[go: up one dir, main page]

WO1999021543A1 - Amide derivatives - Google Patents

Amide derivatives Download PDF

Info

Publication number
WO1999021543A1
WO1999021543A1 PCT/JP1998/004782 JP9804782W WO9921543A1 WO 1999021543 A1 WO1999021543 A1 WO 1999021543A1 JP 9804782 W JP9804782 W JP 9804782W WO 9921543 A1 WO9921543 A1 WO 9921543A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pyridyl
substituted
fluoro
pyrimidinyl
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1998/004782
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kazuhito Ikeda
Tohru Tatsuno
Hiroki Ogo
Toshio Nishihara
Tatsuya Fujibayashi
Ryu Nagata
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to NZ503823A priority Critical patent/NZ503823A/en
Priority to KR1020007004473A priority patent/KR20010031441A/ko
Priority to EP98950341A priority patent/EP1034783B1/en
Priority to AU96462/98A priority patent/AU9646298A/en
Priority to CA002308461A priority patent/CA2308461A1/en
Application filed by Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority to DE69828197T priority patent/DE69828197T2/de
Priority to AT98950341T priority patent/ATE284684T1/de
Publication of WO1999021543A1 publication Critical patent/WO1999021543A1/ja
Priority to NO20002037A priority patent/NO20002037L/no
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to US09/559,626 priority patent/US6384033B1/en
Priority to US10/105,271 priority patent/US6936736B2/en
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/69—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/76—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to amide derivatives useful as medicaments.
  • the amide derivative according to the present invention is useful as a therapeutic agent for neuroretinal degenerative diseases and the like. Background art
  • N-t-butyl-benzamide, N-t-butyl-4-bromobenzamide, N-t-butyl_4_nitrobenzamide, etc. are neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, multiple sclerosis, and Alzheimer's disease It is known that it is useful as a therapeutic agent for the disease (W095 / 28153, W096 / 31462).
  • N-t-butyl-3-chloro-2-pyridinecarboxamide and N- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -16-chloro-2-pyridinecarboxamide are known to be useful as herbicides.
  • JP-A-48-26918, JP-A-60-72803, JP-A-61-151174 are known to be useful as herbicides.
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic agent and the like for neuroretinal degenerative diseases.
  • amide derivatives are useful as therapeutic agents for neuroretinal degenerative diseases and the like, and have completed the present invention. That is, the present invention
  • Ar represents an optionally substituted phenyl or an optionally substituted aromatic heterocyclic group.
  • n represents 0, 1 or 2.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl or an optionally substituted alkynyl, or an alkoxycarbonyl, carbamoyl, alkanoyl or cyano.
  • R 2 and R 3 each independently represent an optionally substituted alkyl. Or any two of R 1 R 2 and R 3 combine to form a cycloalkane ring with the carbon atom to which they are attached ⁇ or the three forces of R 1 R 2 and R 3 Form a bicycloalkane or tricycloalkane ring with the carbon atoms to which they are attached.
  • the cycloalkane ring, the bicycloalkane ring and the tricycloalkane ring may be replaced.
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl Represents
  • R 6 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or alkyl.
  • a therapeutic agent for neuroretinal degenerative disease comprising a compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • a r 1 is 2 or 4 position fluorine been phenyl substituted with atoms (phenyl may be further substituted 1 or 2 halogen atoms.) Or which may be substituted 6-membered ring Represents an aromatic heterocyclic group.
  • n, RR 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are as defined above.
  • n, RR 2 , R 3 and R 6 are as defined above.
  • R 7 and R 8 represents a fluorine atom, and the other represents a hydrogen atom or a halogen -
  • R 9 represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • the “aromatic heterocyclic group” includes, for example, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 113 atoms independently selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. And a ring group.
  • the nitrogen atom or sulfur atom constituting the ring may be oxidized.
  • 5-membered aromatic heterocyclic groups include, for example, pyrrolyl, phenyl, furyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, Examples thereof include a 5-membered aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 atoms independently and arbitrarily selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, such as thiazolyl and oxazolyl.
  • 6-membered aromatic heterocyclic group examples include a 6-membered aromatic heterocyclic group containing 13 nitrogen atoms, and specifically, for example, pyridyl, 1-oxydopyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl , Pyridazinyl, triazinyl and the like.
  • heterocyclic group examples include an aromatic heterocyclic group, an aliphatic heterocyclic group, and the like.
  • aliphatic bicyclic group examples include, for example, a 5- or 6-membered aliphatic complex containing one to three atoms independently selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. And a ring group.
  • the 5-membered aliphatic heterocyclic group is arbitrarily selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom such as, for example, pyrrolidinyl, pivalinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrophenyl, dioxolanyl and the like. And a 5-membered aliphatic heterocyclic group containing 1 or 2 atoms.
  • the 6-membered aliphatic heterocyclic group may be arbitrarily selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom such as piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, tetrahydroviranyl, dioxanyl, etc. 1 or 2 And a 6-membered aliphatic heterocyclic group containing 10 atoms.
  • substituents in the substituted phenyl, the substituted aromatic heterocyclic group, the substituted 5-membered aromatic heterocyclic group and the substituted 6-membered aromatic heterocyclic group include, for example, halogen atom, cyano, nitro, alkyl, halogen-substituted alkyl, Alkoxy, halogen-substituted alkoxy, alkoxycarbonyl, alkanoylamino, amino, phenyl, alkylaminocarbonylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, rubamoyl, alkyl-substituted rubamoyl, etc.
  • One or more substituents may be independently substituted.
  • Preferred substituents in the substituted phenyl include halogen atom, cyano, nitro, halogen-substituted alkyl, halogen-substituted alkoxy, alkoxycarbonyl, alkanoylamino, amino, phenyl, alkylaminocarbonylamino, And alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, rubamoyl and alkyl-substituted rubamoyl. More preferred substituents include electron-withdrawing substituents such as halogen atoms, cyano, nitro and trifluoromethyl, more preferably halogen atoms, and particularly preferably fluorine atoms. Can be
  • Preferred substituents in the substituted aromatic heterocyclic group, the substituted 5-membered aromatic heterocyclic group and the substituted 6-membered aromatic heterocyclic group include a halogen atom, cyano, nitro, alkyl, halogen-substituted alkyl, alkoxycarbonyl, Alkanoylamino, amino, phenyl, alkylaminocarbonylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, rubamoyl and alkyl-substituted rubamoyl are particularly preferred, and a halogen atom is particularly preferred.
  • the number of the substituents is, for example, 1, 2 or 3, preferably 1 or 2, and more preferably 2.
  • a preferred substitution position of the substituent is 4-position, and when it has a plurality of substituents, 2- and 4-positions are mentioned.
  • the number of the substituents is, for example, 1, 2 or 3, and preferably 1 or 2. And more preferably 1.
  • the “alkyl” include straight-chain or branched-chain alkyl having 6 or less carbon atoms. Specifically, methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 2-methylpropyl, pentyl, 1,2- Examples include dimethylpropyl, hexyl, and 3-methylpentyl.
  • Alkoxy includes, for example, straight-chain or branched-chain alkoxy having 6 or less carbon atoms. Specifically, methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 2-methylpropoxy, pentyloxy, 1 , 2-dimethylpropoxy, hexyloxy, 3-methylpentoxy and the like. Alkoxyalkoxy means alkoxy substituted with alkoxy. Alkoxy carbonyl is alkoxy carbonyl substituted with alkoxy.
  • halogen-substituted alkyl and the halogen-substituted alkoxy mean an alkyl and an alkoxy each substituted by one or more halogen atoms, and preferred examples include, for example, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and the like, respectively.
  • alkenyl includes, for example, straight-chain or branched-chain alkenyl having 6 or less carbon atoms, specifically, vinyl, aryl, 1-propenyl, 2-butenyl, 5-hexenyl and the like. .
  • alkynyl includes, for example, a straight-chain or branched-chain alkynyl having 6 or less carbon atoms, and specifically includes ethynyl, propargyl, 2-butynyl, 5-hexynyl and the like.
  • alkanoyl examples include straight-chain or branched-chain alkynoyl having 6 or less carbon atoms. Specific examples include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, vivaloyl, and 2-methylbutyryl. Xanoyl and the like.
  • cycloalkyl examples include cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, and specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • alkyl-substituted rubamoyl it may be independently substituted with 1 or 2 alkyls.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like.
  • a fluorine atom Preferable are a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom, and particularly preferable are a fluorine atom.
  • the "cycloalkane ring” includes, for example, a cycloalkane ring having 3 to 8 carbon atoms, specifically, a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, a cycloheptane ring, a cyclooctane ring, and the like. Is mentioned.
  • the “bicycloalkane ring” includes, for example, a bicycloalkane ring having 7 to 10 carbon atoms. Specifically, a bicyclo [2.2.1] heptane ring and a bicyclo [2.2.2] octane And the like.
  • tricycloalkane ring includes, for example, a tricycloalkane ring having 7 to 13 carbon atoms, specifically, an adamantane ring and the like.
  • Examples of the substituent in the substituted alkyl, substituted alkenyl, substituted alkynyl, substituted cycloalkane ring, substituted bicycloalkane ring and substituted tricycloalkane ring include, for example, cycloalkyl, alkoxy, hydroxyl group, halogen atom, alkoxyalkoxy, alkanoylo Heterocyclic groups such as xy, amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, and pyrrolidino, piperidino, piperazino, 4-alkylpiperazino, morpholino, etc., even if they are independently substituted one or more times. Good.
  • the formula 1, RR 2 and R 3 in Formula 2 or Formula 3, preferably include an optionally substituted alkyl, more preferably include alkyl which may be substituted with a hydroxyl group, particularly preferably methyl, Echiru , Hydroxymethyl and hydroxyethyl.
  • R 6 in Formula 1, Formula 2 or Formula 3 is preferably a hydrogen atom.
  • ⁇ N in Formula 1 or Formula 2 is preferably 0 or 1, and particularly preferably 0.
  • Pharmaceutically acceptable salts include, for example, addition salts with pharmaceutically acceptable inorganic and organic acids.
  • the inorganic acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid and the like.
  • the organic acid include acetic acid, oxalic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid and the like.
  • the compounds represented by Formula 1, Formula 2 or Formula 3 and pharmaceutically acceptable salts thereof also include solvates such as hydrates thereof.
  • Compounds of Formula 1, Formula 2 or Formula 3 have tautomers In the case where they are used, these tautomers are also included. When several isomers exist in the compound of the formula 1, the formula 2 or the formula 3, a mixture of each of these isomers or an isolated isomer is also included.
  • the compound of Formula 1, Formula 2 or Formula 3 can be produced, for example, by the following production method. Hereinafter, the production method will be described using the compound of the formula 1 as a representative.
  • R 1 G represents a hydrogen atom, a protected hydroxyl group or an alkyl.
  • a r, n, RR 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are as defined above.
  • Examples of the protecting group for the hydroxyl group in R 1 Q include commonly used protecting groups (for example, “Protective Groups in Organic Synthesis” TW Greene, PM Wuts John. Wiley and sons 1991, pp. 10-142).
  • a substituted silyl group such as trimethylsilyl, triisopropylsilyl, dimethylisopropylsilyl, getylisopropylsilyl, t-butyldimethylsilyl, diphenylmethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, t-butyl, etc.
  • Examples thereof include an optionally substituted methyl group such as benzyl, trityl, methoxymethyl, methylthiomethyl, benzyloxymethyl, methoxyethoxymethyl, and tetrahydroviranyl.
  • methyl group such as benzyl, trityl, methoxymethyl, methylthiomethyl, benzyloxymethyl, methoxyethoxymethyl, and tetrahydroviranyl.
  • Preferable examples include t-butyl, benzyl, trityl, methoxymethyl, tetrahydroviranyl, benzyloxymethyl, methoxyethoxymethyl and the like.
  • the condensation reaction between the compound of the formula 4 and the compound of the formula 5 can be carried out according to a method known in peptide chemistry ("Nobuo Izumiya et al., Maruzen et al.”
  • a method known in peptide chemistry (Nobuo Izumiya et al., Maruzen et al.”
  • An example for example, c-terminal activation method (acid halide method, acid azide method, mixed acid anhydride method, active ester method, symmetric acid anhydride, etc.), method using coupling reagent (N, N'-dicyclo A method using xylcarpoimide, etc.), an N-terminal activation method (isocyanate method, phosphazo method, phosphite method, etc.).
  • a compound of the formula 4 is converted into an acid halide according to a conventional method, and subsequently, in an inert solvent such as CH 2 C 12 in the presence of a base at 0 ° C. It can be carried out by condensing with the compound of the formula 5 at room temperature.
  • the base include an organic base such as triethylamine.
  • a compound of the formula 4 and a compound of the formula 5 can be prepared by reacting a compound of the formula 5 in an inert solvent such as CH 2 C 12 , N, N-dimethylformamide (DMF).
  • an inert solvent such as CH 2 C 12 , N, N-dimethylformamide (DMF).
  • HOB t 1-Hydroxybenzotriazole
  • a coupling agent such as 3-dimethylaminopropyl) 1 N'-ethyl carposimid hydrochloride (WSC hydrochloride)
  • condensation can be performed at 0 ° C. to room temperature.
  • an N-oxide compound can be produced by condensing a compound of the formula 4 and a compound of the formula 5 and then oxidizing with an appropriate oxidizing agent.
  • oxidation can be performed at room temperature to reflux temperature using an oxidizing agent such as aqueous hydrogen peroxide in a solvent such as acetic acid or trifluoroacetic acid.
  • R 1 G is a protected hydroxyl group
  • the protecting group of the hydroxyl group can be deprotected according to a conventional method.
  • the protecting group is t-butyl, benzyl, trityl, methoxymethyl, tetrahydroviranyl, benzyloxymethyl, methoxyethoxymethyl, etc., it may be removed by hydrogenolysis or hydrolysis using an acid catalyst. Can be protected.
  • the compound of Formula 1, Formula 2 or Formula 3 can be purified by a usual method. For example, it can be purified by column chromatography, recrystallization and the like.
  • the recrystallization solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as dimethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, aromatic solvents such as toluene, ketone solvents such as acetone, and hexane.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol
  • ether solvents such as dimethyl ether
  • ester solvents such as ethyl acetate
  • aromatic solvents such as toluene
  • ketone solvents such as acetone
  • hexane such as hydrocarbon solvents, water etc. or These mixed solvents are exemplified.
  • the compound of Formula 1, Formula 2 or Formula 3 can be converted into a pharmaceutically acceptable salt according to a conventional method, and
  • the compound of Formula 1, Formula 2 or Formula 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally (intramuscular or intravenous injection, rectal administration in the form of suppositories, skin for external use) To the skin, eye drops, etc.).
  • parenterally intramuscular or intravenous injection, rectal administration in the form of suppositories, skin for external use
  • it when administered orally, it can be in the form of tablets, capsules, syrups, suspensions, etc.
  • when administered as injections it can be in the form of solutions, emulsions, suspensions, etc.
  • Such a dosage form can be produced according to a general method by mixing an active ingredient with a usual carrier, excipient, binder, stabilizer and the like.
  • a buffer When used in the form of an injection, a buffer, a solubilizing agent, an isotonic agent and the like can be added.
  • the dosage and frequency of administration vary depending on the symptoms, age, body weight, dosage form, etc., but for oral administration, the dose is usually 1 to 1000 mg, preferably 10 to 500 mg per day for adults. It can be administered once or in several divided doses. When administered as an injection, it can be administered in the range of 0.1 to 500 mg, preferably in the range of 3 to 100 mg, once or in several divided doses.
  • the title compound (0.3867 g; 90%) was obtained by performing the same reaction as in Example 1 using 3,4-difluorobenzoyl chloride (0.3563 g, 2.02 mmol).
  • Example 2 The same reaction as in Example 1 was performed using 2,6-difluorobenzoyl chloride (0.3547 g, 2.01 mol) to obtain the title compound (0.4130 g; 97%).
  • Example 2 The same reaction as in Example 1 was carried out using 4 fluorobenzoyl chloride (0.3165 g, 2.00 mmol) to give the title compound (0.3767 g; 96%).
  • Example 2 The same reaction as in Example 1 was carried out using 4 bromobenzoyl chloride (0.4301 g, 1.97 mmol) to give the title compound (0.4794 g; 95%).
  • the title compound (0.3611 g; 93) was obtained by performing the same reaction as in Example 1 using 4 methylbenzoyl chloride (0.3153 g, 2.04 mmol).
  • the title compound (0.4204 g; 99%) was obtained by performing the same reaction as in Example 1 using 4-chlorobenzoyl chloride (0.3507 g, 2.00 ol).
  • Example 2 The same reaction as in Example 1 was carried out using 4-methoxybenzoyl chloride (0.3444 g, 2.02 mmol) to give the title compound (0.4104 g; 98%).
  • the title compound (0.3804 g; 95%) was obtained by performing the same reaction as in Example 1 using 2,4-difluorobenzoyl chloride (0.3532 g, 2.00 mmol) and isopropylamine (0.26 ml, 3.05 mmol). ).
  • the title compound (0.3017 g; 84%) was obtained by performing the same reaction as in Example 1 using isonicotinoyl laurel chloride hydrochloride (0.3606 g, 2.02 tmol).
  • Example 14 The same reaction as in Example 14 was carried out using 3-thiophenecarboxylic acid (0.2567 g, 2.00 tmol) to obtain the title compound (0.1856 g; 51%).
  • the title compound (0.2966 g; 83%) was obtained by carrying out the same reaction as in Example 1 using nicotinoylclauride chloride hydrochloride (0.3569 g, 2.00 liter).
  • Example 2 The same reaction as in Example 1 was carried out using picolinoyl clauride chloride hydrochloride (0.3624 g, 2.04 ol) to obtain the title compound (0.3109 g; 86%).
  • Example 14 The same reaction as in Example 14 was carried out using 2,3-difluorobenzoic acid (0.3159 g, 2.00-1) to obtain the title compound (0.3873 g; 91%).
  • Example 14 The same reaction as in Example 14 was performed using 4-phenylbenzoic acid (0.3982 g, 2.01 mmol) to give the title compound (0.4869 g; 95%).
  • the title compound (0.3921 g; 91%) was obtained by performing the same reaction as in Example 14 using 2,5-difluorobenzoic acid (0.3173 g, 2.01 mmol).
  • reaction mixture was diluted with concentrated after acetic Echiru, saturated aqueous sodium bicarbonate, 1 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate solution, washed successively with saturated brine, and dried over MgSO 4.
  • the title compound was obtained by carrying out the same reaction as in Example 26 using methyl 2-amino-2-methylpropionate hydrochloride.
  • the extract layer was washed successively with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over Na 2 SO 4 . After concentration under reduced pressure, the residue was crystallized from ethyl hexane monoacetate to give the title compound (5.05 g; 82%).
  • reaction solution was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, and the extracted layer was washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine in that order, and dried over Na 2 SO 4 . After concentration under reduced pressure, the residue was recrystallized from hexane-ethyl acetate to give the title compound (0.24 g; 81%).
  • a methanol solution (10 ml) of (1.51 g, 5.9 t ol) was added 4 Om 1 of a 4 N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After methanol was distilled off, the mixture was acidified with 4N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract layer was dried over Na 2 SO 4 . The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (1.42 g; 99%).
  • Pd (PPh 3 ) 4 (0.42 g, 0.37 g) was added to a suspension of tributyl (vinyl) tin (7.67 g, 24.2 mmol) and 3,6-dichloropyridazine (3.57 g, 24.0 t) in toluene (30 ml). mmol), and the mixture was heated and stirred at 50 ° C for 8 hours.
  • the reaction solution was added to an ammonium fluoride aqueous solution (100 ml), and ethyl acetate (30 ml) was added, followed by stirring for 1 hour.
  • Acetonitrile (3 ml), 6-chloro-3-pyridazinecarboxaldehyde (0.10 g, 0.70 mmol), 31% aqueous hydrogen peroxide (0.12 g) were added to an aqueous solution (2 ml) of ninatridium hydrogen phosphate dodecahydrate (50 mg). g, 1.1 mmol) and sodium chlorite (0.10 g, 1.1 ⁇ 01) were added and stirred for 3 hours. The precipitated solid was removed by filtration, 20 ml of water was added to the filtrate, and ethyl acetate was added. And dried over Na 2 SO 4 . The solvent was distilled off to obtain the title compound (0.043 g; 39%).
  • the title compound was obtained by carrying out a reaction similar to that in Example 27 using 5-chloro-2-pyridinecarboxylic acid and t-butylamine.
  • Example 3 1
  • X -CH 2 OMe
  • the compounds of formulas 1, 2 and 3 are useful as therapeutic agents for neuroretinal degenerative diseases.
  • the neuroretinal degenerative disease include retinitis pigmentosa, senile macular degeneration, diabetic retinopathy, glaucoma, traumatic retinal detachment, and the like.
  • Compounds of formulas 2 and 3 may also be used for neurodegenerative diseases (eg, neurodegenerative disorders caused by stroke, hypoglycemia, cardiac arrest, perinatal asphyxia, spinal cord injury, etc., epilepsy, Huntington's dance) , Parkinson's disease, Alzheimer's disease, diabetic neuropathy, etc.).
  • Wistar male rats (Charles Japan, Japan) were purchased at 7 weeks of age, reared for 1 week in a light-dark cycle (8:00 to 20:00 light period), and then placed in a device for continuous irradiation with white light. They were bred for days.
  • the white light continuous irradiation obstacle device is a breeding box with a lid made of an acrylic plate with an inner surface of 1020 mm in length, 425 in width, and 520 thighs, all of which are mirrored. Irradiation was performed from the upper part of the same device with a white fluorescent lamp for 24 hours continuously. At this time, the average illuminance in the device is 174.2 foot candle. After 2 days of breeding, put the rats in a dark room for 1-4 hours Dark adapted.
  • the rat is fixed on a brain fixation device under pentobarbital anesthesia, the mydriatic drug is instilled, the electrodes are attached to the cornea, the center of the forehead, and the lower part of the ear lobe. It was measured again. The degree of retinal damage was evaluated based on the amplitude of the a-wave of ERG derived from extraretinal granule cells (photoreceptor cells) .
  • the test substance was administered intraperitoneally immediately before being placed in the disordered device and at the same time on the following day. The protection effect was evaluated.
  • the compound of the present invention was suspended or dissolved in a 0.5 methylcellulose (MC) solution using three rats, and administered twice intraperitoneally at a dose of 50 mg / kg.
  • the MC-administered group received 0.5% MC intraperitoneally, and the control group used rats raised on a 12-hour light-dark cycle.
  • the degree of recovery from failure was expressed as% recovery, and the results are shown in Table 1.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

