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WO1999016424A1 - Formulacion farmaceutica antiinflamatoria - Google Patents

Formulacion farmaceutica antiinflamatoria Download PDF

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WO1999016424A1
WO1999016424A1 PCT/ES1997/000238 ES9700238W WO9916424A1 WO 1999016424 A1 WO1999016424 A1 WO 1999016424A1 ES 9700238 W ES9700238 W ES 9700238W WO 9916424 A1 WO9916424 A1 WO 9916424A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
surfactant
formulation according
organic solvent
acid
epimer
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/ES1997/000238
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ricardo Palacios Pelaez
Carlos Ruiz-Bravo Lopez
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Industrial Farmaceutica y de Especialidades SA
Original Assignee
Industrial Farmaceutica y de Especialidades SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to ES09600374A priority Critical patent/ES2118033B1/es
Application filed by Industrial Farmaceutica y de Especialidades SA filed Critical Industrial Farmaceutica y de Especialidades SA
Priority to AU43026/97A priority patent/AU4302697A/en
Priority to PCT/ES1997/000238 priority patent/WO1999016424A1/es
Publication of WO1999016424A1 publication Critical patent/WO1999016424A1/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers

Definitions

  • the present invention relates to an anti-inflammatory pharmaceutical formulation in the form of a nanoemulsion, in which the anti-inflammatory active ingredient is the eutomer of a chiral compound, racemic and substantially water-insoluble, and is transported in molecular solution in an organic solvent.
  • the nanoemulsion contains, in addition to the organic solvent, a non-ionic surfactant, a non-ionic co-surfactant, water or a buffer solution and, optionally, at least one organic excipient.
  • Anti-inflammatory activity drugs can be classified according to the inflammatory phenomenon against which they are directed, in two clearly defined forms of pharmacological action, namely
  • bronchial hyperreactivity those applied against inflammations located in organs and tissues accessible from the outside, such as, for example, bronchial hyperreactivity, rhinitis, dermatitis, conjunctivitis, otitis, vaginitis, coloproctitis, stomatitis, laryngitis etc.
  • glucocorticoid drugs GCCs
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatories
  • a serious problem of systemic treatments Anti-inflammatory is the difficulty in preventing the antiflogistic activity of the drugs administered not exerted outside the target organs. Therefore, conventional drugs do not have completely satisfactory therapeutic indices in all cases, since, although such drugs have high anti-inflammatory activity and potency, they also exert their effects at a general systemic level and, consequently, very frequently they are excessively toxic and with adverse side effects.
  • Two of the conventional active ingredients used as anti-inflammatory drugs are for example Budesonide and Ibuprofen.
  • Budesonide chemical name 16 ⁇ -17o - butylidene-dioxy-llj3, 21-dihydroxypropylene 1, 4-diene-3, 20 dione, has a molecular weight of 430.55, its molecular composition being C 25 H 3 O 6 ; its main chiral center is located in the C nS 22 atom, so that, untreated, it comprises two isomers, the R and S epimers, said 50% epimers being present in the racemic mixture of Budesonide (ES-A-414673 ). Neither isomer is soluble in water.
  • the two epimers have very different biological characteristics.
  • the R epimer shows a greater affinity for binding to inflammation receptors
  • the S epimer shows a first step of metabolization through the longer and weaker liver as well as a lower volume of tissue distribution (BUDESONIDE, Clinical Experience in Asthma and Rhinitis; ADIS Press International Limited; Manchester, 1988; Clisold SP: Phar acology of Budesonide, p. 3-4; Anderson P. et al. "In vitro biotransformation of glucocorticoids in liver and skin homogenate fraction from man, rat and hairless mouse; J. Steroid Biochem., vol. 16, p.
  • Ibuprofen whose chemical names are benzenoacetic acid, ⁇ i -methyl-4- (2- methylpropyl), (+); (+) - p-isobutylhydratropic acid; (+) - 2- (p-Isobutylphenyl) propionic acid, has a molecular weight of 206.28; being its molecular composition of C ⁇
  • the racemic mixture of Ibuprofen is one of the NSAIDs most used in pharmacology
  • the anti-inflammatory activity determined by inhibition of cyclooxygenase, resides almost exclusively in the S enantiomer.
  • the farmocytic studies conducted with the two enantiomers and the racemic mixture have revealed that the epimeros administered orally and in isolation reach Cmax before the racemic.
  • the production of a systematic bioinvestment of the epimer R in the epimer S is known, but not vice versa, at a certain rate.
  • microemulsions and nanoemulsions have been developed that contain pharmaceutically active compounds, such as antibiotics, NSAIDs, GCCs and / or combinations thereof.
  • Nanoemulsions are quaternary, Newtonian, macroscopically monophasic, isotropic and thermodynamically stable liquid systems. They have a low viscosity and are optically transparent, the diameter of their "nanogoticles" being less than 10 nm.
  • the nanoemulsions are generally prepared from two phases, namely an oil phase with a surfactant and an aqueous phase with a co-surfactant, which are spontaneously emulsified by simple stirring at room temperature, first obtaining a microemulsion with
  • microgoticles • of diameters between 10 and 200 nm
  • EP-A-0171084 describes microemulsions of the oil-in-water type, comprising oily or fatty particles with an average particle size of 0.1 to 1 microns, which contain an anti-inflammatory agent, 4-biphenylacetic acid ester, and which allow you to take advantage the anti-inflammatory, analgesic and antipyretic activities of 4-biphenylacetic acid and avoid ulcerations or bleeding of the digestive organs that this compound caused when administered orally or parenterally.
  • EP-A-0480690 describes microemulsions of the oil-in-water type for an anti-inflammatory, tepoxaline whose droplets have sizes between 0.0005 to 0.5 microns, for topical ophthalmic applications.
  • WO-A-94/05298 describes microemulsions for ophthalmic administration of the oil-in-water type, whose droplets preferably have sizes between 0.1 and 3 microns containing, for example betaxolol, adrapolol or indomethacin.
  • WO-A-91/18669 describes microemulsions of the oil-in-water type, with a particle size preferably from 30 to 70 nm, comprising for example Ibuprofen as an active ingredient.
  • Anti-inflammatory drugs basically exert their action by interfering with the molecular mechanisms of the inflammatory process. For this, they have to bind to specific receptors within the target cells, which implies the penetration of the anti-inflammatory molecule into the cell cytoplasm.
  • said target cells are integrated by those cells belonging to the tissue or organ that has suffered the injury, or to the vascular endotheliums of the affected area (granulocytes, lymphocytes, monocytes / macrophages).
  • the anti-inflammatory action of eutomeric drugs consists in the inhibition of the synthesis of prostanoids (prostaglandins, prostacyclines and thromboxanes) originated in the metabolization of arachidonic acid via the action of cyclooxygenase and also of leukotrienes (also metabolites of arachidonic acid by action of the phospholipase). These mechanisms develop inside the target cells.
