WO1999033818A1

WO1999033818A1 - Derives de vitamine e

Info

Publication number: WO1999033818A1
Application number: PCT/JP1998/005765
Authority: WO
Inventors: Kazumi Ogata; Hidetoshi Nakao; Kazuhiko Ito; Takahiro Sakaue; Masahito Iemura; Yutaka Inoue
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1997-12-24
Filing date: 1998-12-18
Publication date: 1999-07-08
Also published as: EP1043322A1; US6387882B1; JP4346239B2; CA2315679A1; EP1043322A4; EP1043322B1; DE69805334D1; DE69805334T2

Description

明細書

ビタミン E誘導体

技術分野

本発明は、新規な水溶性ビタミン E誘導体、その製造法およびその用途に関する。さらに詳細には、ビタミン Eマレイン酸（またはフマール酸）と SH化合物が S結合した新規の水溶性ビタミン E誘導体、これらにさらにアミノ酸、そのエステルまたはァミンとが酸アミド結合した新規の水溶性ビタミン E誘導体、その製造法並びにこれらを含有してなる肝障害抑制剤、抗白内障剤、脳代謝改善剤、抗酸化剤、化粧品に関する。

背景技術

ビタミン E ( α , β , τ , δ —トコフエロール）は、抗酸化作用を有し、また、近年白内障に有効であることが示唆されている。ビタミン Ε自体は水に不溶性であるが、水溶性ビタミン Ε誘導体として、本発明者らが発明したビタミン Εとビ夕ミン C ( ァスコルビン酸）とのリン酸ジエステル化合物（特公平 2 - 44478 号、特公平 5- 23274号）、およびビタミン E , グリシジルグル夕チオン化合物などが知られている（特開平 8- 34779 号）。

本発明者らは、新規の水溶性ビタミン E誘導体に関し、さらに鋭意研究を進めてきた結果、本発明の水溶性ビタミン E誘導体の合成に成功し、さらに検討を重ねて本発明に到達したものである。

発明の開示

本発明は、（1) 次の式（I) [式中、 R , および R ₂ は、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示し、 R ₃ は S結合した下記の SH化合物またはこれらのエステル（但し、システナミンは除く。）を示し、 R ₄ は水酸基、下記の N -置換アミノ酸、そのエステル（但し、アミノエチルスルホン酸、アミノエチルスルヒイン酸は除く。）または下記のアミンを示す。 ] で表されるビタミン E誘導体またはその薬理学的に許容できる塩（以下、本化合物という。）、 R₄— C (CH₂CH₂CH₂CH)₃— CH₃

R₃ =

COOH

CH₃

S— C一 CH— COOH ， S— CH₂-CH₂-NH₂

CH₃NH₂ (5)

(4)

(9)

NHCH₂CH₂S0₃H —— NHCH₂CH₂S0₂H

(10) (11 )

NHCH₂CH₂ (2) 次の式（IV) [式中、 R , および R ₂ は、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示す。 ] で表されるマレイン酸（またはフマール酸）モノトコフエロール、

(3) ビタミン Eと無水マレイン酸を反応させることを特徴とする上記（2) 記載のビタミン E誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の製造法、

(4) ビタミン Eと無水マレイン酸を反応させてマレイン酸（またはフマール酸）モノトコフエロールとした後、生成したマレイン酸（またはフマール酸）モノトコフエロールとグル夕チオン、ァーグル夕ミルシスティン、システィン、ぺニシラミン、これらのエステルおよびシステナミンからなる SHィ匕合物群から選ばれる化合物を付加反応させることを特徴とする上記（ 1 ) 記載のビタミン E誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の製造法、

(5) ビタミン Eと無水マレイン酸を反応させてマレイン酸（またはフマール酸）モノトコフエロールとした後、生成したマレイン酸（またはフマール酸）モノ卜コフエロールとグリシン、 ]3 - ァラニン、ァ一アミノ輅酸、 5-アミノ吉草酸、 ε 一アミノカプロン酸、アントラニル酸、トラネキサム酸、プロリン、これらのェステル、アミノエチルスルホン酸およびアミノエチルスルヒィン酸からなるアミノ酸群から選ばれる化合物またはセロトニンとを混合酸無水物法により縮合し、マレイン酸（またはフマール酸）モノトコフエロールのそれぞれ対応する酸アミドとした後、さらにこれらとグル夕チオン、ァーダル夕ミルシスティン、システイン、ぺニシラミン、これらのエステルおよびシステナミンからなる SH化合物群から選ばれる化合物とを付加反応させることを特徴とする上記（1) 記載のビ夕ミン Ε誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の製造法、

(6) 上記（1) 記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる肝障抑制剤、 (7) 上記（1) 記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる抗白内障剤、

(8) 上記（1) 記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる脳代謝改善剤、

(9) 上記（1) 記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる抗酸化剤、並びに

(10)上記（1) 記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる化粧品に関する。

図面の簡単な説明

図 1は実施例 1において合成した化合物の赤外線吸収スぺクトル（ I R) を示す。

図 2は実施例 1の別法において合成した化合物の赤外線吸収スぺクトル（ I R) を示す。

図 3は実施例 2において合成した化合物の赤外線吸収スペクトル（ I R) を示す。

図 4は実施例 4において合成した化合物の赤外線吸収スペクトル（ I R) を示す。

図 5は実施例 5において合成した化合物の赤外線吸収スペクトル（ I R) を示す。

図 6は実施例 1 1において合成した化合物の赤外線吸収スペクトル（I R) を示す。

図 7は本化合物のァセトァミノフェン肝障害に対する効果を示すグラフである。図 8は本化合物のラット BS0 白内障に対する効果を示すグラフである。

発明の詳細な説明

本化合物は、式（I) で表されるように、ビタミン E ( α , β， r , δ—トコフエロール）マレイン酸（またはフマール酸）と SH化合物とが S結合した化学構造、並びにこれらにさらにアミノ酸またはァミンが結合した化学構造を有している。式（I) 、 R₃の SH化合物としては、（1) ダル夕チオン、（2) ァーグル夕ミルシスティン、（3) システィン、（4) ぺニシラミン、これらのエステルまたは（5) システナミンが挙げられる。

式（I) 、 R₄の N-置換アミノ酸としては、（6) グリシン（式中 η=1 )、 β - ァラニン（式中 η=2)、ァーァミノ酪酸（式中 η=3)、 5-アミノ吉草酸（式中 η=4)、 ε —ァミノカブロン酸（式中 η=5)、 (7) アントラニル酸、（8) トラネキサム酸、（9) プ口リン、これらのエステル、（10)アミノエチルスルホン酸、（1 1)アミノエチルスルヒイン酸が挙げられる。

式（I) 、 R₄のァミンとしては、（12)セロ卜ニンが挙げられる。

本化合物の具体例としては、下記の化合物またはその薬理学的に許容できる塩が挙げられる。

(1) S - 〔2 —カルボキシー 1— ( α—トコフェリル— 6—イロキシカルボ二ル）ェチル〕グル夕チオン

(2) S - 〔2— （Ν—カルボニルアミノエチルスルホン酸）ー 1一（α—トコフェリル一 6—イロキシカルボニル）ェチル〕グル夕チオン

(3) S - 〔2— （Ν—カルボ二ルアントラニル酸）一 1— ( α—トコフェリル一 6—イロキシカルボニル）ェチル〕グル夕チオン

(4) S— 〔2— (Ν—カルボニル一ァーァミノ酪酸）一 1— ( α—トコフェリル— 6—イロキシカルボニル）ェチル〕グル夕チオン

(5) S— 〔2— (Ν—カルボニルアミノエチルスルホン酸） — 1— ( α—トコフェリル— 6 _イロキシカルボニル）ェチル〕システィン

(6) S— 〔2— （Ν—カルボ二ルー 3— /3—アミノエチルー 5—ハイドロキシインドール）一 1一（α—トコフェリル一 6 _イロキシカルボニル）ェチル〕グル夕チオン

