[go: up one dir, main page]

WO1999024434A1 - Fused pyrazine compounds - Google Patents

Fused pyrazine compounds Download PDF

Info

Publication number
WO1999024434A1
WO1999024434A1 PCT/JP1998/004931 JP9804931W WO9924434A1 WO 1999024434 A1 WO1999024434 A1 WO 1999024434A1 JP 9804931 W JP9804931 W JP 9804931W WO 9924434 A1 WO9924434 A1 WO 9924434A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
trifluoromethyl
triazo
quinoxaline
group
mouth
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1998/004931
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kaoru Kobayashi
Tadashi Tatsumi
Kiyoyuki Sato
Hiroyuki Ohno
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority to EP98950472A priority Critical patent/EP1050535A4/en
Priority to HU0004359A priority patent/HUP0004359A3/hu
Priority to KR1020007005093A priority patent/KR20010031983A/ko
Priority to BR9814628-9A priority patent/BR9814628A/pt
Priority to AU96511/98A priority patent/AU9651198A/en
Priority to US09/554,166 priority patent/US6451796B1/en
Priority to CA002310072A priority patent/CA2310072A1/en
Publication of WO1999024434A1 publication Critical patent/WO1999024434A1/ja
Priority to NO20002451A priority patent/NO20002451L/no
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a condensed pyrazine compound and an adhesion molecule expression inhibitor containing the condensed pyrazine compound as an active ingredient.
  • adhesion molecules that are expressed on each cell membrane, and different types of molecules are involved in each of the aforementioned adhesion steps. It has been revealed that they play a particularly important role. That is, the process of capture and rolling is triggered by the binding of selectin molecules such as E-selectin (E-selectin) to carbohydrate antigens, and the subsequent processes of strong adhesion and extravasation out of blood vessels involve leukocytes.
  • selectin molecules such as E-selectin (E-selectin)
  • E-selectin, VC AM-1 and IC AM-1 are all adhesion molecules that are induced in vascular endothelial cells by stimulation of inflammatory cytokines such as TNF and IL-11. It has also been reported that expression is actually upregulated in various lesions. That is, it is considered that the enhanced expression of these adhesion molecules enhances cell-cell adhesion and is involved in the formation of pathological conditions such as chronic inflammation.
  • the present invention provides a useful new therapeutic agent having an unprecedented mechanism by suppressing the expression of these molecules.
  • the clinical application of the present invention can be applied to diseases in which cell adhesion and invasion are considered to be involved in the etiology and exacerbation of the disease state (The Hand Book of Immono-pharmacology, Adhesion Molecule, Academic Press, (1994) , Trends in Pharmacologial Sience Vol. 16, 418-423 (1995), Molecular Medicine Today, Vol. 3, 418-423 (1997), Molecular Medicine Today, Vol. 3, 310-321 (1997), Inflammation Vol.
  • British Patent No. 1146770 include the general formula (Y) (Y) It has been disclosed that 1,2,4-triazo-oral [4,3-a] pyrazine derivatives represented by are effective for the treatment of bronchial diseases.
  • WO 9535296 describes a general formula (Z)
  • the condensed imidazole derivative represented by the formula (1) has an inhibitory action on the expression of an adhesion protein.
  • DISCLOSURE OF THE INVENTION The present inventors have intensively studied to find a compound having an inhibitory effect on the expression of an adhesion molecule. As a result of the investigation, it was found that the condensed pyrazine compound represented by the general formula (I) achieves the object.
  • the condensed pyrazine compound represented by the general formula (I) of the present invention is a compound which has never been known as an adhesion molecule expression inhibitor. Many of the condensed pyrazine compounds represented by the general formula (I) are novel compounds which have not been known so far.
  • the present invention is a.
  • R 1 and R 2 each independently represent (i) a hydrogen atom, (ii) a C 1-8 alkyl group, (iii) a C 1-8 alkoxy group, and (iv) a C 1-8 alkylthio group.
  • V V
  • R 16 group and one NR 17 R 18 group (R 17 and R 18 each independently represent a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group or an acetyl group.) Represents a C1-8 alkyl group or a C2-8 alkenyl group, ( ⁇ ) a C1-8 alkyl group, a C1-8 alkoxy group or a C1-8 alkylthio group substituted by Cyc1,
  • Cyc 1 contains a C3-15 monocyclic, bicyclic, tricyclic carbocyclic or 1-4 nitrogen, 1-2 oxygen and / or one sulfur atom5
  • R 103 is a hydrogen atom or a C 1 to 8 alkyl group
  • X Trihalomethyl,
  • R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group or an acetyl group.
  • R 6 represents a hydrogen atom or a C 1-8 alkyl group
  • R 19 and R 20 each independently represent a hydrogen atom, a Cl-8 alkyl group, a phenyl group, or a hydroxyl group and one or two nitrogen atoms or one nitrogen atom.
  • R 19 and R 20 each independently represent a hydrogen atom, a Cl-8 alkyl group, a phenyl group, or a hydroxyl group and one or two nitrogen atoms or one nitrogen atom.
  • R 21 and R 22 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group.
  • n 0 or an integer of 1 to 5
  • J represents a nitrogen atom or C—R 7 ;
  • Cyc 2 contains a C3-15 monocyclic, bicyclic, tricyclic carbocyclic or 1-4 nitrogen, 1-2 oxygen and / or 1 sulfur atom Represents an 18-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycle, wherein these carbocycles or heterocycles are one or more of (i) a C1-8 alkyl group, (ii) a C1-8 An alkoxy group,
  • R 203 represents a hydrogen atom or a C 1 to 8 alkyl group
  • R 203 represents a hydrogen atom or a C 1 to 8 alkyl group.
  • X trihalo methyl groups,
  • xi trihalomethoxy group,
  • xii phenyl group,
  • ⁇ phenyloxy group,
  • xiv phenyl group, phenyloxy group, hydroxyl group, C substituted by one NR 201 R 202 group or one CO OR 203 group May be substituted with a 1-8 alkyl group or a C 1-8 alkoxy group,
  • E is a single bond, a C 1-4 alkylene group, an oxygen atom, a sulfur atom, —SO—,
  • Cyc 3 contains C 3-15 monocyclic, bicyclic, tricyclic carbocyclic or 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and / or 1 sulfur atom Represents a 5- to 18-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycle, wherein these carbocycles or heterocycles are one or more of (i) a C1-8 alkyl group; ⁇ 8 alkoxy groups,
  • R 303 represents a hydrogen atom or a C 1 to 8 alkyl group
  • ix -COOR 303 group
  • R 303 represents a hydrogen atom or a C 1 to 8 alkyl group.
  • X trihalo methyl groups
  • xi trihalomethoxy group
  • phenyl group phenyloxy group
  • xiv phenyloxy group, phenyloxy group, hydroxyl group, C 1 substituted by one NR 301 R 302 group or one C 00 R 303 group May be substituted with an alkyl group or a C 1-8 alkoxy group
  • R 8 is a hydrogen atom, a C1-8 alkyl group, a C2-8 alkenyl group, or a C1-8 alkyl group substituted by a phenyl group or a C1-8 alkoxy group, or
  • R 23 is a hydrogen atom or C 1-8 alkyl Represents a kill group.
  • one carbon atom in the C 1-8 alkylene group may represent a 3- to 7-membered cycloalkyl using it as a member of a ring, or
  • C 1- Two adjacent carbon atoms in the 8-alkylene group may represent a 3- to 7-membered cycloalkyl, using them as ring members.
  • R 9 represents a hydrogen atom, a C1-8 alkyl group, a C2-8 alkenyl group, or a C1-8 alkyl group substituted by a phenyl group or a C1-8 alkoxy group,
  • R 10 represents a hydrogen atom, a C1-8 alkyl group, a C2-8 alkenyl group, a C1-8 alkyl group or a C2-5 acyl group substituted with a phenyl group,
  • R 11 represents (i) a C1-8 alkyl group, (ii) a C1-8 alkoxy group, (iii) a hydroxyl group, (iv) a C1-8 alkyl group or a C1-8 alkoxy group substituted by a phenyl group.
  • R 12 and R 13 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-8 alkyl group substituted with a C 1-8 alkyl group or a phenyl group.
  • ⁇ Represents a single bond or a double bond.
  • G excludes a compound having a C 1-8 alkyl group.
  • An adhesion molecule expression inhibitor comprising a condensed pyrazine compound represented by the formula or a non-toxic salt thereof as an active ingredient;
  • isomers resulting from the presence of an asymmetric carbon atom such as when a branched alkyl group, an alkoxy group and an alkylene group are present are also included.
  • the Cl-4 alkyl group is methyl, ethyl Propyl, butyl and isomers thereof.
  • the C1-8 alkyl group is a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl group and isomers thereof.
  • the C1-8 alkoxy group is a methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy group and isomers thereof.
  • the C1-8 alkylthio group is a methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio, heptylthio, octylthio group and isomers thereof.
  • Halogen atom means chlorine, bromine, fluorine and iodine atom.
  • a trihalomethyl group is a methyl group tri-substituted by chlorine, bromine, fluorine, and iodine atoms.
  • a trihalomethoxy group is a methoxy group tri-substituted by chlorine, bromine, fluorine and iodine atoms.
  • C1-8 alkylamino group means methylamino, ethylamino, propylamido And butylamino, pentylamino, hexylamino, heptylamino, octylamino and isomers thereof.
  • a C1-8 alkyl group substituted with 1 to 17 halogen atoms is a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, methyl, ethyl, propyl, butyl, substituted with 1 to 17 chlorine, bromine, fluorine, or iodine atoms.
  • a C1-8 alkoxy group substituted with 1 to 17 halogen atoms is a methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy substituted with 1 to 17 chlorine, bromine, fluorine, or iodine atoms. Octyloxy group and isomers thereof.
  • the C 1-4 alkylene group is a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene group and isomers thereof.
  • C2-8 alkenyl groups include vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, butadienyl, pentagenenyl, hexagenyl, heptagenyl, octagenyl, hexatrienyl, heptatrienyl, octatrienyl and the like. Isomer.
  • the C2-8 alkynyl group is an ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl group and isomers thereof.
  • the C2-5 acetyl group is an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, a pentanoyl group or isomers thereof.
  • Examples of the C3-7 monocyclic carbocycle include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, and a benzene ring. It is.
  • a 3- to 7-membered monocyclic heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and or 1 sulfur atom is 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2
  • Examples of the 3- to 7-membered monocyclic heterocyclic aryl containing 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms, and one or one sulfur atom include pyrrole, imidazole, and triazole.
  • Tetrazole pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, oxazepine, thiophene, thiane (thiopyran), chepin, oxazolyl, isoxazole, thiazole, isothizol.
  • Examples of the above-mentioned partially or fully saturated 3- to 7-membered monocyclic heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom include oxysilanes. , Aziridine, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazolidine, tetrazolidine, pyrazoline, birazolidine, piperidine, piperazine, tetrahydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, dihydrofuran Franc, dihydropyran, tetrahydropyran, dihydrodrathiophene, tetrahydrodrathiophene, dihydrothiaine (dihydrothiopyran), tetrahydrorothiane (tetrahydrothiopyran), dihydrooxazole, tetrahydroxazole, Di
  • Examples of the C3-I5 monocyclic, bicyclic, and tricyclic carbocyclic rings include, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentadiene, Cyclohexadiene, benzene, pentalene, indene, naphthalene, azulene, fluorene, phenanthrene, anthracene, asenaphthylene, biphenylene, parahydropentalene, perhydroindene, perhydronaphthalene, perhydradiazulene, phenol Hydrofluorene, Pd-Drophenanthrane, Pd-Droanthracene, And para-dro-acenaphthylene, para-dro-biphenylene ring and the like.
  • a 5- to 18-membered mono-, bi- or tricyclic heterocycle containing 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and one or one sulfur atom is defined as 1-4 5- to 18-membered mono-, bi- or tricyclic heterocyclic aryl containing nitrogen atom, 1-2 oxygen atoms and one or one sulfur atom, or a part or all of them are saturated
  • the 5- to 18-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic aryl containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and one or one sulfur atom described above may be pyrrole.
  • Saturated compounds include pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidin, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, villazolidine, piperidine, piperazine, tetrahydropyrimidine, tetrahydropyridazine, dihydrofuran, tetrahydropyran, and dihydropyran.
  • a 7- to 7-membered monocyclic heterocycle is pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, imidazole, pyrazole, imidazoline, imidazolidin, virazoline, pyrazolidine, pyridin, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, pyridin, pyrazine.
  • oxazole isoxazole, oxazine, morpholine ring and the like.
  • Examples of the 3- to 7-membered cycloalkyl in which one carbon atom in the C 1-8 alkyl group or the C 1-8 alkylene group is a ring-constituting atom include, for example, a C 2 alkyl group or an alkylene group.
  • a C 2 alkyl group or an alkylene group examples of the 3- to 7-membered cycloalkyl in which one carbon atom in the C 1-8 alkyl group or the C 1-8 alkylene group is a ring-constituting atom.
  • a 3- to 7-membered cycloalkyl represented by two adjacent carbon atoms as ring constituent atoms for example, a C4 alkyl group Or in the case of an alkylene group,
  • the present invention includes all non-toxic salts.
  • non-toxic salts for example, common salts, acid addition salts, hydrate salts and the like can be mentioned.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is converted into a corresponding salt by a known method.
  • Non-toxic, water-soluble salts are preferred.
  • Suitable salts include salts of alkali metal (potassium, sodium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts, and pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethyl).
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is converted into a corresponding acid addition salt by a known method.
  • the acid addition salts are preferably non-toxic and water-soluble. Suitable acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate, Fumarate, maleate, citrate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucurate, gluconate Organic acid salts such as salts are included. Further, the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a salt thereof can be converted into a hydrate by a known method.
  • preferred compounds include those represented by the general formula (IA)
  • RiG and R2G each independently represent (i) a hydrogen atom, (ii) a C1-87 alkyl group, (iii) a C1-8 alkoxy group, (iv) a C1-8 alkylthio group, V) CV c 1, (vi) nitrile group, (vii) formyl group, (viii) -COOR 14 , (ix) — CONR 15 R 16 group, (x) hydroxyl group, C 1-4 alkoxy group, phenoxy group, nitrogen atom, nitrile group, C 2-5 acyl group, — COOR 14 group, one CONR 15 R 16 group, and — A C 1-8 alkyl group or a C 2-8 alkenyl group substituted with 1 or 2 groups selected from NR 17 R 18 groups, (xi) a C 1-8 alkyl group substituted with Cycl, a C 1-8 Represents an 8 alkoxy group or a C 1-8 alkylthio group, and the other
  • G J represents a C 8 alkyl group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • G K represents a C 1-8 alkyl group substituted with a hydroxyl group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • GL is substituted or unsubstituted, and is a 5- to 18-membered monocyclic or bicyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and / or 1 sulfur atom. Or a tricyclic hetero ring, and the other symbols have the same meanings as described above.).
  • Compound (1) 4- (4-cyclophenyl) thio (1,2,4-triazo) 1 [4,3-a] quinoxaline (Bionnet, Cat. No. 10E-957)
  • Compound (2) 4- (pyrimidine-1-yl) thio (1,2,4-triazo) 1 [4,3-a] quinoxaline (Bionnet, catalog number 11E-909)
  • R 3-1 R 3-3 No. R 3 - 1 R 3 - 2 R 3 - 3
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by the following methods or the methods described in Examples.
  • R 1 - 1 and R 2 - 1 R 3 groups in groups - shall not represent an NH 2 group, the other symbols are the same meanings as described above. ) Can be produced by the following methods (a) to (d).
  • E a represents an oxygen atom, a sulfur atom, one (Cl-4 alkylene) 10- or one (Cl-4 alkylene) 1 S—, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound represented by the general formula (II-a-1) J N
  • X represents a general leaving group (for example, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a mesyl group or a tosyl group), and the other symbols have the same meanings as described above.) Or the general formula (II-a-2)
  • the reaction between the compound represented by the general formula ( ⁇ -al) or the general formula (II-a-2) and the compound represented by the general formula ( ⁇ -a) is known.
  • an inert organic solvent In dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, tetrahydrofuran, acetone, etc.
  • alkali metal hydrides In alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), alkaline earth
  • the alcohol or thiol represented by the general formula (ma) is prepared using a hydroxide of a similar metal (such as barium hydroxide or calcium hydroxide) or a carbonate (such as sodium carbonate or potassium carbonate) or an aqueous solution or a mixture thereof.
  • the reaction is carried out at a temperature of from 0 to 40 ° C.
  • the reaction is carried out by reacting the compound represented by the general formula (II-a-2) at 0 to 40 ° C
  • This reaction is preferably performed under an inert gas (argon, nitrogen, etc.) atmosphere under anhydrous conditions.
  • inert gas argon, nitrogen, etc.
  • T represents a C 1-8 alkyl group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • the reaction of the compound represented by the general formula ( ⁇ -c) with an alkali metal azide is known (see J. Med. Chem., 2 ⁇ , 3323 (1992)).
  • the reaction is carried out by using an alkali metal azide (such as sodium azide) at a temperature of 40 to 120 ° C in the presence of an inorganic acid (such as hydrochloric acid or sulfuric acid).
  • E group is one SO- group, - S0 2 - group, one (C l ⁇ 4 alkylene) Single SO- group or a (C l ⁇ 4 alkylene) -S0 2 - compound representing the group, namely the general formula (l-1-d)
  • E d one SO- group, one S0 2 - group, one (C L ⁇ 4 alkylene) Single SO- group or a (C L ⁇ 4 alkylene) Single S0 2 - represents a group, other symbols Represents the same meaning as described above.
  • E represents a sulfur atom or a (C1-4 alkylene) -1S- group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • This oxidation reaction is known.
  • a suitable organic solvent diichloromethane, chloroform, benzene, hexane, t-butyl
  • acidifier hydrochloroperbenzoic acid, peracetic acid, etc.
  • the compound represented by the general formula (1-1) is a compound in which the R 3 group represents a nitro group in the general formula (1-1), that is, the compound represented by the general formula (1-1-2)
  • R les 1 - 2 Oyopi R 2 _ Re 2 each independently be Table Wa the same meanings as R 1 and R 2 provided that, R 1 -. 1 - 2 and R 2 - 1 - 2
  • the R 3 group in the group represents a nitro group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • the reduction reaction of this two-terminal group is known, and is carried out by, for example, a hydrogenolysis reaction and a reduction reaction using an organic metal.
  • Hydrogenolysis reactions are known, for example, inert solvents [ether-based (eg, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, getyl ether, etc.), alcohol-based (eg, methanol, ethanol, etc.), benzene-based (eg, , Benzene, toluene, etc.), ketones (for example, acetone, methylethylketone, etc.), nitriles (for example, acetonitrile, etc.), amides (for example, dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or a mixture thereof.
  • ether-based eg, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, getyl ether, etc.
  • alcohol-based eg, methanol, ethanol, etc.
  • benzene-based eg, Benzene,
  • a hydrogenation catalyst eg, palladium-carbon, palladium black, palladium, palladium hydroxide, platinum dioxide, nickel, Raney-nickel, etc.
  • an inorganic acid eg, hydrochloric acid, Sulfuric acid, hypochlorous acid, boric acid, tetrafluoroboric acid, etc.
  • an organic acid eg, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, oxalic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, etc.
  • organic metals zinc, iron, tin, tin chloride
  • water-miscible solvents ethanol, methanol, etc.
  • aqueous hydrochloric acid And iron chloride at a temperature of 0 to 150 ° C.
  • R 3 Gar NR R 5 - 3 group (wherein, R 4 - 3 and R 5 - 3 is, R 4 and independently R 5 has the same meaning as that of R 5 , provided that they do not represent hydrogen at the same time, ie, a compound represented by the general formula (1-3)
  • R 1 - 3 and R 2 - is R 3 groups of 3 group - NR "R 5 -. Shall represent 3 group, the other symbols compounds represented by the representative) as defined above, the It can also be produced by subjecting the compound represented by the general formula (1-2) to an alkylation reaction or an acetylation reaction.
  • the alkylation reaction is known.
  • an alkylation reaction is carried out in an organic solvent (such as tetrahydrofuran, dimethylformamide or a mixed solvent thereof) using an alkyl iodide (such as methyl methyl chloride) in the presence of sodium hydride. It is performed at a temperature of 0 to 40 ° C.
  • the acetylation reaction is known and is carried out, for example, in the presence of a tertiary amine or pyridine using acetic anhydride at a temperature of 0 to 80 ° C.
  • R 1 is (i) a COOH group, (ii) CONR 15 R 16 group, (iii) formyl group, (iv) nitrile group, (v) C 2-8 alkenyl group, (vi) halogen A methyl group substituted with a group selected from an atom, a hydroxyl group, and a phenoxy group; (vii) C OOR 14a 3 ⁇ 4 (R 14a is Represents an alkyl group.
  • a nitrile group, a halogen atom, an acetyl group, a ethenyl group substituted with a group selected from (1 to 6 alkyl groups and C2 to 6 alkenyl groups) and a compound wherein R 2 is a hydrogen atom It can also be produced by the method shown in the following reaction schemes 1 (1) and 1 (2).
  • X is a halogen atom
  • Ph is a phenyl group
  • s is 0 or 1 to
  • Rx is a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-6 alkyl group, C2
  • R Y is water atom, C. 1 to 6 alkyl group, a halogen atom or a nitrile group, and other symbols are the same meaning Represents
  • n is 1, and R 3 is (i) a formyl group, (ii) a C 1-8 alkanol group, (iii) a C 2-8 alkenyl group, (iv) a halogen atom or —NR 4 R 5 Methyl group substituted with a group, (V) C 1-8 alkyl group substituted with a hydroxyl group, (vi) C substituted with a group selected from a COOR 6 group, a hydroxyl group, a halogen atom and a nitrile group
  • Compounds that are 2-8 alkenyl groups can also be prepared by the methods shown in the following reaction schemes 2 (1) and 2 (2).
  • t represents 0 or an integer of 1 to 6
  • R w is a hydrogen atom, C 1 to
  • R 6 alkyl group C2-6 alkenyl group, halogen atom, nitrile group, COOR 6a group (R 6a ⁇ ⁇ ⁇ represents a C 1-8 alkyl group), R z is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl group Represents a halogen atom or a nitrile group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • R w is a hydrogen atom
  • R w is COOR 6
  • R z is a hydrogen atom
  • the compound represented by the general formula (Il-a), the general formula ( ⁇ -a), the general formula (il-b), the general formula (ill-bl) or the general formula (mb-2) is known per se. It can be easily manufactured by a certain force or by a known method (see J. Med. Chem., 33, 2240 (1990) or J. Med. Chem., 15, 3323 (1992)).
  • the reaction product is purified by conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high-performance liquid chromatography using silylation gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, Alternatively, it can be purified by a method such as column chromatography or washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after several reactions.
  • conventional purification means for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high-performance liquid chromatography using silylation gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, Alternatively, it can be purified by a method such as column chromatography or washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after several reactions.
  • Human umbilical vein endothelial cells are composed of antibiotics (10 OUZm 1 benicillin and 100 ⁇ g / m 1 streptomycin: Gibco), 0.01 mg / m 1 heparin (Nissui Pharmaceutical) and 0.005 mg Zm 1
  • the cells were cultured in a MCDB 104 medium (manufactured by Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) containing 5% fetal calf serum (manufactured by Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) until they reached confluent in gelatin-coated 96-well plastic plates.
  • Compounds were dissolved in dimethyl sulfoxide, prepared in a medium to a final concentration of 0.2%, and 50 ⁇ 1 was added.
  • MTT [3- (4,5-dimethyl-2) was used as a cytotoxicity test to confirm that the action of the compound was not due to cytotoxicity.
  • the cells were washed once with PBS (-), added with 100 mg of MTT solution of 1 mgZm1, and cultured for 3 hours. After completion of the culture, the supernatant was removed, methanol 1001 was added, the mixture was stirred well, and the absorbance at 690 nm 690 nm was measured using a microplate reader. The inhibition rate was calculated by the following formula.
  • Inhibition rate (%) [(C—S) / C] x 100 C: Absorbance under cytokine stimulation
  • the IC 50 values of the compound (12), the compound of Example 3 (16) and the compound of Example 3 (73) were 50 M, 100 M, and 25 M or more, respectively.
  • the toxicity of the compound of the present invention is extremely low, and it can be determined that the compound is sufficiently safe for use as a medicine.
  • adhesion molecules In animals including humans, especially humans, inhibiting the expression of adhesion molecules, for example, suppresses various inflammatory diseases, rheumatoid arthritis, allergy, bronchial asthma, atopic dermatitis, psoriasis, ischemia-reperfusion injury, Nephritis, hepatitis, multiple sclerosis, ulcerative colitis, acute respiratory distress syndrome, suppression of transplant rejection, sepsis, diabetes, self It is useful for the prevention and / or treatment of autoimmune diseases, cancer metastasis, arteriosclerosis, AIDS.
  • a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof for the above-mentioned purpose, it is usually required to administer orally or non-systemically or locally. It is administered in oral form.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually in the range of 1 mg to 100 mg per adult per dose, once to several times a day.
  • Oral administration, or parenteral administration preferably intravenous administration
  • parenteral administration once or several times daily, in the range of 1 mg to 100 mg per adult per day It is continuously administered intravenously for 1 to 24 hours a day.
  • the dose varies depending on various conditions, so that a dose smaller than the above-mentioned dose may be sufficient, or may be required outside the range.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, and granules.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • the one or more active substances may be as such or excipients (such as lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (eg, Roxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc., disintegrants (calcium glycolate, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.), stabilizers, solubilizing agents (glutamic acid, aspartic acid, etc.) ), Etc., and used in the form of a formulation according to standard methods. If necessary, a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate)
  • binders eg, Roxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc., disintegrants (calcium glycolate, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.), stabilize
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • one or more active substances are dissolved, suspended, or emulsified in a commonly used diluent (eg, purified water, ethanol, or a mixture thereof).
  • a liquid agent may comprise a wet Junzai, suspending agents, emulsifying agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, preservatives, it may also contain a buffer, etc. Les, 0
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are dissolved or suspended in a solvent before use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol and the like, and a combination thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like.
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product, can be manufactured and dissolved in aseptic or sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • parenteral administration include topical solutions, ointments, salves, inhalants, sprays, suppositories and suppositories containing one or more active substances and are prescribed in a conventional manner.
  • Sprays contain, in addition to the commonly used diluents, buffers that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium citrate or citrate It may be.
  • buffers that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium citrate or citrate It may be.
  • isotonic agents such as sodium chloride, sodium citrate or citrate It may be.
  • the solvent in kakkoko shown in TLC at the point of separation by chromatography indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the ratio.
  • Example 1 Using the corresponding thiol or alcohol in place of 2-propanethiol, operating in the same manner as in Example 1, and converting it to the corresponding salt by a known method, if necessary, and converting the corresponding salt to the present invention shown below The compound was obtained.
  • Example 1 (1)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

