WO1999018968A1

WO1999018968A1 - Portal hypertension inhibitor

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Publication number: WO1999018968A1
Application number: PCT/JP1998/004398
Authority: WO
Inventors: Ryuji Ueno
Original assignee: R Tech Ueno Ltd
Current assignee: R Tech Ueno Ltd
Priority date: 1997-10-13
Filing date: 1998-09-30
Publication date: 1999-04-22
Anticipated expiration: 2000-04-13
Also published as: AU9279998A; TW462891B; CA2274670A1; NO992858L; KR100681221B1; NZ336362A; JP4091132B2; CN100528166C; KR20000069446A; CA2274670C; US6291521B1; NO992858D0; CN1246797A; EP0979651A4; AU740819B2; EP0979651A1

Description

明細書門脈圧亢進抑制剤

技術分野

この発明は、 1 5—ケトープロスタグランジン化合物の門脈圧亢進抑制剤としての新規用途に関するものである。

この発明の抑制剤は、門脈圧亢進症の処置剤として有用である。

背景技術

門脈圧亢進症は、門脈系あるいは肝静脈系の閉塞またはうつ血によって, 門脈の血流抵抗が増加し、門脈圧が上昇した状態をいう。成因は前シヌソィド性と後シヌソィド性に分けられる。前シヌソィド性の原因疾患には、門脈血栓症、日本住血吸虫症、 Hodgkin病などがあり、後シヌソィド性には、肝硬変、肝静脈閉塞性疾患、うつ血性心疾患などがある。

門脈系は、血管系において静脈が分岐して毛細血管網をつくり、再び合流して静脈となる系をいう- ヒトでは肝門脈系と下垂体門脈系があり、肝門脈系は脾静脈、上 ·下腸管膜静脈が合流して形成される。

プロスタグランジン類（以後ブロスタグランジンは P Gとして示す）はひとおよび他の哺乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の 1群である。天然に存在する P G類は一般的な構造特性として、式（A ) に示すプロスタン酸骨格を有する。

(な鎖）

(ω$ ) 一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている。天然 PG類は 5員環の構造特性によって、 PGA類、 PGB類、 PGC類、 PGD類、 PGE類、 PGF類、 PGG類、 PGH類、 P G I類および P G J類に分類され、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在および不存在によっても

下付 1. . . 1 3， 1 4—不飽和— 1 5—〇H

下付 2. . . 5 , 6—および 1 3 , 1 4—ジ不飽和— 1 5— OH

下付 3. . . 5, 6 -, 1 3， 1 4一および 1 7 , 1 8— トリ不飽和一

1 5 - OH

として、分類される。

さらに、 PG F類は 9位の水酸基の配置によって α (水酸基がアルファ一配置である）および ]3 (水酸基がベータ配置である）に分類される。また、幾つかの 1 5—ケト（すなわち、水酸基の代わりに 1 5位にォキソ基を持つ） ― P G類および 1 3， 1 4ージヒドロー 1 5—ケト— P G類は、天然 PGの代謝中に酵素の作用によって自然に産生させる物質として知られている。さらに 1 5—ケトー PG化合物は、ヨーロッパ特許出願公開第 02 8 1 2 3 9 (特開平 1— 1 04040号に対応）、ョ一口ッパ特許出願公開第 0284 1 8 0 (特開昭 64— 5 2 7 5 3号に対応）、ョ一口ツバ特許出願公開第 0 2 8 9 349 (特開平 1一 1 5 1 5 5 2号に対応）、ヨーロッパ特許出願公開第 06 90049 (特開平 8— 48 6 6 5 号に対応）等の明細書に記載されている。

PG類が血圧に影響を与えることはよく知られている。例えば、天然！³ G類である P G Ε 1では血圧下降作用を有することが、反対に 1 5—ケト一 PG化合物が血圧上昇作用を有することが知られている。しかしながら、血圧とは、通常、動脈圧のことであり、動脈圧に影響を及ぼす化合物が、静脈系の血管組織で構成される門脈系の圧力にどのような影響を及ぼすかは、全く予測できない。

門脈圧に対する影響については、天然 P G類である P G E 1や P G I 2 での報告がいくつかなされているが、その評価は様々であり上昇 ·下降 · 不変のいずれも報告されているのが現状である。一方、 1 5—ケトー P G 化合物が門脈圧にどのような影響を与えるかについては知られていない。発明の開示

この発明は、種々の要因による門脈圧の亢進を抑制するための処置に有用な門脈圧亢進抑制剤を提供することを目的とする。

この発明者は、 1 5—ケトー P G化合物の生物活性について鋭意研究の結果、 1 5—ケトー P G化合物が門脈圧亢進抑制作用を有することを見出し、この発明を完成したものである。

すなわち、この発明は、プロスタグランジン化合物を有効成分とする門脈圧亢進抑制剤を提供するものである。

この発明において、「 1 5—ケトープロスタグランジン化合物（以下 1 5—ケトー P G化合物と略称する）」とは、 5員環の構造、 _α鎖 · ω鎖上の 2重結合の数、その他置換基の存否および鎖上部分の変形にかかわりなく、プロスタン鎖骨格の 1 5位に水酸基の代わりにォキソ基を有する化合物のあらゆる置換体または誘導体を包含する。

この発明の 1 5—ケトー P G化合物の命名に際しては式（Α)に示したプロスタン酸の番号を用いる。

前記式（Α ) は C一 2 0の基本骨格のものであるが、本発明では炭素数がこれによつて限定されるものではない。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を 1 とし 5員環に向って順に 2〜7までをひ鎖上の炭素に、 8〜 1 2までを 5員環の炭素に、 1 3〜2 0までを ω鎖上に付しているが、炭素数が ct鎖上で減少する場合、 2位から順次番号を抹消し、 a 鎖上で増加する場合 2位にカルボキシル基（ 1位）に代わる置換基がついたものとして命名する。同様に、炭素数が ω鎖上で減少する場合、 2 0位から炭素の番号を順次減じ、 _ω鎖上で増加する場合、 2 1番目以後の炭素原子は置換基として命名する。また、立体配置に関しては、特にことわりのないかぎり、上記基本骨格の有する立体配置に従うものとする。

