WO1999021867A1

WO1999021867A1 - Derives d'erythromycine a

Info

Publication number: WO1999021867A1
Application number: PCT/JP1998/004779
Authority: WO
Inventors: Toshifumi Asaka; Masato Kashimura; Tetsuya Tanikawa; Takaaki Ishii; Akiko Matsuura; Tomohiro Sugimoto
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-10-29
Filing date: 1998-10-22
Publication date: 1999-05-06
Anticipated expiration: 2000-04-29
Also published as: AU9645998A

Description

明細書エリスロマイシン A誘導体技術分野

本発明は、抗生物質エリスロマイシン Aの新規誘導体に関する。背景技術

エリスロマイシン Aはグラム陽性菌、マイコプラズマなどに起因する感染症の治療薬として広く使用されている抗生物質である。しかし、エリスロマイシン Aは酸に対し不安定であるため胃酸で分解され、体内動態が一定しないという欠点があった。これまで多くのエリスロマイシン A誘導体が、このような生物学的または薬効学的特性の改良を目的に製造されてきた。例えば 6-0-メチルエリスロマイシン A誘導体（米国特許第 4331803号）は酸に対する安定性が改善され、経口投与時の生体内抗菌活性がエリスロマイシン Aに比較し優れていることが報告されている。この他にも酸安定性に加え抗菌スぺクトルの拡大を狙った 9， 11 -アルキリデン誘導体に関する報告もなされている（特開平 1 — 2 3 0 5 8 2 号、 J. Ant imi cro. Chemoth. 31, 65 ( 1993). ) 。また、本発明者らは、 3位エステル誘導体の抗菌活性について報告している（ヨーロッパ特許 619320号）。

本発明の目的は、従来のエリスロマイシン感受性菌のみならず、近年増加傾向を示しているエリスロマイシン耐性菌に対しても強い抗菌力を有する次世代マクロライド抗生物質を提供することにある。発明の開示

本発明者らは、エリスロマイシン Aの 9位カルボ二ル基をある種の置換基に変換することにより、感受性菌だけでなく耐性菌に対しても抗菌力を有する化合物を見出し本発明を完成した。

すなわち本発明は、式（ I )

{式中、 R ¹は水素原子または炭素原子数 1 〜 6 のアルキル基を示し. R ²はクラジノシルォキシ基、式 — OCO-CH₂-R⁴

(式中、 R ⁴はフエニル基、ピリジル基、キノリル基または「炭素原子数 1 〜 3 のアルキル基、シァノ基、アミノ基、ジメチルァミノ基、ニトロ基、炭素原子数 1 〜 3 のアルコキシ基もしくはハロゲン原子」から選ばれる基の 1 〜 3個で置換されたフエニル基もしくはピリジル基を示す。）で示される基または式 — OCO-NH-R⁴

(式中、 R ⁴は前記と同じである。 ) で表される基を示し、

Xは酸素原子、

式一 H—

または式

[式中、 n は 1 〜 5 の整数を示し、 R ⁵および R ⁶は同一または異なつて水素原子または炭素原子数 1 〜 6 のアルキル基を示し、

R ⁷は式一 N— R⁹

R⁸

(式中、 R ⁸は水素原子、炭素原子数 1 〜 6 のアルキル基または炭素原子数 2 〜 7 のアルカノィル基を示し、 R ⁹はフエニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリジルメチル基、キノリル基、キノリルメチル基または「炭素原子数 1 〜 3 のアルキル基、シァノ基、アミノ基、ジメチルァミノ基、ニトロ基、炭素原子数 1 〜 3 のアルコキシ基またはハロゲン原子」から選ばれる基の 1 〜 3個で置換されたフエ二ル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリジルメチル基、キノリル基またはキノリルメチル基を示す。）で示される基、式 — N-S0₂-R⁹

(式中、 R ^sと R ⁹は前記と同じである。）で示される基または式一 S0₂ - N— R⁹

R⁸

(式中、 R ^sと R ⁹は前記と同じである。）で表される基を示す。 ]を示す。 } で表されるエリスロマイシン A誘導体またはその医薬上許容される塩である。

本発明において、炭素原子数 1 〜 6 のアルキル基とは、メチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、 t e r t—ブチル基、イソペンチル基、シクロへキシル基などを示し、炭素原子数 2 〜 7 のアルカノィル基とは、ァセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、プチロイル基などを示し、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。

医薬上許容される塩とは、細菌感染症の化学療法および予防において使用される塩を意味する。それらは、たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、トリフルォロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クェン酸、ステアリン酸、コハク酸、ェチルコハク酸、ラクトビオン酸、ダルコン酸、ダルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ェ夕ンスルホン酸、 2 -ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、ァスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、システィン、 N —ァセチルシスティン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、二コチン酸、シユウ酸、ピクリン酸、チォシアン酸、ゥンデカン酸、ァクリル酸ポリマー、カルボキシビ二ルポリマーなどの酸との塩をあげることができる。本発明の化合物は後述の実施例にしたがって製造することができる。本発明の化合物は経口または非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、粉剤、トローチ剤、軟膏、懸濁液、坐剤、注射剤などであり、それらは一般的な製剤技術によって製造することができる。その投与量は、成人を治療する場合で 1日量 1 0 0〜 1 . O O O mgであり、これを 1日 2〜 3回に分けて投与することができる。この投与量は、患者の年齢、体重および症状によって適宜増減することができる。発明を実施するための最良の形態

