WO2000045846A1 - Compositions pharmaceutiques contenant de la nicotine ou un ligand des recepteurs nicotiniques et un inhibiteur de la monamine oxydase et leur application dans le sevrage tabagique - Google Patents
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Definitions
- the subject of the present invention is a new pharmaceutical composition comprising nicotine or a nicotinic receptor ligand intended for smoking cessation.
- Tobacco consumption is considered a real public health problem, since tobacco is the cause of several serious diseases such as cardiovascular, respiratory and certain types of cancer.
- taking this type of medication is not without side effects, in particular an increase in blood pressure, heart rate and gastrointestinal effects.
- the compounds available on the market such as (Nikoban 5 , Bantron ® , CigArrest ⁇ and Nic-Fit ⁇ ) for example are often administered with antacids to avoid undesirable gastrointestinal effects.
- Nicotine like other substances of various origins (alcohol, cocaine 7), causes addiction. These molecules act via separate primary mechanisms leading to the activation of a common mechanism responsible for the pleasure induced by their consumption.
- dopamine plays a major role linked to its involvement in hedonic behavior.
- MAOIs Monoamine oxidase inhibitors
- MAOIs of type B are potentially useful in this type of treatment (see Fowler et al., Neuropharmacological actions of cigarette smoke: brain monoamine oxidase B (MAOB) inhibition J. Add. Di sease (1998 ), 17, 23-34 and Fowler et al. Nature (1996), 379, 733-736)
- MAOB brain monoamine oxidase B
- patent application 095/28934 the use of monoamine oxidase A inhibitors for the control of Smoking consumption, and especially during cravings, is described. By increasing the amount of dopamine at the pleasure centers located in the limbic system, these compounds could reproduce the hedonic sensation associated with smoking and promote smoking cessation.
- US Patent 5,803,081 mentions the possibility of producing a chewing gum containing cut tobacco treated with propolis, as a reservoir for a prolonged release of nicotine, and possibly of a monoamine oxidase B inhibitor as found in tobacco smoke.
- the advantages cited for this chewing gum lie in the pretreatment of tobacco with propolis, making it possible to avoid peaks of nicotine release while prolonging the flavor of the chewing gum.
- a monoamine oxidase B inhibitor not described there as essential for achieving the above-mentioned advantages, but also no monoamine oxidase B inhibitor is specifically mentioned in its structure or even in its possible role in this chewing gum.
- the chewing gum itself is not illustrated by an example of a technical embodiment.
- the aim of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising nicotine or a ligand for nicotmic receptors, useful in smoking cessation and whose cardiovascular side effects are reduced.
- the Applicant has indeed been able to demonstrate, surprisingly, that the side effects subsequent to the administration of nicotine or a ligand for nicotinic receptors can be considerably reduced by virtue of the co-administration of a monoamine oxidase inhibitor.
- the subject of the invention is therefore a pharmaceutical composition
- a pharmaceutical composition comprising nicotine or a ligand for nicotinic receptors and a monoamine oxidase inhibitor, useful for smoking cessation and whose cardiovascular side effects are reduced.
- nicotinic receptor ligand is understood to mean, in the context of the present invention, in particular agonists of nicotinic receptors such as cytisine, lobelin, ABT-418 (Abbott), epibatidine, GTS-21, AR -R17779 (AstraZeneca), ABT-594 (Abbott), ABT-089 (Abbott), but also other nicotinic receptor ligands such as: AN-072 (Elan), eperisone (Eisai), rapacuronium bromide (Akzo Nobel), altinicline (Sibia), conantokin-G (Cognetix), GW-280430 (Glaxo Wellcome), RJR-2403 (Targacept), galantamine, SIB 1553 A (Sibia) , A-85380 (Abbott), metanicotine, RJR-2531 (RJ Reynolds Tobacco), RJR-2557 (RJ Reynolds Tob
- one of the symbols X, Y and Z represents a nitrogen atom
- another represents a group of formula CR 3 and the third represents a nitrogen atom or a group of formula CR 4 , R 3 and R.
- each represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom or a trifluoromethyl, cyano, hydroxy, (C, -C 6 ) alkyl or (Ci-Cg) group alkoxy
- R x and R 2 each represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom or a trifluoromethyl, cyano, hydroxy group, alkyl, (Ci-Cg) - alkoxy, or phenyl optionally substituted by one or two halogen atoms, by one or two trifluoromethyl groups, by a cyano group, by a nitro group, by a hydroxy group, by a group (C x -C 6 ) alkyl, by one or two groups alkoxy, by
- R 3 and R 4 each represent , independently of one another, a hydrogen or halogen atom or a trifluoromethyl, cyano, hydroxy, (Ci-Cg) alkyl or (Ci-Cg) alkoxy group
- R and R 2 each represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom or a trifluoromethyl, cyano, hydroxy, (Cj-Cg) alkyl group, alkoxy, or phenyl optionally substituted by a halogen atom, by one or two trifluoromethyl groups, by a cyano group, by a nitro group, by a hydroxy group, by a group alkoxy, by an acetyl group, by a methylenedioxy group, by a trifluoromethoxy group, by
- agonists are preferred.
- composition according to the present invention the increase in blood pressure and heart rate is minimized.
- the composition provides greater safety and better tolerance and therefore better compliance of the treatment for the patient.
- a reversible monoamine oxidase A inhibitor or A reversible mixed A or B, reversible or irreversible B with nicotine or a nicotinic receptor ligand can have an amplifying effect on the beneficial effects of nicotine by example the feeling of pleasure, the improvement of the mood, the improvement of the psychomotor and cognitive performances while reducing the side effects, in particular cardiovascular.
- compositions comprising nicotine or a nicotinic receptor ligand and a reversible monoamine oxidase inhibitor.
- the monoamine oxidase inhibitor can be a reversible monoamine oxidase A inhibitor, a reversible or irreversible monoamine oxidase B inhibitor or an inhibitor of the reversible mixed monoamine oxidase A, B.
- Befloxatone and moclobemide are most particularly preferred as a reversible monoamine oxidase A inhibitor, as is (-) 3 - [2- (3, 3, 3 -trifluoropropyl) -
- the MAOIs will be preferred for the compositions according to the present invention.
- Another object of the present invention consists of a pharmaceutical composition comprising nicotine or nicotinic receptor ligand and a monoamine oxidase inhibitor as a combination product for simultaneous, separate or spread over time intended for smoking cessation.
- spontaneous use is understood to mean the administration of the compounds of the composition according to the invention included in one and the same pharmaceutical form.
- separate use is meant the administration, at the same time, of the two compounds of the composition according to the invention each included in a separate pharmaceutical form.
- use spread over time is understood to mean the successive administration of the first compound of the composition according to the invention, included in a pharmaceutical form, then of the second compound of the composition according to the invention, included in a pharmaceutical form separate.
- the period of time between the administration of the first compound of the composition according to the invention and the administration of the second compound of the same composition according to the invention does not exceed usually not 24 hours.
