WO1999016763A1

WO1999016763A1 - Cyclic ketone derivative and pharmaceutical use thereof

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Publication number: WO1999016763A1
Application number: PCT/JP1998/004317
Authority: WO
Inventors: Yuji Sugawara; Hideki Kawai; Tsuyoshi Matsumoto; Kiyoshi Okano; Satoko Takizawa
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1997-09-26
Filing date: 1998-09-25
Publication date: 1999-04-08
Anticipated expiration: 2000-03-26
Also published as: AU743920B2; EP0962456A1; KR20000069114A; EP0962456A4; ATE321035T1; EP0962456B1; US6184245B1; CN1242770A; AU9185698A; CA2272896A1; CN1205198C; ES2260845T3; DE69833952D1; DE69833952T2

Description

明細書環状ケ卜ン誘導体およびその医薬用途技術分野本発明は、環状ケ卜ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬、特に血球増加剤に関する。背景技術環状ケ卜ン誘導体にはラクトン類、ラクタ厶類などが含まれる。

ラク卜ン類は例えば、カロリック酸やカロリニック酸などが天然物として知られており、また非天然物としては J. Chem. Soc. Perki n Trans. I, 14, 1485-1491 (1976)や Synth. Comm. , 22 (6), 809-816 (1992)に記載の化合物などが既知である。ラクタ厶類は、特開平 2- 279691、特開平 4-49289、特開平 2- 48591、特開平 313488、 Chem. Pharm. Bui I. , 32 (10), 4197-4204 (1984)、 Pharmazie, 43(7), 473-474 (1988)、 Monatsh. Chem. , 123 (1 -2), 93-98 (1992)、 J. I norg. Bioche m. , 24 (3), 167-181 (1985)、 J. Am. Chem. Soc. , 〗 07 (18), 5219-5224 (1985)、 J. Org. Chem. , 50 (8), 1344-1346 (1985)、 Chem. Rev. , 95, 1981 -2001 (1995) に記載の化合物などが既知である。

ラクトン類の用途としては、例えば特開平 5-43568および EP 0508690記載のィ—ヒ合物はホスホリパーゼ A ₂阻害活性を有する抗炎症剤として、また Archive des Pha rmazie (Weinhelm, Ger. ) (1983), 316 (2), Π 5-120に記載の化合物は抗凝固剤として、さらに」. Antibiot. (1994), 47 (2), 143-7に記載の化合物は H I V—プロテアーゼ阻害活性を有する抗エイズ薬として知られている。ラクタ厶類の用途としては、例えば Chem. Pharm. But I. , 32 (10), 4197-4204 (1984)記載の化合物は抗菌活性を有する薬剤として、また J. Antibiot. , 33(2), 173-181 (1980)に記載の化合物は嫌気性抗生物質として知られている。しかしながら血球増加作用を有する環状ケ卜ン誘導体は全く知られていない。本発明は、優れた血球増加作用を有する環状ケ卜ン誘導体を提供することを目的とする。発明の開示上記目的は、以下の本発明により達成される。

すなわち本発明は、下記一般式

(ここで、 R，~ R ₈は水素原子またはその置換基、

Xは 0、 S、 C H ₂または N H、

Yは 0または Sを示す〕

で表される環状ケトン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩、および一般式 (I) で表されるケ卜ン誘導体あるいはその医薬的に許容しうる塩を含有してなる医薬、特に血球増加剤に関する。

一般式（ I ) において、 R ,、 R ₂および R ₃は独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数 1 ~ 1 0のアルキル基、炭素数 1 ~ 1 0のァルケ二ル基、炭素数 Ί〜 1 0のアルキニル基、炭素数 6〜 1 2のァリール基、炭素数 6 〜 1 2のァリールアルキル基、炭素数 6 ~ 1 2のアルキルァリール基、炭素数 6 〜 1 2のァリールアルケニル基、 ― ( C H 。Z (ここで、 pは 0 ~ 3の整数を表し、 Zはシァノ基、カルボキシル基、メチルチオ基、フエ二ルチオ基、卜リフル才ロメチル基、メチルチオメチル基、ニトロ基を表す）、または R ,と R ₂は一緒になって一 C H = C H— C H = C H—、あるいは一（C H ₂) _n— （ nは 2〜 5 の整数を表す）を形成してもよく、または R ₂と R ₃は一緒になつて一（C H ₂) _m 一（mは 2〜 5の整数を表す）を形成してもよく（ただし、 R ,、 R ₂および R ₃がすべて水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子から選ばれる置換基の場合は含まれない）、

R ₄および R ₅はそれぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数 1 ~ 6のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数 1 ~ 6のアルコキシ基、カルポキシ基、または炭素数 2〜 1 0のアルコキシカルボニル基、

R ₆は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数 1 ~ 1 0のアルキル基, 炭素数 6 ~ 1 2のァリール基、炭素数 6〜 1 2のァリールアルキル基、炭素数 6 ~ 1 2のアルキルァリール基、炭素数 6〜 1 2のァリールアルケニル基、一（ C H ₂) 。 G (ここで、 qは 1 ~ 3の整数を表し、 Gはヒドロキシ基または炭素数 2 ~ 0のアルキシカルボ二ル基を表す）、

R ₇は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数 1 ~ 1 0のアルキル基, 炭素数 6〜 1 2のァリール基、カルボキシ基、または炭素数 2 ~ 1 0のアルコキシカルボニル基、 R ₆と R ₇は一緒になつて一 C H = C H — C H = C H —あるいは一 ( C H ₂) , - ( I は 2 ~ 5の整数を表す）、

R ₈は水素原子、または炭素数 1 〜 1 0のアルキル基、

であり、好ましくは、

R ' R Sが独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数 1 ~ 1 0のアルキル基、または置換もしくは非置換のフエニル基、 R ₆、 R ₇が独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数 1 〜 1 0のアルキル基、または置換もしくは非置換のフエニル基、あるいは R _sと R ₇は一緒になつて一 C H = C H — C H = C H —または一（C H ₂) ( I は 2 ~ 5の整数を表す）、 R

₈が水素原子または炭素数 1 〜 1 0のアルキル基である。発明を実施するための最良の形態一般式（1) の炭素数 1 〜 1 0のアルキル基とは直鎖状、分枝状または環状のいずれでもでもよく、例えばメチル、ェチル、 n —プロピル、イソプロピル、 n - プチル、イソプチル、 s e c —プチル、 t ーブチル、 n—ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 t 一ペンチル、 π —へキシル、 n—へプチル、 n—才クチル、 n —ノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シク口才クチル、シクロノニルなどが挙げられる。炭素数 1 〜 1 0のアルケニル基とは、直鎖状、分枝状いずれでもよく、また二重結合に関する異性体（ E、 Z体）を包含し、例えばェテニル、 2—プロべニル、 2—ブテニル、 2—ペンテル、 2—へキセニル、 2—へプチニル、 2—才クチニル、 1、 3 ーブタジェニル、 1 、 3—ペンタジェニル、 1 、 3—へキサジェニル、 1、 4一ペンタジェニル、 1、 4— へキサジェニル、 1、 4一ヘプ夕ジェニル、 1、 3、

5—へキサ卜リエニルなどが挙げられる。炭素数 1 ~ 1 0のアルキニル基とは、直鎖状、分枝状いずれでもよく、例えばプロピレン、プチレン、ペンチレン、へキシレン、ヘプチレン、才クチレン基などが挙げられる。 . 炭素数 6〜 1 2のァリール基、炭素数 6〜 1 2のァリールアルキル基、炭素数

6 - 1 2のアルキルァリール基、炭素数 6〜 1 2のァリールアルケニル基のァリール基は、塩素原子、臭素原子、フッ素原子等のハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、メ卜キシ、エトキシ等のアルコキシ基、カルボキシル基、カルボメ卜キシ、カルボェ卜キシ等のカルボアルコキシ基、シァノ基、卜リフル才ロメチル基、メチルチオ等のアルキルチオ基、またはフエ二ルチオ基の一種以上により置換されていても良い。

また炭素数 6〜 "！ 2のァリール基とは、例えばフエニル、ナフチル、ビフエ二ル基などが挙げられるが、更に塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、メ卜キシ基、エトキシ基、カルボキシル基、カルボメトキシ基、カルポェ卜キシ基、シァノ基、トリフル才ロメチル基、メチルチオ基、またはフエ二ルチオ基などの何れかがモノ置換した基、例えば 2—クロ口フエニル、 3—クーロ口フエニル、 4一クロ口フエニル、 2—ブロモフエニル、 3 —ブロモフエニル、 4一ブロモフエニル、 2—ヒドロキシフエニル、 3—ヒドロキシフエニル、 4一ヒドロキシフエニル、 2—二卜口フエニル、 3 —二卜口フエニル、 4一二卜ロフェニル、 2—メ卜キシフエニル、 3 —メ卜キシフエニル、 4ーメ卜キシフエニル、 2 —シァノフエニル、 3—シァノフエニル、 4一シァノフエニル、 2 —カルボメ卜キシフエニル、 3 —力ルポメ卜キシフエニル、 4 一力ルポメ卜キシフエニルなどや、ジ置換した基、例えば 2、 3 —ジクロ口フエニル、 2、 4 ージクロ口フエニル、 3、 4ージクロ口フエニル、 2、 3—ジヒドロキシフエニル、 1、 4ージヒドロキシフエニル、 3、 4ージヒドロキシフエニル、 2、 3—ジメ卜キシフエニル、 I、 4 ージメ卜キシフエニル、 3、 4—ジメ卜キシフエニル、 2—クロロー 3—ブロモフエニル、 2—クロロー 3—ヒドロキシフエニル、 2—クロロー 3—シァノフエニル、 2— クロ口一 3—メ卜キシフエニル、 2— ヒドロキシー 3—クロ口フエニル、 2—メトキシー 3—クロ口フエニルなどや、トリ置換した基、例えば 2、 3、 4一卜リクロロフェニル、 2、 3、 4一卜リブロモフエニル、 2、 3、 4— トリフ口才口フエニル、 2—クロロ一 3—ヒドロキシ一 4ーメ卜キシフエニル、 2—ヒドロキシー 3—ヒドロキシー 4ーメ卜キシフエニルなどのァリール基が例示される。

炭素数 6〜- 1 2のアルキルァリール基とは、例えば 2—メチルフエニル、 3— メチルフエニル、 4一メチルフエニル、 2—ェチルフエニル、 3—ェチルフエ二ル、 4一ェチルフエニル基などが挙げられるが、更に塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、メ卜キシ基、エトキシ基、カルボキシル基、カルボメ卜キシ基、カルボエトキシ基、シァノ基、トリフル才ロメチル基、メチルチオ基、またはフエ二ルチオ基などの何れかがモノ置換した基、例えば 2—メチルー 3—クロローフエニル、 2—メチルー 4一クロ口一フエニル、 2—メチル一 5—クロローフエニル、 3—メチルー 2—クロローフエニル、 3—メチルー 4 —クロローフエニル、 3—メチルー 5—クロローフエニル、 4ーメチルー 2—クロロ一フエニル、 4ーメチルー 2—クロローフエニル、 4ーメチルー 3—クロ口一フエニル、 4ーメチルー 5—クロローフエニル、 2—メチル一 3—ブロモーフェニル、 2—メチルー 4ーブロモーフエニル、 2—メチルー 5—ブロモ一フエ二ル、 3—メチルー 2—プロモーフエニル、 3—メチルー 4一プロモーフエニル、 3—メチルー 5—プロモーフエニル、 4ーメチルー 2—ブロモ一フエニル、 4一メチルー 2—ブロモーフエニル、 4ーメチルー 3—ブロモーフエニル、 4ーメチルー 5—ブロモーフエニル、 2—メチルー 3—メ卜キシーフエニル、 2—メチル一 4ーメ卜キシーフエニル、 2—メチルー 5—メ卜キシ一フエニル、 3—メチル一 2—メ卜キシーフエニル、 3—メチルー 4ーメ卜キシ一フエニル、 3—メチル一 5—メ卜キシ一フエニル、 4ーメチルー 2—メ卜キシーフエニル、 4一メチル一 2—メ卜キシーフエニル、 4ーメチルー 3—メ卜キシーフエニル、 4一メチル一 5—メ卜キシーフエニル、 2—ェチルー 3—クロローフエ二ル.、 2—ェチルー 4一クロローフエニル、 2—ェチルー 5—クロローフエニル、 3—ェチルー 2— クロローフエニル、 3—ェチルー 4一クロローフエニル、 3—ェチルー 5—クロローフエニル、 4ーェチルー 2—クロローフエニル、 4ーェチルー 2—クロローフエニル、 4ーェチルー 3—クロローフエニル、 4ーェチルー 5—クロローフエニル、 2—ェチルー 3—ブロモーフエニル、 2—ェチルー 4—プロモーフエ二-ル、

2—ェチルー 5—プロモーフエニル、 3—ェチルー 2—プロモニフエニル、 3— ェチルー 4一プロモーフエニル、 3—ェチルー 5—ブロモーフエニル、 4ーェチルー 2—ブロモーフエニル、 4一ェチル一 2—ブロモーフエニル、 4—ェチルー

3—ブロモーフエニル、 4ーェチルー 5—ブロモーフエニル、 2—ェチルー 3— メ卜キシ一フエニル、 2—ェチルー 4ーメ卜キシ一フエニル、 2—ェチルー 5— メトキシーフエニル、 3—ェチルー 2—メ卜キシーフエニル、 3—ェチルー 4一メ卜キシーフエニル、 3—ェチルー 5—メ卜キシーフエニル、 4ーェチルー 2— メトキシーフエニル、 4ーェチルー 2—メ卜キシーフエニル、 4ーェチルー 3— メ卜キシーフエニル、 4ーェチルー 5—メ卜キシーフエニルなどや、ジ置換した基、例えば 2—メチルー 3—クロロー 4一クロローフエニル、 2—メチルー 3— ブロモー 4一クロローフエニル、 2—メチル一 3—メトキシー 5—クロローフエニル、 3—メチルー 2—クロロー 4ーヒドロキシーフエニルなどのァリール基を含むアルキルァリール基が例示される。

炭素数 6〜 1 2のァリールアルキル基とは、例えばベンジル、 2—フエニルェチル、 3—フエニルプロピル、 2—フエニルプロピル、 4一フエニルブチルなどが挙げられるが、更に塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、メ卜キシ基、エトキシ基、カルボキシル基、カルボメ卜キシ基、カルボエトキシ基、シァノ基、トリフル才ロメチル基、メチルチオ基、またはフエ二ルチオ基などの何れかが置換した基、例えば 2—フエ二ルー 3—クロローェチル、 2— フエ二ルー 4一クロローェチル、 2—フエ二ルー 5—クロローェチル、 2—フエ二ルー 3—ブロモーェチル、 2—フエ二ルー 4ーブロモーェチル、 2—フエニル一 5—ブロモーェチル、 2—フエ二ルー 3—メ卜キシーェチル、 2—フエ二ルー 4一メ卜キシーェチル、 3—フエ二ルー 2—クロローェチル、 3—フ τ二ルー 4 —クロローェチル、 3—フエ二ルー 5—クロ口一ェチル、 3—フエ二ルー 2—ブ口モ一ェチル、 3—フエ二ルー 4一プロモーェチル、 3—フエ二ルー 5—プロモーェチル、 3—フエ二ルー 4一メ卜キシーェチル、 2—フエ二ルー 4ーメ卜キシ —ェチルなどのァリ一ル基を含むァリールアルキル基が例示される。