明細書 縮合ピラジン化合物 技術分野 本発明は縮合ピラジン化合物および縮合ピラジン化合物を有効成分として含 有する接着分子発現阻害剤に関する。
さらに詳しくは、 一般式 （I )
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示される縮合ピラジン 化合物、 およびそれらの非毒性塩を有効成分と して含有する接着分子発現阻害 剤、 および前記一般式 （I ) で示される新規な縮合ピラジン化合物、 それらの 非毒性塩およびそれらの製造方法に関する。 景技術 細胞間接着は生体内の基本的反応であり、 種々の生命現象に深く関っている。 疾患においてもこの過剰反応あるいは異常反応がその原因と考えられる例が多 数存在する。 炎症反応は、 本来生体内に侵入した外来異物から、 宿主を守る生 体防衛反応のひとつであるが、 この反応において白血球と血管内皮細胞との接 着亢進はその初期段階における重要な過程として考えられている。 白血球は炎 症反応を担う主役の細胞の一つであり、 炎症局所に浸潤し、 各種化学伝達物質 やサイ トカイン、 酵素等を放出し炎症反応を増強する。 従って、 炎症反応の進 展には白血球の炎症局所への浸潤が重要であり、 血管内を流れている白血球が 血管内皮細胞へ接着する過程はこの浸潤の初期の反応として必須と考えられて レ、る。
細胞浸潤の過程は
1 ) 血管内皮細胞上への白血球の捕捉、
2 ) 白血球のローリング、
3 ) 白血球の内皮細胞への強い接着、
4 ) 白血球の血管外への遊出、 の 4段階に分けられる。
近年、 これらの種々の細胞間接着は各々の細胞膜上に発現した接着分子と呼 ばれる分子群により仲介されることが示され、 異なった種類の分子群が、 前述 した各々の接着のステツプに段階特異的に重要な役割を演じていることが明ら かにされてきている。 すなわち、 捕捉及びローリングの過程は E—セレクチン (E-selectin)等のセレクチン分子群が糖鎖抗原に結合することにより惹起され、 またその後の強い接着及び血管外への遊出の過程には白血球上のインテグリン 分子群と内皮細胞上の I C A M— 1 (Intercellular Adhesion Molecule- 1 ) および V C AM - 1 (Vascular CeU Adhesion Molecule-l)等の免疫グロブリンスーパ一フ ァミリ一分子群との結合に依存することが明らかとなっている。 E-selectin、 V C AM— 1、 I C AM— 1はいずれも T N Fや I L一 1等の炎症サイ トカイ ンの刺激により血管内皮細胞において発現誘導される接着分子であり、 またこ れらの分子の発現は実際に種々の病変部で亢進していることも報告されている。 すなわち、 これらの接着分子の発現亢進は細胞間接着を増強させ、 慢性炎症 等の病態形成にも関与しているものと考えられる。
またこのような血管内皮細胞との接着は炎症反応のみならず、 癌細胞の転移 や、 細胞浸潤を伴うアレルギー反応あるいは免疫反応の進展にも関与すること が示唆されている。 さらに、 H I V感染患者で V C AM— 1の発現増強や、 I C A M - 1 濃度が増加している との報告 [ Clinical Immunology and Immunopathology, , 16-21 (1996)] から、接着分子発現と H I V感染との関連も 示唆されている。
以上の観点から、 接着分子 E-selectin, V C AM— 1および I C AM— 1に対 する発現阻害は細胞間接着を抑制し、 種々の病態に対する改善効果が期待され る o
本発明はこれらの分子を対象として、 その発現を抑制することによる、 これ までにないメカニズムを持った有用な新規治療薬を提供するものである。
本発明の臨床応用としては、 細胞の接着や浸潤が病態の成因及び増悪に関与 すると考えられる疾患を対象とすることができ [The Hand Book of Immono- pharmacology, Adhesion Molecule, Academic Press, (1994)、 Trends in Pharmacologial Sience Vol.16, 418-423 (1995)、 Molecular Medicine Today， Vol.3, 418-423 (1997)、 Molecular Medicine Today , Vol.3, 310-321 (1997)、 炎症 Vol.17， 459-467 (1997) 参 照] 、 例えば各種炎症性疾患、 慢性関節リウマチ、 アレルギー、 気管支喘息、 アトピ—性皮膚炎、 乾癬、 虚血再灌流傷害の抑制、 腎炎、 肝炎、 多発性硬化症、 潰瘍性大腸炎、 急性呼吸窮迫症候群、 移植臓器拒絶反応の抑制、 敗血症、 糖尿 病、 自己免疫疾患、 癌転移、 動脈硬化、 A I D Sの予防および または治療が あげられる。
例えば、 英国特許第 1235910号明細書には、 一般式 （X )
Figure imgf000005_0001
および英国特許第 1146770号明細書には、 一般式 （Y ) (Y)
Figure imgf000006_0001
で示される 1， 2， 4 —トリァゾ口— [ 4， 3 - a ] ピラジン誘導体が気管支 疾患の治療に有効であることが開示されている。
また、 イミダゾー [ 1 , 2— a ] キノキサリン誘導体が免疫抑制作用、 抗炎 症作用、 抗真菌剤、 抗酵母剤、 気管支疾患の治療剤として有効であることが米 国特許第 4200750号、 米国特許第 4198508号、 米国特許第 4191767号、 米国特 許第 4191766号、 ベルギー特許第 878028号およびベルギー特許第 862608号に 開示されている。
さらに、 WO 9535296号明細書には、 一般式 ( Z )
Figure imgf000006_0002
で示される縮合ィミダゾ一ル誘導体が接着蛋白発現抑制作用を有していること が開示されている。 発明の開示 本発明者らは、 接着分子発現阻害作用を有する化合物を見い出すベく鋭意研 究を行なった結果、 一般式 （I ) で示される縮合ピラジン化合物が目的を達成 することを見出した。
本発明の一般式 （I) で示される縮合ピラジン化合物は、 これまで接着分子 発現阻害剤としては、 全く知られていない化合物である。 また、 一般式 （I ) で示される縮合ピラジン化合物の多くはこれまで知られていない新規な化合物 である。
本発明は、
(i) 一般式 ( I )
Figure imgf000007_0001
[式中、 R1および R2はそれぞれ独立して （i)水素原子、 （ii) C l〜8アルキ ル基、 （iii) C 1〜8アルコキシ基、 （iv) C 1〜8アルキルチオ基、 （V)
Cy c l、 （vi) 二トリル基、 （vii) ホルミル基、 （viii) — COOR14基 （R14 は、 水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （ix) — CONR15R16 基 （R15および R16は、 それぞれ独立して水素原子、 C l〜8アルキル基または フヱニル基を表わす。 ) 、 （X) 水酸基、 C l〜4アルコキシ基、 フエノキシ基、 ハロゲン原子、 二トリル基、 C2〜5ァシル基、 —COOR14基、 -CONR15
R16基、 および一 NR17R18基 （R17および R18は、 それぞれ独立して水素原子、 C 1〜8アルキル基またはァセチル基を表わす。 ） から選ばれる基 1または 2 個で置換されている C 1〜8アルキル基または C2〜8アルケニル基、 （χΐ) C y c 1が置換した C 1〜8アルキル基、 C 1〜 8アルコキシ基または C 1〜 8アルキルチオ基を表わし、
R 1および R 2はそれぞれが結合する炭素原子と一緒になつて
Figure imgf000008_0001
を表わし、
基中、 Cyc 1は C3〜l 5の単環、 二環、 三環式炭素環または 1〜 4個の窒 素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含む 5〜18員 の単環、 二環または三環式へテロ環を表わし、 これらの炭素環またはへテロ環 は 1個またはそれ以上の （i) C l〜8アルキル基、 （ii) C l〜8アルコキシ基、 (iii) ニトロ基、 （iv) ハロゲン原子、 （V) 二トリル基、 （vi) 水酸基、 （vii) ベンジルォキシ基、 （viii) —NR101R102基 （R 101および R 102は、 それぞれ独 立して水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ) 、 （ix) - C 00 R 103 基 （R103は、 水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （X) トリハロ メチル基、 （xi) トリハロメ トキシ基、 （xii) フヱニル基、 （xiii) フヱニルォ キシ基、 （xiv) フヱニル基、 フヱニルォキシ基、 水酸基、 —NR101R102基およ び一CO OR103基から選ばれる基で置換された C 1〜8アルキル基または C 1 〜8アルコキシ基で置換されていてもよく、
Figure imgf000008_0002
は C 3〜 7の単環式炭素環、 または 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子 および/または 1個の硫黄原子を含む 3〜 7員の単環式へテロ環を表わし、
R3は
1) 水素原子、
2) C 1〜8アルキル基、 3) C 2〜8アルケニル基、
4) C 1〜 8アルコキシ基、
5) C 1〜 8アルキルチオ基、
6) ハロゲン原子、
7) ニトロ基、
8) シァノ基、
9) 水酸基、
10) ホルミル基、
11) C 2〜 5ァシル基、
12) 一 NR4R5基 （R4および R5は、 それぞれ独立して水素原子、 C 1〜8 アルキル基またはァセチル基を表わす。 ） 、
13)—COOR6基（R6は、水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。）、
14) — CONR19R20基 （R19および R20は、 それぞれ独立して水素原子、 C l〜8アルキル基、 フヱニル基、 あるいは水酸基および 1〜 2個の窒素原子 または 1個の窒素原子と 1個の酸素原子を含有する 5〜 7員の単環複素環から 選ばれる基で置換された C 1〜4アルキル基を表わすか、 一緒になって、
= CH— NR21R22基 （R21および R22は、 それぞれ独立して水素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。 ) ) 、
15) トリハロメチル基、
16) トリハロメ トキシ基、
17) フエニル基、
18) フエニルォキシ基、
19) フエ二ルチオ基、 または
20) フエニル基が置換した C 1〜8アルキル基、 C l〜8アルコキシ基、 C l〜8アルキルチオ基、 または C 1〜8アルキルアミノ基、
21) 水酸基、 C l〜4アルコキシ基、 フエノキシ基、 ハロゲン原子、 ニト リル基、 C2〜5ァシル基、 — COOR6基、 一 CONR19R20基、 および — NR4R5基から選ばれる基 1または 2個で置換されている C 1〜 8アルキル 基または C 2〜8アルケニル基を表わし、
nは 0または 1〜5の整数を表わし、
Jは窒素原子または C— R7を表わし、
は
1 ) 水素原子、
2) C 1〜8アルキル基、
3) C y c 2、
4) C y c 2が置換した C 1〜8アルキル基、
5) ハロゲン原子が 1〜 17個置換した C 1〜8アルキル基または C 1〜 8 アルコキシ基、 または
6 ) ハロゲン原子を表わし、
基中、 Cyc 2は C3〜15の単環、 二環、 三環式炭素環または 1〜 4個の窒 素原子、 1〜2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含む 5〜18員 の単環、 二環または三環式へテロ環を表わし、 これらの炭素環またはへテロ環 は 1個またはそれ以上の （i) C l〜8アルキル基、 （ii) C l〜8アルコキシ基、
(iii) ニトロ基、 (iv) ハロゲン原子、 （V) 二トリル基、 (vi) 水酸基、 （vii) ベンジルォキシ基、 （v ) — NR201R202基 （R201および R202は、 それぞれ独 立して水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （ix) -COOR203 基 （R203は、水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （X) トリハロ メチル基、 （xi) トリハロメ トキシ基、 （xii) フエ二ル基、 (χίϋ) フヱニルォ キシ基、 (xiv) フヱニル基、 フヱニルォキシ基、水酸基、 一 NR201R202基また は一 CO OR203基により置換された C 1〜8アルキル基または C 1〜8アルコ キシ基で置換されていてもよく、
Eは単結合、 C l〜4アルキレン基、 酸素原子、 硫黄原子、 —SO—、
— S02—、 C l〜4アルキレン一 M— (ただし、 アルキレン基は環に結合し、 M基は G基に結合する。 ) を表わし、 Mは酸素原子、 硫黄原子、 — SO—、 — S02—を表わし、
Gは
1) C 1〜8アルキル基、
2) C 2〜8アルケニル基、
3) C 2〜8アルキニル基
4) C y c 3、
5) -OR8,— SR8、 一 NR9R10、 一 COR11および Cy c 3から選ばれる 基で置換された C 1〜8アルキル基 （ただし、 （i) C l〜8アルキル基中の 1 個の炭素原子は、 それを環の構成原子として、 3〜 7員のシクロアルキルを表 わしてもよく、 または （ii) C 1〜8アルキル基中の 2個の隣り合う炭素原子は、 それらを環の構成原子として、 3〜 7員のシクロアルキルを表わしてもよレ 。 ) を表わし、
基中、 C y c 3は C 3〜 15の単環、 二環、 三環式炭素環または 1〜 4個の窒 素原子、 1〜2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含む 5〜18員 の単環、 二環または三環式へテロ環を表わし、 これらの炭素環またはへテロ環 は 1個またはそれ以上の （i) C l〜8アルキル基、 （ii) C l〜8アルコキシ基、
(iii) ニトロ基、 (iv) ハロゲン原子、 （V) 二トリル基、 (vi) 水酸基、 (vii) ベンジルォキシ基、 （viii) — NR301R302基 （R301および R302は、 それぞれ独 立して水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （ix) -COOR303 基 （R303は、 水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （X) トリハロ メチル基、 （xi) トリハロメ トキシ基、 （xii) フヱニル基、 (xiii) フエニルォ キシ基、 （xiv) フヱニル基、 フヱニルォキシ基、 水酸基、 一 NR301R302基また は一 C 00 R303基により置換された C 1〜8アルキル基または C 1〜8アルコ キシ基で置換されていてもよく、
R8は水素原子、 C l〜8アルキル基、 C2〜8アルケニル基、 あるいはフエ二 ル基または C 1〜8アルコキシ基が置換した C 1〜8アルキル基、 あるいは
— S— (C l〜8アルキレン） 一 OR23基 （R23は水素原子または C 1〜8アル キル基を表わす。 ただし、 （i) C 1〜8アルキレン基中の 1個の炭素原子は、 それを環の構成原子として、 3〜 7員のシクロアルキルを表わしてもよく、 ま たは （ii) C 1〜8アルキレン基中の 2個の隣り合う炭素原子は、 それらを環の 構成原子として、 3〜7員のシクロアルキルを表わしてもよい。 ） を表わし、
R9は水素原子、 C l〜8アルキル基、 C2〜8アルケニル基、 あるいはフエ二 ル基または C 1〜8アルコキシ基が置換した C 1〜8アルキル基を表わし、
R 10は水素原子、 C l〜8アルキル基、 C2〜8アルケニル基、 フヱニル基が置 換した C 1〜8アルキル基または C 2〜 5ァシル基を表わし、
R11は （i) C l〜8アルキル基、 （ii) C l〜8アルコキシ基、 （iii) 水酸基、 (iv)フエニル基が置換した C 1〜8アルキル基または C 1〜8アルコキシ基ま たは （V) -NR12R13 (R12および R13は、 それぞれ独立して水素原子または C 1〜8アルキル基またはフエニル基が置換した C 1〜8アルキル基を表わ す。 ） を表わし、
^ は一重結合または二重結合を表わす。
ただし、 R2基が C 1〜8アルキル基を表わし、 Eが単結合または C 1〜4ァ ルキレン基を表わす場合、 Gは C 1〜8アルキル基である化合物を除く。 ] で示される縮合ピラジン化合物、 またはそれらの非毒性塩を有効成分として含 有する接着分子発現阻害剤、
(ii) 一般式 ( I )
Figure imgf000012_0001
[式中の記号は前記と同じ意味を表わす。 ただし、 下記 (1)〜(14)の化合物は除 < ： (1) 4— (4—クロ口フエニル） チォ （1， 2， 4—トリァゾ口） 一 [4， 3 - a] キノキサリン、
(2) 4— (ピリミジン一 2—ィル） チォ （1， 2， 4—トリァゾ口） 一 [4, 3 - a] キノキサリン、
(3) 4—メ トキシカルボ二ルメチルチオ （5—メチル一 1, 2， 4—トリア ゾロ） 一 [4， 3 - a] キノキサリン、
(4) 4—フエ二ルチオ一 8—クロ口 （5—トリフルォロメチルー 1， 2, 4 —トリァゾ口） 一 [4, 3 - a] キノキサリン、
(5) 4—フエ二ルメチルチオ （1， 2 , 4—トリァゾ口） 一 [4， 3 - a ] キノキサリン、
(6) 4 - (2—クロ口フエニル） チォ （1， 2， 4一トリァゾ口） 一 [4， 3 - a] キノキサリン、
(7) 4一 （4—メ トキシフ ϋニル） チォ （1, 2， 4一トリァゾ口） 一 [4，
3 - a] キノキサリン、
(8) 4—ァリルチオ （1， 2, 4—トリァゾ口） 一 [4， 3 - a] キノキサ ン、
(9) 4 - (4一クロ口フエニル） チォ （5—トリフルォロメチル一 1， 2，
4—トリァゾ口） ― [4， 3— a] キノキサリン、
(10) 4—フエ二ルメチルチオ （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリ ァゾ口） 一 [4， 3 - a] キノキサリン、
(11) 4— (ピリジン一 2—ィル） チォ （5—トリフルォロメチル一 1 , 2， 4一トリァゾ口） 一 [4, 3 - a] キノキサリン、
(12) 4—フエ二ルチオ （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） ― [4， 3 - a] キノキサリン、
(13) 4— (4—メ トキシフエ二ル） チォ （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） 一 [4, 3 - a] キノキサリン、 および
(14) 4—フエニル （5—メチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） 一 [4， 3 - a] キノキサリン。 ] で示される新規な縮合ビラジン化合物またはそれらの非毒性塩、 および
(iii) 一般式 （I ) で示される縮合ピラジン化合物およびそれらの非毒性塩の製 造方法に関する。 発明の詳細な説明 本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例 えば、 アルキル基、 アルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよび分 枝鎖のものが含まれる。 アルケニレン基中の二重結合は、 E、 Zおよび E Z混 合物であるものを含む。 また、 分枝鎖のアルキル基、 アルコシキ基およびアル キレン基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異性体も含まれ 本発明において、 C l〜4アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブ チル基およびこれらの異性体である。
C l〜8アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基およびこれらの異性体である。
C 1〜 8アルコキシ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシ基および これらの異性体である。
C 1〜8アルキルチオ基とはメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 ブチ ルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ、 へプチルチオ、 ォクチルチオ基および これらの異性体である。
ハロゲン原子とは塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素原子を意味する。
トリハロメチル基とは塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素原子によってトリ置換し たメチル基である。
トリハロメ トキシ基とは塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素原子によってトリ置換 したメ トキシ基である。
C 1〜8アルキルアミノ基とはメチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルアミ ノ、 ブチルァミ ノ、 ペンチルァミノ、 へキシルァミノ、 ヘプチルァミノ、 ォク チルァミノ基およびこれらの異性体である。
ハロゲン原子が 1〜 1 7個置換した C 1〜 8アルキル基とは塩素、 臭素、 フ ッ素、 ヨウ素原子によって 1〜 1 7個置換したメチル、 ェチル、 プロピル、 ブ チル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基およぴこれらの異性体であ
O o
ハロゲン原子が 1〜 1 7個置換した C 1〜 8アルコキシ基とは塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素原子によって 1 〜 1 7個置換したメ トキシ、 エトキシ、 プロボ キシ、 ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチ ルォキシ基およびこれらの異性体である。
C 1〜 4アルキレン基とはメチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチ レン基およびこれらの異性体である。
C 2〜 8アルケニル基とは、 ビニル、 プロぺニル、 ブテニル、 ペンテニル、 へキセニル、 ヘプテニル、 ォクテニル、 ブタジェニル、 ペンタジェニル、 へキ サジェニル、 ヘプタジェニル、 ォクタジェニル、 へキサトリエニル、 ヘプタ ト リエニル、 ォクタトリェニル基およびこれらの異性体である。
C 2〜 8アルキニル基とは、 ェチニル、 プロピニル、 ブチニル、 ペンチニル、 へキシニル、 へプチニル、 ォクチニル基およびこれらの異性体である。
C 2〜 5ァシル基とは、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基、 ペンタ ノィル基おょぴこれらの異性体である。
C 3〜 7の単環式炭素環としては例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロペンテン、 シクロ へキセン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサジェン、 ベンゼン環等が'挙げら れる。
1 〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および または 1個の硫黄原子を 含む 3〜 7員の単環式複素環とは、 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子 および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 3〜 7員の単環式複素環ァリールまたは その一部または全部飽和したものである。 前記した 1〜 4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子およびノまたは 1個の硫 黄原子を含む 3〜7員の単環式複素環ァリールとしては、 ピロール、 イミダゾ ―ル、 トリァゾ一ル、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリ ミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 ォキサゼピン、 チォフェン、 チアイン （チォピラン） 、 チェピン、 ォキサゾ一 ル、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾ一ル、 ォキサジァゾ一ル、 ォ キサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾ一 ル、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン環等が'挙げられる。 前記した 1個〜 4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の 硫黄原子を含む 3〜 7員の単環式複素環で一部または全部飽和したものとして は、 ォキシラン、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾ リン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリアゾリジン、 テ トラゾリン、 テ ト ラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 テトラヒ ドロピリミジン、 テトラヒ ドロピリダジン、 ジヒ ドロフラン、 テトラヒドロフ ラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒ ドロピラン、 ジヒ ドロチォフェン、 テトラヒ ドロチォフェン、 ジヒドロチアイン （ジヒドロチォピラン） 、 テトラヒ ドロチ ァイン （テトラヒドロチォピラン） 、 ジヒドロォキサゾール、 テトラヒ ドロォ キサゾ一ル、 ジヒドロイソォキサゾール、 テトラヒ ドロイソォキサゾール、 ジ ヒ ドロチアゾール、 テトラヒ ドロチアゾール、 ジヒ ドロイソチアゾール、 テ ト ラヒ ドロイソチアゾール、 モルホリン、 チオモルホリン、 ォキソラン、 ォキサ ン環等が挙げられる。
C 3〜l 5の単環、 二環、 三環式炭素環としては、 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロへブタン、 シクロべ ンテン、 シクロへキセン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサジェン、 ベンゼ ン、 ペンタレン、 インデン、 ナフタレン、 ァズレン、 フルオレン、 フエナン ト レイン、 アントラセン、 ァセナフチレン、 ビフエ二レン、 パ一ヒ ドロペンタ レ ン、 パーヒドロインデン、 パーヒ ドロナフタレン、 パーヒ ドロアズレン、 ノヽ"一 ヒドロフルオレン、 パ一ヒ ドロフエナントレイ ン、 パ一ヒ ドロアントラセン、 パ一ヒ ドロアセナフチレン、 パ一ヒ ドロビフエ二レン環等が'挙げられる。
1〜 4個の窒素原子、 1 〜 2個の酸素原子およびノまたは 1個の硫黄原子を 含む 5〜 1 8員の単環、 二環または三環式複素環とは、 1〜 4個の窒素原子、 1 〜 2個の酸素原子およびノまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜 1 8員の単環、 二環または三環式複素環ァリールまたはその一部または全部飽和したものであ る
前記した 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子およびノまたは 1個の硫 黄原子を含む 5 〜 1 8員の単環、 二環または三環式複素環ァリールとしては、 ピロ一ル、 イミダゾール、 トリァゾ一ル、 テトラゾール、 ピラゾ一ル、 ピリジ ン、 ピラジン、 ピリ ミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピ ラン、 ォキセピン、 ォキサゼピン、 チォフェン、 チアイン （チォピラン） 、 チ ェピン、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾ一ル、 イソチアゾ一ル、 ォ キサジァゾール、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼ ピン、 チアジアゾ一ル、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピ ン、 インドール、 イソインドール、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾ チォフェン、 イソベンゾチォフェン、 インダゾ一ル、 キノリン、 イソキノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾ ォキサゾール、 ベンゾチアゾ一ル、 ベンゾイミ ダゾ一ル、 カルバゾ一ル、 ァク リジン環等が挙げられる。
前記した 1個〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子およびノまたは 1個の 硫黄原子を含む 5〜 1 8員の単環、 二環または三環式複素環で一部または全部 飽和したものとしては、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジ ン、 トリアゾリン、 トリアゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ピラゾ リン、 ビラゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 テトラヒドロピリミジン、 テ トラヒドロピリダジン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラ ン、 テトラヒドロピラン、 ジヒ ドロチォフェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジ ヒドロチアイン （ジヒ ドロチォピラン） 、 テトラヒ ドロチアイ ン （テトラヒ ド ロチォピラン） 、 ジヒドロォキサゾ一ル、 テトラヒドロォキサゾ一ル、 ジヒ ド ロイソォキサゾール、 テトラヒ ドロイソォキサゾ一ル、 ジヒドロチアゾ一ル、 テトラヒドロチアゾ一ル、 ジヒ ドロイソチアゾ一ル、 テトラヒ ドロイソチアゾ —ル、 モルホリン、 チオモルホリン、 ォキソラン、 ォキサン、 インドリン、 ィ ソインドリン、 ジヒドロべンゾフラン、 パ一ヒ ドロべンゾフラン、 ジヒドロイ ソベンゾフラン、 パーヒドロイソべンゾフラン、 ジヒドロベンゾチォフェン、 パーヒドロベンゾチォフェン、 ジヒドロイソベンゾチォフェン、 ノ、"一ヒドロイ ソベンゾチォフェン、 ジヒドロインダゾール、 パ一ヒドロインダゾ一ル、 ジヒ ドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 パ一ヒ ドロキノリン、 ジヒドロイソキ ノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 パ一ヒドロイソキノリン、 ジヒドロフタ ラジン、 テトラヒドロフタラジン、 パ一ヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリ ジン、 テトラヒ ドロナフチリジン、 パ一ヒドロナフチリジン、 ジヒドロキノキ サリン、 テトラヒドロキノキサリン、 パ一ヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナ ゾリン、 テトラヒドロキナゾリ ン、 パーヒドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリ ン、 テトラヒドロシンノリン、 パ一ヒドロシンノリン、 ジヒドロベンゾォキサ ゾール、 パーヒ ドロベンゾォキサゾール、 ジヒ ドロべンゾチアゾ一ル、 ノ、 "一ヒ ドロベンゾチァゾール、 ジヒドロベンゾィミダゾ一ル、 ノ、 "一ヒ ドロベンゾィミ ダゾ一ル、 ベンゾォキサゼピン、 ベンゾォキサジァゼピン、 ベンゾチアァゼピ ン、 ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 インドロォ キソァゼピン、 インドロテトラヒドロォキサゼピン、 インドロォキサジァゼピ ン、 インドロテトラヒドロォキサジァゼピン、 インドロチアァゼピン、 イン ド ロテトラヒドロチアァゼピン、 インドロチアジアゼピン、 インドロテトラヒ ド ロチアジアゼピン、 インドロァゼピン、 インドロテトラヒドロアゼピン、 イン ドロジァゼピン、 インドロテトラヒドロジァゼピン、 ベンゾフラザン、 ベンゾ チアジアゾ一ル、 ベンゾトリアゾール、 カンファー、 イミダゾチアゾール、 ジ ヒドロカルバゾ一ル、 テトラヒ ドロカルバゾ一ル、 パ一ヒドロカルバゾール、 ジヒドロアクリジン、 テトラヒ ドロアクリジン、 パーヒドロアクリジン環等が 挙げられる。
1〜 2個の窒素原子、 または 1個の窒素原子と 1個の酸素原子を含有する 5 〜 7員の単環複素環とは、 ピロ一ル、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾ一ル、 ピラゾール、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 ビラゾリン、 ピラゾリジン、 ピ リジン、 ピリダジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ォキ サゾール、 イソォキサゾ一ル、 ォキサジン、 モルホリン環等が挙げられる。
C 1〜 8アルキル基または C 1〜 8アルキレン基中の 1個の炭素原子が、 環 の構成原子となって表わす 3〜 7員のシクロアルキルとしては、 例えば、 C 2 のアルキル基またはアルキレン基の場合は、
Figure imgf000019_0001
または
Figure imgf000019_0002
で示される構造等が挙げられ、 C 3のアルキル基またはアルキレン基の場合は、
Figure imgf000019_0003
または
Figure imgf000019_0004
で示される構造等が挙げられる。
C 1〜 8アルキル基または C 1〜 8アルキレン基中の、 隣り合う 2個の炭素 原子が環の構成原子となって表わす 3〜 7員のシクロアルキルとしては、 例え ば、 C 4のアルキル基またはアルキレン基の場合は、
Figure imgf000019_0005
または u "2 u & H
/ ヽ し
Figure imgf000020_0001
で示される構造等が挙げられる。
[塩]
本発明においてはすべての非毒性塩を包含する。 例えば、 一般的な塩、 酸付 加塩、 水和物塩等が挙げられる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法で相当する塩に変換さ れる。 塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な塩と しては、 アル力 リ金属 （カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マ グネシゥム等） の塩、 アンモニゥム塩、 薬学的に許容される有機アミン （テト ラメチルアンモニゥム、 トリェチルァミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シクロペンチルァミン、 ベンジルァミン、 フエネチルァミ ン、 ピぺリジン、 モ ノエタノールアミン、 ジエタノールァミン、 ト リス （ヒ ドロキシメチル） アミ ン、 リジン、 アルギニン、 N—メチル一D—グルカミン等） の塩が挙げられる。 一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法で相当する酸付加塩に 変換される。 酸付加塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な酸付加 塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩のような無機 酸塩、 または酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチ ォン酸塩、 グルク口ン酸塩、 グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。 また、 一般式 （I ) で示される本発明化合物またはその塩は、 公知の方法に より、 水和物に変換することもできる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 好ましい化合物としては、 一 般式 （I— A)
Figure imgf000021_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 B)
Figure imgf000021_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I— C)
Figure imgf000021_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I— D)
Figure imgf000021_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 （I— E)
Figure imgf000022_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
般式 （I— F)
Figure imgf000022_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 （I— G)
Figure imgf000022_0003
(式中、 RiGおよび R2Gは、 それぞれ独立して （i) 水素原子、 （ii) C l〜87 ルキル基、 （iii) C 1〜8アルコキシ基、 （iv) C 1〜8アルキルチオ基、 （V) C V c 1、 (vi) 二トリル基、 （vii) ホルミル基、 （viii) -COOR 14基、 (ix) — CONR15R16基、 （x) 水酸基、 C l〜4アルコキシ基、 フヱノキシ基、 ノヽ ロゲン原子、 二トリル基、 C2〜5ァシル基、 — COOR14基、 一 CONR15 R16基、 および— NR17R18基から選ばれる基 1または 2個で置換されている C 1〜8アルキル基または C 2〜8アルケニル基、 （xi) Cyc lが置換した C 1 〜 8アルキル基、 C 1〜 8アルコキシ基または C 1〜 8アルキルチオ基を表わ し、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 （I— H)
Figure imgf000023_0001
(式中、 GHは置換されているカヽ 置換されていない C3〜l 5の単環、 二環、 三環式炭素環を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （ I— J )
Figure imgf000023_0002
(式中、 GJは C 8アルキル基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を 表わす。 ） 、
一般式 （I一 K)
Figure imgf000024_0001
(式中、 GKは水酸基で置換された C 1〜8アルキル基を表わし、 その他の記号 は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 （I— L)
Figure imgf000024_0002
(式中、 GLは置換されているか、 置換されていない、 1〜4個の窒素原子、 1 個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含む 5〜 18員の単環、 二環ま たは三環式へテロ環を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で 示される化合物が挙げられる。
より好ましくは、 以下に示した公知の化合物、 表 1から表 1 5に記載した化 合物および実施例に記載した化合物またはそれらの化合物の非毒性塩等が挙げ られる。
以下に示した公知化合物 （1 ) 〜化合物 （1 4) は市販されているが、 これ まで接着分子発現阻害剤としては、 まったく知られていない化合物である。 化合物 （1) ： 4— (4—クロ口フエニル） チォ （1， 2, 4—トリァゾ口） 一 [4, 3 - a] キノキサリン （バイォネッ ト社、 カタ口グ番号 10E-957)
Figure imgf000025_0001
化合物 （2) ： 4— (ピリミジン一 2—ィル） チォ （1， 2 , 4—トリァゾ 口） 一 [4， 3 - a] キノキサリン （バイオネッ ト社、 カタログ番号 11E-909)
Figure imgf000025_0002
化合物 （3) ： 4—メ トキシカルボ二ルメチルチオ （5—メチルー 1， 2 , 4—トリァゾ口） 一 [4， 3 - a] キノキサリ ン （バイオネッ ト社、 カタログ 番号 12E-941)
Figure imgf000025_0003
化合物 （4) ： 4—フエ二ルチオー8—クロ口 （5—トリフルォロメチル 1， 2， 4—ト リァゾ口） ― [4， 3 - a] キノキサリン （バイオネッ ト社. カタ口グ番号 12E-954)
Figure imgf000026_0001
化合物 （5) ： 4—フエ二ルメチルチオ （1， 2， 4—トリァゾ口） [4 3— a] キノキサリン （バイオネッ ト社、 カタログ番号 4G-912)
Figure imgf000026_0002
化合物 （6) ： 4 - (2—クロロフヱニル） チォ （1, 2， 4—トリァゾ口） - [4, 3 - a] キノキサリン （バイオネッ ト社、 カタログ番号 4G-913)
Figure imgf000026_0003
化合物 (7) : 4— (4—メ トキシフエニル） チォ （1, 2， 4—トリァゾ 口） 一 [4, 3 - a] キノキサリン （バイオネッ ト社、 カタログ番号 4G-914)
Figure imgf000026_0004
化合物 （8) ： 4—ァリルチオ （1， 2， 4—トリァゾ口） 一 [4， 3 - a] キノキサリン （バイオネッ ト社、 カタ口グ番号 4G_922)
Figure imgf000027_0001
化合物 （9) ： 4— (4—クロ口フエニル） チォ （5—トリ フルォロメチル — 1， 2, 4—トリァゾ口） 一 [4， 3 - a] キノキサリン （バイオネッ ト社、 カタ口グ番号 4G-937)
Figure imgf000027_0002
化合物 (1 0) ： 4—フエ二ルメチルチオ （ 5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4—トリァゾ口） 一 [4， 3 - a] キノキサリン （バイオネッ ト社、 カタ 口グ番号 4G-938)
Figure imgf000027_0003
化合物 （1 1 ) ： 4— (ピリジン一 2—ィル） チォ （5—トリフルォロメチ ルー 1， 2， 4—トリアゾロ） - [4, 3 - a ] キノキサリン （バイオネッ ト 社、 カタログ番号 4G-943)
Figure imgf000028_0001
化合物 （12) ： 4—フエ二ルチオ （5—トリフルォロメチルー 1 , 2， 4 —トリァゾ口） 一 [4， 3 - a ] キノキサリン （バイオネット社、 カタログ番 号 4G-944)
Figure imgf000028_0002
化合物 (13) : 4— (4—メ トキシフエニル） チォ （5— トリフルォロメ チル一 1， 2, 4—トリァゾ口） 一 [4， 3 - a] キノキサリ ン （バイオネッ ト社、 カタログ番号 4G-945)
Figure imgf000028_0003
化合物 （14) ： 4—フエニル （5—メチル一 1， 2， 4一 トリァゾ口） [4， 3 - al キノキサリン （ラボテスト社、 カタログ番号 LT-2 VO 14) LI
Figure imgf000029_0001
ie6»O/86df/IDd zm O 表 1一 1
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
6Z
Figure imgf000031_0001
(τν-ι)
Figure imgf000031_0002
l£6P0/86d£/lDd OAV οε
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
ie6fO/86df/XDd t£m/66 OM 表 2— 2
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
表 3— 1
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
表 3— 2
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
表 4一 1
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
表 4— 2
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
表 5— 1
(レ El)
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
表 5— 2
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
¾ 6—
Figure imgf000040_0001
表 7— 1
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
ε0/86<ΚΛ1υ :<!ϋ OAV.
Figure imgf000042_0001
表 7— 3
(I-Gl)
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
表 7— 4
(レ Gl)
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
表 7— 5
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
表 7— 7
Figure imgf000047_0001
No. 1G 2G
R R -E-G No. 1G 2G
R R ■-G
97 H COOCH3 — S- 105 H CONH2 — S— ^
98 H COOCH3
Figure imgf000047_0002
99 H COOCH3 107 H CONH2 — S'^-^OH
100 H COOCH3 108 H CONH2
Figure imgf000047_0003
101 H COOCH3 -O-i 109 H CONH2 — -i )
102 H COOCH3
Figure imgf000047_0004
103 H COOCH -O^-^OH 111 H CONH2 一 CT^^OH
104 H COOCH3
Figure imgf000047_0005
9P
εΗ02ΗΟ eHOsHO ΟΖΙ
Figure imgf000048_0001
HO^^^O— NO NO IZl ΗΟ^^χ^Ο- εΗΟδΗΟ εΗ02ΗΟ 6
Figure imgf000048_0002
εΗ〇2ΗΟ εΗΟδΗΟ 8 εΗ02ΗΟ εΗ02ΗΟ II
εΗ02ΗΟ εΗ02ΗΟ 9
Figure imgf000048_0003
HO、 ,S— NO NO HO^^^S— εΗ02ΗΟ εΗ02ΗΟ S
Figure imgf000048_0004
εΗΟδΗΟ εΗΟδΗΟ
— εΗ〇δΗ〇 εΗΟδΗΟ £11
Figure imgf000048_0005
Θ-3- 02 a 31· ON Θ—ョ一 οι,α ON
Figure imgf000048_0006
ie6tO/86df/lDd /66 OW
Figure imgf000049_0001
l H eH0O H οε H H εΗΟΟ H £Z d H HO H 62 H H HO H d H 3HN H QZ H H 2HN H IZ d H H LZ H H H OS d H 2HNO0 H 9Z H H sHNOO H 61- d H εΗ〇ΟΟ0 H 9Z H H εΗΟΟΟ〇 H 81· d H I0 H H H IO H Li い sy ON 2-ey i.-ey "ON
Figure imgf000050_0001
l£6tO/S6dT/LDd £tPZ/66 OAV
Figure imgf000051_0001
表 8— 4
(レ HI )
Figure imgf000052_0001
No. R3-1 R3-2 R3-3 RH No. R3-1 R3-2 R3-3 RH
45 CI CI H H 53 CI H CI H
46 CI NH2 H H 54 CI H NH2 H
47 CI COOCH3 H H 55 CI H COOCH3 H
U
48 CI CH2OH H H 56 l_l
CI Π し リ M Π
49 CI CI H F 57 CI H CI F
50 CI NH2 H F 58 CI H NH2 F
51 CI COOCH3 H F 59 CI H COOCH3 F
52 CI CH2OH H F 60 CI H CH2OH F 表 9— 1
Figure imgf000053_0001
R3-1 R3-2 R3-3 RH No. R R3-2
3-1 R3-3 RH
H H H H 9 H H H F
CI H H H 10 CI H H F
COOCH3 H H H 11 COOCH3 H H F
CONH2 H H H 12 CONH2 H H F
H H H 13 H H F
NH2 H H H 14 NH2 H H F
OH H H H 15 OH H H F
OCH3 H H H 16 OCH3 H H F 表 9一 2
Figure imgf000054_0001
3-1 R3-2 R3-3 RH No. R3"1 R3-2 RH
H CI H H 24 H CI H F
H COOCH3 H H 25 H COOCH3 H F
H CONH2 H H 26 H 1 1
UONH2 Π Γ
H H H 27 H H F
H NH2 H H 28 H NH2 H F
H OH H H 29 H OH H F
H OCH3 H H 30 H OCH3 H F ή εΗ〇0 H H H εΗ0Ο H H ε d HO H H ε H HO H H 9ε d 2HN H H H 2HN H H 9ε l H H H H H
d 2HNO〇 H H H 2HNO0 H H εε d εΗΟΟΟ〇 H H H εΗ〇000 H H 3ε d 10 H H 8ε H 10 H H ΐ·ε
3-ey ■ON 2-ey い ey ■ON
Figure imgf000055_0001
ε— 6 ie6fO/86dT/lDd d HOsH〇 H 10 09 d H H02HO 10 Z d eH0OO0 H 10 6S d H εΗ0ΟΟ0 10 19 d SHN H 10 89 d H SHN 10 09 d 10 H 10 Z9 H 10 10 6f
H HO2H0 H 10 99 H H ΗΟδΗ0 10 8
H εΗ0ΟΟ0 H 10 99 H H εΗ〇00〇 10
H 2HN H 10 H H 2HN 10 9
H 10 H 10 eg H H 10 10
ON s-sy ey ON
Figure imgf000056_0001
ー 6 ¾
IC6tO/86dT/XDd ひ /66 O
Figure imgf000057_0001
1 ο 95
H02H〇 H 10 οε
εΗ〇ΟΟ0 H 10 εΗ0Ο H H ZZ
2HN H 10 8S HO H H \Z
10 H 10 LZ 2HN H H OS
H H02H0 10 92 H H 61-
H εΗ〇00〇 10 93 2HNOO H H 81-
H 2HN 10 Z εΗ0ΟΟ0 H H LY
H 10 10 2Z 10 H H 91·
ON い ey •ON
Figure imgf000058_0001
2-0 I¾ l£6tO/86df/IDd
Figure imgf000059_0001
表 1 1一 2
Figure imgf000060_0001
3"1 R3-2 R3-3 No. R3"1 R3-2 R3-3
H H CI 23 CI CI H
H H COOCH3 24 CI NH2 H
H H CONH2 25 CI COOCH3 H
H H 26 CI CH2OH H
H H NH2 27 CI H CI
H H OH 28 CI H NH2
H H OCH3 29 CI H COOCH3
30 CI H CH2OH 表 1 2— 1
Figure imgf000061_0001
R3-2
R3-1 R3-2 R3-3 No. R3"1 R3-3
H H H 9 H CI H
CI H H 10 H COOCH3 H
COOCH3 H H 1 1 H CONH2 H
CONH2 H H 12 H H
H H 13 H NH2 H
NH2 H H 14 H OH H
OH H H 15 H OCH3 H
OCH3 H H 表 1 2— 2
Figure imgf000062_0001
19
Figure imgf000063_0001
τ - ε ι¾
I£6tO/86df/XDd Ρ Ζ/66 ΟΛ\ 表 1 3 _ 2
Figure imgf000064_0001
R3-2 R3-3
R3-1 No. R3"1 R3-2
H H CI 23 CI CI H
H H COOCH3 24 CI NH2 H
H H CONH2 25 CI COOCH3 H
CIA ilA |_
H H OH o し I し リ n 11|
H H NH2 27 CI H CI
H H OH 28 CI H NH2
H H OCH3 29 CI H COOCH3
30 CI H CH2OH 表 1 4
Figure imgf000065_0001
R3-1 R3-3 No. R3-1 R3-2 R3-3
H H H 9 H CI H
CI H H 10 H COOCH3 H
COOCH3 H H 1 1 H CONH2 H
CONH2 H H 12 H ^ OH n
H H 13 H NH2 H
NH2 H H 14 H OH H
OH H H 15 H OCH3 H
OCH3 H H 表 1 4一 2
Figure imgf000066_0001
R3-33-1 R3-2 No. R3"1 R3-2
H H CI 23 CI CI H
H H COOCH3 24 CI NH2 H
H H CONH2 25 CI COOCH3 H
H H 26 CI CH2OH H
H H NH2 27 CI H CI
H H OH 28 CI H NH2
H H OCH3 29 CI H COOCH3
30 CI H CH2OH 表 1 5 — 1
Figure imgf000067_0001
R R3-2 R3-3
3-1 No. R3"1 R3"2 R3-3
H H H 9 H CI H
CI H H 10 H COOCH3 H
COOCH3 H H 11 H CONH2 H
CONH2 H H 12 H H
H H 13 H NH2 H
NH2 H H 14 H OH H
OH H H 15 H OCH3 H
OCH3 H H 表 1 5— 2
Figure imgf000068_0001
3-1 R3"2 R3-3 No. R3-1 R3-2 R3-3
H H CI 23 CI CI H
H H COOCH3 24 CI NH2 H
H H CONH2 25 CI COOCH3 H
H H 26 CI CH2OH H
H H NH2 27 CI H CI
H H OH 28 CI H NH2
H H OCH3 29 CI H COOCH3
30 CI H CH2OH [本発明化合物の製造方法]
一般式 (I) で示される本発明化合物は、 以下の方法または実施例に記載し た方法で製造できる。
[1] 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 R3が— NH2基を表わさ ない化合物、 すなわち一般式 (1 -1)
(l-D
Figure imgf000069_0001
ただし、 R1-1および R2-1基中の R3基が— NH2基を表わさないものとし、 他の 記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 次の （a) 〜 （d) の方法で製造できる。
(a) E基が酸素原子、 硫黄原子、 一 （C l〜4アルキレン） 一 0_または ― (C 1〜4アルキレン） 一 S—を表わす化合物、 すなわち一般式 （I— 1— a)
Figure imgf000069_0002
(式中、 Eaは、 酸素原子、 硫黄原子、 一 （C l〜4アルキレン） 一0—または 一 （C l〜4アルキレン） 一 S—を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 ） で示される化合物は、 一般式 （II-a-1) J=N
R1 1 Y YN (H-a-1)
Β2-ΐΑΝ χ
(式中、 Xは一般的な脱離基 （例えば、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メ シル基またはトシル基） を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で 示される化合物あるいは、 一般式 （II-a-2)
J=N
R 1-1
Figure imgf000070_0001
(ll-a-2)
R 2-1人 •—X
(式中、 Lは C 1〜4アルキレン基を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表 わす。 ） で示される化合物と一般式 （m-a)
H-Ea-G (II卜 a)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反応 させることにより製造することができる。
この一般式 （Π-a-l) または一般式（II-a-2) で示される化合物と、一般式（ΙΠ-a) で示される化合物との反応は公知であり、 例えば、 不活性有機溶媒 （ジメチル ホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル、 テトラヒ ドロフラン、 アセトン等） 中、 アルカリ金属の水素化物、 アルカリ金属の水酸化物 （水酸化 ナトリウム、 水酸ィ匕カリウム、 水酸ィ匕リチウム等） 、 アルカリ土類金属の水酸 化物 （水酸化バリウム、 水酸化カルシウム等） または炭酸塩 （炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等） あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、 一般 式（m-a) で示されるアルコールまたはチオールを 0〜 4 0 °Cの温度で反応させ、 得られたアルコキシドイオンまたはチォレートイオンに一般式 （II-a-1) または 一般式 （II-a-2) で示される化合物を 0〜 4 0 °Cで反応させることにより行なわ れる。
この反応は、 不活性ガス （アルゴン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なう ことが望ましい。
( b ) J基が C— R7を表わし、 かつ E基が単結合または C 1〜4アルキレン 基を表わす化合物、 すなわち一般式 （I一 1一 b )
Figure imgf000071_0001
(式中、 Ebは、 単結合または C 1〜4アルキレン基を表わし、 他の記号は前記 と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （Π-b)
(H-b)
Figure imgf000071_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と一般 式 （ΙΠ-b-l)
R7-COOH (IH-b-1) (式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般 式 （m-b-2)
Figure imgf000072_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物または 一般式 （in-b-3)
R7 - C(OT)3 (IH-b-3)
(式中、 Tは C 1 〜 8アルキル基を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 ） で示される化合物を反応させることにより製造することができる。
この一般式 (ii-b) で示される化合物と一般式 （ni-b-i) 、 一般式 （m-b-2) ま たは一般式 (IH-b-3)で示される化合物との反応は公知であり（J. Med. Chem., 33, 2240 (1990)、 J. Heterocyclic Chem.， H， 549 (1994) 参照） 、 例えば、 有機溶媒 （ピ リジン、 トルエン、 ベンゼン、 ジクロロメタン、 1 ， 2—ジクロロエタン、 メ タノール、 エタノール） を用いるかまたは用いないで、 一般式 （ΠΙ-b-l) 、 一般 式 （m-b-2) または一般式 （m-b-3) で示される化合物と一般式 （ii-b) 示される 化合物を 2 0〜 1 5 0 °Cで反応させることにより行なわれる。
( c ) J基が窒素原子を表わし、 力、つ E基が単結合または C 1 〜 4アルキレ ン基を表わす化合物、 すなわち一般式 （I一 1一 c )
N=N
R1-1、 ノ N、 N
Ύ (1-1-c)
R2-iANAEb.G
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は- 般式 (Π-c)
Figure imgf000073_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物とアル 力リ金属アジドを反応させることにより製造することができる。
この一般式 (Π-c) で示される化合物とアルカリ金属アジドとの反応は公知で あり （J. Med. Chem., 2≤， 3323 (1992)参照） 、 例えば、 アルコール系溶媒 （メタ ノール、 エタノール等） 中、 無機酸 （塩酸、 硫酸等） の存在下、 アルカリ金属 アジド （アジ化ナトリウム等） を用いて、 40〜 120°Cの温度で反応させる ことによ り行なわれる。
(d) E基が一SO—基、 — S02—基、 一 （C l〜4アルキレン） 一SO— 基または一 （C l〜4アルキレン） —S02—基を表わす化合物、 すなわち一般 式 (l-1-d)
(I小 d)
Figure imgf000073_0002
(式中、 Edは一 SO—基、 一 S02—基、 一 (C l〜4アルキレン） 一SO—基 または一 （C l〜4アルキレン） 一 S02—基を表わし、 他の記号は前記と同じ 意味を表わす。 ) で示される化合物は、 前記一般式 （Ι-1-a) のうち E基が硫黄原 子または一 （C l〜4アルキレン） 一S—基を表わす化合物、 すなわち一般式 (l-1-a-l)
Figure imgf000074_0001
(式中、 E "は硫黄原子または一 （C l〜4アルキレン） 一S—基を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を酸化反応に付すこ とにより製造することができる。
この酸化反応は公知であり、 例えば、 —SO—基または一 （C l〜4アルキ レン） 一SO—基の場合、 適当な有機溶媒 （ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 へキサン、 t—ブチルアルコール等） 中で、 1当量の酸ィ匕剤 （過酸 化水素、 過ヨウ素酸ナトリウム、 亜硝酸ァシル、過ホウ酸ナトリウム、 過酸（例 えば、 3—クロ口過安息香酸、 過酢酸等） 等） の存在下、 — 78〜0°Cの温度 で反応させることにより行なわれる。
また、 一 S02—基または一 （C l〜4アルキレン） 一S02—基の場合、 適当 な有機溶媒 （ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 へキサン、 t—ブチ ルアルコール等） 中で、 過剰の酸化剤 （過酸化水素、 過ヨウ素酸ナトリウム、 亜硝酸ァシル、 過ホウ酸ナトリウム、 過酸 （例えば、 3—クロ口過安息香酸、 過酢酸等） 等） の存在下、 0〜 40°Cの温度で反応させることにより行なわれ る
[2]—般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 R3が一 NH2基を表わす 化合物、 すなわち一般式 （1—2)
J=N
0-2)
R2-2八 N -G
(式中、 -意味を表わす c ただし、 R 1-2および R2-2基中の R3基が一 N H 2基を表わすものとし、 他の記号 は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 前記一般式 （1— 1 ) の うち R3基がニトロ基を表わす化合物、 すなわち一般式 （1— 1—2 )
Figure imgf000075_0001
(式中、 Rレ1-2おょぴ R 2_レ2はそれぞれ独立して R 1および R2と同じ意味を表わ す。 ただし、 R 1-1-2および R2-1-2基中の R3基がニトロ基を表わすとし、他の記号 は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を還元反応に付すことによ り 製造することができる。
この二ト口基の還元反応は公知であり、 例えば加水素分解反応および有機金 属を用いた還元反応によって行なわれる。
加水素分解反応は公知であり、 例えば不活性溶媒 [エーテル系 （例えば、 テ トラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジェチルエーテル等） 、 アルコール系 （例えば、 メタノール、 エタノール等） 、 ベンゼン系 （例えば、 ベンゼン、 トルエン等） 、 ケトン系 （例えば、 アセトン、 メチルェチルケト ン 等） 、 二トリル系 （例えば、 ァセトニトリル等） 、 アミ ド系 （例えば、 ジメチ ルホルムアミ ド等） 、 水、 酢酸ェチル、 酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒 等] 中、 水素化触媒 （例えば、 パラジウム一炭素、 パラジウム黒、 パラジウム、 水酸化パラジウム、 二酸化白金、 ニッケル、 ラネ一ニッケル等） の存在下、 無 機酸 （例えば、 塩酸、 硫酸、 次亜塩素酸、 ホウ酸、 テトラフルォロホウ酸等） または有機酸 （例えば、 酢酸、 p—トルエンスルホン酸、 シユウ酸、 トリフル ォロ酢酸、 ギ酸等） の存在下または非存在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気 下またはギ酸アンモニゥム存在下、 0〜 2 0 0 °Cの温度で行なわれる。 酸を用 いる場合には、 その塩を用いてもよい。 有機金属を用いた還元反応は公知であり、 例えば水に混和する溶媒 （ェタノ ール、 メタノール等） 中、 塩酸水溶液の存在下または非存在下、 有機金属 （亜 鉛、 鉄、 スズ、 スズクロライ ド、 塩化鉄） を用いて 0〜150°Cの温度で行な われる。
[3] —般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 R3がー NR R5-3基 （基 中、 R4-3および R5-3は、 それぞれ独立して R4および R5と同じ意味を表わす。 ただし、 それらは同時に水素を表わさないものとする。 ） を表わす化合物、 す なわち一般式 （1—3)
Figure imgf000076_0001
ただし、 R1-3および R2-3基中の R3基が— NR"R5-3基を表わすものとし、他の 記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 前記一般式 （1—2) で示される化合物を、 アルキル化反応に付すか、 ァセチル化反応に付すことに より製造することもできる。
アルキル化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （テトラヒ ドロフラン、 ジ メチルホルムアミ ドまたはそれらの混合溶媒等） 中、 ヨウ化アルキル （ョウイ匕 メチル等） を用いて、 水素化ナトリウム存在下で、 0〜40°Cの温度で行なわ れる。
ァセチル化反応は公知であり、 例えば、 三級アミンあるいはピリジン等の存 在下、 無水酢酸を用いて、 0〜80°Cの温度で行なわれる。
[4] R1基が (i)COOH基、 （ii)CONR15R16基、 （iii)ホルミル基、 （iv)二トリ ル基、 （v)C 2〜8アルケニル基、 （vi)ハロゲン原子、 水酸基、 フエノキシ基から 選ばれる基で置換されているメチル基、 （vii)C OOR14a¾ (R14aは C l〜8ァ ルキル基を表わす。 ） 、 二トリル基、 ハロゲン原子、 ァセチル基、 （： 1〜6ァ ルキル基、 C 2〜 6アルケニル基から選ばれる基で置換されているェテニル基 であり、 R2が水素原子である化合物は、 次の反応工程式 1 (1) および 1 (2) に示される方法によっても製造することができる。
反応工程式中の、 Xはハロゲン原子、 Phはフエニル基、 sは 0または 1〜
6の整数を表わし、 Rxは水素原子、 ハロゲン原子、 C l〜6アルキル基、 C 2
〜 6アルケニル基、 COOR14a基、 二トリル基、 ァセチル基を表わし、 RYは水 素原子、 C 1〜 6アルキル基、 ハロゲン原子または二トリル基を表わし、 その 他の記号は前記と同じ意味を表わす。
反応工程式中の、 各反応はすべて公知である。
反応工程式 1 (1)
Figure imgf000078_0001
(I-e) d-d)
反応工程式 1 (2)
Figure imgf000079_0001
酸化反応
Figure imgf000079_0002
[5] nが 1であり、 R 3基が (i)ホルミル基、 （ii) C 1〜 8アルカノィル基、 （iii) C 2〜 8アルケニル基、 （iv)ハロゲン原子または— N R 4 R 5基で置換されている メチル基、 （V)水酸基で置換されている C 1〜8アルキル基、 （vi)COOR6基、 水酸基、 ハロゲン原子、 二トリル基から選ばれる基で置換されている C 2〜 8 アルケニル基である化合物は、 次の反応工程式 2 (1) および 2 (2) に示さ れる方法によっても製造することができる。
反応工程式中、 tは 0または 1〜 6の整数を表わし、 Rwは水素原子、 C 1〜
6アルキル基、 C2〜6アルケニル基、 ハロゲン原子、 二トリル基、 COOR6a 基 （R6a¾は C 1〜8アルキル基を表わす。 ） を表わし、 Rzは水素原子、 C 1 〜 6アルキル基、 ハロゲン原子または二トリル基を表わし、 その他の記号は前 記と同じ意味を表わす。
反応工程式中の、 各反応はすべて公知である。
反応工程式 2 (1)
Figure imgf000081_0001
(I-k) (1-1)
(I-j)
酸化反応 アミノ化
Figure imgf000081_0002
反応工程式 2 (2)
Figure imgf000082_0001
(ii) Rwが水素原子、 Rが
( i ) Rwが COOR6、
水素原子または C 1〜 6アル
Rzが水素原子である場合
キル基である場合
ハイ ドロボレーシヨン
還元反応
Figure imgf000082_0002
(I-s)
