WO1999016767A1

WO1999016767A1 - Ketone derivatives and medicinal use thereof

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Publication number: WO1999016767A1
Application number: PCT/JP1998/004316
Authority: WO
Inventors: Tsuyoshi Matsumoto; Hideki Kawai; Kiyoshi Okano; Katsuyuki Mori; Yasumato Adachi
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1997-09-26
Filing date: 1998-09-25
Publication date: 1999-04-08
Anticipated expiration: 2000-03-26
Also published as: DE69838213T2; EP0980867A1; EP0980867A4; EP0980867B1; CN1242771A; US6100292A; KR20000069113A; CN1114602C; CA2272882C; DE69838213D1; CA2272882A1

Description

明細書ケ卜ン誘導体およびその医薬用途技術分野本発明は、ケトン誘導体、およびケトン誘導体または薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬、特に血球増加剤に関する。背景技術本発明に係るケ卜ン誘導体の類似化合物としては、 3 — （ 1 一フエ二ルー 2 — ァセチル）一 4ーヒドロキシピロン類緣体や 3 — （ 1 —フエ二ルー 2—ァセチル）一 4—ヒドロキシクマリン類緣体の報告例はあるが、ァミド結合を有しない点で本発明に係るケ卜ン誘導体と異なる。

ラクトン類の用途としては、例えば特開平 5- 43568および EP 0508690記載の化合物はホスホリパーゼ A ₂阻害活性を有する抗炎症剤として、また Archive des Pha rmazie (Weinhelm, Ger. ) (1983), 316 (2)， 115-120に記載の化合物は抗凝固剤として、さらに」. Anti biot. , 47 (2), 143-7 (1994), に記載の化合物は H I V—プロテァーゼ阻害活性を有する抗エイズ薬として知られている。ラクタ厶類の用途としては、例えば Chem. Pharm. Bul l. , 32 (10), 4197-4204 (1984)記載の化合物は抗菌活性を有する薬剤として、また J. Antibiot. , 33 (2), 173-181 (1980)に記載の化合物は嫌気性抗生物質として知られている。

しかしながら血球増加作用を有するケ卜ン誘導体は全く知られていない。本発明は、優れた血球増加作用を有するケトン誘導体を提供することを目的とする。発明の開示上記目的は、以下の本発明により達成される。すなわち本発明は、下記一般式（ I )

で、 Aは一般式（ I门または（III ) であり、

(ID (III) mは〜 2の整数、 R ,〜 R i ,はそれぞれ独立して水素原子またはその置換基、 η は 0または 1 )

で表されるケ卜ン誘導体、

特に R，〜R ₇が、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数 1〜1 9のアルキル基、炭素数〜〗 9のアルケニル基、炭素数 6 ~ 1 2 のァリール基、炭素数 1〜 1 9のアルキルを有する炭素数 6〜 1 2のァリ一ル基、炭素数 6 ~ 1 2のァリール基を有する炭素数 1 ~ 1 9のアルキル基、炭素数 2 ~ 1 9のアルケニルを有する炭素数 6 ~ 1 2のァリール基、炭素数 6〜1 2のァリ一ル基を有する炭素数 2〜 1 9のアルケニル基、ヒドロキシル基、炭素数 1〜1 0のアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数 2〜1 0のアルコキシ力ルボニル基、シァノ基、あるいは R，と R ₂は一緒になって一 C H = C H— C H = C H―、 R ₅と R ₆は一緒になって— C H = C H— C H = C H—または— （C H 2 ) 。一（qは 2 ~ 5の整数）、 R _sと R ₇は一緒になつて— （C H ₂) _r一 ( rは 2 ~ 5の整数）の群から選ばれる置換基であり、

8₈ぉょび?¾ ₉が、それぞれ独立して水素原子、炭素数 1〜 6のアルキル基、炭素数 1 ~ 6のアルケニル基、炭素数 6 ~ 1 2のァリール基、炭素数〜 1 9のアルキルを有する炭素数 6 ~ 1 2のァリール基、炭素数 6 ~ 1 2のァリール基を有する炭素数 1〜 1 9のアルキル基、炭素数 2 ~ 1 9のアルケニルを有する炭素数 6 - 1 2のァリール基、炭素数 6〜〗 2のァリール基を有する炭素数 2〜 1 9のァルケニル基、炭素数 2 ~ 1 0のアルコキシカルボニル基、あるいは R ₈と R ₉は一緒になって— （C H ₂) ₄—もしくは一（C H ₂) ₅—の群から選ばれる置換基であり、 R，。はフッ素原子、塩素原子、または臭素原子、 R , ,は炭素数 1 〜 6のアルキル基、炭素数 6 ~ 1 2のァリール基、あるいは R 。と R , ,は一緒になつて一 C H = C H— C H = C H—または一（C H ₂) _t— （ tは 2 ~ 5の整数）であるケ卜ン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩、および一般式（ I ) で表されるケ卜ン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩を含有してなる医薬、特に血球増加剤に関する。図面の簡単な説明図 1 は実施例〗 1 の赤血球増加作用を示す図である。発明を実施するための最良の形態本発明の一般式（ I ) の Zが水素原子のとき、下記式のケ卜ェノール互変異性体を含む。

ここで、一般式（ I ) の炭素数〜 1 9のアルキル基とは、直鎖状、分枝状または環状のいずれでもよく、例えばメチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 π—プチル、イソプチル、 s e c —プチル、 t 一プチル、 n —ペンチル、ィソペンチル、ネオペンチル、 t一ペンチル、 n —へキシル、 π —へプチル、 π — 才クチル、 n —ノニル、 n —デシル、 n— ドデシル、 n—テ卜ラデシル、 n —ぺンタデシル、 n—へキサデシル、 π—へプタデシル、 1 5—メチルへキサデシル、 7—メチルへキサデシル、 n —才クタデシル、 n —ノナデシル、ィコシル、テ卜ラコシル、 2 4—メチルテ卜ラコシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロへキシルなどが挙げられる。炭素数 1 〜 1 9のアルケニル基とは、直鎖状、分枝状いずれでもよく、また二重結合に関する異性体（ E、 Z体）を包含し、例えばェテニル、 2—プロぺニル、 2—ブテニル、 2 —ペンテル、 2—へキセニル、 2 一へプテニル、 2—才クテニル、 2—ノネニル、 2—デニル、 3—プテニル、 3 一ペンテル、 3—へキセニル、 3—へプテニル、 3—才クテニル、 3—ノネニル、 3—デニル、 4一ペンテル、 4一へキセニル、 4一へプテニル、 4一才クテニル、 4一ノネニル、 4一デニル、 1、 3—ブタジェニル、 1、 3—ペン夕ジェニル、 1、 3—へキサジェニル、 1、 3—ヘプタジェニル、 1 、 3—才クタジェニル、 1、 3—ノナジェニル、 1、 3—デカジエニル、 1 、 4一ペンタジェニル、 1、 4 - へキサジェニル、 1、 4一ヘプタジェニル、 1 、 4一才クタジェニル、 1 4 - ノナジェニル、 1、 4一デカジエニル、 1、 3、 5—へキサ卜リエニル、 1、 3、 5—ヘプタトリエニル、 1、 3、 5—才クタ卜リエニル、 1、 3、 5— ノナ卜リエニル、 1 、 3、 5—デカ卜リエニルなどが例示される。

ァリール基は、塩素原子、臭素原子、フッ素原子等のハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、メ卜キシ、ェ卜キシ等のアルコキシ基、力ルポキシル基、カルボメ卜キシ、カルボェ卜キシ等のカルボアルコキシ基、シァノ基、トリフル才ロメチル基、メチルチオ等のアルキルチオ基、またはフエ二ルチオ基の一種以上により置換されていても良い。

