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WO1999033470A1 - ANTI $i(HELICOBACTER PYLORI) - Google Patents

ANTI $i(HELICOBACTER PYLORI) Download PDF

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WO1999033470A1
WO1999033470A1 PCT/JP1998/005876 JP9805876W WO9933470A1 WO 1999033470 A1 WO1999033470 A1 WO 1999033470A1 JP 9805876 W JP9805876 W JP 9805876W WO 9933470 A1 WO9933470 A1 WO 9933470A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
carbons
phenyl
carbon atoms
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1998/005876
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Motohiro Suzuki
Naohiro Yamada
Hisanori Wakita
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toray Industries Inc
Original Assignee
Toray Industries Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toray Industries Inc filed Critical Toray Industries Inc
Publication of WO1999033470A1 publication Critical patent/WO1999033470A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
    • A61K31/5585—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes having five-membered rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. prostacyclin

Definitions

  • the present invention contemplates a drug for preventing or treating a medically or silently related disease associated with Helicobacter genus bacterial infection, and a method for preventing or treating the disease.
  • the present invention relates to a medicament for preventing or treating a disease associated with Helicobacter pylori infection, particularly peptic ulcer, and a method for preventing or treating the same in humans. . Background art
  • Helicobacter pylori is a gram-negative bacillus (La nc et :, 1, 1273–1275, 1983) isolated from gastric mucosa of gastric ulcer patients in 1983 by Australia's Marsha 11 and Warren, and has recently become chronic. It has been attracting attention as a causative factor in human upper gastrointestinal diseases such as gastritis, gastric and duodenal ulcers, gastric cancer and lymphoma.
  • Helicopter from the dog's intestinal tract-Helicobacter cisterc anis Helicobacter mustera from the stomach of Ferret, Helicobacter b. Ferris from the stomach of dogs and cats.
  • Helic ob ac terfe 1 is
  • Helicobacter heirmani Helicobacter obac ter heilmanni
  • Helicobacter hepatics from the liver and intestine of mice.
  • helicopter * kita ** bilis Helic ob ac terbi 1 is), helicopter muridalum (He 1 ic ob ac ter mu ridar um), etc. have been found in the intestinal tract of rats.
  • helicobacter ferris not only infects humans and induces gastritis, but also infects animal species that are carcinogenic, such as by infecting mice. It has also been reported to cause lesions.
  • Prostaglandins are a group of naturally occurring substances with a wide variety of biological activities and have a common prostanoic acid skeleton.
  • Naturally occurring PGs are classified into PGAs, PGBs, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGIs, PGJs due to their five-membered structural characteristics. It is further classified into subclasses such as 1, 2, and 3 depending on the degree of unsaturation and oxidation state. Many synthetic analogs of these PGs are also known.
  • an object of the present invention is to provide a clinically useful anti-helicopter agent and a method for preventing or treating the same. Disclosure of the invention
  • the present invention relates to an anti-Helicobacter agent comprising a prostanoic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a prophylactic or therapeutic method using the same.
  • the brostanoic acid derivative of the present invention is any of PGAs, PGBs, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGIs, and PGJs having a prostanoic acid skeleton. It may also be a derivative of any of the subclasses such as 1, 2, and 3, which are classified according to the degree of unsaturation and the state of oxidation.
  • the brostanoic acid derivative of the present invention includes not only natural but also any synthetic derivative.
  • the carbon number of the basic skeleton of brostanoic acid is generally 20, but the carbon number of the prostanoic acid derivative of the present invention is not particularly limited.
  • pro Stan acid derivative used in the present invention may be a PG 1 2 derivatives or any salt thereof, but further good Mashiku the following general formula (I)
  • Z is a valence bond, or a linear or branched alkylene represented by C t H 21 ,
  • R 3 is a substituted consequent opening alkyl cycloalkyl, or R 4 of 1-3 carbon atoms substituted with 3-12 of 3 to 12 carbon atoms, R 4 is hydrogen Or alkyl having 1 to 5 carbon atoms,
  • n is an integer from 1 to 5
  • R 5 is hydrogen or benzoyl
  • R s is phenyl, P-bromophenyl, p-chlorophenyl, p-biphenyl, p-nitrophenyl, p-penzamide phenyl, 2-naphthyl,
  • R 7 is hydrogen or straight or branched alkyl having 1 to 30 carbon atoms or aralkyl
  • P is an integer from 1 to 5, or
  • R 8 is alkyl or acyl having 1 to 30 carbon atoms
  • R 9 is hydrogen, linear alkyl having 1 to 12 carbons, branched alkyl having 3 to 12 carbons, cycloalkyl having 3 to 12 carbons, cycloalkylalkylene having 4 to 13 carbons, phenyl, Substitution! : Nil (wherein the substituent is as defined in the above (A) 5)), aralkyl having 7 to 12 carbon atoms or one S02R 1 . And R 1 .
  • R 9 Represents alkyl having 1 to 10 carbons, cycloalkyl having 3 to 12 carbons, phenyl, substituted phenyl (where substituted grave is the same as in the case of (A) 5) above), and aralkyl having 7 to 12 carbons,
  • Two R 9 s may be the same or different, but one is — SOzR 1 .