一般式 (Il-a) 、 一般式 (ΐΠ-a) 、 一般式 (il-b) 、 一般式 (ill-b-l) または一 般式 （m-b-2) で示される化合物は、 それ自体公知である力、、 あるいは公知の方 法により容易に製造することができる （J. Med. Chem., 33, 2240 (1990) または J · Med. Chem., 15, 3323 (1992)参照） 。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常圧 下または減圧下における蒸留、 シリ力ゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた 高速液体クロマ トグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいはカラムクロ マトグラフィ一または洗浄、 再結晶等の方法により精製することができる。 精 製は各反応ごとに行なつてもよいし、 レ くつかの反応終了後に行なつてもょレ 。
[薬理活性]
一般式 （I) で示される本発明化合物が接着分子発現阻害活性を有すること は、 以下の実験によって証明された。
(1) 血管内皮細胞からの接着分子発現抑制
[実験方法]
ヒト臍帯静脈内皮細胞は抗生物質 （10 OUZm 1ベニシリ ンおよび 100 μ g /m 1ストレプトマイシン ：ギブコ社製） 、 0.01 m g /m 1へパリン （日 水製薬社製） および 0.005 mgZm 1内皮細胞成長因子（日水製薬社製） を含ん だ 5%ゥシ胎児血清入り MCDB 104培地 （日水製薬社製） にてゼラチンコ ート 96穴プラスチック製プレー卜にコンフルェントに達するまで培養した。 化合物はジメチルスルホキシドに溶解し、終濃度 0.2%になるように培地に調製 し、 50^ 1を添加した。 さらにヒト TNF « (genzyme社）を 10 n g Zm 1 (E-selectin, ICAM-1定量の場合） 、 もしくはヒ ト TNF aを l O n gZm lお よぴヒ ト I L一 4 (genzyme社） を 1 n g 1 (VCAM-1定量の場合） 50 μ 1を添カ卩し、 血管内皮細胞を刺激した。 6時間の刺激の後に PBS (-) に て 1回洗浄し、 0.3%過酸ィ匕水素 ·メタノールで 1 0分間室温にて固定した。 Ρ BS (―) で 3回洗浄した後、 一次抗体として抗 I CAM— 1抗体 (BBA4) 、 抗 E-selectin抗体 （BBA2) もしくは抗 V CAM- 1抗体 （BBA6) (いずれもマ ウス I g G 1， 1.25 μ g/m 1 ： R&D社） 1 0 0 1を添加し、 3 0分間、 3 7°Cでインキュベーションした。 その後、 P B S (-) にて 3回洗浄し、 二 次抗体（ペルォキシダーゼ標識ャギ抗マウス I g G抗体： 4 0 0倍希釈 ： Nordic Immunological laboratories社） 1 0 0 1を添加して、 3 0分間、 室温でィンキ ュベーシヨンした。 PB S (-) にて 4回洗浄した後、 基質溶液 （l mgZ m 1オルト . フエ二レン 'ジァミン · 2 HC 1および 0.1%過酸化水素） 1 0 0 μ 1を添加して 4分間、 室温でインキュベーションした。 8 Ν硫酸 5 0 1力!] えて反応を停止し、 4 9 0 nmの吸光度をマイクロプレートリーダ一で測定し た。 阻害率は以下に示した計算式により算出し、 対照群に対する百分率から、 5 0 %発現阻害濃度 （ I C 50) を求めた。 阻害率 （％) = [ (C-S) / (C-B) ] X 1 0 0
C ：サイ トカイン刺激下の吸光度
S ：サイ トカイン刺激薬物存在下での吸光度
B ：非刺激下の吸光度
その結果を表 1 6に示した。 表 1 6
Figure imgf000084_0001
また、 上記評価系において、 化合物の作用が細胞毒性によるものでないこと を確認するために、 細胞毒性試験として MTT [3— （4， 5 —ジメチルー 2 一チアゾリル） 一2， 5—ジフエニル一 2 H—テトラゾリゥムブ口ミ ド] アツ セィを実施し、 生存細胞数を測定した。
(2) MTTアツセィによる細胞毒性試験
[実験方法]
上記試験と同条件下試料を添加し培養した後、 PBS (-) にて 1回洗浄し、 1 mgZm 1の MTT溶液 100 1加え、 3時間培養した。 培養終了後、 上 清を除去、 メタノール 100 1を添加し、 よ く撹拌して 570n mZ 690 nmの吸光度をマイクロプレートリ一ダ一で測定した。 阻害率は以下に示した 計算式により算出し、 対照群に対する百分率から、 50%発現阻害濃度
(I C 50) を求めた。 阻害率 （％) = [ (C— S) /C] X 100 C：サイ トカイン刺激下の吸光度
S：サイ トカイン刺激薬物存在下での吸光度
その結果、 化合物 （12) 、 実施例 3 (16) および実施例 3 (73) の化 合物の I C 50値は、 それぞれ 50 M、 100 M、 25 M以上であった。 [毒性]
上記したように、 本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、 医薬として 使用するために十分安全であると判断できる。
[医薬品への適用]
ヒトを含めた動物、 特にヒトにおいて、 接着分子発現を阻害することで、 例 えば各種炎症性疾患、 慢性関節リウマチ、 アレルギー、 気管支喘息、 アトピー 性皮膚炎、 乾癬、 虚血再灌流傷害の抑制、 腎炎、 肝炎、 多発性硬化症、 潰瘍性 大腸炎、 急性呼吸窮迫症候群、 移植臓器拒絶反応の抑制、 敗血症、 糖尿病、 自 己免疫疾患、 癌転移、 動脈硬化、 A I D Sの予防および/または治療に有用で ある。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 その非毒性の塩、 酸付加塩、 または その水和物を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口ま たは非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異な るが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 1 m gから lOOO m gの範囲で、 1 日 1回から数回経口投与される力、、 または成人一人あたり、 1回につき、 1 m gから 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与 （好ましくは、 静 脈内投与） されるカヽ または 1 日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投 与される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上 記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場合も ある。
本発明化合物を投与する際には、 経口投与のための内服用固形剤、 内服用液 剤および、 非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤等として用いられる。 経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒 剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカブセルおよびソフ トカプセルが含 まれる。
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質はそ のままか、 または賦形剤 （ラク トース、 マンニ トール、 グルコース、 微結晶セ ルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ポリビニ ルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壊剤 （繊維素グリ コール酸カルシウム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常法に従って 製剤化して用いられる。 また、 必要によりコ一ティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ レ
—ト等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 さ らにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、 薬剤的に許容される水剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつまた はそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノールま たはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤は、 湿 潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤等を含有 していてもよレ、0
非経口投 のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶剤 に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつまた はそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤 として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類等およびそれらの 組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタ ミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商標） 等） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これらは最終工程 において滅菌するか無菌操作法によって製造、 調製される。 また無菌の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水ま たは他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、 ひとつまたはそれ以上の活性物 質を含み、 常法により処方される外用液剤、 軟膏剤、 塗布剤、 吸入剤、 スプレ 一剤、 坐剤およぴ膣内投与のためのぺッサリ一等が含まれる。
スプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのよ うな安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリウム、 クェン酸 ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 スプレー 剤の製造方法は、 例えば米国特許第 2,868,691 号および同第 3,095,355 号に詳 しく記載されている。 発明を実施するための最良の形態 以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれらに 限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所おょぴ TLCに示されているカツコ内 の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は 比を表わす。
NMRの箇所に示されている力ッコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示し ている。 実施例 1
4一イソプロピルチオ一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ 口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000088_0001
2—プロパンチオール （0.94 m l) のジメチルホルムアミ ド （1 0m l ) Ϋ容 液に 0°Cで 60%水素化ナトリウム （44mg) を加えた。 混合物を室温で
30分間撹拌した後、 0°Cで 4一クロ口 （5— トリフルォロメチルー 1， 2，
4—トリァゾ口） 一 [ 4， 3— a ] キノキサリン （J. Med. Chem., 33, 2240 (1990) に記載の化合物） (25 Omg) を力 Dえた。 反応混合物を室温で 30分間撹拌 した。 反応 混合物に氷水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。抽出物を飽和塩化 ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ （へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1→4 ： 1) によって精製し、 次の物性値を有する本発明化合物 （0.203 g) を得た。 T L C： R f 0.61 (へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 8.10-7.97 (2Η, m), 7.84-7.70 (2H, m), 4.30 (1H， sept, J=6.8Hz)， 1.50 (6H， d, J=6.8Hz)。 実施例 1 ( 1 ) 〜 1 (84)
2—プロパンチオールの代わりに相当するチオールまたはアルコールを用い て、 実施例 1で示される方法と同様に操作して、 さらに必要により公知の方法 によって相当する塩に変換して以下に示した本発明化合物を得た。 実施例 1 (1)
4一フエニルォキシ一 （5—トリフルォロメチル- ， 2, 4_トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000089_0001
T L C： R f 0.53 (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1 ) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.22-8.10 (1H, m)， 7.89-7.78 (1H, m)， 7.69-7.58 (2H, m)，
7.57-7.45 (2H, m), 7.44-7.31 (3H, m)。 実施例 1 (2)
4 - (ピリミジン一 2—ィル） チォ一 （5— トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン Z
' Ζ ' I ^ η^Λ( C Γι ^ - 5) ー （^J^— 2— τ厶 ^ ） -
Tmm
°(ζΗΟ·
Figure imgf000090_0001
'Ρ 'Ηΐ) Ι ξ 'Ρ 'Ηΐ) LV£ £1 '(ω Ι) 6'W9 '(tu ) 69·乙- 98· '(^ 'Η3) WL-LY% 8： (OSWd_9P) N
N
、N
Οΐ
' ] (α/、 — ' Ζ ' ΐ -Λ(-^^ η^Λί . Γι - 5) — 4 〔ι ー
(ε) τ w
°(zH0'S=i 1 'Ηΐ) ZVL '(
'Η3) Ι8·ん -Μ)·8 '(ui ¾3) 80·8-εΓ8
Figure imgf000090_0002
'Ρ 'Η3)69·8 8： (OSWd-9P) Ν
： (I ： 0 ΐ = (~ ：マ i^dcK) 8£Ό J Η ： 011
Figure imgf000090_0003
ie6fO/86df/XDd OM
Figure imgf000091_0001
TLC : R f 0.46 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 8.09-7.97 (2Η, m)， 7.88-7.66 (3H， m)， 7.56 (1H, d, J=5.3Hz), 7.30 (1H， dd, J=5.3， 3.4Hz)。 荬旆例 1 (5)
4ーシクロへキシルチオ一 （ 5—トリフルォロメチルー 1 2， 4ートリア ゾロ） [4, 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000091_0002
TLC ： R f 0.63 (へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) ;
NMR (d6-DMSO)： δ 8.10-7.94 (2H， m), 7.84-7.68 (2H， m), 4.33-4.12 (1H， m)， 2.26-1.98 (2H, m), 1.93-1.19 (8H， m)。 実施例 1 (6)
4— (4一トリフルォロメチルフエニル） チォ一 （5—トリフルォロメチル 一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000092_0001
TLC : R f 0.53 (へキサン ：酢酸ェチル =4 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.18-8.07 (IH, m)， 7.90-7.72 (5H， m), 7.70-7.59 (2H, m) 。
卖旆例 1 (7)
4— (4—トリフルォロメ トキシフエ二ル） チォ一 （5—トリフルォロメチ ル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000092_0002
TLC ： R f 0.43 (クロ口ホルム） ；
NMR (CDCI3)： 8 8.15-8.10 (IH, m), 7.87-7.82 (1H， m), 7.75 (2H， d， J=8.8Hz), 7.68-7.62 (2H, m), 7.37 (2H， d, J=8.8Hz)。 実施例 1 (8)
4一 （ピリジン一 4一ィル） チォー （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4 一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000093_0001
TLC : R f 0.23 (へキサン ：酢酸ェチル =2 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.76 (2Η, d, J=6.2Hz), 8.21-8.10 (1H， m)， 7.94-7.88 (1H， m), 7.75-7.65 (4H， m)。
実施例 1 (9)
4— (ピリジン一 4—ィル） チォー （ 5—ト リフルォロメチル一 1 2, 4 一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン '塩酸塩
Figure imgf000093_0002
TLC : R f 0.69 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1) ；
NMR (CDC13)： 8 8.83 (2H, d, J=6.6Hz)， 8.14 (2H, d, J=6.6Hz), 8.12-7.77 (4H，
実施例 1 (1 0)
4— (2—メ トキシフエ二ル） チォ一 （5— トリフルォロメチルー 1 2 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン Z6
' Z ' I ^ ί ー (^i - T ^. πη 一 OZ
°(s ¾£) 98·ε '(ZH9'S O"8=f
'PP 'Ηΐ) LO'L '(s 'HI) %VL '(zH9*S '0·8=ί 'PP 'HI) Oi'L '( 0·8 '0·8=ί 'PP 'Hi) iVL
'(tu Ή3) 8 ん- 89·ん '(ω 'Ηΐ) ·ん -68·ん '( 'Ηΐ) 60·8-Μ·8 9 ： (%XD) M
： (I ：
Figure imgf000094_0001
Z9-0 Oil
Figure imgf000094_0002
' Z ' l - ί-^ ^ ^Λί . ίι 4 - 9 ) — ^ { (-^ L^^i S) 一
( ΐ ΐ ) τ wm
°(s ε)08·ε
'(ΖΗ8·乙 '8·ん =ί 'PP 'Η3) 60·乙 '(ΖΗ0·9 '8·乙 =ί 'PP Ήΐ) ίζ'し '( 'Η ) L ' L'VT L '(ΖΗ0·9 ξ '8'Ζ,=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) L9'L ' 'ΗΙ) じし- ί 'し '(ω 'Ηΐ) 80·8-εΓ8 §： (¾XD) Ν
： (I ： Ζ= (-^-τΜ ： 5Ό J H ： Oil
Figure imgf000094_0003
l€6tO/86Jf/IDd PZ n/66 OM トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000095_0001
TL C : R f 0.61 (へキサン：酢酸ェチル =2 : 1 ) ；
NMR (CDC13) ： $ 8.15-8.10 (1H， m), 7.83-7.77 (2H, m)， 7.68-7.59 (3H， m), 7.51 (IH, ddd, 1=1.6, 7.6， 2.0Hz), 7.41 (1H， ddd, J=7.6, 7.6, 2.0Hz)。 実施例 1 (13)
4— (3—クロ口フエニル） チォー （5—トリフルォロメチル一 1 , 2， 4 —トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000095_0002
T LC ： R f 0.68 (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1 ) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.15-8.10 (IH, m), 7.89-7.84 (IH, m), 7.74 (IH, s), 7.67-
7.41 (5H， m)0 ま測 1 M 4)
4— (2—ァミノフエニル） チォ一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4 トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000096_0001
TLC ： R f 0.56 (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 8.03 (IH, d, J=8.0Hz), 7.81-7.63 (3H, m), 7.38 (IH, dd,
J=8.0, 1.4Hz), 7.27 (1H， ddd, J=8.0, 8.0， 1.4Hz)， 6.84 (1H， dd, J=8.0, 1.4Hz), 6.65 (IH, ddd, J=8.0, 8.0， 1.4Hz)， 5.42 (2H, brs)。 実施例 1 (1 5)
4一 （2—ァミノフエ二ル） チォ一 （5—トリフルォロメチル一 1 , 2, 4 —トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン '塩酸塩
Figure imgf000096_0002
TLC ： R f 0.56 (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 8.19-8.15 (IH, m), 7.89-7.84 (IH, m), 7.55-7.50 (2H， m),
7.31-7.22 (2H, m), 6.82 (IH, d， J=8.0Hz), 6.62 (1H， dd, J=8.0, 7.2Hz), 5.52 (2H， brs)。 実施例 1 (1 6)
4 - (3—カルボキシフエニル） チォ一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2 4一トリァゾ口） 「4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000097_0001
T L C ： R f 0.33 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 10 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 8.24 (IH, s)， 8.11 (IH, d, J=8.0Hz), 8.03 (1H， d, J=8.4Hz), 7.92 (1H， d, J=8.0Hz), 7.84-7.64 (4H， m)。
実施例 1 7)
4一 （4—カルボキシフエニル） チォー （5—トリフルォロメチルー 1 , 2 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
N、
Figure imgf000097_0002
TLC ： R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノール = 10 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 8.10-8.02 (IH, m), 8.08 (2H, d, J=8.6Hz), 7.85 (2H, d, J=8.6Hz), 7.84-7.69 (3H， m)。 i n s)
4— (4—ァミノフエニル） チォ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4 一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000098_0001
T L C ： R f 0.22 (クロ口ホルム） ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 8.00 (1H， d， J=8.5Hz), 7.77-7.73 (2H, m)， 7.67 (IH, dd, J=8.5, 7.0Hz), 7.28 (2H, d, J=8.0Hz)， 6.69 (2H, d, J=8.0Hz), 5.66 (2H, brs)0 実施例 l a 9)
4一 （4ーァミノフエニル） チォ一 （5—トリフルォロメチル一 1 , 2, 4 —トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン '塩酸塩
Figure imgf000098_0002
TLC ： R f 0.22 (クロ口ホルム） ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 8.02 (IH, d, J=8.0Hz), 7.79-7.75 (2H, m), 7.68 (IH, dd, J=8.0， 7.0Hz), 7.55 (2H, d, J=8.0Hz), 7.11 (2H， d, J=8.0Hz), 5.00-2.80 (3H， br)。 実施例 1 (20) ん 6
(Ζ Ζ) ΐ H¾¾ 0
°(s Ή9) 9 Ζ '(ζΗ0·ム =ί 1 'H ) 99 '(zH0^=f 'Η3) ςτ '(ω 'ΗΖ) VLL-i%'L '(ω 'Η ) 00·8-Ζ ·8 9 ： (OSWa-9P) ΗΙ^Μ
ί ( ΐ ： 0 ΐ =Λί~ ^^： ^ψαα^) 6 0 J Η ： 31 X
5ΐ 〇、 S Ν
Ν、 Ν」
0¾
— ^^ α 厶 4 _ S) - ^^ (-^~τ ( — Ν 'Ν) - f
(ι ζ) ι wm oi
。(ΖΗ8·ん =f 1 'Η ) '(ΖΗ8·ん =f 1 'ΗΖ) £6'Z '(?Η ·8=ί 'Ρ 'Η ） iVL '(?Η 8=ί 'Ρ 'Ηζ) £9·乙 '(ω Ή£) 69'ん -18'ん '(ΖΗ8· =ί 'Ρ 'Ηΐ) Ζ0·8 $ ： (OSWa-9P) ΗΗ
： ( ΐ ： 0 ΐ = (~^ ： ^ΤΛί^ηη^) WO J Η ： 3 Ί J,
Figure imgf000099_0001
〔【 ^ ,^ - ε ' ] (α/、 4ー ' Z ' I—
a 乙 — S) — { (~-τ (Λί-^-τ^^^ ί^ - Z ) 一ャ） 一 l€6tO/86<If/X3d 4一 （N, N—ジメチルァミ ノ） ェチルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1, 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン '塩酸塩
Figure imgf000100_0001
TLC ： R f 0.49 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.8 (IH, brs), 8.24-8.20 (IH, m), 8.08-8.03 (1H， m), 7.85-7.80 (2H, m), 3.80 (2H， t, J=7.4Hz)， 3.43 (2H, t, J=7.4Hz), 2.88 (6H， s)。 実施例 1 (23)
4— (3—メ トキシカルボニルフエニル） チォ一 （5—トリ フルォロメチル 一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000100_0002
TL C ： R f 0.32 (クロ口ホルム） ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 8.27 (IH, s), 8.15 (IH, d, J=7.6Hz), 8.06-7.99 (2H, m), 7.85-7.69 (4H， m), 3.88 (3H, s)。 実施例 1 (24) 66
(9 z) rwm
03
°(zH8" .=f 1 'H ) Z Z
'(ΖΗ8·ん =i ¾ 'HZ) 90 ·£ '(s Ή£) Iん ·ε '(ζΗ0'8=ί 'P 'Ηζ) ξ£'ί '(ζΗ0·8=ί 'Ρ 'ΗΖ) £9'L '( 'H )6 ん-ん 9'ん ' ( 'ΗΪ)Ι8·/τ98·ん ' ( 'ΗΙ)60·8-εΐ·8 9 ： (% D) HIM
' ( ^^'ππ^) οε·ο ί Η： 3 Ί X
Figure imgf000101_0001
ft 4 - S ) -^^ ( ί-τ厶 ^- 2) - f ) - f
m ox
°(s ¾ ) I6-e '(ω Ή£)ん 9·ん -98·ん '(zW8=f 'Ρ 'ίΚ)06·乙' (《ι'Ηΐ)εθ·8-80·8 '(ΖΗ ·8=ί 'Ρ 'Η∑ ΐΐ·8 $ ： (OSJAKI-9P) Η應
Figure imgf000101_0002
Λ(
Figure imgf000101_0003
V) 一 lC6tO/86df/XDd t£tfZ/66 OM ΟΟΐ
Figure imgf000102_0001
00·ε-00 '(ΖΗ8·ん =ί 'Ρ 'Ηΐ) LYL '(ΖΗ8·ん =ί 'Ρ 'Ηΐ) \Z'L '(s 'Ηΐ) 9£·ん '(ΖΗ8· '8·ん =ί 'PP 'Ηΐ) 9VL '(ω 'Η£) QLL- 'L '(zH8'8=f 'Ρ 'Ηΐ) W8 8 ： (OS I-9P) Ν
Figure imgf000102_0002
' Ζ ' l ^ ί (ι i - ) ー 4 ( で厶, 一 ε) - ττττ
Οΐ
°(siq
'Η3) 6£-£ '(ΖΗ8·Δ=ί 'Ρ Ήΐ) ZL9 '(ΖΗ8·ん =Γ 'Ρ 'ΗΙ) 8*9 Ήΐ) ΐ6·9 '(ΖΗ8'ん '8·ん =ί 'PP 'Ηΐ)6ΓΔ '( Ήε 9·ん -£8'ん '(ΖΗ8·ん =ί 'Ρ 'm)Z0'8 8 ： (OS 9 Ρ) Ν
ί (ΐ ：
Figure imgf000102_0003
ΙΓ0 J Η： Oil
Figure imgf000102_0004
' Ζ ' I -Λ -ί^^ η^ L 4 - S ) ー { (-=^ L ^ -£) - l£6tO/86Jf/XDd TOT
。(ζΗ0·9=ί 'Ρ 'Η3) Ρ ξ '(ΖΗ Ι '5"0ΐ=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) 6£'S
'(ZHS'I '0·ん ΐ=ί 'PP 'ΗΙ) ίξ-ς '(^ 'ΗΙ)6Γ9-/ ·9 '( 'Ηΐ) 8?"M9'Z- 'Ηΐ)59'Ζ, OZ
-89·ん '(ZHS '
Figure imgf000103_0001
'P 'HI) ST '8 9 ： (¾XD) HHN
Figure imgf000103_0002
ϊ -Λ(-^^η^ (^ (ι i - ^) 一く、^ 一
Figure imgf000103_0003
Figure imgf000103_0004
¾ΐ) 8乙 'S '( 'Ηΐ) 'ん-6 ん '(tu ¾ΐ) Z9'L 01 -ん 9' '(ZHS'I ん =ΓΡΡ 'ΗΙ) Ζ6·ん '(ζΗΓ8=ί 'Ρ 'Ηΐ)0Γ8 9： D D) Η Μ
Figure imgf000103_0005
Figure imgf000103_0006
Β - ε ' ] (α .
— ' Ζ ' ΐ一 ^ η ^ 厶 4— S ) —く、 ΐ ？ι α 、 一
(8 ζ ) wm^
I£6tO/86d /X3d 実施例 1 (3 0)
4—メ トキシカルボ二ルメチルチオ一 （ 5—トリフルォロメチルー 1， 2 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000104_0001
T L C : R f 0.28 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1 ) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.15-8.11 (IH, m)， 8.07-8.02 (1H， m)， 7.72-7.66 (2H, m), 4.22 (2H， s)， 3.80 (3H， s)。
実施例 1 (3 1 )
4一 （ 1一エトキシカルボニルェチル） チォー （5—トリフルォロメチル 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000104_0002
T L C ： R f 0.52 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1 ) ；
NMR (CDC13) ： 8 8.15-8.10 (IH, m), 8.06-8.01 (1H， m)， 7.75-7.62 (2H, m)， 4.84 (1H， q, J=7.4Hz), 4.25 (2H, q, J=7.2Hz), 1.77 (3H， d， J=7.4Hz), 1.29 (3H, t, J=7.2Hz)。 掄例 1 (32)
4— (2—チアゾリン一 2—ィル） チォ一 （ 5—トリフルォロメチル.
2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000105_0001
TLC ： R f 0.64 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1 ) ；
NMR (CDC13)： δ 8.18-8.10 (2Η, m), 7.78-7.69 (2H， m), 4.00 (2H, t, J=6.8Hz), 3.76 (2H, t, J=6.8Hz)0 実施例 1 (33)
4— (チアゾールー 2—ィル） チォー （5— トリフルォロメチル _ 1 2 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000105_0002
T L C ： R f 0.56 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.20-8.15 (1H， m), 8.10-8.05 (1H， m), 8.04 (1H， d, J=3.6Hz), 7.77-7.69 (2H, m), 7.68 (1H， d, J=3.6Hz)。 実施例 1 (34)
4 - ( 1ーメチルテトラゾールー 5—ィル） チォ一 （5—トリフルォロメチ ル一 1, 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000106_0001
TLC： R f 0.21 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 8.07 (1H, d, J=8.4Hz), 7.92-7.70 (3H, m), 4.11 (3H, s)。 実施例 1 (35)
4— ( 1—フエ二ルテトラゾールー 5—ィル） チォー （5—トリフルォロメ チル _ 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000106_0002
TLC : R f 0.41 (へキサン：酢酸ェチル =2 : 1 ) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 8.01 (1H， d， J=7.6Hz), 7.88-7.73 (5H， m), 7.55-7.51 (3H, 実施例 1 (36)
4 - (2—ヒ ドロキシェチル） チォ一 （5—トリフルォロメチルー 1 2 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000107_0001
TLC : R f 0.26 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.16-8.05 (2Η, m), 7.76-7.64 (2H, m), 4.08 (2H, t, J=5.8Hz), 3.68 (2H, t, J=5.8Hz), 3.00-2.90 (1H， br)。
実施例 1 (37)
4 - (2—ヒドロキシプロピル） チォ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000107_0002
TLC： R f 0.38 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.16-8.04 (2Η, m), 7.76-7.64 (2H, m), 4.33-4.22 (IH, m), 3.71 (IH, dd, J-14.0, 3.7Hz), 3.48 (1H， dd, J=14.0, 6.8Hz), 1.42 (3H， d, J=6.0Hz)。 90ΐ
°(s Ήε) ovz '(zH3T=r 'p 'HI) ςς'9 vz=i 'p 'HI) vL oz
'(冚 'Η ) £9'ん -69·ん ' ( 'Ηΐ) 6· 6·ム ' 'ΗΙ)Οΐ·8-ςΐ·8 § ： (¾XD) H MM
： ( I ： C
Figure imgf000108_0001
： く ） "Ό J H ： 3 ΊΧ
Figure imgf000108_0002
Figure imgf000108_0003
- C ' ] (a/,i.fi - 'ζ
(62ΐ r
°(ZH9'S '9·9=ί '» 'Η3) ZVZ '(ΖΗ9·9=ί 1 'Η^) Ζ9'£ ΟΤ '(ΖΗ9'5=Γ 1 'Η3) ΐ8·ε '(ω ) L—iL'し '( 'Η ） εθ·8-9Γ8 S： (¾XD) Η應
： ( ΐ : I = τ翊 4§： く ^ ） S£'0 ί H ： 3 Ί X
Figure imgf000108_0004
fi ^,^ [E— ε ' ] (α ν i -f Z ' I - ί-^γ^ α^Λ( A 4 - 9) —^ n ^-^a - ε) —
ie6tO/86df/XDd /66 OM 仞 II P)
4— (6—メチル一 4H， 5 H— 1， 3—チアジン） チォ一 （5—トリフル ォロメチル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000109_0001
TLC : R f 0.56 (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： S 8.21 (IH, dd, 5=1.4, 2.2Hz), 8.13 (IH, d, J=8.4Hz), 7.77- 7.63 (2H, m), 4.65-4.50 (IH, m), 3.83-3.74 (2H, m)， 2.34-2.15 (2H， m), 1.62 (3H, d, J=7.0Hz)。 実施例 1 (4 1)
4— (イミダゾールー 2—ィル） チォー （5—トリフルォロメチルー 1， 2 4_トリァゾ口） 「4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000109_0002
TLC ： R f 0.54 (酢酸ェチル） 、
NMR (d6-DMSO)： δ 13.0 (IH, brs), 8.05 (1H， d, J=7.8Hz), 7.90-7.72 (3H, m), 7.55 (1H， brs), 7.26 (IH, brs)。 801
°(s ¾£) 91 ' Ή3) ΖΖτ-ίί'Ζ \mVL=[ Ί Ή2) 8 て '(ζΗ£'9=ί Ί 'Η3) 8 02： '( 'H )½ Wん ' Ήΐ)06·ん -00·8 '( 'Hl O'8- '8 § ： (%XD) HP\[N
、 （ ΐ ： = τ翊 4S： τ ) εΠ) J Η ： 31
Figure imgf000110_0001
' Z ' T - (-^ ^ nJ ( Γι - 9) 一 （^Ψ。 α。厶 ^ ·^ ε) -
'Η3) 60 - Ήε) '(zH0"Z,=f Ί 'ΗΖ) ·ε '(ζΗ0·9=ί Ί 01
'Η ） £ '(s 'ΗΖ) 89 '(m ΉΖ) (^'し- 9し' L '(ui ) £0·8- ·8 8： (%XE)) 題
、 ： 6 = r翊 §： ぺ r 4 ) 6Γ0 J Η ： O il
Figure imgf000110_0002
Figure imgf000110_0003
•^ ΕΙ — — [^ ( ^4 — ε] — l€6»O/86dr/I3d WWZ/66 OM 実施例 1 (44)
4— (3—メ トキシプロピル） チォ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン
Figure imgf000111_0001
T L C ： R f 0.70 (トルエン：酢酸ェチル =2 ： 1 ) 、
NMR (CDC13)： 8 8.16-8.03 (2H, m), 7.75-7.59 (2H, m)， 3.59 (2H， t， J=6.1Hz), 3.54 (2H, t, J=7.1Hz), 3.39 (3H, s), 2.22-2.06 (2H， m)。 実施例 1 (45)
4一 （2—メ トキシェチル） チォー （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4 —トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000111_0002
TLC ： R f 0.66 (トルェン：酢酸ェチル = 2 : 1) 、
NMR (CDC13) ： δ 8.13 (1H， d, J=8.1Hz), 8.07 (1H， m)， 7.75-7.62 (2H, m),
3.83-3.76 (2H， m), 3.72-3.67 (2H， m), 3.45 (3H, s)。 案漏 1 (4 6) (土） 一 4一 （2—メ トキシプロピル） チォ一 （5—トリフルォロメチルー 1, 2, 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000112_0001
T L C： R f 0.68 (トルエン：酢酸ェチル =2 ： 1) 、
NMR (CDC13) ： δ 8.13 (IH, d, J=8.1Hz), 8.06 (IH, m), 7.75-7.61 (2H, m),
3.77-3.64 (2H, m), 3.58-3.48 (1H， m), 3.48 (3H， s), 1.37 (3H， d, J=6.0Hz)。 実施例 1 (47)
4 - [2 - (メ トキシメ トキシ） ェチル] チォ一 （5—トリフルォロメチル 一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000112_0002
TLC ： R f 0.64 (トルェン：酢酸ェチル = 2 : 1) 、
NMR (CDC13)： δ 8.13 (IH, d, J=8.1Hz), 8.07 (IH, m), 7.75-7.62 (2H， m), 4.72 (2H, s), 3.95 (2H, t， J=6.3Hz), 3.71 (2H， t, J=6.3Hz), 3.43 (3H, s)。 雄例 1 (48)
(土） _4— [2 - (メ トキシメ トキシ） プロピル] チォー （5—トリフル ォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000113_0001
T L C ： R f 0.68 (トルエン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) 、
NMR (CDC13)： S 8.13 (IH, d， J=8.1Hz), 8.06 (IH, m)， 7.75-7.61 (2H， m), 4.82 and 4.76 (each 1H， ABq, J=6.9Hz), 4.14 (IH, m), 3.66 (IH, dd, J=6.0, 13.5Hz), 3.58 (IH, dd, J=5.7, 13.5Hz), 3.44 (3H, s)， 1.41 (3H， d, J=6.3Hz)。 実施例 1 (49)
4一 （2—エトキシエトキシ） 一 （5—トリフルォロメチル _ 1， 2， 4— トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000113_0002
T L C ： R f 0.35 (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) 、
NMR (CDC )： δ 8.12 (m, IH), 7.94 (m， IH), 7.72-7.54 (m, 2H), 4.88 (m, 2H),
3.98 (m, 2H), 3.65 (q, J=7.0Hz， 2H)， 1.24 (t, J=7.0Hz, 3H)。 実施例 1 (50)
4— (3—ヒ ドロキシプロボキシ） 一 （5— トリフルォロメチル一 1 , 2，
Figure imgf000114_0001
°(KZ ) 89Ί-8Π UZ 'ω) 98'ΐ-ΟΟΤ '(w '^) wz-zvz '(Ηΐ 'ω) & -88 'S '(Ηΐ 'ZHO '0·8 '0·8=ί 'ΡΡΡ)ん ん '(HI 'ΖΗΟΤ '0·8 '0·8=ί 'ΡΡΡ) 99·ん '(Ηΐ 'Ρ) ΟΤ "8 9 ： (%XD) HlAtM
Figure imgf000114_0002
ζυ j Η： 31 X
ST
Figure imgf000114_0003
,、 u^ ^ [B - ε ' ] (α/、
(ι - ' Z ' ΐ— a 厶 4— S ) —く、^ く a 4く一
( I ί ) ΐ Οΐ
°(Η3 'ζΗ0·9=ί l^wnb) ε∑: '(HI 'ω) 9Ζ'Ζ ΗΖ 'ω) 68 '£ '(Η 'ΖΗ0·9 =ί D Ζ6'Ρ '(HZ; 'ω) し -ILL '(Ηΐ 'ΖΗ8·ΐ 'ΐ·8=ί 'ΡΡ) £6·ん '(HI Ηΐ·8=ί 'Ρ) ΖΥ% 9 ： (%XD) W
、 （ ΐ : ΐ = 4·χ翊 ¾：く τ 4 ) ος·ο i D1.1 s
H
Figure imgf000114_0004
ぺ — ε ' ] (α/、 4—
IC6tO/86df/IDd f€ffZ/66 O £11
°(H '^) 991-Ζ-Ο πι ' ) ζ£·ζ-ζς m ） ζ ·ζ-τυζ '(HI 'ΖΗ9 Ζ.=Γ i¾uinb) o9's '(HZ; '叫 'ん
-ILL '(Ηΐ 'ζΗ9·ΐ
Figure imgf000115_0001
、 （ I :
Figure imgf000115_0002
ίζ' J Η ： 01
Figure imgf000115_0003
SI
-Α- ^Φ [ B - e ' ] (a .
I - -ί,γ^ η ^ ( L 4— S ) —^^ ^ ム a 44—
°(UZ Οΐ lu) 0 1-9 ΐ '(Hャ 'ω) 09'ΐ-6Ζ,Ί '(HZ: 88 "OOT '(HI 'ΖΗΟ'Ζ.=Γ 'idsq) 19 τ '(Ηζ 'ΖΗΟ'乙 =ί 'Ρ) 09 '(Ηΐ 'ΖΗΟ '0·8 '0·8=ί 'ΡΡΡ) 8 ん '(Ηΐ 0 '0·8 '0·8=ί 'ΡΡΡ)
99·ん '(Ηΐ 'ZHOX Ό·8=ί 'ΡΡ) i6'L '(HI 'ζΗ0·8=ί 'Ρ) Π·8 § ： (¾XD) ΗΗΜ
( ΐ ： Ζ =Λ(-^τ ' 4 ^^) εん Ό ί Η : Ίェ
Figure imgf000115_0004
^, — ε ' ] (π . fi 4 -
ie6tO/86Jf/XDd ャ ΐΐ
-6£Ί '(Η3 'ΖΗΓん =ί 'Ρ) L^ '(HI 'ZHS'I し 'Γ8=Γ 'ΡΡΡ) 8 ん '(HI ·ΐ =ί QZ 'Ρί) 99·ん '(Ηΐ 'ζΗ8·ΐ ' ん 8 §： (¾XD) Ν
、 （
Figure imgf000116_0001
9 0 J H： O l
Figure imgf000116_0002
Figure imgf000116_0003
[β - ε ' ] α 4 -
°(H9 ' ） 00 -S i '(HS 'ω) 09· 1-8 ΐ '(HZ 'ζΗ9·9=ί 'Ρ) Ζ^ '(Η3 01 'ui)て9'し '(Ηΐ 'ΖΗ8·ΐ '8·ん =ί 'ΡΡ) ん '(HI 8' =ί 'Ρ) ΐΐ·8 9： DCD) Ν
(Τ ： 8 = 4τ^¾： -fr^ 6ε·ο J Η ： つ Ίェ
Figure imgf000116_0004
I€6tO/86<If/XDd 1.45 (m， IH), 0.75-0.62 (m, 2H), 0.54-0.47 (m, 2H)C 龍例 1 (56)
4ーシクロへプチルォキシ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4一トリ ァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000117_0001
T L C： R f 0.52 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) 、
NMR (d6-DMSO)： δ 8.02-7.95 (m, 1H)， 7.93-7.86 (m, IH), 7.74-7.64 (m, 2H), 5.66-5.56 (m, 1H)， 2.21-2.09 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.81-1.47 (m, 8H)。 実施例 1 (57)
4 - (4一フルオロフエノキシ） 一 （5—トリフルォロメチルー 1 , 2, 4 —トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン
Figure imgf000117_0002
TLC ： R f 0.47 (へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) 、
NMR (CDC13) ： δ 8.22-8.12 (m, IH), 7.87-7.79 (m, IH), 7.70-7.60 (m, 2H),
7.41-7.33 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 2H)。 911
°(Ηΐ 'SJq) 9Γ£ '(Η3 ' ) ZV -6VP ΗΖ £8 98 '(Ηΐ ¾Η0 '0·8 '0'8=ί 'ΡΡΡ) VTL '(Ηΐ 'ΖΗΟ '0·8 Ό"8=Γ 'ΡΡΡ) ΟΖ 89·ム '(Ηΐ 'ζΗΟ
Figure imgf000118_0001
'Ρ) ZV Q ： (%XD) 題
、 （ I : I = ^ ^ S： ~Τ ( i ) 6ΓΟ ί Η ： 0 Ί X
Figure imgf000118_0002
(69) ι wm
°(ΗΖ 'ω) 'ん -8£'乙 '(Η∑: 'ω) ん 01
'(HZ '(Ηΐ ¾ι)08'--Ζ<8" '(Ηΐ '^) 3i'8-0Z*8 ί> : (εΌα3) ΗΗΝ
、 （ ΐ : 6 = ·^τ翊 ¾： τ/ι ) 9?Ό J Η ： D Ί
Figure imgf000118_0003
Figure imgf000118_0004
- ε ' ] (ロ
' Ζ ' ΐ -Λ -^ ·^ ^Λί . ίι Η - S ) ― (く、^ τ厶 一 ） ー
(8 S ) ΠΜ^
l€6»O/86df/I3d /66 OAV 実施例 1 (6 Q)
4一 （3—ヒ ドロキシー 3—メチルブチル） チォ一 （5—トリフルォロメチ ル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000119_0001
T L C ： R f 0.20 (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) 、
NMR (CDC13) ： δ 8.16-8.02 (m, 2H), 7.75-7.60 (m, 2H), 3.57-3.49 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 2H)， 1.97 (brs, IH), 1.38 (s， 6H)。 実施例 1 (6 1)
(土） 一4— (3—ヒドロキシブチル） チォー （5—トリフルォロメチル 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000119_0002
T L C ： R f 0.44 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 1 ) 、
NMR (CDC13)： δ 8.13 (m, 1H)， 8.06 (m, 1H)， 7.76-7.61 (m, 2H), 4.00 (m， 1H)，
3.75 (ddd, J=14.0, 7.4, 7.0Hz, 1H)， 3.45 (ddd, J=14.0, 5.8， 5.6Hz， 1H)， 3.14 (brs, 1H)， 2.03-1.93 (m, 2H), 1.27 (d, J=6.2Hz, 3H)。 8ΐΐ
'(Η3 ^) 9-L-tfL '(HI ' ） W)'8-80'8 '(HI ¾ι) π·8-9Γ8 § ： (£OQD) H N oz
、 （ΐ : S= ^ T翘 S： く LZ' J H ： 0 T X
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000120_0002
c n^ (L ii -\ - 9) — ^ {Λ( η ί τ ^ - Ζ-^^ Λ Ζ) —
(ε 9) ΐ
°(Η9
's) ςν\ Xuz 6·9=ί 'ρ) 8ε·ε '(Η 's) ο ε '(HI ¾H6*9=r ' 06·ε uz ' ) ςη Οΐ
-ζじ L '(ΗΤ ' VZ '0·ん =ί 'ΡΡ) W8 '(HI 8'ん =ί 'Ρ) W'8 8 (¾XD) N
(I · 2
Figure imgf000120_0003
： Ό J Η ： Oil
Figure imgf000120_0004
乙 4
Figure imgf000120_0005
zwrwm ie6tO/86df/X3d OAV 3.67 (s, 2H)， 3.17 (brs, 1H), 1.46 (s, 6H)。
窭旆例 1 (64)
4一 （4—ヒ ドロキシブチル） チォー （5— トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
H
Figure imgf000121_0001
TL C： R f 0.15 (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1 ) 、
NMR (CDCl ) ： δ 8.15-8.06 (m, 2H), 7.74-7.61 (m, 2H), 3.77 (brt, 2H), 3.50
(t, J=7.2Hz, 2H), 1.98 (m, 2H)， 1.81 (m, 2H)0 m 1 (65)
4— (5—ヒドロキシペンチル） チォー （5—トリフルォロメチルー 1， 2 , 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000121_0002
T L C： R f 0.43 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) 、
NMR (CDC13)： δ 8.15-8.05 (2Η, m), 7.75-7.60 (2H, m), 3.70 (2H, t, J=6.2Hz), 3.47 (2H, t, J=7.0Hz)， 1.98-1.80 (2H, m), 1.75-1.40 (5H， m)Q 1 (66)
4一 （ 6—ヒ ドロキシへキシル） チォ一 （5—トリフルォロメチル一 1 , 2 4—トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン
Figure imgf000122_0001
T L C ： R f 0.49 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 2) 、
NMR (CDC13)： S 8.14-8.05 (2H, m), 7.75-7.59 (2H, m)， 3.67 (2H, t, J=6.2Hz), 3.46 (2H, t， J=7.0Hz), 1.98-1.80 (2H， m), 1.70-1.40 (7H， m)。 実施例 1 (67)
4 - [ 1 - (ヒドロキシメチル） シクロプロピル一 1—ィル] メチルチオ一 (5—トリフルォロメチル一 1 , 2， 4—トリ ァゾ口） [4， 3— a] キノキ サリン
Figure imgf000122_0002
T L C ： R f 0.20 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1) 、
NMR (CDC13) ： δ 8.16-8.10 (m, IH), 8.06-8.00 (m, IH), 7.76-7.61 (m, 2H),
3.61 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 1.65 (brs, IH) 0.77-0.65 (m, 4H)0 奪淪例 1 (68)
(土） 一4一 （3—ヒドロキシ一 2—メチルプロピル） チォー （5—トリフ ルォロメチル一 1, 2, 4—トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン
Figure imgf000123_0001
TLC ： R f 0.12 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) 、
NMR (CDC13)： δ 8.13 (m, 1H)， 8.03 (m, IH), 7.76-7.61 (m, 1H)， 3.72-3.46 (m, 4H)， 3.31 (m, 2H), 2.24 (m, 1H)， 1.14 (d, J=7.0Hz, 4H)。 荬掄例 1 (69)
(土） 一4— (4ーヒドロキシ一 2—ブチル） チォ一 （5—トリフルォロメ チルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000123_0002
T L C： R f 0.45 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) 、
NMR (CDC13) ： δ 8.18-8.10 (m, IH), 8.06-7.95 (m, IH), 7.77-7.62 (m, 2H), 4.62-4.41 (m, 1H)， 3.85-3.73 (m, 2H)， 3.38-3.24 (brs, 1H)， 2.30-2.15 (m, 1H)， 2.07- 1.85 (m, IH), 1.63 (d, J=7.0Hz, 3H)0 脑 1 ( 0
(土） —4— (3—ヒドロキシ一 2—プロピル） チォ一 （5—トリフルォロ メチル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000124_0001
T L C ： R f 0.55 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) 、
NMR (CDC13) ： δ 8.13 (d, J=8.7Hz, 1H)， 8.05 (d, J=8.1Hz, 1H)， 7.74-7.64 (m， 2H), 4.54-4.42 (m, 2H)， 4.06-3.87 (m, 2H), 2.77 (brs, 1H)， 1.58 (d, J=7.2Hz, 3H)。 実施例 1 (71)
(土） 一4— ( 1—ヒドロキシ一 2—ブチル） チォ一 （5—トリフルォロメ チル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000124_0002
T L C： R f 0.57 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 、
NMR (CDC13) ： δ 8.13 (d, J=9.0Hz, 1H)， 8.05 (d, J=7.5Hz, IH), 7.75-7.64 (m,
2H), 4.42-4.32 (m， IH), 4.09-3.92 (m， 2H)， 2.72 (brs, 1H)， 2.10-1.81 (m, 2H), 1.17 (t， J=7.5Hz, 3H)。 £ £ '(Ηΐ 'ΖΗ ん 'ΓΗ=Γ 'ΡΡ) 9Ρ'ί '(Ηΐ £ 'ΐ ΐ=ί 'ΡΡ) "·£ '(Η1 '叫 6·ε-86·£ '(ΗΖ ） 9·ん -Wん ' (Ηΐ ） 0·8_80·8 '(ΗΙ ' ) :Γ8-ςΐ·8 9 ： (¾XD) Η^Ν ΟΖ
1 (τ : ΐ = ^τ S：く ρς·ο j ： つ Ίェ
Figure imgf000125_0001
^ ί L d i-9) 一^ ( (-^ ^^αΛ Ά- Ζ) - V- ( + )
°(Η£ '2Η ί= Ί) Ρξ'ΐ '(Η£ ） ζ8Ί-9οτ '(ΗΙ '叫 rz-ζετ '(HI '^ βςτ '(ΗΖ ¾ -£S'£ '(ΗΤ '^) ££· -ΡΡ 01
'(IK ん -W乙 ' (ΗΙ ' )66·ん -Ζ0·8 '(Ηΐ ' ) ΐ·8-ςΐ·8 9 ： (¾X3D) Η Μ
、 （ ΐ ： I = τ邈 S： く 4Ψ ） 59Ό J Η： D 1 X
H
Figure imgf000125_0002
n d i - 9) 一^^
Figure imgf000125_0003
- ΐ ) — ー (+ )
(Z D '
l€6P0/86dT/lDd °(Ηΐ 's-iq) 9£ '(ΗΖ 'ΖΗ6·9=ί 'Ρ) 6VP '(HZ 'zHFS=f 'Ρ) 6V '(ΗΖ 'ω) 'ς-乙 8'S '(HZ: 'ui) WL L '(HZ
Figure imgf000126_0001
'Ρ) £Γ8 8： (%XD) N Z
( I ： ΐ
Figure imgf000126_0002
ζί' J H ： 01 JL
Figure imgf000126_0003
Figure imgf000126_0004
91
°(Η£
Figure imgf000126_0005
0V£-Z£'£
'(HI ' )ς8·ε_ΐ0 ' (IK ^)8 - ·ん ' (Η∑: ¾ι) 0·8-εΐ·8 9 ： (¾XD) ^YiK 01
、 （ I : ΐ = τ翊 S：
Figure imgf000126_0006
ISO J H ： 3 Ί
Figure imgf000126_0007
^ [E— ε ' ] (π/. Γι 4 - Ι' ' 2 ' I -
Λί-^^· nJ ^( - 9) ー ( (-^<^^^αΛ - - ( + )
η rm
°(R£ 'ΖΗΓ乙 =ί Ί) 80 '(H ' )乙 ς·Ι-8乙 ·ΐ '(HI 'sjq) ie6fO/86df/IDd /66 OAV ま删 1 (76
(土） 一 4一 （1ーヒ ドロキシ一 3—メチルブチル） チォ一 （5—トリフル ォロメチル一 1， 2, 4— トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000127_0001
T L C ： R f 0.65 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) 、
NMR (CDC13) ： δ 8.12 (d， J=7.5Hz, 1H)， 8.04 (d， J=7.5Hz, IH), 7.73-7.63 (m，
2H)， 4.48-4.42 (m, 1H)， 4.10-3.48 (m, 2H), 2.76 (brs, 1H)， 2.42-2.30 (m, IH), 1.16
Figure imgf000127_0002
実施例 1 (77)
(土） 一シス一4— [2— (ヒ ドロキシメチル） シクロプロピルメチル] 千 ォ一 （5—トリ フルォロメチルー 1 , 2， 4一 トリァゾ口） [4， 3 - a] キ ノキサリン
Figure imgf000127_0003
T L C ： R f 0.45 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) 、
NMR (CDC13) ： δ 8.11 (t, J=9.0Hz, 2H), 7.73-7.62 (m， 2H), 3.93 (dd, J=11.7, 6.0Hz, IH), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.48 (dd, J=13.8, 8.4Hz, IH), 1.82 (brs, IH), 1.61- 1.36 (m, 2H), 1.00-0.94 (m, IH), 0.45-0.39 (dd, J=ll.l, 5.7, 1H)。 旆.例 1 (78)
4— (4—ヒ ドロキシー 2—トランスーブテュル） チォ一 （5—トリフルォ ロメチル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000128_0001
T L C ： R f 0.45 (へキサン：齚酸ェチル = 1 ： 1 ) 、
NMR (CDC13) ： δ 8.11 (d， J=7.8Hz, 1H)， 8.07 (d, J=7.8Hz, IH), 7.73-7.61 (m，
2H)， 6.08 (dt, J=15.3, 5.1Hz, 1H)， 5.94 (dt, J=15.3, 6.6Hz, IH), 4.16 (d, J=5.1Hz, 2H), 4.11 (d， J=6.6Hz, 2H), 1.52 (brs, 1H)。 実施例 1 (79)
4— (シクロプロピルメチル） チォ一 （ 5—トリフルォロメチル一 1， 2 , 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000128_0002
TLC： R f 0.40 (へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1) LZl
Figure imgf000129_0001
<
Figure imgf000129_0002
- ε ' ] (α . Γι Η
Ζ) ート (Τ)
( ΐ 8) ΐ m
°(Η£ 's) 8£"T '(Η£ 's) ΐςΊ '(Ηΐ ' 0·9 ει=ί 'ΡΡ) ε ε '(ΗΤ 'ΖΗ0·9 ' ·εΐ=ί 'ΡΡ) ξ^ί '(Ηΐ 'ΖΗ0·9 'ん ·8=ί 'ΡΡ) 68·ε '(ΗΙ 'ΖΗ0'9 'ん ·8-ί 'ΡΡ) LVV
'(Ηΐ ' )0 ャ -SS '(ίΚ ）£9'ん寸 ん ' (ΗΖ' θ·8-9Γ8 8： (%XD) Hl^
、 （ ΐ ： = τ邈 S： 9£Ό J Η ： Oil
Figure imgf000129_0003
[e - ε ' ] (α . - 'Ζ ' I aJ^^C Γι Η - S) 一 ^^
— ^ 、 ^ ^ー ε ' τ r^ - ζ 'ζ) — ー (+)
(0 8) rmm
°(H3'tu) £ '0-ん 0 '(Η3 'ui) ς9Ό-ΐΖ/0 '(HI 'ω) Γΐ_ ·ΐ UZ ' ん =ί 'Ρ) W£ UZ 'ui) WL-ZLL '(HI 'ΖΗ8'Δ=Γ 'Ρ) 90·8 '(Ηΐ ·8=ί 'Ρ) Π·8 8： (¾XD) JSt ie6tO/86df/XDd /66 OAV
Figure imgf000130_0001
TLC ： R f 0.20 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 1) 、
NMR (CDC13) ： δ 8.08 (d, J=8.1Hz, 1H)， 7.98 (dd, J=6.9, 2.1Hz, 1H)， 7.69- 7.60 (m, 2H)， 4.09 (m, 1H)， 3.80-3.49(m, 4H)， 3.37 (brs, IH), 2.63 (brs, 1H)。 糧例 1 (82)
(土） 一トランス一 4— [2— （ヒ ドロキシメチル） シクロプロピル] メチ ルチオ一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
H
Figure imgf000130_0002
TLC ： R f 0.38 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC1 ) ： δ 8.12 (brd, J=8.2Hz， 1H)， 8.06 (dd, J=7.4， 1.5Hz, IH), 7.76-7.59 (m,2H), 3.60-3.35 (m, 4H), 1.42 (brs, 1H)， 1.34-1.18 (m， 2H)， 0.80-0.62 (m, 2H)。 実施例 1 (83)
(土） 一4— (3—ヒ ドロキシ一 1一トリフルォロメチルプロピル） チォ一 (5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4一トリァゾ口） [4, 3— a] キノキ サリン
Figure imgf000131_0001
TLC ： R f 0.62 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.16-8.08 (m, 2H), 7.77-7.69 (m, 2H)， 5.33 (m, IH), 3.93-
3.83 (m, 2H), 2.51 (m, IH), 2.41 (brs, IH), 2.03 (m, 1H)。 mn L J
(土） 一 4一 （2—ヒドロキシメチルブチル） チォー （5—トリフルォロメ チル一 1, 2， 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000131_0002
TLC： R f 0.29 (トルェン：酢酸ェチル = 4 : 1) ;
NMR (CDC13) ： δ 8.18-8.10 (IH, m), 8.07-8.01 (IH, m), 7.77-7.62 (2H, m), 3.75-3.40 (3H， m), 3.71 (1H， dd, J=14.2, 4.4Hz), 3.53 (IH, dd, J=14.2, 6.6Hz), 2.04-1.92 (1H， m), 1.60-1.45 (2H, m), 1.05 (3H, t， J=7.2Hz)。 施例 2 (1) 〜 2 (1 0)
4一クロ口 （ 5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） 一 [4，
3 - a] キノキサリンの代わりに 4一クロ口 （ 5—メチル一 1， 2, 4—トリ ァゾ口） 一 [4， 3 - a] キノキサリン、 4—クロ口 （5—フエニル一 1， 2，
4—トリァゾ口） 一 [4, 3 - a] キノキサリン、 4—クロ口 （5—ェチル一 1, 2， 4—トリァゾ口） 一 [4， 3 - a] キノキサリン、 4—クロ口 （5— プロピル一 1， 2， 4—トリァゾ口） 一 [4, 3— a] キノキサリン、 4ーク ロロ （1, 2， 4—トリァゾ口） 一 [4, 3 - a] キノキサリンまたは 4ーク ロロ （5—ペンタフルォロェチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） 一 [4， 3 - a] キノキサリン （これらは J. Med. Chem., 22, 2240 (1990)に記載された化合物であ る。 ） と相当するチオールまたはアルコールを用いて、 実施例 1に記載の方法 と同様に操作して、 以下に示した本発明化合物を得た。 施例 2 (1)
