WO1999020598A1

WO1999020598A1 - Derives de la 2-phenoxyaniline

Info

Publication number: WO1999020598A1
Application number: PCT/JP1998/004729
Authority: WO
Inventors: Tomomi Ota; Misa Nakanishi; Izumi Aibe; Minoru Taguchi; Kazuyuki Tomisawa
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-10-20
Filing date: 1998-10-20
Publication date: 1999-04-29
Anticipated expiration: 2000-04-20
Also published as: DE69810960D1; HK1031867A1; CN1276783A; EP1031556B1; EP1031556A1; AU9463898A; EP1031556A4; ES2191341T3; DE69810960T2; KR20010031212A; CA2305734A1; CN1127476C; US6162832A; AU735185B2; ATE231487T1; DK1031556T3

Description

明細書

2—フヱノキシァニリン誘導体

技術分野

本発明は、 N a ⁺ZC a ^{2 +}交換系阻害作用を有する 2—フエノキシァニリン誘導体に関する。

背景抆術

従来、 N a ⁺ZC a ²⁺交換系を選択的に阻害し、虚血 ·再港流後の細胞障害の機序として重要視されている細胞内の C a ^{2 +}の過剰蓄積を抑制する化合物としては特開平 7 - 4 1 4 6 5又は国際公開番号 WO 9 7 / 0 9 3 0 6記載の化合物等が知られているが、フエノキシァ二リン骨格を有する化合物に N a C a ²'交換系阻害作用を有することは知られていない。発明の開示

本発明者らは、 N a +ZC a ²⁺交換系阻害作用を有する化合物を鋭意検討した結果、ある種のフユノ午シァニリン骨格を有する化合物が当該的を満たすことを見いだし、さらにその知見に基づき本発明を完成した。すなわち本発明は、式（ 1 )

[式中、 R¹は水素原子又は低級アルコキシ基を示し、 R²はハロゲン原 '子乂はニトロ基を示し、 R³は水素原子又はハロゲン原子を示す。 ] で表わされる 2—フヱノキシァニリン誘導体又はその薬学的に許容される塩である。

更に本発明は、上記化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。

更に本発明は、上記化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、虚血性心疾患、虚血性脳疾患もしくは虚血性腎疾患の治療义は予防のために用いる医薬組成物に関する。

更に本発明は、虚血性心疾患、虚血性脳疾患もしくは虚血性腎疾患に対する治療又は予防のために用いる医薬組成物を製造するための、上記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。

¾に本発明は、薬理学的に有効量の上記化合物又はその薬学的に許容される塩をヒ卜に投与することを特徴とする虚血性心疾患、虚血性脳疾患乂は虚血性腎疾患の治療又は予防方法に関する。

更に本発明は、上記化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血栓溶解療法、血管形成術、冠動脈バイパス手術又は臓器移植施行時の細胞保護のために用いる医薬組成物に関する。

更に本発明は、血栓溶解療法、血管形成術、冠動脈バイパス手術又は臓器移植施行時の細胞保護のために用いる医薬組成物を製造するための、上記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。

更に本発明は、薬理学的に有効量の上記化合物又はその薬学的に許容される塩をヒ卜に投与することを特徴とする、血栓溶解療法、血管形成術、冠動脈バイパス手術又は臓器移植施行時の細胞保護方法に関する。

本発明において低級アルコキシ基とは、 C ,〜 C _βの直鎖又は分枝状のァルコキシ基を意味し、具体的には、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 sec -ブトキシ基、 tert -ブトキシ基、ペンチロキシ基、イソペンチロキシ基、ネオペンチロキシ基、 tert-ペンチロキシ基、 1 一メチルブトキシ基、 2—メチルブトキシ基、 1 ， 2 —ジメチルプロポキシ基、へキシロキシ基、イソへキシロキシ基等が挙げられる。

また、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をいう。

本発明において N a +ZC a ²⁺交換系阻害作用の点で好ましい 2—フエノキシァニリン誘導体は、式（ 1 ) において R 'がエトキシ基又はプロボキシ基である化合物である。

また、好ましい R²及び R³は同一又は異なってハロゲン原子である場合が好ましく、更に好ましくはフッ素原子である。

本発明の化合物は、例えば以下に示す製造スキームにより製造することができる。

[式中、 R R ²及び R³は前記と同意義であり、 Xはフッ素原子又は塩素原子を示し、 Yは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。 ]

peracid

deacetylation

すなわち、塩基存在下、式（ 2 ) で表わされる化合物と 4ーヒドロキシァセトフユノンと反応させ、式（ 3 ) で表わされる化合物を得る。

ここで、塩基としてはカリゥム tert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水素化ナトリゥム等の有機及び無機塩基を用いることができ、反応溶媒としては N， N—ジメチルホルムァミド、テトラヒドロフラン等を用いることができる。また、反応温度としては室温から還流温度である。

次いで、式（ 3 ) で表わされる化合物を過酸と反応させることにより、式（ 4 ) で表わされる化合物を得る。

ここで、過酸としては m-ク口口過安息香酸や過酢酸等を用いることができ、反応溶媒としてはクロ口ホルム、塩化メチレン等を用いることができる。また、反応温度としては 0 °Cから室温である。

