[go: up one dir, main page]

WO2000042009A1 - Nouveaux derives actives stables d'acide carbamique, leur procede de preparation et leur utilisation pour la preparation d'urees - Google Patents

Nouveaux derives actives stables d'acide carbamique, leur procede de preparation et leur utilisation pour la preparation d'urees Download PDF

Info

Publication number
WO2000042009A1
WO2000042009A1 PCT/FR2000/000080 FR0000080W WO0042009A1 WO 2000042009 A1 WO2000042009 A1 WO 2000042009A1 FR 0000080 W FR0000080 W FR 0000080W WO 0042009 A1 WO0042009 A1 WO 0042009A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
carbon atoms
aryl
benzyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2000/000080
Other languages
English (en)
Inventor
Gilles Guichard
Vincent Semetey
Jean-Paul Briand
Marc Rodriguez
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NEOSYSTEM
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Original Assignee
NEOSYSTEM
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NEOSYSTEM, Centre National de la Recherche Scientifique CNRS filed Critical NEOSYSTEM
Priority to EP00900588A priority Critical patent/EP1140822A1/fr
Priority to AU30549/00A priority patent/AU3054900A/en
Priority to JP2000593577A priority patent/JP2002534501A/ja
Priority to CA2360275A priority patent/CA2360275C/fr
Publication of WO2000042009A1 publication Critical patent/WO2000042009A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to US09/904,459 priority patent/US7060845B2/en
Priority to US11/077,257 priority patent/US7186739B2/en
Priority to US11/076,861 priority patent/US20050159585A1/en
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/14—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G71/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a ureide or urethane link, otherwise, than from isocyanate radicals in the main chain of the macromolecule
    • C08G71/02—Polyureas

Definitions

  • the subject of the invention is new new activated stable derivatives of carbamic acid, in particular new stable activated carbamates, their preparation process and their use for the preparation of urea.
  • substituted ureas have experienced significant growth in recent years. These compounds are present in a certain number of active principles currently in development in the pharmaceutical industry such as HIV protease inhibitors, CCK-B receptor antagonists, or endothelin antagonists. 1
  • oligoureas have been introduced as “scaffolds” for the creation of S-sheets 2 or else as mimes of the peptide skeleton 3 .
  • the methods for forming substituted ureas are based on the reaction of amines with carbonylating agents 4 , with isocyanates 5 or carbamates 6 .
  • Activated carbamates are generally prepared by reacting amines with carbonates 40 or chloroformates 3 * 65 , or else reacting isocyanates with alcohols 63 .
  • One aspect of the invention is to provide new stable activated derivatives of carbamic acid, in particular new stable activated carbamates.
  • One of the other aspects of the invention is to provide new isocyanates.
  • One of the other aspects of the invention is to propose a new process for preparing cyclic or non-cyclic ureas.
  • One of the other aspects of the invention is to propose new ureas, cyclic or not.
  • the invention relates to the use of isocyanates obtained from amino acid derivatives for the preparation and optionally the isolation of stable activated derivatives of carbamic acid or of stable activated carbamates.
  • the invention relates to the use of isocyanates, stable activated derivatives of carbamic acid, or stable activated carbamates defined above, for the preparation of substituted ureas, cyclic or not, in particular urea oligomers, cyclic or not, or for the preparation of peptides or pseudopeptides containing urea units, cyclic or not.
  • amino acid derivative is meant amino acids (alpha-, beta-, gamma-, delta-amino, or other) whose primary or secondary amino function can be protected by a group chosen to give an amino function tertiary, urethane, amide, urea, nitro or phthalimide.
  • amino acid derivative must be interpreted in the broad sense, as understood by a person skilled in the art, and denotes in particular a derivative of peptide, polypeptide, protein, pseudopeptide or oligourea.
  • activated carbamate or “activated derivative of carbamic acid” is meant a carbamate or a derivative of carbamic acid capable of reacting with primary or secondary amines or alcohols in the presence or not of a base in an organic solvent and usually at room temperature.
  • stable carbamate or “derivative of stable carbamic acid”, is meant a stable carbamate or a derivative of stable carbamic acid since it is isolable, purifiable and perhaps stored (preferably at 4 ° C.) for a period of at least 3 months without significant deterioration. The stability can be measured for example by the following test: HPLC or thin layer chromatography.
  • isolation is meant the process of separation of the desired product from all of the impurities present in the reaction mixture (these may for example be an excess of one of the reagents used to carry out the reaction, symmetric urea, l amine obtained by rearranging the isocyanate in the presence of water) and recovering the product thus purified in a form allowing it to be stored (at
  • urea oligomers designates a successive chain of units linked together by urea bonds (at least two) For example: NH 2 -CHR 1 -CHR ' 1 -NH-CO-NH-CHR 2 -CHR ' 2 -NH-CO-NH-CHR 3 -
  • the subject of the invention is in particular a process for preparing stable activated derivatives of carbamic acid, from an amino acid derivative in which the amino group is protected, comprising: a) a step of transformation of the group -COOH of the amino acid derivative in group -CON 3 to obtain an acyl azide, b) a stage of transformation of the group -CON 3 of acyl azide in group -NCO to obtain an isocyanate, c) a stage of treatment of l isocyanate to obtain the above stable derivative of carbamic acid.
  • step a) of transformation of the group -COOH into group -CON 3 is carried out by treatment, with the azide anion, of an activated derivative of the amino acid in which the amino group is protected.
  • the azide anion may be used in the form of sodium azide.
  • step a) of transformation of the group -COOH into the group -CON 3 can be carried out by treatment of the mixed anhydride (formed from the amino acid derivative) with sodium azide.
  • step a) of transformation of the group -COOH into group -CON 3 is carried out by treatment, with hydrazine, of an activated derivative of the amino acid in which the amino group is protected, to obtain a hydrazide, which is then subjected to nitrosation.
  • activated amino acid derivative is meant, for example, an acid ester, or an acid halide, such as an acid chloride.
  • the carboxylic acid is first converted into an active derivative (ester, chloride, etc.) which the action of hydrazine transforms into hydrazide, which is then transformed into the desired acyl azide, by action of nitrous acid.
  • an active derivative ester, chloride, etc.
  • the transformation of the -COOH group into the -NCO group can be carried out by the method using non-symmetrically disubstituted dimethylhydrazine (“UDMH”), according to the synthetic scheme indicated below for illustrative purposes:
  • UDMH non-symmetrically disubstituted dimethylhydrazine
  • a subject of the invention is also the compounds corresponding to formula (I)
  • n is an integer greater than or equal to 1, preferably from 1 to 50, preferably from 1 to 10,
  • - "i" is an integer varying from 2 to n + 1,
  • - GP is a protective group chosen from:
  • R trityl, CH 3 , CH 2 CH 3 , CH (CH 3 ) 2 , C (CH 3 ) 3 , benzyl, allyl,
  • urea RNHCO
  • R H, CH 3 , CH 2 CH 3 , CH (CH 3 ) 2 , C (CH 3 ) 3 , phenyl, benzyl, allyl,
  • Rj, R and R may each represent independently of each other: hydrogen, halogen, the side chain of an amino acid chosen from natural or non-natural amino acids, an unsubstituted (C1-C20) alkyl group or substituted by one or more substituents among which:
  • R representing an alkyl group of 1 to 20 carbon atoms, or an aryl group the ring structure of which contains 5 to 20 carbon atoms,
  • Group X represents a group conferring on the compound of formula I an activated carbamate structure, which group X being derived from a compound chosen in particular from phenols, optionally substituted with at least one nitro or at least one halogen, or the derivatives of hydroxyamine, and more particularly chosen from the following compounds:
  • R 1 , R ', R " can also be defined on the basis of intramolecular cyclizations which are the following: 1 / cyclization between R 1 and R "
  • n> 2 the links a ,, a 1 + 1 , and b, belong to the aromatic cycle; the link b 1+! is in the orto position with respect to the link b,.,.
  • n _> _ 3 the connections a ,, a, +2 , b, and b 1+ 1 belong to the aromatic cycle; the link b 1 + 2 is in the meta position relative to the link b,.,.
  • R advantageously represents a hydrocarbon chain.
  • the invention also relates to the compounds of formula (ILT)
  • n is an integer greater than or equal to 1, preferably from 1 to 50, preferably from 1 to 10,
  • - "i" is an integer varying from 2 to n + 1,
  • R ,, R ,, R ' can represent each and independently of each other: hydrogen, the side chain of an amino acid chosen from natural amino acids or not, an alkyl group (C1-C20) unsubstituted or substituted by one or more substituents among which:
  • R representing an alkyl group of 1 to 20 carbon atoms, or an aryl group the ring structure of which contains 5 to 20 carbon atoms, - the groups Y and Y ′ which can be or contain:
  • p is an integer greater than or equal to 1, preferably from 1 to 50, and in particular from 1 to 10,
  • - “k” is an integer varying from 1 to p
  • - A is a group chosen from: * hydrogen
  • ROCO oxycarbonyl
  • Fmoc fluorényhnétoxycarbonyl
  • R trityl, CH 3 , CH 2 CH 3 , CH (CH 3 ) 2 , C (CH 3 ) 3 , benzyl, allyl,
  • R CH 3 , CH 2 CH 3 , CH (CH 3 ) 2 , C (CH 3 ) 3 , phenyl, benzyl, allyl,
  • R b representing an alkyl group of 1 to 20 carbon atoms, or an aryl group whose ring structure contains from 5 to 20 carbon atoms.
  • - “m” is an integer greater than or equal to 1, preferably from 1 to 50, preferably from 1 to 10,
  • - “k” is an integer varying from 1 to m
  • u is an integer greater than or equal to 1, preferably from 1 to 50, and in particular from 1 to 10,
  • q is an integer greater than or equal to 1, preferably from 1 to 50, and in particular from 1 to 10,
  • - "j" is an integer parameter greater than or equal to 2 defined as follows: j takes all integer values from 2 to u + 1,
  • - or “r” is an integer parameter greater than or equal to 1 taking all the values from 1 to q, - "a ⁇ and a ' r J ", represented by a dotted line, are covalent bonds which can be single (s), or double (d),
  • Z r j , Z ' r j are defined independently as above for R 1 , R, R' 1 ,
  • Group X represents a group conferring on the compound of formula I an activated carbamate structure, which group X being derived from a compound chosen in particular from phenols, optionally substituted with at least one nitro or at least one halogen, or the derivatives of hydroxylamine, and more particularly chosen from the following compounds: - N-hydroxysuccirjimide
  • R 1 , R ', R'' can also be defined on the basis of intramolecular cyclizations which are as follows: 1 / cyclization between R 1 and R' 1
  • R 1 (or R 1 ) and R 1 + kc (or kc is a positive integer, preferably from 1 to 3)
  • a subject of the invention is also the compounds of formula (131a)
  • n is an integer greater than or equal to 1, preferably from 1 to 10, preferably from 1 to 4,
  • - "i" is an integer varying from 2 to n + 1,
  • - group Y can be or contain:
  • p is an integer greater than or equal to 1, preferably from 1 to 50, and in particular from 1 to 10,
  • - k is an integer varying from 1 to p
  • - A is a group chosen from: * hydrogen
  • ROCO oxycarbonyl
  • Fmoc fluorenylmetoxycarbonyl
  • R trityl, CH 3 , CH 2 CH 3 , CH (CH 3 ) 2 , C (CH 3 ) 3 , benzyl, allyl,
  • R CH 3 , CH 2 CH 3 , CH (CH 3 ) 2 , C (CH 3 ) 3 , phenyl, benzyl, allyl,
  • Z k , Z'k, and Z "k may each represent, independently of one another, hydrogen, the side chain protected or not of an amino acid chosen from the proteinogenic and nonproteinogenic amino acids, an alkyl group (C1-C20) unsubstituted or substituted by one or more substituents among which: 1 / -COORb 2 / -CONHR b 3 / -COOH
  • F k and Fk ′ representing, independently of one another, hydrogen, the side chain protected or not of an amino acid chosen from proteinogenic amino acids and non-proteinogenic amino acids, a halogen, an alkyl group of 1 to 20 carbon atoms, or an aryl group whose ring structure contains from 5 to 20 carbon atoms,
  • - “m” is an integer greater than or equal to 1, preferably from 1 to 50, preferably from 1 to 10,
  • - “k” is an integer varying from 1 to m
  • GP group which can be: - a protective group chosen from:
  • R trityl, CH 3 , CH 2 CH 3 , CH (CH 3 ) 2) C (CH 3 ) 3 , benzyl, allyl,
  • the GP group can also be such that the “GP-N” entity forms a “NH 2 + ” entity,
  • R 1 , R 1 and R may each represent, independently of each other: a hydrogen, a halogen, the side chain protected or not from an amino acid chosen from natural amino acids or not an alkyl group (C1 -C20) unsubstituted or substituted by one or more substituents among which: 1 / -COORa
  • Ra representing an allyl, benzyl, t-butyl, fluorenylmethyl, alkyl group having from 1 to 20 carbon atoms, or an aryl group whose ring structure contains from 5 to 20 carbon atoms,
  • Group X represents a group conferring on the compound of formula III bis a structure of activated derivative of carbamic acid, which group X being derived from a compound chosen in particular from phenols, optionally substituted with at least one nitro or at least one halogen, or hydroxylamine derivatives, and more particularly chosen from the following compounds:
  • R 1 and R 1 can also be defined on the basis of intramolecular cyclizations which are the following:
  • a subject of the invention is also the compounds of formula (I bis)
  • n, i, GP, X, R 1 and R 1 have the meanings mentioned above, with regard to the formula (III bis).
  • An advantageous group of compounds of formula (I bis) consists of those in which 1 ⁇ n ⁇ 4, X is as defined above with respect to the formula (Illbis) and is in particular derived from p-nitrophenol, N- hydroxysuccinimide, pentafluorophenol, hydroxy-1,2,3-benzotriazole or imidazole, GP is an oxycarbonyl or acyl group as defined above with regard to formula (III bis), and in particular those in which GP is advantageously Boc, Fmoc , and in particular the compounds corresponding to the following formulas:
  • the compounds of formulas (131) and (III bis) are activated carbamates analogous to the compounds of formulas (I) and (I bis) for which the protective group is replaced for example by a chain of amino acids, a pseudopeptide, or an urea oligomer. They can be obtained from the corresponding isocyanates of formula (TV) defined below.
  • the compounds of formulas (I) and (I bis) are activated carbamates derived from N-protected amino acids of formula (IX) defined below and which can be obtained from isocyanates of formula (II) defined below after.
  • the invention also relates to the compounds of formula (IV)
  • n is an integer greater than or equal to 1, preferably from 1 to 10, preferably from 1 to 4, - "i" is an integer varying from 2 to n + 1,
  • the group Y can be or contain:
  • p is an integer greater than or equal to 1, preferably from 1 to 50, preferably from 1 to 10,
  • - “k” is an integer varying from 1 to p
  • - or A is a group chosen from:
  • RCO acyl
  • RNHCO urea
  • group A can form with the nitrogen atom N to which it is contiguous an entity "NH 2 + " - Z, Z'k, and Z '' k can represent each and independently: a hydrogen, the protected side chain or not of an amino acid chosen from proteinogenic and non-proteinogenic amino acids, an alkyl group (C1-C20), unsubstituted or substituted by one or more substituents among which:
  • - “m” is an integer greater than or equal to 1, preferably from 1 to 50, preferably from 1 to 10,
  • - “k” is an integer varying from 1 to m
  • R CH 3 , CH 2 CH 3 , CH (CH 3 ) 2 , C (CH 3 ) 3 , phenyl, benzyl, allyl,
  • the GP group can also be such that the entity “GP-N” forms an entity “NH 2 + ”
  • R ⁇ , Rj and R can each represent, independently of one another: a hydrogen a halogen the side chain protected or not of an amino acid chosen from natural amino acids or not an alkyl group (C1 -C20) unsubstituted or substituted with one or more substituents among which: 1 / -COORa
  • R a representing an allyl, benzyl, t-butyl, fluorenylmethyl or alkyl group having from 1 to 20 carbon atoms, or an aryl group the ring structure of which contains from 5 to 20 carbon atoms,
  • R 1 and R ′ can also be defined on the basis of intramolecular cyclizations which are the following:
  • a subject of the invention is also the compounds of formula (H)
  • n, i, GP, R 1 and R 1 have the meanings mentioned above with regard to the formula (IN).
  • the isocyanates of formula (IV) can be used as precursors for the synthesis of the compounds of formula (III) and (HI bis) and can be obtained from the compounds of formula (X) defined below.
  • the isocyanates of formula (II) are the precursors used in the synthesis of the compounds of formula (I) and (I bis) and can be obtained from N-protected amino acid derivatives of formula (IX) defined below .
  • the invention also relates to compounds of formula (V)
  • n is an integer greater than or equal to 1, going in particular from 1 to 4 and preferably from 1 to 2,
  • - “d” is an integer ranging from 0 to 4, preferably equal to 0 or 1,
  • - "i" is a number varying from 2 to n + 1,
  • - group Y can be or contain:
  • p is an integer greater than or equal to 1, preferably from 1 to 50, preferably from 1 to 10,
  • - A is a group chosen from:
  • ROCO oxycarbonyl
  • Fmoc fluorenylmetoxycarbonyl
  • R trityl, CH 3 , CH 2 CH 3 , CH (CH 3 ) 2 , C (CH 3 ) 3 , benzyl, allyl,
  • R CH 3 , CH 2 CH 3 , CH (CH 3 ) 2 , C (CH 3 ) 3 , phenyl, benzyl, allyl,
  • - Z k , Z ′ k , and Z ′′ k can each represent, independently of one another: a hydrogen, the side chain protected or not of an amino acid chosen from proteinogenic and non-proteinogenic amino acids, a alkyl group (C1-C20), unsubstituted or substituted by one or more substituents among which: 1 / -COORb 2 / -CONHRb 3 / -COOH 4 / -OH, ORb
  • -CH 2 CONH 2 Rb representing an allyl, benzyl, t-butyl, fluorenylmethyl or alkyl group having from 1 to 20 carbon atoms, or an aryl group the ring structure of which contains from 5 to 20 carbon atoms,
  • - "m” is an integer greater than or equal to 1, preferably from 1 to 50, preferably from 1 to 10, - "k” is an integer varying from 1 to m
  • R 1 , R 1 and R may each represent, independently of one another: a hydrogen, a halogen, the side chain, protected or not, of an amino acid chosen from natural or non-natural amino acids, an alkyl group (C1-C20), unsubstituted or substituted by xm or more substituents among which:
  • an OR group has an NH group 2 xm OH group
  • R a representing an allyl, benzyl, t-butyl, fluorenylmethyl or alkyl group having from 1 to 20 carbon atoms, or an aryl group the ring structure of which contains from 5 to 20 carbon atoms,
  • the group G can be or contain:
  • v is xm whole number greater than or equal to 1, preferably from 1 to 50, preferably from 1 to 10 with preferably v> 3 and v> 5,
  • - D can be: -NH 2 -NHCOR c -NHRc
  • Rc CON (R d ) -OH -ORc Rc and Ra independently of one another representing an allyl, benzyl, t-butyl, fluorenylmethyl, alkyl group having from 1 to 20 carbon atoms, or an aryl group the ring structure of which contains from 5 to 20 carbon atoms,
  • R e representing an allyl, benzyl, t-butyl, fluorenylmethyl, alkyl group having from 1 to 20 carbon atoms, or an aryl group whose ring structure contains from 5 to 20 carbon atoms.
  • group X represents a group conferring on the compound of formula V an activated molecule structure capable of reacting with alcohols or amines to form derivatives of carbamic acids or ureas, and is in particular derived from a compound chosen from phenols, optionally substituted by nitro or halogen or hydroxylamine derivatives and more particularly chosen from: - N-hydroxysuccinimide
  • R 1 and R 1 can also be defined on the basis of intramolecular cyclizations which are as follows:
  • the compounds of formula (V) are activated carbamates analogous to the compounds of formula (I) and (I bis) for which the activated carbamate is introduced on the side chain of a protected amino acid or else of a peptide, of a pseudopeptide or an oligomer of urea.
  • the invention also relates to compounds of formula (Vbis)
  • n is an integer greater than or equal to 1, in particular from 1 to 4, and preferably from 1 to 2,
  • - "d" is an integer from 0 to 4, preferably 0 or 1
  • - "i" is an integer parameter greater than or equal to 2 defined as follows: i takes all integer values from 2 to n + 1,
  • - group Y can be or contain: 1 / a pseudopeptide (peptide containing one or more pseudopeptide bonds)
  • - "p" is xm whole number greater than or equal to 1, preferably from 1 to 50, preferably from 1 to 10,
  • - “k” is an integer varying from 1 to p
  • - A is a group chosen from:
  • R trityl, CH 3 , CH 2 CH 3 , CH (CH 3 ) 2 , C (CH 3 ) 3 , benzyl, allyl,
  • R CH 3 , CH 2 CH 3 , CH (CH 3 ) 2 , C (CH 3 ) 3 , phenyl, benzyl, allyl,
  • Z k , Z ' k , and Z'' k may each represent, independently of one another: a hydrogen, the side chain, protected or not, of an amino acid chosen from proteinogenic and non-proteinogenic amino acids , an alkyl group (C1-C20), unsubstituted or substituted by one or more substituents among which: 1 / -COORb 2 / -CONHR b 3 / -COOH
  • - "m” is an integer greater than or equal to 1, preferably from 1 to 50, preferably from 1 to 10, - "k” is an integer varying from 1 to m,
  • R 1 , R 1 and R may each represent, independently of one another: a hydrogen, a halogen, the side chain, protected or not, of an amino acid chosen from natural or non-natural amino acids, an alkyl group (C1-C20) which is unsubstituted or substituted with one or more substituents among which:
  • R a representing an allyl, benzyl, t-butyl, fluorenylmethyl or alkyl group having from 1 to 20 carbon atoms, or an aryl group the ring structure of which contains from 5 to 20 carbon atoms,
  • - group G can be or contain
  • v is xm whole number greater than or equal to 1, preferably from 1 to 50, preferably from 1 to 10 with preferably v> 3 and v> 5,
  • - “k” is an integer varying from 1 to v, preferably from 1 to 50,
  • - D can be -NH 2 -NHCOR -NHR c -NRcR -
  • Rc and Rd independently of one another representing an allyl, benzyl, t-butyl, fluorenylmethyl or alkyl group having from 1 to 20 carbon atoms, or an aryl group the ring structure of which contains from 5 to 20 atoms carbon,
  • S - S k , S ' k , and S " k can each represent independently of one another: a hydrogen, the side chain protected or not of an amino acid chosen from proteinogenic and non-proteinogenic amino acids, a alkyl group (C1-C20) unsubstituted or substituted with one or more substituents among which: l / -COORe
  • A N-hydroxysuccinimide
  • the isocyanates of formula (Vbis) can be used as precursors for the synthesis of the compounds of formula (V) and can be obtained from the compounds (XI).
  • the invention also relates to the compounds of formula (VII)
  • n is an integer greater than or equal to 1, preferably from 1 to 50, preferably from 1 to 10,
  • - "i" is an integer varying from 2 to n + 1,
  • the group Y can be or contain:
  • - "p" is x whole number greater than or equal to 1, preferably from 1 to 50, preferably from 1 to 10, - "k” is an integer varying from 1 to p,
  • - or A is a group chosen from:
  • ROCO oxycarbonyl
  • Boc C (CH 3 ) 3
  • Fmoc fluorenylmetoxycarbonyl
  • benzyloxycarbonyl CH 2 PI1
  • R alkyl (R), preferably R ⁇ trityl, CH 3 , CH 2 CH 3 , CH (CH 3 ) 2 , C (CH 3 ) 3 , benzyl, allyl, * phenyl, in particular aryl,
  • R CH 3 , CH 2 CH 3 , CH (CH 3 ) 2 , C (CH 3 ) 3 , phenyl, benzyl, allyl,
  • biotin * group A can form with the nitrogen atom N to which it is contiguous an entity
  • - Z k , Z ', and Z " k may each represent, independently: a hydrogen, the side chain protected or not of an amino acid chosen from proteinogenic and non-proteinogenic amino acids, an alkyl group (C1-C20), unsubstituted or substituted by xm or more substituents including: 1 / -COOR b 2 / -CONHRb
  • ⁇ k [*] - -CH (F k ) -; -CO-; -N (F k ) CO-; -CH (F k ) CO-; -CH (F k ) NHCO-;
  • F k and F k ′ representing, independently of one another, hydrogen, the side chain protected or not of an amino acid chosen from proteinogenic amino acids and non-proteinogemic amino acids, a halogen, an alkyl group from 1 to 20 carbon atoms, or an aryl group whose ring structure contains from 5 to 20 carbon atoms,
  • - “m” is an integer greater than or equal to 1, preferably from 1 to 50, preferably from 1 to 10,
  • - “k” is an integer varying from 1 to m
  • R trityl, CH 3 , CH 2 CH 3 , CH (CH 3 ) 2 , C (CH 3 ) 3 , benzyl, allyl,
  • R CH 3 , CH 2 CH 3 , CH (CH 3 ) 2 , C (CH 3 ) 3 , phenyl, benzyl, allyl,
  • the GP group can also be such that the “GP-N” entity forms an “NH2 + ” entity
  • the groups R 1 , R 1 and R may each represent, independently of each other: a hydrogen, a halogen, the side chain protected or not of an amino acid chosen from natural and non-natural amino acids, an alkyl group (C1-C20), unsubstituted or substituted by one or more substituents among which: 1 / -COORa 2 / -CONHR a 3 / -COOH
  • Ra representing an allyl, benzyl, t-butyl, fluorenylmethyl, alkyl group having from 1 to 20 carbon atoms, or an aryl group whose ring structure contains from 5 to 20 carbon atoms,
  • - group B can be either N-W or O
  • - groups W and W can be or contain:
  • R h representing an allyl, benzyl, t-butyl, fluorenylmethyl or alkyl group having from 1 to 20 carbon atoms, or an aryl group the ring structure of which contains from 5 to 20 carbon atoms,
  • - "h” is xm whole number greater than or equal to 1, preferably from 1 to 50, preferably from 1 to 10, - "k” is an integer varying from 1 to h,
  • - D can be: hydrogen, -COOH -COOR c -CONH2
  • Rc Rc and Rd representing an allyl, benzyl, t-butyl, fluorenylmethyl, alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, or an aryl group whose ring structure contains from 5 to 20 carbon atoms,
  • S, S ' k , and S " k can each represent independently of one another: xm hydrogen, the side chain protected or not of an amino acid chosen from proteinogenic and non-proteinogenic amino acids, a group (C1-C20) alkyl, unsubstituted or substituted by xm or more substituents among which: l / -COORe
  • - "v” is xm whole number greater than or equal to 1 preferably from 1 to 50, preferably from 1 to 10 with preferably v> 3 and v> 5, - "k” is an integer varying from 1 to v ,
  • R 1 and R 1 can also be defined on the basis of intramolecular cyclizations which are the following: 1 / cyclization between R 1 and R ' + kc (or kc is a positive integer, preferably from 1 to 3)
  • the compound of formula (VII) is different from the analogs of the peptide Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH, containing one or more derivatives as defined below mimicking the side chain of the amino acids present in the peptide and allowing the introduction of one or more urea bonds, that is to say that the compound of formula (VII) is different from the following compounds:
  • R represents a hydroxybenzyl, a hydrogen atom, a benzyl group, or an isobutyl group, and provided that the compound of formula (VII) is different from:
  • N corresponds to the nitrogen atom
  • B represents O
  • O corresponds to the oxygen atom
  • the invention also relates to the compounds of formula (NI)
  • the compounds of type (VI) are the reaction products of the compounds of type (I) and (I bis) or optionally (II) with derivatives containing a primary or secondary arnine or an alcohol.
  • An advantageous group of compounds of formula (Vu) consists of those in which 1 ⁇ n ⁇ 4, and in particular the following compounds for which v, h, m and p are from 1 to 10 and preferably from 1 to 5 and more particularly the following compounds:
  • n nt from 1 to v-1
  • the invention also relates to the compounds of formula (VIE)
  • the group Y in this new case can be or contain:
  • alkyl group (C1-C20), unsubstituted or substituted by one or more substituents among which:
  • p is an integer greater than or equal to 1, preferably from 1 to 50, preferably from 1 to 10,
  • - Z k , Z ′ k , and Z ′′ k can each represent, independently of one another: a hydrogen, the side chain of an amino acid chosen from proteinogenic and non-proteinogenic amino acids, an alkyl group ( C1-C20), unsubstituted or substituted by one or more substituents among which: 1 / -COOR b 2 / -CONHR b
  • R b representing an alkyl group of 1 to 20 carbon atoms, or an aryl group whose ring structure contains from 5 to 20 carbon atoms,
  • F k and F ' k representing, independently of one another, hydrogen, halogen, an alkyl group of 1 to 20 carbon atoms, or an aryl group whose ring structure contains from 5 to 20 atoms of carbon,
  • - “m” is an integer greater than or equal to 1, preferably from 1 to 50, preferably from 1 to 10,
  • V / a urea oligomer defined as follows
  • - “u” is an integer greater than or equal to 1, preferably from 1 to 50, and preferably from 1 to 10
  • - “q” is an integer greater than or equal to 1, preferably from 1 to 50, and preferably from 1 to 10,
  • - "j" is an upper integer parameter ranging from 2 to u + 1,
  • - "r" is an integer parameter greater than or equal to 1 taking all the values from 1 to q-1.
  • B r j and b r j I are covalent bonds which can be single (s), double (d) or triple (t) provided that:
  • IZ r , Z r j , Z ' r j have the meanings indicated in connection with R 1 , R 1 , R''as defined above.
  • An advantageous group of compounds of formula (VIII) consists of those in which 1 ⁇ n ⁇ 4, and in particular the following compounds for which h, v, t, p, m, and q are included from 1 to 10 and preferably from 1 to 5, and more particularly the following compounds:
  • R 1 and R 2 have the meanings indicated above and in which Z, Z, Z 2 Z 2 2 , Z 3 'and Z 3 2 have the meanings indicated in connection with Z r j .
  • a subject of the invention is also the cyclic compounds of formula (VIE bis)
  • the total number of atoms forming the ring is greater than six, and preferably greater than or equal to 7,
  • n is an integer greater than or equal to 1, preferably from 1 to 10, preferably from 1 to 4, - "i" is an integer varying from 2 to n + 1,
  • R 1 , R 1 and R n + can each represent, independently of one another: a hydrogen a halogen the side chain protected or not of an amino acid chosen from natural amino acids or not an alkyl group (C1-C20) unsubstituted or substituted with one or more substituents among which: 1 / -COOR a
  • R a representing an allyl, benzyl, t-butyl, fluorenylmethyl or alkyl group having from 1 to 20 carbon atoms, or an aryl group the ring structure of which contains from 5 to 20 carbon atoms,
  • R 1 and R 1 can also be defined on the basis of intramolecular cyclizations which are the following: 1 / cyclization between R 1 and R , + kc (or kc is a positive integer, preferably from 1 to 3)
  • - group Y can be or contain:
  • - “p” is an integer greater than or equal to 1, preferably from 1 to 50, preferably from 1 to 10, - Z k , Z ' k , and Z " k may each represent, independently of one another: xm hydrogen, the side chain protected or not from an amino acid chosen from proteinogemic and non-proteinogenic amino acids, a alkyl group (C1-C20), unsubstituted or substituted by one or more substituents among which: 1 / -COOR b 2 / -CONHR b 3 / -COOH 4 / -OH, OR
  • R- b representing an allyl, benzyl, t-butyl, fluorenylmethyl or alkyl group having from 1 to 20 carbon atoms, or an aryl group the ring structure of which contains from 5 to 20 carbon atoms,
  • - “m” is an integer greater than or equal to 1, preferably from 1 to 50, preferably from 1 to 10,
  • - group B can be either N-W or O
  • - the group W can be or contain:
  • R h representing an allyl, benzyl, t-butyl, fluorenylmethyl or alkyl group having from 1 to 20 carbon atoms, or an aryl group the ring structure of which contains from 5 to 20 carbon atoms,
  • Cl an aryl group, the cyclic structure of which contains from 5 to 20 carbon atoms,
  • - “h” is xm whole number greater than or equal to 1, preferably from 1 to 50, preferably from 1 to 10,
  • - D may be: xm hydrogen, -COOH, -COOR c -CONH 2 .CH 2 COORc
  • Rc and R representing an allyl, benzyl, t-butyl, fluorenylmethyl or alkyl group having from 1 to 20 carbon atoms, or an aryl group the ring structure of which contains from 5 to 20 carbon atoms,
  • S - S k , S ', and S " can represent each and independently of each other: xm hydrogen, the side chain protected or not of an amino acid chosen from proteinogenic and non-proteinogemic amino acids, an alkyl group (C1-C20), unsubstituted or substituted by xm or more substituents among which:
  • v is an integer greater than or equal to 1 preferably from 1 to 50, preferably from 1 to 10 with preferably v> 3 and v> 5,
  • - “k” is an integer varying from 1 to v
  • S k , S 'and S " k are defined independently as above, and more particularly the compounds corresponding to the formula (VIE bis) for which 1 ⁇ n ⁇ 4, h, v, p and m are from 1 to 10 and preferably from 1 to 5.
  • Compounds of type (Nffl) and (VIE bis) are cyclic compounds obtained from compounds of type (JE) and (m bis) or (TV) and by intra-molecular reaction with an amine released after elimination of a protection temporary.
  • the compounds of type (VEI) and (VIE bis) are cyclic compounds obtained from the compounds of type (JE) and (ffl bis) or (TV) and by intra-molecular reaction with an amine released after elimination of a protection temporary.
  • the aryl group is advantageously chosen from :
  • 10 / pyrollyl or the aryl group can be substituted with 1 to 6 substituents chosen in particular from: 1 / alkyl of 1 to 10 carbon atoms
  • the preparation of the compounds of formula (I bis) (H), (LU bis), (IN), (V) or (Vbis) can be carried out from:
  • step b) of transformation of the acyl azide (XE) or (Xffl) or (XIV) into the corresponding isocyanate ( ⁇ ) or (TV) or (Vbis) respectively, is carried out for example by heating a solution acyl azide in an appropriate solvent, in particular toluene or xylene, the formation of the isocyanate being able to be followed by observation of the gas evolution in the flask, the end of the gas evolution signifying the completion of the Curtius rearrangement
  • step c) of treatment of the corresponding isocyanate (E) or (IN) or (Vbis) is carried out, when the isocyanate is found in solution, for example in hot toluene, with one of the derivatives of the following list:
  • the mixed anhydride is formed by reaction of the acid (TX), (X) or (XI) with ethyl or isobutyl chloroformate in the presence of a tertiary amine such as ⁇ MM ( ⁇ -methylmorpholine), DIEA (di-isopropylethylamine), or also Et 3 ⁇ in THF (tetra.ahydrofuran) at a temperature of -15 ° C.
  • a tertiary amine such as ⁇ MM ( ⁇ -methylmorpholine), DIEA (di-isopropylethylamine), or also Et 3 ⁇ in THF (tetra.ahydrofuran) at a temperature of -15 ° C.
  • the solution of the acyl azide is heated in the appropriate solvent (in particular toluene or xylene), at a temperature of 65 ° C.
  • the treatment of the isocyanate is carried out, when it is found in solution, for example in hot tol
  • the process for preparing the compounds of formula (NI) or (VU) comprises reacting compounds containing primary or secondary amines or alcohols with one of the products of formula (I bis), (II), (m bis), (IN), (V) or (Vbis) defined above, for example in a solvent such as DMF, H 2 O / acetone, THF, dichloromethane or acetonitrile with or without the addition of a base such as a tertiary amine (for example Et j ⁇ , DIEA,
  • ⁇ MM ⁇ MM, coUidine, lutidine
  • sodium carbonate ⁇ a 2 CO 3
  • sodium hydrogen carbonate NaHCO 3
  • the process for the preparation of the compounds of formula (Vffl bis) comprises the intramolecular cyclization of the products of formula (JE bis) or of the compounds of formula (VII), for example in a solvent such as DMF, H 2 O / acetone, THF, dichloromethane or acetonitrile with or without the addition of a base such as a tertiary amine (for example EtjN, DIEA, NMM, coUidine, lutidine) or such as sodium carbonate
  • a solvent such as DMF, H 2 O / acetone, THF, dichloromethane or acetonitrile
  • a base such as a tertiary amine (for example EtjN, DIEA, NMM, coUidine, lutidine) or such as sodium carbonate
  • Figure 1 corresponds to the X-ray structure of carbamate (Ig) corresponding to the following formula:
  • Example I the reaction of O-succinimidyl-2-fô / - butoxycarbonyl.aminoj-ethylcarbamate derivatives with primary aliphatic or aromatic amines, secondary amines, or derivatives of ⁇ - or ⁇ -amino acids, leads quickly to the urea derivatives or to the urea oligomers expected with good yields.
  • Example ⁇ the O-succinimidyl-2 - [(9H-fluoren-9-ylmemoxy) carbonylamino] -ethylc, arbamate derivatives used repeatedly in the solid phase make it possible to obtain the urea pseudopeptides and the urea oligomers desired with good yields.
  • the N-Boc-protected amino acids (IX) are first tr, ansformed into corresponding acyl azides (XII) by reaction of their mixed anhydride (prepared with EtOCOCl / ⁇ -methylmo ⁇ holine) with ⁇ a ⁇ 3 .
  • the isocyanates (II), generated in situ by heating the acyl azide (XII) in toluene at 65 ° are immediately treated with N-hydroxysuccinimide (1 equiv.) In the presence of pyridine (1 equiv.) To give the carbamate (I) and (I bis).
  • This reaction sequence from (IX) is generally complete in less than an hour (Scheme 1).
  • Reagents (a) i-BuOCOCl, NMM, THF, -20 ° C; (b) NaN 3 , H 2 O; (c) Toluene, 65 ° C; (d) N-hyckoxysuccinimide, pyridine.
  • O-succinimidyl carbamates (LL) and (Ibis) crystallize in most cases directly from the toluene solution at room temperature and are obtained simply by filtration in satisfactory yields. Recrystallization from toluene or another suitable solvent provides the pure samples for analysis. It is interesting to note that the mild conditions used are compatible with the use of functionalized side chains (Table 1).
  • Carbamates (I), (I bis) and (Ig) are stable, crystalline solids which can be stored for months at 4 ° C without degradation.
  • various amines and amino acids were treated with the carbamates (I) and (I bis). The results are shown in Table 2.
  • the amino acid derivatives were purchased from Neosystem or Novabiochem. THF is distilled with Na / benzophenone under argon before use. The toluene is distilled over P 2 O 5 and stored on a 4 ⁇ molecular sieve. The aniline was passed through an alumina column before use. The Boc? Amino-acids were prepared according to literature procedures for approval of 10 Eistert Arndt-protected commercial amino acids. The reactions were carried out under argon pressure.
  • HPLC analysis was performed on a Nucleosil C 18 column (5 m, 3.9 x 150 mm) using a linear gradient of A (0.1% CF3COOH in H2O) and B (MeCN) at a flow rate of 1.2 ml / min with detection UV at 214 nm.
  • N-protected amino acid J (10 mmol) is dissolved in THF (30 ml) under Argon and cooled to -20 °. After addition of i-BuOCOCl (11 mmol) and NMM (11 mmol, 1.1 equiv.), The reaction mixture is stirred at -20 ° for 20 min. The resulting white suspension is warmed to -5 °, and is treated with a solution (5 ml) of NaN. (25 mmol). The mixture is then stirred for 5 min, diluted with EtOAc, washed with saturated NaCl, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure to give the acyl azide (XI) which is used without further purification.
  • the toluene is then added under argon and the resulting solution is heated to 65 ° C with stirring. Once the evolution of gas has ceased (ca 10 min), N-hydroxysuccinimide (10 mmol) and pyridine (10 mmol) are added. The mixture is stirred for 5 min at 65 ° C and cooled to room temperature. In most cases, the desired product crystallizes from the toluene solution and is collected by filtration. Recrystallization from toluene makes it possible to obtain pure O-succinimidyl carbamate. Otherwise the solvent is evaporated in vacuo and the residue is purified by recrystallization from the appropriate solvent.
  • O-succinimidyl carbamates (I) and (I bis) (1 mmol) and Hunig base (1 mmol) are added to a solution of the amine (1.3 mmol) in 5 ml DMF. After 10-30 min., The reaction mixture is diluted with saturated NaHCO 3 , and extracted with AcOEt.
  • the N-Fmoc-protected amino acids / ⁇ (IX) comprising the side chains of the natural amino acids Ala, Val, Leu, Phe, Tyr, and Lys are converted into corresponding acyl azides (XII) by reaction of their mixed anhydride (formed with EtOCOCl / N-methyl morpholine ( ⁇ MM)) with an aqueous solution of ⁇ a ⁇ 3 (2.5 equiv).
  • the intermediate isocyanates (II) obtained by Curtius rearrangement on (XII) (toluene, 65 ° C, 5 to 15 min) are immediately treated with N-hydroxysuccinimide (1 equiv) in the presence or not of pyridine (1 equiv) to give the carbamates (I) and (Ibis) as crystalline products (see yields in Table 1).
  • this reaction sequence is generally complete in 1 hour.
  • the carbamates (I) and (I bis) precipitate or recrystallize directly from the toluene solution and are simply collected by filtration. In the case of these protected Fmoc derivatives, the yields obtained (51-86%) are better than with the corresponding Boc derivatives.
  • the peptide sequence chosen by way of example is that of the MART tumor antigen (27-35) of sequence:
  • Solid phase synthesis of the peptide up to Gly 29 is carried out in Fmoc chemistry (Fluorenyl methoxycarbonyl) on a 100 mol scale starting with a Wang resin (p-benzyloxybenzyl alcohol) substituted by valine according to the methods solid phase peptide synthesis classics (References: Methods in Enzymology, Vol. 89, Solid Phase peptide Synthesis, Ed .: GB Fields, Académie Press, NY, USA).
  • the desired raw product (VIIa) is obtained after lyophilization with a purity of 73% (by HPLC) (see table 2 below). After purification by HPLC and lyophilization, the product is obtained with a purity of 99.2%. The pure product is characterized by mass spectrometry (MALDI-MS) and by HPLC.
  • Vlla uridopeptide
  • Vllb oligoureas
  • the N-Boc or N-Fmoc-protected dipeptides (X) comprising the side chains of the natural amino acids Ala, Val, Leu, Phe, Tyr, and Lys, are converted into the corresponding acyl azides (XIII ) by reaction of their mixed anhydride (formed with EtOCOCl / N-methyl morpholine ( ⁇ MM)) with an aqueous solution of ⁇ a ⁇ 3 (2.5 equiv).
  • the HPLC analyzes were carried out on a C 18 column (5 ⁇ m, 3.9 x 150 mm using a gradient of A (0.1% TFA in H 2 ⁇ ) and B (0.08% TFA in MeC ⁇ ) at a flow rate of 1.2 ml / min with UN detection at 214 nm.
  • Diagram 2 Synthesis of ureas (VI) from carbamates (III) and (Illbis).
  • the compound (VIII bis / 1) can for example be synthesized by intramolecular cyclization of the linear precursor below corresponding to the formula (VII / 1) (lmmol) by treatment with carbonyldiimidazole (1 mmol) in acetonitrile (200 ml ) and in the presence of an excess of DIEA (2.5 mmol) for 12 hours.
  • the linear precursor (VEL / l) can be prepared according to scheme 1 below.
  • the reaction of a first activated carbamate derived from an N-methylated beta amino acid on a monoprotected diamine leads to the production of a trisubstituted monourea.
  • the deprotection of the Boc group and the reaction again of the O-succinimidyl carbamate previously used leads to the production of a di-urea.
  • the successive deprotection of the protective groups Boc and Z gives the derivative (VII / 1).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