- the pharmaceutical forms comprising either only one of the constituent compounds of the composition according to the invention or the combination of the two compounds, which can be used in the different types of uses described above, can for example be suitable for oral, nasal, parenteral or transdermal administration.
- the two separate pharmaceutical forms can be intended for the same route of administration or for a different route of administration (oral and transdermal or oral and nasal or parenteral and transdermal etc).
- compositions suitable for oral administration mention may be made of tablets, capsules, pills and chewing gums with immediate or prolonged release.
- dosage forms such as suspensions or injectable solutions are suitable.
- composition according to the invention can then be administered in a single daily dose or in divided daily doses. In the latter case, the composition can be administered in 2 to 3 doses per day.
- transdermal patches or patches are for example suitable for transdermal administration.
- gels or emulsions are also suitable.
- transdermal patch or patch which allows slow and regular administration for at least one of the two compounds of the combination.
- the patient's autonomy vis-à-vis his treatment is thus favored.
- the patch makes it possible to obtain a release of the composition which can last between 8 and 72 hours.
- compositions suitable for use in a patch or patch can be in the form of a gel, ointment, solution, cream or emulsion. They can be prepared according to conventional methods for those skilled in the art.
- compositions can also be formulated as a nasal spray, pulmonary spray or suppository.
- At least one of the two components of the combination is administered transdermally, for example by patch or transdermal patch.
- compositions according to the The present invention is dosed to allow daily administration of 2 to 20 mg of nicotine or of nicotinic receptor ligand and from 1 to 20 mg of monoamine oxidase inhibitor.
- the present invention also relates to the use of nicotine or a ligand for nicotinic receptors and a monoamine oxidase inhibitor for the manufacture of a medicament intended for smoking cessation.
- Befloxatone or moclobemide is suspended in a vehicle (Tween 80 0.5% w / v, methylcellulose 0.5% w / v in water for injection). Nicotine is dissolved in water for an injectable preparation.
- the animals underwent, under general anesthesia by mtrapé ⁇ tonéale injection of ketamme (116 mg / kg ⁇ .p.), a cathtate ⁇ sme of the carotid and the jugular vein with exteriorization of the catheters in dorsoscapular region.
- ketamme 116 mg / kg ⁇ .p.
- a cathlus ⁇ sme of the carotid and the jugular vein with exteriorization of the catheters in dorsoscapular region.
- the day after implantation the animals were connected to measuring devices allowing the continuous recording of blood pressure and heart rate. After a stabilization period of approximately 30 minutes, the animals received the oral treatment, then 45 minutes later, three increasing doses of nicotine, administered intravenously at an interval of 5 minutes.
- Average blood pressure and heart rate were measured before treatment, before each administration of nicotine, and at the peak of the effect of these administrations.
- nicotine causes an increase in average blood pressure in the control animals and a slight increase in heart rate.
- Befloxatone 1 mg / kg po and moclobemide 10 mg / kg po reduce the increases in blood pressure and heart rate induced, between 45 min and 60 min after treatment, by intravenous administration of nicotine. (TAB.l to 4).
- TAB.l Average blood pressure (mm Hg), awake rat
- TAB .3 Average blood pressure (mm Hg), awake rat
- NS not significantly different from the vehicle group (P> 0.05, Dunnett test after two-factor analysis of variance with repeated measurements)
- Tablets containing 10 mg of befloxatone are manufactured according to the following composition
- the first five components are mel aged, granulated with water, dried and graded.
- the granules are then mixed with the magnesium stearate and compressed to form tablets of 200 mg by mass, using a rotary press.
- a transdermal patch with an area of 20 cm 2 capable of delivering 14 mg in 24 hours is prepared according to the following composition:
- the granules are prepared by wet granulation according to the following compositions:
- microcrystalline cellulose 15 microcrystalline cellulose 20% povidone 4% hydroxypropyl methylcellulose 25% magnesium stearate 1%
- bilayer tablets are prepared by compression using a press
- Manesty BL Each layer contains 100 mg of granules so that each tablet contains 5 mg of befloxatone and 5 mg of nicotine.
- the tablets containing 10 mg of befloxatone are prepared according to the following composition:
- magnesium stearate 0.50 colloidal silica 0.10 The first five components of each pellet are mixed, pelletized with water, dried and graded. The granules are then mixed with magnesium stearate and colloidal silica and then gelatin capsules of size 2 of 160 mg of the granules thus prepared are filled.
- a solution for nasal administration containing 50 mg of nicotine, 900 mg of sodium chloride, 10 mg of benzalkonium chloride, 100 mg of EDTA sodium and 100 mg of sterilized water is prepared. This solution is filtered and distributed in ampoules.
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Abstract
Nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant de la nicotine ou un ligand des récepteurs nicotiniques ainsi qu'un inhibiteur de la monoamine oxydase, destinées au sevrage tabagique.
Description
COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES CONTENANT DE LA NICOTINE OU UN LIGAND DES RECEPTEURS NICOTINIOUES ET UN INHIBITEUR DE LA MONAMINE OXYDASE ET LEUR APPLICATION DANS LE SEVRAGE TABAGIOUE
La présente invention a pour objet une nouvelle composition pharmaceutique comprenant de la nicotine ou un ligand des récepteurs nicotinique destinée au sevrage tabagique .
La consommation de tabac est considérée comme un vrai problème de santé publique, dans la mesure où le tabac est à l'origine de plusieurs maladies graves telles que les maladies cardio-vasculaires , respiratoires et certains types de cancer. L'administration de la nicotine ou d'un analogue tel que la lobéline par voie transdermique ou au moyen de gomme à mâcher ou spray nasal par exemple, constitue un traitement de substitution à la consommation de tabac et par conséquent un outil de sevrage tabagique. Cependant, la prise de ce type de médication n'est pas dénuée d'effets indésirables, en particulier, une élévation de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque et des effets gastro- intestinaux. D'ailleurs, les composés disponibles sur le marché comme (Nikoban5, Bantron®, CigArrestΦ et Nic-FitΦ) par exemple sont souvent administrés avec des antiacides pour éviter les effets gastrointestinaux indésirables.
La nicotine, comme d'autres substances d'origines diverses (alcool, cocaine ... ) , provoque une dépendance. Ces molécules agissent via des mécanismes primaires distincts conduisant à l'activation d'un mécanisme commun responsable du plaisir induit par leur consommation. Parmi les neurotransmetteurs du système nerveux central impliqués dans les phénomènes de dépendances, la dopamine joue un rôle majeur lié à son implication dans les comportements hédoniques .
Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) - la monoamine oxydase étant un flavoenzyme impliqué dans le catabolisme des aminés biogènes dont la dopamine - ont été
décrits comme potentiellement bénéfiques dans le traitement du sevrage tabagique (I Berlin et coll . , Clin . Pharmacol . Ther (1995), 58(4), 444-452)
Il est également connu par exemple, que les IMAO de type B sont potentiellement utiles dans ce type de traitement (voir Fowler et coll., Neuropharmacological actions of cigarette smoke : brain monoamine oxydase B (MAOB) inhibition J . add . di sease (1998), 17, 23-34 et Fowler et coll. Nature (1996), 379, 733-736) De même, dans la demande de brevet 095/28934, l'utilisation des inhibiteurs de la monoamine oxydase A pour le contrôle de la consommation tabagique, et en particulier lors des états de manque, est décrite. En augmentant la quantité de dopamine au niveau des centres du plaisir localisés dans le système limbique, ces composés pourraient en reproduire la sensation hedonique associée au tabagisme et favoriser le sevrage tabagique. Le brevet US 5,803,081 évoque la possibilité de réaliser une gomme à mâcher (chewmg gum) contenant du tabac coupé traité au propolis, à titre de réservoir pour une libération prolongée de nicotine, et éventuellement d'un inhibiteur de monoamine oxydase B tel que trouvé dans la fumée du tabac . Les avantages cités pour cette gommme à mâcher réside dans le prétraitement du tabac par le propolis, permettant d'éviter des pics de libération de la nicotine tout en prolongeant la saveur de la gomme à mâcher. Toutefois, non seulement, la présence d'inhibiteur de la monoamine oxydase B n'y est pas décrite comme indispensable pour atteindre les avantages précités, mais encore aucun inhibiteur de la monoamine oxydase B n'est spécifiquement cité dans sa structure ni même dans son éventuel rôle dans cette gomme à mâcher. Par ailleurs, la gomme à mâcher elle-même n'est pas illustrée par un exemple de réalisation technique.
Le but de la présente invention est de fournir une composition pharmaceutique comprenant de la nicotine ou un ligand des récepteurs nicotmiques, utile dans le sevrage tabagique et dont les effets secondaires cardio-vasculaires
sont réduits .
La demanderesse a en effet pu mettre en évidence, de façon surprenante, que les effets secondaires subséquents à l'administration de nicotine ou un ligand des récepteurs nicotiniques peuvent être considérablement réduits grâce à la co-administration d'un inhibiteur de la monoamine oxydase .
L'invention a donc pour objet une composition pharmaceutique comprenant de la nicotine ou un ligand des récepteurs nicotiniques et un inhibiteur de la monoamine oxydase, utile pour le sevrage tabagique et dont les effets secondaires cardio-vasculaires sont réduits.
On entend par ligand des récepteurs nicotinique, dans le cadre de la présente invention, notamment les agonistes des récepteurs nicotiniques tels que la cytisine, la lobéline, l'ABT-418 (Abbott), 1 ' épibatidine , le GTS-21, le AR-R17779 (AstraZeneca) , le ABT-594 (Abbott) , le ABT-089 (Abbott) , mais aussi d'autres ligands des récepteurs nicotiniques tels que : le AN-072 (Elan), l'eperisone (Eisai) , le bromure de rapacuronium (Akzo Nobel), 1 ' altinicline (Sibia) , le conantokin-G (Cognetix) , le GW-280430 (Glaxo Wellcome) , le RJR-2403 (Targacept) , la galantamine, le SIB 1553 A (Sibia) , le A-85380 (Abbott) , la métanicotine, le RJR-2531 (R. J. Reynolds Tobacco) , le RJR-2557 (R. J. Reynolds Tobacco) , le DBO-83 (universités de Florence et Milan) , la 9-bromo-l ,2,3,4,5, 6-hexahydro-8H-l , 5-méthanopyrido [1 , 2-a] [1 , 5] diazocin-8-one (Pfizer), la 11-fluoro-1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6- hexahydro-8H-l , 5-méthanopyrido [1, 2-a] [1,5] diazocin-8-one (Pfizer), la 9-phényl-l , 2 , 3 , 4 , 5 , 6-hexahydro-8H-l , 5- méthanopyrido [1, 2-a] [1 , 5] diazocin-8-one (Pfizer), la 9-benzyl-l, 2,3,4,5, 6-hexahydro-8H-l , 5-méthanopyrido [1, 2-a] [1, 5] diazocin-8-one (Pfizer), la 9-acétyl-l , 2 , 3 , 4 , 5 , 6- hexahydro-8H-l , 5-méthanopyrido [1,2-a] [1,5] diazocin-8-one (Pfizer), la 9- (2-pyridyl) -1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6-hexahydro-8H-l , 5- méthanopyrido [1, 2-a] [1 , 5] diazocin-8-one (Pfizer),
9- (2 , 4-dιf luorophényl) -1,2,3,4,5, 6-hexahydro-8H-l , 5- méthanopyrido [1 , 2 -a] [1 , 5] dιazocm-8-one (Pfizer) , la 9- (2-thιazolyl) -1,2,3,4,5, 6-hexahydro-8H-l , 5- méthanopyrido [1 , 2 -a] [1 , 5] dιazocm-8-one (Pfizer) , 1 ' endo-6- (3 -pyπdyl ) -2 -azabicyclo [2.2.2] octane (Sumitomo Pharmaceu icals) , 1 ' endo-6- (5-pyrιmιdmyl) -2 - azabicyclo [2.2.2] octane (Sumitomo Pharmaceuticals) , le 6- (5-bromo-3 -pyπdyl) -2 -azabicyclo [2.2.2] oct-5-ène (Sumitomo Pharmaceuticals) , le 6- (5-éthynyl-3-pyπdyl) - 2-azabιcyclo [2.2.2] octane (Sumitomo Pharmaceuticals) , le (±) -8-méthyl-3- (3-pyπdyl) -8 -azabicyclo [3.2.1] oct-2-ene (Neurosearch) , le ( + ) -8- (benzyl) -3 - (3 -pyridyl) -8- azabicyclo [3.2.1] oct-2-ène (Neurosearch) , le (±)-3- (6-chloro-3-pyrιdmyl) -8 -méthyl -8 -azabicyclo [3.2.1] oct- 2-ene (Neurosearch) , le (±) -3- (8-méthyl-8- azabicyclo [3.2.1] oct-2-en-3-yl) aniline (Neurosearch) , la spiro [1 , 3-benzodιoxole-2 , 3 ' -qumuclidine] (Neurosearch) , la 5-méthylspιro [1,3 -benzodιoxole-2 , 3 ' -qumuclidme] (Neurosearch) , la 5-tert-butylspιro [1 , 3 -benzodioxole- 2 , 3 ' -qumuclidme] (Neurosearch) , la (±) -3 - (5-méthoxy-
3-pyπdmyl) -9-azabιcyclo [3.3.1] non-2-ène (Neurosearch) , la (±) -3- (5-méthoxy-3-pyπdιnyl) -9-méthyl-9- azabicyclo [3.3.1] non-2-ène (Neurosearch) , la (±)-3- (9- méthyl-9-azabιcyclo [3.3.1] non-2-èn-3-yl) phénylamme (Neurosearch) , le (±) -3 - (3 -pyridmyl) -9- azabicyclo [3.3.1] non-2-ène (Neurosearch) , la (±) -9 -méthyl -3- (3 -pyridmyl) -9 -azabicyclo [3.3. l]non-2-ène (Neurosearch) , le spiro [1-azabιcyclo [2.2.2] octane- 3-2 ' (3 Η) -furo [2 , 3-b] pyπdme] 7 ' -oxide (AstraZeneca) , la 1- (6-chloro-5-méthoxypyndm-3-yl) perhydro-1 , 4-dιazépme (Neurosearch) , la 1- (5-méthoxypyrιdme-3 -yl) perhydro- 1 , 4-dιazépme (Neurosearch) , la 1- (5-méthoxypyrιdm-3- yl) perhydro-1 , 5-dιazocme (Neurosearch) , la 3- (perhydro-1 , 4-dιazépm-l-yl) qumolme (Neurosearch) , la 1- (6-bromopyπdm-3 -yl) perhydro-1 , 4-dιazépme
