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WO2000041697A1 - Verwendung von 2-substituierten 1,2-benzisothiazol-derivaten und von 3-substituierten tetrahydropyridopyrimidinon-derivaten zur prophylaxe und therapie der zerebralen ischämie - Google Patents

Verwendung von 2-substituierten 1,2-benzisothiazol-derivaten und von 3-substituierten tetrahydropyridopyrimidinon-derivaten zur prophylaxe und therapie der zerebralen ischämie Download PDF

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WO2000041697A1
WO2000041697A1 PCT/EP1999/010275 EP9910275W WO0041697A1 WO 2000041697 A1 WO2000041697 A1 WO 2000041697A1 EP 9910275 W EP9910275 W EP 9910275W WO 0041697 A1 WO0041697 A1 WO 0041697A1
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WO
WIPO (PCT)
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alkyl
branched
unbranched
substituted
mmol
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/EP1999/010275
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Gerd Steiner
Kurt Schellhaas
Wilfried Lubisch
Uta Holzenkamp
Dorothea Starck
Laszlo Szabo
Franz Emling
Francisco Javier Garcia-Ladona
Hans-Peter Hofmann
Liliane Unger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to CA002359390A priority patent/CA2359390A1/en
Priority to JP2000593308A priority patent/JP2002534467A/ja
Priority to AU22851/00A priority patent/AU2285100A/en
Priority to PL99348916A priority patent/PL348916A1/xx
Priority to EP99966990A priority patent/EP1140099A1/de
Priority to IL14414599A priority patent/IL144145A0/xx
Priority to SK968-2001A priority patent/SK9682001A3/sk
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Priority to BR9916888-0A priority patent/BR9916888A/pt
Priority to MXPA01006966A priority patent/MXPA01006966A/es
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the invention relates to the use of compounds of formula I for the prophylaxis and therapy of cerebral ischemia
  • R 1 for hydrogen, (C ⁇ _ 6 ) Al yl branched or unbranched, CO- (C ⁇ _ 4 ) alkyl, C0 2 tBu, CO-aryl and a phenylalkyl- C 1 -C 4 -R.es, which in turn on the aromatic F, Cl, Br, I, 5 1 -C alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, trifluoroethyl, hydroxy, amino, cyano or nitro may be substituted,
  • A is branched or unbranched (C ⁇ - ⁇ o) -alkylene or straight-chain or branched (C2 10) -alkylene which 0 comprises at least one group Z which is selected from 0, S, MR2, cyclopropyl, CHOH, a double or a triple bond,
  • R 2 represents hydrogen and C 1 -C 4 alkyl, 5
  • B stands for 4-piperidine, 4-tetrahydro-l, 2, 3, 6 pyridine, 4-piperazine and the corresponding ring compounds enlarged by a methylene group, the linkage to A taking place via an N atom of B and 0
  • Ar for phenyl which may be branched or unbranched by (C ⁇ _ 6 ) alkyl, O- (C ⁇ _ 6 ) alkyl branched or unbranched, OH, F, Cl, Br, I, trifluoromethyl, NR 2 2 , C0 2 R 2 , cyano or substituted phenyl, tetralin, indane, more highly condensed 5 aromatics such as naphthalene, which is optionally substituted by (C ⁇ ) alkyl or 0 (C ⁇ -) alkyl, anthracene or 5- or 6-membered aromatic heterocycles with 1 to 2 hetero - ato en, which are independently selected from O and N, which can be fused with other aromatic radicals.
  • A, X and Y have the meaning given above and Q represents a cleavable group (for example Cl, Br, I, alkanesulfonyloxy or arylsulfonyloxy), with a compound of the formula III,
  • B 1 is piperazine or homopiperazine and W is hydrogen or one of the usual amino protecting groups (such as Boc or Cbz), with a compound of general formula VIII
  • P is B (OH) 2 , SnR 3 , OTf, Br, Cl, or I and R is iC 4 -Al yl, in a known manner; or
  • B2 is 4-tetrahydro-l, 2, 3, 6-pyridine and the corresponding ring compounds enlarged by a methylene group and Pi is Cl, Br, I, SnR 3 - where R is C 1 -C 4 -alkyl, OTf with a compound of the general formula X
  • B 3 represents piperidines linked in the 1,4-position and the corresponding ring compounds enlarged by a methylene group
  • the hydrochloride was precipitated from the solution of the residue in ethyl acetate by adding 30% isopropanol / HCl solution, which was dried in a vacuum drying cabinet at 40 ° C. after suction. 17 g (67%) of substance were obtained. Mp ..- 200 ° C.
  • the aqueous phase was filtered, made alkaline and extracted with dichloromethane. After drying over sodium sulfate and extensive removal of the solvent, the mixture was diluted with diethyl ether and the hydrochloride was precipitated with ethereal hydrochloric acid. 3.2 g (67%) of the product were obtained. (Mp: 293 ° C).
  • R 1 , R 2 independently of one another represent (C ⁇ - ⁇ ) alkyl
  • R 3 , R 4 independently of one another for hydrogen, (C ⁇ _ 6 ) alkyl branched or unbranched, OH, 0- (C ⁇ - 6 ) alkyl branched or unbranched, F, Cl, Br, I, trifluoromethyl, NR 5 R 6 , C0 2 R 7 , nitro, cyano, pyrrole, for a phenylalkyl C 1 -C 4 radical, which in turn is aromatic on F, Cl, Br, I, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, trifluoromethyl , Hydroxy, amino, cyano or nitro can be substituted,
  • R 5 , R 6 independently of one another for hydrogen, (C ⁇ - 6 ) alkyl branched or unbranched, COPh, C0 2 tBu, CO- (C ⁇ _ 4 ) alkyl or together for a 5- or 6-membered ring which may optionally be a second N contains (e.g. piperazine),
  • R 7 represents hydrogen and (C ⁇ _g) alkyl branched or unbranched
  • A represents branched or unbranched (C ⁇ _ ⁇ o) alkylene or straight-chain or branched (C_ ⁇ o) alkylene which comprises at least one group Z which is selected from 0, S, NR 7 , cyclopropyl, CHOH, a double or a triple bond,
  • B represents 4-piperidine, 4-tetrahydro-l, 2, 3, 6 pyridine, 4-piperazine and the corresponding ring compounds enlarged by a methylene group, the linkage to A taking place via an N atom of B and
  • Ar for phenyl which is optionally branched or unbranched by (Ci- ⁇ ) alkyl, 0- (Ci- ⁇ ) alkyl branched or unbranched, OH, F, Cl, Br, I, trifluoromethyl, NR 5 R 6 , C0 2 R 7, cyano or phenyl, tetralin, indan, highly condensed aromatics such as naphthalene, which is optionally substituted by (C 1 - 4) alkyl or 0 (C ⁇ _ 4) is substituted alkyl, anthracene or 5- or 6-membered aromatic heterocycles having 1 up to 2 heteroatoms, which are independently selected from 0 and N, and those with others aromatic residues can be fused, for example quinoline, isoquinoline, phthalazine, indole and quinazoline, which in turn can be substituted with phenyl,
  • R 1 to R 4 and A have the meaning given above and Q represents a cleavable group (for example Cl, Br, I, alkanesulfonyloxy or arylsulfonyloxy), with a secondary amine of the formula III,
  • B 1 is piperazine or homopiperazine and W is hydrogen or one of the usual amino protecting groups (such as Boc or Cbz), with a compound of general formula VIII
  • P is B (OH) 2 , SnR 3 , OTf, Br, Cl, or I and R is C 1 -C 4 -alkyl, in a known manner; or
  • B 3 represents piperidines linked in the 1,4-position and the corresponding ring compounds enlarged by a methylene group;
  • Example 2 3, 3-Dimethyl-2- [3- (4- (2-phenylquinazoline-4-yl) piperazin-1-yl) prop-1-yl] -2, 3-dihydro-l, 2-benzisothiazole-1,1-dioxide (mp: 269 ° C., hydrochloride).
  • Example 3 3, 3-Dimethyl-2- [3- (4-quinolin-2-yl-piperazine-l-yl) prop-1-yl] -2, 3-dihydro-l, 2-benzisothiazole- l, 1-dioxide (mp: 63 ° C).
  • Example 4 3, 3-Dimethyl-2- [3- (4-naphth-l-yl-l, 4-diazapan-l-yl) prop-l-yl] -2, 3-dihydro-l, 2-benzisothiazole-l, 1-dioxide (mp: 126 ° C, hydrochloride).
  • Example 5 3,3-dimethyl-2- [3- (4- (4-chlorophthalazin-l-yl) piperazin-1-yl) eth-l-yl] -2, 3-dihydro-l, 2-benzisothiazole-l, l-dioxide (mp: 190 ° C.).
  • Example 6 3, 3-Dimethyl-2- [3- (4-naphth-l-yl-piperazine-l-yl) -2-methylene prop-l-yl] -2, 3-dihydro-1,2 -benzisothiazole-l, l-dioxide (mp: 193 ° C).
  • Example 7 3, 3-Dimethyl-2- [2- (4-quinazolin-4-yl-piperazine-1-yl) eth-1-yl] -2, 3-dihydro-1, 2-benzisothiazole- l, 1-dioxide (mp: 178 ° C, hydrochloride).
  • Example 8 3, 3-Dimethyl-2- [2- (4-naphth-l-yl-piperazine-l-yl) eth-l-yl] -2, 3-dihydro-l, 2-benzisothiazole- l, 1-dioxide (mp: 282 ° C, hydrochloride).
  • Example 9 3, 3-Dimethyl-2- [2- (4-isoquinolin-4-yl) piperazin-1-yl) eth-l-yl] -2, 3-dihydro-l, 2-benziso - thiazole-1,1-dioxide (mp: 243 ° C, hydrochloride).
  • Example 10 3,3-Diethyl-2- [2- (4-naphth-l-yl-piperazine-l-yl) eth-l-yl] -2, 3-dihydro-l, 2-benzisothiazole- l, 1-dioxide (oil).