  • Another way of action Anti-inflammatory is to interfere with the production of cytokines (platelet activating factor, PAF; tumor necrosis factor, TNF; interleukins, IL) produced by endothelial inflammatory cells (neutrophils, monocytes and, later, lymphocytes).
  • microemulsions that contain active ingredients of anti-inflammatory activity basically consists in the fact that the size of their droplets is excessively large so that they are absorbed by pinocytosis, in sufficient quantities, by the cells of the organs involved, which results, by a on the other hand, on an insufficient penetration of the active substance into the cells and, on the other, on the possibility that substantial amounts of the active substance are absorbed systemically intercellularly, resulting in unwanted side effects, in reduced activities of the active substance , and even at high levels of toxicity, resulting in the inability to fully exploit the potential activity of the active ingredients.
  • the active anti-inflammatory principle has not been able to be dispensed or administered in a molecular solution, such liquid formulations consisting of cloudy, non-transparent, sedimentable emulsions, with high particle sizes (> 100nm), which results in substantial difficulties and even in the impossibility of the occurrence of pinocytosis in the target cells.
  • the present invention solves the drawbacks of the state of the art by means of a nanoemulsion with a pH between 5 and 7, which contains 15 to 50% by weight of a pharmaceutically acceptable organic solvent that is non-miscible in water of a non-polar nature and not -ionic constituting the internal phase of the nanoemulsion; 10 to 45% by weight of a pharmaceutically non-ionic surfactant acceptable; 5 to 30% by weight of a pharmaceutically acceptable non-ionic co-surfing agent; 5 to 40% by weight of water or a pharmaceutically acceptable buffer solution; as active ingredient, 0.01 to 1.0% by weight of an eutomer of at least one chiral anti-inflammatory active substance, and substantially hydro-insoluble; 0 to 6.5% of at least one pharmaceutically acceptable complementary excipient, the active ingredient in molecular solution in the organic solvent being necessarily transported.
  • a pharmaceutical formulation is achieved that
  • - allows the possibility of including antioxidants and protective agents of the active substance; - it allows to provide an aqueous, isotonic, buffered solution with a physiologically compatible pH, not only due to the water supply of the inflamed tissues, but also to occupy the intercellular pathways and ionic mechanisms of systemic absorption; - It has a favorable partition coefficient of the active substance, between its oil phase and the phospholipid layer of the cell membrane.
  • the invention is based on the consideration that in the case of inflammations located in organs and tissues accessible from the outside, a possible vectorized treatment of the target organ, to eliminate unwanted systemic action and, therefore, reduce adverse effects to non-significant levels.
  • the drug Since the mechanisms of the inflammation processes occur inside the cells, it is important that the drug is formulated and transported in such a way that it is directed to its destination point stimulating and allowing the entry by endo and pinocytosis into the cell Diana.
  • the reduced size of the nanogoticulas containing Budesonide and / or Ibuprofen, smaller than 10 nm facilitates pinocytosis against icrogoticles, whose size ranges from 100 nm.
  • the average diameter of the set of endothelial cells is 10 microns, which implies that a neutrophil or a monocyte / macrophage (which has a diameter 100 times larger than that of a nanogoticle and 10 times larger than that of a microgoticle) present possibilities of pinocytosis substantially greater than in the first case.
  • these possibilities increase not only because of their size, but also because of the greater statistical probability of contact due to the higher dispersion.
  • the interaction of the eutomer of the anti-inflammatory, chiral and substantially hydro-insoluble active ingredient, and its presentation in the oily droplets of the nanoemulsion, according to the invention produces a substantial and surprisingly lower therapeutic index than would be expected from the effects on the therapeutic indices which are conventionally produced by microemulsifying racemic forms, eutomers or dystomers of the same anti-inflammatory active ingredients.
  • nanoemulsions according to the present invention are stable even in adverse storage conditions, without losing their therapeutic efficacy.
  • the present invention relates to an anti-inflammatory pharmaceutical formulation containing as an active ingredient the eutomeric form of an anti-inflammatory racemic, which has a Toxic Dose 50 of the eutomer equal to or less than 1.2 times the Toxic Dose of the distomer and a Effective Dose equal to or greater than 1.8 times the Effective Dose of the dystomer, whose formulation has a physiologically compatible pH, preferably between 5 and 7, in the form of a nanoemulsion containing
  • an eutomer of at least one anti-inflammatory, chiral and substantially hydro-insoluble active ingredient 0.01 to 1.0% by weight of an eutomer of at least one anti-inflammatory, chiral and substantially hydro-insoluble active ingredient; 0 to 6.5% of at least one complementary excipient; in which the active ingredient is transported in molecular solution in the organic solvent.
  • the active substance present in the formulation is, therefore, the eutomeric form of an anti-inflammatory racemic that meets the following condition:
  • Toxic Dose 50 defining the Therapeutic Index as Effective Dose 50
  • the organic solvent is preferably at least one ester of a saturated fatty acid of eight or ten carbon atoms, and glycerol, or mixtures thereof, which is preferably selected from esters of caprylic or octanoic acid, esters of capric or decanoic acid , or mixtures of said esters, glyceryl tri-capryl caprate.
  • the surfactant is preferably constituted by mixtures of at least one ester of a saturated fatty acid of eight or ten carbon atoms and of at least one alcohol and is preferably a mixture of an ester of caprylic acid and ester of capric acid with polyethylene glycol and glycerol, or by capryl-glyceryl and polyethylene glycol 8 captures.
  • the co-surfactant is preferably constituted by at least one ester of an unsaturated fatty acid of 16 to 20 carbon atoms, and an alcohol, preferably at least one glyceryl dioleate , or at least one nonoxynol.
  • the complementary excipient is preferably an antioxidant, preferably vitamin E, a mucoadhesive, lactic acid or mixtures thereof.
  • the mucoadhesive is for example Polycarbophil acid.
  • the complementary excipient preferably comprises 0.3 to 2.5% of Polycarbophil acid and Vitamin E, and 2 to 4% of lactic acid, based on the total weight of the nanoemulsion.
  • the possibility of vehicular eutomers of active ingredients is achieved, such as, for example, the R epimer of Budesonide and the S epimer of Ibuprofen, hydro-soluble and chiral, as well as eutomers of other active ingredients chiral and substantially hydro-insoluble anti-inflammatories, in an oily phase of droplets smaller than 10 nm, present in a nanoemulsion, which due to its lipophilic character, its viscosity greater than that of plasma, the size and dispersion of its nanogoticles, and the non-polar character -ionic, has a special affinity to the phospholipid covering of the membranes of the target cells to excite the mechanisms of pinocytosis, while the aqueous phase of said nanoemulsion, being compatible in density, viscosity, tonicity and pH with the blood plasma, It covers the pathways and possibilities of systemic absorption that the inflamed tissue allows.