炭素数 6〜 1 2のァリールアルケニル基とは二重結合に関する異性体（ E、 Z 体）を包含し、例えば 2—フエ二ルェテニル、 1一フエ二ルェテニル、 3—フエ二ルー 2—プロべニル、 3—フエ二ルー 1一プロぺニル基などが挙げられるが、更に塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、メ卜キシ基、エトキシ基、カルボキシル基、カルボメ卜キシ基、カルボェ卜キシ基、シァノ基、卜リフルォロメチル基、メチルチオ基、またはフエ二ルチオ基などの何れかが置換した基、例えば 2—フエ二ルー 3—クロローェテニル、 2—フエ二ルー 4ークロローェテニル、 2—フエ二ルー 5—クロローェテニル、 2—フエ二ルー 3—ブ口モーェテニル、 2—フエ二ルー 4—プロモーェテニル、 2—フエ二ルー 5—ブ口モーェテニル、 2—フエ二ルー 3—メ卜キシーェテニル、 2—フエ二ルー 4一メ卜キシーェテニル、 3—フエ二ルー 2—クロローェテニル、 3—フエ二ルー 4 一クロローェテニル、 3—フエ二ルー 5—クロローェテニル、 3—フエ二ルー 2 ーブロモーェテニル、 3—フエ二ルー 4ーブロモーェテニル、 3—フエ二ルー 5 ーブロモーェテニル、 3—フエ二ルー 4—メ卜キシーェテニル、 2—フエ二ルー 4一メ卜キシーェテニルなどのァリール基を含むァリールアルケニル基が例示される。

炭素数 1〜 6のアルコキシ基としては、例えばメ卜キシ、ェ卜キシ、プロポキシ、ブトキシ、ペン卜キシ、へキトキシが挙げられる。

炭素数 2 ~ 1 0のアルコキシカルボニル基としては、メ卜キシカルボニル、ェ卜キシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ卜キシカルボニル、ペン卜キシカルポニル、へキ卜キシカルボニルなどが挙げられる。

また、一 ( C H ₂ ) q G (ここで、 qは 1 ~ 3の整数を表し、 Gはヒドロキシ基, 炭素数 2〜1 0のアルコキシカルボ二ル基を表す）としては、ヒドロキシカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルェチル、ヒドロキシカルボニルプロピル、メ卜キシカルボニルメチル、メ卜キシカルボニルェチル、メ卜キシカルボニルプロピル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルェチル、プロポキシカルポニルメチル、ブ卜キシカルボニルメチル、ペン卜キシカルボニルメチル、へキ卜キシカルボニルメチルなどが挙げられる。

本発明の一般式（I) の R ₈が水素原子のとき、下記式のケ卜ェノール互変異性体が含まれる。

本発明の環状ケトン誘導体（ I ) において、 R，〜 R ₃は独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数〗〜 1 0のアルキル基、置換もしくは非置換のフエニル基が好ましい（ただし、 R ,、 R ₂、および R がすべて水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子から選ばれる置換基の場合は含まれない）。 R ₄は水素原子が好ましく、 R ₅は水素原子が好ましい。 R _sは水素原子、炭素数 1 〜 1 0のアルキル基、置換もしくは非置換のフエニル基が好ましく、 R ₇は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数 1 〜 1 0のアルキル基、置換もしくは非置換のフエニル基が好ましい。また、 R sと R ₇が一緒になつて一 C H = C H— C H = C H—であるものも好ましい。 R ₈は水素原子が好ましい。 Xは 0または N Hが好ましい。

具体的には、（ 1 ) R および R _sが水素原子で、 R ,~ R ₃の少なくとも一つが炭素数 1 〜 1 0のアルキル基、または置換もしくは非置換のフエニル基で、他，が水素原子、フッ素原子、塩素原子、または臭素原子で、 R ₆、 R ₇が炭素数〜 1 0のアルキル基、または置換もしくは非置換のフエニル基で、 R _aが水素原子で、 Xが 0または N Hである環状ケ卜ン誘導体、（ 2 ) R ₄、 R _sおよびが R ₇が水素原子で、 R ,〜 R ₃の少なくとも一つが炭素数 1 ~ 1 0のアルキル基、または置換もしくは非置換のフエニル基で、他が水素原子、フッ素原子、塩素原子、または臭素原子で、 R ₆が炭素数 1 ~ 1 0のアルキル基、または置換もしくは非置換のフエニル基で、 R ₃が水素原子で、 Xが 0または N Hである環状ケ卜ン誘導体、（ 3 ) R および R ₅が水素原子で、 R が臭素原子または塩素原子で、 R ,~ R ₃の少なくとも一つが炭素数〗〜 1 0のアルキル基、または置換もしくは非置換のフエニル基で、他が水素原子、フッ素原子、塩素原子、または臭素原子で、 R ₆が炭素数 1 〜 1 0のアルキル基、置換または非置換のフエニル基で、 R ₃が水素原子で、 Xが 0または N Hである環状ケ卜ン誘導体、（4 ) R ₄および R ₅が水素原子で、 R ₇がカルボキシ基または炭素数 2〜 1 0のアルコキシカルボニル基で、 R，~ R ₃の-少なくとも一つが炭素数〜 1 0のアルキル基、または置換もしくは非置換のフエニル基で、他が水素原子、フッ素原子、塩素原子、または臭素原子で、 R ₆が炭素数 1 〜 0のアルキル基、置換または非置換のフエニル基で、 R ₃が水素原子で、 Xが 0または N Hである環状ケ卜ン誘導体、（ 5 ) R ₄および R ₅が水素原子で、 R ₆と R ₇は一緒になつて一 C H = C H— C H = C H—で、 R ,〜 R ₃の少なくとも一つが炭素数 1 ~ 1 0のアルキル基、置換または非置換のフエニル基で、他が水素原子、フッ素原子、塩素原子、または臭素原子で、 R ₈が水素原子で、 Xが 0または N Hである環状ケ卜ン誘導体などが好ましい。

より好ましい例としては、（ 1 ) R ,、 R ₂、 R R ₅、（¾ ₇ぉょび8₈が水素原子で、 R および R が炭素数 1 ~ 1 0のアルキル基で、 Xが 0または N Hである環状ケ卜ン誘導体、（ 2 ) R R ₂、 R R ₅および R ₃が水素原子で、 R ₃および R ₆が炭素数 1 ~ 1 0のアルキル基で、 R ₇が臭素原子または塩素原子で、 Xが 0または N Hである環状ケ卜ン誘導体、（ 3 ) R ,、 R ₂、 R ₄、 R _sおよび R ₈が水素原子で、 R ₃および R ₆が炭素数 1 ~ 1 0のアルキル基で、 R ₇がカルボキシ基または炭素数 2〜 1 0のアルコキシカルボニル基で、 Xが 0または N Hある環状ケ卜ン誘導体などが挙げられる。

本発明の有効成分である環状ケ卜ン誘導体（ I ) は、遊離の形でも、また、薬理的に許容しうる塩の形でも医薬用途に使用することができる。

薬理学的に許容しうる塩とは、塩基付加塩および酸付加塩が例示できる。塩基付加塩とは、遊離塩基の生物学有効性及び特性を保持しかつ生物学的にあるいはそれ以外に好ましからぬことのない塩であって、無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニゥ厶、カルシウム、マグネシウム等から得られる塩が含まれる。また、有機塩基から得られる塩ももちろん含まれる。例えば、第 1 ァミン、第 2ァミン、第 3ァミン、天然置換ァミン、環状アミン及び塩基性ィオン交換樹脂を初めとする置換ァミン、具体的にはイソプロピルァミン、卜リメチルァミン、ジェチルァミン、トリプロピルァミン、エタノールァミン、 2ニジメチルアミノエタノール、 2—ジェチルァミノエタノール、トリメタミン、ジシクロへキシルァミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジァミン、ダルコサミン、メチルグルカミン、テオプロミン、プリン、ピぺラジン、ピぺリジン、 N—ェチルビペリジン、オル二チン、ポリアミン樹脂、等から得られる塩を含む。また酸付加塩とは、遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持しかつ生物学的にあるいはそれ以外に好ましからぬことのない塩であって、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ホウフッ化水素酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩、または例えばシユウ酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、酢酸塩等の有機酸塩などが挙げられる。しかしながら、本発明の薬理上許容しうる塩はこれらに限定されるものではない。本発明の化合物のうち、分子内に不斉炭素を有する場合には、各種の光学異性体が存在し、さらに、少なくとも 2個の不斉炭素を有する場合には、各種のジァステレオマーが存在する。本発明はそれらの光学異性体および個々の異性体をも包含する。また、本発明は立体異性体をも包含する。

本発明の環状ケ卜ン誘導体の製造は、既知の方法で行うことができる。例えば、 J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 121 -129 (1987)や」. Org. Chem. , 59, 488 - 49 0 (1994)、 Bul l. Chem. Soc. 」apan, 52, 3601 -3605 (1979)、 J. Chem. Soc. Pe rkin Trans. I, 1225-1231 (1987)、 Chem. Pharm. Bul l. , 32 (10), 4197-4204 (1984) などに開示されている方法で製造することができる。具体的には下記に示す方法で合成することができるが、合成法はこれに限定されるものではない。

—般式（ I ) で示される化合物のうち、 R ₈が水素原子の化合物（la) は、一般式（I I) で示されるケ卜ン誘導体（ここで R ₆、 R ₇は前記定義に同じ）に、一般式（I I I) で示されるカルボン酸またはカルボン酸誘導体（ここで、 R ,、 R ₂、 R 、 R は前記定義に同じであり、 R ₉は炭素数 1 〜 1 0のアルキル基またはフエ二ル基を示す）を縮合させることにより得られる。

(la)

R ₇、 Xおよび Yは前記定義に同じ）

一般式（I I I) の R ₉における炭素数 1 から 1 0のアルキル基とは直鎖状、分枝状または環状のいずれでもでもよく、例えばメチル、ェチル、 π —プロピル、ィソプロピル、 π —ブチル、イソプチル、 s e c —ブチル、 t 一プチル、 n —ペンチル、イソペンチル、ネ才ペンチル、 t 一ペンチル、 π —へキシル、 n —へプチル、 π —才クチル、 n —ノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シク口才クチル、シクロノニルなどが挙げられる。

本発明の製法について、より具体的に説明する„

(I I)とカルボン酸（11 la)との反応は、縮合剤、塩基の共存下行うことができる (製法（a))。カルボン酸（I I la)は 1 〜 1 0当量、好ましくは〗〜 5当量が用いられ, 反応溶媒としては、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、それらの混合溶媒が好ましく用いられ、塩基としては、トリエヂルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、プロトンスポンジ等の 3級ァミンや、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、イミダゾール等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素なナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基等が用いられるが、好ましぐはトリェチルァミン等の 3級アミンあるいはジメチルアミノピリジン等の有機塩基を 0 . 2 ~ 5当量が用いられ、縮合剤としては、 N、 N ' —ジシクロへキシルカルポジイミド（D CC)、 1 , 1 ' 一カルボニルジイミダゾール、ビス一（ 2 —才キソ一 3 —才キサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物等が用いられるが、好ましくは、 DCC 1 ~ 5当量が用いられる。反応は一8 0 °C ~ 1 2 0 °Cの範囲で実行でき、中でも 0 °C〜 1 0 0 °C付近で好ましい結果が得られる。また、酸クロリド（I I l b)を用いても化合物（l a)を得ることができる（製法（b) ) 。酸クロリド（l l l b)は 1〜 1 0 当量、好ましくは〗〜 5当量が用いられ、反応溶媒としては、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒、それらの混合溶媒が好ましく用いられ、塩基としては、卜リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、プロトンスポンジ等の 3級ァミンや、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、イミダゾール等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素なナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基等が用いられるが、好ましくは卜リェチルアミン等の 3級アミシあるいはジメチルァミノピリジン等の有機塩基を 0 . 2 ~ 5当量が用いられる。反応は一 8 0 °C ~ 1 2 0 °Cの範囲で実行でき、中でも 0 °C〜 1 0 0 °C付近で好ましい結果が得られる。

一般式（ I ) において R aが炭素数 1〜 1 0のアルキル基である化合物（l b)は、上記の方法により得られる化合物（l a)を塩基の存在下、対応するハロゲン化アルキルと反応させることにより製造することができる。八ロゲン化アルキルは、 1 〜 2 0当量の塩化アルキル、臭化アルキル、もしくはヨウ化アルキルが用いられ、好ましくは 1 ~ 1 0当量のヨウ化アルキルが用いられる。

反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、ジェチルエーテル、テ卜ラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジメチルホルムァミドなどが用いられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナ卜リウムなどの無機塩基や卜リェチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が用いられる。反応は、一 2 0 ~ 1 5 0 °Cの範囲で実行できるが、好ましくは 0から 1 0 0 °C付近で好ましい結果が得られる。

カルボン酸（I I la)の合成については、 Synthesis, 567-568 (1991 )、 J. Org.- C hem. , 41 (17), 2835-2845 (1976)、 Bul l. C em. So Jpn. , 52 (7), 2013-2022 (1979) Tetrahedron Lett. , 1383-1386 (1972)などに記載の方法で合成することができる。（I I)は、市販品として容易に入手可能である。の酸クロリド（l l lb) は、カルボン酸（I l ia) を塩化チォニル、才キシ塩化リンなどの一般的な塩化剤を用いることで合成することができる。

本発明の環状ケ卜ン類の有効量を含む治療剤を臨床において投与する場合、経口または非経口経路により投与される。その剤形は、錠剤、糖衣錠、丸剤、カブセル剤、散剤、卜ローチ剤、液剤、坐剤、注射剤などを包含し、これは、医薬上許容される賦形剤を配合して製造することができる。賦形剤としては、次にようなものを例示することができる。乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ソルビトール、マン二トール、ばれいしよでんぷん、アミ口べクチン、その他各種でんぷん、セル口ース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース、ハイドロキシェチルセル口ースなど）、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールワックス、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン、オリ一ブ油、ピーナッツ油、ゴマ油などの植物油、パラフィン油、中性脂肪基剤、エタノール、プロピレングリコール、生理食塩水、滅菌水、グリセリン、着色剤、調味剤、濃厚剤、安定剤、等張剤、緩衝剤など、およびその他医薬上許容される賦形剤をあげることができる。

本発明において血球増加剤とは、該薬剤を人体や動物等に投与することにより体内における血小板や白血球、赤血球などの産生を誘導し、癌化学療法、放射線療法、骨髄移植療法や薬物療法あるいは免疫異常、腎性貧血や出血性貧血、溶血性貧血、欠乏性貧血などの貧血等による血球減少症を、予防あるいは治療する薬剤を言う。また、例えば再生不良性貧血、血小板減少症、感染症やウィルス性疾患、栄養障害などが原因の白血球減少症、突発性血小板減少性紫斑病などの治療の分野でも本発明の血球増加剤を用いることが可能である。更に自己血貯血などにおいても用いることができる。

本発明における血球増加剤を、癌化学療法、放射線療法、骨髄移植療法や薬物療法あるいは免疫異常、腎性貧血や出血性貧血、溶血性貧血、欠乏性貧血などの貧血等による血球減少を、予防あるいは治療するために、赤血球増加剤である EP 0 や白血球増加剤である G-CSFなどと併用して使用することも可能である。