La présente invention concerne l'utilisation d'isocyanates obtenus à partir de dérivés d'acides aminés pour la préparation et éventuellement l'isolation de dérivés d'acides carbamiques activés stables, ou de carbamates activés stables.

Description

NOUVEAUX DERIVES ACTIVES STABLES D'ACIDE CARBAMIQUE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION POUR LA PREPARATION D'UREES.
L'invention a pour objet de nouveaux de nouveaux dérivés activés stables d'acide carbamique, notamment de nouveaux carbamates activés stables, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation d'urée.
La synthèse et les applications des urées substituées connaissent depuis quelques années un essor important. Ces composées sont présents dans un certain nombre de principes actifs actuellement en développement dans l' industrie pharmaceutique comme des inhibiteurs de la protéase du VIH, des antagonistes du récepteur CCK-B, ou bien des antagonistes de l'endothéline.1 Par ailleurs les oligourées ont été introduits comme « scaffolds » pour la création de feuillets- S 2 ou bien comme mimes du squelette peptidique3. Les méthodes de formation d'urées substituées reposent sur la réaction d'aminés avec des agents de carbonylation4, avec des isocyanates5 ou bien des carbamates6.
Dans le cadre de recherches visant à développer de nouveaux composés à activité immunomodulatrice, on a besoin d'une méthode simple, ne nécessitant pas l'utilisation du phosgène ou d'un de ses dérivés pour accéder facilement à des analogues peptidiques contenant des urées ou bien des oligomères d'urées. En 1995, le groupe de Burgess a décrit pour la première fois la synthèse en phase solide d'oligourées. Celle-ci était basée sur l'utilisation de synthons isocyanates dérivés de diamines mono-phtalimide N-protégées. Cette stratégie nécessite la préparation des précurseurs diamines mono-phtalimide protégées et utilise le triphosgène comme agent de carbonylation pour obtenir l'isocyanate correspondant. 3a,3 Dans une approche similaire le groupe de Schultz a utilisé des azido 4-nitrophényle carbamates comme synthons préactivés. 3c,3d Plus récemment, les carbamates de 4-nitrophényle obtenus par réaction d'éthylènediamines N-substituées Boc-protégées avec du chloroformate de 4-nitrophényle ont été décrits comme synthons pour la synthèse d'urée-peptoides par le groupe de Liskamp.3e En résumé, il n'existe pas à l'heure actuelle de voie de synthèse facile de monomères activés obtenus à partir d'acides aminés protégées ^différemment par un groupement Fmoc, Boc ou Z évitant l'utilisation du phosgène (ou de ses dérivés) et permettant la synthèse d'oligomères d'urées ainsi que l'incorporation facile de motifs urée dans des peptides. Les carbamates activés sont généralement préparés par réaction d'aminés avec des carbonates40 ou des chloroformâtes3*'65 , ou bien par réaction des isocyanates avec des alcools63.
L'un des aspects de l'invention est de proposer de nouveaux dérivés activés stables d'acide carbamique, en particulier de nouveaux carbamates activés stables.
L'un des autres aspects de l' invention est de proposer de nouveaux isocyanates. L'un des autres aspects de l'invention est de proposer un nouveau procédé de préparation d'urée cycliques ou non.
L'un des autres aspects de l'invention est de proposer de nouvelles urées, cycliques ou non.
Dans sa généralité, l'invention a pour objet l'utilisation d' isocyanates obtenus à partir de dérivés d'acides aminés pour la préparation et éventuellement l'isolation de dérivés activés stables d'acide carbamique ou de carbamates activés stables.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne l'utilisation d' isocyanates, de dérivés activés stables d'acide carbamique, ou de carbamates activés stables définis ci-dessus, pour la préparation d'urées substituées, cycliques ou non, notamment d'oligomères d'urées, cycliques ou non, ou pour la préparation de peptides ou de pseudopeptides contenant des motifs urées, cycliques ou non.
Par "dérivé d'acides aminés", on désigne des acides aminés (alpha-, beta-, gamma-, delta-aminé, ou autre) dont la fonction aminé primaire ou secondaire peut être protégée par un groupement choisi pour donner une fonction aminé tertiaire, uréth.ane, amide, urée, nitro ou phtalimide.
Dans le cadre de l'invention, le terme "dérivé d'acides aminés" doit s'interpréter au sens large, tel que compris par l'homme du métier, et désigne notamment un dérivé de peptide, de polypeptide, de protéine, de pseudopeptide ou d'oligourée.
Par "carbamate activé" ou "dérivé activé d'acide carbamique", on désigne un carbamate ou un dérivé d'acide carbamique capable de réagir avec des aminés primaires ou secondaires ou des alcools en présence ou non d'une base dans un solvant organique et généralement à température ambiante. Par "carbamate stable" ou "dérivé d'acide carbamique stable", on désigne un carbamate stable ou un dérivé d'acide carbamique stable puisqu'il est isolable, purifïable et peut-être stocké (de préférence à 4°C) pour une période d'au moins 3 mois sans dégradation notable. La stabilité peut être mesurée par exemple par le test suivant : HPLC ou chromatographie sur couche mince.
Par "isolation", on entend le processus de séparation du produit désiré de 1 'ensemble des impuretés présentes dans le mélange réactionnel (celles ci pouvant être par exemple : un excès d'un des réactifs utilisés pour faire la réaction, urée symétrique, l'aminé obtenue par réarrangement de l'isocyanate en présence d'eau) et la récupération du produit ainsi purifié sous une forme lui permettant d'être stocké (à
4°C de préférence) pour une longue période (plusieurs mois, au moins 3 mois) sans conduire à une décomposition notable.
L'expression "oligomères d'urée" désigne un enchaînement successif de motifs reliés entre eux par des liaisons urée (au moins deux) Par exemple : NH2-CHR1-CHR'1-NH-CO-NH-CHR2-CHR'2-NH-CO-NH-CHR3-
CHR'3-CONH2
L'invention a notamment pour objet un procédé de préparation de dérivés activés stables d'acide carbamique, à partir d'un dérivé d'acide aminé dans lequel le groupe aminé est protégé, comprenant : a) une étape de transformation du groupe -COOH du dérivé d'acide aminé en groupe -CON3 pour obtenir un acyl azide, b) une étape de transformation du groupe -CON3 de l'acyl azide en groupe -NCO pour obtenir un isocyanate, c) une étape de traitement de l'isocyanate pour obtenir le susdit dérivé stable de l'acide carbamique.
Selon un mode de réalisation avantageux du procédé de l'invention, l'étape a) de transformation du groupe -COOH en groupe -CON3 est effectuée par traitement, avec l'anion azoture, d'un dérivé activé de l'acide aminé dans lequel le groupe aminé est protégé. A titre d'exemple, l'anion azoture pourra être utilisé sous la forme d'azide de sodium. Ainsi, l'étape a) de transformation du groupe -COOH en groupe -CON3 peut- être effectuée par traitement de l'anhydride mixte (formé à partir du dérivé d'acide aminé) avec de l'azide de sodium.
De façon générale, toute méthode connue de l'homme de l'art permettant d'obtenir un azide à partir d'un acide peut-être utilisée, et notamment celles décrites dans l'encyclopédie de Houben-Weyl, « Methoden der organischen Chemie ».
Selon un autre mode de réalisation avantageux du procédé de l'invention, l'étape a) de transformation du groupe -COOH en groupe -CON3 est effectuée par traitement, avec l'hydrazine, d'un dérivé activé de l'acide aminé dans lequel le groupe aminé est protégé, pour obtenir un hydrazide, lequel est ensuite soumis à une nitrosation.
Par "dérivé activé de l'acide aminé", on désigne par exemple un ester d'acide, ou un halogénure d'acide, tel qu'un chlorure d'acide.
A titre d'exemple, l'acide carboxylique est d'abord converti en un dérivé actif (ester, chlorure etc..) que l'action d'hydrazine transforme en hydrazide, lequel est ensuite transformé en acyl azide recherché, par l'action de l'acide nitreux.
Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, la tr.ansformation du groupe -COOH en groupe -NCO peut être effectuée p.ar la méthode utilisant la diméthylhydrazine non symétriquement disubstituée (« UDMH »), selon le schéma de synthèse indiqué ci-dessous à titre illustratif :
UDMH CH3I R-COOH > R-COX > R-CO-NH-NMe2 > R-CO-NH-N+Me, V — R-NCO
L'invention a encore pour objet les composés répondant à la formule (I)
Figure imgf000006_0001
dans laquelle - « n » est un nombre entier supérieur ou égal à 1, de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10,
- « i » est un nombre entier variant de 2 à n+ 1,
- a, et a'„ représentées par un trait pointillé, sont des liaisons covalentes qui peuvent être simples (s), ou doubles (d),
« b, et b,.,», représentées par un trait pointillé, sont des liaisons covalentes qui peuvent être simples (s), double (d) ou triples (t), sous réserve que :
*bj et bn+1 sont toujours des liaisons simples (s),
*si b, = d alors, a, et a,+ 1 = s ; a', et a'1+I = 0 ; b,., et b1+] = s *si b, = t alors, a, et a,+1 = 0; a', et a'1+1 = 0 ; b,., et b1+1 = s
*si a, = d alors, b,., et b, = s, certaines de ces liaisons a,, a'„ brι pouvant également faire partie de noyaux aromatiques,
- GP est un groupe protecteur choisi parmi :
*oxycarbonyle (GP = ROCO), de préférence Boc (R = C(CH3)3), Fmoc (fluorényhnétoxycarbonyl), benzyloxycarbonyl (R = CH2Ph), allyloxycarbonyl (R = -CH^H≈CH^,
*acyle (GP = RCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl, aryl,
*alkyle (GP ≈ R), de préférence R = trityl, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, benzyl, allyl,
*aryl, notamment phényl,
*urée (GP = RNHCO), de préférence R = H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl,
*phtalimide (RI = 0)
Figure imgf000007_0001
* O2 (correspond à un groupement nitro comme forme masquée de l'aminé), RI = 0
- les groupes R1; Rj, R et R peuvent représenter chacun et indépendamment les uns des autres : un hydrogène, un halogène, la chaîne latérale d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés naturels ou non naturels, un groupe alkyle (C1-C20), non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels :
1/ -COOR. 2/ -CONHR. 3/ -COOH 4/ -OH 5/ -OR.
6/-NHR 7/-NH2 8/-NH(CO)R.
9/ aryle, dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone 10/ halogène
11/ carbonyle, de 1 à 10 atomes de carbone, 12/ nitrile 13/ guanidine 14/ nitro un groupement aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupement alkoxy OR. un groupement NH2 un groupement OH -COO a
-CONHR. -CONH2 -CH2COOR. -CH2CONHR. -CH2CONH2
R. représentant un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
- le groupe X représente un groupe conférant au composé de formule I une structure de carbamate activé, lequel groupe X étant issu d'un composé choisi notamment parmi les phénols, éventuellement substitués par au moins un nitro ou au moins un halogène, ou les dérivés d' hydroxy lamine, et plus particulièrement choisi parmi les composés suivants :
- N-hydroxysuccinimide
- phénol
- pentafluorophénol - pentachlorophénol
- p-nitrophénol
- 2 ,4-dinitrophénol
- 2,4,5-trichlorophénol
- 2,4-dichloro-6-nitrophénol - hydroxy- 1,2, 3 -benzotriazole
- l-oxo-2-hydroxydihydrobenzotriazine (HODhbt)
- 7-aza-l-hydroxybenzotriazole (HOAt)
- 4-aza- 1 -hy droxybenzotriazole (4-HO At)
- tétrazole - imidazole
le composé de formule (I) possédant la propriété suivante :
- si un ou plusieurs carbones asymétriques sont présents dans la formules (I), alors leur configuration peut être et de façon indépendante soit R (rectus) soit S (sinister),
- les groupes R1, R', R" peuvent être également définis sur la base de cyclisations intramoléculaires qui sont les suivantes : 1/ cyclisation entre R1 et R"
2/ cyclisation entre R1 ou R'1 et R1+kc (ou kc est un entier positif, de préférence compris de 1 à 3)
3/ cyclisation entre R1 et R1 ou R'1 avec de préférence i=2, 3 ou 4. sous réserve que le composé de formule (I) soit différent des composés suivants dans lesquels :
- n=2, GP=Boc, R, = isobutyle, R2=R'2=R3=R'3=H, X = 4-nitrophénol
- n=2, GP=Boc, R, = benzyle, R2=R'2=R3=R'3=H, X = 4-nitrophénol
- n=2, GP=Boc, R, = CH2-p-C6H4Ot-Bu, R2=R'2=R3=R'3=H, X = 4- nitrophénol
- n=2, GP=Boc, R, = H, R2=R'2=R3=R'3=H, X = 4-nitrophénol.
La première liaison bl et la dernière bn+1 liées chacune à un atome d'azote sont toujours des liaisons simples : *b, et bn+1 sont toujours des liaisons simples (s). Si une liaison bi est double, cela implique que les liaisons adjacente bi-1, bi+ 1, ai et ai 4- 1 sont des liaisons simples et que les liaisons a'i et a'i+ 1 n'existent pas : *si b, = d alors, a, et a,+1 = s ; a', et a'1+1 = 0 ; b,., et b1+, = s Si une liaison bi est triple, cela implique que les liaisons adjacente bi-1, bi+ 1 sont des liaisons simples et que les liaisons ai, a'i, ai+ 1 et a'i+ 1 n'existent pas : *si b, = t alors, a, et a,+1 = 0; a', et a'1+1 = 0 ; b,., et b1+ 1 = s
Si une liaison ai est double, cela implique que les liaisons adjacentes bi-1 et bi sont des liaisons simples et que la liaison a'i n'existe pas. *si a, = d alors, b,., et b, = s.
Le symbole 0 correspond à l'inexistence de la liaison à laquelle il se rapporte. L'expression "certaines des liaisons pourront également faire partie de noyaux aromatiques, substitués ou non" peut être expliquée de la façon suivante. Trois cas peuvent se présenter : n> 2 : les liaisons a,, a1+1, et b, appartiennent au cycle aromatique ; la liaison b1+! est en position orto par rapport à la liaison b,.,. n_>_ 3 : les liaisons a,, a,+2, b, et b1+ 1 appartiennent au cycle aromatique ; la liaison b1+2 est en position meta par rapport à la liaison b,.,. nj> 4 : les liaisons aj, ai+3, bi( bi+] et bj+2 appartiennent au cycle aromatique ; la liaison bi+3 est en position orto par rapport à la liaison bM.
S 'agissant des cyclisations entre R1, R1 et R", elles peuvent être illustrées de la façon suivante :
1 /cyclisation entre R' et R'' : à titre d'illustration les trois molécules suivantes pour lesquelles n=2, contiennent une cyclisation entre R2 et R'2
Figure imgf000011_0001
2/ cyclisation entre R1 (ou R'1) et R1+k (ou k peut être un entier positif compris entre 1 et 3) : à titre d'illustration les trois molécules suivantes pour lesquelles n=2, contiennent une cyclisation entre R2 et R3 (dans ce cas k est égal à 1)
Figure imgf000011_0002
3/ cyclisation entre R1 et R1 (ou R ') avec de préférence i= 2, 3 ou 4 : à titre d'illustration les trois molécules suivantes pour lesquelles n=2, contiennent une cyclisation entre R'et R2 (ou RI et R3)
Figure imgf000011_0003
Dans l'ensemble des formules indiquées ci-dessus et ci-après, lorsque GP = RCO ou ROCO, R représente avantageusement une chaîne hydrocarbonée.
Dans l'ensemble des formules indiquées ci-dessus et ci-après, lorsque GP = ROCO, GP forme avec l'atome d'azote auquel il est contigu un groupe uréthane.
Dans l'ensemble des formules indiquées ci-après, lorsque A = ROCO, A forme avec l'atome d'azote auquel il est contigu un groupe uréthane.
L'invention concerne également les composés de formule (ILT)
Figure imgf000012_0001
dans laquelle
- « n » est un nombre entier supérieur ou égal à 1, de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10,
- « i » est un nombre entier variant de 2 à n+ 1,
- a, et a',, représentées par un trait pointillé, sont des liaisons covalentes qui peuvent être simples (s), ou doubles (d),
« b, et b,.,», représentées par un trait pointillé, sont des liaisons covalentes qui peuvent être simples (s), double (d) ou triples (t) sous réserve que : *b, et bn+1 sont toujours des liaisons simples (s), *si b, = d alors, a^ et a.+1 = s ; a', et a'1+1 = 0 ; bl et b1+] = s *si b, = t alors, a, et a1+1 = 0; a', et a'1+1 = 0 ; b,., et b1+1 = s, *si a, = d alors, b,., et b, = s, certaines de ces liaisons a,, a'„ brι pouvant également faire partie de noyaux aromatiques,
- les groupes R,, R,, R', peuvent représenter chacun et indépendamment les uns des autres : un hydrogène, la chaîne latérale d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés naturels ou non un groupe alkyle (C1-C20) non substitué ou bien substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels :
1/ -COOR. 2/ -CONHR- 3/ -COOH 4/ -OH 5/ -OR,
6/ -NHR. 7/ -NH2 8/ -NH(CO)R.
9/ aryle, dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone 10/ halogène
11/ carbonyl 12/ nitrile 13/ guanidine 14/ nitro un groupement aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupement OR_ un groupement NH2 un groupement OH -COOR.
-CONHR, -CONH2 -CH^OOR, -CH2CONHR. -CH2CONH2
R. représentant un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, - les groupes Y et Y' pouvant être ou contenir :
1/ un pseudopeptide (peptide contenant une ou plusieurs liaisons pseudopeptidique)
A-N(z, :(z )(Z' )-ψ η-...-ψ w[η-c(z^(z, ψjη-...ψ p.1[ηc(z (z, ψ p[*]-
- « p» est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, et notamment de 1 à 10,
- « k» est un nombre entier variant de 1 à p,
- A est un groupe choisi parmi : * hydrogène
*oxycarbonyle (ROCO), de préférence Boc (R = C(CH3)3), Fmoc (fluorényhnétoxycarbonyl), benzyloxycarbonyl (R = CH2Ph), allyloxycarbonyl (R = -CH2CH=CH2),
*acyle (RCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl, aryl,
*alkyle (R), de préférence R = trityl, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, benzyl, allyl,
*phényl, notamment aryl,
*urée (RNHCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl,
*phtalimide (RI =0)
Figure imgf000014_0001
*biotine
- Zk, Z'k, et Z"k peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, la chaîne latérale d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et nonprotéinogéniques un groupement alkyle (C1-C20) non substitué ou bien substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels : 1/ -COOR,,
2/ -CONHR,. 37 -COOH 4/ -OH, OR,, 5/ -NHR,, 6/ -NH2
7/ -NH(CO)Rb
8/ -aryl dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone 9/ halogène
10/ carbonyle de 1 à 10 atomes de carbone 11/ nitrile
12/ guanidine un groupement aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone un halogène - OR,,
-COOR„ -CONHR,. -CONH2 -CH2COOR,. -CH2CONHRb
-CH2CONH2
Rb représentant un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone.
- -ψk[*]- sont indépendamment soit des liaisons peptidiques CO-NH soit des liaisons de nature chimique différentes choisies notamment dans la liste ci-dessous celle ci n'étant pas limitative : ψk[*]- = -CH2CH2 ; -CH(Fk)=CH(Fk')- ; -CH2NH- ; -NHCO -; -NHCONH- ; -COCH2 - ; -CH(OH)CH2 - ; -CH(OH)CH2NH- ; -CH2- ; -CH(Fk )-; -CH2O- ; -CH2- NHCONH- ; CH(Fk)NHCON Fk'- ; CH2-CONH- ; CH(Fk)CONH- ; - CH(Fk)CH(Fk')CONH-
Fk, et Fk' représentant, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, un halogène, un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone.
2/ un résidu d'amino acides ou un enchaînement d'amino acides : A-N(Z1)-C(Z'1)(Z''1)-CO-N(Z2)-...-CO-N(Zk)-C(Z'k)(Z''k)-CO-N(Zk+1)-...CO-N(Zm)- C(Z' (Z" -CO-
- « m » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10,
- « k » est un nombre entier variant de 1 à m,
- A défini comme ci-dessus
3/ un oligomère d'urée répondant à la formule suivante
Figure imgf000016_0001
- « u » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 , de préférence de 1 à 50, et notamment de 1 à 10,
- « q » est un nombre entier supérieur ou égal à 1, de préférence de 1 à 50, et notamment de 1 à 10,
- « j » est un paramètre entier supérieur ou égal à 2 défini de la façon suivante : j prend toutes les valeurs entières comprises de 2 à u+ 1,
- ou « r » est un paramètre entier supérieur ou égal à 1 prenant toutes les valeurs comprises de 1 à q, - « a} et a'r J», représentés par un trait pointillé, sont des liaisons covalentes qui peuvent être simples (s), ou doubles (d),
« br j et b-j"'», représentés par un trait pointillé, sont des liaisons covalentes qui peuvent être simples (s), double (d) ou triples (t) sous réserve que : *bq' et bq u+1 sont toujours des liaisons simples (s) *si br j = d alors, aj et aj+1 ≈ s ; a'r j et a'r j+1 = 0 ; "1 et br j+1 = s *si br j = t alors, a-j et a-j+1 ≈ 0; a'r j et a'r j+1= 0 ; br et br j+1 = s *si ar j ≈ d alors, b^et br j = s certaines de ces liaisons pouvant également faire partie de noyaux aromatiques,
- A défini comme ci-dessus
- Zr, Zr j, Z'r j sont définis de façon indépendante comme précédemment pour R1, R, R'1,
- le groupe X représente un groupe conférant au composé de formule I une structure de carbamate activé, lequel groupe X étant issu d'un composé choisi notamment parmi les phénols, éventuellement substitués par au moins un nitro ou au moins un halogène, ou les dérivés d' hydroxylamine, et plus particulièrement choisi parmi les composés suivants : - N-hydroxysuccirjimide
- phénol
- pentafluorophénol
- pentachlorophénol
- p-nitrophénol - 2 ,4-dinitrophénol
- 2,4,5-trichlorophénol
- 2,4-dichloro-6-nitrophénol
- hydroxy-l,2,3-benzotriazole
- l-oxo-2-hydroxydihydrobenzotriazine (HODhbt) - 7-aza-l-hydroxybenzotriazole (HOAt)
- 4-aza-l-hydroxybenzotriazole (4-HOAt)
- imidazole - tétrazole
le composé de formule (III) possédant la propriété suivante :
- si un ou plusieurs carbones asymétriques sont présents dans la formule (III), alors leur configuration peuvent être et de façon indépendante soit R (rectus) soit S
(sinister),
- les groupes R1, R', R'' pouvant être également définis sur la base de cyclisations intramoléculaires qui sont les suivantes : 1/ cyclisation entre R1 et R'1
2/ cyclisation entre R1 (ou R 1) et R1+kc (ou kc est un entier positif, de préférence compris de 1 à 3)
3/ cyclisation entre R1 et R1 (ou R ') avec de préférence i=2, 3 ou 4.
Comme exemple de pseudopeptide entrant dans la définition de Y, on peut citer :
Boc-Ala-Ala-Gly-Ile-Gly-[CH2NH]-Ile-
(pseudo-hexapeptide contenant une liaison de type réduit entre Gly et Ile)
L'invention a également pour objet les composés de formule (131 bis)
Figure imgf000018_0001
dans laquelle
- « n » est un nombre entier supérieur ou égal à 1, de préférence de 1 à 10, de préférence de 1 à 4,
- « i » est un nombre entier variant de 2 à n+1,
- le groupe Y pouvant être ou contenir :
1/ un pseudopeptide (peptide contenant une ou plusieurs liaisons pseudopeptidique) A-N(Z1)-C(Z'1)(Z'' -Ψι[*]-C(Z'2)(Z''2)-Ψ2[ -...- ψk.1[*]-C(Z'k)(Z''k)-Ψk[*]-... ΨP-1[*]C(Z'P)(Z"P)- ΨP[*]-
- « p» est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, et notamment de 1 à 10,
- k est un nombre entier variant de 1 à p,
- A est un groupe choisi parmi : * hydrogène
*oxycarbonyle (ROCO), de préférence Boc (R = C(CH3)3), Fmoc (fluorenylmetoxycarbonyl), benzyloxycarbonyl (R = CH2Ph), allyloxycarbonyl
(R = -CH2CH=CH2),
*acyle (RCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl, aryl,
*alkyle (R), de préférence R = trityl, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, benzyl, allyl,
*phényl, notamment aryl,
*urée (RNHCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl,
*phtalimide (R1=0)
Figure imgf000019_0001
*biotine
* le groupe A peut former avec l'atome d'azote N auquel il est contigu une entité « NH2 + »
- Zk, Z'k, et Z"k peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et nonprotéinogéniques, un groupement alkyle (C1-C20) non substitué ou bien substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels : 1/ -COORb 2/ -CONHRb 3/ -COOH
4/ -OH, ORb 5/ -NHRb 6/ -NH2 7/ -NH(CO)Rb 8/ -aryl dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone
9/ halogène
10/ carbonyle de 1 à 10 atomes de carbone 11/ nitrile 12/ guanidine un groupement aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone un halogène
-COORb -CONHRb
-CONH2 -CH2COORb -CH2CONHRb -CH2CONH2 Rb représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
- -ψk[*]- sont indépendamment soit des liaisons peptidiques CO-NH, soit des liaisons de nature chimique différentes choisies notamment dans la liste ci-dessous, celle ci n'étant pas limitative :
ψk[*]- = -CH(Fk)- ; -CO- ; -N(Fk)CO- ; -CH(Fk)CO- ; -CH(Fk)NHCO- ; -N(Fk)- ; -CON(Fk)- ; -CH2CH2 ; -CH(Fk)=CH(Fk')- ; -CH2NH- ; -NHCO -; -NHCONH- ;-N(Fk)CON(Fk')- ; -COCH2 - ; -CH(OH)CH2 - ; -CH(OH)CH2NH- ; -CH2O- ; -CH2-NHCONH- ; CH(Fk)NHCON(Fk')- ; -CH2-CONH- ; CH(Fk)CONH- ; -CH(Fk)CH(Fk')CONH-
Fk et Fk' représentant, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et les acides aminés non protéinogéniques, un halogène, un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
2/ un résidu d'amino acides ou un enchaînement d'amino acides : A-N(Z1)-C(Z'ι)(Z"1)-CO-N(Z2)-...-CO-N(Zk)-C(Z'k)(Z"k)-CO-N(Zk+1)-...CO-N^)- C(Z'm)(Z"m)-CO-
- « m » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10,
- « k » est un nombre entier variant de 1 à m,
- A défini comme ci-dessus
3/ un groupe GP pouvant être : - un groupe protecteur choisi parmi :
*hydrogène
*oxycarbonyle (GP = ROCO), de préférence Boc (R = C(CH3)3), Fmoc (fluorénylmetoxycarbonyl), benzyloxycarbonyl (R = CH2Ph), allyloxycarbonyl (R = -CH2CH=CH2), *acyle (GP = RCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl, aryl,
*alkyle (R), de préférence R = trityl, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2) C(CH3)3, benzyl, allyl,
*phényl, notamment aryl, *urée (RNHCO), de préférence R ≈ CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl,
*phtalimide (RI = 0)
Figure imgf000022_0001
*biotine
* O2 (correspond à un groupement nitro comme forme masquée de l'aminé), R1 = 0,
- le groupe GP pouvant également être tel que l'entité « GP-N » forme une entité « NH2 + »,
- les groupes R1, R1 et R peuvent représenter chacun et indépendamment les uns des autres : un hydrogène, un halogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés naturels ou non un groupe alkyle (C1-C20) non substitué ou bien substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels : 1/ -COORa
2/ -CONHRa 3/ -COOH 4/ -OH 5/ -ORa 6/ -NHRa
7/ -NH2 8/ -NH(CO)Ra
9/ aryle, dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone 10/ halogène 11/ carbonyl
12/ nitrile 13/ guanidine 14/ nitro un groupement aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupement ORa un groupement NH2 un groupement OH
-COORa
-CONHRa -CONH2 -CH2COORa -CH2CONHRa
-CH2CONH2
Ra représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
- le groupe X représente un groupe conférant au composé de formule III bis une structure de dérivé activé d'acide carbamique, lequel groupe X étant issu d'un composé choisi notamment parmi les phénols, éventuellement substitués par au moins un nitro ou au moins un halogène, ou les dérivés d'hydroxylamine, et plus particulièrement choisi parmi les composés suivants :
- N-hydroxysuccinimide
- phénol
- pentafluorophénol
- pentachlorophénol - p-nitrophénol
- 2 ,4-dinitrophénol
- 2,4,5-trichlorophénol
- 2,4-dichloro-6-nitrophénol
- hydroxy- 1, 2,3 -benzotriazole - l-oxo-2-hydroxydihydrobenzotriazine (HODhbt)
- 7-aza-l-hydroxybenzotriazole (HOAt)
- 4-aza-l-hydroxybenzotriazole (4-HOAt)
- imidazole
- tétrazole le composé de formule (DI bis) possédant la propriété suivante :
- si un ou plusieurs carbones asymétriques sont présents dans la formule (III bis), alors leur configuration peuvent être et de façon indépendante soit R (rectus) soit S (sinister),
- les groupes R1 et R1 pouvant être également définis sur la base de cyclisations intramoléculaires qui sont les suivantes :
1/ cyclisation entre R1 et R1+kc (ou kc est un entier positif, de préférence compris de 1 à 3)
2/ cyclisation entre R1 et R1 avec de préférence i= 2, 3 ou 4,
sous réserve que le composé de formule (III bis) soit différent des composés suivants dans lesquels :
- n=2, GP=Boc, R; = isobutyle, R2=R'2=R3=R'3=H, X = 4-nitrophénol
- n=2, GP=Boc, R] = benzyle, R2=R'2=R3=R'3=H, X = 4-nitrophénol
- n=2, GP=Boc, Rx = CH^p-CelLOt-Bu, R2=R'2=R3=R'3=H, X = 4-nitrophénol
- n=2, GP=Boc, R! = H, R2=R'2=R3=R'3=H, X = 4-nitrophénol.
L'invention a également pour objet les composés de formule (I bis)
Figure imgf000024_0001
dans laquelle n, i, GP, X, R1 et R1 ont les significations mentionnées ci-dessus, à propos de la formule (III bis).
Un groupe avantageux de composés de formule (III bis) est constitué par ceux dans lesquels 1< n ≤4, X est tel que défini ci-dessus à propos de la formule (Illbis) et est notamment issu de p-nitrophénol, N-hydroxysuccmimide, pentafluorophénol, hydroxy- 1,2,3-benzotriazole ou imidazole, A est un groupement oxycarbonyle ou acyle tel que défini ci-dessus à propos de la formule (JE bis), et notamment les composés pour lesquels q et m sont compris de 1 à 10, et de préférence égal à 1 ou 2, et plus particulièrement ceux dans lesquels A= Boc et Fmoc, et en p.articulier les composés répondant aux formules suivantes
Figure imgf000025_0001
n=2
Figure imgf000025_0002
et plus particulièrement les composés de formules suivantes :
Figure imgf000026_0001
n=2
Figure imgf000026_0002
Un groupe avantageux de composés de formule (I bis) est constitué par ceux dans lesquels 1< n <4, X est tel que défini ci-dessus à propos de la formule (Illbis) et est notamment issu de p-nitrophénol, N-hydroxysuccinimide, pentafluorophénol, hydroxy- 1,2,3-benzotriazole ou imidazole, GP est un groupement oxycarbonyle ou acyle tel que défini ci-dessus à propos de la formule (III bis), et notamment ceux dans lesquels GP est avantageusement Boc, Fmoc, et en particulier les composés répondant aux formules suivantes :
Figure imgf000027_0001
n=3 n=4
Figure imgf000027_0003