(7) S - 〔2— （Ν—カルボニル一 6 —アミノー η—力ブロン酸〕一 1— ( α 一トコフェリル— 6—イロキシカルボニル）ェチル〕グル夕チオン

(8) S— 〔2— （Ν—カルボニル一トランスー4一アミノメチルシクロへキサンカルボン酸）一 1— ( α—トコフェリル一 6 —イロキシカルボニル）ェチル〕グル夕チオン

(9) S - 〔2— （Ν—カルボニルアミノエチルスルホン酸） — 1— ( α—トコフェリル一 6—イロキシカルボニル）ェチル〕ァーグル夕ミルシスティン (10) S - 〔2— ( N—カルボニルアミノエチルスルホン酸） — 1— ( α—トコフェリル一 6—イロキシカルボニル）ェチル〕ぺニシラミン

(I D S - 〔2— (N—カルボニルアミノエチルスルホン酸） — 1— ( α—トコフェリル一 6—イロキシカルボニル）ェチル〕システナミン

(12) S - 〔2— （Ν—カルボニルグリシンェチル） — 1— ( α—トコフェリル —6—イロキシカルボニル）ェチル〕グル夕チオン

(13) S - 〔2— (Ν—カルボニルアミノエチルスルホン酸）ー 1一（α—トコフェリル一 6—イロキシカルボニル）ェチル〕クル夕チオンイソプロピルエステル

(14) S— 〔2— （Ν—カルボニルアミノエチルスルヒイン酸）一 1一（α—トコフェリル一 6—^ f ロキシカルボニル）ェチル〕グル夕チオン

(15) S - 〔2— (N—カルボニルプロリル）一 1— ( α—トコフェリル— 6— イロキシカルボニル）ェチル〕ダル夕チオン

本化合物は、遊離のものであっても、その薬理学的に許容できる塩であっても、本発明の目的のため適宜に用いることができる。その薬理学的に許容できる塩としては、たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩およびカルシゥム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、さらに有機ァミンとしてはエタノールアミン塩ゃリジン塩などが例示される。これら以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであっても適宜に使用することがでさる。

本化合物の構成成分であるビタミン Εとしては、ひ， β , r , δ—トコフエ口ールのいずれもが適宜使用することができる。上記のように、ビタミン Εは抗酸化剤であって、近年白内障に有効であることが示唆されている。

本化合物のもう一方の構成成分である SH化合物としては、上記のように、（1) グル夕チオン、（2) ァ一ダル夕ミルシスティン、（3) システィン、（4) ベニシラミン、これらのエステルまたは（5) システナミンが用いられる。このうち、グル夕チオン、ァ一グル夕ミルシスティンおよびシスティンは、抗白内障剤や肝障害抑制剤としてそれぞれ有用であることが知られている。ぺニシラミンは、関節リゥマチ治療、金属塩中毒の解毒やウィルソン病治療に用いられ、システアミンは、現在でも最も有効な放射線防護物質の一つである。

グル夕チオン、ァ一グル夕ミルシスティン、システィン、ぺニシラミンのエステルとしては、炭素数 2〜 6のアルキルエステルが挙げられる。具体的には、メチルエステル、ェチルエステル、 n-プロピルエステル、 i so-プロピルエステル、シクロプロピル、 n-ブチルエステル、 t en- ブチルエステル、 sec-ブチルエステル、 n-ペンチルエステル、卜ェチルプロピルエステルおよび i so-ペンチルエステルなどが挙げられる。

さらに、本化合物の第三の構成成分であるアミノ酸としては、上記のように、 (6) グリシン（式中 n=l)、 ]3 - ァラニン（式中 n=2)、ァ一ァミノ酪酸（式中 n=3)、 5-アミノ吉草酸（式中 η=4)、 ε —アミノカプロン酸（式中 n=5)、（7) アントラニル酸、（8) トラネキサム酸、これらのエステル、アミノエチルスルホン酸、アミノエチルスルヒィン酸が用いられる。

上記のアミノ酸のうち、グリシンは解毒剤として用いられ、 /3 - ァラニンはパントテン酸の構成成分であり、 τ一アミノ骼酸は脳内の神経伝達物質であることが知られている。 5 -アミノ吉草酸は GABA ( ァ―ァミノ酪酸）作動薬であり、 ε - アミノカプロン酸は抗プラスミン剤として知られている。また、アントラニル酸 ( 別名： 0-ァミノ安息香酸）は哺乳動物においてビタミン L 作用が認められ、トラネキサム酸は抗プラスミン剤として知られて、プロリンは非必須アミノ酸である。さらに、アミノエチルスルホン酸（別名：タウリン）は、肝臓 ·筋肉に多く存在し、アミノ酸のように両性電解質としての性質を示し、アミノエチルスルヒイン酸（別名：ヒポタウリン）は、正常ラット尿中、ラット脳、軟体動物に存在し、動物のシスティン酸化におけるタウリン生成の中間体で、その前駆物質システインスルフィン酸から、ピリドキサール酵素であるシステインスルフィン酸デ力ルポキシゲナーゼによって脱炭酸し生成する。

アミノ酸のエステル（但し、アミノエチルスルホン酸、アミノエチルスルヒィン酸は除く。）としては、炭素数 2〜 6のアルキルエステルが挙げられる。具体的には、メチルエステル、ェチルエステル、 η-プロピルエステル、 i so-プロビルエステル、シクロプロピル、 n-ブチルエステル、 ter t- ブチルエステル、 sec-ブチルエステル、 n-ペンチルエステル、卜ェチルプロピルエステルおよび i so-ペンチルエステルなどが挙げられる。

本化合物の第三の構成成分であるァミンとしては、セロトニンが用いられ、脳内の神経伝達物質であることが知られている。

本化合物は、例えば次の合成経路により、またはこれに準じて適宜合成することができる。

(IV)

(V)

[反応式中、、 R₂ およびは前記と同義である。 ]

具体的には以下のとおりである。まずビタミン E (II)を無水マレイン酸（III) と炭酸アルカリ（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）または酢酸アルカリ（酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）の存在下でアセトン、ァセトニトリルまたはテトラハイドフラン（THF) などの無極性溶媒中で加熱して約 1〜 3時間反応させて、マレイン酸（またはフマール酸）モノトコフエロール（IV) (文献未載の新規化合物である。 ) とする。さらに、このように生成した化合物（IV)とアミノ酸（グリシン、 3 - ァラニン、ァーァミノ酪酸、 5-アミノ吉草酸、 ε —アミノカプロン酸、アントラニル酸、トラネキサム酸、プロリン、これらのエステル、ァミノェチルスルホン酸、アミノエチルスルヒイン酸）またはァミン（セロトニン）とを、クロ口ホルムまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、有機アミン（ピリジン、トリェチルァミンなど）の存在下、クロル炭酸ェチルなどによる混合酸無水物法により縮合し、マレイン酸（またはフマール酸）モノトコフエロール（IV)のそれぞれ対応する酸アミド（V) とする。次に、これらの化合物（IV)または（V) と本化合物の構成成分である SH化合物（グル夕チオン、ァ—ダル夕ミルシスティン、システィン、ぺニシラミン、これらのエステルまたはシステナミン）とを室温下で約 3〜 6時間、加温下で約 1〜 3時間付加反応させることにより本化合物（I) を得ることができる。この際の反応溶媒としては、水または水と混和できる溶媒、たとえばアルコール、ァセ卜二トリル、ジォキサンなどが挙げられ、好ましくは水との混合液がよい。