  • Example 11 3,3-Dimethyl-2- [3- (4-naphth-l-yl-piperazine-l-yl) prop-1-yl] -6-pyrrole-l-yl-2,3- dihydro-l, 2-benzisothiazole-l, l-dioxide (mp: 269 ° C., hydrochloride).
  • the pyrrole ring was formed by reacting 3, 3-dimethyl-2- [3- (4-naphth-l-yl-piperazine-l-yl) prop-l-yl] -6-amino-2, 3-dihydro -l, 2-benzisothiazole-1, 1-dioxide with 2, 5-dimethoxytetrahydrofuran in glacial acetic acid at 100 ° C (1 h) in 86% yield.
  • Example 12 3, 3-Dimethyl-2- [3- (4-naphth-l-yl-piperazine-l-yl) prop-l-yl] -6-benzoylamido-2, 3-dihydro-l, 2-benzisothiazole-1,1-dioxide (mp: 127 ° C.).
  • Example 13 3, 3-Dimethyl-2- [3- (4-naphth-1-yl-piperazine-1-yl) prop-1-yl] -6-nitro-2, 3-dihydro-1, 2-benzisothiazole-1,1-dioxide (mp: 203 ° C.).
  • Example 14 3,3-Dimethyl-2- [2- (4- (2,3-dimethylphenyl) piperazin-1-yl) eth-l-yl] -2,3-dihydro-1,2 benzisothiazole-l, l-dioxide (mp: 291 ° C., hydrochloride).
  • Example 15 3, 3-Dimethyl-2- [2- (4-indan-4-yl-piperazine-1-yl) eth-1-yl] -2, 3-dihydro-1, 2-benzisothiazole- l, 1-dioxide (mp: 271 ° C, hydrochloride).
  • Example 16 3, 3-Dimethyl-2- [3- (4- (4-chloro-naphth-1-yl) piperazin-1-yl) prop-1-yl] -2, 3-dihydro-l, 2-benzisothiazole-l, l-dioxide (mp: 151 ° C.).
  • Example 17 3, 3-Dimethyl-2- [3- (4-pyrimidin-2-yl-piperazine-l-yl) prop-l-yl] -2, 3-dihydro-l, 2-benzisothiazole- l, 1-dioxide (mp: 263 ° C, hydrochloride).
  • Example 18 3,3-Dimethyl-2- [2- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-l-yl) eth-l-yl] -2, 3-dihydro-l, 2-benzoiso- thiazole-1,1-dioxide (mp: 207 ° C, hydrochloride).
  • Example 19 3,3-Dimethyl-2- [3- (4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -2-hydroxy-prop-l-yl] -2, 3-dihydro -l, 2-benzisothiazole-l, 1-dioxide (mp: 160 ° C).
  • Example 20 3,3-diethyl-2- [3- (4-naphth-l-yl-piperazine-l-yl) prop-l-yl] -2, 3-dihydro-l, 2-benzisothiazole- l, 1-dioxide (mp: 179 ° C).
  • Example 21 3,3-Dimethyl-2- [3- (4- (2,5-dimethylphenyl) piperazin-1-yl) prop-1-yl] -2,3-dihydro-1,2 benzisothiazole-1,1-dioxide (mp: 218 ° C., hydrochloride).
  • Example 22 3,3-Dimethyl-2- [2- (4- (2-cyano-phenyl) -piperazin-1-yl) -eth-1-yl] -2, 3-dihydro-1,2-benziso - thiazole-1,1-dioxide (mp: 228 ° C, hydrochloride).
  • One use according to the invention also relates to neuroprotection.
  • the use according to the invention can take place in the usual way orally or parenterally, intravenously or intramuscularly.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application.
  • the daily dose of active substance is between approximately 1 and 100 mg / kg body weight when administered orally and between 0.1 and 10 mg / kg body weight when administered parenterally.
  • the medicines can be used in common galenical forms of application in solid or liquid form, for example as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, dragees, suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants (see H. Sucker et. Al: Pharmaceuticals Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978).
  • the administration forms obtained in this way normally contain the active ingredient in an amount of 1 to 99% by weight.
  • central nervous disorders such as seasonal mood disorders and dysthymia.
  • anxiety such as generalized anxiety, panic attacks, sociophobia, obsessive-compulsive disorders and post-traumatic stress symptoms, memory disorders including dementia, amnesias and age-related memory loss as well as psychogenic eating disorders such as anorexia nervosa and bulimia nervosa.
  • A represents branched or unbranched (C ⁇ _ 10 ) alkylene or straight-chain or branched (C 2 - ⁇ o) alkylene which comprises at least one group Z which is selected from 0, S, NRs, cyclopropyl, C0 2 , CHOH , a double or a triple bond,
  • B represents 4-piperidine, 4-tetrahydro-l, 2, 3, 6 pyridine, 4-piperazine or the corresponding ring compounds enlarged by a methylene group, the linkage to A taking place via an N atom of B and
  • Ar for phenyl which is branched or unbranched by (C ⁇ _ 5 ) alkyl, O- (Ci_ 6 ) alkyl branched or unbranched, OH, F, Cl, Br, I, trifluoromethyl, NR 2 2 , C0 2 R 2 , cyano or substituted phenyl, tetralin, indane, more highly condensed aromatics such as naphthalene, which is optionally substituted by (C ⁇ ) alkyl or 0 (C ⁇ _- ⁇ ) alkyl, anthracene or 5- or 6-membered aromatic heterocycles having 1 to 2 heteroatoms, the are independently selected from O and N, which can also be fused with other aromatic radicals,
  • R ⁇ R 2 independently of one another are -CC 6 alkyl
  • R 3 , R 4 independently of one another for hydrogen, (C ⁇ _ 6 ) alkyl branched or unbranched, OH, O- (C ⁇ - 6 ) alkyl branched or unbranched, F, Cl, Br, I, trifluoromethyl, NR 5 R 6 , C0R 7 , nitro, cyano, pyrrole, for a phenylalkyl C 1 -C 4 radical, which in turn is aromatic on F, Cl, Br, I, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino , Cyano or nitro may be substituted, R 5 , R 6 independently of one another for hydrogen, (C ⁇ _ 6 ) alkyl branched or unbranched, COPh, C0 2 tBu, CO- (C 1 -. 4 ) alkyl or together for a 5- or 6-membered ring which optionally contains a second N (for example piperazine),
  • R 7 represents hydrogen and (C ⁇ _ 6 ) alkyl branched or unbranched
  • R 8 represents hydrogen and C 1 -C 4 alkyl
  • R 9 for hydrogen, (C ⁇ _ 6 ) alkyl branched or unbranched, CO- (C 1 -) alkyl, C0 2 tBu, CO-aryl and a phenylalkyl -C-C 4 radical, which in turn on the aromatic through F, Cl, Br, I, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, cyano or nitro can be substituted,
  • One use according to the invention also relates to neuroprotection.
  • the preparation as a medicament is carried out with a compound of the formula I or its pharmacologically acceptable acid addition salt as an active ingredient, together with customary carrier and diluent.
  • a compound of the formula I or its pharmacologically acceptable acid addition salt as an active ingredient, together with customary carrier and diluent.
  • the use according to the invention can take place in the usual way orally or parenterally, intravenously or intramuscularly.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application.
  • the daily dose of active substance is between approximately 1 and 100 mg / kg body weight when administered orally and between 0.1 and 10 mg / kg body weight when administered parenterally.
  • the drugs can be used in common galenical forms of administration, solid or liquid, e.g. as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, dragees, suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants (see H. Sucker et. Al: Pharmaceuticals Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978).
  • the administration forms obtained in this way normally contain the active ingredient in an amount of 1 to 99% by weight.

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Abstract

Verwendung von Verbindungen der Formel (I), worin die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen, sowie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe und Therapie von zerebraler Ischämie und Schlaganfall.

Description

VERWENDUNG VON 2-SUBSTITUIERTEN 1 ,2-BENZISOTHIAZOL-DERIV ATEN UND VON 3-SUBSΗTU- IERTEN TETRAHYDROPYRIDOPYRIMIDINON-DERIVATEN ZUR PROPHYLAXE UND THERAPIE DER ZEREBRALEN ISCHÄMIE
5 Beschreibung
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
0 In DE 19747063.7 werden 3-substituierte Tetrahydropyrido- pyrimidinon-Derivate der Formel I beschrieben,
Figure imgf000003_0001
worin
0 einer der beiden Reste X, Y für CH2 und der andere für NR1 steht,
R1 für Wasserstoff, (Cι_6) Al yl verzweigt oder unverzweigt, CO-(Cι_4)-Alkyl, C02tBu, CO-Aryl und einen Phenylalkyl- C1-C4-R.es , der seinerseits am Aromaten durch F, Cl, Br, I, 5 1-C Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Trifluor ethyl, Hydroxy, Amino, Cyano oder Nitro substituiert sein kann, steht,
A für verzweigtes oder unverzweigtes (Cι-ιo)-Alkylen oder geradkettiges oder verzweigtes (C2-10) -Alkylen steht, das 0 wenigstens eine Gruppe Z umfaßt, die ausgewählt ist unter 0, S, MR2, Cyclopropyl, CHOH, einer Doppel- oder einer Dreifachbindung,
R2 für Wasserstoff und C1-C4 Alkyl steht, 5
B für 4-Piperidin, 4-Tetrahydro-l, 2 , 3 , 6 pyridin, 4-Piperazin und die entsprechenden um eine Methylengruppe vergrößerten Ringverbindungen steht, wobei die Verknüpfung zu A über ein N-Atom von B erfolgt und 0
Ar für Phenyl, das gegebenenfalls durch (Cι_6) Alkyl verzweigt oder unverzweigt, O- (Cι_6) -Alkyl verzweigt oder unverzweigt, OH, F, Cl, Br, I, Trifluormethyl, NR2 2, C02R2, Cyano oder Phenyl substituiert ist, Tetralin, Indan, höherkondensierte 5 Aromaten wie Naphthalin, das gegebenenfalls durch (C^) -Alkyl oder 0 (Cχ- ) -Alkyl substituiert ist, Anthracen oder 5- oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen mit 1 bis 2 Hetero- ato en, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter O und N, die noch mit weiteren aromatischen Resten anelliert sein können, steht.