  • Other R 9 shall not be -S 0 2 R 1 °, or
  • Y is hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, chlorine, bromine, fluorine, formyl, methoxy, or nitro
  • B is one X-C ( R: 1) (R 12) oR 13 wherein R 11 is hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, R 1 3 is hydrogen, Ashiru 1 to 14 carbon atoms, 6 to 15 carbon atoms Aroiru, tetrahydro Vilanyl, tetrahydrofuranyl, 1-ethoxyshethyl or t-butyl, and X is
  • R 12 is
  • Ar 2 is phenyl, ⁇ -naphthyl, ⁇ -naphthyl), or at least one of chlorine, bromine, fluorine, iodine, trifluoromethyl, and carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms. Alkyl, nitro, cyano, methoxy, phenyl or phenyl substituted phenyl; or
  • C t H 2t is the same as defined above, and R ′′ is a straight-chain alkyl having 1 to 6 carbons, a branched alkyl having 3 to 6 carbons, phenyl, at least one chlorine, bromine, fluorine, iodine, and trifur.
  • Substituted with 1 to 4 carbon atoms such as orthomethyl, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, nitro, cyano, methoxy, phenyl or phenoxy-substituted phenyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or linear alkyl having 1 to 4 carbon atoms Represents cyclopentyl or cyclohexyl,
  • R 1S and R 16 represent hydrogen, methyl, ethyl, propyl or butyl, or
  • u is an integer of 1 to 7
  • C u H 2 u represents a linear or branched alkylene
  • R 17 represents a linear alkyl having 1 to 6 carbons
  • E is hydrogen, or —OR 18, where R 18 is a C 1-12 acyl, a C 7-15 aroyl or R 2 (where R 2 is the same as defined above), and the general formula is d Body, 1 body or 1 d body]
  • the prostanoic acid derivative of the present invention can be produced by a known method.
  • the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof is disclosed in Japanese Patent Publication No. 5-3672, Japanese Patent Publication No. 2-2122, Japanese Patent Publication No. 2-5 758 Can be produced by the method described in
  • prostanoic acid derivative represented by the above general formula (I) include, for example, the following derivatives.
  • salts of the above-mentioned exemplified compounds include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, methylamine salt, dimethylamine salt and trimethylamine. Salts, amine salts such as methylpiperidine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt and lysine salt, ammonium salt, and basic amino acid salt.
  • the brostanic acid derivative according to the present invention can be administered orally or parenterally for prevention or treatment.
  • solid preparations such as tablets, granules, capsules and powders, or liquid preparations such as syrups and elixirs can be used.
  • parenteral administration preparations such as injection preparations, rectal preparations, skin external preparations, inhalants and the like can also be used.
  • the prostanoic acid derivative in the present invention can be administered by adding excipients, stabilizers, and the like that are commonly used in the formulation of drugs.
  • excipients include, for example, animal oils, vegetable oils, paraffin, gum arabic, or sugars such as flour, lactose, saccharose, fructose, dextrin, mannitol, etc.
  • Inorganic salts such as calcium carbonate, calcium sulfate, etc .
  • organic acid salts such as sodium citrate, sodium lactate, magnesium stearate
  • water-soluble such as methylcellulose, gelatin, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, hydroxyethyl cellulose
  • alcohols such as anionic polymers, ethanol, glycerin, propylene glycol, and sorbitol, surfactants such as sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, and glycerin fatty acid ester are used.
  • the brostanic acid derivative of the present invention is effective for the prevention and treatment of medical or veterinary diseases associated with infection with Helicobacter bacteria, and in humans, Helicobacter pylori. It is effective, but not limited to, in the prevention and treatment of infection-related diseases, especially peptic ulcers.
  • the dosage of the brostanic acid derivative of the present invention varies depending on the age, body weight, disease state, dosage form, etc. of the patient, but usually 1 to 1000 mg per adult is administered once or several times a day. can do.
  • a disc was placed on each medium coated with the bacteria, and the test compound dissolved in dimethylsulfoxide was impregnated with 101, and then cultured at 37 ° C in 100% air for 1 to 2 days. After completion of the culture, the diameter of the growth arresting circle formed around the disc was measured, and the diameter was determined according to the calculation formula of Hu1tmark et al. (The EMBO Journal, 2, 571—576, 1983). The bactericidal concentration (LC) of each test compound was calculated. From these results, it was confirmed that the prostanoic acid derivative did not act on bacteria other than the genus Helicobacter, and that the antibacterial activity of the prostanoic acid derivative was selectively expressed in bacteria belonging to the genus Helicobacter (Table 4). ).
