシ油等の合成油脂性基剤、ポリエチレングリコール類、モノレン、ッウィン、プル口ニック等の水溶性基剤から適宜選択される。次に、点鼻剤について述べる。水性基剤は本発明のモルフアン誘導体またはその塩を水、緩衝剤（例えば、ゼ一レンセン（sorensen) 緩衝剤（Ergeb. Physio 1.， 12, 393, 1912) 、クラ一クルブス（Clark-Lubs) 緩衝液（J. Bact., 2, 10 9， 191， 1917) 、マクルべイン（Macl卜 vaine) 緩衝剤（J. Βίοί. Chei., 49, 1 83， 1921) 、ミカエリス（Michaelis) 緩衝液（Die Wasserstol 1 i onen Komzentr alion, p.186, 1914) 、コルソフ（Koithoff) 緩衝液（Bio-Chem. Z.， 179, 410, 1926) 等）または含水溶液に溶解、懸濁あるいは乳化することにより処方されるまた油性懸濁剤は、本発明のモルフアン誘導体またはその塩を油性基剤（例えば、ゴマ油、ォリーブ油、トウモロコシ油、大豆油、綿実油、ラッカセィ油、ラノリン、ワセリン、パラフィン、シリコン油、さらには中鎖脂肪酸あるいはそれらのグリセリンまたはアルコールのエステル体等）に懸濁あるいは乳化することにより処方される。

半固状製剤（軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤）は上記の軟膏、ゲルおよびクリ一ム基剤を使用することにより処方される。また、液状製剤の場合においては特に点鼻剤容器、スプレー容器およびこのような液剤を鼻腔内に適用するのに適した同様な容器に入れ、鼻腔内に滴下あるいは噴射投与することが望ましい。

次に、エアゾール剤としては、噴射剤として液化天然ガス、ジメチルェ一テル、炭酸ガス、フロンガス類等の基剤成分および賦形剤を用いることにより処方される。

最後に、口腔用粘着剤としては、ヒドロキシプロビルセルロース、アクリル酸共重合体、カルボキシビ二ルポリマ一、ポリビニルビ口リドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、アルギン酸またはその塩、無水マレイン酸一メチルビ二ルェ一テル共重合体、キトサン、キトサン誘導体、酢酸ビニル共重合体、寒天、ゼラチン等の親水性ポリマー、抗菌剤、軟化剤、界面活性剤、架橋剤、中和 · 緩衝剤、増量剤、着色料、着味料およびその他の賦形剤の基剤成分を適宜配合処方し、それに本発明のモルファン誘導体またはその塩を配合することにより粘着錠剤あるいはフィルム状の粘着貼付剤となすことができる。

本発明のモルフアン誘導体またはその塩、より詳細には前記一般式（ 1 ) で示されるモルフアン誘導体またはその塩の投与量としては、患者の状態や具体的な症状にもよるが、通常は 0 . l〜 1 0 0 0 m g / k gを、 1 日 1 回又は 2回以上に分けて投与する。

本発明のモルフアン誘導体またはその塩、より詳細には前記一般式（ 1 ) で示されるモルフアン誘導体またはその塩は、グリシン受容体の活性化を制御、調節することができるため、各種神絰疾患の治療薬、麻酔薬ゃ鎮咳薬などの中枢神経作用薬として使用することができる。また、本発明のモルフアン誘導体またはその塩は、グリシン受容体に特異的に作用するものであり、副作用の少ない医薬としても有用なものである。さらに、本発明のモルフアン誘導体またはその塩は、グリシン受容体の活性化を特異的に調節することができるため、グリシン受容体の機能解析を行う上でも薬理学的ツールとして極めて有用なものである。実施例

以下、本発明を実施例によって説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。実施例 1 ：次式の 2 —メチル— 2 —ァザビシクロ [ 3 . 3 . 1 ] ノナンの製造