  • the nanoemulsions according to the invention are transparent liquids of Newtonian behavior, have a biologically compatible pH, preferably between 5 and 7, and constitute quaternary isotropic systems composed of an oil phase, an aqueous phase, a hydrophilic surfactant and a lipophilic cosurfactant. Its transparency is due to its nanostructure, consisting essentially of nanogoticles less than 10 nm suspended between the molecular mass of the surfactant and the cosurfactant that are intimately mixed.
  • the active substances such as the epimer R of Budesonide and the epimer S of Ibuprofen, are found inside the nanogoticles of the oil phase.
  • the nanoemulsions according to the invention have a viscosity between 50 and 80 cPs and a density of 1,030 to 1,038.
  • mixtures of tricaprilates and glyceryl tricaprates marketed by the firm GATTEFOSSÉ S.A. can be used. (Saint-Priest, France) under the name LABRAFAC LIPOFILO.
  • non-ionic surfactants for example caprylates and captates of PEG-8 and glyceryl, marketed by the firm GATTEFOSSÉ S.A. can be used. (Saint-Priest, France) under the name LABRASOL that have a hydrophilic tendency and an HLB of 14.
  • Other surfactants are those of the TWEEN TM line such as TWEEN 80.
  • nanoemulsions can be sterilized by conventional methods, such as by filtration through a 0.22 micron membrane.
  • the formulations according to the invention comprise, for example, about 0.2% of epidermal budesonide R;
  • the formulations according to the invention comprise, for example, approximately 0.2% Budesonide epimer R; or 0.5% of Ibuprofen epimero S; 38-45% organic solvent; 20% surfactant; 20% co-surfactant agent; 0.05% Vitamin E; buffer solution up to 100%.
  • the formulations of the invention comprise, for example, about 0.02-0.6% Budesonide epimer R; or
  • formulations according to the invention comprise, for example, approximately
  • formulations of the invention comprise, for example, approximately
  • Vitamin E 0.05% Vitamin E; buffer solution up to 100%.
  • the percentages of the various components of the formulations described above can logically vary depending on the specific application to be performed.
  • EXAMPLE 1 Various nanoemulsions are prepared in an equipment of stainless material, itself conventional, composed of a first and a second reactor, connected to each other and provided respectively with
  • the first reactor being provided in addition to a vacuum intake and vacuum control to degas liquids.
  • the buffered aqueous phase is prepared and contoured with the incorporated water-soluble excipients.
  • the sonication is connected and refrigerated to maintain the temperature of 30 ° C in the first reactor.
  • 8.- The buffer solution on the submerged sonic rod is added by pumping and directed tube, while stirring is maintained.
  • EXAMPLE 2 Following the process of Example 1, a nanoemulsion was prepared for application as a dermal lotion of the following characteristics:
  • EXAMPLE 3 Following the process of Example 1, a nanoemulsion was prepared for application as a dermal lotion of the following characteristics:
  • EXAMPLE 4 Following the process of Example 1, a nanoemulsion was prepared for application for nasal nebulization of the following characteristics:
  • EXAMPLE 5 Following the process of Example 1, a nanoemulsion was prepared for application as ear drops of the following characteristics: Budesonide Epimero R 0.20% Tricapril-glyceryl caprate
  • EXAMPLE 8 Following the process of example 1, a nanoemulsion was prepared for application as an enema of the following characteristics:
  • EXAMPLE 9 Following the process of Example 1, a nanoemulsion was prepared for application as a dermal lotion of the following characteristics: Budesonide Epimer R 0.025% Tricapril-glyceryl caprate
  • EXAMPLE 11 The average droplet size of the internal oil phases was analyzed, as well as the frequency distribution of the sizes of the nanoemulsions of Examples 2-10, producing the results reflected in the following table:
  • EXAMPLE 12 Samples of the nanoemulsions of Examples 2-10 were subjected to the following stress tests:

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Abstract

Formulación farmacéutica que contiene un eutómero de al menos un principio activo antiinflamatorio, quiral e hidroinsoluble, con un pH fisiológicamente aceptable, en forma de nanoemulsión. La nanoemulsión contiene 3 a 50 % en peso de un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable, no miscible en agua, de carácter apolar y no-iónico que constituye la fase interna de la nanoemulsión; 5 a 45 % en peso de un agente surfactante no-iónico farmacéuticamente aceptable; 5 a 30 % en peso de un agente co-surfactante no-iónico farmacéuticamente aceptable; 5 a 87 % en peso de agua o de una solución tampón farmacéuticamente aceptable; como ingrediente activo, 0,01 a 1,0 % en peso de un eutómero de al menos un principio antiinflamatorio, quiral e hidroinsoluble; 0 a 6,5 % de al menos un excipiente complementario farmacéuticamente aceptable. El ingrediente activo está vehiculado en disolución molecular en el solvente orgánico.

Description

FORMULACIÓN FARMACÉUTICA ANTIINFLAMATORIA OBJETO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica antiinflamatoria en forma de nanoemulsión, en la que el principio activo antiinflamatorio es el eutómero de un compuesto quiral, racé ico y sustancial ente hidroinsoluble, y está vehiculado en disolución molecular en un solvente orgánico. La nanoemulsión contiene, además del solvente orgánico, un agente surfactante no-iónico, un agente co-surfactante no-iónico, agua o una solución ta pón y, opcionalmente, al menos un excipiente orgánico.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los fármacos de actividad antiinflamatoria pueden clasificarse según el fenómeno inflamatorio contra el que se dirigen, en dos formas de actuación farmacológica claramente definidas, a saber
- los que se aplican contra las inflamaciones causadas por patologías internas, como puede ser ,por ejemplo, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artrosis, gota, cólico renal, inflamación post-operatoria y post-traumática, dismenorrea, etc; y
- los que se aplican contra las inflamaciones localizadas en órganos y tejidos accesibles desde el exterior, tales como, por ejemplo, hiperreactividad bronquial, rinitis, dermatitis, conjuntivitis, otitis, vaginitis, coloproctitis, estomatitis, laringitis etc.
En el caso de las inflamaciones causadas por patología interna, el tratamiento ha de ser necesariamente aplicado a nivel sistémico, especialmente mediante de fármacos glucocorticóides ("GCCs") o antiinflamatorios no estereoídicos ("AINEs"), administrados bien parenteralmente, bien por vía oral, o en forma de supositorios para absorción por las venas hemorroidales. Un serio problema de los tratamientos sistémicos antiinflamatorios es la dificultad en evitar que la actividad antiflogística de los fármacos administrados no se ejerza fuera de los órganos diana. Por ello, los fármacos convencionales no presentan índices terapéuticos totalmente satisfactorios en todos los casos, ya que, si bien tales fármacos presentan una actividad y potencia antiinflamatorias altas, ejercen sus efectos también a nivel general sistémico y, en consecuencia, con gran frecuencia resultan excesivamente tóxicos y con efectos secundarios adversos. Dos de los principios activos convencionales empleados como fármacos antiinflamatorios son por ejemplo la Budesonida y el Ibuprofeno.
