WO1999015502A1

WO1999015502A1 - Compounds having [2.2.1]bicyclo skeleton

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Publication number: WO1999015502A1
Application number: PCT/JP1998/003991
Authority: WO
Inventors: Tsunetoshi Honma
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1997-09-19
Filing date: 1998-09-07
Publication date: 1999-04-01
Anticipated expiration: 2000-03-19
Also published as: AU8998298A; EP1016660A4; US6225336B1; TW550240B; DE69819350D1; EP1016660A1; ATE253047T1; DE69819350T2; EP1016660B1

Description

明細書

[ 2. 2. 1 ] ビシクロ骨格を有する化合物技術分野

本発明は、 [ 2. 2. 1 ] ビシクロ骨格を有する化合物、およびそれを含有するトロンボキサン A ₂およびプロスタグランジン D ₂拮抗性医薬組成物に関する。背景技術

本発明に係る [ 2. 2. 1 ] ビシクロ骨格を有する化合物に類似する化合物は特公平 3— 5 3 2 9 5号公報に開示されている。この公報では、化合物の用途としてトロンボキサン A₂ (TXA₂) 拮抗剤が記載されている。 TXA₂は、その作用として血小板凝集作用、血栓形成作用などがあるため、 TXA₂に拮抗する TXA₂拮抗剤は抗血栓剤あるいは心筋梗塞や喘息などの治療剤として有用であると考えられている。

また、本発明に係る [ 2. 2. 1 ] ビシクロ骨格を有する化合物に類似する上記とは別の化合物は WO 9 7 / 0 0 8 5 3公報に開示されている。この公報では、化合物の用途としてプロスタグランジン D ₂ (P GD ) 拮抗剤が記載されている。 P GD ₂は肥満細胞から遊離されるプロスタノィドの中で最も主要なものであり、免疫学的あるいは非免疫学的刺激により活性化されたシクロォキシゲナーゼ (cyclooxygenase) により、ァラキドン酸 (arachidonic acid) 力ら P G G ₂、 P GH₂を経て産生される。 P GD ₂は種々の強力な生理的、病的作用を引き起こす。例えば、強い気管支平滑筋の収縮を引き起こすことで気管支喘息の病態を形づくり、さらには全身性アレルギー状態においては末梢血管を拡張させることでアナフィラキシーショックの原因となる。よって、 P GD ₂拮抗剤は、 P GD ₂の生産過多に起因する種々の症状、詳しくは肥満細胞機能不全が関与する疾患、例えば全身性肥満細胞症及び全身性肥満細胞活性化障害の治療剤として、さらには気管支収縮抑制剤、坊喘息剤、アレルギー性鼻炎治療剤、アレルギー性結膜炎治療剤、蓴麻疹治療剤、アトピー性皮膚炎治療剤、食飼アレルギー治療剤、虚血再灌流傷害治療薬、脳血管傷害治療剤、抗炎症剤として有用である。

上記のように、 TXA₂拮抗剤と P GD₂拮抗剤とはその作用点、機序が異なると共に適応も異なり、全く異なる性質を有している。

他方、 TX A ₂拮抗作用と P GD ₂拮抗作用の両者を併せ持つ化合物があれば、 TXA₂あるいは P GD₂に起因するあらゆる疾患に対して有効な治療薬となり得る。例えば、気管支喘息においては TXA₂は強力な気管支収縮および気道過敏性亢進作用を示し、また最近の知見であるが P GD₂は好酸球の浸潤作用を示すことが判明している。これらのことから、 TX A₂および P GD ₂は喘息の発症および病態進展の原因物質であると考えられており、両者に対して拮抗作用を有する化合物は従来の各々の受容体拮抗物質と比較して、より強力な抗喘息治療剤として有用となる可能性が考えられる。また、アレルギー性鼻炎において、 T XA₂や P GD ₂は血管透過性亢進作用による鼻粘膜の浮腫を引き起こし、さらに P GD ₂は容積血管の拡張作用により鼻閉を誘導することができると考えられ、両拮抗作用を有する医薬品の開発が期待される。

このように、両拮抗作用を併せ持つ化合物の適用範囲は非常に広いものとなり、従来では認められていない新たに優れた治療効果が期待される。発明の開示

本発明者らは、 P 00₂受容体に特異的な P GD₂受容体拮抗剤（遮断薬）を開発するために鋭意研究した結果、新たな化合物を見出し、それが？ 00₂受容体拮抗剤としてのみならず、 TXA₂受容体拮抗作用をも有しており、かつ安全性の高い化合物であることを見い出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は式（ I ) ：

[式中、 Rは置換されていてもよい単環または縮合へテロ環であり（ただし、 R は置換されていてもよいジベンゾフリル基でない）、

Xは水素またはアルキルであり、そして

二重結合は E配置または Z配置を表わす〗

で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物、およびそれを含有する T X A ₂および P G D ₂拮抗性医薬組成物、好ましくは喘息または鼻閉治療用医薬組成物に関する。発明を実施するための最良の形態

上記式中、 Rの定義：「置換されていてもよい単環または縮合へテロ環」とは、酸素原子，硫黄原子および/または窒素原子を環内に 1個以上含む 5 〜 7員の環、またはそれらが 1個以上の炭素環もしくは他のへテロ環と縮合している環、であつて、置換可能な任意の位置に結合手を有する、置換基が結合していてもよい環を意味する。ただし、 Rには置換されていてもよいジベンゾフリル基は含まれない。

「炭素環もしくは他のへテロ環」とは、酸素原子、硫黄原子および/または窒素原子を環内に 1個以上含んでいてもよい 5 〜 7員の環、またはそれらが 2以上縮合している環を意味する。