(Neurosearch) , la 1- (5-propoxypyrιdm-3-yl) perhydro-1 , 4- diazépme (Neurosearch) , la
4- (3 -pyridmyloxy) perhydroazépme (Neurosearch) , la
2 -méthyl -1 ,2,3,5,6,7,8, 9-octahydro-5 , 9-méthanopyrrolo
[3,4-h] [3] benzazépιne-1 , 3-dιone (Pfizer), la 1 , 3 -diméthyl -1,2,3,5,6,7,8, 9-octahydro-5 , 9-méthanoιmιdazo [4,5-h] [3 ] benzazépm-2 -one (Pfizer), la
1,2,3,5,6,7,8, 9-octahydro-5 , 9-méthanopyrrolo [3 , 4-h] [3] benzazépme-1 , 3 -dione (Pfizer), la 7 , 8-dιfluoro-2 , 3 , 4 , 5- tétrahydro-lH-1 , 5-méthano-3 -benzazépme (Pfizer), le 8-éthynyl -2,3,4, 5-tétrahydro-lH-l , 5-méthano-3 -benzazépme-7 -carbonitrile (Pfizer), la 7-chloro-8- (trifluorométhyl) - 2,3,4, 5- tétrahydro-lH-1 , 5-méthano-3 -benzazépme (Pfizer) , le 8- (trifluorométhyl) -2, 3,4, 5-tétrahydro-lH-l, 5- méthano-3-benzazépme-7-carbonιtrιle (Pfizer) , ainsi que ceux décrits :
- dans la demande de brevet W098/42713, c'est à dire les dérivés de 2 , 3 -dihydrofuro [3 , 2-b] pyπdme et plus particulièrement les composés (R, R) , ( S, S) , {R, S) et ( S, R) de la 2-pyrrolιdm-2-yl-2, 3 -dihydrofuro [3 , 2-jb] pyndme et,
- dans la demande de brevet WO99/02517, c'est à dire les dérivés de 6, 7-dihydro-5H-2-pyrmdme et plus particulièrement les composés (R, R) , ( S, S) , (R, S) et ( S, R) de la 6-pyrrolιdm-2-yl-6 , 7-dιhydro-5H-2-pyπdme
- les composés décrits dans la demande de brevet PCT/FR99/02974 utiles dans le traitement ou la prévention des désordres liés à un dysfonctionnement des récepteurs nicotiniques, notamment au niveau du système nerveux central ou du système gastromtestmal (par exemple les altérations cognitives, schizophrénie, dépression, douleur...), répondant à la formule générale (I)
dans laquelle
l'un des symboles X, Y et Z représente un atome d'azote, un autre représente un groupe de formule C-R3 et le troisième représente un atome d'azote ou un groupe de formule C-R4,
R3 et R., représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, cyano, hydroxy, (C,-C6) alkyle ou (Ci-Cg) alcoxy, Rx et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle , cyano, hydroxy,
alkyle, (Ci-Cg) - alcoxy, ou phényle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogènes, par un ou deux groupes trifluoro- méthyle, par un groupe cyano, par un groupe nitro, par un groupe hydroxy, par un groupe (Cx-C6) alkyle, par un ou deux groupes
alcoxy, par un groupe méthylènedioxy, par un groupe acétyle, par un groupe trifluorométhoxy ou par un groupe méthylthio, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce) alkyle, étant toutefois exclus les composés de formule générale (I) dans laquelle X représente un groupe de formule CH, Y et Z représentent chacun un atome d'azote, et Rλ ou R2 ne représente pas un groupe phényle éventuellement substitué, - les composés décrits dans la demande de brevet PCT/FR99/02975, également utiles dans le traitement ou la prévention des désordres liés à un dysfonctionnement des récepteurs nicotiniques, notamment au niveau du système nerveux central ou du système gastrointestinal, répondant à la formule générale (I)
dans laquelle
l'un des symboles X, Y et Z représente un atome d'azote, un autre représente un groupe de formule C-R3 et le troisième représente un atome d'azote ou un groupe de formule C-R4, R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, cyano, hydroxy, (Ci-Cg) alkyle ou (Ci-Cg) alcoxy,
R et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, cyano, hydroxy, (Cj-Cg) alkyle,
alcoxy, ou phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, par un ou deux groupes trifluorométhyle, par un groupe cyano, par un groupe nitro, par un groupe hydroxy, par un groupe
alcoxy, par un groupe acétyle, par un groupe méthylènedioxy, par un groupe trifluorométhoxy, par un groupe methylthio ou par un groupe phényle.
Parmi les ligands des récepteurs nicotiniques, on préfère les agonistes.
Grâce à la composition selon la présente invention, l'augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque est minimisée. La composition assure une plus grande sécurité et une meilleure tolérance et donc une meilleure compliance du traitement pour le patient.
Par ailleurs, l'association d'un inhibiteur de la monoamine oxydase A réversible ou A,B mixte réversible ou bien B réversible ou irréversible, avec la nicotine ou un ligand des récepteurs nicotiniques peut avoir un effet amplificateur des effets bénéfiques de la nicotine par exemple la sensation de plaisir, l'amélioration de l'humeur, l'amélioration des performances psychomotrices et cognitives tout en réduisant les effets secondaires, notamment cardio-vasculaires .
Dans le cadre de la présente invention, on préfère les compositions comprenant la nicotine ou un ligand des récepteurs nicotiniques et un inhibiteur réversible de la monoamine oxydase .
Dans le cadre de la présente invention, l'inhibiteur de la monoamine oxydase peut être un inhibiteur de la monoamine oxydase A réversible, un inhibiteur de la monoamine oxydase B réversible ou irréversible ou un inhibiteur de la
monoamine oxydase A,B mixte réversible.
Plus particulièrement à titre d' IMAO A réversible on peut citer : la béfloxatone, le moclobémide, la brofaromme, la phenoxathme, l'esuprone, le befol, le RS 8359 (Sankyo), le T794 (Tanabé) , le KP 9 (Krenitsky, USA) , le E 2011 (Eisai) , la toloxatone, le pirlmdole, l'amiflamme, la sercloremme , la baz aprme,
A titre d'IMAO B réversible on peut citer : le lazabemide, le milacémide, la caroxazone, l'IFO, A titre d' IMAO B irréversible on peut citer : le
L-deprényl, la mofégilme, la rasagél e, la pargylme.