Figure imgf000027_0004
Figure imgf000027_0005
et plus particulièrement les composés de formules suivantes
Figure imgf000027_0006
n=3 n=4
Figure imgf000028_0001
Les composés de formules (131) et (III bis) sont des carbamates activés analogues des composés de formules (I) et (I bis) pour lesquels le groupement protecteur est remplacé par exemple par un enchaînement d'acides aminés, un pseudopeptide, ou un oligomère d'urée. Ils peuvent être obtenus à partir des isocyanates correspondants de formule (TV) définie ci-après.
Les composés de formules (I) et (I bis) sont des carbamates activés dérivés d'acides aminés N-protégés de formule (IX) définie ci-après et qui peuvent être obtenus à partir des isocyanates de formule (II) définie ci-après.
L'invention concerne également les composés de formule (IV)
Figure imgf000028_0002
dans laquelle
- « n » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 10, de préférence de 1 à 4, - « i » est un nombre entier variant de 2 à n+1,
- le groupement Y pouvant être ou contenir :
1/ un pseudopeptide (peptide contenant une ou plusieurs liaisons pseudopeptidique)
A-N(Z -C(Z'1)(Z'' -Ψι[*]-C(Z'2)(Z''2)-Ψ2[*]-...- Ψk-1[*]-C(Z'k)(Z''k)-Ψk[*]-...
Ψp-l[*]C(Z'p)(Z"p)- ψp[*]-
- « p » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10,
- « k » est un nombre entier variant de 1 à p,
- ou A est un groupe choisi parmi :
* hydrogène * oxycarbonyle (ROCO), de préférence Boc (R ≈ C(CH3)3), Fmoc
(fluorenylmetoxycarbonyl), benzyloxycarbonyl (R = CH2Ph), allyloxycarbonyl
(R ≈ -CH2CH=CH2),
*acyle (RCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl, aryl, *alkyle (R), de préférence R = trityl, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, benzyl, allyl,
* phényl, notamment aryl,
*urée (RNHCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl, *phtalimide (R1=0)
*biotine
* le groupe A peut former avec l'atome d'azote N auquel il est contigu une entité « NH2 + » - Z , Z'k, et Z' 'k peuvent représenter chacun et indépendamment : un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et non protéinogéniques, un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels :
1/ -COOR 2/ -CONHRb 3/ -COOH 4/ -OH, OR 5/ -NHRb
6/ -NH2 7/ -NH(CO)Rb
8/ -aryl, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone 9/ halogène 10/ carbonyle de 1 à 10 atomes de carbone
11/ nitrile 12/ guanidine un groupement aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes un halogène - ORb
-COORb -CONHRb -CONH2 -CH2COORb -CH2CONHRb
-CH2CONH2
Rb représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, - -Ψk[*]- sont indépendamment soit des liaisons peptidiques CO-NH, soit des liaisons de nature chimique différentes choisies notamment dans la liste ci-dessous : ψk[*]- = -CH(Fk)- ; -CO- ; -N(Fk)CO- ; -CH(Fk)CO- ; -CH(Fk)NHCO- ; -N(Fk)- ; -CON(Fk)- ; -CH2CH2 ; -CH(F k)=CH(F k')- ; -CH2NH- ; -NHCO -;
-NHCONH- ;-N(Fk)CON(Fk')- ; -COCH2 - ; -CH(OH)CH2 - ; -CH(OH)CH2NH- ; -CH2O- ; -CH2-NHCONH- ; CH(Fk)NHCON(Fk')- ; -CH2-CONH- ; CH(Fk)CONH- ; -CH(Fk)CH(Fk')CONH-
Fk et Fk' représentant, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et les acides aminés non protéinogéniques, un halogène, un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
2/ un résidu d'amino acides ou un enchaînement d'amino acides :
A-N(Z1)-C(Z'1)(Z",)-CO-N(Z2)-...-CO-N(Zk)-C(Z'k)(Z"k)-CO-N(Zk+1)-...CO- N(Zm)-C(Z'm)(Z"m)-CO-
- « m » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10,
- « k » est un nombre entier variant de 1 à m,
- A défini comme ci-dessus,
3/ un groupe GP pouvant être :
- un groupe protecteur choisi parmi :
*hydrogène
* oxycarbonyle (GP = ROCO), de préférence Boc (R = C(CH3)3), Fmoc (fluorenylmetoxycarbonyl), benzyloxycarbonyl (R = CH2Ph), allyloxycarbonyl
(R = -CH2CH=CH2)
*acyle (GP = RCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl, aryl,
*alkyle (R), de préférence R = trityl, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, benzyl, allyl, *phényl, notamment aryl,
*urée (RNHCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl,
*phtalimide (RI = 0)
Figure imgf000032_0001
*biotine
* O2 (correspond à un groupement nitro comme forme masquée de l'aminé), R1 = 0
- le groupe GP pouvant également être tel que l'entité « GP-N » forme une entité « NH2 + »
- les groupes R\, Rj et R peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre : un hydrogène un halogène la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés naturels ou non un groupe alkyle (C1-C20) non substitué ou substitué avec un ou plusieurs substituants parmi lesquels : 1/ -COORa
2/ -CONHRa 3/ -COOH 4/ -OH
5/ -ORa 6/ -NHRa
7/ -NH2 8/ -NH(CO)Ra
9/ aryle, dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone 10/ halogène 11/ carbonyl de 1 à 10 atomes de carbone
12/ nitrile 13/ guanidine 14/ nitro un groupement aryle, dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupement ORa un groupement NH2 un groupement OH -COORa
-CONHRa -CONH2 -CH2COORa -CH2CONHRa -CH2CONH2
Ra représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
le composé de formule (IN) possédant la propriété suivante :
- si un ou plusieurs carbones .asymétriques sont présents dans la formule (IV), alors leur configuration peut être et de façon indépendante soit R (rectus) soit S (sinister),
- les groupes R1 et R' peuvent être également définis sur la base de cyclisations intramoléculaires qui sont les suivantes :
1/ cyclisation entre R1 et R1+kc (ou kc est un entier positif, de préférence compris de 1 à 3)
2/ cyclisation entre R1 et R1 avec de préférence i=2, 3 ou 4.
- sous réserve que le composé de formule (IV) soit différent des composés dans lesquels :
- n=l, GP≈Boc ou benzyloxycarbonyl, Ri = 0
- n=2, GP=ρhtalimide, R, = 0, R3=benzyle, R'2=R2=R'3=H - n=2, GP≈phtalimide, Ri = 0, R3=methyle, R'2=R2=R'3=H
- n=2, GP=ρhtalimide, Ri ≈ 0, R3=H, R'2=R2=R'3=H
- n=2, GP=phtalimide, Ri = 0, R3=CH2t-Pr, R'2=R2=R'3=H
- n=2, GP=phtalimide, Ri = 0, R3=CH2COOt-Bu, R'2=R2=R'3=H
- n=2, GP=phtalimide, Ri = 0, R3=CH2 CH2 CH2 CH2NHBoc, R'2=R2=R'3=H
- n=2, GP=phtalimide, Ri = 0, R3= CH2 CH2 CH2NHCNH(N-Mtr), R'2=R =R'3=H, (Mtr =4-méthoxy-2,3,6-triméthyl-benzènesulphonyl)
- n=2, GP=Boc, Ri = benzyle, R2=R'2=R3=R'3=H
Figure imgf000034_0001
- n=2, GP=Boc, R] = H, R2=R'2=R3=R'3=H
L'invention a encore pour objet les composés de formule (H)
Figure imgf000034_0002
d.ans laquelle n, i, GP, R1 et R1 ont les sigmfications mentionnées ci-dessus à propos de la formule (IN).
Un groupe de composés avantageux de formule (IN) sont ceux pour lesquels 1 < n < 4, A est un groupement oxycarbonyle ou acyle tel que défini ci-dessus à propos de la formule (IN), et notamment les composés suivants pour lesquels p et m sont compris de 1 à 10 et oréférentiellement égal à 1 ou 2, et notamment ceux pour lesquels A= Boc et Fmoc,
Figure imgf000034_0003
A différent de Boc
(tertbutoxycarbonyle) et de benzyloxycarbonyle
Figure imgf000034_0004
Figure imgf000035_0001
n=2
Figure imgf000035_0002
Un groupe de composés avantageux de formule (II) sont ceux pour lesquels 1 < n < 4, GP est un groupement oxycarbonyle ou acyle tel que défini ci-dessus à propos de la formule (IV), et notamment les composés suivants, en particulier ceux pour lesquels GP= Boc et Fmoc,
Figure imgf000036_0001
n=4 n=3
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000036_0003
Figure imgf000036_0005
Figure imgf000036_0004
Figure imgf000036_0006
Les isocyanates de formule (IV) peuvent être utilisés comme précurseurs pour la synthèse des composés de formule (III) et (HI bis) et peuvent être obtenus à partir des composés de formule (X) définie ci-après.
Les isocyanates de formule (II) sont les précurseurs utilisés dans la synthèse des composés de formule (I) et (I bis) et peuvent être obtenus à partir des dérivés d'acides aminés N-protégés de formule (IX) définie ci-après.
L'invention concerne également des composés de formule (V)
Figure imgf000036_0007
dans laquelle
- « n » est un nombre entier supérieur ou égal à 1, allant notamment de 1 à 4 et de préférence de 1 à 2,
- « d » est un nombre entier compris de 0 à 4 de préférence valant 0 ou 1,
- « i » est un nombre variant de 2 à n+1,
- le groupe Y pouvant être ou contenir :
1/ un pseudopeptide (peptide contenant une ou plusieurs liaisons pseudopeptidique) A-N(Zι)-C(Z'ι)(Z"1)-Ψι[*]-...- Ψk-1[*]-C(Z'k)(Z"k)-Ψk[*]-...ψp-1[*]C(Z'p)(Z"p)- Ψp[*]-
- « p» est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10,
- « k» est un nombre entier variant de 1 à m
- A est un groupe choisi parmi :
* hydrogène
* oxycarbonyle (ROCO), de préférence Boc (R = C(CH3)3), Fmoc (fluorenylmetoxycarbonyl), bensyloxycarbonyl (R = CH Ph), allyloxycarbonyl
(R = -CH2CH=CH2),
*acyle (RCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl, aryl,
*alkyle (R), de préférence R = trityl, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, benzyl, allyl,
*phényl, notamment aryl,
*urée (RNHCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl,
*phtalimide (R1=0)
Figure imgf000037_0001
*biotine
* le groupe A peut former avec l'atome d'azote N auquel il est contigu une entité « NH2 + »,
- Zk, Z'k, et Z"k peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre : un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et non protéinogéniques, un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels : 1/ -COORb 2/ -CONHRb 3/ -COOH 4/ -OH, ORb
5/ -NHRb 6/ -NH2 7/ -NH(CO)Rb
8/ -aryle, dont la structure contient de 5 à 20 atomes de carbone 9/ halogène
10/ carbonyle de 1 à 10 atomes de carbone 11/ nitrile 12/ guanidine un groupement aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone un halogène - ORb -COORb -CONHRb -CONH2
-CH2COORb
-CH2CONHRb
-CH2CONH2 Rb représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
- -Ψk[*]~ sont indépendamment soit des liaisons peptidiques CO-NH soit des liaisons de nature chimique différentes choisies notamment dans la liste ci-dessous :
Ψk[*]- = -CH(Fk)- ; -CO- ; -N(Fk)CO- ; -CH(Fk)CO- ; -CH(Fk)NHCO- ;
-N(Fk)- ; -CON(Fk)- ; -CH2CH2 ; -CH(Fk)=CH(Fk')- ; -CH2NH- ; -NHCO -; -NHCONH- ;-N(Fk)CON(Fk')- ; -COCH2 - ; -CH(OH)CH2 - ; -CH(OH)CH2NH- ;
-CH2O- ; -CH2-NHCONH- ; CH(Fk)NHCON(Fk')- ; -CH2-CONH- ; CH(Fk)CONH- ; -CH(Fk)CH(Fk')CONH-
Fk et Fk' représentant, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et les acides aminés non protéinogéniques, un halogène, un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
2/ un résidu d'amino acides ou bien un enchaînement d'amino acides :
A-N(Z1)-C(Z'1)(Z",)-CO-N(Z2)-...-CO-N(Zk)-C(Z'k)(Z"k)-CO-N(Zk+ι)-...CO- N(Zm)-C(Z'm)(Z"m)-CO-
- « m » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10, - « k» est un nombre entier variant de 1 à m
- A défini comme ci-dessus,
- les groupes R1, R1 et R peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre : un hydrogène, un halogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés naturels ou non naturels, un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou substitué par xm ou plusieurs substituants parmi lesquels :
1/ -COORa
2/ -CONHRa 3/ -COOH
4/ -OH 5/ -ORa 6/ -NHRa 7/ -NH2 8/ -NH(CO)Ra
9/ aryle 10/ halogène
11/ carbonyl de 1 à 10 atomes de carbone 12/ nitrile 13/ guanidine
14/ nitro xm groupement aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupement ORa un groupement NH2 xm groupement OH
-COORa
-CONHRa
-CONH2 -CH2COORa
-CH2CONHRa
Figure imgf000040_0001
Ra représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
- le groupement G pouvant être ou contenir :
A/ un résidu d'amino acides ou un enchaînement de résidus d'amino acides : -N(Sι)C(S,ι)(S"1)-CO-N(S2)-...-CO-N(Sk)-C(S'k)(S"k)-CO-N(Si+ι)-...CO- N(Sv)-C(S'v)(S"v)-CO-D
- « v » est xm nombre entier supérieur ou égal à 1, de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10 avec de préférence v>3 et v>5,
- D peut être : -NH2 -NHCORc -NHRc
-NRcRd>
-N(Rc)CON(Rd) -OH -ORc Rc et Ra représentant indépendamment l'un de l'autre un groupe allyl, benzyl, t- butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
- Sk, S'k, et S" peuvent représenter chacun et indépendamment : un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et non protéinogéniques, un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels : 1/ -COORe
2/ -CONHRe 3/ -COOH 4/ -OH, ORe 5/ -NHRe 6/ -NH2
7/ -NH(CO)Re
8/-aryle, dont la structure contient de 5 à 20 atomes de carbone
9/ halogène
10/ carbonyle 11/ nitrile 12/ guanidine un groupement aryle dont la structure contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupe OR- un groupe NH2 un groupe OH un halogène
Re représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone.
B/ un radical choisi parmi : * NH2
* O-benzyle * O-allyle
* O-méthyle
* O-éthyle
* O-terbutyle
- le groupe X représente un groupe conférant au composé de formule V une structure de molécule activée susceptible de réagir avec des alcools ou des aminés pour former des dérivés d'acides carbamiques ou des urées, et est notamment issu d'un composé choisi parmi des phénols, éventuellement substitués par un nitro ou un halogène ou des dérivés d'hydroxylamine et plus particulièrement choisi parmi : - N-hydroxysuccinimide
- phénol
- pentafluorophénol
- pentachlorophénol
- p-nitrophénol - 2 ,4-dmitrophenylphénol
- 2,4,5-trichlorophénol
- 2,4-dichloro-6-nitrophénol
- hydroxy- 1,2,3-benzotriazole
- l-oxo-2-hydroxydihydrobenzotriazine (HODhbt) - 7-aza-l-hydroxybenzotriazole (HOAt)
- 4-aza-l-hydroxybenzotriazole (4-HOAt)
- imidazole
- tétrazole
les composés de formule (V) possédant la propriété suivante :
- si un ou plusieurs carbones asymétriques sont présents dans la formule (V), alors leur configuration peut être et de façon indépendante soit R (rectus) soit S (sinister),
- les groupements R1 et R1 peuvent être également définis sur la base de cyclisations intramoléculaires qui sont les suivantes :
1/ cyclisation entre R1 et R1+kc (ou kc est un entier positif, de préférence compris de 1 à 3)
2/ cyclisation entre R1 et R1 avec de préférence i=2, 3 ou 4,
et plus particulièrement les composés répondant à la formule (V) pour lesquels 1 < n < 4, d= 0 ou 1, X= N-hydroxysuccinimide, A est un groupement oxycarbonyle ou acyle, et notamment les composés dans lesquels p, m et v sont compris de 1 à 10 et de préférence égal à 1 ou 2, et de préférence ceux pour lesquels A= Boc et Fmoc, et notamment les composés de formule suivante :
Figure imgf000043_0003
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000044_0004
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0003
Les composés de formule (V) sont des carbamates activés analogues des composés de formule (I) et (I bis) pour lesquels le carbamate activé est introduit sur la chaîne latérale d'un acide aminé protégé ou bien d'un peptide, d'un pseudopeptide ou encore d'un oligomère d'urée.
L'invention concerne également des composés de formule (Vbis)
Figure imgf000044_0002
dans laquelle
-« n » est un nombre entier supérieur ou égal à 1, compris notamment de 1 à 4, et de préférence de 1 à 2,
- « d » est un nombre entier compris de 0 à 4, de préférence valant 0 ou 1,
- « i » est un paramètre entier supérieur ou égal à 2 défini de la façon suivante : i prend toutes les valeurs entières comprises de 2 à n+1,
- le groupe Y pouvant être ou contenir : 1/ un pseudopeptide (peptide contenant une ou plusieurs liaisons pseudopeptidique)
A-N(Z1)-C(Z'ι)(Z''1)-Ψιπ-...- Ψk-1[*]-C(Z'k)(Z''k)-Ψk[ -...Ψp-,[*]C(Z'p)(Z''p)- Ψp[*]-
- « p» est xm nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10,
- « k» est un nombre entier variant de 1 à p,
- A est un groupe choisi parmi :
* hydrogène
* oxycarbonyle (ROCO), de préférence Boc (R = C(CH3)3), Fmoc (fluorényhnétoxycarbonyl), benzyloxycarbonyl (R = CH2PI1), allyloxycarbonyl
(R = -CH2CH=CH2),
*acyle (RCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl, aryl,
*alkyle (R), de préférence R = trityl, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, benzyl, allyl,
*phényl, notamment aryl,
*urée (RNHCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl,
*phtalimide (R1=0)
Figure imgf000045_0001
*biotine
* le groupe A peut former avec l'atome d'azote N auquel il est contigu une entité « NH2 + »,
- ou Zk, Z'k, et Z' 'k peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre: un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et non protéinogéniques, un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels : 1/ -COORb 2/ -CONHRb 3/ -COOH
4/ -OH, ORb 5/ -NHRb 6/ -NH2 7/ -NH(CO)Rb 8/ -aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone
91 halogène 10/ carbonyle 11/ nitrile 12/ guanidine xm groupement aryle dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone un halogène - ORb -COORb -CONHRb
-CONH2 -CH2COORb -CH2CONHRb -CH2CONH2 Rb représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
- -Ψk[*]- sont indépendamment soit des liaisons peptidiques CO-NH soit des liaisons de nature chimique différentes choisies notamment dans la liste ci-dessous :
Ψk[*]- = -CH(Fk)- ; -CO- ; -N(Fk)CO- ; -CH(Fk)CO- ; -CH(Fk)NHCO- ; -N(Fk> ; -CON(Fk)- ; -CH2CH2 ; -CH(Fk)=CH(Fk')- ; -CH2NH- ; -NHCO -; -NHCONH- ;-N(Fk)CON(Fk')- ; -COCH2 - ; -CH(OH)CH2 - ; -CH(OH)CH2NH- ; -CH2O- ; -CH2-NHCONH- ; CH(Fk)NHCON(F ')- ; -CH2-CONH- ; CH(Fk)CONH- ; -CH(Fk)CH(Fk')CONH-
Fk et Fk' représentant, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et les acides aminés non protéinogéniques, un halogène, un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
2/ un résidu d'amino acides ou un enchaînement d'amino acides :
A-N(Z1)-C(Z'1)(Z"1)-CO-N(Z2)-...-CO-N(Zk)-C(Z'k)(Z"k)-CO-N(Zk+ι)-...CO- N(Zm)-C(Z'tn)(Z"m)-CO-
- « m » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10, - « k » est un nombre entier variant de 1 à m,
- A défini comme ci-dessus
- les groupements R1, R1 et R peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre : un hydrogène, un halogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés naturels ou non naturels, un groupement alkyle (C1-C20) non substitué ou bien substitué avec un ou plusieurs substituants parmi lesquels :
1/ -COORa
2/ -CONHRa 3/ -COOH 4/ -OH 5/ -ORa
6/ -NHRa
Figure imgf000047_0001
8/ -NH(CO)Ra 9/ aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone 10/ halogène
11/ carbonyl de 1 à 10 atomes de carbone, 12/ nitrile 13/ guanidine 14/ nitro un groupement aryle dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupement ORa un groupement NH2 xm groupement OH
-COORa
-CONHRa
-CH2COORa -CH2CONHRa
Figure imgf000048_0001
Ra représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
- le groupe G pouvant être ou contenir
A/ un résidu d'amino acide ou un enchaînement de résidus d'amino acides : -N(Sι)C(SO(S"ι)-CO-N(S2)-...-CO-N(Sk)-C(S'k)(S"k)-CO-N(Sk+1)-...CO- N(Sv)-C(S'v)(S"v)-CO-D
- « v » est xm nombre entier supérieur ou égal à 1, de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10 avec de préférence v>3 et v>5,
- « k » est un nombre entier variant de 1 à v, de préférence de 1 à 50,
- D peut être -NH2 -NHCOR -NHRc -NRcR -
-N(Rc)CON(Rd)
-OH
Rc et Rd représentant indépendamment l'un de l'autre un groupe allyl, benzyl, t- butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
- Sk, S 'k, et S"k peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre : un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et non protéinogéniques, un groupement alkyle (C1-C20) non substitué ou substitué avec un ou plusieurs substituants parmi lesquels : l/ -COORe
2/ -CONHRe 3/ -COOH 4/ -OH 5/ -NHRe 6/ -NH2
7/ -NH(CO)Re
8/-aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone 91 halogène 10/ carbonyle 11/ nitrile
12/ guanidine un groupement .aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupement OR_ xm groupement NH2 x groupement OH un halogène Re représent∑ t un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
B/ un radical choisi parmi :
* NH2
* O-benzyle
* O-allyle
* O-méthyle * O-éthyle
* O-terbutyle les composés de formule (Vbis) possédant la propriété suivante :
- si un ou plusieurs carbone asymétriques sont présents dans la formule (V), alors leur configuration peuvent être et de façon indépendante soit R (rectus) soit S (sinister), - les groupes R1 et R1 peuvent être également définis sur la base de cyclisations intramoléculaires qui sont les suivantes :
1/ cyclisation entre R1 et R1+kc (ou kc est un entier positif, de préférence compris de 1 à 3)
2/ cyclisation entre R1 et R1 avec de préférence i = 2, 3 ou 4, et plus particulièrement les composés répondant à la formule (Vbis) pour lesquels
1 < n < 4, d= 0 ou 1, X= N-hydroxysuccinimide, A est x groupement oxycarbonyle ou acyle, et notamment les composés dans lesquels p, m et v sont compris de 1 à 10 et de préférence égal à 1 ou 2, et de préférence ceux pour lesquels A= Boc et Fmoc.
Les isocyanates de formule (Vbis) peuvent être utilisés comme précurseurs pour la synthèse des composés de formule (V) et peuvent être obtenus à partir des composés (XI).
L'invention concerne également les composés de formule (VII)
Figure imgf000050_0001
dans laquelle
- « n » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10,
- « i » est un nombre entier variant de 2 à n+1,
- le groupement Y pouvant être ou contenir :
1/ un pseudopeptide (peptide contenant une ou plusieurs liaisons pseudopeptidique) A-N(Zι)-C(Z'1)(Z"1)-Ψ1[*]-C(Z'2)(Z"2)-Ψ2[*]-...- Ψk.1[*]-C(Z'k)(Z"k)-Ψk[*]-...
Ψp-,[*]C(Z'P)(Z"P)- Ψp[*]-
- « p » est x nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10, - « k » est un nombre entier variant de 1 à p,
- ou A est un groupe choisi parmi :
* hydrogène
* oxycarbonyle (ROCO), de préférence Boc (R = C(CH3)3), Fmoc (fluorénylmétoxycarbonyl), benzyloxycarbonyl (R = CH2PI1), allyloxycarbonyl (R = -CH2CH=CH2),
*acyle (RCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl, aryl,
*alkyle (R), de préférence R ≈ trityl, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, benzyl, allyl, * phényl, notamment aryl,
*urée (RNHCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl,
*phtalimide (R1=0)
Figure imgf000051_0001
*biotine * le groupe A peut former avec l'atome d'azote N auquel il est contigu une entité
« NH2 + »
- Zk, Z' , et Z"k peuvent représenter chacun et indépendamment : un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et non protéinogéniques, un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou substitué par xm ou plusieurs substituants parmi lesquels : 1/ -COORb 2/ -CONHRb
3/ -COOH 4/ -OH, OR
Figure imgf000052_0001
6/ -NH2
Figure imgf000052_0002
8/ -aryl, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone 9/ halogène
10/ carbonyle de 1 à 10 atomes de carbone 11/ nitrile 12/ guanidine xm groupement aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes un halogène - ORb -COORb -CONHRb
-CONH2 -CH2COORb -CH2CONHRb -CH2CONH2 Rb représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
- -Ψk[*]- sont indépendamment soit des liaisons peptidiques CO-NH, soit des liaisons de nature chimique différentes choisies notamment dans la liste ci-dessous :
ψk[*]- = -CH(Fk)- ; -CO- ; -N(Fk)CO- ; -CH(Fk)CO- ; -CH(Fk)NHCO- ;
-N(Fk)- ; -CON(Fk)- ; -CH2CH2 ; -CH(Fk)=CH(Fk')- ; -CH2NH- ; -NHCO -; -NHCONH- ;-N(Fk)CON(Fk')- ; -COCH2 - ; -CH(OH)CH2 - ; -CH(OH)CH2NH- ;
-CH2O- ; -CH2-NHCONH- ; CH(Fk)NHCON(Fk')- ; -CH2-CONH- ; CH(Fk)CONH- ; -CH(Fk)CH(Fk')CONH-
Fk et Fk' représentant, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et les acides aminés non protéinogémques, un halogène, un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
2/ un résidu d'amino acides ou un enchaînement d'amino acides :
A-N(Zι)-C(Z'1)(Z"1)-CO-N(Z2)-...-CO-N(Zk)-C(Z'k)(Z"k)-CO-N(Zk+ι)-...CO- N(Zm)-C(Z'm)(Z"m)-CO-
- « m » est un nombre entier supérieur ou égal à 1, de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10,
- « k » est un nombre entier variant de 1 à m,
- A défini comme ci-dessus,
3/ un groupe GP pouvant être :
- un groupe protecteur choisi parmi :
* oxycarbonyle (GP = ROCO), de préférence Boc (R = C(CH3)3), Fmoc (fluorényhnétoxycarbonyl), benzyloxycarbonyl (R = CH2Ph), allyloxycarbonyl (R = -CH2CH=CH2) *acyle (GP = RCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl, aryl,
*alkyle (R), de préférence R = trityl, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, benzyl, allyl,
*phényl, notamment aryl,
*urée (RNHCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl,
*phtalimide (RI = 0)
Figure imgf000054_0001
*biotine * O2 (correspond à un groupement nitro comme forme masquée de l'aminé),
R1 = 0
- le groupe GP pouvant également être tel que l'entité « GP-N » forme une entité « NH2+ »
- les groupes R1 , R1 et R peuvent représenter chacun et indépendamment les uns des autres : un hydrogène, un halogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés naturels et non naturels, un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou bien substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels : 1/ -COORa 2/ -CONHRa 3/ -COOH
4/ -OH
5/ -ORa
6/ -NHRa 7/ -NH2 8/ -NH(CO)Ra
9/ aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone 10/ halogène 11/ carbonyl 12/ nitrile
13/ guanidine 14/ nitro un groupement aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupement ORa un groupement NH2 xm groupement OH
-COORa
-CONHRa -CONH2
-CH2COORa
-CH2CONHR
Figure imgf000055_0001
Ra représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
- le groupe B pouvant être soit N-W soit O,
- les groupes W et W pouvant être ou contenir :
AJ un hydrogène,
B/ un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou bien substitué par xm ou plusieurs substituants parmi lesquels : 1/ -COORh
2/ -CONHRh 3/ -COOH 4/ -OH 5/ -ORh 61 -NHR 7/ -NH2 8/ -NH(CO)Rh
9/ -.aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone 10/ halogène 11/ carbonyl de 1 à 10 atome de carbone,
12/ nitrile 13/ guanidine Rh représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
C/ un groupement aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone,
D/ une chaîne latérale protégée ou non d'acides aminés choisis parmi les acides aminés protéinogéniques et non protéinogéniques et dans le cas de la proline, W=W'=- CH2-CH2-CH2-CH(COOR)-)
E/ xm pseudopeptide (peptide conten.ant une ou plusieurs liaisons pseudopeptidique)
-C(S'ι)(S''1)-Ψι[*]-...- Ψk-I[*]-C(S'kχS''k)-Ψk[*]-...Ψh-ι[*]C(S'h)(S''h)-D
- « h » est xm nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10, - « k » est un nombre entier variant de 1 à h,
- D peut être : un hydrogène, -COOH -COORc -CONH2
-CH2COORc
-NHCORc
-NH(Rc)
-CONR-R -N(Rc)CON(Rd) -OH -ORc
-CN
-C(O)Rc Rc et Rd représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
- S , S'k, et S"k peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre : xm hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et non protéinogéniques, un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou bien substitué par xm ou plusieurs substituants parmi lesquels : l/ -COORe
2/ -CONHRe 3/ -COOH 4/ -OH 5/ -NHRe 6/ -NH2
7/ -NH(CO)Re
8/ -aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone 9/ halogène 10/ carbonyle 11/ nitrile
12/ guanidine un groupement aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupement OR^ un groupement NH2 un groupement OH un halogène Re représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorényl méthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
- -Ψk[*]- sont indépendamment soit des liaisons peptidiques CO-NH soit des liaisons de nature chimique différentes choisies notamment dans la liste ci-dessous :
Ψk[*]- = -CH(Fk)- ; -CO- ; -N(Fk)CO- ; -CH(Fk)CO- ; -CH(Fk)NHCO- ; -N(Fk)- ; -CON(Fk)- ; -CH2CH2 ; -CH(Fk)=€H(Fk')- ; -CH2NH- ; -NHCO -; -NHCONH- ;-N(Fk)CON(Fk')- ; -COCH2 - ; -CH(OH)CH2 - ; -CH(OH)CH2NH- ;
-CH2O- ; -CH2-NHCONH- ; CH(Fk)NHCON(Fk')- ; -CH2-CONH- ; CH(Fk)CONH- ; -CH(Fk)CH(Fk')CONH-
Fk et Fk' représentant, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et les acides aminés non protéinogéniques, un halogène, un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
F/ un résidu d',amino acides ou un enchaînement de résidus d'amino acides :
-C S'jXS'O-CO-N^)-...-CO-N(Sk)-C(S'k)(S"k)-CO-N(Sk+1)-...CO-N(Sv)- C(S'V)(S"V)-D
- « v » est xm nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10 avec de préférence v>3 et v>5, - « k » est un nombre entier variant de 1 à v,
- D, Sk, S'k et S"k sont définis de façon indépendante comme ci-dessus,
les composés de formule (VII) présentant en outre la propriété suivante :
- si un ou plusieurs carbones asymétriques sont présents dans la formules (VII), alors leur configuration peut être et de façon indépendante soit R (rectus) soit S
(sinister),
- les groupes R1 et R1 peuvent être également définis sur la base de cyclisations intramoléculaires qui sont les suivantes : 1/ cyclisation entre R1 et R'+kc (ou kc est un entier positif, de préférence compris de 1 à 3)
2/ cyclisation entre R1 et R1 avec de préférence i=2, 3 ou 4,
Figure imgf000059_0001
sous réserve que le composé de formule (VII) soit différent des analogues du peptide Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH, contenant un ou plusieurs dérivés comme défini ci- dessous mimant la chaîne latérale des acides aminés présents dans le peptide et permettant l'introduction d'une ou plusieurs liaisons urée, c'est-à-dire que le composé de formule (VII) soit différent des composés suivants :
Figure imgf000060_0001
dans lesquels R représente un hydroxybenzyle, un atome d'hydrogène, un groupe benzyle, ou un groupe isobutyle, et sous réserve que le composé de formule (VII) soit différent de :