  • the brostanic acid derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibits a selective eradication effect against Helicobacter genus bacteria. Therefore, the use of the compound of the present invention makes it possible to safely prevent or treat medical or medical diseases related to infection with Helicobacter bacteria, such as peptic ulcers.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
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Description

明細書 抗ヘリコバクター剤 技術分野
本発明は、 ヘリコバクタ一属細菌感染に関連する医学的ないしは默医学的な疾 息の予防もしくは治療を目的とした薬剤ならびに同疾息に対する予防もしくは治 療方法に閧する。 本発明は、 ヒ卜においては、 ヘリコバクタ一 'ビロリ （He l i c ob ac t e r py l o r i) 感染に関連する疾息、 特に消化性潰瘍の予 防もしくは治療を目的とした薬剤ならびにその予防もしくは治療方法に関する。 背景技術
ヘリコバクタ一 .ピロリは、 1983年にオーストラリアの Ma r s h a 1 1 と War r e nにより胃潰瘍患者の胃粘膜より分離されたグラム陰性桿菌 （La nc e t：、 1、 1273— 1275、 1983) で、 近年、 慢性胃炎、 胃 ·十二 指腸潢瘍、 胃癌あるいはリンパ腫などのヒトの上部消化管疾患における病原因子 として注目されている。
1994年 2月に米国で開催された N I H Con s en su s Conf e r e n c eにおいては、 「消化性潰瘍疾患とヘリコバクタ一 ·ピロリ感染」 に関 する統一見解が公表され （ NIH Cons ensu s, He 1 i cob ac t e r py l or i i n p ep t i c u l c e r d i s e a s e s、 JA MA、 272、 65— 69、 1994 ) 、 「へリコパクター - ピロリ感染が確 認された消化性潢瘍は、 初発 ·再発を問わず、 抗分泌薬に抗菌剤を加えた除菌療 法を必要とする」 とした勧告が行われた。
現在のところ、 ヘリコバクタ一 .ピロリを除菌するために、 抗生剤を中心とし た様々な薬剤の組み合わせが試みられている。 欧米では、 ビスマス製剤、 メトロ ニダゾ一ルと抗菌剤を併用する三剤併用療法、 また、 酸分泌抑制剤のプロトンポ ンブ阻害薬とァモキシシリンを併用する二剤併用療法が主流となっている。 また 、 最近では、 プロウノトール、 ソファルコンとァモキシシリンを併用する療法も 行われているが、 これらのいずれの療法においても充分な除菌率は得られていな い。 加えて、 抗生剤の投与によっては、 下痢などの副作用が懸念されるばかりで なく、 除菌に失敗した場合、 耐性菌が出現する危険性も指摘され始めている。 —方、 ヘリコバクタ一 .ピロリ以外にも、 多くの動物種からへリコパクター属 細菌が発見されている。 ィヌの腸管からへリコパクター -力ニス （He l i c o ba c t e r c an i s) 、 フエレツ卜の胃からヘリコバクタ一 ·ムステラ （ He l i c obact e r mu s t e r ae) 、 ィヌおよびネコの胃からヘリ コバクタ一 ·フェリス （He l i c ob ac t e r f e 1 i s ) 、 ヘリコバク タ— ·ヘイルマ二 （He l i c ob ac t e r he i lmann i) 、 マウス の肝臓および腸管からヘリコバクタ一 .へパティクス （He l i c ob ac t e r he p at i cu s) 、 ヘリコノヽ *クタ一 *ビリス （He l i c ob ac t e r b i 1 i s) 、 ネズミの腸管からヘリコパクター ·ムリダルム （He 1 i c ob ac t e r mu r i d a r um) などが発見されており、 それぞれの動物 種において胃炎、 腸炎、 肝脇瘍などの病原性を有することが知られている。 さら に、 へリコパクター .フェリスはヒトに感染して胃炎を誘発するのみでなく、 マ ゥスに感染して発癌性を示すなど、 本来の宿主と異なった動物種にも感染して消 化器病変を引き起こすことも報告されている。
プロスタグランジン （PG) は天然に存在し多彩な生理活性を持つ一群の物質 であり、 共通のプロスタン酸骨格を有する。 天然に存在する PG類はその 5員琼 の構造的な特徴により PG A類、 PGB類、 PGC類、 PGD類、 PGE類、 P GF類、 PGG類、 PGH類、 PGI類、 PG J類に分類され、 さらに不飽和度 や酸化の状態によって 1、 2、 3などのサブクラスに分類される。 また、 これら の P G類には多くの合成類似体も知られている。 このうち PGI2の特徴的構造で あるェキソエノ一ルェ一テルの部分の構造をィンタ- m—フエ二レンに変換した 骨格を有する安定な PG I 2誘導体が特公平 1 - 53672号公告、 特公平 2 - 1 2226号公告、 特公平 2 - 57548号公告に記載されており、 それらが消化 性潢疡治療薬として有効であることも開示されている。 しかし、 これらのプロス タン酸誘導体がヘリコバクタ一 ·ピロリなどのへリコバクタ一属細菌に対して抗 菌作用を有することは全く未知であつた。 上述の N I H勧告より、 上部消化管疾患、 とくに消化性潢瘙の治療においては 、 ヘリコバクタ一 · ビロリに対して選択的に抗菌作用を発現し、 かつ耐性菌を誘 導しない物質を新たな治療薬として開発することが課題としてあげられる。
本発明はこの課題を解決すべく、 臨床上有用な抗へリコパクター剤ならびに予 防もしくは治療方法を提供することを目的とする。 発明の開示