ΛΥΟ 99/21543
1 明 細 書
アミド誘導体 技術分野
本発明は医薬として有用なアミ ド誘導体に関する。 本発明に係るアミ ド誘導体 は、 神経網膜変性疾患の治療剤等として有用である。 背景技術
N— t —ブチル—ベンズアミ ド、 N— tーブチルー 4 —ブロモベンズアミ ド、 N— t —ブチル _ 4 _ニトロべンズアミ ド等が、 パーキンソン病、 多発性硬化症、 アルツハイマー病等の神経変性疾患の治療剤として有用であることが知られてい る (W0 95/28153、 W0 96/31462) 。
N - t—プチルー 3 —クロロー 2—ピリジンカルボキサミドおよび N— ( 2—ヒ ドロキシー 1， 1 —ジメチルェチル） 一 6 —クロロー 2 —ピリジンカルボキサミ ド 等が、 除草剤として有用であることが知られている （特開昭 48- 26918、 特開昭 60-72803、 特開昭 61-151174) 。
N— t—ブチルー 4一フルォ口べンズアミ ド、 N— t—ブチル— 2—フルォ口べ ンズアミ ド、 N— ( 2—ヒドロキシ— 1， 1—ジメチルェチル） — 2， 4 , 5—ト リフルォロベンズアミ ド、 N— ( 2—ヒドロキシ— 1， 1—ジメチルェチル） — 2 , 5—ジフルォロベンズアミ ド、 N— （2—ヒドロキシ一 1 , 1—ジメチルェチル） — 2 —フルォロベンズアミ ド、 N— ( 2—ヒドロキシー 1， 1ージメチルェチル） 一 5—クロロー 2—フルォロベンズアミ ド、 N— ( 2 —ヒドロキシー 1， 1—ジメ チルェチル） — 2 —フルオロー 6—ョ一ドベンズアミ ド、 N— ( 2—ヒドロキシ— 1， 1—ジメチルェチル） — 2， 6 —ジフルォロベンズアミ ド、 N— ( 2—ヒドロ キシー 1， 1—ジメチルェチル） — 2 —クロロー 4一フルォロベンズアミ ド等の化 合物が、 合成中間体等として製造されたことが知られている （EP 511073、 而 89/06649、 J. Org. Chem. , 52, 713(1987)、 J.Org.Chem. , 53, 345(1988)、 EP 538231、 US 3985889等） 。
ただし、 アミ ド誘導体が神経網膜変性疾患に対して有効であるかについてはこ れらの文献には記載されていない。 発明の開示
本発明の課題は、 神経網膜変性疾患の治療剤等を提供することにある。
本発明者らは、 種々の研究の結果、 アミ ド誘導体が神経網膜変性疾患の治療剤 等として有用であることを見いだし、 本発明を完成させるに至った。 すなわち、 本発明は、
[ 1 ] 式 1 ：
Ar -
Figure imgf000004_0001
[式中、 A rは、 置換されてもよいフエニルまたは置換されてもよい芳香族複素環 基を表す。 nは、 0、 1または 2を表す。
R 1は水素原子、 置換されてもよいアルキル、 置換されてもよいアルケニルもし くは置換されてもよいアルキニル、 またはアルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 アルカノィルまたはシァノを表す。 R2および R3は、 それぞれ独立して、 置換さ れてもよいアルキルを表す。 または、 R 1 R 2および R 3のいずれか 2つが、 互 いに結合してそれらが結合している炭素原子と共にシクロアルカン環を形成する 力 \ または R 1 R2および R3の 3つ力 互いに結合してそれらが結合している 炭素原子と共にビシクロアルカン環もしくはトリシクロアルカン環を形成する。 該シクロアル力ン環、 該ビシクロアル力ン環および該トリシクロアルカン環は置 換されていてもよい。
R4および R5は、 それぞれ独立して、 水素原子または置換されてもよいアルキ ルを表す。
R6は、 水素原子、 水酸基またはアルキルを表す。 ]
で表される化合物またはその薬学上許容される塩を含有する神経網膜変性疾患の 治療剤、
[2] 式 2 ： Ar
Figure imgf000005_0001
[式中、 A r 1は、 2位または 4位がフッ素原子で置換されたフエニル （フエニル はさらに 1または 2個のハロゲン原子で置換されてもよい。 ) または置換されて もよい 6員環芳香族複素環基を表す。 n、 R R2、 R3、 R4、 R5および R6 は、 前記と同義である。 ]
で表される化合物またはその薬学上許容される塩を含有する医薬、 および
[3] 式 3 ：
Ar 一 CO—
Figure imgf000005_0002
[式中、 A r 2は、 式：
Figure imgf000005_0003
で表される基、 または 1〜 3個のハロゲン原子で置換された 6員環芳香族複素環 基を表す。
n、 R R2、 R3および R6は、 前記と同義である。
R 7および R 8の一方は、 フッ素原子を表し、 他方は、 水素原子またはハロゲン -
4 原子を表す。 R 9は、 水素原子またはハロゲン原子を表す。
ただし、 以下の化合物は除く。
• N - t—ブチル— 4—フルォ口べンズアミ ド
• N - t—ブチル— 2—フルォロベンズアミ ド
• N— ( 2—ヒドロキシ一 1， 1ージメチルェチル） 一 2， 4， 5—トリフルォロ ベンズアミ ド
• N— ( 2 —ヒドロキシ一 1 1ージメチルェチル） — 2 , 5—ジフルォロベンズ アミ ド
• N— （ 2 —ヒドロキシ一 1 1ージメチルェチル） 2 一フルォロベンズアミ ド · N— （ 2 —ヒドロキシ一 1 1 一、二 5—クロ口一 2—フルォロ ベンズアミ ド
• N— ( 2 —ヒドロキシ一 1 1—ジメチルェチル） — 2 —フルオロー 6—ョ一ド ベンズアミ ド
• N— ( 2 —ヒドロキシ一 1 1ージメチルェチル） 一 2， 6—ジフルォロベンズ アミ ド
• N— ( 2 —ヒドロキシー 1 1—ジメチルェチル） 一 2 —クロロー 4—フルォロ ベンズアミ ド
• N— t —プチル— 3 —クロ口— 2—ピリジンカルボキサミド
• N— ( 2 —ヒドロキシー 1， 1ージメチルェチル） 一 6 —クロロー 2 —ピリジン カルボキサミ ド]
で表される化合物またはその薬学上許容される塩に関する。
「芳香族複素環基」 としては、 例えば窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から なる群から独立して任意に選択される 1 一 3個の原子を含む 5員環または 6員環 の芳香族複素環基等が挙げられる。 ここで、 環を構成する窒素原子または硫黄原 子は酸化されてもよい。 5員環芳香族複素環基としては、 例えばピロリル、 チェ ニル、 フリル、 ィミダゾリル、 ピラゾリル、 イソチアゾリル、 ィソキサゾリル、 チアゾリル、 ォキサゾリル等の窒素原子、 硫黄原子および酸素原子からなる群か ら独立して任意に選択される 1または 2個の原子を含む 5員環芳香族複素環基が 挙げられる。 6員環芳香族複素環基としては、 窒素原子を 1 一 3個を含む 6員環 の芳香族複素環基等が挙げられ、 具体的には、 例えばピリジル、 1 一ォキシドー ピリジル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 トリアジニル等が挙げら れる。
「複素環基」 としては、 芳香族複素環基、 脂肪族複素環基等が挙げられる。 脂 肪族複環基としては、 例えば窒素原子、 硫黄原子および酸素原子からなる群から 独立して任意に選択される 1 一 3個の原子を含む 5員環または 6員環の脂肪族複 素環基等が挙げられる。 5員環脂肪族複素環基としては、 例えばピロリジニル、 ピ口リニル、 ィミダゾリジニル、 ピラゾリジニル、 テトラヒドロフリル、 テトラ ヒドロチェニル、 ジォキソラニル等の窒素原子、 硫黄原子および酸素原子からな る群から独立して任意に選択される 1または 2個の原子を含む 5員環脂肪族複素 環基が挙げられる。 6員環脂肪族複素環基としては、 例えばピペリジル、 ピペラ ジニル、 モルホリニル、 テトラヒドロビラニル、 ジォキサニル等の窒素原子、 硫 黄原子および酸素原子からなる群から独立して任意に選択される 1または 2個の 原子を含む 6員環脂肪族複素環基が挙げられる。
置換フエニル、 置換芳香族複素環基、 置換 5員環芳香族複素環基および置換 6 員環芳香族複素環基における置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子、 シァノ、 ニトロ、 アルキル、 ハロゲン置換アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン置換アルコキ シ、 アルコキシカルボニル、 アルカノィルァミノ、 ァミノ、 フエニル、 アルキル ァミノカルボニルァミノ、 アルコキシカルボニルァミノ、 アルキルスルホニルァ ミノ、 力ルバモイル、 アルキル置換力ルバモイル等が挙げられ、 それらが独立し て 1または複数個置換していてもよい。
置換フエニルにおける好ましい置換基としては、 ハロゲン原子、 シァノ、 ニト 口、 ハロゲン置換アルキル、 ハロゲン置換アルコキシ、 アルコキシカルボニル、 アルカノィルァミノ、 ァミノ、 フエニル、 アルキルアミノカルボニルァミノ、 ァ ルコキシカルボニルァミノ、 アルキルスルホニルァミノ、 力ルバモイル、 アルキ ル置換力ルバモイルが挙げられる。 さらに好ましい置換基としては、 ハロゲン原 子、 シァノ、 ニトロ、 トリフルォロメチル等の電子吸引性の置換基が挙げられ、 さらに好ましくは、 ハロゲン原子が挙げられ、 特に好ましくは、 フッ素原子が挙 げられる。
置換芳香族複素環基、 置換 5員環芳香族複素環基および置換 6員環芳香族複素 環基における好ましい置換基としては、 ハロゲン原子、 シァノ、 ニトロ、 アルキ ル、 ハロゲン置換アルキル、 アルコキシカルボニル、 アルカノィルァミノ、 アミ ノ、 フエニル、 アルキルアミノカルボニルァミノ、 アルコキシカルボニルァミノ、 アルキルスルホニルァミノ、 力ルバモイル、 アルキル置換力ルバモイルが挙げら れ、 特に好ましくは、 ハロゲン原子が挙げられる。
置換フエニルにおいて、 その置換基の数は、 例えば 1、 2または 3が挙げられ、 好ましくは 1または 2が挙げられ、 さらに好ましくは 2が挙げられる。 その置換 基の好ましい置換位置としては 4位が挙げられ、 複数の置換基を有する場合には、 2， 4位が挙げられる。 置換芳香族複素環基、 置換 5員環芳香族複素環基および 置換 6員環芳香族複素環基において、 その置換基の数は、 例えば 1、 2または 3 が挙げられ、 好ましくは 1または 2が挙げられ、 さらに好ましくは 1が挙げられ る。 「アルキル」 としては、 例えば直鎖または分岐鎖の炭素数 6以下のアルキルが 挙げられ、 具体的にはメチル、 ェチル、 プロピル、 1—メチルェチル、 プチル、 2 —メチルプロピル、 ペンチル、 1， 2—ジメチルプロピル、 へキシル、 3—メ チルペンチル等が挙げられる。
「アルコキシ」 としては、 例えば直鎖または分岐鎖の炭素数 6以下のアルコキ シが挙げられ、 具体的にはメ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 1—メチルェトキ シ、 ブトキシ、 2 —メチルプロポキシ、 ペンチルォキシ、 1， 2—ジメチルプロ ポキシ、 へキシルォキシ、 3—メチルペントキシ等が挙げられる。 アルコキシアルコキシとは、 アルコキシで置換されたアルコキシを意味する。 アルコキシ力ルボニルとは、 アルコキシで置換された力ルボニルを意味する。 ハロゲン置換アルキルおよびハロゲン置換アルコキシとは、 それぞれ 1または 複数のハロゲン原子が置換したアルキルおよびアルコキシを意味し、 好ましい例 としては、 それぞれ例えばトリフルォロメチル、 トリフルォロメトキシ等が挙げ られる。
「ァルケニル」 としては、 例えば直鎖または分岐鎖の炭素数 6以下のアルケニ ルが挙げられ、 具体的にはビニル、 ァリル、 1 一プロぺニル、 2—ブテニル、 5 一へキセニル等が挙げられる。
「アルキニル」 としては、 例えば直鎖または分岐鎖の炭素数 6以下のアルキニ ルが挙げられ、 具体的にはェチニル、 プロパルギル、 2—プチニル、 5—へキシ ニル等が挙げられる。
「アルカノィル」 としては、 例えば直鎖または分岐鎖の炭素数 6以下のアル力 ノィルが挙げられ、 具体的にはホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソブチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ビバロイル、 2—メチルブチリル、 へ キサノィル等が挙げられる。
「シクロアルキル」 としては、 例えば炭素数 3から 8のシクロアルキルが挙げ られ、 具体的にはシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキ シル、 シクロへプチル、 シクロォクチル等が挙げられる。
アルキル置換力ルバモイルにおいて、 独立して 1または 2個のアルキルで置換 されていてもよい。
「ハロゲン原子」 としては例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原 子等が挙げられる。 好ましくはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子が挙げられ、 特 に好ましくはフッ素原子が挙げられる。
「シクロアルカン環」 としては、 例えば炭素数 3から 8のシクロアルカン環が 挙げられ、 具体的にはシクロプロパン環、 シクロブタン環、 シクロペンタン環、 シクロへキサン環、 シクロヘプタン環、 シクロオクタン環等が挙げられる。 「ビシクロアルカン環」 としては、 例えば炭素数 7から 1 0のビシクロアル力 ン環が挙げられ、 具体的にはビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン環、 ビシクロ [2. 2. 2]ォク タン環等が挙げられる。
「トリシクロアルカン環」 としては、 例えば炭素数 7から 1 3のトリシクロア ルカン環が挙げられ、 具体的にはァダマンタン環等が挙げられる。
置換アルキル、 置換アルケニル、 置換アルキニル、 置換シクロアルカン環、 置 換ビシクロアル力ン環および置換トリシクロアルカン環における置換基としては、 例えばシクロアルキル、 アルコキシ、 水酸基、 ハロゲン原子、 アルコキシアルコ キシ、 アルカノィルォキシ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 アル カノィルァミノ、 およびピロリジノ、 ピペリジノ、 ピペラジノ、 4 アルキルピ ペラジノ、 モルホリノ等の複素環基等が挙げられ、 それらが独立して 1または複 数個置換していてもよい。 式 1、 式 2または式 3における R R 2および R 3としては、 好ましくは置換 されてもよいアルキルが挙げられ、 さらに好ましくは水酸基で置換されてもよい アルキルが挙げられ、 特に好ましくはメチル、 ェチル、 ヒドロキシメチルおよび ヒドロキシェチルが挙げられる。