このようにして得られた本化合物（I) は、公知の方法により、薬理学的に許容できる塩として得てもよい。

このようにして得られる本化合物は、文献未載の新規化合物であって、生体内において、本化合物中の S結合が開裂してビタミン Εと対応する SH化合物にそれぞれ分離し、あるいは本化合物中の酸アミド結合が開裂してアミノ酸またはアミンにそれぞれ分離することが期待されるので、肝障害抑制剤、抗白内障剤、脳代謝改善剤、抗酸化剤および化粧品成分として使用することができる。

本発明の肝障害抑制剤は、急性および慢性の肝障害の発生を効果的に抑制し、 G0P 値、 GPT値の上昇を抑え、急性あるいは慢性肝炎の予防 ·治療に有用である。また、ァセトァミノフェンのような薬物による肝障害にも有利に使用することができる。

本発明の脳代謝改善剤の対象となる具体的疾患としては、脳梗塞や脳卒中などの脳血管障害が挙げられる。

本化合物は、水に不溶性のビタミン Εと異なり、非吸湿性の安定な結晶であつて、且つ、水溶性であるので、注射剤または点眼剤などの水性液剤として有用である。

本化合物を肝障害抑制剤、抗白内障剤または脳代謝改善剤として用いる場合、目的と必要に応じて、本化合物のうち 1種または 2種以上を適宜組み合せて含有させることもできる。

本化合物は、肝障害抑制剤、抗白内障剤または脳代謝改善剤として、経口的にあるいは非経口的に適宜に使用される。製剤の形態としては、たとえば錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の固形製剤または注射剤や点眼剤等の液剤などいずれの形にも公知の方法により調製することができる。これらの製剤には通常用いられる賦形剤、結合剤、増粘剤、分散剤、再吸収促進剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤や P H調整剤等の各種添加剤を適宜使用してもよい。

本化合物を肝障害抑制剤、抗白内障剤または脳代謝改善剤として使用する際の投与量は、使用する本化合物の種類、患者の体重や年齢、対象とする疾患の種類やその状態および投与方法などによっても異なるが、たとえば注射剤の場合成人 1日 1回約 1 mg〜約 30mg、内服剤の場合は、成人 1日数回、 1回量約 1 mg〜約 10 Omg程度投与するのがよい。また、点眼剤の場合は、成人 1日数回、 1回数滴、濃度が約 0. 01〜 5 (w/v の点眼剤を投与するのがよい。

本化合物を含有する薬剤には、本発明の目的に反しない限り、その他の肝障害抑制剤、抗白内障剤、脳代謝改善剤または別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。

また、本化合物を化粧品用剤として用いる場合は、紫外線吸収や美肌を目的とし、またはその他の化粧品材料の安定化（抗酸化）を目的として、クリーム剤、ローション剤ゃ化粧水などに適宜配合することができる。本化合物を化粧品用剤に配合させるときは、通常化粧品用剤に用いられる成分を適宜添加することがでさる。

本化合物を化粧品用剤として用いる場合は、その化合物の種類、配合しようとする化粧品用剤の種類や配合目的などによっても異なるが、通常約 0. 001 〜5 / w) ¾ 、好ましくは約 0. 005 〜2 (w/w) % 程度配合するのが望ましい。発明を実施するための最良の形態

以下、実施例および製剤実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されない。

[実施例 1] S— 〔2 —カルボキシ— 1— (α—トコフェリル一 6—イロキシカルポニル）ェチル〕グル夕チオン

dl— α—トコフエロール 4.3g(0.01 モル）、無水マレイン酸 2.0g(0.02 モル）および炭酸ナトリウム 2. lg(0.02 モル）にアセトン 80mlを加えて 1 時間、加熱還流した後、無機塩を濾別し、溶媒を留去した。残渣油状物に水 60mlを加え、さらに塩酸で酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。次にこれを水で洗浄した後、酢酸ェチルを留去させ、残渣油状物のマレイン酸モノ α—トコフエロールエステル約 5gを得た。次に 70% メタノール 100ml に水酸化ナトリウム 0.6gおよびグル夕チオン 3.4g(0.011モル）を加えて溶解し、これに上記のマレイン酸モノ α—トコフエロールエステルをメタノール 30mlに溶解したものを加えて、 40T：、 3時間攪拌した。次にこれを冷却し析出した半固型油状物を集め、 80%含水メタノールで 2 〜3 回洗い、次にメタノールを加えて結晶化させ、結晶を濾取しアセトンで洗い 4.0gを得た。これを水—エタノールから再結晶して、目的化合物のモノナトリウム塩 2.8gを得た。その IRを図 1に示す。

元素分析値 C ₄₃H_6BN₃ O M SN a · 1. 5 H₂ 0として

理論値（％) ： C， 5 8. 3 5 ; H, 8. 0 9 ; N, 4. 7 5

実測値（％) ： C, 5 8. 0 9 ; H, 8. 1 5 ; N, 5. 0 0

別法： S— 〔2 —カルボキシー 1一（α—トコフェリル— 6—イロキシカルボ二ル）ェチル〕グル夕チオン

dl— α—トコフエロール 4.3g、無水マレイン酸 3.0gおよび酢酸ナトリゥム 1.5g にアセトン 80mlを加えて 3 時間、加熱還流した後、溶媒を留去し、残渣油状物に水 60mlを加え、さらに塩酸で酸性とした後、ジイソプロピルェ一テルで抽出し、水洗後、ジイソプロピルエーテルを留去させ、残渣油状物のマレイン酸モノ α— トコフエロールエステル（放置すると結晶化） 5. lgを得た。（これを n-へキサンから再結晶すると融点 70〜72での白色結晶 3.8gを得ることができる。）次にメタノール 80mlに水酸化ナトリゥム 0.6gを加えて溶解し、これにグル夕チオン 3.4gおよび上記のマレイン酸モノ α—トコフエロールエステルをエタノール 30mlに溶解したものを加えて、 50 、 3 時間攪拌した。次に、これを冷却し析出した白色結晶を濾取し、アセトンで洗浄後、この結晶に水 100ml を加えてのり状とし、これに塩酸を加えて PH3 とし、析出する白色結晶を濾取、水洗し、乾燥後テトラハイドロフラン/ エタノールから再結晶して、遊離酸 3.5gを得た。融点 200 〜202 X： ( 分解）。その IRを図 2に示す。 TLC シリカゲル Rf=0.35(n- ブ夕ノール：酢酸：水 =4: 1:1) 。

元素分析値 C ₄₃H₆₉N₃ O H S · H₂ 0として

理論値（％) ： C, 6 0. 4 7 ; H, 8. 3 7 ； N, 4. 9 2

実測値（％) ： C, 6 0. 5 3 ; H, 8. 5 7 ; N, 5. 1 4

次に上記の遊離酸を 3.5gテトラハイドロフラン 60mlに溶かし、これに水酸化ナトリウム/ メタノールを徐々に加えて pH6.5 とした後、溶媒を留去し、これにメ夕ノールを加えて析出する白色結晶を濾取し、これを水—メタノールから再結晶して目的化合物の 2ナトリウム塩 3.0gを得た。融点 230 〜232 で（分解）。元素分析値 C₄₃H₆₇N₃ O H S N a₂ · 1. 5H₂ 0として