Figure imgf000060_0002
Dans la formule (VU), lorsque B représente N-W, N correspond à l'atome d'azote, et lorsque B représente O, O correspond à l'atome d'oxygène.
Les composés de type (NII) sont les produits de réaction des composés de type
(JE) et (JE bis) ou éventuellement (IN) avec des dérivés contenant une aminé primaire ou secondaire ou un alcool.
L'invention concerne également les composés de formule (NI)
Figure imgf000060_0003
dans laquelle n, i, GP, R1, R1, B et W ont les significations mentionnées ci-dessus à propos de la formule (Nπ). Les composés de type (VI) sont les produits de réaction des composés de type (I) et (I bis) ou éventuellement (II) avec des dérivés contenant une arnine primaire ou secondaire ou un alcool.
Un groupe avantageux de composés de formule (Vu) est constitué par ceux dans lesquels 1 < n < 4, et notamment les composés suivants pour lesquels v, h, m et p sont compris de 1 à 10 et de préférence de 1 à 5 et plus particulièrement les composés suivants :
Figure imgf000061_0001
Un groupe de composés avantageux est constitué par ceux de formule (VI) dans laquelle 1< n < 4, GP est un groupement oxycarbonyle ou acyle tel que défini ci -dessus à propos des composés de formule (VI), et tout particulièrement les composés suivants pour lesquels v et h sont compris entre 1 et 10, et préférentiellement égal à 1 ou 2, et notamment ceux pour lesquels GP= Boc et Fmoc :
Figure imgf000062_0001
n=3
n nt de 1 à v-1
Figure imgf000062_0002
ant de 1 à v-1 L'invention concerne également les composés de formule (VIE)
Figure imgf000063_0001
dans laquelle : le nombre total d'atomes formant le cycle est supérieur à sept, les groupes Ri, R'i, Y', W, B ont les significations déjà indiquées ci-dessus,
le groupe Y dans ce nouveau cas pouvant être ou contenir :
Il un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou bien substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels :
1/ -COORe
2/ -CONHRe
3/ -COOH
4/ -OH 5/ -OR
6/ -NHRe
7/ -NH2
8/ -NH(CO)Re
9/ -aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone,
10/ halogène
11/ carbonyl de 1 à 10 atomes de carbone,
12/ nitrile
13/ guanidine R. représentant un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
11/ un groupement aryle H!/ un pseudopeptide (peptide contenant une ou plusieurs liaisons pseudopeptidique) (sur B<-) -C(Z'I)(Z"1)-ψ,[*]-...-ψk.1[*] (Zk)-C(Z'k)(Z"k)-Ψk[*]-...ψ„1[*]C(Z'p)(Z"p)-CO-(→ sur NY')
- « p » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10,
- Zk, Z'k, et Z"k peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre : un hydrogène, la chaîne latérale d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et non protéinogéniques, un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou bien substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels : 1/ -COORb 2/ -CONHRb
3/ -COOH 4/ -OH, ORb 5/ -NHRb 6/ -NH2 7/ -NH(CO)Rb
8/ -aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone 9/ halogène
10/ carbonyle de 1 à 10 atomes de carbone, 11/ nitrile 12/ guanidine un groupement aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone un halogène -COORb -CONHRb
-CONH2 -CH2COORb -CH2CONHRb -CH2CONH2
Rb représentant un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
- -ψk[*]- sont indépendamment soit des liaisons peptidiques CO-NH soit des liaisons de nature chimique différentes choisies notamment dans la liste ci-dessous :
-Ψkt*]- = -CH2CH2 ; -CH(Fk) = CH(Fk')- ; -CH2NH- ; -NHCO -; -NHCONH- ; -COCH2 - ; -CH(OH)CH2 - ; -CH(OH)CH2NH- ; -CH2- ; -CH(Fk )-; -CH2O- ; -CH2- NHCONH- ; CH(Fk)NHCONFk'- ; CH2-CONH- ; CH(Fk)CONH- ; CH(Fk)CH(F'k)CONH-
Fk et F'k représentant, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, un halogène, un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
TVl un résidu d'amino acides ou un enchaînement de résidus d'amino acides : (sur B -)-C(Z'1)(Z"1)-CO-N(Z2)-...-CO-N(Zk)-C(Z'k)(Z"k)-CO-N(Zk+1)-...CO- N(Zm)-C(Z'm)(Z"m)-CO-(→ sur NY')
- « m » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10,
- Zk, Z'k, et Z"k sont définis comme précédemment.
V/ un oligomère d'urée défini de la façon suivante
Figure imgf000065_0001
- « u » est un nombre entier supérieur ou égal à 1, de préférence de 1 à 50, et de préférence de 1 à 10, - « q » est un nombre entier supérieur ou égal à 1, de préférence de 1 à 50, et de préférence de 1 à 10,
- « j » est un paramètre entier supérieur compris de 2 à u+ 1,
- « r » est un paramètre entier supérieur ou égal à 1 prenant toutes les valeurs comprises de 1 à q-1.
- « aj et a'r j», représentés par un trait pointillé, sont des liaisons covalentes qui peuvent être simples (s), ou doubles (d),
« br j et br j I», représentés par un trait pointillé, sont des liaisons covalentes qui peuvent être simples (s), double (d) ou triples (t) sont réserve que :
*bq' et bq u+1 sont toujours des liaisons simples (s) *si br j = d alors, a,j et aj+1 ≈ s ; a'r j et a'r j+1= 0 ; b 1 et br j+I = s *si br j = t alors, a.J et a +1 = 0; a'r j et a'r j+I= 0 ; br j l et br j+ 1 = s *si aj ≈ d alors, b^'et br j = s certaines de ces liaisons pouvant également faire partie de noyaux aromatiques,
I Zr, Zr j, Z'r j ont les significations indiquées à propos de R1, R1, R'' tels que définis ci-dessus.
Un groupe avantageux de composés de formule (VIII) est constitué par ceux dans lesquels 1 < n < 4, et notamment les composés suivants pour lesquels h, v, t, p, m, et q sont compris de 1 à 10 et de préférence de 1 à 5, et plus particulièrement les composés suivants :
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
dans lesquelles R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus et dans lesquelles Z , Z , Z2 Z2 2, Z3' et Z3 2 ont les significations indiquées à propos de Zr j.
L'invention a également pour objet les composés cycliques de formule (VIE bis)
Figure imgf000067_0002
dans laquelle : le nombre total d'atomes formant le cycle est supérieur à six, et de préférence supérieur ou égal à 7,
- « n » est un nombre entier supérieur ou égal à 1, de préférence de 1 à 10, de préférence de 1 à 4, - « i » est un nombre entier variant de 2 à n+1,
- les groupes R1, R1 et Rn+ peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre : un hydrogène un halogène la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés naturels ou non un groupe alkyle (C1-C20) non substitué ou substitué avec un ou plusieurs substituants parmi lesquels : 1/ -COORa
2/ -CONHRa 3/ -COOH 4/ -OH 5/ -ORa
6/ -NHR* 7/ -NH2 8/ -NH(CO)Ra
9/ aryle, dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone 10/ halogène
11/ carbonyl de 1 à 10 atomes de carbone
12/ nitrile 13/ guanidine 14/ nitro un groupement aryle, dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupement ORa un groupement NH2 un groupement OH -COORa
-CONHRa -CONH2 -CH2COORa -CH2CONHRa -CH2CONH2
Ra représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
les groupes R1 et R1 peuvent être également définis sur la base de cyclisations intramoléculaires qui sont les suivantes : 1/ cyclisation entre R1 et R,+kc (ou kc est un entier positif, de préférence compris de 1 à 3)
2/ cyclisation entre R1 et R1 avec de préférence i = 2, 3 ou 4,
- le groupe Y pouvant être ou contenir :
1/ un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou bien substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels :
1/ -COORe 2/ -CONHR.
3/ -COOH
4/ -OH
5/ -OR
6/ -NHRe 7/ -NH2
8/ -NH(CO)Re
9/ -aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone,
10/ halogène
11/ carbonyl de 1 à 10 atomes de carbone, 12/ nitrile
13/ guanidine Re représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
11/ un groupement aryle
111/ un pseudopeptide (peptide contenant une ou plusieurs liaisons pseudopeptidique) (sur B<-) -C(Z,,)(Z",)-ΨI[*]-...- Ψk.I[*]-C(Z'k)(Z''k)-Ψk[*]-... ΨP-1[*]C(Z'P)(Z"P)- Ψp[*]-(→ sur NR1)
- « p » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10, - Zk, Z'k, et Z"k peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre : xm hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogémques et non protéinogéniques, un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou bien substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels : 1/ -COORb 2/ -CONHRb 3/ -COOH 4/ -OH, OR
5/ -NHRb 6/ -NH2
Figure imgf000070_0001
8/ -aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone 9/ halogène
10/ carbonyle de 1 à 10 atomes de carbone, 11/ nitrile 12/ guanidine un groupement aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone un halogène -COORb -CONHRb -CONH2 -CH2COORb
-CH2CONHRb -CH2CONH2
R-b représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
- -Ψk[*]- sont indépendamment soit des liaisons peptidiques CO-NH soit des liaisons de nature chimique différentes choisies notamment dans la liste ci-dessous : ψk[*]- = -CH(Fk)- ; -CO- ; -N(Fk)CO- ; -CH(Fk)CO- ; -CH(Fk)NHCO- ;
-N(Fk)- ; -CON(Fk)- ; -CH2CH2 ; -CH(Fk)=CH(Fk')- ; -CH2NH- ; -NHCO -; -NHCONH- ;-N(Fk)CON(Fk')- ; -COCH2 - ; -CH(OH)CH2 - ; -CH(OH)CH2NH- ; -CH2O- ; -CH2-NHCONH- ; CH(Fk)NHCON(Fk')- ; -CH2-CONH- ; CH(Fk)CONH- ; -CH(Fk)CH(Fk')CONH-
Fk et Fk' représentant, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et les acides aminés non protéinogéniques, un halogène, un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
TV/ un résidu d'amino acides ou un enchaînement de résidus d'amino acides : (sur B<-)-C(Z'1)(Z"1)-CO-N(Z2)-...-CO-N(Zk)-C(Z'k)(Z"k)-CO-N(Zk+1)-...CO- N(Zm)-C(Z'm)(Z"m)-CO-(→ sur NR1)
- « m » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10,
- Zk, Z' , et Z"k sont définis comme précédemment,
- le groupe B pouvant être soit N-W soit O,
- le groupe W pouvant être ou contenir :
AJ xm hydrogène, B/ xm groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou bien substitué par xm ou plusieurs substituants parmi lesquels :
1/ -COORh
2/ -CONHRh
3/ -COOH 4/ -OH
5/ -ORh
6/ -NHR
7/ -NH2 8/ -NH(CO)Rh
9/ -aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone
10/ halogène
11/ carbonyl de 1 à 10 atome de carbone,
12/ nitrile
13/ guanidine Rh représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
Cl un groupement aryle, dont la structxire cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone,
D/ une chaîne latérale protégée ou non d'acide aminés choisis parmi les acides aminés protéinogémques et non protéinogémques et dans le cas de la proline, W=W'=-
CH2-CH2-CH2-CH(COOR)-)
E/ xm pseudopeptide (peptide contenant une ou plusieurs liaisons pseudopeptidique) -C(S'1)(S''1)-Ψ1[*]-...- Ψk.1[*]-C(S'k)(S''k)-Ψk[*]-...Ψh-1[*]C(S'h)(S''h)-D
- « h » est xm nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10,
- « k » est un nombre entier variant de 1 à h, - D peut être : xm hydrogène, -COOH -COORc -CONH2 .CH2COORc
-NHCORc -CONR-R,
Figure imgf000072_0001
-OH -OR-.
-CN -C(O)Rc
Rc et R représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
- Sk, S ' , et S " peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre : xm hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et non protéinogémques, un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou bien substitué par xm ou plusieurs substituants parmi lesquels :
1/ -COORe 2/ -CONHRe
3/ -COOH 4/ -OH 5/ -NHRe 6/ -NH2 7/ -NH(CO)Re
8/ -aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone 9/ halogène 10/ carbonyle 11/ nitrile 12/ guarύdine un groupement .aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupement OR. un groupement NH2 un groupement OH un halogène
Re représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorényl méthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, - -Ψk[*]- sont indépendamment soit des liaisons peptidiques CO-NH soit des liaisons de nature chimique différentes choisies notamment dans la liste ci-dessous : ψk[*]- = -CH(Fk)- ; -CO- ; -N(Fk)CO- ; -CH(Fk)CO- ; -CH(Fk)NHCO- ; -N(Fk)- ; -CON(Fk)- ; -CH2CH2 ; -CH(F k)=CH(F k')- ; -CH2NH- ; -NHCO -;
-NHCONH- ;-N(Fk)CON(Fk')- ; -COCH2 - ; -CH(OH)CH2 - ; -CH(OH)CH2NH- ; -CH2O- ; -CH2-NHCONH- ; CH(Fk)NHCON(F ')- ; -CH2-CONH- ; CH(Fk)CONH- ; -CH(Fk)CH(Fk')CONH-
Fk et Fk' représentant, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et les acides aminés non protéinogéniques, un halogène, un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
F/ un résidu d'amino acides ou un enchaînement de résidus d'amino acides : -C(S'ι)(S" -CO-N(S2)-...-CO-N(Sk)-C(S'k)(S"k)-CO-N(Sk+1)-...CO-N(Sv)- C(S'V)(S"V)-D
- « v » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10 avec de préférence v>3 et v>5,
- « k » est un nombre entier variant de 1 à v,
- D, Sk, S' et S "k sont définis de façon indépendante comme ci-dessus, et plus particulièrement les composés répondant à la formule (VIE bis) pour lesquels 1 < n < 4, h, v, p et m sont compris de 1 à 10 et de préférence de 1 à 5.
Les composés de type (Nffl) et (VIE bis) sont des composés cycliques obtenus à partir des composés de type (JE) et (m bis) ou (TV) et par réaction intra moléculaire avec une aminé libérée après élimination d'une protection temporaire.
Les composés de type (VEI) et (VIE bis) sont des composés cycliques obtenus à partir des composés de type (JE) et (ffl bis) ou (TV) et par réaction intra moléculaire avec une aminé libérée après élimination d'une protection temporaire. Dans les composés de formule (I), (I bis), (JE), (LE bis), (IV), (V), (Vbis), (VI) et (VU), le groupe aryle est avantageusement choisi parmi :
1/ phényle
2/ naphtyle 3/ indényle
4/ thiophényle
5/ benzothiophényle
6/ furanyle
7/ benzofuranyle 8/ pyridyl
9/ indolyle
10/ pyrollyle ou le groupe aryle peut-être substitué avec 1 à 6 substituants choisi notamment parmi : 1/ alkyle de 1 à 10 atomes de carbone
2/ halogène
3/alkoxy de 1 à 10 atomes de carbone
4/ hydroxyle
5/ aminé de 1 à 10 atomes de carbone 6/ ester de 1 à 10 atomes de carbone
7/ nitrile
8/ aryle, dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone
9/ nitro
10/ urée de 1 à 10 atomes de carbone 11/amide de 1 à 10 atomes de carbone
12/guanidine
13/acide carboxylique de 1 à 10 atomes de carbone.
Selon un mode de réalisation avantageux du procédé de l'invention, la préparation des composés de formule (I bis) (H), (LU bis), (IN), (V) ou (Vbis) peut être effectuée à partir respectivement :
- des composés de formule (IX) (pour les composés de formule (I bis) et (U))
Figure imgf000076_0001
des composés de formule (X) (pour les composés de formule (LU bis) et (TV))
Figure imgf000076_0002
des composés de formule (XI) (pour les composés de formule (V) et (Vbis))
et comprend
Figure imgf000076_0003
a) une étape de transformation de l'acide (IX) ou (X) ou (XI) en acyl azide correspondant (XII) ou (XDI) ou (XIV) respectivement,
Figure imgf000076_0004
Figure imgf000077_0001
par un traitement approprié,
(b) une étape de transformation de l'acyl azide (XH) ou (Xffl) ou (XIV) par réarrangement de Curtius en isocyanate correspondant ( ) ou (IV) ou (Vbis) respectivement,
(c) une étape de traitement de l'isocyanate (π), (IV) ou (V bis), de préférence non isolé, dans des conditions permettant d'obtenir un dérivé de l'acide carbamique de formule (I bis), (HI bis) ou (V).
Selon un mode de réalisation avantageux du procédé de préparation de l'invention :
- l'étape a) de transformation de l'acide (IX) ou (X) ou (XI) en acyl azide correspondant (XII) ou (XÏÏI) ou (XIV) respectivement est effectuée par exemple, par traitement de l'anhydride mixte (formé par réaction de l'acide (TX), (X) ou (XI) avec du chloroformiate d'éthyle ou d'isobutyle en présence d'une aminé tertiaire telle que la NMM (N-méthylmorpholine), la DIEA (di-isopropylét yl.amine), ou encore Et3N dans le THF (tétrahydro urane)) avec une solution d'azide de sodium,
- l'étape b) de transformation de l'acyl azide (XE) ou (Xffl) ou (XIV) en isocyanate correspondant (π) ou (TV) ou (Vbis) respectivement, est effectuée p.ar exemple en chauffant une solution de l'acyl azide dans un solvant approprié, notamment le toluène ou xylène, la formation de l'isocyanate pouvant être suivie par observation du dégagement gazeux dans le ballon, la fin du dégagement gazeux signifiant la complétion du réarrangement de Curtius, - l'étape c) de traitement de l'isocyanate correspondant (E) ou (IN) ou (Vbis) est effectuée, lorsque l'isocyanate se retrouve en solution, par exemple dans le toluène chaud, avec l'un des dérivés de la liste suivante :
- Ν-hydroxysuccinimide - phénol
- pentafluorophénol
- pentachlorophénol
- p-nitrophénol
- 2 ,4-dimtrophénol - 2,4,5-trichlorophénol
- 2,4-dichloro-6-nitrophénol
- hydroxy- 1,2,3 -benzotriazole
- l-oxo-2-hydroxydihydrobenzotriazine (HODhbt)
- 7-aza-l-hydroxybenzotriazole (HOAt) - 4-aza-l-hydroxybenzotriazole (4-HOAt)
- imidazole
- tétrazole
(permettant d'obtenir un synthon pré-activé) et éventuellement une base telle que la pyridine, pour obtenir un dérivé d'acide carbamique de formule (I bis), (LE bis) ou
(V), lequel est ensuite avantageusement isolé, de préférence par cristallisation ou par purification, notamment sur colonne de silice, ou par HPLC ou par lavage aqueux, acide ou basique après dissolution dans un solvant organique.
A titre d'exemple, dans l'étape a) ci-dessus décrite, l'anhydride mixte est formé par réaction de l'acide (TX), (X) ou (XI) avec du chloroformiate d'éthyle ou d'isobutyle en présence d'une aminé tertiaire telle que la ΝMM (Ν- méthylmorpholine), la DIEA (di-isopropyléthy lamine), ou encore Et3Ν dans le THF (tétr.ahydrofurane) à une température de -15°C. A titre d'exemple, dans l'étape b) ci-dessus décrite, la solution de l'acyl azide est chauffée dans le solvant approprié (notamment le toluène ou xylène), à une température de 65 °C. A titre d'exemple, dans l'étape c) ci-dessus décrite, le traitement de l'isocyanate est effectué, lorsqu'il se retrouve en solution, p.ar exemple dans le toluène chaud, à une température de 65 °C.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le procédé de préparation des composés de formule (NI) ou (VU) comprend la réaction de composés contenant des aminés primaires ou secondaires ou des alcools avec l'un des produits de formule (I bis), (II), (m bis), (IN), (V) ou (Vbis) définis ci-dessus, par exemple dans un solvant tel que le DMF, H2O/acétone, le THF, le dichlorométhane ou l'acétonitrile avec ou sans l'adjonction d'une base telle qu'une aminé tertiaire (par exemple EtjΝ, DIEA,
ΝMM, coUidine, lutidine) ou tel que le carbonate de sodium (Νa2CO3) ou l'hydrogénocarbonate de sodium (NaHCO3).
Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, le procédé de préparation des composés de formule (Vffl bis) comprend la cyclisation intramoléculaire des produits de formule (JE bis) ou des composés de formule (VII), par exemple dans un solvant tel que le DMF, H2O/acétone, le THF, le dichlorométhane ou l'acétonitrile avec ou sans l'adjonction d'une base telle qu'une aminé tertiaire (par exemple EtjN, DIEA, NMM, coUidine, lutidine) ou tel que le carbonate de sodium
Figure imgf000079_0001
Figure 1 : La figure 1 correspond à la structure aux rayons X du carbamate (Ig) répondant à la formule suivante :
Figure imgf000079_0002
L'invention est illustrée ci-après par les exemples I à ffl, qui n'ont aucune valeur limitative. Dans l'exemple I, la réaction des dérivés O-succinimidyl-2- fô/ - butoxycarbonyl.aminoj-éthylcarbamate avec des aminés primaires aliphatiques ou aromatiques, des aminés secondaires, ou bien des dérivés d'acides α- ou β-aminés, conduit rapidement aux dérivés d'urée ou aux oligomères d'urée attendus avec de bons rendements.
Dans l'exemple π, les dérivés O-succinimidyl-2-[(9H-fluoren-9- ylmemoxy)carbonylamino]-éthylc,arbamate utilisés de manière répétitive en phase solide permettent d'obtenir les pseudopeptides urée et les oligomères d'urée souhaités avec de bons rendements.
EXEMPLE I
Une synthèse efficace des dérivés O-succirjimidyl-2-(tet -Butoxycarbonylamino/)- éthylcarbamate (I) et (Ibis) est décrite ainsi que leur utilisation comme monomères activés dans la synthèse d'urées di- et tri-substituées et d'oligomères d'urée. Les acides ^aminés N-Boc-protégés (IX) sont d'abord transformés en dérivés acyl azides (XII) correspondant. L'isocyanate formé par réarrangement de Curtius des composés (XII) est immédiatement traité avec du N-hydroxysuccinimide en présence de pyridine pour donner les carbamates (I) et (Ibis) (voir formule du schéma 1) correspondant (50-64%). Ces carbamates sont des composés stables et cristallins qui réagissent spontanément avec des aminés primaires et secondaires à température ambiante pour donner les urées (Vie) (79-87%). A titre d'exemple, la synthèse du dérivé tri-urée N- Boc-protégé (Vlg) a également été réalisée par élongation pas à pas en utilisant le carbamate (Ib).
Les acides ^aminés N-Boc-protégés (IX) sont d'abord tr,ansformés en acyl azides correspondant (XII) par réaction de leur anhydride mixte (préparé avec EtOCOCl/Ν-méthylmoφholine) avec ΝaΝ3. Les isocyanates (II), générés in-situ par chauffage de l'acyl azide (XII) dans le toluène à 65° sont traités immédiatement avec du N-hydroxysuccinimide (1 équiv.) en présence de pyridine (1 équiv) pour donner le carbamate (I) et (I bis). Cette séquence de réaction à partir de (IX) est généralement complète en moins d'une heure (Schéma 1).
Schéma 1
Figure imgf000081_0001
(IX) (XII)
Figure imgf000081_0002
Réactifs: (a) i-BuOCOCl, NMM, THF, -20°C; (b) NaN3, H2O; (c) Toluène, 65 °C; (d) N-hyckoxysuccinimide, pyridine.
Les O-succinimidyl carbamates ÇL) et (Ibis) cristallisent dans la plupart des cas directement de la solution de toluène à température ambiante et sont obtenus simplement par filtration dans des rendements satisfaisants. Une recristallisation dans le toluène ou un autre solvant approprié permet d'obtenir les échantillons purs pour analyse. Il est intéressant de remarquer que les conditions douces employées sont compatibles avec l'utilisation de chaînes latérales fonctionnalisées (Tableau 1).
Tableau 1. Conversion des /2-amino acides (IX) en O-succinimidyl carbamates (I) et (Ibis)
R = Produits Rendement (%)" Pf (°C) HPLC tR (min)* (I) et (I bis)
H la 55 132-134 6.95
Me Ib 60 153-155 8.00 i-Rτ le 51 125-127 10.80
Bn Id 55 163-164 12.79
CH2CO2(Bzl) le 58 115-117 13.47
CH(Me)OBzl If 64 109-110 14.59
" Rendements de (I) et (I bis) après recristallisation. * gradient linéaire de A (0.1 % CF COOH in H O) et B (MeCN contenant 0.08% CF COOH), 20-80% B, 20 min. Le composé de formule (I) et ( bis) est celui indiqué dans le schéma 1 ci- dessus.
En partant de l'acide 2-nitrobenzoïque 8, le O-succimmidyl carbamate (Ig) correspondant a pu être isolé avec 71 % de rendement après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. La structure aux rayons X du carbamate (Ig) (Figure 1) montre que la molécule possède une conformation étendue avec une liaison hydrogène intra moléculaire entre les groupement nitro et carbamate adjacents (N2- O2, 2.62 Â). Le cycle succinimidyl est tourné d'environ 77° par rapport au plan du cycle phényle.
Les carbamates (I), (I bis) et (Ig) sont des solides cristallins, stables qui peuvent être conservés pendant des mois à 4°C sans dégradation. Afin d'étudier les possibilités et les limites des monomères activés de l'invention pour la préparation d'urées symétriques substituées, différentes aminés et acides aminés ont été traités avec les carbamates (I) et (I bis). Les résultats sont montrés dans le Tableau 2.
Tableau 2
Formation des urées substituées (VI) à l'aide des carbamates (I) et (I bis)
Entrée Carbamate Aminé Temps (min)a Urée VI Rendement (%)*
Figure imgf000082_0001
" Conditions de réaction: carbamate (3 mmol), aminé (3-4 mmol), base de Hunig (3 mmol), DMF (5 ml), ta. rendement après purification. On a trouvé que les carbamates (I) et (I bis) réagissent avec les aminés primaires ou des acides aminés en présence de la base de Hunig à température ambiante pour donner les dérivés urée correspondants (VI) avec de bons rendements (tableau 1, entrée 1, 2). La réaction est très rapide et tout le produit de départ est généralement consommé en vingt minutes. Le N-hydroxysuccinimide est le seul produit secondaire formé pendant la réaction et est facilement éliminé par un lavage aqueux. Dans les même conditions, les aminés aromatiques comme l'aniline (entrée 3) et une aminé secondaire (entrée 4) réagissent également rapidement avec le carbamate (Id) pour donner les urées (Vie) et (VId) respectivement.
La formation répétitive d'urée en utilisant les carbamates (I) et (I bis) comme monomères activés permet d'obtenir des oligomères d'urée comme le démontre la synthèse de Boc-AuCH2-AuCH2- -Pr (Vie) et Boc-AuCH2-AuCH2-AuCH2-t-Pr (Vif). (schéma 2).9
Schéma 2
Figure imgf000083_0001
Réactifs (a) TFA; (b) (Ib), base de Hunig, DMF. En conclusion, les O-succinimidyl- ^(tetï-butoxycarbonylamino -carbamates (I) et (Ibis) sont préparés facilement à partir des acides /^aminés et réagissent proprement et avec de bons rendements avec les aminés primaires et secondaires pour former des dérivés urée. Les conditions douces employées pour la préparation des carbamates (I) et (Ibis) sont compatibles avec la plupart des chaînes latérales des acides aminés naturels et ces intermédiaires stables représentent des synthons attractifs pour la synthèse en phase solide de peptides urée et d'oligomères d'urée.
Section Expérimentale
Généralités.
Les dérivés d'acide aminés ont été acheté chez Neosystem ou Novabiochem. THF est distillé avec Na/benzophénone sous argon avant utilisation. Le toluène est distillé sur P2O5 et conservé sur tamis moléculaire 4Â. L'aniline a été passée sur colonne d'alumine avant utilisation. Les Boc- ?-acides aminés ont été préparés selon les procédures de la littérature10 par homologation de Arndt-Eistert des acides aminés protégés commerciaux. Les réactions ont été conduites sous pression d'argon. L'analyse HPLC a été réalisé sur colonne Nucleosil C18 (5 m, 3.9 x 150 mm) en utilisant un gradient linéaire de A (0.1 % CF3COOH dans H2O) et B (MeCN) à un débit de 1.2 ml/min avec détection UV à 214 nm.
Procédure générale pour la préparation des O-succmimidyl carbamates (I) et (Ibis).
Le J-acide aminé N-protégé (10 mmol) est dissout dans le THF (30 ml) sous Argon et refroidi à -20°. Après addition de i-BuOCOCl (11 mmol) et de NMM (11 mmol, 1.1 équiv.), le mélange réactionnel est agité à -20° pendant 20 min. La suspension blanche résultante est réchauffée jusqu'à -5°, et est traitée avec une solution (5 ml) de NaN. (25 mmol). Le mélange est ensuite agité pendant 5 min, dilué avec EtOAc, lavé avec NaCl saturé, séché sur MgSO4 et concentré sous pression réduite pour donner l'acyl azide (XI) qui est utilisé sans purification ultérieure. Le toluène est ensuite ajouté sous argon et la solution résultante est chauffé à 65 °C sous agitation. Une fois que le dégagement gazeux a cessé (ca 10 min), le N- hydroxysuccinimide (10 mmol) et la pyridine (10 mmol) sont ajoutés. Le mélange est agité pendant 5 min à 65 °C et refroidi à température ambiante. Dans la plupart des cas, le produit désiré cristallise dans la solution de toluène et est collecté par filtration. Une recristallisation dans le toluène permet d'obtenir le O-succinimidyl carbamate pur. Sinon le solvant est évaporé sous vide et le résidu est purifié par recristallisation dans le solvant approprié.
O-succinimidyl-2- (te/f-Butoxycarbonylammoj-éthylcarbamate (la) .
L'acide S-fret -Butoxycarbonylamino -propanoïque (3.78 g, 20 mmol) est transformé en suivant la procédure générale. Une recristallisation dans le toluène donne le composé (la) (3.3g, 50%), constitué par des cristaux incolores ; pf. 132-
134°C; HPLC tR 6.95 min (gradient linéaire, 20-80% B, 20 min); Tl-NMR (200 MHz, DMSO-D6): 1.38 (s, 9H), 2.76 (s, 4H), .3.00-3.11 (m, 4H), 3.78-3.93 (m,
1H), 6.87 (br t, 1H); 8.27 (t, J = 5.1 Hz, 1H). "C-NMR (50 MHz, CD3CN): 171.7, 157.5, 153.1, 79.7, 42.7, 40.6, 28.6, 26.3. MS (MALDI-TOF) (Spectroscopie de masse : matrix assisted laser desorption ionization - time of flight) m/z 340 [M +
K]\ 324 [M + Na]+. Analyse calculée pour C12H19N3O6 : C, 47.84 ; H, 6.36 ; N, 13.95. Trouvée : C, 48.09 ; H, 6.65 ; N, 14.00.
5 O-succinimidyl-2-(^e/ -Butoxycarbonylarnino propylcarbaιnate (Ib) . Boc-/?-HAla-OH (3.25 g, 16 mmol) est transformé en suivant la procédure générale. Une recristallisation dans le toluène donne le composé (la) (3.05 g, 60% qui est un solide blanc; pf. 153-155°C; [«£" - 14.4 (c 1.03, MeCN); HPLC tR 8.00 min (gradient linéaire, 20-80% B, 20 min); 'H-NMR (200 MHz, CD3CN): 1.07 (d, J ≈ 6.8 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 2.73 (s, 4H), 3.14-3.20 (m, 2H), 3.62-3.72 (m, 1H), 5.25 (br d, 1H), .6.54 (br t, 1H). 13C-NMR (50 MHz, CD3CN): 171.7, 156.7, 153.3,
79.6, 47.7, 47.4, 28.7, 26.3, 18.4. Analyse calculée pour C,3H2IN3O6: C, 49.52 ; H, 6.71 ; N, 13.33. Trouvée: C, 49.45 ; H, 6.57 ; N, 13.18.
(S O-succmimidyI-2- te/*-butoxycarbon^ (L ).
Boc-^-HVal-OH (1.27g, 5.5 mmol) est transformé en suivant la procédure générale. Une recristallisation dans le toluène donne (le) (956 mg, 51%) qui est un solide blanc; pf. 125-127°C; [ JO l - 41.2 (c ≈ 1.15.THF, CHC13); HPLC tR 10.80 min (gradient linéaire, 20-80% B, 20 min); 'H-NMR (200 MHz, CD3CN): 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.65-1.78 (m, 1H), 2.73 (s, 4H), 3.11-3.52 (m, 3H),
