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WO1999039205A1 - Verfahren zur herstellung von testkörpern zum spezifischen nachweis einzelner reaktanden von rezeptorsubstanz ligandensubstanz komplexen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von testkörpern zum spezifischen nachweis einzelner reaktanden von rezeptorsubstanz ligandensubstanz komplexen Download PDF

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WO1999039205A1
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Rainer Fislage
Wladimir Teterin
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    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00673—Slice arrays

Definitions

  • the invention relates to a method for producing test bodies (stacked layer chips (SL chips)) for the specific detection of individual reactants of receptor substance-ligand substance complexes according to the preamble of patent claim 1.
  • SL chips stacked layer chips
  • the invention is used in the field of medical diagnostics, food monitoring, environmental analysis, molecular biological analysis, and in the development of pharmaceutical preparations.
  • membrane-based methods such as Southern blots [1], Northern blots [2], Western blots [3,4], dot blots [5,6] or Slot blots or other flat test pieces [10], some of which are referred to as DNA microchips.
  • the latter have a large number of ordered immobilized reactants in the smallest areas, which allow the sequence-specific detection of nucleic acids.
  • the corresponding test specimens are built up on suitable documents.
  • oligonucleotides are synthesized by suitable methods in situ at fixed positions on areal substrates [7] or using physical methods such as e.g. modified inkjet printers [8] applied. Methods for the synthesis of various immobilized peptides on a surface and a subsequent analysis process on this surface are also known [9].
  • REPLACEMENT SHEET / (RULE 26) The orderly immobilization of a large number of nucleic acids, proteins or other bindable substances is currently only possible at high costs and with considerable expenditure on equipment. The invention seeks to remedy this.
  • the invention specified in the claims is based on the problem of creating a simple and inexpensive method for the orderly immobilization of various bindable substances in a very small space.
  • Essential to the invention is the use of a macroscopic arrangement for producing three-dimensional microscopic structures.
  • the immobilizable reactants are each bound to a suitable matrix material and arranged in layers on top of one another.
  • the smallest distance between two immobilized reactants is only determined by the technically achievable minimum layer thickness.
  • the areal expansion of the substance-binding area is not limiting, so that the devices described can be produced in a wide variety of shapes and with variable external dimensions.
  • Binding substances are detected using suitable detection systems after a binding reaction against immobilized reactants on the cut surfaces of the three-dimensional object.
  • the cuts are to be made in such a way that the relevant layers of the three-dimensional arrangement are exposed and accessible to the mixture of substances. Physical or chemical methods can be used to expose the layers.
  • substances to be analyzed can bind not only to the cut surface itself, but also to the surfaces that point into the depth of the three-dimensional object.
  • a particular advantage of the invention is the possibility of immobilizing reactants with different basic chemical structures by varying the test body matrix while maintaining the test body geometry.
  • FIG. 1 shows a structural diagram of the SL chip from the example.
  • the numbers in the drawing have the following meaning:
  • Nylon membranes were either loaded with alkaline denatured DNA from phage lambda or with likewise alkaline denatured genomic DNA from chicken erythrocytes and fixed by UV light. The individual membranes each had an area size of 1 cm x 2 cm. The use of nylon membranes is only one possibility for matrix immobilization of DNA. In general, all immobilization methods can be used which are suitable for the construction of objects according to claim 1 -2 and which allow substances to be bound and detected by suitable detection systems on their cut surfaces.
  • the membranes were glued to one another with contact adhesive according to the manufacturer's instructions, so that a membrane object with the dimensions 2 cm ⁇ 1 cm and a total thickness of 2 mm resulted.
  • the contact adhesive is not absolutely necessary according to the invention.
  • the membrane layers can also be physically fixed.
  • the distinction between matrix and adhesive can also be omitted. In general, all methods can be used which are suitable for the construction of objects according to patent claims 1-2 and which permit the binding and detection of substances on their cut surfaces by means of suitable detection systems.
  • the detection and detection methods are not limited to those described here. Suitable and specific methods must be selected depending on the substance bound.

