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WO1999039679A1 - Support de solution de vitamine d et recipients pour l'administration - Google Patents

Support de solution de vitamine d et recipients pour l'administration Download PDF

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Publication number
WO1999039679A1
WO1999039679A1 PCT/JP1999/000386 JP9900386W WO9939679A1 WO 1999039679 A1 WO1999039679 A1 WO 1999039679A1 JP 9900386 W JP9900386 W JP 9900386W WO 9939679 A1 WO9939679 A1 WO 9939679A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
solution
vitamin
container
polyolefin
container according
Prior art date
Application number
PCT/JP1999/000386
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Seiji Tani
Shigehito Sekimoto
Junji Kaga
Hideki Kobatake
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. filed Critical Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.
Priority to US09/601,506 priority Critical patent/US6572603B1/en
Priority to EP99901914A priority patent/EP1053737A4/en
Priority to AU21849/99A priority patent/AU737855B2/en
Priority to CA002318138A priority patent/CA2318138C/en
Priority to KR1020007007599A priority patent/KR100570537B1/ko
Publication of WO1999039679A1 publication Critical patent/WO1999039679A1/ja

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
    • A61J1/20—Arrangements for transferring or mixing fluids, e.g. from vial to syringe
    • A61J1/2093—Containers having several compartments for products to be mixed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
    • A61J1/10—Bag-type containers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
    • A61J1/20—Arrangements for transferring or mixing fluids, e.g. from vial to syringe
    • A61J1/2003—Accessories used in combination with means for transfer or mixing of fluids, e.g. for activating fluid flow, separating fluids, filtering fluid or venting
    • A61J1/202—Separating means
    • A61J1/2024—Separating means having peelable seals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
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    • A61J1/2003—Accessories used in combination with means for transfer or mixing of fluids, e.g. for activating fluid flow, separating fluids, filtering fluid or venting
    • A61J1/202—Separating means
    • A61J1/2027—Separating means having frangible parts

Definitions

  • the present invention relates to a polyolefin-containing vessel containing a night water D solution capable of minimizing a decrease in the content of night water D, and an infusion container provided with the same.
  • IVH high caloric infusion
  • IVH nutrients, carbohydrates and amino acids, and electrolytes are usually administered.
  • Infusion preparations containing all of these have been developed as IVH infusion preparations.
  • preparations in which glucose and amino acid that cause the Maillard reaction are separately stored in two-chamber containers are commercially available. .
  • the fat used here is an important source of nutrients, but fat administration is not always tolerated by all patients, such as hyperlipidemia, liver damage, thrombosis, diabetic ketosis
  • the administration of fat is contraindicated in patients such as these.
  • the optimal dose of fat may vary from patient to patient, and it may be desirable to administer fat alone.
  • Vita Mi emissions are stabilized by the in preparations, such as blending fatty, if excluding fat, stabilize certain vitamin (vitamin B 2 For example) Was difficult to maintain.
  • infusion containers made of polyolefin such as polyethylene and polypropylene are widely used because they are easily molded and safety is established.
  • polyolefin such as polyethylene and polypropylene
  • vitamins if vitamin D is stored in a polyolefin container as described above and stored for a long period of time, there is a problem that its content is significantly reduced due to adsorption to the container, and patients
  • vitamin D deficiency may lead to impaired calcium absorption and bone embrittlement.
  • kit-type infusion containers have been studied in which a container containing a drug such as vitamin is separately connected to the infusion container.
  • a bag assembly connected to a syringe Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-5
  • No. 48989 Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-5
  • the drug container is made of a material such as glass that does not adsorb vitamin D
  • the above problems can be avoided, but the production cost will increase, There is a problem that it takes time and effort to dismantle.
  • an object of the present invention is to provide a container for containing a vitamin D solution made of polyolefin, which can suppress a decrease in the content of vitamin D, and an infusion container using the same. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies and as a result, even with a material such as polyolefin that adsorbs benzoin D, the volume of polyolefin that hits the liquid storage portion can be kept to a certain amount or less. For example, they found that the content fall was within an allowable range, and completed the present invention.
  • the present invention relates to a polyolefin container containing a solution containing vitamin D or a derivative thereof, wherein the volume of polyolefin that hits the liquid storage portion is such that the volume of polyolefin in the internal solution or the amount of biolefin D in the internal solution is reduced. It is intended to provide a container for containing a vitamin D solution, which is not more than 3 O cm 3 per 1 / mo of a derivative.
  • the present invention also provides a transfusion container, which is a flexible transfusion container, wherein the container contains the vitamin D solution storage container.
  • FIG. 1 is a diagram showing an example of a container containing a vitamin D solution of the present invention.
  • FIG. 2 is a diagram showing an example of the infusion container of the present invention. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the container of the present invention contains a solution containing vitamin D or a derivative thereof.
  • the vitamin D or derivatives thereof for example vitamin D ,, Vita Mi emissions D 2, Vita Mi emissions D 3 (cholecalciferol Schiff Errol) and their active (hydroxycarboxylic derivatives) and the like .
  • the solution contained in the container of the present invention may contain, besides vitamin D or a derivative thereof, other fat-soluble vitamins such as vitamin E 8, vitamin 5, vitamin K, and water soluble vitamin E. It may contain min, electrolyte and the like.
  • a fat-soluble bimin When a fat-soluble bimin is contained, it is preferably solubilized with a surfactant.
  • a surfactant used herein include polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (Twin 80 And commercially available products such as Tween 20), polyoxyethylene hydrogenated castor oil (commercially available products such as HC ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 60), and ethylene glycol 'propylene glycol block copolymer (commercially available products such as pull mouth nick F68). These are usually used at a concentration of 0.1 to 100 g / ⁇ .
  • the stability is enhanced by adding vitamin C or a reducing agent such as thiols such as cysteines such as sulfites and bisulfites to the solution.
  • a reducing agent such as thiols such as cysteines such as sulfites and bisulfites
  • the container of the present invention is made of polyolefin.
  • the polyolefin is not particularly limited as long as it is generally used for medical containers, and is a chain of polyethylene, polypropylene, poly 1-butene, poly 4-methyl-11-pentene, or the like. And olefin polymers.
  • polyethylene may be a homopolymer of ethylene, or a copolymer with a monoolefin such as propylene, 1-butene, 4-methyl-1-pentene, or the like. Shape or branched chain shape. Polyethylene can be selected from a wide range, irrespective of whether it is high-density or low-density.However, from the viewpoint of flexibility and transparency, it is advantageous to use linear low-density polyethylene. is there.
  • the polypropylene may be a homopolymer of propylene or a copolymer with a small amount (generally, 10% by weight or less, preferably 5% by weight or less) of ethylene, 1-butene, or the like. It is preferable to use a grade commonly used for medical containers. These polyolefins may be used alone or as a mixed resin.
  • the container of the present invention can be produced, for example, by using such a polyolefin film, sealing the peripheral edge according to an ordinary method, and forming the bag into a bag shape.
  • the liquid containing portion of the container i.e.
  • vitamin D or a derivative thereof 1 ⁇ Mo per 3 0 cm 3 or less of the inner solution, preferably 2 0 cm If it exceeds c 30 cm 3 , which is required to be 3 or less, more preferably 10 cm 3 or less, the adsorption of vitamin D cannot be suppressed.
  • the resin volume is determined by multiplying the surface area of the liquid storage portion of the container by the thickness.
  • the thickness of the polyolefin film is preferably 100 / m or less, particularly preferably 20 to 50 im.
  • the container of the present invention uses a multilayer film having a resin layer that does not substantially adsorb bismuth D outside the polyolefin layer, in addition to the above-described polyolefin single-layer film.
  • vitamin D is substantially not adsorbed
  • the resin is, for example, polyethylene terephthalate, polyethylene naphthate, polyacrylonitrile, polyamide (such as NIPPON), polycarbonate, polyfluoroethylene. (Such as Teflon) and cyclic olefin copolymers.
  • These resins are generally difficult to heat weld, but by forming a multi-layer film with polyolefin in the innermost layer, molding into containers becomes easier.
  • FIG. 1 a three-layer film in which the inner and outer layers are polyethylene and the intermediate layer is nylon can be shown (FIG. 1).
  • a three-layer film in which the inner and outer layers are a polyolefin such as polyethylene or polypropylene and the intermediate layer is a cyclic olefin copolymer can be suitably provided.
  • commercially available products such as ethylene'tetracyclododecene copolymer are known as the cyclic copolymer, and these can be used as the material of the film.
  • the volume of the innermost layer polyolefin which corresponds to the liquid storage portion, is set to 1 mol of bimin D or its derivative in the internal solution. It is set to be 30 cm 3 or less, preferably 20 cm 3 or less, more preferably 10 cm s or less.