また、例えば PGD、 PGE、 PGFは、 9位および Zまたは 1 1位に水酸基を有する化合物をいうが、この発明では、 9位および/または 1 1 位の水酸基に代えて他の基を有するものも包含する。これらの化合物を命名する場合、 9ーデヒドロキシ一 9—置換体あるいは 1 1—デヒドロキシ - 1 1一置換体の形で命名する。なお、水酸基の代わりに水素を有する場合は、単に 9あるいは 1 1ーデヒドロキシ化合物と称する。

前述のように、この発明では 1 5—ケトープロスタグランジン化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行うが、上記化合物がプロスタグランジンと同一の部分構造を有する場合には、簡略化のため PGの略名を利用することがある。この場合、 ω鎖の骨格炭素数が 2個延長された PG化合物、すなわち ω鎖の骨格炭素数が 1 0である化合物は、 1 5—ケト— 2 0 —ェチルー P G化合物と命名する。なお、命名はこれを I U P AC命名法に基づいて行うことも可能である。

これを I U P ACに基づいて命名すると、例えば 1 3, 1 4—ジヒドロー 1 5—ケトー 1 6 R, S—フルオロー PGE₂は（Z)— 7 - { ( 1 R, 2 R， 3 R)— 3—ヒドロキシ一 2— 〔（4 R， S)—フルォロ一 3—ォキソ一 1ーォクチル〕一 5—ォキソ一シクロペンチノレ } —ヘプトー 5—ェン酸； 1 3, 1 4—ジヒドロ一 1 5—ケト一 20—ェチル一 1 1—デヒドロキシ 1 1 R—メチル一 PGE₂メチルエステルはメチル 7— {(1 R， 2 S， 3 S)— 3—メチルー 2— 〔 3—ォキソ一 1—デシル〕一 5—ォキソシク口ペンチノレ } 一へプト一 5—エノエート； 1 3, 1 4—ジヒドロ一 6， 1 5 ージケトー 1 9ーメチル— P G E ₂ェチルエステルはェチル 7— { ( 1 R， 2 S, 3 S)— 3—ヒドロキシ一 2—（ 7—メチルー 3—ォキソ一 1—ォクチル）一 5—ォキソーシクロペンチル} 一 6 _ォキソヘプタノエートである。 1 3, 1 4—ジヒドロー 1 5—ケトー 20—ェチルー P G F ₂ αィソプロピルエステルはィソプロピル（Ζ)— 7— [( 1 R, 2 R, 3 R, 5 S) — 3, 5—ジヒドロー 2— { 3—ォキソー 1—デシル）シク口ペンチル〕一ヘプト一 5—エノエートであり； 1 3, 1 4—ジヒドロー 1 5—ケトー 2 0—メチル一 P G F ₂ひメチルエステルはメチル（Ζ)— 7— [( 1 R, 2 R， 3 R, 5 S)— 3, 5—ジヒドロキシー 2— { 3—ォキソー 1—ノニノレ } —シクロペンチノレ〕一へプト一 5—エノエートである。

本発明において用いられる 1 5—ケト— P G化合物類は 1 5位に水酸基の代わりにォキソ基を有するあらゆる PGの誘導体類であり得、さらに 1 つの一重結合（ 1 5—ケトー PGタイプ 1化合物類）、 5位と 6位の間に 1つの二重結合（ 1 5—ケトー PGタイプ 2化合物）、または 5位と 6位および 1 7位と 1 8位の間に 2つの二重結合（ 1 5—ケト— PGタイプ 3 化合物）を有し得る。

本発明に用い得る代表的な例は、 1 5—ケトー PGタイプ 1、 1 5—ケトー PGタイプ 2、 1 5—ケトー PGタイプ 3、 1 3, 1 4—ジヒドロ一 1 5—ケト一 PGタイプ 1、 1 3, 1 4—ジヒドロ一 1 5—ケト一 PGタィプ 2、 1 3， 1 4—ジヒドロ一 1 5—ケトー PGタイプ 3等およびそれらの誘導体である。

置換体または誘導体の例は、上記 1 5—ケト— PG類のひ鎖末端のカルボキシル基がエステル化された化合物、生理学的に許容し得る塩、 2— 3 位の炭素結合が 2重結合あるいは 5— 6位の炭素結合が 3重結合を有する化合物、 3位、 5位、 6位、 1 6位、 1 7位、 1 8位、 1 9位および Zまたは 2 0位の炭素に置換基を有する化合物、 9 Z 1 1位の水酸基の代りに低級アルキル基またはヒドロキシ（低級）アルキル基を有する化合物等である。

この発明において 3位、 1 7位、 1 8位および/または 1 9位の炭素原子に結合する置換基としては、例えば炭素数 1〜 4のアルキル基があげられ、特にメチル基、ェチル基があげられる。 1 6位の炭素原子に結合する置換基としては、例えばメチル基、ェチル基などの低級アルキル基、水酸基あるいは塩素、ふつ素などのハロゲン原子、トリフルォロメチルフエノキシ等のァリールォキシ基があげられる。 1 7位の炭素原子の置換基としては、塩素、ふつ素等のハロゲン原子が挙げられる。 2 0位の炭素原子に結合する置換基としては、 C , - ₄アルキルのような飽和または不飽和の低級アルキル基、 C , - ₄アルコキシのような低級アルコキシ基、 — ₄アルコキシ—d ₄アルキルのような低級アルコキシアルキルを含む。 5位の炭素原子の置換基としては、塩素、ふつ素などのハロゲン原子を含む。 6 位の炭素原子の置換基としては、カルボ二ル基を形成するォキソ基を含む。 9位および 1 1位の炭素原子にヒドロキシ基、低級アルキルまたは低級 (ヒドロキシ）アルキル置換基を有する場合のこれらの基の立体配置は j3またはそれらの混合物であってもかまわない。