式 1、 式 2または式 3における R 6としては、 好ましくは水素原子が挙げられる < 式 1または式 2における nとしては、 好ましくは 0または 1が挙げられ、 特に 好ましくは 0が挙げられる。 薬学上許容される塩としては、 例えば薬学上許容される無機酸、 有機酸との付 加塩が挙げられる。 無機酸としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸等が挙げられる。 有機酸としては、 例えば酢酸、 シユウ酸、 クェン酸、 リン ゴ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 フマール酸等が挙げられる。 また、 式 1、 式 2また は式 3で表される化合物およびその薬学上許容される塩には、 それらの水和物等 の溶媒和物も含まれる。 式 1、 式 2または式 3の化合物には、 互変異性体が存在 する場合はこれらの互変異性体も含まれる。 式 1、 式 2または式 3の化合物に幾 何異性体が存在する場合はこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ る。 式 1、 式 2または式 3の化合物は、 例えば、 以下の製法で製造することができ る。 以下に、 式 1の化合物を代表として用いてその製法を説明する。
R1
Ar-(CR4=CR5)n-COOH + R10NH卞 。
4 5 R3
Figure imgf000011_0001
[式中、 R 1 Gは水素原子、 保護された水酸基またはアルキルを表す。 A r、 n、 R R2、 R3、 R4、 R5および R6は、 前記と同義である。 ]
R 1 Qにおける水酸基の保護基としては、 通常使用される保護基が挙げられる (例 ば" Protective Groups in Organic Synthesis" T. W. Greene, P. M. Wuts John. Wiley and sons 1991， 10-142頁） 。 例えば、 具体的には、 トリメチルシリ ル、 トリイソプロビルシリル、 ジメチルイソプロビルシリル、 ジェチルイソプロ ビルシリル、 t一ブチルジメチルシリル、 ジフェニルメチルシリル、 t -ブチル ジフエニルシリル等の置換シリル基、 t一プチル、 ベンジル、 トリチル、 メトキ シメチル、 メチルチオメチル、 ベンジルォキシメチル、 メトキシエトキシメチル、 テトラヒドロビラニル等の置換されてもよいメチル基等が挙げられる。 好適には、 t—ブチル、 ベンジル、 トリチル、 メトキシメチル、 テトラヒドロビラニル、 ベ ンジルォキシメチル、 メトキシェトキシメチル等を挙げることができる。
式 4の化合物と式 5の化合物との縮合反応は、 ペプチド化学に公知の方法 （"ぺ プチド合成の基礎と実験" 泉屋信夫ら、 丸善 等） に従って行うことができる。 例 えば、 c端活性化法 （酸ハロゲン化物法、 酸アジド法、 混合酸無水物法、 活性ェ ステル法、 対称酸無水物等） 、 カップリング試薬を用いる方法 （N , N' —ジシ クロへキシルカルポジイミ ド等を用いる方法） 、 N端活性化法 （イソシアナ一ト 法、 ホスファゾ法、 亜リン酸エステル法等） 等が挙げられる。
酸ハロゲン化物法を用いる方法としては、 例えば、 式 4の化合物を常法に従つ て酸ハロゲン化物に変換し、 続いて CH2C12等の不活性溶媒中で塩基存在下、 0 °C 〜室温で、 式 5の化合物と縮合することで実施できる。 塩基としては、 例えばト リエチルァミン等の有機塩基が挙げられる。
カップリング試薬を用いる方法としては、 例えば、 式 4の化合物と式 5の化合 物を、 CH2C12、 N， N—ジメチルホルムアミ ド （D M F ) 等の不活性溶媒中で、 N 一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 N' —ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 （W S C塩酸塩） 等の力ップリング試剤の存在下、 必要に応じて 1ーヒドロキシベンゾ トリァゾ一ル （H O B t ) を共存させて、 0 °C〜室温で、 縮合することで実施で きる。 A rが置換されてもよいピリジル基の場合、 式 4の化合物と式 5の化合物 を縮合させた後、 適当な酸化剤を用いて酸化することによって N—ォキシド化合 物を製造することができる。 例えば酢酸、 トリフルォロ酢酸等の溶媒中、 過酸化 水素水等の酸化剤を用い室温〜還流温度で酸化することができる。
R 1 Gが保護された水酸基である場合は、 その水酸基の保護基を常法に従って脱 保護を行うことができる。 保護基が t 一プチル、 ベンジル、 トリチル、 メ トキシ メチル、 テトラヒドロビラニル、 ベンジルォキシメチル、 メトキシェトキシメチ ル等である場合は、 水素化分解または酸触媒を用いた加水分解によつて脱保護す ることができる。
式 1、 式 2または式 3の化合物は通常の方法で精製することができる。 例えば カラムクロマトグラフィー、 再結晶等で精製することができる。 再結晶溶媒とし ては例えばメタノール、 エタノール、 2—プロパノール等のアルコール溶媒、 ジ ェチルエーテル等のェ一テル溶媒、 酢酸ェチル等のエステル溶媒、 トルエン等の 芳香族溶媒、 アセトン等のケトン溶媒、 へキサン等の炭化水素溶媒、 水等または これらの混合溶媒等が挙げられる。 また、 式 1、 式 2または式 3の化合物は常法 に従って薬学上許容される塩にすることができ、 その後再結晶等を行うこともで きる。 式 1、 式 2または式 3の化合物またはその薬学上許容される塩は、 経口的また は非経口的 （筋肉内または静脈内への注射、 坐剤の形態で直腸投与、 外用剤とし て皮膚への塗布、 点眼等） に投与することができる。 例えば、 経口的に投与する 場合は、 錠剤、 カプセル剤、 シロップ剤、 懸濁液等の型にすることができ、 注射 剤として投与する場合は、 溶液、 乳剤、 懸濁液等の液剤の型にすることができる。 このような投与剤型は通常の担体、 賦形剤、 結合剤、 安定剤などと有効成分を配 合することにより一般的方法に従って製造することができる。 注射剤型で用いる 場合には緩衝剤、 溶解補助剤、 等張剤等を添加することもできる。 投与量、 投与 回数は症状、 年齢、 体重、 投与形態等によって異なるが、 経口投与する場合には、 通常は成人に対し 1 日あたり 1〜1000 mgの範囲、 好ましくは 10〜500 mgの範囲 を 1回または数回に分けて投与することができる。 注射剤として投与する場合に は 0. 1〜500 mgの範囲、 好ましくは 3〜100 mgの範囲を 1回または数回に分けて 投与することができる。 実施例
以下に実施例により本発明を具体的に説明するが、 これらは本発明の範囲を限 定するものではない。
本発明の具体的化合物として、 以下の化合物を例示することができる。
• N— t—ブチル— 2—フルオロー 4一ブロモベンズアミ ド
• N - tーブチルー 2—フルオロー 4—トリフルォロメチルベンズアミ ド
- N - tーブチル一 2—フルオロー 4一シァノベンズアミ ド
• N— t—ブチルー 2—フルオロー 4—ニト口べンズアミ ド
• N - t—ブチル一 2—フルオロー 4一メタンスルフォニルアミノベンズアミ ド N— tーブチルー 2 —フルオロー 4 一フエニルベンズアミ ド
N— tーブチル一 2 —フルオロー 4—トリフルォロメトキシベンズアミ ド
N— tーブチルー 3—フルオロー 4 一クロ口べンズアミ ド
N— tーブチルー 3—フルオロー 4—ブロモベンズアミ ド
N— tーブチル— 3—フルオロー 4—トリフルォロメチルベンズアミ ド
N— t—ブチル一 3—フルオロー 4—シァノベンズアミ ド
N— t—ブチル— 3—フルオロー 4—ニト口べンズアミ ド
N— tーブチル一 6—クロローニコチンアミ ド
N— t—ブチルー 5 —クロ口一 2—チォフェンカルボキサミ ド
N— tーブチル— 4 —クロロー 2—チォフェンカルボキサミ ド
N— tーブチル— 3—フルオロー 4—クロ口べンズアミ ド
N— t 一ブチル _ 2， 4ージフルォ口べンズアミ ド
N— （2—ヒドロキシ一 1， 1ージメチルェチル） — 2， 4ージフルォロベン ズァミ ド
N— ( 2—ヒドロキシー 1， 1—ジメチルェチル） 一 2， 4， 5 —トリフルォ 口べンズアミ ド
N— （ 2 —ヒドロキシー 1 , 1 —ジメチルェチル） 一 6 —クロ口— 3 —ピリダ ジンカルボキサミ ド
N— t —ブチルー 5 —クロロー 2 _ピリジンカルボキサミ ド
N— ( 2 —ヒドロキシ一 1， 1ージメチルェチル） 一 5 —クロ口 _ 2 —ピリジ ンカルボキサミ ド
N— t—プチル— 1—ォキシド一 5 —クロロー 2 _ピリジンカルボキサミ ド N— t —プチルー 1 —ォキシドー 2 —ピリジンカルボキサミ ド
N— ( 2—ヒドロキシ— 1， 1—ジメチルェチル） 一 1—ォキシドー 5 —クロ ロー 2—ピリジン力ルポキサミ ド
N— ( 2 —ヒドロキシー 1 , 1 —ジメチルェチル） — 6 —クロ口— 3 —ピリダ ジンカルボキサミ ド N- ( 2—ヒドロキシ一 1， 1—ジメチルェチル） 一 3—フルオロー 2—ピリ ジンカルボキサミ ド
N— (2_ヒドロキシ_ 1， 1—ジメチルェチル） 一 5—フルオロー 2—ピリ ジンカルボキサミ ド
N- (2—ヒドロキシー 1 , 1ージメチルェチル） 一 6—クロ口ニコチンアミ ド'
N- t—プチルーピラジンカルボキサミ ド
N— (2—ヒドロキシ— 1 , 1—ジメチルェチル） ーピラジンカルボキサミ ド N— t一ブチルー 4—ピリダジンカルボキサミ ド
N- (2—ヒドロキシ— 1， 1—ジメチルェチル） 一 4一ピリダジンカルボキ サミ ド
N— (2—ヒドロキシー 1， 1—ジメチルェチル） — 2—ピリミジンカルボキ サミ ド
N— ( 2—ヒドロキシ一 1， 1—ジメチルェチル） 4 _ブロモ _ 2—ピリミ ジンカルボキサミ ド 実施例 1
N— t—ブチル— 2， 4一ジフルォロベンズアミ ド
tーブチルァミン（0.2962 g， 4.05 mmol), トリェチルァミン（0.70 ml, 5.02 腿 ol)の CH2C122 ml溶液を氷冷により 0°Cとし、 2， 4—ジフルォロベンゾィル クロライド（0.3652 g, 2.07龍 ol)の CH2C12 3 ml溶液を滴下し、 2.5時間攪拌し た。 反応溶液を飽和重曹水に加え、 酢酸ェチルで 3回抽出し、 集めた有機層を飽 和重曹水で洗浄し MgS04で乾燥した。 溶媒を留去することにより、 標題化合物 (0.4086 g; 93%)を得た。
!H NMR (270 MHz, CDC13) 8.08 (td， 1H， J = 8.9, 6.6 Hz), 7.02-6.93 (m, 1H), 6.84 (ddd， 1H， J = 11.9, 8.6， 2.6 Hz), 6.5 (br， s， 1H)， 1.47 (s， 9H) W
14 実施例 2
N- t 一ブチルベンズアミ ド
ベンゾイルク口ライド（0.2851 g， 2.03 mmol)を用い、 実施例 1 と同様の反応を 行うことにより、 標題化合物（0.3028 g; 84%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, CDC13) 7.74-7.70 (m， 2H)， 7.48-7.37 (m, 3H)， 5.94 (br, 1H)， 1.48 (s， 9H) 実施例 3
N— tーブチルー 3 , 4—ジフルォロベンズアミ ド
3， 4ージフルォロベンゾイルク口ライド（0.3563 g， 2.02 mmol)を用い、 実施 例 1 と同様の反応を行うことにより、 標題化合物（0.3867 g; 90%)を得た。
!H-NMR (270 MHz, CDC13) 7.58 (ddd， 1H， J = 10.9， 7.6, 2.3 Hz), 7.48-7.41 (m, 1H)， 7.19 (ddd， 1H， J = 9.6, 8.5， 7.7 Hz), 5.84 (br, 1H)， 1.47 (s， 9H) 実施例 4
N— tーブチルー 3. 5一ジフルォ口べンズアミ ド
3， 5—ジフルォロベンゾイルク口ライド（0.3555 g， 2.01 腿 ol)を用い、 例 1 と同様の反応を行うことにより、 標題化合物（0.3996 g; 93%)を得た。
NMR (270 MHz, CDC13) 7.26-7.19 (m, 2H)， 6.92 (tt, 1H， J = 8.6， 2.3 Hz), 5.82 (br, 1H), 1.47 (s， 9H) 実施例 5
ー t—ブチル— 2， 6 _ジフルォロベンズアミ ド
2， 6—ジフルォロベンゾイルク口ライド（0.3547 g， 2.01 丽 ol)を用い、 実施 例 1 と同様の反応を行うことにより、 標題化合物（0.4130 g; 97%)を得た。
]H-NMR (270 MHz, CDCl ) 7.38-7.29 (m， 1H)， 6.92 (dd， 2H， J = 8.4， 7.6 Hz), AVO 99/21543
15
5.79 (br， 1H)， 1.47 (s， 9H) 実施例 6
N- t—ブチルー 4—フルォロベンズアミ ド
4 フルォロベンゾイルク口ライド（0.3165 g, 2.00 mmol)を用い、 実施例 1と 同様の反応を行うことにより、 標題化合物（0.3767 g; 96%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, CDC13) 7.72 (dd， 2H， J = 9.2， 5.3 Hz), 7.09 (t， 2H， J = 8.6 Hz), 5.86 (br， 1H), 1.47 (s, 9H) 実施例 7
N _ t ブチルー 4—ブロモベンズアミ ド
4 ブロモベンゾイルク口ライド（0.4301 g， 1.97 mmol)を用い、 実施例 1 と同 様の反応を行うことにより、 標題化合物（0.4794 g; 95%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, CDC ) 7.59 (d， 2H， J = 8.9 Hz), 7.54 (d， 2H， J = 8.9 Hz), 5.88 (br, 1H), 1.47 (s， 9H) 実施例 8