  • the thickness of the polyolefin layer in contact with the liquid in the innermost layer is preferably 100 ⁇ m or less, particularly preferably 5 to 50 m.
  • the container containing the vitamin D solution of the present invention can be used alone as a product, but can also be used by being housed inside another flexible infusion container.
  • the present invention also includes the infusion container.
  • the container may be suspended in the liquid in the infusion container.However, the end of the peripheral seal portion of the vitamin D solution container is sandwiched between the peripheral edges of the infusion container to seal the container. Is preferred. In this case, it is preferable to make the material of the infusion container the same as the material of the Viminin D solution storage container or the material of the outermost layer of the container in order to facilitate sealing.
  • the container containing vitamin D solution in the above case should be provided with an easy-open seal or be 100 / m or thinner so that it can be opened or broken by pressing from the outside of the infusion container during use. Is preferred.
  • an infusion container there are two chambers separated by a communicable partition, a solution containing an amino acid (B) in one chamber, and a reducing sugar in the other chamber. It can be shown that the solution (A) is accommodated, and the electrolyte and other vitamins are appropriately accommodated in either one.
  • the container for vitamin D solution is housed in either room (Fig. 2).
  • vitamin B is mixed with the solution (A), folic acid is blended with the solution (B), and the vitamin D solution is blended with other fat-soluble vitamins and vitamin C.
  • emissions B 2 is incorporated into solution (B) or vitamin D solution and the solution (a) force pH3. 5 ⁇ 4. 5, a solution (B) and vitamin D solution pH 5. 0 to 7. 0 Can be shown.
  • the solution (A) further contains a pantothenic acid derivative, and the one in which vitamin B 2 is blended in the solution of vitamin D is more preferred.
  • the solution of vitamin B 12 is blended in the solution (B).
  • the solution (B) are more preferred.
  • solution (A) force ⁇ further contain vitamins B 6, solution (B), further containing a nicotinic acid derivative, vitamin D solution, shown further or shall be contained Piochin It is.
  • glucose, fructose, maltose and the like can be mentioned as the reducing sugar to be blended in the solution (A), and glucose is particularly preferable in terms of blood sugar management and the like.
  • non-reducing sugars such as xylitol, sorbitol, and glycerin can be added.
  • the reducing sugar can be used alone or in combination of two or more kinds. It is preferable to mix 120 to 450 g /, particularly 150 to 300 gZ ⁇ in the solution (A). .
  • the solution (A) is further blended with vitamin, and in order to stabilize them, the solution (A) is adjusted to pH 3.5 to 4.5, preferably pH 3.8 to 4.2.
  • the pH can be adjusted by appropriately using various commonly used organic acids, inorganic acids, organic bases, and inorganic bases.
  • the amount of vitamin is preferably 1 to 12 mg, particularly preferably 5 to 8 mg, in the solution (A).
  • vitamin B1 thiamine
  • thiamine hydrochloride, thiamine nitrate, prosultiamine, octathiamine and the like can be used. It is preferable that the solution (A) containing vitamin contains substantially no sulfite or bisulfite in order to prevent the decomposition of vitamin.
  • the amino acids contained in the solution (B) include essential amino acids and non-essential amino acids, such as L-isoleucine, L-isocyanate, L-lysine, and L-meme. Thionine, L-phenylalanine, L-threonine, L-tryptophan, L-valin, L-alanine, L-arginine, L-aspartic acid, L-cystine, L-glutamic acid, L-histidine, L- Proline, L-serine, L-tyrosine, glycine and the like. These amino acids are preferably purely crystalline amino acids. These amino acids are usually used in the form of free amino acids, but need not be in the free form. Pharmaceutically acceptable salts, esters, N-acyl derivatives, salts of two kinds of amino acids, peptides Can also be used in the form of
  • L ⁇ isin 6.0-21.0g / £ L-valine 2.l ⁇ 12.6g / rehistidine 2.4 ⁇ 8.1 g / £
  • L-Lysine 4.5-22.5 g /. «L-Alanine 3.0-1.2.6 g / ⁇ L-Proline 1.8-7.8% / ⁇ L-methionine 1.5-7.5 g / £ L-Arginine 4.2-16.5 g / L-Serine 0.9 ⁇ 5.1 g / H refiranolan 3.0 ⁇ 12.0gZ ⁇ Reaspartic acid 0.3 ⁇ 5.1% / i L-Tyrosine 0 ⁇ 1.5 g / & Lesreonine 2.g 9.0 g / £ L -Cistine 0.3 ⁇ 2.1 g / ⁇ Glycine 3.0—13.5 / £
  • the solution (B) is further mixed with folic acid and adjusted to a pH of 5.5 to 7.5, preferably 6.0 to 7.0.
  • the pH can be adjusted by appropriately using various commonly used organic acids, inorganic acids, organic bases, and inorganic bases. It is preferable that 0.1 to 1 mg, particularly 0.1 to 0.7 mg of folic acid be mixed in the solution for half day to 1 day of the solution (B).
  • Examples of fat-soluble vitamins to be mixed in the vitamin D solution include bitumin A, bismuth D, and bismuth E. If necessary, bismuth K can be blended.
  • the vitamin A retinol
  • palmitate may be an ester form such as acetic Es ether
  • vitamin D 3 Cholecalciferol
  • Vitamin E tocopherol
  • Vitamin K phytoherol
  • Vitamin K may be a derivative such as menatetrenone or menadione.
  • vitamins are contained in the solution for half-day to one-day administration of the vitamin D solution, and the vitamin A is 125 to 500 IU, particularly 140 to 450 IU. 0 IU; Vitamin D is 10 to 100 IU, especially 50 to 500 IU; Vitamin E is 2 to 20 mg, especially 3 to 15 mg: Vitamin K is 0.2 to 1 011 ⁇ , especially preferably 0.5 to 5 mg.
  • these fat-soluble vitamins are preferably solubilized in water with a surfactant.
  • surfactant used herein include polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (commercially available products such as Tween 80 and Tween 20), and polyoxyethylene hydrogenated castor oil (such as commercially available products such as HCO 60). ), Ethylene glycol 'propylene glycol block copolymer (commercially available product such as pull-mouth nick F68) and the like, and these are usually used at a concentration of 10 to 100 OmgZ ⁇ .
  • the vitamin D solution further contains vitamin C, pH 5.5 to 7.5, preferably Or 6.0 to 7.0.
  • the pH can be adjusted by appropriately using various commonly used organic acids, inorganic acids, organic bases, and inorganic bases.
  • vitamin C ascorbic acid
  • a sodium salt or the like can be used.
  • 20 to 25 Omg, particularly 30 to 1 Omg is used. It is preferable to mix 5 Omg.
  • bi evening Mi emissions B 2 is incorporated into solution (B) or vitamin D solution.
  • the vitamin B 2 (riboflavin),-phosphate ester, sodium salt thereof, can be used flavin mononucleotide, etc., solution (B) or vitamin D half-day solution-daily dosage amount of the liquid in In addition, it is preferable to add 1 to 1 Omg, especially 2 to 7 ing. Vitamin B 2 is particularly preferably incorporated into a vitamin D solution.
  • any of the liquid chambers may further contain other vitamins.
  • the solution (A) may further contain a pantothenic acid derivative.
  • This vitamin can be blended with any solution, but is preferably blended with the solution (A) from the viewpoint of improving stability.
  • the pantothenic acid derivative in addition to the free form, it can be used in the form of panthenol, which is a reduced form of calcium salt. It is suitable to use 3 Omg, preferably 5 to 20 mg.
  • This vitamin can be blended with any solution, but is preferably blended with the solution (B) from the viewpoint of improving stability.
  • vitamin B 12 is preferably separate from the vitamin C.
  • the solution (A) may further contain vitamin Be
  • the solution (B) may further contain a nicotinic acid derivative
  • the vitamin D solution may further contain biotin.
  • the vitamin B s (pyridoxine) may be in the form of a salt such as pyridoxine hydrochloride.
  • the amount of the nicotinic acid derivative may be, for example, 5 to 5 Omg, preferably 10 to 45 mg, in the solution for half a day to one day of the solution (B).
  • the nicotinic acid derivative in addition to the free form, derivatives such as amides, sodium salts, and methyl esters can be used.
  • the biotin is preferably contained in a dose of half a day to one day of the Bimin D solution in an amount of 0.0i to 0.3mg, preferably 0.01 to 0.1mg.