4一フエ二ルチオ一 （5—メチルー 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000132_0001
TLC ： R f 0.20 (トルエン：酢酸ェチル = 3 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.11-8.06 (1H, m), 7.79-7.69 (3H, m), 7.56-7.48 (5H, m),
3.17 (3H, s)0 実施例 2 (2) 4—フエニルォキシ一 （5—メチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 a] キノキサリン
Figure imgf000133_0001
T L C ： R f 0.48 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 8.30 (1H， d, J=7.7Hz), 7.70-7.47 (5H， m), 7.46-7.27 (3H, m)， 3.11 (3H, s)。 実施例 2 (3)
4— (ピリミ ジン一 2—ィル） チォ一 （5—メチル一 1， 2 , 4—トリァゾ 口） [4， 3— al キノキサリン
Figure imgf000133_0002
TL C ： R f 0.18 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1) ；
NMR (d6-D SO) ： 8 8.64 (1H, d， J=5.0Hz), 8.38 (1H， d， J=8.4Hz), 8.05 (1H, dd, J=7.8， 1.4Hz)， 7.90-7.66 (2H, m), 7.36 (1H， t, J=5.0Hz), 3.10 (3H， s)。 実施例 2 (4)
4一 （4一ト リフルォロメチルフエニル） チォ一 （5—メチル一 1， 2， 4 トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000134_0001
T L C ： R f 0.60 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.16-8.06 (1H， m), 7.91-7.71 (5H, m), 7.64-7.48 (2H， m)，
3.17 (3H, s)。
ま旆.例 2 (5)
4—フエ二ルチオ (5—フエニル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000134_0002
TLC ： R f 0.47 (クロ口ホルム ： メタノール =20 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 7.82-7.56(1 IH, m), 7.49 (IH, dt, J=1.6, 7.2Hz)， 7.42-7.26
(3H， m)。
荬掄例 2 (6) 4一フヱニルチオ一 （5—ェチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000135_0001
TLC ： R f 0.26 (クロ口ホルム ： メタノール =20 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.07-8.00 (IH, m), 7.79-7.66 (3H, m), 7.59-7.44 (5H, m), 3.50 (2H, q, J=7.4Hz), 1.64 (3H, t, J=7.4Hz)0 輸例 2 (7)
4—フエ二ルチオ一 （5—プロピル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000135_0002
TLC ： R f 0.34 (クロ口ホルム ： メタノール =20 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.04-7.97 (IH, m), 7.79-7.66 (3H, m), 7.60-7.43 (5H, m),
3.44 (2H, t, J=7.6Hz), 2.07 (2H, m), 1.18 (3H， t, J=7.4Hz)。
実施例 2 (8) (o ΐ) zwm
02
°(ζΗ8·9=ί 'P 'Η9) 9ξ'1 '(ΖΗ8'9=Γ 'Idas ¾ΐ) 0ャ · '(ω 'Η ） Ζζ'ί
-L9.L '( 'Ηΐ) 8·乙- 68·ん '(ω ¾ΐ)ん 6·ΖτΖ0·8 'Ηΐ) ΖΖ'6 9 ： (¾XD) Η Ν
： ( Τ ： 0 I = (- ： ΥΊίψπα WO J Η ： Oil
Figure imgf000136_0001
,、 b
[B - ε ' ] (π .χ ΓΗ - ' ι ) 一 ^ α 八 ^—
(6) 2 ¼'m
01
°{ i'L=i
1 Ή£) ΐε·ΐ '(ΖΗΓ乙 L=£ lb 'ΗΖ:) 68'ΐ '(?ΗΓん =f 'ΗΖ) £f£ '(^ 'Η ）て ς.し -L9.L ' 'ΗΙ) ん -68·ん ' 'Ηΐ)ム 6·乙- 0·8 'Ηΐ) ΖΖ'6 § ： (¾XD) H
ί (1 : 0 1 = (- ί ^ ' -マ 4) IS'O J H ： 0 Ί丄
^^
Figure imgf000136_0002
ίι ^ - ε ' ] ( α . Γι Η - ί7 4 ζ 'ΐ) —^^ ^。厶ー l£6P0/S6d£/lDd OM [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000137_0001
TLC ： R f 0.58 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.26-8.14 (1H, m), 7.88-7.78 (1H, m), 7.76-7.67 (2H, m),
7.67-7.58 (2H， m), 7.58-7.48 (3H, m)0 参老例 1 m〜1 (34)
2， 3—ジクロロべンゾピラジンの代わりに相当するべンゾピラジンまたは ピラジン誘導体を用いて J. Med. Chem., 33, 2240 (1990)に記載された方法と同様 に操作し、 以下に示した化合物を得た。 参者例 1 ）
4—クロロー （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [3 , 4 - c] 1， 4， 5—トリァザナフ夕レン
Figure imgf000137_0002
TLC ： R f 0.60 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) NMR (CDCI3) ： δ 8.87 (1H， dd, J=1.6, 4.6Hz)， 8.50 (IH, dd, J=1.6, 8.0Hz), 7.81 (1H， dd, J=4.6， 8.0Hz)。
参者例 1 (2)
4—クロロー 7—ニトロ一 （ 5—トリフルォロメチルー 1， 2, 4—トリア ゾロ） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000138_0001
Τ L C： R f 0.13 (トルエン） ；
NMR(CDC13)： δ 9.04 (1H， d, J=2.8Hz), 8.67 (1H， dd, J=2.8, 9.2Hz), 8.39 (IH, d, J=9.2Hz)。
参者例 1 (3)
4—クロ口一 7， 8—ジメ トキシ一 （5—ト リフルォロメチル一 1， 2， 4 —トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン
Figure imgf000138_0002
T L C ： R f 0.27 (へキサン ：酢酸ェチル = 3 : 1) NMR (d6-DMSO) ： δ 7.70 (1H， s)， 7.39 (1H， s), 3.96 (6H， s)。
参考例 1 (4)
4, 7, 8—トリクロ口一 （ 5—トリフルォロメチルー 1 , 2, 4—トリア ゾロ） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000139_0001
T L C ： R f 0.43 ( ト レエン） 。 参者例 1 (5)
4—クロ口一 7—メ トキシカルボ二ルー （5—トリフルォロメチルー 1， 2 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000139_0002
TLC ： R f 0.46 (へキサン ：酢酸ェチル =5 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.83 (1H， d, J=2.1Hz), 8.47 (1H， dd, J=9.0, 2.0Hz), 8.27 (1H， d, J=9.0Hz), 4.04 (3H, s)。 4—クロ口一 6， 7, 8， 9ーテトラヒ ドロ一 （5—トリフルォロメチル 1， 2, 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
N
Figure imgf000140_0001
TLC ： R f 0.28 (へキサン ：酢酸ェチル = 4 : 1) 。
参者例 1 (7)
4—クロ口一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4一トリ ァゾ口） [4 3 - a] ピラジン
Figure imgf000140_0002
TLC ： R f 0.65 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 : 1) 。
参考例 1 (8)
4一クロ口一 6， 7—ジメチル一 （5—トリ フルォロメチル一 1 , 2， 4 トリアゾロ） [4, 3 - a] ピラジン
Figure imgf000141_0001
T L C : R f 0.33 (へキサン ：酢酸ェチル = 4 : 1 ) 。 参者例 1 (9)
4 _クロロー 8—二トロ一 （ 5—トリフルォロメチルー 1， 2, 4—トリア ゾロ） 「4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000141_0002
TLC ： R f 0.49 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR (CDC13) :3 9.18 (1H, d， J=2.2Hz), 8.65 (1H， dd, J=2.2, 9.2Hz), 8.37 (1H，
Figure imgf000141_0003
参者例 1 (10)
4—クロロー 8—メ トキシカルボ二ルー （5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4_トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000142_0001
TLC : R f 0.35 (へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 1) 。 参考例 1 (1 1)
4一クロ口一 6—エトキシカルボニル一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000142_0002
TLC ： R f 0.37 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1 ) 参者例 1 (12)
4， 8—ジクロロ一 6—メ トキシカルボニル一 （5—トリフルォロメチル 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000143_0001
TLC ： R f 0.39 (へキサン ：酢酸ェチル =4 ： 1) 。 桊老例 ΐ (13)
8—カルボキシー 4—クロロー （ 5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4 リアゾロ） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000143_0002
T L C ： R f 0.40 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 2 : 1) 参者例 1 (14)
4—クロ口一 6—二トロ一 （ 5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4ートリア ゾロ） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000143_0003
TLC ： R f 0.55 (トルェン：酢酸ェチル = 9 : 1) 。 参者例 1 (1 5)
4一クロ口一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [4 3 - a] 1， 4, 5—トリァザナフタレン
Figure imgf000144_0001
TLC ： R f 0.76 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 参者例 1 (16)
4—クロロー 6—フエニル (5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4一トリ ァゾ口） [4， 3— a]
Figure imgf000144_0002
TLC： R f 0.52 (トルエン：酢酸ェチル = 9 : 1) 参 1 Cl_7)_ 4—クロロー 7—メチルー （ 5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4ー トリア ゾロ） 「4, 3 - a] ピラジン
Figure imgf000145_0001
TLC： R f 0.29 (トルエン ：酢酸ェチル =9 ： 1) 。
参者例 1 (18)
4—クロ口一 7—ェチルー （ 5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4ートリア ゾロ） [4， 3 - a] ピラジン
Figure imgf000145_0002
T L C ： R f 0.27 (へキサン ：酢酸ェチル = 4 : 1) 。
参考例 1 (19)
4， 7—ジクロロ一 （5—ト リフルォロメチル一 1， 2， 4 トリアゾロ） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000146_0001
TLC： R f 0.64 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) 。
参考例 1 (20)
4， 8—ジクロロ _ (5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4_トリァゾ口） [4 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000146_0002
TLC： R f 0.59 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) 参者例 1 (2 1)
4， 6—ジクロ口一 （5—トリフルォロメチル一 1 , 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000146_0003
TLC ： R f 0.47 (へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) 。 尜者例 1 (22)
4， 6， 8—トリクロロー （ 5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリア ゾロ） [4, 3— a] キノキサリン
Figure imgf000147_0001
TLC ： R f 0.35 (トルエン） 。 参者例 1 (23)
8—ブロモ一 4一クロ口一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4ートリア ゾロ） [4, 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000147_0002
TLC ： R f 0.36 (へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) 。 参者例 1 (24)
4—クロロー 6, 8—ジブ口モー （5—トリフルォロメチル一 1 , 2， 4 トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000148_0001
TLC ： R f 0.38 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 0 : 1) 。 参者例 1 (25)
4一クロロー 8—トリフルォロメチル— （5—トリフルォロメチル _ 1， 2 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000148_0002
TLC ： R f 0.34 (クロ口ホルム） 。 参者例 1 (26)
4一クロロー 8—フルオロー （5—トリフルォロメチル一 1 , 2， 4—ト リ ァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000148_0003
T L C ： R f 0.42 (へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) 。 尜者例 1 (27)
4—クロ口一 7—プロピル一 (5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリ ァゾ口） [4， 3 - a] ピラジン
Figure imgf000149_0001
TLC ： R f 0.30 (へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) 参者例 1 (28)
7—ブチル一 4一クロロー （ 5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリア ゾロ） [4， 3 - a] ピラジン
Figure imgf000149_0002
TLC： R f 0.31 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 ) 。 参者例 1 (29)
4—クロ口一 7—ペンチル一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリ ァゾ口） [4， 3 - a] ピラジン
Figure imgf000150_0001
TLC ： R f 0.35 (へキサン ：酢酸ェチル = 4 : 1) 。 参者例 1 (30)
4—クロロー 8_フルオロー 6—メ トキシカルボニルー （ 5—トリフルォロ メチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000150_0002
TLC ： R f 0.35 (へキサン ：酢酸ェチル =4 ： 1) 。 誠例 1 (3 1)
4—クロロー 7—メ トキシカルボニル一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2 4—トリァゾ口） [3， 4— c] 1, 4， 5—トリァザナフタレン
Figure imgf000151_0001
TL C ： R f 0.16 (クロ口ホルム） 。 参者例 1 (32)
4一クロ口一 8—ヒドロキシメチルー （5— トリフルォロメチル一 1， 2 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000151_0002
参考例 1 (10) で製造した化合物 （2.47 g) の無水テトラヒドロフラン (THF) (7 0m l) 溶液を、 アルゴン気流下、 一 78°Cに冷却し、 ジイソ ブチルアルミニウムヒ ドリ ド （22.5m l ; 1.0Mトルエン溶液） を滴下し、 3時 間撹拌し、 0°Cまで昇温した。 反応混合液をジェチルエーテルで希釈し、 飽和 無水硫酸ナトリウム水溶液を加え、 よく撹拌した。 生成した不溶物をろ去し、 ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム （塩化メチレン：酢酸ェチル =20 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （1.80 g) を得た。
TLC： R f 0.49 (トルエン：酢酸ヱチル = 1 : 1) 。 参考例 1 (33) 〜 1 (35)
参考例 1 (1 1) 、 1 (12) 、 1 (30) で製造した化合物を用いて、 参 考例 1 (32) と同様に操作して、 以下の化合物を得た。 参 1 (33)
4—クロロー 6—ヒ ドロキシメチル一 （5— トリフルォロメチル一 1， 2 4—トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン
Figure imgf000152_0001
TLC ： R f 0.53 (塩化メチレン ：酢酸ェチル = 1 0 : 1) 。 参考例 1 (34)
4， 8—ジクロロ一 6—ヒ ドロキシメチル一 （5—トリフルォロメチル一 1 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000152_0002
TLC : R f 0.45 (クロ口ホルム ： メタノール = 10 : 1) 参者例 1 (35) 4一クロ口一 8—フルオロー 6—ヒ ドロキシメチル一 ( 5— トリフルォロメ チルー 1， 2, 4一トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000153_0001
TLC ： R f 0.42 (クロ口ホルム ： メ夕ノール二 1 0 : 1) 。
奪掄例 3 (1) 〜 3 (135)
4—クロロー （5—トリフルォロメチル一 1 , 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 -a] キノキサリンの代わりに参考例 1 (1 ) 〜 1 (3 7) で製造した化合 物と相当するチオールまたはアルコールを用いて、 実施例 1で示される方法と 同様に操作し、 以下に示した本発明化合物を得た。 実施例 3 (1)
4—フエ二ルチオ一 （5—ト リフルォロメチルー 1， 2, 4—トリァゾ口）
[3, 4— c] 1， 4， 5—トリァザナフタレン
Figure imgf000153_0002
TLC ： R f 0.30 (クロ口ホルム） ； NMR (CDCI3) ： δ 8.66 (1H， dd, J=1.8, 4.8Hz)， 8.13 (1H， dd, J=1.8, 8.0Hz), 7.74-7.50 (6H， m)0 室掄例 3 (2)
4一フエ二ルチオ一 7—ニトロ一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4 - トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
0ゥ N
Figure imgf000154_0001
TLC : R f 0.51 (へキサン：酢酸ェチル =3 : 1) ；
NMR (CDCI3)： δ 8.63 (1Η, d， J=2.6Hz), 8.45 (1H， dd, J=2.6, 9.2Hz), 8.25 (1H， d, J=9.2Hz), 7.74-7.54 (5H, m)。 実施例 3 (3)
4—フエ二ルチオ一 7， 8—ジメ トキシ一 （ 5—トリフルォロメチルー 1 , 2， 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000154_0002
T L C ： R f 0.22 (クロ口ホルム） ；
NMR (CDCh)： δ 7.75-7.69 (2Η, m), 7.57-7.50 (4H， m)， 7.21 (1H， s).4.02 (3H, s)， 3.95 (3H, s)0 実施例 3 (4)
4一フエ二ルチオ一 7, 8—ジクロ口一 （5—トリフルォロメチル一 1 , 2 4—トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン
Figure imgf000155_0001
TLC ： R f 0.60 (へキサン ：酢酸ェチル =4 ： 1) ；
NMR (CDC13)： S 8.19 (IH, s)， 7.90 (IH, s), 7.70-7.63 (2H， m), 7.58-7.50 (3H,
荬旆例 3 (5)
4—フエ二ルチオ一 7—メ トキシカルボ二ルー （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000155_0002
TLC ： R f 0.42 (へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.54 (1H， d, J=1.8Hz), 8.26 (IH, dd, J=8.6, 1.8Hz)， 8.15 (1H， d, J=8.6Hz), 7.73-7.68 (2H, m), 7.60-7.51 (3H， m), 3.97 (3H, s)。 実施例 3 (6)
4一フエニルォキシ一 7—メ トキシカルボニル一 （5—トリフルォロメチル — 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000156_0001
TLC ： R f 0.34 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.28 (IH, dd, J=8.8, 2.0Hz), 8.17 (1H， d, J=8.8Hz), 8.15 (1H， d， J=2.0Hz), 7.63-7.51 (2H, m), 7.48-7.34 (3H， m), 3.88 (3H, s)。 実施例 3 (7)
4一フエ二ルチオ一 6， 7， 8， 9ーテトラヒドロ一 （5—トリフルォロメ チルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000156_0002
TLC ： R f 0.77 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： 8 7.69-7.59 (2H, m), 7.50-7.41 (3H， m), 3.06-2.93 (2H, m)， 2.75 (2H， t, J=6.1Hz), 2.07-1.75 (4H, m)c 実施例 3 (3)
4 _フエ二ルチオ一 （5—ト リフルォロメチル一 1 , 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] ピラジン
Figure imgf000157_0001
TLC： R f 0.35 (トルエン ：酢酸ェチル = 1 5： 1 ) ；
NMR (CDC13)： δ 7.85 (1H, d, J=4.6Hz)， 7.75 (1H， d, J=5.0Hz), 7.70-7.63 (2H， m)， 7.57-7.48 (3H, m)。
実施例 3 (9)
4—ァリルチオ一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4 3 - a] ピラジン
Figure imgf000157_0002
TLC : R f 0.30 (へキサン ：酢酸ェチル =5： 1) ；
NMR (CDCl^) ： δ 7.87 (2Η, m), 6.11-5.90 (1H， m), 5.42 (1H， dd, J=1.4,
17.0Hz), 5.22 (1H， dd, J=1.4, lO.OHz), 4.03 (2H， dt, J=l.l, 6.8Hz)。 ま續 (1 0)
4— (3—ァリルチオプロピル） チォー （5—トリフルォロメチル一 1 , 2 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] ピラジン
Figure imgf000158_0001
TLC : R f 0.26 (へキサン：酢酸ェチル =5 ： 1) ；
NMR (CDC13)： 8 7.89 (2Η, s)， 5.90-5.70 (1H， m), 5.17-5.05 (2H, m), 3.48 (2H， t, J=7.2Hz), 3.17 (2H, dd， J=1.0, 7.0Hz), 2.65 (2H, t, J=7.2Hz), 2.07 (2H, m)。 実施例 3 (1 1)
4一フエ二ルチオ一 6， 7 _ジメチルー （5 トリフルォロメチルー 1， 2 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] ピラジン
Figure imgf000158_0002
TLC ： R f 0.37 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) ；
NMR (CDC13)： <5 7.72-7.57 (2H, m)， 7.53-7.40 (3H, m), 2.64 (3H， s), 2.39 (3H, s)c 実施例 3 (12)
4—フエ二ルチオ一 8—ニトロ一 （5—トリ フルォロメチルー 1， 2, 4— トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000159_0001
TLC： R f 0.57 (へキサン ：酢酸ェチル: = 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 9.08 (IH, d, J=2.2Hz), 8.43 (1H， dd, J=2.2, 9.0Hz), 7.94 (IH, d， J=9.0Hz), 7.72-7.50 (5H, m)。 実施例 3 (13)
4， 8—ジフエ二ルチオ一 （ 5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4_トリァゾ 口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000159_0002
T L C ： R f 0.63 (へキサン ：酢酸ェチル： = 1 : 1) ;
NMR (CDC13) ： δ 7.72-7.64 (3Η, m), 7.61-7.44 (9H， m), 7.44 (1H， dd, J=1.4，
8.4Hz)。 旆例 3 (1 4)
8—メ トキシカルボ二ルー 4一フエ二ルチオ― (5—トリフルォロメチル 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000160_0001
TLC ： R f 0.39 (へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 1 ) ；
NMR (CDC13) ： 6 8.84 (IH, s), 8.23 (IH, dd, J=8.6, 1.4Hz), 7.84 (IH, d， J=8.6Hz), 7.76-7.62 (2H， m), 7.60-7.47 (3H， m), 4.01 (3H, s)。
実施例 3 (1 5)
8—メ トキシカルボ二ルー 4ーフエノキシ一 （5—トリフルォロメチルー 1 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000160_0002
TLC ： R ί 0.37 (へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.89 (IH, s), 8.27 (1H， dd, J=8.6, 1.7Hz)， 7.87 (1H， d， J=8.6Hz), 7.59-7.46 (2H， m), 7.44-7.33 (3H， m), 4.02 (3H, s)。 3 (i 6)
4—イソプロピルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ 口） [3, 4— c] l， 4， 5—トリァザナフタレン
Figure imgf000161_0001
TLC ： R f 0.39 (へキサン ：酢酸ェチル =4 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.67 (IH, dd, J=4.6, 1.8Hz), 8.34 (IH, dd, J=8.2, 1.8Hz), 7.68 (1H， dd, J=8.2, 4.6Hz)， 4.39 (1H， quint., J=6.8Hz), 1.57 (6H， d, J=6.8Hz)。 旆例 3 (1 7)
4—イソブチルチオ一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [3， 4— c] 1， 4， 5—トリァザナフタレン
Figure imgf000161_0002
TLC ： R f 0.52 (へキサン ：酢酸ェチル =4 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： S 8.67 (IH, dd, J=4.8, 1.5Hz), 8.34 (IH, dd, J=8.1, 1.5Hz),
7.68 (IH, dd, J=8.1, 4.8Hz), 3.39 (2H, d, J=6.9Hz), 2.14 (1H， m)， 1.14 (6H， d, J=6.6Hz)。 室掄例 3 (Ί 8)
4—ブチルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [3， 4— c] 1， 4, 5—トリアザナフタレン
Figure imgf000162_0001
TLC ： R f 0.46 (へキサン ：酢酸ェチル =4 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.67 (IH, dd, J=4.6, 1.6Hz), 8.34 (IH, dd, J=8.4, 1.6Hz),
7.68 (IH, dd, J=8.4, 4.6Hz)， 3.47 (2H， t, J=7.4Hz), 1.85 (2H， m), 1.57 (2H， m), 1.01 (3H， t， J=7.4Hz)。 旆例 3 (1 )
4—シクロペンチルチオ一 （ 5—トリフルォロメチルー 1 2， 4ートリア ゾロ） [3， 4一 c] 1 , 4， 5—トリァザナフタレン
Figure imgf000162_0002
TLC ： R f 0.44 (へキサン ：酢酸ェチル =4 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： 8 8.67 (IH, dd, J=4.6, 1.8Hz), 8.34 (IH, dd, J=8.0, 1.8Hz), 7.67 (1H， dd, J=8.0, 4.6Hz)， 4.40 (1H， m), 2.35 (2H, m), 1.80 (6H， m)。 審議 3 (20)
6—二トロ一 4一フエ二ルチオ一 （5—トリ フルォロメチルー 1， 2， 4 _ トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000163_0001
N02
TLC ： R f 0.29 (へキサン ：酢酸ェチル =4 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.28 (IH, dd, J=9.0, 0.9Hz), 7.85 (IH, dd, J=8.1, 0.9Hz)，
7.71 (1H， dd, J=9.0, 8.1Hz), 7.68-7.50 (5H， m)。 実施例 3 (2 1)
6ーェトキシカルボニル一 4—フエ二ルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン
Figure imgf000163_0002
TLC ： R f 0.38 (へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.19 (IH, d, J=6.8Hz), 7.76-7.60 (4H， m)， 7.57-7.47 (3H, m), 3.97 (2H, q, J=7.0Hz), 1.11 (3H， t, J=7.0Hz)。 ま ^ 3 (2 2)
6ーェトキシカルボニル一 4—ィソプロピルチオ一 （5—ト リフルォロメチ ル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000164_0001
TL C ： R f 0.51 (へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 1 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.20 (IH, d， J=8.6Hz), 7.86 (IH, dd, 3=1.6, 1.2Hz), 7.66
(IH, dd, J=8.6, 7.6Hz), 4.50 (2H, q, J=7.0Hz), 4.29 (IH, sept, J=6.8Hz), 1.56 (6H， d, J=6.8Hz)， 1.44 (3H, t, J=7.0Hz)o 実施例 3 (2 3)
8—カルボキシ一 4—フエ二ルチオ一 （5— トリフルォロメチル _ 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000164_0002
TL C ： R f 0.55 (クロ口ホルム ： メタノール =2 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 8.64 (1H， s)， 8.16 (1H， d， J=8.6Hz), 7.79 (1H， d， J=8.6Hz), 7.77-7.71 (2H， m), 7.66-7.58 (3H, m)。 実施例 3 (24)
8一カルボキシ一 4—イソプロピルチオ一 （ 5—トリフルォロメチル' 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000165_0001
TLC ： R f 0.47 (クロ口ホルム ： メ夕ノール =3 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 8.64 (1H， brs), 8.24 (1H， dd, J=8.7, 1.8Hz), 8.12 (1H， d,
J=8.7Hz), 4.33 (1H， hept, J=6.9Hz), 1.52 (6H， d, J=6.9Hz)。 糧例 3 (25)
4—イソプロピルチオ一 8—メ トキシカルボニル一 （5—ト リフルォロメチ ルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— al キノキサリン
Figure imgf000165_0002
TLC ： R f 0.79 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13) ： δ 8.83 (d, J=1.5Hz, 1H)， 8.33 (dd, J=8.4， 1.5Hz, IH), 8.00 (d,
J=8.4Hz, 1H)， 4.40 (sept, J=6.9Hz， IH), 4.03 (s， 3H), 1.58 (d, J=6.9Hz， 6H)。 ¾M13 (2 6)
4— (4—フルオロフェニル） チォ一 8—メ トキシカルボ二ルー （5—ト リ フルォロメチルー 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 _a] キノキサリン
Figure imgf000166_0001
T L C ： R f 0.59 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1) ；
NMR (CDC13) ： 8 8.85 (d, J=1.5Hz, 1H)， 8.25 (dd, J=8.5, 1.5Hz， IH), 7.86 (d， J=8.5Hz, IH), 7.72-7.63 (m， 2H)， 7.29-7.20 (m, 3H), 4.01 (s, 3H)。 実施例 3 (27)
4— (3—ヒ ドロキシプロピル） チォ一 8—メ トキシカルボニル一 （5— ト リフルォロメチル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000166_0002
TLC ： R f 0.46 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.86 (d， J=1.2Hz, 1H)， 8.33 (dd, J=8.1, 1.2Hz， IH), 8.09 (d,
J=8.1Hz, 1H)， 4.04 (s, 3H)， 3.82 (t， J=5.7Hz, 1H)， 3.62 (t, J=6.6Hz， 1H)， 2.60-2.34 (br, 1H， OH), 2.17-2.09 (m, 1H)。 卖旆例 3 (28)
4 - (イミダゾ一ルー 2—ィル） チォ一 8—メ トキシカルポニル一 （5— ト リフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000167_0001
T L C： R f 0.28 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3QD + CDC13) ： δ 8.98 (s， 1H)， 8.46 (dd, J=8.4, 1.2Hz, IH), 8.38 (d, J=8.4Hz, IH), 7.46 (d, J=2.7Hz, 1H)， 7.10 (d, J=2.7Hz, 1H)， 4.04 (s, 3H)。 荬施例 3 (29)
4—イソプロピルチオ一 6—フエ二ルー （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] ピラジン
Figure imgf000167_0002
TLC ： R f 0.61 (トルエン ：酢酸ェチル =9 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.12 (s， IH), 7.99-7.93 (m， 2H), 7.58-7.46 (m, 3H), 4.41 (heptet, J=6.6Hz, 1H)， 1.60 (d, J=6.6Hz, 6H)。 mis (3 o)
7 _クロ口一 4一イソプロピルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1 2 4—トリァゾ口） [4， 3— a】 キノキサリン
Figure imgf000168_0001
T L C ： R f 0.53 (へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) ;
NMR (CDC13) ： δ 8.07 (d, J=2.4Hz, IH), 8.03 (d， J=9.0Hz, IH), 7.59 (dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H)， 4.36 (sept, J=6.9Hz, 1H)， 1.56 (d, J=6.9Hz, 6H)0 実施例 3 (3 1)
8—クロ口一 4—ィソプロピルチオ一 （5— トリフルォロメチル一 1 2 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000168_0002
TLC ： R f 0.53 (へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1) ；
醒 R (CDC13) ： S 8.09 (d， J=2.1Hz, 1H)， 8.00 (d， J=8.4Hz, 1H)， 7.65 (dd, J=8.4， 2.1Hz, IH), 4.36 (sept, J=6.9Hz, 1H)， 1.56 (d， J=6.9Hz, 6H)。 ¾M13 (32)
4—イソブチルチオ一 7—メチル一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4 —トリァゾ口） [4, 3 - a] ピラジン
Figure imgf000169_0001
TLC ： R f 0.52 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.63-7.61 (m, 1H)， 3.25 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.70-2.68 (m, 3H)， 2.15-1.97 (m, 1H)， 1.10 (d， J=6.6Hz, 6H)。 m 3 (33)
4一 （4—フルオロフェニル） チォー （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [3, 4— c] 1, 4, 5—トリアザナフタレン
Figure imgf000169_0002
T L C ： R f 0.43 (へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) ;
NMR (CDC13) ： S 8.67 (dd, J=4.8, 1.8Hz, IH), 8.13 (dd, J=8.0, 1.8Hz, IH),
7.73-7.57 (m， 3H)， 7.30-7.18 (m， 2H)。 実施例 3 (34) 4一 （3—ヒドロキシプロピル） チォ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4一トリァゾ口） [3， 4— c] 1, 4， 5—トリァザナフタレン
Figure imgf000170_0001
TLC ： R f 0.31 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDCk + CD3OD (2 drops)) ： § 8.70 (dd, J=4.4, 1.8Hz, IH), 8.36 (dd,
J=8.0, 1.8Hz, IH), 7.71 (dd, J=8.0, 4.4Hz， IH), 3.81 (t, J=5.8Hz， 2H), 3.61 (t, J=7.0Hz, 2H)， 2.12 (m， 2H)。 掄例 3 (3 5)
8—クロ口一 4— (4—フルオロフェニル） チォ一 （5—トリフルォロメチ ル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000170_0002
TLC ： R f 0.52 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 ) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.09 (d， J=2.1Hz, 1H)， 7.75 (d, J=8.7Hz, IH), 7.70-7.63 (m， 2H), 7.58 (dd, J=8.7, 2.1Hz, 1H)， 7.27-7.18 (m, 3H)。 実施例 3 (36) 8—クロ口一 4 _ (3—ヒドロキシプロピル） チォー （5— トリフルォロメ チル一 1 , 2, 4—トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン
Figure imgf000171_0001
H
T L C ： R f 0.49 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 0 : 1 ) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.11 (d， J=2.1Hz, IH), 7.98 (d， J=8.7Hz, 1H)， 7.67 (dd,
J=8.7, 2.1Hz, 1H)， 3.86-3.77 (m, 2H), 3.59 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.52-2.41 (m, 1H)，
2.15-2.07 (m, 2H)。 実施例 3 (3 7)
4—イソブチルォキシ一 （5—トリフルォロメチル一 1 , 2， 4—トリァゾ 口） [3， 4 - c] 1， 4， 5—トリァザナフタレン
Figure imgf000171_0002
T L C ： R f 0.44 (へキサン ：酢酸ェチル =4 ： 1 ) ；
NMR (CDC13) ： S 8.63 (dd, J=4.8, 1.8Hz, IH), 8.22 (dd, J=8.4, 1.8Hz, IH),
7.65 (dd, J=8.4, 4.8Hz， IH), 4.51 (d, J=7.0Hz, 2H), 2.36 (sept., J=6.6Hz, 1H)， 1.13
Figure imgf000171_0003
m 3 (38
6—クロ口一 4—イソブチルチオ一 （5—ト リフルォロメチル一 1， 2, 4 一トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン
Figure imgf000172_0001
TLC ： R f 0.67 (へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.04 (d， J=8.8Hz, 1H)， 7.81 (dd, J=8.0, l.OHz, 1H)， 7.54 (dd,
J=8.8, 8.0Hz, 1H)， 3.43 (d, J=6.8Hz, 2H), 2.31-2.08 (m， IH), 1.14 (d, J=6.6Hz, 6H)C m 3 (39)
6， 8—ジクロロー 4—イソブチルチオ一 （ 5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000172_0002
TLC ： R f 0.46 (トルエン ：酢酸ェチル =99 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.01 (d， J=1.5Hz, IH), 7.79 (d， J=1.5Hz, 1H)， 3.40 (d,
J=6.6Hz, 2H)， 2.26-2.12 (m, IH), 1.14 (d, J=6.9Hz, 6H)。 3 (40)
4—イソブチルチオ一 8—ト リフルォロメチル一 （5—トリ フルォロメチル 一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000173_0001
TLC ： R f 0.42 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 0 ： 1) ；
NMR (CDC13) ：。へ 8.39 (s， 1H)， 8.18 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.92 (dd, J=8.8, 1.8Hz， 1H)， 3.40 (d, J=7.0Hz, 2H), 2.15 (sept., J=6.6Hz, IH), 1.15 (d, J=6.6Hz, 6H)。
m a (4 i)
8—フルオロー 4—イソブチルチオ一 （5— トリフルォロメチルー 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000173_0002
T L C ： R f 0.44 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 0 ： 1 ) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.07 (dd, J=8.8, 6.0Hz, IH), 7.83 (dd, J=9.0, 2.6Hz, IH),
7.44 (ddd, J=8.8, 7.8, 2.6Hz, IH), 3.36 (d, J=6.6Hz, 2H)， 2.13 (sept., J=6.6Hz, IH),
1.14 (d, J=6.6Hz, 6H) . 実施例 3 (42)
6， 8—ジブロモ一 4—イソブチルチオ一 （ 5—トリフルォロメチル一 1 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000174_0001
TLC ： R f 0.30 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 0 ： 1 ) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.21 (d, J=2.0Hz, 1H)， 8.14 (d, J=2.0Hz, 1H)， 3.42 (d, J=7.0Hz, 2H)， 2.21 (sept., J=6.6Hz, IH), 1.15 (d, J=6.6Hz, 6H)0 実施例 3 (43)
4 - (4—フルオロフェニル） チォ一8—フルオロー （5— トリフルォロメ チル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000174_0002
T L C ： R f 0.33 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 0 ： 1 ) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.84 (dd, J=8.8, 2.6Hz, IH), 7.83 (dd, J=8.8, 5.8Hz， 1H)， 7.73-7.61 (m, IH) 7.67 (dd, J=8.8, 5.0Hz, IH), 7.37 (ddd, J=8.8, 7.8， 2.6Hz, 1H)， 7.29-7.15 (m, 2H)。 '(Ηΐ 'sjq) Z6-\ '(HZ ） 00 - 80 '(HZ: ' ） 0S'£-6S'£ '(Ηΐ ^m t '0·8=ί 'ΡΡ) 69' L '(Ηΐ 'ΖΗ8 O"8=f 'ΡΡ)½'8 '(Ηΐ 'ζΗ8'ΐ 'Ρ' =£ 'ΡΡ) 89"8 S ： ( CD) HVi
Figure imgf000175_0001
く ^厶 ^ 4— s ' ' I [コ一 'ε] a - Ρ ' Z ' I - (
Figure imgf000175_0002
(s )
°(H 'ui) ZVZ '(HO： Ηΐ 'Jq) 99'Z '(HZ 'ΖΗ0·ん =f 1) 09·ε '(Η3 'zWS=f ^q) 18 ·£ (HI 'ZH9T ん ' '6=Γ 'ΡΡΡ) 9 ·ん Οΐ
'(Ηΐ 'ZH9て 'Γ6=ΓΡΡ) 8·ん ' (HI 'ZHS'S 'Γ6=ΓΡΡ)90·8 § ： (¾XD) H N
： (I ： ΐ =Λ(^~τ '■ b^e^) Ιί'Ο I ' ： ΟΊΙ
Figure imgf000175_0003
α ^厶 — S) —^^ ( α :、^ α4 ー ε) — 一 α ^乙一 8
I€6fO/86df/XDd K /66 OAV Κΐ
'(Ηΐ 'zH S 'Γ9 Ό Ι=ί 'ΡΡΡ) LVZ '(HI '^) 69 £ '(HI '^) 66 "£ '(Ηΐ 'ΖΗΟ '8"8=Γ 'ΡΡ) L9'L '(Ηΐ 'ΖΗ8'8=Γ 'Ρ) 86' '(HI ^WZ=i 'Ρ) ΟΓ8 9 ： (¾)CD) IMN
： (T ： I
Figure imgf000176_0001
817Ό J H： Oil OZ:
Figure imgf000176_0002
/ -fr^ [B - £ ' ] (α/、 4— ' Ζ ' I -^ι^^α^ ί d - ^) — ^ {Λ(-^ ^^ηΑ - ε ) - V-nn4- 2 - ( + ) ST
L ） £ wm
°(H9
'siq) Ζ^·ΐ '(HI 'sjq) 8 '(Η '冚) 66' 0 '(Η3 '^) 8 9 '(Ηΐ 8·ΐ '8'8=Γ 'ΡΡ) 99' L '(ΗΙ 'ζΗ8·8=ί 'Ρ) 86·乙 '(HI 'zH8'I=f 'Ρ) 0Γ8 9 ： (¾XD) N 01
： (ΐ ： Ζ
Figure imgf000176_0003
： ペ *ΐ ） ·0 J Ή ： Ίェ
Figure imgf000176_0004
)(Η9 's) 8£Ί
I€6tO/86df/X3d 2.77 (brs, 1H)， 2.03-1.92 (m, 2H), 1.27 (d, J=6.4Hz, 3H)0 卖旆例 3 (48)
4一イソブチルチオ一 6—メチルー （5—ト リフルォロメチル一 1， 2， 4 —トリァゾ口） [4， 3 - a] ピラジン
Figure imgf000177_0001
TLC ： R f 0.61 (トルエン ：酢酸ェチル =9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.61 (brs, IH), 3.29 (d， J=6.6Hz, 2H), 2.51 (d， J=1.2Hz, 3H), 2.17-1.98 (m, IH), 1.10 (d， J=6.9Hz, 6H)。 実施例 3 (49)
8_クロ口一 4— (3—ヒドロキシ一 2， 2—ジメチルプロピル） チォー （5 —トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリ ン
Figure imgf000177_0002
T L C ： R f 0.59 (へキサン ：酢酸ェチル- 2 : 1) NMR (CDCI3) ： δ 8.11 (d， J= 1.8Hz, 1H)， 7.97 (d, J=8.7Hz, 1H)， 7.67 (dd, J=8.7, 1.8Hz， IH), 3.53 (t, J=6.9Hz, 1H)， 3.49 (s, 2H), 3.38 (d, J=6.9Hz, 2H), 1.14 (s, 6H)。 実施例 3 (50)
8—クロ口一 4一 （2—ヒドロキシ一 2—メチルプロピル） チォ一 （5— ト リフルォロメチルー 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3—a] キノキサリン
Figure imgf000178_0001
TLC ： R f 0.29 (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： S 8.11 (d, J=1.8Hz, 1H)， 7.99 (d, J=8.7Hz, 1H)， 7.67 (dd,
J=8.7, 1.8Hz， 1H)， 3.66 (s， 2H)， 2.83 (brs, 1H)， 1.45 (s， 6H)。 実施.例 3 (5 1)
8—クロロー 4一イソブチルチオ一 6—メ トキシカルボニル一 （5—トリフ ルォロメチル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000178_0002
LL\
Oil
Figure imgf000179_0001
- ε ' ] (α . i -v 'z ' i - (
°(H£ 's) 09·ε '(Η3 'ω) 0ΓΖτ8Γ乙 Z £1 'ui) V)'L-\L'L '(HI 'zH9'l=f 'P) ILL '(Ηΐ 'ΖΗ9·ΐ=ί 'Ρ) 5Γ8 8： (¾XD) N
： (ΐ ： =^ ^x^4S： く ·0 J Η ： 311
Figure imgf000179_0002
Οΐ [Ε— ε ' ] (α/、 A 4— ' Z ' ΐ一 n 厶 4— S) ― 、 4^τ 9— "^ (^τττ a 厶一 ） - - an 2
(25) ε
°(H9 8'9=f 'Ρ) Π'ΐ '(HI 'ω) ΖΟて- 0 て '(HZ 'zH8'9=f 'Ρ) ££T
'(Ηε 's) εο '(HI 8： (eoaD) ηκ
Figure imgf000179_0003
ISO J H ： Oil ie6tO/86df/XDd O
Figure imgf000180_0001
TLC : R f 0.17 (へキサン ：酢酸ェチル =2 : 1) ；
NMR (CDC13) ： <3· 8.10 (d, J=1.8Hz, 1H)， 8.01 (d, J=8.7Hz, IH), 7.66 (dd, J=8.7, 1.8Hz, 1H)， 3.76 (brt, 2H)， 3.48 (t， J=7.2Hz, 2H), 1.97 (m， 2H), 1.81 (m, 2H)0 実施例 3 (54)
8—クロロー 4一 [ [ 1 - [ [1一 （ヒ ドロキシメチル） シクロプロピル一 1一ィル] メチルスルファニルメチル] シクロプロピル一 1—ィル] メチルォ キシ] ― (5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000180_0002
TLC ： R f 0.38 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.10 (d, J=1.8Hz, IH), 7.86 (d, J=8.7Hz, 1H)， 7.63 (dd, J=8.7, 1.8Hz， IH), 4.72 (s， 2H), 3.55 (d, J=4.2Hz, 2H), 3.12 (s， 2H), 2.97 (s, 2H)， 2.10 (brs, IH), 0.92-0.89 (m, 4H), 0.54 (s, 4H)。 実脑 3 (55)
4— [1— (ヒ ドロキシ） シクロプロピル一 1—ィル] メチルチオ一 （5— トリフルォロメチル一 1, 2, 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000181_0001
TLC： R f 0.33 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 8.05-8.00 (m, 2H)， 7.80-7.73 (m, 2H), 5.75 (s, 1H)， 3.71 (s， 2H), 0.76-0.73 (m, 4H)。 実施例 3 (56)
4— [1— (ヒ ドロキシ） シクロプロピル一 1一ィル] メチルチオ一 8—ク ロロ一 （5—ト リフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a ] キノキサリン
Figure imgf000181_0002
TLC ： R f 0.36 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (d6-DMSO) ： δ 8.06 (d, J=8.4Hz, 1H)， 7.86 (d, J=2.1Hz, 1H)， 7.84 (dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H)， 5.76 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 0.76-0.73 (m, 4H)。 実施例 3 (57) 4一 （3—ヒ ドロキシ一 2, 2—ジメチルプロピル） チォー （5—トリフル ォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [3， 4— c] 1, 4， 5—トリァザ ナフタレン
Figure imgf000182_0001
T L C ： R f 0.51 (へキサン：齚酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13) ： δ 8.70 (dd, J=4.8, 1.4Hz, IH), 8.32 (dd, J=8.0, 1.4Hz, IH), 7.69 (dd, J=8.0, 4.8Hz， IH), 3.52 (s, 2H)， 3.50-3.37 (m, 3H)， 1.15 (s， 6H)。 実施例 3 (58)
4— (4—ヒ ドロキシブチル） チォ一 （5— トリフルォロメチル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [3, 4— c] 1, 4, 5—トリァザナフタレン
Figure imgf000182_0002
TLC ： R f 0.24 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 、
8.68 (dd, J=4.4, 1.6Hz, 1H)， 8.36 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H)， 7.68 (dd, J=8.0, 4.4Hz， 1H)， 3.84-3.72 (m, 2H), 3.51 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.07-1.91 (m, 2 H), 1.89-1.74 (m, 2 H)， 1.61 (brs, 1H)。 ΐ8ΐ
°(Η9 'ΖΗ£'9=Γ 'Ρ) 60· ΐ '(Η ' ） 68·ΐ_00τ '(HI Ί") Wl-ZVZ '(Η 'ω) ίβ'Ζ-Wi '(Η '¾6-9=1 'Ρ) ΡΓΖ S： (£DCD) Η簡 02
Figure imgf000183_0001
^Λ( - -α^ τι^4^-6 '8 ' L '9一 ^ 八 ^—
(09)
°(H9
'ζΗ0·9=ί 'Ρ) ΙΖΊ '(ΗΖ '« £6Ί-£0Ύ '(Ηΐ 'sjq) ZUZ '(HI H8'S '0·9 ΐ=ί 'ΡΡΡ) 01 οςτ '(ΗΪ 'ΖΗΓ乙 Ό'8 'fi=f 'ΡΡΡ) οζ ε '(ΗΤ ' ) ΟΟΊ^ '(ΗΪ ^u -8=r 'ΡΡ) 69·ん
'(Ηΐ 'ΖΗ17·Ι ' ： ( C ) ΗΗΝ
Figure imgf000183_0002
6Γ0 J H ： Oil
H
Figure imgf000183_0003
く 4;厶^^ f 4一 ς ' 'ι - '£ -t ' Z ' T
-
Figure imgf000183_0004
一，一 ( + )
(e g) m l£6fO/86df/I3d t£P Z/66 OAV °(UZ 'ω) 9Ζ/ΐ_ 8·ΐ '(HZ '叫∑；6'1 0 '(Η3
Figure imgf000184_0001
'PPP) WL
'(Ηΐ 'ΖΗΓ2 '£'6=f 'ΡΡ) £^L '(HI Ό'6=Γ 'ΡΡ) 60'8 8： (¾)CD) Ν οζ
： (τ : ΐ = ·^τ翘 ¾： く ^ ） WO J : 〇Ί丄
H
Figure imgf000184_0002
n^ ( Γι 4 - 5 ) 一^ { (-^ ^^ Λ ^一 ） ー 一 η 厶一 8
(29) ε u ^
°(ΗΖ 'ω) ΐΖ/ΐ-ΐ8'ΐ '(Η9 ' ) £^\- 'Ζ '(Ηャ '叫 6τ-ςθ'£ (ΕΖ 'ΖΗ ^乙- ί Ί) 9£'£ '(Η3 '?ΗΓ乙 =ί 'ϊ) IL'i 3： DCD) H N Οΐ ί (ΐ ： ΐ
Figure imgf000184_0003
02 J ： つ Ί丄
Figure imgf000184_0004
Γι -fr^ [B - ε ' ] ( n Γι 4 - ΐ7 ' Ζ ' I一 α ^厶 4—
S ) -α .4 ^^ ^-6 '8 ' L '9— "^ (^ く、^ α、4 λ— ） -
( i 9) £ ! m
I€6fO/86df/IDd £81
°(Ηΐ 'ΖΗん' S=i Ί)
P£ '(Η3 'ΖΗん ·ς-ί Dん 9·ε '(HZ 'ΖΗΔ 5=Γ 'b) 90 '(ΗΙ 'ΖΗΪΤじ ζ 06=f 'ΡΡΡ) 9ャ'ん oz '(Ηΐ 'ΖΗΓ : '0·6=ί 'PP)fr8'ん ' (Ηΐ 'ΖΗん '0·6=ί 'ΡΡ) Ζ ·8 9 ： (¾XD) ΗΗΜ
： ( ΐ ： ΐ
Figure imgf000185_0001
δ£Ό J Η ： 31 JL
Figure imgf000185_0002
SI
— ε ' ] (a/; " 4— ' Z ' I -Λί-i
Figure imgf000185_0003
- Ζ) 一 一 a 厶一8
。(H9 'zH9'9=f 'Ρ) 0Π '(Η£ 'ΖΗΓム =i ' 9VI '(HI 'ω) 96Ί-9Γ3 01 '(HZ 'ΖΗΓん =f 'b) 90 S '(H 'zH99=f 'P) 9Z'£ '(HI 's-iq)し 9'L 8： (¾XD) N
： ( ΐ ：
Figure imgf000185_0004
J H ：
Figure imgf000185_0005
λ [B - ε ' ] (α ν -
ie6tO/86df/XDd t£PPZ/66 O 例 3 (65)
(土） 一4— (3—ヒ ドロキシ一 2—メチルプロピル） チォ一 （5 トリ フ ルォロメチルー 1， 2， 4—ト リァゾ口） [3， 4— c] 1， 4， 5 トリア ザナフタレン
Figure imgf000186_0001
TLC ： R f 0.06 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13) ： δ 8.68 (dd, J=4.8, 1.6Hz, IH), 8.32 (dd, J=8.4, 1.6Hz, IH),
7.69 (dd, J=8.4, 4.8Hz, IH), 3.72-3.49 (m, 2H)， 3.57 (d, J=5.8Hz, 2H), 2.96 (brs, IH), 2.24 (m, IH) 1.14 (d, J=7.0Hz, 3H)0 m 3 (66)
4—イソブチルチオ一 8—ニ トロ一 （5—ト リフルォロメチルー 1， 2， 4 一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000186_0002
TLC ： R f 0.39 (へキサン ：酢酸ェチル =4 ： 1 ) ?81
'8 '(Ηΐ ' YZ '06=1 'ΡΡ) W8 '(ΗΤ L^EVZ=[ 'Ρ) 8ん ·8 8： (oswa-9p) ΗΙΑΙΝ
0
Figure imgf000187_0001
^ [e - 8 ' ] (a . ft ^ - f' ' T - ( η^Λ(^ (ι -a 4 -^ - ( ^^ a、 -
'ZHん ς '6'9=r ¾) grz '(ΗΣ:
Figure imgf000187_0002
'Ρ) Or 8 '(HI 'ΖΗΓΖ: 'ん ·8=ί 'ΡΡ) '(HI ' ΐ =f 'Ρ) 60·6 8： (¾XD) Η
ί ( ΐ ： ΐ
Figure imgf000187_0003
6ΐΌ J Η ： 31 X 0ΐ
Figure imgf000187_0004
^ η^Λί^ - S ) — n4二一 8— ^ { ί^ ^^ Λ - £) -
°(H9 'ΖΗ9'9=Γ 'Ρ) 9Π '(HI '叫 80 - ·∑； '(Η3 'ΖΗ6'9=Γ 'Ρ) ZVi '(Ηΐ 'ζΗε·6=ί 'Ρ) 6Γ8 '(Ηΐ 'ΖΗΓ : '£'6=f 'ΡΡ) £S'8 '(HI ^HVZ=i 'Ρ) 80·6 $： DCD) HHM 981
'(Ηΐ 'ω) ωτ-6ΓΖ ΗΖ 'ΖΗΟ·ん =f 'Ρ) 6Ζ'ί '(Η3 '^) 08 ' ん 8'ん 8： (%XD) N
： ( I ： = (^τ ： ,、 ^ ） LVO J H： つ Ί丄 οζ
Figure imgf000188_0001
-vnrrwm
°(ΚΖ '叫 89Ί-8ん ·Ι '(HZ: ' ） ん 6·ΐ '(Η£ 's-iq) 89 ΗΖ 'ΖΗΓ =ί )ん ε·ε m
Figure imgf000188_0002
'pjq) ε9·乙 s： (¾XD) N
： (ΐ : ΐ = て翊 4§： 4 ） ·0 J ： つ Ί丄 01
H
Figure imgf000188_0003
α^ρ^ [E— ε ' ] (α/; （ — 'ζ ' τ - (
(69) £¼'m
°(ΗΖ 'ω) 8£·Ι—69·Ι 'ω) 6ん ·ι-ΐ6·ΐ '(w '冚） τ-£ςτ '(HI 'zH8 =r ) 8 '(HI 'ΖΗ0'6=Γ ' ) ie6fO/86df/XDd £ /66 OM 81
18'1-56'ΐ
Figure imgf000189_0001
'ΡΡ) 89· '(HI 'ΖΗ8Ί '0'8=ί 'PP)W8 '(ΗΙ ¾8'1 W=i W L9S 9 ： (£D D) 難
H
Figure imgf000189_0002
ペ 厶
Figure imgf000189_0003
4— S ' 'ΐ [3 — 'ε] (α . -
381-86-Τ '(HZ: 'ΖΗΟん =ί ) 8^'£ '(Ηζ Hr9=f Of£ '(ΗΙ 'ΖΗ8 ' ·8=ί 'ΡΡ) 89·ム '(HI 'ζΗ9·ΐ V8=i'PP) '8 '(HI 9'I '8 = ΡΡ)乙 9·8 9 ： (%XD) HW Οΐ
Figure imgf000189_0004
く ^乙 ^ 4— S 4 ' ΐ l^- 'ε] (α d i - ' Ζ ' ΐ
Figure imgf000189_0005
τι- 5) 一 (Η9 'ζΗ9·9=ί 'Ρ) ΐΐ'ΐ ie6tO/86Jf/XDd VZPPZ/66 ΟΛ\ 88ΐ