本発明の治療剤の使用量は、症状、体重、年齢、投与方法によって異なるが、通常は、成人に対して 1 日 0. O l m gから 2 0 0 0 m gを投与することができる。一実施例以下に実施例を挙げ、本発明をさらに具体的に説明する。実施例 1

化合物 1 3 — { 2 - ( 5 —メチルチオフェン） } ァセチルー 4ーヒドロキシ 6—メチルー 2—ピロンの合成

酢酸マンガン（H ) 1 8. 3 9 g ( 7 5 mm o l ) に酢酸 1 5 0 m l を加え、 8 0 °Cに保ちながら過マンガン酸カリウム 3. 0 g ( 1 8. 9 mm o l ) を加え、 8 0 °Cで 3 0分撹拌した。その温度で、無水酢酸 2 7 g ( 2 2 5 m m 0 I ) をゆつくり滴下し、室温まで冷却した。メタン卜リカルボン酸卜リエチルエステル 7 m l ( 3 3 mm o 门、 2—メチルチオフェン 3. 2 m l ( 3 3 mm o l ) と酢酸ナトリウム 4. 9 2 g ( 6 0 mm o l ) を加え、 6 0 °Cで 2 4時間撹拌した。冷却後、水 6 O m l を加え、トルエンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をカラムクロマ卜で精製し、 8. 6 6 g ( 2 6. 3 m m o I 、収率： 7 9 %) メタン卜リカルボン酸付加体を得た。無色油状。

得られたメタン卜リカルボン酸付加体 8. 6 6 g ( 2 6 . 3 m m o l ) に規定水酸化ナトリウム水溶液 9 0 m Lを加え、 8 0 °Cで終夜撹拌した。反応液を冷却し、濃塩酸で酸性にしたところ、脱炭酸が起こり始めた。これを 8 0 °Cで 1 時間撹拌し、エーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。未精製の 5—メチルー 2 —チ才フェン酢酸 4. 3 0 g ( 2 6 . 3 m m o l 、収率： 1 0 0 %) を得た。褐色結晶。

カルボン酸 4. 3 0 g ( 2 6. 3 m m 0 I ) 、 4 ーヒドロキシー 5—メチルーピロン 3. 4 6 g ( 2 7 . 4 m m 0 I ) 、 N、 N—ジシクロへキシルカルボジィミド（D C C ) 6. 2 4 g ( 3 0. 2 m m o l ) 、トルエン 3 0 m l を室温で 2 4時間撹拌した。不溶物を濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトで精製し、 4. 3 2 g ( 1 6. 3 m m o l 、収率： 5 9 % ) で 0—ァシル体を得た。これにク口口ホルム 2 5 m I を加え、 4—ジメチルァミノピリジン（ D M A P ) 2 5 5 m g ( 2. 0 5 m m o 门を加え、 6 0 °Cで 1 5時間撹拌した。反応液を濃縮し, 残渣を酢酸ェチルに溶解し、希塩酸で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。残渣をメタノ一ルで再結晶し、 1 . 3 5 g ( 5. 1 0 m m 0 I , 収率： 3 1 %) の目的化合物 1 を得た。淡褐色結晶。化合物 1

融点 U7- 118°C

元素分析値

組成式 Ci ₃H, 2 O4 S

計算値 C, 59.08; H, 4.58; S, 12. 13

実測値 C, 58. 96; H, 4.63; S, 12.09

'H-NMR(300 MHz, CD₃0D)6 =

2. 33(d. 3H, J = 0. 55), 2.45 (s, 3H), 4. 51 (s, 2H), 6.20(d, 1H, J=0. 55), 6. 63 (m, 1H)， 6.75(d， 1H, J = 3.29)

IR (KBr) cm^{- 1} 〗 709， 1651, 〗 560， 1460, 996

ass(EI) 264 (M ⁺ ) 実施例 2

化合物 2 3 - { 2 - ( 5—メチルフラン） } ァセチルー 4ーヒドロキシ一 6 メチルーピロンの合成

5 -メチルフルフラール 7. 3 7 g ( 6 6. 9 m m o l ) 、ロダニン 8. 9 6 g ( 6 7. 3 m m 0 I ) を酢酸 7 0 m L中に懸濁させた。この懸濁液に対して、酢酸ナトリウム 1 7 . 6 9 g ( 2 1 5 . 6 m m o l ) を加え、 9 0 °Cで 1 時間 4 5 分撹拌させた。赤色の沈殿が生じたのを確認した後、反応懸濁液を室温まで冷却させた後これを水 3 0 0 m Lにそそぎ込んだ。よく撹拌させた後に沈殿物を濾過し、残渣をさらに水 5 0 m Lで洗浄、さらに 9 9. 5 %エタノール 1 5 mし、ジェチルエーテル 5 m L、で残渣を洗浄した。この残留物を乾燥させ、 5 -メチルフルフラルロダニン 1 1 . 4 g ( 5 0. 6 m m o l ) 、 7 5 ¾の粗収率で得た。これ以上精製せずにそのまま次の反応に用いた。

'H-關 R(300 MHz, CDCI ₃)δ =

2.43 (3Η, S), 6. 228-6. 242 (1 Η, m) , 6.791 -6. 803 (1 H, m) , 7. 34 (1H, s).

5—メチルフルフラルロダニン 1 1 . 3 6 g (5 0. 4 m m o l )を 1 0 %水酸化ナトリウム水溶液 1 2 0 m Lに懸濁させた、 2時間環流させた。この反応液を氷冷させ、 4 塩酸（2 0 0 m L )を一気にそそぎ込み結晶を析出させた。結晶を濾過し、エーテルに溶解させた。これを水、 1 0 %チォ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸ナ卜リゥ厶により乾燥させて減圧濃縮を行って 8. 0 0 g (4 3. 4 m m 0 I )の目的物を 8 6 %の粗収率で得た。

'Η- NMR(300 MHz, CDCI ₃)δ =

2. 396 (3H, m)， 4.68(1H, s), 6. 19-6. 21 (1H, m) , 6.79-6.81 (1H, m)， 7.658 (1 H, s). エタノール 1 8 0 m Lに金属ナトリウム 7. 2 9 g ( 3 1 7 m m o の小片を 2時間かけて入れ、系内でナトリウムエトキシドを発生させた。さらに一時間室温で撹拌させた後に室温で塩酸ヒドロキシルァミン 2 0. 4 g (2 8 4 m m 0 I ) を加え、 5 0分間室温で撹拌させた。これに対して上記で得たチ才ケ卜カルボン酸 7. 9 9 g (4 3. 4 mm o l )のェタノール溶液 8 0 m Lを室温で加えた。これを 3時間環流させ、沈殿ごと濃縮を行ない 5 %水酸化ナ卜リゥ厶水溶液 8 0 m Lに溶解させ、濾過を行なった。 4 N塩酸で酸性とした後、エーテルで 5回抽出を行ない、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮を行ない混合物として 7. 1 3 gを得た。このォキシ厶 7. 1 3 gに無水酢酸 1 0 0 m し、水〗 O O m Lを加えて 1 0時間加熱環流させた。そのまま水蒸気蒸留させ、得られたフラクションを濃縮し弱塩基で処理することにより 0. 7 0 g (5. 8 mm 0 I )の 5 -メチル- 2 -フランァセトニ卜リルを 2段階 1 3 %の収率で得た。

上記で得た 5—メチルー 2—フランァセ卜二卜リル 0. 7 0 g (5. 8 m m 0 I ) に 5 %水酸化ナトリウム水溶液 5 0 m Lを加え、 1 1 0 °Cで 3時間撹拌させた。冷却後酸により酸性溶液にし、エーテル抽出した。これを水で洗浄し、硫酸マグネシゥ厶乾燥後濃縮し、 5—メチルー 2 —フラン酢酸を 0. 6 2 g (4. 4 m m 0 I )、 7 6 %の収率で得た。

5 —メチル— 2 —フラン酢酸 0. 6 2 g (4. 4 m m 0 门、 4ーヒドロキシー 6—メチルー 2 —ピロン 0. 5 9 g (4. 7 mm 0 I )をトルエン 2 0 m Lに溶解させ、ここに D C C 1 . 0 5 g ( 5. 0 9 mm o l )、 D M A P 0. 1 5 g ( 1 . 2 mm o I )を加え室温で 2時間撹拌させた後、 8 0 °Cで 6時間撹拌させた。室温まで冷却し、 1 . O N—塩酸、水、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、濃縮し 0. 2 0 gの混合物を得た。ジクロロメタンでクロマ卜グラフィーを行った後メタノールで再結晶させ 6 O mgを得た。化合物 2

'H-N R (300 MHz, CDCI ₃)δ = 2. 277-2.286 (m, 6H), 4.403 (s, 2H), 5. 93 (m, 1H), 5. 95(d, J = 0.8Hz, 1H), 6. 〗3-6. 14(d, J = 2.7Hz, 1 H) 実施例 3

化合物 3 3 — { 2 - ( 5—ェチルフラン） } ァセチルー 4ーヒドロキシー 6 メチルー 2—ピロンの合成

5—ェチルフラン酢酸 1 . 8 9 g ( 1 2. 2 m m o l ) 、 4 —ヒドロキシー 6 —メチル一 2 -ピロン 1 . 5 5 g ( 1 2. 3 m m o l ) 、 D C C 2 . 8 0 g ( 1 3. 5 m m o l ) 、 D M A P 1 4 9 m g ( 1 . 2 2 m m o l ) を卜ノレェン 5 0 m I 中、 8 0 で 1 6時間撹拌した。反応液を室温まで冷やし、不溶物を濾過して除き、濃縮した。残澄をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で粗精製した後、ジェチルエーテルで再結晶し、化合物 3 ( 0. 8 4 g、 3 . 2 0 m m o I 、収率： 2 6 %) を得た。淡黄色結晶。化合物 3

融点 90-91°C

元素分析値

組成式 C，₄H^0₅

計算値 C, 64. 12; H, 5. 38

実測値 C, 64. 07; H, 5.42

Ή-NMR (300 MHz, CDCI ₃)δ =

1.21 (t, 3H, J = 7. 69), 2.28 (d, 3H, J = 0.73), 2. 63 (q, 2H, J = 7. 69), 4.41 (s, 2H), 5. 93-5. 96 (m, 2H)， 6. 15(d, 1H, J = 2. 93), 16. 17(s， 1H)

IR (KBr)cm— ' 1715, 1651, 1560, 1462, 996, 774 Mass(EI) 262 ( ⁺) 実施例 4

化合物 4 3 - { 2 - ( 3 —メチルチオフェン） } ァセチルー 4 —ヒドロキシー 6 —メチルー 2 —ピロンの合成

3 —メチルチオフェン酢酸 1 . 5 3 g ( 9 . 8 0 m m o l ) 、 4 ーヒドロキシ - 6 —メチル— 2 —ピロン 1 . 2 3 g ( 9 . 8 0 m m o l ) 、 D C C 2. 2 4 g ( 1 0. 8 m m o I ) 、 D M A P 1 5 7 m g ( 1 . 2 8 m m o I ) をトルエン 4 0 m I 中、 6 0 °Cで 1 6時間撹拌した。反応液を室温まで冷やし、不溶物を濾過して除き、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で粗精製した後、エタノールで再結晶し、化合物 4 ( 0. 8 4 g、 3. 1 9 m m 0 I , 収率： 3 3 % ) を得た。淡黄色結晶。化合物 4

融点 93-95°C

元素分析値

組成式 C, ₃H, 2 O4 S

計算値 C， 59.08; H, 4. 58; S, 12. 13

実測値 C, 59.03; H, 4.62; S, 12.01

1 H-NMR (300 MHz, CDCI ₃)δ =

2. 18(s, 3H), 2. 29(d, 3H, J = 0.73), 4. 55 (s, 2H), 5. 97(t, 1H, J = 0. 73), 6.86 (d, 1H, J = 5. 13), 7. 15(d, 1H, J = 5. 13), 16. 21 (s, 1H)

IR (KBr)cm— ' 1719, 1653, 1551, 1454, 992

Mass(El) 264 (M⁺) 実施例 5

化合物 5 3 — { 2 — （ 5 —ェチルフラン） } ァセチル— 4 —ヒドロキシークマリンの合成

5 —ェチルフラン酢酸 2. 5 0 g ( 1 6. 2 m m 0 I ) 、 4 ーヒドロキシークマリン 2. 6 2 g ( 1 6. 2 mm 0 I ) , D C C 3. 7 0 g ( 1 7. 9 mm ο I ) , D M A P 2 0 4 m g ( 1 . 6 7 m m o I ) をトルエン 5 0 m I 中、 8 0 °Cで 1· 6 時間撹拌した。反応液を室温まで冷やし、不溶物を濾過して除き、濃縮した。残渣を酢酸ェチルで再結晶し、化合物 5 ( 0. 8 0 g、 2. 6 8 mm 0 し収率 : 1 6 %) を得た。淡黄色結晶。化合物 5

融点 80- 82°C

元素分析値

組成式 C, ₇

計算値 C, 68.45; H, 4.73

実測値 C, 68.36; H, 4.76

'H-瞧 (300 MHz, CDCh)&二

1.22(t, 3H, J = 7.32), 2.64 (q, 2H, J = 7.32), 4.54 (s, 2H), 5. 96 (d, 〗H， J = 2.93), 6.29 (d, 1H， J = 2.93), 7.31 -7.38 (m, 2H)， 7.72 Cm, 1H), 8.07(dd, 1H, J = l.10, 7.69), 17.18(s, 1H) IR (KBr) cm"' 1744， 1620, 1555， 1425, 986, 762

ass(EI) 298 (M+) 実施例 6 化合物 6 3 - { 2 - ( 3 —メチルチオフェン） } ァセチルー 4 ーヒドロキシクマリンの合成

3—メチルチオフェン酢酸 1 . 5 3 g ( 9 . 8 0 m m 0 I ) 、 4—ヒドロキシ一クマリン 1 . 5 9 g ( 9. 8 0 m m 0 I ) , D C C 2. 2 4 g ( 1 0. 8 m m o I ) 、 D M A P 1 5 7 m g ( 1 . 2 9 m m o I ) をクロ口ホルム 4 0 m l 中、 6 0 °〇で 1 6 B½間撹拌した。反応液を室温まで冷やし、不溶物を瀘過して除き、濃縮した。残渣をエタノールで再結晶し、化合物 6 ( 1 . 0 4 g、 3. 4 6 m m o I 、収率： 3 5 %) を得た。淡黄色結晶。化合物 6

融点 125- 128°C

元素分析値

組成式 C，₆Hi ₂0₄S

計算値 C, 63. 99; H, 4.03； S, 10.68

実測値 C， 63. 96; H, 4.08; S, 10. 66

¹H-NMR (300 MHz, CDCI ₃)δ =

2. 21 (s, 3H), 4.68(s, 2H), 6. 88(d, 1H, J = 5. 13), 7. 17(d, 1H, J = 5. 〗 3), 7.32-7. 39 (m, 2H)， 7.72 (m, 1H), 8.07(dd, 1H, J = l.8

3, 8.05), 17.22 (s, 1H)