A titre d' IMAO on peut encore citer les composés décrits :
- dans la demande de brevet W096/38444, c'est à dire des dérivés d' oxazolιdm-2 -one et par exemple la
( S) -5-méthoxyméthyl-3- [6- (4,4, 4-trιfluorobutoxy) -1,2- benzιsoxazol-3-yl] oxazolιdm-2-one,
- dans la demande de brevet EP 0 699 680, c'est à dire des dérivés de 3 , 3a, 4 , 5-tétrahydro-lH-oxazolo [3 , 4-a] qumolém- 1-one et par exemple la [3 ( S) , 3a ( S) ] -3 -méthoxyméthyl -7-
(4,4, 4-trιfluoro-3 (R) -hydroxybutoxy) -3 , 3a, 4, 5-tétrahydro- IH-oxazolo [3 , 4-a] qumolém-1-one et la [3 (S) , 3a (S) ] - 3-méthoxyméthyl-7- [4,4, 4 -trifluorobutoxy] -3 , 3a, 4, 5- tétrahydro-lH-oxazolo [3 , 4-a] qumoléme-1-one, - dans la demande de brevet W097/13768, c'est à dire des dérivés d' oxazolιdm-2 -one et par exemple la (R) -5- (méthoxyméthyl) -3- [6- (4,4, 4 -trifluorobutoxy) benzofuran-3-yl] oxazolιdm-2-one et la (R) -5 -méthoxyméthyl - 3 - (6-cyclopropylméthoxybenzofuran-3-yl) oxazolιdm-2-one, - dans la demande de brevet W097/17347, c'est à dire des composés dérivés d' oxazolιdm-2-one et par exemple la (-) 3- [2- (3,3,3-trιfluoropropyl) -3 , 4-dιhydro-2H-l- benzopyran-6-yl] -5 (R) -méthoxyméthyloxazolιdm-2-one et la 3- [2- (3,3, 3-trιfluoropropyl) -2 , 3-dιhydrobenzofuran-5-yl] - 5 (R) -méthoxyméthyloxazolιdm-2-one,
- dans la demande de brevet W097/17346, c'est à dire des composés dérivés de 3- (benzofuran-5-yl) oxazolιdm-2-one et par exemple la 3 - [2 - (3 , 3 , 3 -trifluoropropyl) benzofuran- 5-yl] -5 ( S) -méthoxyméthyloxazolιdm-2-one, la
3- (2 -propylbenzofuran-5-yl ) -5 ( R) -méthoxyméthyloxazolidm- 2-one et la 3 - (2 -phénylbenzofuran-5-yl) -5 (S) - méthoxyméthyloxazolιdιn-2 -one ,
- dans la demande de brevet EP 0 655 445, c'est à dire des dérivés de 1 , 3 , 4 -oxadιazol-2 ( 3 H) -one et par exemple la 5- [4 - (4,4,4 -trifluorobutoxy) phényl] -3 - (2 -méthoxyéthyl ) - 1,3, 4-oxadιazol-2 (3H) -one .
La béfloxatone et la moclobémide sont tout particulièrement préférés à titre d'inhibiteur de la monoamine oxydase A réversible ainsi que la ( - ) 3 - [2- (3 , 3 , 3 -trifluoropropyl ) -
3 , 4-dιhydro-2H-l-benzopyran-6-yl] -5 (J?) - méthoxyméthyloxazolιdm-2 -one .
La (S) -5 -méthoxyméthyl -3- [6- (4,4, 4 -trifluorobutoxy) -1,2- benzιsoxazol-3-yl] oxazolιdm-2-one est tout particulièrement préféré à titre d'inhibiteur de la monoamine oxydase B réversible.
La [3 ( S) , 3a ( S) ] -3-méthoxyméthyl-7- [4, 4 , 4 -trifluorobutoxy] -
3 , 3a, 4 , 5-tétrahydro-lH-oxazolo [3 , 4-a] qumoléme-1-one est tout particulièrement préféré à titre d'inhibiteur de la monamme oxydase A,B mixte réversible, ainsi que la
(R) -5- (méthoxyméthyl) -3- [6- (4 , 4 , 4 -trifluorobutoxy) benzofuran-3 -yl] oxazolιdm-2-one et la (R) -5 -méthoxyméthyl -
3- (6-cyclopropylméthoxybenzofuran-3-yl) oxazolιdm-2-one .
Parmi les différentes classes d' IMAO citées, on préférera, pour les compositions selon la présente invention, les IMAO
A et A,B mixtes réversibles.
Un autre objet de la présente invention consiste en une composition pharmaceutique comprenant de la nicotine ou ligand des récepteurs nicotiniques et un inhibiteur de la monoamine oxydase comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps destiné au sevrage tabagique.
On entend par "utilisation simultanée" l'administration des composés de la composition selon l'invention compris dans une seule et même forme pharmaceutique.
On entend par "utilisation séparée" l'administration, en même temps, des deux composés de la composition selon l'invention chacun compris dans une forme pharmaceu ique distincte . On entend par "utilisation étalée dans le temps" l'administration successive, du premier composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique, puis, du deuxième composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique distincte.
Dans le cas de cette "utilisation étalée dans le temps", le laps de temps écoulé entre l'administration du premier composé de la composition selon l'invention et l'administration du deuxième composé de la même composition selon l'invention n'excède généralement pas 24 heures.
Les formes pharmaceutiques, comprenant soit un seul des composés constitutifs de la composition selon l'invention soit l'association des deux composés, qui peuvent être mises en oeuvre dans les différents types d'utilisations décrites ci -dessus, peuvent par exemple être appropriées à l'administration orale, nasale, parentérale ou transdermique .
Aussi, dans le cas d'une "utilisation séparée" et d'une "utilisation étalée dans le temps", les deux formes pharmaceutiques distinctes peuvent être destinées à la même voie d'administration ou à une voie d'administration différente (orale et transdermique ou orale et nasale ou parentérale et transdermique etc) .
Toutes ces formes pharmaceutiques font également partie de 1 ' invention.
Parmi les formes pharmaceutiques adaptées à l'administration orale, on peut citer les comprimés, gélules, pilules et les gommes à mâcher à libération immédiate ou prolongée.
Pour l'administration parentérale, les formes galéniques telles que suspensions ou solutions injectables conviennent .
La composition selon l' invention peut alors être administrée en une dose journalière unique ou en doses journalières fractionnées. Dans ce dernier cas la composition peut être administrée en 2 à 3 prises par jour.
Les timbres transdermiques ou patchs sont par exemple adaptés pour l'administration transdermique. Pour l'administration locale, des gels ou émulsions sont également adaptés.
On préfère particulièrement le patch ou timbre transdermique qui permet une administration lente et régulière pour l'un au moins des deux composés de l'association. L'autonomie du patient vis-à-vis de son traitement est ainsi favorisée.