'(HZ! '叫 38 -86'T '(Η∑; Η0·ん =ί D VVi '(Ηζ 'ΖΗΓ9=ί D L9'£ '(HI ^Η Ζ '8·8=ί 'ΡΡ) 99' L '(Ηΐ
Figure imgf000190_0001
'Ρ) 60·8 8 ： (%XD) Ν
： (ΐ ： ΐ = ^τ翊 S： ベ ·ή·^ ) ·0 J Η： 311 οζ
Figure imgf000190_0002
Figure imgf000190_0003
[E— ε ' ] (α Γι i - 'Ζ ' I
°(HS ）
Figure imgf000190_0004
'(Η乙 ) 8·ΐ-86'Ι '(ΗΖ 0·乙 =ί 9 τ RZ 'ζΗΓ9=ί D 69 £ '(HI 'ζΗ8 ΐ '8·8=ί 'ΡΡ) 99· L '(Ηΐ 'ζΗ8·8=ί 'Ρ) 00·8 9 ： (¾XD) ΗΗΜ 0ΐ ί (ΐ : ΐ
Figure imgf000190_0005
） εε·ο J Η： 31 X
Figure imgf000190_0006
Figure imgf000190_0007
[e— ε ' ] (π ν Γι i - 'Ζ ' I -Λί-i S η^Λ(^ - S) — ^l- 9) - ^ -ππ 8
°(Ηん 'ui) 9ΓΙ-69·ΐ '(Η3 '« l£6tO/86df/XDd W Ζ/66 OAV 1.70-1.20 (m, 7H)C 漏 I 3 (75)
4— [1 - (ヒドロキシメチル) シクロプロピル一 1一ィル] メチルチオ- (5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4—トリアゾロ） [3， 4 - c] 1， 4 5—トリァザナフタレン
H
Figure imgf000191_0001
TLC : R f 0.12 (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.69 (dd, J=4.8, 1.6Hz， IH), 8.31 (dd, J=8.4, 1.6Hz， 1H)， 7.69 (dd, J=8.4, 4.8Hz， 1H)， 3.63 (s， 2H)， 3.51 (s, 2H)， 3.08 (brs, 1H)， 0.79-0.68 (m, 4H)。 輸例 3 (76)
8—フルオロー 4一 （5—ヒ ドロキシペンチル） チォー （5—トリフルォロ メチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000191_0002
H
TLC： R f 0.30 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ； 061
Figure imgf000192_0001
(8 ) ε ½ %
SI
°(RL 'ω) ΟΓΙ-ε, '(Η3 'ω) 28"! "86'ΐ '(ΗΖ 'ΖΗΓ乙
Figure imgf000192_0002
'ΡΡΡ) WL
'(HI 'ΖΗ9·Ζ V6=r'PP)£8'乙 ' (ΗΙ 'ΖΗ8· 'Γ6=ΓΡΡ)ん 0·8 9 ： (¾XD) H
: (I : ΐ
Figure imgf000192_0003
ε·ο J Η ： οτ
0ΐ
H
Figure imgf000192_0004
Figure imgf000192_0005
n ^L ^ - S) — {Λ( ^^^^^n ^l - 9 ) — ー d 厶一8
°(HS '叫 Ο Ι-ξί ni 'ui) Ζ8Ί -861 '(H3 'ZHOん
Figure imgf000192_0006
'ΡΡΡ) WL
'(Ηΐ 'ZH9 '6=r 'ΡΡ) £8·ん '(HI 'ZH8'S 'Γ6=ί 'ΡΡ)乙 0·8 9 ： (¾ΧΟ) 觀
l£6»O/86df/XDd TLC : R ί 0.55 (へキサン ：酢酸ェチル =5 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.71 (d, J=1.8Hz, 1H)， 8.27 (dd, J=9.0, 1.8Hz， IH), 8.16 (d， J=9.0Hz, IH), 4.03 (s， 3H)， 3.39 (d, J=6.6Hz, 2H)， 2.25-2.05 (m， 1H)， 1.15 (d,
Figure imgf000193_0001
a (79)
8—ヒ ドロキシメチル一 4一イソブチルチオ一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000193_0002
TLC ： R f 0.41 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13) ： 8 8.15 (s, IH), 8.03 (d， J=8.4Hz, 1H)， 7.66 (d， J=8.4Hz, 1H)， 4.94 (d, J=4.0Hz, 2H), 3.37 (d， J=7.0Hz, 2H)， 2.24-1.98 (m, 2H)， 1.13 (d， J=7.0Hz,
実施例 3 (80)
8—ヒ ドロキシメチル一 4— (3—ヒドロキシプロピル） チォー （5—ト リ フルォロメチル一 1, 2， 4一トリァゾ口） 「4, 3— a] キノキサリン
Figure imgf000193_0003
Z6\
^ - ε ' (π . d - ^ 'z ' ΐ一 α 厶〔 — s) οζ ー 4 α ί-^γ^- Ζ - ^^ηΑ - £ ) — ー αα ー 8— ( + )
°(m ) '(HI 's-iq) 08T HZ 's) 0S"£ '(HZ 's) 09'£ '(HI ^ΗΓΖ '8'8=f 'PP) 99· L '(HI 'zH8'8=f 'P) 96'L '(Ηΐ ^ΗΖτ=[ 'Ρ) 0Γ8 9 ： Η Π
Figure imgf000194_0001
01
£ ' ] (α/、 ― ' Z ' I— ^ α 厶 4— S ) — ^
[ ( y- l -^ α α^^ ( 4·^α ） 一 I] - - na 4^- 2
(i 8) ε mm
°(HZ '叫 '(Η3 'ΖΗΟ· =ί V 5V£ '(HZ
¾ι) εςτ-ζη '(HI 'ui) 09 -0ん卞 '(HZ 'zHo's=i 'p) £LP '(HI 'zwg=r 'J) ξ9'ξ '(HI
'zW8=f 'P) '(HI 'zW8=f 'P) tO'8 '(HI 's) 80'8 P : (OSWa-9P) H N
： (^-ί··τ @4|) ISO J H ： 3ΊΧ
ie6fO/86df/X3J OAV £61
°(Η9 'ZH99=f 'Ρ) 801 '(Ηΐ ξΟ'Ζ
'(Ηε 'ω)
Figure imgf000195_0001
' (I Ζ
Figure imgf000195_0002
0 0 J H： つ Ίェ
Figure imgf000195_0003
^^ [Ε— ε ' ] (α .i. f( 4 - Ι' 'Ζ Οΐ ' Iー " ^ α ^乙 4一 ς ) — ^ ^ 一 ー^ Κ 一 '9
°(Ηε ' 0'ん= r 'ρ) εη '(ΗΪ ' ） ίζτ '(ΗΙ ' ·乙 yn=r 'ΡΡ) «·ε '(ΗΪ
'sjq) ρς·£ '(ΗΙ ¾Η0'9=Γ ξξτ '(Ηΐ 8 -ll=f 'ΡΡ)ん '(HI 'ΖΗδ'ΐ '8·8=ί S 'ΡΡ)乙 9·ん '(Ηΐ
Figure imgf000195_0004
'Ρ) 1Γ8 § ： (%D D) ΗΙΛΓΜ
Figure imgf000195_0005
ie6tO/86df/X3d
Figure imgf000196_0001
T L C ： R f 0.49 (へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1 ) ;
NMR (CDC13)： δ 8.24 (d, J=2.1Hz, d)， 7.92 (d, J=8.7Hz, IH), 7.80 (dd, J=8.7,
2.1Hz, 1H)， 3.36 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.20-2.06 (m, IH), 1.13 (d, J=6.9Hz, 6H)。 rn 3 (8 5)
8—ブロモ一 4— (3—ヒドロキシプロピル） チォー （5—トリフルォロメ チル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000196_0002
TL C ： R f 0.46 (トルエン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
NMR (CDC13)： δ 8.26 (d， J=1.8Hz, d)， 7.91 (d， J=8.7Hz, IH), 7.81 (dd, J=8.7,
1.8Hz， IH), 3.85-3.77 (m, 2H)， 3.59 (t, J=6.9Hz, 2H), 2.48 (brs, IH), 2.16-2.07 (m, 2H)。 施例 3 (8 6)
8—ブロモ一 4— (4ーヒドロキシブチル） チォー （5—トリフルォロメチ ル一 1， 2， 4 _トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン S6I ペ ^ [e— ε ' ] (α .i. α i - ' Ζ ' I - ( ^ ^ - g ) - (-^ く、^ α - 9 - Ρ oz
(88) £wm
°(Η9 'ζΗ9·9=ί 'Ρ) ςΐ '(Ηΐ 'm) LVZ '(HZ ^WL=[ 'Ρ) ΟξΎ '(Ηΐ ^HV ·8=Γ 'ΡΡ) 09·ん '(HI 'ω) 9 8 '(Ηΐ ^HV\ Ρ=ί 'ΡΡ) 96·8 9： DCD) HIAtN
Figure imgf000197_0001
^ . · · i 2 ' ' ΐ - ε ' ]
01
°(HZ 'ui) 9乙 ·ι
-98· I '(Η ) 26"1-£0T '(Η Γん =1" 'ί) 8f£ '(Η 'zH0'9=f D Lじ ί '(HI ¾8'1
·8 9： D D) Ν
Figure imgf000197_0002
) 9VQ J H ： 01
Figure imgf000197_0003
ie6tO/86<ir/X3d
Figure imgf000198_0001
TLC : R f 0.59 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.07 (d, J=8.4Hz, IH), 7.72 (d, J=6.9Hz, 1H)， 7.62 (dd,
J=8.4, 6.9Hz， 1H)， 5.21 (d, J=6.3Hz, 2H), 4.37-4.25 (m, IH), 3.28 (t， J=6.3Hz, 1H)， 2.45-2.27 (m， 2H)， 1.96-1.68 (m, 6H)。 実施例 3 ($ 9)
4—シクロへキシルチオ一 6—ヒ ドロキシメチルー （5—ト リフルォロメチ ル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000198_0002
TLC ： R f 0.59 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.07 (d, J=9.0Hz, IH), 7.72 (d， J=6.9Hz, 1H)， 7.62 (dd,
J=9.0, 6.9Hz, 1H)， 5.21 (d， J=6.0Hz, 2H)， 4.21-4.07 (m, 1H)， 3.14 (t, J=6.0Hz， 1H)， 2.28-2.16 (m, 2H)， 1.94-1.82 (m, 2H), 1.80-1.34 (m, 6H)。 ま 例 13 (90)
(土） 一 8—フルオロー 4— (2—ヒドロキシプロピル） チォ一 （5—トリ フルォロメチルー 1 , 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000199_0001
TLC ： R f 0.47 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.06 (dd, J=9.2, 6.0Hz, IH), 7.83 (dd, J=9.2, 2.6Hz， 1H)，
7.50-7.39 (m, IH), 4.46-4.18 (m, IH), 3.68 (dd, J=14.0, 4.0Hz, 1H)， 3.45 (dd, J=14.0， 6.8Hz, IH), 2.87 (brs, IH), 1.40 (d， J=6.2Hz, 3H)。 掄例 3 (9 1)
(土） 一 8—フルオロー 4- (3—ヒドロキシー2—メチルプロピル） チォ 一 （5—トリフルォロメチル- 1 , 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノ キサリン
Figure imgf000199_0002
TLC ： R f 0.63 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13) ： S 8.05 (dd, J=8.8, 5.4Hz, IH), 7.84 (dd, J=9.2, 2.2Hz, IH), 861
Figure imgf000200_0001
— く、^ d、 ^— 9— "^ {Λ(-τ^ ^Λ( ^- ) ー
ΓΓ6 mm si
°(H£ ん =ί Ί) 001 '(Η3 '叫 OS'I寸 9·Ι '(RZ '^) Z^VWl '(HI 'zH0'9=f 1) 60·ε '(IK 'ΖΗΓん =f D Wi '(RZ 0·9=ί 'Ρ) £Ζ'ξ '(HI 'ΖΗΓん "8=£
'ΡΡ) £9'L '(Ηΐ 'ΖΗΓ =ί 'Ρ) P L '(Ηΐ 'zW8=f 'Ρ)乙 0·8 $ ： (¾XD) ΗΙΛΙ Ι
ί (ΐ : ι
Figure imgf000200_0002
J Η ： つ Ίェ 0ΐ
Figure imgf000200_0003
i ^ [B - ε ' ] (α/、 ί — ^ ' z
( Ζ 6) £ [I纏
°(Η£ 'zHfr'9=i 'Ρ) ^Γΐ '(Ηΐ LIT -9£'Ζ '(Ηΐ 'sjq) £0·ε '(ΗΖ Η0·9=ί 'Ρ) 95 'ί '(ΗΖ ' 1) Lfi-9L'£ '(HI '叫0 '乙- 乙 ie60/86df/13d 66ΐ
Figure imgf000201_0001
[β - ε ' ] (d/、 ί ― 'Ζ 'ΐ— α ^厶 QZ (ι i - 9) - (-^^ ^αΑ 7\-9— ^^く、^ 44— - η ^-
( 6) rm
°(ΗΖ 'ΖΗ3·/,=Γ
1) ΟΟ ΐ '(Η 'ω) 8 ·ΐ_99·Ι ΗΖ '叫 8ん 'ΐ_£6'Ι '(HI 'sjq) 98 '(Η3 ^UfL=£ ςι ' 6£·ε '(HZ 's) ΖΖ'ς '(HI 'UI) 8Z /ん '(HI 'zH8'I=f 'p-iq) εο·8 9： (¾XD) 題
： ( ΐ ： 丁翊 §： ^ ） e o j H ： 011
Figure imgf000201_0002
01 α ίί i - ) — 4 8— "^ 一
( 6 ) ε wm
°(Ηΐ ^ΗΖ'ί=£
1) S9'Z ΗΖ ' Z L=i 'Ρ) Off '(Η2 ) SZ'L- i'L '(HI ¾1 'L 'ん ·8=ί 'ΡΡ) 9ξ'ί '(Ηΐ
Figure imgf000201_0003
'Ρ) Ζ ·8 9： KXD) Ν
： (Τ ： I =^-^τ|@4§： ：^^) 0Ζ.Ό J H ： Oil
I€6»O/86c[f/lDd K /66 O/A
Figure imgf000202_0001
TLC : R f 0.50 (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1 ) ；
NMR (CDC13)： δ 8.02 (brd, J=1.8Hz, 1H)， 7.76 (m, IH), 5.21 (s, 2H)， 4.11 (m, IH), 2.84 (brs, 1H)， 2.23-2.16 (m, IH), 1.91-1.40 (m, 8H)。 実施例 3 (96)
(士） 一8—クロ口一 4一 （ 2—ヒドロキシプロピル） チォー （5—トリフ ルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000202_0002
TLC： R f 0.51 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.11 (d, J=1.8Hz, 1H)， 8.00 (d, J=9.0Hz, IH), 7.67 (dd,
J=9.0, 1.8Hz， 1H)， 4.32-4.22 (m, 1H)， 3.69 (dd, J=14.1， 3.9Hz, 1H)， 3.47 (dd, J=14.1, 6.9Hz， 1H)， 2.81 (brs, 1H)， 1.41 (d， J=6.3Hz,3H)D 実施例 3 (97)
(土） 一4— (2—ヒドロキシプロピル） チォー （5—トリフルォロメチル — 1， 2， 4—トリァゾ口） [3， 4 - c] 1， 4， 5—トリアザナフタレン
Figure imgf000203_0001
TLC : R f 0.40 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： S 8.70 (dd, J=4.8, 1.8Hz, IH), 8.34 (dd, J=7.8, 1.5Hz, IH),
7.70 (dd, J=8.4, 4.8Hz, IH), 4.32-4.22 (m, IH), 3.71 (dd, J=14.1, 4.2Hz, IH), 3.50 (dd, J-14.1, 6.9Hz， 1H)， 2.78 (brs, 1H)， 1.42 (d， J=6.3Hz， 3H)0 実施例 3 (98)
6—ヒドロキシメチル一 4ーィソブチルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000203_0002
TLC ： R f 0.50 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.08 (d, J=8.0Hz, 1H)， 7.75 (d, J=7.2Hz, 1H)， 7.63 (dd,
J=8.0, 7.2Hz, 1H)， 5.23 (d， J=6.0Hz, 2H), 3.31 (d， J=7.0Hz, 2H), 3.05 (t, J=6.0Hz, 1H)， 2.27-2.04 (m, IH), 1.16 (d， J=6.6Hz, 6H)。 zoz
'ui) LZ'P '(H3 'sjq) ΟΓξ '(HI 'ui) g L '(HI 'ΖΗ3 =Γ 'P) £0'8 8： (¾XD) N
： (I ：
Figure imgf000204_0001
J H： Oil
Figure imgf000204_0002
SI
[B— ε ' ] (α ft - ^ ' 2 ' ΐ η^Λ(
(ι i - ζ) 一^ Κく、^ α 一 9— ^く^ α く、一 ー αα4— 8
(0 0 1 ) S
°(Hi 'ZHO'ん =ί Ό ζςτ ΗΖ ' 'ん =f 'Ρ) 99 '(ΗΖ Οΐ 'ω) てし- il'し '(HI ' ) 8 ん '(ΗΖ 'ω) WL-QUL '(Ηΐ ' ） £0'8 ί>： ( CD) N
： ： ： ^ SSO J H ： Γ Ίェ
Figure imgf000204_0003
Figure imgf000204_0004
乙 4— s) 一^ く、^ α、4 a_ 9— — ^η^ ( - V) -
(66) ie6tO/86df/X3d 1H)， 3.02 (brs, 1H)， 2.42-2.23 (m, IH), 1.92-1.72 (m， 8H)。
実施例 3 (1 01)
4—イソブチルチオ一 7—プロピル一 （5— トリフルォロメチルー 1， 2 4—トリァゾ口） [4， 3 - al ピラジン
Figure imgf000205_0001
T L C ： R f 0.48 (へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) ；
NMR (CDCl ) ： δ 7.65 (s, IH), 3.25 (d， J=6.9Hz, 2H)， 2.96 (t, J=7.8Hz, 2H)，
2.15-1.97 (m， 1H)， 1.89-1.75 (m, 2H), 1.13 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.6Hz， 6H)。
3 (102)
7—ブチルー 4—イソブチルチオ一 （5—ト リフルォロメチル一 1， 2， 4 一トリァゾ口） [4, 3— a] ピラジン
Figure imgf000205_0002
TLC： R f 0.48 (へキサン ：酢酸ェチル =4 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.65 (s， 1H)， 3.25 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.98 (t， J=7.5Hz, 2H), 2.15-1.97 (m, 1H), 1.77 (quintet, J=7.5Hz, 2H), 1.57-1.47 (m， 2H), 1.10 (d, J=6.6Hz， 6H), 1.01 (t， J=7.2Hz, 3H)。 淪例 3 (】 03)
4—イソブチルチオ一 7—ペンチル一 （ 5—トリフルォロメチル一 1， 2 , 4—トリァゾ口） 「4, 3 - a] ピラジン
Figure imgf000206_0001
TLC ： R ί 0.51 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) ；
画 R (CDCk) ： δ 7.65 (s, 1H)， 3.25 (d, J=6.6Hz， 2H), 2.97 (t， J=7.5Hz， 2H),
2.15-1.97 (m, 1H)， 1.79 (quintet, J=7.5Hz, 2H), 1.54-1.34 (m, 4H)， 1.10 (d， J=6.6Hz, 6H), 0.95 (t， J=6.9Hz, 3H)0 実施例 3 (1 04)
4 _ (4ーヒ ドロキシプロピル） チォ一 8— トリフルォロメチル一 （ 5—ト リフルォロメチル一 1, 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000206_0002
H
TLC ： R f 0.35 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ； ·8=ί 'ΡΡ) Z6-L '(Ηΐ 'zW8=r 'Ρ) 8Γ8 '(Ηΐ 's -iq) 8£·8 9 ： (£Dd ) ΗΜΝ
： (Τ ： ΐ
Figure imgf000207_0001
8ε·ο J Η ： 01 X
OZ
H
Figure imgf000207_0002
(9 o ΐ ) ε m
°(Η∑; 'ω) 9 I
-88 '(Η )
Figure imgf000207_0003
Lじ ί '(Ηΐ H
8=i 'ΡΡ) £6·ん '(Ηΐ 'zW8=f 'Ρ) 6ΐ·8 '(Ηΐ 's Jq) 6£'8 § ： (¾XD) HHN
： ( ΐ : I =^-^x^ S ？ ε*ο J H : o Ί ox
Figure imgf000207_0004
(S O T) m ,
°(ΕΖ 'ω) £VZ '(HI 'sjq) て '(Η £9'£ '(Η 'ω) 8 /ε_88'ε '(Ηΐ 'ζΗΓΐ
Figure imgf000207_0005
'Ρ)乙 Γ8 '(Ηΐ 's 0 '8 9 ： (£003) Ν
IC6tO/86Jf/XDJ Z VZI(,6 OAV 1.5Hz, IH), 3.70 J=6.3Hz, 2H), 3.49 (t, J=7.2Hz, 2H)， 1.91 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 4H)。 実施例 3 (1 07)
(土） 一シス一 8—フルオロー 4— [2 - (ヒ ドロ シクロプロ ピル] メチルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4 トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン
H
Figure imgf000208_0001
TLC ： R f 0.44 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.07 (dd, J=9.0， 5.7Hz， 1H)， 7.81 (d, J=9.6Hz, IH), 7.43 (dt,
J=2.4, 7.8Hz, 1H)， 3.92 (dd, J=12.0, 5.7Hz， IH), 3.71-3.63 (m, 2H)， 3.45 (dd, J=13.2, 7.8Hz, 1H)， 1.92 (brs, IH), 1.65-1.30 (m, 2H), 1.00-0.92 (m, 1H)， 0.43-0.37 (m， 1H)。 実施例 3 (1 08)
(土） 一シス一 8—クロ口一 4— [2— （ヒ ドロキシメチル） シクロプロピ ル] メチルチオ一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000209_0001
TLC : R f 0.42 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.08 (s, 1H)， 8.01 (d， J=8.7Hz, 1H)， 7.65 (d, J=8.7Hz, 1H)， 3.92 (dd, J=12.0， 6.3Hz, 1H)， 3.71-3.62 (m, 2H)， 3.46 (dd, J=13.5, 8.1Hz, IH), 1.79 (brs, IH), 1.56-1.32 (m, 2H), 1.00-0.93 (m， IH), 0.43-0.38 (m, 1H)。 実施例 3 (1 09)
4ーシクロへキシルチオ一 8—フルオロー 6—ヒ ドロキシメチル一 （5— ト リフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリ ン
Figure imgf000209_0002
TLC ： R f 0.56 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1 ) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.75 (dd, J=9.2, 2.6Hz, 1H)， 7.56 (dd, J=8.8, 2.6Hz,
1H),5.24 (brs, 2H)， 4.11 (m, IH), 2.94 (brs, 1H)， 2.24-2.16 (m, 2H)， 1.94-1.42 (m, 8H)。 実施例 3 (1 1 0)
4—ブチルチオー8—フルオロー 6—ヒ ドロキシメチルー （ 5—トリフルォ 80Z
°(Η9 '^) ん ·ι-乙 8·ΐ
Figure imgf000210_0001
W) ζζ-ς
'(Ηΐ '8=f ' Ρ)^-, '(Ηΐ ^WZ 6=ί 'ΡΡ) £L'L § ： (¾XD) ΗΗΜ
： (ΐ : S=^^T翊 4S： 0 0 ： つ Ί丄
Figure imgf000210_0002
^ [e - S ' ] (α . ^ - ' 2 ' I -Λ(-^^ ^Λ( — S) — く、^ α、 7{ - 9— π ^乙一 8 -
Figure imgf000210_0003
-
( I ΐ ΐ ) 2 im^ oi
°(Η£ 'zWZ,=f Ί) ΟΟΊ '(HZ ） '(Η3 ） 8ん ·Ι-Ζ6·Ι '(HI 88 '(Η3 Γん =ί 'D 8£'£ '(HI £Z'£
'(HI 'ZH9 '8'8=f 'PP) 9 ん '(HI ^WZ 'Γ6=ί 'ΡΡ) 9L'L § ： ^Yi
Figure imgf000210_0004
Figure imgf000210_0005
I€6tO/86df/X3d 施例 3 (1 1 2)
8—フルオロー 4— (4—フルオロフェニル） チォ一 6—ヒ ドロキシメチル 一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—ト リァゾ口） [4， 3— a] キノ キサリン
Figure imgf000211_0001
TLC ： R f 0.43 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 7.79-7.74 (m, 2H), 7.58 (m， 1H)， 7.53 (m， IH), 7.49-7.43
(m, 2H), 5.46 (t, J=5.4Hz, 1H)， 4.56 (d. J=5.4Hz, 2H)。 ま議 3 (1 1 3)
8—フルオロー 6—ヒ ドロキシメチルー 4—ィソブチルチオ一 （5—トリ フ ルォロメチル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン
Figure imgf000211_0002
T LC ： R f 0.47 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) oz
Figure imgf000212_0001
( 9 ΐ ΐ ) £wm
°(ΗΖ 'ΖΗΟ'ん =f 'PJQ) ΟΓΡ '(HI 'ζΗ8·6=ί 'P ) Ρ ξ '(HI ' Ρ) £0·9 '(Ηΐ 'ζΗΟて '8·8=ί
'ΡΡ)
Figure imgf000212_0002
01 "8 $ ： (%XD) ΗΙΛΙΝ
01
Figure imgf000212_0003
-k-^ ^ - ε ' ] (α .
TT mw s
°(Η9
^HfL=[ 'Ρ) 5ΓΤ'(Ηΐ 'ui) '(Ηΐ 'sjq)ん 8て '(Η 'zH9 =f 'Ρ) 6Ζ'£ '(Η3 'S) 9Γ£ '(HI 'ΖΗ9·Ζ: '9S=f 'ΡΡ) 8 ん '(HI 'ZH9"T f =f 'PP) Sじし ： (OSFiQ-9P) N ie6fO/86^/XDd T L C : R f 0.37 (トルエン ：酢酸ェチル = 9 9 ： 1 ) ；
NMR (CDC13) ： S 8.09 (dd, J=9.2, 5.8Hz, 1H)， 7.84 (dd, J=9.2, 2.6Hz, 1H)， 7.45 (ddd, J=9.2, 7.8, 2.6Hz, IH), 6.05 (ddt, J=16.8, 10.2, 7.0Hz, 1H)， 5.46 (brd, J= 16.8Hz, 1H)， 5.24 (brd, J=10.2Hz, IH), 4.10 (brd, J=7.0Hz, 2H)。 例 3 ( 1 1 6)
4—ァリルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [3 4— c] 1， 4， 5—トリアザナフタレン
Figure imgf000213_0001
TLC ： R f 0.22 (トルエン ：酢酸ェチル = 9 9 ： 1 ) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.69 (dd, J=4.4, 1.4Hz, IH), 8.36 (dd, J=8.0, 1.4Hz, IH),
7.45 (dd, J=8.0, 4.4Hz, IH), 6.05 (ddt, J=17.0, 10.0, 7.0Hz, 1H)， 5.47 (brd, J=17.0Hz， IH), 5.25 (brd, J=10.0Hz, 1H)， 4.12 (brd, J=7.0Hz, 2H)。 案施例 3 ( 1 1 7)
(土） 一シス一 4一 [2 - (ヒドロ シクロプロピル] メチルチ ォ一 （5.—トリフルォロメチルー 1， 2， 4一トリァゾ口） [3， 4 - c] 1， 4, 5—トリアザナフタレン H
Figure imgf000214_0001
TLC : R f 0.32 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.67 (dd, J=4.5, 1.8Hz, IH), 8.36 (dd, J=8.1, 1.8Hz, IH), 7.68 (dd, J=8.1， 4.5Hz， IH), 3.93 (dd, J=11.7, 6.0Hz, 1H)， 3.72-3.63 (m, 2H), 3.50 (dd, J=13.8, 8.1Hz, 1H)， 1.83 (bis, IH), 1.56-1.24 (m, 2H), 1.00-0.93 (m, 1H)， 0.44- 0.38 (m, 1H)。 実旆'例 3 (1 1 8)
8—クロ口一 4_ (4—ヒドロキシ一 2—ブテニル） チォー （5—トリフル ォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000214_0002
TLC ： R f 0.47 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 8.11 (d, J=9.3Hz, 1H)， 7.86 (s， IH), 7.85 (d, J=9.3Hz,
IH), 6.00 (dt, J=15.0, 5.4Hz, 1H)， 5.85-5.76 (m, IH), 4.74 (t, J=6.0Hz, 1H)， 4.10 (d, J=6.9Hz， 2H)， 3.92 (m, 2H)。 掄例 3 (1 1 )
8—フルオロー 4一 （4—ヒ ドロキシ一 2—ブテニル） チォ一 （5—トリフ ill
Figure imgf000215_0001
°(ΗΖ '叫 £6·ε ί 'ΖΗ9'9=ί 'Ρ) ί\Ύ '(ΗΤ 'zWS=f Ί) Sん '(HI ' ) g£-g-06'S '(Ηΐ 'mVP ξΙ=[ 'ΙΡ) Ζ0'9 '(Ηΐ 'ΖΗ8· '0'8=ί 'ΡΡ) ^L
'(HI 'ΖΗ8Ί
Figure imgf000215_0002
'ΡΡ) £Ζ.'8 9 ： (¾XD) ΗΙΛΙΝ
ί (Τ ： ΐ = τ翊 §： ,、 -fr^^) £Ό J Η ： つ Ίェ
Figure imgf000215_0003
く 厶 4— S ' 'ΐ [つ一 '£] (α ,Χ ft - 'Z ' I -Λ(-^·^η^ ( L ίι 4 - S ) — Ι-=-^ - Z-^^ ） -
{0 ζ ΐ) £ wm 01
Figure imgf000215_0004
UZ 'ΖΗ6·9=ί 'Ρ) 60 '(Ηΐ 'ΖΗΐ^=ί ') P '(Ηΐ '叫 ん '(Ηΐ 'ZHS O'SI=r
'ΪΡ) 009 '(HZ ' ) WL-9LL '(Ηΐ 'ΖΗ0·9 'L =i 'ΡΡ) LV 8： (OSWa-9P) 應
： ( T ： ΐ
Figure imgf000215_0005
81 Ό ί H ： Oil S
Figure imgf000215_0006
I£6tO/86df/ D<I (土） 一トランス一 8—フルオロー 4— [2 - (ヒ ドロキシメチル） シクロ プロピル] メチルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000216_0001
TLC ： R f 0.35 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.07 (dd, J=9.2, 6.0Hz, 1H)， 7.82 (dd, J=9.2, 2.4Hz, IH), 7.49-7.39 (m, IH), 3.60-3.32 (m， 4H), 1.32-1.16 (m, 2H)， 0.80-0.63 (m, 2H)。 実施例 3 (1 22)
(土） 一トランス一 8—クロロー 4一 [2— (ヒ ドロキシメチル） シクロブ 口ピル] メチルチオ一 （5—ト リフルォロメチルー 1 , 2， 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000216_0002
TLC ： R f 0.40 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.09 (d, J=2.2Hz, IH), 7.99 (d， J=8.8Hz, 1H)， 7.65 (dd, J=8.8, 2.2Hz, IH), 3.59 -3.32 (m, 4H)， 1.30-1.14 (m， 2H)， 0.78-0.62 (m, 2H)。 実施例 3 (1 23)
(土） 一トランス一 4— [2 - (ヒ ドロキシメチル） シクロプロピル] メチ ルチオ一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [3， 4 - c] 1， 4， 5—トリアザナフタレン
Figure imgf000217_0001
TLC ： R f 0.21 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13) ： S 8.65 (dd, J=4.4, 1.8Hz, IH), 8.32 (dd, J=8.4, 1.8Hz, IH), 7.66 (dd, J=8.4, 4.4Hz, IH), 3.60-3.30 (m, 4H)， 1.34-1.15 (m, 2H)， 0.76-0.63 (m, 2H)。 荬方 fe例 3 (1 24)
4—シクロプロピルメチルチオ一 8―ヒ ドロキシメチルー （ 5—トリフルォ ロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000217_0002
TLC ： R f 0.59 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.16 (bis, IH), 8.04 (d, J=8.4Hz, IH), 7.66 (dd, J=8.4, 1.2Hz, IH), 4.93 (brs, 2H), 3.41 (d， J=7.4Hz, 2H), 2.06 (m， IH), 1.29 (m, IH), 0.75-0.63 (m, 2H), 0.50-0.39 (m, 2H)。 実施例 3 (1 25)
(士） 一8—フルオロー 4一 （2—ヒドロキシメチルブチル） チォ一 （5— トリフルォロメチルー 1， 2, 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000218_0001
TLC ： R f 0.32 (トルエン：酢酸ェチル =4 ： 1) ；
MR (CDC13) ： δ 8.04 (dd, J=9.2, 5.6Hz， IH), 7.85 (dd, J=9.6， 2.4Hz, 1H)，
7.46 (ddd, J=9.2, 7.8, 2.4Hz, IH), 3.80-3.50 (m, 2H)， 3.68 (dd, J=13.8, 4.4Hz, 1H)， 3.52 (dd, J=13.8, 6.2Hz, 1H)， 3.20-3.07 (br， 1H)， 2.04-1.92 (m， 1H)， 1.62-1.44 (m， 2H), 1.05 (t, J=7.2Hz, 3H)0 麵例 3 (1 26)
(土） 一 8—クロ口一 4一 （ 2—ヒドロキシメチルブチル） チォ一 （5— ト リフルォロメチル一 1, 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000219_0001
TLC : R f 0.59 (トルエン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.11 (d, J=2.0Hz, IH), 7.97 (d， J=8.4Hz, IH), 7.67 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H)， 3.80-3.44 (m， 2H), 3.68 (dd, J=14.2, 4.8Hz, IH), 3.52 (dd, J=14.2, 6.6Hz, 1H)， 3.15-3.00 (br, 1H)， 2.06-1.90 (m, 1H)， 1.60-1.45 (m, 2H), 1.05
Figure imgf000219_0002
掄例 3 ( 1 27)
(±) — 4— (2—ヒドロキシ チォー （5 トリフルォロメ チル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [3 4 - c 1 1 , 4， 5 トリァザナフタ レン
Figure imgf000219_0003
TLC ： R f 0.45 (トルエン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： S 8.68 (dd, J=4.4, 1.6Hz, IH), 8.32 (dd, J=8.2, 1.6Hz, IH),
7.70 (dd, J=8.2, 4.4Hz， 1H)， 3.80-3.55 (m, 2H), 3.70 (dd, J=14.0, 4.4Hz, 1H)， 3.55 (dd, J=14.0, 6.4Hz， 1H)， 3.15-3.00 (br, 1H)， 2.08-1.90 (m， IH), 1.60-1.44 (m， 2H), m
'ui) 09'1-06'ΐ '(HI ) 06'I-0£ '(Η3 'ui) fZ-iVZ '(HI ' ） Q£ -9V '(H 's) P6'P '(HI
Figure imgf000220_0001
'Ρ) WT8 '(HI 'sq) ： (£DCD) HHN OZ
： (I ： T =^-^x^ S： -TA(i ) WO J H ： O i l
Figure imgf000220_0002
<
Figure imgf000220_0003
[B - ε ' ] (π , n i -ψ 'z Ί- ( SI πι^ 厶 — S) ^t^ 8— ^ ^ベ a 44—
T6 T W ¾
°(H3 'ui) 1 '0-8 0 '(Η3 ） 99Ό_ Ό '(HI 'ω) 6ΖΊ '(Η 'ΖΗ ん =ί 'Ρ)ひ ·£ '(Η£ 's) ςθ' '(ΗΙ
Figure imgf000220_0004
'Ρ) 6·8 '(ΗΙ 'ζΗΐΉ 'Ρ) ·6 S： (¾XD) Η難 01
： (マ ΐίψαΕΚ) ε 0 J ： 3Ί1
Figure imgf000220_0005
Λ 厶 · jfr ίι 4一 S ' ' l [コ一 'ε] (a Γι - ' Z ' I aJ ^L Γι 4 - 5 ) - (~^ ( t ^t^i L - ( λ a。厶 a 44) - f
(8 2 ΐ ) wm
°(H£ 'ΖΗ9·乙 =ί 'ϊ) 50 l£6P0/86dT/±Dd OM 613
8ん' I 6'I '(HI 'ΖΗΟ·ς=Γ £0'Z '(Η3 ん =ί Ί) 9f£ '(Η3 0 ί 'Ρ)^6 '(Ηΐ 'WI '0'8=ί 'ΡΡ) L9'L '(ΗΤ
Figure imgf000221_0001
'Ρ) W8 '(Ηΐ 'sq) 9Γ8 S： (%XD) t
ί ( I ： Τ
Figure imgf000221_0002
) Ζ9-0 J Η ： 0 Ί X
Figure imgf000221_0003
- £ ' ] (α ίι 4 - ^ 'ζ
' ΐ— ί α 厶 4一 S ) —^ α ^一 8— ^^ ー 51
°(Η8 'ω) On
-061 '(Ηΐ 'Jq) 06 -STT '(HZ ^ZYZ-^Vl '(HI '叫 8 '(H 'sq) P6't '(Ηΐ
'ΖΗャ' I '0·8=ί 'ΡΡ) 99·乙 '(ΗΪ 'ΖΗ0'8=Γ 'Ρ)ヤ 0·8 '(ΗΪ 'sq) 5Γ8 S： OCD) ¾難 Οΐ
(ΐ ： ΐ
Figure imgf000221_0004
τ/ιΗ ) Τ9Ό J Η： Oil
Figure imgf000221_0005
Figure imgf000221_0006
[B - ε ' ] (α/、 〔 ー 'ζ ' ι -Λ( ξ
)(H9 l€6fO/86<ir/X3d OM (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 2H), 1.01 (t， J=7.2Hz, 3H)。 ま薩 3 (1 3 2)
8一クロ口— 4一 （シクロプロピルメチル） チォ一 （5—トリフルォロメチ ルー 1, 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000222_0001
TLC ： R f 0.56 (へキサン：酡酸ェチル =4 ： 1 ) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.08 (d, J=2.2Hz, 1H)， 7.98 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.8， 2.2Hz, 1H)， 3.38 (d, J=7.4Hz, 2H)， 1.40-1.18 (m, 1H)， 0.74-0.63 (m, 2H), 0.47-0.39 (m, 2H)。 実施例 2 (1 33)
4一 （シクロプロピルメチル） チォー 8—フルオロー （5— トリフルォロメ チル _ 1， 2， 4一トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000222_0002
TLC： R f 0.56 (へキサン：酢酸ェチル- 4 : 1) Ill
0 く
^ ^ [B— ε ' ρ] (ロ — ' Ζ ' I -M-i ^ η^ ( Γι H - 9) — ^^ 4^c ^— 9— α ^乙一 8— ^ α ΐ ΐ ^ ^—
SI
°(HZ ' ） 0 0_6 0 '(HZ
'ω) ε9Ό_ Ό '(HI 'ω) 0ΓΙ-01Π '(Η3 '?Η =ί 'Ρ) ZV£ '(Ηΐ 'ΖΗ8 'Γ8=ί 'ΡΡ) 89·ん '(HI 'ZH9 I 'Γ8=ί 'ΡΡ)½·8 '(Ηΐ '?Η9·Ι '8 =ί 'ΡΡ)乙 9·8 8 ： (%XD) Η Μ
： ( I ：
Figure imgf000223_0001
) L9-Q J H ： ΟΊΙ
01
Figure imgf000223_0002
(f ε i)
°(HZ 'ui) 6£O-6 0
'(HZ 'ω) £9'0-W 0 '(HI 'ui) ΟΓΙ-乙 £ '(Η3 '，'乙 =f 'ρ) 8£"£ '(HI '叫 S LSVL
'(HI 'ZH9 6=f 'ΡΡ)ε8·ん ' (HI 6=f 'ΡΡ)90·8 $ ： (%XD) HI^N 6fO/86df/XDd WZ/66 OAV
Figure imgf000224_0001
T L C : R f 0.39 (トルエン ：鲊酸ェチル = 4 ： 1 ) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.77 (dd, J=9.2, 2.6Hz, IH), 7.58 (dd, J=8.4, 2.6Hz, IH),
5.26 (d, J=6.2Hz, 2H), 3.36 (d, J=7.2Hz, 2H), 2.84 (t, J=6.2Hz, IH), 1.37-1.18 (m, 1H)， 0.77-0.64 (m, 2H)， 0.48-0.39 (m, 2H)。 実施例 4
4—フエ二ルチオ一 7—アミ ノー （5—トリ フルォロメチルー 1， 2， 4一 トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Hゥ N
Figure imgf000224_0002
実施例 3 (2) で製造した化合物 （0.33 g) のエタノール （1 Om l ) 溶液 に二酸化白金 （0.054 g) を加えた。 反応混合物を水素ガス雰囲気下で 2.5時間 撹拌した。 反応混合物をセライ ト （商品名） を通してろ過し、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ （クロ口ホルム） によって精製し、 次の物性値を有する本発明化合物 （0.044 g) を得た。
TLC： R f 0.10 (クロ口ホルム） ；
NMR (CDC13)： δ 7.86 (1H， d, J=9.2Hz), 7.74-7.65 (2H, m), 7.56-7.47 (3H, m), 6.99 (1H, d, J=2.6Hz), 6.91 (1H， dd, J=2.6, 9.2Hz), 4.00 (2H， brs)。 実施例 4 ( 1 ) 〜 4 ( 2 )
実施例 3 (2 ) で製造した化合物の代わりに、 実施例 3 (1 2) または実施 例 3 (20) で製造した化合物を用いて、 実施例 4と同様の操作をして以下の 化合物を得た。 実施例 4 (1)
6—ァミノ一 4—フエ二ルチオ一 （5— トリ フルォロメチルー 1， 2， 4一 トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000225_0001
TLC ： R f 0.31 (トルエン ：酢酸ェチル = 1 9 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.76-7.66 (2Η, m), 7.57-7.48 (3H, m), 7.38-7.31 (2H， m), 6.84 (1H， t, J=4.6Hz), 4.51 (2H， brs)。 卖旆例 4 (2)
8—アミノー 4—フエ二ルチオ一 （5—トリ フルォロメチル一 1， 2， 4一 トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000226_0001
TLC : R f 0.40 (トルエン ：酢酸ェチル =4 : 1) ；
NMR (CDC13)： S 7.73-7.67 (2H， m), 7.62 (1H， d, J=9.0Hz), 7.53-7.46 (3H， m), 7.23 (1H, d, J=2.4Hz), 6.90 (1H， dd, J=2.4， 9.0Hz), 4.27 (2H, brs)。 参考例 2
2—ヒ ドロキシー 3—ベンジルキノキサリン
Figure imgf000226_0002
1， 2—フヱニレンジァミン （8.64 g) とフエ二ルビルビン酸 （13.1 ) と エタノール （100 m 1 ) と 2 N塩酸水溶液 （100 m 1 ) の混合物を 50 で 1.5 時間撹拌した。 反応混合物を室温まで冷却し、 析出した結晶をろ過した。 結晶 をエタノールで洗浄し、 乾燥し、 次の物性値を有する標題化合物 （15.05 g) を 得た。
TLC ： R f 0.62 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1) 。
参考例 3
2—クロロー 3—べンジルキノキサリン
Figure imgf000227_0001
参考例 2で製造した化合物 （2.0 g) のジメチルホルムアミ ド （1.07m l ) 溶 液にォキシ塩化リン （20 m 1 ) を加えた。 反応混合物を 1 00°Cで 2時間撹拌 した。 反応混合物を室温まで冷却した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し、 次の物性値を有する標題化合 物 （2.3 g) を得た。
TLC ： R f 0.69 (へキサン ：齚酸ェチル =4 ： 1 ) 。 参者例 4
2—ヒ ドラジノー 3—べンジルキノキサリン
NH2
Figure imgf000227_0002
参考例 3で製造した化合物 （2.3 g) のエタノール （50m l ) 溶液にヒ ドラ ジン . 1水和物 （1.01m l) を加えた。 反応混合物を 70°Cで 5時間撹拌した。 反応混合物を室温まで冷却した後、 析出した結晶をろ過した。 結晶をエタノー ルで洗浄し、 乾燥し、 次の物性値を有する標題化合物 （2.43 g) を得た。
T L C： R f 0.45 (クロ口ホルム ： メ夕ノール = 10 : 1) 。 実施例 5
4—ベンジルー （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a]
Figure imgf000228_0001
参考例 4で製造した化合物 （2.43 g) のトリフルォロ酢酸 （7.5m l ) 溶液を 3時間還流した。 反応混合物を室温まで冷却した後、 水を加え、 析出した結晶 をろ過した。結晶を水で洗浄し、乾燥し、次の物性値を有する本発明化合物（2.51 g) を得た。
TLC ： R f 0.47 (へキサン ：酢酸ェチル =4 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.26-8.08 (2Η, m), 7.79-7.67 (2H, m), 7.62 (2H, dd, J=8.0,
1.4Hz)， 7.36-7.16 (3H， m), 4.73 (2H， s)0 施例 5 (1) 〜5 (7)
フエ二ルビルビン酸の代わりに相当するひ一ケトカルボン酸化合物を用いて、 参考例 2—参考例 3—参考例 4—実施例 5に示される方法と同様に操作し、 以 下に示した本発明化合物を得た。 実施例 5 (1)
4—イソブチルー （ 5 トリフルォロメチル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4 3— a] キノキサリン
Figure imgf000229_0001
T L C : R f 0.55 (へキサン ：酢酸ェチル = 4 : 1 ) ；
NMR (CDCl^)： δ 8.23-8.12 (2Η, m), 7.80-7.68 (2H， m), 3.31 (2H， d, J=7.4Hz), 2.60 (1H, sept, J=6.6Hz), 1.08 (6H， d, J=6.6Hz)0 実施例 5 (2)
4ーメチル一 （5—トリフルォロメチル' 2 , 4一 トリァゾ口） [4 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000229_0002
TLC： R f 0.28 (へキサン ：酢酸ェチル =3： 1) ；
NMR (CDCl ： δ 8.25-8.10 (2Η, m), 7.83-7.68 (2H, m), 3.09 (3H， m)。
実施例 5 (3)
4—イソプロピル一 （5—ト リフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 -a] キノキサリン CH3
Figure imgf000230_0001
CH3
TL C : R f 0.63 (へキサン ：酢酸ェチル = 3 : 1 ) ；
NMR (CDC13) ： S 8.26-8.12 (2H, m)， 7.80-7.68 (2H, m), 4.07 (1H， sept, J=6.8Hz), 1.55 (6H, d, J=6.8Hz)0 (4)
4一フエニル一 （5—トリフルォロメチル一 1 2, 4—トリァゾ口） [4 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000230_0002
T L C ： R f 0.43 (へキサン ：酢酸ェチル = 4 : 1 ) ;
NMR (CDC13) 8.89-8.76 (2H, m), 8.38-8.18 (2H, m), 7.86-7.73 (2H, m), 7.69-7.57 (3H, m)。
実施例 5 (5)
4一 （チォフェン一 3—ィル） 一 （5—トリ フルォロメチル ， 2, 4 トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000231_0001
TLC : R f 0.54 (へキサン ：酢酸ェチル =4 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 9.02 (IH, dd, J=3.8, 1.2Hz), 8.25-8.13 (2H, m), 7.80-7.64 (3H， m), 7.29 (IH, dd, J=4.9, 3.8Hz)0 実施例 5 (6)
4一 （フランー3—ィル） ― (5—トリフルォロメチル _ 1， 2, 4 _ト リ ァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000231_0002
TLC ： R f 0.34 (へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 1) ；
NMR (CDCk) ： δ 8.26-8.05 (4H， m), 7.94-7.78 (2H, m), 6.89 (IH, dd, J=3.4, 2.0Hz)。 施例 5 (7)
4一 （4 ミノフエニル） 一 （5—トリフルォロメチル _ 1 , 2 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
H
Figure imgf000232_0001
TLC ： R f 0.42 (へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 1) ；
NMR (CDC13)： S 8.89 (2H, d, J=9.2Hz), 8.21-8.12 (2H, m), 7.86-7.58 (2H, m)，
6.86 (2H， d， J=9.2Hz)， 3.12 (6H， s)。 参考例 5
4—クロローテトラゾロ [1, 5— a] キノキサリン
Figure imgf000232_0002
参考例 2で製造した化合物の代わりに 4ーヒドロキシ （テトラゾロ） 一 [1， 5— a] キノキサリン （J. Med. Chem., 35, 3319 (1992)に記載の化合物） を用い て参考例 3で示される方法と同様に操作して、 次の物性値を有する標題化合物 を得た。
TLC ： R f 0.42 (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) 。 卖旆例 6 ( 1 ) および 6 (2)
4—クロ口 （ 5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） 一 [4， 3— a ] キノキサリンの代わりに参考例 5で製造した化合物と相当するチォー ルを用いて、 実施例 1で示される方法と同様に操作して、 以下に示した本発明 化合物を得た。 案議 6 (1)
4一フエ二ルチオ一テトラゾロ [1， 5— a] キノキサリン
Figure imgf000233_0001
T L C ： R f 0.59 (へキサン ：酢酸ェチル =2 : 1) ；
NMR (CDCh) ： δ 8.54-8.46 (1Η, m), 7.92-7.84 (1H, m), 7.80-7.62 (4H, m),
7.58-7.48 (3H， m)。 実施例 6 (2)
4ーァリルチオーテトラゾロ [1, 5— a] キノキサリン
Figure imgf000233_0002
TLC : R f 0.53 (へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.58-8.46 (1H, m), 8.19-8.05 (1H, m), 7.86-7.68 (2H, m), 6.18-5.96 (1H， m), 5.48 (1H， d， J=17.1Hz), 5.25 (1H, d, J=10.0Hz), 4.16 (1H， d, J=6.8Hz)0 実施例 1
4—フエニルスルフィ二ルー （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4一ト リ ァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000234_0001
4—フエ二ルチオ （5—トリ フルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） 一
[4, 3— a] キノキサリン （Bionet社） （0.5 g ) のクロ口ホルム （ 3 0 m 1 ) 溶液に一 50°Cで m—クロ口過安息香酸 （0.6 g) を加えた。 反応混合物を 一 1 5°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加 え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄 し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ （クロロホルム ： メ タノ一ル= 1 0 0 ： 1 ) によつて精製し、 次の 物性値を有する本発明化合物 （0.158 g) を得た。
TLC ： R f 0.21 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 00 : 1) ；
NMR (CDC13) ： 8 8.61-8.46 (1H, m), 8.30-8.07 (3H, m), 7.98-7.76 (2H, m),
7.58-7.41 (3H, m)。
mm ）
4一イソプロピルスルフィニル一 （5—トリ フルォロメチルー 1， 2， 4— トリァゾ口） [3, 4— c] 1， 4, 5—トリアザナフタレン
Figure imgf000235_0001
実施例 3 ( 1 6) で製造した化合物を用いて、 実施例 7と同様の操作をして、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TL C ： R f 0.38 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDC13) ： δ 8.93 (dd, J=4.6, 1.6Hz, 1H), 8.84 (dd, J=8.2, 1.6Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.2, 4.6Hz， 1H)， 4.10 (quinL, J=7.0Hz, 1H)， 1.70 (d， J=7.0Hz, 3H)， 1.22 (d， J=6.6Hz, 3H)o
6一 tーブチルァミノー 4一フエ二ルチオ一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2 , 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000235_0002
実施例 3 ( 2 0) で製造した化合物 （ 9 8 m g ) および塩化第一スズ (2 5 Omg) の酢酸ェチル / t—ブタノール （ 1 5m l ; 9 : 1 ) 混合溶液 を、 6 0°Cで 9 0分間撹拌した。 混合溶液に水素化ホウ素ナトリウム （4 6 mg) を 6 0°Cで加え、 同温度で 9 0分間撹拌した。 反応溶液を氷 飽和重曹 水中に注ぎ、 水で希釈し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水および飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリ カ ゲルカラムクロマトグラフィー （トルエン：酢酸ェチル = 1 0 0 ： 1→1 9 ： 1 ) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （2 4 mg) を得た。
TLC ： R f 0.53 (トルエン ：酢酸ェチル = 1 9 ： 1 ) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.77-7.67 (2Η, m), 7.58-7.48 (3H, m), 7.36 (1H， dd， J=8.2, 8.6Hz)， 7.22 (1H， d, J=8.6Hz), 6.92 (1H， d, J=8.2Hz), 5.71 (1H， brs), 1.25 (9H，s)。 実施例 9
6—ァセチルァミノ一 4—フエ二ルチオ一 （ 5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000236_0001
実施例 4 ( 1 ) で製造した化合物 （1 08m g) のピリジン （ 1 m l ) 溶液 に、 無水酢酸 （0.5 m l ) を加え、 6 0°Cで 4時間撹拌した。 反応溶液を水冷し、 メタノールを加え、 濃縮した。 トルエン共沸をして得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （トルエン：酢酸ェチル = 9 ： 1 ) で精製し、 以下 の物性値を有する標題化合物 （1 1 7mg) を得た。
TLC ： R f 0.28 (トルエン ：酢酸ェチル = 9 ： 1 ) ；
NMR (CDC13)： 8 7.75-7.68 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.42 (t, J=8.4Hz, 1H)， 7.24 (d, J=8.4Hz, 1H)， 6.63 (d, J=8.4Hz, 1H)， 5.35 (m, 1H)， 2.80 (d， J=5.1Hz, 3H)。 ¾Mil l o
6—メチルアミノー 4一フエ二ルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2 4 _トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000237_0001
アルゴン雰囲気下、 実施例 4 (1 ) で製造した化合物 （4 4 Omg) のテ ト ラヒドロフラン （THF) ( 1 8 m l ) /ジメチルホルムアミ ド （DMF) (2m l ) の混合溶液に、 よう化メチル （3.0 m 1 ) を加えた。 混合溶液を氷冷 し、 水素化ナトリウム （1 5 3 mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応混 合物を氷水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水おょぴ飽和食塩水で 順次洗诤し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （トルエン ：酢酸ェチル = 4 9 ： 1→2 9 ： 1 ) で精 製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （1 2 8mg) を得た。
TLC ： R f 0.66 (トルエン ：酢酸ェチル = 9 ： 1 ) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.70-8.64 (m, 2H), 7.78-7.70 (m, 3H), 7.66-7.54 (m, 4H),
Figure imgf000237_0002
実施例 1 0 ( 1 )
8—メチルアミノー 4一フエ二ルチオ一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン
Figure imgf000238_0001
実施例 4 (2 ) で製造した化合物を用いて、 実施例 1 0と同様に操作して、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC ： R f 0.38 (トルェン：酢酸ェチル = 9 : 1) ;
NMR (d6-DMSO) ： δ 7.69-7.63 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 4H)， 7.05 (m, 1H), 6.94
(dt， J=8.7, 1.8Hz， 1H), 6.88 (brs, 1H)， 2.77 (d， J=4.8Hz, 3H)。 参者例 6
4—ブロモメチル一 （5—ト リフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000238_0002
実施例 5 (2 ) で製造した化合物 （23mg) の四塩化炭素 （1 m l ) 溶液 に、 N—プロモスクシンイミ ド （1 6mg) およびベンゾィルペルォキシド （触 媒量） を加え、 1 00°Cで 1日撹拌した。 反応溶液を四塩化炭素で希釈し、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリ カ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （1 5mg) を得た。
TLC ： R f 0.53 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1) ； NMR (CDCI3) ： δ 8.28-8.20 (m, 2H)， 7.86-7.79 (m, 2H), 5.09 (s， 2H)。
実施例 1 1
4—イソプロピルチオメチル一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4— ト リアゾロ） [4，. 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000239_0001
4一クロ口 （ 5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4_トリァゾ口） 一 [4， 3— a] キノキサリンの代わりに参考例 6で製造した化合物 （49mg) を用 いて、 実施例 1と同様に操作して、 以下の物性値を有する標題化合物 （38 mg) を得た。
TLC ： R f 0.55 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1 ) ；
NMR (CDC13)： δ 8.23-8.17 (2Η, m), 7.81-7.72 (2H, m)， 4.42 (2H， s), 3.21 (1H， hept, J=7.0Hz)， 1.36 (6H， d, J=7.0Hz)。 旆例 1 1 (1) 〜： 1 1 (2)
相当するチオール化合物を用いて、 実施例 1 1と同様に操作して、 以下の化 合物を得た。 輪例 1 1 (1)
4ーシクロペンチルチオメチルー （5—トリ フルォロメチル一 1， 2， 4— トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000240_0001
TLC : R f 0.65 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1 ) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.22-8.18 (m, 2H), 7.78-7.75 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.37 (quintet, J=7.2Hz, 1H)， 2.16-2.00 (m, 2H)， 1.86-1.50 (m, 6H)0 実施例 1 1 (2)
4一フエ二ルチオメチル一 （ 5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリ ア ゾロ） [4, 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000240_0002
TLC ： R f 0.58 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.20-8.12 (m, 2H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 2H), .31-7.20 (m, 3H), 4.82 (s, 2H)0 実施例 I 2
8—ヒドロキシメチル一 4—イソプロピルチオ一 （ 5—トリ フルォロメチル — 1, 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン H
Figure imgf000241_0001
アルゴン気流下、 実施例 3 (25) で製造した化合物 （3.0 g) の無水塩化メ チレン （ 180 m 1 ) 溶液に、 一 78 °Cで、 ジィソブチルァンモニゥムヒドリ ド （24.7 m l ; 1.0Mトルエン溶液） を滴下して、 同温で、 1時間半撹拌した。 反応溶液に、 飽和塩化アンモニア水を加え、 室温まで昇温した。 反応混合液を 水で希釈し、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を、 水および飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 濃縮した。残渣をシリカゲルカラム （へ キサン：酔酸ェチル =3 : 1— 2 : 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題 化合物 (2.34 g) を得た。