炭素数 6 ~ 1 2のァリール基とは例えばフエニル、ナフチル、ビフエニル基などが挙げられるが、更に塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、二卜口基、メ卜キシ基、ェ卜キシ基、カルボキシル基、カルボエトキシ基、カルポメ卜キシ基、シァノ基、卜リフル才ロメチル基、メチルチオ基、またはフエニルチ才基などの何れかがモノ置換した基、例えば 2 —クロ口フエニル、 3 —クロロフェニル、 4 一クロ口フエニル、 2 —ブロモフエニル、 3 —ブロモフエニル、 4 — ブロモフエニル、 2 —ヒドロキシフエニル、 3 —ヒドロキシフエニル、 4 —ヒドロキシフエニル、 2 —二卜口フエニル、 3 —ニトロフエニル、 4 一二卜口フエ二ル、 2 —メ卜キシフエニル、 3 —メ卜キシフエニル、 4 ーメ卜キシフエニル、 2 一シァノフエニル、 3 —シァノフエニル、 4 一シァノフエニル、 2 —カルボメ卜キシフエニル、 3 —カルボメ卜キシフエニル、 4 —カルボメ卜キシフエニルなどや、ジ置換した基例えば 2 、 3 —ジクロ口フエニル、 2 、 4 ージクロ口フエニル、 3 、 4 ージクロ口フエニル、 2 、 3 —ジヒドロキシフエニル、 2 、 4 —ジヒドロキシフエニル、 3 、 4 —ジヒドロキシフエニル、 2 、 3 —ジメ卜キシフエニル、

2 、 4 ージメ卜キシフエニル、 3 、 4 ージメ卜キシフエニル、 2 —クロロー 3 — ブロモフエニル、 2 —クロロー 3 —ヒドロキシフエニル、 2 —クロロー 3 —シァノフエ二ル、 2 —クロロー 3 —メ卜キシフエニル、 2 —ヒドロキシ一 3 —クロ口フエニル、 2 —メ卜キシー 3 —クロ口フエニルなどや、卜リ置換した基例えば 2 、

3 、 4 一卜リクロロフエニル、 2 、 3 、 4 一卜リブロモフエニル、 2 、 3 、 4 — トリフロオロフェニル、 2 —クロロー 3 —ヒドロキシ一 4ーメトキシフエニル、 2 —ヒドロキシー 3 —ヒドロキシー 4ーメ卜キシフエニルなどのァリール基が例示される。

炭素数 1 ~ 1 9のアルキル基を有する炭素数 6〜 2のァリール基とは、例えば 2 —メチルフエニル、 3 —メチルフエニル、 4 一メチルフエニル、 2 —ェチルフエニル、 3 —ェチルフエニル、 4 一ェチルフエニル、 2 —ブチルフエニル、 2 一ペンチルフエニル、 2—へキシルフェニル、 2—へプチルフエ二ル、 2 —才クチルフエニル、 2—ノニルフエニル、 2 —デシルフエニル、 2— ドデシルフェニル、 2 —テ卜ラデシルフエニル、 2 —ペンタデシルフェニル、 2 —へキサデシルフエニル、 2 —へプタデシルフェニル、 1 5 —メチルへキサデシルフェニル、 2 ーィコシルフェニル、テ卜ラコシルフェニル、 3—ペンチルフエニル、 3—へキシルフェニル、 3—へプチルフエニル、 3—才クチルフ： i:ニル、 3—ノニルフエニル、 3 —デシルフエニル、 3— ドデシルフェニル、 3 —テ卜ラデシルフエニル. 3 —ペンタデシルフェニル、 3 —へキサデシルフェニル、 3 —ヘプタデシルフェニル、 3—メチルへキサデシルフェニル、 3—ィコシルフェニル、 3—テ卜ラコシルフェニル、 4一ペンチルフエニル、 4一へキシルフェニル、 4一へプチルフェニル、 4一才クチルフエニル、 4一ノニルフエニル、 4 一デシルフエ二ル、 4 ードデシルフェニル、 4 一テ卜ラデシルフエニル、 4 —ペンタデシルフェニル、 4 一へキサデシルフェニル、 4 一へプタデシルフェニル、 1 5—メチルへキサデシルフェニル、 4ーィコシルフェニル、 4ーテ卜ラコシルフェニル基などが挙げられるが、更に塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、二卜口基、メ卜キシ基、ェ卜キシ基、カルボキシル基、カルボェ卜キシ基、カルボメ卜キシ基、シァノ基、卜りフル才ロメチル基、メチルチオ基、またはフエ二ルチオ基などの何れかがモノ置換した基、例えば 2—メチルー 3—クロ口一フエニル、 2—メチルー 4一クロローフエニル、 2—メチルー 5—クロ口一フエニル、 3—メチルー

2—クロローフエニル、 3—メチルー 4一クロローフエニル、 3—メチルー 5— クロローフエニル、 4ーメチルー 2—クロローフエニル、 4ーメチルー 2—クロローフエニル、 4ーメチルー 3—クロローフエニル、 4ーメチルー 5—クロローフエニル、 2—メチルー 3—ブロモーフエニル、 2—メチルー 4—ブロモーフエニル、 2—メチルー 5—プロモーフエニル、 3 —メチルー 2—ブロモーフエニル、 3—メチルー 4一プロモーフエニル、 3—メチルー 5—プロモーフエニル、 4一メチルー 2—プロモーフエニル、 4ーメチルー 2—プロモーフエニル、 4—メチルー 3—ブロモーフエニル、 4ーメチルー 5—ブロモーフエニル、 2—メチルー

3—メ卜キシーフエニル、 2—メチルー 4ーメ卜キシーフエニル、 2—メチルー 5—メ卜キシーフエニル、 3—メチルー 2—メ卜キシーフエニル、 3—メチルー

4ーメ卜キシーフエニル、 3—メチルー 5—メ卜キシーフエニル、 4ーメチルー

2—メ卜キシーフエニル、 4ーメチルー 2—メ卜キシーフエニル、 4ーメチルー

3—メ卜キシーフエニル、 4ーメチルー 5—メ卜キシーフエニル、 2—ェチルー

3—クロローフエニル、 2—ェチルー 4一クロローフエニル、 2—ェチルー 5— クロローフエニル、 3—ェチルー 2—クロローフエニル、 3—ェチルー 4一クロローフエニル、 3—ェチルー 5—クロローフエニル、 4ーェチルー 2—クロローフエニル、 4ーェチルー 2—クロローフエニル、 4ーェチルー 3—クロローフエニル、 4ーェチルー 5—クロローフエニル、 2—ェチルー 3—ブロモーフエニル、 2—ェチルー 4ーブロモーフエニル、 2—ェチルー 5—ブロモーフエニル、 3— ェチルー 2—ブロモーフエニル、 3—ェチルー 4ーブロモーフエニル、 3—ェチルー 5—ブロモーフエニル、 4ーェチルー 2—ブロモーフエニル、 4ーェチルー 2—ブロモーフエニル、 4ーェチルー 3—ブロモーフエニル、 4ーェチルー 5— ブロモーフエニル、 2—ェチルー 3—メ卜キシーフエニル、 2—ェチルー 4ーメ卜キシーフエニル、 2—ェチルー 5—メ卜キシーフエニル、 3—ェチルー 2—メ卜キシーフエニル、 3—ェチルー 4ーメ卜キシーフエニル、 3—ェチルー 5—メ卜キシーフエニル、 4ーェチルー 2—メ卜キシーフエニル、 4ーェチルー 2—メ卜キシーフエニル、 4ーェチルー 3—メ卜キシーフエニル、 4ーェチルー 5—メ卜キシーフエニルなどや、ジ置換した基例えば 2—メチルー 3—クロロー 4ークロロ一フエニル、 2—メチルー 3—ブロモー 4一クロローフエニル、 2—メチル一 3—メトキシー 5—クロローフェニル、 3—メチルー 2—クロロー 4ーヒドロキシ一フエニルなどのァリ一ル基を含むアルキルァリール基が例示される。