Le patch permet d'obtenir une libération de la composition qui peut durer entre 8 et 72 heures.
Les compositions pharmaceutiques appropriées à être mises en oeuvre dans un patch ou timbre transdermique peuvent se présenter sous forme de gel, de pommade, de solution, de crème ou d'émulsion. Elles peuvent être préparées selon les procédés conventionnels pour l'homme du métier.
Les compositions peuvent encore être formulées sous forme de spray nasal, spray pulmonaire ou suppositoire.
De manière préférée l'un au moins des deux composants de l'association est administrée par voie transdermique, par exemple par patch ou timbre transdermique. On pourra par exemple administrer l'IMAO par voie orale et la nicotine ou le ligand des récepteurs nicotiniques par patch ou bien l'inverse ou bien l'IMAO et la nicotine ou le ligand des récepteurs nicotiniques tous les deux par patch ou timbre transdermique .
Habituellement les compositions pharmaceutiques selon la
présente invention sont dosées pour permettre une administration journalière de 2 à 20 mg de nicotine ou de ligand des récepteurs nicotiniques et de 1 à 20 mg d'inhibiteur de la monoamine oxydase.
Enfin, la présente invention a aussi pour objet l'utilisation de nicotine ou un ligand des récepteurs nicotiniques et d'un inhibiteur de la monoamine oxydase pour la fabrication d'un médicament destiné au sevrage tabagique.
L'effet de l'association d'un inhibiteur de la monoamine oxydase à la nicotine sur la pression artérielle moyenne et sur la fréquence cardiaque a fait l'objet d'une étude qui a mis en évidence l'intérêt de cette association dans le sevrage tabagique.
MATERIEL ET METHODES
L'étude a été réalisée sur des rats mâles de souche Sprague-Dawley pesant de 277 à 345 g le jour du traitement.
On met en suspension dans un véhicule (Tween 80 0,5% w/v, méthylcellulose 0,5% w/v dans l'eau pour préparation injectable) de la béfloxatone ou du moclobémide. On met en solution dans l'eau de la nicotine pour une préparation injectable.
Schéma expérimental
Les animaux ont subi, sous anesthésie générale par injection mtrapéπtonéale de kétamme (116 mg/kg ι.p.), un cathétéπsme de la carotide et de la veine jugulaire avec extériorisation des cathéters en région dorso-scapulaire . Le jour suivant l'implantation, les animaux ont été connectés à des appareils de mesure permettant l'enregistrement en continu de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque.
Après une période de stabilisation de 30 minutes environ, les animaux ont reçu le traitement par voie orale, puis 45 minutes plus tard, trois doses croissantes de nicotine, administrées par voie intraveineuse à 5 minutes d' intervalle .
Les animaux ont ensuite été euthanasiés par injection mtra-cardiaque de Doléthal .
Traitement
Deux groupes d'animaux ont été constitués (n=7/groupe) . L'un a été traité avec la béfloxatone à la dose de 1 mg/kg p.o., sous un volume de 5 ml/kg. L'autre groupe a reçu dans les mêmes conditions un volume équivalent de véhicule. D'autre part, deux autres groupes d'animaux ont été constitués (n=6/groupe) . L'un a été traité avec le moclobémide à la dose de 10 mg/kg p.o., soit un volume de 5 ml/kg. L'autre a reçu dans ces mêmes conditions un volume équivalent de véhicule. Chaque animal a reçu la nicotine aux doses de 30, 50 et
100 μg/kg, successivement, sous forme de bolus intraveineux sur 30 secondes environ.
Paramètres mesurés
La pression artérielle moyenne et la fréquence cardiaque ont été mesurées avant traitement, avant chaque administration de nicotine, ainsi qu'à l'acmé de l'effet de ces administrations.
Expression des résultats
L'homogénéité des valeurs de base (pour la pression artérielle moyenne et la fréquence cardiaque) entre les groupes avant chaque administration (traitement ou nicotine) a été vérifiée par une analyse de vaπance à 2 facteurs (groupe x temps) avec mesures répétées sur le temps .
Les valeurs obtenues avant traitement, avant la première injection de nicotine et à l'acmé de l'effet de chaque dose de nicotine ont été relevées et présentées sous forme de moyennes + ESM. Les groupes traités avec la béfloxatone et le moclobémide ont été comparés aux groupes témoins respectifs par une analyse de variance à 2 facteurs (groupe x dose de nicotine) avec mesures répétées sur la dose de nicotine, suivie d'un test de Dunnett à niveau fixé de dose de nicotine.
RESULTATS ET CONCLUSIONS
Dans ces conditions expérimentales, la nicotine provoque chez les animaux témoins une élévation de la pression artérielle moyenne et une légère augmentation de la fréquence cardiaque.
La béfloxatone à 1 mg/kg p.o. et le moclobémide à 10 mg/kg p.o. réduisent les augmentations de pression artérielle et de fréquence cardiaque induites, entre 45 min et 60 min après le traitement, par des administrations intraveineuses de nicotine. (TAB.l à 4).
TAB.l : Pression artérielle moyenne (mm Hg) , rat vigile
TAB .3 : Pression artérielle moyenne (mm Hg) , rat vigile
NS : non significativement différent du groupe véhicule (P>0,05, test de Dunnett après analyse de variance à deux facteurs avec mesures répétées)
* : significativement différent du groupe véhicule (P<0,05, test de Dunnett après analyse de variance à 2 facteurs avec mesures répétées)
** : significativement différent du groupe véhicule (P<0,01, test de Dunnett après analyse de variance à 2 facteurs avec mesures répétées)
*** : significativement différent du groupe véhicule (P<0,001, test de Dunnett après analys de variance à 2 facteurs avec mesures répétées)
EXEMPLES DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
Exemple 1 : comprimé contenant de la béfloxatone et patch transdermique contenant de la nicotine
On fabrique des comprimés contenant 10 mg de béfloxatone selon la composition suivante
béfloxatone 5,0 %
10 lactose 150 mesh 66,0 % cellulose microcristalline 20,0 % povidone 4,0 % crospovidone 4,0 % stéarate de magnésium 1,0 %
Les cinq premiers composants sont mél
gés, granulés avec de l'eau, séchés et calibrés. Les granulés sont ensuite mélangés au stéarate de magnésium et compressés pour former des comprimés de 200 mg en masse, à l'aide d'une presse rotative.
On prépare un patch transdermique d'une surface de 20 cm2 capable de libérer 14 mg en 24 heures selon la composition suivante :
Couche matricielle :
- S (-) nicotine 35 mg
- polymère acrylique Duro-Tak 387-2353
Les granulés sont préparés par granulation humide selon les compositions suivantes :
GRANULE 1
5 béfloxatone 5 % lactose 150 mesh 66 % cellulose microcπstallme 20 % povidone 4 % crospovidone 4 %
10 stéarate de magnésium 1 %
GRANULE 2 nicotine polacrylix qsp 5% nicotine lactose 150 mesh qsp 100 %
15 cellulose microcristallme 20 % povidone 4 % hydroxypropylméthylcellulose 25 % stéarate de magnésium 1 %
Les cinq premiers composants de chaque granulé sont mélangés, granulés avec de l'eau, puis les granulés obtenus sont séchés et calibrés. Le stéarate de magnésium est ensuite ajouté et mélangé. Des comprimés bicouches sont préparés par compression en utilisant une presse
Manesty BL . Chaque couche contient 100 mg de granulé si bien que chaque comprimé contient 5 mg de béfloxatone et 5 mg de nicotine.