N- t -ブチルー 4ーメチルベンズァミ ド
4 メチルベンゾイルク口ライド（0.3153 g, 2.04 mmol)を用い、 実施例 1 と同 様の反応を行うことにより、 標題化合物（0.3611 g; 93 )を得た。
!H-NMR (270 MHz, CDC13) 7.61 (d, 2H， J = 8.2 Hz), 7.21 (d， 2H， J = 8.2 Hz), 5.91 (br, 1H)， 2.38 (s， 3H)， 1.47 (s， 9H) 実施例 9
— t ブチル— 2， 4—ジクロロべンズアミ ド
2， 4 ジクロロべンゾイルク口ライド（0.4169 g, 1.99 mmol)を用い、 実施例 1 と同様の反応を行うことにより、 標題化合物 (0.5017 g; >99%)を得た。 NMR (270 MHz, CDC13) 7.57 (d， 1H, J = 8.1 Hz)， 7.40 (d， 1H， J = 2.0 Hz) ; 7.29 (dd， 1H， J = 8.1, 2.0 Hz), 5.92 (br， 1H)， 1.47 (s， 9H)
実施例 1 0
N— t _プチルー 4一二ト口べンズァミ ド
4—ニ ト ロべンゾイルク口ライド（0.9356 g， 5.04 匪 ol)を用い、 実施例 1 と同 様の反応を行うことにより、 標題化合物（1.0567 g; 94%)を得た。
一 NMR (270 MHz, CDC13) 8.28 (d， 2H, J = 8.9 Hz), 7.88 (d， 2H， J = 8.9 Hz), 5.96 (br， 1H)， 1.50 (s， 9H) . 実施例 1 1
N- t -ブチル— 4ーァミノべンズァミ ド
N— t—ブチル—4一二トロべンズアミ ド（0.7349 g， 3.31 醒 ol)の酢酸ェチル 10 ml溶液に 10% Pd/C(0.1003 g)を加え、 水素雰囲気下で 1時間攪拌した。 反応 溶液をセライト濾過した後、 溶媒を留去してシリカゲルクロマトグラフィー （へ キサン/酢酸ェチル /トリェチルァミン = 50/100/1) で精製することにより、 標題 化合物 (0.6 6 g; 97%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, CDC13) 7.55 (d， 2H, J = 8.7 Hz), 6.65 (d， 2H, J = 8.7 Hz), 5.81 (br， 1H)， 3.92 (br， 2H)， 1.45 (s， 9H) 実施例 1 2
N— t—ブチルー 4—クロ口べンズアミ ド
4—クロ口べンゾイルク口ライド（0.3507 g， 2.00 謹 ol)を用い、 実施例 1 と同 様の反応を行うことにより、 標題化合物（0.4204 g; 99%)を得た。
!H-NMR (270 MHz, CDC13) 7.65 (d， 2H， J = 8.6 Hz), 7.38 (d， 2H， J = 8.6 Hz), 5.88 (br， 1H)， 1.47 (s， 9H) 実施例 1 3
N tーブチルー 4ーメ トキシベンズアミ ド
4—メトキシベンゾイルク口ライド（0.3444 g， 2.02 mmol)を用い、 実施例 1 と 同様の反応を行うことにより、 標題化合物（0.4104 g; 98%)を得た。
!H-NMR (270 MHz, CDC13) 7.68 (d， 2H， J = 8.9 Hz), 6.90 (d， 2H， J = 8.9 Hz), 5.87 (br， 1H)， 3.84 (s， 3H)， 1.47 (s， 9H) 実施例 14
N- tーブチル一 4 クロ口一 2 フルォロベンズアミ ド
4 _クロ口 _ 2 フルォロ安息香酸（0.3494 g， 2.00賺 ol)の C¾C12 10 ml懸濁 液に t ブチルァミン（0.32 ml， 3.05腿 ol)、 H 0 B t (0.3248 g, 2.40 mmol)を 加えた後、 WSC塩酸塩（0.4596 g， 2.40 mmol)を加えて 3時間攪拌した。 反応溶 液を水に加え、 酢酸ェチルで 3回抽出し MgS04で乾燥した。 溶媒を留去してシリカ ゲルクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 5 ） で精製することにより、 標題化合物（0.4403 g; 96%)を得た。
丽 R (270 MHz, CDC ) 8.01 (t， 1H， J = 8.6 Hz), 7.24 (dd， 1H， J = 8.6, 2.0 Hz), 7.13 (dd， 1H， J = 11.6， 2.0 Hz), 6.50 (br， 1H)， 1.47 (s， 9H) 実施例 1 5
N _イソプロピル— 2， 4 -ジフルォ口ベンズァミ ド
2， 4 ジフルォロベンゾイルク口ライド（0.3532 g， 2.00 mmol), イソプロピ ルァミン（0.26 ml， 3.05 mmol)を用い、 実施例 1と同様の反応を行うことにより、 標題化合物 (0.3804 g; 95%)を得た。
]H-NMR (270 MHz, CDC13) 8.12 (td， 1H, J = 8.9， 6.6 Hz), 6.98 (tdd， 1H, J = 8.9, 2.3， 1.0 Hz), 6.85 (ddd, 1H， J = 12.0, 8.4， 2.3 Hz), 6.45 (br， 1H)， 4.35-4.25 (m, 1H)， 1.27 (d， 6H， J = 6.6 Hz) 実施例 1 6
N— t—ブチルー 4—メトキシカルボニルベンズアミ ド
4—メトキシカルボニルベンゾイルク口ライド（0.3933 g, 1.98 腿 ol)を用い、 実施例 1 と同様の反応を行うことにより、 標題化合物 (0.2134 g; 39%)を得た。 ^-NMR (270 MHz, CDC13) 8.08 (d， 2H， J = 8.7 Hz), 7.77 (d， 2H， J = 8.7 Hz), 5.95 (br， 1H), 3.94 (s， 3H)， 1.48 (s， 9H) 実施例 1 7
N— t一プチルイソニコチンアミ ド
イソニコチノイルク口ライド塩酸塩（0.3606 g， 2.02 腿 ol)を用い、 実施例 1と 同様の反応を行うことにより、 標題化合物（0.3017 g; 84%)を得た。
】H -顧 R (270 MHz, CDC 8.72 (dd， 2H， J = 4.3, 1.7 Hz), 7.56 (dd， 2H， J = 4.3, 1.7 Hz), 5.95 (br， 1H), 1.48 (s， 9H) 実施例 1 8
N- tーブチルー 2一クロロー 4—フルォロベンズアミ ド
2—クロ口— 4一フルォロ安息香酸（0.3492 g， 2.00 mmol)を用い、 実施例 1 4 と同様の反応を行うことにより、 標題化合物（0.4278 g; 93%)を得た。
]H-NMR (270 MHz, CDC 7.64 (dd， 1H， J = 8.6， 6.3 Hz), 7.12 (dd， 1H， J = 8.6， 2.4 Hz), 7.03 (td， 1H， J = 8.6， 2.4 Hz), 5.91 (br， 1H), 1.47 (s， 9H) 実施例 1 9
N— t—プチル— 3—チォフェンカルボキサミ ド
3—チォフェンカルボン酸（0.2567 g， 2.00 腿 ol)を用い、 実施例 1 4と同様の 反応を行うことにより、 標題化合物（0.1856 g; 51%)を得た。
-腿 (270 MHz, CDC13) 7.77 (dd, 1H, J = 2.6, 1.7 Hz), 7.33 (dd， 1H, J = 5.2, 2.6 Hz), 7.31 (dd, 1H， J = 5.2， 1.7 Hz), 5.76 (br， 1H)， 1.46 (s， 9H) 実施例 2 0
N— t—ブチルニコチンアミ ド
ニコチノイルク口ライド塩酸塩（0.3569 g， 2.00 龍 ol)を用い、 実施例 1 と同様 の反応を行うことにより、 標題化合物（0.2966 g; 83%)を得た。
】H—顧 R (270 MHz, CDC13) 8.91 (dd， 1H， J = 2.3, 0.8 Hz), 8.70 (dd, 1H, J = 4.9， 1.7 Hz), 8.07 (ddd, 1H, J = 7.9， 2.3， 1.7 Hz), 7.37 (ddd, 1H， J = 7.9， 4.9, 0.8 Hz), 5.95 (br， 1H)， 1.49 (s， 9H) 実施例 2 1
N- t -ブチルビコリンアミ ド
ピコリノイルク口ライド塩酸塩（0.3624 g, 2.04 匪 ol)を用い、 実施例 1 と同様 の反応を行うことにより、 標題化合物（0.3109 g; 86%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, CDC13) 8.52 (ddd, 1H， J = 4.6, 1.7， 1.0 Hz), 8.18 (ddd, 1H， J = 7.9, 1.3， 1.0 Hz), 8.00 (br, 1H)， 7.83 (ddd, 1H， J = 7.9， 7.6, 1.7 Hz), 7.40 (ddd, 1H, J = 7.6, 4.6， 1.3 Hz), 1.50 (s， 9H) 実施例 2 2
t二ブチル— 2 , 3—ジフルォ口ベンズアミ ド
2， 3—ジフルォロ安息香酸（0.3159 g， 2.00 ΠΟ1)を用い、 実施例 1 4と同様 の反応を行うことにより、 標題化合物 (0.3873 g; 91%)を得た。
]H-NMR (270 MHz, CDC13) 7.76 (ddt, 1H， J = 8.1， 6.6, 1.6 Hz), 7,33-7.22 (m， 1H)， 7.17 (tdd, 1H， J = 8.1, 4.8， 1.6 Hz), 6.43 (br, 1H)， 1.48 (s， 9H) 実施例 2 3
N- t—プチルー 2—チォフェンカルボキサミ ド
2—チォフェンカルボニルクロライド（0.2939 g， 2.00 腿 ol)を用い、 実施例 1 と同様の反応を行うことにより、 標題化合物（0.3700 g; >99%)を得た。 !H-NMR (270 MHz, CDC13) 7.43 (dd， 1H， J = 5.0, 1.0 Hz), 7.40 (dd， 1H， J =
4.0， 1.0 Hz), 7.04 (dd， 1H, J = 5.0， 4.0 Hz), 5.80 (br, 1H)， 1.46 (s， 9H) 実施例 24
N- t -ブチルー 4—フエニルベンズァミ ド
4 _フエニル安息香酸（0.3982 g， 2.01 mmol)を用い、 実施例 1 4と同様の反応 を行うことにより、 標題化合物（0.4869 g; 95%)を得た。
]H-NMR (270 MHz, CDC13) 7.80 (d， 2H， J = 9.2 Hz), 7.66-7.59 (m, 4H)， 7.49- 7.37 (m， 3H), 5.98 (br, 1H), 1.50 (s， 9H) 実施例 2 5
N- tーブチル— 2 , 5—ジフルォロベンズアミ ド
2, 5—ジフルォロ安息香酸（0.3173 g， 2.01 謹 ol)を用い、 実施例 1 4と同様 の反応を行うことによリ、 標題化合物（0.3921 g; 91%)を得た。
!H- NMR (270 MHz， CDC13) 7.78-7.71 (m, 1H)， 7.14-7.03 (m, 2H)， 6.60 (br, 1H), 1.47 (s， 9H) 実施例 26
N— (2—フルオロー 1， 1—ジメチル チル） — 2， 4ージフルォ口べンズァ
2， 4ージフルォロ安息香酸（0.95 g， 6 mmol), 2—フルオロー 1， 1—ジメ チルェチルァミン塩酸塩 （J.Med.Chem.， 34, 29-37(1991)) (0.77 g， 6 mmol), HOB t (0.81g, 6mmol)、 トリェチルァミン（0.91g， 9腿 ol)の C¾Cl2(15ml)混合 液に WS C塩酸塩（1.15g， 6mmol)を加え室温にて 3時間攪拌した。 反応液を濃縮 後酢酸ェチルにて希釈し、 飽和重曹水、 1 N塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて 順次洗浄後、 MgS04にて乾燥した。 減圧濃縮後残さをシリカゲルクロマトダラ フィ一 （へキサン/酢酸ェチル = 20/1) で精製することにより、 標題化合物（0.61 g; 44%)を得た。
!H-NMR (270 MHz, CDC13) 8.07 (1H， td， J=8.9， 6.6Hz), 6.95-7.02 (1H, m), 6.86 (1H， ddd, J=12, 8， 3Hz), 6.57 (1H， br)， 4.56 (2H， d， J=47.5Hz), 1.47 (6H， d， J=2Hz) 実施例 2 7
N— （2—ヒドロキシ— 1， 1ージメチルェチル） — 2， 4ージフルォロベンズ アミ ド
2， 4ージフルォロ安息香酸（6.32 g， 40 mmol 2—ァミノ一 2—メチルー 1 —プロパノール（3.56 g， 40 ol H 0 B t (5.40g, 40mmol)の C¾C12 (150ml) 混合液に、 WS C塩酸塩 （7.68 g， 40 mmol) を加え室温にて 3時間攪拌した。 反 応液を濃縮後酢酸ェチルにて希釈し、 飽和重曹水、 1 N塩酸、 飽和重曹水、 飽和 食塩水にて順次洗浄後、 MgS04にて乾燥した。 減圧濃縮後残さをシリカゲルクロマ トグラフィ一 （へキサン/酢酸ェチル = 3/1) で精製することにより、 標題化合物 (6.20 g; 68%)を得た。
】H-匪 R (270 MHz, CDC13) 8.08 (1H， td， J=8.8, 6.6Hz)， 6.96-7.04 (1H， m), 6.87 (1H， ddd, J=12， 8， 2Hz), 6.76 (1H， br)， 4.43 (1H， t， J=6Hz), 3.69 (2H, d， J=6Hz)， 1.42 (6H， s) 実施例 2 8
N— ( 1—シァノ— 1—メチルェチル） 一 2， 4ージフルォロベンズアミ ド
2—ァミノ— 2—メチルプロピオニトリル （J.Med. Chem.， ， 1810- 1822(1994)) を用い実施例 2 7と同様の反応を行うことにより、 標題化合物を得た。
一匪 R (270 MHz, CDC13) 8.18 (1H， td， J=9.2, 6.6Hz), 7.00-7.07 (1H， m)， 6.86 (1H， ddd, J=12, 8， 2Hz), 6.71 (1H， br)， 1.82 (6H, s)
実施例 2 9 ― -
22
N— （ 1—力ルバモイル— 1—メチルェチル） - 2. 4—ジフルォロベンズアミ K.