2 —ァザビシクロ [ 3 . 3 . 1 ] ノナンの塩酸塩（ 1 0 0 m g、 0 . 6 2 mm o 1 ) のメタノ一ル溶液（ 2 m L ) に 3 5 %ホルマリン水溶液（ 1 m L ) および 1 0 %パラジゥム活性炭（ 1 0 0 m g ) を加え、水素雰囲気下、室温で、 3時間撹拌した。反応溶液を吸引ろ過し、ろ液を減圧下濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ 1 0 m L ) を加え、クロ口ホルム（ 3 x 2 O m L ) で抽出した。抽出液を乾燥（M g S 0₄) 後、溶媒留去して得られる残留物をシリカゲルカラマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノールートリエチルァミン 1 0 0 ： 9 ： 1 ) で精製して得られる油状物を 5 %塩化水素メタノール溶液（ 2 0 m L ) に溶かし、減圧下濃縮して塩酸塩の粗結晶（ 9 8 m g、 9 0 %) を得、これをクロ口ホルム一へキサンより再結晶し 2 —メチルー 2 —ァザビシクロ [ 3 . 3 . 1 ] ノナンの塩酸塩を黄色針状晶として得た。融点： 1 4 7 — 1 5 2 °C

Ή N M Rスペクトル：（ 5 0 0 M H z , C D C 1 ₃) δ ；

1.36-1.39(lH,m), 1.54-1.71(6Η,πι), 1.83-1.89(2H，m)， .00-2.17(2H,m) , 2.42(3H,s), 2.78-2.82(2H,m), 2.88(lH,td, J=12.4,5.1Hz) .

¹³ C N M Rスペクトル：（ 1 2 5 M H z , C D C 1 ₃) δ ；

22.2(CH₂), 24.6(CH_Z), 25.2(CH)， 30.5(CH₂), 30.7(CH₂), 34.7(CH₂), 43.3(CH₃), 51.5(CH₂)， 53.3(CH).

電子衝撃マススぺクトル： m/ s (relative intensity) ；

139(M⁺-HC1, 32), 96(100). 実施例 2 ：次式の 2 —ェチルー 2 —ァザビシクロ [ 3 . 3 . 1 ] ノナンの製造

2—ァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン（ l O O mg , 0. 6 2 mm o l ) のメタノール溶液（ 2 m L ) に、 1 0 %ァセトアルデヒド溶液（ 5 m L ) および 1 0 %パラジウム活性炭（ l O O m g) を加え、水素雰囲気下 3時間撹拌した。反応溶液を吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（ l O mL) を加え、クロ口ホルム（ 3 x 2 O mL) で抽出した。抽出液を乾燥（M g S C ) 後、溶媒留去して得られる残留物をシリカゲルカラマトグラフィ ― (クロ口ホルム一メタノール一トリェチルァミン 1 0 0 ： 9 ： 1 ) で精製し、 2—ェチル一 2—ァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン（ 6 8 m g, 7 2 %) を無色油状物として得た。

Ή NMRスペクトル：（ 4 0 0 MH z , C D C 1₃) δ ；

1.12(3H,t,J=7.2Hz), 1.30- 1.41(lH，m), 1.52-1.79(6H, m) ,

1.83-1.95(2H,m), 2.00-2.13(2H,m), 2.63(2H,q, J=7.2Hz),

2.79(lH,td,J=12.2, 5.2Hz)， 2.89-3.01(2H,m).

¹³ C NMRスペクトル：（ 1 0 0 MH z , C D C 1₃) δ ;

12.4(CH₃), 22.2(CH₂), 25.1(CH₂), 25.8(CH), 30.4(CH₂), 30.9(CH₂), 34.4(CH₂), 49.3(CH₂), 49.6(CH₂), 50.4(CH).