炭素数 6 ~ 1 2のァリール基を有する炭素数 1〜〗 9のアルキル基とは、例えばベンジル、フエニルェチル、フエニルプロピル、フエニルプチル、フエニルぺンチル、フエ二ルへキシル、フエニルヘプチル、フエニルォクチル、フエニルノニル、フエニルデシル、フエ二ルドデシル、フエニルテトラデシル、フエニルぺンタデシル、フエニルへキサデシル、フエニルヘプ夕デシル、フエニル才クタデシル、フエ二ルイコシル、フエニルテトラコシルなどが挙げられるが、更に塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、二卜口基、メ卜キシ基、ェ卜キシ基、カルボキシル基、カルボェ卜キシ基、カルボメ卜キシ基、シァノ基、卜リフル才ロメチル基、メチルチオ基、またはフエ二ルチオ基などの何れかが置換した基、例えば 2—フエ二ルー 3—クロローェチル、 2—フエ二ルー 4一クロローェチル、 2—フエ二ルー 5—クロローェチル、 2—フエ二ルー 3—ブロモーェチル、 2—フエ二ルー 4—プロモーェチル、 2—フエ二ルー 5—プロモーェチル、 2— フエ二ルー 3—メトキシーェチル、 2—フエ二ルー 4ーメトキシーェチル、 3— フエ二ルー 2—クロローェチル、 3—フエ二ルー 4一クロローェチル、 3—フエ二ルー 5—クロローェチル、 3—フエ二ルー 2—プロモーェチル、 3—フエニル一 4ーブロモーェチル、 3—フエ二ルー 5—ブロモーェチル、 3—フエニル一 4 ーメ卜キシーェチル、 2—フエ二ルー 4ーメ卜キシーェチルなどのァリール基を含むァリールアルキル基が例示される。

炭素数 2〜1 9のアルケニル基を有する炭素数 6 ~ 1 2のァリール基とは二重結合に関する異性体（ E、 Z体）を包含し、例えば 2—ェテニルフエニル、 3— ェテニルフエニル、 2 — —プロべニル）フエニル、 3 — （ 1一プロべニル）フエニル、 2 — ( 3—プロぺニル）フエニル、 3 — （ 3—プロべニル）フエニル、 2—ペンテニルフエニル、 2—へキセニルフエニル、 2—ヘプテニルフエニル、

2—才クチニルフエニル、 2—ノネニルフエニル、 2 —デセニルフエニル、 2— ドデセニルフエニル、 2 —テ卜ラデセニルフエニル、 2 —ペンタデセニルフエ二ル、 2 —へキサデセニルフエニル、 2 —へプタデシニルフエニル、 2—ィコシ二ルフエ二ル、 3—ペンテニルフエニル、 3—へキセニルフエニル、 3—へプテニルフエニル、 3—才クチニルフエニル、 3—ノネニルフエニル、 3 —デセニルフェニル、 3— ドデセニルフエニル、 3 —テトラデセニルフエニル、 3 —ペンタデセニルフエニル、 3 —へキサデセニルフエニル、 3 —ヘプタデシニルフエニル、

3—ィコシニルフエニル、 4一ペンテニルフエニル、 4一へキセニルフエニル、 4一ヘプテニルフエニル、 4一才クチニルフエニル、 4一ノネニルフエニル、 4 ーデセニルフエニル、 4ードデセニルフエニル、 4 ーテ卜ラデセニルフエニル、 4—ペン夕デセニルフエニル、 4 —へキサデセニルフエニル、 4 一ヘプ夕デシ二ルフエニル、 4ーィコシニルフエニルなどが挙げられるが、更に塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、メ卜キシ基、ェ卜キシ基、カルボキシル基、カルボェ卜キシ基、カルボメ卜キシ基、シァノ基、卜リフル才ロメチル基、メチルチオ基、またはフエ二ルチオ、卜リフル才ロメチル基、メチルチオ基、またはフエ二ルチオ基基などの何れかが置換した基、例えば 2—ペンテニル一 3—クロ口フエニル、 2—へキセニルー 4一ブロモフエニル、 2—ヘプテニル一 3—メ卜キシフエニル、 2—才クチ二ルー 4ーヒドロキシフエニル、 2—ノネ二ルー 5—シァノフエニル、 2 —デセニルー 3—クロ口フエニル、 2—ドデセ二ルー 4一ブロモフエニル、 2 —テ卜ラデセニルー 5—メ卜キシフエニル、 2 —べンタデセニルー 3—エトキシフエニル、 2 —へキサー 3—シァノデセニルフエ二ル、 2—へプタデシ二ルー 3—ヒドロキシフエニル、 2—ィコシ二ルー 4一フルオロフェニル、 3—ペンテ二ルー 4一クロ口フエニル、 4一ペンテ二ルー 2—クロロフエニル、 4一へキセニルー 2—メ卜キシフエニル、 4一へプテニルー 3— ヒドロキシフエニル、 4一才クチ二ルー 5—エトキシフエニル、 4一ノネ二ルー 2—フルオロフェニル、 4一デセニルー 5—ブロモフエニル、 4一ドデセ二ルー 2—シァノフエニル、 4 ーテ卜ラー 3—カルボキシデセニルフエニル、 4一ペンタデセ二ルー 2—メ卜キシカルボニルフエニル、 4 一へキサデセニル一 5—ェ卜キシカルボニルフエニル、 4—ヘプタデシ二ルー 2—メチルチオフエニル、 4一ィコシニルー 3—フエ二ルチオフエニルなどが例示される。

炭素数 2 ~ 1 9のアルケニル基を有する炭素数 6〜 1 2のァリール基とは、二重結合に関する異性体（ E、 Z体）を包含し、例えば 2—フエ二ルェテニル、 1 一フエ二ルェテニル、 3—フエ二ルー 2—プロぺニル、 3—フエニル一 1 —プロぺニル、 2—フエ二ルブテニル、 2—フエ二ルペンテル、 2—フエニルへキセニル、 2—フエニルヘプテニル、 2—フエニル才クテニル、 2—フエニルノネニル、 2—フエニルデニル、 3—フエ二ルブテニル、 3—フエ二ルペンテル、 3—フエニルへキセニル、 3—フエニルヘプテニル、 3—フエニル才クテニル、 3—フエニルノネニル、 3—フエニルデニル、 4一フエ二ルペンテル、 4一フエ二ルへキセニル、 4一フエニルヘプテニル、 4一フエニル才クテニル、 4一フエニルノネニル、 4一フエニルデニル基などが挙げられるが、更に塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、メ卜キシ基、ェ卜キシ基、カルボキシル基, カルボエトキシ基、カルボメ卜キシ基、シァノ基、トリフル才ロメチル基、メチルチオ基、またはフエ二ルチオ基などの何れかが置換した基、例えば 2—フエ二ルー 3—クロローェテニル、 2—フエ二ルー 4一クロローェテニル、 2—フエ二ルー 5—クロローェテニル、 2—フエ二ルー 3—ブロモーェテニル、 2—フエ二ルー ₄一プロモーェテニル、 2—フエ二ルー 5—ブロモーェテニル、 2—フエ二ルー 3—メ卜キシーェテニル、 2—フエ二ルー 4ーメトキシ一ェテニル、 3—フェニルー 2—クロローェテニル、 3—フエ二ルー 4一クロローェテニル、 3—フェニルー 5—クロローェテニル、 3—フエ二ルー 2—ブロモーェテニル、 3—フェニルー 4ーブロモーェテニル、 3—フエ二ルー 5—ブロモーェテニル、 3—フェニルー 4ーメ卜キシーェテニル、 2—フエ二ルー 4ーメ卜キシーェテニル、 2 一クロロー 3—フエ二ルブテニル、 2—ブルモー 3—フエ二ルペンテル、 2—メ卜キシー 3—フエニルへキセニル、 2—ヒドロキシー 3—フエニルヘプテニル、 2—メチルチオ一 3—フエニル才クテニル、 2—カルボキシー 3—フエニルノネニル、 2—メ卜キキシカルボ二ルー 3—フエニルデニル、 2—クロロー 4一フエ二ルペンテル、 3—ブロモー 4一フエニルへキセニル、 5—シァノー 4一フエ二ルヘプテニル、 3—メチルチオ一 4一フエニル才クテニル、 2—フ I二ルチオ一 4一フエニルノネニル、 3—エトキシー 4一フエニルデニルなどのァリール基を含むァリールアルケニル基が例示される。