  • the infusion container may further contain an electrolyte, the electrolyte solution (A), as a solution (B) and the electrolyte according c can be blended in any vitamin D solution
  • the electrolyte solution (A) as a solution (B)
  • the electrolyte according c can be blended in any vitamin D solution
  • examples thereof include sodium, potassium, calcium, magnesium, phosphorus, chlorine, zinc, and the like. It can be used for any object.
  • sodium sources include sodium chloride, sodium acetate, sodium citrate, sodium dihydrogen phosphate, sodium sodium hydrogen phosphate, sodium sulfate, sodium lactate, and the like. Is preferably blended so as to be 25 to 70 mEq / ⁇ after mixing.
  • Potassium sources include potassium chloride, potassium phosphate, potassium citrate, dihydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, potassium sulfate, lactate, and the like. It is preferable that the compounding is performed so as to be 50 mEq /.
  • Calcium sources include calcium chloride, calcium gluconate, and calcium. Examples thereof include calcium nitrate, calcium lactate, and calcium acetate, and it is preferable to mix them so that the mixing ratio becomes 3 to 15 mE qZ ⁇ after mixing.
  • the magnesium source include magnesium sulfate, magnesium chloride, and magnesium acetate. It is preferable that the magnesium source be blended so as to have a viscosity of 3 to 10 mEq / after mixing.
  • Examples of the phosphorus source include sodium dihydrogen phosphate, sodium sodium hydrogen phosphate, sodium glyceride and sodium phosphate, and it is preferable to mix them so that after mixing, the mixture will have a concentration of 5 to 20 pixels.
  • the chlorine source examples include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride and the like, and it is preferable that the chlorine source is blended so as to have a concentration of 25 to 7 OmE after mixing.
  • Examples of the zinc source include zinc chloride, zinc sulfate, and the like, and it is preferable that the zinc source be blended so as to have 0 to 30 ⁇ mo / ⁇ after mixing.
  • the calcium salt and the magnesium salt are preferably separated from the phosphorus compound and mixed in different solutions.
  • Other electrolytes are not particularly limited, and may be mixed with any solution.
  • the solution ( ⁇ ) has a concentration of not more than 20 OmgZ, preferably not more than 10 OmgZ. ⁇ It is better to mix below.
  • the infusion container of the present invention generally holds a half-day to one-day dose. Therefore, the volume of the vessel-D solution container is generally 1 to 2.
  • the infusion container is housed in a gas barrier outer bag together with a deoxidizer to prevent oxidative decomposition of amino acids. If necessary, inert gas filling and packaging are also performed. Further, when containing photodegradable vitamin, it is preferable that the outer bag has a light-shielding property.
  • films or sheets of various materials generally used in general can be used.
  • the outer container is provided with a light-shielding property, for example, it can be carried out by applying an aluminum laminate to the film or sheet.
  • oxygen absorber various known oxygen absorbers, for example, those containing an iron compound such as iron hydroxide, iron oxide or iron carbide as an active ingredient can be used.
  • Commercial products such as "Modulin” (manufactured by Nippon Kayaku Co., Ltd.) and “SEQU” (manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) can be used.
  • the infusion container of the present invention may optionally contain other combination drugs, for example, trace elements (iron, manganese, copper, iodine, etc.), antibiotics, etc., as needed, when the combination does not change. They can be added and blended.
  • combination drugs for example, trace elements (iron, manganese, copper, iodine, etc.), antibiotics, etc., as needed, when the combination does not change. They can be added and blended.
  • Glucose and electrolytes were dissolved in distilled water for injection, and adjusted to PH 4 with acetic acid to prepare a sugar electrolyte solution. Additionally, vitamin B, (hydrochloride thiamine down), vitamin B 6 (hydrochloride pyridoxine), and was dissolved Piochin in distilled water for injection, which was mixed with the sugar electrolyte solution, sterile filtered, Table A solution (A) having the composition shown in 2 was prepared.
  • vitamin A retinol palmitate
  • vitamin D 3 kore Calcipherol
  • vitamin E tocopherol acetate
  • vitamin K phytoanione
  • the surface area of the liquid storage section of this container was i 6 cm 2 , and the volume of polyethylene in the liquid storage section was 0.048 cm 3 .
  • the vitamin D 3 in the solution container to advance one polyethylene two-chamber containers sandwiched chamber (see FIG. 2), 3 0 0 6 0 0 m and a solution of solution (A) (B) was separately filled with nitrogen replacement, sealed, and then subjected to high-pressure steam sterilization according to a conventional method to obtain an infusion solution.
  • Example 2 In the same manner as in Example 1, a solution (A), a solution (B) and a solution (C) having the composition shown in Table 2 were prepared, filled in a container, and sterilized to obtain an infusion. This was packaged with a light-blocking nylon multilayer bag together with an oxygen scavenger (manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd., trade name: Ageless).
  • an oxygen scavenger manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd., trade name: Ageless.
  • the solution (C) a polyethylene Vita Mi emissions D 3 solution container containing the, the surface area 1 6 cm 2 of liquid storage portion, a thickness of 1 5 0 / zm, polyethylene volume of the liquid accommodating portion 0. 24 cm s , the amount of polyethylene per vitamin D 31 / mo ⁇ in solution
  • the product was 18.5 cm 3 .
  • Liquid storage area (cm 2 ) 16 16 16 32 32 Resin volume (cm 3 ) 0.048 0.12 0.048 0.8 0.8 Resin volume (cm 3 ) Z vitamin D (1 umi) 7.4 18.5 7.4 123.2 123.2 After sterilization 91.1 90.9 90.7 89.1 88.9 ⁇ ⁇ -No! ⁇
  • Example 2 In the same manner as in Example 1, a solution (A), a solution (B) and a solution (C) having the compositions shown in Table 4 were prepared. Then, the solution (C) was converted from a three-layer film (each layer was 10 m thick) consisting of polyethylene in the inner and outer layers and an ethylene / tetracyclododecene copolymer (Mitsui Chemicals; trade name: Abel) in the middle layer. The molded sachet was filled and the filling bag was sealed. Subsequently, 600 g of the solution (A) and 300 m of the solution (B) were filled in each chamber of a two-chamber container in which the small bag was previously held in one chamber. Sealed, sterilized and packaged.
  • a three-layer film each layer was 10 m thick
  • an ethylene / tetracyclododecene copolymer Mitsubishi Chemicals; trade name: Abel
  • the container containing a vitamin D solution of the present invention can minimize the adsorption of vitamin D to the container and can keep the content of vitamin D within an allowable range.