理論値（％) ： C, 5 6. 9 4 ; H, 7. 7 7 ; N, 4. 6 3

実測値（％) ： C, 5 6. 6 2 ; H, 7. 9 8 ； N, 4. 7 5

[実施例 2] S— 〔2— （N—カルボニルアミノエチルスルホン酸）一 1一（α 一トコフェリル— 6—イロキシカルボニル）ェチル〕グル夕チオン

実施例 1で得た中間体マレイン酸モノ α_トコフエロールエステル 5.3gをクロ口ホルム 30mlに溶かし、これにトリエチルァミン 1.2gを加えて- 5°Cに冷却して置き、これにクロル炭酸ェチル 1.3gを徐々に滴下した後、 15分後にこれにアミノエチルスルホン酸 1.6gおよび水酸化ナ卜リウム 0.5gをメタノール 50mlに溶かしたものを一挙に加えて 30分間攪拌し、更に室温にもどして 1 時間攪拌した。次に溶媒を留去させ、これにアセトンを加えて析出する白色結晶を濾取し、 4.0gを得た。更に母液に水酸化ナトリウム/ メタノールを加えて PH8 として析出する結晶を濾取し 1.6gを得た。これらを合わせてメタノール/エタノールから再結晶して白色結晶の 2(N-カルボニルアミノエチルスルホン酸）-卜（ - トコフェリル- 6- イロキシカルボニル）エチレンのナトリウム塩 4.5gを得た。融点 185 〜 187 で。次に、 90(V/V)%メタノール溶液 60mlに水酸化ナトリウム 0.45gおよびグル夕チオン 3.3gを加えて溶解し、これに上記の化合物 4.5gをメタノール 50mlに溶解したものを加えて、 50 ：、 3時間攪拌し、冷却後析出した白色結晶を濾取し、メ夕ノ —ルで洗浄し 6.0gを得た。これを水 200ml に溶かし、これに酢酸銅 2.5gを水 50mし酢酸 2ml に溶解したものを加えて析出する銅塩を濾取し、水洗後アセトン、メタノールで洗い 5.3gを得た。これをテトロラハイド口フラン/ メタノール（3:5) の混液 100ml に懸濁して置き、これに硫化水素を通じて硫化銅として濾別後、濾液に水酸化ナトリウム/ メタノールを加えて PH5 として析出する白色結晶を濾取し、メタノールで洗浄して乾燥させて、目的化合物のナトリウム塩 3.9gを得た。融点 235 -237で（分解）。その IRを図 3に示す。 TLC シリカゲル Rf=0.18(n- ブ夕ノ一ル：酢酸：水 =4:1:1) 。

元素分析値 C₄₅H₇₃N₄ 〇₁₃S₂ N a · 4H₂ 0として

理論値（％) ： C, 52. 1 1 ; H, 7. 87 ; N, 5. 40

実測値（％) ： C, 52. 46 ; H, 7. 67 ; N, 5. 62

[実施例 3] S— 〔2— （N—カルボ二ルアントラニル酸）一 1— (α—トコフエリルー 6—イロキシカルボニル）ェチル] ダル夕チオン

実施例 1で得た中間体マレイン酸モノ α—トコフエロールエステル 5.3gをクロ口ホルム 30mlに溶解し、実施例 1と同様にトリェチルァミン 1.2g、クロル炭酸ェチル 1.3gを用いて混合酸無水物法によりアントラニル酸 1.5g、ピリジン 3ml をテトラハイド口フラン 40mlに溶かしたものを反応させ、溶媒留去後、塩酸酸性として酢酸ェチルで抽出、水洗後、酢酸ェチルを留去し、残渣油状物 7.5gを得た。一方、メタノール 70mlに水酸化ナトリウム 0.8gを加えて溶かし、これにグル夕チオン 3.3gおよび上記の油状物 7.5gをメタノール 20mlに溶かしたものを加えて、 50で、 3時間攪拌する。次に冷却後、析出した白色結晶を濾取した。これに水 50 mlを加えてゲル状とし、これに酢酸 3ml を加えて析出する白色結晶を濾取し、これを齚酸ェチル /エタノールの混液に溶解し、水酸化ナトリウム/ メタノール液を加えて PH6.5 として析出する白色結晶を濾取し、テトラハイド口フラン/エタノールから再結晶して、目的化合物のナトリウム塩 3.7gを得た。融点 202 〜 20 4 ：。 TLC シリカゲル Rf=0.46(n- ブ夕ノール：酢酸：水 =4: 1:1) 。元素分析値 C ₅₀H₇₂N₄ O _{I Z}S N a_z · 3H₂ 0として

理論値（％) ： C, 5 7. 0 2 ; H, 7. 4 6 ; N, 5. 3 2

実測値（％) ： C, 5 6. 9 3 ; H, 7. 7 4 ; N, 5. 1 9

[実施例 4] S— 〔2— (N—力ルポニル— τ —ァミノ酪酸） — 1一（α—トコフェリル— 6—イロキシカルボニル）ェチル〕グル夕チオン

実施例 1で得た中間体マレイン酸モノ α—トコフエロールエステル 5.3gをクロ口ホルム 30mUこ溶かし、前記と同様にトリェチルァミン 1.2g、クロル炭酸ェチル 1.3gを用いて混合酸無水物法によりァ- ァミノ酪酸 1.3g、水酸化カリウム 0.6gを N, Ν'- ジメチルホルムアミド 50mlに溶解したものを加えて、以下実施例 3 と同様に反応処理して目的化合物のナトリウム塩 4. Ogを得た。融点 203 〜205 ° (分解）。その IRを図 4に示す。 TLC シリカゲル Rf=0.37(n_ ブ夕ノール：酢酸：水 = 4:1:1)。

元素分析値 C ₄₇H₇₄N₄ 0₁₂SN a₂ · 1. 5Η₂ 0として

理論値（％) ： C, 5 6. 9 0 ; Η, 7. 8 2 ; Ν, 5. 6 5

実測値（％) ： C, 5 7. 1 8 ; Η, 8. 0 8 ; Ν, 5. 7 7

[実施例 5] S- 〔2— （Ν—カルボニルアミノエチルスルホン酸）一 1— (α —トコフェリル— 6—イロキシカルボニル）ェチル〕システィン

実施例 2で得た 2(Ν-カルポニルアミノエチルスルホン酸） -卜（ a-トコフエ二ル- 6-イロキシカルボニル）エチレンナトリウム 2.4gをメタノール 50mlに溶かし、これに L-システィン 0.6gを加えて、 50Τλ 2 時間攪拌する。次に冷却後析出する白色結晶を濾取し、水/ メタノールから再結晶して、白色結晶の目的化合物のナトリウム塩 1.8gを得た。融点 200で〜 202 で（分解）。その IRを図 5に示す。 TL C シリカゲル Rf=0.44(n- ブ夕ノール：酢酸：水 =4: 1:1) 。

元素分析値 C ₃₈H₆₃N₂ 0₉ S 2 N a · 1. 5H₂ 0として

理論値（％) ： C, 5 6. 6 2 ; H, 8. 2 5 ; N, 3. 4 8

実測値（％) ： C, 5 6. 6 5 ; H, 8. 2 1 ; N, 3. 4 2

[実施例 6] S - [2 - (N—カルボ二ルー 3— β—アミノエチル— 5—ハイドロキシインド一ル）ー 1一（α—トコフェリル一 6—イロキシカルボニル）ェチル〕グル夕チオン実施例 1で得た中間体マレイン酸モノ α—トコフエロールエステル 5.3g、トリェチルァミン 1.1 、クロル炭酸ェチル 1.3gをクロ口ホルム中で実施例 1と同様に混合酸無水物法によりセロトニン塩酸塩 2.4g、トリエチルァミン 1.5gをメタノ一ル 40mlに溶かしたものを加え、実施例 2と同様に反応させ、溶媒を留去後残渣油状物を酢酸ェチルで抽出し、酢酸、水で洗った後、酢酸ェチルを留去した。これにメタノールを加えて放置し、析出する白色結晶 2 (N-カルボニル -3- ェチルァミノ- 5-ハイドロキシインド一ル）-卜（ - トコフェリル- 6- イロキシカルボ二ル）エチレンをメタノールから再結晶して 4.5gを得た（融点 118で〜 120で）。次に、これとグル夕チオン 3.4g、水酸化ナトリウム 0.4gにメタノール 70mlを加えて、 50 ：、 3 時間攪拌後、反応液を 30mlまで濃縮し、析出した結晶を濾取し、以下実施例 3 と同様に処理して、目的化合物のナトリウム 3.7gを得た。融点 202 〜204 （分解）。 TLC シリカゲル Rf=0.46(n- ブ夕ノール：酢酸：水 =4: 1:1) 。