炭素数〜 1 0のアルコキシ基とは、例えばメ卜キシ、ェ卜キシ、プロボキシ、ブ卜キシ、ペン卜キシ、へキソキシ、ヘプ卜キシ、ォプ卜キシなどが挙げられる。炭素数 2〜 1 0のアルコキシカルポニル基とは、例えばメ卜キシカルボニル、ェ卜キシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ卜キシカルボニル、ペン卜キシカルポニル、へキソキシカルボニル、ヘプ卜キシカルボニルなどが挙げられる。一般式（ I ) の Xは 0、 S、 C H ₂または N Hを表すが、 0または C H ₂が好ましい。

さらに好ましくは、一般式（ I ) において、 R , ~ R，，がそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数 1 〜 5のアルキル基であって、炭素数 1 〜 5のアルキル基とは、直鎖状または分枝状のいずれでもよく、例えばメチル、ェチル、 n —プロピル、イソプロピル、 n —プチル、イソプチル、 s e c 一プチル、 t ーブチル、 π —ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 t ーぺンチルなどが例示される。

薬理学的に許容しうる塩とは、塩基付加塩および酸付加塩が例示できる。塩基付加塩とは、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持しかつ生物学的にあるいはそれ以外に好ましからぬことのない塩であって、無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニゥ厶、カルシウム、マグネシウム、等から得られる塩が含まれる。また有機塩基からから得られる塩ももちろん含まれる。例えば、第 1 ァミン、第 2ァミン、第 3ァミン、天然置換ァミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を初めとする置換アミン、具体的にはイソプロピルァミン、卜リメチルァミン、ジェチルァミン、トリプロピルァミン、エタノールァミン、 2— ジメチルァミノエタノール、 2—ジェチルァミノエタノール、トリメタミン、ジシクロへキシルァミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロ力イン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジァミン、ダルコサミン、メチルダルカミン、テオプロミン、プリン、ピぺラジン、ピぺリジン、 N—ェチルピぺリジン、オル二チン、ポリアミン樹脂、等から得られる塩を含む。また酸付加塩とは、遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持しかつ生物学的にあるいはそれ以外に好ましからぬことのない塩であって、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ホウフッ化水素酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩などの無機酸塩、または例えばシユウ酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、酢酸塩等の有機酸塩などが挙げられる。しかしながら、本発明の薬理上許容しうる塩はこれに限定されるものではない。

本発明の化合物のうち、分子内に不斉炭素を有する場合には、各種の光学異性体が存在し、さらに、少なくとも 2個の不斉炭素を有する場合には、各種のジァステレオマーが存在する。本発明はそれらの光学異性体および個々の異性体をも包含する。また、本発明は立体異性体をも包含する。

本発明の化合物は既知の方法を組み合わせることによって行うことができ、たとえば、式（IV) で表される化合物に式（V) で表される化合物（式（V) において Qは塩素原子またはヒドロキシル基など）を反応させることによって容易に合成することができるが、合成法はこれに限定されるものではない。

式（IV) の合成については、ラクトン類（ Xが酸素原子の場合）の製造は、例えば、 J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 121 -129 (1987)や J. Org. Chem. , 59, 488-490 (1994)、 Bui I. Chem. Soc. Japan, 52, 3601 -3605 (1979)、 J. Chem. S oc, Perkin Trans. I, 1225— 1231 (1987)、 Terahedron Lett. , 5143-5146 (1983)、 Chem. Pharm. Bul l. , 38, 94-98 (1990)などに開示されている方法で製造することができ、ラクタ厶類（ Xが N Hの化合物）の製造は、 Chem. Pharm. Bul l. , 32 (10), 4197-4204 (1984)、 Pharmazie, 43 (7), 473 - 474 (1988)、 onatsh. Chem. , 123 (1 -2), 93- 98 (1992)、 J. I norg. Biochem. , 24 (3), 167-181 (1985)、 J. Am. Chem. Soc. , 〗 07 (18), 5219-5224 (1985)、 J. Org. Chem. , 50 (8), 1344- 1 346 (1985)などに開示されている方法で製造することができる。

本発明のケ卜ン類の有効量を含む治療剤を臨床において投与する場合、経口または非経口経路により投与される。その剤形は、錠剤、糖衣錠、丸剤、カプセル剤、散剤、卜ローチ剤、液剤、坐剤、注射剤などを包含し、これは、医薬上許容される賦形剤を配合して製造することができる。賦形剤としては、次にようなものを例示することができる。乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ソルビトール、マンニトール、ばれいしよでんぷん、アミ口べクチン、その他各種でんぷん、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース、ハイドロキシェチルセルロースなど）、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールワックス、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン、ォリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油などの植物油、パラフィン油、中性脂肪基剤、エタノール、プロピレングリコール、生理食塩水、滅菌水、グリセリン、着色剤、調味剤、濃厚剤、安定剤、等張剤、緩衝剤など、およびその他医薬上許容される賦形剤をあげることができる。

本発明において血球増加剤とは、該薬剤を人体や動物等に投与することにより体内における血小板や白血球、赤血球などの産生を誘導し、癌化学療法、放射線療法、骨髄移植療法や薬物療法あるいは免疫異常、腎性貧血や出血性貧血、溶血性貧血、欠乏性貧血などの貧血等による血球減少症を、予防あるいは治療する薬剤を言う。また、例えば再生不良性貧血、血小板減少症、感染症やウィルス性疾患、栄養障害などが原因の白血球減少症、突発性血小板減少性紫斑病などの治療の分野でも本発明の血球増加剤を用いることが可能である。更に自己血貯血などにおいても用いることができる。

本発明における血球増加剤を、癌化学療法、放射線療法、骨髄移植療法や薬物療法あるいは免疫異常、腎性貧血や出血性貧血、溶血性貧血、欠乏性貧血などの貧血等による血球減少症を、予防あるいは治療するために、赤血球増加剤である EP0 や白血球増加剤である G-CSFなどと併用して使用することも可能である。

本発明の治療剤の使用量は、症状、体重、年齢、投与方法によって異なるが、通常は成人に対して、 1 日 0. 0 1 m gから 2 0 0 0 m gを投与することができる。実施例以下に参考例、実施例を挙げ、本発明をさらに具体的に説明する。実施例 1