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Description

明 細 書 ビ夕ミ ン D溶液収容容器及び輸液容器 技術分野
本発明は、 ビ夕ミ ン Dの含量低下を最小限に抑えることができるポリオレフィ ン製のビ夕ミ ン D溶液収容容器、 及びこれを備えた輸液容器に関する。 背景技術
消化器手術の術後患者等は、 経口摂取が不可能な場合が多いので、 このような 患者の栄養管理は、 一般に中心静脈からの高カロリー輸液 （ I V H) により行わ れている。 I V Hは、 上記患者の栄養状態を改善し且つ良好に保つことにより、 患者の回復、 治癒を促進し、 その効果は絶大なものであるので、 今や外科治療の 分野で広く普及している。
I V Hでは、 通常、 栄養源である糖質及びアミノ酸と、 電解質が投与される。 そして、 I V H用の輸液製剤としては、 これらを全て含んだものが開発されてお り、 一般に、 メイラード反応を起こすブドウ糖とアミ ノ酸を 2室容器に分別収容 したタイプの製剤が市販されている。
ところで、 I V Hを施行する際、 その期間が比較的長期になると、 輸液製剤に 含まれていない微量元素やビタ ミ ンの欠乏症が問題となってくる。 特に、 ビタミ ン B , は、 糖代謝において消費されるために欠乏に陥り易く、 それにより重篤な アシドーシスが惹起する。 従って、 I V Hが短期間 （ 1週間程度） で終わらない 場合は、 ビタミ ン類を併用することが不可欠である。 しかして、 ビタミ ン類は、 安定性に欠けるため、 専ら混合ビ夕ミ ン剤ゃ総合ビ夕ミ ン剤の形態で単独に製剤 化して供給され、 病院等の医療現場で用事に I V H製剤に混注されている。 しか し、 病院における混注操作は煩雑なうえに、 操作時に細菌汚染の虞があるので、 作業に効率性と慎重性の両方が要求され、 担当者に多大な負担を強いているのが 現状である。
このため、 上記のような混注作業を簡便にすべく、 2室容器タイプの I V H製 剤にビタミ ンを配合することが試みられている。 例えば、 2室の一方に脂肪と糖 を、 他方にアミノ酸と電解質を収容し、 種々のビタミ ンをそれぞれどちらかに収 容することが行われている （特開平 6 - 2 0 9 9 7 9号公報、 特開平 8 - 7 0 9 号公報） 。
しかして、 ここで用いられる脂肪は重要な栄養源ではあるが、 脂肪の投与は必 ずしも全ての患者に許容されるものではなく、 例えば高脂血症、 肝障害、 血栓症、 糖尿病ケトーシス等の患者には、 脂肪の投与は禁忌とされている。 また、 脂肪は 患者によってその至適投与量が異なる場合があり、 単独投与が望まれることもあ る。
しかしながら、 前記のような製剤では脂肪を配合することによって特定のビタ ミ ンが安定化されているため、 脂肪を除いた場合には、 ある種のビタミ ン （例え ばビタミ ン B 2 ) を安定に保持することは困難であった。
ところで、 一般に輸液容器は、 成形が容易なことや安全性が確立していること 等の理由により、 ポリエチレンやポリプロピレン等のポリオレフィ ン製のものが 広く普及している。 しかしながら、 ビタミ ン類のうち、 ビタミ ン Dは、 上記のよ うなポリオレフィ ン製容器に収容されてそのまま長期保存した場合、 容器に吸着 されてその含量が著しく低下してしまうという問題があり、 患者にビタミ ン D欠 乏によるカルシゥム吸収障害や骨脆化を来たす虞も出てくる。
一方、 輸液容器に、 ビタミ ン等の薬剤を別に収容した容器を連結する、 いわゆ るキッ トタイプの輸液容器が種々検討されており、 例えば注射器を連結したバッ グ組立体 （特開平 6— 5 4 8 8 9号公報） 等が提案されている。 この場合、 薬剤 の容器をガラス等のビタミ ン Dを吸着しない素材にすれば、 上記のような問題を 回避することはできるが、 製造コストが高くなつたり、 また使用後、 分別廃棄の ために解体するのに手間がかかったりするという問題がある。
従って、 本発明の目的は、 ビタミ ン Dの含量低下を抑えることができるポリオ レフィ ン製のビタミ ン D溶液収容容器、 及びこれを用いた輸液容器を提供するこ とにめる。 発明の開示
かかる実情において、 本発明者らは鋭意研究を行った結果、 ポリオレフイ ンの ようなビ夕ミ ン Dを吸着する素材であっても、 液収容部分に当たるポリオレフィ ンの体積を一定量以下にしておけば、 その含量低下が許容範囲に収まることを見 出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 ビタミ ン D又はその誘導体を含有する溶液を収容するポ リオレフィ ン製の容器であって、 液収容部分に当たるポリオレフィ ンの体積が、 内溶液中のビ夕ミ ン D又はその誘導体 1 / mo 当たり 3 O cm3 以下であることを 特徴とするビタミ ン D溶液収容容器を提供するものである。
また、 本発明は、 可撓性の輸液容器であって、 容器内部に、 当該ビタミ ン D溶 液収容容器が収容されていることを特徴とする輸液容器を提供するものである。 図面の簡単な説明
図 1 は、 本発明のビタミ ン D溶液収容容器の一例を示す図である。
図 2は、 本発明の輸液容器の一例を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
本発明の容器は、 ビタミ ン D又はその誘導体を含有する溶液を収容するもので ある。 ここで、 ビタミ ン D又はその誘導体としては、 例えばビタミ ン D ,、 ビタ ミ ン D 2、 ビタ ミ ン D 3 (コレカルシフエロール） 及びそれらの活性型 （ヒ ドロ キシ誘導体） 等が挙げられる。 本発明の容器に収容される溶液は、 ビタミ ン D又はその誘導体以外に、 例えば ビ夕ミ ン八、 ビタミ ン5、 ビタミ ン K等の他の脂溶性ビ夕ミ ンゃ、 水溶性ビ夕ミ ン、 電解質等を含有していてもよい。
脂溶性ビ夕ミ ンを含有する場合には、 界面活性剤により可溶化されているのが 好ましく、 ここで用いられる界面活性剤としては、 例えばポリオキシエチレンソ ルビタン脂肪酸エステル （ツイ一ン 8 0、 ツイーン 2 0等の市販品） 、 ポリオキ シエチレン硬化ヒマシ油 （H C〇 6 0等の市販品） 、 エチレングリコール ' プロ ピレングリコールブロックコポリマ一 （プル口ニック F 6 8等の市販品） などが 挙げられ、 これらは通常 0 . 1〜 1 0 0 g / ^の濃度で使用される。
更に、 当該溶液には、 ビタミ ン Cを添加するか又は亜硫酸塩や亜硫酸水素塩等、 システィン等のチオール類などの還元剤を添加することにより、 安定性が高めら れる。
また、 本発明の容器は、 ポリオレフイ ンからなるものである。 ここで、 ポリオ レフイ ンとしては、 通常医療用容器に用いられているものであれば特に制限され ず、 ポリエチレン、 ポリプロピレン、 ポリ 1 —ブテン、 ポリ 4 — メチル一 1 ーぺ ンテン等の、 鎖状ォレフィ ンの重合体が挙げられる。
これらのうち、 ポリエチレンとしては、 エチレンのホモポリマーのほか、 プロ ピレン、 1 ーブテン、 4 ーメチルー 1 —ペンテン等のひ一ォレフィ ンとの共重合 体でも良く、 また、 該共重合体は、 直鎖状、 分岐鎖状のいずれでも良い。 また、 ポリエチレンは、 高密度であるか低密度であるかを問わず、 広い範囲より適宜選 択できるが、 柔軟性や透明性の点からと、 直鎖状低密度ポリエチレンを用いるの が有利である。
一方、 ポリプロピレンとしては、 プロピレンのホモポリマーのほか、 エチレン、 1 ーブテン等の少量 （一般に 1 0重量％以下、 好ましくは 5重量％以下） のォレ フィ ンとの共重合体であっても良く、 医療用容器用として汎用されているグレー ドのものを用いるのが好適である。 これらのポリオレフイ ンは、 単独で用いても混合樹脂として用いてもよい。 本発明の容器は、 例えばこのようなポリオレフイ ン製のフイルムを用い、 常法 に従って周縁シールをして袋状に成形することにより製造することができる。 ここで、 容器の液収容部分、 すなわち周縁シール部等以外の液が接する部分の 樹脂体積は、 内溶液中のビタミ ン D又はその誘導体 1 〃mo 当たり 3 0 cm3 以下、 好ましくは 2 0 cm3 以下、 より好ましくは 1 0 cm3 以下であることが必要である c 3 0 cm3 を超えるものでは、 ビタミ ン Dの吸着を抑えることができない。