元素分析値 C₅₃H_7BN₅ O H S Na ' 2H₂ 0として

理論値（％) ： C, 60. 49 ; H, 7. 8 5 ; N, 6. 66

実測値（％) ： C, 60. 44 ; H, 7. 8 1 ; N, 6. 57

[実施例 7] S - 〔2— (N—力ルポ二ルー 6—ァミノ一 n—カプロン酸〕 — 1 一（α—トコフェリル— 6 Γロキシカルボニル）ェチル〕クル夕チオン

実施例 1で得た中間体マレイン酸モノ α- トコフエロールエステル 5· 3g、トリェチルァミン 1.2g、クロル炭酸ェチル 1.3gおよび ε - ァミノ- η- カブロン酸 1.5g を用いて、実施例 2と同様に混合酸無水物法により反応処理して、溶媒を留去後残渣に水を加え、更に塩酸酸性として酢酸ェチルで抽出し水洗後留去した。これをメタノール 70mlに溶かし、これにグル夕チオン 3.3gを加え、さらに水酸化ナトリウムメ夕ノールで PH6.5 として、 50 、 3 時間攪拌した後冷却し、析出する結晶を濾取し、これに水 50mlを加えた。更にこれを酢酸酸性として結晶を濾取し、水洗後 THF /エタノールに溶解し、 THF留去後、水酸化ナトリウム/ メタノールで PH7 として析出する白色結晶を濾取し、これをメタノール/ エタノールから再結晶して目的化合物の 2-ナトリウム塩 2.5gを得た。融点 199 ：〜 201 で（分解）。 TLC シリカゲル Rf=0.38 (n- ブ夕ノール：酢酸：水 =4:1:1)。

元素分析値 C₄₉H₇₈N₄ 〇₁₂SNa₂ · 2Η₂ 0として理論値（％) ： C, 5 7. 1 3 ; H, 8. 02 ; N, 5. 44 実測値（％) ： C, 5 7. 2 6 ; H, 8. 09 ; N, 5. 58

[実施例 8] S— 〔2— (N—カルボニル—トランス— 4一アミノメチルシクロへキサンカルボン酸） — 1一（α—トコフェリル一 6—イロキシカルボニル）ェチル〕クル夕チオン

実施例 1で得た中間体マレイン酸モノ α- トコフエロールエステル 5.3g、トリェチルァミン 1.2g、クロル炭酸ェチル 1.3gおよびトラネキサム酸（トランス - 4- アミノメチルシクロへキサンカルボン酸） 1.7gを用いて、実施例 7 と同様に反応処理して目的化合物の 2-ナトリウム塩 2.2gを得た。融点 210 〜 212 t: (分解）。 TLC シリカゲル Rf=0.45(n- ブ夕ノール：酢酸：水 =4:1:1) 。

元素分析値 C₅₁HsoN₄ 〇₁₂SN a₂ · 3Η₂ 0として

理論値（％) ： C, 5 7. 0 7 ; Η, 8. 07 ; Ν, 5. 2 2

実測値（％) ： C, 56. 8 5 ; Η, 8. 08 ; Ν, 5. 3 3

[実施例 9] S— 〔2— (Ν—カルボニルアミノエチルスルホン酸）一 1— (α ー卜コフェリル一 6—イロキシカルボニル）ェチル〕ァーグル夕ミルシスティン実施例 2で得た中間体 2- (Ν- カルボニルアミノエチルスルホン酸）-卜（ α- トコフェリル- 6- イロキシカルボニル）エチレンのナトリウム塩 2.6gおよび r- グル夕ミルシスティン l.Ogにメタノール 50mlを加え、更に水酸化ナトリウム/ メタノールで PH6.5 として、 50 ：、 3 時間攪拌した。次に反応液を 20mlまで濃縮し、析出した白色結晶を濾取し、これに水 70miを加えて溶かし、塩酸で pH3 として析出する白色結晶を濾取した。次に、これを THF /エタノールに溶かし、水酸化ナトリウム / メタノールで pH6.5 として、 THF を留去後、析出した結晶を濾取し、少量のメタノールで洗い、メタノール / エタノールから再結晶して、目的化合物の 2 -ナトリウム塩 1.3gを得た。融点 213 t：〜 215 (分解）。 TLC シリカゲル Rf= 0.22 (n- ブ夕ノール：酢酸：水 =4:1:1) 。

元素分析値 C₄₃H₆₉N₃ 0,₂S₂ Na₂ · 5H₂ 0として

理論値（％) ： C , 50. 6 2 ; H, 7. 80 ; N, 4. 1 2

実測値（％) ： C, 50. 42 ; H, 7. 44 ; N, 4. 48

[実施例 1 0] S— 〔2— (N—カルボニルアミノエチルスルホン酸） — 1一 (α—トコフェリル一 6—イロキシカルボニル）ェチル〕ぺニシラミン実施例 2で得た中間体 2- (Ν- カルボニルアミノエチルスルホン酸） -卜（ α—トコフェリル- 6- イロキシカルボニル）エチレンのナトリウム塩 3.2gおよび D-ぺニシラミン 0.8gを用いて、実施例 5と同様に反応処理して得られる結晶をメタノール / エタノールから再結晶させて、目的化合物のナトリウム塩 2.5gを得た。融点 (190で付近から徐々に分解）。 TLC シリカゲル Rf=0.41(n- ブ夕ノール：酢酸：水 =4:1:1) 。

元素分析値 C₄₀H₆₇N₂ 0₉ S₂ N a · 2. 5H₂ 0として

理論値（％) ： C, 56. 38 ; H, 8. 51 ; N, 3. 29

実測値（％) ： C， 56. 12 ; H, 8. 25 ; , 3. 57

[実施例 1 1] S— 〔2— (N—カルボニルアミノエチルスルホン酸）一 1一 (α—トコフェリル一 6 Τ口キシカルポニル）ェチル〕システナミン実施例 2で得た中間体 2- (N- カルボニルアミノエチルスルホン酸）-卜（ α—トコフェリル- 6- イロキシカルボニル）エチレンのナトリウム塩 2.4gおよびシステナミン 0.5gをメタノール 70mlに溶解し、酢酸を加えて pH6 とし、 50 、 3 時間攪拌した。冷後析出した結晶を濾取し、これをメタノールに懸濁しておき、水酸化ナトリウム/ メタノールで PH7 として溶解後、酢酸酸性として析出する白色結晶を濾取し、メタノールで洗って乾燥させて、白色結晶の目的化合物 1.3gを得た。融点 231 ：〜 233 X： (分解）。 TLC シリカゲル Rf=0.50(n- ブ夕ノール：酢酸：水 =4: 1:1) „ IRを図 6に示す。