本発明は、 プロスタン酸誘導体またはその医薬旳に許容される塩を有効成分と する抗ヘリコバクタ一剤ならびにそれを用いた予防または治療方法である。 発明を実施するための最良の形態
本発明のブロスタン酸誘導体とは、 プロスタン酸骨格を有する PGA類、 PG B類、 PGC類、 PGD類、 PGE類、 PGF類、 PGG類、 PGH類、 PGI 類、 PG J類のいずれの誘導体であってもよく、 また不飽和度や酸化の状態によ つて分類される 1、 2、 3などのサブクラスのいずれの誘導体であってもよい。 また、 本発明のブロスタン酸誘導体は、 天然のみでなくいかなる合成誘導体も含 む。
さらに一般にブロスタン酸の基本骨格の炭素数は 20であるが、 本発明のプロ スタン酸誘導体の炭素数ば特に規定されない。 本発明で好ましく用いられるプロ スタン酸誘導体は PG 12誘導体またはそれらのいずれの塩でもよいが、 さらに好 ましくは下記一般式 （ I )
Figure imgf000005_0001
[式中、 R1は、
(A) 一 C〇OR2、 ここで R2は、
1) 水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、
2) 炭素数 1〜12の直鎖アルキルまたは炭素数 3〜 14の分吱アルキル、
3) -Z-R3
ここで Zは原子価結合、 または C t H 21で表される直鎖または分吱アルキレンであ 、
tは 1〜6の整数を示し、 R3は炭素数 3〜12のシクロアルキルまたは R4の 1 〜 3個で置換された炭素数 3〜 12の置換シク口アルキルであり、 R4は水素ま たは炭素数 1〜5のアルキル、
Figure imgf000006_0001
ここで nは 1〜5の整数、
5) -Z-Ar 1
ここで Zは前記定義に同じ、 A r 1はフエニル、 α—ナフチル、 β—ナフチ)レ、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 α—フリル、 β—フリル、 α -チ ェニル、 ）8 -チェニルまたは置換フエニル （ここで置換基は少なくとも 1個の塩 素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素、 トリフルォロメチル、 炭素数 1〜4のアルキル、 二 トロ、 シァノ、 メトキシ、 フエニル、 フエノキシ、 ρ—ァセ卜アミドベンズアミ ド、 - CH = N - ΝΗ - C (二 0) - NH2、 -NH-C ( =〇） Ph、 - NH 一 C ( = 0) 一 CH3または、 — NH— C ( = 0) —NH2であるもの） 、
6) -CtH2tCOOR4
ここで CtH2t、 R4は前記定義に同じ、
7) - CtH2tN (R4) 2
ここで CtH2t、 R ま前記定義に同じ、
8) -CH (R5) - C ( =〇） - R6
ここで R5は水素またはペンゾィル、 Rsはフエニル、 P -ブロモフエニル、 p— クロ口フエニル、 p—ビフエニル、 p—ニトロフエニル、 p—ペンズアミ ドフ ェニル、 2—ナフチル、
9) 一 C。H2。— W—R7 ここで Wは— CH = CH -、 一 CH二 CR7 -、 または— C三 C一であり、 R7は 水素または炭素数 1〜30の直鎖もしくは分岐アルキルま^はァラルキルであり
、 pは 1〜5の整数、 または、
10) -CH (CH2〇R8) 2
ここで R8は炭素数 1〜 30のアルキルまたはァシル、
(B) - CH2〇H
(C) - C ( = 0) N (R9) 2
ここで R9は水素、 炭素数 1〜12の直鎖アルキル、 炭素数 3〜12の分岐アルキ ル、 炭素数 3〜12のシクロアルキル、 炭素数 4〜13のシクロアルキルアルキ レン、 フ ニル、 置換フ！：ニル （ここで置換基は上記 （A) 5) の場合と同義） 、 炭素数 7〜12のァラルキルまたは一 S02R1。を表わし、 R1。は炭素数 1〜 10のアルキル、 炭素数 3〜 12のシクロアルキル、 フエニル、 置換フエニル （ ここで置換墓は上記 （A) 5) の場合と同義） 、 炭素数 7〜12のァラルキルを 表わし、 2つの R9は同一でも異なっていてもよいが、 一方が— SOzR1。を表わ す場合は他の R9は - S 02 R 1 °ではないものとする、 または、
(D) -CH2OTHP (THPはテトラヒドロビラ二ル基） であり、 Aは、
1) - (CH2) m -
2) -CH = CH-CH2-
3) - CH2- CH = CH -
Figure imgf000007_0001
5) - CH = CH -
6) 一〇— CH2—、 または、
7) — C三 C一であり、
ここで mは 1〜3の整数を示し、 Yは、 水素、 炭素数 1〜4のアルキル、 塩素、 臭素、 フッ素、 ホルミル、 メ卜キシ、 またはニトロであり、 Bは、 一 X - C (R ：1) (R12) OR13ここで R11は水素または炭素数 1〜4のアルキルであり、 R 13は水素、 炭素数 1〜14のァシル、 炭素数 6〜15のァロイル、 テトラヒドロ ビラニル、 テ卜ラヒドロフラニル、 1—エトキシェチルまたは t—ブチルであり 、 Xは、
Figure imgf000008_0001
2) —CH = CH -、 または、
3) — C三 C一であり、
R12は、
1) 炭素数 1〜12の直鎖アルキル、 炭素数 3〜14の分岐アルキル、 または
2) -Z-Ar 2
ここで Zは前記定義に同じ、 A r 2はフエニル、 α—ナフチル、 β—ナフ千)レ、 または少なくとも 1個の塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素、 トリフルォロメチル、 炭 素数 1〜4のアルキル、 ニトロ、 シァノ、 メトキシ、 フエニルもしくはフエノキ シ置換したフエニルを表わし、 または、
Figure imgf000008_0002
ここで CtH2tは前記定義に同じ、 R"は炭素数 1~6の直鎖アルキル、 炭素数 3〜6の分岐アルキル、 フヱニル、 少なくとも 1個の塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ 素、 トリフルォロメチル、 炭素数 1~4のアルキル、 ニトロ、 シァノ、 メトキシ 、 フエニルもしくはフエノキシ置換したフエニル、 シクロペンチル、 シクロへキ シル、 または、 炭素数 1〜4の直鎖アルキルの 1〜4個で置換されたシクロペン チルまたはシクロへキシルを表わし、 または、