Exemple 3 : Capsule contenant de la béfloxatone et spray nasal contenant de la nicotine
Les comprimés contenant 10 mg de béfloxatone sont préparés selon la composition suivante :
béfloxatone 6,25 lactose 150 mesh 84,15 povidone 4,00 crospovidone 5,00
40 stéarate de magnésium 0,50 silice colloïdale 0,10
Les cinq premiers composants de chaque granulé sont mélangés, granulés avec de l'eau, séchés et calibrés. Les granulés sont ensuite mélangés avec le stéarate de magnésium et la silice colloïdale puis on remplit des capsules en gélatine de taille 2 de 160 mg des granulés ainsi préparés.
On prépare une solution pour administration nasale contenant 50 mg de nicotine, 900 mg de chlorure de sodium, 10 mg de chlorure de benzalkonium, 100 mg de EDTA sodium et 100 mg d'eau stérilisée. Cette solution est filtrée et distribuée dans des ampoules.
Claims
1. Composition pharmaceutique comprenant de la nicotine ou un ligand des récepteurs nicotiniques et un inhibiteur de la monoamine oxydase comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps destiné au sevrage tabagique.
2. Composition pharmaceutique comprenant de la nicotine ou un ligand des récepteurs nicotiniques et un inhibiteur de la monoamine oxydase A ou A,B mixte réversible comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps destinée au sevrage tabagique .
3. Composition pharmaceutique selon l'un quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que l'inhibiteur de la monoamine oxydase est choisi dans le groupe constitué par : - parmi les IMAO de type A : la béfloxatone, le moclobémide, la brofaromine, la phénoxathine, l'esuprone, le befol, le RS 8359 (Sankyo), le T794 (Tanabé), le KP 9 (Krenitsky, USA) , le E 2011 (Eisei) , la toloxatone, le pirlindole, l' amiflamine, la sercloremine, la bazinaprine, la (-) 3- [2- ( 3, 3, 3-trifluoropropyl) -3, 4-dihydro-2H-l- benzopyran-β-yl] -5 ( R) -méthoxyméthyloxazolidin-2-one, la 3- (2-propylbenzofuran-5-yl) -5 (R) -méthoxyméthyloxazolidin- 2-one et la 3- [2- (3, 3, 3-trifluoropropyl) -2 , 3- dihydrobenzofuran-5-yl] -5 ( R) -méthoxyméthyloxazolidin-2-one, - parmi les IMAO de type B : le lazabemide, le milacémide, la caroxazone, l'IFO, le L-deprényl, la mofégiline, la rasagéline, la pargyline, la (S) -5-méthoxyméthyl-3- [6- (4,4, 4-trifluorobutoxy) -1,2- benzisoxazol-3-yl] oxazolidin-2-one et la 5- [4- (4,4,4- trifluorobutoxy) phényl] -3- (2-méthoxyéthyl) -1,3, 4-oxadiazol- 2 (3H) -one,
- parmi les IMAO de type A,B mixte : la [3 ( S) , 3a (S) ] -3- méthoxyméthyl-7- (4,4, -trifluoro-3 ( R) -hydroxybutoxy) - 3, 3a, 4, 5-tétrahydro-lH-oxazolo [3, 4-a] quinoléin-1-one, la [3 (S) , 3a ( S) ] 3-méthoxyméthyl-7-[4, 4, -trifluorobutoxy] - 3, 3a, 4, 5-tétrahydro-lH-oxazolo[3, -a]quinoléine-l-one, la ( R) -5- (méthoxyméthyl) -3- [6- (4, 4, 4-triflurobutoxy) benzofuran-3-yl ] oxazolidin-2-one, le ( R) -5-méthoxyméthyl-3- ( β-cyclopropylméthoxybenzofuran-3-yl) oxazolidin-2-one, la 3- [2- (3, 3, 3-trifluoropropyl) benzofuran-5-yl] -5 (S) - méthoxyméthyloxazolidin-2-one et la
3- (2-phénylbenzofuran-5-yl) -5 (S) -méthoxyméthyloxazolidin- 2-one .
4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle est destinée à l'administration par voie orale, nasale, parentérale, transdermique ou mixte.
5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'un au moins ou bien de l'inhibiteur de la monoamine oxydase ou bien de la nicotine ou un récepteur des ligands nicotiniques est destinée à l'administration transdermique.
6. Composition pharamceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'administration transdermique est réalisée par patch ou timbre transdermique.
7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le lignand des récepteurs nicotiniques est choisi parmi les agonistes des récepteurs nicotiniques suivants : la cytisine, la lobéline, l'ABT-418, l' épibatidine, le GTS-21, le
AR-R17779, le ABT-594, le ABT-089, mais aussi les agonistes ou antagonistes nicotiniques suivants : le AN-072, l'eperisone, le bromure de rapacuronium, l'altinicline, le conantokin-G, le GW-280430, le RJR-2403, la galantamine, le SIB 1553 A, le A-85380, la métanicotine, le RJR-2531, le RJR-2557, le DBO-83, la
9-bromo-l, 2,3,4,5, 6-hexahydro-8H-l, 5-méthanopyrido [1, 2-a] [1, 5] diazocin-8-one, la 11-fluoro-1, 2, 3, , 5, 6-hexahydro- 8H-1, 5-méthanopyrido [1, 2-a] [1, 5] diazocin-8-one, la 9-phényl-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-8H-l, 5- méthanopyrido [ 1 , 2-a] [ 1 , 5 ] diazocin-8-one, la 9-benzyl-l, 2,3,4,5, 6-hexahydro-8H-l, 5-méthanopyrido [1, 2-a] [1 , 5] diazocin-8-one, la 9-acétyl-l, 2, 3, , 5, 6- hexahydro-8H-l, 5-méthanopyrido [1, 2-a] [ 1, 5] diazocin-8-one, la 9- (2-pyridyl) -1,2,3,4,5, 6-hexahydro-8H-l, 5- méthanopyrido [ 1, 2-a] [1,5] diazocin-8-one, 9- (2, 4-difluorophényl)-l,2,3, 4,5, 6-hexahydro-8H-l, 5- méthanopyrido [ 1, 2-a] [ 1, 5] diazocin-8-one, la 9- (2-thiazolyl)-l,2, 3,4,5, 6-hexahydro-8H-l, 5- méthanopyrido [1, 2-a] [1,5] diazocin-8-one, l' endo-6- (3-pyridyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane, l' endo-β- (5-pyrimidinyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane, le 6- (5-bromo-3-pyridyl) -2-azabicyclo [2.2.2] oct-5-ène, le 6- (5-éthynyl-3-pyridyl) -2-azabicyclo [2.2.2] octane, le