化合物 1 の合成

4 —ヒドロキシ一 6 —メチル一 2 —ピロン（ 5. 0 g、 4 0 m m 0 I ) のジクロロエタン（ 1 O O m L ) 懸濁液に、 4一二卜口フエニル酢酸（ 7. 2 g、 4 0 m m 0 i ) 、次いでジシクロへキシルカルボジイミド（ 8. 6 g、 4 2 m m o I ) を室温で加え、 4 -ジメチルアミノビリジン（ 0. 9 7 g、 8. O mm o 门を加えて室温で 1 時間、さらに 5 0 °Cで 1 6時間撹拌した。室温に戻した後、生成した不溶のジシクロへキシル尿素を濾別し、反応溶液を希塩酸で洗浄した後、水層をジクロロメタンで抽出した。溶液を濃縮した後、得られた残渣に炭酸水素ナ卜リゥ厶を加えてナ卜リウ厶塩とし、酢酸ェチルで洗浄した。

有機層は廃棄し、水層には希塩酸を加えて酸性とし、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を留去後カラムクロマ卜グラフィ一で分離精製し、エタノールより再結晶したところ、 4ーヒドロキシ一 6—メチルー 3 — （ 4 一二卜口フエ二ルァセチル）一 2 —ピロン（ 5. 0 3 g、 4 4 %) を淡黄色の結晶として得た。得られたこの化合物（ 1 . 0 0 g、 3. 4 6 mm o l ) にテ卜ラヒドロフラン（ 5 0 m L ) 、メタノール（ 1 5 m L ) 、濃塩酸（ 5 m L ) を加え、さらに P d — C ( 5 %、含水、 2 0 0 m g ) を加えて水素置換した。 3時間で原料は消失し、水素をァルゴンで置換した。沈殿を濾別して熱メタノールで洗浄し、瀘液を濃縮した。得られた固体をエタノールより再結晶したところ、 3 — （ 4 —ァミノフエ二ルァセチル）一 4 —ヒドロキシ一 6 —メチルー 2 —ピロン塩酸塩（ 7 6 0 m g、 7 4 %) を得た。得られたこの化合物（ 4 0 0 m g、 1 . 3 5 m m o l ) の TH F ( l O m L ) 溶液に、 2 —チ才フェンァセチルクロリド（ 0. 1 7 mし、 1 . 5 m m 0 I ) を加え、次いで卜リエチルァミン（ 0. 5 2 mし、 4. 1 m m o l ) を加えて室温で 1 時間撹拌した。室温に戻した後、希塩酸を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナ卜リゥ厶で乾燥し、溶媒を留去後カラムクロマ卜グラフィ一で分離精製し、エタノールより再結晶したところ、化合物 1 ( 2 8 0 m g、 5 4 %) を淡黄色の結晶として得た。

以下に化合物〗の構造式および物理学的データを示す。

融点 156-157 。C

元素分析

組成式 C₂。H， ₇N0₅S

計算値 C, 62.65; H, 4.47; N, 3. 65; S, 8. 36.

実測値 C, 62. 15; H, 4. 56; N, 3. 54; S, 8. 33.

N R(ppm) (300 MHz, CD30D)

2. 31 (d， J = 0. 82 Hz, 3H), 3. 92 (s, 2H), 4. 37 (s, 2H), 6. 17 (q, J = 0.82 Hz, 1H)， 6.99-7.05 (m, 2H), 7. 25-7. 52 (m, 3H), 7. 52-7. 55 (m, 2H).

IR(cm— ') (KBr) 3304, 1719, 1663, 1609, 1547, 〗 415, 1257, 996, 696

Mass (El) 383 (M⁺) 実施例 2

化合物 2の合成

デヒドロ酢酸（ 5 . 0 0 g、 2 9 m m 0 I ) のベンゼン（ 4 0 m L ) 溶液に、 4 一二卜口べンズアルデヒド（ 4. 5 g、 2 9. 7 m m 0 I ) 、次いでピぺリジンを数滴室温で加えた後、共沸脱水しながら 6時間環流した。そのまま大部分のベンゼンを留去し、さらに減圧下で乾固させた後、エタノールより再結晶したところ、 4 ーヒドロキシー 6 —メチルー 3 — （ 4 一二卜口フエニル）ァクリロィル）ー 2—ピロン（ 7. 3 g、 8 2 %) を橙色の結晶として得た。

得られたこの化合物（ 5. 0 0 g、 1 6. 6 mm o l ) にテ卜ラヒドロフラン

( 2 5 0 m L ) 、メタノール（ 7 5 m L) 、濃塩酸（ 2 5 mし）を加え、さらに P d - C ( 5 1 0 0 %含水、 7 0 0 m g ) を加えて水素置換した。 1 7時間撹拌後、水素をアルゴンで置換した。沈殿を濾別して熱メタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。得られた固体をエタノールより再結晶したところ、 3 — （ 4 —ァミノフエニルプロピオニル）一 4 ーヒドロキシー 6 —メチル一 2—ピロン塩酸塩

( 3. 6 6 g、 7 1 % ) を得た。得られたこの化合物（ 8 0 0 m g、 2. 5 8 m m o I ) の THF ( 1 0 m L ) 溶液に、 2—チ才フェンァセチルクロリド（ 0. 3 5 m L、 2. 8 m m 0 I ) を加え、次いで卜リエチルァミン（ 1 . 0 7 m L、 7. 7 mm 0 I ) を加えて室温で 2時間、さらに 6 0 °Cで 4時間撹拌した。希塩酸を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去後カラムクロマ卜グラフィ一で分離精製し、エタノールより再結晶したところ、化合物 2 ( 5 7 0 m g、 5 6 %) を淡黄色の結晶として得た。

以下に化合物 2の構造式および物理学的データを示す。

融点 137-139 °C

元素分析

組成式 C₂，H,₉N0₅S

計算値 C, 63.46; H, 4.82; N, 3.52; S, 8.07.

実測値 C, 63. 12; H, 4.88; N, 3.47; S, 8.21.

N R(ppm) (300 MHz, CD30D) 2. 32 (d， J = 0.82 Hz, 3H), 4. 32 (s, 2H), 5. 95 (s, 2H), 6. 19 (q, J = 0.82 Hz, 1H), 6.77 (br s, 1H), 6. 78 (s, 1H), 6. 82 (br s, 1H).

IR(cnT') (KBr) 1702, 1686, 1647, 1613, 1555, 1518, 1415, 1000, 706

Mass(EI) 397 (M⁺) 実施例 3

化合物 3の合成

4 ーヒドロキシ一 6 —メチルー 2 —ピロン（ 5. O O g、 3 9. 6 m m o I ) の 1 、 2 —ジクロロェタン（ l O O m L ) 懸濁液に、 3 —二卜口フエニル酢酸

( 7. 2 0 g、 3 9. 6 m m 0 I ) 、次いでジシクロへキシルカルポジイミド

( 8. 6 g、 4 2 m m 0 I ) を室温で加え、 4 ージメチルァミノピリジン（ 0. 2 4 g、 2 . 0 m m 0 I ) を加えて 6 0 °Cで 1 時間、さらに 4 ージメチルァミノピリジン（ 0. 4 8 g、 4. 0 m m 0 I ) を加えて 6 0 °Cで 6時間撹拌した。溶液が暖かいうちにジシクロへキシル尿素を濾別し、反応溶液を希塩酸（ 5 0 m L ) で洗浄した後、水層をジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去しカラムクロマトグラフィーで分離精製し、エタノールより再結晶したところ、 4—ヒドロキシー 6 —メチルー 3 — （ 3 —二トロフエ二ルァセチル）一 2 —ピロン（ 6. 6 0 g、 5 8 % ) を白色の結晶として得た。

得られたこの化合物（ 5. 0 0 g、 1 7. 3 m m 0 I ) にテ卜ラヒドロフラン

( 2 5 0 m L ) 、メタノール（ 7 5 mし）、濃塩酸（ 2 5 m L ) を加え、さらに P d - C ( 5 % 1 0 0 %含水、 8 0 0 m g ) を加えて水素置換した。 5時間で原料は消失し、水素をアルゴンで置換した。沈殿を濾別して熱メタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。得られた固体をエタノールより再結晶したところ、 3 —

( 3 —ァミノフエ二ルァセチル）一 4—ヒドロキシ— 6 —メチル一 2 —ピロン塩酸塩（ 3. 9 g、 7 6 % ) を得た。得られたこの化合物（ 5 0 0 m g、 1 . 6 9 m m o I ) のクロ口ホルム（ 1 5 m L ) 溶液を氷冷し、 2 —チ才フェンァセチルクロリド（ 0. 2 5 m L、 2. 0 m m o I ) を加え、次いでピリジン（ 0. 4 m し、 5. 0 m m 0 I ) を加えて 3時間撹拌した。室温に戻して 7時間撹拌後、希塩酸を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥し， W 9

溶媒を留去後エタノールより再結晶したところ、化合物 3 ( 2 9 5 m g、 4 6 % を淡黄色の結晶として得た。

以下に化合物 3の構造式および物理学的データを示す。

、 137-140 °C

元素分析

組成式 C 20H , ₇N0⁵S-0.2H₂0

計算値 C, 62.06; H, 4.53; N, 3.62.