4) -Z-R3
ここで Z、 R3は前記定義に同じ、
Figure imgf000008_0003
ここで CtH2tは前記定義に同じ、 R1S、 R16は水素、 メチル、 ェチル、 プロピ ル、 またはプチルを表わし、 または、
6) - CuH2u-C三 C- R17
ここで uは 1〜 7の整数であり、 C u H 2 uは直鎖または分岐アルキレンを表わし 、 R17は炭素数 1〜6の直鎖アルキルを表わし、
Eは、 水素、 または—OR18ここで R18は炭素数 1〜 12のァシル、 炭素数 7〜 15のァロイルまたは R2 (ここで R2は前記定義に同じ） を表わし、 一般式は d 体、 1体または d 1体を表わす]
で表される 4、 8—インタ— m—フヱニレンブロスタグランジン I 2誘導体または その医薬的に許容される塩が用いられる。 ' 本発明のプロスタン酸誘導体は、 公知の方法で製造することができる。 例えば 一般式 （ I ) で表わされる化合物またはその塩は、 特公平 1 - 5 3 6 7 2号公告 、 特公平 2 - 1 2 2 2 6号公告、 特公平 2 - 5 7 5 4 8号公告に記載されている 方法により製造することができる。
上記一般式 （I ) で表わされるプロスタン酸誘導体の具体例としては、 例えば 下記に示す誘導体をあげることができる。
[表 1 ] ブロス夕ン酸銹導体の具体例
化合物番号 R1 Ar B E
1 -CH20H -(CH2)2- -CH=CH-CH(OH>C(CH2)2-OPh -OH つ -CH20H -CH=CH- -CH=CH-CH(OH)-(CH2)4-CH3 -OH
3 -CH20H -C≡C- -CH=CH-CH(OH)-C(CH2 )2 -OPh -OH
また、 上記の例示化合物の医薬的に許容される塩としては、 ナトリウム塩、 力 リウム塩などのアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ 土類金属塩、 メチルァミン塩、 ジメチルァミン塩、 卜リメチルァミン塩、 メチル ピぺリジン塩、 エタノールアミン塩、 ジエタノールアミン塩、 トリエタノールァ ミン塩、 リジン塩などのアミン塩、 アンモニゥム塩、 あるいは塩基性アミノ酸塩 などがあげられる。
本発明におけるブロスタン酸誘導体は、 予防ないしは治療のために、 経口的あ るいは非経口的に投与することができる。 経口投与剤としては、 錠剤、 顆粒剤、 カブセル剤、 粉末剤などの固形製剤、 あるいはシロップ剤、 エリキシル剤などの 液状製剤とすることもできる。 また、 非経口投与剤として、 注射剤、 直腸投与剤 、 皮膚外用剤、 吸入剤などとすることもできる。
本発明におけるプロスタン酸誘導体は、 薬剤の製剤化において通常使用されて いる賦形剤、 安定化剤などを添加して投与することもできる。 このような添加剤 としては、 例えば、 動物油、 植物油、 パラフィン、 アラビアゴム、 または濺粉、 ラクト一ス、 サヅカロ一ス、 フ'ドウ糖、 デキストリン、 マンニトールなどの糖類 、 炭酸カルシウム、 硫酸カルシウムなどの無機塩類、 クェン酸ナトリウム、 乳酸 ナトリウム、 ステアリン酸マグネシウムなどの有機酸塩、 メチルセルロース、 ゼ ラチン、 ポリエチレングリコール、 ポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリド ン、 ヒドロキシェチルセルロースなどの水溶性ポリマ一、 エタノール、 グリセリ ン、 プロピレングリコ一ル、 ソルビ卜一ルなどのアルコ一ル、 ソルビタン脂肪酸 エステル、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、 グリセリン脂肪酸ェ ステルなどの界面活性剤等が用いられる。
本発明のブロスタン酸誘導体は、 ヘリコパクター属細菌感染に関連する医学的 ないしは獣医学的な疾患の予防ならびに治療に有効であり、 ヒトにおいては、 へ リコバクタ一 *ピロリ （He l i c ob ac t e r p y 1 o r i ) 感染に関連 する疾患、 特に消化性湞瘍.の予防ならびに治療に有効であるが、 これらに限定さ れるものではない。
本発明のブロスタン酸誘導体の投与量は、 患者の年齢、 体重、 病態、 あるいは 投与剤形などによっても異なるが、 通常、 成人 1人あたり l〜 1000mgを 1 日 1回ないしは数回に分けて投与することができる。
【実施例】
以下、 本発明を実施例により詳細かつ具体的に示す。
実施例 1
ブロスタン酸誘導体のヘリコパクター ·ピロリに対する抗菌活性の測定： へリコパクター .ピロリ （ATCC43504、 ATCC 43526、 TK1 402の 3株） を塗布した 7%ゥマ血液を含むプレイン .ハート ' インフユ一ジ ヨン寒天培地にブランクディスク （ぺクトン .アンド ·ディッキンソン社製） を おいた。 ディスクにジメチルスルホキシドに溶解した被検化合物 10 1を染み 込ませたのち、 5%〇2、 10%C〇2、 85%N2の微好気下、 37°Cにて 4日間 培菱した。 培菱終了後、 ディスク周囲に形成された発育阻止円の直径を測定し、 Hu 1 t ma r kらの計算式 （Th e EMBO J ou r na l , 2, 571 - 576 , 1983) にしたがって各被検化合物の殺菌濃度 （LC) を算出した 。 これらの結果から、 プロスタン酸誘導体がヘリコバクタ一 'ピロリに対して抗 菌活性を有することが確認された （表 2) 。 [表 2〗 ブロスタン ^のノ コパクター . ビコリに讨する抗菌活性 （¾菌¾度 L C )
ヘリコパクター . ビロリ菌株
化合物番号 単位
ATCC43504 ATCC43526 T 1402 ジメチルスルホ才キシド NO ND ND
1 u M 162±26 153土 107土 9
2 uM 6±19 162±19 180±35
3 M 311±46 324 ±47 242 ±64 D-noc doomed (検出されす） 実施例 2
プロスタン酸誘導体のヘリコパクター属細菌に対する抗菌活性の測定：