5.18 (br d, 7 ≈ 8.5 Hz, 1H), 6.46 (br t, 1H). 13C-NMR (50 MHz, CD3CN): 171.7, 157.7, 153.5, 79.3, 56.7, 44.8, 31.0, 28.7, 26.3, 19.8, 18.3. MS (MALDI-TOF) m/z
383 [M + K]+, 367 [M + Na]+. Analyse calculée pour C^NA: C, 52.47; H, 7.34 ; N, 12.24. Trouvée : C, 52.26 ; H, 7.13 ; N, 11.92.
5 0-succimιm^yl-2-^e/ -butoxy(^rbonylamino>)-4-phényl-propylcarbamate .
Boc-/?-HPhe-OH (8.27g, 29.5 mmol) est transformé en suivant la procédure générale. Une recristallisation dans le toluène donne (Id) (6.6g, 57%) qui est un solide blanc; pf. 163-1640C;[α]o ' "15 c 17 > MeCN); HPLC tR 12.79 min (gradient linéaire, 20-80% B, 20 min); l-NMR (200 MHz, CD3CN): 1.33 (s, 9H), 2.68-2.90 (m, 6H), 3.16-3.37 (m, 2H), 3.78-3.93 (m, 1H), 5.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), .6.54 (br t, 1H); 7.16-7.34 (m, 5H). 13C-NMR (50 MHz, CD3CN): 171.7, 157.3, 153.3, 139.4, 130.3, 129.4, 127.4, 79.6, 53.2, 46.3, 39.0, 28.6, 26.3. MS (MALDI-TOF) m/z 430 [M + K]+, 414 [M + Na]+. Analyse calculée pour C19H25N3O6: C, 58.30 ; H, 6.44 ; N, 10.74. Trouvée : C, 58.17 ; H, 6.38 ; N, 10.69.
5 0-succiιιimidyl-3-(benzyloxycarbonyl)-2- fe/ -butoxycarbonylamino)- propylcarbamate (le).
Le Boc-^-HAsp(Bzl)-OH (2.53g, 7.5 mmol) est transformé en suivant la procédure générale. Une recristallisation dans le toluène donne (Id) (1.94g, 58%) qui est un solide blanc ; pf. 115-117°C; [« - 16.3 (c 1.3, THF); HPLC tR 13.47 min
(gradient linéaire, 20-80% B, 20 min) ; Η-NMR (200 MHz, CD3CN) : 1.46 (s, 9H), 2.47-2.58 (m, 2H) ; 2.73 (s, 4H), 3.29 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.96-4.08 (m, 1H), 5.10
(s, 2H), 5.45 (br d, J = 6.2 Hz, 1H) ; 6.54 (br t, 1H) ; 7.29-7.41 (m, 5H). I3C-NMR
(50 MHz, CD3CN): 26.3, 28.7, 37.6, 45.8, 48.9, 67.2, 80.0, 118.3, 129.1, 129.6, 137.3, 153.4, 156.5, 171.6, 171.7. MS (MALDI-TOF) m/z 488 [M + K]+, 472 [M + Na]+. Analyse calculée pour C21H27N3O8: C, 56.12 ; H, 6.05 ; N, 9.35. Trouvée : C, 55.89 ; H, 6.01 ; N, 9.32.
(5 -0-succiιώrn^yl-3-(benzyloxy)-2- ιfe/f-butoxycarbonylamino>)- propylcarbamate (If).
Le Boc-/?-HThr(Bzl)-OH (2.31g, 7.14 mmol) est transformé en suivant la procédure générale. Une recristallisation dans AcOet/hexane donne (Id) (2.0g, 64%) qui est un solide blanc; pf. 109-110°C; [α]r D' + 8.6 (c 1.07, CH.CN); HPLC tR
14.59 min (gradient linéaire, 20-80% B, 20 min); Η-NMR (200 MHz, CD3CN) : 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 2.73 (s, 4H), 3.21-3.44 (m, 2H), 3.61-3.76
(m, 2H), 4.51 (Abq, J ≈ 11.5 Hz, 2H), 5.21 (br d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.49 (br t,
1H), 7.25-7.39 (m, 5H). 13C-NMR (50 MHz, CD3CN): 16.4, 26.3, 28.6, 44.1, 55.3, 71.5, 75.1, 128.5, 128.8, 129.3. MS (MALDI-TOF) m/z 475 [M + K]+, 459 [M + Na]+. Analyse calculée pour C21H29N3O7: C, 57.92 ; H, 6.71 ; N, 9.65. Trouvée : C, 58.02 ; H, 6.67; N, 9.81.
O-succinimidyl-(2-nitrophenyl)carbamate (Ig) (voir figure 1).
L'acide 2-nitrobenzoique (1.17g, 7 mmol est transformé en suivant la procédure générale. Une recristallisation dans l'AcOEt donne (Ig) (1.39g, 71 %) qui se présente sous forme de cristaux jaune clairs; pf. 166-167°C; HPLC tR 9.45 min (gradient linéaire, 20-80% B, 20 min); 'H-NMR (200 MHz, CDC13): 2.89 (s, 4H), 7.26 (dt,
1H), 7.69 (dt, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H), 10.40 (br s). "C-NMR (50 MHz, CDC13) : 25.6, 120.8, 124.1, 126.2, 133.1, 136.2, 148.5, 169.2. MS (MALDI-TOF) m/z 318 [M + K]+, 302 [M + Na]+. Analyse calculée pour C12H10N2O6: C, 47.32 ; H, 3.25 ; N, 15.05. Trouvée : C, 47.45 ; H, 3.26 ; N, 15.07.
Formation des urés : procédure générale.
Le O-succinimidyl carbamates (I) et (I bis) (1 mmol) et la base de Hunig (1 mmol) sont ajoutés à une solution de l'aminé (1.3 mmol) dans 5 ml DMF. Après 10- 30 min., le mélange réactionnel est dilué avec NaHCO3 saturé, et extrait avec AcOEt.
La phase organique est lavée avec 1 N KHSO4, NaCl saturé, NaHCO3 , NaCl saturé, séchée (MgSO4) et évaporée. Une chromatographie et/ou une recristallisation donne l'urée (VI) pure.
Méthyl (25, 3R)-2-{[2- |-ert-Butoxycarbonylanιmo)ethyl]-uréido}-3-méthyl- pentanoate (Boc-GuCH2-Leu-OMe, (Via).
Le carbamate (la) (602 mg, 2 mmol) est traité avec HClΗ-Leu-OMe (436 mg, 2.4 mmol) suivant la procédure générale. Une recristallisation dans EtOAc/diisopropyléther donne (Via) (520 mg, 78%) qui se présente sous forme d'aiguilles incolores; fp. 86-89°C; [ά£ - 10.8 (c 1.02, MeOH); HPLC tR 11.39 min (gradient linéaire, 20-80% B, 20 min); *H-NMR (200 MHz, CDC13): 0.90 (d, J
= 6.4 Hz, 3H), 0.91 (d, / = 6.2 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.45-1.75 (m, 3H), 3.16- 3.32 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 4.36-4.47 (m, IH), 5.34 (br t, J = 5.2, IH), 6.14 (d, J
= 8.2, IH), 6.76 (br t, J = 5.0, IH). 13C-NMR (50 MHz, CDC1.): 21.9, 22.9, 24.8, 28.4, 40.3, 41.3, 41.8, 51.7, 52.1, 79.4, 156.7, 158.5, 175.3. MS (MALDI-TOF) m/z 370 [M + K]+, 354 [M + Na]+, 332 [M + 1]+. Analyse calculée pour
C15H29N3O5: H2O: C, 52.94 ; H, 8.82 ; N, 12.35. Trouvée : C, 52.92 ; H, 8.68 ; N, 12.27.
25 -l-[2- e/ -Butoxycarbonylamino)-propyl]-3-(l-méthyl-éthyl)-urea (Boc- AuCH2-ι-Pr, (Vlb)).
Le carbamate (Ib) (901 mg, 2.86 mmol) est traité avec t'-PrNH2 (511 1, 6 mmol) suivant la procédure générale pour donner (Vlb) (701 mg, 95%) qui est un solide blanc ; fp. 101 °C; [aJD l - 7.4 (c 0.89, MeOH); HPLC tR 8.71 min (gradient linéaire, 20-80% B, 20 min); *H-NMR (200 MHz, CD-CN): 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.40 (s, 9H), 3.02-3.08 (m, 2H), .3.47-3.60 (m, IH),
3.65-3.81 (m, IH), 4.92 (br d, IH); 5.1 (br t, IH), 5.66 (br, IH); "C-NMR (50 MHz, CD3CN): 158.4, 156.4, 79.4, 47.7, 46.2, 42.2, 28.5, 23.4, 23.3, 18.6. MS (MALDI-TOF) m/z 298 [M + K]+, 282 [M + Na]+. Analyse calculée pour C^H^NA : C, 55.57 ; H, 9.72 ; N, 16.20. Trouvée : C, 55.56 ; H, 9.82; N, 16.16. (25 l-[2- ferr-Butoxycarbonylamino)-3-phényl-propyl]-3-phényl-urea (Boc- F-C^-Ph, (Vie)).
Le carbamate (Id) (500 mg, 1.28 mmol) est traité avec PhNH2 (119 mg, 1.28 mmol) suivant la procédure générale. Une recristallisation dans CH2Cl2/hexane donne (Vie) (412 mg, 87%) qui est un solide bl.anc. fp. 154 °C; [αf + 10.3 (c 1.03,
MeOH); HPLC tR 15.23 min (gradient linéaire, 20-80% B, 20 min); *H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1.35 (s, 9H), 2.70 (dd, J = 8.0, 13.7 Hz, IH), 2.80 (dd, J = 7.8, 13.7 Hz, IH), 3.16 (dd, J = 8.6, 13.6 Hz, IH), 3.33 (dd, J = 4.6, 17.1 Hz, IH), 3.81-3.85 (m, IH), 7.16-7.34 (m, 10H). 13C-NMR (400 MHz, CD3OD): 158.8, 158.6, 141.3, 140.1, 130.8, 130.2, 129.8, 127.7, 123.9, 120.7, 80.4, 54.6, 44.8,
40.3, 29.1, 28.8. MS (MALDI-TOF) m/z 408 [M + K]+, 392 [M + Na]+, 370 [M + 1]+. Analyse calculée pour C21H27N3O3 : C, 68.27 ; H, 7.37 ; N, 11.37. Trouvée : C, 68.19 ; H, 7.32 ; N, 11.47.
Boc-PCH2-Pro-NH2, (VId).
Le carbamate (Id) (1.16g, 3 mmol) est traité avec HCl H-Pro-NH2 (540 mg, 3.6 mmol) suivant la procédure générale. Une chromatographie (CHCl3/MeOH 10:1) donne (VId) (1.16g, 88%) qui est un solide blanc; pf. 96-98 °C; [ ]O l - 20.4 (c 1.02,
MeOH); HPLC tR 10.02 min (gradient linéaire, 20-80% B, 20 min); Η-NMR (200 MHz, CD3OD): 1.36 (s, 9H), 1.88-2.17 (m, 4H), 2.59-2.83 (m, 2H), 2.96 (dd, J =
9.4, 13.6 Hz, IH), 3.21-3.50 (m, 3H), 3.89-3.99 (m, IH), 4.29 (dd, J = 3.2, 8.1
Hz, IH), 7.11-7.29 (m, 5H). "C-NMR (200 MHz, CDC13): 24.7, 28.4, 28.8, 39.0, 45.7, 46.3, 51.6, 60.1, 79.6, 126.6, 128.6, 129.2, 137.4, 156.6, 157.8, 175.4. MS (MALDI-TOF) m/z 429 [M + K]+, 413 [M + Na]+, 391 [M + 1]+. Analyse calculée pour C^N^: C, 61.52; H, 7.74. Trouvée : C, 61.78 H, 7.77.
Boc-AuCH2-AuCH2-ï-Pr, (Vie).
Le produit (Vlb) (650 mg, 2.5 mmol) est dissout dans CF.COOH (0.25M) à 0°.
Après agitation à température ambiante pendant 30 min et concentration sous pression réduite, le sel de trifluoroacétate est séché sous vide sous KOH et utilisé sans autre purification. Le carbamate (Ib) est traité avec une solution du sel de trifluoroacétate suivant la procédure générale. Une recristallisation dans EtOH/hexane donne (Vie) (630 mg, 70%) qui est un solide blanc, fp. 184-185°C, [a ^ + 9.3 (c 0.88, MeOH); HPLC tR
8.52 min (gradient linéaire, 20-80% B, 20 min); ^-NMR (200 MHz, CD3OD): 1.05- 1.12 (m, 12H), 1.42 (s, 9H), 2.92-3.24 (m, 4H), .3.56-3.84 (m, 2H); C-NMR (100
MHz, CD3OD): 160.9, 160.7, 158.2, 80.0, 48.2, 47.8, 46.8, 46.4, 42.9, 28.5, 23.6, 23.5, 19.1, 18.6. Analyse calculée pour C16H33N5O4: C, 53.46 ; H, 9.25 ; N, 19.48. Trouvée : C, 53.62 ; H, 9.29 ; N, 19.43.
Boc-AuCH2-AuCH2-AuCH2-*-Pr, (Vif).
Le produit (Vie) (440 mg, 1.22 mmol) est dissout dans CF.COOH (0.25M) à
0°. Après agitation à température ambiante et concentration sous pression réduite le sel de trifluoroacétate qui précipite par adjonction d'Et2O est collecté par filtration, séché sous vide sur KOH est utilisé sans purification ultérieure. A une solution de ce sel dans le DMF sont ajouté successivement (Ib) et de la base de Hunig (637 1, 3.66 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 20 min et du NaHCO3 saturé est ajouté. Le précipité qui se forme est filtré, lavé avec NaHCO3 sat. eau, et Et-O et est séché sous vide sur P2O5 pour donner (Vif) (350 mg, 62%) qui est un solide blanc, fp. 210-211 °C, [a^ 63.6 (c 1.00, MeOH); HPLC tR 8.53 min (gradient linéaire, 20-80% B, 20 min); 'H-NMR (200 MHz, CD3OD): 1.03-1.12 (m,
15H), 1.44 (s, 9H), 2.55-2.85 (m, 3H), .3.21-3.39 (m, 3H), 3.61-3.95 (m, 4H); I3C- NMR (100 MHz, CD3OD): 161.2, 161.1, 160.9, 158.7, 80.3, 48.2, 47.6, 47.5, 47.2, 47.1, 46.8, 43.0, 29.0, 23.8, 23.7, 19.5, 19.0, 18.7. MS (MALDI-TOF) m/z 499 [M + K]+, 483 [M + Na]+, 461 [M + 1] + . Analyse calculée pour C^NA: C, 52.27; H, 8.99 ;N, 21.33. Trouvée : C, 52.23 ; H, 9.00 ; N, 20.93.
Exemple II :
Préparation de dérivés O-succmimidyl-2-[ 9H-fluoren-9- ylmethoxy carbonylaιnino]-éthylcarbamate à partir d'acides /^aminés et application à la synthèse en phase solide d' oligourées et de pseudopeptide urée : 1) Préparation des carbamates de O-succinimidyle (I) et (I bis).
Fmoc.
Figure imgf000091_0001
IX XII
Figure imgf000091_0002
Schéma 1. Réactifs et conditions : (a) EtOCOCl, NMM, THF, -15 °C, 15 min ; (b) NaN3, H2O, 5 min (c) Toluène, 65 °C ; (d) N-hydroxysuccinimide, pyridine, 65°C, 5 min.
En accord avec le schéma 1, les acides /^aminés N-Fmoc-protégés (IX) comportant les chaînes latérales des acides aminés naturels Ala, Val, Leu, Phe, Tyr, et Lys sont convertis en acyl azides correspondant (XII) par réaction de leur anhydride mixte (formé avec EtOCOCl/N-methyl morpholine (ΝMM)) avec une solution aqueuse de ΝaΝ3 (2.5 equiv). Les isocyanates intermédiaires (II) obtenus par réarrangement de Curtius sur (XII) (toluène, 65 °C, 5 à 15 min) sont immédiatement traités avec du N-hydroxysuccinimide (1 equiv) en présence ou non de pyridine (1 equiv) pour donner les carbamates (I) et (Ibis) comme produits cristallins (voir rendements dans le Tableau 1). Comme dans le cas des dérivés Boc (voir exemple I), cette séquence de réaction est généralement complète en 1 heure. Comme cela a été montré sur les dérivés Boc-protégés, les carbamates (I) et (I bis) précipitent ou recristallisent directement de la solution de toluène et sont simplement collectés par filtration. Dans le cas de ces dérivés Fmoc protégés, les rendements obtenus (51-86%) sont meilleurs qu'avec les dérivés Boc correspondants.
De même ces carbamates (I) et (I bis) peuvent être stockés à température ambiante ou à 4°C sans dégradation notable. Le tableau 1 représente la conversion des acides /^aminés (IX) en carbamates de O-succinimidyl correspondants (I) et (I bis).
" Rendements de (I) et (I bis) après recristallisationdans le toluène. * gradient linéaire de A (0.1 % TFA dansH2O) et B (MeCN contenant 0.08% TFA), 30-100% B, 20 min.
R = Carbamates Rendement Pf(°C) W25D HPLC tR
(I) et (Ibis) (%r (c, DMF) (min)*
Me Ih 86 161-163 - 3.6 (c = 1.08) 10.44
ÏPΓ Ii 69 109-111 + 5.9 (c = 1.18) 11.84
/Bu Ij 51 134-137 - 10.8 (c = 1.01) 12.63
Bn Ik 66 175-177 - 26.1 (c = 1.13) 12.48
Bn(OtBu) II 78 138-140 - 22.9 (c = 1.12) 13.87
(CH2)4NH(Boc) Im 79 122-124 - 4.7 (c = 1.16) 12.67
Procédure d'obtention des carbamates O-succinimidyl (I) et (I bis). Le ?-acide aminé N-protégé (10 mmol) est dissout dans le THF (30 ml) sous Ar et refroidit à -20°. Après addition de /-BuOCOCl (11 mmol) et de ΝMM (11 mmol, 1.1 equiv.), le mélange réactionnel est agité à -20° pendant 20 min. La suspension blanche résultante est réchauffée jusqu'à -5°, et est traitée avec une solution (5 ml) de ΝaΝ. (25 mmol). Le mélange est ensuite agité pendant 5 min, dilué avec EtOAc, lavé avec ΝaCl saturé, séché sur MgSO4 et concentré sous pression réduite pour donner l'acyl azide qui est utilisé sans purification ultérieure. Le toluène est ensuite ajouté sous argon et la solution résultante est chauffée à 65 °C sous agitation. Une fois que le dégagement gazeux a cessé (ca 10 min), le N-hydroxysuccinimide (10 mmol) et la pyridine (10 mmol) sont ajoutés. Le mélange est agité pendant 5 min à 65°C et refroidit à température ambiante. Dans la plupart des cas, le produit désiré cristallise dans la solution de toluène et est collecté par filtration. Une recristallisation dans le toluène permet d'obtenir le O-succinimidyl carbamate pur. Sinon le solvant est évaporé sous vide et le résidu est purifié par recristallisation dans le solvant approprié.
2) Application à la synthèse sur support solide Avec les monomères (Ih)-(Im), le but était la préparation de l'uréidopeptide (Vlla) et des oligourés (VHb)-(VHd) contenant de six à neuf liaisons urée.
Figure imgf000093_0001
H-^-HTyr^^-HLys^^-HLeu^-HVal^^-HPhe -HLys^ -HAla -HVa - ^-HTy^-NHa
Vlld
(Les abréviations utilisées pour le dérivé (VTId) sont définies dans la référence
9).
Incorporation d'un motif urée dans un peptide.
La séquence peptidique choisie à titre d'exemple est celle de l'antigène tumoral MART(27-35) de séquence :
H-Ala-Ala-Gly-Ile-Gly-Ile-Leu-Thr-Val-OH. L'utilisation du carbamate (Ih) a permis l'introduction d'un motif urée entre Ala28 et Gly29.
La synthèse en phase solide du peptide jusqu'à la Gly29 est réalisée en chimie Fmoc (Fluorényl méthoxycarbonyle) sur une échelle de 100 mol en démarrant d'une résine Wang (p-benzyloxybenzyl alcool) substituée p.ar la valine selon les méthodes classiques de synthèse en phase solide de peptides (Références: Methods in Enzymology, Vol. 89, Solid Phase peptide Synthesis, Ed.: G.B. Fields, Académie Press, NY, USA). Après déprotection du groupement Fmoc de la Gly29 avec 20% piperidine dans DMF, le carbamate (Ih) (5 équivalents) dissous dans du DMF suivi par de la diisopropyléthylamme (5 équivalents) sont ajoutés à la résine, et la réaction est laissée pendant 45 minutes. Cette opération peut éventuellement être reconduite une fois. Après lavage et rinçage de la résine, le groupement Fmoc est déprotégé comme précédemment, et Fmoc-Ala-OH est couplé sur la résine en utilisant les méthodes décrites dans la littérature (références: Methods in Enzymology, Vol. 89, Solid Phase peptide Synthesis, Ed.: G.B. Fields, Académie Press, NY, USA).
couplages peptidiques standards
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0002
Figure imgf000094_0003
Vlla
Après clivage de la résine par les protocoles classiques utilisés en synthèse peptidique en phase solide (références: Methods in Enzymology, Vol. 89, Solid Phase peptide Synthesis, Ed. : G.B. Fields, Académie Press, NY, USA), le produit désiré brut (Vlla) est obtenu après lyophilisation avec une pureté de 73 % (par HPLC) (voir tableau 2 ci-dessous). Après purification par HPLC et lyophilisation, le produit est obtenu avec une pureté de 99,2% . Le produit pur est caractérisé par spectrométrie de masse (MALDI-MS) et par HPLC.
Synthèse d'oligomères d'urées à partir des carbamates de O-succinirnidyl de formule (I) et (I Bis).
Le schéma général de synthèse des oligourées (VΙIb)-(Vϋd) est représenté
Schéma 2. Les produits (VΙIb)-(VIId) ont été synthétisés en phase solide à partir d'une résine Rink amide (4-(2',4'-diméthoxyphényl-Fmoc- aminométhyl)phénoxyacétamido-4-méthylbenzhy dry lamine résine) commerciale (0.60 méquiv/g) sur une échelle de 100 μmole.
Figure imgf000095_0001
Schéma 2. Procédure générale de synthèse en phase solide des oligourées en utilisant les carbamates de O-succinimidyl (I) et (I bis).
Les carbamates (Ih) à (Im) (5 équiv.) dans 2ml de DMF sont ajoutés à une suspension de la résine dans du DMF (2ml) suivi par de la diisopropyléthylamme (5 équiv.). La réaction est laissée 90 min et recommencée, après filtration de la résine. Le groupement Fmoc est ensuite clivé par traitement avec 20% de piperidine dans du
DMF. Les techniques de lavage et de filtration de la résine ainsi que de déprotection du groupement Fmoc sont celles couramment utilisées en synthèse peptidique en phase solide. L'ensemble de l'opération (couplage et déprotection du Fmoc) est recommencée plusieurs fois avec les carbamates (Ih) et (Im) en alternance pour donner, après clivage de la résine (clivage standard utilisé en synthèse peptidique en phase solide en stratégie Fmoc,) les produits (Vllb) à (Vlld) bruts avec de bons rendements. La pureté des produits bruts est donnée dans le tableau 2 ci-dessous. La purification HPLC sur une colonne C18, suivie d'une lyophilisation donne les produits (Vπb)-(Vïïd) purs avec un rendement global compris entre 20 et 50% (Entrées 1-4 du tableau 2).
Entrée Produit Base Pureté HPLC Rendement HPLC MALDI-TOF MS du brut (%) global (%)û tR(min)*
; Vlla DIEA 73 50 12.57e 842.9 [M+H]+
2 Vllb DIEA 63 42 10.86d 846.8 [M+H]+
3 VIIc DIEA 51 38 14.58e 1051.5 [M+H]+
4 Vlld DIEA 35 20 15.14e 1393.0 [M+H]+
5 VIIc NMM 66 57 14.70e 1073.2 [M+Na]+
6 vπc - 61 55 14.59e 1072.8 [M+Na]+
Tableau 2. Caractérisation de l'uréidopeptide (Vlla) et des oligourées (Vllb)- (Vlld). "après purification et lyophilisation, ^gradient linéaire de A (0.1 % TFA in H2O) et B (MeCN containing 0.08% TFA). e5-65% B, 20 min. d20-80% B, 20 min.
La quantité d'impuretés présente dans le brut de synthèse augmente avec la taille de l'oligomère. L'analyse par MALDI-TOF-MS révèle que les impuretés majeures isolées par HPLC sur colonne C18 proviennent soit de délétions (produits de masses inférieures pouvant résulter de couplages incomplets ou bien de déprotection incomplète du groupement Fmoc dans les dernières étapes de la synthèse), soit de façon plus surprenante de double insertion de monomères. Une étude de la stabilité des carbamates (Ih)-(Im) dans des solutions de DMF contenant 5% de diisopropyletnylamine (DIEA) a révélé une dégradation notable ainsi qu'un clivage partiel du groupement Fmoc. Sur la base de ces résultats, des conditions de réaction plus douces de réaction ont été évaluées. D'une part, l'utilisation d'une base tertiaire plus faible comme la N-méthyl morpholine (ΝMM) donne de meilleurs résultats (entrée 5 du tableau 2). D'autre part, il a été trouvé que l'utilisation d'une base tertiaire n'était pas obligatoire puisque de bons résultats sont obtenus en l'absence de base en utilisant des temps de réactions identiques (voir entrée 6 du tableau 2).
En conclusion, il a été décrit une méthode efficace de préparation des dérivés O-succinimidyl-(9H-fluoren-9-yhnéthoxycarbonylamino)-éthyl carbamate optiquement actifs (Ih)-(Im) et leur utilisation comme monomères activés dans la synthèse en phase solide d' oligourées.
Exemple III
Préparation de dérivés carbamates de O-succinimidyle (III) et (III bis) à partir de dipeptides N-protégés et application à la synthèse d'uréido peptide et d'hybride peptide/oligourées.
1) Préparation des carbamates de O-succimmidyle (III) et (III bis)
Figure imgf000097_0001
PG-Xaa-gXbb-COOSu
Schéma 1 : Synthèse des dérivés O-succinimidyl (III) et (III bis) à partir de dipeptides N-protégés.
En accord avec le schéma 1, les dipeptides N-Boc ou N-Fmoc-protégés (X) comportant les chaînes latérales des acides aminés naturels Ala, Val, Leu, Phe, Tyr, et Lys, sont convertis en acyl azides correspondant (XIII) par réaction de leur anhydride mixte (formé avec EtOCOCl/N-methyl morpholine (ΝMM)) avec une solution aqueuse de ΝaΝ3 (2.5 équiv). Les isocyanates intermédiaires (TV) obtenus par réarrangement de Curtius sur (XTII) (toluène, 65 °C, 5 à 15 min) sont immédiatement traités avec du N-hydroxysuccinimide (1 équiv) en présence ou non de pyridine (1 équiv) pour donner les carbamates (III) et (III bis) comme produits cristallins (voir rendements dans le Tableau 1). Comme dans les exemples I et II, cette séquence de réaction est généralement complète en 1 heure. Comme cela a été montré sur les dérivés de β-acides aminés Boc-protégés, les carbamates (III) et (III bis) précipitent ou recristallisent directement de la solution de toluène et sont simplement collectés par filtration. Dans le cas de ces dérivés dipeptidiques, les rendements obtenus (52-93%) sont bons à excellent.
De même ces carbamates (III) et (III bis) peuvent être stockés à température ambiante ou à 4°C sans dégradation notable.
Dipeptides de Carbamates Rendement HPLC tR MALDI-TOF MS Départ (III) et (%)û (min)" (III bis)
Boc-Gly-Ile-OH Illa 87 9.13e - Boc-Pro-Val-OH Illb 72 11.79e
Boc-Phe-Leu-OH me 82 14.01e 513.46 [M+Νa]+
Boc-Ile-Val-OH nid 62 13.46e -
Boc-Lys-Val-OH Ille 69 14.98e -
Boc-Pro-Leu-OH fflf 76 12.73e -
Boc-Phe-Pro-OH mg 80
Fmoc-Ile-Leu-OH fflh 93 12.85" 601.29 [M +Na]+
Fmoc-Phe-Ala-OH Illi 86 11.45" 593.32 [M+Na]+
Fmoc-Ile-Gly-OH iπj 52 10.94" 545.05 [M+Na]+
Tableau 1. Conversion des dipeptides (X) en carbamates de O-succinimidyl correspondants (III) et (III bis). a rendements de (TII) et (III bis) après recristallisation dans le toluène. * gradient linéaire de A (0.1 % TFA dans H2Ο) et B (MeCN contenant 0.08% TFA), °20-80% B,
20 min, "30-100% B, 20 min, e0-100% B, 20 min.
Procédure d'obtention des carbamates O-succinimidyl (III) et (III bis). Le dipeptide N-protégé (10 mmol) est dissout dans le THF (30 ml) sous Ar et refroidit à -20°. Après addition de /-BuOCOCl (11 mmol) et de ΝMM (11 mmol, 1.1 equiv.), le mélange réactionnel est agité à -20° pendant 20 min. La suspension blanche résultante est réchauffée jusqu'à -5°, et est traitée avec une solution (5 ml) de ΝaΝ. (25 mmol). Le mélange est ensuite agité pendant 5 min, dilué avec EtOAc, lavé avec NaCl saturé, séché sur MgSO4 et concentré sous pression réduite pour donner l'acyl azide qui est utilisé sans purification ultérieure. Le toluène est ensuite ajouté sous argon et la solution résultante est chauffée à 65 °C sous agitation. Une fois que le dégagement gazeux a cessé (ca 10 min), le N-hydroxysuccinimide (10 mmol) et la pyridine (10 mmol) sont ajoutés. Le mélange est agité pendant 5 min à 65 °C et refroidit à température ambiante. Dans la plupart des cas, le produit désiré cristallise dans la solution de toluène et est collecté par filtration. Une recristallisation dans le toluène permet d'obtenir le O-succinimidyl carbamate pure. Sinon le solvant est évaporé sous vide et le résidu est purifié par recristallisation dans le solvant approprié.
Partie expérimentale
Remarques générales :
Les analyses HPLC ont été réalisées sur une colonne C18 (5 μm, 3.9 x 150 mm en utilisant un gradient de A (0.1% TFA dans H2Ο) et B (0.08% TFA dans MeCΝ) à un débit de 1.2 ml/min avec une détection UN à 214 nm.
Boc-Gly-glle-COOSu (Iϋa) :
Rendement 87% solide blanc ; HPLC tr 9.13 (gradient linéaire, 20-80% B, 20 min) - 1H RMΝ ([D6]DMSO, 200 MHz) : δ = 0.79-0.95 (m, 6H, CH3-CH-CH2-CH3),
0.98-1.14 (m, 2Η, CH3-CH-CH2-CH3), 1.38 (s, 9H, C(CH3)3), 1.60-1.78 (m, 1Η, CΗ3- CH-CH2-CH3), 2.77 (s, 4H, CH2-CH2), 3.50-3.68 (m, 2Η, ΝHCH2CO), 5.00-5.20 (m, 1Η, NΗ-CH-NΗ), 6.90-7.00 (m, 1Η, NHCO2C(CΗ3)3), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, IH, NHCO2Su), 8.54 (d, J= 8.0 Hz, IH, NHCOCH). - 13C RMN ([D6]DMSO, 50 MHz) : δ = 170.7 (CO), 168.7 (CO), 155.7 (CO), 150.8 (CO), 78.0 (C), 61.4 (CH), 43.0 (CH2),
38.1 (CH), 28.0 (CH3), 25.2 (CH2), 24.3 (CH2), 14.2 (CH3), 10.7 (CH3). Boc-Phe-gLeu-COOSu (IIIc) :
Rendement 82% solide blanc ; HPLC tr 14.01 (gradient linéaire, 20-80% B, 20 min) - 1H RMN ([D6]DMSO, 200 MHz) : δ = 0.87 (d, J= 5.4 Hz, 3H, CH3), 0.88 (d, J = 5.4 Hz, 3H, CH3), 1.29 (s, 9H, C(CH3)3), 1.50-1.73 (m, 3Η, CH-CH2-CH-(CH3)2), 2.64-2.98 (m, 2H, CH CeHs), 2.76 (s, 4H, CH2-CH2), 4.04-4.21 (m, 1Η, CHCO), 5.32
(m, 1Η, NΗCHNΗ), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, IH, NHCO2C(CH3)3), 7.10-7.30 (m, 5H, C6H5), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, IH, NHCO2Su), 8.65 (d, J = 7.5, 1Η, NHCOCΗ). - ,3C RMN ([D6]DMSO, 50 MHz) : δ = 171.0 (C), 170.7 (C), 155.2 (C), 150.2 (C), 138.1 (C), 129.2 (CH), 127.9 (CH), 126.1 (CH), 77.9 (C), 56.4 (CH), 55.5 (CH), 42.9 (CH2), 37.1 (CH2), 28.0 (CH3), 25.2 (CH2), 23.8 (CH), 22.2 (CH3), 21.9 (CH3).
Boc-Lys(2ClZ)-gVal-COOSu (Ille)
Rendement 69% solide blanc ; HPLC tr 14.98 (gradient linéaire, 20-80% B, 20 min) - 1H RMN ([D6]DMSO) : δ = 0.84 (d, J = 6.2 Hz, 3H, Me), 0.87 (d, j = 5.4 Hz, 3H, Me), 1.15-1.57 (m, 6H, CHCH2CH2CH2), 1.34 (s, 9Η, t-Bu), 1.72-1.98 (m, IH,
Me2CH), 2.72 (s, 4Η, CH2CO), 2.85-3.08 (m, 2Η, CH2NH), 3.78-3.92 (m, IH, NHCHCO), 4.87-4.99 (m, 1Η, NΗCHNΗ), 5.06 (s, 2Η, OCH2), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, IH, NHCO2(t-Bu)), 7.24-7.50 (m, 5Η, H arom.), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, IH, NHCO2Su), 8.54 (d, J=7.9 Hz, IH, CHCONHCH). - 13C RMN ([D6]DMSO, 50 MHz) : δ = 171.6, 170.6, 150.9, 150.8, 134.5, 132.0 (C), 129.6, 129.2, 127.2 (CH), 77.9 (C), 62.8 (CH),
62.4 (CH2), 54.1 (CH), 40.0 (CH2), 31.8 (CH), 31.2, 29.0 (CH2), 28.1 (CH3), 25.2, 22.7 (CH2), 18.2, 18.0 (CH3).
Fmoc-Phe-gAIa-COOSu (Illi) Rendement 86% solide blanc ; HPLC tr 11.45 (gradient linéaire, 30-100% B, 20 min) - 1H RMN ([D6]DMSO, 200 MHz) : δ = 1.31 (d, J = 6.5 Hz, Me), 2.65-2.77 (m, 5H, CH2CO, NCHCH2), 2.75 (br dd, 1Η, NCΗCH2), 4.04-4.25 (m, 4Η, CHCH2O, CHCO), 5.31 (m, 1Η, NΗCHNΗ), 7.13-7.41 (m, 9 arom. Η), 7.47-7.63 (m, 3Η, arom. H, NHCOO2Fm), 7.84 (d, J = 7.3 Hz, 2 arom. H), 8.53 (d, J = 7.8 Hz, IH, NHCO2Su), 8.72 (d, J = 7.0 Hz, IH, CHCONHCH). - 13C RMN ([D6]DMSO, 50 MHz) : δ = 170.7, 155.7, 150.3, 143.7, 140.6, 138.2 (C), 129.1, 127.9, 127.5, 127.0, 126.1, 125.2, 120.0 (CH), 65.5 (CH2), 55.8, 54.5, 46.5 (CH), 37.3, 25.2 (CH2), 20.5 (CH3).
Fmoc-Ile-gGly-COOSu (HIj) Rendement 52% solide blanc ; HPLC tr 10.94 (gradient linéaire, 30-100% B, 20 min) - 1H RMN ([D6]DMSO, 200 MHz) : δ = 0.80 (t, J = 7.0 Hz, 3H, Me), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 3H, Me), 1.01-1.23 (m, IH, CH2Me), 1.34-1.50 (m, IH, CH2Me), 1.59-1.82 (m, IH, CHMe), 2.76 (s, 4H, CH2CO), 3.91 (t, J = 8.0 Hz, IH, CHCH2O), 4.22-4.30 (m, 3H, CHCH2O, NHCH), 4.35-4.55 (m , 2H, NHCH2), 7.28-7.46 (m, 4H, arom. H, NHCO2Fm), 7.75 (d, J = 6.9 Hz, 2 arom. H), 7.89 (d, J = 7.0 Hz, 2 arom. H), 8.69 (br. t, J ≈ 5.6 Hz, IH, NHCO2Su), 9.00 (br. t, J = 8.0 Hz, IH, CHCONHCH2). - 13C RMN ([D6]DMSO, 50 MHz) : δ = 171.7, 170.6, 155.8, 151.9, 143.7, 140.6 (C), 127.5, 126.9, 125.3, 120.0 (CH), 65.6 (CH2), 58.8, 46.6 (CH), 45.6 (CH2), 36.3 (CH), 25.2, 24.3 (CH2), 15.2, 10.7 (CH3).
Boc-Pro-gLeu-COOSu (Illf)
Rendement 76% solide blanc ; HPLC tr 10.59 (gradient linéaire, 20-80% B, 20 min) - 1H RMN ([D6]DMSO, 200 MHz) : δ = 0.83 (d, J = 6.0 Hz, 6H, CH-(CH3)2),
1.28, 1.34 (s, 9Η, C(CH3)3), 1.45-1.52 (m, 3Η, CH-CH2-CH-(CH3)2), 1.59-2.05 (m, 4H, CH2-CH2-CH2-CH), 2.72 (s, 4H, CH2-CH2), 3.14-3.36 (m, 2Η, N-CH2-CH2), 4.02-4.05
(m, IH, NCHCO), 5.17-5.27 (m, 1Η, NΗCHNΗ), 8.19 (d, J= 8.0 Hz, IH, NHCO2Su), 8.57 (d, J = 7.3, 1Η, NHCOCΗ). - 13C RMN ([D6]DMSO, 50 MHz) : δ = 171.73 (C), 171.69 (C), 153.18 (C), 150.45 (C), 78.26 (C), 59.14 (CH), 56.35 (CH), 46.40 (CH2), 42.78 (CH2), 30.88 (CH2), 27.91 (CH3), 25.20 (CH2), 23.82 (CH), 22.85 (CH2), 22.27 (CH3), 21.87 (CH3).
Boc-Pro-gVal-COOSu (iπb)
Rendement 72% solide blanc ; HPLC tr 8.98 (gradient linéaire, 20-80% B, 20 min) - 1H RMN ([D6]DMSO, 200 MHz) : δ = 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 6H, CH-(CH3)2), 1.31, 1.37 (s, 9Η, C(CH3)3), 1.74-2.07 (m, 5Η, CH-CH-(CH3)2, CH-CH2-CH2-CH2),
2.74 (s, 4H, CH2-CH2), 3.17-3.32 (m, 2H, N-CH2-CH2), 4.10-4.13 (m, IH, NCHCO), 4.88-5.04 (m, 1Η, NΗCHNΗ), 8.08 (d, J= 8.5 Hz, IH, NHCO2Su), 8.49 (d, J= 7.8 Hz, IH, NHCOCH). - 13C RMN ([D6]DMSO, 50 MHz) : δ = 171.84 (C), 170.66 (C), 153.28 (C), 150.80 (C), 78.31 (C), 62.91 (CH), 59.19 (CH), 46.42 (CH2), 31.61(CH), 30.97 (CH2), 27.98 (CH3), 25.16 (CH2), 22.81 (CH2), 18.23 (CH3).
Boc-Ile-gVal-COOSu (Illd) Rendement 62% solide blanc ; HPLC tr 11.67 (gradient linéaire, 20-80% B, 20 min) - Η RMN ([D6]DMSO, 200 MHz) : δ = 0.64-0.91 (m, 12H, CH-(CH5)2, CH3-CΗ- CH2-CH3), 0.97-1.05 (m, 1Η, CΗ3-CΗ-CH2-CΗ3) 1.27-1.37 (s, 10H, C(CH3)3, CΗ3-CΗ- CH2-CH3), 1.56-1.63 (m, IH, CH3-CH-CH2-CH3), 1.80-1.94 (m, IH, CH-CH-(CH3)2), 2.70 (s, 4H, CH2-CH2), 3.71-3.79 (m, lΗ,NΗ-CH-CO), 4.87-4.99 (m, 1Η, NΗCHNΗ), 6.66 (d, J = 8.9Ηz, IH, NHBoc), 7.98 (d, J= 8.7 Hz, IH, NHCO2Su), 8.53 (d, J= 8.1
Hz, IH, NHCOCH). - 13C RMN ([D6]DMSO, 50 MHz) : δ = 170.97 (C), 170.60 (C), 155.27 (C), 150.82 (C), 77.89 (C), 62.73 (CH), 58.64 (CH), 36.07 (CH), 31.67 (CH), 28.07 (CH3), 25.18 (CH2), 24.31 (CH2), 18.34 (CH3), 18.13 (CH3), 15.24 (CH3), 10.73 (CH3).
Fmoc-Ile-gLeu-COOSu (Illh)
Rendement % solide blanc ; HPLC tr 12.85 (gradient linéaire, 30-100% B, 20 min) - 1H RMN ([D6]DMSO, 200 MHz) : δ= (m, 12H, CH-(CHj)2, CH3-CΗ-CΗ2-CH3), (m, 1Η, CΗ3-CΗ-CH2-CΗ3) (s, 10H, C(CH3)3, CΗ3-CΗ-CH2-CΗ3), 1.56-1.63 (m, IH, CH3-CH-CH2-CH3), 1.80-1.94 (m, IH, CH-CH-(CH3)2), 2.70 (s, 4H, CH2-CH2), 3.71-