TLC： R f 0.28 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1 ) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.14 (s， 1H)， 8.02 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.4, 1.4Hz, 1H), 4.94 (d， J=5.0Hz, 2H), 4.37 (sept, J=6.6Hz, 1H), 2.24 (t, J=5.0, 1H)， 1.56 (d,
Figure imgf000241_0002
実施例 12 (1) 〜12 (1 1)
実施例 3 (25) で製造した化合物の代わりに、 実施例 3 (5) 、 3 (6) 、 3 (14) 、 3 (15) 、 3 (2 1) 、 3 (22) 、 3 (26) 、 3 (51) 、 3 (78) または 3 (128) で製造した化合物を用いて、 実施例 12と同様 の操作をして、 以下の化合物を得た。
12 (1)
7—ヒドロキシメチルー 4一フエノキシ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000242_0001
TLC ： R f 0.51 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13 + CD3QD)： δ 8.12 (IH, d, J=8.8Hz), 7.82 (IH, d, J=2.0Hz), 7.64 (1H， dd, J=8.8Hz, 2.0Hz), 7.56-7.46 (2H, m), 7.42-7.20 (3H, m), 4.80 (2H, s)。 実施例 1 2 (2)
8—ヒ ドロキシメチル一 4一フエノキシ一 （ 5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000242_0002
T L C ： R f 0.68 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (CDC13 + CD30D) ： δ 8.22 (IH, s), 7.80 (1H， d， J=8.4Hz), 7.61 (1H， dd, J=8.4, 1.5Hz), 7.57-7.47 (2H， m), 7.44-7.35 (3H， m), 4.86 (2H, s)。 実施例 12 (3)
7—ヒドロキシメチル一 4—フエ二ルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1, 2， 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000243_0001
T L C ： R f 0.65 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： S 8.11 (1H, d， J=8.8Hz)， 7.78-7.65 (4H, m), 7.59-7.50 (3H， m), 4.73 (2H, s)。
¾MI 1 2 (4)
8—ヒドロキシメチルー 4—フエ二ルチオ一 （5 _トリフルォロメチル' 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000243_0002
T L C ： R f 0.60 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
画 R (CD3OD) ： δ 8.22 (1H， s)， 7.82-7.66 (3H, m), 7.64-7.49 (4H， m)， 4.81 (2H, s)。 糧例 1 2 (5)
6—ヒドロキシメチルー 4一イソプロピルチオ一 ( 5—トリ フルォロメチル — 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000244_0001
TLC ： R f 0.38 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13) ： δ 8.08 (1H， d， J=8.2Hz), 7.74 (1H， d， J=7.4Hz), 7.65 (1H， dd, J=8.2, 7.4Hz)， 5.23 (2H, d, J=5.8Hz), 4.26 (1H， sept, J=6.8Hz), 3.07 (1H, t, J=5.8Hz),1.60 (6H， d， J=6.8Hz)0 実施例 1 2 (6)
6—ヒ ドロキシメチル一 4一フエ二ルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000244_0002
T L C ： R f 0.33 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.06 (1H, d, J=8.2Hz), 7.76-7.48 (7H, m)， 4.64 (2H, d,
J=7.2Hz), 2.67 (1H, t, J=7.2Hz)。
実施例 1 2 (7)
6—ヒドロキシメチル一 4—ィソプロピルチオ一 （5—トリ フルォロメチル m oz
^ΗΖ ζ=ί 'ϊ) £0T HZ ^ΗΖ'ξ=ί 'Ρ) ε6 '(HI ' ) 9ΐ· 9Γん '(Ηΐ 'ζΗ8'ΐ "8=Γ 'ΡΡ)
6S'L '(ΗΖ 'ω) £9'L- L '(Ηΐ
Figure imgf000245_0001
'Ρ) 08·乙 '(Ηΐ 's)ん ΐ·8 9： (%XD) ΗΜΜ
： ( I ： Ζ = 丁翊 1： く b^^) WO J H ： つ Ί丄
91
Figure imgf000245_0002
ft - S ) -Λ(-ί-^ ^^nA — 8— ^ { (-^ nJ ^ L- ) -
(s) z rwm
Οΐ
°(zH8'9=i
'P Ή£) 8 ·Ι '(zH8'9=f 'P Ήε) 617·Ι '(HO 's ^ 'HI) '(zH8'9=f '1お s 'Ηΐ) 10·ャ '(s ¾3) 96Ύ '(ΗΝ 'ΖΗΓん =ί 'Ρ 'Ηΐ) '(ΖΗΓ17 XL=i 'bp 'Ηΐ)ん ΐ·9 '(ζΗ0·8=ί 'Ρ
'ΗΤ) 08·9 '(ΖΗ17·ん =ί 'Ρ 'Ηΐ) 60·乙 YL '0·8=ί 'ΡΡ Ήΐ) ίてし §： ( CD) Ν
： (ΐ ： Z
Figure imgf000245_0003
： く 93Ό J a ： つ Ίェ
Figure imgf000245_0004
Figure imgf000245_0005
[Β— ε ' ] (, 4— ' z ' ΐ - l€6tO/86JT/13d 龍例 1 2 (9)
8—クロロー 6—ヒ ドロキシメチル一 4ーィ ソブチルチオ一 （5—トリフル ォロメチルー 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000246_0001
TLC ： R f 0.59 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13) ： δ 8.03 (d, J=1.6Hz, 1H)， 7.78 (d， J=1.6Hz, IH), 5.23 (d, J=6.2Hz, 2H)， 3.29 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.82 (t, J=6.2Hz, 1H)， 2.24-2.03 (m, IH), 1.15 (d， J=6.6Hz， 6H) · 施例 1 2 (1 0)
7—ヒ ドロキシメチルー 4—イソブチルチオ一 （5—トリフルォロメチル 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000246_0002
T L C ： R f 0.45 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
NMR (CDC13) ： S 8.03 (d, J=8.7Hz, 1H)， 8.01 (d, J=1.8Hz, 1H)， 7.61 (dd, J=8.7, 1.8Hz， 1H), 4.91 (d， J=5.4Hz, 2H)， 3.36 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.23-2.06 (m， 2H), 1.15 (d, J=6.6Hz, 6H) . 倫例 1 2 (1 1)
4— (シクロプロピ チォ一 7—ヒ ドロキシメチル一 （5—トリ フ ルォロメチル一 1， 2， 4 ト リァゾ口） [3 , 4— c] 1， 4， 5—トリア ザナフタレン
Figure imgf000247_0001
TL C ： R f 0.25 (クロ口ホルム ： メタノール = 30 ： 1 ) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.66 (d， J=1.8Hz, 1H), 8.37 (d， J=1.8Hz, 1H)， 4.98 (d， J=5.2Hz, 2H), 3.41 (d, J=7.2Hz, 2H)， 2.06 (t, J=5.2Hz, 2H), 1.27 (m, 1H)， 0.75-0.64 (m, 2H)， 0.49-0.39 (m， 2H)。 実施例 1 3
8—ホルミル一 4一イソプロピルチオ一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000247_0002
ピリジニゥムジクロメート （ 82 7 m g ) の塩化メチレン （ 1 0m l ) 懸濁 液に、 実施例 1 2で製造した化合物 （446 m g) を加え、 室温で、 一日撹拌 した。 反応混合物から不溶物をろ去し、 塩化メチレンで洗浄した。 ろ液と洗液 をあわせた溶液を、 1 N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム） で精製し、 以下の物性値を有す る標題化合物 （368 mg) を得た。
TLC ： R f 0.33 (へキサン ：酢酸ェチル =4 ： 1 ) ；
NMR (CDC13) ： δ 10.2 (s， 1H), 8.60 (s, 1H), 8.19 (s, 2H)， 4.42 (hept, J=7.2Hz， 1H)， 1.56 (d, J=7.2Hz, 6H)。 実施例 1 3 (1)
8—ホルミル一 4一イソブチルチオ一 （5— トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000248_0001
実施例 1 2で製造した化合物の代わりに、 実施例 3 (79) で製造した化合 物を用いて、 実施例 1 3と同様の操作をして以下の物性値を有する標題化合物 を得た。
TLC ： R f 0.35 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 ) ；
NMR (CDC13)： δ 10.17 (s, 1H), 8.61 (s， 1H)， 8.19 (brs, 2H), 3.41 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.26-2.03 (m, 1H)， 1.15 (d， J=6.9Hz， 6H)。 実施例 1 4 4一イソプロピルチオ一 8— (2—メ トキシカルボ二ルェテニル） 一 （5— トリフルォロメチル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000249_0001
水素化ナトリ ウム （33mg ； 60%オイル懸濁液） のジメチルホルムアミ ド （DMF) (5m l) 懸濁液に、 氷冷下でト リメチルホスフォノアセテ一 ト (135 1 ) を加え、 20分間撹拌した。 混合液に、 実施例 13で製造した 化合物 （236 mg) を加え、 1時間撹拌した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム） で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （250mg) を得た。
TLC： R f 0.34 (へキサン ：酢酸ェチル =4 ： 1) ；
NMR (CDCh) ： δ 8.20 (s， 1H)， 8.05 (d, J=8.7Hz， IH), 7.85 (d, J=8.7Hz, IH), 7.81 (d, J=15.6Hz, 1H)， 6.58 (d, J=15.6Hz, IH), 4.39 (hept, J=6.9Hz, IH), 3.87 (s, 3H)， 1.57 (d， J=6.9Hz, 6H)。 実施例 14 (1)
4—イソブチルチオ一 8— （ 3—ォキソ一 1ーブテニル） 一 （5—トリフル ォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン ？ ίΡΖ
°(Η9 ん =ί 'Ρ) TS '(Η3 '^) 9V - Z' '(Ηΐ ^WL=i 31 q) ez '(HI ^Η ς^ 1) £0'S '(HI 'ΖΗ f 91=f ' ) ·9 '(HI 'ζΗΓ9Ι=ί 0
'Ρ) 8ん ·9 '(Η3 ¾ι) 06· 6·乙 '(HI
Figure imgf000250_0001
'Ρ) 66· ： (OSJMa-9P) HWJSt
ί (ΐ ：
Figure imgf000250_0002
J H ： 31X
。^舎 (2^9 Z 9) 呦 ^篛 、 つ ^凝 2 Tli^ ^、ュ (Sui608) %^Κ^Ί¾ ^ limm
SI
Figure imgf000250_0003
Figure imgf000250_0004
(ι i g T m 01
°(H9 'zH6'9=f 'P) W'l '(HI 'ω) 80 - ZTZ: '(Η£ 's) 9 '(H
Figure imgf000250_0005
'Ρ) 9·ん '(Ηΐ
'ΖΗ8Ί V8=i 'ΡΡ)ん 8·乙 '(Ηΐ 8=ί 'Ρ) 90" 8 '(Ηΐ 's.iq) ΙΖ 8： (εΌ< >) Ν
： (ΐ ： 2
Figure imgf000250_0006
： 05Ό J Η ： Oil
^篛遨 草 瓢¾ '呦 丄 γ:ι、 つ ^凝 教 fel? T
Figure imgf000250_0007
I£6tO/86df/XDd 実施例 l a
8—ビニルー 4—イソブチルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4 —トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000251_0001
アルゴン雰囲気下、 メチルトリフエニルホスホニゥムブロミ ド （3.41 g) お ょぴカリウム t一ブトキシド （ 945 mg) の混合物に、 テトラヒドロフラン (60m l ) を力 Qえ、 室温で 1時間撹拌した。 混合物に実施例 13 (1) で製 造した化合物 （2.01 g) を加え、 室温で 15分間 «拌した。 反応混合物に、 飽 和塩化アンモニゥム水溶液を加えた。 溶液にエーテルと飽和食塩水を加え、 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥誤、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 1 9 : 1) で精製して、 以下の物 性値を有する標題化合物 （l.433 g) を得た。
TLC： R f 0.31 (トルエン：酢酸ェチル =49 : 1) ；
NMR(CDC13)： δ 8.10 (brs, 1H), 7.99 (d， J=8.4Hz, 1H)， 7.73 (dd, J=8.4, 1.8Hz,
1H)， 6.87 (dd, J=17.4, 10.8Hz, 1H)， 5.94 (d, J=17.4Hz, 1H)， 5.50 (d, J=10.8Hz, 1H)， 3.37 (d， J=6.6Hz, 2H)， 2.22-2.06 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.6Hz, 6H)。 実施例 1 7 ( 1 ) 〜 17 (2)
実施例 1 6で製造した化合物 （776.1 mg) の THF (20m l ) 溶液に、 氷 冷下、 ボランジメチルスルフィ ド （0.210m l ) を力 Qえ、 室温で 1時間撹拌した c 溶液に氷冷下で、 水を加えた後、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 (2m l ) を加 え、 続いて 30 %過酸化水素水 （2m l ) をゆっく りと加え、 室温で 1時間撹 拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （へキサン：酢酸ェチル =4 : 1—2 : 1) で精製して、 以下に示す実 施例 1 7 (1) の化合物 （246.4 mg) および実施例 1 7 (2) の化合物 （34.6 rag) を得た。 m 1 7 (1)
8— (2—ヒ ドロキシェチル） 一4—イソブチルチオ一 （5—トリフルォロ メチル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000252_0001
TLC ： R f 0.45 (トルエン ：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.02-7.97 (m, 2H), 7.57 (dd, J=8.4, 1.5Hz， 1H)， 4.00 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.36 (d， J=6.6Hz, 2H)， 3.09 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.20-2.05 (m, 1H)， 1.13 (d, J=6.6Hz, 6H)o m i 7 (2)
8 - (1—ヒ ドロキシェチル） 一4—イソブチルチオ一 （5—トリフルォロ メチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） 「4， 3— a] キノキサリン 'ΡΡ) '(HI 'ΖΗΠ L=i 'ΡΡ) Z9'L '(HI '^Η Γ8=ί 'Ρ) £0·8 S： (£DaD)HH 03
： (ΐ ： Τ = r翊 4§： ^) LVO J H： D 11
Figure imgf000253_0001
Figure imgf000253_0002
' ] ςι n-^^ ^ Γι 4 - 5) 一^ 4^ ム 、 一 ー
。 會 ^呦 ^ 土 τ:ι
Figure imgf000253_0003
ΐ m - ε τ m - ζ iw 、 ιρっ ^滴 （ι ε ι) ε 01 mm ^？ (ο ε τ) ε nm 、 （ 6 s ι ) ε ^ 第 、 （86) ε ^靱牽
( 9 ) ΐ〜 ） L I「l 輋
°(Η9 'ζΗ9'9=ί 'Ρ) en '(Η£
Figure imgf000253_0004
'Ρ) 6 I '(HI 'ω) ^Ζ-ΖΖ'Ζ ΗΖ Η9·9=ί 'Ρ) ξί'ί '(Ηϊ Η9·9=ί ） Ι'ξ '(ΗΤ
Figure imgf000253_0005
Ν
Figure imgf000253_0006
l£6tO/S6dT/lDd /66 OAV J=8.1, 7.2Hz, 1H)， 4.04 (t, J=6.6Hz, 2H)， 3.51 (t， J=6.6Hz, IH), 3.34 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.23-2.10 (m, 1H)， 1.15 (d， J=7.2Hz, 6H)。 例 I 1 7 (4)
4ーシクロペンチルチオ一 8— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 （5—トリフル ォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000254_0001
TLC ： R f 0.56 (トルェン ：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13) ： δ 8.00 (1H， d, J=8.4Hz), 8.00 (1H， bs), 7.57 (1H， dd, J=8.4,
1.8Hz), 4.43-4.30 (1H， m), 3.99 (2H, t, J=6.2Hz), 3.09 (2H, t， J=6.2Hz), 2.42-2.25 (2H， m), 1.90-1.60 (6H， m)。 龍例 1 7 (5)
4—シクロへキシルチオ一 8— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 （5—トリフル ォロメチル一 1, 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000254_0002
TLC： R f 0.60 (トルエン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.99 (IH, d, J=8.4Hz), 7.99 (IH, bs), 7.57 (IH, dd, J=8.4, 1.4Hz)， 4.37-4.18 (1H, m), 3.99 (2H， t, J=6.4Hz)， 3.10 (2H， t, J=6.4Hz)， 2.30-2.12 (2H, m), 1.92-1.30 (8H, m)G 窭旆例 1 7 (6)
4—ブチルチオ一 8— (2—ヒドロキシェチル） 一 （5—ト リフルォロメチ ルー 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000255_0001
TLC ： R f 0.56 (トルエン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.00 (1H, d, J=8.0Hz), 8.00 (1H, bs), 7.58 (1H, dd, J=8.0,
1.6Hz), 4.00 (2H， t, J=6.2Hz), 3.45 (2H, t, J=7.0Hz), 3.10 (2H， t, J=6.2Hz)， 1.92- 1.76 (2H, m), 1.62-1.50 (2H, m), 1.00 (3H， t, J=7.2Hz)。 実施例 1 8
8—ァセチル一 4—イソブチルチオ一 （5— トリフルォロメチル _ 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000255_0002
実施例 1 7 (2) で製造した化合物 （50m g) のアセトン （2m l ) 溶液 に、 氷浴下で、 ジヨーンズ試薬を加えて撹拌した。 反応溶液に、 2—プロパノ ールを力!]ぇ携拌し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリ力ゲルカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム） で精製し、 以下の物性値を有する標題化 合物 (20.2 mg) を得た。
T L C ： R f 0.28 (クロ口ホルム） ；
NMR (CDC13) ： S 8.76 (d， J=1.2Hz, 1H)， 8.25 (dd， J=8.7, 1.2Hz, 1H)， 8.12 (d, J=8.7Hz, 1H), 3.40 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.74 (s, 3H)， 2.25-2.05 (m, 1H)， 1.15 (d， J=6.9Hz， 6H)。
実施例 1 9
6—ブロモメチル一 4—ィソプロピルチオ一 （ 5—トリフルォロメチル一 1 , 2， 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000256_0001
実施例 12 (5) で製造した化合物 （1 12 mg) 、 トリフヱニルホスフィ ン （102mg) および炭酸水素ナトリウム （92mg) の塩化メチレン (5m l) 懸濁液に、 四臭化炭素 （162mg) を加え、 室温で 5分間攪拌し た。 反応溶液を塩化メチレンで希釈し、 飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ 一 （塩化メチレン） で精製し、 以下の物性値を有する標題化合 物 （1 18mg) を得た。 T L C ： R f 0.44 (塩化メチレン） ；
NMR (CDCI3) ： δ 8.11 (s, 1H)， 8.03 (d, J=8.4Hz, 1H)， 7.71 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H)， 4.65 (s, 2H), 4.38 (sept, J=7.0Hz, 1H， CH), 1.56 (d， J=7.0Hz, 6H, CH3x2)。 実施例 20
6—アミノメチルー 4一イソプロピルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000257_0001
実施例 1 9で製造した化合物 （75mg) の THF (5m l ) 溶液に、 氷冷 下でアンモニア水 （334 1 ) を加え、 同温で 30分間攪拌した。 さらにァ ンモニァ水を大過剰加えて、 室温にで 30分間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノール = 20 : 1— 1 0 : 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （34mg) を得た。
T L C ： R f 0.25 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.04 (1H, d, J=8.4Hz), 7.70 (1H， d, J=7.6Hz), 7.60 (1H， dd,
J=8.4, 7.6Hz), 4.41 (2H， s)， 4.34 (1H， sept, J=6.8Hz), 1.59 (6H, d, J=6.8Hz)0 荬施例 20 (1 ) 〜 20 (3)
実施例 1 2または 1 2 (5) で製造した化合物、 および相当するアミンを用 いて、 実施例 1 9→実施例 20と同様の操作をして、 以下の化合物を得た。 実施例 20 (1)
8—アミノメチル一 4—イソプロピルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000258_0001
TLC ： R f 0.45 (塩化メチレン ： メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.13 (s, 1H)， 8.01 (d， J=8.4Hz, IH), 7.66 (dd, J=8.4, 1.8Hz,
IH), 4.37 (sept, J=6.9Hz, 1H)， 4.12 (s, 2H), 1.56 (d， J=6.9Hz, 6H)。 ¾ 20 (2)
6—ジメチルァミノメチル一 4一イソプロピルチオ一 （5— トリフルォロメ チルー 1, 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000258_0002
T L C ： R f 0.67 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (CDC13) ： 8 8.04 (IH, d, J=8.4Hz)， 7.80 (1H， d， J=7.6Hz), 7.61 (1H， dd, J=8.4, 7.6Hz), 4.36 (IH, sept, J=6.8Hz), 4.07 (2H, s)， 2.36 (6H, s)， 1.61 (6H， d, J=6.8Hz)c 0 (3)
8—ジメチルアミノメチルー 4—イソプロピルチオ一 （5—トリフルォロメ チル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000259_0001
T L C ： R f 0.68 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 1 0 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.08 (s， 1H)， 8.01 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.1, 1.8Hz， 1H), 4.37 (sept, J=6.9Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.30 (s, 6H)， 1.56 (d， J=6.9Hz, 6H)。 仞 I 2 1
4ーメ トキシ一 8—メ トキシカルボニル一 （ 5—トリフルォロメチルー 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 _ a] キノキサリン
Figure imgf000259_0002
アルゴン雰囲気下、 参考例 1 (10) で製造した化合物 （9.51 g) の THF (200m l) メタノール （50m l) 混合溶液に、 ナトリ ゥムメチラ一ト (3.10 g) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応溶液を濃縮した。 残渣をクロ口 ホルムで希釈し、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで洗浄して標題化合物 （7.62 g) を得た。 さらに、 ろ液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (トルエン ：酢酸ェチル =9 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合 物 （0.895 g ；合計 8.515 g) を得た。
TLC ： R f 0.21 (トルエン ：酢酸ェチル =9 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.87 (d, J=1.5Hz, 1H)， 8.32 (dd， J=8.4, 1.5Hz， 1H)， 8.01 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.36 (s， 3H), 4.03 (s, 3H)。 実施例 22
4—メ トキシ一 8— （2—メ トキシカルボ二ルェテニル） 一 （5—トリフル ォロメチルー 1, 2， 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000260_0001
実施例 2 1で製造した化合物を用いて、 実施例 1 2→実施例 1 3—実施例 1 4と同様の操作をして、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC ： R f 0.49 (クロ口ホルム ：酢酸ェチル =9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.22 (brs, 1H)， 7.96 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.4, 1.5Hz， 1H)， 7.81 (d， J=15.9Hz, 1H)， 6.57 (d， J=15.9Hz, 1H), 4.34 (s, 3H)， 3.87 (s, 3H)。 m 23
4—メ トキシ一 8— （2—メ トキシカルボニルェチル） 一 （5—トリフルォ ロメチル一 1, 2， 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000261_0001
アルゴン雰囲気下、 実施例 22で製造した化合物 （4.44 g) の酢酸 （2 5 m l ) 懸濁液に、 5%パラジウム炭素およびぎ酸アンモニゥム （4.50 g) を加 え、 1 00°Cで 1 5分間撹拌した。 放冷した反応混合物を、 塩化メチレンで希 釈し、 セライ ト （商品名） ろ過した。 ろ液を水、 水酸化ナトリウム水溶液およ び水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して、 以下の物性値 を有する標題化合物 （4.48 g) を得た。
TLC ： R f 0.41 (トルエン ：酢酸ェチル =4 ： 1) ；
NMR (CDC13)： S 7.94 (brs, 1H), 7.88 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 4.31 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.16 (q, J=7.2Hz, 2H)， 2.75 (t, J=7.2Hz, 2H)。 参考例 7
8— （2—カルボキシェチル） 一4ーメ トキシ一 （5—トリ フルォロメチル — 1 , 2， 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000261_0002
実施例 23で製造した化合物 （71 7mg) に、 酢酸 （ 1 5 m 1 ) および 1 N塩酸 （5.0m l ) を加え、 3時間加熱還流した。 放冷した反応溶液を濃縮した c 残渣をトルエン共沸して得られた固体に、 ォキシ塩化リン （4.0m l ) を加え、 1 30°Cで 3時間加熱還流した。 反応溶液を放冷後、 氷中に注ぎ撹拌し、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （ク ロロホルム ： メタノール二 9 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合 物 （477 mg) を得た。
TLC ： R f 0.28 (クロ口ホルム ： メタノ一ル =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 12.26 (brs, 1H)， 8.09 (d， J=8.4Hz, 1H), 7.91 (brs, 1H),
7.77 (dd， J=8.4, 1.5Hz, 1H)， 3.11 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.68 (t, J=7.2Hz, 2H)0
参考例 8
4—クロ口一 8— （2—メ トキシカルボニルェチル） ― (5—トリフルォロ メチル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン
Figure imgf000262_0001
参考例 7で製造した化合物 （466 mg) に塩化チォニル （4.0 m l ) を加え た溶液を、 80 で 1時間加熱還流した。 放冷した反応溶液を濃縮した。 残渣 をトルエン共沸し、 得られた個体を塩化メチレンに溶解した。 溶液に氷冷下で、 メタノールを加え、 室温で撹拌した。 反応溶液を濃縮した。 残渣のアセトン (1 0m l ) 溶液に、 ィソプチルメルカブタン （ 1 60 Λ 1 ) およぴ炭酸力 リ ゥム （2 1 8m g) を力 Πえ、 室温で 5時間撹拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで 希釈し、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （トルエン：酢酸ェチ ル =9 7 ： 3) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （ 49 Omg) を 得た。 TLC ： R f 0.54 (トルェン：酢酸ェチル = 9 : 1) ;
NMR (CDC13)： S 7.98 (d, J=8.4Hz, 1H)， 7.93 (brs, 1H)， 7.54 (dd, J=8.4, 1.5Hz, IH), 3.69 (s， 3H), 3.36 (d, J=6.9Hz, 2H)， 3.18 (t, J=7.5Hz, 2H)， 2.75 (t, J=7.5Hz, 2H)， 2.20-2.06 (m, IH), 1.13 (d, J=6.9Hz， 6H)。 実施例 24
4—イソブチルー 8— (2—メ トキシカルボニルェチル） 一 （5—トリフル ォロメチル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3 - al キノキサリン
Figure imgf000263_0001
参考例 8で製造した化合物および相当するチオールを用いて、 実施例 1と同 様の操作をして、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC ： R f 0.54 (トルエン ：酢酸ェチル =9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.98 (d, J=8.4Hz, IH), 7.93 (brs, IH), 7.54 (dd, J=8.4, 1.5Hz, 1H)， 3.69 (s， 3H), 3.36 (d, J=6.9Hz, 2H), 3.18 (t, J=7.5Hz， 2H)， 2.75 (t， J=7.5Hz, 2H), 2.20-2.06 (m, 1 H), 1.13 (d, J=6.9Hz， 6H)。 参考例 9
4一クロロー 8— (3—ヒ ドロキシプロピル） 一 （5—トリ フルォロメチル — 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 _a] キノキサリン
Figure imgf000264_0001
参考例 7で製造した化合物 （2.47 g) の THF (15m l) 溶液に、 0°Cで、 ボランジメチルスルフイ ド錯体 （570 1) を滴下し、 同温度で 2時間撹拌 した。 反応溶液を酢酸で希釈し、 飽和炭酸カリゥム水溶液を加え、 有機層を分 離した。 有機層を、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （トルエン： 酢酸ェチル =9 7 : 3) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （5 1 0 mg) を得た。
TLC ： R f 0.20 (トルェン：酢酸ェチル = 4 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.09 (d, J=8.0Hz, 1H)， 8.04 (brs, 1H)， 7.66 (dd， J=8.0, 1.8Hz, 1H), 3.75 (t, J=6.2Hz, 2H)， 3.03 (t, J=7.6Hz, 2H)， 2.45-2.30 (br, 1H)， 2.08-1.95 (m, 2H)。 実施例 25
8 - (3—ヒ ドロキシプロピル） 一 4— (3—ヒドロキシプロピル） チォ一 (5—トリフルォロメチルー 1 , 2， 4一トリァゾ口） [4, 3— a] キノキ サリン
Figure imgf000264_0002
参考例 9で製造した化合物および相当するチオールを用いて、 実施例 1と同 様に操作して、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。 TLC ·· R f 0.35 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDCI3) ： δ 7.96 (d, J=8.0Hz, 1H)， 7.95 (s， IH), 7.56 (dd, J=8.0, 1.4Hz,
1H)， 3.79 (t, 5.8Hz， 2H), 3.74 (t, J=6.2Hz, 2H), 3.60 (t， J=6.6Hz, 2H), 2.97 (t, J=7.9Hz, 2H), 2.50-1.80 (br, 2H), 2.17-1.91 (m, 4H)。 荬旆例 25 (1 ) から 25 (5)
相当するチオールを用いて、 実施例 25と同様に操作して、 以下の化合物を 得た。 実施例 25 (1)
8— (3—ヒ ドロキシプロピル） 一4—イソブチルチオ一 （ 5—トリフルォ ロメチル一 1, 2， 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリ ン
Figure imgf000265_0001
TLC ： R f 0.53 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.97 (d， J=8.1Hz, IH), 7.93 (brs, IH), 7.54 (d, J=8.1Hz, 1H)，
3.75 (t, J=6.0Hz， 2H)， 3.36 (d, J=6.6Hz, 2H)， 2.96 (t, J=7.5Hz, 2H)， 2.22-2.02 (m, 1H)， 2.04-1.94 (m, 2 H), 1.46 (brs, 1H)， 1.13 (d, J=6.6Hz, 6H)。 実施例 25 (2)
4—シクロへキシルチオ一 8— （3—ヒドロキシプロピル） 一 （5—トリ フ ルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン P9Z
Figure imgf000266_0001
i - 5) 一 （ α 3— S) - 8— ^ ( 二 τ乙 α 乙一 ） 一 oz
°( 'mvL=i Ί) οο· ΐ '(Η乙 'ω)
0 1-90 ΗΖ 'ΖΗ6·ん =f 'ϊ) 96 '(Η3 'ΖΗ9'9=Γ 1) ξΡ '(Η3 ^ΗΖ 9=[ ' ξί'ί '(ΗΙ 'ΖΗ9Ί
Figure imgf000266_0002
'Ρ) 86·ん 8： ( GD) H腿 ST
： (ΐ ： = (^-Γ^ ' 83Ό J H： Oil
Figure imgf000266_0003
Figure imgf000266_0004
B - ε ' ] (α . . - ( z ' ΐ -Λ(-ίτ οι
•f ^^i Γι - S ) 一 { (7{ η ^^ηΛ - S) —8— ί ー
°(ΗΠ '叫 o i-ςοτ '(ΗΖ
' ) 01 -LVZ ΗΖ 'ΖΗん' =ί 'ϊ) 96 τ '(ΗΖ ΗΓ9=Γ D £ '(HI 'ω) 0 - S£ '(HI S
Figure imgf000266_0005
'Ρ) 86·ん S： (¾XD) 蘭
： (ΐ ： = ^τ翊 S： 9ε·ο J ： つ Ί丄
Figure imgf000266_0006
ie6fO/86df/X3d e /66 O ζ9Ζ
' Ζ ' ΐ一 a 乙 4— S ) _α d 4— 一 士、 ^ 一 8
0 I W oz;
。(Η6 'ω) 0Γ I -SOて '(Η ） £Z'Z -% Z '(Η D L'i '(Ηΐ 'ω) 0£ -£ft '(Ηΐ 'ΖΗ8'Τ '0·8=ί 'ΡΡ)
Figure imgf000267_0001
'Ρ) 86'ん 9： (£DCD) 雇
： (I ： ΐ = (-^τ ^ ： ~Τ ( i ) ISO J H ： Oil SI
Figure imgf000267_0002
^ ΓΗ - 9 ) ― ( (?\ a ^^ aA £) 一 8— ^^ぺ Οΐ
°(Ηΐ ' ) Otn—06'ΐ '(Η
'ω) 06·Ϊ-170て '(ΗΖ Γん =f 'ϊ) S6 '(ΗΖ ^ΗΖ'9=ί D 71·Ζ '(Ηΐ ¾8'8=£ 'ΡΡ) 6Γ乙
'(HI 'ζΗ8'ΐ V8=i 'ΡΡ) LVL '(Η£ 'ω) S9'L-9L'L '(HI ） Wん §： DCI ) Nt S
Figure imgf000267_0003
l£6tO/86dT/lDd zttz O
Figure imgf000268_0001
参考例 1 (13) で製造した化合物 （2.09 g) に塩化チォニル （2m l ) を 加え、 2時間加熱還流した。 反応溶液を濃縮し、 トルエン共沸した。 残渣の THF溶液を、 氷冷下、 アンモニア水の THF溶液に注いだ。 溶液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ トルエン ：酢酸ェチル = 4 ： 1 — 2 : 1) で精製して、 以下の物性値を有する標題化合物 （0.89 g) を得た。
TLC： R f 0.55 (酢酸ェチル） ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 8.53 (s, 1H), 8.43 (br s, 1H)， 8.05 (d, J=8.4Hz, 1H)， 7.88 (br s, 1H)， 7.62 (d, J=8.4Hz, 1H)0 参考例 1 1
4—クロ口一 8—二トリル一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4—ト リ ァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000268_0002
参考例 10で製造した化合物 （845 mg) のジォキサン （ 1 0m l ) 溶液 に、 ピリジン （0.5 m l) を加え、 無水トリフルォロ酢酸 （0.6 m l ) を、 氷冷 下で滴下し、 3 0分間撹袢した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 2N塩酸お よび飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 析 出物をろ取し、 エーテルで洗浄して以下の物性値を有する標題化合物 （7 1 2 mg) を得た。
T L C ： R f 0.57 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 8.38 (d， J=8.4Hz, IH), 8.33 (d， J=8.4Hz, IH), 8.27 (s, 1H)C
実施例 26
4—イソブチルチオ一 8—二 トリル一 （5— トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） 「4, 3— a] キノキサリン
Figure imgf000269_0001
参考例 1 1で製造した化合物 （3 1 8mg) を用いて、 実施例 1 と同様の操 作をして以下の物性値を有する標題化合物 （1 34mg) を得た。
TLC ： R f 0.58 (クロ口ホルム） ；
NMR (CDC13) ： δ 8.36 (d, J=1.5Hz, 1H)， 8.15 (d， J=8.4Hz, 1H)， 7.93 (dd,
J=8.4， 1.5Hz， 1H)， 3.40 (d， J=6.6Hz, 2H)， 2.24-2.06 (m, 1H)， 1.15 (d， J=6.6Hz， 6H)。 審协.例 26 ） 〜 26 (3)
相当するチオールを用いて、 実施例 26と同様の操作をして、 以下の化合物 を得た。 ま施.伤 126 (1)
4一イソプロピルチオ一 8 二トリル一 （ 5—トリフルォロメチル一 1， 2 89
Figure imgf000270_0001
-if [B - S ' ] (α , A ' Z ' I
TT 9 W 5 Z
°(HZ 9乙 ·Ι-98·Ι
'(ΗΣ; wi-ζοτ
Figure imgf000270_0002
'ΡΡ) WL '(Ηΐ
Figure imgf000270_0003
'Ρ) LZ'% 9 ： (£DCD) ΗΙΛΙΝ
ί (ΐ : 6 = (- ^ ^： γ ίψαα^) 9ζ'0 J Η： 0 Ί X
Figure imgf000270_0004
^ ί^ ίν - 5) 一 ι 4ニー 8— ( (^ ^-^ Λ - 01
(ζ) 9 z w
Figure imgf000270_0005
·ΐ '(Ηΐ 'ζΗ6·9=ί ££· '(Ηΐ 's) 9Γ8 '(HI 's) 0Γ8 8： (0SWa-9P) Η ΜΝ
Figure imgf000270_0006
[β - ε ' ] (a . -
I£6tO/86df/XDd O
Figure imgf000271_0001
H
T L C ： R f 0.51 (クロ口ホルム ： メタノール =10 : 1) ;
NMR (CDC13) ： δ 8.37 (d, J=1.8Hz, 1H)， 8.14 (d, J=8.4Hz, IH), 7.94 (dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H)， 3.84 (dt, J=4.8, 7.0Hz, 2H), 3.63 (t, J=7.2Hz, 2H)， 2.18-2.09 (m, 3H)。 実施例 27
8一力ルバモイルー 4—ィソプロピルチオ一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000271_0002
参考例 1 0で製造した化合物 （1 76mg) と相当するチオールを用いて、 実施例 1と同様の操作をして、 以下の物性値を有する標題化合物 (13 lmg) を得た。
TLC： R f 0.63 (酢酸ェチル） ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 8.63 (IH, s)， 8.33 (1H， br s), 8.24 (IH, d, J=8.4Hz), 8.10 (1H， d, J=8.4Hz), 7.75 (IH, br s), 4.32 (1H， hept, J=6.9Hz)， 1.52 (6H， d, J=6.9Hz)0 龍例 2 7 ( 1 ) 〜 2 7 (R)
参考例 1 0で製造した化合物、 あるいは参考例 1 ( 1 3) の代わりに相当す る化合物および相当するアミンを用いて参考例 1 0と同様に操作して得られた 化合物を用いて、 実施例 2 7と同様の操作をし、 以下の化合物を得た。
2 7 ( 1 )
8 - (N, N—ジメチルカルバモイル） 一4 —フエ二ルチオ一 （5—トリ フ ルォロメチル _ 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリ ン
Figure imgf000272_0001
TLC ： R f 0.61 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDC13) ： δ 8.16 (1H, s)， 7.85 (1H, d， J=8.2Hz), 7.73-7.66 (3H， m), 7.57-7.50 (3H, m), 3.17 (3H， s)， 3.03 (3H, s)。
2 7 (2)
8—力ルバモイルー 4—フエ二ルチオ一 （5— トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 _ a] キノキサリン
Figure imgf000272_0002
T LC ： R f 0.54 (酢酸ェチル） ； NMR (d6- DMSO) ： $ 8.62 (IH, s)， 8.32 (IH, brs), 8.16 (1H， d， J=8.2Hz), 7.78 (IH, d, J=8.2Hz), 7.76-7.70 (3H， m), 7.65-7.55 (3H, m)。 m 2 7 (3)
8 - (N—フエ二ルカルバモイル） 一 4—フエ二ルチオ一 （ 5—トリフルォ ロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000273_0001
T L C ： R f 0.68 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (d6-DMSO) ： δ 8.65 (1H， s)， 8.35 (1H， d， J=8.8Hz)， 7.87 (IH, d, J=8.8Hz), 7.85-7.73 (5H， m), 7.63-7.58 (3H, m), 7.38 (2H, t, J=7.6Hz), 7.14(1H， t, J=7.6Hz)。 実施例 27 (4)
4—イソプロピルチオ一 8— （N—フエ二ルカルバモイル） 一 （5—トリ フ ルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン
Figure imgf000273_0002
TLC ： R f 0.46 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR (CDCh) ： δ 8.75 (IH, brs), 8.16 (IH, d， J=8.8Hz), 8.09 (1H， dd, J=8.8, 1.8Hz), 7.89 (1H， br s)， 7.69 (2H, d, J=8.8Hz), 7.43 (2H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.22 (1H， t， J=8.8Hz), 4.42 (IH, hept, J=7.0Hz), 1.59 (6H， d， J=7.0Hz)。 例 2 7 (5)
8— (N， N—ジメチルカルバモイル） 一4—イソプロピルチオ一 （5— ト リフルォロメチルー 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン
Figure imgf000274_0001
TLC ： R f 0.69 (酢酸ェチル） ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 8.09 (IH, d, J=8.1Hz), 7.97 (1H， s), 7.82 (1H， d，
J=8.1Hz), 4.32 (1H， hept, J=6.9Hz), 3.04 (3H， s)， 2.99 (3H， s), 1.51 (6H， d, J=6.9Hz)。 m 7 (6)
7一力ルバモイルー 4—イソプロピルチオ一 （ 5—トリフルォロメチルー 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン
Figure imgf000274_0002
TLC ： R f 0.65 (酢酸ェチル） ； NMR (d6-DMSO) ： δ 8.54 (d, J=1.8Hz, IH), 8.35 (br s, IH), 8.21 (dd, J=8.7, 1.8Hz, IH), 8.05 (d， J=8.7Hz, IH), 7.67 (br s, 1H)， 4.32 (hept, J=6.9Hz, IH), 1.53
Figure imgf000275_0001
実施例 2 7 (7)
8- [N- (2—ヒ ドロキシェチル） _ 4ーィソプロヒルチ ォー （5—トリ フルォロメチル— 1， 2, トリアゾロ） [4, 3 - a] キ ノキサリン
Figure imgf000275_0002
T L C ： R f 0.44 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 : 1) ;
NMR (d6-DMSO)： δ 8.83 (t, J=6.0Hz, IH), 8.61 (s， 1H)， 8.25 (d, J=8.4Hz, 1H)， 8.12 (d, J=8.4Hz, IH), 4.77 (t, J=6.0Hz, IH), 4.32 (hept, J=6.9Hz, 1H)， 3.55 (dt, J=6.0， 5.7Hz, 2H), 3.39 (dt, J=6.0, 5.7Hz, 2H), 1.52 (d， J=6.9Hz, 6H)。
実施例 2 7 (8)
4—イソプロピルチオ一 8 _ [N— (2—モルホリノエチル）
- (5—トリフルォロメチル一 1 , 2, 4—ト リァゾ口） [4， 3 a] キノ キサリン
Figure imgf000276_0001
T L C ： R f 0.51 (クロ口ホルム ： メタノ一ル， 5 : 1) ；
NMR (CDCU) ： δ 8.56 (s， IH), 8.12 (d, J=8.4Hz, 1H)， 8.08 (d， J=8.4Hz, IH),
7.01 (br s， IH), 4.41 (hept, J=6.9Hz， 1H)， 3.76 (t, J=4.8Hz, 4H), 3.63 (dt, J=6.0, 5.4Hz, 2H), 2.67 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.56 (t， J=4.8Hz, 4H)， 1.58 (d, J=6.9Hz， 6H)0 実施例 2 8
8 - [N- (ジメチルアミノメチレン） 力ルバモイル] — 4 —イソプロピル チォ _ (5—ト リフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a ] キノキサリン
Figure imgf000276_0002
実施例 27で製造した化合物 （51 9mg) に、 チォニルクロリ ド （1m l ) を滴下し、 DMFを 1滴加え、 80°Cで 6時間撹拌し、 反応溶液を濃縮した。 残渣をクロ口ホルムで希釈し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリ カゲルカラムクロマトグラフィー （トルエン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 実施例 26で製造したものと同じ化合物
(329 mg) と以下の物性値を有する標題化合物 （128mg) を得た。
TLC： R f 0.70 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDC13) ： δ 9.32 (s, 1H)， 8.72 (s， IH), 8.50 (d， J=8.7Hz， IH), 8.06 (d， J=8.7Hz, IH), 4.41 (hept, J=6.6Hz, 1H)， 3.30 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 1.58 (d， J=6.6Hz, 実施例 29
7—ブロモメチル一 4ーィソブチルチオ一 （ 5—トリフルォロメチル' 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] ピラジン
Figure imgf000277_0001
実施例 3 (32) で製造した化合物 （3 08 mg) の四塩化炭素 （1 0m l ) 溶液に、 N—プロモコハク酸イミ ド （1 97mg) および過酸化ベンゾィル
(3 Omg) を加え、 ー晚加熱還流した。 放冷した反応溶液をクロ口ホルムで 希釈し、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル =9 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （2 0 l mg) を得 た。
TLC ： R f 0.58 (トルエン ：酢酸ェチル =9 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： S 7.92 (s, 1H), 4.82 (s， 2H), 3.28 (d， J=6.9Hz, 2H)， 2.15-2.01
(m, 1H), 1.11 (d， J=6.6Hz, 6H)。 mi 30
7—ヒ ドロキシメチルー 4—イソブチルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] ピラジン
Figure imgf000278_0001
実施例 29で製造した化合物 （ 1 95 m g ) のジォキサン （1 m l) 溶液に、 蒸留水 （lm l ) および炭酸カルシウム （1 6 1 mg) を加え、 90分間加熱 還流した。 放冷した反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 ろ過後、 ろ液を水および 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1 ) で精 製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （68.6 mg) を得た。
TLC ： R f 0.19 (へキサン ：齚酸ェチル =4 ： 1 ) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.96 (brs, 1H), 5.03 (d, J=5.7Hz, 2H), 3.28 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.20 (t, J=5.7Hz, 1H)， 2.14-2.00 (m, 1H), 1.10 (d, J=6.9Hz, 6H)。 実施例 3 1
4—イソブチルチオ一 7—フエノキシメチル一 （5 トリフルォロメチル 1， 2, 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] ピラジン
Figure imgf000278_0002
実施例 30で製造した化合物 （203.3 mg) およびフエノール （75.2 mg) の THF (3m l) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 トリフエニルホスフィ ン （206.8 mg) およびァゾジカルボン酸ジェチル （0.130m l ) を加え、 室温で 40分間 撹拌し、 反応溶液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル =9： 1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（122.3 mg) を得た。
TLC ： R f 0.20 (へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.97 (brs, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 1H)， 6.99-6.93 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.29 (d, J=6.9Hz, 2H)， 2.16-2.02 (m， 1H), 1.11 (d，
Figure imgf000279_0001
mm 32
7—ホルミル一 4一イソブチルチオ一 （5— トリフルォロメチル一 1， 2 , 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] ピラジン
Figure imgf000279_0002
実施例 30で製造した化合物を用いて、 実施例 13と同様に操作して、 以下 の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC ： R f 0.61 (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 10.06 (s， 1H)， 8.38 (s, 1H)， 3.38 (d， J=6.6Hz, 2H)， 2.21-2.03 (m， 1H)， 1.13 (d, J=6.9Hz, 6H)。
実施例 33
7—カルボキシ一 4一イソブチルチオ一 （5—トリフルォロメチルー 1 , 2 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] ピラジン
Figure imgf000280_0001
実施例 32で製造した化合物 （206.1 mg) のブタノ一ルノ水 （3 ： 1、 6 m l ) 混合溶液に、 2-メチル -2-ブテン （0.310m l ) 、 リン酸二水素ナトリウ ムニ水和物 （116.5 m g) 、 次亚塩素酸ナトリウム (有効成分 80 %) (225.2 mg) を加え、 室温で 30分問搅拌した。 反応溶液に、 氷冷下で塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム：メタノ一ル = 9 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （162.6mg) を得た。
TLC： R f 0.43 (クロ口ホルム ： メタノ一ル =4 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.37 (s， 1H)， 3.33 (d， J=6.3Hz, 2H)， 2.16-2.02 (m, 1H)， 1.11 (d, J=6.6Hz, 6H)。 a 4
7—力ルバモイルー 4—イソブチルチオ一 （ 5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - al ピラジン
Figure imgf000280_0002
実施例 33で製造した化合物 （464.4mg) に塩化チォニル （4m l ) を加え、 2時間加熱還流した。 反応溶液を濃縮し、 トルエン共沸した。 残渣の THF溶 液を、 氷冷下、 アンモニア水の THF溶液に注いだ。 溶液に水を加え、 クロ口 ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣 をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （トルエン：酢酸ェチル =4 ： 1→2 ： 1) で精製して、 以下の物性値を有する標題化合物 （404.4mg) を得た。
TLC ： R f 0.39 (トルエン ：醉酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.05 (s, 1H)， 3.30 (d, J=6.6Hz, 2H)， 2.15-2.01 (m， 1H)， 1.10 (d, J=6.6Hz， 6H)o 実施例 3 5
4—イソブチルチオ一 7 _二 トリル一 （5— トリフルォロメチルー 1， 2 4—トリァゾ口） [4， 3— a] ピラジン
Figure imgf000281_0001
実施例 34で製造した化合物 （232.1 mg) を用いて、 参考例 1 1と同様の操 作をして、 以下の物性値を有する標題化合物 （209.9 mg) を得た。
TLC ： R f 0.31 (へキサン ：酢酸ェチル =4 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.27 (s, 1H), 3.36 (d, J=6.8Hz, 2H)， 2.24-1.97 (m, 1H)， 1.12
(d， J=6.6Hz, 6H)o
¾：旆例 3 6 (1 ) 〜 36 (3) 実施例 32で製造した化合物、 およびトリメチルホスフオノァセテ一トの代 わりに相当する化合物を用いて、 実施例 1 4と同様の操作をして以下化合物を 得た。 実施例 36 (1)
4一イソブチルチオ一 7— (2—二トリルェテニル） 一 （5—トリフルォロ メチルー 1， 2， 4一トリァゾ口） [4, 3 - a] ピラジン
Figure imgf000282_0001
T L C ： R f 0.37 and 0.33 (へキサン ：酢酸ェチル = 4 : 1) ;
NMR (CDC13) ： S 8.35 (d， J=0.6Hz, 0.3H), 7.96 (d， J=1.2Hz, 0.7H), 7.59 (dt，
J=16.2, 1.2Hz， 0.7H), 7.36 (brd, J=12.0Hz, 0.3H), 6.07 (d， J=16.2Hz, 0.7H), 5.88 (d, J=12.0Hz, 0.3H), 3.33 (d, J=6.6Hz, 0.6H), 3.31 (d， J=6.6Hz, 1.4H), 2.17-2.03 (m, 1H)， 1.12 (d， J=6.6Hz, 1.8H), 1.11 (d, J=6.6Hz, 4.2H)0 実施例 36 (2)
7— (2—トランス一エトキシカルボニルェテュル） 一4—
― (5—トリフルォロメチルー 1 , 2， 4—ト リァゾ口） [4 3— a ] ビラ ジン
Figure imgf000283_0001
TLC : R f 0.66 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR (CDCl ： δ 8.00 (d， J=0.9Hz, IH), 7.91 (dt, J=15.3, 0.9Hz， 1H)， 6.54 (d，
J=15.3Hz, IH), 4.33 (q， J=7.2Hz, 2H), 3.31 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.16-2.02 (m, IH), 1.37 (t， J=7.2Hz, 3H), 1.11 (d， J=6.6Hz, 6H)0 実施例 3 6 (3)
7 - (2—トランス一ァセチルェテニル） 一 4—イソブチルチオ一 （5— ト リフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] ピラジン
Figure imgf000283_0002
TLC ： R f 0.21 (へキサン ：酢酸ェチル = 4 : 1) ;
NMR (CDC13) ： δ 8.03 (brs, 1H)， 7.72 (brd, J=15.6Hz， 1H)， 6.76 (d， J=15.6Hz, IH), 3.32 (d， J=7.0Hz, 2H)， 2.45 (s， 3H), 2.19-1.98 (m, 1H)， 1.11 (d， J=6.6Hz, 6H)。 例 3 7
7— (2, 2—ジニトリルェテニル） 一4—イソブチルチオ一 （5—トリ フ ルォロメチルー 1, 2, 4— トリァゾ口） [4， 3 - a] ピラジン
Figure imgf000284_0001
実施例 32で製造した化合物 （201.8 mg) のエタノール溶液 (5m l ) に、 マロノ二トリル （66.0 mg) およぴピペリジン （触媒量） を加え、 室温で 3 0 分間撹拌し、 反応溶液を濃縮した。 残渣をシリ カゲルカラムクロマトグラフィ ― (酢酸ェチル） で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （126.9 mg) を 得た。
TLC ： R f 0.68 (トルエン ：酢酸ェチル =4 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.56 (d， J=0.9Hz, 1H)， 7.93 (brs, 1H), 3.39 (d, J=6.9Hz, 2H)，
2.19-2.05 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.6Hz， 6H)。 実施例 38
7— (2， 2—ジクロロェテニル） 一4—イ ソブチルチオ一 （5 トリフル ォロメチル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] ピラジン
Figure imgf000284_0002
アルゴン雰囲気下、 トリフヱニルホスフィン （1.02 g) の塩化メチレン （3 m l ) 溶液に、 氷冷下、 四塩化炭素 （ 190 1 ) の塩化メチレン （1m l ) 溶液を加え、 3 0分間撹拌した。この溶液に、実施例 3 2で製造した化合物 (207.7 mg) を加え、 室温で 2時間搅拌した。 反応溶液に、 氷冷下でメタノールを加 えて撹拌した後、 溶液を酢酸ェチルで希釈し、 水および飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （トルエン）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（144.5 mg) を得た。
TL C ： R f 0.38 (トルエン） ；
NMR (CDC13) ： δ 7.94 (d, J=1.5Hz, 1H), 6.90 (t, J=1.5Hz, 1H)， 3.30 (d, J=6.9Hz, 2H)， 2.16-2.02 (m, 1H)， 1.11 (d， J=6.6Hz， 6H)0 製剂例 1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 5 Omgの活性成 分を含有する錠剤 1 0 0錠を得た。
• 4一イソプロピルチオ一 （ 5 —トリフルォロメチル一 1， 2， 4一トリァゾ 口） [3， 4— c] l， 4, 5—トリァザナフタレン …… 5.0 g
• カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壊剤） …… 0.2 g
•ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） ·'·' ·· 0.1 g
•微結晶セルロース …… 4.7 g 纏 2
以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 5m lず つアンプルに充填し、 常法によ り凍結乾燥し、 1アンプル中 2 Omgの活性成 分を含有するアンプル 1 0 0本を得た。
. 4一イソプロピルチオ一 （5 —トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ 口） [3， 4— c] 1， 4， 5—トリァザナフタレン …… 2.0 g
'マンニト一ル 20 g
•蒸留水 …… 500 m 1