La Budesonida, de nombre químico 16σ -17o - butilideno-dioxi-llj3 , 21-dihidroxipregna 1, 4-dieno-3, 20 diona, tiene un peso molecular de 430,55, siendo su composición molecular de C25H3O6; su centro quiral principal está localizado en el átomo C nS 22, de manera que, sin tratar, comprende dos isómeros, los epímeros R y S, estando presentes dichos epímeros al 50% en la mezcla racémica de la Budesonida (ES-A-414673 ) . Ninguno de los dos isómeros es soluble en agua.
Los dos epímeros presentan características biológicas muy diferentes. Así, mientras que el epímero R muestra una mayor afinidad de unión a los receptores de la inflamación, el epímero S muestra un primer paso de metabolización por el hígado más prolongado y débil así como un menor volumen de distribución tisular (BUDESONIDE, Clinical Experience in Asthma and Rhinitis; ADIS Press International Limited; Manchester, 1988; Clisold S.P.: Phar acology of Budesonide, p. 3-4; Anderson P. et al. "In vitro biotransformation of glucocorticoids in liver and skin homogenate fraction from man, rat and hairless mouse; J.Steroid Biochem. , vol. 16, p. 787, 1982 Pergamon Press Ltd.; Dahlber et al . : Correlation bet een chemical structure, receptor binding and biological activity of some novel, highly active, 16 ,17 -acetal-substituted glucocorticoids; Molecular Pharmacology, 25:70-78, 1984; EP-A-569369 ) . Este reparto de las características supone que el epímero R es de 2 a 3 veces más potente en actividad antiinflamatoria que el epímero S. Por otra parte, el hecho de que el epímero R sea metabolizado por el hígado casi dos veces más rápidamente que el epímero S, supone una reducción muy notable en la cuantificación de efectos secundarios adversos sistémicos. Esto hace que el epímero R de la Budesonida sea un agente farmacológico de extraordinarias posibilidades terapéuticas frente a los procesos inflamatorios tópicos.
Por otra parte, el Ibuprofeno, cuyos nombres químicos son ácido benzenoacético, < i -metil-4-(2- metilpropil) , (+) ; ácido (+)-p-isaobutilhidratrópico; ácido (+)-2-(p-isobutilfenil)propiónico, tiene un peso molecular de 206,28; siendo su composición molecular de C<|3H<|8P2- Su molécula presenta un centro quiral , de manera que, sin tratar, el racémico comprende dos isómeros, los epímeros R y S, al 50%, ambos insolubles en agua. Si bien la mezcla racémica del Ibuprofeno es uno de los AINEs más empleados en farmacología, la actividad antiinflamatoria, determinada por inhibición de la ciclooxigenasa, reside casi exclusivamente en el enantiómero S. Así, los estudios farmocíneticos realizados con los dos enantiómeros y la mezcla racémica, han revelado que los epimeros administrados oral y aisladamente alcanzan la Cmax antes que el racémico. Por otra parte, se conoce la producción de una bioinversión sistemática del epímero R en el epímero S, pero no al revés, en una determinada tasa. Sin embargo, ninguna de las formulaciones convencionales a base de principios antiinflamatorios, como por ejemplo la Budesonida o el Ibuprofeno, ha alcanzado las condiciones necesarias para, por una parte, aprovechar la gran potencia antiinflamatoria de estos principios activos en su aplicación tópica a nivel exclusivamente local y, por otra, presentar una capacidad tóxica sistémica prácticamente despreciable.
Por otra parte, en las últimas décadas se han desarrollado microemulsiones y nanoemulsiones que contienen compuestos farmacéuticamente activos, tales como antibióticos, AINEs, GCCs y/o combinaciones de los mismos.
Las nanoemulsiones son sistemas líquidos cuaternarios, neutonianos, macroscópicamente monofásicos, isotrópicos y termodinámicamente estables. Presentan una viscosidad baja y son ópticamente transparentes, siendo el diámetro de sus "nanogotículas " inferior a 10 nm.
Las nanoemulsiones se preparan generalmente a partir de dos fases, a saber una fase oleosa con un surfactante y una fase acuosa con un co-surfactante, que se emulsionan espontáneamente por simple agitación a temperatura ambiente, obteniéndose primero una microemulsión con
"microgotículas • de diámetros comprendidos entre 10 y 200 nm,
Para formar las nanoemulsiones, básicamente existen tres caminos en sí conocidos, a saber: sonicación ultrasónica de la masa emulsionada en agitación, o en base a la especial naturaleza de las cadenas hidrocarbonadas de los esteres empleados en la fase oleosa y en el surfactante, así como la relación entre los valores HLB (=Hydrophile-Lipophile Balance) del surfactante y del cosurfactante, cuyo valor óptimo para conseguir nanoemulsiones es el de HLB surfactante : HLB cosurfactante = 14:10.
Swarbrick (Solubilized Systems in Pharmacy, J. Pharmaceutical Sciences , vol. 54, n0- 9, septiembre 1965) hace una recopilación de informaciones relativas a diversos factores relacionados con microemulsiones.
El documento EP-A-0171084 describe microemulsiones del tipo aceite en agua, que comprenden partículas oleosas o grasas con un tamaño medio de partícula de 0,1 a 1 mieras, que contienen un agente antiinflamatorio, éster del ácido 4-bifenilacético, y que permiten aprovechar las actividades antiinflamatoria, analgésica y antipiréticas del ácido 4-bifenilacético y evitar las ulceraciones o hemorragias de los órganos digestivos que este compuesto causaba cuando se administraba oral o parenteralmente . El documento EP-A-0480690 describe microemulsiones del tipo aceite en agua para un antiinflamatorio, tepoxalina cuyas gotículas presentan tamaños entre 0,0005 a 0,5 mieras, para aplicaciones oftálmicas tópicas. El documento WO-A- 94/05298 describe microemulsiones para administración oftálmica del tipo aceite en agua, cuyas gotículas preferentemente presentan tamaños entre 0.1 y o, 3 mieras que contienen, por ejemplo betaxolol, adrapolol o indometacina. El documento WO-A- 91/18669 describe microemulsiones del tipo aceite en agua, con un tamaño de partícula preferentemente de 30 a 70 nm, que comprende por ejemplo Ibuprofeno como ingrediente activo.