元素分析値 C₃₇H₆₄N₂ 0₇ S₂ として

理論値（％) ： C, 62. 32 ; H, 9. 05 ; N, 3. 93

実測値（％) ： C, 62. 41 ; H, 9. 21 ; N, 3. 8 1

[実施例 12] S- C2- (N—カルボニルグリシンェチル）ー 1一（ひ一トコフェリル一 6—イロキシカルボニル）ェチル〕グル夕チオン

実施例 1で得た中間体マレイン酸モノ α- トコフエロールエステル 5.3g、トリェチルァミン 1.2g、クロル炭酸ェチル 1.3gおよびグリシンェチル塩酸塩 1.5gを用いて、実施例 2と同様に混合酸無水物法により反応処理して、溶媒を留去後、酢酸ェチルで抽出し、 3%炭酸水素ナトリウム、 1N-塩酸、水の順で洗浄し、酢酸ェチル留去後、残渣油状物約 6gを得た。これをメタノール 50mlに溶かした。一方、グル夕チオン 3.3g、水酸化ナトリウム 0.5gを 70% メタノール 50mlに溶かし、上記のメタノール溶液に加えて 50 ：、 2 時間攪拌する。次に溶媒を留去しエタノールを加えて析出した結晶を濾取し、これに水 50mlを加えて溶解し、これに塩酸を加えて析出する白色結晶を濾取し、 THF/エタノール（1:1) に溶解し、実施例 7と同様にして目的化合物のナトリウム塩 2.0gを得た。融点 195で〜 197 で（分解）。

TLC シリカゲル Rf=0.40 (n- ブタノール：酢酸：水 =4:1:1)。

元素分析値 C₄₇H_7SN₄ Oi₂SN a · 2. 5H₂ 〇として

理論値（％) ： C, 57. 12 ; H, 8. 16 ; N, 5. 67

実測値（％) ： C, 57. 22 ; H, 7. 94 ; N, 5. 92

[実施例 13] S— 〔2— (N—力ルポニルアミノエチルスルホン酸） — 1— (α—トコフェリル一 6—イロキシカルポニル）ェチル〕グル夕チオンイソプロピルエステル

グル夕チオンイソプロピルエステル硫酸塩（ r- ダルタミル- システニルグリシンイソプロピルエステル硫酸塩） 4.0gを水 60mlに懸濁しておき、これに 2N-水酸化ナトリウムを徐々に加えて PH4 として溶解後、濃縮した。これに 80% メタノール 100ml を加え、更に実施例 2で得た中間体 2- (N- カルボニルアミノエチルスルホン酸）-卜（ α—トコフェリル- 6- イロキシカルボニル）エチレンのナトリウム塩 4.8gを加えて、 50 、 3 時間攪拌する。次に溶媒を約 60ml留去し、析出する結晶を濾取した。これに THF-メタノール（1:1) に溶解し、不溶物を濾別した後、溶媒を留去、残渣結晶物にエタノールを加えて結晶を濾取した。これをメタノール /エタノールから再結晶させて白色結晶の目的化合物のナトリウム塩 3.6gを得た。融点（205で付近から分解）。 TLC シリカゲル Rf=0.39(n- ブ夕ノール：酢酸：水 =4: 1:1) 。

元素分析値 C_4BH₇₉N₄ 〇_I3S₂ Na · 2H₂ 0として

理論値（％) ： C, 55. 26 ; H, 8. 02 ; N, 5. 37

実測値（％) ： C , 55. 08 ; H, 8. 0 1 ; N, 5. 37

[実施例 14] S- C2- (N—カルボニルアミノエチルスルヒイン酸） — 1— (α—トコフェリル一 6—イロキシカルボニル）ェチル〕グル夕チオン実施例 7の ε - ァミノ- η- カブロン酸の代わりにヒポ夕ゥリン 1.5gを用いて、実施例 2と同様に反応処理して、目的化合物のナトリウム塩 3.9gを得た。融点（ 203 で付近から徐々に分解）。 TLC シリカゲル Rf=0.38(n- ブ夕ノール：酢酸：水 =4:1:1) 。

元素分析値 C₄₅H₇₃N₄ 0₁₂S₂ Na · H₂ 0として

理論値（％) ： C, 55. 88 ; H, 7. 82 ; N, 5. 79

実測値（％) ： C, 55. 69 ; H， 7. 80 ; N, 5. 58

[実施例 15] S— 〔2— （N—カルボニルプロリル） — 1— (α—トコフェリルー 6—イロキシカルボニル）ェチル〕グル夕チオン

実施例 7の ε- ァミノ- η- カブロン酸の代わりに L-プロリン 1.5gを用いて、実施例 2と同様に反応処理して、目的化合物のナトリウム塩 3.9gを得た。融点（21 5 で付近から分解）。 TLC シリカゲル Rf=0.30(n- ブ夕ノール：酢酸：水 =4:1: 1)。

元素分析値 C₄₈H₇₄N₄ 〇₁₂SNa₂ · Η₂ 0として

理論値（％) ： C, 58. 05 ; Η, 7. 71 ; Ν, 5. 64

実測値（％) ： C , 57. 97 ; Η， 7. 91 ; , 5. 39

[実施例 16] マウスのァセトァミノフェン肝障害に対する本化合物の効果マウスのァセトァミノフェン肝障害に対する本化合物の効果について試験した。試験物質

実施例 2 の化合物（略称 ETS- GS- Na) 0.1 mmol/lOml/kg, i. p.

試験方法

日本 SI (株）より購入した 7 週齢の ddy 系雄性マウスを 24時間絶食し試験に供した。

肝障害の惹起は、ァセトァミノフェン（加温溶解） 250mg/10ml/kgを経口投与することにより行った。

ァセトァミノフェン経口投与の 24時間後に採血を行い、 GOP, GPT 活性を測定し肝障害の指標とした。なお、マウスの絶食は、採血を行う迄の 48時間とした。試験物質は、ァセトァミノフェンの投与 30分前に腹腔内投与した。

試験結果マウスへのァセトァミノフェンの経口投与により、投与 24時間後の血中 GOT, GP T活性は、それぞれ 1294± 788, 926±649 IU/1 (正常群はそれぞれ 73.9± 36.47, 25.44±12.31 IU/1) に増加した。これに対し、本化合物投与群では、それぞれ 336 ±89, 47±22 IU/1 であり、ァセトァミノフェン肝障害に対する有意な抑制効果が見られた。これらの数値をグラフ化したものを図 7 に示す。

これらの結果から、本化合物は肝障害抑制剤として有用であることが判った。

[実施例 1 7] ラット BS0 白内障に対する本化合物の効果

ラットブチォニンスルフォキシミン（Buthionine Sul foximine, BSO) 白内障に対する本化合物の効果について試験した。

試験物質

実施例 2 の化合物（略称 ETS- GS- Na) 0.1 mmol/10ml/kg, i. p.