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （ I )
Figure imgf000286_0001
[式中、 R1および R2はそれぞれ独立して （i)水素原子、 （ii) C l〜8アルキ ル基、 （iii) C 1〜8アルコキシ基、 （iv) C 1〜8アルキルチオ基、 （V)
C y c 1、 (vi) 二トリル基、 （vii) ホルミル基、 （viii) — C 00 R14基 （R14 は、 水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （ΐχ) — CONR15R16 基 （R15および R16は、 それぞれ独立して水素原子、 C l〜8アルキル基または フヱニル基を表わす。 ） 、 （X) 水酸基、 C l〜4アルコキシ基、 フヱノキシ基、 ハロゲン原子、 二トリル基、 C2〜5ァシル基、 —CO OR14基、 -C0NR15 基、 および— NR17R18基 （R17および R18は、 それぞれ独立して水素原子、 C 1〜8アルキル基またはァセチル基を表わす。 ） から選ばれる基 1または 2 個で置換されている C 1〜8アルキル基または C 2〜8アルケニル基、 （xi) C y c 1が置換した C 1〜8アルキル基、 C 1〜 8アルコキシ基または C 1〜 8 アルキルチオ基を表わし、
R 1および R 2はそれぞれが結合する炭素原子と一緒になつて
Figure imgf000286_0002
を表わし、 基中、 Cy c 1は C3〜l 5の単環、 二環、 三環式炭素環または 1〜 4個の窒 素原子、 1〜 2個の酸素原子および または 1個の硫黄原子を含む 5〜 18員 の単環、 二環または三環式へテロ環を表わし、 これらの炭素環またはへテロ環 は 1個またはそれ以上の （i) C l〜8アルキル基、 （ii) C l〜8アルコキシ基、 (iii) ニトロ基、 (iv) ハロゲン原子、 （V) 二トリル基、 （vi) 水酸基、 （vii) ベンジルォキシ基、 （vm) — NR101R102基 （R 101および R 102は、 それぞれ独 立して水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （ix) - C 00 R 103 基 （R103は、 水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （X) トリハロ メチル基、 （xi) トリハロメ トキシ基、 （xii) フエニル基、 （xiii) フヱニルォ キシ基、 （xiv) フエニル基、 フエニルォキシ基、 水酸基、 一 NR101R102基およ び一 COOR103基から選ばれる基で置換された C 1〜8アルキル基または C 1 〜 8アルコキシ基で置換されていてもよく、
Figure imgf000287_0001
は C 3〜 7の単環式炭素環、 または 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子 および/または 1個の硫黄原子を含む 3〜 7員の単環式へテ口環を表わし、
R3は
1 ) 水素原子、
2) C 1〜8アルキル基、
3) C 2〜8アルケニル基、
4) C 1〜8アルコキシ基、
5) C 1〜 8アルキルチオ基、
6) ハロゲン原子、
7) ニトロ基、 8) シァノ基、
9) 水酸基、
1 0) ホルミル基、
1 1) C 2〜5ァシル基、
12) 一 NR4R5基 （R4および R5は、 それぞれ独立して水素原子、 C 1〜8 アルキル基またはァセチル基を表わす。 ） 、
1 3) 一 COOR6基（R6は、水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。）、
1 4) — CONR19R20基 （R19および R20は、 それぞれ独立して水素原子、 C l〜8アルキル基、 フヱニル基、 あるいは水酸基および 1〜 2個の窒素原子 または 1個の窒素原子と 1個の酸素原子を含有する 5〜 7員の単環複素環から 選ばれる基で置換された C 1〜4アルキル基を表わすカヽ 一緒になつて、
= CH-NR21R22¾ (R21および R22は、 それぞれ独立して水素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） ） 、
1 5) トリハロメチル基、
1 6) トリハロメ トキシ基、
1 7) フヱニル基、
1 8) フエニルォキシ基、
1 9) フエ二ルチオ基、 または
20) フエニル基が置換した C 1〜8アルキル基、 C l〜8アルコキシ基、 C l〜8アルキルチオ基、 または C 1〜8アルキルアミノ基、
2 1) 水酸基、 C l〜4アルコキシ基、 フエノキシ基、 ハロゲン原子、 ニト リル基、 C 2〜5ァシル基、 — COOR6基、 — CONR19R20基、 および 一 NR4R5基から選ばれる基 1 または 2個で置換されている C 1〜8アルキル 基または C 2〜8アルケニル基を表わし、
nは 0または 1〜 5の整数を表わし、
Jは窒素原子または C— R7を表わし、 1 ) 水素原子、
2) C 1〜 8アルキル基、
3) C y c 2、
4) C y c 2が置換した C 1〜8アルキル基、
5) ハロゲン原子が 1〜 17個置換した C 1〜 8アルキル基または C 1〜 8 アルコキシ基、 または
6) ハロゲン原子を表わし、
基中、 Cy c 2は C3〜l 5の単環、 二環、 三環式炭素環または 1〜 4個の窒 素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜18員 の単環、 二環または三環式へテロ環を表わし、 これらの炭素環またはへテロ環 は 1個またはそれ以上の （i) C l〜8アルキル基、 （ii) C l〜8アルコキシ基、 (iii) ニトロ基、 （iv) ハロゲン原子、 （V) 二トリル基、 （W) 水酸基、 （vii) ベンジルォキシ基、 （vm) — NR201R202基 （R201および R202は、 それぞれ独 立して水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （k) -CO OR203 基 （R203は、 水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （X) トリハロ メチル基、 （xi) トリハロメ トキシ基、 （xii) フヱニル基、 （xiii) フエニルォ キシ基、 （xiv) フヱニル基、 フエニルォキシ基、 水酸基、 一 NR201R202基また は一 COOR203基により置換された C 1〜8アルキル基または C 1〜8アルコ キシ基で置換されていてもよく、
Eは単結合、 C l〜4アルキレン基、 酸素原子、 硫黄原子、 一SO—、
一 SO,—、 Cl〜4アルキレン一 M (ただし、 アルキレン基は環に結合し、
M基は G基に結合する。 ） を表わし、
Mは酸素原子、 硫黄原子、 一 SO—、 S 0つ一を表わし、
Gは
1 ) C 1〜 8アルキル基、
2) C 2〜 8アルケニル基、
3) C 2〜8アルキニル基 4) C y c 3、
5) -OR8, — SR8、 一 NR9R10、 —COR11および C y c 3から選ばれる 基で置換された C 1〜8アルキル基 （ただし、 （i) C l〜8アルキル基中の 1 個の炭素原子は、 それを環の構成原子として、 3〜 7員のシクロアルキルを表 わしてもよく、 または （ii) C 1〜8アルキル基中の 2個の隣り合う炭素原子は、 それらを環の構成原子として、 3〜 7員のシクロアルキルを表わしてもよい。 ） を表わし、
基中、 C y c 3は C 3〜 15の単環、 二環、 三環式炭素環または 1〜 4個の窒 素原子、 1〜 2個の酸素原子およびノまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜 18員 の単環、 二環または三環式へテロ環を表わし、 これらの炭素環またはへテロ環 は 1個またはそれ以上の （i) C l〜8アルキル基、 （ii) C l〜8アルコキシ基、 (iii) ニトロ基、 （iv) ハロゲン原子、 （V) 二トリル基、 （vi) 水酸基、 （vii) ベンジルォキシ基、 （viii) — NR301R302基 （R301および R302は、 それぞれ独 立して水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （k) -CO OR303 基 （R303は、 水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （X) トリハロ メチル基、 （xi) トリハロメ トキシ基、 （χϋ) フエニル基、 （xiii) フエニルォ キシ基、 （xiv) フエニル基、 フヱニルォキシ基、 水酸基、 一 NR301R302基また は一COOR303基により置換された C 1〜8アルキル基または C 1〜8アルコ キシ基で置換されていてもよく、
R8は水素原子、 C l〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基、 あるいはフエ二 ル基または C 1〜 8アルコキシ基が置換した C 1〜 8アルキル基、 あるいは — S— (C 1〜 8アルキレン） 一OR23基 （R23は水素原子または C 1〜8アル キル基を表わす。 ただし、 （i) C 1〜 8アルキレン基中の 1個の炭素原子は、 それを環の構成原子として、 3〜 7員のシクロアルキルを表わしてもよく、 ま たは （ii) C 1〜8アルキレン基中の 2個の隣り合う炭素原子は、 それらを環の 構成原子として、 3〜 7員のシクロアルキルを表わしてもよレ。 ） を表わし、 R9は水素原子、 C l〜8アルキル基、 C2〜8アルケニル基、 あるいはフエ二 ル基または C 1〜8アルコキシ基が置換した C 1〜8アルキル基を表わし、 R 10は水素原子、 C l〜8アルキル基、 C2〜8アルケニル基、 フエニル基が置 換した C 1〜8アルキル基または C 2〜 5ァシル基を表わし、
R11は （i) C l〜8アルキル基、 （ii) C l〜8アルコキシ基、 （iii) 水酸基、 (iv)フヱニル基が置換した C 1〜8アルキル基または C 1〜8アルコキシ基ま たは （V) -NR12R13 (R12および R13は、 それぞれ独立して水素原子または C 1〜 8アルキル基またはフエニル基が置換した C 1〜 8アルキル基を表わ す。 ） を表わし、
^ は一重結合または二重結合を表わす。
ただし、 R2基が C 1〜8アルキル基を表わし、 Eが単結合または C 1〜4ァ ルキレン基を表わす場合、 Gは C 1〜8アルキル基である化合物を除く。 ] で 示される縮合ピラジン化合物、 またはそれらの非毒性塩を有効成分として含有 する接着分子発現阻害剤。 2. 一般式 （I)
Figure imgf000291_0001
[式中、 R1および R2はそれぞれ独立して （i)水素原子、 （ii) C l〜8アルキ ル基、 （iii) C l〜8アルコキシ基、 （iv) C l〜8アルキルチオ基、 （v)
C y c 1、 (vi) 二トリル基、 （vii) ホルミル基、 （viii) — C 00 R14基 (R14 は、 水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （ix) -CONR15R16 基 （R15および R16は、 それぞれ独立して水素原子、 C l〜8アルキル基または フエ二ル基を表わす。 ） 、 （X) 水酸基、 C l〜4アルコキシ基、 フエノキシ基、 ハロゲン原子、 二トリル基、 C 2〜5ァシル基、 一 COOR14基、 — CONR15
R16基、 および一 NR 17 R 18基 （1^17ぉょび1^18は、 それぞれ独立して水素原子、 C 1〜8アルキル基またはァセチル基を表わす。 ） から選ばれる基 1または 2 個で置換されている C 1〜 8アルキル基または C 2〜 8アルケニル基、 （xi) C y c 1が置換した C 1〜8アルキル基、 C 1〜 8アルコキシ基または C 1〜 8 アルキルチオ基を表わし、
R 1およぴ R 2はそれぞれが結合する炭素原子と一緒になつて
Figure imgf000292_0001
を表わし、
基中、 C y c 1は C 3〜 1 5の単環、 二環、 三環式炭素環または 1〜 4個の窒 素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含む 5〜 1 8員 の単環、 二環または三環式へテロ環を表わし、 これらの炭素環またはへテロ環 は 1個またはそれ以上の （i) C l〜8アルキル基、 （ii) C l〜8アルコキシ基、 (iii) ニトロ基、 （iv) ハロゲン原子、 （V) 二トリル基、 （vi) 水酸基、 （vii) ベンジルォキシ基、 （viii) — NR101R102基 （R 101および R 102は、 それぞれ独 立して水素原子または C 1〜Sアルキル基を表わす。 ） 、 （ix) - C 00 R 103 基 （R103は、 水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （X) トリハロ メチル基、 （xi) トリハロメ トキシ基、 （xii) フエニル基、 （xiii) フヱニルォ キシ基、 （xiv) フエニル基、 フヱニルォキシ基、 水酸基、 一 NR101R102基およ び一C 00 R103基から選ばれる基で置換された C 1〜8アルキル基または C 1 〜 8アルコキシ基で置換されていてもよく、
Figure imgf000293_0001
は C 3〜 7の単環式炭素環、 または 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子 およぴ Zまたは 1個の硫黄原子を含む 3〜 7員の単環式へテロ環を表わし、
1 ) 水素原子、
2) C 1〜 8アルキル基、
3) C2〜8アルケニル基、
4) C 1〜 8アルコキシ基、
5) C 1〜 8アルキルチオ基、
6) ハロゲン原子、
7) ニトロ基、
8) シァノ基、
9) 水酸基、
10) ホルミル基、
1 1) C 2〜 5ァシル基、
12) — NR4R5基 （R4および R5は、 それぞれ独立して水素原子、 C 1〜8 アルキル基またはァセチル基を表わす。 ） 、
13)— COOR6基（R6は、水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。）、 14) — CONR19R20基 （R19および R20は、 それぞれ独立して水素原子、 C l〜8アルキル基、 フヱニル基、 あるいは水酸基および 1〜 2個の窒素原子 または 1個の窒素原子と 1個の酸素原子を含有する 5〜 7員の単環複素環から 選ばれる基で置換された C 1〜4アルキル基を表わすか、 一緒になつて、
= CH— NR21R22基 （R21および R22は、 それぞれ独立して水素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） ） 、
15) トリハロメチル基、 1 6) トリハロメ トキシ基、
1 7) フヱニル基、
1 8) フエニルォキシ基、
1 9) フエ二ルチオ基、 または
20) フエニル基が置換した C 1〜8アルキル基、 C l〜8アルコキシ基、 C 1〜8アルキルチオ基、 または C 1〜8アルキルアミノ基、
2 1 ) 水酸基、 C 1〜4アルコキシ基、 フエノキシ基、 ハロゲン原子、 二ト リル基、 C 2〜5ァシル基、 一 COOR6基、 — CONR19R20基、 および
— NR4R5基から選ばれる基 1 または 2個で置換されている C 1〜8アルキル 基または C 2〜8アルケニル基を表わし、
nは 0または 1〜5の整数を表わし、
Jは窒素原子または C— R7を表わし、
R7は
1 ) 水素原子、
2) C 1〜8アルキル基、
3) C y c 2、
4) C y c 2が置換した C 1〜8アルキル基、
5) ハロゲン原子が 1〜 1 7個置換した C 1 〜8アルキル基または C 1〜 8 アルコキシ基、 または
6) ハロゲン原子を表わし、
基中、 C y c 2は C 3〜 1 5の単環、 二環、 三環式炭素環または 1〜 4個の窒 素原子、 1〜2個の酸素原子および /"または 1個の硫黄原子を含む 5〜 1 8員 の単環、 二環または三環式へテロ環を表わし、 これらの炭素環またはへテロ環 は 1個またはそれ以上の （i) C 1〜8アルキル基、 （ii) C 1〜8アルコキシ基、 (iii) ニトロ基、 （iv) ハロゲン原子、 （V) 二トリル基、 （vi) 水酸基、 （vii) ベンジルォキシ基、 （viii) — NR201R202基 （R201および R202は、 それぞれ独 立して水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （ix) -COOR203 基 （R203は、 水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （X) トリハロ メチル基、 （xi) トリハロメ トキシ基、 （xii) フエニル基、 （xiii) フエニルォ キシ基、 （xiv) フヱニル基、 フヱニルォキシ基、 水酸基、 一 NR201R202基また は一 C 00 R203基により置換された C 1〜8アルキル基または C 1〜8アルコ キシ基で置換されていてもよく、
Eは単結合、 C l〜4アルキレン基、 酸素原子、 硫黄原子、 —SO—、
— SO ―、 （ 1〜4ァルキレン一1^ー （ただし、 アルキレン基は環に結合し、
M基は G基に結合する。 ） を表わし、
Mは酸素原子、 硫黄原子、 一 SO—、 — S02—を表わし、
Gは
1 ) C 1〜 8アルキル基、
2) C2〜8アルケニル基、
3) C2〜8アルキニル基
4) C y c 3、
5) -OR8,— SR8、 — NR9R10、 一COR11および C y c 3から選ばれる 基で置換された C 1〜8アルキル基 （ただし、 （i) C l〜8アルキル基中の 1 個の炭素原子は、 それを環の構成原子として、 3〜 7員のシクロアルキルを表 わしてもよく、 または （ii) C 1〜8アルキル基中の 2個の隣り合う炭素原子は、 それらを環の構成原子として、 3〜 7員のシクロアルキルを表わしてもよレ。 ) を表わし、
基中、 Cy c 3は C3〜l 5の単環、 二環、 三環式炭素環または 1〜 4個の窒 素原子、 1〜2個の酸素原子および または 1個の硫黄原子を含む 5〜18員 の単環、 二環または三環式へテロ環を表わし、 これらの炭素環またはへテロ環 は 1個またはそれ以上の （i) C l〜8アルキル基、 （ii) C l〜8アルコキシ基、 (iii) ニトロ基、 （iv) ハロゲン原子、 （V) 二トリル基、 （vi) 水酸基、 (vii) ベンジルォキシ基、 （viii) — NR301R302基 （R301および R302は、 それぞれ独 立して水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ) 、 （ix) — CO OR303 基 （R303は、 水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （X) トリハロ メチル基、 （xi) トリハロメ トキシ基、 （xii) フヱニル基、 （xiii) フエニルォ キシ基、 （xiv) フエ二ル基、 フユニルォキシ基、 水酸基、 一 NR301R302基また は一CO OR303基により置換された C 1〜8アルキル基または C 1〜8アルコ 5 キシ基で置換されていてもよく、
R8は水素原子、 C l〜8アルキル基、 C2〜8アルケニル基、 あるいはフエ二 ル基または C 1〜8アルコキシ基が置換した C 1〜8アルキル基、 あるいは
— S— （C l〜8アルキレン） 一OR23基 （R23は水素原子または C 1〜 8アル キル基を表わす。 ただし、 （i) C 1〜8アルキレン基中の 1個の炭素原子は、 10 それを環の構成原子として、 3〜 7員のシクロアルキルを表わしてもよく、 ま たは （ii) C 1〜8アルキレン基中の 2個の隣り合う炭素原子は、 それらを環の 構成原子として、 3〜 7員のシクロアルキルを表わしてもよレ、。 ） を表わし、
R9は水素原子、 C l〜8アルキル基、 C2〜8アルケニル基、 あるいはフエ二 ル基または C 1〜8アルコキシ基が置換した C 1〜8アルキル基を表わし、 15 R 10は水素原子、 C l〜8アルキル基、 C2〜8アルケニル基、 フエニル基が置 換した C 1〜8アルキル基または C 2〜5ァシル基を表わし、
R11は （i) C l〜8アルキル基、 （ii) C l〜8アルコキシ基、 （iii) 水酸基、 (iv)フエニル基が置換した C 1〜 8アルキル基または C 1〜 8アルコキシ基ま たは （V) -NR12R13 (R12および R13は、 それぞれ独立して水素原子または 20. C 1〜 8アルキル基またはフエニル基が置換した C 1〜 8アルキル基を表わ す。 ） を表わし、
^ は一重結合または二重結合を表わす。
ただし、 R2基が C 1〜8アルキル基を表わし、 Eが単結合または C 1〜4ァ ルキレン基を表わす場合、 Gは C 1〜 8ァルキル基である化合物、および下記 (1) 25 〜(14)の化合物は除く ：
(1) 4一 （4—クロ口フエニル） チォ （1， 2， 4—トリァゾ口） 一 [4， 3 - a] キノキサリン、
(2) 4— （ピリミジン一 2—ィル） チォ （1， 2, 4—トリァゾ口） 一 [4, 3— a] キノキサリン、
(3) 4—メ トキシカルボ二ルメチルチオ （5—メチル一 1， 2, 4—トリア ゾロ） - [4， 3 - a] キノキサリン、
(4) 4—フエ二ルチオ一 8—クロ口 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4 —トリァゾ口） 一 [4, 3 - a] キノキサリン、
(5) 4—フエ二ルメチルチオ （1, 2， 4一トリァゾ口） 一 [4， 3 - a ] キノキサリン、
(6) 4 - (2—クロロフヱニル） チォ （1, 2， 4一トリァゾ口） 一 [4， 3 - a] キノキサリン、
(7) 4— (4—メ トキシフエニル） チォ （ 1 , 2， 4—トリアゾロ） 一 [4，
3 - a] キノキサリン、
(8) 4—ァリルチオ （1， 2， 4一トリァゾ口） ― [4， 3 - a] キノキサ リン、
(9) 4— (4—クロ口フエニル） チォ （5—トリフルォロメチル一 1， 2，
4—トリァゾ口） 一 [4， 3 - a] キノキサリン、
(10) 4—フエ二ルメチルチオ （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリ ァゾ口） 一 [4， 3 - a] キノキサリン、
(11) 4— (ピリジン一 2—ィル） チォ （5—トリフルォロメチルー 1 , 2， 4—トリァゾ口） 一 [4， 3 - a] キノキサリン、
(12) 4一フエ二ルチオ （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） - [4, 3 - a] キノキサリン、
(13) 4— (4—メ トキシフエニル） チォ （5—トリフルォロメチル一 1 , 2， 4—トリァゾ口） 一 [4, 3 - a] キノキサリン、 および
(14) 4一フエニル （5—メチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） 一 [4, 3— a] キノキサリン。 ]
で示される新規な縮合ビラジン化合物またはそれらの非毒性塩。
3. R1および R2が、 それぞれ独立して （i) 水素原子、 （ii) C l〜8アルキ ル基、 （iii) C 1〜 8アルコキシ基、 （iv) C 1〜 8アルキルチオ基、 （V)
C y c l、 (vi) 二ト リル基、 （vii) ホルミル基、 （viii) — C OOR14基、
(ix) 一 CON R 15 R 16基、 （X) 水酸基、 C l〜 4アルコキシ基、 フエノ キシ基、 ハロゲン原子、 二ト リル基、 C 2〜 5ァシル基、 一CO OR14基、
— CONR15R16基、 および—NR17R18基から選ばれる基 1または 2個で置換 されている C 1〜 8アルキル基または C 2〜8アルケニル基、 （xi) C y c 1が 置換した C 1〜 8アルキル基、 C 1〜 8アルコキシ基または C 1〜 8アルキル チォ基を表わす請求の範囲 2に記載の化合物。
4. R1および R2が、 それぞれが結合する炭素原子と一緒になつて
Figure imgf000298_0001
を表わす請求の範囲 2に記載の化合物。 5. 化合物が、
(1) 4—フエ二ルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4—トリァゾ 口） [4， 3— a] ピラジン、
(2) 4—ァリルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1 , 2， 4—トリァゾ口）
[4, 3— a] ピラジン、
(3) 4— (3—ァリルチオプロピル） チォー （5 _トリフルォロメチルー 1 2, 4一トリァゾ口） [4, 3— a] ピラジン、
(4) 4一フエ二ルチオ一 6， 7—ジメチル一 （5—トリフルォロメチルー 1 2, 4一トリァゾ口） [4， 3— a] ピラジン、 (5) 4—イソプロピルチオ一 6—フエ二ルー （5—トリフルォロメチル一 1 2， 4一トリァゾ口） [4, 3— a] ピラジン、
(6) 4—イソブチルチオ一 7—メチルー （5 トリフルォロメチルー 1， 2 4—トリァゾ口） [4， 3— a] ピラジン、
(7) 4—イソブチルチオ一 6—メチルー （5 トリフルォロメチル一 1， 2 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] ピラジン、
(8) 7—ェチルー 4—イソブチルチオ一 （5 トリフルォロメチルー 1， 2 4一トリァゾ口） [4, 3 - a] ピラジン、
(9) 4— (4ーヒドロキシブチル） チォ一 7—メチルー （5—トリフルォロ メチルー 1， 2， 4一トリァゾ口） [4, 3 - a] ピラジン、
(10) 4一イソブチルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1 , 2， 4—トリア ゾロ） [4， 3 - a] ピラジン、
(11) 6, 7—ジメチル一 4—イソブチルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1, 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] ピラジン、
(12) 4—イソブチルチオ一 7—プロピル一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [4, 3— a] ピラジン、
(13) 7—ブチル一4—イソブチルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] ピラジン、
(14) 4—イソブチルチオ一 7—ペンチルー （5 _トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] ピラジン、
(15) 7—ブロモメチル一 4—イソブチルー （5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] ピラジン、
(16) 7—ヒ ドロキシメチル一 4一イソブチル一 （5—トリフルォロメチル一 1, 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] ピラジン、
(17) 4—イソブチル一 7—フエノキシメチルー （5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] ピラジン、
(18) 7—ホルミル一 4—イソブチル一 （5—トリフルォロメチル _ 1 , 2, 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] ピラジン、 (19) 7—カルボキシ一 4一イソブチル一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] ピラジン、
(20) 7—力ルバモイル一 4—イソブチルー （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] ピラジン、
(21) 4一イソブチル一 7—二トリル一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] ピラジン、
(22) 4—イソブチル一7— (2—二トリルェテニル） 一 （5—トリフルォロ メチルー 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] ピラジン、
(23) 7— (2—トランス一エトキシカルボ二ルェテニル） 一4—イソブチル 一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [4 , 3 - a] ビラ ジン、
(24) 7— （2—トランス一ァセチルェテニル） 一4一イソブチル一 （5—ト リフルォロメチル一 1, 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] ピラジン、
(25) 7— （2， 2—ジニトリルェテニル） 一4一イソブチル一 （5—トリフ ルォロメチル一 1, 2, 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] ピラジン、 または
(26) 7 - (2， 2—ジクロロェテニル） 一 4一イソブチル一 （5—トリフル ォロメチル一 1 , 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] ピラジンである請求の 範囲 2に記載の化合物。 6. 化合物が、
(1) 4一イソプロピルチオ一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリ ァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(2) 4一フエニルォキシ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4ートリア ゾロ） [4， 3 - a] キノキサリン、
(3) 4— (ピリミジン一 2—ィル） チォ一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(4) 4ーァリルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4一トリァゾ口）
[4, 3 - a] キノキサリン、 (5) 4一 （チォフェン一 2—ィル） チォ一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン、
(6) 4—シクロへキシルチオ一 （ 5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4ート リアゾロ） [4, 3— a] キノキサリン、
(7) 4一 （4一トリフルォロメチルフエニル） チォ一 （5—トリフルォロメ チル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(8) 4— (4—トリフルォロメ トキシフエニル） チォ _ (5—トリフルォロ メチルー 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(9) 4 - (ピリジン一 4—ィル） チォ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2: 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(10) 4— (ピリジン一 4一ィル） チォ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2: 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン '塩酸塩、
(11) 4一 （2—メ トキシフエ二ル） チォ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(12) 4— (3—メ トキシフエ二ル） チォ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(13) 4一 （2—クロ口フエニル） チォ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(14) 4— (3—クロ口フエニル） チォ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 _a] キノキサリン、
(15) 4 - (2—ァミノフエ二ル） チォ一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(16) 4— (2—ァミノフエニル） チォー （5—トリフルォロメチルー 1， 2, 4一トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン '塩酸塩、
(17) 4— (3—カルボキシフエニル） チォ一 （5—トリフルォロメチル _ 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(18) 4— (4 _カルボキシフエニル） チォー （5—トリフルォロメチル一 1： 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(19) 4一 （4ーァミノフエニル） チォ一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(20) 4— (4ーァミノフエニル） チォ一 （5—トリフルォロメチル _ 1， 2, 4—トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン '塩酸塩、
(21) 4— (4一 （2—カルボキシェチル） フヱニル） チォ一 （5—トリフル ォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(22) 4一 (N, N—ジメチルァミノ） ェチルチオ一 （5—トリフルォロメチ ル一 1, 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(23) 4一 （N， N—ジメチルァミノ） ェチルチオ一 （5—トリフルォロメチ ル一 1, 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン '塩酸塩、
(24) 4— (3—メ トキシカルボニルフエニル） チォ一 （5—トリフルォロメ チル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(25) 4一 （4—メ トキシカルボユルフェニル） チォ _ (5—トリフルォロメ チル一 1, 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(26) 4— (4一 （2—メ トキシカルボニルェチル） フヱニル） チォ一 （5— トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(27) 4 - (3—ァミノフエ二ル） チォ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(28) 4 - (3—ァミノフエ二ル） チォ一 （5—トリフルォロメチルー 1 , 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン '塩酸塩、
(29) 4一イソピロピルォキシ一 （5—トリフルォロメチル一 1 , 2, 4—ト リアゾロ） [4, 3— a] キノキサリン、
(30) 4ーァリルォキシ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4—トリァゾ 口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(31) 4—メ トキシカルボ二ルメチルチオ一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2, 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン、
(32) 4一 （ 1一エトキシカルボニルェチル） チォ一 （5—トリフルォロメチ ルー 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(33) 4一 （2—チアゾリン一 2—ィル） チォ一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(34) 4— (チアゾ一ルー 2—ィル） チォ一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(35) 4— ( 1—メチルテトラゾールー 5—ィル） チォ一 （5—トリフルォロ メチルー 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(36) 4— ( 1—フエ二ルテトラゾールー 5—ィル） チォ一 （5—トリフルォ ロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(37) 4— (2—ヒドロキシェチル） チォ一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(38) 4一 （2—ヒドロキシプロピル） チォ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(39) 4— (3—ヒドロキシプロピル） チォ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(40) 4一 （2—メチルフラン一 3—ィル） チォ一 （ 5—トリフルォロメチル ー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(41) 4一 （6—メチル一4 H， 5H— 1, 3—チアジン） チォー （5—トリ フルォロメチル一 1, 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(42) 4一 （イミダゾ一ル一 2—ィル） チォ一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(43) 4— [3— (メ トキシメ トキシ） プロピル] チォ _ (5—トリフルォロ メチルー 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(44) 4— (3—メチルチオプロポキシ） 一 （5—トリフルォロメチルー 1 , 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(45) 4一 （3—メ トキシプロピル） チォ一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(46) 4一 （2—メ トキシェチル） チォ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(47) (土） 一 4一 （2—メ トキシプロピル） チォ一 （5—トリフルォロメチ ル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン、
(48) 4一 [2 - (メ トキシメ トキシ） ェチル] チォー （5—トリフルォロメ チルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(49) (土） 一 4一 [2— （メ トキシメ トキシ） プロピル] チォー （5—トリ フルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン、
(50) 4 - (2—エトキシエトキシ） 一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(51) 4— （3—ヒ ドロキシプロボキシ） 一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(52) 4—シクロペンチルォキシー （5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4— トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(53) 4—シクロペンチルメチルォキシ一 （5—トリフルォロメチル一 1 , 2， 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン、
(54) 4—シクロブチルォキシ一 （ 5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—ト リアゾロ） [4， 3— a] キノキサリン、
(55) 4—シクロへキシルメチルォキシ一 （ 5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(56) 4—シクロプロピルメチルォキシ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(57) 4ーシクロへプチルォキシ一 （ 5—トリフルォロメチル一 1 , 2， 4— トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(58) 4— (4—フルオロフエノキシ） 一 （ 5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン、
(59) 4 - (4—クロロフエノキシ） 一 （ 5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(60) 4— (2—ヒ ドロキシエトキシ） 一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2, 4一トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン、
(61) 4— (3—ヒドロキシー 3—メチルブチル） チォ一 （5—トリフルォロ メチル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン、
(62) (士） 一4— (3—ヒドロキシブチル） チォー （5—トリフルォロメチ ル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン、
(63) 4— (3—ヒドロキシ一 2， 2—ジメチルプロピル） チォ一 （5—トリ フルォロメチル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン、
(64) 4一 （2—ヒドロキシ一 2—メチルプロピル） チォー （5—トリフルォ ロメチル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(65) 4— (4—ヒドロキシブチル） チォ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(66) 4— （5—ヒドロキシペンチル） チォー （5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4_トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン、
(67) 4— (6—ヒドロキシへキシル） チォ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン、
(68) 4 - [ 1 - (ヒドロキシメチル） シクロプロピル一 1—ィル] メチルチ ォー （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4— トリァゾ口） [4， 3 - a] キ ノキサリン、
(69) (土） 一 4— (3—ヒドロキシ一 2—メチルプロピル） チォー （5—ト リフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン、
(70) (土） 一4一 （4—ヒドロキシ一 2—ブチル） チォ一 （5—トリフルォ ロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(71) (土） 一4— (3—ヒドロキシ一 2—プロピル） チォー （5—トリフル ォロメチル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(72) (士） 一4— ( 1ーヒドロキシ一 2—ブチル） チォー （5—トリフルォ ロメチル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(73) (土） 一4— ( 1—ヒドロキシ一 3—ペンチル） チォ一 （5—トリフル ォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(74) (土） 一 4— (2—ヒドロキシブチル） チォ一 （5—トリフルォロメチ ル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン、
(75) (土） 一4— (4—ヒ ドロキシペンチル） チォー （5—トリフルォロメ チル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(76) 4— (4ーヒ ドロキシ一 2—シス一ブテニル） チォ一 （5—トリフルォ ロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(77) (土） 一4— ( 1ーヒ ドロキシ一 3—メチルブチル） チォ一 （5—トリ フルォロメチルー 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(78) (土） 一シス一 4 - [2— （ヒ ドロキシメチル） シクロプロピルメチル] チォ一 （5—ト リフルォロメチルー 1 , 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 - a ] キノキサリン、
(79) 4— (4ーヒ ドロキシ一 2—トランスープテニル） チォー （5— トリフ ルォロメチル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン、
(80) 4 - (シクロプロピルメチル） チォ一 （ 5—トリフルォロメチル一 1 , 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(81) (土） 一4— (2, 2—ジメチル一 1， 3—ジォキソラン一 4—ィル） メチルチオ一 （ 5—トリフルォロメチルー 1, 2， 4一トリァゾ口） [4, 3 -a] キノキサリン、
(82) (土） 一4一 （2， 3—ジヒ ドロキシプロピル） チォー （5—トリフル ォロメチル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン、
(83) (土） 一トランス一 4一 [2— (ヒ ドロキシメチル） シクロプロピル] メチルチオ一 （ 5—トリフルォロメチル一 1 , 2, 4 _トリァゾ口） [4， 3 -a] キノキサリン、
(84) (土） 一4— (3—ヒドロキシ一 1—トリフルォロメチルプロピル） チ ォー （5—トリ フルォロメチル一 1 , 2， 4— トリァゾ口） [4， 3 - a] キ ノキサリン、
(85) (土） 一 4_ (2—ヒ ドロキシメチルブチル） チォ一 （5—トリフルォ ロメチル一 1, 2， 4一トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン、
(86) 4一フエ二ルチオ一 （5—メチルー 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3 — a] キノキサリン、
(87) 4一フエニルォキシ一 （5—メチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4，
3 - a] キノキサリン、
(88) 4— (ピリミジン一 2—ィル） チォ一 （5 _メチル一 1， 2， 4—トリ ァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン、
(89) 4一 （4一トリフルォロメチルフエニル） チォー （5—メチルー 1， 2，
4—トリァゾ口） [4， 3 _a] キノキサリン、
(90) 4—フエ二ルチオ一 （5—フエ二ルー 1, 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(91) 4—フエ二ルチオ一 （5—ェチルー 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3 一 a] キノキサリン、
(92) 4—フエ二ルチオ一 （5—プロピル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(93) 4—プロピルチォ一 （1, 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキ サリン、
(94) 4—イソプロピルチオ一 （1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キ ノキサリン、
(95) 4—フエ二ルチオ一 （5—ペンタフルォロェチル一 1 , 2， 4—トリア ゾロ） [4， 3 - a] キノキサリン、
(96) 4一フエ二ルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ 口） [3, 4— c] l， 4， 5—トリアザナフタレン、
(97) 4—フエ二ルチオ一 7—ニトロ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン、
(98) 4—フエ二ルチオ一 7， 8—ジメ トキシー （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン、
(99) 4—フエ二ルチオ一 7, 8—ジクロロ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(100) 4—フエ二ルチオ一 7—メ トキシカルポニル一 （5—トリフルォロメチ ルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン、
(101) 4一フエニルォキシー 7—メ トキシカルボニル一 （5—トリフルォロメ チル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン、
(102) 4—フエ二ルチオー6， 7， 8, 9ーテトラヒ ドロ一 （5—トリフルォ ロメチル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(103) 4—フエ二ルチオ一 8—二トロ _ (5— トリフルォロメチルー 1， 2， 4一 トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン、
(104) 4, 8—ジフエ二ルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—ト リアゾロ） [4, 3 - a] キノキサリン、
(105) 8—メ トキシカルボ二ルー 4一フエ二ルチオ一 （5—トリフルォロメチ ルー 1， 2， 4_トリァゾ口） [4， 3 _a] キノキサリン、
(106) 8—メ トキシカルボ二ルー 4—フエノキシ一 （5—トリフルォロメチル — 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン、
(107) 4—イソプロピルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1 , 2， 4一トリ ァゾ口） [3， 4一 c] 1， 4, 5—トリァザナフタレン、
(108) 4一イソブチルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4ートリア ゾロ） [3， 4— c] 1， 4， 5—トリアザナフタレン、
(109) 4ーブチルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1 , 2， 4—トリアゾロ）
[3, 4— c] 1, 4, 5—トリァザナフタレン、
(110) 4ーシクロペンチルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1 , 2， 4—ト リアゾロ） [3， 4一 c] 1， 4， 5—トリアザナフ夕レン、
(111) 6—二トロ一 4—フエ二ルチオ一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(112) 6—エトキシカルボ二ルー 4一フエ二ルチオ一 （5—トリフルォロメチ ル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(113) 6—エトキシカルボ二ルー 4—イソプロピルチオ一 （5—トリフルォロ メチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン、
(114) 8—カルボキシ一 4一フエ二ルチオ一 （5—トリフルォロメチルー 1 , 2， 4一トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン、
(115) 8—カルボキシ一 4—イソプロピルチオ一 （ 5—トリフルォロメチル一 1, 2， 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(116) 4—イソプロピルチオ一 8—メ トキシカルボ二ルー （5—トリフルォロ メチルー 1， 2, 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン、
(117) 4 - (4一フルオロフェニル） チォ一 8—メ トキシカルボ二ルー （5— トリフルォロメチル一 1, 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(118) 4一 （3—ヒドロキシプロピル） チォ一 8—メ トキシカルボニル一 （5 一トリフルォロメチル一 1 , 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリ ン、
(119) 4— (イミダゾ一ルー 2—ィル） チォー 8—メ トキシカルボニル一 （5 一トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリ ン、
(120) 7—クロロー 4ーィソプロピルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(121) 8—クロ口一 4—イソプロピルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(122) 4一 （4—フルオロフェニル） チォ一 （5—トリフルォロメチル一 1 , 2， 4一トリァゾ口） [3， 4— c] 1, 4， 5—トリァザナフタレン、
(123) 4一 （3—ヒドロキシプロピル） チォ一 （ 5—トリフルォロメチルー 1， 2, 4—トリァゾ口） [3, 4— c] 1， 4， 5—トリァザナフタレン、
(124) 8—クロ口一 4— (4—フルオロフェニル） チォ一 （5—トリフルォロ メチル一 1, 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(125) 8—クロロー 4— (3—ヒドロキシプロピル） チォー （5—トリフルォ ロメチル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3— a】 キノキサリン、
(126) 4—イソブチルォキシ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリ ァゾ口） [3， 4— c] 1, 4， 5—トリアザナフタレン、
(127) 6—クロ口一 4一イソブチルチオ一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(128) 6， 8—ジクロ口一 4—イソブチルチオ一 （ 5—トリフルォロメチルー 1, 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(129) 4一イソブチルチオ一 8—トリフルォロメチル一 （ 5—トリフルォロメ チル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(130) 8—フルオロー 4—イソブチルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン、
(131) 6， 8—ジブ口モー 4一イソブチルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(132) 4一 （4一フルオロフェニル） チォ一 8—フルオロー （5—トリフルォ ロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(133) 8 _フルオロー 4一 （3—ヒドロキシプロピル） チォ一 （5—トリフル ォロメチルー 1 , 2， 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(134) 4— (3—ヒドロキシー 3—メチルブチル） チォ一 （5—トリフルォロ メチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [3， 4— c] 1， 4， 5—トリアザナフ 夕レン、
(135) 8—クロロー 4一 （3—ヒドロキシ一 3—メチルブチル） チォ一 （5— トリフルォロメチル一 1, 2, 4—トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン、
(136) (土） 一 8—クロ口一 4— (3—ヒドロキシブチル） チォー （5—トリ フルォロメチル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(137) 8—クロ口一 4— (3—ヒドロキシ一 2, 2—ジメチルプロピル） チォ ― (5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノ キサリン、
(138) 8—クロ口一 4— (2—ヒドロキシ一 2—メチルプロピル） チォー （5 —トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリ ン、
(139) 8—クロ口一 4—イソブチルチオ一 6—メ トキシカルボ二ルー （5—ト リフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(140) 8—クロ口一 4一 （4一フルオロフェニル） チォ一6—メ トキシカルボ ニル一 （5—ト リフルォロメチルー 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(141) 8—クロ口一 4一 （4—ヒドロキシブチル） チォ一 （5—トリフルォロ メチル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(142) 8—クロロー 4一 [ [1一 [ [ 1 - (ヒドロキシメチル） シクロプロピ ルー 1一ィル] メチルスルファニルメチル] シクロプロピル一 1—ィル] メチ ルォキシ] ― ( 5—トリフルォロメチルー 1 , 2, 4—トリァゾ口） [4, 3 -a] キノキサリン、
(143) 4— [1— (ヒ ドロキシ） シクロプロピル一 1一ィル] メチルチオ一 （5 —トリフルォロメチル一 1, 2， 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリ ン、
(144) 4— [1— (ヒ ドロキシ） シクロプロピル一 1—ィル] メチルチオ一 8 一クロロー （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(145) 4一 （3—ヒドロキシ一 2， 2—ジメチルプロピル） チォ一 （5—トリ フルォロメチル一 1， 2， 4— トリァゾ口） [3， 4— c] 1， 4， 5—ト リ ァザナフタレン、
(146) 4 - (4ーヒドロキシブチル） チォー （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [3， 4— c] 1， 4, 5—トリアザナフタレン、
(147) (土） 一4一 （3—ヒドロキシブチル） チォー （5—トリフルォロメチ ルー 1 , 2, 4一トリァゾ口） [3， 4一 c] 1， 4， 5—ト リァザナフタ レ ン、
(148) 4—イソプチルチオ一 6, 7， 8， 9—テトラヒ ドロー （5—トリフル ォロメチル一 1, 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(149) 4一 （4—ヒ ドロキシブチル） チォ一 6， 7, 8, 9—テトラヒ ドロ一 (5—トリフルォロメチル一 1 , 2, 4—トリァゾ口） [4, 3— a] キノキ サリン、
(150) 8—フルオロー 4— (4ーヒドロキシブチル） チォ一 （5—トリフルォ ロメチル一 1, 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(151) 8—フルオロー 4一 （2—ヒドロキシェチル） チォ一 （5—トリフルォ ロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(152) (±) —4一 （3—ヒドロキシー 2—メチルプロピル） チォ一 （5—ト リフルォロメチル一 1, 2， 4一トリァゾ口） [3， 4— c] 1， 4， 5— ト リァザナフタレン、
(153) 4一イソブチルチオ一 8—ニトロ一 （5—トリフルォロメチルー 1 , 2, 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(154) 4一 （3—ヒドロキシプロピル） チォ一 8—ニトロ一 （ 5—トリフルォ ロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(155) 4一 （4ーヒドロキシブチル） チォー 8—二トロー （5—トリフルォロ メチル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4, 3 _ a] キノキサリン、
(156) 4 - (5—ヒドロキシペンチル） チォー （5—トリフルォロメチル一 1 , 2， 4—トリァゾ口） [3, 4— c] 1， 4， 5—トリアザナフタレン、
(157) 4— (6—ヒドロキシへキシル） チォ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [3， 4 - c ] 1， 4， 5—トリアザナフタレン、
(158) 8—クロロー 4一 （5—ヒドロキシペンチル） チォ一 （5—トリフルォ ロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(159) 8—クロロー 4ー （6—ヒドロキシへキシル） チォ _ (5—トリフルォ ロメチル一 1, 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(160) 4一 [1— (ヒドロキシメチル） シクロプロピル一 1一ィル] メチルチ ォー （5—トリフルォロメチル一 1 , 2， 4—トリァゾ口） [3， 4 - c] 1， 4, 5—トリアザナフタレン、
(161) 8—フルオロー 4— (5—ヒドロキシペンチル） チォ一 （5—トリフル ォロメチル一 1, 2， 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(162) 8—フルオロー 4一 （6—ヒドロキシへキシル） チォ一 （5—トリフル ォロメチル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(163) 4—イソブチルチオ一 7—メ トキシカルボニル一 （ 5—トリフルォロメ チル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(164) 8—ヒ ドロキシメチル一 4—イソブチルチオ一 （5— トリフルォロメチ ルー 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(165) 8—ヒ ドロキシメチルー 4— (3—ヒ ドロキシプロピル） チォ一 （5— トリフルォロメチルー 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(166) 8—クロ口一 4一 [1— (ヒ ドロキシメチル） シクロプロピル一 1—ィ ル] メチルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4 _トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(167) (土） 一8—クロロー 4— (3—ヒ ドロキシ一 2—メチルプロピル） チ ォー （5— トリ フルォロメチル一 1 , 2, 4— トリァゾ口） [4， 3 - a] キ ノキサリン、
(168) 8—ブロモー 4—イソブチルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(169) 8—ブロモ一 4— (3—ヒ ドロキシプロピル） チォ一 （5—トリフルォ ロメチル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン、
(170) 8—ブロモー 4一 （4ーヒ ドロキシブチル） チォ一 （5— トリフルォロ メチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(171) 4—イソブチルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリア ゾロ） [4, 3— a] 1， 4， 5 トリァザナフタレン、
(172) 4—シクロペンチルチオ一 6—ヒ ドロキシメチル一 （ 5—トリフルォロ メチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン、
(173) 4—シクロへキシルチオ一 6—ヒ ドロキシメチル一 （5— トリフルォロ メチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン、
(174) (士） 一8—フルオロー 4一 （2—ヒ ドロキシプロピル） チォー （5— トリフルォロメチル一 1, 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(175) (土） 一8—フルオロー 4一 （3—ヒ ドロキシー 2—メチルプロピル） チ才一 （5—ト リフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a ] キノキサリン、
(176) 4ーブチルチオ一 6—ヒドロキシメチル一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4 _トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(177) 4— (4—フルオロフェニル） チォ一 6—ヒドロキシメチル一 （5—ト リフルォロメチル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(178) 4—ブチルチオ一 8—クロロー 6—ヒドロキシメチルー （5—トリフル ォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(179) 8—クロロー 4—シクロへキシルチオ一 6—ヒドロキシメチル一 （5― トリフルォロメチル一 1, 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(180) (土） 一8—クロロー 4一 （2—ヒドロキシプロピル） チォ一 （5—ト リフルォロメチル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(181) (土） 一4一 （2—ヒドロキシプロピル） チォ一 （5—トリフルォロメ チル一 1, 2, 4—トリァゾ口） [3， 4— c ] 1， 4， 5—トリァザナフタ レン、
(182) 6—ヒドロキシメチル一 4—イソブチルチオ一 （5—トリフルォロメチ ル一 1, 2， 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン、
(183) 8—クロロー 4— (4—フルオロフェニル） チォ一 6—ヒドロキシメチ ル一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4一 トリァゾ口） [4， 3 - a] キ ノキサリン、
(184) 8—クロロー 4ーシクロペンチルチオ一 6—ヒドロキシメチル一 （5— トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(185) 4— (4—ヒドロキシプロピル） チォ一 8—トリフルォロメチル一 （5 —トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリ ン、
(186) 4一 （4—ヒドロキシブチル） チォ一 8—トリフルォロメチル一 （5— トリフルォロメチル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(187) 4— (4—ヒドロキシペンチル） チォ一 8—トリフルォロメチルー （5 —トリフルォロメチルー 1， 2 , 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリ ン、
(188) (土） 一シス一 8—フルオロー 4— [2— （ヒ ドロキシメチル） シクロ プロピル] メチルチオ一 （5— トリフルォロメチル一 1， 2， 4一 トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(189) (土） 一シス一 8—クロ口一 4一 [2 - (ヒ ドロキシメチル） シクロブ 口ピル] メチルチオ一 （5—ト リフルォロメチル一 1 , 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(190) 4ーシクロへキシルチオ一8 _フルオロー 6—ヒ ドロキシメチル一 （5 —トリフルォロメチルー 1， 2 , 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリ ン、
(191) 4—ブチルチオ一 8—フルオロー 6—ヒ ドロキシメチル一 （5— トリフ ルォロメチル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(192) 4ーシクロペンチルチオ一 8—フルオロー 6—ヒ ドロキシメチル一 （5 —トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリ ン、
(193) 8—フルオロー 4— (4一フルオロフェニル） チォ一 6—ヒ ドロキシメ チル一 （5—ト リフルォロメチルー 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3 - a ] キノキサリン、
(194) 8—フルオロー 6—ヒ ドロキシメチル一 4—ィソブチルチオ一 （5—ト リフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(195) 8—クロ口一 4—ァリルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4 一トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン、
(196) 4—ァリルチオ一 8—フルオロー （5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(197) 4ーァリルチオ一 （5—トリフルォロメチルー 1, 2, 4—トリァゾ口）
[3， 4 - c ] 1， 4， 5—トリァザナフタレン、
(198) (土） 一シス一 4— [2 - (ヒ ドロキシメチル） シクロプロピル] メチ ルチオ一 （5—トリフルォロメチルー 1 , 2， 4—トリァゾ口） [3， 4 - c] 1， 4， 5—トリァザナフタレン、
(199) 8—クロ口一 4一 （4—ヒ ドロキシ一 2—ブテニル） チォ一 （5—トリ フルォロメチル一 1, 2， 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(200) 8—フルオロー 4一 （4ーヒドロキシ一 2—ブテニル） チォー （5—ト リフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(201) 4— (4—ヒ ドロキシ一 2—ブテニル） チォー （5—トリフルォロメチ ル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [3， 4— c] 1， 4， 5—ト リァザナフタ レ ン、
(202) (土） 一トランス一 8 _フルオロー 4— [2— （ヒ ドロキシメチル） シ クロプロピル] メチルチオ一 （ 5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4—トリア ゾロ） [4， 3— a] キノキサリン、
(203) (土） 一トランス一 8—クロロー 4一 [2— （ヒ ドロキシメチル） シク 口プロピル] メチルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4一トリァゾ 口） [4， 3— a] キノキサリン、
(204) (土） 一トランス一 4一 [2— （ヒ ドロキシメチル） シクロプロピル] メチルチオ一 （ 5—トリフルォロメチルー 1， 2, 4—トリァゾ口） [3， 4 一 c] 1， 4， 5—トリァザナフタレン、
(205) 4ーシクロプロピルメチルチオ一 8—ヒ ドロキシメチルー （5—トリフ ルォロメチル一 1 , 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(206) (±) —8—フルオロー 4一 （2—ヒ ドロキシメチルブチル） チォー （5 一トリフルォロメチル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリ ン、
(207) (土） 一8—クロ口一 4— (2—ヒドロキシメチルブチル） チォ一 （5 一トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリ ン、
(208) (土） 一4一 （2—ヒ ドロキシメチルブチル） チォ一 （5—トリフルォ ロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [3， 4—c] 1， 4， 5—トリァザナ フタレン、
(209) 4— (シクロプロピルメチル） チォ一 7—メ トキシカルボニル一 （5— トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [3， 4— c ] 1， 4， 5 - トリァザナフタレン、
(210) 4ーシクロペンチルチオ一 8—ヒ ドロキシメチル一 （ 5—トリフルォロ メチルー 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a〕 キノキサリン、
(211) 4—シクロへキシルチオ一 8—ヒ ドロキシメチル一 （ 5—トリフルォロ メチル _ 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(212) 4—ブチルチオ一 8—ヒ ドロキシメチル一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン、
(213) 8—クロロー 4一 （シクロプロピルメチル） チォ一 （5—トリフルォロ メチル一 1, 2， 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン、
(214) 4— (シクロプロピルメチル） チォ一 8—フルオロー （5—トリフルォ ロメチル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(215) 4— (シクロプロピルメチル） チォー （5—トリフルォロメチル一 1 , 2， 4一トリァゾ口） [3， 4— c] 1， 4， 5—トリァザナフタレン、
(216) 4ーシクロプロピルメチルチオ一 8—フルオロー 6—ヒ ドロキシメチ ル一 （5—トリ フルォロメチル一 1， 2， 4— トリァゾ口） [4， 3 - a] キ ノキサリン、
(217) 4一フエ二ルチオ一 7—ァミノ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4— トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(218) 6—アミノー 4一フエ二ルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン、
(219) 8—アミノー 4一フエ二ルチオ一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(220) 4—ベンジルー （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口）
[4, 3 - a] キノキサリン、
(221) 4—イソブチル一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口）
[4， 3 - a] キノキサリン、
(222) 4—メチルー （5—トリフルォロメチルー 1 , 2， 4— トリァゾ口） [4
3 - a] キノキサリン、
(223) 4—イソプロピル一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4一 トリァゾ 口） [4， 3— a] キノキサリン、
(224) 4—フエ二ルー （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口）
[4， 3 - a] キノキサリン、
(225) 4— (チォフェン一 3—ィル） 一 （5— トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(226) 4— (フラン一 3—ィル） 一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2, 4— トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン、
(227) 4一 （4—ジメチルァミノフエニル） 一 （5— トリフルォロメチルー 1 , 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(228) 4—フエ二ルチオーテ トラゾロ [1, 5— a] キノキサリン、
(229) 4—ァリルチオ一テトラゾロ [1, 5— a] キノキサリン、
(230) 4一フエニルスルフィニル一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2, 4— トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(231) 4—イソプロピルスルフィニル一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2，
4—トリァゾ口） [3， 4— c] 1， 4， 5—トリァザナフタレン、
(232) 6— tーブチルァミノ一 4—フエ二ルチオ一 （5—トリフルォロメチル — 1, 2, 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン、
(233) 6—ァセチルァミノ一 4—フエ二ルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(234) 6—メチルアミノー 4—フエ二ルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(235) 8—メチルァミノ一4一フエ二ルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(236) 4—イソプロピルチオメチル一 （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4 —トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン、
(237) 4ーシクロペンチルチオメチルー （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(238) 4一フエ二ルチオメチルー （ 5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—ト リアゾロ） [4， 3 - a] キノキサリン、
(239) 8—ヒ ドロキシメチル一 4—イソプロピルチオ一 （5—トリフルォロメ チルー 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(240) 7—ヒ ドロキシメチル一 4ーフエノキシ一 （5—トリフルォロメチルー 1, 2, 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(241) 8—ヒ ドロキシメチル一 4—フエノキシ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(242) 7—ヒ ドロキシメチルー 4一フエ二ルチオ一 （5—トリフルォロメチル — 1, 2, 4一トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン、
(243) 8—ヒ ドロキシメチル一 4一フエ二ルチオ一 （5—トリフルォロメチル — 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(244) 6—ヒ ドロキシメチル一 4—イソプロピルチオ一 （5—トリフルォロメ チル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン、
(245) 6ーヒ ドロキシメチル一 4一フエ二ルチオ一 （5—トリフルォロメチル 一 1, 2， 4一トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン、
(246) 6—ヒ ドロキシメチルー 4—イソプロピルチオ一 （5—トリフルォロメ チル一 1， 2， 4—トリァゾリノ） [4， 3— a] キノキサリン、
(247) 4一 （4—フルオロフェニル） チォー 8—ヒ ドロキシメチル一 （5—ト リフルォロメチルー 1, 2, 4—トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン、
(248) 8—クロ口一 6—ヒ ドロキシメチル一 4—イソブチルチオ一 （ 5—トリ フルォロメチルー 1, 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(249) 7—ヒ ドロキシメチル一 4一イソブチルチオ一 （5—トリフルォロメチ ルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(250) 4一 （シクロプロピルメチル） チォ一 7—ヒ ドロキシメチル一 （5—ト リフルォロメチルー 1， 2, 4一トリァゾ口） [3， 4 - c] 1， 4， 5— ト リァザナフタレン、
(251) 8—ホルミル一 4ーィソプロピルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1 , 2， 4一トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリ ン、
(252) 8—ホルミル一 4—イソブチルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(253) 4—イソプロピルチオ一 8— (2—メ トキシカルボ二ルェテニル）一（5 —トリフルォロメチル一 1 , 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリ ン、
(254) 4—イソプチルチオ一 8— （3—ォキソ一 1—ブテニル） ― (5—トリ フルォロメチル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリン、
(255) 8—（3—ヒドロキシ一 1—プロべニル）一 4—イソプロピルチオ一（5 —トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリ ン、
(256) 8—ビニル一 4—イソブチルチオ一 （ 5—トリフルォロメチルー 1 , 2， 4_トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン、
(257) 8 - (2—ヒドロキシェチル） 一4一イソブチルチオ一 （5—トリフル ォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン、
(258) 8 - (1—ヒ ドロキシェチル） 一4一イソブチルチオ一 （5—トリフル ォロメチル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(259) 6 - (2—ヒドロキシェチル） 一4一イソブチルチオ一 （5—トリフル ォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(260) 4—シクロペンチルチオ一 8— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 （5—トリ フルォロメチルー 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(261) 4ーシクロへキシルチオ一 8— （2—ヒドロキシェチル） 一 （5—トリ フルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン、
(262) 4—ブチルチオ一 8— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 （5—トリフルォロ メチルー 1， 2， 4一トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン、
(263) 8—ァセチルー 4一イソブチルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1 , 2, 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(264) 6—ブロモメチルー 4ーィソプロピルチオ一 （5— トリフルォロメチル — 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン、
(265) 6—アミノメチルー 4—イソプロピルチオ一 （5—トリフルォロメチル — 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(266) 8—アミノメチル一 4—イソプロピルチオ一 （5—トリフルォロメチル — 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(267) 6—ジメチルアミノメチルー 4一イソプロピルチ才ー （5—トリフルォ ロメチル一 1, 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(268) 8—ジメチルアミノメチルー 4一イソプロピルチオ一 （5—トリフルォ ロメチルー 1, 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(269) 4—メ トキシ一 8—メ トキシカルボ二ルー （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4, 3— a】 キノキサリン、
(270) 4ーメ トキシ一 8— （2—メ トキシカルボ二ルェテニル） 一 （5—トリ フルォロメチルー 1, 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(271) 4—メ トキシ一 8— （2—メ トキシカルボニルェチル） 一 （5—トリフ ルォロメチル一 1, 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(272) 4—イソブチル一8— (2—メ トキシカルボニルェチル） 一 （5—トリ フルォロメチル一 1, 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(273) 8— (3—ヒドロキシプロピル） 一4— ( 3—ヒ ドロキシプロピル） チ ォ一 （5—トリ フルォロメチル一 1 , 2， 4一 トリァゾ口） [4， 3 - a] キ ノキサリン、
(274) 8— ( 3—ヒドロキシプロピル） 一 4—イソブチルチオ一 （ 5—トリフ ルォロメチル一 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(275) 4—シクロへキシルチオ一 8— ( 3—ヒ ドロキシプロピル） 一 （5—ト リフルォロメチル一 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(276) 4—ブチルチオ一 8— (3—ヒ ドロキシプロピル） 一 （5—トリフルォ ロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(277) 4一 （4—フルオロフェニル） チォー 8— （3—ヒ ドロキシプロピル） - (5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—ト リァゾ口） [4， 3 - a] キノ キサリン、
(278) 4—シクロペンチルチオ一 8— (3—ヒ ドロキシプロピル） 一 （5— ト リフルォロメチルー 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(279) 4—ィソブチルチオ一 8—二トリルー （5—トリフルォロメチル一 1 , 2 , 4—トリァゾ口） [ 4， 3 - a] キノキサリン、
(280) 4一イソプロピルチオ一 8—二トリル一 （5—トリフルォロメチルー 1 , 2, 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(281) 4一 （4ーヒ ドロキシブチル） チォ一 8—二トリル一 （5 _トリフルォ ロメチルー 1 , 2， 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(282) 4一 （3—ヒ ドロキシプロピル） チォ一 8—二トリル一 （5—トリフル ォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(283) 8—力ルバモイル一 4一イソプロピルチオ一 （5—トリフルォロメチル — 1， 2, 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(284) 8 - (N， N—ジメチルカルバモイル） 一 4一フエ二ルチオ一 （5—ト リフルォロメチル一 1， 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(285) 8—力ルバモイルー 4一フエ二ルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1 , 2, 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(286) 8 - (N—フエ二ルカルバモイル） 一4—フエ二ルチオ一 （5—トリフ ルォロメチルー 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリン、
(287) 4—イソプロピルチオ一 8— (N—フエ二ルカルバモイル） ― (5—ト リフルォロメチルー 1， 2， 4一トリァゾ口） [4, 3— a] キノキサリン、
(288) 8— （N， N—ジメチルカルバモイル） 一 4—イソプロピルチオ一 （5 —トリフルォロメチルー 1， 2 , 4—トリァゾ口） [4, 3 - a] キノキサリ ン、
(289) 7—力ルバモイル一 4—イソプロピルチオ一 （5—トリフルォロメチル — 1, 2, 4—トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(290) 8— [N— (2—ヒ ドロキシェチル） 力ルバモイル] 一 4一イソプロピ ルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1 , 2， 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(291) 4—イソプロピルチオ一 8— [N- (2—モルホリノエチル） カルバモ ィル] ― (5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4一トリァゾ口） [4， 3 - a] キノキサリン、
(292) 8 - [N- (ジメチルアミノメチレン） 力ルバモイル] —4一イソプロ ピルチオ一 （5—トリフルォロメチル一 1 , 2 , 4—トリァゾ口） [4， 3— a] キノキサリンである請求の範囲 2に記載の化合物。
7. 請求の範囲 1に記載の一般式 （I) で示される縮合ピラジン化合物、 ま たはそれらの非毒性塩を有効成分として含有する、 各種炎症性疾患、 慢性関節 リウマチ、 アレルギー、 気管支喘息、 アトピー性皮膚炎、 乾癬、 虚血再灌流慯 害の抑制、 腎炎、 肝炎、 多発性硬化症、 潰瘍性大腸炎、 急性呼吸窮迫症候群、 移植臓器拒絶反応の抑制、 敗血症、 糖尿病、 自己免疫疾患、 癌転移、 動脈硬化、 A I DSの予防および治療剤。
8. 化合物が、
(1) 4一 （4—クロロフヱニル） チォ （1， 2， 4—トリァゾ口） 一 [4， 3— a] キノキサリン、
(2) 4 - (ピリミジン一 2—ィル） チォ （1， 2, 4—トリァゾ口） ― [4， 3 - a] キノキサリン、
(3) 4ーメ トキシカルボ二ルメチルチオ （5—メチル一 1， 2， 4—トリア ゾロ） 一 [4， 3— a] キノキサリン、
(4) 4一フエ二ルチオ一 8—クロ口 （5—トリフルォロメチル一 1 , 2， 4 —トリァゾ口） 一 [4， 3 - a] キノキサリン、
(5) 4—フヱニルメチルチオ （1, 2， 4_トリァゾ口） 一 [4, 3 - a ] キノキサリン、 (6) 4 - (2—クロ口フエニル） チォ （1， 2， 4一トリァゾ口） 一 [4， 3 - a] キノキサリン、
(7) 4一 （4ーメ トキシフエニル） チォ （ 1， 2， 4—トリアゾロ） 一 [4，
3— a] キノキサリン、
(8) 4—ァリルチオ （1， 2， 4—トリァゾ口） 一 [4， 3 - a] キノキサ リン、
(9) 4一 （4一クロ口フエニル） チォ （5—トリフルォロメチル一 1 , 2, 4—トリァゾ口） ― [4， 3— a] キノキサリン、
(10) 4一フエ二ルメチルチオ （5—トリフルォロメチル一 1， 2， 4—トリ ァゾ口） 一 [4, 3 - a] キノキサリン、
(11) 4一 （ピリジン一 2—ィル） チォ （5—トリフルォロメチル一 1 , 2,
4—トリァゾ口） 一 [4， 3— a] キノキサリン、
(12) 4—フエ二ルチオ （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） - [4， 3 - a] キノキサリン、
(13) 4— (4—メ トキシフエニル） チォ （5—トリフルォロメチルー 1， 2， 4—トリァゾ口） 一 [4， 3 - a] キノキサリン、 または
(14) 4—フエニル （5—メチルー 1, 2， 4—トリァゾ口） ― [4， 3— a] キノキサリン
である請求の範囲 1に記載の化合物、 またはそれらの非毒性塩を有効成分と し て含有する接着分子発現阻害剤。
PCT/JP1998/004931 1997-11-11 1998-10-30 Fused pyrazine compounds Ceased WO1999024434A1 (en)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98950472A EP1050535A4 (en) 1997-11-11 1998-10-30 CONDENSED PYRAZINE DERIVATIVES
HU0004359A HUP0004359A3 (en) 1997-11-11 1998-10-30 Fused pyrazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR1020007005093A KR20010031983A (ko) 1997-11-11 1998-10-30 축합 피라진 화합물
BR9814628-9A BR9814628A (pt) 1997-11-11 1998-10-30 Derivados de pirazina fundidos
AU96511/98A AU9651198A (en) 1997-11-11 1998-10-30 Fused pyrazine compounds
US09/554,166 US6451796B1 (en) 1997-11-11 1998-10-30 Fused pyrazine compounds
CA002310072A CA2310072A1 (en) 1997-11-11 1998-10-30 Fused pyrazine compounds
NO20002451A NO20002451L (no) 1997-11-11 2000-05-11 Kondenserte pyrazinforbindelser