ヘリコバクタ一 'ムステラ （ATCC43772) およびへリコバクタ一 .ム リダルム （ATCC49282) を塗布した 7 %ゥマ血液を含むブレイン .ハー 卜 ·インフユ一ジョン寒天培地にプランクディスク （べクトン ·アンド .ディッ キンソン社製） をおいた。 ディスクにジメチルスルホキシドに溶解した被検化合 物 10 y 1を染み込ませたのち、 5%02、 10%C〇2、 85%N2の徴好気下、 37°Cにて 4日間培養した。 培養終了後、 ディスク周囲に形成された発育阻止円 の直径を測定し、 Hu 1 t ma r kらの計算式 （Th e EMBO J o u r n a l、 2、 571— 576、 1983) にしたがって各被検化合物の殺菌濃度 （ LC) を算出した。 これらの結果から、 プロスタン酸誘導体がへリコパクター属 細菌に対して抗菌活性を有することが確認された （表 3) 。
ヘリコノ クタ一 .ムステラ へリコパクター .ムリダルム 化合物番号 単位
ATCC43772 ATCC49282 ジメチルスルホ才キシド D ND
1 ,u M 181 68.6
ND=noc dacc xJ ((^出され T) 実施倒 3
ブロスタン酸誘導体のヘリコパクター属以外の細菌に対する抗菌活性の測定： 大腸菌 （ATCC 43827 ) 、 黄色ブドウ球菌 （081119— 016およ び 081120-073の 2臨床分離株） 、 および乳酸桿菌 （ ATCC 4356 、 ATCC 12315、 ATCC 35020の 3菌種） に対する抗菌活性を調べ た。 培地として、 大腸菌には薬剤感受性ディスク用培地 （日研生物社製） 、 黄色 ブドウ球菌には卜リブトソィ寒天培地、 乳酸桿菌にはラク卜バシリ MR S寒天培 地を用いた。 菌を塗布した各培地上にディスクをおき、 これにジメチルスルホキ シドに溶解した被検化合物を 10 1染み込ませたのち、 100%空気、 37°C で 1〜2日間培養した。 培菱終了後、 ディスク周囲に形成された発育阻止円の直 径を測定し、 Hu 1 t ma r kらの計算式 （Th e EMBO J ou r na l 、 2、 571— 576、 1983 ) にしたがって各被検化合物の殺菌濃度 （LC ) を算出した。 これらの結果から、 プロスタン酸誘導体はへリコパクター属以外 の細菌には作用せず、 プロスタン酸誘導体の抗菌活性はへリコバクタ一属細菌に 対して選択的に発現されることが確認された （表 4) 。
[表 4〗 ブロスタン ¾锈導体のへリコパクター ¾以外の细菌に対する抗菌活性 （殺菌濃度 LC)
菌 黄色ブドウ球菌 乳酸桿菌
化合物番号 単位
ATCC43827 081119-016 081120-073 ATCC4356 ATCC12315 ATCC35020 ジメチルスルホ才キシド ND ND ND D ND ND
1 ND ND ND ND ND ND
2 Αί ND ND D ND ND ND
3 uU ND ND ND ND D ND
ND=noc deteatd (検出されす）
産業上の利用可能性
本発明のブロスタン酸誘導体またはその医薬的に許容される塩は、 ヘリコバク タ一属細菌に対して選択的な除菌効果を示すことが明らかとなった。 したがって 、 本発明の化合物を使用することによって、 消化性 ¾瘍など、 へリコパクター属 細菌感染に関連する医学的ないしは酞医学的疾患を安全に予防あるいは治療する ことが可能となる。

Claims

請求の範囲
1. ブロスタン酸誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする抗へ リコバクタ一剤。
2. ブロスタン酸誘導体がプロスタグ I 2誘導体である請求項 1記载の抗 ヘリコパクター剤。
3. プロスタグランジン 12誘導体が下記の一般式 （I)
Figure imgf000013_0001
[式中、 R1は、
(A) 一 C〇〇R2、 ここで R2は、
1) 水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、
2 ) 炭素数 1〜 12の！:鎖アルキルまたは炭素数 3〜 14の分岐アルキル、
3) -Z-R3
ここで Zは原子価結合、 または CtH2tで表される直鎖または分岐アルキレンであ り、 tは 1〜6の整数を示し、 R3は炭素数 3〜 12のシクロアルキルまたは R 4の 1〜 3個で置換された炭素数 3〜 12の置換シク口アルキルであり、 R4は水 素または炭素数 1〜 5のアルキル、
4) ― (CH2CH2〇） nCHs
ここで nは 1〜5の整数、
5) -Z-Ar 1
ここで Zは前記定義に同じ、 A はフエニル、 α-ナフチル、 β—ナフ千)レ、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 α—フリル、 /S—フリル、 α -チ ェニル、 一チェニルまたは置換フエニル （ここで置換基は少なくとも 1個の塩 素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素、 トリフルォロメチル、 炭素数 1〜4のアルキル、 二 トロ、 シァノ、 メトキシ、 フエニル、 フエノキシ、 ρ—ァセトアミドペンズアミ ド、 - CH = N - NH - C ( = 0) - NH2、 -NH-C ( = 0) - Ph、 -NH 一 C ( =〇） 一 CH3または、 一 NH— C ( =〇） — NH2であるもの） 、
6) -CtH2tCOOR4
ここで CtH2t、 R4は前記定義に同じ、
7) - CtH2tN (R4) 2
ここで CtH2t、 R4は前記定義に同じ、
8) -CH (R5) - C ( = 0) -R6
ここで R5は水素またはべンゾィル、 R6はフヱニル、 p—ブロモフエニル、 p— クロ口フエニル、 P—ビフエニル、 p—ニトロフエニル、 p—ペンズアミドフエ ニル、 2—ナフチル、
Figure imgf000014_0001
ここで Wは— CH = CH―、 — CH = CR7—、 または— C三 C一であり、 R7は 水素または炭素数 1〜30の！:鎖もしくは分岐アルキルまたはァラルキルであり 、 pは 1〜5の整数、 または、
10) -CH (CH2〇R8) 2
ここで R8は炭素数 1〜 30のアルキルまたはァシル、