さらに、上記誘導体は、 ω鎖が天然の P G類より短い化合物の ω鎖末端にアルコキシ基、フエノキシ基、フニル基等の置換基を有するものであつてもよレヽ。

特に好ましい化合物としては、 1 3— 1 4位の炭素結合が単結合となつた 1 3， 1 4—ジヒドロ— 1 5ケト— P G化合物、 1 6位の炭素に塩素、フッ素などのハロゲン原子を 1個または 2個有する化合物（1 5—ケト— 1 6モノまたはジハロゲン一 PG化合物）、 5員環の 9位の炭素にォキソ基および 1 1位の炭素に水酸基を有する化合物（1 5—ケトー PGE化合物）があげられる。

この発明に使用される好ましい化合物は、式（ I )

〔式中、

Xおよび Yは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ (低級）アルキル、またはォキソ（但し、 Xおよび Yの基の内少なくとも 1 つは水素以外の基であり、 5員環は少なくとも 1つの 2重結合を有していてもよい）、

Aは一 CH₂OH、一 COCH₂OH、一 C O O Hまたはその官能性誘導体、

Bは一 CH₂— CH₂—、一 CH-CH―、一 C≡C―、

および Q₂は水素、ハロゲンまた低級ァルキル

は非置換またはハロゲン、ォキソもしくはァリールで置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、

R ₂は非置換またはハロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノィルォキシ、低級シクロアルキル、ァリールまたはァリールォキシで置換された、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、低級シクロアルキル基、ァリール基またはァリールォキシ基である〕

7 訂正された用紙（規則 91) を有する。

上式中、および R ₂における「不飽和」の語は、主鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも 1つまたはそれ以上の 2重結合および Zまたは 3重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する 2つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない 2つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。好ましい不飽和は、 2位の 2重結合および 5位の 2重結合または 3重結合である。

「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数 1〜 1 4の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素数 1〜 3のものが好ましい）を有する炭化水素を意味し、好ましくは R iの場合炭素数 4〜 1 0、特に好ましくは 6〜 8の炭化水素であり、尺₂の場合炭素数1〜 1 0、特に好ましくは 2〜 8の炭化水素である。

「ハロゲン」の語は、ふつ素、塩素、臭素およびょう素を包含する。「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数 1〜 6を有する基を包含するものである。

「低級アルキル」の語は、炭素原子数 1〜 6の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 tーブチル、ペンチルおよびへキシルを含む。

「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級ァルキルー O—を意味する。

「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも 1つのヒドロキシ基で置換された上記のようなアルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、

1—ヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシェチルおよび 1ーメチルー 1—ヒドロキシェチルである。「低級アルカノィルォキシ」の語は、式 R C O— O— (ここで、 R C O 一は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるァシル、例えばァセチル）で示される基を意味する。

「低級シクロアルキル基」の語は、炭素原子 3個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチノレ、シクロペンチノレ、シクロへキシノレを含む。

「ァリール」の語は、置換されていてもよい芳香性炭素環または複素環基（好ましくは単環性の基）を包含し、例えばフエニル、トリル、キシリルおよびチェニルを含む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味）が含まれる。

「ァリールォキシ」の語は、式 Ar O— （ここで、 Arは上記のようなァリール基）で示される基を意味する。

Aで示されるカルボキシル基の「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エステルおよびアミド類を含む。

適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニゥム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルァミン塩、ジメチルアミン塩、シクロへキシルァミン塩、ベンジルァミン塩、ピぺリジン塩、エチレンジァミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルァミノ）エタン塩、モノメチル一モノエタノールアミン塩、リジン塩、プロ力イン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）テトラアルキルアンモニゥム塩等があげられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の方法によってまたは塩交換によって製造し得る。エステノレの例としては、メチルエステノレ、ェチルエステル、プロピルェステノレ、イソプロピノレエステノレ、プチノレエステノレ、イソブチノレエステノレ、 tーブチノレエステノレ、ペンチノレエステノレ、 1 ーシクロプロピノレエチノレエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、ァリルエステル等の低級アルケニルエステル、ェチニルエステル、プロピニルエステル等の低級ァノレキニルエステル、ヒドロキシェチルエステルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステル、 1—メトキシェチノレエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステノレおよび例えばフエニルエステル、トシルエステル、 tーブチノレフエ二ノレエステノレ、サリチノレエステノレ、 3 ， 4—ジメトキシフエ二ノレエステノレ、ベンズァミドフエニルエステル等の所望により置換されたァリールエステノレ、ベンジノレエステル、トリチルエステノレ、ベンズヒドリルエステノレ等のァリール（低級）アルキルエステルがあげられる。アミドとしては、メチルアミド、ェチルアミド、ジメチルアミド等のモノもしくはジ低級アルキルアミド、ァニリド、トルイジド等のァリールアミド、メチルスルホニルァミド、ェチルスルホニルアミド、トリルスルホニルアミド等のアルキルもしくはァリールスルホニルアミド等があげられる。

好ましい Xおよび Yの例は、ヒドロキシ、ォキソであり、特に好ましくは Xがヒドロキシであり Yがォキソであり、いわゆる P G Eタイプと称される 5員環構造を有するものである。

好ましい Aの例は一 C〇O H、その医薬上許容し得る塩、エステル、ァミドである。

好ましい Bは一 C H ₂— C H ₂—であり、いわゆる 1 3 ， 1 4—ジヒド口タイプと称される構造を有するものである。好ましい Q〗および Q ₂は少なくとも一方がハロゲンであり、好ましくは両方がハロゲンである。特に好ましくはフッ素であり、 1 6 ， 1 6—ジフルォロタイブと称される構造を有するものである。