IR (KBr) cm^{- 1} 1717, 1609, 1557, 1421

Mass(EI) 300 (M⁺) 実施例 7

化合物 7 3 — { 2 — （ 4， 5—ジメチルフラン） } ァセチルー 4—ヒドロキシ - 6一メチルピロンの合成

4， 5 —ジメチルフラン一 2—アルデヒド 1 0. 4 g ( 8 4. O mm o l ) 、酢酸 6 0 mし、口ダニン 1 1 . 0 g ( 8 2. 6 m m o I ) 、酢酸ナトリウム- 1 9 8 g ( 2 4 1 mm o I ) の混合液を 1 0 0 °Cで 1 · 5時間撹拌した。反応液に氷水を加え、濾過、水洗した。得られた固体に 1 0 %水酸化ナトリウム水溶液 2 0 O m Lを加え、 1 0 0 °Cで 2時間撹拌した。反応液を冷却し、濃塩酸で酸性にし、析出した沈殿を濾過し、水洗した。真空ポンプで乾燥し、 3 — （ 4， 5—ジメチルー 2—フラノ）チ才ピルビン酸（黄色粉末） 1 5. 8 g ( 7 9. 6 mm 0 I ) が得られた。

4， 5 —ジメチルフラン— 2—チォピルビン酸 1 5. 8 g (およそ 7 9. 6 m m 0 I ) 、塩酸ヒドロキシルァミン 1 6. 6 g ( 2 3 9 m m 0 I ) をエタノール 2 0 0 m Lに溶解し、ナトリウムメ卜キシド 1 2. 9 g ( 2 3 9 m m o I ) を加えて、 2時間加熱環流した。反応液を冷却し、エバポレーターで濃縮した。残渣に 5 %水酸化ナトリウム水溶液 6 0 m Lを加え、不溶物を濾過して除いた。母液を濃塩酸で酸性にし、析出物を濾過し、乾燥させた。これに無水酢酸 6 O m Lを加え。 1 0 0でで 1 . 5時間撹拌した。反応液に水 4 0 0 m Lを加え、水蒸気蒸留した。留分をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し、残渣を蒸留し、 2 — { 2 - ( 4， 5 —ジメチルフラン） } ァセ卜二トリル 3. 8 3 g ( 2 8. 3 m m 0 I ) を得た。

2 - { 2 - ( 4， 5 —ジメチルフラン） } ァセ卜二卜リル 3. 8 3 g ( 2 8. 3 mm 0 I ) に 1 0 %水酸化ナ卜リゥ厶水溶液 3 5 m Lを加え、 1 0 0 °Cで 4時間撹拌した。反応液を冷却し、酢酸ェチルで抽出した。水層を濃塩酸で酸性にし、酢酸ェチルで抽出した後、乾燥、濾過、濃縮し、 4， 5 —ジメチルー 2 —フラン酢酸を 3. 8 0 g ( 2 4. 6 m m 0 I ) 得た。

4， 5 —ジメチルー 2 —フラン酢酸を 1 . 5 0 g ( 9. 7 3 mm o l ) 、 4 一ヒドロキシー 6 —メチルー 2 —ピロン 1 . 2 2 g ( 9. 6 7 m m 0 I ) , D C C 2. 2 2 g ( 1 0. 7 m m o I ) をクロ口ホルム 3 0 m I に懸濁し、 D M A P 2 4 4 m g ( 2. 0 m m o I ) を加えて 6 0 °Cで終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ過して除いた。母液を濃縮し、残渣をカラムクロマ卜で精製した。得られた固体をジェチルエーテルで再結晶し、化合物 7 ( 4 8 8 m g、 1 . 8 6 m m 0 I 、 1 9 %) を得た。これを当量の炭酸水素ナトリウムでナトリウム塩化した。化合物 7

融点 116-118°C

元素分析値

組成式 C， ₄H^0₅

計算値 C, 64.〗2; H, 5.38

実測値 C, 64.06; H, 5.42

'H-NMR (300 MHz, CDCl ₃)δ =

1.92(s, 3Η), 2.18(s, 3H)， 2.28(s, 3H), 4.36(s, 2H), 5.95

(s, 1H), 6.04(s, 1H)

IR (KBr)cm—' 〗717， 1653, 1562， 1458, 996, 563

Mass (El) 262 (M⁺) 実施例 8

化合物 8 3 - { 2 - ( 4 , 5 —ジメチルフラン） } ァセチルー 4ーヒドロキシークマリンの合成

4 , 5—ジメチル一 2 —フラン酢酸を 1 . 5 0 g ( 9. 7 3 m m o l ) 、 4 - ヒドロキシクマリン 1 . 5 7 g ( 9. 6 8 m m o l ) 、 D C C 2. 2 7 g ( 1 1 O m m o I ) をクロ口ホルム 3 0 m I に懸濁し、 D M A P 2 4 4 m g ( 2. 0 m m o I ) を加えて 6 0 °Cで終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ過して除いた。母液を濃縮し、残渣をカラムクロマ卜で精製した。得られた固体をェタノ一ルで再結晶し、化合物 8 ( 4 6 6 m g、 1 . 5 6 mm o l 、 1 6 %) を得た。これを当量の炭酸水素ナトリウムでナ卜リゥ厶塩化した。化合物 8

融点 142- 144°C

元素分析値

組成式 0₅

計算値 C, 68.45; H, 4.73

実測値 C， 68. 23; H, 4.76

'H-N R (300 MHz, CDCI ₃)δ =

1. 93(s, 3Η), 2. 20(s, 3H), 4.49(s, 2H), 6.08(s, 1H),

7. 31-7. 38(m, 2H), 7. 714(t, 1 H, J=7.32), 8. 06 (d, 1 H,

J=7. 32),

17. 18(s, 1H)

!R (KBr)cm—¹ 1727, 1618, 1547, 982, 754

Mass (El) 298 (M ⁺ ) 実施例 9

化合物 9 3 — （ 2—フラン）ァセチルー 4ーヒドロキシークマリンの合成

酢酸マンガン（ I I ) 1 8 · 4 gに酢酸 1 5 0 m Lを加え、 8 0 °Cで撹拌しながら、過マンガン酸カリ 3. 0 gを加えて 3 0分撹拌した。無水酢酸 2 7 m Lを滴下し、室温まで冷却した。これにメタントリカルボン酸卜リエチルエステル 7. O mし、フラン 2 4 mし、酢酸ナトリウム 4. 9 gを加え、 6 0 で2 4時間撹拌した。反応液を冷却し、水 8 0 m Lを加え、トルエンで抽出後、水洗した。有機層を乾燥、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、フランのメタントリカルボン酸エステル 9. 1 g ( 3 0. 5 mm 0 I ) を得た。

フランのメタントリカルボン酸エステル 9. 1 g ( 3 0. 5 mm 0 I ) に 1 規定水酸化ナトリウム水溶液 1 1 O m Lを加え、 6 0 °Cで終夜撹拌した。反応液を濃塩酸で酸性にした後、 6 0 °Cで 1 時間撹拌し、冷却した。反応液を酢酸ェチルで抽出し、乾燥、濃縮してフラン酢酸 1 . 6 1 g ( 1 2. 8 m m 0 I ) を得た。フラン酢酸 1 . 5 5 g ( 1 2. 3 m m o I ) , 4 —ヒドロキシクマリン 1 . 9 9 g ( 1 2. 3 mm o l ) 、 D C C 2. 8 3 g ( 1 3. 7 mm o l ) を卜ゾレエン 5 0 m I に懸濁し、 D M A P 1 4 9 m g ( 1 . 2 2 mm o l ) を加えて 6 0 °Cで終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ過して除いた。母液を濃縮し、残渣をカラムクロマ卜で精製した。得られた固体をメタノールで再結晶し、化合物 9 ( 5 9 4 m g、 2. 2 0 mm o l 、 1 8 %) を得た。これを当量の炭酸水素ナ卜リゥ厶でナ卜リゥ厶塩化した。化合物 9

融点 118- 120°C

元素分析値

組成式 C₁₅H，₀0₅

計算値 C, 66.67； H, 3.73

実測値 C, 66.61； H, 3.74

'Η-關 R (300 MHz, CDCI ₃)δ =

4.60(s, 2H), 6.31 (m, 1H), 6.38 (m, 1 H) , 7.31-7.43(m, 2H), 7.72 (m, 1H), 8.07(dd, 1H, J = l.54, 7.69), 17.08 (s, 1H)

IR (KBr)cm— ¹ 1717, 1618, 1551, 1491, 〗417, 1238， 988, 746

ass(EI) 270 (M ⁺ ) 実施例 1 0

化合物 1 0 3 — { 2 - ( 3 — n —プロピルチオフェン） } ァセチルー 4 —ヒド口キシー 6 —メチルーピ口ンの合成

D M F 2 3. 0 m Lに才キシ塩化リン 2 8. O m Lを滴下し、 1 時間撹拌した。これに 3 —プロピルチ才フェン 2 5. 0 g ( 1 9 8 m m 0 I ) を滴下し、 1 0 0 °Cで 1 時間撹拌した。室温まで冷却後、氷冷した水酸化ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出した。乾燥後、濃縮し、カラムクロマトで精製し、 3 —および 4 —プロピルチオフエン— 2 —アルデヒド 3 0. 5 g ( 1 0 0 %) を得た。この時 3 —プロピルと 4 一プロピルの比はおよそ 3 ： 1 であった。

得られたアルデヒドを混合物のまま T H F 〗 2 0 m Lに溶解し、メチルメチルスルフィニルメチルスルフイド 2 1 . O m L . トリトン B 1 6. O m Lを加え、 5時間還流した。室温まで冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、希硫酸で中和した。乾燥後、濃縮し、残渣に 1 規定塩酸/エタノール 2 7 5 m L を加え、 5時間還流した。室温まで冷却後、濃縮し、残渣をカラムクロマ卜で精製し、 3 —および 4一プロピルチ才フェン一 2 —酢酸ェチル 4 2. 1 g ( 1 0 0 %) を得た。

得られたエステルに 1 0 %水酸化ナ卜リゥ厶水溶液 1 2 0 m Lを加え、 6 0 °C で終夜撹拌した。室温まで冷却後、エーテルで有機物を除き、水層を濃塩酸で中和して、ジクロロメタンで抽出した。乾燥後、濃縮し、 3 —および 4 一プロピルチォフェン一 2 —酢酸 3 2. 0 g ( 1 7 3 mm o l 、 8 7 %) を得た。

3 —および 4一プロピルチオフェン一 2 —酢酸 3 2. 0 g 7 3 mm o l ) 、 4 -ヒドロキシ -6 -メチル—2—ピロン 2 1 . 8 g ( 1 7 3 mm o l ) 、 D C C 3 9 4 g ( 1 9 1 m m o I ) をクロ口ホルム 4 0 0 m Lに懸濁し、室温で 4時間撹拌した後、 D M A P 2. 1 g ( 1 7. 2 mm o l ) を加えて 6 0 °Cで終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ過して除いた。母液を濃縮し、残渣をカラ厶クロマ卜で精製した。メタノール水溶液中、 1 1 . O gの炭酸水素ナトリウムでナトリウム塩にし、水に溶解し、有機物を酢酸ェチルで抽出した。次いで水層を濃塩酸で中和し、ジクロロメタンで抽出した。乾燥後、濃縮し、残澄をカラムで再度精製した。 3 —及び 4 —プロピルチオフェン酢酸付加体 1 7. 8 g ( 6 0. 8 mm 0 I . 3 5 を油状物として得た。この時 3—と 4一プロピルの比はおよそ 4 ： 1であった。これを当量の炭酸水素ナトリウムでナトリウム塩にし、ィソプロピルアルコールで再結晶したところ、 3—プロピルと 4—プロピルの比がおよそ 1 0 ： 1 になった。これを化合物 1 0とした。化合物 1 0

元素分析値

組成式 C, ₅Η, sNaO^S

計算値 C, 57.32; H， 4.81

実測値 C, 57. 10; H, 4.95 実施例 1 1

化合物 1 1 3 — { 2 - ( 3—ェチルチオフェン） } ァセチルー 4ーヒドロキシ - 6ーメチルーピロンの合成

D M F 2 6. 0 m Lに才キシ塩化リン 3 5 m Lを滴下し、 1 時間撹拌した _c これに 3—ェチルチオフェン 2 5. 0 g ( 2 2 3 m m 0 I ) を滴下し、 1 時間撹拌した後、 1 0 0 °Cで 1 時間撹拌した。室温まで冷却後、ジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水にあけ、水酸化ナトリウム水溶液で中和した。これをジクロロメタンで抽出し、乾燥、濃縮した。残滢を蒸留し、 3—ェチルチオフェンアルデヒドと 4ーェチルチオフエンアルデヒドおよそ 3 ： 1 の混合物 2 5. 7 g ( 1 8 3 m m 0 I , 0. 1 m m H g , 4 8 - 4 9 °C ) を無色液体として得た。アルデヒド 2 5. 7 g ( 1 8 3 m m o I ) を T H F 1 O O m Lに溶解し、メチルメチルスルフィ二ルメチルスルフイド 1 9. O mし、トリ卜ン B 1 4. 0 m L を加え、 6時間還流した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をジクロ口メタンに溶解し、希硫酸で中和した。乾燥後、濃縮し、残渣をカラムクロマ卜で精製した。（4 0. 1 g ) これに 1 規定塩酸エタノール 2 2 0 m Lを加え、 6 時間還流した。室温まで冷却後、濃縮し、残渣をカラムクロマトで精製し、 3-— および 4一ェチルチオフェン— 2—酢酸ェチル 2 9. 1 g ( 1 4 6 m m 0 I , 8 0 % ) を得た。

得られたェチルエステルに 1 0 %水酸化ナ卜リゥ厶水溶液 9 0 mしを加え、 9 0 °Cで終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却後、エーテルで有機物を除き、水層を濃塩酸で中和して、ジクロロメタンで抽出した。乾燥後、濃縮し、 3—および 4ーェチルチオフェン— 2—酢酸 2 5. 0 g ( 1 4 6 m m 0 I 、 1 0 0 %) を得た。

3 —および 4 —ェチルチオフェン— 2 —酢酸 2 5. 0 g ( 1 4 6 m m 0 I ) 、 4—ヒドロキシ一 6—メチル一 2—ピロン 1 8. 4 g ( 1 4 6 mm o l ) 、 D C C 3 3. 5 g ( 1 6 2 m m o I ) をクロ口ホルム 4 0 0 m Lに懸濁し、室温で 1 時間撹拌した後、 D M A P 1 . 8 0 g ( 1 4. 7 mm 0 I ) を加えて 6 0 °Cで終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ過して除いた。母液を濃縮し、残渣をカラムクロマ卜で精製した。メタノール水溶液中 8. O gの炭酸水素ナ卜リウ厶でナトリウム塩にし、濃縮した。残渣を水に溶解し、有機物をジェチルェ一テルで抽出し、水層を濃縮した。残渣をエタノールで再結晶したところ、 3 — ェチルと 4—ェチルの比がおよそ 2 0 ： 1 になった。これを化合物 1 1 とした'。化合物 1 1

元素分析値

組成式 C ( SNa

計算値 C, 55.99； H, 4.36

実測値 C, 55.84; H, 4.49

Ή-N R (300 MHz, CD₃0D)& = 1.17(t, 3H, J = 7.41), 2.11 (d, 3H, J = 0.82), 2.60 (q， 2H,

J=7.41), 4.41 (s, 2H), 5.69(d, 1H, J = 0.82), 6.85 (d, 1 H, J = 5.21), 7.09(d, 1H, J = 5.21) 実施例 1 2

化合物 1 2 3 — { 2 - ( 3、 5 —ジメチルチオフェン） } ァセチルー 4ーヒド口キシー 6 メチル—ピロンの合成

N—メチルビペリジン 1 2 mし、 T H F 3 0 0 m Lの混合液を一 7 8 °Cに冷却し、 2. 5 Mプチルリチウ厶へキサン溶液 4 0 m Lを滴下し、 3—メチルチオフェンアルデヒド 9. 6 m L ( 9 0 m m 0 I ) を加えた。更に 2. 5 Mプチルリチゥムへキサン溶液 7 2 m Lを滴下し、 — 2 3 で 3時間撹拌した。再度一 7 8 °C にして、ヨウ化メチル 2 3 m Lを加えて、室温まで上げて 3 0分撹拌した。反応液を氷水にあけ、エーテルで抽出した。乾燥、濾過、濃縮し、残渣をカラムクロマ卜グラフィ一で精製し、 3， 5—ジメチルチオフェン一 2 —アルデヒド 1 2.