電子衝撃マススぺク卜レ： m/ s (relative intensity) ；

153(M⁺, 17), 138(13), 110(100). 実施例 3 ：次式の 2—ァリルー 2—ァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナンの製造

2—ァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン（ l O O m g , 0. 6 2 m m o 1 ) のジメトキシェタン溶液（ 6. 5 m L ) にァリルプロミド（ 1 0 5 m g， 0. 8 7 mm o l ) および炭酸カリウム（ 9 4 m g， 0. 6 8 mm o l ) を加え、 3. 5時間加熱還流した。反応混合物にエーテル（ 1 0 mL) を加え、ろ過後、溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラマトグラフィ一（クロ口ホルム一メタノール一トリェチルァミン 1 0 0 ： 9 ： 1 ) で精製し、 2—ァリル一 2—ァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン（ 5 2 m g, 5 1 %) を無色油状物として得た。

Ή NMRスペクトル：（4 0 0 MH z , C D C 1₃) δ ；

1.27-1.37(lH,m), 1.55-2.07( 10H,m) , 2.78-2.81 (2H, m) ,

2.87(lH,quint, J=3.2Hz), 3.17( 1H, qdt, J=13.3, 6.5, 1.2Hz),

5.08(lH,dddd,J=9.9, 2.0, 1.0， 1.0Hz), 5.19( 1H, dq, J=17.0, 1.6Hz)， 5.89(lH,dddd,J=17.0, 9.9， 6.5, 6.5Hz).

¹³ C NMRスペクトル：（ 1 0 0 MH z , C D C 1 δ ；

22.4(CH₂), 25.3(CH₂), 25.8(CH), 30.7(CH₂), 31.0(CH₂), 34.9(CH₂), 49.6(CH₂), 50.9(CH), 59.5(CH₂)， 116.9(CH₂), 136.5(CH).

電子衝撃マススぺクトル： m/s (relative intensity)

165(M⁺, 11), 122(100). 実施例 4 : 1ーェチルー 2—ァザビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナンの製造 1 一ェチル一 2 —ァザビシクロ [ 3 . 3 . 1 ] ノナンの製造方法については、 J. Org. Chem., 62, 8280-8281, (1997) に開示されている 1 —低級アルキルーモルファンの製造法に準じて合成した。実施例 5 ： 1 一プロビル一 2 —ァザビシクロ [ 3 . 3 . 1 ] ノナンの製造

1 一プロビル一 2 —ァザビシクロ [ 3 . 3 . 1 ] ノナンの製造方法については、 J. Org. Chem. , 62, 8280-8281, (1997) に開示されている 1 一低級アルキルーモルファンの製造法に準じて合成した。実施例 6 : 5 —ァザトリシクロ [ 6 . 3 . 1 . 0 ¹' ⁵] ドデカンの製造

5 —ァザトリシクロ [ 6 . 3 . 1 . 0 '· ⁵] ドデカンの製造方法については、 J. Org. Chem. , 62, 8280-8281 , ( 1997) に開示されている製造法に準じて合成した, 実施例 7 ： 2 - { [ 1 ーァリル一（ 2 —プロぺニル）一 2 —ァザビシクロ [ 3 . 3 . 1 ] ノン一 2 —二ル] メチル } フヱノールの製造

2 — { [ 1 ーァリル一（ 2 —ブロぺニル）一 2 —ァザビシクロ [ 3 . 3 . 1 ] ノン一 2 —ニル] メチル } フエノールの製造方法については、 J. Org. Chem., 6 2, 8280-8281, (1997) に開示されている製造法に準じて合成した。試験例 1

以下、本発明誘導体の優れたグリシン受容体修飾作用を確認するために、モルモット弧束核単一ニューロンにおいてグリシンにより誘発されるイオン電流に対する一連のモルフアン誘導体の作用について評価した。表 1 に実施した化合物の化学構造を示す。