2—アミノー 2—メチルプロパンアミ ド塩酸塩を用い実施例 26と同様の反応 を行うことにより、 標題化合物を得た。
〗H - NMR (270 MHz, CDC13) 8.09 (1H， td， J=8.9， 6.6Hz)， 7.28 (1H， br), 6.96- 7.04 (1H， m)， 6.88 (1H， ddd, J=12， 8, 2Hz)， 6.34 (1H， br), 5.54 (1H， br), 1.70 (6H， s) 実施例 30
N— ( 1—メトキシカルボニル一 1ーメチルェチル） 一 2, 4—ジフルォロベン ズァミ ド
2—アミノー 2—メチルプロピオン酸メチルエステル塩酸塩を用い実施例 26 と同様の反応を行うことにより、 標題化合物を得た。
^-NMR (270 MHz, CDC13) 8.10 (1H， td， J=9.2， 6.6Hz), 7.22 (1H， br), 6.95- 7.03 (1H, m), 6.88 (1H, ddd, J=12， 8， 2Hz)， 3.79 (3H， s)， 1.67 (6H， s) 実施例 3 1
N- (2—メトキシー 1， 1ージメチルェチル） — 2. 4—ジフルォロベンズァ S
実施例 27で得られた N— （2—ヒドロキシ— 1， 1ージメチルェチル） 一 2, 4ージフルォロベンズアミ ド（0.59 g， 2.6丽 ol)、 三フッ化ホウ素ジェチルェ一 テル錯体（43 mg, 0.3腿 ol)の CH2C12溶液（6ml)に 2Mトリメチルシリルジァゾメ タンへキサン溶液（3.9m 7.8mmol)を滴下し室温にて終夜攪拌した。 反応液に 1 N塩酸（5ml)を滴下後濃縮し酢酸ェチルにて抽出、 抽出層は飽和食塩水にて洗浄、 MgS04にて乾燥した。 溶媒を留去後残さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 10/1) で精製することにより、 標題化合物 (0.38 g; 60%)を得た。 ]H-NMR (270 MHz, CDC13) 8.07 (1H， td， J=8.9， 6.6Hz)， 6.93-7.00 (1H， m)， 6.88 (1H， br)， 6.83 (1H， ddd, J=12, 8， 3Hz)， 3.44 (2H， s)， 3.41 (3H, s)， 1.47 (6H， s) 実施例 32
N— ( 1一ホルミル一 1—メチルェチル） 一 2， 4ージフルォロベンズアミ ド 実施例 27で得られた N— (2—ヒドロキシー 1 , 1ージメチルェチル） _ 2， 4—ジフルォ口べンズアミ ド（6.2 g， 27腿 ol)、 トリェチルァミン（8.2 g， 81 腿 ol)のジメチルスルホキシド （DM SO) 溶液（60ml)に氷冷下、 ピリジン サル ファ一トリオキシド錯体（12.9 g， 81mmol)の DMS 0溶液（60ml)を滴下し 2時間 攪拌した。 反応液を氷水に注ぎ酢酸ェチルにて抽出、 抽出層は 1 N塩酸、 飽和重 曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄後、 Na2S04にて乾燥した。 減圧濃縮後へキサン一酢 酸ェチルより結晶化させることにより、 標題化合物（5.05 g; 82%)を得た。
]H-NMR (270 MHz, CDC ） 9.47 (1H， s)， 8.11 (1H， td， J=8.9， 6.6Hz), 7.14 (1H， br)， 6.98-7.04 (1H， m)， 6.90 (1H， ddd, J=12, 8， 2Hz)， 1.51 (6H， s) 実施例 33
N— （2—ヒドロキシ一 1 , 1—ジメチルプロピル） _ 2， 4—ジフルォロベン ズァミ ド
実施例 32で得られた N— （ 1 _ホルミル一 1—メチルェチル） _2， 4ージ フルォロベンズアミ ド（1.14 g， 5匪 ol)のテトラヒドロフラン（10ml)溶液に一 2 0°Cにて 0.9Mメチルマグネシウムブロミ ドのテトラヒドロフラン溶液（13ml， 12腿 ol)を滴下した。 反応液は 2時間かけて室温まで昇温し、 10%塩化アンモニゥ ム水溶液（10(kl)に注いだ。 これを酢酸ェチルにて抽出、 抽出層は飽和重曹水、 飽 和食塩水にて洗浄後、 MgS04にて乾燥した。 減圧濃縮後へキサン—酢酸ェチルより 結晶化させることにより、 標題化合物（1.05 g; 86%)を得た。
丽 R (270 MHz, CDCI3) 8.08 (1H, td， J=8.8， 6.6Hz), 6.97-7.04 (1H， m), 6.87 (1H, ddd， J=12， 8, 2Hz)， 6.73 (1H， br), 4.55 (1H， br d， J=6Hz) , 3.80 (1H, m), 1.49 (3H， s)， 1.37 (3H， s)， 1.20 (3H， d， J=6.3Hz) 実施例 34
N— (2—ォキソ— 1， 1—ジメチルプロピル） — 2， 4—ジフルォロベンズァ 実施例 3 3で得られた N— (2—ヒドロキシ— 1， 1—ジメチルプロピル） ― 2， 4—ジフルォロベンズアミ ド（0.30 g， 1.2舰 ol)、 トリェチルァミン（0.37 g， 3.7丽 ol)の DM S 0溶液（3ml)にピリジン サルファートリオキシド錯体（0.59 g， 3.7匪 ol)を徐々に加えた後、 室温にて 3時間攪拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢 酸ェチルにて抽出、 抽出層は 1 N塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄後、 Na2S04にて乾燥した。 減圧濃縮後へキサン—酢酸ェチルよリ結晶化させることによ リ、 標題化合物 (0.24 g; 81%)を得た。
]H-NMR (270 MHz, CDC13) 8.08 (1H, td， J=8.9, 6.6Hz), 7.47 (1H, br), 6.96- 7.03 (1H, m)， 6.89 (1H， ddd， J=12, 8， 2Hz)， 2.25 (3H, s)， 1.61 (6H， s) 実施例 35
N— ( 1—カルボキシ— 1ーメチルェチル） 一 2， 4ージフルォロベンズアミ ド 実施例 30で得られた N— （ 1ーメトキシカルボ二ルー 1—メチルェチル） 一 2， 4—ジフルォロベンズアミ ド（1.51 g， 5.9腿 ol)のメタノール溶液（10ml)に 4 N水酸化ナトリウム水溶液 1 Om 1 を加え室温にて 30分間攪拌した。 メタノー ルを留去後 4N塩酸にて酸性とし酢酸ェチルにて抽出、 抽出層は Na2S04にて乾燥 した。 溶媒を減圧留去することにより標題化合物（1.42 g; 99%)を得た。
]H-NMR (270 MHz, CDC13) 12.35 (1H， br), 8.44 (1H， br), 7.64 (1H, td, J=8.7, 6.5Hz)， 7.33 (1H， ddd, J=ll, 9， 2Hz), 7.13-7.20 (1H, m)， 1.44 (6H， s) 実施例 36 N— （ 1 · 1—ジメチル— 2—プロピニル） — 2, 4—ジフルォロベンズアミ ド 1， 1ージメチルプロパルギルアミンを用い実施例 27と同様の反応を行うこ とにより、 標題化合物を得た。
]H-NMR (270 MHz, CDC13) 8.15 (1H, td， J=8.9, 7.0Hz), 6.96-7.02 (1H， m), 6.85 (1H， ddd， J=12, 8， 2Hz)， 6.76 (1H， br)， 2.40 (1H， s)， 1.75 (6H， s) 実施例 37
N— （ 1， 1—ジメチルー 2—プロぺニル） 一 2， 4ージフルォロベンズアミ ド 実施例 36で得られた N_ ( 1 , 1—ジメチル— 2—プロピニル） 一 2， 4 - ジフルォ口べンズアミ ド（1.0g， 4.5 mmol)、 キノリン（lOOmg)のメタノール溶液
(20ml)に 5%Pd/BaS04(100mg)を加え水素雰囲気下室温にて 1. 5時間攪拌した。 触 媒を濾去後濾液を減圧濃縮し酢酸ェチルにて希釈、 1 N塩酸 （X 3) 、 飽和重曹 水、 飽和食塩水にて洗浄、 Na2S04にて乾燥した。 溶媒を留去後、 残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 15/1) で精製することによ り、 標題化合物（0.95 g; 94%)を得た。
-匪 R (270 MHz, CDC13) 8.09 (1H， td， J=8.9， 6.6Hz), 6.94 - 7.01 (1H， m)， 6.85 (1H， ddd， J=12， 8， 2Hz), 6.66 (1H， br)， 6.10 (1H， dd， J=17.5, 11Hz), 5.18 (1H， d， J=17.5Hz), 5.10 (1H, d， J=llHz)， 1.55 (6H, s) 実施例 38
N— ( 1， 1—ジメチルプロピル） 一 2, 4—ジフルォロベンズアミ ド
t -アミルァミン（0.35 ml， 3.0匪 ol)、 トリェチルァミン（0.56 ml， 4.0 mmol) の CH2C12溶液（3ml)に氷冷下、 2， 4—ジフルォロベンゾイルクロリ ド（0.36 g， 2.0 mm。l)の CH2C12溶液（2ml)を滴下し、 1時間攪拌した。 反応溶液を飽和重曹水に 注ぎ酢酸ェチルにて抽出、 抽出層は飽和重曹水で洗浄後、 MgS04にて乾燥した。 溶 媒を留去することによって表題の化合物（0.47 g; 〉99%)を得た。
}H-NMR (270 MHz, CDC13) 8.07 (td， J = 9.1, 6.6 Hz, 1H)， 7.01-6.93 (m， 1H)， 6.84 (ddd， J = 11.9, 8.6, 2.6 Hz, 1H)， 6.40 (br， 1H)， 1.82 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.41 (s， 6H)， 0.91 (t， J = 7.6 Hz, 3H) 実施例 39
N- t -プチルー 6—クロロー 3—ピリダジンカルボキサミ ド
1 ) 6—クロロー 3—ビニルビリダジン
トリブチル （ビニル）スズ（7.67 g， 24.2 mmol)、 3 , 6—ジクロ口ピリダジン (3.57 g， 24.0腿 ol)のトルエン（30 ml)懸濁液に、 Pd(PPh3)4(0.42 g, 0.37 mmol) を加え 50°Cにて 8時間加熱攪拌した。 反応溶液をフッ化アンモニゥム水溶液 (100 ml)に加え、 酢酸ェチル（30ml)を加えて 1時間攪拌した。 析出した白色沈殿 を濾去、 濾液を分液後水層は酢酸ェチルで 3回抽出し、 有機層はあわせて MgS04で 乾燥した。 溶媒を留去後シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 3/1) で精製することにより標題の化合物（1.03 g; 31%)を得た。
2) 6—クロ口— 3—ピリダジンカルボン酸
t—ブタノールと水の混合液 （1:1， 10ml) に AD— m i x— α (アルドリッチ 社： 1.39g)を加え攪拌後氷冷し、 6—クロロー 3—ビニルピリダジン（0.14 g， l.Ommol) を加え徐々に室温まで昇温し終夜攪拌した。 反応液を氷冷後亜硫酸ナト リウム （1.53 g) を加え 1時間攪拌し酢酸ェチルにて抽出、 Na2S04にて乾燥した。 溶媒を留去後シリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール =
10/1) で精製することによリジオール（0.14 g; 81%)を得た。 これをクロ口ホルム (3ml)に溶解し飽和重曹水 (0.12ml)、 過ヨウ素酸ナトリウム（0.35g， 1.6匪 ol)をカロ え 1時間攪拌した。 Na2S04を加え 1時間攪拌し濾過、 溶媒を減圧留去することによ リ 6—クロ口— 3—ピリダジンカルボキシアルデヒド（0.10 g; 90%)を得た。 リン 酸水素ニナトリゥム 12水和物（50 mg)の水溶液（2 ml)に、 ァセトニトリル（3 ml)、 6—クロロー 3—ピリダジンカルボキシアルデヒド（0.10 g， 0.70 mmol), 31%過 酸化水素水（0.12 g， 1.1 mmol), 亜塩素酸ナトリウム （0.10 g， 1.1 丽01)を加 えて 3時間攪拌した。 析出した固体を濾去し、 濾液に水 20 mlを加えて酢酸ェチ ル（30 mlx3)で抽出、 Na2S04で乾燥した。 溶媒を留去することにより、 標題の化合 物（0.043 g; 39%)を得た。
】H - NMR (270願 z， DMS0_d6) 8.23 (d， J = 9.0 Hz, 1H)， 8.09 (d， J = 9.0 Hz, 1H)
3 ) N— t—ブチル一 6—クロ口— 3—ピリダジンカルボキサミ ド
6—クロ口 — 3—ピリダジンカルボン酸（0.12 g， 0.76匪 ol)の CH2Cl2(15ml)溶 液に tーブチルァミン（0.21 ml, 2.0 mmol)、 N, N—ビス （2—ォキソ一 3—ォ キサゾリジニル）ホスフィニッククロリ ド （0.24 g， 0.93匪 ol)を加えて終夜攪拌 した。 反応溶液を飽和重曹水に加え、 酢酸ェチルで 3回抽出し、 集めた有機層を 飽和食塩水で洗浄、 Na2S04にて乾燥した。 溶媒を留去してシリカゲルクロマトダラ フィ一 （へキサン/酢酸ェチル = 2/1) で精製することにより、 標題の化合物 (0.080 g; 49%)を得た。
NMR (270 MHz, CDC1。） 8.27 (d， J = 8.8 Hz, 1H)， 7.97 (br， 1H)， 7.67 (d， J = 8.8 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H) 実施例 40
N— t—ブチルー 5—クロ口 — 2—ピリジンカルボキサミ ド
1 ) 5—クロロ ー 2—ビニルピリジン
トリブチル （ビニル）スズ（6.33 g， 20.0 mmol)、 2， 5—ジクロ口ピリジン (2.96 g, 20.0 mmol)のトルエン（30 ml)溶液に、 Pd(PPh3)4(0.46 g， 0.4腿 ol)を 加え 3時間加熱還流した。 反応溶液をフッ化アンモニゥム水溶液（100 ml)に加え、 酢酸ェチル (30ml)を加えて 1時間攪拌した。 析出した白色沈殿を濾去、 濾液を分 液後水層は酢酸ェチルで 3回抽出し、 有機層はあわせて Na2S04で乾燥した。 シリ 力ゲルクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 10/1-2/1) で精製し、 溶媒 を常圧で留去することにより標題の化合物 3.6 gを溶媒を含む油状物として得た。 】H - NMR (270 MHz, CDC13) 8.52 (d， J = 2.4 Hz, 1H)， 7.62 (dd， J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 6.78 (dd， J = 17.5, 10.7 Hz, 1H), 6.18 (dd， J = 17.5, 1.3 Hz, 1H)， 5.51 (dd， J = 10.7, 1.3 Hz, 1H) 2) 5—クロロー 2—ピリジンカルボン酸