なお、 上記樹脂体積は、 容器の液収容部分の表面積に厚さを乗じることにより 求められる。
また、 ポリオレフィ ン製フィルムの厚さは、 1 0 0 / m以下、 特に 2 0〜5 0 i mであるのが好ましい。
また、 本発明の容器は、 前記のようなポリオレフイ ンの単層フイルム以外に、 当該ポリオレフィ ン層の外側に、 ビ夕ミ ン Dを実質的に吸着しない樹脂層を有す る多層フイルムを用いたものであってもよい。 ここで、 ビタミ ン Dを実質的に吸 着しなし、樹脂としては、 例えばポリエチレンテレフ夕レート、 ポリエチレンナフ 夕レート、 ポリアクリロニトリル、 ポリアミ ド （ナイ口ン等） 、 ポリカーボネ一 ト、 ポリ弗化工チレン （テフロン等） 、 環状ォレフィ ンコポリマ一などが挙げら れる。 これらの樹脂は一般に熱溶着が困難であるが、 最内層にポリオレフ イ ンを 配した多層フィルムとすることにより、 容器への成形が容易になる。
具体例として、 内外層がポリエチレンで中間層がナイロンである 3層フィルム を示すことができる （図 1 ) 。
また、 別の具体例として、 内外層がポリエチレン、 ポリプロピレン等のポリオ レフィ ンで、 中間層が環状ォレフィ ンコポリマーである 3層フィル厶を好適に举 げることができる。 ここで、 環状ォレフィ ンコポリマーとしては、 エチレン ' テ トラシクロ ドデセンコポリマ一等の市販品が知られており、 これらを上記フィ儿 ムの素材に用いることができる。 このような多層フイルムを用いた容器の場合も、 ポリオレフィ ン単層フィルム の場合と同様に、 液収容部分に当たる最内層ポリオレフイ ンの体積が、 内溶液中 のビ夕ミ ン D又はその誘導体 1 mo 当たり 3 0 cm3 以下、 好ましくは 2 0 cm3 以下、 より好ましくは 1 0cms 以下となるようにされる。
また、 最内層の液に接触するポリオレフイ ン層の厚さは 1 0 0〃m以下、 特に 5〜 5 0 mとするのが好ましい。
本発明のビタミ ン D溶液収容容器は、 単独で製品とすることもできるが、 他の 可撓性の輸液容器内部に収容して用いることもでき、 本発明は、 当該輸液容器も 包含する。
容器の収容方法としては、 輸液容器内の液中に浮遊させてもよいが、 ビタミ ン D溶液用容器の周縁シール部の端を、 輸液容器の周縁に挟み込んでシールするこ とにより、 吊着するのが好ましい。 この場合、 シールをしやすくするために、 輸 液容器の素材を、 ビ夕ミ ン D溶液収容容器の素材又は該容器の最外層の素材と同 一にするのが好適である。
なお、 上記の場合のビタミ ン D溶液収容容器は、 用時に輸液容器の外側から押 圧して開封又は破袋できるように、 易開封性シールを施すか又は肉厚を 1 0 0 / m以下とするのが好ましい。
このような輸液容器のより具体的な例としては、 連通可能な隔壁で隔てられた 2室を有し、 一方の室にアミノ酸を含有する溶液 （B) 、 他方の室に還元糖を 含有する溶液 （A) が収容され、 更に電解質及び他のビタミ ンがいずれか一方に 適宜収容されるものを示すことができる。 ビタミ ン D溶液用容器は、 どちらか一 方の室内に収容される （図 2) 。
上記輸液容器の好ましい例として、 ビタミ ン B , が溶液 （A) に、 葉酸が溶液 (B) に配合され、 ビタミ ン D溶液に他の脂溶性ビタミ ン及びビタミ ン Cが配合 され、 更にビタミ ン B2 が溶液 （B) 又はビタミ ン D溶液に配合され、 かつ溶液 (A) 力 pH3. 5〜4. 5、 溶液 （B) 及びビタミ ン D溶液が pH5. 0〜 7. 0 に調製されたものを示すことができる。
このうち、 溶液 （A) が更にパントテン酸誘導体を含有し、 ビタミ ン B2 がビ 夕ミ ン D溶液に配合されているものがより好ましく、 中でもビタミ ン B 12が溶液 (B) に配合されているものは更に好ましい。
特に好適な例としては、 溶液 （A) 力 \ 更にビタミ ン B 6 を含有し、 溶液 （B) 、 更にニコチン酸誘導体を含有し、 ビタミ ン D溶液が、 更にピオチンを含有す るものか示される。
上記輸液容器の好ましい例について、 更に詳しく述べる。
まず、 溶液 （A) に配合される還元糖としては、 ブドウ糖、 フルク トース、 マ ルトース等が挙げられ、 血糖管理などの点で、 特にブドウ糖が好ましい。 また、 これらの還元糖以外にキシリ トール、 ソルビトール、 グリセリ ン等の非還元糖を 配合することもできる。
還元糖は、 1種又は 2種以上を組合わせて用いることができ、 溶液 （A) 中に 1 2 0〜4 5 0 g/ , 特に 1 5 0〜3 0 0 gZ^配合するのが好ましい。
溶液 （A) には、 更にビタミ ン が配合され、 これらを安定にするために、 溶液 （A) は pH3. 5〜4. 5、 好ましくは pH3. 8〜4. 2に調整される。 pH の調整は、 通常用いられる種々の有機酸、 無機酸、 有機塩基、 無機塩基を適宜使 用して行うことができる。
ビタミ ン の配合量は、 溶液 （A) が半日〜 1 日分の投与量である場合、 溶 液 （A) 中に 1〜 1 2mg、 特にし 5〜 8 mg配合するのが好ましい。 ビタ ミ ン B 1 (チアミ ン） としては、 塩酸チアミ ン、 硝酸チアミ ン、 プロスルチアミ ン、 ォク トォチアミ ン等を使用することができる。 ビタミ ン を配合した溶液 （A) 中には、 ビタミ ン が分解されるのを防ぐため、 亜硫酸塩及び亜硫酸水素塩を 実質的に配合しないのが好ましい。
また、 溶液 （B) に配合されるアミノ酸としては、 必須アミノ酸、 非必須アミ ノ酸の各種アミノ酸で、 L一イソロイシン、 L一口イシン、 L一リジン、 Lーメ チォニン、 L 一フヱニルァラニン、 Lースレオニン、 L 一 ト リプトファ ン、 L 一 バリ ン、 L —ァラニン、 L —アルギニン、 L —ァスパラギン酸、 L 一システィン、 L —グルタ ミ ン酸、 L —ヒスチジン、 L —プロリ ン、 L—セリ ン、 L —チロシン、 グリシン等が挙げられる。 これらのアミノ酸は、 純粋結晶状アミノ酸であるのが 好ましい。 また、 これらのアミノ酸は、 通常遊離アミノ酸の形態で用いられるが、 特に遊離形態でなくてもよく、 薬理学的に許容される塩、 エステル、 N—ァシル 誘導体や、 2種アミノ酸の塩、 ペプチドの形態で用いることもできる。
これらのアミノ酸の溶液 （B ) における好ましい配合量 （遊離形態で換算） は 以下のとおりである。
表 1
1-イソロイシン 3.0〜12. Og/£ L-トリブトファン 0.6〜3.6 g/£ し -グル夕ミン酸 0.3〜9.0 g/
L □イシン 6.0-21.0g/£ L-バリン 2. l〜12.6g/ レヒスチジン 2.4〜8.1 g/£
L -リジン 4.5-22.5g/.« L-ァラニン 3.0〜1.2.6g/^ L -プロリン 1.8-7.8 %/ί し-メチォニン 1.5~7.5 g/£ L-アルギニン 4.2~16.5g / L -セリン 0.9〜5.1 g/H レフヱ二ルァラ二ン 3.0〜12.0gZ^ レアスパラギン酸 0.3〜5.1 %/ i L -チロシン 0〜1.5 g/& レスレオニン 2.ト 9.0 g/£ L -システィン 0.3〜2.1 g/Ά グリシン 3.0—13.5 /£
溶液 （B) には、 更に葉酸が配合され、 pH5. 5〜 7. 5、 好ましくは 6. 0 〜7. 0に調整される。 pHの調整は、 通常用いられる種々の有機酸、 無機酸、 有 機塩基、 無機塩基を適宜使用して行うことができる。 また、 葉酸は、 溶液 （B) の半日〜 1 日投与分の液中に、 0. l〜 l mg、 特に 0. 1〜 0. 7mg配合するの が好ましい。
また、 ビタミ ン D溶液に配合される脂溶性ビタミ ンとしては、 ビタンミ ン A、 ビ夕ミ D、 ビ夕ミ ン Eが挙げられ、 必要に応じてビ夕ミ ン Kを配合することも できる。 ビタミ ン A (レチノール） としては、 パルミチン酸エステル、 酢酸エス テル等のエステル形態であってもよく ； ビタミ ン Dとしては、 ビタ ミ ン D!、 ビ 夕ミ ン D2、 ビタミ ン D3 (コレカルシフエロール） 及びそれらの活性型 （ヒ ドロ キシ誘導体） のいずれでもよく ； ビタミ ン E (トコフエロール） としては、 酢酸 II エステル、 コハク酸エステル等のエステル形態であってもよく ； ビタミ ン K (フ ィ トナジオン） としては、 メナテトレノン、 メナジオン等の誘導体であってもよ い。