( 1 ) 実験方法

単一ニューロンの単離は、 K a yらの方法（J. Neurosci. Meth. , 16, 227-23 8， 1986) に準拠した。 H a r t l e y系モルモット（生後？〜 1 0 日齢）をェチルエーテルで軽麻酔後、脱血、断頭し、速やかに延髄を摘出した。次いで、マイクロスライサ一を用いて、厚さ 4 0 0 〃 mのスライス切片を作製した。得られたスライス切片を 3 7 °C、 3 0分間インキュベート後、実体顕微鏡下に弧束核領域をパンチアウトした。このパンチアウトした標本をトリプシン溶液中で 1 0 0 % 酸素加圧下、 3 7 °C、 3 0〜 6 0分間、酵素処理を行った。酵素処理を行った組織片を器械的に分散し、単一ニューロンを得た。グリシンにより活性化されるィオン電流の測定は、パヅチクランプ法のホールセルモードで行い、得られるィォン電流はペンレコーダに描記させた。被験化合物の投与は細胞周囲の外液を 2 ミリ秒以内に薬液に交換可能な Y—チューブ法により行った（Neurosc i . Lett . , 1 03 , 56-63 , 1989) 。被験化合物の作用は 1 m Mの濃度で検討した。ただし、脂溶性の高い化合物 7については 3 0 0 Mの濃度で検討した。すべてのデータは、平均値土標準誤差として表した。

( 2 ) 結果

7種のモルフアン誘導体のグリシン誘発電流に対する作用の成績を次の表 1 に示す。

(以下、余白）

作用実施番号化学構造

(% of control)

実施例 1の化合物

C 3

CH2

- 実施例 2の化合物 +

(150.6 ±14.2%)

実施例 3の化合物

実施例 4の化合物

C.H3

H2

尸

実施例 5の化合物

実施例 6の化合物

実施例 7の化合物

±：作用なし， +:増強，一:抑制， mean±S.E. 表 1は、孤束核単一ニューロンにおいて、グリシン 3 0 Mにより誘発したィオン電流に対するモルファン誘導体の作用をまとめたものである。

モルフアン誘導体のグリシン誘発電流に対する作用は、作用の弱いもの（実施例 1の化合物）、抑制作用を示したもの（実施例 4の化合物および実施例 7の化合物）、さらに増強作用を示したもの（実施例 2の化合物、実施例 3の化合物、実施例 5の化合物および実施例 6の化合物）の 3つのタイプに分けられた。中でも、グリシン誘発電流増強作用を示した実施例 2の化合物と抑制作用を示した実施例 7の化合物についてさらに検討を加えた。実施例 2の化合物は 1 0〃M〜 1 mMの範囲で可逆的にグリシン誘発電流を増強し、一方、実施例の化合物 2は 1 mMの濃度で GAB A誘発電流に対して作用を示さず、実施例の化合物 2の増強作用に濃度依存性ならびに特異性が認められた（第 1図参照）。実施例 7の化合物は、 1 0〜 3 0 0 Mの範囲で濃度依存的かつ可逆的にグリシン誘発電流を抑制した（第 2図参照）。次に、本発明のモルフアン誘導体またはその塩、より詳細には前記一般式 ( 1 ) 又は（ 2 ) で示されるモルフアン誘導体またはその塩、及び製薬上許容し得る担体からなる医薬組成物の処方例について述べる。なお、これらの製剤の処方例は一例に過ぎず、公知の方法に準じて各種の製剤処方となすことができる。製剤処方 1

次の配合処方でもつて水性の注射剤が調製される。

実施例 2の化合物（N a塩） l . O g

ベンジルアルコール 2. 0 g

ニコチンアミド 3. 0 g

プロピレングリコール 4 0 . 0 g

蒸留水 1 0 0 m l 製剤処方 2

次の配合処方でもって脂肪乳剤の注射剤が調製される。実施例 4の化合物（N a塩） 1 . 0 g

日局大豆油 2 1 . 0 g

精製大豆リン脂質 2. 5 g

グリセリン 5. 0 g

蒸留水 1 7 5 m 製剤処方 3

次の配合処方でもつて錠剤が調製される（全体量 1 0 0重量％)