Los fármacos antiinflamatorios básicamente ejercen su acción interfiriendo en los mecanismos moleculares del proceso inflamatorio. Para ello, han de ligarse a los receptores específicos dentro las células diana, lo cual implica la penetración de la molécula antiinflamatoria en el citoplasma celular. Generalmente, dichas células diana están integradas por aquellas células pertenecientes al tejido o al órgano que ha sufrido la injuria, o a los endotelios vasculares del área afectada (granulocitos, linfocitos, monocitos/macrófagos ) . La acción antiinflamatoria de los fármacos eutómeros consiste en la inhibición de la síntesis de prostanoides (prostaglandinas , prostaciclinas y tromboxanos) originados en la metabolización del ácido araquidónico vía acción de la ciclooxigenasa y también de los leucotrienos (metobolitos asimismo del ácido araquidónico por acción de la fosfolipasa) . Estos mecanismos se desarrollan en el interior de las células diana. Otra vía de acción antiinflamatoria consiste en interferir en la producción de citoquinas (factor activador de las plaquetas, PAF; factor de necrosis tumoral, TNF; interleuquinas, IL) producidas por las células inflamatorias endoteliales (neutrófilos, monocitos y, más tarde, linfocitos).
La desventaja de las microemulsiones que contienen principios activos de actividad antiinflamatoria consiste básicamente en que el tamaño de sus gotículas es excesivamente grande como para que sean absorbidas por pinocitosis, en cantidades suficientes, por las células de los órganos implicados, lo cual resulta, por una parte, en una insuficiente penetración del principio activo al interior de las células y, por otra, en la posibilidad de que cantidades sustanciales del principio activo sean absorbidos sistémicamente vía intercelular, resultando todo ello en efectos secundarios no deseados, en actividades reducidas del principio activo, y hasta en elevados niveles de toxicidad, resultantes en la imposibilidad de aprovechar plenamente la actividad potencial de los principios activos. Con las formulaciones convencionales antiinflamatorias, el principio activo antiinflamatorio no ha podido dispensarse ni administrarse en solución molecular consistiendo dichas formulaciones líquidas en emulsiones turbias, no-transparentes, sedimentables, con tamaños de partículas altos ( >100nm) , lo cual resulta en sustanciales dificultades e incluso en la imposibilidad de que se produzca la pinocitósis en las células diana. OBJETO DE LA INVENCIÓN La presente invención resuelve los inconvenientes del estado de la técnica mediante una nanoemulsión con un pH entre 5 y 7, que contiene 15 a 50 % en peso de un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable no- miscible en agua de carácter apolar y no-iónico que constituye la fase interna de la nanoemulsión; 10 a 45% en peso de un agente surfactante no-iónico farmacéuticamente aceptable; 5 a 30 % en peso de un agente co-surf ctante no- iónico farmacéuticamente aceptable; 5 a 40% en peso de agua o de una solución tampón farmacéuticamente aceptable; como ingrediente activo, 0,01 a 1,0 % en peso de un eutómero de, al menos, un principio activo antiinflamatorio quiral, y sustancialmente hidroinsoluble; 0 a 6,5% de, al menos, un excipiente complementario farmacéuticamente aceptable, estando necesariamente vehiculado el principio activo en disolución molecular en el solvente orgánico. Mediante la vehiculización del principio activo en una nanoemulsión, se consigue una formulación farmacéutica que
- provoca y facilita los procesos de pinocitósis en las células diana permitiendo la disponibilidad cuantitativa y cualitativamente eficaz del principio activo en el citoplasma;
- evita la absorción sistémica del principio activo;
- presenta una alta estabilidad físico-química en base a la ausencia de fenómenos de coalescencia, rotura del equilibrio micelar, cambios en el tamaño de las nanogotículas, etc.;
- permite la posibilidad de incluir antioxidantes y agentes protectores del principio activo; - permite aportar solución acuosa, isotónica, tamponada y de pH fisiológicamente compatible, no solamente por aporte hídrico de los tejidos inflamados, sino también para ocupar las vías intercelulares y los mecanismos iónicos de la absorción sistémica; - presenta un coeficiente favorable de reparto del principio activo, entre su fase oleosa y la capa fosfolipídica de la membrana celular.
La invención se basa en la consideración de que en el caso de las inflamaciones localizadas en órganos y tejidos accesibles desde el exterior, se posibilita un tratamiento vectorizado al órgano diana, para eliminar la acción sistémica no deseada y, por tanto, reducir los efectos adversos a niveles no-significativos.
Dado que los mecanismos de los procesos de inflamación se producen en el interior de las células, es importante que el fármaco esté formulado y vehiculado de tal manera que quede dirigido a su punto de destino estimulando y permitiendo el ingreso por endo y pinocitosis en la célula diana. El tamaño reducido de las nanogoticulas que contienen la Budesonida y/o el Ibuprofeno, menor de 10 nm facilita la pinocitosis frente a las icrogotículas, cuyo tamaño oscila sobre los 100 nm. Así, considerando que el diámetro medio del conjunto de las células endoteliales es de 10 mieras, lo cual implica que un neutrófilo o un monocito/macrófago (que posee un diámetro 100 veces mayor que el de una nanogotícula y 10 veces mayor que el de una microgotícula) presente posibilidades de pinocitósis sustancialmente mayores que en el primer caso. Por otro lado, estas posibilidades aumentan no sólo en razón de su tamaño, sino también por la mayor probabilidad estadística de contacto por la superior dispersión.
La interacción del eutómero del principio activo antiinflamatorio, quiral y sustancialmente hidroinsoluble, y su presentación en las goticulas oleosas de la nanoemulsión, según la invención produce un índice terapéutico sustancial y sorprendentemente menor que el que cabría esperar a partir de los efectos sobre los índices terapéuticos que se producen convencionalmente al microemulsionarse las formas racémicas, los eutómeros o los distómeros de los mismos principios activos antiinflamatorios.
Así, en las nanoemulsiones de la presente invención, el cociente entre la Dosis Tóxica 50 (=LD 50) y la Dosis Eficaz 50, o índice Terapéutico del eutómero del principio activo antiinflamatorio, quiral y sustancialmente hidroinsoluble, es sustancial y sorprendentemente menor que los correspondientes cocientes o índices terapéuticos de los racémicos, eutómeros y/o de los distómeros de los mismos principios activos antiinflamatorios en forma de microemulsión.
De ello, se duduce que se produce una interacción entre las ventajas de determinados eutómeros y su incorporación en nanogotículas .