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Abstract

Die Analyse komplexer Substanzgemische kann durch eine massiv parallele Testung mit Hilfe von immobilisierten Reaktanden, die einzelne Komponenten des Substanzgemisches spezifisch binden, stark beschleunigt werden. Dazu werden die Reaktanden an geeignetes Matrixmaterial gebunden und schichtweise so angeordnet, dass ein dreidimensionales Objekt entsteht. Geeignete Schnitte durch ein solches Objekt können zum Nachweis spezifisch bindender Liganden an den dabei entstehenden Schnittflächen benutzt werden. Die Zahl der zum Nachweis verwendbaren Reaktanden wird durch die Schichtdicke der benutzten Immobilisierungsmatrix, die räumliche Auflösung des zur Detektion eingesetzten Messgerätes und die Sensitivität des Nachweissystems limitiert.

Description

Beschreibung
VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON TESTKÖRPERN ZUM SPEZIFISCHEN NACHWEIS EINZELNER REAKTANDEN VON REZEPTORSUBSTANZ LIG ANDENSUBSTANZ KOMPLEXEN
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Testkörpern (Stacked-Layer- Chips (SL-Chips)) zum spezifischen Nachweis einzelner Reaktanden von Rezeptorsubstanz-Ligandensubstanz Komplexen gemäß Oberbegriff des Patentanspruchs 1.
Die Erfindung findet Anwendung im Bereich der medizinischen Diagnostik, der Lebensmittelüberwachung, der Umweltanalytik, der molekularbiologischen Analytik, sowie bei der Entwicklung pharmazeutischer Präparate.
Bisher werden bei der parallelen Untersuchung von Substanzgemischen oft filterbasierte Testsysteme angewendet. Im Falle von Gemischen aus verschiedenen DNA-Fragmenten, setzt man zur Analyse häufig membranbasierte Verfahren wie Southern-Blots [1], Northern-Blots [2], Westem-Blots [3,4], Dot-Blots [5,6] bzw. Slot- Blots oder andere flächenhaft ausgeführte Testkörper [10] ein, die teilweise als DNA-Mikrochips bezeichnet werden. Letztere verfügen über eine Vielzahl geordnet immobilisierter Reaktanden auf kleinsten Flächen, die den sequenzspezifischen Nachweis von Nukleinsäuren erlauben. Die entsprechenden Testkörper werden flächenhaft auf geeigneten Unterlagen aufgebaut. Dazu werden Oligonukleotide durch geeignete Verfahren in situ an festgelegten Positionen auf flächenhaften Unterlagen synthetisiert [7] oder mit physikalischen Methoden wie z.B. modifizierten Tintenstrahldruckern [8] aufgebracht. Auch Methoden zur Synthese verschiedener immobilisierter Peptide auf einer Fläche und einem nachfolgenden Analyseprozeß auf dieser Fläche sind bekannt [9].
ERSA7ZELΛTT (RE3EL 26) In den folgenden Literaturstellen ist der zitierte Stand der Technik beschrieben:
1. Southern, E.M.
Detection of specific sequences among DNA-fragments separated by gel electrophoresis.
J. Mol. Biol. (1975); 98: 503
2. Thomas P.S.
Hybridization of denatured RNA and small DNA fragments transferred to nitrocellulose.
Proc. Natl. Acad. Sei. USA (1980);77(9):5201-5205
3. Burnette N.W.
Electrophoretic transfer of proteins from sodium dodecylsulfate- polyacrylamide gels to unmodified nitrocellulose and radiographic detection witn antibody and radioiodinated protein A. Anal. Biochem. (1981 ); 112: 195-203
4. Beisiegel U, Schneider W.J., Brown M.S, Goldstein J.L
Immunoblot analysis of Iow density lipoprotein receptors in fibroblasts from subjeets with familial hypercholesterolemia. J. Biol. Chem. (1982); 257(21 ):13150-13156
5. Kafatos F.C., Jones C.W., Efstratiadis A.
Determination of nucleic aeid sequence homologies and relative concentrations by a dot hybridization procedure Nucleic Acids Res. (1979); 7: 1541 -1552
6. Dyson N.J.
Immobilization of nucleic acids and hybridization analysis. In: Essential molecular biology: A practical approach. Vol. 2 (T.A. Brown, ed.), 111-156, IRL Press, Oxford
7. Hubbell E.A., Lipshutz R.J., Morris M., Winkler J.L. Computer-aided engineering System for design of sequence arrays and lithographic masks
Patent Nummer: 5593839 Offenlegungstag: 1995 06 02 Land: US
8. Wallace R.W.
DNA on a chip: serving up the genome for diagnostics and research Molecular Medicine Today (1997), 3(9): 384-389
9. Hudson D., Johnson C.R., Giebel L.
Method and apparatus for peptide synthesis and screening Patent Nummer: 5591646 Offenlegungstag: 1997 01 07 Land: US
ERSÄTZBLATT (REGEL 26) 10. Wölfl S.
Optischer Nachweis von Hybridisierungssignalen Patent Nummer: 196 12 356 A1 Offenlegungstag: 02.10.1997 Land: Deutschland
ERSATZBLATT/(REGEL 26) Die geordnete Immobilisierung einer großen Zahl von Nukleinsäuren, Proteinen oder anderen bindungsfähigen Substanzen ist derzeit nur unter hohen Kosten und erheblichem apparativen Aufwand möglich. Hier will die Erfindung Abhilfe schaffen.