(±) -8-méthyl-3- (3-pyridyl) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-2-ene, le (±) -8- (benzyl) -3- (3-pyridyl) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-2-ène, le (±) -3- (6-chloro-3-pyridinyl) -8-méthyl-8- azabicyclo [3.2.1] oct-2-ene, le (±) -3- (8-méthyl-8- azabicyclo [3.2.1] oct-2-en-3-yl) aniline, la spiro [1, 3-benzodioxole-2, 3 ' -quinuclidine] , la 5-méthylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 3 ' -quinuclidine] , la 5-tert-butylspiro [1, 3-benzodioxole-2, 3 ' -quinuclidine] , la (±) -3- (5-méthoxy-3-pyridinyl) -9-azabicyclo [3.3.1] non-2-ène, la (±) -3- (5-méthoxy-3-pyridinyl) -9-méthyl-9- azabicyclo [3.3.1] non-2-ène, la (±) -3- ( 9-méthyl-9- azabicyclo [3.3.1] non-2-èn-3-yl) phénylamine, le (±) -3- (3-pyridinyl) -9-azabicyclo [3.3.1] non-2-ène, la (±) -9-méthyl-3- (3-pyridinyl) -9-azabicyclo [3.3.1] non-2-ène, le spiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3-2' (3'H)- furo [2, 3-b] pyridine] 7 ' -oxide, la 1- ( β-chloro-5- méthoxypyridin-3-yl) perhydro-1, 4-diazépine, la 1- (5-méthoxypyridine-3-yl) perhydro-1, 4-diazépine, la 1- (5-méthoxypyridin-3-yl) perhydro-1, 5-diazocine, la 3- (perhydro-1, 4-diazépin-l-yl) quinoline, la
1- (β-bromopyridin-3-yl) perhydro-1, -diazépine, la 1- (5-propoxypyridin-3-yl) perhydro-1, -diazépine, la 4- (3-pyridinyloxy) perhydroazépine, la 2-méthyl-1, 2,3,5,6,7,8, 9-octahydro-5, 9-méthanopyrrolo [3,4-h] [3] benzazépine-1, 3-dione, la
1, 3-diméthyl-l, 2,3,5,6,7,8, 9-octahydro-5, 9-méthanoimidazo
[4 , 5-h] [ 3] benzazépin-2-one, la
1,2,3,5,6,7,8, 9-octahydro-5, 9-méthanopyrrolo [3,4-h] [3] benzazépine-1, 3-dione, la 7 , 8-difluoro-2, 3, 4 , 5- tétrahydro-lH-1, 5-méthano-3-benzazépine, le
8-éthynyl-2, 3, , 5-tétrahydro-lH-l, 5-méthano-3-benzazépme-7
-carbonitrile, la 7-chloro-8- (trifluorométhyl) -
2,3,4, 5-tétrahydro-lH-l, 5-méthano-3-benzazépme, le 8- (trifluorométhyl) -2,3,4, 5-tétrahydro-lH-l, 5- méthano-3-benzazépine-7-carbonitrile, les composés
{ R, R) f { S, S) , ( R, S) et ( S, R) de la 2-pyrrolidin-2-yl-2 , 3- dihydrofuro [3, 2-b] pyridine et de la 6-pyrrolidin-2-yl-6, 7-dihydro-5fl-2-pyrindine ainsi que
- les composés répondant à la formule générale (I)
Rx et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, cyano, hydroxy, (C^Cg) alkyle, (C1-C6)- alcoxy, ou phényle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogènes, par un ou deux groupes trifluorométhyle, par un groupe cyano, par un groupe nitro, par un groupe hydroxy, par un groupe (C^Cg) alkyle, par un ou deux groupes (Cj-Cg) alcoxy, par un groupe méthylènedioxy, par un groupe acétyle, par un groupe trifluorométhoxy ou par un groupe methylthio,
R représente un atome d' hydrogène ou un groupe (Ci-Cg) alkyle, étant toutefois exclus les composés de formule générale (i; dans laquelle X représente un groupe de formule CH, Y et Z représentent chacun un atome d'azote, et Rx ou R2 ne représente pas un groupe phényle éventuellement substitué, - et les composés répondant à la formule générale (I)
dans laquelle 
l'un des symboles X, Y et Z représente un atome d'azote, un autre représente un groupe de formule C-R3 et le troisième représente un atome d'azote ou un groupe de formule C-R4, R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, cyano, hydroxy, (C^Cg) alkyle ou (C^Cg) alcoxy, Rx et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, cyano, hydroxy, (Ci-Cg) alkyle, (C1-C6)al- coxy, ou phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, par un ou deux groupes trifluorométhyle, par un groupe cyano, par un groupe nitro, par un groupe hydroxy, par un groupe (Ci-Cg) alkyle, par un groupe (Ci-Cg) alcoxy, par un groupe acétyle, par un groupe méthylènedioxy, par un groupe trifluorométhoxy, par un groupe methylthio ou par un groupe phényle.
8. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'inhibiteur de la monoamine oxydase est la béfloxatone.
9. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'inhibiteur de la monoamine oxydase est le moclobémide.
10. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'inhibiteur de la monoamine oxydase est la (S) -5-méthoxyméthyl-3- [6- (4, 4, 4-trifluorobutoxy) -
1, 2-benzisoxazol-3-yl] oxazolidin-2-one .
11. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, carctérisée en ce que l'inhibiteur de la monoamine oxydase est la [3 (S) ,3 (S) ] -3-méthoxyméthyl-7- [4 , 4 , 4- trifluorobutoxy] -3, 3a, 4, 5-tétrahydro-lH-oxazolo [3, 4-a] quinoléine-1-one.
12. Composition pharamceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'inhibiteur de la monoamine oxydase est la [3 (S) , 3a (S) ] -3-méthoxyméthyl-7- (4,4, 4-trifluoro-3 ( R) -hydroxybutoxy) -3, 3a, 4 , 5-tétrahydro- lf-oxazolo [3, 4-a] quinoléin-1-one .
13. Composition pharmaceutique comprenant de la nicotine ou un ligand des récepteurs nicotiniques et un inhibiteur de la monoamine oxydase.
14. Composition pharmaceutique selon la revendication 13, caractérisée en ce que l'inhibiteur de la monoamine oxydase est de type A ou A,B mixte réversible.
15. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, pour une utilisation simultanée dans le temps, caractérisée en ce qu'elle se présente selon l'une des formes pharmaceutiques suivantes : comprimé, pilules, gélule, gomme à mâcher à libération immédiate ou prolongée, timbre transdermique ou patch, spray nasal ou pulmonaire, solution ou suspension injectable ou bien suppositoire.
16. Utilisation d'une association de nicotine ou un ligand des récepteurs nicotiniques et d'un inhibiteur de la monoamine oxydase pour la fabrication d'un médicament destiné au sevrage tabagique.
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