Otra ventaja de las nanoemulsiones seegún la presente invención es que se mantienen estables incluso en condiciones adversas de almacenamiento, sin perder su efecacia terapéutica.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica antiinflamatoria que contiene como principio activo la forma eutomérica de un racémico antiinflamatorio, que presenta una Dosis Tóxica 50 del eutómero igual o menor que 1,2 veces la Dosis Tóxica del distómero y una Dosis Efectiva igual o mayor que 1,8 veces la Dosis Eficaz del distómero, cuya formulación presenta un pH fisiológicamente compatible, preferentemente entre 5 y 7, en forma de nanoemulsión que contiene
3 a 50% en peso de un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable no miscible en agua de carácter apolar y no-iónico que constituye la fase interna de la nanoemulsión;
5 a 45% en peso de un agente surfactante no- iónico farmacéuticamente aceptable;
5 a 30% en peso de un agente co-surfactante no- iónico farmacéuticamente aceptable;
5 a 45% en peso de agua o de una solución tampón farmacéuticamente aceptable;
0,01 a 1,0% en peso de un eutómero de al menos un principio activo antiinflamatorio, quiral y sustancialmente hidroinsoluble; 0 a 6,5% de al menos un excipiente complementario; en la que el principio activo está vehiculado en disolución molecular en el solvente orgánico. El principio activo presente en la formulación es, por tanto, la forma eutomérica de un racémico antiinflamatorio que cumple la siguiente condición:
índice Terapéutico del eutómero 1 < índice Terpéutico del distómero 2,16
Dosis Tóxica 50 definiéndose el índice Terapéutico como Dosis Eficaz 50
El solvente orgánico es preferentemente al menos un ester de un ácido graso saturado de ocho o diez átomos de carbono, y del glicerol, o mezclas de los mismos, que se selecciona preferentemente entre esteres del ácido caprílico u octanoico, esteres del ácido cáprico o decanoico, o mezclas de dichos esteres, tri-capril-caprato de glicerilo.
El agente surfactante está constituido preferentemente por mezclas de al menos un ester de un ácido graso saturado de ocho o diez átomos de carbono y de al menos un alcohol y preferentemente es una mezcla de un éster de ácido caprílico y éster de ácido cáprico con polietilenglicol y glicerol, o por caprilo-capratos de glicerilo y polietilenglicol 8. El agente co-surfactante está constituido preferentemente por al menos un éster de un ácido graso insaturado de 16 a 20 átomos de carbono, y un alcohol, preferentemente al menos un dioleato de glicerilo, o al menos un nonoxinol. El excipiente complementario es preferentemente un antioxidante, preferentemente vitamina E, un mucoadhesivo, ácido láctico o mezclas de los mismos.
El mucoadhesivo es por ejemplo Policarbophil ácido. El excipiente complementario comprende preferentemente 0,3 a 2,5% de Policarbophil ácido y Vitamina E, y 2 a 4% de ácido láctico, referido al peso total de la nanoemulsión .
En base a las formulaciones generales y preferentes anteriormente descritas, se consigue la posibilidad de vehicular los eutómeros de principios activos, como por ejemplo el epímero R de la Budesonida y el epímero S del Ibuprofeno, hidroinsolubles y quirales, así como eutómeros de otros principios activos antiinflamatorios quirales y sustancialmente hidroinsolubles, en una fase oleosa de gotículas menores de 10 nm, presentes en una nanoemulsión, que por su carácter lipófilo, su viscosidad superior a la del plasma, el tamaño y la dispersión de sus nanogotículas, y el carácter apolar no-iónico, presenta una afinidad especial a la cubierta fosfolipídica de las membranas de las células diana para excitar los mecanismos de pinocitósiε, mientras que la fase acuosa de dicha nanoemulsión, al ser compatible en densidad, viscosidad, tonicidad y pH con el plasma sanguíneo, cubre las vías y posibilidades de absorción sistémica que el tejido inflamado permita .
Las nanoemulsiones según la invención son líquidos transparentes de comportamiento newtoniano, presentan un pH biológicamente compatible, preferentemente entre 5 y 7, y constituyen sistemas isotrópicos cuaternarios compuestos por una fase oleosa, una fase acuosa, un surfactante hidrófilo y un cosurfactante lipófilo. Su transparencia se debe a su nanoestructura, consistente fundamentalmente en nanogotículas inferiores a 10 nm suspendidas entre la masa molecular del surfactante y del cosurfactante que se encuentran intimamente mezclados . Los principios activos, como por ejemplo el epímero R de la Budesonida y el epimero S del Ibuprofeno, se encuentran en el interior de las nanogotículas de la fase interna oleosa. Preferentemente, las nanoemulsiones según la invención presentan una viscosidad entre 50 y 80 cPs y una densidad de 1,030 a 1,038.
Para la fase oleosa pueden emplearse por ejemplo mezclas de tricaprilatos y tricapratos de glicerilo, comercializados por la firma GATTEFOSSÉ S.A. ( Saint-Priest , Francia) bajo la denominación LABRAFAC LIPOFILO.
Como surfactantes no-iónicos, pueden emplearse por ejemplo caprilatos y capratos de PEG-8 y glicerilo, comercializados por la firma GATTEFOSSÉ S.A. (Saint-Priest, Francia) bajo la denominación LABRASOL que tienen tendencia hidrófila y un HLB de 14. Otros surfactantes son los de la línea TWEEN ™ como por ejemplo el TWEEN 80.
Como co-surfactantes pueden emplearse productos comercialmente accesibles tales como OLEPAL™ y Lauroglicol. Las nanoemulsiones pueden esterilizarse mediante métodos en sí convencionales, como por ejemplo mediante filtración a través de una membrana de 0,22 mieras.
Para la administración nasal, las formulaciones según la invención comprenden, por ejemplo, aproximadamente 0,2% de budesonida epímero R;
23-27% de solvente orgánico;
22-33% de agente surfactante;
12-25% de agente co-surfactante;
0,05% de Vitamina E; solución tampón hasta 100%.
Para administración ótica, las formulaciones según la invención comprenden, por ejemplo, aproximadamente 0,2% de Budesonida epímero R; o 0,5% de Ibuprofeno epimero S; 38-45% de solvente orgánico; 20% de agente surfactante; 20% de agente co-surfactante; 0,05% de Vitamina E; solución tampón hasta 100%.
Para administración tópica en la piel, las formulaciones de la invención comprenden, por ejemplo, aproximadamente 0,02-0,6% de Budesonida epímero R; o
0,5% de Ibuprofeno epímero S;
3,0-32% de solvente orgánico;
26-42% de agente surfactante;
14-16% de agente co-surfactante; 0,05% de Vitamina E;
2,0% de ácido láctico; solución tampón hasta 100%.