これらの脂溶性ビタミ ンは、 ビタミ ン D溶液の半日〜 1 日投与分の液中に、 ビ 夕ミ ン Aは 1 2 5 0〜5 0 0 0 I U、 特に 1 4 0 0〜4 5 0 0 I U ； ビタミ ン D は 1 0〜 1 0 0 0 I U、 特に 5 0〜 5 0 0 I U ； ビタミ ン Eは 2〜 2 0 mg、 特に 3〜 1 5mg： ビタミ ン Kは 0. 2〜 1 011^、 特に 0. 5〜 5 mg配合するのが好ま しい。
また、 これら脂溶性ビタミ ンは、 界面活性剤により、 水中に可溶化させるのが 好ましい。 ここで用いられる界面活性剤としては、 例えばポリオキシェチレンソ ルビタン脂肪酸エステル （ツイ一ン 8 0、 ツイ一ン 2 0等の市販品） 、 ポリオキ シエチレン硬化ヒマシ油 （HCO 6 0等の市販品） 、 エチレングリコール ' プロ ピレングリコールブロックコポリマー （プル口ニック F 6 8等の市販品） などか 挙げられ、 これらは通常 1 0〜 1 0 0 OmgZ^の濃度で使用される。
ビタミ ン D溶液には、 更にビタミ ン Cが配合され、 pH5. 5〜 7. 5、 好まし くは 6. 0〜7. 0に調整される。 pHの調整は、 通常用いられる種々の有機酸、 無機酸、 有機塩基、 無機塩基を適宜使用して行うことができる。
ビタミ ン C (ァスコルビン酸） としては、 ナトリウム塩等を使用することかで き、 ビタミ ン D溶液中の半日〜 1 日投与分の液中に、 2 0〜2 5 Omg、 特に 3 0 〜 1 5 Omg配合するのが好ましい。
また、 ビ夕ミ ン B2は溶液 （B) 又はビタミ ン D溶液に配合される。
ビタミ ン B2 (リボフラビン） としては、 リ ン酸エステル、 そのナトリウム塩、 フラビンモノ ヌクレオチド等を使用することができ、 溶液 （B) 又はビタミ ン D 溶液中の半日〜 1 日投与分の液中に、 1〜 1 Omg、 特に 2〜 7ing配合するのが好 ましい。 ビタミ ン B2は、 特にビタミ ン D溶液に配合するのが好ましい。
本発明の輸液容器には、 いずれの液室にも、 更に他のビタミ ン類を配合する二 とができる。
例えば、 溶液 （A) には、 更にパントテン酸誘導体を配合することができる。 このビタミ ンは、 いずれの溶液にも配合可能であるが、 安定性向上の点より溶液 (A) に配合するのが好ましい。 パントテン酸誘導体としては、 遊離体に加え、 カルシゥム塩ゃ還元体であるパンテノールの形態で用いることもでき、 その配合 量は、 溶液 （A) の半日〜 1 日投与分の液中に 1〜3 Omg, 好ましくは 5〜2 0 mgとするのが好適である。
溶液 （B) には、 更にビタミ ン B12を配合することができる。 このビタミ ンも、 いずれの溶液にも配合可能であるが、 安定性向上の点より溶液 （B) に配合する のが好ましい。 特に、 ビタミ ン B12は、 ビタミ ン Cとは別にするのが好ましい。 ビタ ミ ン B 12は、 例えば溶液 （B) の半日〜 1 日投与分の液中に、 1〜 3 0 β g. 好ましくは 2〜 1 0〃 g配合するのがよい。
また、 溶液 （A) に更にビタミ ン Be を、 溶液 （B) に更にニコチン酸誘導体 を、 ビタミ ン D溶液に更にピオチンを配合する二ともできる。 これらのビタミ ン も、 いずれの溶液にも配合可能であるが、 製造の簡便性等の点より、 それぞれ上 記溶液に配合するのが好ましい。
ビタミ ン86 の配合量は、 例えば溶液 （A) の半日〜 1 日投与分の液中に、 1 〜 1 Omg、 好ましくは 1. 5〜 7mgとするのがよい。 ビタミ ン Bs (ピリ ドキシ ン） としては、 塩酸ピリ ドキシン等の塩の形態であってもよい。
また、 ニコチン酸誘導体の配合量は、 例えば溶液 （B) の半日〜 1 日投与分の 液中に、 5〜 5 Omg, 好ましくは 1 0〜4 5mgとするのがよい。 ニコチン酸誘導 体としては、 遊離体のほか、 アミ ド、 ナトリウム塩、 メチルエステル等の誘導体 を用いることができる。
ピオチンは、 例えばビ夕ミ ン D溶液の半日〜 1 日投与分の液中に、 0. 0 i〜 0. 3mg、 好ましくは 0. 0 1〜0. l mg配合するのがよい。
本発明輸液容器の各室には、 更に電解質を配合することができ、 当該電解質は 溶液 （A) 、 溶液 （B) 及びビタミ ン D溶液のいずれにも配合することができる c かかる電解質としては、 通常の電解質輸液などに用いられるものであれば特に制 限されず、 ナトリウム、 カ リウム、 カルシウム、 マグネシウム、 リン、 塩素、 亜 鉛等が挙げられ、 例えば以下の化合物を、 水和物、 無水物を問わず使用すること ができる。
ナト リウム源としては、 塩化ナト リウム、 酢酸ナト リウム、 クェン酸ナトリウ 厶、 リ ン酸ニ水素ナト リゥ厶、 リ ン酸水素ニナ 卜 リゥ厶、 硫酸ナトリゥム、 乳酸 ナトリゥム等が挙げられ、 全ての液の混合後に 2 5〜7 0mE q/^となるよう に配合するのが好ましい。
カリウム源としては、 塩化カリウム、 舴酸カリウム、 クェン酸カリウム、 リ ン 酸二水素力リウ厶、 リン酸水素二力リウ厶、 硫酸カリウム、 乳酸力リゥ厶等が挙 げられ、 混合後に 1 5〜 5 0 mE q/ となるように配合するのが好ましい。 カルシウム源としては、 塩化カルシウム、 グルコン酸カルシウム、 ノ、。ン 卜テン 酸カルシウム、 乳酸カルシウム、 酢酸カルシウム等が挙げられ、 混合後に 3〜 1 5mE qZ^となるように配合するのが好ましい。 マグネシウム源としては、 硫酸マグネシウム、 塩化マグネシウム、 酢酸マ シゥム等が挙げられ、 混合後に 3〜 1 0 m E q / となるように配合するのが好 ましい。
リ ン源としては、 リン酸二水素ナトリウム、 リ ン酸水素ニナト リウム、 グリセ πリ ン酸ナトリゥ厶等が挙げられ、 混合後に 5〜2 0画 O I Z J?となるように配合 するのが好ましい。
塩素源としては、 塩化ナトリウム、 塩化カリウム、 塩化カルシウム、 塩化マグ ネシゥム等が挙げられ、 混合後に 2 5〜7 O m E £となるように配合するの が好ましい。
亜鉛源としては、 塩化亜鉛、 硫酸亜鉛等が挙げられ、 混合後に 0〜3 0 ^ mo / ίとなるように配合するのが好ましい。
これらの電解質のうち、 カルシウム塩及びマグネシウム塩はリ ン化合物と分離 して、 異なる溶液に配合しておくのが好ましい。 その他の電解質は特に制限され ず、 いずれの溶液に配合してもよい。
なお、 溶液 （Β ) には、 安定化剤として亜硫酸塩及び Ζ又は亜硫酸水素塩を添 加することもでき、 その場合、 溶液 （Β ) 中に 2 0 O mgZ 以下、 好ましくは 1 0 O mgZ ^以下配合するのがよい。
なお、 本発明輸液容器は、 一般に半日〜 1 日投与分を収容する場合が多いので、 ビ夕ミ ン D溶液収容容器は、 容積を 1〜2 とするのが一般的である。
また、 上記輸液容器は、 アミノ酸の酸化分解を防ぐために、 脱酸素剤と共に、 ガスバリア性外装袋に収容されるのが一般的である。 必要に応じて、 不活性ガス 充填包装等も行われる。 さらに、 光分解性ビタミ ンを収容する場合は、 上記外装 袋に遮光性をもたせるのが好ましい。
なお、 包装に適したガスバリア性外装袋の材質としては、 一般に汎用されてい る各種材質のフイルム乃至シートを使用することができ、 例えばエチレン ■ ビニ ルアルコール共重合体、 ポリ塩化ビニリデン、 ポリアクリロニト リル、 ポリ ビニ ルアルコール、 ポリアミ ド、 ポリエステル等及びこれらの少なく とも 1種を含む フィルム乃至シートなどが挙げられる。 また、 外装容器に遮光性をもたせる場合 は、 例えば上記フイルム乃至シートにアルミラミネートを施すことにより実施で きる。