Diese Verbindungen der Formel I lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel II,
Figure imgf000004_0001
in der A, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und Q für eine abspaltbare Gruppe (z. B. Cl, Br, I, Alkansulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy) steht, mit einer Verbindung der Formel III,
H-B-Ar (III),
worin B und Ar die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure überführt. Es ist ebenfalls möglich, eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000004_0002
mit einer Verbindung der Formel V
Q-A-B-Ar (v)
in an sich bekannter Weise umzusetzen.
Eine weitere Synthesevariante stellt die Verknüpfung einer Verbindung der Formel VI
Figure imgf000004_0003
mit einer Verbindung der Formel III durch eine an sich bekannte reduktive Aminierung dar. Die Synthese von Verbindungen der Formel III kann erfolgen durch
1. Verknüpfung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII
W-B1 (VII)
wobei B1 für Piperazin oder Homopiperazin und W für Wasserstoff oder eine der üblichen Aminoschutzgruppen (wie z.B. Boc oder Cbz) steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
P-Ar (VIII),
wobei P für B(OH)2, SnR3, OTf, Br, Cl, oder I und R für i-C4-Al yl steht, in bekannter Weise umsetzt; oder
die Verknüpfung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX
W_B2_pl (iχ),
wobei B2 für 4-Tetrahydro-l, 2 , 3 , 6-pyridin und die entsprechenden um eine Methylengruppe vergrößerten Ringverbindungen und Pi für Cl, Br, I, SnR3 - wobei R für Cι-C4-Alkyl steht - , OTf steht mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X
P-Ar (X) ,
wobei W, P und Ar jeweils die oben genannte Bedeutung besitzen und die Umsetzungen nach bekannten Verfahren erfolgen, wie z.B. beschrieben in
S.L. Buchwald et al . J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215,
J.F. Hartwig et al. Tetrahedron Lett . 1995, 36, 3604 ,
J.K. Stille et al. Angew. Chem. 1986, 98, 504,
S.L. Buchwald et al . Angew. Chem. 1995, 107, 1456 oder
J.F. Hartwig et al. J.Am. Chem. Soc 1996, 118, 7217 oder
J.F. Hartwig et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 1268,
S.L. Buchwald et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 1264 und dort zitierte Literatur oder
S.L. Buchwald et al J.Am. Chem. Soc 1997, 119, 6054,
J.K. Stille, Angew. Chem. 1986, 98, 504 oder
J.K.Stille et al . J. Org. Chem.1990, 55, 3014,
M. Pereyre et al . "Tin in Organic Synthesis", Butterworth
1987; oder 3. Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
W-B2-Ar (XI),
wobei B2 die oben angegebene Bedeutung besitzt zu Verbindungen der allgemeinen Formel XII
W-B3-Ar (XII),
10 worin B3 für in 1,4-Stellung verknüpfte Piperidine und die entsprechenden um eine Methylengruppe vergrößerten Ringverbindungen steht; oder
15 4. die Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIII
W-N-(C2H4Q)2 (XIII),
wobei W und Q die oben beschriebene Bedeutung besitzen, mit ^0 einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV
NH2-Ar (XIV) ,
25 wobei Ar die oben genannte Bedeutung besitzt, zu Verbindungen der allgemeinen Formel XV
W-ßi-Ar (XV) .
30 Die als Ausgangsstoffe für die Synthese der neuen Verbindungen benötigten Substanzen der Formeln III und V sind bekannt oder lassen sich gemäß den bekannten Verfahren (z. B. Organikum Barth Dt. Verl. der Wiss. 1993 oder A. R. Katritzky, C. W. Rees (ed.) Comprehensive Heterocyclic Chemiεtry Pergamon Press) aus analogen
35 Edukten synthetisieren.
Die weitere Umsetzung der so nach 1. bis 4. mit anschließender Abspaltung etwaiger Schutzgruppen hergestellten Verbindungen
■40 H-B-Ar (III)
zu den Verbindungen der Formel V erfolgt durch Verknüpfung mit Verbindungen der Formel XVI
5 Q-A-Q' (XVI), wobei Q und Q' für Abgangsgruppen stehen, unter an sich bekannten Bedingunge .
Die als Ausgangsstoffe für die Synthese der neuen Verbindungen benötigten Substanzen der Formel II, IV, VI und der allgemeinen Formel P-Ar, NH2-Ar, W-B1 bzw. -B2-?1 sind bekannt oder lassen sich gemäß den in der Literatur beschriebenen Herstellverfahren aus analogen Edukten synthetisieren (z.B. B. Dumaitre, N. Dodic J. Med. Chem. 1996, 39, 1635 oder A. Yokoo et al. Bull. Chem. Soc. Jpn . 1956, 29, 631 oder L. Börjeson et al . Acta Chem. Chem. 1991, 45, 621 oder Organikum Barth Dt. Verl. der Wiss. 1993 oder A. R. Katritzky, C. W. Rees (ed.) Comprehensive Heterocyclic Chemistry Pergamon Press oder The Chemistry of Heterocyclic Compounds J . Wiley & Sons Inc. NY und der dort jeweils zitierten Literatur) .
Beispiel 1:
3-[2-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]ethyl]-5,6,7,8-tetra- hydro-6-benzyl-pyrido[4, 3-d]pyrimidin-4 (3H) -on
Herstellung der Ausgangsmaterialien
a) 5,6,7, 8-Tetrahydro-6-benzyl-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3H)-on
Man ließ 4,7 g Natrium in kleinen Portionen in 250 ml Ethanol abreagieren und tropfte dann bei 5-10°C eine Suspension von 14,2 g (0,05 mol) N-Benzyl-4-piperidon-3-carbonsäuremethyl- ester in Ethanol dazu. Nach 30 minütigem Rühren wurden 6 g (0,075 mol) Formamidinhydrochlorid langsam zugegeben und die Reaktionsmischung 10 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 100 ml Wasser mit 2N Salzsäure auf pH = 6,5 - 7 eingestellt, so daß das Produkt ausfiel. Man saugte die Kristalle ab, trocknete im Vakuumtrockenschrank und isolierte so 8 g (66 %) . Fp. : 88°C.
Analog wurden 5,6,7, 8-Tetrahydro-7-benzyl-pyrido- [3 , 4-d] - pyrimidin-4(3H)-on (Fp.: 199 °C) und 5, 6, 7 , 8-Tetrahydro-py- rido[4,3-d]pyrimidin-4 (3H) -on-6-carbonsäure-methylester (Fp. : 160°C) erhalten.
b) l-(2-Methoxyphenyl)-4- (2-chloreth-l-yl)piperazin
Man legte eine Lösung von 19,2 g (0,1 mol) o-Methoxyphenyl- piperazin und 13,8 g (0.1 mol) Kaliumcarbonat in 200 ml DMF bei Raumtemperatur vor und fügte nach 30 min 30 ml (0,36 mol) l-Brom-2-chlorethan zu. Es wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eingießen in Eiswasser extrahierte man mit Methyltertbutylether, wusch die organischen Phasen mit Wasser, trocknete mit Natriumsulf t und engte anschliessend ein. Aus der Lösung des Rückstandes in Essigester wurde durch Zugabe 30 %iger Isopropanol/HCl Lösung das Hydrochlorid gefällt, welches man nach dem Absaugen bei 40°C im Vakuum- trockenschrank trocknete. Man erhielt 17 g (67 %) Substanz. Fp..- 200°C.
In analoger Weise wurden 1- (2-Methoxyphenyl) -4- (3-chlor- prop-l-yl)piperazin (Fp.: 217°C, Hydrochlorid), 1- (3 , 4-Methylphenyl ) -4- (2-chloreth-l-yl )piperazin (Fp.: 260°C, Hydrochlorid), 1- (2-pyrimidyl)-4- (2-chlo- reth-1-yl)piperazin (Fp.: 270°C, Hydrochlorid), l-(Napht-l-yl)-4-(3-chlorprop-l-yl)piperazin (Fp. : 217°C, Hydrochlorid), erhalten.
Für die Herstellung der Piperazine sind zwei Beispielsynthesen im folgenden angegeben.
l-Tetralin-5-yl-piperazin
Man erhitzte 14,7 g (0,1 mol) 5-Aminotetralin mit 18 g (0,11 mol) Bis(ß-chlorethyl) aminhydrochlorid in 300 ml n-Butanol 48 h unter Rückfluß, fügte nach dem Abkühlen 5,4 g Natriumcarbonat hinzu und erhitzte nochmals 20 h unter Rückfluß. Durch Abkühlen entstehender Niederschlag wurde abgesaugt, in Wasser aufgenommen und mit 2N Natriumhydroxidlösung versetzt. Man extrahierte die wässrige Phase mit Essigester, wünsch mit Wasser, trocknete über Natriumsulfat und engte im Vakuum ein. 10,7 g (50 %) des Produktes konnten so als Öl isoliert werden.
4-Piperazin-l-yl-isochinolin
Es wurden 4,51 g (21.7 mmol) 4-Bromisochinolin, 4,65 g (25,0 mmol) Piperazin-N-carbonsäure-t-butylester, 0,1 g (0.11 mmol) Tris- (dibenzylidenaceton)-dipalladium, 0,11 g (0,18 mmol) 2, 2 '-Bis- (diphenylphosphino)-l, 1 '-binaphthyl und 2,92 g (30,4 mmol) Natrium-t-butylat in 50 ml Toluol zusammengegeben und 2 h bei 75°C gerührt. Man gab die Reaktionsmischung auf Eis/Kochsalz, extrahierte mit Essigester, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Das Produkt kristallisierte aus, wurde abge- saugt und mit Pentan gewaschen. Man erhielt 5,5 g (81 %) des Boc- geschützten Piperazins (Fp.: 111°C) . Es wurden 5,2 g (16,6 mmol) dieser Substanz in 17 ml Dichlormethan aufgenommen und bei 0°C langsam mit 17 ml (0,22 mol) Trifluoressigsäure versetzt. Man ließ 4 h bei 0°C rühren, goß auf Eiswasser und extrahierte mit Dichlormethan. Die wässrige Phase wurde filtriert, alkalisch eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem weitgehenden Entfernen des Lösungsmittels verdünnte man mit Diethylether und fällte das Hydrochlorid mit etherischer Salzsäure. Man erhielt 3,2 g (67 %) des Produktes. (Fp. : 293°C) .