好ましい R】は炭素数 4 〜 1 0の炭化水素であり、特に好ましくは 6 〜 8の炭化水素である。

好ましい R ₂は炭素数 1 〜 1 0の炭化水素であり、特に好ましくは 2 〜 8の炭化水素であり、さらに炭素数 1の側鎖を 1または 2有する構造が好ましい。

上記式（ I ) 中、環、 αおよび/または ω鎖の配置は、天然の P G類の配置と同様かまたは異なっていてもよい。しかしながら、この発明は、天然の配置を有する化合物および非天然の化合物の配置を有する化合物の混合物も包含する。

この発明の典型的な化合物の例は、 _{1 3}， 1 ₄ージヒドロ— 1 ₅—ケト

— 1 6 —モノまたはジーフルオロー P G Ε化合物およびその誘導体である。この発明で用いる 1 5 —ケト一 P G化合物において、 1 3 , 1 4位が飽和している場合に 1 1位のヒドロキシと 1 5位のケト間のへミアセタール形成により、ケト一へミアセタール平衡を生ずる場合がある。

このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、この発明においてはこれら両者を含むものとし、このような異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって化合物を表わすことがあるが、これは便宜上のものであってへミアセタール型の化合物を排除しようとするものではない。

この発明においては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。

この発明に使用する化合物のあるものは、ョ一口ツバ特許出願公開第 0 2 8 1 2 3 9 (特開昭 6 4 - 5 2 7 5 3号に対応）、ョ一口ツバ特許出願公開第 0 2 8 4 1 8 0 (特開平 1 一 1 0 4 0 4 0号に対応）、ョ一口ッノ、° 特許出願公開第 0 2 8 9 3 4 9 (特開平 1 一 1 5 1 5 1 9号に対応）、ョ一口ツバ特許出願公開第 0 6 9 0 0 4 9 (特開平 8 - 4 8 6 6 5号に対応）等に記載の方法によって製造し得る。別法として、これらの化合物は、ここで記述したのと同様の方法または既知方法によって製造し得る。

上記 1 5—ケトー P G化合物は、門脈圧の亢進を抑制する作用を有するので、種々の要因による門脈圧亢進を抑制するための処置に有効である。ここにいう「処置」には、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理が含まれる。

このような活性は、標準的な方法、例えば門脈圧亢進症ラット（門脈狭窄モデル）'等を用いて測定することができる。

本発明で用いる剤は、ヒト及び動物用の薬剤として使用することができ、通常、全身的あるいは局所的に、経口投与、静脈内投与（点滴を含む）、皮下投与、直腸内，膣内投与などの方法で使用される。投与量は、ヒトまたは動物等の対象の種類、年齢、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、投与方法、処置期間等により変化するが、通常、 1 日 2〜4分割用量または持続形態で全身投与する場合、 0 . 0 0 1〜 1 0 0 m g Z k g程度の投与量でよい。

本発明門脈圧亢進抑制剤は経口投与薬、注射薬、点滴薬、外用薬、錠剤、舌下錠、座薬および膣座薬等として使用できる。

これらの薬剤は生理学的に許容される適当な添加剤と併用しても良く、本明細書では添加剤としては賦形剤、希釈剤、増量剤、溶剤、滑沢剤、潤滑剤、補助剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、カプセル化剤、軟膏基材、座薬用基材、エアゾール材、乳化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、保存剤、抗酸化剤、矯味剤、矯臭剤、芳香剤、着色剤、機能性素材（例えばシクロデキストリン、生体内分解高分子など）など 1 5—ケトープロスタグランジン化合物と共に使用される薬剤成分を総称して用いる。これらの添加剤の詳細については製剤学に関する一般書籍に記載されているものから適宜選定すればよい。

本発明門脈圧亢進抑制剤に配合される 1 5—ケトープロスタグランジン化合物の量は薬剤の形態にもよるが、通常 0 . 0 0 0 1〜 1 0 . 0重量％、より好ましくは 0 . 0 0 1〜 1 . 0重量％である。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、トローチ、カプセル、丸剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物においては、 1つまたはそれ以上の活性物質が少なくとも 1つの不活性な希釈剤と混合される。組成物は常法に従って、さらに滑沢剤、崩壊剤、安定剤を含んでいてもよい。錠剤または丸剤は胃溶性あるいは腸溶性のフィルムで被覆してもよいし、徐放性材料に吸着してもよく，あるいはマイクロ力プセル化してもよい。また、 2以上の層で被覆してもよい。経口投与のための液体組成物としては、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が含まれる。一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、ェタノール等を含んでいてもよい。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤等の補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤等を含んでいてもよい。

本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性あるいは非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等が含まれる。水性の媒体としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液等がある。非水性の媒体としては、植物油、エタノール等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射滅菌等によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌注射用媒体に溶解して使用することもできる。

直腸内 *膣内投与の形態としては、座薬または膣座薬である。体温で軟化する基剤に有効成分を混合して作ることができる。

発明を実施するための最良の形態

実施例

以下、この発明を試験例により、さらに詳細な説明をするが、これはこの発明を限定するものではない。

試験例

門脈圧亢進症ラット（門脈狭窄モデル）の門脈圧に対する作用

•試験方法

実験には、雄性 S Dラットを用いた。エーテル麻酔下で上腹部正中切開を行い、肝門部で門脈を露出した。先端を鈍端にした 2 0 G針の注射針を門脈の長軸方向に沿って置き、左右門脈合流部の間で両者を 3— 0絹糸で結紮した。その後、注射針を抜去し、閉腹し、門脈圧亢進症ラットを作成した。術後 2〜 3週間後に、動物を約 1 6時間絶食後、ウレタン麻酔下で上腸間膜静脈の分岐（回腸静脈）に挿入固定したカテーテルを圧力トランスデウーサ一に連結し、門脈圧を測定した。被験物質の投与は、十二指腸に挿入固定したカテーテルを介して行った。