次に式（ 4 ) で表わされる化合物を塩基存在下、脱ァセチル化して式 ( 5 ) で表わされる化合物をえる。

ここで、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化力リゥム、炭酸力リゥム等を用いることができ、反応溶媒としては水、メタノール、エタノール等の溶媒を単独又は混合して用いることができる。また、反応温度としては 0 °Cから還流温度が好ましい。

次に式（ 5 ) で表わされる化合物と式（ 6 ) で表わされる化合物を塩基存在ド、反応させて、式（ 7 ) で表わされる化合物を得る。

ここで、塩基としては力リゥム tert ブトキシド、水酸化十卜リゥム、水素化ナトリウム、炭酸力リゥム等の有機及び無機塩基を用いることができ、反応溶媒としてはァセトン、 N, N—ジメチルホルムァミド、テトラヒドロフラン等を用いることができる。また、反応温度としては室温から還流温度である。

次いで、式（ 7 ) で表わされる化合物を還元することにより本発明化合物（ 8 ) を得ることができる。

ここで、還元剤としては鉄一塩化アンモニゥム、鉄—酢酸、パラジウム炭素—水素、水素化リチウムアルミニウム、塩化ニッケル—水素化ホウ素ナ卜リゥム等の還元剤を用いることができ、反応溶媒としては水、メ夕ノ —ル、エタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒を単独又は混合して用いることができる。また、反応温度としては 0°Cから還流温度が好ましい。また、必要に応じて、式（ 5 ) で表わされる化合物を還元し、式（ 9 ) で表わされる化合物とした後、式（ 6 ) で表わされる化合物と塩基存在下、反応させて、式（ 8 ) で表わされる本発明化合物を得ることができる。

ここで、塩基としては tert-ブトキシカリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリゥム、炭酸力リゥム等の有機及び無機塩基を用いることができ、反応溶媒としてはアセトン、 N. N—ジメチルホルムアミド、テトラヒド口フラン等を用いることができる。また、反応温度としては室温から還流温度である。

ここで、本発明化合物（8 ) は、必要に応じて、式（ 9 ) で表わされる化合物のァミノ基を tert-ブトキシカルボニル基ゃァセチル基等の一般的な保護基により保護した後、式（ 6 ) で表わされる化合物と反応させ、その後、脱保護することによつても得ることができる。

さらに、式（ 7 ) で表わされる化合物は、式（ 1 0 ) で表わされる化合物と式（ 2 ) で表わされる化合物を塩基存在下、反応させることによっても得ることができる。

ここで、塩基としては力リゥム tert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水素化ナトリゥム等の有機及び無機塩基を用いることができ、反応溶媒としては N, N—ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等を用いることができる。また、反応温度としては室温から還流温度である。

また、式（ 9 ) で表される化合物は、例えば以下に示す製造スキームによっても製造することができる。

[式中、 R R²、 R³、 X及び Yは前記と同意義である。 ]

すなわち、塩基存在下、式（ 2 ) で表わされる化合物と 4一（ベンジルォキシ）フユノールと反応させ、式（ 1 1 ) で表わされる化合物を得る。ここで、塩基としては tert-ブトキシカリゥム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリゥム等の有機及び無機塩基を用いることができ、反応溶媒としては N， N—ジメチルホルムァミド、テトラヒドロフラン等を用いることができる。また、反応温度としては室温から還流温度である。

次いで、式（ 1 1 ) で表わされる化合物を還元することにより、式（ 9 ) で表わされる化合物を得る。

ここで、還元試薬としては水素ガス雰囲気下、パラジウム一炭素、酸化白金等の金属触媒を用いることができ、溶媒としてはメタノール、ェタノ —ル、酢酸等の溶媒を用いることができる他、必要に応じてテトラヒドロフラン、 N , N —ジメチルホルムアミド等の溶媒を混合して用いることができる。また、反応温度としては 0 °Cから還流温度である。

本発明の化合物は適宜公知の担体、希釈剤等を用いて適宜の医薬組成形態（錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、ドライシロップ、注射剤など）に調整して経口的又は非経口的に使用できる。

固形剤を製造するには種々の添加剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング基剤を用い、攪拌造粒法、流動層造粒法、破砕造粒法で製造できる。

その他必要に応じて抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤等を加えることができる。

本発明医薬の有効成分の投与量は年齢、体重、投与形態等により異なるが、通常成人に対し 0 . 1 〜 1 0 0 O m g /日であり、これを 1 日 1回又は数回に分けて投与する。産業上の利用可能性

本発明の化合物は、 N a +Z C a ^{2 +}交換系を有効に阻害する。従って、細胞内 C a ^{2 +}の過剰蓄積を抑制し、虚血 ·再灌流後の細胞障害を防止することができ、心筋梗塞等の虚血性心疾患、脳梗塞等の虚血性脳疾患、虚血性腎疾患に対する有効な治療及び予防、又は血栓溶解療法、血管形成術、冠動脈バイパス手術、臓器移植等の外科的処置施行時の細胞保護に対して有効である。発明を実施するための最良の形態

以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。また、実施例 1 〜 1 7により製造した化合物の構造式を表 1に示す。表構造式