実測値 C, 62.05; H, 4.64; N, 3.68.

N R(ppm) (300 MHz, CDCI3)

2.28 (d, J = 0.82 Hz, 3H), 3.94 (s, 2H), 4.39 (s， 2H), 5, 94 (q, J = 0.82 Hz, 1H), 7.03-7.07 (m, 3H), 7.24-7.32 (m, 3H+1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 16.3 (s， 1 H) .

IR(cm一'） (KBr) 3290, 1721, 1665， 1620, 1562, 1547, 1439, 996, 775, 692 Mass (El) 383 (ft) 実施例 4

化合物 4の合成

1 、 3 —シクロへキサンジオン（ 5. O O g、 4 4. 6 m m I ) のジクロ口ェタン（ 1 5 0 m L ) 懸濁液に、 4 —ニトロフエニル酢酸（ 8. 1 g、 4 5 mm I ) 、次いでジシクロへキシルカルポジイミド（ 9. 7 g、 4 7 m m I ) を室温で加え、 4ージメチルァミノピリジン（ 0. 2 7 g、 2. 2 mm o l ) を加えて 6 0 °Cで 1 時間、さらに 4一ジメチルアミノビリジン（ 0. 5 4 g、 4. 4 mm I ) を加えて 8 5 °Cで 2 3時間撹拌した。溶液が暖かいうちにジシクロへキシル尿素を濾別し、反応溶液を希塩酸（ 5 0 m L ) で洗浄した後、水層をジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去しカラムクロマ卜グラフィ一で分離精製し、エタノールより再結晶したところ、 3 —ヒドロキシー 2 — （ 4 一二卜口フエ二ルァセチル）一 2 —シクロへキセノン（ 8. 2 g、 6 7 を黄色の結晶として得た。得られたこの化合物（ 2. 0 0 g、 7. 3 m m o I ) にテトラヒドロフラン（ 1 O O m L ) 、メタノール（ 3 5 m L ) 、濃塩酸（ 1 O m L ) を加え、さらに P d — C ( 5 %、 1 0 0 %含水、 3 0 0 m g ) を加えて水素置換した。 4時間で原料は消失し、水素をアルゴンで置換した。沈殿を濾別して熱メタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。得られた固体をエタノールより再結晶したところ、 2 — （ 4 ーァミノフエ二ルァセチル）一 3 —ヒドロキシ — 2 —シクロへキセノン塩酸塩（ 1 . 3 g、 6 4 %) を得た。得られたこの化合物（ 5 0 0 m g、 1 . 7 7 m m o l ) のクロ口ホル厶（ 1 5 m L ) 溶液を氷冷し, 2 —チォフェンァセチルクロリド（ 0. 2 6 m L、 2 . I m m o I ) を加え、次いでピリジン（ 0. 4 4 m L、 5 . 5 m m o I ) を加えて 3時間撹拌した。室温に戻して 1 5時間撹拌後、希塩酸を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナ卜リゥ厶で乾燥し、溶媒を留去後ェタノールより再結晶したところ、化合物 4 ( 2 4 5 m g、 3 7 %) を淡黄色の結晶として得た。

以下に化合物 4の構造式および物理学的データを示す。

融点〗 27-128 °C

元素分析

組成式 C₂。H, ₉N0aS

計算値 C, 65.02; H, 5. 18; N, 3.79.

実測値 C, 64.45; H, 5. 23; N, 3.87.

NMR(ppm) (300 MHz, CDCI 3)

1. 97 (quint, J = 6.4 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6. 4 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 4. 32 (s, 2H), 7.03-7.06 (m, 2H), 7. 21 (d, J = 8. 5 Hz, 2H), 7. 29-7. 32 (m, 2H, aromH+NH), 7. 38 (d, J = 8. 5 Hz, 2H), 17. 9 (s, 1H).

IR(cm— ') (KBr) 3314, 1669, 1562, 1531, 1412, 1336， 1301, 1255, 1191,

1164, 1021, 959, 714

Mass (El) 369 (M⁺) 実施例 5

化合物 5の合成

4 ーヒドロキシクマリン（ 4. O O g、 2 4. S mm o l ) の 1 、 2 —ジクロロェタン（ 1 6 0 m L ) 懸濁液に、 4 一二卜口フエニル酢酸（ 4. 5 g、 2 5 m m o I ) 、次いでジシクロへキシルカルボジイミド（ 5 . 4 g、 2 6 m m 0 I ) を室温で加え、 4 —ジメチルァミノピリジン（ 0. 1 5 g、 1 . 2 m m o l ) を加えて 6 0 °Cで 1 時間、さらに 4ージメチルァミノピリジン（ 0. 3 0 g、 2. 4 m m 0 I ) を加えて 8 5 °Cで 2 3時間撹拌した。溶液が暖かいうちにジシクロへキシル尿素を濾別し、反応溶液を希塩酸（ 5 0 m L ) で洗浄した後、水層をジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去しカラムクロマ卜グラフィ一で分離精製し、酢酸ェチルより再結晶したところ、 4ーヒドロキシ一 3 — （4 —ニトロフェニルァセチル）クマリン（ 1 . 5 6 g、 1 9 %) を黄色の結晶として得た。得られたこの化合物（ 1 . 0 0 g、 3. I m m o l ) にテ卜ラヒドロフラン（ 5 0 m L ) 、メタノール（ 1 8 m L ) 、濃塩酸（ 5 m L ) を加え、さらに P d — C ( 5 %、 1 0 0 %含水、 1 5 0 m g ) を加えて水素置換した。 4時間で原料は消失し、水素をアルゴンで置換した。

沈殿を濾別して熱メタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。得られた固体をェタノールより再結晶したところ、 3 — ( 4 —ァミノフエ二ルァセチル）一 4 ーヒドロキシクマリン塩酸塩（ 0. 8 5 g、 8 3 %) を得た。得られたこの化合物（ 4 0

0 m g、 1 . 2 1 m m o l ) のクロ口ホルム（ 1 5 m L ) 溶液を氷冷し、 2 —チ才フェンァセチルクロリド（ 0. 1 8 m L、 1 . 4 m m 0 I ) を加え、次いでピリジン（ 0. 3 0 m L、 3. 6 m m 0 I ) を加えて 3時間撹拌した。

室温に戻して 1 5時間撹拌後、希塩酸を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥し、溶媒を留去後ェタノールょり再結晶したところ、化合物 5 ( 1 6 7 m g、 3 3 %) を淡黄色の結晶として得た。