•試験結果

結果を下記表に示す。なお、表中の数字は、投与前の門脈圧と測定時の門脈圧との差（△値土 S . E . m m H g )を示す。この結果から明らかなように、被験物質 1 0 μ gZk gの投与により、ラット門脈圧症モデルに対する有意な門脈圧下降作用が認められた。

被験物質 JT3里動物投与後経過時間（分）

μ g k g n 30 60

* * *

1 1 0 3 一 1.3±0. 1 — 1 .0±0. 4

* * <0.01、 * <0,05(D_unnet- 1検定による投与前値との比較）

被験物質 1 ： 13, 14-シ"ヒ卜"口- 15-ケト- 16, 16 - y フルォロ- 18S-メチル -プロスタゲラン y ン E1

産業上の利用可能性

この発明の門脈圧亢進抑制剤は、極めて強い門脈圧亢進を抑制する作用を有するので、種々の要因による門脈圧亢進を抑制するための処置に有効である。

ここにいう「処置」には、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理が含まれる。

Claims

請求の範囲

1. 1 5—ケトープロスタグランジン化合物を有効成分とする、門脈圧亢進抑制剤。

2. 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が下記一般式（ I ) で表される化合物である、請求項 1記載の剤。

〔式中、

Xおよび Yは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ (低級）アルキル、またはォキソ（但し、 Xおよび Yの基の内少なくとも 1 つは水素以外の基であり、 5員環は少なくとも 1つの 2重結合を有していてもよレヽ）、

Aは— CH₂OH、 — COCH₂OH、 — C O O Hまたはその官能性誘導体、

Bは一 CH₂— CH₂_、一 CH = CH—、一 C≡C―、

Q,および Q₂は水素、ハロゲンまた低級アルキル

R ,は非置換またはハロゲン、ォキソもしくはァリールで置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、

R₂は非置換またはハロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノィルォキシ、低級シクロアルキル、ァリールまたはァリールォキシで置換された、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、低級シク口アルキル基、ァリール基またはァリールォキシ基である〕

3. 1 5—ケトープロスタグランジン化合物が 1 3， 1 4ージヒドロー 1 5—ケトーブロスタグランジン化合物である、請求項 1記載の剤。

4. 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 5—ケトー 1 6モノまたはジハロゲン一プロスタグランジン化合物である、請求項 1記載の剤。

5. 1 5—ケトープロスタグランジン化合物が 1 3， 1 4—ジヒドロ一 1 5—ケトー 1 6モノまたはジハロゲン一プロスタグランジン化合物である、請求項 1記載の剤。

6. 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 5—ケトー 1 6モノまたはジフルォロープロスタグランジン化合物である、請求項 1記載の剤。

7. 1 5—ケトープロスタグランジン化合物が 1 3 , 1 4—ジヒドロー 1 5—ケト一 1 6モノまたはジフルォロ一プロスタグランジン化合物である、請求項 1記載の剤。

8. 1 5—ケトープロスタグランジン化合物が 1 5—ケトープロスタグランジン E化合物である、請求項 1記載の剤。

9. 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 3， 1 4—ジヒドロ一 1 5—ケトー 1 6， 1 6—ジフルォロ一 1 8—メチループロスタグランジン E 1である、請求項 1記載の剤。

1 0. 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物 0. 000 1〜 1 0. 0 重量％および生理学的に許容し得る添加剤を含む請求項 1〜 9記載の剤。

1 1. 門脈圧亢進症の処置を必要とする対象に対して有効量の 1 5—ケトープロスタグランジン化合物を投与することを含む、門脈圧亢進症の処置方法。

1 2. 1 5—ケト—プロスタグランジン化合物が下記一般式（ I ) で表される化合物である、請求項 1 1記載の方法。

〔式中、

Xおよび Yは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ (低級）アルキル、またはォキソ（但し、 Xおよび Υの基の内少なくとも 1 つは水素以外の基であり、 5員環は少なくとも 1つの 2重結合を有していてもよレヽ）、

Αは— CH₂OH、 — COCH₂OH、一 C O O Hまたはその官能性誘導体、

Bは一 CH₂— CH₂—、一 CH=CH—、一 C≡C一、

Q,および Q は水素、ハロゲンまた低級アルキル

R は非置換またはハロゲン、ォキソもしくはァリールで置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、

は非置換またはハロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノィルォキシ、低級シクロアルキル、ァリールまたはァリールォキシで置換された、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、低級シク口アルキル基、ァリール基またはァリールォキシ基である〕

1 3. 1 5—ケトープロスタグランジン化合物が 1 3 ,

1 4—ジヒドロ — 1 5—ケトープロスタグランジン化合物である、請求項 1 1記載の方法 _c 1 4. 1 5—ケトープロスタグランジン化合物が 1 5—ケトー 1 6モノまたはジハロゲン—プロスタグランジン化合物である、請求項 1 1記載の方法。

1 5. 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 3， 1 4ージヒドロ一 1 5—ケトー 1 6モノまたはジハロゲン一プロスタグランジン化合物である、請求項 1 1記載の方法。

1 6. 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 5—ケトー 1 6モノまたはジフルオロープロスタグランジン化合物である、請求項 1 1記載の方法。

1 7. 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 3 , 1 4—ジヒドロ — 1 5—ケトー 1 6モノまたはジフルオロープロスタグランジン化合物である、請求項 1 1記載の方法。

1 8. 1 5—ケトープロスタグランジン化合物が 1 5—ケトープロスタグランジン E化合物である、請求項 1 1記載の方法。

1 9. 1 5—ケトープロスタグランジン化合物が 1 3， 1 4—ジヒドロ — 1 5—ケトー 1 6， 1 6—ジフルォロ一 1 8—メチル一プロスタグランジン E 1である、請求項 1 1記載の方法。