実施例番号 R¹ R² R³

1 Η 3-F 4-F hydrochloride

2 Η 3-F 5-F hydrochloride

3 Η 2-F 3-F hydrochloride

4 Η 2-F 5-F hydrochloride

5 Η 2-F 6-F hydrochloride

6 5-OCH₂CH₃ 2-F 5-F hydrochloride

7 5-OCH₂CH₃ 2-F 6-F hydrochloride

8 Η 2-F 4-F hydrochloride

9 5-OCH₂CH₃ 3-F H

10 5-OCH₂CH₃ 2-F 3-F hydrochloride

11 5-OCH₂CH₃ 2-F 4-F hydrochloride

12 5-OCH₂CH₃ 3-F 4-F hydrochloride

13 5-OCH2CH3 3-F 5-F hydrochloride

14 5-OCH(CH₃)₂ 2-F 5-F hydrochloride

15 Η 3-N0₂ H hydrochloride

16 Η 2-F H hydrochloride

17 Η 2-a 5- hydrochloride

参考例 1

4— ( 3 . 4—ジフルォロベンジルォキシ）フヱノール

( 1 ) 3 , 4ージフルォ口べンジルブロマイド（7. 94g， 38i iol )と 4 —ヒドロキシァセトフエノン（5. 22g， 38mm⁽⁾l )の N , N —ジメチルホルムアミド（5 Oral)溶液に、炭酸カリウム（6. 00g, 43mmol)を加え、室温で 2 0時間撹拌した。反応溶液を水にあけ、酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ [溶出溶媒：へキサン一酢酸ェチル（ 4 : 1 ) ] にて精製して 4 一（ 3， 4—ジフルォロベンジルォキシ）ァセトフエノン（9.75g)を得た。

Ή - NMR (CDCls, 200MHz) δ (ppra);2.54(s， 3H), 5.07(s, 2H), 6.98(d, J = 9Hz, 2H), 7.10 -7.33(m, 3H)， 7.94(d, J=9Hz, 2H)

( 2 ) 4— （ 3, 4—ジフルォロベンジルォキシ）ァセトフエノン（9.03g， 34.5mmol)のク口口ホルム（50ml)に m-ク口口過安息香酸（5.95g, 34.5mmol) を加え、室温で 2 0時間撹拌した。反応溶液に m-クロ口過安息香酸（1.07g, 6.2mmol)を加え、さらに室温で 3日間撹拌した。析出した不溶物を濾過した後、濾液をチォ硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥した。溶皞を減圧留去し、得られた粗結品をエタノールで再結晶し、酢酸 4一（ 3, 4—ジフルォロベンジルォキシ）フエニル（6.97g)を得た。

Ή -NMR(CDCln, 200MHz) 5 (ppm) ;2.28(s, 3H)， 5.00(s, 2H), 6.93(d, J = 9Hz, 2H), 7.02(d, J:9Hz, 2H), 7.08 7.30(m, 3H)

( 3 ) 酢酸 4— ( 3 , 4—ジフルォロベンジルォキシ）フヱニル（6.77g, 2 4.4讓)1)のメ夕ノール（100ml)溶液に炭酸力リゥム（3.36g, 24.3顧) 1)を加え、 3時間還流した。一晩放置後、反応溶液を水にあけ、塩酸酸性にしてクロ口ホルムで抽出した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（5.68g)を得た。このものは精製することなしに次の反応に用いた。

Ή -NMRCCDCla, 200MHz) <5 (ppm);4.54(s, 1H), 4.94(s, 2H), 6.75(d, J- 9Hz, 2H), 6.84(d, J = 9Hz, 2H), 7.06 7.29(m, 3H)

参考例 1 と同様にして以下の参考例 2〜 6の化合物を合成した。参考例 2

4一（ 3. 5—ジフル; t口ベンジル^"シ）フエノール Ή - NMR (CDCI3, 200MHz) δ (ρρπι);4.45(s, IH), 4.99(s, 2H), 6.68 6.88 Cm, 5H), 6.95(dd, J = 2, 9Hz, 2H) 参考例 3

4— ( 2 , 3—ジフルォロベンジルォキシ）フエノール

lH -NMRCCDC1 200ΜΗζ) δ (ppm);4.45(bs, IH), 5.09(s, 2H), 6.76(d, J =9Hz, 2H), 6.87(d, J=9Hz, 2H), 7.03-7.33(m, 3H) 参考例 4

4一（ 2 , 5—ジフルォロベンジルォキシ）フエノール

Ή - NMR (CDC1₃, 200MHz) δ (ppm);4.58(bs, IH), 5, 05(s, 2H), 6.76(d, J :9Hz， 2H), 6.87(d, J = 9Hz, 2H), 6.93 7.10(m, 2H), 7.18 7.28(m, IH) 参考例 5

4一（ 2 , 6—ジフルォロベンジルォキシ）フエノール

Ή - NMR(CDC1₃, 200MHz) δ (ppm);4.62(bs, 1H)， 5.06(s, 2H , 6.76(d, J 二 9Hz, 2H)， 6.85-7.00(m, 4H)， 7.25 7.40(m, IH) 参考例 6

4— ( 2. 4—ジフルォロベンジルォキシ）フエノール

Ή -NMR (CDCls, 200MHz) δ (ppm) ;4.51 (s, IH), 5.01(s, 2H), 6.72 6.95 (m， 6H), 7.46(dt, J = 6, 9Hz, IH) 参考例 7