In Analogie zu den beiden beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 1-Naphth-l-yl-azepan (85°C, Hydrochlorid), 1-Naphth-l-ylmethyl-piperazin (Öl), 4-Piperazin- 1-yl-indan (Öl), 1-Naphth-l-yl-piperazin (82°C) , 4-Chlor-l- piperazin-1-yl-phthalazin (205 °C, Zers.) und 4-Piperazin-l-yl- chinazolin (320°C, Hydrochlorid) . Weitere Derivate waren kommerziell erhältlich.
Herstellung des Endproduktes
Zu einer Lösung von 2,4 g (10 mmol) Tetrahydropyridopyrimidin
[a)] in 40 ml DMF wurden 2,9 g (10 mmol) Chlorethylpiperazin [b) ] und 2,8 g (20 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Nach zweistündiger Reaktion bei 90°C goß man die Reaktionsmischung auf Eiswasser und extrahierte mit Essigester. Die organische Phase wurde mit gesät- tigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Öl nahm man in Aceton auf und fällte das Hydrochlorid mit Isopropa- nol/HCl. Man erhielt 4 g (75 %) des Produktes (Fp. : 205°C) .
NMR: CDCl3 δ 8.0 (s, 1H) , 7.4 - 7.2 (m, 5H) , 7.1 - 6.8 (m, 4H) , 4.0 (t, 2H), 3.8 (s, 3H) , 3.7 (s, 2H) , 3.5 (s, 2H) , 3.1 (br. s, 4H), 2.8 - 2.6 (m, 10H) ppm.
Es wurden in analoger Weise die folgenden Verbindungen erhalten:
Beispiel 2 :
3- [2- [4- (2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]ethyl]-5, 6, 7, 8-tetra- hydro-7-benzyl-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on (Fp. : 181°C, Hydro- Chlorid) .
Beispiel 3 :
3- [3- [4- (2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-5, 6,7, 8-tetra- hydro-6-benzyl-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3H)-on (Fp..- 198°C, Hydrochlorid) . Beispiel 4 :
3- [3- [4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-5, 6,7, 8-tetra- hydro-7-benzyl-pyrido[3, 4-d]pyrimidin-4(3H)-on (Fp. : 190°C, Hydro- chlorid) .
Beispiel 5:
3- [3-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]2-hydroxypropyl]-5, 6,7,8- tetrahydro-6-benzyl-pyrido [4 , 3-d]pyrimidin-4- (3H) -on.
Beispiel 6 :
3-[2-[4-(Naphth-l-yl)-l-piperazinyl]ethyl]- 5, 6, 7 , 8-tetra- hydro-pyrido [4, 3-d]pyrimidin-4- (3H) -on-6-carbonsäure-t-butylester (Fp.: 170°C, Hydrochlorid).
Beispiel 7:
3-[2-[4-(Isochinolin-4-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-5, 6,7, 8-tetra- hydro-6-benzyl-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-(3H)-on (Fp.: 268°C, Hydrochlorid) .
Beispiel 8:
3- [2- [4- (Naphth-1-yl) -1-piperazinyl] ethyl] -5,6,7, 8-tetrahydro-py- rido[4,3-d]pyrimidin-4-(3H)-on (Fp.: 272°C, Hydrochlorid).
Beispiel 9:
3- [2- [4- (Chinazolin-4-yl ) -1-piperazinyl] ethyl] -5,6,7, 8-tetra- hydro-6-benzyl-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-(3H)-on (Fp.: 258°C, Hydrochlorid) .
Beispiel 10:
3- [2- [4- (Naphth-1-yl ) -1-piperazinyl] ethyl] -5,6,7, 8-tetra- hydro-6-benzyl-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-(3H)-on (Fp.: 227°C, Hydrochlorid) .
Beispiel 11:
3- [2- [4- (Naphth-1-yl) -tetrahydro-1,2,3, 6-pyridin-l-yl] eth-l-yl] 5,6,7, 8-tetrahydro-6-benzyl-pyrido [4, 3-d]pyrimidin-4- (3H) -on (Fp.: 216°C, Hydrochlorid). Synthese der Ausgangsmaterialien
a) N-Boc-4- (Trifluormethansulfonyloxy)-tetrahydro-1,2 ,3,6- pyridin
Eine Lösung von 13,2 g (0,13 mol) Diisopropylamin in 200 ml THF wurde bei -78°C mit 100 ml nBuLi (1.6M in Hexan) deprotoniert und nach 30 Minuten bei dieser Temperatur 20,0 g (0,1 mol) des in 50 ml THF gelösten N-Boc-piperidon-4 zuge- tropft. Nach weiteren drei Stunden bei -78°C gab man eine
Lösung von 39,3 g (0,11 mol) N,N, -Bis rifluormethansulfonyl- anilin in 50 ml THF zu und ließ über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Zur Aufarbeitung versetzte man mit Wasser, extrahierte mit Ether, wusch die organischen Phasen mit NaHC03- Lösung und Wasser, trocknete über Natriumsulfat und engte das Lösungsmittel ein. Das Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Heptan/Essigester = 3/1) gereinigt.
Ausbeute: 20,2 g (60 % d. Th.)
1H-NMR: (270 MHz,CDCl3)δ= 1.4 (s, 9H) ; 2.4(m, 2H) ; 3.6 (t, 2H) ; 4.1 (m, 2H) ; 5.8 (m, lH)ppm
b) N-Boc-4-Naphth-l-yl-tetrahydro-l ,2,3, 6-pyridin
14,7g (44.4 mmol) der vorstehend beschriebenen Verbindung gelöst in 115 ml Dirnethoxyethan wurden nacheinander 22 ml 2M Natriumcarbonat-Lösung, 7,63 g(44.4 mmol) Naphthyl-1-boron- säure, 4,13 g (97,6 mmol) Lithiumchlorid, 0,85 g (4,44 mmol) Kupfer (I)jodid und 2,1 g (1,77 mmol) Tetrakistriphenylpalla- dium zugesetzt und 4h zum Sieden erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde unter Zusatz von wässriger Ammoniak-Lösung mit Wasser und Essigsäureethylester extraktiv aufgearbeitet, über Natri- umsulfat getrocknet und den nach Evaporation des Lösungsmittels erhaltene Rückstand mittels Flashchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Heptan/Essigester = 4/1) aufgereinig .
Ausbeute: 8,2 g (57 % d. Th.)
1H-NMR (270 MHz, CDC13): δ= 1.4 (s, 9H) ; 2.5 (m, 2H) ; 3.7(t, 2H); 4.1 (m, 2H) ; 5.8 (m, 1H) ; 7.2-7.5(m, 3H) ; 7.3-8.0 (m, 3H) ppm. c) 4-Naphth-l-yl-tetrahydro-l,2,3, 6-pyridin
7,84 g (25,3 mmol) N-Boc-4-Naphth-l-yl-tetrahydro-l, 2 , 3 , 6- pyridin wurden über Nacht mit 200 ml etherischer Salzsäure bei Raumtemperatur gerührt, das ausgefallene Produkt abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 5,5 g (88 % d. Th) .
d) Darstellung der Endverbindung
0,51 g (2 mmol) 4-Naphth-l-yl-tetrahydro-l, 2, 3 , 6-pyridin gelöst in 30 ml trockenem DMF wurden mit 0,61 g (2 mmol) 3- (2-Chlor-eth-l-yl) -3,5,7, 8-tetrahydro-4-oxo-6-benzyl-py- rido[4,3-d]pyrimidin und mit 2 ml (17 mmol) Triethyla in versetzt und 5 h bei 120°C gerührt. Die mit Ether verdünnte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Man reinigte das erhaltene Rohprodukt chromatographisch und er- hielt durch Fällung des Salzes mit etherischer Salzsäurelösung einen weißen Feststoff.
Ausbeute: 0,2 g (20 % d. Th. )
Fp.: 237°C.
Beispiel 12
3- [2- [4- (Naphth-1-yl ) -piperidin-1-yl ] eth-l-yl] -5,6,7, 8-tetra- hydro-6-benzyl-pyrido[4, 3-d]pyrimidin-4- (3H) -on
4-Naphth-l-yl-piperidin
3,7 g (15,3 mmol) 4-Naphth-l-yl-tetrahydro-l, 2 , 3 , 6-pyridin gelöst in Methanol wurden unter Zugabe von 0.8 g Palladium auf Kohlenstoff mit Wasserstoff bei Raumtemperatur über 48h hydriert. Man filtrierte vom Katalysator ab, engte das Lösungsmittel ein.
Ausbeute: 1,8 g (56 % d. Th.)
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)δ = 1.6-1.8 (m, 2H) ; 2.0 ( , 2H) ; 2.9 (dt, 2H); 3.3 (d, 2H); 3.5 (tt, IH) ; 7.4-7.6 (m, 4H) ; 7.7 (d, IH) ; 7.9 (d, IH); 8.1 (d, IH) ppm. Darstellung der Endverbindung
0,42 g (2 mmol) 4-Naphth-l-yl-piperidin geöst in 30 ml trockenem DMF wurden mit 0,61 g (2 mmol) 3- (2-Chlor-eth-l-yl) -3 , 5, 7, 8- tetrahydro-4-oxo-6-benzyl-pyrido [4, 3-d]pyrimidin und mit 2 ml
(17 mmol) Triethylamin versetzt und 5 h bei 120°C gerührt. Die mit Ether verdünnnte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumulfat getrocknet und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Man reinigte das erhaltene Rohprodukt chromatographisch und erhielt durch Fällung des Salzes mit etherischer Salzsäurelösung einen weißen Feststoff.