(B) -CH2OH
(C) - C ( =〇） N (R9) 2
ここで R9は水素、 炭素数 1〜12の直鎖アルキル、 炭素数 3〜12の分岐アルキ ル、 炭素数 3〜 12のシクロアルキル、 炭素数 4〜 13のシクロアルキルアルキ レン、 フ ニル、 置換フ: nニル （ここで置換基は上記 （A) 5) の場合と同義） 、 炭素数 7〜12のァラルキルまたは—S02R1。を表わし、 R1Qは炭素数 1〜 10のアルキル、 炭素数 3〜 12のシクロアルキル、 フエニル、 置換フエニル （ ここで置換基は上記 （A) 5) の場合と同義） 、 炭素数 7〜12のァラルキルを 表わし、 2つの R9は同一でも異なっていてもよいが、 一方が— S02R1。を表わ す場合は他の R 9は— S〇 2 R 1。ではないものとする、 または、 (D) — CH2〇THP (THPはテ卜ラヒドロビラニル基） であり、 Aは、
1) - (CH2) m -
2) - CH二 CH - CH2 -
3) -CH2-CH = CH-
Figure imgf000015_0001
5) - CH=CH-
6) — 0— CH2—、 または、
7) — C三 C—であり、
ここで mは 1〜3の整数を示し、
Yは、 水素、 炭素数 1〜4のアルキル、 塩素、 臭素、 フソ素、 ホルミル、 メトキ シ、 またはニトロであり、 Bは、 — X-C (R11) (R12) 〇R13ここで R11は 水素または炭素数 1〜4のアルキルであり、 R13は水素、 炭素数 1〜14のァシ ル、 炭素数 6〜15のァロイル、 テトラヒドロビラニル、 テトラヒドロフラニル 、 1—エトキシェチルまたは t一ブチルであり、 Xは、
1) - CH2 - CH2 -
2) — CH = CH -、 または、
3) 一 C三 C一であり、
R12は、
1) 炭素数 1〜12の直鎖アルキル、 炭素数 3〜14の分岐アルキル、 または
2) - Z - Ar 2
ここで Zは前記定義に同じ、 A r 2はフエニル、 α-ナフチル、 β—ナフチ)レ、 または少なくとも 1個の塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素、 トリフルォロメチル、 炭 素数 1〜4のアルキル、 ニトロ、 シァノ、 メトキシ、 フエニルもしくはフエノキ シ置換したフエニルを表わし、 または、
Figure imgf000015_0002
ここで CtH2tは前記定義に同じ、 R 14は炭素数 1〜6の直鎖アルキル、 炭素数 3〜6の分岐アルキル、 フエニル、 少なくとも 1個の塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ 素、 トリフルォロメチル、 炭素数 1〜4のアルキル、 ニトロ、 シァノ、 メトキシ 、 フエニルもしフエノキシ置換したフエニル、 シクロペンチル、 シクロへキシル 、 または、 炭素数 1〜4の直鎖アルキルの 1〜4個で置換されたシクロペンチル またはシクロへキシルを表わし、 または、
4) -Z-R3
ここで Z、 R3は前記定義に同じ、
5) -CtH2t-CH = C (R1S) R16
ここで CtH2tは前記定義に同じ、 R1S、 R1Sは水素、 メチル、 ェチル、 プロピ ル、 またはプチルを表わし、 または、
6) - CuH2u - C三 C- R17
ここで Uは 1〜 7の整数であり、 C u H 2 uは直鎖または分吱アルキレンを表わし 、 R 17は炭素数 1〜6の直鎖アルキルを表わし、 Eは、 水素、 または -OR18こ こで R"は炭素数 1〜12のァシル、 炭素数 7〜15のァロイルまたは R2 (ここ で R2は前記定義に同じ） を表わし、 一般式は d体、 1体または d 1体を表わす] で表される 4、 8一インタ—m—フヱニレンプロスタグランジン I 2誘導体である 請求項 1〜 2記載の抗ヘリコバクタ一剤。
4. プロスタン酸誘導体の有効量を投与することを特徴とするヘリコバクタ一属 細菌感染に関連する疾患の予防または治療方法。
5. プロスタン酸誘導体がプロスタグランジン 12誘導体である請求項 4記载の予 防または治療方法。
6. プロスタグランジン 12誘導体が下記の一般式 （I)
Figure imgf000016_0001
[式中、 R1は、
(A) 一 CO〇R2、 ここで R2は、
1) 水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、
2) 炭素数 1〜12の直鎖アルキルまたは炭素数 3〜14の分吱アルキル、
3) -Z-R3
ここで Zは原子価結合、 または H2tで表される直鎖または分吱アルキレンであ り、 tは 1〜6の整数を示し、 R3は炭素数 3〜12のシクロアルキルまたは R 4の 1〜 3個で置換された炭素数 3〜 12の置換シクロアルキルであり、 R4は水 素または炭素数 1〜 5のアルキル、
Figure imgf000017_0001
ここで nは 1〜5の整数、
5) -Z-Ar 1
ここで Zは前記定義に同じ、 A r 1はフエニル、 "—ナフチル、 β -ナフチ)レ、 2 -ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 ひ—フリル、 β—フリル、 α—チ ェニル、 —チェニルまたは置換フエニル （ここで置換基は少なくとも 1個の塩 素、 臭素、 フソ素、 ヨウ素、 トリフルォロメチル、 炭素数 1〜4のアルキル、 二 トロ、 シァノ、 メトキシ、 フエニル、 フエノキシ、 ρ—ァセトアミドペンズアミ ド、 - CH = N - NH- C ( = 0) - NH2、 -NH-C ( =〇） - Ph、 -NH 一 C ( = 0) — CH3または、 一 NH— C ( =〇） 一 NH2であるもの） 、
6) -CtH2tCOOR4
ここで CtH2t、 R4は前記定義に同じ、
Figure imgf000017_0002
ここで CtH2t、 R4は前記定義に同じ、
8) -CH (R5) - C ( =〇） -R6
ここで R5は水素またはべンゾィル、 R6はフエニル、 p—ブロモフエニル、 p— クロ口フエニル、 p—ビフエニル、 p—二トロフエニル、 P -ベンズアミドフエ ニル、 2 一ナフチル、