3.79 (m, 1Η.NΗ-CH-CO), 4.87-4.99 (m, 1Η, NΗCHNΗ), 6.66 (d, J = 8.9Ηz, IH, NHBoc), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, IH, NHCO2Su), 8.53 (d, J = 8.1 Hz, IH, NHCOCH). - 13C RMN ([D6]DMSO, 50 MHz) : δ = 170.97 (C), 170.60 (C), 155.27 (C), 150.82 (C), 77.89 (C), 62.73 (CH), 58.64 (CH), 36.07 (CH), 31.67 (CH), 28.07 (CH3), 25.18 (CH2), 24.31 (CH2), 18.34 (CH3), 18.13 (CH3), 15.24 (CH3), 10.73 (CH3).
2) Réactivité des carbamates (III) et (III bis) sur des aminés et acides aminés pour donner des dipeptides urée ou bien des uréidopeptides.
On a mis en évidence que les carbamates (111) et (Illbis) réagissent avec les aminés primaires ou des acides aminés en présence ou en l'absence d'une base tertiaire (DIEA, NMM, Et3N) à température ambiante pour donner des dérivés urée correspondant (VI) (Schéma 2) avec de bons rendements (tableau 2). La réaction est rapide et tout le produit de départ est généralement consommé en quelques heures. Le N-hydroxysuccinimide est le seul produit secondaire formé pendant la réaction et est facilement éliminé par un lavage aqueux.
Schéma 2 : Synthèse des urées (VI) à partir des carbamates (III) et (Illbis).
Figure imgf000103_0001
Tableau 2 : Réactivité des carbamates (III) et (III bis) pour donner les urées (VI). a rendements de (VI). * gradient linéaire de A (0.1% TFA dans H2O) et B
(MeCN contenant 0.08% TFA), c20-80% B, 20 min, "30-100% B, 20 min, e0-100% B, 20 min.
Carbamate aminé Urée Rendement HPLC tR MALDI-
(ffl) et (VI) (%)° (min)* MS
(IH bis)
Illf HN(Me)2 Boc-Pro-gLeu-CON(Me)2 c
Hlf HNMe Boc-Pro-gLeu-CONHMe e mf H-Phe-OMe Boc-Pro-gLeu-CO-Phe-OMe 92 15.1 e me H2N(/-Pr) Boc-Lys(2-Cl-Z)-gVal- 70 15.60e 593.06 CONH( -Pr) [M
+ Na] + me HN(Bn)2 Boc-Lys(2-Cl-Z)-gVal- 74 18.25e 731.68 CON(Bn)2 [M + Na]+
Hld H-Pro-Me Boc-Ile-gVal-CO-Pro-OMe 93 13.9e
La formation répétitive d'urée en utilisant les carbamates (III) et (III bis) comme monomères activés permet d'obtenir des hybrides oligourée/peptide.
EXEMPLE IV Exemples de composés cycliques répondant à la formule (VIII bis)
Figure imgf000104_0001
(VIII bis/1) (VIII bis/2)
Figure imgf000104_0002
(Vffl bis/3) (VIII bis/4)
Le composé (VIII bis/1) peut par exemple être synthétisé par cyclisation intramoléculaire du précurseur linéaire ci-dessous répondant à la formule (VII/1) (lmmol) par traitement avec du carbonyldiimidazole (1 mmol) dans l'acétonitrile (200 ml) et en présence d'un excès de DIEA (2.5 mmol) pendant 12 heures.
Figure imgf000104_0003
Après ce temps, le solvant est évaporé et le résidu est purifié par chromatographie liquide en phase inverse (colonne Cl 8) en utilisant un gradient linéaire eau/acétonotrile. Le précurseur linéaire (VEL/l) peut-être préparé selon le schéma 1 ci-dessous. La réaction d'un premier carbamate activé dérivé d'un acide beta aminé N-méthylé sur une diamine monoprotégée conduit à l'obtention d'une monourée trisubstituée. La déprotection du groupement Boc et la réaction à nouveau du carbamate de O- succinimidyle précédemment utilisé conduit à l'obtention d'une di-urée. La déprotection successive des groupements protecteurs Boc et Z donne le dérivé (VII/1).
Schéma 1 : Synthèse du précurseur linéaire (VTI-1) utilisé dans la synthèse du composé (VIII bis/1) (DMF = diméthylformamide, DIEA = diisoproppyléthy lamine, TFA = acide trifluoroacétique)
Figure imgf000105_0001
(VII-1) Références
(1) (a) Lam P. Y.; Jadhav P. K.; Eyermann C. J. ; Hodge C. N.; Ru Y., Bacheler L.T.; Meek J. L.; Otto M. J.; Rayner M. M.; Wong Y. N.; Chang, C. -H. ;
Weber, P. C; Jackson, D. A. ; Sharpe, T. R. ; Erickson-Viitanen, S. Science 1994 263, 380. (b) Castro J. L.; Bail R. G. ; Broughton H. B.; Russell M. G, Rathbone D, Watt A. P., Baker R, Chapman K. L., Fletcher A. E., Patel S, Smith A. J., Marshall G. R., Ryecroft W, Matassa V.G. J. Med. Chem. 1996, 39(4):842 (c) von Geldern T.W., Rester J. A. , Bal R, Wu-Wong J.R., Chiou W, Dixon D.B., Opgenorth TJ. /.
Med. Chem. 1996 39, 968.
(2) (a) Nowick, J. S.; Smith, E. M.; Noronha, G. W. J. Org. Chem. 1995 60, 7386. (b) Nowick, J. S.; Mahrus, S.; Smith, E. M.; Ziller, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1996 118, 1066. (c) Nowick, J. S.; Holmes, D. L.; Mackin, G; Noronha, G;
Shaka, A. J.; Smith, E. M. J. Am. Chem. Soc. 1996 118, 2764. (d) Holmes, D. H. ; Smith, E. M.; Nowick, J. S. J. Am. Chem. Soc. 1997 119, 7665.
(3) (a) Burgess, K.; Linthicum, Shin, H. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995 34, 907. (b) Burgess, K.; Ibarzo, J.; Linthicum, D. S.; Russell, D. H.; Shin, H.;
Shitangkoon, A.; Totani, R.; Zhang, A. J. J. Am. Chem. Soc. 1997 119, 1556. (c) Kim, J. -M.; Bi, Y.; Paikoff, S. J.; Schultz, P. G. Tetrahedron Lett. 1996 37, 5305. (d) Kim, J. -M.; Wilson, T. E.; Norman, T. C; Schultz, P. G. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5309. (e) Kruijtzer J. A. W.; Lefeber, D. J. ; Liskamp, R. M. J. Tetrahedron Lett. 1997 38, 5335. (f) Wilson, M. E. ; Nowick, J. S. Tetrahedron Lett.
1998 39, 6613.
(4) Utilisation du phosgène et de ses dérivés, voir: (a), Majer, P.; Randad, R. S.; J. Org. Chem. 1994 59, 1937. (b) Scialdone, M. A.; Shuey, S. W.; Soper, P.; Hamuro, Y.; Burns, D. M. J. Org. Chem. 1998 63, 4802-4807. Carbonates, voir: (c)
Takeda, K.; Akagi, Y.; Saiki, A.; tsukahara, T.; Ogura, H. Tetrahedron Lett. 1983 24, 4569. Izdebski, J.; Pawlak, D. Synthesis 1989, 423. N, N' carbodiimidazole, voir: (d) Zhang, X.; Rodrigues, J.; Evans, L.; Hinckle, B.; Ballantyne, L.; Pena. J. Org. Chem. 1997 62, 6420. Ll'-carbonylbisbenzotriazole, voir: (e) Katritzky, A. R.; Pleynet, D. P. M.; Yang, B. J. Org. Chem. 1997 62, 4155.
(5) (a) Nowick, J. S.; Powell, N. A.; Nguyen, T. M.; Noronha, G. J. Org. Chem. 199257, 7364. (b) Référence 3b.
(6) (a) Martinez, J.; Oiry, J.; Imbach, J. -L, winternitz, F. J. Med. Chem. 1982 25, 178. (b) Hutchins, S. M.; Chapman, K. T. Tetrahedron Lett. 1994 35, 4055. (c) Thavonekham, B. Synthesis 1997, 1189.
(8) Il est intéressant de constater que dans la synthèse d'oligoanthrarilamides, le groupe d'Hamilton utilise du 2-nitrobenzoic acide à la place du N- benzoylanthranillic acide. Dans ce cas, le groupement nitro comme forme masquée de l'aminé est nécessaire pour éviter la formation d'azlactone: Hamuro, Y. ; Geib, S. J.; Hamilton, A. D. J. Am. Chem. Soc. 1996 118, 7529.
(9) Nous avons utilisé le code à une lettre proposé par Burgess pour les oligomères d'urée.3" comme alternative, nous proposons l'abréviation suivante qui permet l'utilisation du code à une lettre pour les acides aminés: Boc(- ?-HAlau)2-t'-Pr (Vie) et Boc(-/7J-HAlau)3-/-Pr (Vif). Selon la nomenclature de Spatola11 pour les pseudopeptides, nous pouvons ég dement écrire: Boc(-yβ3-HAla- [NHCONH])2-t-Pr ((VDe) et Boc(-^-HAla- [NHCONH])3-t-Pr ((VI)f)
(10) (a) Podlech, J.; Seebach, D. Liebigs Ann. 1995, 1217. (b) Seebach, D.; Overhand, M.; Kϋhnle, F. N. M.; Mεirtinoni, B.; Obérer, L.; Hommel, U.; Widmer,
H. Helv. Chim. Acta 1996 79, 913.
(11) Spatola, A. F. In Chemistry and Biochemistry of Amino acids, peptides and Proteins; Weinstein, B. Ed.; Marcel Dekker Inc.: New York, 1983; Vol. 7, pp267-357.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de dérivés activés stables d'acide carbamique, à partir d'un dérivé d'acide aminé dans lequel le groupe aminé est protégé, comprenant : a) une étape de transformation du groupe -COOH du dérivé d'acide aminé en groupe -CON3 pour obtenir un acyl azide, b) une étape de transformation du groupe -CON3 de l'acyl azide en groupe -NCO pour obtenir un isocyanate, c) une étape de traitement de l'isocyanate pour obtenir le susdit dérivé stable de l'acide carbamique.
2. Procédé de préparation selon la revendication 1, dans lequel l'étape a) de transformation du groupe -COOH en groupe -CON3 est effectuée p.ar traitement, avec l'anion azoture, d'un dérivé activé de l'acide aminé dans lequel le groupe aminé est protégé.
3. Procédé de préparation selon la revendication 1, dans lequel l'étape a) de transformation du groupe -COOH en groupe -CON3 est effectuée par traitement, avec l'hydrazine, d'un dérivé activé de l'acide aminé dans lequel le groupe aminé est protégé pour obtenir un hydrazide, lequel est ensuite soumis à une nitrosation.
4. Procédé de préparation selon la revendication 2, dans lequel l'étape a) de transformation du groupe -COOH en groupe -CON3 est effectuée par traitement de ranhydride mixte (formé à partir du dérivé d'acide aminé) avec de l'azide de sodium.
5. Composés de formule (JE bis)
Figure imgf000108_0001
dans laquelle - « n » est un nombre entier supérieur ou égal à 1, de préférence de 1 à 10, de préférence de 1 à 4,
- « i » est un nombre entier variant de 2 à n+1,
- le groupe Y pouvant être ou contenir :
1/ un pseudopeptide (peptide contenant une ou plusieurs liaisons pseudopeptidique)
A-N(Z1)-C(Z'IχZ"ι)-Ψ1[*]-C(Z'2)(Z"2)-Ψ2[*]-...- Ψk-1[*]-C(Z'k)(Z"k)-Ψk[*]-... Ψp-1[*]C(Z'p)(Z"p)- ΨP[*J-
- « p» est xm nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, et notamment de 1 à 10,
- k est un nombre entier variant de 1 à p, - A est un groupe choisi parmi :
* hydrogène
"Oxycarbonyle (ROCO), de préférence Boc (R = C(CH3)3), Fmoc (fluorenylmetoxycarbonyl), benzyloxycarbonyl (R = CH2Ph), allyloxycarbonyl (R = -CH2CH=CH2), *acyle (RCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl, aryl,
*alkyle (R), de préférence R = trityl, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, benzyl, allyl,
*phényl, notamment aryl, *urée (RNHCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl,
*phtalimide (R1=0)
Figure imgf000109_0001
*biotine
* le groupe A peut former avec l'atome d'azote N auquel il est contigu une entité « NH2 + »
- Zk, Z'k, et Z' ' peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et nonprotéinogéniques, un groupement alkyle (C1-C20) non substitué ou bien substitué par xm ou plusieurs substituants parmi lesquels :
1/ -COORb 2/ -CONHRb 3/ -COOH 4/ -OH, ORb 5/ -NHRb
6/ -NH2 7/ -NH(CO)Rb
8/ -aryl dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone 9/ halogène 10/ carbonyle de 1 à 10 atomes de carbone
11/ nitrile 12/ guanidine un groupement aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone un halogène
- ORb -COORb -CONHRb -CONH2 -CH2COORb
-CH2CONHRb -CH2CONH2 Rb représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
- -ψk[*]- sont indépendamment soit des liaisons peptidiques CO-NH, soit des liaisons de nature chimique différentes choisies notamment dans la liste ci-dessous, celle ci n'étant pas limitative :
Ψk[*]- = -CH(Fk)- ; -CO- ; -N(Fk)CO- ; -CH(Fk)CO- ; -CH(Fk)NHCO- ; -N(Fk)- ; -CON(Fk)- ; -CH2CH2 ; -CH(F k)=CH(F k')- ; -CH2NH- ; -NHCO -;
-NHCONH- ;-N(Fk)CON(Fk')- ; -COCH2 - ; -CH(OH)CH2 - ; -CH(OH)CH2NH- ; -CH2O- ; -CH2-NHCONH- ; CH(Fk)NHCON(Fk')- ; -CH2-CONH- ; CH(Fk)CONH- ; -CH(Fk)CH(Fk')CONH-
F et Fk' représentant, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogémques et les acides aminés non protéinogéniques, un halogène, un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
2/ un résidu d'amino acides ou un enchaînement d'amino acides : A-N(Z1)-C(Z'1)(Z"1)-CO-N(Z2)-...-CO-N(Zk)-C(Z'k)(Z' 'k)-CO-N(Zk+1)-...CO-N^)- C(Z'm)(Z"m)-CO-
- « m » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10,
- « k » est un nombre entier variant de 1 à m,
- A défini comme ci-dessus
3/ un groupe GP pouvant être : - un groupe protecteur choisi parmi :
*hydrogène
""oxycarbonyle (GP = ROCO), de préférence Boc (R = C(CH3)3), Fmoc (fluorénylmetoxycarbonyl), benzyloxycarbonyl (R = CH2Ph), allyloxycarbonyl (R = -CH2CH=CH2), *acyle (GP = RCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl, aryl,
*alkyle (R), de préférence R = trityl, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, benzyl, allyl,
*phényl, notamment aryl,
*urée (RNHCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl,
*phtalimide (RI = 0)
Figure imgf000112_0001
*biotine
* O2 (correspond à un groupement nitro comme forme masquée de l'aminé), R1 = 0,
- le groupe GP pouvant également être tel que l'entité « GP-N » forme une entité « NH2 + »,
- les groupes R1, R1 et R peuvent représenter chacun et indépendamment les uns des autres : un hydrogène, un halogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés naturels ou non un groupe alkyle (C1-C20) non substitué ou bien substitué par xm ou plusieurs substituas parmi lesquels :
1/ -COORa
2/ -CONHRa 3/ -COOH
4/ -OH 5/ -ORa
6/ -NHRa 7/ -NH2 8/ -NH(CO)Ra 9/ aryle, dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone
10/ halogène 11/ carbonyl 12/ nitrile 13/ guanidine 14/ nitro un groupement aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupement ORa un groupement NH2 xm groupement OH
-COORa
-CONHRa -CONH2 -CH2COORa -CH2CONHRa
-CH2CONH2
Ra représent∑ t un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structxire du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
- le groupe X représente un groupe conférant au composé de formule m bis une structure de dérivé activé d'acide carbamique, lequel groupe X étant issu d'un composé choisi notamment parmi les phénols, éventuellement substitués par au moins un nitro ou au moins un halogène, ou les dérivés d'hydroxylamine, et plus particulièrement choisi parmi les composés suivants :
- N-hydroxysuccinimide
- phénol
- pentafluorophénol - pentachlorophénol
- p-nitrophénol
- 2 ,4-dimtrophénol
- 2,4,5 -trichlorophénol - 2,4-dichloro-6-nitrophénol
- hydroxy- 1,2,3-benzotriazole
- 1 -oxo-2-hydroxydihydrobenzotriazine (HODhbt)
- 7-aza-l-hydroxybenzotriazole (HOAt)
- 4-aza-l-hydroxybenzotriazole (4-HOAt) - imidazole
- tétrazole
le composé de formule (JE bis) possédant la propriété suivante :
- si un ou plusieurs carbones asymétriques sont présents dans la formule ( L bis), alors leur configuration peuvent être et de façon indépendante soit R (rectus) soit S
(sinister),
- les groupes R1 et R1 pouvant être également définis sur la base de cyclisations intramoléculaires qui sont les suivantes : 1/ cyclisation entre R1 et R1+kc (ou kc est x entier positif, de préférence compris de 1 à 3)
2/ cyclisation entre R1 et R1 avec de préférence i= 2, 3 ou 4,
sous réserve que le composé de formule (HI bis) soit différent des composés suivants dans lesquels :
- n=2, GP≈Boc, Ri = isobutyle, R2=R'2=R3=R'3=H, X = 4-nitrophénol
- n=2, GP=Boc, Ri = benzyle, R2=R'2=R3=R'3=H, X = 4-nitroρhénol
- n=2, GP=Boc, Ri = CH2-ρ-C6H4Ot-Bu, R2=R'2=R3=R'3=H, X = 4-nitrophénol
- n=2, GP=Boc, R, = H, R2=R'2=R3=R'3=H, X = 4-nitroρhénol
6. Composés selon la revendication 5, répondant à la formule (I bis)
Figure imgf000115_0001
dans laquelle n, i, GP, X, R et R1 ont les significations mentionnées à la revendication 5.
7. Composés selon la revendication 5, répondant à la formule (III bis) dans laquelle 1< n <4, X est tel que défini à la revendication 5 et est notamment issu de p-nitrophénol, N-hydroxysuccinimide, pentafluorophénol, hydroxy- 1,2,3-benzotriazo le ou imidazole, A est un groupement oxycarbonyle ou acyle tel que défini à la revendication 5, et notamment les composés pour lesquels q et m sont compris de 1 à 10, et de préférence égal à 1 ou 2, et plus particulièrement ceux dans lesquels A= Boc et Fmoc, et en particulier les composés répondant aux formules suivantes :
Figure imgf000115_0002
m =1 m =1
Figure imgf000116_0001
m=1 m=1
Figure imgf000116_0002
et plus particulièrement les composés de formules suivantes
Figure imgf000116_0003
Figure imgf000117_0001
n=2
Figure imgf000117_0002
8. Composés selon la revendication 6, répondant à la formule (Ibis) dans laquelle 1< n <4, X est tel que défini à la revendication 5 et est notamment issu de p-nitrophénol, N-hydroxysuccinimide, pentafluorophénol, hydroxy- 1,2,3-benzotriazole ou imid.azole, GP est un groupement oxycarbonyle ou acyle tel que défini dans la revendication 5, et notamment les composés dans lesquels GP est avantageusement Boc, Fmoc, et en particulier les composés répondant aux formules suivantes :
Figure imgf000117_0003
Figure imgf000118_0001
et plus particulièrement les composés de formules suivantes
Figure imgf000118_0002
9. Composés de formule (IN)
Figure imgf000119_0001
dans laquelle
- « n » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 10, de préférence de 1 à 4, - « i » est un nombre entier variant de 2 à n+1 ,
- le groupement Y pouvant être ou contenir :
1/ un pseudopeptide (peptide contenant une ou plusieurs liaisons pseudopeptidique)
A-Ν(Z1)-C(Z'1)(Z"ι)-Ψ1[*]-C(Z'2)(Z"2)-Ψ2[*]-...- Ψk.1[*]-C(Z'k)(Z"k)-Ψk[*]-... Ψp-I[*]C(Z'p)(Z"p)- Ψp[*]-
- « p » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10,
- « k » est un nombre entier variant de 1 à p,
- ou A est un groupe choisi parmi :
* hydrogène * oxycarbonyle (ROCO), de préférence Boc (R = C(CH3)3), Fmoc
(fluorenylmetoxycarbonyl), benzyloxycarbonyl (R = CH2Ph), allyloxycarbonyl
(R = -CH2CH=CH2),
*acyle (RCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl, aryl, *alkyle (R), de préférence R = trityl, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, benzyl, allyl,
* phényl, notamment aryl,
*urée (RNHCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl, *phtalimide (R1=0)
Figure imgf000120_0001
*biotine
* le groupe A peut former avec l'atome d'azote N auquel il est contigu une entité « NH2 + »
- Z , Z'k, et Z" peuvent représenter chacun et indépendamment : xm hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et non protéinogéniques, un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels :
1/ -COORb
2/ -CONHRb
3/ -COOH 4/ -OH, ORb
Figure imgf000120_0002
6/ -NH2
Figure imgf000120_0003
8/ -aryl, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone 9/ halogène
10/ carbonyle de 1 à 10 atomes de carbone
11/ nitrile
12/ guanidine un groupement aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes un halogène
- ORb
-COORb
-CONHRb -CONH2
-CH2COORb
-CH2CONHRb
-CH2CONH2 Rb représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
- -Ψk[*]- sont indépendamment soit des liaisons peptidiques CO-NH, soit des liaisons de nature chimique différentes choisies notamment dans la liste ci-dessous : ψk[*]- = -CH(Fk)- ; -CO- ; -N(Fk)CO- ; -CH(Fk)CO- ; -CH(Fk)NHCO- ;
-N(Fk)- ; -CON(Fk ; -CH2CH2 ; -CH(Fk)=CH(Fk')- ; -CH2NH- ; -NHCO -; -NHCONH- ;-N(Fk)CON(Fk')- ; -COCH2 - ; -CH(OH)CH2 - ; -CH(OH)CH2NH- ; -CH2O- ; -CH2-NHCONH- ; CH(Fk)NHCON(Fk')- ; -CH2-CONH- ; CH(Fk)CONH- ; -CH(Fk)CH(Fk')CONH-
Fk et F ' représentant, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et les acides aminés non protéinogéniques, un halogène, un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
2/ un résidu d'amino acides ou un enchaînement d'amino acides :
A-N(Z1)-C(Z'1)(Z"1)-CO-N(Z2)-...-CO-N(Zk)-C(Z'k)(Z"k)-CO-N(Zk+ι)-...CO-
N(Zm)-C(Z'm)(Z"m)-CO-
- « m » est xm nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10, - « k » est un nombre entier variant de 1 à m,
- A défini comme ci-dessus,
3/ un groupe GP pouvant être :
- xm groupe protecteur choisi parmi : *hydrogène
«Oxycarbonyle (GP = ROCO), de préférence Boc (R = C(CH3)3), Fmoc (fluorényhnétoxycarbonyl), benzyloxycarbonyl (R ≈ CH2Ph), allyloxycarbonyl (R = -CH2CH=CH2) *acyle (GP - RCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl, aryl,
*alkyle (R), de préférence R = trityl, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, benzyl, allyl,
*phényl, notamment aryl, *urée (RNHCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl,
*phtalimide (RI = 0)
Figure imgf000122_0001
*biotine * O2 (correspond à un groupement nitro comme forme masquée de l'aminé),
R1 = 0
- le groupe GP pouvant également être tel que l'entité « GP-N » forme une entité « NH2+ »
- les groupes RI ; R, et R peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre : un hydrogène un halogène la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés naturels ou non un groupe alkyle (C1-C20) non substitué ou substitué avec un ou plusieurs substituants parmi lesquels :
1/ -COORa 2/ -CONHRa
3/ -COOH
4/ -OH
5/ -ORa 6/ -NHRa
7/ -NH2
Figure imgf000123_0001
9/ aryle, dont la structxire du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone
10/ halogène 11/ carbonyl de 1 à 10 atomes de carbone
12/ nitrile
13/ guanidine
14/ nitro xm groupement aryle, dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupement ORa un groupement NH2 x groupement OH
-COORa -CONHRa
-CONH2 -CH2COORa -CH2CONHRa -CH2CONH2 Ra représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
le composé de formule (TV) possédant la propriété suivante : - si un ou plusieurs carbones asymétriques sont présents dans la formule (IV), alors leur configuration peut être et de façon indépendante soit R (rectus) soit S (sinister), - les groupes R1 et R' peuvent être également définis sur la base de cyclisations intramoléculaires qui sont les suivantes :
1/ cyclisation entre R1 et R'+kc (ou kc est un entier positif, de préférence compris de 1 à 3)
Il cyclisation entre R1 et R1 avec de préférence i=2, 3 ou 4.
- sous réserve que le composé de formule (IN) soit différent des composés dans lesquels :
- n=l, GP=Boc ou benzyloxycarbonyl, Ri = 0
- n=2, GP=phtalimide, Ri = 0, R3=benzyle, R'2=R2=R'3=H
- n=2, GP=phtalimide, R] = 0, R3=methyle, R'2=R2=R'3=H
- n=2, GP=phtalimide, Ri = 0, R3=H, R'2=R2=R'3=H
- n=2, GP=ρhtalimide, Ri = 0, R3=CH2/-Pr, R'2=R2=R'3=H
- n=2, GP=phtalimide, Ri = 0, R3=CH2COOt-Bu, R'2=R2=R'3=H
- n=2, GP=phtalimide, Ri = 0, R3=CH2 CH2 CH2 CH2ΝHBoc, R'2=R2=R'3=H
- n=2, GP≈phtalimide, Ri = 0, R3= CH2 CH2 CH2NHCNH(N-Mtr), R'2=R2=R'3 :=H, (Mtr ^-méthoxy-2,3,6-triméthyl-benzènesulphonyl)
- n=2, GP=Boc, Ri = benzyle, R2=R'2=R3=R'3=H
- n=2, GP=Boc, Ri = i-Bu, R2=R'2=R3=R'3=H
- n=2, GP=Boc, Ri = H, R2=R'2=R3=R'3=H
10. Composés selon la revendication 9, répondant à la formule (II)
dans laquelle n,
Figure imgf000124_0001
mentionnées à la revendication 9.
11. Composés selon la revendication 9 répondant à la formule (IV) pour lesquels 1 < n < 4, A est un groupement oxycarbonyle ou acyle tel que défini à la revendication 9, et notamment les composés suivants pour lesquels p et m sont compris de 1 à 10 et préférentiellement égal à 1 ou 2, et notamment ceux pour lesquels A= Boc et Fmoc,
Figure imgf000125_0001
A différent de Boc
(tertbutoxycarbonyie) et de benzyloxycarbonyle
Figure imgf000125_0002
m =1 m =1
Figure imgf000125_0003
n=2
Figure imgf000125_0004
12. Composés selon la revendication 10, répondant à la formule (II) dans laquelle 1 < n < 4, GP est un groupement oxycarbonyle ou acyle tel que défini à la revendication 9, et notamment les composés suivants, en particulier ceux pour lesquels GP= Boc et Fmoc,
n
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000126_0002
Figure imgf000126_0003
Figure imgf000126_0004
Figure imgf000126_0005
13. Composés de formule (V)
Figure imgf000126_0006
dans laquelle
- « n » est un nombre entier supérieur ou égal à 1, allant notamment de 1 à 4 et de préférence de 1 à 2,
- « d » est un nombre entier compris de 0 à 4 de préférence valant 0 ou 1, - « i » est un nombre variant de 2 à n+1 ,
- le groupe Y pouvant être ou contenir :
1/ un pseudopeptide (peptide contenant xme ou plusieurs liaisons pseudopeptidique) A-N(Z,)-C(Z',)(Z",)-Ψ,[*]-...- Ψk-,[*]-C(Z'k)(Z"k)-Ψk[*]-...ψp-,[*]C(Z'p)(Z"p)- Ψp[*]-
- « p» est xm nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10,
- « k» est xm nombre entier variant de 1 à m - A est un groupe choisi parmi :
* hydrogène
* oxycarbonyle (ROCO), de préférence Boc (R = C(CH3)3), Fmoc (fluorenylmetoxycarbonyl), bensyloxycarbonyl (R = CH2Ph), allyloxycarbonyl (R = -CH2CH=CH2), *acyle (RCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl, aryl,
*alkyle (R), de préférence R = trityl, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, benzyl, allyl,
*phényl, notamment aryl, *urée (RNHCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl,
*phtalimide (R1=0)
Figure imgf000127_0001
*biotine
* le groupe A peut former avec l'atome d'azote N auquel il est contigu une entité
- Z , Z'k, et Z"k peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre : un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et non protéinogéniques, un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels :
1/ -COORb 2/ -CONHRb 3/ -COOH 4/ -OH, ORb 5/ -NHRb
6/ -NH2
Figure imgf000128_0001
8/ -aryle, dont la structure contient de 5 à 20 atomes de carbone 9/ halogène 10/ carbonyle de 1 à 10 atomes de carbone
11/ nitrile 12/ guanidine un groupement aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone un halogène
- ORb -COORb -CONHRb -CONH2 -CH2COOR
-CH2CONHRb -CH2CONH2 R représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
- -Ψk[*]- sont indépendamment soit des liaisons peptidiques CO-NH soit des liaisons de nature chimique différentes choisies notamment dans la liste ci-dessous :
ψk[*]- = -CH(Fk)- ; -CO- ; -N(Fk)CO- ; -CH(Fk)CO- ; -CH(Fk)NHCO- ;
-N(Fk)- ; -CON(Fk)- ; -CH2CH2 ; -CH(F k)=CH(F k')- ; -CH2NH- ; -NHCO -; -NHCONH- ;-N(Fk)CON(Fk')- ; -COCH2 - ; -CH(OH)CH2 - ; -CH(OH)CH2NH- ;
-CH2O- ; -CH2-NHCONH- ; CH(Fk)NHCON(Fk')- ; -CH2-CONH- ; CH(Fk)CONH- ; -CH(Fk)CH(Fk')CONH-
Fk et F ' représentant, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et les acides aminés non protéinogéniques, un halogène, un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
2/ un résidu d'amino acides ou bien un enchaînement d'amino acides :
A-N(Zι)-C(Z'1)(Z"1)-CO-N(Z2)-...-CO-N(Zk)-C(Z'k)(Z"k)-CO-N(Zk+1)-...CO- N(Zm)-C(Z'm)(Z"m)-CO-
- « m » est xm nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10, - « k» est xm nombre entier variant de 1 à m
- A défini comme ci-dessus,
- les groupes R1, R1 et R peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre : un hydrogène, un halogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés naturels ou non naturels, xm groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou substitué par x ou plusieurs substituants parmi lesquels :
1/ -COORa
2/ -CONHRa 3/ -COOH
4/ -OH
5/ -ORa
6/ -NHRa 7/ -NH2 8/ -NH(CO)Ra
9/ aryle 10/ halogène
11/ carbonyl de 1 à 10 atomes de carbone 12/ nitrile 13/ guanidine
14/ nitro un groupement aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupement ORa un groupement NH2 xm groupement OH
-COORa
-CONHRa
-CONH2 -CH2COORa
-CH2CONHRa
-CH2CONH2
Ra représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
- le groupement G pouvant être ou contenir : AJ xm résidu d'amino acides ou un enchaînement de résidus d'amino acides : -N(S,)C(S',)(S"1)-CO-N(S2)-...-CO-N(Sk)-C(S, k)(S"k)-CO-N(Sfc ,)-...CO- N(Sv)-C(S'v)(S"v)-CO-D
- « v » est un nombre entier supérieur ou égal à 1, de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10 avec de préférence v>3 et v>5,
- D peut être :
-NH2 -NHCORc
-NHRc
-NRcRj-
-N(Rc)CON(Rd)
-OH -OR
Rc et Rd représentant indépendamment l'un de l'autre un groupe allyl, benzyl, t- butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
- Sk, S'k, et S"k peuvent représenter chacun et indépendamment : un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et non protéinogémques, un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou substitué par xm ou plusieurs substituants parmi lesquels :
1/ -COORe
2/ -CONHRe 3/ -COOH 4/ -OH, ORe 5/ -NHRe
6/ -NH2 7/ -NH(CO)Re 8/-aryle, dont la structure contient de 5 à 20 atomes de carbone 9/ halogène 10/ carbonyle 11/ nitrile 12/ guanidine un groupement aryle dont la structure contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupe OR-_ un groupe NH2 un groupe OH un halogène Re représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone.
B/ un radical choisi parmi : * NH2
* O-benzyle
* O-allyle
* O-méthyle
* O-éthyle * O-terbutyle
- le groupe X représente un groupe conférant au composé de formule V une structure de molécule activée susceptible de réagir avec des alcools ou des aminés pour former des dérivés d'acides carbamiques ou des urées, et est notamment issu d'un composé choisi parmi des phénols, éventuellement substitués par un nitro ou un halogène ou des dérivés d'hydroxylamine et plus particulièrement choisi parmi :
- N-hydroxysuccinimide
- phénol
- pentafluorophénol - pentachlorophénol
- p-nitrophénol
- 2 ,4-dmitrophenylphénol
- 2,4,5-trichlorophénol 2,4-dichloro-6-nitrophénol hydroxy- 1 ,2,3-benzotriazole
1 -oxo-2-hydroxydihydrobenzotriazine (HODhbt)
7-aza-l-hydroxybenzotriazole (HOAt)
4-aza-l-hydroxybenzotriazole (4-HOAt) imidazole tétrazole
les composés de formule (N) possédant la propriété suivante :
- si un ou plusieurs carbones asymétriques sont présents dans la formule (N), alors leur configuration peut être et de façon indépendante soit R (rectus) soit S (sinister),
- les groupements R1 et R1 peuvent être également définis sur la base de cyclisations intramoléculaires qui sont les suivantes :
1/ cyclisation entre R1 et R,+kc (ou kc est un entier positif, de préférence compris de 1 à 3)
2/ cyclisation entre R1 et R1 avec de préférence i=2, 3 ou 4,
et plus particulièrement les composés répondant à la formule (N) pour lesquels 1 < n < 4, d= 0 ou 1, X= Ν-hydroxysuccinimide, A est un groupement oxycarbonyle ou acyle, et notamment les composés dans lesquels p, m et v sont compris de 1 à 10 et de préférence égal à 1 ou 2, et de préférence ceux pour lesquels A= Boc et Fmoc, et notamment les composés de formule suivante :
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0003