試験方法

Mai traら "の方法に基づき試験を行った。

日本 SCL (株）より購入した 28〜36時間齢の SD系ラットを試験に供した。

白内障は AM8:00および PM4:00に BS0 3 mmol/kgの皮下投与を 2 日間行うことにより惹起した。

白内障の観察は、細隙灯顕微鏡を用いて BS0の投与後、新生ラットが開眼した後行った。水晶体の濁度を下記のような 0 〜5 のグレイドに分類し評価した。

0 ：混濁のない透明な水晶体

1 ：赤道部の一部に混濁のある水晶体

2 ：赤道部周辺に混濁のある水晶体

3 ：皮質の一部に混濁のある水晶体

4 ：皮質全体に混濁のある水晶体

5 ：中央部まで混濁の進んだ水晶体

試験物質は BS0投与の 4時間後および 12時間後に腹腔内投与した。

° Indrani Mai tra, Elena Serbinova et al. α-Lipoic Acid Prevents Buthionine Sul foximine-induced Cataract Format ion in Newborn Rats Free Radical Biology & Medicine, Vol. 18, No.4, pp.823-829, 1995

試験結果 SD系ラッ卜への BSO 3 mmol/kg の皮下注射により、平均グレイド 3.32の水晶体の白濁が観察された。これに対し、化合物処置群では、平均グレイド 0 で水晶体の白濁は見られず、 BS0 白内障を完全に抑制した。グラフ化したものを図 8 に示す。

これらの結果から、本化合物は抗白内障剤として有用であることが判った。

[実施例 18] ラット脳ホモジネートの自動酸化による過酸化脂質生成に対する本化合物の効果

ラット脳ホモジネートの自動酸化による過酸化脂質生成に対する本化合物の効果について試験した。

試験物質

実施例 1 の化合物（略称 ES- GS-N'a)

実施例 5 の化合物（略称 ETS- Cys- Na)

試験方法

1 )脳ホモジネートの作成と自動酸化による過酸化脂質生成

Wistarラット（日本 SLC (株）より購入）を無麻酔下で断頭後、速やかに開頭し脳を摘出した。脳摘出後氷冷したリン酸緩衝食塩液（ Phosphate buffer saline, PBS(50mM, pH7.4)) で洗い、ろ紙で軽く水分を取り秤量した。その 4倍量の氷冷 PBS を加えて氷中でホモジナイズしたホモジネートを 0 、 1000xg(2700rpm) で 10分間遠心分離し、その上清を用い試験を行った。試験物質 100 1 に PBS700 1 を加え、脳ホモジネート上清を 200 a 1 添加し、 37で、 30分間インキュベートした。コントロール群およびブランク群には PBS を用い、ブランク群は 0 で 30 分間インキュベートした。その後、 35% 過塩素酸を 200 m 1 添加し反応を停止させ、 0 ：、 1300xg(3200rpm) で 10分間遠心分離した。上清をサンプルとし、チォバルビツール酸比色法（TBA法）により、マロンジアルデヒド（MDA) 生成量を測定した。

2)スタンダードの調製

1, 1, 3, 3-テトラエトキシプロパン 0. llg(0.5隨 ol)にメタノールを加えて 50mlにした。これをメタノールで 10³ 、 3xl0³ 、 10⁴倍に希釈し、スタンダードとした (lOw , 3 wM > 1 M ) 。また、メタノールを 0 とした。 3) TBA 法による MDA 生成量の測定

サンプルまたはスタンダード lml に 8.1%ドデシル硫酸ナトリウム（SDS) 0.2mし 20¾ 酢酸緩衝液（pH3.5)1.5mlおよび 0.8%チォバルビツール酸（TBA) を添加し、沸騰水浴中で 60分間インキュベートした。氷冷により反応を停止させた後、ブ夕ノール- ピリジン（15:1)を 4ml 添加し、よく混合した。 1200xg(3000i"pm) で 10分間遠心分離し、ブ夕ノール- ピリジン層の蛍光強度を励起波長 515nm 、測定波長 55 3nm で測定した。

4)過酸化脂質生成抑制率の算出

各試験物質の過酸化脂質生成抑制率は、以下の式に従って算出した。

過酸化脂質生成抑制率） = [1— (C-A/B-A) ] X 1 00

A：ブランク群の MDA 生成量（

B ：コントロール群の MDA生成量（ pi M)

C ：試験物質群の MDA生成量（ / M)

試験結果

その結果を表 1 に示す。

表 1 ラット脳ホモジネートの自動酸化による過酸化脂質生成に対する本化合物の抑制効果

— MDA量（ M) ― 抑制率）ブランク 0.473 ±0.026

対照群 6.500 土 0.375

実施例 1 の化合物 3X 10一⁵ M 0.838 ±0.056 93.94 *³

101 1.338 ±0.039 85.64 *³

3X 10— ⁶M 4.079 +0.126 40.17 *³

10—⁶M 5.208 ±0.083 21.43 *² 実施例 5 の化合物 3X 10"⁵M 0.980 ±0.249 91.59 *³

10— ⁵M 4.090 ±0.348 39.98 *^z

3X 10— ⁶M 4.890 土 0.052 26.71 *^z

10" ⁶M 5.022 ±0.060 24.52 *² 各値は平均土標準偏差を示す（n=3) 。対照群に対する有意差 *1;ρ<0.05, *2;ρ<0.01, *3:ρ<0.001.

表 1から明らかなように、本化合物は 1(Γ⁶〜3 X 10— ⁵Μ において、用量依存的に、ラッ卜脳ホモジネートの自動酸化による過酸化脂質生成を有意に抑制した。これらの結果から、本化合物は抗酸化作用を有し、脳代謝改善剤として有用であることが判った。

[製剤実施例 1] 内服錠

実施例 2の化合物 3 Omg

乳糖 8 Omg

馬鈴薯デンプン 17mg

ポリエチレングリコール 6000 3 mg

以上の成分を 1錠分の材料として常法により成型する。

[製剤実施例 2] 点眼液

実施例 2の化合物 0, 3 g

グリセりン 2 5 g

パラォキシ安息香酸メチル 0 026 g

パラォキシ安息香酸プ口ピル 0 014 g

酢酸ナトリウム

滅菌精製水 _ 全量 100ml

pH6. 5

以上の成分を混和し、滅菌濾過して点眼液とする。

[製剤実施例 3] 注射剤

実施例 4の化合物 0. 5 g

マンニトール 5. O g

_注射用蒸留水 _ _ 全量 10 Om 1

pH6. 5

[製剤実施例 4] 化粧用クリーム剤

実施例 3の化合物 0 3 g

ステアりン酸 2 0 g

ステアリルアルコール 7 0 g スクヮラン 5. 0 g

ォクチルデカノール 6. O g

ポリオキシエチレン（15)セチルエーテル 3. O g

グリセリンモノステアレート 2. O g

プロピレングリコール 5. O g

パラォキシ安息香酸メチル 0. 2 g

パラォキシ安息香酸プロピル 0. l g

滅菌精製水 68. 7 g

以上の成分を混和して化粧用クリーム剤とする。

産業上の利用の可能性

本発明のビタミン E誘導体は、非吸湿性の安定な結晶であって、且つ水溶性で製剤化が容易であるので、肝障害抑制剤、抗白内障剤、脳代謝改善剤、抗酸化剤および化粧品成分として有利に用いることができる。

Claims

請求の範囲

1. 次の式（I) [式中、 R, および R₂ は、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示し、 R₃ は S結合した下記の SH化合物、そのエステル（但し、システアミンは除く。）を示し、 R₄ は水酸基、下記の N-置換アミノ酸、そのェステル（但し、アミノエチルスルホン酸、アミノエチルスルヒイン酸は除く。）または下記のアミンを示す。 ] で表されるビタミン E誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。

CH₃

F — C (CH₂CH₂CH₂CH)₃— CH₃

H, R₃

COOH

CH₃

S— C一 CH— COOH , S— CH₂-CH₂-NH₂

CH₃NH₂ (5)

(4)

(9)

-NHCH₂CH₂S0₃H ■NHCH₂CH₂S0₂H

2. S - 〔2—カルボキシー 1— (α—トコフェリル— 6—イロキシカルボ二ル）ェチル〕グル夕チオンである請求項 1記載のビタミン Ε誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。

3. S— 〔2— （Ν—カルボニルアミノエチルスルホン酸） — 1— (α—トコフェリル一 6—イロキシカルボニル）ェチル〕グルタチオンである請求項 1記載のビタミン Ε誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。