4一（ 2—二トロフエノキシ）フエノール

( 1 ) 4—ヒドロキシァセ卜フエノン（5.44g，40mmol)の N, N—ジメチルホルムァミド（70ml)溶液に力リゥム tert ブトキシド（4.48g, 40匪を加え、 3 0分間撹拌した。次いで、 1一フルオロー 2 —ニトロベンゼン（5.6 4g， 40M()1)を加え、 1 5 0 °Cで 8時間撹拌した。一晩放置後、さらに 1 5 0 ^で 6時間撹拌した後、反応溶液を水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ [溶出溶媒；クロロホルム] にて精製して 4一（ 2 —ニトロフヱノキシ）ァセトフエノン（7.41g)を得た。

Ή -NMR (CDCls, 200MHz) δ (ppm)； 2.59(s, 3H), 7.04(d, J = 9Hz, 2H), 7.1 8(d, J=8Hz, 1H), 7.35(t, J=8Hz, 1H)， 7.63(t, J=8Hz, 1H)， 7.99(d, J=9Hz, 2H), 8. 04(d, J=8Hz, 1H)

( 2 ) 4— ( 2—ニトロフヱノキシ）ァセトフエノン（7.14g, 27.8匪 ()1)の塩化メチレン（lOOnd)溶液に m ク口口過安息香酸（5.27g, 30.6腿 ol)を加え、室温で 4 8時間撹拌した。反応溶液をクロ口ホルムで希釈し、チォ硫酸ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ [溶出溶媒：酢酸ェチルーへキサン（ 1 : 9 ) ] にて精製して酢酸 4 —

( 2 —二トロフヱノキシ）フヱニル（6.37g)を得た。

Ή - NMR (CDCla, 200MHz) δ (ppm) ;2.31(s, 3H), 7.03 7.25(m, 6H), 7.53 (t， J=8Hz, 1H), 7.96(d, J=8Hz, 1H)

( 3 ) 酢酸 4— ( 2 —ニトロフヱノキシ）フヱニル（6.32g, 23.2mmol)のメ夕ノ一ル（100ml)溶液に炭酸力リゥム（6.39g, 46.3mmol)を加え、 3時間還流した。反応溶液を水にあけ、塩酸酸性にしてクロ口ホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去して表題化合物（5.35g)を得た。

Ή - NMR (CDCla, 200MHz) 5 (ppm) ;4.98(bs, 1H), 6.85(d, J = 9Hz, 2H), 6. 89(d， J=8Hz, 1H), 6.97(d, J = 9Hz， 2H), 7.14(t, J=8Hz, 1H), 7.47(t, J=8Hz, 1H), 7.93(d, J=8Hz, 1H) 参考例 8 1 —クロ口一 4—エトキシ一 2—二トロベンゼン

4一クロ口— 3—二トロフエノール（5.21g, 30mmol)のァセトン（60ml)溶液にヨウ化工チル（5.94g, 38 ()1)と炭酸力リゥム（4.53g, 33mm()l)を加え、 5 0 °Cで 5時間撹拌した。一晩放置後、反応溶液を水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥して、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ [溶出溶媒；酢酸ェチルーへキサン（ 1 : 4 ) ] にて精製して表題化合物（5.72g)を得た。

m p . 48〜49.5°C 参考例 9

1 一クロ口— 4一イソプロポキシ一 2—ニトロベンゼン

実施例 8と同様にして 4一クロロー 3—ニトロフエノールと 2—ョードプロパンとから表題化合物を得た。

Ή一 N MR (CDC1₃, 200MHz) δ (ppm);l.35(d, J = 6Hz, 6H), 4.56(sext, J-6H z, 1H), 7.03(dd, J=3， 9Hz, 1H), 7.36(d, J=3Hz, 1H), 7.41(d, J:9Hz， lfl) 参考例 1 0

5—エトキシ一 2— (4—ヒドロキシフエノキシ）ァニリン

( 1 ) 4一（ベンジルォキシ）フエノール（5.68g, 28.4ramol)の N. N—ジメチルホルムァミド（100ml)溶液に力リゥム tert-ブトキシド（3.50g, 31.2m mol)を加え、 1 0分間撹拌した後、反応溶液に 1 —クロロー 4—エトキシ — 2—ニト口ベンゼン（5.73g,28.4mmol)を加え、 1 5 0 °Cで 2時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をメタノールで再結晶して 4一 [ 4 - (ベンジルォキシ）フヱノキシ] — 3 —ニトロフエネトール（7.18g)を得た。

m p . 96〜96.5 ( 2 ) 4— [ 4— (ベンジルォキシ）フエノキシ] — 3—二トロフヱネト —ル（4.26g.11.7IMO1)のエタノール（70ml)—テトラヒドロフラン（50ml)混合溶液に、 1 0 %パラジウム—炭素（430mg)を加え、水素ガス雰囲気下、室温で一晩撹拌した。不溶物を濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶を酢酸ェチル-へキサン（ 1 : 9 ) 混合溶液で再結晶して表題化合物（2.63g)を得た。

Ή - NMR (DMSO-de, 200ΜΗζ) δ ;1.30(t, J:6Hz， 3H), 3.90(q. J = 6Hz, 2H), 4.80(bs, 2H), 6.05(dd, J = 2, 8Hz, IH), 6.35(d, J=2Hz, IH), 6.60(d, J = 8Hz, IH), 6.65-6.77(111, 4H), 9.05(s， IH) 参考例 1 1