Figure imgf000134_0004
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000134_0005
14. Composés de formule (V bis)
Figure imgf000134_0002
d.ans laquelle
-« n » est un nombre entier supérieur ou égal à 1, compris notamment de 1 à 4, et de préférence de 1 à 2,
- « d » est un nombre entier compris de 0 à 4, de préférence valant 0 ou 1,
- « i » est un paramètre entier supérieur ou égal à 2 défini de la façon suivante : i prend toutes les valeurs entières comprises de 2 à n+1,
- le groupe Y pouvant être ou contenir :
1/ un pseudopeptide (peptide contenant une ou plusieurs liaisons pseudopeptidique) A-N(Z1)-C(Z'1)(Z"1)-Ψι[*]-...- Ψk-ι[*]-C(Z'k)(Z"k)-Ψk[*]-...Ψp-1[*]C(Z'p)(Z"p)- Ψp[*]- - « p» est xm nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10,
- « k» est un nombre entier variant de 1 à p,
- A est un groupe choisi parmi : * hydrogène
* oxycarbonyle (ROCO), de préférence Boc (R = C(CH3)3), Fmoc (fluorenylmetoxycarbonyl), benzyloxycarbonyl (R = CH2Ph), allyloxycarbonyl (R = -CH2CH=CH2),
*acyle (RCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl, aryl,
*alkyle (R), de préférence R = trityl, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, benzyl, allyl,
*phényl, notamment aryl,
*urée (RNHCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl,
*phtalimide (R1=0)
Figure imgf000135_0001
*biotine
* le groupe A peut former avec l'atome d'azote N auquel il est contigu une entité « NH2 + »,
- ou Zk, Z'k, et Z"k peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre: un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et non protéinogémques, un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou substitué par xm ou plusieurs substituants parmi lesquels : 1/ -COORb 2/ -CONHRb 3/ -COOH 4/ -OH, ORb 5/ -NHRb 6/ -NH2
Figure imgf000136_0001
8/ -aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone 9/ halogène 10/ carbonyle 11/ nitrile
12/ guanidine un groupement aryle dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone un halogène
-COORb -CONHRb -CONH2 -CH2COORb -CH2CONHRb
-CH2CONH2
Rb représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
- -Ψk[*]- sont indépendamment soit des liaisons peptidiques CO-NH soit des liaisons de nature chimique différentes choisies notamment dans la liste ci-dessous :
ψk[*]- = -CH(Fk)- ; -CO- ; -N(Fk)CO- ; -CH(Fk)CO- ; -CH(Fk)NHCO- ; -N(Fk)- ; -CON(Fk)- ; -CH2CH2 ; -CH(F k)=CH(F k')- ; -CH2NH- ; -NHCO -;
-NHCONH- ;-N(Fk)CON(Fk')- ; -COCH2 - ; -CH(OH)CH2 - ; -CH(OH)CH2NH- ; -CH2O- ; -CH2-NHCONH- ; CH(Fk)NHCON(Fk')- ; -CH2-CONH- ; CH(Fk)CONH- ; -CH(Fk)CH(Fk')CONH- Fk et Fk' représentant, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et les acides aminés non protéinogéniques, un halogène, un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
2/ un résidu d'amino acides ou un enchaînement d'amino acides : A-N(Z,)-C(ZO(Z"ι)-CO-N(Z2)-...-CO-N(Zk)-C(Z'k)(Z"k)-CO-N(Zk+ι)-...CO-
N(Zm)-C(Z'm)(Z"m)-CO- - « m » est xm nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10,
- « k » est un nombre entier variant de 1 à m,
- A défini comme ci-dessus
- les groupements R1, R1 et R peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre : un hydrogène, un halogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés naturels ou non naturels, un groupement alkyle (C1-C20) non substitué ou bien substitué avec un ou plusieurs substituants parmi lesquels :
1/ -COORa
2/ -CONHRa 3/ -COOH
4/ -OH
5/ -ORa
6/ -NHRa 7/ -NH2 8/ -NH(CO)Ra
91 aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone
10/ halogène
11/ carbonyl de 1 à 10 atomes de carbone, 12/ nitrile
13/ guanidine
14/ nitro un groupement aryle dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupement ORa un groupement NH2 xm groupement OH
-COORa -CONHRa
-CONH2 -CH2COORa -CH2CONHRa -CH2CONH2 Ra représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
- le groupe G pouvant être ou contenir
A/ un résidu d'amino acide ou un enchaînement de résidus d'amino acides : -N(S1)C(S'1)(S"1)-CO-N(S2)-...-CO-N(Sk)-C(S'k)(S"k)-CO-N(Sk+1)-...CO- N(Sv)-C(S'v)(S"v)-CO-D
- « v » est xm nombre entier supérieur ou égal à 1, de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10 avec de préférence v>3 et v>5,
- « k » est un nombre entier variant de 1 à v, de préférence de 1 à 50,
- D peut être : -NH2
-NHCOR
-NHRc
-NRcRd- -N(Rc)CON(Rd)
-OH
-ORc
Rc et Rd représentant indépendamment l'un de l'autre un groupe allyl, benzyl, t- butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
- S , S'k, et S "k peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre : xm hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et non protéinogémques, un groupement alkyle (C1-C20) non substitué ou substitué avec un ou plusieurs substituants parmi lesquels :
1/ -COORe 2/ -CONHRe
3/ -COOH 4/ -OH 5/ -NHRe 6/ -NH2 7/ -NH(CO)Re
8/-aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone 91 halogène 10/ carbonyle 11/ nitrile 12/ guanidine un groupement aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupement ORe un groupement NH2 xm groupement OH un halogène Re représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
B/ un radical choisi parmi * NH2
* O-benzyle
* O-allyle
* O-méthyle
* O-éthyle
* O-terbutyle
les composés de formule (Vbis) possédant la propriété suivante :
- si un ou plusieurs carbone asymétriques sont présents dans la formule (V), alors leur configuration peuvent être et de façon indépendante soit R (rectus) soit S (sinister),
- les groupes R1 et R1 peuvent être également définis sur la base de cyclisations intramoléculaires qui sont les suivantes :
1/ cyclisation entre R1 et R1+kc (ou kc est un entier positif, de préférence compris de 1 à 3)
2/ cyclisation entre R1 et R1 avec de préférence i = 2, 3 ou 4,
et plus particulièrement les composés répondant à la formule (Vbis) pour lesquels 1 ≤ n < 4, d= 0 ou 1, X= N-hydroxysuccinimide, A est un groupement oxycarbonyle ou acyle, et notamment les composés dans lesquels p, m et v sont compris de 1 à 10 et de préférence égal à 1 ou 2, et de préférence ceux pour lesquels A= Boc et Fmoc.
15. Composés de formule (VTI)
dans laquelle
- « n » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10,
- « i » est un nombre entier variant de 2 à n+1,
le groupement Y pouvant être ou contenir :
1/ un pseudopeptide (peptide contenant une ou plusieurs liaisons pseudopeptidique) A-N(Zι)-C(Z'1)(Z"ι)-Ψι[*]-C(Z'2)(Z"2)-Ψ2[*]-...- ψk.,[*]-C(Z'k)(Z"k)-Ψk[*]-...
ΨP.,[*]C(Z'P)(Z"P)- ΨP[*]-
- « p » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10, - « k » est un nombre entier variant de 1 à p,
- ou A est un groupe choisi parmi :
* hydrogène
* oxycarbonyle (ROCO), de préférence Boc (R = C(CH3)3), Fmoc (fluorényhnétoxycarbonyl), benzyloxycarbonyl (R = CH2Ph), allyloxycarbonyl (R = -CH2CH=CH2),
*acyle (RCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl, aryl,
*alkyle (R), de préférence R = trityl, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2> C(CH3)3, benzyl, allyl, * phényl, notamment aryl,
*urée (RNHCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl,
*ρhtalimide (R1=0)
Figure imgf000141_0001
*biotine
* le groupe A peut former avec l'atome d'azote N auquel il est contigu une entité « NH2 + »
- Z , Z' , et Z"k peuvent représenter chacun et indépendamment : un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide .aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et non protéinogéniques, un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou substitué par xm ou plusieurs substituants parmi lesquels :
1/ -COORb 2/ -CONHRb 3/ -COOH 4/ -OH, ORb
Figure imgf000142_0001
6/ -NH2
Figure imgf000142_0002
8/ -aryl, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone 9/ halogène 10/ carbonyle de 1 à 10 atomes de carbone
11/ nitrile 12/ guanidine xm groupement .aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes un halogène - ORb
-COORb -CONHRb -CONH2 -CH2COORb -CH2CONHRb
-CH2CONH2 Rb représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
. -ψk[*]- sont indépendamment soit des liaisons peptidiques CO-NH, soit des liaisons de nature chimique différentes choisies notamment dans la liste ci-dessous :
ψk[*]- = -CH(Fk)- ; -CO- ; -N(Fk)CO- ; -CH(Fk)CO- ; -CH(Fk)NHCO- ;
-N(Fk)- ; -CON(Fk)- ; -CH2CH2 ; -CH(Fk)=CH(Fk')- ; -CH2NH- ; -NHCO -; -NHCONH- ;-N(Fk)CON(Fk')- ; -COCH2 - ; -CH(OH)CH2 - ; -CH(OH)CH2NH- ;
-CH2O- ; -CH2-NHCONH- ; CH(Fk)NHCON(Fk')- ; -CH2-CONH- ; CH(Fk)CONH- ; -CH(Fk)CH(Fk')CONH-
F et Fk' représentant, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogémques et les acides aminés non protéinogémques, un halogène, un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
2/ un résidu d'amino acides ou un enchaînement d'amino acides :
A-N(Z1)-C(Z'1)(Z"1)-CO-N(Z2)-...-CO-N(Zk)-C(Z'k)(Z"k)-CO-N(Zk+1)-...CO- N(Zm)-C(Z'm)(Z"m)-CO-
- « m » est un nombre entier supérieur ou égal à 1, de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10,
- « k » est un nombre entier variant de 1 à m,
- A défini comme ci-dessus,
3/ un groupe GP pouvant être :
- xm groupe protecteur choisi parmi :
* oxycarbonyle (GP = ROCO), de préférence Boc (R = C(CH3)3), Fmoc (fluorenylmetoxycarbonyl), benzyloxycarbonyl (R = CH2Ph), allyloxycarbonyl (R = -CH2CH≈CH2) *acyle (GP = RCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl, aryl,
*alkyle (R), de préférence R = trityl, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, benzyl, allyl, *phényl, notamment aryl,
*urée (RNHCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl,
*phtalimide (RI = 0)
Figure imgf000144_0001
*biotine * O2 (correspond à un groupement nitro comme forme masquée de Famine),
R1 = 0
- le groupe GP pouvant également être tel que l'entité « GP-N » forme xme entité « NH2 + »
- les groupes R1 , R1 et R peuvent représenter chacun et indépendamment les uns des autres : un hydrogène, un halogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés naturels et non naturels, un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou bien substitué par xm ou plusieurs substituas p.armi lesquels :
1/ -COORa
2/ -CONHRa 3/ -COOH
4/ -OH 5/ -ORa 6/ -NHRa 7/ -NH2
8/ -NH(CO)Ra
9/ aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone
10/ halogène 11/ carbonyl
12/ nitrile
13/ guanidine
14/ nitro un groupement aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupement ORa un groupement NH2 xm groupement OH
-COORa -CONHRa
-CONH2 -CH2COORa -CH2CONHR -CH2CONH2 Ra représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
le groupe B pouvant être soit N-W soit O,
les groupes W et W pouvant être ou contenir :
AI un hydrogène,
B/ un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou bien substitué par xm ou plusieurs substituants parmi lesquels :
1/ -COORh 2/ -CONHRh 3/ -COOH 4/ -OH 5/ -ORh
6/ -NHR
7/ -NH2
8/ -NH(CO)Rh 9/ -aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone
10/ halogène
11/ carbonyl de 1 à 10 atome de carbone,
12/ nitrile
13/ guanidine Rh représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
C/ un groupement aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone,
D/ une chaîne latérale protégée ou non d'acides aminés choisis parmi les acides aminés protéinogéniques et non protéinogémques et dans le cas de la proline, W=W'=-
CH2-CH2-CH2-CH(COOR)-)
E/ xm pseudopeptide (peptide contenant une ou plusieurs liaisons pseudopeptidique)
-C(S'ι)(S"ι)-Ψ1[*]-...- Ψk-ι[*]-C(S'k)(S"k)-Ψk[*3-...Ψh-ι[*]C(S'h)(S"h)-D
- « h » est xm nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10,
- « k » est un nombre entier variant de 1 à h,
- D peut être : un hydrogène, -COOH
-COORc -CONH2 -CH2COORc -NHCORc -NH(Rc) -CONR-Rd
-N(Rc)CON(Rd) -OH -ORc
-CN -C(O)Rc
Rc et R représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
- S , S 'k, et S " peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre : xm hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogémques et non protéinogémques, un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou bien substitué par xm ou plusieurs substituants parmi lesquels :
1/ -COORe
2/ -CONHRe 3/ -COOH
4/ -OH
5/ -NHRe
6/ -NH2
7/ -NH(CO)Re 8/ -aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone
9/ halogène
10/ carbonyle
11/ nitrile
12/ guanidine un groupement aryle, dont la structxire cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupement ORe un groupement NH2 un groupement OH un halogène
Re représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorényl méthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
- -Ψk[*]- sont indépendamment soit des liaisons peptidiques CO-NH soit des liaisons de nature chimique différentes choisies notamment dans la liste ci-dessous :
Ψk[*j- = -CH(Fk)- ; -CO- ; -N(Fk)CO- ; -CH(Fk)CO- ; -CH(Fk)NHCO- ;
-N(Fk)- ; -CON(Fk)- ; -CH2CH2 ; -CH(F k)=CH(F k')- ; -CH2NH- ; -NHCO -; -NHCONH- ;-N(Fk)CON(Fk')- ; -COCH2 - ; -CH(OH)CH2 - ; -CH(OH)CH2NH- ; -CH2O- ; -CH2-NHCONH- ; CH(Fk)NHCON(F ')- ; -CH2-CONH- ; CH(Fk)CONH- ; -CH(Fk)CH(Fk')CONH-
Fk et Fk' représentant, indépendamment l'un de l'autre, xm hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et les acides aminés non protéinogéniques, un halogène, un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
F/ un résidu d'amino acides ou un enchaînement de résidus d'amino acides : -C(S'1)(S"1)-CO-N(S2)-...-CO-N(Sk)-C(S'k)(S"k)-CO-N(Sk+1)-...CO-N(Sv)- C(S'V)(S"V)-D - « v » est xm nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10 avec de préférence v>3 et v>5,
- « k » est un nombre entier variant de 1 à v,
- D, S , S 'k et S "k sont définis de façon indépendante comme ci -dessus,
les composés de formule (Vu) présentant en outre la propriété suivante :
- si un ou plusieurs carbones asymétriques sont présents dans la formules (VII), alors leur configuration peut être et de façon indépendante soit R (rectus) soit S (sinister), - les groupes R1 et R1 peuvent être également définis sur la base de cyclisations intramoléculaires qui sont les suivantes :
1/ cyclisation entre R1 et R1+kc (ou kc est un entier positif, de préférence compris de l à 3)
2/ cyclisation entre R1 et R1 avec de préférence i=2, 3 ou 4,
sous réserve que les composés de formule suivante soient exclus :
Figure imgf000149_0001
sous réserve que le composé de formule (VII) soit différent des analogues du peptide Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH, contenant un ou plusieurs dérivés comme défini ci- dessous mimant la chaîne latérale des acides aminés présents dans le peptide et permettant l'introduction d'une ou plusieurs liaisons urée, c'est-à-dire que le composé de formule (VU) soit différent des composés suivants :
Figure imgf000150_0001
dans lesquels R représente un hydroxybenzyle, un atome d'hydrogène, un groupe benzyle, ou un groupe isobutyle, et sous réserve que le composé de formule (VU) soit différent de :
Figure imgf000150_0002
16. Composés selon la revendication 15, répondant à la formule (NI)
Figure imgf000150_0003
dans laquelle n, i, GP, R1, R1, B et W ont les significations mentionnées à la revendication 15.
17. Composés selon la revendication 15, répondant à la formule (VU), pour lesquels 1 < n < 4, et notamment les composés suivants pour lesquels v, h, m et p sont compris de 1 à 10 et de préférence de 1 à 5 et plus particulièrement les composés suivants :
Figure imgf000151_0001
18. Composés selon la revendication 16 répondant à la formule (VI) dans laquelle 1< n < 4, GP est un groupement oxycarbonyle ou acyle défim selon la revendication 16, et tout particulièrement les composés suivants pour lesquels v et h sont compris entre 1 et 10, et préférentiellement égal à 1 ou 2, et notamment ceux pour lesquels GP= Boc et Fmoc : ant de 1 à h-1
n
Figure imgf000152_0001
=4 t de 1 à v-1
Figure imgf000152_0002
19. Composés de formule (VITI bis)
Figure imgf000152_0003
dans laquelle : le nombre total d'atomes formant le cycle est supérieur à six, et de préférence supérieur ou égal à 7,
- « n » est un nombre entier supérieur ou égal à 1, de préférence de 1 à 10, de préférence de 1 à 4,
- « i » est un nombre entier variant de 2 à n+1, - les groupes R1, R1 et Rn+2 peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre : xm hydrogène un halogène la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés naturels ou non un groupe alkyle (C1-C20) non substitué ou substitué avec un ou plusieurs substituants parmi lesquels :
1/ -COORa 2/ -CONHRa
3/ -COOH 4/ -OH
5/ -ORa
6/ -NHRa 7/ -NH2
8/ -NH(CO)Ra
91 aryle, dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone 10/ halogène
11/ carbonyl de 1 à 10 atomes de carbone 12/ nitrile
13/ guanidine 14/ nitro un groupement aryle, dont la structxire du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupement ORa un groupement NH2 xm groupement OH
-COORa
-CONHRa -CONH2
-CH2COORa
-CH2CONHRa
-CH2CONH2 Ra représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structxire du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
les groupes R1 et R' peuvent être également définis sur la base de cyclisations intr.anιolécul.aires qui sont les suivantes :
1/ cyclisation entre R1 et R1+kc (ou kc est un entier positif, de préférence compris de 1 à 3)
2/ cyclisation entre R1 et R1 avec de préférence i = 2, 3 ou 4,
- le groupe Y pouvant être ou contenir :
1/ un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou bien substitué par xm ou plusieurs substituants parmi lesquels : I COORe
2/ -CONHRe 3/ -COOH 4/ -OH 5/ -OR 6/ -NHRe
7/ -NH2 8/ -NH(CO)Re
9/ -aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone, 10/ halogène 11/ carbonyl de 1 à 10 atomes de carbone,
12/ nitrile 13/ guanidine Re représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
11 un groupement aryle 111/ xm pseudopeptide (peptide contenant une ou plusieurs liaisons pseudopeptidique) (sur B<-) -C(Z'1)(Z"1)-Ψ,[*]-...- Ψk-1[*]-C(Z'k)(Z"k)-Ψk[*]-... Ψp-,[*]C(Z'P)(Z"P)- Ψp[*]-(→ surNR1)
- « p » est xm nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10,
- Zk, Z'k, et Z"k peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre : un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et non protéinogéniques, un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou bien substitué par xm ou plusieurs substituants parmi lesquels : 1/ -COORb 2/ -CONHRb
3/ -COOH 4/ -OH, ORb 5/ -NHRb 6/ -NH2
Figure imgf000155_0001
8/ -aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone 9/ halogène
10/ carbonyle de 1 à 10 atomes de carbone, 11/ nitrile 12/ guanidine un groupement aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone un halogène -COORb -CONHRb
-CONH2 -CH2COORb -CH2CONHRb -CH2CONH2
Rb représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
- -Ψk[*]- sont indépendamment soit des liaisons peptidiques CO-NH soit des liaisons de nature chimique différentes choisies notamment dans la liste ci-dessous :
ψk[*]- = -CH(Fk)- ; -CO- ; -N(Fk)CO- ; -CH(Fk)CO- ; -CH(Fk)NHCO- ; -N(Fk)- ; -CON(Fk)- ; -CH2CH2 ; -CH(F k)=CH(F k')- ; -CH2NH- ; -NHCO -;
-NHCONH- ;-N(Fk)CON(Fk')- ; -COCH2 - ; -CH(OH)CH2 - ; -CH(OH)CH2NH- ; -CH2O- ; -CH2-NHCONH- ; CH(Fk)NHCON(Fk')- ; -CH2-CONH- ; CH(Fk)CONH- ; -CH(Fk)CH(Fk')CONH-
Fk et Fk' représentant, indépendamment l'un de l'autre, xm hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et les acides aminés non protéinogéniques, un halogène, un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
TV/ un résidu d'amino acides ou un enchaînement de résidus d'amino acides : (sur B<-)-C(Z'1)(Z" -CO-N(Z2)-...-CO-N(Zk)-C(Z'k)(Z"k)-CO-N(Zk+ι)-...CO- N(Zm)-C(Z'm)(Z"m)-CO-(→ sur NR1)
- « m » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10,
- Zk, Z'k, et Z" sont définis comme précédemment,
- le groupe B pouvant être soit N-W soit O,
- le groupe W pouvant être ou contenir :
A/ un hydrogène, B/ xm groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou bien substitué par xm ou plusieurs substituants parmi lesquels : 1/ -COORh 2/ -CONHRh 3/ -COOH
4/ -OH 5/ -ORh 6/ -NHR 7/ -NH2 8/ -NH(CO)Rh
9/ -aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone 10/ halogène
11/ carbonyl de 1 à 10 atome de carbone, 12/ nitrile 13/ guanidine
Rh représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
C/ un groupement aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone,
D/ une chaîne latérale protégée ou non d'acide aminés choisis parmi les acides aminés protéinogéniques et non protéinogéniques et dans le cas de la proline, W=W'=- CH2-CH2-CH2-CH(COOR)-)
E/ un pseudopeptide (peptide contenant une ou plusieurs liaisons pseudopeptidique)
-C(S'1)(S"ι)-Ψι[*]-...- Ψk.1[*]-C(S'k)(S"k)-Ψk[*]-...Ψh-ι[*]C(S'h)(S"h)-D
- « h » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10,
- « k » est un nombre entier variant de 1 à h, - D peut être : xm hydrogène, -COOH -COORc -CONH2
-CH2COORc
-NHCORc
-CONR-R,
-N(Rc)CON(Rd) -OH
-ORc
-CN
-C(O)Rc
Rc et R<ι représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorénylméthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
- Sk, S'k, et S"k peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre : xm hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et non protéinogéniques, un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou bien substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels :
1/ -COORe 2/ -CONHR-
3/ -COOH
4/ -OH
5/ -NHRe
6/ -NH2 7/ -NH(CO)Re
8/ -aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone
9/ halogène
10/ carbonyle 11/ nitrile 12/ guanidine un groupement aryle, dont la structxire cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupement ORe un groupement NH2 xm groupement OH un halogène
Re représentant un groupe allyl, benzyl, t-butyl, fluorényl méthyl, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à
20 atomes de carbone,
- -Ψk[*]- sont indépendamment soit des liaisons peptidiques CO-NH soit des liaisons de nature chimique différentes choisies notamment dans la liste ci-dessous : Ψk[*]- = -CH(Fk)- ; -CO- ; -N(Fk)CO- ; -CH(Fk)CO- ; -CH(Fk)NHCO- ;
-N(Fk)- ; -CON(Fk)- ; -CH2CH2 ; -CH(F k)=CH(F k')- ; -CH2NH- ; -NHCO -; -NHCONH- ;-N(Fk)CON(Fk')- ; -COCH2 - ; -CH(OH)CH2 - ; -CH(OH)CH2NH- ; -CH2O- ; -CH2-NHCONH- ; CH(Fk)NHCON(Fk')- ; -CH2-CONH- ; CH(Fk)CONH- ; -CH(Fk)CH(Fk')CONH-
Fk et Fk' représentant, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, la chaîne latérale protégée ou non d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et les acides aminés non protéinogémques, un halogène, un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone,
F/ un résidu d'amino acides ou un enchaînement de résidus d'amino acides : -C(S'ι)(S"1)-CO-N(S2)-...-CO-N(Sk)-C(S'k)(S"k)-CO-N(Sk+ι)-...CO-N(Sv)- C(S'v)(S"v)-D - « v » est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10 avec de préférence v>3 et v>5,
- « k » est un nombre entier variant de 1 à v,
- D, Sk, S 'k et S "k sont définis de façon indépendante comme ci-dessus, et plus particulièrement les composés répondant à la formule (VHI bis) pour lesquels 1 < n < 4, h, v, p et m sont compris de 1 à 10 et de préférence de 1 à 5.
20. Composé selon l'une des formules (I bis), (II), (III bis), (IN), (V), (Vbis), (VI), (VII) selon l'une des revendications 5 à 18, dans laquelle le groupe aryle est choisi parmi :
1/ phényle 2/ naphtyle 3/ indényle 4/ thiophényle
5/ benzothiophényle 6/ furanyle 7/ benzofuranyle 8/ pyridyl 9/ indolyle
10/ pyrollyle ou le groupe aryle peut-être substitué avec 1 à 6 substituants choisi notamment parmi :
1/ alkyle de 1 à 10 atomes de carbone 2/ halogène
3/alkoxy de 1 à 10 atomes de carbone 4/ hydroxyle
5/ aminé de 1 à 10 atomes de carbone 6/ ester de 1 à 10 atomes de carbone 7/ nitrile
8/ aryle, dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone 9/ nitro
10/ urée de 1 à 10 atomes de carbone 11/amide de 1 à 10 atomes de carbone 12/guanidine
13/acide carboxylique de 1 à 10 atomes de carbone.
21. Procédé de préparation selon l'une des revendications 1 à 3, des dérivés correspondant aux formules (I bis), (U), (JE bis), (IV), (V) ou (Vbis) selon l'une des revendications 5 à 14, à partir respectivement :
- des composés de formule (IX) (pour les composés de formule (I bis) et (U))
Figure imgf000161_0001
- des composés de formule (X) (pour les composés de formule (III bis) et (IV))
Figure imgf000161_0002
des composés de formule (XI) (pour les composés de formule (V) et (Nbis)
Figure imgf000161_0003
comprenant a) une étape de transformation de l'acide (D ) ou (X) ou (XI) en acyl azide correspondant (XII) ou (XIII) ou (XIN) respectivement,
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000162_0002
par un traitement approprié,
(b) une étape de tr.ansformation de l'acyl azide (XII) ou (XIII) ou (XTV) par réarrangement de Curtius en isocyanate correspondant (II) ou (IV) ou (Vbis) respectivement,
(c) une étape de traitement de l'isocyanate (II), (TV) ou (N bis), de préférence non isolé, dans des conditions permett.ant d'obtenir un dérivé d'acide carbamique de formule (I bis), (m bis) ou (V).
22. Procédé de préparation selon la revendication 21, dans lequel :
- l'étape (a) de tr,ansformation de l'acide (IX) ou (X) ou (XI) en acyl azide correspondant (XII) ou (XIII) ou (XIN) respectivement est effectuée par exemple, par traitement de l'anhydride mixte (formé par réaction de l'acide DC, X ou XI avec du chloroformiate d'éthyle ou d'isobutyle en présence d'une a iné tertiaire telle que la
ΝMM (Ν-méthylmorpholine), la DIEA (di-isopropyléthylamine), ou encore Et3Ν d.ans le THF (tétrahydrofurane)) avec une solution d'azide de sodium,
- l'étape (b) de transformation de l'acyl azide (XII) ou (XEI) ou (XIN) en isocyanate correspondant (U) ou (IN) ou (V bis), est effectuée p.ar exemple, en chauffant une solution de l'acyl azide dans un solvant approprié, notamment le toluène ou xylène, la formation de l'isocyanate pouvant être suivie par observation du dégagement gazeux dans le ballon, la fin du dégagement gazeux signifiant la complétion du réarrangement de Curtius,
- l'étape (c) de traitement de l'isocyanate (II), (IV) ou (Vbis) est effectuée, lorsque l'isocyanate se retrouve en solution, par exemple dans le toluène, avec l'un des dérivés de la liste suivante :
- Ν-hydroxysuccinimide
- phénol
- pentafluorophénol - pentachlorophénol
- p-nitrophénol
- 2 ,4-dinitrophénol
- 2,4,5-trichlorophénol
- 2,4-dichloro-6-nitrophénol - hydroxy- 1,2,3-benzotriazole
- imidazole
- tétr-azole
- l-oxo-2-hydroxydihydrobenzotriazine (HODhbt)
- 7-aza-l-hydroxybenzotriazole (HOAt) - 4-aza-l-hydroxybenzotriazole (4-HOAt)
(permettant d'obtenir un synthon pré-activé) et éventuellement une base telle que la pyridine, afin d'obtenir un dérivé d'acide carbamique de formule (I bis), (JE bis) ou (V), lequel est ensuite avantageusement isolé, de préférence par cristallisation ou par purification, notamment sur colonne de silice, ou par HPLC ou par lavage aqueux, acide ou basique après dissolution dans un solvant organique.
23 Procédé de préparation selon la revendication 1, des composés de formule (VI) ou (VII) selon l'une des revendications 15 à 18, comprenant la réaction de composés contenant des aminés primaires ou secondaires ou des alcools avec l'un des produits de formule (I bis), (H), (JE bis), (IN), (N) ou (Vbis) selon l'une des revendications 5 à 14, par exemple dans un solvant tel que le DMF, H2O /acétone, le THF, le dichlorométhane ou racétonitrile avec ou sans l'adjonction d'une base telle qu'une aminé tertiaire (par exemple Et3Ν, DIEA, NMM, coUidine, lutidine) ou tel que le carbonate de sodium (Na2CO3), ou l'hydrogénocarbonate de sodium (NaHCO3).
24. Procédé de préparation des composés de formule (NlUbis) selon la revendication 19, comprenant la cyclisation intramoléculaire des composés de formule
(III bis) selon l'une des revendications 5 ou 7, ou des composés de formule (VII) selon l'une des revendications 15 ou 17, par exemple dans un solvant tel que le DMF, H2O/acétone, le THF, le dichlorométh.ane ou l'acétonitrile avec l'adjonction d'une base telle qu'une aminé tertiaire (par exemple Et3Ν, DIEA, NMM, la coUidine, la lutidine) ou tel que le carbonate de sodium (Na2CO3).
PCT/FR2000/000080 1999-01-14 2000-01-14 Nouveaux derives actives stables d'acide carbamique, leur procede de preparation et leur utilisation pour la preparation d'urees Ceased WO2000042009A1 (fr)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00900588A EP1140822A1 (fr) 1999-01-14 2000-01-14 Nouveaux derives actives stables d'acide carbamique, leur procede de preparation et leur utilisation pour la preparation d'urees
AU30549/00A AU3054900A (en) 1999-01-14 2000-01-14 Stable activated novel carbamic acid derivatives, preparation method and use forpreparing urea
JP2000593577A JP2002534501A (ja) 1999-01-14 2000-01-14 カルバミン酸の安定な新規活性化誘導体、その調製方法及び尿素調製のためのその利用
CA2360275A CA2360275C (fr) 1999-01-14 2000-01-14 Stable activated novel carbamic acid derivatives, preparation method and use for preparing urea
US09/904,459 US7060845B2 (en) 1999-01-14 2001-07-16 Stabilized activated derivatives of carbamic acid, their process of preparation and their use for the preparation of ureas
US11/077,257 US7186739B2 (en) 1999-01-14 2005-03-11 Stabilized activated derivatives of carbamic acid, their process of preparation and their use for the preparation of ureas
US11/076,861 US20050159585A1 (en) 1999-01-14 2005-03-11 Novel stabilized activated derivatives of carbamic acid, their process of preparation and their use for the preparation of ureas