3 g ( 8 7. 7 m m 0 I ) 得た。

3， 5—ジメチルチオフェン一 2—アルデヒド 1 2. 3 g ( 8 7. 7 mm o I ) , 酢酸 7 O m L , ロダニン 1 1 . 5 g ( 8 6. 3 mm o l ) 、酢酸ナ卜リウ厶 1— 9

3 g ( 2 4 1 mm 0 I ) の混合液を 1 0 0 で 1 . 5時間撹拌した。反応液に氷水を加え、濾過、水洗した。得られた固体に 1 0 %水酸化ナトリウム水溶液 2 0

O m Lを加え、 1 0 0 °Cで 3時間撹拌した。反応液を冷却し、濃塩酸で酸性にし、析出した沈殿を濾過し、水洗した。真空ポンプで乾燥し、チォピルビン酸 9. 4

2 g ( 4 3. 9 m m 0 I ) が得られた。

チ才ピルビン酸 9. 4 2 g (4 3. 9 m m 0 I ) 、塩酸ヒドロキシルァミン 9.

1 6 g ( 1 3 1 m m 0 I ) をエタノール 2 0 0 m Lに溶解し、ナトリウムメトキシド 7. 1 0 g ( 1 3 1 m m 0 I ) を加えて、 4時間加熱環流した。反応液を冷却し、エバポレーターで濃縮した。残渣に 5 %水酸化ナトリウム水溶液 5 0 m L を加え、不溶物を濾過して除いた。母液を濃塩酸で酸性にし、析出物を濾過し、乾燥させた。これに無水酢酸 7 0 m Lを加え。 1 0 0 で 1 . 5時間撹拌した。反応液に水 4 0 0 m Lを加え、水蒸気蒸留した。留分をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し、残渣を蒸留し（ 0. 0 8 mm H g、 6 5 °C) 、 3， 5 —ジメチルチオフェンァセ卜二卜リル 4. 0 0 g ( 2 6. 4 m m o I ) を得た。

3， 5 —ジメチルチオフェンァセ卜二卜リル 4. 0 0 g ( 2 6. 4 m m 0 I ) に 1 0 %水酸化ナ卜リゥ厶水溶液 3 0 m Lを加え、 1 0 0でで 5時間撹拌した。反応液を冷却し、酢酸ェチルで抽出した。水層を濃塩酸で酸性にし、酢酸ェチルで抽出した後、乾燥、濾過、濃縮し、 3， 5 —ジメチルチオフェン酢酸を 3. 8 2 g ( 2 2. 4 m m 0 I 〉得た。

3， 5 —ジメチルチオフェン酢酸を 3. 8 2 g ( 2 2. 4 m m o I ) 、 4 —ヒドロキシ一 6 —メチル一 2 —ピロン 2. 8 7 g ( 2 2. 7 mm o I ) 、 D C C 5. 1 3 g ( 2 4. 8 m m o I ) をトルエン 7 0 m l に懸濁し、 D M A P 2 7 3 m g ( 2 - 2 3 m m o I ) を加えて 9 0 °Cで終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ過して除いた。母液を濃縮し、残渣をカラムクロマトで精製した。得られた固体をェタノ一ルで再結晶し、化合物 1 2 ( 6 8 4 m g、 2. 4 5 m m o I 、 1 1 %) を得た。これを当量の炭酸水素ナトリウムでナ卜リゥ厶塩化した。化合物 1 2

融点 114-116°C

元素分析値

組成式 CwHwChS

計算値 C, 60.42; H, 5.07; S, 11.52

実測値 C, 60.42; H, 5.14; S, 11.48

'H-N R (300 MHz, CDCI ₃)δ =

2.09(s, 3H), 2.29(d, 3H, J = 0.77), 2.41 (s, 3H), 4.46 (s, 2H)_: 5.96(d, 1H, J = 0.77), 6.52 (s, 1H), 16.26(s, 1 H) IR (KBr) cm"' 1725, 1642, 1624, 1560, 1421, 996, 938, 843

ass(EI) 278 ( ⁺) 実施例 1 3

化合物 1 3 3 — { 2 — （ 5—ァセチルフラン））ァセチルー 4ーヒドロキシー 6ーメチルーピロンの合成

5 —ァセチルフラン一 2 —メタン卜リカルボン酸エステル 6. 4 0 g ( 1 8. 8 m m 0 l ) に 1 0 %水酸化ナ卜リゥ厶水溶液 3 O m Lとメタノール 5 0 m Lを加え、 7 0 °Cで 4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を水に溶解し、濃塩酸で中和し、ジクロロメタンで抽出した。乾燥、濃縮し、 5—ァセチルー 2—フラン酢酸 2. 4 9 g ( 1 4. 8 mm o l ) を得た。

5 一ァセチルー 2 —フラン酢酸 2. 4 9 g ( 1 4. 8 mm o l ) 、 4ーヒドロキシー 6 —メチル一 2 —ピロン 1 . 8 7 g ( 1 4. 8 mm o l ) 、 D C C 3. 3 7 g ( 1 6. 3 mm o I ) をクロ口ホルム 2 5 m I に懸濁し、 D M A P 1 8 3 m g ( 1 . 5 0 mm o I ) を加えて 6 0 °Cで終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ過して除いた。母液を濃縮し、残渣をカラムクロマ卜で精製した < 得られた固体をェタノ一ルで再結晶し、化合物 Ί 3 ( 4 9 6 m g、 1 . 7 9 mm o l 、 1 2 %) を得た。これを当量の炭酸水素ナトリウムでナトリウム塩化した < 化合物 1 3

融点 135- 137。C

元素分析値

組成式 Η 0

計算値 C, 60.87; H, 4.38

実測値 C, 61.03; H, 4.39 'Η-瞧 (300 MHz, CDCI ₃)δ =

0. 31 (d, 3H, J = 0.82), 2.45 (s, 3H)， 4. 55(s, 2H), 5. 99(d, 1H, J = 0.82), 6.43 (dd, 1H, J = 0. 55, 3. 57), 7. 16 (d, 1H， J = 3. 29), 15.79(s, 1H)

IR ( Br)cm'¹ 1721, 1671, 1644, 1574, 1514

Mass(EI) 276 (M⁺) 実施例 1 4

化合物 1 4 3 — { 2 — （ 3 -メチルフラン））ァセチル— 4ーヒドロキシ— 6 —メチルーピ Pンの合成

D M F 1 3. 0 m Lにォキシ塩化リン 1 3 · 5 m Lを滴下し、 1 時間撹拌した。反応液を氷冷し、 3 —メチルフラン 1 0. 3 g ( 1 2 5 m m o l ) を滴下し、 1 時間撹拌した後、 4 0 °Cで 3 0分撹拌し、水にあけた。これを炭酸ナトリウム水溶液で中和し、エーテルで抽出し、乾燥、濾過、濃縮した。残渣を蒸留し、 3 — メチルフランアルデヒドと 4ーメチルフランアルデヒドおよそ 1 5 ： 1 の混合物 7. 0 5 g ( 6 4 m m 0 I ) を無色液体として得た。

アルデヒド 7. 0 5 g ( 6 4 m m 0 I ) 、酢酸 6 0 m L、口ダニン 8. 5 2 g ( 6 3. 4 m m o I ) 、酢酸ナトリウム 1 4. 7 g ( 1 7 9 m m o I ) の混合液を 1 0 0 °〇で 1 . 5時間撹拌した。反応液に氷水を加え、濾過、水洗した。得られた固体に 1 0 %水酸化ナ卜リゥ厶水溶液 2 0 0 m Lを加え、 1 0 0 で 2時間撹拌した。反応液を冷却し、濃塩酸で酸性にし、析出した沈殿を濾過し、水洗した。真空ポンプで乾燥し、チ才ピルビン酸 7. 9 9 g ( 4 3. 4 m m 0 I ) が得られた。

チ才ピルビン酸 7. 9 9 g ( 4 3. 4 m m 0 I ) , 塩酸ヒドロキシルアミン 9. 0 5 g ( 1 3 0 m m 0 I ) をエタノール 1 5 0 m Lに溶解し、ナトリウムメ卜キシド 7. 0 3 g ( 1 3 0 m m o I ) を加えて、 2時間加熱環流した。反応液を冷却し、エバポレーターで濃縮した。残渣に 5 %水酸化ナトリウム水溶液 5 0 m L を加え、不溶物を濾過して除いた。母液を濃塩酸で酸性にし、析出物を濾過し、乾燥させた。これに無水酢酸 7 0 m Lを加え。 1 0 0 °Cで 2時間撹拌した。反応液に水 4 0 0 m Lを加え、水蒸気蒸留した。留分をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し 3—及び 4ーメチルフランァセ卜二トリル 2. 0 3 g ( 1 6. 7 m m 0 I ) を混合物として得た。これに 1 0 %水酸化ナトリウム水溶液 3 0 m Lを加え、 9 0 °Cで 4時間撹拌した。反応液を冷却し、酢酸ェチルで抽出した。水層を濃塩酸で酸性にし、酢酸ェチルで抽出した後、乾燥、濾過、濃縮し、— 3一および 4ーメチルフラン酢酸を 1 . 6 1 g ( 1 1 . 5 m m 0

I ) 得た。

3 —及び 4ーメチルフラン酢酸 1 . 6 1 g ( 1 1 . 5 m m 0 I ) , 4ーヒドロキシ一 6—メチル一 2—ピロン 1 . 4 5 g ( 1 1 . 5 m m o l ) 、 D C C 2. 6 5 g ( 1 2. 8 m m o I ) をトルエン 5 0 m l に懸濁し、 D M A P 1 2 5 m g

( 1 . 0 2 m m o I ) を加えて 7 0 °Cで終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ過して除いた。母液を濃縮し、残渣をカラムクロマトで精製した。得られた固体をェタノ一ルで再結晶し、化合物 1 4 ( 1 . 1 7 g , 4. 7 3 m m o

I 、 4 1 %) を得た。これを当量の炭酸水素ナトリウムでナトリウム塩化した。化合物 1 4

融点 116-118°C

元素分析値

組成式 Cl 3 ₂0_S

計算値 C, 62. 90; H, 4.87

実測値 C， 62.89; H, 4.89

'Η-瞧 (300 MHz, CDCI ₃)6 =

0. 31 (d, 3H, J = 0.82), 2. 45 (s, 3H), 4. 55(s, 2H), 5.99(d, 1H, J=0.82), 6. 43 (dd, 1H, J = 0. 55, 3. 57), 7. 16 (d, 1H, J = 3. 29), 15.79(s, 1H) I R (neat)cm— ' 1715, 1648, 1560， 1458, 1088, 994, 932, 858， 741, 726 ass(EI) 248 ( ⁺ ) 実施例 1 5

化合物 1 5 3 — （ 2—べンゾフラン）ァセチルー 4—ヒドロキシ— 6—メチル一ピロンの合成

2—ベンゾフランアルデヒド 1 0. 3 g ( 7 0. 9 m m o l ) 、酢酸 6 0 mし、ロダニン 9. 4 3 g ( 7 0. 8 m m 0 I ) , 酢酸ナトリウム 1 7. 1 g ( 2 0 8 m m 0 I ) の混合液を 1 0 0 °〇で 1 . 5時間撹拌した。反応液に水を加え、濾過、水洗した。得られた固体に 1 0 %水酸化ナ卜リゥ厶水溶液 2 0 0 m Lを加え、 1 0 0 °Cで 3 0分撹拌した。反応液を冷却後、濃塩酸で酸性にし、析出した沈殿を濾過、水洗した。得られた固体を真空ポンプで乾燥し、 3 — （ 2—べンゾフラノ）チォピルビン酸 1 5. 0 g (およそ 6 7. 9 m m 0 I ) を得た。

ナトリウムエトキシドノエタノール溶液（ナトリウム 4 . 6 g ) 2 0 0 m Lを調製し、塩酸ヒドロキシルァミン 1 4. 1 g ( 2 0 3 m m 0 I ) 、チ才ピルビン酸誘導体 1 5. 0 g (およそ 6 7. 9 mm o l ) を加えて、 4時間加熱環流した。反応液を冷却し、エバポレーターで濃縮した。残渣に 5 %水酸化ナトリウム水溶液 6 0 m Lを加えたが、ほとんど溶解しなかった。そこでそのまま濃塩酸を加えて酸性にし、濾過、水洗し、乾燥させた。これに無水酢酸 6 0 m Lを加え、 1 0 0 °Cで 1 . 5時間撹拌した。反応液に水 4 0 0 m Lを加え、水蒸気蒸留した。目的物があまり留出してこないので蒸留をやめ、水層を酢酸ェチルで抽出した。これを重曹水で充分に中和し、乾燥、濾過、濃縮した。残渣をカラムクロマ卜で精製し、 3 — （ 2—ベンゾフラノ）ァセトニ卜リリレ 7. 9 1 g ( 5 0. 3 m m 0 I ) を得た。

ァセ卜二トリル誘導体 7. 9 1 g ( 5 0. 3 m m o に 1 0 %水酸化ナ卜リゥ厶水溶液 4 0 m Lを加え、 1 0 0 °Cで 4時間撹拌した。反応液を冷却後、ジクロロメタンで抽出した。水層を濃塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出した後, 乾燥、濾過、濃縮し、 2 —べンゾフラン酢酸を 7. 8 1 g (m m 0 I ) 得た。

2一べンゾフラン酢酸を 1 . 7 6 g ( 1 0. 0 m m o l ) 、 4 -ヒドロキシ- 6 —メチル— 2—ピロン 1 . 2 6 g ( 1 0. 0 m m o l ) 、 D C C 2. 2 7 g ( 1 1 . 1 m m o I ) をクロ口ホルム 5 0 m l に懸濁し、 D M A P 1 3 0 m g ( 1 . 0.6 m m o I ) を加えて 6 0 °Cで終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ過して除いた。母液を濃縮し、残渣をカラ厶クロマ卜で精製した。得られた固体をエタノールで再結晶し、化合物 1 5 ( 6 1 4 m g、 2. 1 6 m m o K 2 1 %) を得た。これを当量の炭酸水素ナトリウムでナトリウム塩化した。化合物 1 5

融点 127-129°C

元素分析値

組成式 Ci _SHi ₂0_s

計算値 C， 67. 60; H, 4.25

実測値 68. 24; H, 4.30

'Η- NMR (300 MHz, CDCI ₃)δ =

2. 30(d, 3Η, J = 0.73), 4.61 (d, 2H, J = 0.73), 5. 98 (d, 1H, J = 0.73), 6.68 (d, 1H， J = 0.73), 7. 19-7. 27 (m, 2H), 7. 45(dd, 1H，』 = 1. 10, 6. 95), 7. 52 (m, 1H), 15.98(s, 1H)