2— （ 4—ヒドロキシフエノキシ）一 5—メトキシァニリン

参考例 1 0と同様の方法により、 4— (ベンジルォキシ）フヱノールと 4一クロ口— 3—二トロア二ソ一ルとから表題化合物を得た。

m p . 105〜106。C 参考例 1 2

2— (4—ヒドロキシフヱノキシ）ァニリン

参考例 1 ()と同様の方法により、 4 - (ベンジルォキシ）フヱノールと 1 _フルオロー 2—二ト口ベンゼンとから表題化合物を得た。

'Η— NMR (DMSO- d_e, 200ΜΗζ) δ ;4.84(s, 2Η), 6.48(dt, J:2, 8Hz, IH), 6.6 3(dd, J = 2, 8Hz, IH), 6.67-6.87(m, 6H), 9.16(s, IH)

¾施例 1

2 - 「 4— ( 3 , 4—ジフルォロベンジルォキシ）フエノキシ 1 ァニリン塩酸塩

( 1 ) 4一（ 3 , 4—ジフルォロベンジルォキシ）フヱノール（1.00g, 4.2 mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（20ml)溶液にカリウム tert-ブトキシド（0.47g， 4.2mmol)を加え、室温で 3 0分間撹拌した。反応溶液に 1 一フルォロー 2 —二トロベンゼン（0.60g,4.3mmol)を加え、 1 5 0 °Cで 5時間撹拌した。一晚放置後、反応溶液を水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ [溶出溶媒：クロ口ホルム] にて精製して 1 — [ 4一（ 3， 4ージフルォロベンジルォキシ）フエノキシ] 一 2 —ニト口ベンゼン（1.41g)を得た。

m p . 74~ 75°C

( 2 ) 1 — [ 4 — （ 3 , 4 —ジフルォロベンジルォキシ）フエノキシ] 一 2—二ト口ベンゼン（0.96g, 2.7minol)のェタノール（50ml)溶液に、鉄粉（0. 75g, 13.4mg atom)と塩化ァンモニゥム（0.09g, 1.7mm⁽⁾l)の水（10ml)溶液を加え、 3時間還流した。反応溶液を室温まで冷却し、不溶物を濾過し、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を除去した後、 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液（2rai)を加え、 3 0分間撹拌した。析出した結晶を濾取、乾燥して表題化合物（0.9 2f を得た。

m p . 195〜196。C 実施例 1 と同様にして以下の実施例 2〜 1 4の化合物を合成した。実施例 2

2 - 「 4 — ( 3. 5 —ジフルォロベンジルォキシ）フエノキシ 1 ァニリノ fern · ϋ

m p . 174.5〜176.5°C ¾施例 3

2 - 「 4 一（ 2. 3 —ジフルォロベンジルォキシ）フエノキシ 1 ァニリン塩酸塩 m p . 178.5〜179.5°C 実施例 4

2 — 「 4— ( 2. 5 —ジフルォロベンジルォキシ）フエノキシ Ί ァニリノ皿 H

¹ Η - N M R (DMSO d₆， 200ΜΗζ) δ (ppm);5.13(s, 2H)， 6.78(dd, J=2, 8Hz, 1H)， 7.03-7.18(m, 6H), 7.25- 7.50(m， 4H) 実施例 5

2 — 「 4 — ( 2， 6 —ジフルォロベンジルォキシ）フエノキシ 1 ァニリン it酸塩

m p . 163.6〜166.4°C 実施例 6

2 — 「 4 — ( 2 , 5 —ジフルォロベンジルォキシ）フエノキシ，一 5 — ェトキシァニリン塩酸塩

Ή - NMR(DMS0-d₆₎ 200 Ηζ) δ (ppm);l.31(t, J=7.0Hz,3H), 3.96Cq, J = 7. OHz, 2H), 5.10(s, 2H), 6.38-7.50(m, 10H) 龍例 7

2 — 「 4 一（ 2 , 6—ジフルォロベンジルォキシ）フエノキシ] — 5 — エトキシァニリン塩酸塩

m p . 199〜200.5°C 実施例 8

2 — [ 4一（ 2. 4—ジフルォロベンジルォキシ）フエノキシ 1 ァニリノ an酸

m p . 181.5〜 183⁰C 実施例 9

5—エトキシ一 2— 「4一（ 3—フルォロベンジルォキシ）フエノキシ Ί ァニリン

Ή-NMR (CDCls, 200MHz) δ (ppm)； 1.39(t, J = 7. OHz, 3H), 3.77(brs, 2H), 3.98(q, J = 7. OHz, 2H), 5.02(s, 2H), 6.25(dd, J=2.9, 8.8Hz, IH), 6.37(d, J = 2.9 Hz, IH), 6.77(d, J=8.8Hz, IH), 6.95 7.06(m, IH), 7.11 7.22(m, 2H), 7.35(dt, J = 5.9， 7.9Hz, IH) 実施例 1 0