Ausbeute: 0,24 g (27 % d. Th. )
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)δ = 8.3 (s, IH) , 8.0 (d, IH) , 7.8 (d, IH) , 7.7 (t, IH), 7.5 - 7.2 (m, 9H) , 4.5 (s, 2H) , 4.0 (s, 2H) , 3.7 - 2.3 (m, 15H), 2.1 (d, 2H) ppm.
In der folgenden Tabelle sind weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I aufgeführt.
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
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Figure imgf000041_0001
In DE 19746612.5 werden 2-substituierte 1, 2-Benzisothiazol- Derivate der Formel I beschrieben,
Figure imgf000042_0001
worin
R1, R2 unabhängig voneinander für (Cχ-ξ ) Alkyl stehen,
R3,R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Cι_6) Alkyl verzweigt oder unverzweigt, OH, 0- (Cι-6) -Alkyl verzweigt oder unverzweigt, F, Cl, Br, I, Trifluormethyl, NR5R6, C02R7, Nitro, Cyano, Pyrrol, für einen Phenylalkyl C1-C4 Rest, der seinerseits am Aromaten durch F, Cl, Br, I, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Trifluor- methyl, Hydroxy, Amino, Cyano oder Nitro substituiert sein kann,
R5,R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Cχ-6) Alkyl verzweigt oder unverzweigt, COPh, C02tBu, CO- ( Cχ_4) -Alkyl oder zusammen für einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein zweites N enthält (z. B. Piperazin) stehen,
R7 für Wasserstoff und (Cι_g) Alkyl verzweigt oder unverzweigt steht,
A für verzweigtes oder unverzweigtes (Cι_ιo) -Alkylen oder gerad- kettiges oder verzweigtes (C_ιo)-Alkylen steht, das wenigstens eine Gruppe Z umfaßt, die ausgewählt ist unter 0, S, NR7, Cyclo- propyl, CHOH, einer Doppel- oder einer Dreifachbindung,
B für 4-Piperidin, 4-Tetrahydro-l, 2 , 3 , 6 pyridin, 4-Piperazin und die entsprechenden um eine Methylengruppe vergrößerten Ringverbindungen steht, wobei die Verknüpfung zu A über ein N-Atom von B erfolgt und
Ar für Phenyl, das gegebenenfalls durch (Ci-β) Alkyl verzweigt oder unverzweigt, 0-( Ci-β) -Alkyl verzweigt oder unverzweigt, OH, F, Cl, Br, I, Trifluormethyl, NR5R6, C02R7, Cyano oder Phenyl substituiert ist, Tetralin, Indan, höherkondensierte Aromaten wie Naphthalin, das gegebenenfalls durch (C1--4) Alkyl oder 0(Cι_4) Alkyl substituiert ist, Anthracen oder 5- oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen mit 1 bis 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter 0 und N, die noch mit weiteren aromatischen Resten anelliert sein können, beispielsweise Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Indol und Chinazolin, das seinerseits wieder mit Phenyl substituiert sein kann,
steht sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
Diese Verbindungen der Formel I lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000043_0001
in der R1 bis R4 und A die oben angegebene Bedeutung haben und Q für eine abspaltbare Gruppe (z. B. Cl, Br, I, Alkansulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy) steht, mit einem sekundären Amin der Formel III,
H-B-Ar III
worin B und Ar die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebe- nenfalls in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure überführt. Es ist ebenfalls möglich, eine Verbindung der Formel IV
R3 R
Figure imgf000043_0002
mit einer Verbindung der Formel V
Q-A-B-Ar V
in an sich bekannter Weise umzusetzen. Eine weitere Synthese- Variante stellt die Verknüpfung einer Verbindung der Formel VI
Figure imgf000043_0003
mit einer Verbindung der Formel III durch eine an sich bekannte reduktive Aminierung dar.
Die Synthese von Verbindungen der Formel III kann erfolgen durch
5. Verknüpfung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII
W-B1 (VII)
wobei B1 für Piperazin oder Homopiperazin und W für Wasserstoff oder eine der üblichen Aminoschutzgruppen (wie z.B. Boc oder Cbz) steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
P-Ar (VIII),
wobei P für B(OH)2, SnR3, OTf, Br, Cl, oder I und R für Cι-C4-Alkyl steht, in bekannter Weise umsetzt; oder
6. die Verknüpfung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX _B2_pl (IX)
wobei B2 für 4-Tetrahydro-l, 2 , 3, 6-pyridin und die entspre- chenden um eine Methylengruppe vergrößerten Ringverbindungen und P1 für Cl, Br, I, SnR3 - wobei R für C1-C4-Alkyl steht - , OTf steht mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X
P-Ar (X)
wobei W, P und Ar jeweils die oben genannte Bedeutung besitzen und die Umsetzungen nach bekannten Verfahren erfolgen, wie z.B. beschrieben in S.L. Buchwald et al. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215 J.F. Hartwig et al . Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3604 J.K. Stille et al . Angew. Chem. 1986, 98, 504 S.L. Buchwald et al . Angew. Chem. 1995, 107, 1456 oder J.F. J.F.Hartwig et al. J.Am. Chem. Soc 1996, 118, 7217 oder J.F.Hartwig et al. J.Org. Chem. 1997, 62, 1268 S.L. Buchwald et al . J.Org. Chem. 1997, 62, 1264 und dort zitierte Literatur oder
S.L. Buchwald et al J.Am. Chem. Soc 1997, 119, 6054 J.K. Stille, Angew. Chem. 1986, 98, 504 oder J.K.Stille et al. J.Org.Chem.1990, 55, 3014. M. Pereyre et al . "Tin in Organic Synthesis", Butterworth 1987; oder 7. Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
W-B-Ar (XI)
wobei 32 die oben angegebene Bedeutung besitzt zu Verbindungen der allgemeinen Formel XII
W-B3-Ar (XII)
worin B3 für in 1,4-Stellung verknüpfte Piperidine und die entsprechenden um eine Methylengruppe vergrößerten Ringverbindungen steht; oder
die Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIII
W-N-(C2H4Q)2 (XIII),
wobei W und Q die oben beschriebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV
NH-Ar (XIV) ,
wobei Ar die oben genannte Bedeutung besitzt, zu Verbindungen der allgemeinen Formel XV
W-ßi-Ar (XV) .
Die als Ausgangsstoffe für die Synthese der neuen Verbindungen benötigten Substanzen der Formeln III und V sind bekannt oder lassen sich gemäß den bekannten Verfahren (z. B. Organikum Barth Dt. Verl. der Wiss. 1993 oder A. R. Katritzky, C. W. Rees (ed.) Comprehensive Heterocyclic Chemistry Pergamon Press) aus analogen Edukten synthetisieren.
Die weitere Umsetzung der so nach 1. bis 4. mit anschließender Abspaltung etwaiger Schutzgruppen hergestellten Verbindungen
H-B-Ar (III)
zu den Verbindungen der Formel V erfolgt durch Verknüpfung mit Verbindungen der Formel XVI
Q-A-Q' (XVI),
wobei Q und Q' für Abgangsgruppen stehen, unter an sich bekannten Bedingungen. Die als Ausgangsstoffe für die Synthese der neuen Verbindungen benötigten Substanzen der Formel II, IV, VI und der allgemeinen Formel P-Ar, NH2-Ar, W-B1 bzw. W-B2-P1 sind bekannt oder lassen sich gemäß den in der Literatur beschriebenen Herstellverfahren 5 aus analogen Edukten synthetisieren (z.B. B. Schulze, K. Illgen J. prakt. Chem. 1997, 339, 1 oder K. Auer, E. Hungerbühler, R. W. Lang Chimia 1990, 44, 120 oder A. Yokoo et al . Bull. Chem. Soc. Jpn. 1956, 29, 631 oder L. Börjeson et al. Acta Chem. Chem. 1991, 45, 621 oder Organikum Barth Dt. Verl. der Wiss. 1993 oder A. R. 10 Katritzky, C. W. Rees (ed.) Comprehensive Heterocyclic Chemistry Pergamon Press oder The Chemistry of Heterocyclic Compounds J. Wiley & Sons Inc. NY und der dort jeweils zitierten Literatur).
Beispiel 1
15
3 , 3-Dimethyl-2- [3- (4-tetralin-5-yl-pipera- zin-l-yl)prop-l-yl]-2, 3-dihydro-l, 2-benzisothiazol-l, 1-dioxid
Herstellung der Ausgangsmaterialien
20 a) 3, 3-Dimethyl-2 , 3-dihydro-l, 2-benzisothiazol-l, 1-dioxid
Die Herstellung dieser Verbindung erfolgte in literaturbekannter Weise (K. Auer, E. Hungerbühler, R. W. Lang Chimia 1990, 44, 25 120). Analog wurden 3, 3-Diethyl-2, 3-dihydro-l, 2-benziso- thiazol-1, 1-dioxid (Fp. : 174°C) und 3, 3-Dimethyl-6-nitro-2 , 3-di- hydro-l,2-benzisothiazol-l,l-dioxid (Fp. : 187°C) erhalten.
b) 2- (3-Chlorprop-l-yl)-3 , 3-dimethyl-2, 3-dihydro-l, 2-benziso- 30 thiazol-1, 1-dioxid
Man legte eine Lösung von 5.9 g (3 mmol) 3 , 3-Dimethyl-2, 3-di- hydro-1, 2-benzisothiazol-l, 1-dioxid in 150 ml DMF bei Raumtemperatur vor und erhitzte nach der Zugabe von 3.7 g (3.3 mmol)
35 Kalium-t-butylat unter Stickstoff auf 80°C. Es wurden dann schnell 14.2 g (9 mmol) l-Brom-3-chlorpropan zugegeben und 30 min bei 100°C gerührt. Nach dem Eingießen in Eiswasser etherte man aus, wusch die organischen Phasen mit Wasser, trocknete mit Natriumsulfat und engte anschließend ein, so daß das Produkt kristallin
40 ausfiel und abgesaugt werden konnte. Man erhielt 6.7 g (82 %) Substanz. Fp.: 107°C.