Para administración como colirio, las formulaciones según la invención comprenden, por ejemplo, aproximadamente
0,075% de Budesonida epímero R;
18-27% de solvente orgánico;
20-30% de agente surfactante; 19-26% de agente co-surfactante;
1% de policarbofil ácido;
0,05% de Vitamina E; solución tampón hasta 100%;
Para administración como enema, las formulaciones de la invención comprenden, por ejemplo, aproximadamente
0,002% de Budesonida epímero R; 4-26% de solvente orgánico; 30-40% de agente surfactante; 14-21% de agente co-surfactante;
0,3% de policarbofil ácido;
0,05% de Vitamina E; solución tampón hasta 100%. Los porcentajes de los diversos componentes de las formulaciones anteriormente descritas lógicamente pueden variar en función de la aplicación específica que se desea realizar .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A continuación, se describirá la invención en base a varios ejemplos .
EJEMPLO 1: Se preparan diversas nanoemulsiones en un equipo de material inoxidable, en sí convencional, compuesto por un primer y un segundo reactor, conectados entre sí y provistos respectivamente de
- un agitador de áncora lento (50-80 rpm) un serpentín de calaefacción-refrigeración
- una protección del eje del agitador mediante un tubo concéntrico exterior para evitar la formación de un cono de arrastre por la agitación
- un sistema de carga y descarga de líquidos mediante bombeo en circuito cerrado. estando dotado el primer reactor además de una toma de vacío y control de vacio para desgasificar líquidos.
En la preparación de las nanoemulsiones, se siguió el siguiente proceso en sí convencional:
1.- Se introduce el 80% del surfactante en el primer reactor y se calienta a 30°C. 2.- Se introduce en el primer reactor, una disolución del antioxidante en el 20% restante del cosurfactante .
3.- Se añade la fase oleosa al primer reactor y se mantiene la mezcla resultante en agitación lenta y a una temperatura de 30°C hasta solución total, evitándose, en caso necesario, la formación de espuma utilizando vacío. 4.- Se repite la misma operación con el cosurfactante .
5.- En el segundo reactor, se prepara y contorla la fase acuosa tamponada con los excipientes hidrosolubles incorporados .
6.- Manteniendo la agitación y termostando la solución contenida en el primer reactor a 30°C, se introduce un vastago sonicador de ultrasonidos de alta potencia, hasta una profundidad de 20 cm.
7.- Se conecta la sonicación y se refrigera para mantener la temperatura de 30°C en el primer reactor. 8.- Se añade, mediante bombeo y tubo dirigido, la solución tampón sobre el vastago sonicador sumergido, mantendiéndose la agitación.
9.- Cuando el líquido en el reactor se presenta totalmente transparente, se considera terminada la preparación de la nanoemulsión y se aplica vacío para desgasificar y eliminar espuma. 10.- Para la toma de muestras para control de calidad, se deja en reposo la nanoemulsión durante 18-20 horas .
EJEMPLO 2: Siguiéndose el proceso del ejemplo 1, se preparó una nanoemulsión para aplicación como loción dérmica de las siguientes características:
Budesonida Epímero R 0,025%
Tricapril-caprato de glicerilo
(Labrafac Lipófilo) 5,000% alfa-Tocoferol 0,050%
Capril-caprato de glicerilo y de PEG-8
(Labrasol) 39,210%
Oleato de PEG-300
(Olepal) 16,710% Tampón fosfato pH 5 , 3 39,925% pH 5,2 (+ 0,2)
Viscosidad 60,3 cPs (+ 1%)
EJEMPLO 3: Siguiéndose el proceso del ejemplo 1, se preparó una nanoemulsión para aplicación como loción dérmica de las siguientes características:
Ibuprofen Epímero S 0,500% Tricapril-caprato de glicerilo
(Labrafac Lipófilo) 5,000% alfa-Tocoferol 0,050% Capril-caprato de glicerilo y de PEG-8
(Labrasol) 39,290% Oleato de PEG-300
(Olepal) 15,710% Tampón fosfato pH 5,3 39,450% pH 5,2 (± 0,2)
Viscosidad 60,3 cPs (+ 1%)
EJEMPLO 4: Siguiéndose el proceso del ejemplo 1, se preparó una nanoemulsión para aplicación para nebulización nasal de las siguientes características:
Budesonida Epímero R 0,20% Tricapril-caprato de glicerilo
(Labrafac Lipófilo) 25,00% alfa-Tocoferol 0,05%
Capril-caprato de glicerilo y de PEG-8
(Labrasol) 25,00% Oleato de PEG-300
(Olepal) 22,00% Tampón fosfato pH 5,3 27,75%
PH 5,2 (+ 0,2)
EJEMPLO 5: Siguiéndose el proceso del ejemplo 1, se preparó una nanoemulsión para aplicación como gotas óticas de las siguientes características: Budesonida Epimero R 0,20% Tricapril-caprato de glicerilo
(Labrafac Lipófilo) 40,00% alfa-Tocoferol 0,05% Capril-caprato de glicerilo y de PEG-8
(Labrasol) 20,00% Oleato de PEG-300
(Olepal) 20,00%
Tampón fosfato pH 5,3 19,75% pH 5,2 (± 0,2)
EJEMPLO 6: Siguiéndose el proceso del ejemplo 1, se preparó una nanoemulsión para aplicación como gotas óticas de las siguientes características: Ibuprofeno Epímero S 0,50%
Tricapril-caprato de glicerilo
(Labrafac Lipófilo) 42,00% alfa-Tocoferol 0,05%
Capril-caprato de glicerilo y de PEG-8 (Labrasol) 20,00%
Oleato de PEG-300
(Olepal) 20,00%
Tampón fosfato pH 5,3 17,45% pH 5,2 (± 0,2)
EJEMPLO 7: Siguiéndose el proceso del ejemplo 1, se preparó una nanoemulsión para aplicación como colirio de las siguientes características:
Budesonida Epimero R 0,075% Tricapril-caprato de glicerilo
(Labrafac Lipófilo) 26,00% alfa-Tocoferol 0,050%
Capril-caprato de glicerilo y de PEG-8
(Labrasol) 22,000% Oleato de PEG-300 (Olepal) 20,000%
Policarbophil ácido 1,000%
Tampón fosfato pH 5,3 31,875% pH 7,4 ( + 0,4)
EJEMPLO 8: Siguiéndose el proceso del ejemplo 1, se preparó una nanoemulsión para aplicación como enema de las siguientes características :
Budesonida Epímero R 0,002% Tricapril-caprato de glicerilo
(Labrafac Lipófilo) 5,000% alfa-Tocoferol 0,050% Capril-caprato de glicerilo y de PEG-8
(Labrasol) 39,290% Oleato de PEG-300
(Olepal) 15,710%
Policarbophil ácido 0,300%
Tampón fosfato pH 5,3 39,648% pH 5,2 (± 0,2) Viscosidad 60,3 cPs (± 1%)
EJEMPLO 9: Siguiéndose el proceso del ejemplo 1, se preparó una nanoemulsión para aplicación como loción dérmica de las siguientes características: Budesonida Epímero R 0,025% Tricapril-caprato de glicerilo
(Labrafac Lipófilo) 10,000% alfa-Tocoferol 0,050%
Tween 80 20,000% Oleato de PEG-300
(Olepal) 40,000%
Lauroglicol 20,000%