1R (KBr)cm— ¹ 1717, 〗 649, 1562, 1456

Mass(EI) 284 ( ⁺) 実施例 1 6

化合物 1 6 3 — （ 2 —ベンゾフラン）ァセチル一 4 ーヒドロキシ—クマリンの合成

2—べンゾフラン酢酸を 1 . 7 6 g ( 1 0. 0 m m o l ) 、 4—ヒドロキシ一クマリン 1 . 6 2 g ( 1 0. 0 m m o l ) 、 D C C 2. 2 7 g ( 1 1 . 1 m m o I ) をクロ口ホルム 5 0 m l に懸濁し、 D M A P 1 3 0 m g ( 1 . 0 6 m m o I ) を加えて 6 0 °Cで終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ過して除いた。母液を濃縮し、残渣をカラムクロマ卜で精製した。得られた固体をェタノ一ルで再結晶し、化合物 1 6 ( 4 6 0 m g、 1 . 4 3 mm o l、 1 4 ) を得た。これを当量の炭酸水素ナトリウムでナ卜リゥ厶塩化した。化合物 1 6

融点 ― 〗47-148°C

元素分析値

組成式 C_{1 9}H,₂0₅

計算値 C, 71. 25; H, 3.78

実測値 C, 71. 23; H, 3. 90

，H-NMR (300 MHz, CDCI ₃)δ =

4.74(s, 2Η), 6.71 (d, 1H, J = 0.73), 7. 20-7. 28 (m, 2H),

7. 32-7. 38 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H, J = l. 10, 8.05), 7. 54 (m, 1H)，

7.72 (m, 1H), 8.07(dd, 1H, J = l.83, 8.05)

IR (KBr)cnT' 1719, 1618, 1551, 1454, 1257, 762, 750

Mass (El) 320 (M ⁺ ) 実施例 1 7

化合物 1 7 3 - { 2 - ( 4—メチルチオフェン） } ァセチルー 4 ーヒドロキシ一 6 —メチルーピロンの合成

酢酸マンガン（ H) 1 8. 4 gに酢酸 1 5 0 m Lを加え、 8 0°Cで撹拌しながら、過マンガン酸カリ 3. O gを加えて、 3 0分撹拌し、無水酢酸 2 7 m Lを滴下した後、室温まで冷却した。反応液にメタントリカルボン酸ェチル 7. O mし、 3ーメチルチオフエン 3 3 m m 0 i 、酢酸ナトリウム 4. 9 2 gを加えて、 6 0 °Cで終夜撹拌した。反応液を冷却し、水 1 O O m Lを加え、トルエンで抽出した。トルエン層を乾燥、濾過、濃縮し、残渣をカラムクロマトで精製し、 5. 6 6 g の生成物を得た。 N M Rで確認したところ、 4 —メチルチオフェン一 2 —メタン卜リカルボン酸ェチルエステルと 3 —メチルチオフェン一 2—メタン卜リカルボン酸ェチルエステルが、およそ 2 ： 1 の割合で混ざっていた。

得られたチ才フェンメタントリカルボン酸エステル（混合物） 5. 6 6 _§に 1 0 %水酸化ナトリウム水溶液 5 0 m Lを加え、 6 0 °Cから 7 0 °Cで 2 日間撹拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性にし、 7 0 °Cで 1 時間撹拌して脱炭酸させた。反応液を室温まで冷却し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を乾燥、濾過、濃縮し、 3 —及び 4 —メチルチオフェン酢酸 2. 2 1 gを得た。

3 —及び 4 ーメチルチオフェン酢酸 2 · 2 1 gにピロン 1 . 7 9 g、 D C C 3. 2 2 g、クロ口ホルム 5 0 m L、 D M A P 1 7 0 m gを加えて、 6 0 °Cで 2 日間撹拌した。反応液を室温まで冷却、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンでカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物を得た。得られた油状物にェ夕ノールを加え、冷蔵庫内に放置したところ結晶が析出した。析出した結晶を瀘過し、 7 5 4 m gを得た。 N M Rで確認したところ、ほぼ 4 一メチル体のみが得られた。これを当量の炭酸水素ナトリウムでナ卜リゥ厶塩化した。化合物 1 7

融点 110 - 114。C

元素分析値

組成式 C, ₃H, 2 O4 S

計算値 C, 59.08; H, 4.58; S, 12. 13

実測値 C, 58.99; H, 4.55

' H-NMR (300 MHz, CDCI ₃)δ =

2.22(d, 3H, J = 0.77), 2.29 (d, 3H, J=0.77), 4.57 (d, 2H， J = 0.77), 5.96 (d, 1H, J = 0.77), 6.81 (m, 2H), 16.21(s, 1H) IR (KBr)cm— ¹ 1707, 1647, 1554, 1458, 994

ass(EI) 264 (M⁺) 実施例 1 8

化合物 1 8 3 - { 2 - ( 5 - プチルフラン） } ァセチルー 4ーヒドロキシ - 6一メチルピロンの合成

酢酸マンガン（Π) 1 8. 4 gに酢酸 1 5 0 m Lを加え、 8 0°Cで撹拌しながら、過マンガン酸カリ 3. O gを加えて、 3 0分撹拌し、無水酢酸 2 7 m Lを滴下した後、室温まで冷却した。反応液にメタン卜リカルボン酸ェチル 7. O mし、 5 - t e r tプチルフラン 4. 7 m L、酢酸ナトリウム 4. 9 2 gを加えて、 6 0°Cで終夜撹拌した。反応液を冷却し、水 1 O O m Lを加え、トルエンで抽出した。トルエン層を乾燥、濾過、濃縮し、残渣をカラムクロマトで精製し、フランメタン卜リカルボン酸エステル 1 1 . 2 gを得た。

得られたフランメタン卜リカルボン酸エステル 1 1 . 2 gに 1 0 %水酸化ナ卜リウ厶水溶液 8 0 m Lを加え、 6 0 °Cから 7 0 °Cで 5 日間撹拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性にし、 1 時間 7 0 °Cで撹拌することで脱炭酸させた。反応液を室温まで冷却し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を乾燥、濾過—、濃縮し、 5— t e r tプチルフラン酢酸 5. 4 6 gを得た。

5— t e r tプチルフラン酢酸 5 · 4 6 gにピロン 3. 7 7 g、 D C C 6. 7 8 g、クロ口ホルム 1 0 0 m L、 D M A P 3 6 5 m gを加えて、 6 0°Cで終夜撹袢した。反応液を室温まで冷却、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をジクロ口メタンでカラムクロマ卜グラフィ一に通し、油状物を得た。得られた油状物にエタノールを加え、冷蔵庫内に放置したところ結晶が析出した。析出した結晶を濾過し. 目的物 2. 2 1 gを得た。これを当量の炭酸水素ナトリウムでナトリウム塩化した, 化合物 1 8

融点 90-9TC

元素分析値

組成式し H 0

計算値 C, 66. 19; H, 6. 25

実測値 C, 66. 16; H, 6.26

]H-N R (300 MHz, CDCI ₃)δ =

- 1. 26(s, 9H), 2. 28(d, 3H, J=0.77), 4. 42 (s, 2H), 5. 90(d, 1H， J = 3.07), 5. 96 (d, 1H, J = 0.77), 6. 13 (m, 1H), 16. 23(s, 1H) !R (KBr)cm— ' 2972, 1719, 1649, 1560, 1452, 993

Mass (El) 290 (M⁺) 実施例 1 9

化合物 1 9 3 — { 2 - ( 3 —メ卜キシチォフェン） } ァセチルー 4 ヒドロキシー 6—メチルーピロンの合成

エーテル 1 0 0 m Lを- 4 0 °Cで撹拌しながら、 2. 5 Mの n —ブチルリチウムノへキサン溶液 4 0 m Lを加え、 3 —メ卜キシチォフェン 1 0. O g ( 8 7 . 6 m m 0 I ) を滴下した。滴下後 0 °Cまで昇温し、 3 0分撹拌した。再度— 6 0 °C まで冷却し、 D M F 7. 5 m Lを滴下し、 1 時間撹拌した。反応液を希塩酸にあけ、酢酸ェチルで抽出した。乾燥、濃縮後、残渣を酢ェチ：へキサンで再結晶し、 3 —メトキシー 2—チ才フェンアルデヒド 8. 9 3 g ( 6 2. 8 m m o l 、 7 2 %) の黄色結晶を得た。

3 —メ卜キシ一 2 —チォフェンアルデヒド 8. 8 8 g ( 6 2. 4 m m o I ) 、ロダニン 8. 3 0 g ( 6 2. 3 m m o l ) 、酢酸ナトリウム 1 4. 4 gに酢酸 6 O m Lを加え、 1 0 0 °Cで時間撹拌した。反応液を冷却し、水を加えて、析出物をろ過した。得られた粉末に 1 0 %水酸化ナ卜リウ厶 1 O O m Lを加え、 1 0 0 °Cで 2時間撹拌した。反応液を冷却、エーテルで有機物を抽出した。水層を塩酸で中和し、析出物をろ過し、水洗して乾燥した。チ才ールカルボン酸 9. 6 7 g を得た。

チ才ールカルボン酸 9 . 6 7 gに塩酸ヒドロキシルァミン 9 . 3 2 g、ェタノール 1 0 0 m L、ナトリウムメ卜キシド 7. 2 4 gを加えて、 2時間加熱還流した。反応液を冷却し、濃縮。残渣に 1 0 %水酸化ナトリウム水溶液 4 0 m Lを加え、不溶物をろ過した。母液を塩酸で中和し、酢ェチで抽出した。乾燥、濃縮後、残渣に無水酢酸 5 0 m Lを加え、 1 0 0 °Cで 2時間撹拌し、反応液に水を加え、蒸留した。留分をトルエンで抽出し、クロマ卜で精製した。 3 —メ卜キシー 2 — ァセトニトリソレ 2. 2 1 g ( 1 4. 4 m m o l 、 2 3 %) を得た。

3 —メ卜キシー 2 —ァセトニ卜リル 2. 2 1 g ( 1 4. 4 m m o l ) に 1 0 % 水酸化ナトリウム水溶液 1 0 m Lを加え、 9 0でで 6時間撹拌した。反応液を冷却し、エーテルで抽出した。水層を塩酸で中和し、エーテルで抽出し、乾燥、濃縮した。 3 —メトキシー 2 —チ才フェン酢酸 2 . 4 0 g ( 1 3 . 9 m m 0 I 、 9 6 % ) を得た。

3 —メトキシ一 2—チ才フェン酢酸 2. 4 0 g ( 1 3 . 9 m m 0 I ) にピロン 1 . 7 5 g、 D C C 3. 1 6 g、トルエン 6 O m Lを加え、 7 0 °Cで終夜撹拌し, D M A P 1 8 0 m gを加えて、 7 0 °Cで 8時間撹拌した。反応液を冷却し、不溶物をろ過した。母液を希塩酸で洗浄し、乾燥、濃縮後、クロマ卜で精製し、ェ=タノールで再結晶した。表題目的物 8 1 6 m g ( 2. 9 1 m m o I 、 2 1 %) の赤色針状晶を得た。これを当量の炭酸水素ナ卜リゥ厶でナ卜リウ厶塩化した。化合物 1 9

融点 104- 106°C

Ή-N R (300 MHz, CDCI ₃)δ =

2.29(s, 3Η)， 3.82(s, 3Η), 4. 51 (s, 2H)， 5. 96 (s, 1H), 6. 88 (d, 1H, J = 5.77), 7. 16(d, 1H， J = 5.77), 16. 19(s， 1H)

IR (KBr)cm— ' 1721, 1646, 1561, 1068, 991

Mass(EI) 280 (M+) 実施例 2 0

化合物 2 0 3 — { 2 - ( 3—プロモチォフェン） } ァセチルー 4 —ヒドロキシ - 6—メチルピロンの合成

3—プロモチォフェン— 2 —アルデヒド（4. 9 g、 2 5. 6 m m 0 I ) を T Η F ( 2 0 m L ) に溶解し、メチルメチルスルフィ二ルメチルスルフイド（ 2. 6 mし、 2 6 mm o l ) と T r i t o n B ( 2. 5 m L) を加えて 3時間加熱環流した。室温に戻してジクロロメタン（ 1 O O m L ) と希硫酸を加えて分液抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。

この縮合体にそのまま精製せずに塩化水素（ 0. 5 Mエタノール溶液、 1 0 0 m L ) を加えて 1 4時間加熱環流した。溶媒を留去し、ジクロロメタンと希塩酸を加えて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し W C Cで精製し、少量の不純物を含む 3 —プロモー 2—チ才フエン酢酸ェチルを得た。

このエステルに 1 0 %水酸化ナ卜リゥ厶水溶液（ 1 O O m L ) を加えて 5 0 °C で 1 4時間撹拌した後、エーテル抽出して不要な有機物を除去した後、希塩酸 ^で酸性としてジクロロメタンで抽出した。乾燥後溶媒を留去し、 3 —プロモー 2 — チ才フェン酢酸（4. 7 g ) を得た。

4 -ヒドロキシー 6 —メチルー 2 —ピロン（ 2. 1 g、 1 6. 7 mm 0 I ) , 3 —ブロモ— 2—チォフェン酢酸（ 3. 6 g、 1 6. 3 mm o l ) のクロ口ホル厶（4 0 m L ) 懸濁液に、ジシクロへキシルカルポジイミド（ 3. 6 g , 1 8 m m o I ) を室温で加え、 D M A P ( 0. l g、 0. 8 mm o l ) を加えて 4 0 °C で 1 時間、さらに 4ージメチルアミノビリジン（ 0. 2 g、 1 . 6 mm o l ) を加えて 6時間加熱環流した。室温に戻した後ジシクロへキシル尿素を濾別し、反応溶液を希塩酸で洗浄した後、水層をジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナ卜リウ厶で乾燥後溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィーで分離精製して、エタノールよリ再結晶したところ化合物 2 0 ( 1 . 5 6 g、 3 0 %) を白色の結晶として得た。化合物 20

融点 127-128 °C

元素分析値

組成式 C, ₉Br0₄S

計算値 C, 43.79; H, 2.76； Br, 24.27; S, 9.74.

実測値 C, 43.73; H, 2.71； Br, 24.50; S, 9.70.

'H-隨 (300 MHz, CDCI ₃)δ =

2.36 (d, J = 0.82 Hz, 3H), 4.64 (s, 2H), 6.24 (q, J=0.82 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.2 Hz, 2H).