In analoger Weise wurden 2-(3-Chlorprop-l-yl)-3, 3-diethyl-2, 3-di- hydro-l,2-benzisothiazol-l, 1-dioxid (Fp. : 70°C) , 2-(3-Chlor- 45 prop-l-yl)-3,3-dimethyl-6-nitro-2, 3-dihydro-l, 2-benziso- thiazol-l,l-dioxid (Fp. : 146°C) , 2-(2-Chlor- ethyl)-3,3-diethyl-2 , 3-dihydro-l, 2-benzisothiazol-l, 1-dioxid (Öl) , 2-(2-Chlorethyl)-4-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-l,2-benz- isothiazol-1, 1-dioxid (Öl), 2- (3-Chlor-2-methylen- prop-1-yl ) -3 , 3-dimethyl-2 , 3-dihydro-l , 2-benzisothiazol-l , 1-dioxid (Fp. : 115°C) und 2- (3-Chlorprop-l-yl)-3, 3-dimethyl-6-nitro-2 , 3-di- hydro-1, 2-benzisothiazol-l, 1-dioxid (Fp. : 146°C) erhalten.
c) l-Tetralin-5-yl-piperazin
Man erhitzte 14.7 g (0.1 mol) 5-Aminotetralin mit 18 g (0.11 mol) Bis (ß-chlorethyl)aminhydrochlorid in 300 ml n-Butanol 48 h unter Rückfluß, fügte nach dem Abkühlen 5.4 g Natriumcarbonat hinzu und erhitzte nochmals 20 h unter Rückfluß. Durch Abkühlen entstehender Niederschlag wurde abgesaugt, in Wasser aufgenommen und mit 2N Natriumhydroxidlösung versetzt. Man extrahierte die wässrige Phase mit Essigester, wusch mit Wasser, trocknete über Natriumsulfat und engte im Vakuum ein. 10.7 g (50 %) des Produktes konnten so als Öl isoliert werden.
4-Piperazin-l-yl-isochinolin
Es wurden 4.51 g (21.7 mmol) 4-Bromisochinolin, 4.65 g (25.0 mmol) Piperazin-N-carbonsäure-t-butylester, 0.1 g (0.11 mmol) Tris- (dibenzylidenaceton)-dipalladium, 0.11 g (0.18 mmol) 2, 2 '-Bis- (diphenylphosphino) -1, 1 '-binaphthyl und 2.92 g (30.4 mmol) Natrium-t-butylat in 50 ml Toluol zusammengegeben und 2 h bei 75°C gerührt. Man gab die Reaktionsmischung auf Eis/Kochsalz, extrahierte mit Essigester, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Das Produkt kristallisierte aus, wurde abgesaugt und mit Pentan gewaschen. Man erhielt 5.5 g (81 %) des Boc-geschützten Piperazins (Fp. : 111°C) . Es wurden 5.2 g (16.6 mmol) dieser Substanz in 17 ml Dichlormethan aufgenommen und bei 0°C langsam mit 17 ml (0.22 mol) Trifluoressigsäure versetzt. Man ließ 4 h bei 0°C rühren, goß auf Eiswasser und extrahierte mit Dichlormethan. Die wässrige Phase wurde filtriert, alkalisch eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem weitgehenden Entfernen des Lösungsmittels verdünnte man mit Diethylether und fällte das Hydrochlorid mit etherischer Salzsäure. Man erhielt 3.2 g (67 %) des Produktes. (Fp.: 293°C) .
In Analogie zu den beiden beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 1-Naphth-l-yl-diazepan (85°C, Hydrochlorid), 1-Naphth-l-ylmethyl-piperazin (Öl), 4-Piperazin-l-yl-indan (Öl), 1-Naphth-l-yl-piperazin (82°C), 4-Chlor-l-piperazin-l-yl-phthalazin (205°C, Zers.) und 4-Piperazin-l-yl-chinazolin (320°C, Hydrochlorid) . Weitere Derivate waren kommerziell erhältlich.
Herstellung des Endproduktes
Zu einer Lösung von 1.64 g (6.0 mmol) 2-(3-Chlor- prop-1-yl ) -3 , 3-dimethyl-2 , 3-dihydro-l , 2-benzisothiazol-l , 1-dioxid in 40 ml DMF wurden 1.1 g (5.2 mmol) l-Tetralin-5-yl-piperazin, 1.5 ml Triethylamin und eine Spur Kaliumiodid gegeben. Nach vier- stündiger Reaktion bei 100°C goß man die Reaktionsmischung auf Eiswasser und saugte den entstehenden Niederschlag ab. Die Reinigung erfolgte durch Umkristallisation aus Isopropanol und man erhielt 1 g (43 %) des Produktes (Fp. : 140°C) .
NMR: CDC13 δ 7.8 (d, IH) , 7.6 (dd, IH) , 7.5 (dd, IH) , 7.4 (d, IH) , 7.1 (dd, IH), 6.9 (d, IH) , 6.8 (d, IH) , 3.4 (t, 2H) , 3.0-2.5 (m, 14H) , 2.1 (tt, 2H), 1.8-1.7 (m, 4H) , 1.5 (s, 6H) ppm.
Es wurden in analoger Weise die folgenden Verbindungen erhalten:
Beispiel 2: 3 , 3-Dimethyl-2- [3- (4- (2-phenylchinazo- lin-4-yl ) -piperazin-1-yl )prop-1-yl] -2 , 3-dihydro-l, 2-benziso- thiazol-1, 1-dioxid (Fp. : 269°C, Hydrochlorid).
Beispiel 3: 3, 3-Dimethyl-2- [3- (4-chinolin-2-yl-pipera- zin-l-yl )prop-1-yl] -2 , 3-dihydro-l, 2-benzisothiazol-l , 1-dioxid (Fp.: 63°C) .
Beispiel 4: 3, 3-Dimethyl-2- [3- (4-naphth-l-yl-l, 4-diaze- pan-l-yl)prop-l-yl]-2, 3-dihydro-l, 2-benzisothiazol-l, 1-dioxid (Fp.: 126°C, Hydrochlorid).
Beispiel 5: 3 , 3-Dimethyl-2- [3- (4- (4-chlorphthala- zin-l-yl ) -piperazin-1-yl ) eth-l-yl] -2 , 3-dihydro-l , 2-benziso- thiazol-l,l-dioxid (Fp. : 190°C) .
Beispiel 6: 3, 3-Dimethyl-2- [3- (4-naphth-l-yl-pipera- zin-l-yl)-2-methylenprop-l-yl] -2 , 3-dihydro-l, 2-benziso- thiazol-l,l-dioxid (Fp. : 193°C) .
Beispiel 7: 3 , 3-Dimethyl-2- [2-(4-chinazolin-4-yl-pipera- zin-l-yl) eth-l-yl] -2 , 3-dihydro-l, 2-benzisothiazol-l, 1-dioxid (Fp.: 178°C, Hydrochlorid). Beispiel 8: 3 , 3-Dimethyl-2- [2- (4-naphth-l-yl-pipera- zin-l-yl) eth-l-yl] -2 , 3-dihydro-l, 2-benzisothiazol-l, 1-dioxid (Fp.: 282°C, Hydrochlorid).
Beispiel 9: 3 , 3-Dimethyl-2- [2- (4-iso- chinolin-4-yl) -piperazin-1-yl) eth-l-yl] -2, 3-dihydro-l, 2-benziso- thiazol-1, 1-dioxid (Fp. : 243°C, Hydrochlorid).
Beispiel 10: 3 , 3-Diethyl-2- [2- (4-naphth-l-yl-pipera- zin-l-yl ) eth-l-yl] -2 , 3-dihydro-l , 2-benzisothiazol-l , 1-dioxid (Öl) .
Beispiel 11: 3 , 3-Dimethyl-2- [3- (4-naphth-l-yl-pipera- zin-l-yl )prop-1-yl] -6-pyrrol-l-yl-2 , 3-dihydro-l, 2-benziso- thiazol-l,l-dioxid (Fp. : 269°C, Hydrochlorid).
Der Pyrrolring wurde durch Umsetzung von 3 , 3-Dimethyl-2- [3- (4-naphth-l-yl-pipera- zin-l-yl)prop-l-yl]-6-amino-2, 3-dihydro-l, 2-benziso- thiazol-1, 1-dioxid mit 2 , 5-Dimethoxytetrahydrofuran in Eisessig bei 100°C (lh) in 86 % Ausbeute aufgebaut.
Beispiel 12: 3 , 3-Dimethyl-2- [3- (4-naphth-l-yl-pipera- zin-l-yl )prop-l-yl] -6-benzoylamido-2 , 3-dihydro-l , 2-benziso- thiazol-1, 1-dioxid (Fp. : 127°C) .
Beispiel 13: 3 , 3-Dimethyl-2- [3- (4-naphth-l-yl-pipera- zin-l-yl)prop-l-yl]-6-nitro-2, 3-dihydro-l, 2-benziso- thiazol-1, 1-dioxid (Fp. : 203°C) .
Beispiel 14: 3, 3-Dimethyl-2- [2- (4- (2 , 3-dimethyl- phenyl ) -piperazin-1-yl ) eth-l-yl] -2 , 3-dihydro-l , 2-benziso- thiazol-l,l-dioxid (Fp. : 291°C, Hydrochlorid).
Beispiel 15: 3 , 3-Dimethyl-2- [2- (4-indan-4-yl-pipera- zin-l-yl ) eth-l-yl] -2 , 3-dihydro-l , 2-benzisothiazol-l , 1-dioxid (Fp. : 271°C, Hydrochlorid) .