過ヨウ素酸ナトリウム（2.13 g， 9.98 腿 ol)、 過マンガン酸カリウム（0.065 g, 0.41 mmol)の水溶液（10 ml)に炭酸カリウム（0.29 g， 2.1 腿 ol)を徐々に加えた。 tーブタノ一ル（5 ml)を加えた後、 上で得られた 5—クロロー 2—ビニルピリジ ン（0.34 g， 約 2 匪 ol)を徐々に加え、 1時間攪拌した。 これにエチレングリコ一 ル（1 ml)を加え、 更に 1時間攪拌した。 反応溶液を 5 %硫酸水素カリウム水溶液 に加えて酢酸ェチルで 3回抽出し Na2S04で乾燥した。 溶媒を留去することによつ て標題の化合物 0.31 gを得た。
!H— NMR (270 MHz, DMSO- d6) 8.76 (dd， J = 2.3， 0.5 Hz, 1H)， 8.12 (dd， J =
8.3， 2.3 Hz, 1H), 8.04 (dd， J = 8.3， 0.5 Hz, 1H)
3 ) N- t -プチルー 5—クロ口 _ 2—ピリジンカルボキサミ ド
5—クロ口— 2—ピリジンカルボン酸と t 一ブチルアミンを用い実施例 2 7と 同様な反応を行うことにより、 標題化合物を得た。
^-NMR (270 MHz, CDC13) 8.46 (dd， J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.85 (br, 1H)， 7.80 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 1.49 (s， 9H) 実施例 4 1
N- t -ブチル— 1—ォキシドー 5—クロロー 2—ピリジンカルボキサミ ド
実施例 4 0で得られた N— 一ブチルー 5—クロ口— 2—ピリジンカルボキサ ミ ド（0.35 g， 1.65 iMiol)のトリフルォロ酢酸溶液（5ml)に 31%過酸化水素水（1.0 ml)を加え、 1. 5時間加熱還流した。 氷冷した 1 N水酸化ナトリウム水溶液に反 応溶液を徐々に加えた後酢酸ェチルで 3回抽出、 MgS04で乾燥した。 溶媒を留去し てシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 5/1-2/1) で精製する ことにより、 標題の化合物（0.24 g， 65%)を得た。
- NMR (270 MHz, CDC13) 10.90 (br, 1H)， 8.35 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 8.27 (d， J = 1.6 Hz, 1H)， 7.43 (dd, J = 8.5， 1.6 Hz, 1H)， 1.47 (s， 9H) 実施例 42
N- t一プチルー 3—フルオロー 2—ピリジンカルボキサミ ド
1 ) 1—ォキシド一 3—フルォロピリジン
3—フルォロピリジン（9.5 g， 98 mmol)の酢酸溶液（100ml)に 3 1%過酸化水素 水（22.2 g， 196腿 ol)を加え 5時間加熱還流した。 放冷後約 1 / 3に減圧濃縮しェ タノール 1 0mし 水 5 Om 1 を加え再濃縮した。 残さを濃水酸化ナトリウム水 溶液にてアルカリ性にしクロ口ホルムにて抽出、 減圧乾固させることにより標題 の化合物（9.0 g; 81%)を得た。
!H-NMR (270 MHz, CDC13) 8.16 (m, 1H)， 8.07 (d, J=7Hz， 1H)， 7.26 (q， J=7Hz, 1H)， 7.07 (t， J=7Hz, 1H)
2 ) N- t—プチルー 3—フルオロー 2—ピリジンカルボキサミ ド
1—ォキシド一 3—フルォロピリジン（0.9 g， 8mmol)にジメチル硫酸（1.01 g, 8mmo 1 )を加え 1 00 °Cにて 2時間攪拌した。 放冷後減圧乾燥した反応物に水（ 10 ml)を加え氷冷しシアン化ナトリウム（1.18 g， 24 mmol)を加えた。 30分間攪拌 後更に室温で 30分攪拌し 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えクロ口ホルムにて 抽出した。 抽出層を Na2S04にて乾燥し溶媒を減圧留去することによりフルォロシ ァノピリジンの位置異性体混合物（0.9 g)を得た。 これに 4 N水酸化ナトリゥム水 溶液 1 0m lを加え 2. 5時間加熱還流した。 放冷後濃塩酸にて酸性とした後減 圧乾固した。 この残さを DM F (10 ml)に懸濁し t -プチルァミン（1.46 g， 20 mmol)、 ^3〇塩酸塩（3.1 8， 16 mmol), HO B t (2.2 g, 16 mmol)を加え終夜攪 拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルにて抽出、 抽出層を飽和重曹水にて洗 浄、 Na2S04にて乾燥した。 溶媒を減圧留去し残さをシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 5/1) にて精製することにより標題の化合物（0.19 g; 12%)を得た。
— NMR (270 MHz, CDC ) 8.34 (dt, J=4, 1.3Hz, 1H), 7.77 (br， 1H), 7.53 (ddd, J=10.5, 8.5， 1.3Hz， 1H), 7.44 (dt, J=8.5, 4Hz, 1H)， 1.49 (s， 9H) 実施例 43
N— t一プチルー 5—フルオロー 2—ピリジンカルボキサミ ド
1 ) 5—フルオロー 2—ピリジンカルボン酸
水 100mlに 5—フルオロー 2—メチルピリジン （J. Med. Chem.， 2， 1970(1989) ： 2.2 g, 20匪 ol)、 過マンガン酸カリウム（19.1 g， 120醒 ol)を加え 4時間加熱還 流した。 反応液を濾過し、 濾液を濃縮後硫酸水素カリウムにて酸性とし酢酸ェチ ルにて抽出、 Na2S04にて乾燥した。 溶媒を留去することにより、 標題の化合物 (0.80 g; 28%)を得た。
】H- NMR (270 MHz, DMS0 - d6) 8.70 (d， J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (dd， J = 8.7, 4.6 Hz, 1H)， 7.89 (td， J = 8.7， 2.8 Hz, 1H)
2) N— t—プチルー 5—フルオロー 2—ピリジンカルボキサミ ド
5—フルォロー 2—ピリジン力ルボン酸と t一ブチルァミンから実施例 3 9—
3) と同様の反応を行うことにより得た。
一画 R (270 MHz, CDC ） 8.35 (d， J = 2.8 Hz, 1Η)， 8.21 (dd， J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 7.82 (br， 1H)， 7.52 (td， J = 8.6， 2.8 Hz, 1H)， 1.49 (s, 9H) 実施例 44
N— tーブチルー 2 , 4， 5—トリフルォ口べンズアミ ド
2, 4， 5—トリフルォロ安息香酸と t—プチルァミンから実施例 26と同様 の反応を行うことにより得た。
— NMR (270 MHz, CDC13) 7.91 (ddd， J=ll, 9， 7Hz， 1H)， 6.97 (ddd, J=ll, 10， 6Hz， 1H)， 5.53 (br， 1H)， 1.46 (s， 9H) 実施例 45
N— t—ブチルー 1—ォキシド— 5—フルオロー 2—ピリジンカルボキサミ ド 実施例 44で得られた N— t—ブチル— 5—フルオロー 2—ピリジン力ルボキ サミ ドを実施例 4 1 と同様な反応を行なうことによリ得た。 JH-NMR (270 MHz, 丽 S0_d6) 10.92 (br， 1H)， 8.77 (dd, J = 4.9, 2.3 Hz, 1H); 8.25 (dd, J = 9.2, 7.0 Hz, 1H)， 7.63 (ddd， J = 9.2, 7.0, 2.3 Hz, 1H), 1.38 (s， 9H) 実施例 46
N _ t—プチル— 6_クロロー 3—ピリジンカルボキサミ ド
6—クロ口ニコチン酸と t一プチルァミンから実施例 26と同様の反応を行う ことにより得た。
- NMR (270 MHz, CDC13) 8.67 (d, J=2.6Hz, 1H)， 8.03 (dd, J=8.3， 2.6Hz， 1H), 7.39 (dd, J=8.3, 0.7Hz, 1H), 5.88 (br， 1H)， 1.48 (s， 9H) 実施例 47
N— (2—ヒドロキシ一 1， 1 5—クロ口一 2—ピリジン カルボキサミ ド
実施例 4 0— 2) で得られた 5—クロ口 _ 2—ピリジンカルボン酸と 2—アミ ノ一 2—メチルー 1—プロパノールよリ実施例 2 6と同様の反応を行うことによ リ得た。
]H-NMR (270 MHz, CDC1ヮ） 8.49 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H)， 8.14 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H)， 8.05 (br， 1H)， 7.83 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H)， 4.70 (t， J = 6.4 Hz, 1H)， 3.73 (d， J = 6.4 Hz, 2H), 1.43 (s， 6H) 以下に、 実施例 1〜47で得られた化合物の構造を図示する。
Figure imgf000033_0001
実 ί謹 1 実施例 2
Figure imgf000034_0001
実施例 4 実施例 5 実施例 6
Figure imgf000034_0002
実施例 18 実施例 19 実施例 20
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
実施例 26 X=-CH2F 実施例 27 X = -CH2OH 実施例 28 X=-CN 実施例 29 X =— CONH2 実施例 30 X=— C02Me 実施例 3 1 X=-CH2OMe 実施例 32 X = -CHO 実施例 33 X = -CH (OH) CH3 実施例 34 X = -C (O) CH3 実施例 35 X = -C02H
実施例 36 X = -C≡CH 実施例 37 X = _CH = CH9 実施例 38 X = -CH2CH3
Figure imgf000035_0003
実施例 39 実施例 40 実施例 41
Figure imgf000035_0004
Figure imgf000036_0001
実施例 45 実施例 46 実施例 47
式 1 、 2および 3の化合物は、 神経網膜変性疾患の治療剤として有用である。 神経網膜変性疾患としては、 例えば、 網膜色素変性症、 老人性黄斑変性症、 糖尿 病性網膜症、 緑内障、 外傷性網膜剥離等が挙げられる。 また、 式 2および 3の化 合物は、 神経変性疾患 （例えば、 脳卒中、 低血糖症、 心臓停止、 周産期仮死、 脊 髄損傷等の際に引き起こされる神経細胞変性障害、 癲癇、 ハンチントン舞踏病、 パーキンソン病、 アルツハイマー病、 糖尿病性神経障害等） に対する治療剤とし ても有用である。
アルビノ （白子） ラットに白色光を連続的に一定時間照射することによって、 網膜外顆粒細胞が変性脱落することが知られている（L. M. Rapp, et al .， New York: P l enum, 135( 1980) )。 この実験に基づいた連続光照射による網膜障害モデ ル （ラット） における網膜保護作用を用いて、 式 1、 式 2もしくは式 3の化合物 またはその薬学上許容される塩の有用性を評価することができる。 具体的には下 記の試験により、 本発明の有効性が示される。 試験例 1
白色光連続照射障害に対する薬理効果
W i s t a r系雄性ラット （日本チャールズ ' リバ一） を 7週令で購入し、 1 週間明暗サイクル （8 : 00-20 : 00明期） で飼育後、 白色光連続照射障害装置内にて、 2日間飼育した。 白色光連続照射障害装置とは、 内面が全て鏡張りの縦 1020mm、 横 425醒、 高さ 520腿のアクリル板で作製した蓋付きの飼育箱である。 同装置内 の上部から白色蛍光灯で 24時間連続で照射を行った。 この時装置内の平均照度は 174. 2 foot candleである。 2日間の飼育後、 ラットを暗室内に入れて 1-4時間 暗順応させた。 ラットをペントバルビタール麻酔下で脳固定装置に固定し、 散瞳 薬を点眼、 電極を角膜、 前額中央、 耳たぶ下部に装着して一定の強度の光刺激に 対する応答電位を ERG(electroretinogram)によリ測定した。 網膜外顆粒細胞 (光受容細胞） に由来する ERGの a波の振幅によリ網膜の障害の程度を評価した 被験物質は障害装置内に入れる直前およびその翌日の同時刻に腹腔内投与し、 保 護効果を評価した。
前述の実験法にて、 ラット 3匹を用いて、 本発明の化合物を 0.5 メチルセル ロース（MC)溶液に懸濁または溶解し、 50 mg/kgの用量で 2回腹腔内投与した。 同様に MC投与群は 0.5%MCを腹腔内投与し、 対照群は 1 2時間明暗サイクルで 飼育したラットを用いた。 障害に対する回復の度合いを％ recoveryとして表し、 結果を表 1に示した。
% recovery = (x— z)÷(y— z)X 100
x ：被験化合物投与群の a波の振幅
y ：対照群の a波の振巾 i
z ： MC投与群の a波の振幅 表 1 ：被験薬の薬理効果
処置 （ 、1。 recovery (Mean± S. E. M. ) 例数
実施例 1の化合物 95.5 士 12.3 3
実施例 6の化合物 80.1 ± 8.9 3
実施例 27の化合物 45.7 ± 10.1 3
実施例 40の化合物 82.3 ± 25.6 3
実施例 47の化合物 58.2 ± 2.7 3 産業上の利用性
本発明によって、 神経網膜変性疾患の治療剤等を提供することができるように なった。