2 - 「 4 — ( 2. 3—ジフルォロベンジルォキシ）フエノキシ Ί 一 5— ェトキシァニリン塩酸塩

Ή - NMR (DMSO-do, 200ΜΗζ) δ (ppm);l.31(t, J=7Hz, 3H), 3.97(q, J = 7Hz, 2H), 5.17(s, 2H), 6.65(dd, J=3, 9Hz， IH), 6.79(d, J = 9Hz, IH), 6.91(d, J = 3Hz, 1 H), 6.98(d, J=9Hz, 2H), 7.07(d, J=9Hz, 2H), 7.21 7.53(m, 3H) 実施例 1 1

2 - 「 4一（ 2, 4—ジフルォロベンジルォキシ）フヱノキシ 1 一 5— エトキシァ二りン塩酸塩

Ή - NMR(DMS0 d₆, 200MHz) 5 (ppm);l.30(t, J = 7Hz, 3H), 3.96(q, J=7Hz, 2H), 5.07(s, 2H), 6.60(dd, J=3, 9Hz, IH), 6.77(d, J = 9Hz, IH), 6.83(d, J=3Hz, 1 H), 6.95(d, J = 9Hz, 2H), 7.05(d, J = 9Hz, 2H), 7.14(dt, J=3, 7Hz, IH), 7.32(dt, J コ 3, 9Hz, IH), 7.63(dt, J=7, 9Hz, IH) 実施例 1 2

2— 「 4 — ( 3. 4—ジフルォロベンジルォキシ）フエノキシ 1 一 5— ェト午シァニリン塩酸塩

Ή - NMR(DMSO-de, 200ΜΗζ) δ (ppm);l.30(t, J=6Hz， 3H), 3.96(q, J=6Hz, 2H), 5.04(s, IH), 6.47-6.56(m, IH), 6.70-6.78(m, 2H), 6.97(d, J = 7Hz, 2H), 7. 02(d, J = 7Hz, 2H), 7.26-7.36(m, IH), 7.39-7.59(m, 2H) 実施例 1 3

2— 「 4一（ 3. 5 —ジフルォロベンジルォキシ）フヱノキシ 1 - 5 - ェトキシァ二りン塩酸塩

Ή - NMR (DMSO-de, 200ΜΗζ) δ (ppm)； 1.29(t, J-7Hz, 3H), 3.95(q, J=7Hz, 2H), 5. ll(s, 2H), 6.42-6.58(m, 1H)， 6.65-6.83(m, 2H), 6.95(d， J = 7Hz, 2H), 7. 00-7.05(m, 3H), 7.15-7.28(ra, 3H)

¾施例 1 4

2 — 「 4 一（ 2 , 5 —ジフルォロベンジルォキシ）フエノキシ，ー 5 — ィソプロポキシァニリン塩酸塩

Ή - NMR (DMSO-de, 200ΜΗζ) δ (ppm)； 1.24(d, J = 6Hz, 6H), 4.48(sext, J = 6Hz, 1H)， 5.10(s, 2H), 6.58(dd, J=3, 9Hz， 1H)， 6.76(d, J = 9Hz, IH), 6.81(d, J = 3 Hz, IH), 6.96(d, J = 9Hz, 2H), 7.07(d, J = 9Hz, 2H), 7.20-7.47(m, 3H) 龍例 1 5

2 — 「 4 — ( 3 —二トロベンジルォキシ）フヱノキシ 1 ァニリン塩酸塩

( 1 ) 4 — ( 2 —ニトロフエノキシ）フエノール（1.00g, 4.3mm()l)のエタノール（50ml)溶液に鉄粉（1.21g, 0.022g- atom)と塩化アンモニゥム（0.14g, 2.6mmol)の水（10ml)溶液を加え、 2時間還流した。不溶物を濾過し、溶媒を減留去した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、乾燥後、溶媒を減圧留去して 4— ( 2—アミノフエノキシ）フヱノール（0.85g)を得た。

( 2 ) 4 - ( 2 —アミノフエノキシ）フヱノール（0.85g, 4.2mmo丄）の N, N—ジメチルホルムアミド（20ml )溶液に、 3—ニトロべンジルクロライド (0.87g, 5. lraraol), ヨウ化力リゥム（0.70g， 4.2mm()l)及び炭酸力リゥム（0.8 8g, 6.4mrool)を加えて、 5 0 °Cで 3時間撹拌した。反応溶液を水にあけ、酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去して残留物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一 [溶出溶媒：クロロホルム] にて精製して 2— [ 4一（ 3—二卜口ベンジルォキシ）フエノキシ] ァニリン（0.64g)を得た。

( 3 ) 2 - [ 4— ( 3—二トロベンジルォキシ）フヱノキシ] ァニリン（0. 64g, 1.9mniol)を酢酸ェチル（10ml)に溶解し、 4 N塩化水素—酢酸ェチル溶液（lml)を加え、 3 0分撹袢した後、溶媒を減圧留去した。残留物をジェチルエーテルで結晶化させ、表題化合物（0.55g)を得た。

Ή - NMR(DMS0-d₆, 200ΜΗζ) δ (ρρπι);4.52(s, 2Η), 6.50 -6.67(m, 3H), 6. 75 6.87(m, 5H), 7.63(t， J = 8Hz, 1H), 7.65(br, 3H), 7.83(d, J=8Hz, 1H), 8. ll(d, J=8Hz, 1H), 8.24(s, IH) 実施例 1 6