Beispiel 16: 3 , 3-Dimethyl-2- [3- (4- (4-chlor- naphth-1-yl) -piperazin-1-yl )prop-1-yl] -2 , 3-dihydro-l , 2-benziso- thiazol-l,l-dioxid (Fp. : 151°C) .
Beispiel 17: 3, 3-Dimethyl-2- [3- (4-pyrimidin-2-yl-pipera- zin-l-yl)prop-l-yl]-2, 3-dihydro-l, 2-benzisothiazol-l, 1-dioxid (Fp.: 263°C, Hydrochlorid). Beispiel 18: 3 , 3-Dimethyl-2- [2- (4- (4-methoxy- phenyl)-piperazin-l-yl) eth-l-yl] -2 , 3-dihydro-l, 2-benziso- thiazol-1, 1-dioxid (Fp. : 207°C, Hydrochlorid).
Beispiel 19: 3, 3-Dimethyl-2- [3- (4- (2-methoxy- phenyl ) -piperazin-1-yl ) -2-hydroxy-prop-l-yl] -2 , 3-di- hydro-l,2-benzisothiazol-l, 1-dioxid (Fp. : 160°C) .
Beispiel 20: 3 , 3-Diethyl-2- [3- (4-naphth-l-yl-pipera- zin-l-yl )prop-l-yl] -2, 3-dihydro-l, 2-benzisothiazol-l, 1-dioxid (Fp.: 179°C) .
Beispiel 21: 3, 3-Dimethyl-2- [3- (4- (2, 5-dimethyl- phenyl ) -piperazin-1-yl )prop-1-yl] -2 , 3-dihydro-l, 2-benziso- thiazol-1, 1-dioxid (Fp. : 218°C, Hydrochlorid).
Beispiel 22: 3 , 3-Dimethyl-2- [2- (4- (2-cyano- phenyl ) -piperazin-1-yl ) -eth-l-yl] -2 , 3-dihydro-l, 2-benziso- thiazol-1, 1-dioxid (Fp. : 228°C, Hydrochlorid).
Beispiel 23: 3 , 3-Dimethyl-2- [2- (4-naphth-l-yl-pipera- zin-l-yl ) eth-l-yl] -4-chlor-2 , 3-dihydro-l , 2-benziso- thiazol-1, 1-dioxid
Herstellung der Ausgangsmaterialien
a) 4-Chlor-3, 3-dimethyl-2 , 3-dihydro-l, 2-benziso- thiazol-1, 1-dioxid. Die Herstellung dieser Verbindung erfolgte analog zu Beispiel 1 a) . Ausbeute 7.8 g (70 %) . (Fp. : 121°C)
b) 2- (2 , 2-Diethoxyeth-l-yl ) -4-chlor-3 , 3-dimethyl-2 , 3-di- hydro-1, 2-benzisothiazol-l , 1-dioxid
7.7 g (33 mmol) 4-Chlor-3 , 3-dimethyl-2, 3-dihydro-l, 2-benziso- thiazol-1, 1-dioxid, 8.25 ml (55 mmol) Bromacetaldehyddiethy- lacetal und 7.0 g Kaliumcarbonat wurden in 100 ml trockenem DMF aufgenommen und 5 h bei 120°C gerührt. Nach dem Eingießen der Reaktionsmischung in Eiswasser extrahierte man mit Essig- ester, wusch die organische Phase mit Wasser und trocknete über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt säulenchromatographisch gereinigt. Man erhielt so 7.5 g (65 %) des Produktes als Öl.
c) 2-(2-Oxoeth-l-yl)-4-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-l,2-benz- isothiazol-1 , 1-dioxid 7.5 g (21.5 mmol) 2- (2, 2-Diethoxyeth-l-yl)-4-chlor-3 , 3-di- methyl-2 , 3-dihydro-l, 2-benzisothiazol-l, 1-dioxid und 25 ml konz. Salzsäure wurden in 25 ml Wasser und 150 ml THF aufgenommen und 1.5 H bei 40°C gerührt. Man neutralisierte die Re- aktionsmischung mit Natronlauge, etherte aus, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat und engte im Vakuum ein. Es konnten so 5.8 g (98 %) des Produktes als Öl isoliert werden.
Herstellung des Endproduktes
Man legte 1.5 g (5.5 mmol) des Aldehydes 24 c) , 1.06 g (5 mmol) Naphthylpiperazin (hergestellt analog zu Beispiel 1 c) ) und 0.42 g (7 mmol) Eisessig in 50 ml Ethanol vor, rührte 30 min bei Raumtemperatur und gab dann langsam 0.5 g (8 mmol) Natriumcyano- borhydrid dazu. Nachdem die Reaktionsmischung 2 h bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde sie auf eine Eis/Kochsalz-Mischung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Durch Trocknung mit Natriumsulfat, Abdestillation des Lösungsmittels und an- schließender Umkristallisation aus Ethanol erhielt man 0.9 g (39 %) farblose Kristalle (Fp.: 156°C) .
NMR:CDC13 δ = 8.3 (m, IH) , 7.8 (m, IH) , 7.7 (d, IH) , 7.6 - 7.3 (m, 6H), 7.1 (d, IH) , 3.5 (t, 2H) , 3.2 ( , 4H) , 3.0 - 2.8 (m, 6H) , 1.8 (s, 6H) ppm.
Beispiel 24
Herstellung von 3 , 3-Dimethyl-2- [2- (4-naphth-l-yl-tetrahy- dro-1, 2, 3, 6-pyridin-l-yl) -eth-l-yl] 2 , 3-dihydro-l, 2-benziso- thiazol-1, 1-dioxid
Synthese der Ausgangsmaterialien
a) N-Boc-4- (Trifluormethansulfonyloxy)-tetrahydro-l, 2, 3, 6- pyridin
Eine Lösung von 13.2 g (0.13 mol) Diisopropylamin in 200 ml THF wurde bei -78°C mit 100 ml nBuLi (1.6M in Hexan) deprotoniert und nach 30 Minuten bei dieser Temperatur 20.0 g (0.1 mol) des in
50 ml THF gelösten N-Boc-piperidon zugetropft. Nach weiteren drei Stunden bei -78°C gab man eine Lösung von 39.3 g(0.11 mol) N,N,-Bistrifluormethansulfonyl-anilin in 50 ml THF zu und ließ über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Zur Aufarbeitung versetzte man mit Wasser, extrahierte mit Ether, wusch die organischen
Phasen mit NaHC03-Lösung und Wasser, trocknete über Natriumsulfat und engte das Lösungsmittel ein. Das Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Heptan/Essigester = 3/1) gereinigt. Ausbeute: 20.2g (60% d.Th. ) iH-NMR: (270MHz, CDC13) δ = 1.4 (s, 9H) ; 2.4 (m, 2H) ; 3.6 (t, 2H) ; 4.1 (m, 2H) ; 5.8 (m, lH)ppm.
b) N-Boc-4-Naphth-l-yl-tetrahydro-l, 2 , 3 , 6-pyridin
14.7g (44.4 mmol) der vorstehend beschriebenen Verbindung gelöst in 115 ml Dimethoxyethan wurden nacheinander 22 ml 2M Natriumcar- bonat-Lösung, 7.63 g(44.4 mmol) Naphthyl-1-boron—säure, 4.13 g (97.6 mmol) Lithiumchlorid, 0.85 g (4.44 mmol) Kupfer (I)jodid und 2.1 g(1.77 mmoDTetrakistriphenyl-palladium zugesetzt und 4h zum Sieden erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde unter Zusatz von wässriger Ammoniak-Lösung mit Wasser und Essigsäureethylester extraktiv aufgearbeitet, über Natriumsulfat getrocknet und den nach Evapo- ration des Lösungsmittels erhaltene Rückstand mittels Flashchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Heptan/Essigester = 4/1) aufgereinigt. Ausbeute: 8.2 g(57% d.Th.)
^- MR (270 MHz, CDC13 ) : δ = 1.4 (s, 9H) ; 2.5 (m, 2H) ; 3.7(t, 2H) ; 4.1 (m, 2H); 5.8 (m, IH) ; 7.2-7.5 (m, 3H) ; 7.3-8.0 (m, 3H) ppm.
c) 4-Naphth-l-yl-tetrahydro-l, 2 , 3 , 6-pyridin
7.84 g (25.3 mmol) N-Boc-4-Naphth-l-yl-3 , 6-dihydro-2H-pyridin wurden über Nacht mit 200 ml etherischer Salzsäure bei Raumtemperatur gerührt, das ausgefallene Produkt abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 5.5 g (88% d.Th).
d) Darstellung der Endverbindung
1.0 g (4.1 mmol) der vorstehend beschriebenen Verbindung 24c ge- löst in 20 ml Methanol wurde in Gegenwart von 2.22 g(16.8 mmol)
Zink(II) chlorid zunächst mit 1.27g (5.3 mmol) des unter Beispiel
23c beschriebenen Aldehydes und mit 0.5g (8.14 mmol) Natrium- cyanoborhydrid versetzt. Nach 16h bei Raumtemperatur arbeitete man wie beschrieben auf und reinigte das erhaltene Rohprodukt chromatographisch (Kieselgel, Laufmittel Dichlormethan/Methanol =
97/3). Durch Fällung des Salzes mit etherischer Salzsäurelösung erhielt man einen weißen Feststoff.