20. 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物を一回当り 0. 00 1力ら 1 00mg/k gの投与量で 1 日 2から 4回投与する請求項 1 1〜 1 9 項記載の方法。

2 1. 門脈圧亢進症の抑制に使用するための薬剤を製造するための 1 5 —ケトープロスタグランジン化合物の使用。

2 2. 1 5—ケトープロスタグランジン化合物が下記一般式（ I ) で表される化合物である、請求項 2 1記載の使用。

〔式中、

Xおよび Yは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ (低級）アルキル、またはォキソ（但し、 Xおよび Υの基の内少なくとも 1 つは水素以外の基であり、 5員環は少なくとも 1つの 2重結合を有していてもよい）、

Αは一 CH₂OH、一 COCH₂OH、一 C O O Hまたはその官能性誘導体、

Bは一 CH₂— CH₂_、一 CH=CH—、一 C≡C一、

および Q ₂は水素、ハロゲンまた低級アルキル

R₂は非置換またはハロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノィルォキシ、低級シクロアルキル、ァリールまたはァリールォキシで置換された、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、低級シク口アルキル基、ァリール基またはァリールォキシ基である〕 2 3. 1 5—ケトープロスタグランジン化合物が 1 3, 1 4—ジヒドロ一 1 5—ケトープロスタグランジン化合物である、請求項 2 1記載の使用 _c 24. 1 5—ケトープロスタグランジン化合物が 1 5—ケトー 1 6モノまたはジハロゲン一プロスタグランジン化合物である、請求項 2 1記載の使用。

2 5. 1 5—ケトープロスタグランジン化合物が 1 3， 1 4ージヒドロ一 1 5—ケトー 1 6モノまたはジハロゲン一プロスタグランジン化合物である、請求項 2 1記載の使用。

26. 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 5—ケトー 1 6モノまたはジフルオロープロスタグランジン化合物である、請求項 2 1記載の使用。

2 7. 1 5—ケトープロスタグランジン化合物が 1 3 , 1 4—ジヒドロ - 1 5—ケト一 1 6モノまたはジフルオロープロスタグランジン化合物である、請求項 2 1記載の使用。

2 8. 1 5—ケトープロスタグランジン化合物が 1 5—ケト一プロスタグランジン E化合物である、請求項 2 1記載の使用。

29. 1 5—ケトープロスタグランジン化合物が 1 3， 1 4ージヒドロ一 1 5—ケトー 1 6， 1 6—ジフノレオロー 1 8—メチノレ一プロスタグランジン E 1である、請求項 2 1記載の使用。

WO 99/18968 補正書の請求の範囲 PCT/JP98/04398

[1 999年 2月 4日（04. 02. 99 ) 国際事務局受理：出願当初の請求の範囲 2， 1 2，及び 22は補正された；新しい請求の範囲 30- 58が加えられた；他の請求の範囲は変更なし。（1 2頁） ]

1. 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物を有効成分とする、門脈圧亢進抑制剤。

2. (補正後） 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が下記一般式 ( I ) で表される化合物である、請求項 1記載の剤。

〔式中、

Bは一 CH₂— CH₂—、一 CH=CH—、一 C三 C一、

および Q ₂は水素、ハロゲンまた低級アルキル

R,は非置換またはハロゲン、ォキソもしくはァリールで置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、

R₂は非置換またはハロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノィルォキシ、低級シクロアルキル、ァリールまたはァリールォキシで置換された、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、低級シク口アルキル基、ァリ一ル基またはァリールォキシ基である〕

22

捕正された用紙（条約第 19条）

3. 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 3， 1 4—ジヒドロ一

1 5—ケトープロスタグランジン化合物である、請求項 1記載の剤。

4. 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 5—ケト一 1 6モノまたはジハロゲン一プロスタグランジン化合物である、請求項 1記載の剤。 5. 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 3， 1 4—ジヒドロ一

1 5—ケト一 1 6モノまたはジハロゲン一プロスタグランジン化合物である、請求項 1記載の剤。

6. 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 5—ケト一 1 6モノまたはジフルオロープロスタグランジン化合物である、請求項 1記載の剤。 7. 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 3， 1 4—ジヒドロ一

1 5—ケトー 1 6モノまたはジフルオロープロスタグランジン化合物である、請求項 1記載の剤。

8. 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 5—ケト一プロスタグランジン E化合物である、請求項 1記載の剤。 9. 1 5—ケトープロスタグランジン化合物が 1 3， 1 4ージヒドロ一

1 5—ケト一 1 6， 1 6—ジフルオロー 1 8—メチル一プロスタグランジン E 1である、請求項 1記載の剤。

1 0. 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物 0. 000 1〜： L 0. 0 重量％および生理学的に許容し得る添加剤を含む請求項 1〜 9いずれかに記載の剤。

1 2. (補正後） 1 5—ケトープロスタグランジン化合物が下記一般式 ( I ) で表される化合物である、請求項 1 1記載の方法。

23

捕正された用紙（条約第 19条）

〔式中、

xおよび γは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ

(低級）アルキル、またはォキソ（但し、 Xおよび Υの基の内少なくとも 1 つは水素以外の基であり、 5員環は少なくとも 1つの 2重結合を有していてもよレヽ）、

Αは一 CH₂OH、 — COCH₂OH、一 C O◦ Hまたはその官能性誘導体、

Bは一 CH₂— CH₂—、一 CH=CH—、一 C≡C一、

Q,および Q₂は水素、ハロゲンまた低級アルキル

R,は非置換またはハロゲン、ォキソもしくはァリ一ルで置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、

R₂は非置換またはハロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノィルォキシ、低級シクロアルキル、ァリールまたはァリールォキシで置換された、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、低級シクロアルキル基、ァリール基またはァリールォキシ基である〕 1 3. 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 3， 1 4—ジヒドロ — 1 5—ケトープロスタグランジン化合物である、請求項 1 1記載の方法。 1 4. 1 5—ケトープロスタグランジン化合物が 1 5—ケトー 1 6モノまたはジハロゲン一プロスタグランジン化合物である、請求項 1 1記載の方法。