2 - 「 4一（ 2—フルォロベンジルォキシ）フエノキシ 1 ァニリン塩酸

( 1 ) 4 一（ 2 —二トロフエノキシ）フエノール（462mg, 2. Ommol)の N, N—ジメチルホルムアミド（20ml)に、 2—フルォ口べンジルブロマイド（4 OOmg, 2.1丽) 1)、ョゥ化カリゥム（40mg, 0.24mmoi)及び炭酸力リゥム（300mg， 2.2ΙΜΚ)1)を加え、 5 0 °Cで 4時間撹拌した。反応溶液を水にあけ、酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を減圧留去して 1一 [ 4一（ 2—フルォロベンジルォキシ）フエノキシ] 一 2—二トロべンゼン（0.65g)を得た。

Ή - NMR (CDC1.3, 200MHz) δ (ppm);5.13(s, 2H), 6.93(d, J = 9Hz, 1H), 7.0 l(s, 4H), 7.05 7.55Cm, 6H), 7.93(d, J:8Hz, 1H)

( 2 ) 1— [ 4— ( 2—フルォロベンジルォキシ）フエノキシ] 一 2—二ト口ベンゼン（0.65g, 1.9ramol)のエタノール（50ml)溶液に鉄粉（0.53g, 9.5m g atom)と塩化アンモニゥム（0.06g, 1. lnimol)の水（10ml)溶液を加え、 3時間還流した。不溶物を濾過し、溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸ェチルに溶解した。乾燥後、再び溶媒を減圧留去して残留物を少量の酢酸ェチルに溶解して、 4 N塩化水素 -酢酸ェチル（2ml)を加えて、 3 0分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、ジェチルエーテルで結晶化させ、表題化合物（0.62g) を得た。

m p . 154〜154.6°C 錢例 1 7

2 — 「 4一（ 2. 5 —ジクロロベンジルォキシ）フエノキシ] ァニリン塩酸塩

¾施例 1 6 と同様の方法により、 4 — ( 2—ニトロフヱノキシ）フヱノ —ルと 2， 5 —ジクロロベンジルブ口マイドと力、ら表題化合物を得た。

Ή - NMRCDMSO d_B, 200 Ηζ) δ (ppm);5.14(s, 2H), 6.80(d, J = 9Hz, 1H), 7. 05 7.19 , 6H), 7.40(dd, J=2, 8Hz, 1H), 7.49(dd, J = 2, 8Hz, 1H), 7.58(d, J = 8Hz, 1H), 7.70(d, J = 2Hz, 1H) 实施例 1 8

2 — 「 4 一（ 2. 5 —ジフルォロベンジルォキシ）フエノキシ 1 — 5 — エトキシァ二リン

5 _エトキシ一 2 — (4—ヒドロキシフエノキシ）ァニリン（3.68g, 15m inoUの N, N—ジメチルホルムアミド（50ml)溶液にカリウム tert-ブトキシド（2.02g， 18mmol)と 2 , 5—ジフルォ口べンジルブロミド（3. llg， 15mmo 1)を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去した。浅留物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー [溶出溶媒；酢酸ェチル—へキサン（ 1 ： 4 ) ] で精製して表題化合物（4.29g)を得た。

m p . 72〜73.5^ 実施例 1 9

2 - 「 4 — ( 2 , 5 —ジフルォロベンジルォキシ）フエノキシ 1 ァニリ

、

実施例 1 8 と同様にして 2 — （ 4 —ヒドロキシフヱノキシ）ァニリンと 2 , 5 —ジフルォ口べンジルブロミドとから表題化合物を得た。

m p . 59.5〜60.5°C 実施例 2 0

2— 「 4 — ( 2. 6—ジフルォロベンジルォキシ）フエノキシ 1 一 5 — エトキシァ二リン

¾施例 1 8と同様にして 5 —エトキシ一 2— ( 4—ヒドロキシフヱノキシ）ァニリンと 2， 6 —ジフルォ口べンジルブロミドとから表題化合物を得た。

m p . 245〜246°C

'錢例 2 1

2 — 「 4 — ( 2 , 6 —ジフルォロベンジルォキシ）フエノキシ 1 ァニリ実施例 1 8と同様にして 2 — ( 4—ヒドロキンフヱノキシ）ァニリンと 2 , 6 —ジフルォ口べンジルブロミドとから表題化合物を得た。

m p . 88〜89⁰C 実施例 2 2

2 - 「 4 — ( 2， 5 —ジフルォロベンジルォキシ）フヱノキシ，一 5 — メトキシァニリン塩酸塩

实施例 1 8と同様にして 2 — ( 4—ヒドロキシフエノキシ）一 5 —メ卜キシァニリンと 2， 5 —ジフルォロベンジルブ口ミドとから得られる 2 ― [ 4一（ 2， 5—ジフルォロベンジルォキシ）フエノキシ 1 — 5 —メトキシァニリンを酢酸ェチルに溶解し、 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液で塩酸塩化することにより表題化合物を得た。

m p . 203〜204°C 錢例 2 3

2 — 「 4 — ( 2 , 6 —ジフルォロベンジルォキシ）フヱノキジ 1 — 5 — メトキシァニリン塩酸塩

実施例 1 8と同様にして 2 — （ 4 ーヒドロキシフエノキシ） — 5 —メ卜キシァ二リンと 2 , 6 —ジフルォ口べンジルブロミドとから得られる 2 — [ 4一（ 2 , 6 —ジフルォ口ベンジルォキシ）フエノキシ] 一 5 —メトキシァニリンを酢酸ェチルに溶解し、 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液で塩酸塩化することにより表題化合物を得た。

m p . 193〜194°C 試験例 1

心筋膜小胞体を用いた N a ノ C a 交換系阻害作用

文献記載の方法 (L. R. Jones, Methods Enzymol. , 1988, 157, ρρ85. ) に準じて摘出ィヌ心室筋より調製した膜小胞を用いた。