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR99/00330 1999-01-14
FR9900330A FR2788518B1 (fr) 1999-01-14 1999-01-14 Nouveaux carbamates actives stables, leur procede de preparation et leur utilisation pour la preparation d'urees

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US09/904,459 Continuation US7060845B2 (en) 1999-01-14 2001-07-16 Stabilized activated derivatives of carbamic acid, their process of preparation and their use for the preparation of ureas

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2000042009A1 true WO2000042009A1 (fr) 2000-07-20

Family

ID=9540844

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2000/000080 Ceased WO2000042009A1 (fr) 1999-01-14 2000-01-14 Nouveaux derives actives stables d'acide carbamique, leur procede de preparation et leur utilisation pour la preparation d'urees

Country Status (7)

Country Link
US (3) US7060845B2 (fr)
EP (1) EP1140822A1 (fr)
JP (1) JP2002534501A (fr)
AU (1) AU3054900A (fr)
CA (1) CA2360275C (fr)
FR (1) FR2788518B1 (fr)
WO (1) WO2000042009A1 (fr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2830252A1 (fr) * 2001-10-02 2003-04-04 Centre Nat Rech Scient Nouveaux oligomeres d'urees, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2601202C (fr) * 2005-03-18 2015-06-09 Centre National De La Recherche Scientifique Nouveaux oligomeres hybrides, leur processus de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US20080033167A1 (en) * 2005-12-29 2008-02-07 Gilles Guichard Compositions and methods for synthesizing heterocyclic therapeutic compounds
US8779194B2 (en) 2006-10-27 2014-07-15 Metkinen Chemistry Oy Carbamoylation of amines, thiophenols, mercaptanes and phenols employing organic azides
US10436790B2 (en) 2011-09-28 2019-10-08 Waters Technologies Corporation Rapid fluorescence tagging of glycans and other biomolecules with enhanced MS signals
KR20210062734A (ko) 2013-08-21 2021-05-31 유레카 에스에이알엘 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물 및 이의 사용 방법
CN115753702A (zh) 2014-10-30 2023-03-07 沃特世科技公司 快速制备标记的葡糖基胺和分析生产所述标记的葡糖基胺的糖基化生物分子的方法
CN107108465B (zh) 2014-11-13 2020-08-04 沃特世科技公司 快速标记的n-聚糖的液相色谱校准方法
WO2016207726A1 (fr) 2015-06-22 2016-12-29 Ureka Sarl Catalyse bio-inspirée utilisant des foldamères hélicoïdaux d'oligo-urée
US10233213B2 (en) 2015-08-31 2019-03-19 Ureka Sarl Foldamer helix bundle-based molecular encapsulation
WO2017182873A2 (fr) * 2016-04-19 2017-10-26 Ureka Sarl Composés foldamères de peptide-oligourée et leurs procédés d'utilisation
CN109642906A (zh) 2016-06-21 2019-04-16 沃特世科技公司 对用两亲强碱性部分改性的聚糖进行电喷雾电离的方法
EP3472132A4 (fr) 2016-06-21 2020-01-15 Waters Technologies Corporation Marquage par fluorescence de glycanes et d'autres biomolécules par amination réductrice pour signaux de spectrométrie de masse améliorés
WO2018005139A1 (fr) 2016-07-01 2018-01-04 Waters Technologies Corporation Procédés servant à la préparation rapide de glycosylamines marqués à partir de matrices complexes au moyen d'une filtration par coupure de masse moléculaire et d'une déglycosylation sur filtre
TWI756496B (zh) * 2017-11-27 2022-03-01 台灣積體電路製造股份有限公司 加熱台以及具有加熱台的設備
WO2020148317A1 (fr) 2019-01-18 2020-07-23 Ureka Sarl Composés hybrides de peptide-oligourée

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4003912A (en) * 1973-06-11 1977-01-18 Monsanto Company Dicarboximido-N-phenylsubstituted carbamates and derivatives
US4680338A (en) * 1985-10-17 1987-07-14 Immunomedics, Inc. Bifunctional linker
JPS62195361A (ja) * 1986-02-21 1987-08-28 Haruo Ogura 新規なアミノ基標識試薬化合物
EP0533200A1 (fr) * 1991-09-19 1993-03-24 Waters Investments Limited Préparation et utilisation de carbamates activés

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1568629C3 (de) * 1966-11-30 1974-10-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von organischen Isocyanaten
US4178371A (en) * 1977-12-15 1979-12-11 Reckitt & Colman Products Limited Tetrapeptide derivatives
DE3435070A1 (de) * 1984-09-25 1986-04-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von gegebenenfalls geschaeumten polyurethanen, die mit einem anderen werkstoff verbunden oder konfektioniert worden sind
EP0209855A2 (fr) * 1985-07-18 1987-01-28 Board of Trustees of Wichita State University Dérivés des amino-acides utilisables pour la désactivation des enzymes
JP3583489B2 (ja) * 1994-12-22 2004-11-04 日清紡績株式会社 カルボジイミド誘導体
JPH11510154A (ja) * 1995-08-02 1999-09-07 ニューキャッスル ユニバーシティ ベンチャーズ リミテッド ベンズイミダゾール化合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4003912A (en) * 1973-06-11 1977-01-18 Monsanto Company Dicarboximido-N-phenylsubstituted carbamates and derivatives
US4680338A (en) * 1985-10-17 1987-07-14 Immunomedics, Inc. Bifunctional linker
JPS62195361A (ja) * 1986-02-21 1987-08-28 Haruo Ogura 新規なアミノ基標識試薬化合物
EP0533200A1 (fr) * 1991-09-19 1993-03-24 Waters Investments Limited Préparation et utilisation de carbamates activés

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 12, no. 47 (C - 475) 12 February 1988 (1988-02-12) *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2830252A1 (fr) * 2001-10-02 2003-04-04 Centre Nat Rech Scient Nouveaux oligomeres d'urees, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2003029198A1 (fr) * 2001-10-02 2003-04-10 Centre National De La Recherche Scientifique Nouveaux oligomeres d'urees, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JP2005504122A (ja) * 2001-10-02 2005-02-10 サントル・ナショナル・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・シャンティフィク 新しい尿素オリゴマー、その調製方法、およびそれを含有する薬学的組成物
US7691899B2 (en) 2001-10-02 2010-04-06 Centre National De La Recherche Scientifique Urea oligomers, the preparation method thereof and pharmaceutical composition containing same
US8071640B2 (en) 2001-10-02 2011-12-06 Centre National De La Recherche Scientifique Urea oligomers, their preparation process and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
US20050159584A1 (en) 2005-07-21
CA2360275A1 (fr) 2000-07-20
FR2788518A1 (fr) 2000-07-21
AU3054900A (en) 2000-08-01
JP2002534501A (ja) 2002-10-15
US20050159585A1 (en) 2005-07-21
FR2788518B1 (fr) 2001-03-02
US20020143191A1 (en) 2002-10-03
CA2360275C (fr) 2011-10-18
US7186739B2 (en) 2007-03-06
US7060845B2 (en) 2006-06-13
EP1140822A1 (fr) 2001-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2000042009A1 (fr) Nouveaux derives actives stables d&#39;acide carbamique, leur procede de preparation et leur utilisation pour la preparation d&#39;urees
MC1881A1 (fr) Derives de l&#39;acide phosphinique
Mink et al. Natural products analogs as scaffolds for supramolecular and combinatorial chemistry
CA2386540A1 (fr) Noueaux carbamates et urees
SK281120B6 (sk) Močoviny alebo uretány, spôsob ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze
EP3127912B1 (fr) Composé époxycétone tripeptidique construit à partir d&#39;un hétérocycle et procédé pour le préparer et l&#39;utiliser
EP0316218B1 (fr) Nouveaux dérivés de l-proline, leur préparation et leurs applications biologiques
JP2017523957A (ja) Ｄ−アルギニル−２，６−ジメチル−ｌ−チロシル−ｌ−リシル−ｌ−フェニルアラニンアミドの製造方法
FR2496654A1 (fr) Nouveaux tri-, tetra- et pentapeptides, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
EP1289968B1 (fr) Composes urees cycliques et leur procede de preparation
RU2715233C2 (ru) Способ получения производных азотистого иприта
JP2017523956A (ja) Ｄ−アルギニル−２，６−ジメチル−ｌ−チロシル−ｌ−リシル−ｌ−フェニルアラニンアミドの調製方法
FR2828884A1 (fr) Hydrazinopeptoides et leurs utilisations dans le traitement des cancers
PT97782A (pt) Processo para a preparacao de peptideos inibidores da protease do hiv
WO2021177336A1 (fr) Peptide et agent de perméation de membrane cellulaire
EP0354108B1 (fr) Amino-acides et peptides présentant un résidu tyrosine modifiée, leur préparation et leur application comme médicaments
EP2389356A1 (fr) Nouveaux composes de type azapeptide ou azapeptidomimetrique, inhibiteurs de bcrp et/ou p-gp
EP1631586B1 (fr) Analogues peptidiques comprenant au moins un residu aza-beta 3 aminoacyle, et leurs utilisations, notamment en therapie
FR2477142A1 (fr) Nouveaux derives de la nitrosouree, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2497800A1 (fr) Nouveaux derives de nitrosouree
KR20080091103A (ko) 세포자살 억제 화합물
FR2693107A1 (fr) Moyens pour la prévention de la cataracte secondaire.
Abell et al. Chemistry and X-ray crystallographic structure of N-protected (5-oxo-1, 3-oxazolidin-4-yl) acetic acids: versatile intermediates in the synthesis of peptidomimetics
FR2864830A1 (fr) Procede de synthese sur support solide de composes peptidiques, notamment de composes peptidiques comportant un residu arginine
EP1440977B1 (fr) Procédé de synthèse amélioré de dérivés diamides du tripeptide KPV

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CR CU CZ DE DK DM EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2000900588

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2360275

Country of ref document: CA

Ref country code: CA

Ref document number: 2360275

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

ENP Entry into the national phase

Ref country code: JP

Ref document number: 2000 593577

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09904459

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2000900588

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642