Claims

請 求 の 範 囲 式：
Ar - (CR4=CR。)n—CO
Figure imgf000038_0001
[式中、 A rは、 置換されてもよいフエニルまたは置換されてもよい芳香族複素環 基を表す。 nは、 0、 1または 2を表す。
R 1は水素原子、 置換されてもよいアルキル、 置換されてもよいアルケニルもし くは置換されてもよいアルキニル、 またはアルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 アルカノィルまたはシァノを表す。 R 2および R 3は、 それぞれ独立して、 置換さ れてもよいアルキルを表す。 または、 R 1 R 2および R 3のいずれか 2つが、 互 いに結合してそれらが結合している炭素原子と共にシクロアルカン環を形成する 、 または R 1 R 2および R 3の 3つ力 互いに結合してそれらが結合している 炭素原子と共にビシクロアルカン環もしくはトリシクロアルカン環を形成する。 該シクロアル力ン環、 該ビシクロアル力ン環および該トリシクロアルカン環は置 換されていてもよい。
R 4および R 5は、 それぞれ独立して、 水素原子または置換されてもよいアルキ ルを表す。
R 6は、 水素原子、 水酸基またはアルキルを表す。 ]
で表される化合物またはその薬学上許容される塩を含有する神経網膜変性疾患の 治療剤。
2 . nが 0である請求項 1記載の神経網膜変性疾患の治療剤。
3 . 置換フエニルおよび置換芳香族複素環基における置換基が、 ハロゲ ン原子、 シァノ、 ニトロ、 アルキル、 ハロゲン置換アルキル、 アルコキシ、 ハロ ゲン置換アルコキシ、 アルコキシカルボニル、 アルカノィルァミノ、 ァミノ、 フエニル、 アルキルアミノカルボニルァミノ、 アルコキシカルボニルァミノ、 ァ ルキルスルホニルァミノ、 力ルバモイルまたはアルキル置換力ルバモイルであり、 置換アルキル、 置換アルケニル、 置換アルキニル、 置換シクロアルカン環、 置換 ビシクロアルカン環および置換トリシクロアルカン環における置換基が、 シクロ アルキル、 複素環基、 アルコキシ、 水酸基、 ハロゲン原子、 アルコキシアルコキ シ、 アルカノィルォキシ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルアミノ、 アル力 ノィルァミノ、 ピロリジノ、 ピペリジノ、 ピペラジノ、 4—アルキルピペラジノ またはモルホリノである請求項 1または 2記載の神経網膜変性疾患の治療剤。
4 . A rがフエニル、 2 —ピリジル、 3 —ピリジル、 4 _ピリジル、 ピ ラジニル、 3 —ピリダジニル、 4—ピリダジニル、 2 —ピリミジニル、 4一ピリ ミジニルまたは 5 —ピリミジニル （フェニル、 2 —ピリジル、 3 —ピリジル、 4 一ピリジル、 ピラジニル、 3 —ピリダジニル、 4一ピリダジニル、 2 —ピリミジ ニル、 4 —ピリミジニルおよび 5—ピリミジニルは、 1から 3個のハロゲン原子 で置換されてもよい。 2 _ピリジル、 3 —ピリジルぉよび 4一ピリジルの窒素原 子は酸化されてもよい。 ） である請求項 1または 2記載の神経網膜変性疾患の治 療剤。
5 . A r力 2， 4—ジフルオロフェニル、 2 , 4—ジクロロフエニル、 4 _フルオロフェニル、 4一クロ口フエニル、 2 —フルォロ一 4—クロ口フエ二 ル、 2 —フルオロー 4—ブロモフエニル、 2—フルオロー 4一ョ一ドフエニル、 2， 4 , 5—トリフルオロフェニル、 5 —クロロー 2 —ピリジル、 5 —フルオロー 2 —ピリジル、 3 —フルオロー 2 —ピリジル、 2—クロロー 5 —ピリジル、 1ーォ キシドー 5—クロ口— 2 —ピリジル、 1—ォキシド— 5 —フルォロー 2 —ピリジ ル、 1 —ォキシド— 3 —フルオロー 2 —ピリジル、 1ーォキシド _ 2 —クロロー 5—ピリジルまたは 6 —クロロー 3 —ピリダジニルである請求項 1または 2記載 の神経網膜変性疾患の治療剤。
6 . R 1がメチル、 ェチル、 ヒドロキシメチルまたはヒドロキシェチルで あり、 R 2および R 3がそれぞれメチルである請求項 1から 5のいずれか記載の神 経網膜変性疾患の治療剤。
7 . R 6が水素原子である請求項 1から 6のいずれか記載の神経網膜変性 疾患の治療剤。
8 . 式： Ar
Figure imgf000040_0001
[式中、 A r 1は、 2位または 4位がフッ素原子で置換されたフエニル （フエニル はさらに 1または 2個のハロゲン原子で置換されてもよい。 ) または置換されて もよい 6員環芳香族複素環基を表す。 n、 R 1 , R 2、 R 3、 R 4、 R 5および R 6 は、 請求項 1における意義と同義である。 ]
で表される化合物またはその薬学上許容される塩を含有する医薬。
9 . nが 0である請求項 8記載の医薬。
1 0 . 置換 6員環芳香族複素環基における置換基が、 ハロゲン原子、 シァ ノ、 ニトロ、 アルキル、 ハロゲン置換アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン置換アル コキシ、 アルコキシカルボニル、 アルカノィルァミノ、 ァミノ、 フエニル、 アル キルアミノカルボニルァミノ、 アルコキシカルボニルァミノ、 アルキルスルホ二 ルァミノ、 力ルバモイルまたはアルキル置換力ルバモイルであり、 置換アルキル、 置換アルケニル、 置換アルキニル、 置換シクロアルカン環、 置換ビシクロアル力 ン環および置換トリシクロアルカン環における置換基が、 シクロアルキル、 複素 環基、 アルコキシ、 水酸基、 ハロゲン原子、 アルコキシアルコキシ、 アルカノィ ルォキシ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 アルカノィルァミノ、 ピ口リジノ、 ピぺリジノ、 ピペラジノ、 4—アルキルピぺラジノまたはモルホリ ノである請求項 8または 9記載の医薬。
1 1 . 置換されてもよい 6員環芳香族複素環基が、 2—ピリジル、 3—ピ リジル、 4一ピリジル、 ピラジニル、 3 —ピリダジニル、 4一ピリダジニル、 2 一ピリミジニル、 4一ピリミジニルまたは 5 —ピリミジニル （ 2 —ピリジル、 3 -ピリジル、 4一ピリジル、 ピラジニル、 3 —ピリダジニル、 4一ピリダジニル、 2—ピリミジニル、 4一ピリミジニルおよび 5—ピリミジニルは、 1カゝら 3個の ハロゲン原子で置換されてもよい。 2—ピリジル、 3—ピリジルおよび 4一ピリ ジルの窒素原子は酸化されてもよい。 ） である請求項 8または 9記載の医薬。
1 2. A r 1が 2， 4—ジフルオロフェニル、 4 _フルオロフェニル、 2— フルオロー 4一クロ口フエニル、 2—フルオロー 4一ブロモフエニル、 2—フルォ ロー 4—ョ一ドフエニル、 2， 4， 5—トリフルオロフェニル、 5—クロ口一 2— ピリジル、 5—フルオロー 2—ピリジル、 3—フルオロー 2—ピリジル、 2—ク ロロ— 5—ピリジル、 1ーォキシド— 5—クロ口— 2—ピリジル、 1—ォキシド ― 5—フルオロー 2—ピリジル、 1—ォキシドー 3—フルオロー 2—ピリジル、
1 一ォキシドー 2—クロロー 5—ピリジルまたは 6—クロ口一 3—ピリダジニル である請求項 8または 9記載の医薬。
1 3. R 1がメチル、 ェチル、 ヒドロキシメチルまたはヒドロキシェチルで あり、 R2および R3がそれぞれメチルである請求項 8から 1 2のいずれか記載の
1 . R 6が水素原子である請求項 8から 1 3のいずれか記載の医薬。
1 5. 式：
1
R
Ar ー CO— N 2
R
R .66 R 33
[式中、 A r ま、 式
Figure imgf000041_0001
で表される基、 または 1〜 3個のハロゲン原子で置換された 6員環芳香族複素環 基を表す。
n、 R R2、 R3および R6は、 請求項 1における意義と同義である。 R 7および R 8の一方は、 フッ素原子を表し、 他方は、 水素原子またはハロゲン 原子を表す。 R 9は、 水素原子またはハロゲン原子を表す。
ただし、 以下の化合物は除く。
• N— t—ブチルー 4—フルォロベンズアミ ド
■ N— t—プチルー 2—フルォロベンズアミ ド
• N— ( 2—ヒドロキシ一 1， 1—ジメチルェチル） 一 2 , 4， 5 _トリフルォロ ベンズアミ ド
- N - ( 2—ヒドロキシー 1 1ージメチルェチル） _ 2， 5—ジフルォロベンズ アミ ド
· N— （2—ヒドロキシー 1 1 一 2一フルォロベンズァミ ド
• N— ( 2—ヒドロキシ一 1 1 一 5—クロ口一 2—フルォロ ベンズアミ ド
• N— ( 2—ヒドロキシ一 1 1—シメチルェチル） — 2—フルオロー 6—ョ一ド ベンズアミ ド
, N— （ 2—ヒドロキシ一 1 1ージメチルェチル） — 2， 6—ジフルォロベンズ アミ ド
• N— ( 2—ヒドロキシ一 1 1ーシメチルェチル） 一 2—クロ口一 4一フルォロ ベンズアミ ド
• N— t —プチルー 3—クロ口— 2—ピリジンカルボキサミド
· N— ( 2—ヒドロキシ一 1， 1 —ジメチルェチル） 一 6—クロ口一 2—ピリジン カルボキサミ ド]
で表される化合物またはその薬学上許容される塩。
1 6 . 6員環芳香族複素環基が、 ビラジニル、 3—ピリダジニル、 4一ピリ ダジニル、 2—ピリミジニル、 4 _ピリミジニル、 5—ピリミジニル、 2—ピリジル 、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 1 —ォキシドー 2—ピリジル、 1—ォキシドー 3— ピリジルまたは 1 一ォキシドー 4一ピリジルである請求項 1 5記載の化合物またはそ の薬学上許容される塩。
1 7. Ar 2力、 2， 4—ジフルオロフェニル、 2—フルオロー 4—クロロフ ェニル、 2—フルオロー 4—ブロモフエニル、 2—フルオロー 4一ョ一ドフエニル、 2， 4, 5—トリフルオロフェニル、 5—クロ口— 2 _ピリジル、 5—フルオロー 2 一ピリジル、 3 _フルオロー 2—ピリジル、 2—クロ口— 5—ピリジル、 1—ォキシ ド— 5—クロ口— 2—ピリジル、 1—ォキシド一 5—フルオロー 2—ピリジル、 1— ォキシド— 3—フルオロー 2—ピリジル、 1—ォキシド— 2—クロ口— 5—ピリジル または 6—クロ口— 3—ピリダジニルである請求項 1 5記載の化合物またはその薬学 上許容される塩。
1 8. R1がメチル、 ェチル、 ヒドロキシメチルまたはヒドロキシェチルで あり、 R2および R3がメチルである請求項 1 5から 1 7のいずれか記載の化合物 またはその薬学上許容される塩。
1 9. R6が水素原子である請求項 1 5から 1 8のいずれか記載の化合物ま たはその薬学上許容される塩。
20. N— t一ブチル— 2， 4—ジフルォロベンズアミ ド、 N— (2—ヒド 口キシ— 1， 1—ジメチルェチル） 一 2， 4ージフルォロベンズアミ ド、 または N— ( 2—ヒドロキシー 1， 1—ジメチルェチル） _ 5—クロ口一 2—ピリジン カルボキシアミ ドもしくはその薬学上許容される塩。
PCT/JP1998/004782 1997-10-27 1998-10-22 Amide derivatives Ceased WO1999021543A1 (en)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE69828197T DE69828197T2 (de) 1997-10-27 1998-10-22 Amidderivate zur behandlung neurodegenerativer erkrankungen der netzhaut
KR1020007004473A KR20010031441A (ko) 1997-10-27 1998-10-22 아미드 유도체
EP98950341A EP1034783B1 (en) 1997-10-27 1998-10-22 Amide derivatives for the treatment of retinal neurodegenerative disorders
AU96462/98A AU9646298A (en) 1997-10-27 1998-10-22 Amide derivatives
CA002308461A CA2308461A1 (en) 1997-10-27 1998-10-22 Amide derivatives
NZ503823A NZ503823A (en) 1997-10-27 1998-10-22 Amide derivatives and their use in treating retinal neurodegenerative disorders
AT98950341T ATE284684T1 (de) 1997-10-27 1998-10-22 Amidderivate zur behandlung neurodegenerativer erkrankungen der netzhaut
NO20002037A NO20002037L (no) 1998-10-22 2000-04-18 Amidderivat
US09/559,626 US6384033B1 (en) 1997-10-27 2000-04-27 Amide derivative
US10/105,271 US6936736B2 (en) 1997-10-27 2002-03-26 Amide derivative