4. S— 〔2— (Ν—カルボ二ルアントラニル酸）一 1— (α—トコフェリル一 6—ィロキシカルボニル）ェチル〕グル夕チオンである請求項 1記載のビ夕ミン Ε誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。

5. S— 〔2— （Ν—カルボ二ルーァ―ァミノ酪酸）一 1一（α—トコフェリルー 6—イロキシカルボニル）ェチル〕グル夕チオンである請求項 1記載のビ夕ミン Ε誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。

6. S— 〔2— (Ν—カルボニルアミノエチルスルホン酸） — 1— (α—トコフェリル一 6—イロキシカルボニル）ェチル〕システィンである請求項 1記載のビタミン Ε誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。

7. S - 〔2_ (Ν—カルボ二ルー 3— ]3—アミノエチル— 5—ハイドロキシインドール） _ 1 _ (α—トコフェリル一 6—イロキシカルボニル）エヂル〕グル夕チオンである請求項 1記載のビ夕ミン Ε誘導体またはその薬理学的に許容でさる塩。

8. S - 〔2— (Ν—カルボ二ルー 6—アミノー η—カプロン酸〕 — 1— (α —トコフェリル一 6—イロキシカルボニル）ェチル〕グル夕チオンである請求項 1記載のビタミン Ε誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。

9. S— 〔2— (Ν—カルボ二ルートランス一 4—アミノメチルシクロへキサンカルボン酸） _ 1一（ひ一トコフェリル一 6—イロキシカルボニル）ェチル〕グル夕チオンである請求項 1記載のビタミン Ε誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。

10. S— 〔2— (Ν—カルボニルアミノエチルスルホン酸） — 1— (α—トコフェリル一 6—イロキシカルボニル）ェチル〕 r一グル夕ミルシスティンである請求項 1記載のビタミン E誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。

1 1. S— 〔2— （N—カルボニルアミノエチルスルホン酸） — 1一（α—卜コフェリル— 6—イロキシカルボニル）ェチル〕ぺニシラミンである請求項 1記載のビタミン Ε誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。

12. S- 〔2— （Ν—カルボニルアミノエチルスルホン酸）一 1一（α—トコフェリル一 6—イロキシカルボニル）ェチル〕システナミンである請求項 1記載のビタミン Ε誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。

13. S - 〔2— （Ν—カルボニルダリシンェチル）一 1一（α—トコフェリルー 6—イロキシカルボニル）ェチル〕グル夕チオンである請求項 1記載のビ夕ミン Ε誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。

14. S— 〔2— （Ν—カルボニルアミノエチルスルホン酸）ー 1一（α—トコフェリル一 6—^ Γロキシカルボニル）ェチル〕グル夕チオンイソプロピルエステルである請求項 1記載のビタミン E誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。

15. S— 〔2— （N—カルボニルアミノエチルスルフィン酸） — 1— (α— トコフェリル— 6—イロキシカルボニル）ェチル〕グル夕チオンである請求項 1 記載のビタミン Ε誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。

16. S— 〔2— （Ν—カルボニルプロリル）一 1一（α—トコフェリル— 6 一イロキシカルボニル）ェチル〕グル夕チオンである請求項 1記載のビタミン Ε 誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。

17. 次の式（IV) [式中、 R, および R₂ は、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示す。 ] で表されるマレイン酸（またはフマール酸）モノトコフエ口一ル。

18. ビタミン Eと無水マレイン酸を反応させることを特徴とする請求項 8記載のビタミン E誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の製造法。

19. ビタミン Eと無水マレイン酸を反応させてマレイン酸（またはフマール酸）モノトコフエロールとした後、生成したマレイン酸（またはフマール酸）モノトコフエロールとグル夕チオン、ァーグル夕ミルシスティン、システィン、ぺニシラミン、これらのエステルおよびシステナミンからなる SH化合物群から選ばれる化合物を付加反応させることを特徴とする請求項 1記載のビ夕ミン E誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の製造法。

2 0 . ビタミン Eと無水マレイン酸を反応させてマレイン酸（またはフマール酸）モノトコフエロールとした後、生成したマレイン酸（またはフマール酸）モノトコフエロールとグリシン、 β - 了ラニン、ァーアミノ賂酸、 5-アミノ吉草酸、 ε —アミノカプロン酸、アントラニル酸、トラネキサム酸、プロリン、これらのエステル、アミノエチルスルホン酸およびアミノエチルスルヒィン酸からなるァミノ酸群から選ばれる化合物またはセロトニンとを混合酸無水物法により縮合し、マレイン酸（またはフマール酸）モノトコフエロールのそれぞれ対応する酸アミドとした後、さらにこれらとグル夕チオン、ァーグル夕ミルシスティン、システイン、ぺニシラミン、これらのエステルおよびシステナミンからなる SH化合物群から選ばれる化合物とを付加反応させることを特徴とする請求項 1記載のビ夕ミン Ε誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の製造法。

2 1 . 請求項 1 一 1 6の記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる肝障害抑制剤。

2 2 . 請求項 1 一 1 6の記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる抗白内障剤。

2 3 . 請求項 1 一 1 6の記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる脳代謝改善剤。

2 4 . 請求項 1 一 1 6の記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる抗酸化剤。

2 5 . 請求項 1 一 1 6の記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる化粧品。補正書の請求の範囲

[1 999年 5月 28日（28. 05. 99 ) 国際事務局受理：出願当初の請求の範囲 1 8は補正された；他の請求の範囲は変更なし。（ 1頁） ]

11. S - 〔2— (N—カルボニルアミノエチルスルホン酸）一 1一（ctートコフェリル一 6—イロキシカルボニル）ェチル〕ぺニシラミンである請求項 1記載のビタミン E誘導体またはその薬理学的に許容できる塩，

12. S— 〔2— （N—カルボニルアミノエチルスルホン酸） —1— (α—トコフェリル一 6—イロキシカルポニル）ェチル〕システナミンである請求項 1記載のビタミン Ε誘導体またはその薬理学的に許容できる塩，

13. S— 〔2— （Ν—力ルポニルグリシンェチル） — 1一（α—トコフェリルー 6—イロキシカルボニル）ェチル〕ダルタチオンである請求項 1記載のビ夕ミン Ε誘導体またはその薬理学的に許容できる塩，

14. S— 〔2— （Ν—カルボニルアミノエチルスルホン酸）ー1一（α—トコフェリル一 6—イロキシカルボニル）ェチル〕グルタチオンイソプロピルエステルである請求項 1記載のビタミン Ε誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。

15. S— 〔2— (Ν—力ルポニルアミノエチルスルフィン酸）一 1一（α— トコフェリル一 6—イロキシカルポニル〉ェチル〕ダルタチオンである請求項 1 記載のビタミン Ε誘導体またはその薬理学的に許容できる塩.

16. S— 〔2— （Ν—カルボ二ルブロリル） —1— (α—トコフェリル一 6 一イロキシカルボニル）ェチル〕グルタチオンである請求項 1記載のビタミン Ε 誘導体またはその薬理学的に許容できる塩.

17. 次の式（IV) [式中、 Ri および R₂ は、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示す， ] で表されるマレイン酸（またはフマール酸）モノトコフエロール，

18. ビタミン Eと無水マレイン酸を反応させることを特徴とする請求項 17記載のビ夕ミン E誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の製造法.

19. ビタミン Eと無水マレイン酸を反応させてマレイン酸（またはフマール

- 30 - «正された用紙 (条約第条）

条約 1 9条に基づく説明書

本補正は、請求の範囲における請求項 1 8について、当該請求項が正しくは請求項 1 ：従属する請求項である旨訂正したものである。