IR (KBr)cm—¹ 1715, 1649, 1566， 1454, 1319, 1238, 992, 934, 857

Mass (El) 329 ( ⁺ ) 実施例 2 1

化合物 2 1 3 — { 2 - ( 3 —フエ二ルチオフェン） } ァセチルー 4ーヒドロキシ— 6—メチルーピロンの合成

3 — { 2 - ( 3 —プロモチ才フェン）ァセチル} 一 4ーヒドロキシー 6 —メチル一 2 —ピロン（ 1 . 0 0 g、 2. 5 3 mm o l ) に P d ( P P h 3 ) 4 ( 6 0 m g、 0. 0 5 m m o I ) とリン酸 3カリウム 3水和物（ 2. 0 g、 7. 5 mm o I ) を加えてアルゴン置換した。 D M F ( 2 5 m L ) を加え、フエニル— 1 、 3、 2—ジ才キサボりナン（0. 4 2 mし、 2. 8 mm o 门を加えて 1 0 0 °C で 7時間撹拌した。

室温に戻してジクロロメタンと希塩酸を加えて分液し、有機層は蒸留水で 3回抽出洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製した後エタノールから再結晶したところ、チォフエン環の 3位にフエ二.ル基の置換した化合物 2 1 ( 5 0 2 m g、 6 1 %) が薄赤色の結晶として得られた < 化合物 2 1

融点 _ 109-110 °C

元素分析値

組成式 ₈H, ₄( S'0.4H₂0

計算値 C， 64.81； H, 4.47.

実測値 C, 64.79; H, 4.1 .

Ή-NMR (300 MHz, CD₃0D)6 =

2.33 (d, J = 0.82 Hz, 3H), 4.62 (s, 2H), 6.21 (， J = 0.82 Hz, 1H), 7. 11 (d, J = 5.2 Hz, 1H)， 7.38 (d， J = 5.2 Hz, 1 H) , 7.31-7.44 (m, 4H).

IR (KBr)cm^-1 1721, 1644, 1564, 1555, 1456, 10Π, 994

Mass (El) 326 (M ⁺ ) 実施例 2 2

化合物 2 2 3 — { 2 - ( 4一プロモチ才フェン） } ァセチルー 4—ヒドロキシ ― 6ーメチル—ピロンの合成

4一ブロモ一 2—チ才フェンアルデヒド 5. 0 0 g ( 2 6. 2 m m 0 I ) に T H F 1 5 m L , 卜りトン B 2 m Lメチルメチルチオメチルスルフイド 2. 7 5 m Lを加え、 7時間加熱還流した。反応液を冷却し、クロマトで精製した。これに 1 規定塩酸エタノール溶液 2 6 m Lを加え、 6時間加熱還流した。反応液を冷却後、濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、希硫酸で洗浄した。乾燥、濃縮後、クロマ卜で精製し、 4一プロモー 2—チ才フェン酢酸ェチル 4. 9 4 g ( 1 9. 8 m m o l 、 7 5 %) を得た。

4—プロモー 2—チ才フェン酢酸ェチル 4 . 9 4 g ( 1 9. 8 m m 0 I ) に 1 0 %水酸化ナトリウム水溶液 1 2 m Lを加え、 9 0 °Cで 5時間撹拌した。反応液を冷却し、エーテルで抽出した。水層を塩酸で中和し、エーテルで抽出し、乾燥、濃縮した。 4—プロモー 2—チ才フェン酢酸 4. 2 4 g ( 1 9. 1 m m 0 K 9 6 %) を得た。

4—プロモー 2 —チ才フエン酢酸 4. 2 4 g ( 1 9 . I m m o l ) にピロン 2. 4 1 g、 D C C 4. 3 3 g、トルエン 1 0 0 m Lを加え、 7 0 °Cで終夜撹拌し、 D M A P 2 3 4 m gを加えて、 7 0 °Cで 5時間撹拌した。反応液を冷却し、不溶物をろ過した。母液を希塩酸で洗浄し、乾燥、濃縮後、クロマ卜で精製し、エタノールで再結晶した。表題目的物 1 . 2 8 g ( 3 . 8 8 m m 0 I , 2 0 %) の赤褐色結晶を得た。化合物 2 2

融点 133- 135°C

元素分析値

'Η -隠 (300 MHz, CDCI ₃)δ =

2. 30(d, 3H， J = 0.77), 4. 58 (d, 2H， J = 0. 77), 5. 99 (s, 1H), 6.92(t, 1H, J=0.77), 7. 14(d, 1H, J = 1. 54), 16.01 (s, 1H)

IR (KBr)cnT' 〗 705， 1652, 1560, 997 実施例 2 3

化合物 2 3 3 — { 2 - ( 3—二トロチォフェン） } ァセチルー 4ーヒドロキシ ― 6ーメチルーピロン）の合成

3 — （ 2 —チォフェン）ァセチル一 4ーヒドロキシー 6—メチルー 2—ピロン 2. 5 g ( 1 0. 0 m m 0 I ) に無水酢酸 5 m Lを加え、氷浴上で撹拌しながら無水酢酸 1 . 4 m Lに硝酸 0. 8 4 m Lを加えた溶液を滴下した。滴下後氷浴上で 2時間撹拌し、反応液に水を加えて、ろ過した。得られた固体をメタノールで熱時ろ過し、母液をクロマ卜で精製した。 7 4 9 m gの黄色結晶が得られた。 N M Rよりチ才フェンの 5位に二卜口基が置換した化合物であることが確認できた。また、温メタノールに溶解しなかった固体をクロマトで精製し、再結晶した。 1 3 7 m gの無色結晶が得られ、チ才フエン環の 3位に二卜口基が置換した化合物であることを確認した。化合物 2 3

融点〗 99- 20 C

'Η-關 R (300 MHz, CDCI ₃)δ =

2. 33 (s, 3H), 4. 96 (s, 2H), 6. 00 (d, 1H, J = 0. 77), 7. 22 (d, 1H, 」 = 5.77), 7.68 (d, 1 H， J = 5. 77), 15. 56 (s, 1 H)

IR (KBr)cm— ¹ 1716, 1648, 1561, 1543, 1501, 1453, 1385, 1331, 994 実施例 2 4

化合物 2 4 3 - { 2 - ( 3—メチルチオチォフェン） } ァセチルー 4ーヒドロキシー 6—メチルーピロンと 3 — { 2 — （ 4ーメチルチオチ才フェン） } ァセチル一 4—ヒドロキシー 6 —メチルーピロンの合成

ブチルリチウム（ 2. 5 Mへキサン溶液、 4 4 m L、 0. 1 1 m o l ) を一 7 8 °C^T H F ( 8 0 m L ) に加え、 3 —ブロモチ才フェン（ 9 . 5 m し、 1 0 0 m m 0 I ) を滴下した。一 3 0 °Cまで昇温し、再び一 7 8 °Cに冷却してジメチルジスルフイド（ 1 1 mし、 0. 1 2 m 0 I ) を加え一 2 0 °Cまで昇温した。蒸留水（ 1 0 0 m L ) を加えてエーテル抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去した。残渣を減圧蒸留し 7 0 — 8 0 °C ( 1 5 m m H g ) の留分をとつたところ、 3—メチルチオチォフェンが得られた。

さらに、プチルリチウ厶（ 2 . 5 Mへキサン溶液、 2 4 m し、 6 0 m m o I ) を一 4 0 °Cで T H F ( 5 0 m L ) に加え、 3 —メチルチオチ才フェン（ 7 . 1 g、 5 5 m m 0 I ) を滴下した。 0 °Cまで昇温し、再び一 7 0 °Cに冷却し、 D M F ( 5. 0 m し、 6 5 m m 0 I ) を加え— 4 0 °Cまで昇温した。内容物を氷冷した 2 N塩酸（ 2 5 0 m L ) に加えてエーテル抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去した。残渣を減圧蒸留し 1 1 0 — 1 1 5 °C ( I m m H g ) の留分をとつたところ、 3—メチルチオチ才フェン一 2 —アルデヒドと 4ーメチルチオチ才フヱンー 2—アルデヒドの混合物が得られ、選択性は見られなかった。

このアルデヒドを用い、メチルメチルスルフィ二ルメチルスルフィドとの反応を経て上記のようにチ才フェン酢酸誘導体への変換を検討した。さらにヒドロキシピロンを加えてァシル化を行ったところ、化合物 2 4を 2種の位置異性体の混合物として得た。化合物 2 4

融点 97-99 °C

高分解能質量分析

組成式 C_{1 3}Hi ₂(hS₂

計算値 296.0177

実測値 296. 0184

'Η-隱 (300 MHz, CD₃0D)6 =

3 - SMe体: 2. 36(d, J = 0.82, 3H), 2. 37(s, 3H)， 4.71 (s, 2H), 6. 23(q, J = 0.82, 1H), 7. 13 (d, J = 5.2, 1H), 7. 39(d, J = 5. 2, 1H). 4一 SMe体： 2· 34(d， J = 0.82Hz, 3H), 2.47(s, 3H)， 4. 58(s, 2H), 6. 22(q, J=0.82Hz, 1H)， 6. 90(d， J = 1.6Hz, 1H), 7. 00(d, J = 1.6Hz, 1H).

IR (KBr)cm'¹ 1709, 1651, 1557, 1460, 994, 944

Mass (El) 296 (M⁺) 実施例 2 5

化合物 2 5 3 { 2 ( 2 —フラン） } プロピオ二ルー 4ーヒドロキシークマリンの合成

水素化ナトリウム（ 1 6 0 m g、 6 0 %含有、 4 mm o I ) のテトラヒドロフラン（ 1 5 m L ) 懸濁液に、氷冷下 3 — （ 2 —フランァセチルー 4ーヒドロキシ — 6 —メチル一 2 —ピロン（ 8 0 0 m g、 3. 4 2 m m o I ) のテトラヒドロフラン（ 1 O m L) 溶液を滴下し、室温で 1 5分撹拌した後再び 0 °Cに冷却し、へキサメチルリン酸卜リアミド（ 1 . 8 mし、 1 0 mm 0 I ) 、次いでプチルリチゥ厶（ 2. 5 Mへキサン溶液、 1 . 5 m L、 3. 8 m m o I ) を加えた。 2 0分後ヨウ化メチル（ 0. 4 7 m L、 7. 5 mm o l ) を加え、 1 時間撹拌した。室温に戻して希塩酸で反応を停止後、水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮した後、得られた残渣をカラムク 1X7 卜グラフィ一で分離精製したところ、化合物 2 5 ( 6 2 5 m g、 7 4 %) を淡黄色の油状物として得た。化合物 2 5

高分解能質量分析

組成式 C， ₃Hi ₂0₅

計算値 248.0685 実測値 248.0703

Ή-NMR (300 MHz, CD₃0D)6 =

1.50 (d, 7, 14 Hz, 3H), 2.32 (d, J = 0.82 Hz, 3H), 5.36 (q, J = 7.14 Hz, 1H)， 6.20 (q, J=0.82 Hz, 1H), 6.24-6.25 (m, 1H), 6.34-6.36 (m, 1H)， 7.41-7.42 (m, 1H).

IR (KBr)cm—¹ 1729， 1644, 1615, 1557， 1458, 1236, 996

ass(EI) 248 (M+) s 実施例 2 6

化合物 2 6 3 - { 2 - ( 5 —べンゾィルチオフェン） } ァセチルー 4 ーヒドロキシ— 6 —メチルーピロンの合成

ァシル化に必要な試薬（T F O P ) を文献に従い以下のように調製した。水素化ナトリウム（含有率 6 0 %、 1 . 2 g ) をへキサンで洗浄し、ジ才キサン（ 2 5 m L ) に懸濁させた。室温で 2 —ヒドロキシピリジン（ 2. 8 g ) を加えると発熱発泡した。反応が静まってからさらに 4 0 °Cで 1 5分撹拌して室温に戻し、卜リフル才ロメタンスルホニルクロリド（ 5 g ) の T H F ( 4 m L ) 溶液を滴下した。室温で 1 6時間撹拌した後セライ卜ろ過し、ろ液を濃縮して減圧蒸留（ 1 1 0 °C~ 1 1 3 °C/ 3 0 mm H g ) したところ、 2 — （トリフルォロメチルスレホニル才キシ）ピリジン（T F 0 P， 3. 9 g , 5 8 %) が得られた。

D 6 2 ( 7 5 0 m g、 3. 0 m m o I ) と安息香酸（ 4 0 0 m g、 3. 3 mm o I ) に T F O P ( 7 5 0 m g、 3. 3 m m o I ) を加え、アルゴン気流下で卜リフル才ロ酢酸（ 4 m L ) を加え、 2 日間加熱環流した。ジクロロメタンと希塩酸を加えて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮後、カラムクロマ卜グラフィ一で分離精製しエタノールより再結晶したところ、化合物 2 6 ( 5 6 O m g、 5 3 %) が紫色の結晶として得られた。化合物 2 6

融点 160-162 。C (dec)

元素分析値

組成式 C , ₉Hi 40sS

計算値 C, 64.40; H, 3.98.

実測値 C, 63.91； H, 3.91.

，H- NMR (300 MHz, CDCI ₃)δ =

2.31 (d, J = 0.82 Hz, 3H), 4.70 (d, J = 0.70 Hz, 2H), 6.00 (q, J = 0.82 Hz, 1H), 7.05 (td, J1=0.70 Hz, J2 = 3.83 Hz, 1 H) , 7.45-7.61 (m, 3H), 7.53 (d, J = 3.83 Hz, 1H), 7.83-7.87 (m, 2H), 15.94 (br s, 1H).

IR (KBr)cm— ' 1703, 1648, 1625, 1559, 1458, 1292, 996, 865, 707

Mass (El) 354 ( ⁺ ) 実施例 2 7

化合物 2 7 3 - { 2 - ( 5 一ァセチルチオフェン） } ァセチルー 4 —ヒドロキシ一 6 —メチルーピロンの合成

3 — （ 2—チ才フェン）ァセチルー 4ーヒドロキシー 6 —メチルー 2 —ピロン ( 7 5 0 m g、 3. O mm o l ) と酢酸（ 0. 1 9 m L、 3. 3 mm o l ) に 2 一（トリフル才ロメチルスルホニル才キシ）ピリジン（T F O P , 7 5 0 m g , 3. 3 mm o l ) を加え、アルゴン気流下で卜リフル才ロ酢酸（ 4 m L ) を加え、 2 日間加熱環流した。ジクロロメタンと希塩酸を加えて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離精製しエタノールより再結晶したところ、化合物 2 7 ( 3 1 5 m g、 %) が紫色の結晶として得られた。化合物 2 7

融点 146-149 °C (dec)

元素分析値

組成式 C, ₂0sS

計算値 C, 57.52; H, 4.14.

実測値 C, 57.50; H, 3.94.

Ή-NMR (300 MHz, CDCI ₃)6 =

2.31 (d, J = 0.82 Hz, 3H), 2.53 (s， 3H), 4.65 (d, J = 0.70 Hz, 2H), 5.99 (q, J = 0.82 Hz, 1H), 7.05 (td, J1=0.70 Hz,

J2 = 3.83 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.83 Hz, 1 H)， 15.92 (br s, 1H). IR (KBr)cm— ' 1718, 1638, 1570, 1452, 1280, 997.