以下に化合物 5の構造式および物理学的データを示す。

融点 228-230 °C

高分解能質量分析

組成式 C₂₃H， ₇N0₅S

計算値 419.0828

実測値 419.0816

NMR(ppm) (300 MHz, CDCI 3)

3.94 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 7.03-7.06 (m, 2H), 7.24-7.43 (m, 8H, arom+NH), 7.67-7.71 (m, 1H), 8.03-8.07 (m, 1H), 17.4 (s, 1H)

IR(cm— ') (KBr) 3292, 1719, 1661, 1609, 1551, 1433, 1415, 1236, 992， 766 Mass(EI) 419 ( ⁺ ) 実施例 6

化合物 6の合成

4ーヒドロキシー 6 —メチルー 2 —ピロンの水素添加によって合成した 6 —メチル一ジヒドロ一 2、 4 一ピランジ才ン（ 4. 7 3 g、 3 6. 9 m m o I ) のジクロロメタン（ 1 O O m L ) 懸濁液に、 4 一二卜ロフェニル酢酸（ 6. 7 g、 3 7 m m 0 I ) 、次いでジシクロへキシルカルポジイミド（ 8. 0 g、 3 9 m m o

I ) を室温で加え、 4 ージメチルァミノピリジン（ 0. 2 3 g、 1 - 9 mm 0 I ) を加えて 1 時間、さらに 4 ージメチルァミノピリジン（ 0. 4 6 g、 3. 8 mm o I ) を加えて室温で 2 3時間撹拌した。溶液が暖かいうちにジシクロへキシル尿素を濾別し、反応溶液を希塩酸（ 5 0 m L ) で洗浄した後、水層をジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去しカラムクロマ卜グラフィ一で分離精製し、エタノールより再結晶したところ、 4 —ヒドロキシ一 6 —メチルー 3 — ( 4 —二卜口フエ二ルァセチル）一 5、 6 —ジヒドロ一 2 —ピロン（ 5. 9 g、 5 5 %) を黄色の結晶として得た。得られたこの化合物（ 2 . 0 0 g、 6. 9 m m 0 I ) にテトラヒドロフラン（ 1 O O m L ) 、メタノール（ 3 5 m L ) 、濃塩酸（ 1 O mし）を加え、さらに P d — C ( 5 %、 1 0 0 %含水、 3 0 0 m g ) を加えて水素置換した。 4時間で原料は消失し、水素をアルゴンで置換した。沈殿を濾別して熱メタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。得られた固体をエタノールより再結晶したところ、 3 — （ 4 —ァミノフエ二ルァセチル）一 4 ーヒドロキシ— 6 —メチルー 5、 6 —ジヒドロ一 2 —ピロン塩酸塩（ 1 . 4 3 g、 7 0 %) を塩酸塩として得た。得られたこの化合物（ 5 0 0 m g、 1 . 6 8 m m o I ) のクロ口ホルム（ 1 5 m L ) 溶液を氷冷し、 2 —チ才フェンァセチルクロリド（ 0. 2 5 mし、 2. 1 m m 0 I ) を加え、次いでピリジン（ 0. 4 1 mし、 5. 4 m m 0 I ) を加えて 3時間撹拌した。室温に戻して 1 5時間撹拌後, 希塩酸を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥し、溶媒を留去後エタノールより再結晶したところ、化合物 6 ( 3 1 7 m g、 4 9 %) を淡黄色の結晶として得た。

以下に化合物 6の構造式および物理学的データを示す。

融点 148-150 °C

元素分析

組成式 C₂。H， ₉N0sS'0.3H₂0

計算値 C， 61.46; H, 5.05; N, 3. 58.

実測値 C, 61. 47; H, 5.03; N, 3.70.

NMR(ppm) (300 MHz, CDCI 3)

1. 5 (d, J = 6. 2 Hz, 3H), 2. 63-2.67 (m, 2H), 3. 93 (s, 2H), 4. 29 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4. 38 (d, J = 15. 0 Hz, 1H), 4. 45-4. 57 (m, 1H) 7.04-7.07 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H)， 7.30-7.32 (m, 2H), 7, 39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 17.6 (s, 1H).

IR(cm一'） (KBr)

3300, 〗719， 1667, 〗 599， 1528, 1415, 1342, 1296, 1255, 963, 627 Mass(EI) 385 (M ⁺ ) 実施例 7

化合物 7の合成

3 — (4 —ァミノフエ二ル）一 4 ーヒドロキシー 6 —メチルー 2 —ピロン塩酸塩 ( 5 0 0 m g , 1 . 6 8 mm o l ) とフラン酢酸（ 2 1 5 m g、 1 . 7 1 m m o I ) のジクロロメタン（ 2 0 m L ) 溶液を氷冷し、卜リェチルアミン（ 0. 4 9 mし、 3. 5 m m 0 I ) を加え、次いでジシクロへキシルカルボジイミド（ 3 6 5 m g、 1 . 7 7 m m 0 I ) を加えて 3 0分間撹拌した。室温に戻して 1 5時間撹拌後、希塩酸を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナ卜リウ厶で乾燥し、溶媒を留去後カラムクロマトグラフィーで分離精製し、エタノールより再結晶したところ、化合物 7 ( 1 5 0 m g、 2 4 %) を白色の結晶として得た。

以下に化合物 7の構造式および物理学的データを示す。

融点 175-178 "C

高分解能質量分析

組成式 C₂。H,₇N0₆

計算値 367.1056

実測値 367.1056

NMR(ppm) (300 MHz, CDCI3)

2.67 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 4.37 (s, 2H)， 5.94 (s, 1H), W

6.31-6.42 (m, 2H), 7.24 (d, J=8. 5 Hz, 2H), 7.32 (br s, 1H, NH),

7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (br s, 1H).

IR(cm") (KBr)

3294, 1738, 〗 663, 〗 657， 1560， 1535, 1417, 1305， 1253, 998, 919, 727

Mass (El) 367 (M+) 実施例 8

化合物 8の合成

3 — (3 —ァミノフエニル）一 4 —ヒドロキシ一 6 —メチルー 2 —ピロン塩酸塩 ( 6 0 0 m g、 2. 0 3 mm o l ) とフラン酢酸（ 2 8 0 m g、 2. 2 m m o I ) のジクロロメタン（ 2 0 m L ) 溶液を氷冷し、卜リエチルァミン（ 0. 6 0 m L、 4. 2 m m 0 I ) を加え、次いでジシクロへキシルカルポジイミド（ 4 6 0 m g、 2. 2 mm o I ) を加えて 3 0分間撹拌した。室温に戻して 1 5時間撹拌後、希塩酸を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナ卜リゥ厶で乾燥し、溶媒を留去後カラムクロマ卜グラフィ一で分離精製し、エタノールよリ再結晶したところ、化合物 8 ( 1 5 6 m g , 2 2 %) を白色の結晶として得た。

以下に化合物 8の構造式および物理学的データを示す。

融点 151-152 °C

高分解能質量分析

組成式 C₂。H, ₇N0₆

計算値 367. 1056

実測値 367.1057

NMR(ppm) (300 MHz, CDC 13)

2.28 (d， J = 0.82 Hz, 3H), 3.77 (s， 2H), 4.39 (s, 2H), 5.95 (q, J = 0. 82 Hz, 1H), 6. 32-6.42 (m, 2H), 7. 02-7.06 (m, 1H),

7. 25-7. 34 (m, 3H), 7.45-7.48 (m, 2H), 16.3 (s, 1H). IR(cm— ') (KBr)

3262, 1721, 1651, 1562, 1545, 1444, 1011, 996, 841, 795, 741 ass(EI) 367 ( ⁺) 実施例 9

チ才フェンァセチルクロリドと 4 —ァミノフエ二ル酢酸より合成した 4 一（ 2 ーチ才フェン一 2 —ィルァセチルァミノ）フエニル酢酸（ 9 0 0 m g、 4. 5 1 m m 0 I ) とテ卜ロン酸（ 4 5 0 m g、 4. 5 0 m m o I ) のジクロロメタン

( 2 0 m L ) 溶液に、ジシク口へキシルカルポジイミド（ 9 8 0 m g、 4. 7 m m o I ) 、次いで卜リエチルァミン（ 0. 6 0 mし、 4 . 2 m m o 1 ) を加えて 3 0分間し、 4ージメチルァミノピリジン（ 8 2 m g、 0. 6 7 m m o I ) を加えてさらに 2 4時間撹拌した。ジシクロへキシル尿素を濾別し、反応溶液を希塩酸で洗浄した後、水層をジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去しカラムクロマトグラフィーで分離精製し、エタノールより再結晶したところ、化合物 9 ( 6 6 0 m g、 4 1 % ) を白色の結晶として得た。以下に化合物 9の構造式および物理学的データを示す。

融点 170- 173 °C

元素分析

組成式 C, aH, sNOsS-0. 1H₂0

計算値 C, 60. 19; H, 4. 27; N, 3. 90.