実施例 2の化合物 2 4. 0重量％

結晶セルロース 2 1 . 0重量％

ラクト一ス 5 4. 0重量％

ステアリン酸マグネシウム 1 . 0重量％製剤処方 4

次の配合処方でもって錠剤が調製される（全体量 1 0 0重量％)

実施例 3の化合物 2 6 0重量％

結晶セルロース 2 1 0重量％

ラクト一ス 4 2 0重量％

クロスポビドン 1 0 0重量％

ステアリン酸マグネシウム 1 0重量％

この錠剤は、オイドラギット E、エチルアルコール、水およびタルクからなるコ一ティング剤を常法に従ってスプレーコ一ティングを施した後に、さらにオイドラギヅト S、エチルアルコール、水、タルク、ポリエチレングリコール 6 0 0 0からなるコ一ティング剤を常法に従ってスプレーコーティングを施して大腸崩壊型製剤を調製した。製剤処方 5

次の配合処方でもって錠剤が調製される（全体量 1 0 0重量％) 。

実施例 7の化合物 2 5. 0重量％フマル酸 1 0 . 0重量％

リン酸水素カルシゥム 4 0 . 0重量％

乳糖 2 4 . 0重量％

タルク 1 . 0重量％

この錠剤は、ェチルセル口ス、ポリビニルビ口リドン K 3 0、タルクおよびエチルアルコールからなるコティング液を常法に従ってスプレーコ一ティングを施して徐放型錠剤を調製した。製剤処方 6

次の配合処方でもって坐剤が調製される（全体量 1 0 0重量％) 。

実施例 4の化合物 5 0重量％

ポリエチレングリコール 6 0重量％

さらしミツロウ 1 0 0重量％

ソルビタンセスキォレエ一ト 4 4 9重量％

中鎖脂肪酸トリグリセリド 7 4 5重量％

ジブチルヒドロキシトルエン 0 0 1重量％製剤処方 7

実施例 6の化合物 5 . 0重量％

ポリエチレングリコール 4 0 0 1 0 . 0重量％

ポリエチレングリコール 1 , 0 0 0 2 7 . 0重量％

ポリエチレングリコール 6 , 0 0 0 4 3 . 5重量％

プロピレングリコール適量製剤処方 8

次の配合処方でもって軟膏剤が調製される（全体量 1 0 0重量％)