膜小胞を用いた N a ⁺/C a ^2t交換活性の測定は文献記載の方法（K. D. P hilipson, et al. , J. Biol. Chem. , 1980, 255, pp6880. ) に準じて行った。まず、膜小胞をナトリゥム含有溶液 [160mM塩化ナトリゥム、 20mMT r i s 一塩酸（pH.7.4) ] にタンパク質濃度が 1.5mg/ndとなるように懸濁し、 1 時間放置することにより膜小胞内に N a ⁺を負荷した。次に、この膜小胞 2. 5 / 1に ⁵ C a ] —塩化カルシウム溶液 [20// M [ ⁴⁵C a ] -塩化カルシゥム、 160mM塩化力リウム、 20mMM o p s - T r i s (pH.7.4) ] 1 2 5 β 1を添加し、 1 0秒後、氷冷した塩化ランタン溶液 [10mM塩化ランタン、 160mM塩化力リゥム、 20mMM o p s - T r i s (pH.7.4) ] 900 1を加え、吸引濾過法にて二卜ロセルロースフィルター上に膜小胞を回収し、塩化ラン夕ン溶液 900 zlで 3回洗浄した。膜小胞内に取り込まれた C a ²'濃度は、液体シンチレ一ターにて⁴⁵ C a放射活性を測定することにより求めた。また、 N a /C a ²⁺交換活性非依存性の膜小胞内への C a ^{2 +}の取り込みはナトリウム含有溶液の代わりにカリウム含有溶液 [160mM塩化カリウム、 2 OmMT r i s 一塩酸（pH.7.4) ] を用い、同様の操作を行うことで求めた。被験化合物はジメチルスルホキシド溶液とし、その抑制効果は溶媒処置群と比較することにより評価した。結果を表 2に示す。

2

Na⁺/Ca²⁺交換活性

化合物番号 (% of control)

3 38

4 27

5 43

6 39

7 33

8 47

10 45

*被験化合物の ϋ«は ΙμΜである <

Claims

請求の範囲

1 式（ 1 )

[式中、 R 'は水素原子又は低級アルコキシ基を示し、 R ²はハロゲン原 f乂はニトロ基を示し、 R ³は水素原子又はハロゲン原子を示す。 ] で表わされる 2 —フユノキシァニリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。

2 . 式（ 1 ) において R ¹がエトキシ基又はプロポキシ基である請求の範囲第 1項記載の 2 —フヱノキシァ二リン誘導体又はその薬学的に許容される塩。

3 . 式（ 1 ) において R ²及び R ³が同一又は異なってハロゲン原子である請求の範囲第 1項記載の 2 —フノキシァニリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。

4 . 請求の範囲第 1 〜 3項のいずれかに記載の 2 —フヱノキシァニリン誘導体义はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。

5 . 医薬活性成分として使用するための請求の範囲第 1〜 3項のいずれかに載の 2 —フヱノキシァニリン誘導体又はその薬学的に許容される塩

6 . 請求の範囲第 1 〜 3項のいずれかに記載の 2 —フエノキシァ二リン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する N a a ^交換系阻害剤。

7 . 請求の範囲第 1〜 3項のいずれかに記載の 2 —フエノキシァ二リン誘導体乂はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、虚血性心疾患、虚血性脳疾患もしくは虚血性肾疾患の治療又は予防に用いる医薬組成物。

8 . 虚血性心疾患、虚血性脳疾患もしくは虚血性腎疾患の治療又は— f防に用いる医薬組成物を製造するための、請求の範囲第 1 〜 3項のいずれかに記載の 2 —フノキシァニリン誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用。

9 . 薬理学的に有効量の請求の範囲第 1〜 3項のいずれかに記載の 2 -フエノキシァニリン誘導体又はその薬学的に許容される塩をヒ卜に投与することを特徴とする、虚血性心疾患、虚血性脳疾患又は虚血性肾疾患の治療乂は予防方法。

1 0 . 請求の範囲第 1 〜 3項のいずれかに記載の 2 —フヱノキシァニリン誘導体乂はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、血栓溶解療法、血管形成術、冠動脈バイパス手術又は臓器移植施行時の細胞保護のために用いる医薬組成物。

1 1 . [fe栓溶解療法、血管形成術、冠動脈バイパス手術又は臓器移植施行時の細胞保護のための医薬組成物を製造するための、請求の範囲第 1 〜 3 ¾¾のいずれかに記載の 2—フエノキシァニリン誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用。

1 2 . 薬理学的に有効量の請求の範囲第 1 〜 3項のいずれかに記載の 2— フエノキシァニリン誘導体又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを特徴とする、血栓溶解療法、血管形成術、冠動脈バイパス手術乂は臓器移植施行時の細胞保護方法。