実測値 C, 60.04; H, 4.22; N, 3.93.

NMR(ppm) (300 MHz, CDCI3) 3.94 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.58-4.68 (br d, 2H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.29-7.32 (m， 2H, arom+NH), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H).

!R(cm") (KBr) 3288, 1752, 1661, 1603, 1537, 1415, 1257, 1042, 963

Mass (Ei) 357 ( ⁺ ) 実施例 1 0

3 — (4—ァミノフエ二ル）一 4—ヒドロキシ— 6—メチルー 2—ピロン塩酸塩 ( 7 0 0 m g、 2. 3 7 mm o l ) と、 3—メチルチオフェン一 2—アルデヒドから合成した 3—メチルチオフェン酢酸（ 3 9 0 m g、 2. 4 mm o l ) のジクロロメタン（ 2 0 m L ) 溶液を氷冷し、トリェチルァミン（ 0. 7 mし、 4. 8 m m 0 I ) を加え、次いでジシクロへキシルカルボジイミド（ 5 1 5 m g、 2. 5 m m o I ) を加え、さらに少量のジメチルアミノピリジンを加えて室温で 2 0 時間撹拌した。希塩酸を加えてジクロロメタンで抽出し

有機層を無水硫酸ナ卜リゥ厶で乾燥して溶媒を留去した。残渣をカラムクロマ卜グラフィ一で分離精製し、エタノールより再結晶したところ、化合物 1 0 ( 3 5 2 m g、 3 7 %) を白色の結晶として得た。

以下に化合物 1 0の構造式および物理学的データを示す。

融点〗 37-138 °C

元素分析

組成式 C₂ ,H, ₉N0₅S-0.5H₂0

計算値 C, 62.05; H, 4.96; , 3.45.

実測値 C, 62.17; H， 4.69; N, 3.52.

NMR(ppm) (300 MHz, CDCI 3)

2.27 (s, 3H), 2.32 (d, J = 0.82 Hz, 3H), 3.85 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 6. 18 (q, J = 0.82 Hz, 1H)， 6.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H)， 7.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8: 5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H) IR(cm一'） (KBr)

3296, 1742, 1721, 〗 644, 〗 609, 1562, 1533, 1415, 1238, 1183， 998

Mass (El) 397 (M + ) 実施例 1 1

正常マウスにおける造血作用

被験薬物として化合物 1 を 1 O m gZ k gの用量で C 5 7 B LZ 6マウス ( 6週齢、雄）に 4日間連日静脈内投与し（ n = 6 ) 、投与開始 7日後に末梢血の血球数を測定した。

対照群（ 1 0 0 %) に対する増加率、％、を図 1 に示した。

この結果から、被験薬物は赤血球を有意に増加させることが明らかとなり、本特許に示す化合物の医薬用途での有用性が示された。産業上の利用可能性本発明のケトンは、赤血球などの血球を有意に増加させることが示され、医薬, 特に癌化学療法、放射線療法、骨髄移植療法や薬物療法あるいは免疫異常、貧血などによる血球減少症を予防あるいは治療する優れた血球増加剤として有効である。

Claims

請求の範囲

-般式（ I )

で、 Aは一般式（ II ) または（III) であり、

mは 1 〜 2の整数、 R ,~ R，，はそれぞれ独立して水素原子またはその置換基,

Xは 0、 S、 C H ₂または N H、

Zは水素原子またはメチル基、

Yは 0または S、

nは 0 ~ 1 の整数である）

で表されるケ卜ン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩。

2. R，〜R ₇が、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数 1 ~ 1 9のアルキル基、炭素数 1 ~ 1 9のアルケニル基、炭素数 6〜 1 2 のァリール基、炭素数 1 〜 1 9のアルキルを有する炭素数 6 ~ 1 2のァリール基、炭素数 6 ~ 1 2のァリール基を有する炭素数 1 ~ 1 9のアルキル基、炭素数 2 ~

1 9のアルケニルを有する炭素数 6〜 1 2のァリール基、炭素数 6〜 1 2のァリ一ル基を有する炭素数 2 ~ 1 9のアルケニル基、ヒドロキシル基、炭素数〗〜 1

0の： rルコキシ基、ニトロ基、力ルポキシル基、炭素数 2 ~ ι 0のアルコキシ力ルポ二ル基、シァノ基、あるいは R ,と R ₂は一緒になつて一 C H = C H— C H = C H―、 R ₅と R ₆は一緒になつて一 C H = C H— C H = C H—または— （C H 2 ) 。― （ qは 2〜 5の整数）、 R _sと R は一緒になつて— （ C H ₂) _r - ( rは 2〜 5の整数）の群から選ばれる置換基であり、

R ₃および R ₃が、それぞれ独立して水素原子、炭素数 1 ~ 6のアルキル基、炭素数 1 〜 6のアルケニル基、炭素数 6〜 "！ 2のァリール基、炭素数 1 ~ 1 9のアルキルを有する炭素数 6〜 1 2のァリール基、炭素数 6 ~ 1 2のァリール基を有する炭素数〗〜 1 9のアルキル基、炭素数 2 ~ 1 9のアルケニルを有する炭素数 6 〜 1 2のァリール基、炭素数 6 ~ 1 2のァリール基を有する炭素数 2 ~ 1 9のァルケニル基、炭素数 2〜 1 0のアルコキシカルボニル基、あるいは R ₃と R ₉は一緒になって一（C H ₂) ₄—もしくは— （C H ₂) ₅—の群から選ばれる置換基であり、 R i。はフッ素原子、塩素原子、または臭素原子、 R , ,は炭素数 1 ~ 6のアルキル基、炭素数 6 ~ 1 2のァリール基、あるいは R ,。と R ，，は一緒になつて— C H = C H— C H = C H—または— （ C H ₂) _t- ( は 2 ~ 5の整数）である請求項 1 記載のケ卜ン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩。

3 . R ,〜 R がそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数 1 〜 5のアルキル基、フエニル基である請求項 1 記載のケトン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩。

4. Aが一般式（ II ) で示される請求項 1 記載のケ卜ン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩。

(II)

5. Aが一般式（III ) で示される請求項 1 記載のケ卜ン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩。

6 · Zが水素原子である請求項 1 記載のケ卜ン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩。

7 . Xが 0または C H ₂である請求項 1 〜 6記載のケ卜ン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩。

8 . 請求項 1 ~ 6記載のケトン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩からなる医薬。

9 . 請求項 1 ~ 6記載のケ卜ン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分とする血球増加剤。

1 0 . 適応症が血球減少症治療および予防である請求項 9記載の血球増加剤。