実施例にて本発明をさらに詳細に説明する。

実施例 1 9 —デォキソ — 9 —ハイドロキシエリスロマイシン A 9 , 1 1 一サイクリックカーボネート

文献記載の方法 U. Org. chem. II, 5019 ( 1982) )で合成した 2 ' — O —ァセチル— 9 —デォキソー 9 一ハイドロキシエリスロマイシン A 10g( 12. 9ミリモル）を溶解したピリジン 200mlの溶液に、トリホスゲン 7. 64g(25. 7ミリモル）を溶解したジクロルメタン 75mlを氷冷下で滴下し、室温で一晩攪拌を続けた。反応液に水を加え、減圧下濃縮後、残渣を酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。齚酸ェチルを減圧下留去し、残渣をメタノール 50mlに溶解し、室温で 2 日間攪拌を続けた。減圧下、メタノールを留去し、残渣をジクロルメタン一 n-へキサンから結晶化し、 1. 96 g (収率 20%)の標記化合物を得た。 FABMS m/z： 76 (M+H) 実施例 2 9 —デォキソ — 5 — O —デソサミニルー 3 — O — （ 3 — ピリジル）ァセチルー 9 —ハイドロキシエリスロノライド A 9 , 1 1 —サイクリックカーボネー卜

( 1 ) 実施例 1 で得た化合物 1. 9g(2. 5ミリモル）を 1 規定塩酸 20m 1に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 20： 1： 0. 1 ) で精製し、デクラジノシル体 1.02g (収率 68%) を得た。

SIMS m/z :604 ( IH) +

( 2 ) 上記（ 1 ) で得た化合物 0.95g(l. 58ミリモル）をアセトン 1 0mlに溶解し、無水酢酸 0. 22ml (2.33ミリモル）を加え、室温で 6時間撹拌を行った。溶媒を減圧留去後、酢酸ェチルに溶解して飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（アセトン：へキサン：トリェチルァミン =10: 10:0. 2) にて精製し、 2 ' — 0 -ァセチル体 1.0g (収率 98%)を得た。

( 3 ) 3 -ピリジル酢酸塩酸塩 404mg(2. 33ミリモル）、ビバリン酸クロリド 0. 29ml (2. 35ミリモル）およびトリェチルァミン 0.43ml (3.0

9ミリモル）をジクロルメタン 3mlに溶解し、 - 15°Cで 20分間攪拌した, この溶液に上記（ 2 ) で得た化合物 0. 5 g (0. 78ミリモル）を溶解したジクロルメタン 2mlを室温で滴下し、 10分間攪拌を続けた。その後、 4 —ジメチルァミノピリジン 95mg(0. 78ミリモル）を加え、室温で一晚攪拌を続けた。反応液をクロ口ホルムで希釈して水酸化ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をメタノール 5ιιΠに溶解し、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（アセトン：へキサン：卜リエチルァミン = 10: 10 :0. 2) で精製し、標記化合物 0. 20g (収率 36%)を得た。

FABMS m/z： 723 (M+H) ⁺

実施例 3 9 —デォキソー 9 一アミノエリスロマイシン A 9 , 1 1 —サイクリック力—バメート文献記載の方法（Tetrahedoron Le 11. , 1972年， 29頁）で合成した 9 ーデォキソ一 9 —アミノエリスロマイシン A 3g (4.0ミリモル）を実施例 1と同様の方法によりトリホスゲンと反応させ、 0. 6g (収率 1 9¾) の標記化合物を得た。

FABMS m/z ： 761 ( +H) ⁺ 産業上の利用可能性

本発明の化合物は、エリスロマイシン感受性菌のみならず耐性菌に対しても抗菌力を有する。従って本発明の化合物はヒ卜および動物（農園動物を含む）における細菌感染症の治療のための抗菌剤として有用である。

Claims

請求の範囲

1. 式（ I )

{式中、 R ¹は水素原子または炭素原子数 1 〜 6 のアルキル基を示し, R ²はクラジノシルォキシ基、式 — OCO-CH₂-R⁴

(式中、 R ⁴はフエニル基、ピリジル基、キノリル基または「炭素原子数 1 〜 3 のアルキル基、シァノ基、アミノ基、ジメチルァミノ基、ニトロ基、炭素原子数 1 〜 3 のアルコキシ基もしくはハロゲン原子」から選ばれる基の 1 〜 3個で置換されたフエニル基もしくはピリジル基を示す。）で示される基または

式 — OCONH-R

(式中、 R ⁴は前記と同じである。）で表される基を示し、

Xは酸素原子、

式一 NH—

または式

R ⁷は式一 N— R⁹

R⁸ (式中、 R ⁸は水素原子、炭素原子数 1 〜 6 のアルキル基または炭素原子数 2 〜 7 のアルカノィル基を示し、 R ⁹はフエニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリジルメチル基、キノリル基、キノリルメチル基または「炭素原子数 1 〜 3 のアルキル基、シァノ基、アミノ基、ジメチルァミノ基、ニトロ基、炭素原子数 1 〜 3 のアルコキシ基またはハロゲン原子」から選ばれる基の 1 〜 3個で置換されたフエ二ル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリジルメチル基、キノリル基またはキノリルメチル基を示す。）で示される基、

式一 N— SOー R⁹

(式中、 R ⁸と R ⁹は前記と同じである。）で示される基または式一 S0₂— N— R⁹

R⁸

(式中、 R ⁸と R ⁹は同じである。）で表される基を示す。 ]を示す。 } で表されるエリスロマイシン A誘導体またはその医薬上許容される塩