Tampón fosfato pH 5,3 9,925% pH 5,2 (+ 0,2) Viscosidad 60,3 cPs (+ 1%) EJEMPLO 10: Siguiéndose el proceso del ejemplo 1, se preparó una nanoemulsión para aplicación como enema de las siguientes características : Budesonida Epímero R 0,002% Tricapril-caprato de glicerilo
(Labrafac Lipófilo) 10,000% alfa-Tocoferol 0,050%
T een 80 20,000% Oleato de PEG-300
(Olepal) 40,000%
Laurogliol 20,000%
Tampón fosfato pH 5,3 9,948% pH 5,2 (+ 0,2) Viscosidad 60,2 cPs (+ 1%)
EJEMPLO 11: Se analizó el tamaño medio de las gotículas de las fases oleosas internas, así como el reparto de frecuencias de los tamaños de las nanoemulsiones de los ejemplos 2-10, produciéndose los resultados reflejados en la tabla siguiente:
Tabla I % de las gotículas tamaño 100% < 5,4 nm 99,8% < 4,9 nm
96,3% < 4,5 nm
75.7 < 4,1 nm
52.8 < 3,8 nm 22,6 < 3,5 nm 12,0 < 3,0 nm
EJEMPLO 12: Se sometieron muestras de las nanoemulsiones de los ejemplos 2-10 a las siguientes pruebas de stress:
- calentamiento a 120°C durante 0,5 horas; - mantenimiento a 45°C durante 45 días; - mantenimiento durante 45 días a temperatura ambiente en exposición directa al aire y a la luz;
- centrifugación a 16.000 g durante 5 horas;
- treinta ciclos de congelación/descongelación. Después de analizarse las muestras sometidas a los ensayos anteriormente descritos, pudo observarse que ninguna de ellas sufrió degradación o alteraciones en sus características físico-químicas o galénicas. Tampoco los principios activos disueltos en la fase oleosa sufrieron variaciones cualitativas o cuantitativas.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Formulación farmacéutica antiinflamatoria que contiene un principio activo antiinflamatorio y que presenta un pH fisiológicamente compatible caracterizada porque es una nanoemulsión que contiene
3 a 50% en peso de un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable no miscible en agua de carácter apolar y no-iónico que constituye la fase interna de la nanoemulsión; 5 a 45% en peso de un agente surfactante no- iónico farmacéuticamente aceptable;
5 a 30% en peso de un agente co-surfactante no- iónico farmacéuticamente aceptable;
5 a 45% en peso de agua o de una solución tampón farmacéuticamente aceptable;
0,01 a 1,0% en peso de un eutómero de al menos un principio activo, quiral y sustancialmente hidroinsoluble, que presenta un índice Terapéutico igual o menor que 1/2,16 del índice Terapéutico de su distómero correspondiente; 0 a 6,5% de al menos un excipiente complementario; en la que el principio activo está vehiculado en disolución molecular en el solvente orgánico.
2. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque el solvente orgánico es al menos un ester de un ácido graso saturado de ocho a diez átomos de carbono, y del glicerol, o mezclas de los mismos.
3. Formulación según la reivindicación 2, caracterizada porque el solvente orgánico es un ester de ácido caprílico, un ester de ácido cáprico, o mezclas de dichos esteres .
4. Formulación según la reivindicación 2, caracterizado porque el solvente orgánico es tri-capril- caprato de glicerilo.
5. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque el agente surfactante está constituido por mezclas de al menos un ester de un ácido graso saturado de ocho o diez átomos de carbono y de al menos un alcohol.
6. Formulación según la reivindicación 5, caracterizada porque el agente surfactante es una mezcla de un éster de ácido caprílico y éster de ácido cáprico con polietilenglicol y glicerol.
7. Formulación según la reivindicación 6, caracterizada porque el agente surfactante está compuesto por caprilo-capratos de glicerilo y polietilenglicol 8.
8. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque el agente co-surfactante está constituido por al menos un éster de un ácido graso insaturado de 16 a 20 átomos de carbono, y un alcohol.
9. Formulación según la reivindicación 8, caracterizada porque el agente co-surfactante es al menos un dioleato de glicerilo.
10. Formulación según la reivindicación 8, caracterizada porque el agente co-surfactante es al menos un nonoxinol .
11. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque el excipiente complementario es un antioxidante, un mucoadhesivo, ácido láctico o mezclas de los mismos .
12. Formulación según la reivindicación 11, caracterizada porque el antioxidante es vitamina E.
13. Formulación según la reivindicación 11, caracterizada porque el mucoadhesivo es Policarbophil ácido.
14. Formulación según la reivindicación 11, caracterizada porque el excipiente complementario comprende 0,3 a 2,5% de Policarbofil ácido y Vitamina E, y 2 a 4% de ácido láctico, referido todo al peso total de la nanoemulsión
15. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el principio activo se selecciona entre el epímero R de Budesonida o el epímero S de Ibuprofeno.
16. Formulación según la reivindicación 1 para administración nasal, caracterizada porque comprende 0,2% de budesonida epimero R;
23-37% de solvente orgánico;
22-33% de agente surfactante;
12-25% de agente co-surfactante;
0,05% de Vitamina E; solución tampón hasta 100%
17. Formulación según la reivindicación 1 para administración ótica, caracterizada porque comprende
0,2% de Budesonida epímero R; o 0,5% de Ibuprofeno epímero S;
38-45% de solvente orgánico;
20% de agente surfactante;
20% de agente co-surfactante;
0,05% de Vitamina E; solución tampón hasta 100%.
18. Formulación según la reivindicación 1 para administración tópica, caracterizada porque comprende
0,02-0,6% de Budesonida epímero R; o 0,5% de Ibuprofeno epímero S;
3-32% de solvente orgánico; 26-42% de agente surfactante; 14-65% de agente co-surfactante; 0,05% de Vitamina E; 2,0% de ácido láctico; solución tampón hasta 100%.
19. Formulación según la reivindicación 1 para administración como colirio, caracterizada porque comprende 0,075% de Budesonida epímero R;
18-27% de solvente orgánico;
20-30% de agente surfactante;
19-26% de agente co-surfactante;
1% de policarbofil ácido; 0,05% de Vitamina E; solución tampón hasta 100%;
20. Formulación según la reivindicación 1 para administración como enema, caracterizada porque comprende 0,002% de Budesonida epímero R;
5-26% de solvente orgánico;
30-40% de agente surfactante;
14-65% de agente co-surfactante;
0,3% de policarbofil ácido; 0,05% de Vitamina E; solución tampón hasta 100%.
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