また、 脱酸素剤としては、 公知の各種のもの、 例えば水酸化鉄、 酸化鉄、 炭化 鉄等の鉄化合物を有効成分とするものを利用でき、 例えば 「エージレス」 （ニ菱 瓦斯化学社製） 、 「モジュラン」 （日本化薬社製） 、 「セキュー儿」 （日本曹達 社製） 等の市販品を使用することができる。
なお、 本発明の輸液容器には必要に応じて他の配合薬、 例えば微量元素 （鉄、 マンガン、 銅、 ヨウ素など） 、 抗生物質等を、 配合変化等が起こらない範囲で投 与時に任意に添加配合することもできる。 実施例
次に、 実施例を挙げて本発明を更に説明するが、 本発明はこれら実施例に限定 されるものではない。
実施例 1
注射用蒸留水にブドウ糖及び電解質を溶解し、 酢酸で PH 4 として、 糖電解質液 を調製した。 更に、 ビタミ ン B , (塩酸チアミ ン） 、 ビタミ ン B 6 (塩酸ピリ ドキ シン） 、 及びピオチンを注射用蒸留水に溶解し、 これを上記糖電解質液と混合し、 無菌濾過して、 表 2に示した組成の溶液 （A ) を調製した。
また、 各結晶ァミ ノ酸、 ビタ ミ ン B 1 2 (シァノ コバラ ミ ン） 、 ニコチン酸了 ミ ド、 パンテノール及び電解質を注射用蒸留水に溶解し、 酢酸で pH 6 とした後、 葉 酸を加えて無菌濾過し、 表 2に示した組成の溶液 （B ) を調製した。 なお、 溶液 ( B ) には、 安定化剤として亜硫酸水素ナト リウムを濃度 5 O mg/ となるよう に添加した。
これとは別に、 ビタ ミ ン A (パルミチン酸レチノール） 、 ビタ ミ ン D 3 (コレ カルシフエロール） 、 ビタ ミ ン E (酢酸トコフエロール） 及びビタ ミ ン K (フィ トナジオン） をポリソルべ一ト 8 0 (溶液 （C) 中の濃度 = 1 0 g/β ) 及びポ リソルベート 2 0 (溶液 （C) 中の濃度 2 g/^) により可溶化した後、 注射用 蒸留水に溶解し、 更にビ夕ミ ン B2 (リン酸リポフラビンナトリウ厶） 及びビ夕 ミ ン C (ァスコルビン酸） を加え、 水酸化ナトリウムで pH 6 とした後、 無菌濾過 して、 表 2に示した組成の溶液 （C) を調製した。
厚さ 3 0 mのポリエチレンフィルムより成形した小袋に、 溶液 （C) の 4 を充塡し、 充塡ロを溶着して密封し、 ビタミ ン D3 溶液収容容器を得た。 この容 器の液収容部の表面積は i 6 cm2 で、 液収容部のポリ エチレ ンの体積は 0. 0 4 8 cm3 であった。
なお、 ビタミ ン D 3 は 1 0 0 I U = 2. 5 g = 0. 0 0 6 5 mo ^であり、 溶液中のビタミ ン D3 1 //mo£当たりのポリエチレンの体積は、 7. 4 cm3 であ つた。
次に、 上記ビタミ ン D3 溶液収容容器を予め一方の室に挟着したポリエチレン 製 2室容器 （図 2参照） に、 溶液 （A) の 6 0 0 m及び溶液 (B) の 3 0 0 を、 それぞれ別個に窒素置換下充塡し、 密封した後、 常法に従い高圧蒸気滅菌を行い、 輸液を得た。 これを、 脱酸素剤 （三菱瓦斯化学社製、 商品名エージレス） ととも に、 遮光性ナイロン多層袋で外装した。
実施例 2
実施例 1 と同様にして、 表 2に示した組成の溶液 （A) 、 溶液 （B) 及び溶液 (C) を調製し、 容器に充塡し、 滅菌して、 輸液を得た。 これを、 脱酸素剤 （三 菱瓦斯化学社製、 商品名エージレス） とともに、 遮光性ナイロン多層袋で外装し た。
なお、 溶液 （C) を収容したポリエチレン製ビタ ミ ン D3 溶液収容容器は、 液 収容部の表面積 1 6 cm2 、 厚さ 1 5 0 /zmで、 液収容部のポリエチレンの体積は 0. 2 4cms であり、 溶液中のビタミ ン D3 1 /mo^当たりのポリエチレンの体 積が 1 8. 5 cm3 であった。
実施例 1及び 2においては、 4力月保存後もビタミ ン D3 の吸着が抑えられ、 含量が許容範囲内 （ 8 0 %以上） であった。 また、 他のビタミ ンの含量も、 同様 に許容範囲内であった。
表 2 成 分 実 施 伊 1 実 施 2 ブドウ糖 292 292 g/ SL 塩ィ匕ナトリウム 2.83 2.83 / ί 溶 硫酸マク不ンゥム 1.23 1.23 8/ ^ 塩化カルシウム 0.73 0.73 / 液 硫 9.6 9.6 mg/ ^ 塩酸チア ン （B】） 3.25 6.5 rag/ ^
(A) 塩酸ピリ ドキシン （B6) 4.08 8.16 mg/β ピオチン 0.05 0.1 mg £ シァノコバラミン （ 0.0084 0.0166 ニコチン酸ァミ ド 66 mg/ H 132 mg/i
/、°ンテノーノレ 23.4 4b. / mg/ £ 葉酸 0. bb7 mg/ £ 1. όόί nig/ i
L一イソロイシン 8.0 g/ £ 8.0
i)
L一 πイシン 14.0 /! 1 14.0 / ί
L—リンン！^酸塩 14. 14.8
溶 L一メチォニン 3.9 g/ £ 3.9 g/
L—フヱニルァラニン 7.0 7.0 /
Lースレオニン 5.7 5.7 / ί
L—トリブトファン 2.0 2.0
L一バリン 8.0 8.0
液 L—ァラニン 8.0 8.0 g/£
L一アルギニン 10.5 / ί 10.5 g/ i
Lーァスパラギン酸 1.0 / ί 1.0
L—システィン 1.0 / i 1.0 / ί
(B) L_グル夕ミン酸 1.0 / ί 1.0 /
L一ヒスチジン 5.0 / ϋ 5.0 ί
L—プロリン 5.0 gZ 5.0 gZ £
Lーセリン 3.0 £/ £ o.0 g/ Ά
L—チロシン 0.5 / ί 0.5
グリシン 5.9 5.9 g/ & クェン酸ナトリゥム 0.97 / ί 0.97 g/ a 酢酸力リウム 1.15 1.15 g/2 リン酸ニカリウム 2.61 g/£ 2.61 g/£ パルミチン酸レチノ一ル （A) 412500 825000 \]/£ 溶 コレカルシフエ口一ル （D3) 25000 m/β 50000 W £ 酢酸卜コフエロール （E) 1.25 2.5 g £ 液 フィ トナジオン （K) 0. 5 g/i 0.5 g/£
(C) リン酸リボフラビンナトリゥム （B2) 0.575 1.150 g/£ ァスコルビン酸 （C) 12.5 25.0 実施例 3
実施例 1で調製した溶液 （C) を、 表 3に示す材質の容器にそれぞれ封入 し、 ビタ ミ ン D3 溶液収容容器を得た。 これらについて、 高圧蒸気滅菌後、 脱酸 素剤 （三菱瓦斯化学社製、 商品名エージレス） とともにナイロン多層フィルムの 袋で外装し、 4 0 °Cで 4力月放置した後の各ビタ ミ ンの含量を、 HP L Cにより 測定した。 結果を、 配合量に対する割合の百分率として、 表 3に示す。
表 3
No.1 No.2 No.3 No.4 No.5 材質 ポリエチレン ポリエチレン ポリプロピレン ポリエチレン ポリプロピレン 容 厚さ （ m) 30 100 30 250 250
液収容部面積 (cm2) 16 16 16 32 32 樹脂体積 (cm3) 0.048 0.12 0.048 0.8 0.8 樹脂体積 （cm3) Zビタミ ン D ( 1 umi) 7.4 18.5 7.4 123.2 123.2 滅菌後 91.1 90.9 90.7 89.1 88.9 匚グ々 ヽ - ノ！ Λ
40°C4力月 80.7 81.3 81.2 78.3 77.8 滅菌後 98.7 99.4 97.6 98.2 97.6 ビ ビタミ ン E
40°C4力月 98.3 99.7 97.3 95.6 95.3 夕
滅菌後 95.4 94.7 96.1 94.3 93.9 ビタミ ン K
40°C 4力月 91.3 90.8 91.3 89.1 88.7 ン
滅菌後 94.8 96.3 95.4 94.6 95.3 a ビ夕ミ ン B2
40°C4力月 90.7 91.2 91.0 90.9 91.2 里
滅菌後 96.2 97.1 97.3 97.5 96.8
(%) ビタミ ン C
40°C4力月 94,3 95.4 94.2 94.8 93.1 滅菌後 95.4 94.6 96.2 89.8 87.5 ビ夕ミ ン D:<
4 0°C 4力月 86.2 81.3 85.8 66.3 69.1
表 3の結果より、 No. 1〜3 (本発明） の容器では、 全てのビタミ ンの含量 は、 いずれも 4力月放置後も許容範囲内であった。
これに対し、 No. 4〜5では、 ビタミ ン D 3 の含量が許容範囲以上に低下し ていた。