Der in den Patentansprüchen angegebenen Erfindung liegt das Problem zugrunde, ein einfaches und kostengünstiges Verfahren zur geordneten Immobilisierung verschiedener bindungsfähiger Substanzen auf engstem Raum zu schaffen.
Erfindungsgemäß wird das Problem durch die in den Patentansprüchen dargelegten Merkmale gelöst.
Erfindungswesentlich ist die Verwendung einer makroskopischen Anordnung zur Herstellung dreidimensionaler mikroskopischer Strukturen. Dazu werden die immobilisierbaren Reaktanden jeweils an geeignetes Matrixmaterial gebunden und jeweils schichtweise aufeinander angeordnet. Der geringste Abstand zwischen zwei immobilisierten Reaktanden wird nur durch die technisch erreichbare minimale Schichtdicke bestimmt. Im Gegensatz zu den bisher bekannten Verfahren ist die flächenhafte Ausdehnung des substanzbindenden Bereiches nicht limitierend, so daß die beschriebenen Vorrichtungen in großer Formenvielfalt und mit variablen äußeren Abmessungen hergestellt werden können.
Der Nachweis bindender Substanzen erfolgt unter Verwendung geeigneter Nachweissysteme nach einer Bindungsreaktion gegen immobilisierte Reaktanden auf den Schnittflächen des dreidimensionalen Objektes. Die Schnitte sind dabei so zu führen, daß die nachweisrelevanten Schichten der dreidimensionalen Anordnung freigelegt und für das Substanzgemisch zugänglich werden. Zur Freilegung der Schichten können physikalische oder chemische Verfahren zur Anwendung kommen. Im Gegensatz zu den bekannten flächenhaft ausgeführten Anordnungen können zu analysierende Substanzen nicht nur an die Schnittfläche selbst, sondern auch an die Flächen binden, die in die Tiefe des dreidimensionalen Objektes weisen.
Ein besonderer Vorteil der Erfindung ist die Möglichkeit zur Immobilisierung von Reaktanden mit unterschiedlicher chemischer Grundstruktur durch die Variation der Testkörpermatrix unter Beibehaltung der Testkörpergeometrie.
Die Erfindung wird an einem Beispiel in den nachfolgenden Schritten näher erläutert. Die beigefügte Zeichnung (Abb. 1 ) zeigt ein Strukturbild des SL-Chips aus dem Beispiel. Die Ziffern in der Zeichnung haben folgende Bedeutung:
1. Nylonmembran beschichtet mit DNA des Bakteriophagen λ
2. Nylonmembran beschichtet mit genomischer DNA aus Hühnererythrozyten
3. Nylonmembran unbeschichtet (negativ Kontrolle)
4. Abgeschnittener Stacked-layer Chip
Beispiel
1. Nylonmembranen wurden entweder mit alkalisch denaturierter DNA des Phagen Lambda oder mit ebenfalls alkalisch denaturierter genomischer DNA aus Hühnererythrozyten beschickt und durch UV-Licht fixiert. Die einzelnen Membranen hatten jeweils eine Flächengröße von 1 cm x 2 cm. Die Verwendung von Nylonmembranen stellt nur eine Möglichkeit zur Matriximmobilisierung von DNA dar. Generell sind alle Immobilisierungsmethoden verwendbar, die zur Konstruktion von Objekten nach Patentanspruch 1 -2 geeignet sind und die an ihren Schnittflächen die Bindung und Detektion von Substanzen durch geeignete Nachweissysteme erlauben.
2. Die Membranen wurden mit Kontaktkleber nach Angaben des Herstellers aufeinander verklebt, so daß sich ein Membranobjekt mit den Maßen 2 cm x 1 cm und einer Dicke von insgesamt 2 mm ergab.
Die Verwendung des Kontaktklebstoffes ist erfindungsgemäß nicht zwingend notwendig. Neben der Verwendung anderer Klebstoffe kann auch eine physikalische Fixierung der Membranschichten erfolgen. Auch kann die Unterscheidung zwischen Matrix und Klebstoff entfallen. Generell sind alle Methoden verwendbar, die zur Konstruktion von Objekten nach Patentanspruch 1 - 2 geeignet sind und die an ihren Schnittflächen die Bindung und Detektion von Substanzen durch geeignete Nachweissysteme erlauben.
3. Vom Membranobjekt wurden 1 cm lange und 2 mm breite Stücke abgeschnitten. Diese Objektstücke enthielten jeweils Schnittflächen aller verklebten Membranen. Die angegebenen geometrischen Formen und Maße sind nicht bindend. Die Parameter können je nach Anwendungszweck und dem zur Verfügung stehenden Auswertegerät angepaßt werden.
4. Ein Objektstück wurde über Nacht mit einer Lambda-spezifischen DNA-Sonde hybridisiert, die zuvor mit Fluorescein-12-dGTP markiert worden war. Nach dem Waschen fluoresziierte nur die mit Lambda-DNA beschickte Membranschicht des Objektstückes. Zur Beobachtung diente ein Fluoreszenzmikroskop unter Verwendung geeigneter Objektive und eines geeigneten Filtersatzes.
Die Nachweis- und Detektionsmethoden beschränken sich nicht auf die hier beschriebene. Je nach gebundener Substanz müssen geeignete und spezifische Methoden ausgewählt werden.
ERSAΪZBLATT (REGEL 26)