24

補正された用紙（条約第 19条）

1 5. 1 5—ケトープロスタグランジン化合物が 1 3， 1 4ージヒドロ - 1 5—ケトー 1 6モノまたはジハロゲン一プロスタグランジン化合物である、請求項 1 1記載の方法。

1 6. 1 5—ケトープロスタグランジン化合物が 1 5—ケト一 1 6モノまたはジフルオロープロスタグランジン化合物である、請求項 1 1記載の方法。

1 7. 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 3， 1 4—ジヒドロ - 1 5—ケトー 1 6モノまたはジフルオロープロスタグランジン化合物である、請求項 1 1記載の方法。

1 8. 1 5—ケトープロスタグランジン化合物が 1 5—ケト一プロスタグランジン E化合物である、請求項 1 1記載の方法。

1 9. 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 3， 1 4ージヒドロ — 1 5—ケトー 1 6, 1 6 -ジフルォロ一 1 8—メチル一プロスタグランジン E 1である、請求項 1 1記載の方法。

20. 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物を一回当り 0. 00 1力、ら 1 0 O m g/k gの投与量で 1 日 2から 4回投与する請求項 1 1〜 1 9 いずれかに記載の方法。

2 1. 門脈圧亢進症の抑制に使用するための薬剤を製造するための 1 5 ーケトープロスタグランジン化合物の使用。

2 2. (補正後） 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が下記一般式

( I ) で表される化合物である、請求項 2 1記載の使用。

25

補正された用紙（条約第 19条）

〔式中、

Αは _CH₂OH、一 COCH₂〇H、一 C O O Hまたはその官能性誘導体、

Bは一 CH₂—CH₂—、一CH=CH—、一 C≡C一、

および Q₂は水素、ハロゲンまた低級アルキル

Riは非置換またはハロゲン、ォキソもしくはァリ一ルで置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、

R ₂は非置換またはハロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノィルォキシ、低級シクロアルキル、ァリールまたはァリールォキシで置換された、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、低級シクロアルキル基、ァリ一ル基またはァリールォキシ基である〕 23. 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 3， 1 4—ジヒドロ一 1 5—ケトープロスタグランジン化合物である、請求項 2 1記載の使用。 24. 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 5—ケトー 1 6モノまたはジハロゲン一プロスタグランジン化合物である、請求項 2 1記載の使用。

26

捕正された用紙（条約第 19条）

25. 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 3， 1 4ージヒドロ ― 1 5ーケトー 1 6モノまたはジハロゲン一プロスタグランジン化合物である、請求項 2 1記載の使用。

26. 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 5—ケト一 1 6モノまたはジフルオロープロスタグランジン化合物である、請求項 2 1記載の使用。

27. 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 3， 1 4—ジヒドロ一 1 5ーケトー 1 6モノまたはジフルオロープロスタグランジン化合物である、請求項 2 1記載の使用。

28. 1 5—ケトープロスタグランジン化合物が 1 5—ケト一プロスタグランジン E化合物である、請求項 2 1記載の使用。

2 9. 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 3， 1 4ージヒドロ — 1 5—ケト一 1 6， 1 6—ジフルオロー 1 8—メチループロスタグランジン E 1である、請求項 2 1記載の使用。

30. (追加） 1 5—ケトープロスタグランジン化合物を有効成分とする、門脈圧低下剤。

3 1. (追加） 1 5—ケトープロスタグランジン化合物が下記一般式 ( I ) で表される化合物である、請求項 30記載の剤。

〔式中、

Xおよび Yは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ

27

補正された用紙（条約第 19条） (低級）アルキル、またはォキソ（但し、 Xおよび Yの基の内少なくとも 1 つは水素以外の基であり、 5員環は少なくとも 1つの 2重結合を有していてもよレヽ）、

Aは一 CH₂OH、 — COCH₂OH、一 C O O Hまたはその官能性誘導体、

Bは一 CH₂—CH₂—、一 CH=CH―、一 C≡C―、

Q iおよび Q ₂は水素、ハ口ゲンまた低級アルキルは非置換またはハロゲン、ォキソもしくはァリールで置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、

3 2. (追加） 1 5—ケトープロスタグランジン化合物が 1 3， 1 4 - ジヒドロー 1 ₅―ケトープロスタグランジン化合物である、請求項 3 0記載の剤。

3 3. (追加） 1 5―ケト一プロスタグランジン化合物が 1 5―ケト一 1 6モノまたはジハロゲン一プロスタグランジン化合物である、請求項 3 0記載の剤。

34. (追加） 1 5—ケトープロスタグランジン化合物が 1 3， 1 4— ジヒドロー 1 5—ケトー 1 6モノまたはジハロゲン一プロスタグランジン化合物である、請求項 3 0記載の剤。

3 5. (追加） 1 5―ケト一プロスタグランジン化合物が 1 5―ケト— 1 6モノまたはジフルオロープロスタグランジン化合物である、請求項 3 0記載の剤。

28

補正された用紙（条約第 19条）

36. (追加） 1 5—ケト—プロスタグランジン化合物が 1 3， 1 4一ジヒドロ一 1 5—ケトー 1 6モノまたはジフルォロ一プロスタグランジン化合物である、請求項 3 0記載の剤。

3 7. (追加） 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 5 _ケト一プロスタグランジン E化合物である、請求項 3 0記載の剤。

38. (追加） 1 5—ケトープロスタグランジン化合物が 1 3， 1 4一ジヒドロー 1 5—ケト一 1 6， 1 6 -ジフルオロー 1 8—メチル一プロスタグランジン E 1である、請求項 30記載の剤。

3 9. (追加） 1 5—ケト—プロスタグランジン化合物 0. 000 1〜 1 0. 0重量％ぉよび生理学的に許容し得る添加剤を含む請求項 3 0〜3 8いずれかに記載の剤。