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP31126297 1997-10-27
JP9/311262 1997-10-27
JP10/156045 1998-06-04
JP15604598 1998-06-04

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US09/559,626 Continuation-In-Part US6384033B1 (en) 1997-10-27 2000-04-27 Amide derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1999021543A1 true WO1999021543A1 (en) 1999-05-06

Family

ID=26483890

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1998/004782 Ceased WO1999021543A1 (en) 1997-10-27 1998-10-22 Amide derivatives

Country Status (11)

Country Link
US (2) US6384033B1 (ja)
EP (1) EP1034783B1 (ja)
KR (1) KR20010031441A (ja)
CN (1) CN1278167A (ja)
AT (1) ATE284684T1 (ja)
AU (1) AU9646298A (ja)
CA (1) CA2308461A1 (ja)
DE (1) DE69828197T2 (ja)
ES (1) ES2235368T3 (ja)
NZ (1) NZ503823A (ja)
WO (1) WO1999021543A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000064859A1 (en) * 1999-04-21 2000-11-02 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Amide derivatives
WO2000064430A1 (en) * 1999-04-23 2000-11-02 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Apoptosis inhibitors
RU2419602C2 (ru) * 2003-08-06 2011-05-27 Синомикс Инк. Новые ароматизирующие вещества, модификаторы вкуса, соединения, придающие вкус, усилители вкуса, соединения, придающие вкус "умами" или сладкий вкус, и/или усилители и их применение

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7427683B2 (en) * 2003-04-25 2008-09-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. c-fms kinase inhibitors
US7790724B2 (en) 2003-04-25 2010-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. c-fms kinase inhibitors
MXPA05011503A (es) * 2003-04-25 2006-05-31 Johnson & Johnson Inhibidores de la c-fms cinasa.
US20050113566A1 (en) * 2003-04-25 2005-05-26 Player Mark R. Inhibitors of C-FMS kinase
MXPA06010972A (es) * 2006-09-25 2009-04-17 World Trade Imp Export Wtie Ag Proceso para estabilizacion de famotidina.
JP2013545800A (ja) 2010-12-20 2013-12-26 コルゲート・パーモリブ・カンパニー 親水性活性剤、疎水性構造化剤および油担体を含有するゼラチンカプセル化された口腔ケア組成物
CN110305032A (zh) * 2019-07-11 2019-10-08 常州永和精细化学有限公司 N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺的制备方法
CN115594603A (zh) * 2022-10-09 2023-01-13 湖北师范大学（Cn） 微通道反应器制备n-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺的方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5855461A (ja) * 1981-09-25 1983-04-01 Sankyo Co Ltd アミノ酸誘導体
WO1995005175A1 (en) * 1993-08-17 1995-02-23 Asta Medica Aktiengesellschaft The primary and secondary neuroprotective effect of flupirtine in neurodegenerative diseases
EP0666260A1 (fr) * 1994-02-03 1995-08-09 Synthelabo Dérivés de 3-(2-aminoéthyl)-4-(3-(trifluorométhyl)benzoyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique
WO1995028153A1 (en) * 1994-04-14 1995-10-26 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Benzamide-containing pharmaceutical compositions
EP0692472A1 (fr) * 1994-07-13 1996-01-17 Synthelabo Esters de alpha-(4-chlorophenyl)-4- (4-fluorophenyl)-methyl piperidine-1-ethanol, leur préparation et leur application en therapeutique
WO1996031462A1 (en) * 1995-04-03 1996-10-10 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Benzamides for neurodegenerative disorder treatment

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3944675A (en) * 1973-03-15 1976-03-16 Schering Corporation Substituted aryl and aralkyl amides in the treatment of parkinsonism
US3962259A (en) 1973-12-12 1976-06-08 American Hoechst Corporation 1,3-Dihydrospiro[isobenzofuran]s and derivatives thereof
US3957828A (en) 1974-08-29 1976-05-18 American Hoechst Corporation 3-Aminoalkyl-1,3-dihydro-3-phenylspiro[isobenzofurans]
GR66581B (ja) * 1978-02-21 1981-03-27 Delalande Sa
DE3611193A1 (de) * 1986-04-04 1987-10-15 Bayer Ag N-substituierte benzamide
US4920120A (en) 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
FR2675802B1 (fr) 1991-04-26 1993-12-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Antiserotonines, leur preparation et les medicaments les contenant.
WO1993007751A1 (en) * 1991-10-18 1993-04-29 Monsanto Company Fungicides for the control of take-all disease of plants
JPH0959236A (ja) 1995-08-23 1997-03-04 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンズアミド化合物

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5855461A (ja) * 1981-09-25 1983-04-01 Sankyo Co Ltd アミノ酸誘導体
WO1995005175A1 (en) * 1993-08-17 1995-02-23 Asta Medica Aktiengesellschaft The primary and secondary neuroprotective effect of flupirtine in neurodegenerative diseases
EP0666260A1 (fr) * 1994-02-03 1995-08-09 Synthelabo Dérivés de 3-(2-aminoéthyl)-4-(3-(trifluorométhyl)benzoyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique
WO1995028153A1 (en) * 1994-04-14 1995-10-26 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Benzamide-containing pharmaceutical compositions
EP0692472A1 (fr) * 1994-07-13 1996-01-17 Synthelabo Esters de alpha-(4-chlorophenyl)-4- (4-fluorophenyl)-methyl piperidine-1-ethanol, leur préparation et leur application en therapeutique
WO1996031462A1 (en) * 1995-04-03 1996-10-10 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Benzamides for neurodegenerative disorder treatment

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HOSHI A., ET AL.: "ANTITUMOR ACTIVITY OF 1-ALKYLCARBAMOYL DERIVATIVES OF 5-FLUOROURACIL AGAINST L1210 LEUKEMIA.", CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN, JP, vol. 26., no. 01., 1 January 1978 (1978-01-01), JP, pages 161 - 165., XP002920615, ISSN: 0009-2363 *
XUEBAO Y.: "SYNTHESIS OF NICOTINAMIDE AND PYRIDYL-ACRYL AMIDE DERIVATIVES AND STUDIES ON THEIR VASODILATION ACTIVITY.", YAO HSUEH HSUEH PAO - ACTA PHARMACEUTICA SINICA., YAOXUE XUEBAO, CN, vol. 31., no. 09., 1 January 1996 (1996-01-01), CN, pages 715 - 720., XP002920613, ISSN: 0513-4870 *
YAMAMOTO S., ET AL.: "IN VITRO ANTYMYCOBACTERIAL ACTIVITIES OF PYRAZINAMIDE ANALOGS: RESULTS OF SCREENING TESTS.", KEKKAKU, NIPPON KEKKAKUBYO GAKKAI, TOKYO,, JP, vol. 71., no. 03., 1 January 1996 (1996-01-01), JP, pages 253 - 258., XP002920614, ISSN: 0022-9776 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000064859A1 (en) * 1999-04-21 2000-11-02 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Amide derivatives
WO2000064430A1 (en) * 1999-04-23 2000-11-02 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Apoptosis inhibitors
RU2419602C2 (ru) * 2003-08-06 2011-05-27 Синомикс Инк. Новые ароматизирующие вещества, модификаторы вкуса, соединения, придающие вкус, усилители вкуса, соединения, придающие вкус "умами" или сладкий вкус, и/или усилители и их применение

Also Published As

Publication number Publication date
ATE284684T1 (de) 2005-01-15
DE69828197D1 (de) 2005-01-20
US6936736B2 (en) 2005-08-30
DE69828197T2 (de) 2005-12-08
US20020147204A1 (en) 2002-10-10
EP1034783A4 (en) 2001-03-28
EP1034783A1 (en) 2000-09-13
KR20010031441A (ko) 2001-04-16
ES2235368T3 (es) 2005-07-01
AU9646298A (en) 1999-05-17
CN1278167A (zh) 2000-12-27
EP1034783B1 (en) 2004-12-15
NZ503823A (en) 2002-04-26
US6384033B1 (en) 2002-05-07
CA2308461A1 (en) 1999-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101309912B (zh) 噁唑化合物和药物组合物
JP4742026B2 (ja) ロフルミラストの新規の製造方法
CA2695580C (en) Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors
US9624215B2 (en) Amine derivative or salt thereof
ES2401052T3 (es) Derivados éster como inhibidores de fosfodiesterasa
US20100179137A1 (en) Pyridone compound
IL145430A (en) N-cyanomethyl-rich, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
JP6422974B2 (ja) リゾホスファチジン酸受容体拮抗薬としてのアミド誘導体
CN102639487A (zh) 治疗性芳基-酰氨基-芳基化合物以及它们的应用
WO1999021543A1 (en) Amide derivatives
AU2018212473B2 (en) Amide compounds and use thereof
CN101981012A (zh) 新的四氢异喹啉衍生物
US20080261990A1 (en) Novel Pyrimidine Derivatives and their Use
CN102584741A (zh) 酰胺类化合物及其制备方法、组合物和用途
JP2000344752A (ja) 点眼剤
ES2527137T3 (es) Compuestos de fenantrenona, composiciones y procedimientos
JPS62286949A (ja) フエニルメチルベンゾキノン誘導体
JP4294469B2 (ja) Ｐｄｅｉｖ阻害剤
WO2000064430A1 (en) Apoptosis inhibitors
JPWO2000064859A1 (ja) アミド誘導体
JPWO2000064430A1 (ja) アポトーシス阻害剤
JPWO1999021543A1 (ja) アミド誘導体
CN117567450A (zh) 噁唑酮类化合物及其药物组合物和应用
WO2000064859A1 (en) Amide derivatives
JPH08505148A (ja) ロイコトリエンアンタゴニストとして有用な置換ピリジル化合物

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 98810637.X

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IS JP KE KG KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 96462/98

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 503823

Country of ref document: NZ

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2308461

Country of ref document: CA

Ref document number: 2308461

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020007004473

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09559626

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1998950341

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1998950341

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020007004473

Country of ref document: KR

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1020007004473

Country of ref document: KR

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1998950341

Country of ref document: EP