実施例 2の化合物 5 . 0重量％

プロピレングリコール 6 . 5重量％ミリスチン酸イソプロビル 5 . 5重量％

白色ワセリン 8 3 . 0重量％製剤処方 9

次の配合処方でもって軟膏剤が調製される（全体量 1 0 0重量％) 。実施例 7の化合物 5 0重量％

ミリスチン酸イソプロビル 1 2 0重量％

白色ワセリン 7 5 0重量％

鯨ロウ 5 0重量％

ポリオキシエチレンラウリルエーテル

リン酸ナトリウム 3 . 0重量％製剤処方 1 0

次の配合処方でもってリニメント剤が調製される（全体量 1 0 0重量％) 実施例 2の化合物 3 0重量％

エタノール 3 8 0重量％

2 —ヒドロキシー 4 —メトキシベンゾフエノン 0 5重量％

プロピレングリコール 1 3 0重量％

メチルセルロース 0 8重量％

セバシン酸ェチル 3 0重量％

精製水

水酸化ナトリウム 0 . 0 7重量％製剤処方 1 1

次の配合処方でもつてリニメント剤が調製される（全体量 1 0 0重量％) 実施例 7の化合物 3 0重量％

カルポキシメチルセルロース 0 1重量％

精製水迴重

ポリエチレングリコール 0重量％製剤処方 1 2

次の配合処方でもつてゲル剤が調製される（全体量 1 0 0重量％) 。

実施例 2の化合物 3 0重量％

ジイソプロピルアジペート 3 0重量％

エタノール 3 8 5重量％

カルボキシビ二ルポリマ一 2 0重量％

精製水

ヒドロキシプロビルセルロース 2 0重量％

プロピレングリコール 1 7 0重量％

ジイソプロパノールァミン 2 5重量％製剤処方 1 3

次の配合処方でもつてゲル状クリーム剤が調製される（全体量 1 0 0重量％) 実施例 7の化合物 3 0重量％

イソプロビルミリステート 1 1 0重量％

エタノール 6 0重量％

力ルポキシビ二ルポリマー 1 5重量％

精製水適量

ポリオキシエチレン（ 5 5 ) モノステアレート 1 0重量％

ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド 4 0重量％製剤処方 1 4

次の配合処方でもつてクリーム剤が調製される（全体量 1 0 0重量％) 実施例 2の化合物 5. 0重量％

セチルアルコール 1 2. 0重量％

ステアリルアルコール 2. 5重量％

グリセ口一ルモノステアレート 6. 0重量％

1 , 3—ブチレングリコール 1 3. 0重量％精製水適量製剤処方 1 5

次の配合処方でもつて湿布剤が調製される（全体量 1 0 0重量％) 。

実施例 2の化合物 3 0重量％

ゼラチン 6 0重量％

ケィ酸アルミニウム 1 1 0重量％

ポリビニルアルコール 4 5重量％

精製水適量

グリセリン 2 8 0重量％

カルボキシメチルセルロース 3 0重量％製剤処方 1 6

次の配合処方でもって硬膏剤が調製される（全体量 1 0 0重量％) 。

実施例 6の化合物 3. 0重量％スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 4. 5重量％

(カリフレックス T R 1 1 0 7、シェル化学社製）

流動パラフィン 4 3. 5重量％水添ロジンエステル 2 9. 0重量％製剤処方 1 7

次の配合処方でもって点鼻剤が調製される（全体量 1 0 0重量％) 。

実施例 7の化合物 1 0 m g

プロピレングリコール 2 0 m g

蒸留水適量（全量を 1 0 0 m 1 とする）産業上の利用可能性

以上説明したとおり、本発明のモルフアン誘導体またはその塩、より詳細には前記一般式（ 1 ) で示されるモルフアン誘導体またはその塩はグリシン受容体の活性化を増強あるいは抑制できるため、各種神経疾患の治療薬、麻酔薬や鎮咳薬などの中枢神経作用薬などの治療、予防用の医薬組成物の有効成分として極めて有用である。さらに、本発明はグリシン受容体の機能解析を行う上で薬理学的ッ —ルとしても極めて有用である。

Claims

請求の範囲

1 . 下記の一般式（ 1 )

(式中、は水素、置換基を有してもよい炭素数 1 〜 1 5の低級アルキル基、置換基を有してもよい炭素数 2 〜 2 0のアルケニル基、置換基を有してよい炭素数 7 〜 4 5の芳香脂肪族基、又は、 R ₂と一緒になって隣接する原子と共に環を形成し得る置換基を有してもよい炭素数 2 〜 2 0のアルキレン基を示し、 R ₂は水素、置換基を有してもよい炭素数 1 〜 1 5の低級アルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数 2 〜 2 0のアルケニル基を示す。）

で表されるモルフアン誘導体またはその塩、及び製薬上許容される担体とからなる医薬組成物。

2 . 前記一般式（ 1 ) における、が水素、炭素数 1 〜 1 5の低級アルキル基、炭素数 2 〜 2 0のアルケニル基、炭素数？〜 4 5の芳香脂肪族基、又は、 R ₂と一緒になって隣接する原子と共に環を形成し得る炭素数 2 ~ 2 0のアルキレン基を示し、 R ₂が水素、炭素数 1 〜 1 5 の低級アルキル基、又は炭素数 2〜 2 0のアルケニル基を示すものである請求の範囲第 1項に記載の医薬組成物。