9) - C。H2P-W- R7
ここで Wは一 CH = CH -、 — CH = CR7—、 または— C三 C—であり、 R7は 水素または炭素数 1〜30の！:鎖もしくは分吱アルキルまたはァラルキルであり
、 pは 1〜5の整数、 または、
10) -CH (CH2〇R8) 2
ここで R8は炭素数 1〜30のアルキルまたはァシル、
(B) - CH2〇H
(C) - C ( =〇） N (R9) 2
ここで R9は水素、 炭素数 1〜12の直鎖アルキル、 炭素数 3〜12の分吱アルキ ル、 炭素数 3〜12のシクロアルキル、 炭素数 4〜13のシクロアルキルアルキ レン、 フエニル、 置換フエニル （ここで置換基は上記 （A) 5) の場合と同義） 、 炭素数 7〜12のァラルキルまたは— S02R1。を表わし、 R1。は炭素数 1〜 10のアルキル、 炭素数 3〜 12のシクロアルキル、 フエニル、 置换フ: nニル （ ここで置換基は上記 （A) 5) の場合と同義） 、 炭素数 7〜12のァラルキルを 表わし、 2つの R9は同一でも異なっていてもよいが、 一方が—S02R1()を表わ す場合は他の R9は一 S 02 R 1 °ではないものとする、 または、
(D) 一 CH2〇THP (THPはテトラヒドロビラニル基） であり、 Aは、
1) - (CH2) m -
2) - CH = CH - CH2 -
3) -CH2-CH = CH-
Figure imgf000018_0001
5) - CH二 CH-
6) 一 0— CH2—、 または、
7) — C三 C一であり、
ここで mは 1〜 3の整数を示し、
Yは、 水素、 炭素数 1〜4のアルキル、 塩素、 臭素、 フッ素、 ホルミル、 メトキ シ、 またはニトロであり、 Bは、 一 X— C (R11) (R12) OR13ここで R11は 水素または炭素数 1〜4のアルキルであり、 R13は水素、 炭素数 1〜14のァシ ル、 炭素数 6〜15のァロイゾレ、 テ卜ラヒドロビラニル、 テトラヒドロフラニル 、 1—エトキシェチルまたは t—プチルであり、 Xは、
1) -CH2- CH2- 2) — CH = CH -、 または、
3) — C三 C—であり、
R12は、
1) 炭素数 1〜12の直鎖アルキル、 炭素数 3〜 14の分吱アルキル、 または
2) -Z- Ar 2
ここで Zは前記定義に同じ、 A r 2はフエニル、 α—ナフチル、 β -ナフチ)レ、 または少なくとも 1個の塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素、 トリフルォロメチル、 炭 素数 1〜4のアルキル、 ニトロ、 シァノ、 メ卜キシ、 フエニルもしくはフエノキ シ置換したフエニルを表わし、 または、
Figure imgf000019_0001
ここで CtH2tは前記定義に同じ、 R14は炭素数 1〜6の直鎖アルキル、 炭素数 3〜6の分岐アルキル、 フヱニル、 少なくとも 1個の塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ 素、 トリフルォロメチル、 炭素数 1〜4のアルキル、 ニトロ、 シァノ、 メトキシ 、 フエニルもしフエノキシ置換したフエニル、 シクロペンチル、 シクロへキシル 、 または、 炭素数 1〜4の直鎖アルキルの 1〜4個で置換されたシクロペンチル またはシクロへキシルを表わし、 または、
4) -Z-R3
ここで Z、 R3は前記定義に同じ、
5) - CtH2t - CH = C (R1S) R16
ここで CtH2tは前記定義に同じ、 R15、 R16は水素、 メチル、 ェチル、 ブロピ ル、 またはブチルを表わし、 または、
6) - CuH2u- C三 C- R17
ここで uは 1〜 7の整数であり、 C u H 2 uは直鎖または分岐アルキレンを表わし 、 R17は炭素数 1〜6の直鎖アルキルを表わし、 Eは、 水素、 または一 OR18こ こで R18は炭素数 1〜12のァシル、 炭素数 7〜15のァロイルまたは R2 (ここ で R2は前記定義に同じ） を表わし、 一般式は d体、 1体または d 1体を表わす] で表される 4、 8—インター m—フエ二レンブロスタグランジン I 2誘導体である 請求項 4または 5記載の予防または治療方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0212226B2 (ja) * 1980-08-05 1990-03-19 Toray Industries
WO1996005843A1 (en) * 1994-08-25 1996-02-29 Enosys S.A. Pharmaceutical compositions comprising co-dried sucralfate gel and polyalcohol

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0212226B2 (ja) * 1980-08-05 1990-03-19 Toray Industries
WO1996005843A1 (en) * 1994-08-25 1996-02-29 Enosys S.A. Pharmaceutical compositions comprising co-dried sucralfate gel and polyalcohol

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3287134A1 (en) 2016-08-26 2018-02-28 Orthogen AG Combination therapy using a blood preparation and a helminthic preparation
WO2018036657A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 Orthogen Ag Combination therapy using a blood preparation and a helminthic preparation

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