Ausbeute: 0.9 g (47% d.Th.) iH- MR (270 MHz, DMSO-d6) : δ = 1.6 (m, 6H);2.6 (m, IH) ; 3.1 (m, IH); 3.4-3.6 (m, 6H) ; 4.0-4.2 (m, 2H) ; 5.8 (sbr, IH),-7.6-8.0 (m,
7H); 8.2 (d, IH); 12.0 (s, IH) ppm. Beispiel 25
Herstellung von 3 , 3-Dimethyl-2- [2- (4-naphth-l-yl-piperi- din-l-yl ) -eth-l-yl ] -2 , 3-dihydro-l, 2-benzisothiazol-l , 1-dioxid
a) 4-Naphth-l-yl-piperidin
3.7g (15.3mmol) 4-Naphth-l-yl-tetrahydro-l, 2, 3, 6-pyridin gelöst in Methanol wurden unter Zugabe von 0.8 g Palladium auf Kohlenstoff mit Wasserstoff bei Raumtemperatur über 48h hydriert. Man filtrierte vom Katalysator ab, engte das Lösungsmittel ein. Ausbeute: 1.8 g (56% d.Th.)
XH-NMR (270MHz, CDC13) δ = 1.6-1.8 (m, 2H) ; 2.0 (m, 2H) ; 2.9 (dt, 2H); 3.3 (d, 2H); 3.5 (tt, IH) ; 7.4-7.6 (m, 4H) ; 7.7 (d, IH) ; 7.9 (d, IH) ; 8.1 (d, IH) ppm.
Darstellung der Endverbindung
Eine Lösung von 1.5 g (7.1 mmol) des Amins 25a in 20 ml Methanol wurde zunächst mit 3.8 g (28.4 mmol) Zinkchlorid und 2,21 g
(9.2 mmol) des unter Beispiel 23 c beschriebenen in 15 ml Methanol gelösten Aldehydes versetzt und dann portionsweise 0.89 g (14.2 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Nach sechs Stunden Rühren wurde vom Ungelösten abfiltriert, die Mutterlauge einge- engt und mit Essigester aufgenommen. Man wusch die organische Phase mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung, trocknete über Natrium—sulfat, filtrierte und erhielt beim Einengen ein gelbliches Öl .
Ausbeute: 2.2 g (65% d.Th) !H-NMR (270 MHz, CDC13) : δ = 1.7-1.9 (m, 8H) ; 2.0 (m, 2H) ; 2.7-3.0 (m, 4H) ; 3.2 (m, 2H) ; 3.5 (m, IH) ; 3,7 (t, 2H) ; 7.1 (d, IH) ; 7.3-7.7 (m, 9H); 8.2 (d, IH) ppm.
In der folgenden Tabelle sind weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I aufgeführt.
zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe und Therapie von Neurodegeneration, Hirntrauma und von zerebraler Ischämie, insbesondere Schlaganfall, bzw. den durch diese Krankheiten hervor- gerufenen Folgeerkrankungen, eignen.
Eine erfindungsgemäße Verwendung betrifft auch die Neuro- protektion.
Die Herstellung dieser Verbindungen ist in den eingangs erwähnten Patentschriften beschrieben. Die Herrichtung als Medikament erfolgt mit einer Verbindung der Formel I oder deren pharmakologisch verträglichem Säureadditionssalz als Wirkstoff zusammen mit üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln.
Die erfindungsgemäße Verwendung kann in üblicher Weise oral oder parenteral, intravenös oder intramuskulär erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 1 und 100 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die Medikamente können in gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et. al: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978) . Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 1 bis 99 Gew. -%.
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Diese Verbindungen eignen sich für die Behandlung von zentralnervös bedingten Gemütsstörungen wie saisonale affektive Störungen und Dysthymie. Dazu gehören auch Angstzustände wie generalisierte Angst, Panikanfälle, Soziophobie, Zwangsneurosen und post-traumatische Stress-Symptome, Gedächtnisstörungen einschließlich Demenz, Amnesien und altersbedingter Gedächtnisschwund sowie psychogene Eßstörungen wie Anorexia nervosa und Bulimia nervosa.
Es wurde nun gefunden, daß sich Verbindungen der Formel I
( N— A B Ar (I)
worin
A für verzweigtes oder unverzweigtes (Cι_10)-Alkylen oder gerad- kettiges oder verzweigtes (C2-ιo) -Alkylen steht, das wenigstens eine Gruppe Z umfaßt, die ausgewählt ist unter 0, S, NRs, Cyclopropyl, C02, CHOH, einer Doppel- oder einer Dreifachbindung,
B für 4-Piperidin, 4-Tetrahydro-l, 2 , 3 , 6 pyridin, 4-Piperazin oder die entsprechenden um eine Methylengruppe vergrößerten Ringverbindungen steht, wobei die Verknüpfung zu A über ein N-Atom von B erfolgt und
Ar für Phenyl, das gegebenenfalls durch (Cι_5) Alkyl verzweigt oder unverzweigt, O- ( Ci_6) -Alkyl verzweigt oder unverzweigt, OH, F, Cl, Br, I, Trifluormethyl, NR2 2, C02R2, Cyano oder Phenyl substituiert ist, Tetralin, Indan, höherkondensierte Aromaten wie Naphthalin, das gegebenenfalls durch (C^) Alkyl oder 0(Cι_-ι) Alkyl substituiert ist, Anthracen oder 5- oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen mit 1 bis 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter O und N, die noch mit weiteren aromatischen Resten anelliert sein können,
steht,
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einer der beiden Resce X, Y für CH2 und der andere für NR9 steht,
R^R2 unabhängig voneinander für Cι-C6-Alkyl stehen,
R3,R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Cι_6) Alkyl verzweigt oder unverzweigt, OH, O- (Cι-6) -Alkyl verzweigt oder unverzweigt, F, Cl, Br, I, Trifluormethyl, NR5R6, C0R7, Nitro, Cyano, Pyrrol, für einen Phenylalkyl C1-C4 Rest, der seinerseits am Aromaten durch F, Cl, Br, I, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Cyano oder Nitro substituiert sein kann, R5,R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Cι_6) Alkyl verzweigt oder unverzweigt, COPh, C02tBu, CO- ( C1-.4) -Alkyl oder zusammen für einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein zweites N enthält (z.B. Piperazin) stehen,
R7 für Wasserstoff und (Cι_6) Alkyl verzweigt oder unverzweigt steht,
R8 für Wasserstoff und C1-C4 Alkyl steht,
R9 für Wasserstoff, (Cι_6) Alkyl verzweigt oder unverzweigt, CO-( C1-- )-Alkyl, C02tBu, CO-Aryl und einen Phenylalkyl- Cι-C4-Rest, der seinerseits am Aromaten durch F, Cl, Br, I, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Cyano oder Nitro substituiert sein kann, steht,
sowie deren Salze,
zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe und Therapie von Neurodegeneration, Hirntrauma und zerebraler Ischämie, insbesondere Schlaganfall, bzw. den durch diese Krankheiten hervorgerufenen Folgeerkrankungen, eignen.
Eine erfindungsgemäße Verwendung betrifft auch die Neuro- protektion.
Die Herstellung dieser Pyrimidin-Derivate ist in den eingangs erwähnten Patentschriften beschrieben.
Die Herrichtung als Medikament erfolgt mit einer Verbindung der Formel I oder deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalz als Wirkstoff zusammen mit üblichen Träger- und Verdünnungs- mittein. Die erfindungsgemäßen Verwendung kann in üblicher Weise oral oder parenteral, intravenös oder intramuskulär erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 1 und 100 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die Medikamente können in gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et. al: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978) . Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 1 bis 99 Gew.-%.

Claims

Patentanspruch
1. Verwendung von Verbindungen der Formel I
( N— A B Ar (I)
worin
A für verzweigtes oder unverzweigtes (Cx-io) -Alkylen oder geradkettiges oder verzweigtes (C2-ιo )-Alkylen steht, das wenigstens eine Gruppe Z umfaßt, die ausgewählt ist unter O, S, NR8, Cyclopropyl, C02, CHOH, einer Doppel- oder einer Dreifachbindung,
B für 4-Piperidin, 4-Tetrahydro-l, 2 , 3 , 6 pyridin,
4-Piperazin oder die entsprechenden um eine Methylen- gruppe vergrößerten Ringverbindungen steht, wobei die Verknüpfung zu A über ein N-Atom von B erfolgt und
Ar für Phenyl, das gegebenenfalls durch (Cx-6) Alkyl verzweigt oder unverzweigt, 0- (Cι-6) -Alkyl verzweigt oder unverzweigt, OH, F, Cl, Br, I, Trifluormethyl, NR2 2, C02R2, Cyano oder Phenyl substituiert ist, Tetralin, Indan, höherkondensierte Aromaten wie Naphthalin, das gegebenenfalls durch (Cι-4) Alkyl oder 0(d-4) Alkyl substituiert ist, Anthracen oder 5- oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen mit 1 bis 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter 0 und N, die noch mit weiteren aromatischen Resten anelliert sein können,
C- für oder steht,
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einer der beiden Reste X, Y für CH2 und der andere für NR9 steht,
R^R2 unabhängig voneinander für Ci-Ce-Alkyl stehen, R3,R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-ε) Alkyl verzweigt oder unverzweigt, OH, 0- (Ci-g) -Alkyl verzweigt oder unverzweigt, F, Cl, Br, I, Trifluormethyl, NR5R5, C0R7, Nitro, Cyano, Pyrrol, für einen Phenylalkyl C1-C4 Rest, der seinerseits am Aromaten durch F, Cl, Br, I, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Cyano oder Nitro substituiert sein kann, stehen,
R5,R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Cχ_6) Alkyl verzweigt oder unverzweigt, COPh, C02tBu, CO- ( C1-4) -Alkyl oder zusammen für einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein zweites N enthält (z. B. Piperazin) stehen,
R7 für Wasserstoff und (Cι_6) Alkyl verzweigt oder unverzweigt steht,
R8 für Wasserstoff und C1-C4 Alkyl steht,
R9 für Wasserstoff, (Ci-β) Alkyl verzweigt oder unverzweigt, CO-( C1-4) -Alkyl, C02tBu, CO-Aryl und einen Phenylalkyl- Cι-C-Rest, der seinerseits am Aromaten durch F, Cl, Br, I, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Cyano oder Nitro substituiert sein kann, steht,
sowie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe und Therapie von zerebraler Ischämie und Schlaganfall .
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