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9/323945 1997-11-11
JP32394597 1997-11-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1999024434A1 true WO1999024434A1 (en) 1999-05-20

Family

ID=18160393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1998/004931 Ceased WO1999024434A1 (en) 1997-11-11 1998-10-30 Fused pyrazine compounds

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6451796B1 (ja)
EP (1) EP1050535A4 (ja)
KR (2) KR20010031983A (ja)
CN (1) CN1285834A (ja)
AU (1) AU9651198A (ja)
BR (1) BR9814628A (ja)
CA (1) CA2310072A1 (ja)
HU (1) HUP0004359A3 (ja)
NO (1) NO20002451L (ja)
TR (1) TR200001728T2 (ja)
WO (1) WO1999024434A1 (ja)
ZA (1) ZA9810271B (ja)

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000034278A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-15 Toray Industries, Inc. Triazolo derivatives and chemokine inhibitors containing the same as the active ingredient
JP2009523820A (ja) * 2006-01-23 2009-06-25 アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド ５−リポキシゲナーゼの三環系抑制剤
JP2012502067A (ja) * 2008-09-10 2012-01-26 カリプシス・インコーポレーテッド 疾患の治療のためのヒスタミン受容体の複素環阻害剤
US8168637B2 (en) 2001-07-06 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
US9493442B2 (en) 2014-02-13 2016-11-15 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US9493450B2 (en) 2014-02-13 2016-11-15 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
JP2016540742A (ja) * 2013-11-07 2016-12-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｒｄ４阻害薬としてのトリアゾロピラジン誘導体
US9670210B2 (en) 2014-02-13 2017-06-06 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9695168B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,5-α]pyridines and imidazo[1,5-α]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9695180B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
US9944647B2 (en) 2015-04-03 2018-04-17 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as LSD1 inhibitors
US10166221B2 (en) 2016-04-22 2019-01-01 Incyte Corporation Formulations of an LSD1 inhibitor
JP2019503389A (ja) * 2016-02-12 2019-02-07 イーライ リリー アンド カンパニー Ｐｄｅ１阻害剤
US10329255B2 (en) 2015-08-12 2019-06-25 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10234425A1 (de) * 2002-07-29 2004-02-12 Bayer Ag Substituierte Thiazine als Materialschutzmittel
BRPI0407926A (pt) 2003-03-27 2006-02-21 Pfizer Prod Inc 4-amino[1,2,4]triazol[4,3-a]quinoxalinas substituìdas
EP2142551B1 (en) * 2007-04-17 2015-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
CA2848154C (en) * 2011-09-30 2020-04-28 C&C Research Laboratories Novel heterocyclic derivatives and their uses
US9266891B2 (en) 2012-11-16 2016-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazines that are BRD4 inhibitors
CN106212487B (zh) * 2016-07-28 2018-11-13 浙江工业大学 一种含甲氧基苯并吡嗪结构的1,2,4-三唑衍生物作为杀菌剂的应用
AR112346A1 (es) 2017-08-10 2019-10-16 Lilly Co Eli Derivados de [1,2,4]triazolo
CN112979659B (zh) * 2021-02-22 2022-07-08 中国医科大学 一类HIF-2α小分子抑制剂的制备及用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51149299A (en) * 1975-06-10 1976-12-22 Lilly Co Eli Production of 4*55 dihydrotetrazolo *1*55a* quinoxalines
JPS51151329A (en) * 1975-06-10 1976-12-25 Lilly Co Eli Agricultural antibacterial agent
JPS5759872A (en) * 1980-09-30 1982-04-10 Sogo Yatsukou Kk Novel imidazole derivative and its preparation
JPH0320276A (ja) * 1989-06-06 1991-01-29 Wellcome Found Ltd:The 抗痙攣性ピラジン
FR2662163A1 (fr) * 1990-05-16 1991-11-22 Lipha Nouvelles 8-amino-1,2,4-triazolo(4,3-a) pyrazines, procedes de preparation et medicaments les contenant.

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1146770A (en) 1967-02-03 1969-03-26 Ici Ltd S-triazolo[4,3-a]pyrazine derivatives
GB1235910A (en) 1968-12-10 1971-06-16 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
US4191767A (en) 1977-01-07 1980-03-04 Westwood Pharmaceuticals, Inc. Method for treating fungal infection in mammals with imidazo [1,2-a]quinoxalines
US4198508A (en) 1977-01-07 1980-04-15 Westwood Pharmaceuticals Inc. Process for preparing 4-substituted imidazo[1,2-a]quinoxalines
US4160097A (en) 1977-01-07 1979-07-03 Westwind Pharmaceuticals, Inc. 1-(2-Phenylureylene)imidazoles
US4200750A (en) 1977-01-07 1980-04-29 Westwood Pharmaceuticals Inc. 4-Substituted imidazo [1,2-a]quinoxalines
US4191766A (en) 1977-01-07 1980-03-04 Westwood Pharmaceuticals, Inc. Method for reducing immunological response
SE439308B (sv) 1978-08-02 1985-06-10 Roussel Uclaf Imidazo(1,2-a)kinoxaliner och farmaceutiska kompositioner derav
HU221425B (en) 1990-11-06 2002-10-28 Yamanouchi Pharma Co Ltd Condensed pyrazine derivatives, process for their production and pharmaceutical preparations containing these compounds
DK31093D0 (ja) 1993-03-19 1993-03-19 Novo Nordisk As
EP0698024B1 (en) 1993-05-06 1997-01-22 Novo Nordisk A/S [1,2,4]TRIAZOLO [4,3-a]QUINOXALINE COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND USE
US5840732A (en) 1994-06-20 1998-11-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Imidazopyridine or imidazopyrimidine compounds, their production and use
EP0705834A1 (de) 1994-07-27 1996-04-10 Ciba-Geigy Ag Azaaliphatisch Überbrückte Chinoxalin-2,3-dione
SK282457B6 (sk) 1994-09-16 2002-02-05 Novo Nordisk A/S [1,2,4]Triazolo[4,3-a]chinoxalinónové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok, spôsob prípravy [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalinónových zlúčenín a ich použitie
CN1083842C (zh) 1994-09-16 2002-05-01 诺沃挪第克公司 [1,2,4]三唑并[4,3－a]喹喔啉酮衍生物,其制备和用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51149299A (en) * 1975-06-10 1976-12-22 Lilly Co Eli Production of 4*55 dihydrotetrazolo *1*55a* quinoxalines
JPS51151329A (en) * 1975-06-10 1976-12-25 Lilly Co Eli Agricultural antibacterial agent
JPS5759872A (en) * 1980-09-30 1982-04-10 Sogo Yatsukou Kk Novel imidazole derivative and its preparation
JPH0320276A (ja) * 1989-06-06 1991-01-29 Wellcome Found Ltd:The 抗痙攣性ピラジン
FR2662163A1 (fr) * 1990-05-16 1991-11-22 Lipha Nouvelles 8-amino-1,2,4-triazolo(4,3-a) pyrazines, procedes de preparation et medicaments les contenant.

Non-Patent Citations (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"AUSBEUTEN UND PHYSIKALISCHE DATEN DER 2-AMINOMETHYLEN-CYCLOALKANONE(1-3)A)B).", ZEITSCHRIFT FUER CHEMIE (STUTTGART), vol. 18., no. 07., 1 January 1978 (1978-01-01), pages 257/258., XP002915783, ISSN: 0044-2402 *
"SYNTHESEN UND REAKTIONEN VON 6-NITRO-CHINOXALINEN 1,2).", ZEITSCHRIFT FUER CHEMIE (STUTTGART), vol. 25., no. 12., 1 June 1985 (1985-06-01), pages 431., XP002915775, ISSN: 0044-2402 *
BRADAC J., ET AL.: "TELESUBSTITUTION AND OTHER TRANSFORMATIONS OF IMIDAZO¬1,2-A¾- AND S-TRIAZOLO¬4,3-A¾PYRAZINES.", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 42., no. 26., 1 January 1977 (1977-01-01), US, pages 4197 - 4201., XP002915785, ISSN: 0022-3263, DOI: 10.1021/jo00862a005 *
CAMPAIGNE E., MCLAUGHLIN A.R.: "SOME 4-ALKYL S-TRIAZOLO¬4,3-A¾QUINOXALINES (1).", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, WILEY-BLACKWELL PUBLISHING, INC., US, vol. 20., no. 03., 1 May 1983 (1983-05-01), US, pages 781/782., XP002915777, ISSN: 0022-152X, DOI: 10.1002/jhet.5570200354 *
Chemical Abstracts Service (C A S); 1 January 1900 (1900-01-01), XP002915768, Database accession no. 123-339992 *
Chemical Abstracts Service (C A S); 1 January 1900 (1900-01-01), XP002915769, Database accession no. 123-9412 *
Chemical Abstracts Service (C A S); 1 January 1900 (1900-01-01), XP002915770, Database accession no. 116-59325 *
Chemical Abstracts Service (C A S); 1 January 1900 (1900-01-01), XP002915784, Database accession no. 88-136565 *
Chemical Abstracts Service (C A S); 1 January 1900 (1900-01-01), XP002915786, Database accession no. 87-106 *
Chemical Abstracts Service (C A S); 1 January 1900 (1900-01-01), XP002915787, Database accession no. 86-171378 *
Chemical Abstracts Service (C A S); 1 January 1900 (1900-01-01), XP002915789, Database accession no. 74-76394 *
Chemical Abstracts Service (C A S); 1 January 1900 (1900-01-01), XP002915790, Database accession no. 71-49891 *
Chemical Abstracts Service (C A S); 1 January 1900 (1900-01-01), XP002915791, Database accession no. 69-77232 *
KOREN B., STANOVNIK B., TISLER M.: "A NOVEL SYNTHESIS AND TRANSFORMATIONS OF 1H-PYRAZINO/2,3-E/-1,3,4- THIADIAZINE DERIVATIVES.", HETEROCYCLES: INTERNATIONAL JOURNAL FOR REVIEWS AND COMMUNICATIONS IN HETEROCYCLIC CHEMISTRY, JAPAN INSTITUTE OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, JP, vol. 23., no. 04., 1 January 1985 (1985-01-01), JP, pages 913 - 925., XP002915776, ISSN: 0385-5414 *
LIPPMANN E., STEINER D., SHILOV W.: "REAKTIONEN MIT 3-CHLOR-CHINOXALIN-2-CARBALDEHYD 1,2).", ZEITSCHRIFT FUER CHEMIE (STUTTGART), vol. 30., no. 07., 1 January 1990 (1990-01-01), pages 251/252., XP002915771, ISSN: 0044-2402 *
LIPPMANN E., TOBER E.: "SYNTHESEN UND REAKTIONEN VON TETRAZOLO¬1,5-A¾CHINOXALINEN.", JOURNAL FUER PRAKTISCHE CHEMIE (LEIPZIG), vol. 324., no. 02., 1 January 1982 (1982-01-01), pages 329 - 334., XP002915778, ISSN: 0021-8383, DOI: 10.1002/prac.19823240217 *
NAGARAJAN K., ET AL.: "DISPLACEMENT REACTIONS OF 2,3-DICHLORO-6-NITROQUINOXALINE SYNTHESIS OF S-TRIAZOLOÚ3,4-A¾QUINOXALINE.", INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, JODHPUR, IN, vol. 25B., no. 07., 1 July 1986 (1986-07-01), IN, pages 739/740., XP002915774 *
OHMORI J., ET AL.: "8-(1H-IMIDAZOL-1-YL)-7-NITRO-4(5H)-IMIDAZOÚ1,2-A¾QUINOXALINONE AND RELATED COMPOUNDS: SYNTHESIS AND STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS FOR THE AMPA-TYPE NON-NMDA RECEPTOR.", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 40., no. 13., 1 January 1997 (1997-01-01), US, pages 2053 - 2063., XP002915766, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm960664c *
PLE N., ET AL.: "NEW ROUTE TO AMINODIAZINES VIA METALATION REACTION. SYNTHESIS OF AN AZA ANALOGUE OF NEVIRAPINE: DIAZINES XV.", SYNTHESIS, GEORG THIEME VERLAG, STUTTGART, DE., vol. 07., 1 January 1996 (1996-01-01), STUTTGART, DE., pages 838 - 842., XP002915767, ISSN: 0039-7881, DOI: 10.1055/s-1996-4303 *
POLSON J. B., ET AL.: "ANALYSIS OF THE RELATIONSHIP BETWEEN PHARMACOLOGICAL INHIBITION OF CYCLIC NUCLEOTIDE PHOSPHODIESTERASE AND RELAXATION OF CANINE TRACHEAL SMOOTH MUSCLE.", BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, ELSEVIER, US, vol. 28., 1 January 1979 (1979-01-01), US, pages 1391 - 1395., XP002915780, ISSN: 0006-2952, DOI: 10.1016/0006-2952(79)90442-8 *
SARGES R., ET AL.: "4-AMINOÚ1,2,4¾TRIAZOLOÚ4,3-ALPHA¾ QUINOXALINES. A NOVEL CLASS OF POTENT ADENOSINE RECEPTOR ANTAGONISTS AND POTENTIAL RAPID-ONSET ANTIDEPRESSANTS.", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 33., no. 08., 1 January 1990 (1990-01-01), US, pages 2240 - 2254., XP002915772, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm00170a031 *
SCHENLLER S.W., MAY J.L.: "FORMYCIN ANALOGS. I. MODEL STUDIES IN THE PREPARATION OF AN ISOMER OF FORMYCIN AND RELATED DERIVATIVES (S-TRIAZOLO¬4,3-A¾PYRAZINES).", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, WILEY-BLACKWELL PUBLISHING, INC., US, vol. 15., no. 06., 1 September 1978 (1978-09-01), US, pages 987 - 992., XP002915782, ISSN: 0022-152X, DOI: 10.1002/jhet.5570150616 *
See also references of EP1050535A4 *
STOESSER R., SIEGMUND M., WESTPHAL G.: "EPR- UND EMISSIONSSPEKTROSKOPISCHE UNTERSUCHUNGEN AN CHINOXALINEN UND S-TRIAZOLO-Ú4,3-A¾CHINOXALINEN.", TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 34., 1 January 1978 (1978-01-01), AMSTERDAM, NL, pages 2701 - 2704., XP002915781, ISSN: 0040-4020, DOI: 10.1016/0040-4020(78)88407-5 *
VOGEL M., LIPPMANN E.: "SYNTHESE BIS-AZOLO¬A,C¾KONDENSIERTER CHINOXALINE. II. DARSTELLUNG AUS 4-FORMYL-AZOLO¬A¾CHINOXALINEN 2).", JOURNAL FUER PRAKTISCHE CHEMIE (LEIPZIG), vol. 331., no. 01., 1 January 1989 (1989-01-01), pages 75 - 81., XP002915773, ISSN: 0021-8383, DOI: 10.1002/prac.19893310112 *
WENTRUP C., ET AL.: "CYCLISCHE CARBODIIMIDE BEI UMLAGERUNGEN VON NITRENEN.", ANGEWANDTE CHEMIE, WILEY - V C H VERLAG GMBH & CO. KGAA, DE, vol. 92., no. 07., 1 January 1980 (1980-01-01), DE, pages 556/557., XP002915779, ISSN: 0044-8249, DOI: 10.1002/ange.19800920714 *
YURUGI S., MIYAKE A., TOMIMOTO M.: "STUDIES ON THE SYNTHESES OF N-HETEROCYCLIC COMPOUNDS XVI. ON THE REACTION OF FUSED S-TRIAZOLO-DERIVATIVES.", TAKEDA KENKYUSHO HO - JOURNAL OF THE TAKEDA RESEARCH LABORATORIES., OSAKA., JP, vol. 32., no. 02., 1 January 1973 (1973-01-01), JP, pages 111 - 117., XP002915788, ISSN: 0371-5167 *

Cited By (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000034278A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-15 Toray Industries, Inc. Triazolo derivatives and chemokine inhibitors containing the same as the active ingredient
US8168637B2 (en) 2001-07-06 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
US8440668B2 (en) 2001-07-06 2013-05-14 Merck Sharp & Dohme Corp Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of type 2 diabetes
JP2009523820A (ja) * 2006-01-23 2009-06-25 アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド ５−リポキシゲナーゼの三環系抑制剤
JP2012502067A (ja) * 2008-09-10 2012-01-26 カリプシス・インコーポレーテッド 疾患の治療のためのヒスタミン受容体の複素環阻害剤
JP2016540742A (ja) * 2013-11-07 2016-12-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｒｄ４阻害薬としてのトリアゾロピラジン誘導体
US9493450B2 (en) 2014-02-13 2016-11-15 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US9493442B2 (en) 2014-02-13 2016-11-15 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US9670210B2 (en) 2014-02-13 2017-06-06 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US11247992B2 (en) 2014-02-13 2022-02-15 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US11155532B2 (en) 2014-02-13 2021-10-26 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US10717737B2 (en) 2014-02-13 2020-07-21 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US10676457B2 (en) 2014-02-13 2020-06-09 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US10513493B2 (en) 2014-02-13 2019-12-24 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US9994546B2 (en) 2014-02-13 2018-06-12 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US10300051B2 (en) 2014-02-13 2019-05-28 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US10174030B2 (en) 2014-02-13 2019-01-08 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US10125133B2 (en) 2014-07-10 2018-11-13 Incyte Corporation Substituted [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridines and substituted [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9695168B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,5-α]pyridines and imidazo[1,5-α]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US10112950B2 (en) 2014-07-10 2018-10-30 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US10138249B2 (en) 2014-07-10 2018-11-27 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
US10047086B2 (en) 2014-07-10 2018-08-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
US10968221B2 (en) 2014-07-10 2021-04-06 Incyte Corporation Substituted [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9695180B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US10556908B2 (en) 2014-07-10 2020-02-11 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US10640503B2 (en) 2014-07-10 2020-05-05 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
US9944647B2 (en) 2015-04-03 2018-04-17 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as LSD1 inhibitors
US10800779B2 (en) 2015-04-03 2020-10-13 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as LSD1 inhibitors
US11401272B2 (en) 2015-04-03 2022-08-02 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as LSD1 inhibitors
US10723700B2 (en) 2015-08-12 2020-07-28 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor
US10329255B2 (en) 2015-08-12 2019-06-25 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor
US11498900B2 (en) 2015-08-12 2022-11-15 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor
JP2019503389A (ja) * 2016-02-12 2019-02-07 イーライ リリー アンド カンパニー Ｐｄｅ１阻害剤
US10166221B2 (en) 2016-04-22 2019-01-01 Incyte Corporation Formulations of an LSD1 inhibitor
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same
US11512064B2 (en) 2018-08-31 2022-11-29 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
EP1050535A1 (en) 2000-11-08
KR20010031773A (ko) 2001-04-16
CN1285834A (zh) 2001-02-28
AU9651198A (en) 1999-05-31
TR200001728T2 (tr) 2000-09-21
US6451796B1 (en) 2002-09-17
NO20002451D0 (no) 2000-05-11
BR9814628A (pt) 2001-11-27
ZA9810271B (en) 1999-05-20
EP1050535A4 (en) 2001-04-25
HUP0004359A3 (en) 2001-12-28
HUP0004359A2 (hu) 2001-10-28
NO20002451L (no) 2000-07-11
CA2310072A1 (en) 1999-05-20
KR20010031983A (ko) 2001-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1999024434A1 (en) Fused pyrazine compounds
JP5820921B2 (ja) １，２−二置換複素環式化合物
EP2629777B1 (en) Bicyclic diamines as janus kinase inhibitors
KR102015402B1 (ko) Trk 키나제 저해제로서의 매크로시클릭 화합물
CN103153995B (zh) 作为磷酸二酯酶(pdes)抑制剂的稠合杂环化合物
TWI334353B (en) 4-methylpyridopyrimidinone compounds
JP2000319277A (ja) 縮合ピラジン化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
TWI335919B (en) Novel pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
CN107787322B (zh) 三环化合物以及它们作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
CN114057692A (zh) 一种杂环类化合物、其制备方法及用途
US20230210853A1 (en) Targeted nek7 inhibition for modulation of the nlrp3 inflammasome
US20040220186A1 (en) PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
TW201443023A (zh) 作爲ｒｏｃｋ抑制劑之酞□酮及異喹啉酮
WO2002074769A1 (en) Drugs containing triazaspiro[5.5]undecane derivatives as the active ingredient
JP2018514518A (ja) インドールアミンとしての新規５又は８−置換イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン類、及び／又はトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ
CN105164127A (zh) 溴结构域抑制剂
EA021415B1 (ru) Производные 2-арилимидазола в качестве ингибиторов фермента pde10a
KR20150118148A (ko) Trk 저해 화합물
CN101362764A (zh) 具有PDE-5抑制活性的5,7-二氨基吡唑并[4,3-d]嘧啶
TW201107316A (en) Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
JP2025102917A (ja) 療法に使用するためのｐａｒｐ１４の標的タンパク質分解
TW200804401A (en) Novel compounds
TW200904418A (en) Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
CN109563103A (zh) 用于治疗或预防与其相关的病症的β-3肾上腺素能受体的调节剂
CN109689642B (zh) 经单环杂芳基取代的化合物

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 98813027.0

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GE GH GM HR HU ID IL IS JP KE KG KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 504319

Country of ref document: NZ

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2310072

Country of ref document: CA

Ref document number: 2310072

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020007005093

Country of ref document: KR

Ref document number: 09554166

Country of ref document: US

Ref document number: PA/a/2000/004520

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1998950472

Country of ref document: EP

Ref document number: 96511/98

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2000/01728

Country of ref document: TR

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1998950472

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020007005093

Country of ref document: KR

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1998950472

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1020007005093

Country of ref document: KR