40. (追加）門脈圧を低下させる処置を必要とする対象に対して有効量の 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物を投与することを含む、門脈圧低下方法。

4 1. (追加） 1 5—ケトープロスタグランジン化合物が下記一般式 ( I ) で表される化合物である、請求項 40記載の方法。

〔式中、

Xおよび Yは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ (低級）アルキル、またはォキソ（但し、 Xおよび Yの基の内少なくとも 1 つは水素以外の基であり、 5員環は少なくとも 1つの 2重結合を有してい

29

補正された用紙（条約第 19条）てもよレヽ）、

Aは一 CH₂OH、 —COCH₂OH、 — C O O Hまたはその官能性誘導体、

Bは一 CH₂— CH₂—、一 CH=CH—、一 C≡C一、

Qiおよび Q₂は水素、ハロゲンまた低級アルキル

R₂は非置換またはハロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノィルォキシ、低級シクロアルキル、ァリールまたはァリールォキシで置換された、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、低級シクロアルキル基、ァリ一ル基またはァリ一ルォキシ基である〕

42. (追加） 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 3， 1 4 - ジヒドロー 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物である、請求項 4 0記載の方法。

43. (追加） 1 5—ケトープロスタグランジン化合物が 1 5—ケトー

1 6モノまたはジハロゲン一プロスタグランジン化合物である、請求項 4 0記載の方法。

44. (追加） 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 3， 1 4一ジヒドロ一 1 5—ケト一 1 6モノまたはジハロゲン一プロスタグランジン化合物である、請求項 40記載の方法。

45. (追加） 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 5—ケトー 1 6モノまたはジフルオロープロスタグランジン化合物である、請求項 4 0記載の方法。

46. (追加） 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 3， 1 4— ジヒドロ一 1 5—ケトー 1 6モノまたはジフルオロープロスタグランジン

30

捕正された用紙（条約第 19条）化合物である、請求項 40記載の方法。

4 7. (追加） 1 5—ケトープロスタグランジン化合物が 1 5—ケト一プロスタグランジン E化合物である、請求項 4 0記載の方法。

48. (追加） 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 3， 1 4— ジヒドロ一 1 5—ケト一 1 6， 1 6—ジフノレオ口一 1 8—メチノレ一プロスタグランジン E 1である、請求項 40記載の方法。

4 9· (追加） 1 5_ケト一プロスタグランジン化合物を一回当り 0. 00 1から 1 00 mg/k gの投与量で 1 日 2から 4回投与する請求項 4 0〜4 9いずれかに記載の方法。

50. (追加）門脈圧低下剤を製造するための 1 5—ケトープロスタグランジン化合物の使用。

5 1. (追加） 1 5—ケトープロスタグランジン化合物が下記一般式 ( I ) で表される化合物である、請求項 50記載の使用。

〔式中、

(低級）アルキル、またはォキソ（但し、 Xおよび Yの基の内少なくとも 1 つは水素以外の基であり、 5員環は少なくとも 1つの 2重結合を有していてもよレ、）、

31

捕正された用紙（条約第 19条） Bは一 C H ₂— C H ₂—、一 C H = C H—、一 C三 C―、 Q ,および Q ₂は水素、ハロゲンまた低級アルキルは非置換またはハロゲン、ォキソもしくはァリールで置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、

R ₂は非置換またはハロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノィルォキシ、低級シクロアルキル、ァリ一ルまたはァリールォキシで置換された、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、低級シク口アルキル基、ァリール基またはァリ一ルォキシ基である〕

5 2 . (追加） 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 3， 1 4一ジヒドロ— 1 ₅ーケト—プロスタグランジン化合物である、請求項 5 0記載の使用。

5 3 . (追加） 1 5—ケトープロスタグランジン化合物が 1 5—ケト一 1 6モノまたはジハロゲン一プロスタグランジン化合物である、請求項 5 0記載の使用。

5 4 . (追加） 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 3， 1 4— ジヒドロ一 1 5—ケトー 1 6モノまたはジハロゲン一プロスタグランジン化合物である、請求項 5 0記載の使用。

5 5 . (追加） 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 5—ケトー 1 6モノまたはジフルオロープロスタグランジン化合物である、請求項 5 0記載の使用。

5 6 . (追加） 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 3， 1 4— ジヒドロ一 1 5—ケトー 1 6モノまたはジフルオロープロスタグランジン化合物である、請求項 5 0記載の使用。

5 7 . (追加） 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 5—ケト一プロスタグランジン E化合物である、請求項 5 0記載の使用。

32

捕正された用紙（条約第 19条）

58. (追加） 1 5—ケト一プロスタグランジン化合物が 1 3， 1 4— ジヒドロ一 1 5—ケト一 1 6， 1 6—ジフノレオロー 1 8—メチループロスタグランジン E 1である、請求項 50記載の使用。

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補正された用紙（条約第 19条）条約 1 9条に基づく説明書請求の範囲第 2項、 1 2項、および 22項の化学式（I ) を補正した。この補正は、原出願時に 16位の炭素原子上にあるべき置換基 Qい Q ₂の位置が 15位上にずれていたものを、訂正するものである。国際調査報告に引用された特開平 8 _ 4 8 6 6 5号は、肝細胞の障害に基づくか又は障害を伴う症状、およびこれら症状の一例としての門脈圧亢進症に対し、本願請求の範囲の化合物の一部が有用であることを開示する。これに対して、本願発明は肝 ·胆道系の障害の有無にかかわらず、現実に上昇した門脈圧を低下させるため、請求の範囲に記載の化合物が有用であることに基づくものである。試験例（明細書第 14頁第 13行〜第 15頁第 9行）を参照されたい。請求の範囲第 30〜58項において、「門脈圧低下剤」あるいは「門脈圧低下方法」についてのクレイムを追加して、この点を明確にした。