Mass (El) 292 (M + ) 実施例 2 8

化合物 2 8 3 — （ 2 —チ才フェン）ァセチルー 4 —ヒドロキシ— 5 —ブロ 6 ーメチルーピロンの合成

4ーヒドロキシー 6 —メチルー 2 -ピロンとクロロギ酸プロピルから合成した 4 ーヒドロキシ一 6 —メチルー 3 —プロポキシカルボ二ルー 2 —ピロン（ 6. 0 g、 2 8. 3 mm 0 I ) のクロ口ホルム（ 1 O O m L ) 溶液を水冷し、臭素（ 4 , O m L、 7 8 mm o l ) とヨウ素（ 1 4 0 m g、 0. 5 5 mm o l ) のクロロホル厶（ 1 O O m L ) 溶液をゆっくり滴下した。さらに 5 °Cで 7 日撹拌したのち、チ才硫酸ナ卜リゥ厶水溶液を加えて分液した。乾燥濃縮後ェタノールから再結晶したところブロモ体である 5 —ブロモ— 4ーヒドロキシー 6—メチルー 3 —プロポキシカルボ二ルー 2—ピロン（ 3. 3 6 g、 4 1 % ) が白色結晶として得られた。

この 5—ブロモ— 4ーヒドロキシー 6—メチルー 3—プロポキシカルボ二ルー 2—ピロン（ 3. 0 0 g、 1 0. 3 m m 0 I ) と水酸化バリゥ厶水和物（ 6. 5 g、 2 0. 6 m m 0 I ) に水（ 1 5 0 m L ) と数 m Lのメタノールを加えて室温で 3 日撹拌した。氷冷後希塩酸を滴下し、ジクロロメタン分液抽出した。乾燥濃縮したところエステルが加水分解されたカルボン酸が得られた。

このカルボン酸をエタノール中 7 0 °Cで 1 0時間加熱したところ、脱炭酸が進行し、 5—ブロモ一 4—ヒドロキシー 6—メチル一 2—ピロン（ 7 4 0 m g、 2 ステップで収率 3 5 %) が白色の結晶として得られた。

5—ブロモ一 4ーヒドロキシ一 6—メチル一 2—ピロン（8 0 1 m g、 3 . 9

1 mm 0 门、 3—メチルー 2—チ才フェン酢酸（ 6 2 0 m g， 4. 0 m m o I ) 、ジシク口へキシルカルボジィミド（ 8 5 0 m g、 4. 1 m m 0 I ) の混合物にクロロホルム（ 2 0 m L ) を加え、 4ージメチルァミノピリジン（ 7 0 m g、 0.

5 7 m m 0 I ) を加えて 1 6時間加熱環流した。室温に戻してジシクロへキシル尿素を濾別し、反応溶液を希塩酸で洗浄した後、水層をジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去しカラムクロマトグラフィーで分離精製し、エタノールより再結晶したところ、化合物 2 8 ( 3 9 0 m g、 2 9 %) を白色の結晶として得た。化合物 2 8

融点 122-123 。C

元素分析値

組成式 C, ₃H, , BrC S

計算値 C, 45. 50; H, 3. 23.

実測値 C, 45. 51； H, 3. 11.

'H-隨 (300 MHz, CDCI ₃)δ =

2. 18 (s, 3H)， 2. 52 (s, 3H), 4. 57 (s, 2H), 6.86 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7. 16 (d, J = 5. 0 Hz, 1H). 17. 5 (s, 1 H) . IR (KBr)cm—，〗 729, 1614, 1542, 1457, 1188, 1024, 930

Mass(EI) 342 (M⁺) 実施例 2 9

化合物 2 9 3 - { 2 - ( 3ーメチルチオフェン） } ァセチルー 4ーヒドロキシ — 5—カルボキシー 6—メチルーピロンの合成

D M F 1 4. 0 m Lに才キシ塩化リン 1 7. O m Lを滴下し、 1 時間撹拌した。これに 3 —へキシルチオフェン 2 0. 0 g ( 1 1 9 m m 0 I ) を滴下し、 1 0 0 ^eCで 1 時間撹拌した。室温まで冷却後、氷冷した水酸化ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出した。乾燥後、濃縮し、カラムクロマトで精製し、 3—および 4 一へキシルチオフェン一 2 —アルデヒド 2 3. 4 g ( 1 0 0 %) を得た。この時 3 —へキシルと 4 一プロピルの比はおよそ 2 ： 1 であった。

得られたアルデヒドを混合物のまま T H F 1 2 O m Lに溶解し、メチルメチルスルフィニルメチルスルフイド 1 2. 4 mし、トリトン B 9. 5 m Lを加え、 6 時間還流した。室温まで冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、希硫酸で中和した。乾燥後、濃縮し、残渣に 1 規定塩酸ノエタノール 1 7 5 m Lを加え、 6時間還流した。室温まで冷却後、濃縮し、残渣をカラムクロマトで精製し、 3 -および 4 一へキシルチオフェン一 2 —酢酸ェチル 2 7. 9 g ( 9 1 %) を得た。

得られたエステルに 1 0 %水酸化ナトリウム水溶液 6 5 m Lを加え、 8 0 で終夜撹拌した。室温まで冷却後、エーテルで有機物を除き、水層を濃塩酸で中和して、ジクロロメタンで抽出した。乾燥後、濃縮し、 3—および 4 —へキシルチォフェン一 2 —酢酸 2 0. 4 g ( 8 3 %) を得た。

3—および 4—へキシルチオフェン一 2—酢酸 2 0. 4 g ( 9 0. 5 mm o I ) 4 -ヒドロキシ一 6 —メチル一 2—ピロン 1 1 . 4 g ( 9 0. 4 mm o l ) 、 D C C 2 0. 5 g ( 9 9. 3 mm o l ) をクロ口ホルム 2 0 0 m Lに懸濁し、室温で 3時間撹拌した後、 D M A P 1 . 1 g ( 9. 0 1 mm o l ) を加えて 6 0。しで終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却後、析出したゥレアをろ過して除き、濾液を水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を濃塩酸で中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥後、濃縮した。残渣をカラムクロマ卜で精製し、 4. 7 5 g ( 1 6 %) を油状物として得た。この時 3—と 4 一へキシルの比はおよそ 5 ： 2であつた。当量の炭酸水素ナトリゥ厶でナトリゥ厶塩にした。実施例 3 0

I ヒ - 3依存性骨髄芽球性細胞株の増殖促進活性

( 1 ) 細胞および培養法

マウス I L— 3依存性骨髄芽球性細胞株、 F D C— P 2を用いた。 F D C— P 2の培養は、 R P M I 1 6 4 0培地に、 F C Sを 1 0 %、 2—メルカプ卜ェタノールを 0. 0 5 m M、さらに細胞株 W E H I — 3の培養上清（ I L一 3を含む）を 1 0 %添加したものを使用した。

( 2 ) 化合物希釈方法

化合物を D M S Oで、 4 0 m M濃度になるように溶解した後、 R P M I 1 6 4 0培地で 1 0倍希釈して最終濃度が 4 m Mになるようにした。 9 6穴マイクロプレー卜上で段階希釈した。

( 3 ) I L - 3の添加

マウス I L一 3を R P M I 1 6 4 0培地で 5 0 U / m Lに希釈し、 2倍段階希釈を行った。

( 4 ) 細胞の添加

( 1 ) で培養した細胞（約 1 X 1 0⁷個/ mし）を、 1 0 0 0 r p m 4 °Cで 5分間遠心した後上清を取り除き、 R P M I 1 6 4 0培地 1 0 m Lに懸濁させた。この作業を 3回繰り返し、培地に含まれる IL- 3を取り除いた。この後、血球計算盤を用いて細胞濃度を測定し、 2 X 1 0⁵ c e I 1 s m Lに調製した細胞懸濁液を作った。これを各ゥエル当たり 5 0 m L蒔き 3 7 °Cで 2 0時間培養した。

( 5 ) M T T法による細胞増殖の測定 M o s m a n n らの M T T測定法に準じて行った。（ 4 ) で 2 0時間培養したプレー卜に 5 mg Zm L濃度の M T Tを各ゥエル当たり 1 0 m Lずつ添加し、さらに 4時間培養した。その後、 1 0 % (S D S )/0. 0 1 [\|— （： 1 溶液を各ゥェル当たり 1 0 0 m L添加し、一晩 3 7 °Cで加温することにより生成した M T Tホルマザンを溶解した。吸光度（ 6 2 0 n m) の測定は、ィ厶ノリーダーで行った。 ( 6 ) 測定された吸光度の計算および単位数の換算

各プレートにおける I L一 3 5 0 Uノ m Lコントロールの吸光度を基に回帰直線を書きその E D 5 0値を基準に各列ごとに吸光度を基にし単位数を算出した。 D M S Oのみのコントロールプレー卜を設定し、これを基準に増殖率を換算した。結果を表 1 に示す。表 1

実施例 3 1

正常マウスにおける造血作用

被験薬物として化合物 4を 1 0 /1^の用量で〇 5 7 8 し/^/ 6マゥス（ 6週齢、雄）に 4日間静脈内投与し（ n = 6 ) 、投与開始 7日後に末梢血の血球数を測定した。

対照群（ 1 0 0 %) に対する増加率（％) を図 1 に示した。この結果から、被験薬物は赤血球を有意に増加させることが明らかとなり、本発明に示す化合物の血球増加剤としての有用性が示された。産業上の利用可能性本発明の環状ケ卜ンは、赤血球などの血球を有意に増加させることが示され、医薬、特に癌化学療法、放射線療法、骨髄移植療法や薬物療法あるいは免疫異常、貧血等による血球減少症を、予防あるいは治療する優れた血球増加剤として有効である。

Claims

請求の範囲

1 . 一般式

(ここで、 R i~ R ₈は独立して、水素原子またはその置換基、

Xは 0、 S、 C H ₂または N H、

Yは 0または Sを示す〕

で表される環状ケトン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩。

2. R ,、 R ₂および R ₃は独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数 1 〜 1 0のアルキル基、炭素数 1 ~ 1 0のアルケニル基、炭素数 1 ~ 1 0 のアルキニル基、炭素数 6 ~ 1 2のァリール基、炭素数 6〜 1 2のァリールアルキル基、炭素数 6 ~ 1 2のアルキルァリール基、炭素数 6 ~ 1 2のァリールアルケニル基、一（C H ₂) Z (ここで、 pは 0〜 3の整数を表し、 Zはシァノ基、カルボキシル基、メチルチオ基、フエ二ルチオ基、卜リフル才ロメチル基、メチルチオメチル基、ニトロ基を表す）、または R，と R ₂は一緒になって一 C H = C H— C H = C H—、あるいは一（C H ₂) _n- ( πは 2〜 5の整数を表す）を形成してもよく、または R ₂と R ₃は一緒になつて一（C H ₂) _m- (mは 2 ~ 5の整数を表す）を形成してもよく（ただし、 R i、 R および R がすべて水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子から選ばれる置換基の場合は含まれない）、

R および R ₅はそれぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数 1 〜 6のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数 1 〜 6のアルコキシ基、カルポキシ基、または炭素数 2 ~ 1 0のアルコキシカルボ二ル基、

R ₆は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数 1 ~ 1 0のアルキル基. 炭素数 6 ~ 1 2のァリール基、炭素数 6 ~ 1 2のァリールアルキル基、炭素数 6 ~ 1 2のアルキルァリール基、炭素数 6 ~ 1 2のァリールアルケニル基、一 ( C H 2 ) 。G (ここで、 qは 1 ~ 3の整数を表し、 Gはヒドロキシ基または炭素数 2 ~ 1 0のアルコキシカルボ二ル基を表す）、

R ₇は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数 1 ~ 1 0のアルキル基、炭素数 6 ~ 1 2のァリール基、カルポキシ基、または炭素数 2 ~ 1 0のアルコキシカルボニル基、 R ₅と R ₇は一緒になつて一 C H = C H— C H = C H—あるいは一 (C H ₂) ( I は 2〜 5の整数を表す）、

R ₈は水素原子、または炭素数〗〜 1 0のアルキル基、

である請求項 1 記載の環状ケトン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩。

3. R，〜R ₅が独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数 1 ~ 1 0のアルキル基、または置換もしくは非置換のフエニル基、 R ₆、 R ₇が独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数 1 ~ 1 0のアルキル基、または置換もしくは非置換のフエニル基、あるいは R sと R ₇は一緒になつて — C H = C H— C H - C H—または一（C H ₂) ,— （ i は 2〜 5の整数を表す）、 R ₈は前記定義に同じ、である請求項 2記載の環状ケトン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩。

4. R，〜 R ₃が独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数 1 〜 1 0のアルキル基、または置換もしくは非置換のフエニル基、 R ₄が水素原子、 R ₅が水素原子、 R ₆が水素原子、炭素数 1 ~ 1 0のアルキル基、または置換もしくは非置換のフ Iニル基、 R ₇が水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数！〜 1 0のアルキル基、または置換もしくは非置換のフエニル基、あるいは R ₆と R ₇が一緒になつて一 C H = C H— C H = C H―、 R が水素原子である請求項 2記載の環状ケ卜ン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩。

5. 請求項 1 〜 4記載の環状ケ卜ン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩からなる医薬。

6. 請求項 1 ~ 4記載の環状ケトン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩からなる医薬組成物。

7. 請求項 1 4記載の環状ケトン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分とする血球増加剤。

8. 適応症が血球減少症治療および予防である請求項 7記載の血球増加剤。

9. 請求項 1 ~ 4記載の環状ケ卜ン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩の有効量を投与することを特徴とする血球の増加方法。

1 0. —般式（I I)で示されるケ卜ン誘導体に、一般式（I I I)で示されるカルボン酸もしくはカルボン酸誘導体

(ここで、 R , R ₇は独立して、水素原子またはその置換基、

Xは 0 S C H ₂または N H

Yは 0または Sを示す。 R ₉は炭素数 1 ~ 1 0のアルキル基またはフエ二ル基を示す）

を縮合させることを特徴とする請求項 1 記載の環状ケ卜ン誘導体の製造方法。

1 1 . R R ₂および R ₃は独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数 1 ~ 1 0のアルキル基、炭素数 1 1 0のアルケニル基、炭素数〗 ~ 1 0のアルキニル基、炭素数 6 ~ 1 2のァリール基、炭素数 6 ~ 1 2のァリールアルキル基、炭素数 6 ~ 1 2のアルキルァリール基、炭素数 6 ~ 1 2のァリールアルケニル基、一（ C H ₂) Z (ここで、 pは 0 3の整数を表し、 Zはシァノ基、カルボキシル基、メチルチオ基、フエ二ルチオ基、卜りフル才ロメチル基、メチルチオメチル基、ニトロ基を表す）、または R と R ₂は一緒になつて一 C H = C H— C H = C H—、あるいは一（C H ₂) „- ( nは 2 ~ 5の整数を表す）を形成してもよく、または R ₂と R ₃は一緒になって一（C H ₂) (mは 2 ~ 5の整数を表す）を形成してもよく（ただし、 R ,、 R ₂および R ₃がすべて水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子から選ばれる置換基の場合は含まれない）、 R ₄および R ₅はそれぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数〗〜 6のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数 1〜 6のアルコキシ基、カルボキシ基、または炭素数 2 ~ 1 0のアルコキシカルボニル基、

R ₆は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数〗〜 1 0のアルキル基、炭素数 6〜1 2のァリール基、炭素数 6 ~ 1 2のァリールアルキル基、炭素数 6 - 1 2のアルキルァリール基、炭素数 6 ~ 1 2のァリールアルケニル基、一（C H ₂) 。G (ここで、 qは〗〜 3の整数を表し、 Gはヒドロキシ基または炭素数 2 〜 1 0のアルコキシカルボ二ル基を表す）、

R ₇は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数 1 ~ 1 0のアルキル基, 炭素数 6 ~ 1 2のァリール基、カルポキシ基、または炭素数 2〜〗 0のアルコキシカルボニル基、 R ₆と R ₇は一緒になつて一 C H = C H— C H = C H—あるいは一 ( C H ₂) ,— ( I は 2 ~ 5の整数を表す）、

である請求項 1 0記載の環状ケ卜ン誘導体の製造方法。