3 . グリシン受容体の活性化調節薬である請求の範囲第 1又は 2項に記載の医薬組成物。

4 . グリシン受容体の活性化の増強薬又は抑制薬である請求の範囲第 1 〜 3項のいずれかに記載の医薬組成物。

5 . グリシン受容体の活性化の不調に起因する疾患を有する患者に、モルフアン誘導体またはその塩の有効量を投与してなるグリシン受容体の活性化の不調に起因する疾患を治療又は予防する方法。

6 . グリシン受容体の活性化の不調に起因する疾患が、中枢神経系疾患である請求の範囲第 5項に記載の方法。

7 . モルフアン誘導体またはその塩が、前記一般式（ 1 ) で表されるモルフアン誘導体またはその塩である請求の範囲第 5項又は第 6項に記載の方法。

8 . グリシン受容体の活性化の不調に起因する疾患の治療又は予防薬を製造するためのモルフアン誘導体またはその塩の使用。

9 . グリシン受容体の活性化の不調に起因する疾患が、中枢神経系疾患である請求の範囲第 8項に記載の使用。

1 0 . モルフアン誘導体またはその塩が、前記一般式（ 1 ) で表されるモルファン誘導体またはその塩である請求の範囲第 8項又は第 9項に記載の使用。

1 1 . 下記の一般式（ 2 )

(式中、は水素、置換基を有してもよい炭素数 1 〜 1 5の低級アルキル基、置換基を有してもよい炭素数 2 〜 2 0のアルケニル基、置換基を有してよい炭素数 7〜4 5の芳香脂肪族基、又は、 R ₂と一緒になつて隣接する原子と共に環を形成し得る置換基を有してもよい炭素数 2 ~ 2 0アルキレン基を示し、 R ₂は水素、置換基を有してもよい炭素数 1〜 1 5の低級アルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数 2〜 2 0のアルケニル基を示す。

ただし、 R ,が水素原子の場合は R ₂は水素原子又は無置換の低級アルキル基でなく、 R！及び R ₂の低級アルキル基、アルケニル基又は芳香脂肪族基における置換基は水酸基ではなく、かつ、 R iがアルキレン基の場合はプロピレン基ではない。）

で表されるモルフアン誘導体またはその塩。

1 2 . 前記一般式（ 2 ) における、 R ,が水素、炭素数 1 ~ 1 5の低級アルキル基、炭素数 2〜 2 0のアルケニル基、炭素数？〜 4 5の芳香脂肪族基、又は、 R ₂と一緒になって隣接する原子と共に環を形成し得る炭素数 2 ~ 2 0のアルキレン基を示し、 R ₂が水素、炭素数 1〜 1 5の低級アルキル基、又は炭素数 2 ~ 2 0のアルケニル基を示す

(ただし、が水素原子の場合は R ₂は水素原子又は無置換の低級アルキル基でなく、 R ,及び R ₂の低級アルキル基、アルケニル基又は芳香脂肪族基における置換基は水酸基ではなく、かつ、 R！がアルキレン基の場合はプロピレン基ではない。）

ものである請求の範囲第 1 1項に記載のモルフアン誘導体またはその塩。

1 3 . 前記一般式（ 2 ) における、 R ,が炭素数 1〜 1 5の低級アルキル基、炭素数 2〜 2 0のアルケニル基、炭素数？〜 4 5の芳香脂肪族基、又は、 R ₂と一緒になって隣接する原子と共に環を形成し得る炭素数 2〜 2 0のアルキレン基（ただし、プロピレン基の場合を除く。）を示し、 R ₂が水素、炭素数 1〜 1 5の低級ァルキル基、又は炭素数 2〜 2 0のアルケニル基を示すものである請求の範囲第 1

2項に記載のモルフアン誘導体またはその塩。

1 4 . 請求の範囲第 1 1〜 1 3項のいずれかに記載のモルフアン誘導体またはその塩、及び製薬上許容される担体とからなる医薬組成物。

1 5. グリシン受容体の活性化調節薬である請求の範囲第 1 4項に記載の医薬組成物。