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Testkörpern (Stacked-Layer-Chips (SL-Chips)) zum spezifischen Nachweis einzelner Reaktanden von Rezeptorsubstanz- Ligandensubstanz Komplexen, dadurch gekennzeichnet, a) daß immobilisierte Reaktanden jeweils an geeignetes Matrixmaterial gebunden und dreidimensional, schichtweise aufeinander angeordnet sind, b) daß der geringste Abstand zwischen zwei immobilisierten Reaktanden durch die technisch erreichbare minimale Schichtdicke bestimmt ist, c) daß geeignete Schnittflächen durch die dreidimensionale Anordnung der Reaktandenschichten zum Nachweis von Bindungspartnern dienen und d) daß weitere Schichten verwendet werden, deren Schnittflächen nicht der Bindung von Bindungspartnern dienen.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, a) daß Nukleinsäuren oder Proteine, b) daß Desoxyribonukleinsäuren, Ribonukleinsäuren sowie ihre natürlich vorkommenden oder synthetischen Derivate oder Analoga jeweils in einzelsträngiger oder doppelsträngiger Form, c) daß natürlich vorkommende oder synthetische Derivate oder Analoga von Proteinen und Peptiden verwendet werden,
d) daß Reaktanden immobilisiert werden, deren chemische Grundstruktur sich von Proteinen oder Nukleinsäuren unterscheidet.
ERSÄTZBLATT (REGEL 26)
PCT/DE1999/000184 1998-01-28 1999-01-26 Verfahren zur herstellung von testkörpern zum spezifischen nachweis einzelner reaktanden von rezeptorsubstanz ligandensubstanz komplexen Ceased WO1999039205A1 (de)

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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996017246A1 (en) * 1994-11-30 1996-06-06 Pharmacia Biotech Ab Multifunctional surfaces
DE19612356A1 (de) * 1996-03-28 1997-10-02 Knoell Hans Forschung Ev Optischer Nachweis von Hybridisierungs-Signalen
WO1997046313A1 (en) * 1996-06-07 1997-12-11 Eos Biotechnology, Inc. Immobilised linear oligonucleotide arrays

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