実施例 4〜 5
実施例 1 と同様にして、 表 4に示す組成の溶液 （A) 、 溶液 （B) 及び溶液 (C) を調製した。 そして、 溶液 （C) の を、 内外層がポリエチレンで中間 層がエチレン · テトラシクロ ドデセンコポリマー （三井化学製；商品名アベル） からなる 3層フイルム （各層の厚さはそれぞれ 1 0〃m) より成形した小袋に充 塡し、 充塡ロを密封した。 続いて、 この小袋を予め一方の室に挾着した 2室容器 の各室に、 溶液 （A) の 6 0 0 及び溶液 （B) の 3 0 0 m を充塡し、 実施例 1 と同様に密封、 滅菌、 外装した。
表 4 成 分 難例 4 WJ5 ブドウ糖 292 g/£ 292 1 i 溶 塩化ナトリゥム 2.83 g/£ 2.83 ll I 石 jf¾マグネシウム 1.23 glH 1.23 g/£ 液 塩ィヒカルシウム 0.73 g/i 0.73 g/£
9.6 mli 9.6 g/£
(A) 難チアミン （Β,) 3.25 13.0
¾ピリ ドキシン （Β6) 4.08 mg/ 12.3 ml d ノヽ。ンテノール 11.7 mg/i 25 mg/
L一イソ□イシン 8.0 gin 8.0 g/£
L一口イシン 14.0 g/£ 14.0 g/i
L一リジン 14.8 gin 14.8 gl i
L一メチォニン 3.9 g/H 3.9 g/H
L一フエ二ルァラニン 7.0 ill 7.0 g/i
L—スレオニン 5.7 g/H 5.7 g/£
L一トリブトファン 2.0 g/£ 2.0 g/&
L—バリン 8.0 g/i 8.0 g/£ 溶 Lーァラニン 8.0 gin 8.0 g/£
L一アルギニン 10.5 g/£ 10.5 g/e 液 L一ァスノ°ラギン酸 1.0 1.0 gl i
L一システィン 1.0 g/H 1.0 ll i
(B) L一グルタミン酸 丄， u 6/
L一ヒスチジン 5.0 g/£ 5.0 g/£ レプロリン _ 5.0 g/£ 5.0 gl i
Lーセリン 3.0 g/£ 3.0 g/£
Lーチロシン 0.5 g/£ 0.5 g/£ グリシン 5.9 gl H 5.9 g/£ クェン酸ナ卜リゥム 0.97 in 0.97 %l i カリウム 1.15 gli 1.15 g/& リン酸ニカリウム 2.61 g/β 2.61 g/i
0.667 mg/£ 0.667 g/ £ シァノコノヽラ ン (Bl2) 0.0084 m/£ 0.0168 nig/i ニコチン酸アミ ド 66 mg/£ 200 mg/i パルミチン酸レチノール （Α) 412500 WH 825000 IW£ 溶 コレカルシフエロール （D3) 25000 IU〃 50000 W£
@1¾トコフエ ノレ （E) 1.25 g/£ 2.5 g/£ 液 フィ トナジオン （K) 0.25 g/H 0.5 g/ リン酸リボフラビンナトリゥム （B2) 0.575 g/H 1.15 g/i
(C) ァスコルビン酸 (C) 12.5 g/£ 50 g/& ピオチン 7.5 15 rag/ ί 上記実施例 4〜5の輸液容器について、 滅菌後更に 4 0°Cにて 4力月放置した 後の各ビタミ ンの含量を、 日本薬局方に準じるバイオアツセィ （ビタミ ン B 12及 びピオチン） 又は HP L C (その他のビタミ ン） により測定した。
結果を表 5に、 配合量に対する百分率で示す。
麵列 4 難例 5
聽直後 40°C4力月 滅菌直後 40°C4力月 矣チアミン （Β!) 93.8 87.4 93.5 86.6
¾ピリ ドキシン （Be) 100.5 100.1 99.7 99.8 シァノコパ'ラミン （B12) 91.3 89.2 96.5 90.5 ニコチン酸アミ ド 98.6 97.8 98.2 98.5 パンテノール 97.4 96.9 98.5 97.6 ビ才チン 100.4 99.8 98.7 100.3 灘 97.8 97.5 98.3 99.1 パルミチン酸レチノ一ル （A) 87.2 84.5 86.5 83.9 コレカルシフェロール （D3) 89.8 88.7 90.1 89.6 赚トコフエロール （E) 94.9 95.1 95.3 94.8 フィ トナジオン （K) 96.2 95.3 95.8 95.4 リン酸リボフラビンナ卜リゥム （B2) 86.5 83.2 85.9 84.3 ァスコルビン酸 （C) 98.7 98.3 97.8 97.5
表 5の結果より、 本発明輸液容器では、 1 3種類のビタミ ンの含量は、 いずれ も 4力月放置後も許容範囲内 （ 8 0 %以上） であった。 産業上の利用可能性
本発明のビタミ ン D溶液収容容器は、 容器へのビタミ ン Dの吸着を最小限に抑 えることができ、 ビ夕ミ ン D含量を許容範囲に収めることができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . ビタミ ン D又はその誘導体を含有する溶液を収容するポリオレフィ ン製の 容器であって、 液収容部分に当たるポリオレフイ ンの体積が、 内溶液中のビ夕 ミ ン D又はその誘導体 1 mo 当たり 3 0 cm3 以下であることを特徴とするビ夕 ミ ン D溶液収容容器。
2 . 液収容部分に当たるポリオレフイ ンの体積が、 内溶液中のビタミ ン D又は その誘導体 1 / mo _g当たり 2 0 cm3 以下である請求項 1記載のビ夕ミ ン D溶液収 谷谷益。
3 . 液収容部分に当たるポリオレフイ ンの体積が、 内溶液中のビタ ミ ン D又は その誘導体 1 mo ^当たり 1 0 cm3 以下である請求項 1記載のビタミ ン D溶液収 谷谷益。
4 . ポリオレフイ ン層の外側に、 ビタミ ン Dを実質的に吸着しない樹脂層を有 する請求項 1〜 3のいずれか 1項記載のビ夕ミ ン D溶液収容容器。
5 . 液収容部分の液に接触するポリオレフイ ン層の厚さが 1 0 0 /i m以下であ る請求項 1〜4のいずれか 1項記載のビタミ ン D溶液収容容器。
6 . 内側よりポリオレフイ ン、 環状ォレフィ ンコポリマー、 ポリオレフイ ンの 順の層構成を有する請求項 1〜 5のいずれか 1項記載のビ夕ミ ン D溶液収容容器 c
7 . 可撓性の輸液容器であって、 容器内部に、 請求項 1〜 6のいずれか 1項記 載のビタミ ン D溶液収容容器が収容されていることを特徴とする輸液容器。
8 . ビタミ ン D溶液収容容器と同一素材又は該容器の最外層と同一素材で形成 され、 周縁シール部に該ビタミ ン D溶液収容容器の周縁シール端部が挟着されて し、る請求項 7記載の輸液容器。
9 . 連通可能な隔壁で隔てられた 2室を有し、 一方の室にアミノ酸を含有する 溶液 （B ) 力 他方の室に還元糖を含有する溶液 （A ) が収容され、 いずれか一 方の室にビ夕ミ ン D溶液収容容器が収容されている請求項 7又は 8記載の輪液容
1 0. 溶液 （A) が更にビタミ ン を含有し、 溶液 （B) が更に葉酸を含有 し、 ビタミ ン D溶液が更に他の脂溶性ビタミ ン及びビ夕ミ ン Cを含有し、 更に溶 液 （B) 又はビタ ミ ン D溶液にビタ ミ ン B2 が配合され、 かつ溶液 （A) 力、 pH 3. 5〜4. 5、 溶液 （B) 及びビタミ ン D溶液が pH5. 0〜 7. 0である請求 項 9記載の輸液容器。
1 1. 溶液 （A) ヽ 更にパントテン酸誘導体を含有し、 ビタミ ン D溶液にビ 夕ミ ン B2 が配合されている請求項 1 0記載の輸液容器。
1 2. 溶液 （B) 力 \ 更にビ夕ミ ン B 12を含有する請求項 1 0又は 1 1記載の 輸液容器。
1 3. 溶液 （A) 力 \ 更にビタミ ン Bs を含有し、 溶液 （B) 力 \ 更にニコチ ン酸誘導体を含有し、 ビタミ ン D溶液が、 更にピオチンを含有する請求項 1 0〜 1 2のいずれか 1項記載の輸液容器。
1 4. ビタミ ン D溶液中の脂溶性ビタミンカ <、 界面活性剤により可溶化されて いる請求項 1 0〜 1 3のいずれか 1項記載の輸液容器。
1 5. 更に、 電解質を溶液 （A) 及び Z又は溶液 （B) 及びノ又はビ夕ミ ン D 溶液に配合した請求項 1 0〜 1 4のいずれか 1項記載の輸液容器。
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