「単環または縮合へテロ環」には、例えば、ピロリジニル（例えば、 2 _ピロリジニル）、ピロリル（例えば、 2 —ピロリル、 3 —ピロリル）、ピペリジル（例えば、 3—ピペリジル、 4ーピペリジル）、ピリジル（例えば、 3—ピリジル、 4 一ピリジル）、ピラゾリル（例えば、 3 _ピラゾリル）、イミダゾリル（例えば、 2 —イミダゾリル、 3—イミダゾリル）、ピペラジニル（例えば、 2 —ピぺラジニル）、ピリミジニル（例えば、 4 一ピリミジニル）、ビラジニル（例えば、 2—ピラジニル）、インドリル（例えば、 2 —インドリル、 3 —インドリル）、カルバゾリル（例えば、 3—力ルバゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、 2 一べンゾイミダゾリル）、インダゾリル（例えば、 3—インダゾリル）、キノリル（例えば、 8—キノリル）、イソキノリル（例えば、 3—イソキノリル）、テトラヒドロフリル（例えば、 3—テトラヒドロフリル）、フリル（例えば、 2― フリル、 3—フリル）、ベンゾフリル（例えば、 2—べンゾフリル、 3—ベンゾフリル）、テトラヒドロチェニル（例えば、 2—テトラヒドロチェニル、 3—テ卜ラヒドロチェニル）、チェニル（例えば、 2 —チェニル、 3 —チェニル）、ベンゾチェニル（例えば、ベンゾ [ b ] チォフェン一 2—ィル、ベンゾ [ b ] チォフェン一 3—ィル）、ジベンゾチェ二ル（例えば、 2—ジベンゾチェ二ル、 3— ジベンゾチェ二ル）、テトラヒドロジベンゾチェ二ル（例えば、 1 , 2 , 3 , 4—テ卜ラヒドロジベンゾチェニル）、ナフトチェニル（例えば、ナフト [ 2 , 3— b ] チェニル、ナフト [ 1 , 2— b ] チェニル）、ォキサゾリル（例えば、 2—ォキサゾリル）、イソォキサゾリル（例えば、 4—イソォキサゾリル）、チアゾリル（例えば、 2 —チアゾリル、 4 一チアゾリル）、イソチアゾリル（例えば、 3 —イソチアゾリル、 4—イソチアゾリル）等が挙げられる。

「単環または縮合へテロ環」として好ましいのは、芳香族性を示す単環または縮合へテロ環であり、ピロリル（例えば、 2 —ピロリル、 3 —ピロリル）、ピリジル（例えば、 3—ピリジル、 4 一ピリジル）、ピラゾリル（例えば、 3—ビラゾリル）、イミダゾリル（例えば、 2 _イミダゾリル、 3—イミダゾリル）、ピリミジニル（例えば、 4 —ピリミジニル）、ビラジニル（例えば、 2 —ピラジ二ル）、インドリル（例えば、 2 —インドリル、 3 —インドリル）、カルバゾリル (例えば、 3 —力ルバゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、 2 —ベンゾイミダゾリル）、インダゾリル（例えば、 3—インダゾリル）、キノリル（例えば、 8—キノリル）、イソキノリル（例えば、 3 —イソキノリル）、フリル（例えば、 2 —フリル、 3 —フリル）、ベンゾフリル（例えば、 2—べンゾフリル、 3—べンゾフリル）、チェニル（例えば、 2—チェニル、 3—チェニル）、ベンゾチェニル（例えば、ベンゾ [b] チォフェン一 2—ィル、ベンゾ [b] チォフェン— 3—ィル）、ジベンゾチェ二ル（例えば、 2 —ジベンゾチェ二ル、 3—ジベンゾチェニル）、テトラヒドロジベンゾチェ二ル（例えば、 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロジベンゾチェ二ル）、ナフトチェニル（例えば、ナフト [ 2, 3— b] チェニル、ナフト [ 1 , 2— b] チェニル）、ォキサゾリル（例えば、 2—ォキサゾリル）、イソォキサゾリル（例えば、 4—イソォキサゾリル）、チアゾリル（例えば、 2 —チアゾリル、 4一チアゾリル）、イソチアゾリル（例えば、 3—イソチアゾリル、 4一イソチアゾリル）等が挙げられる。

一つの態様として、本発明は式（ I ) 中、 Rがへテロ原子として硫黄原子のみを含有する置換されていてもよい単環または縮 S合へテロ環である化合物を包含す

η 「- る。

「ヘテロ原子として硫黄原子のみを含有する置換されていてもよい単環または縮合へテロ環」には、置換されていてもよい以下に示される基が包含される：

「置換されていてもよい単環または縮合へテロ環」における置換基としては、アルキル、アルケニル、ァシル、アルコキシ、アルキルチオ、ァシルォキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、または置換もしくは非置換のァミノから選ばれる基が挙げられる。環上におけるそれらの置換基は置換可能な任意の 1〜 3個の位置にて置換することができる。

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組みあわせて用いられる「アルキル」なる用語は、直鎖状もしくは分枝状の C 1 〜 C 8のアルキルまたは C 3〜C 8の環状アルキルを意味し、例えば、メチル、ェチル、 n —プロピル、 i _プロピル、 n —プチル、 i —プチル、 t e r t —ブチル、 n —ペンチル、 i 一ペンチル、 n 一へキシル、 n—へプチル、 n—ォクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル等が挙げられる。

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組みあわせて用いられる「ァルケニル」なる用語は、 1個またはそれ以上の二重結合を有する、直鎖状もしくは分枝鎖状の C 2 ~ C 8のアルケニルまたは C 3 ~ C 8の環状アルケニルを意味し、例えば、ビエル、 1 一プロべニル、 2—プロぺニル、 i 一プロぺニル、 2—シクロブテン — 1—ィル、 2 —シクロペンテン一 1—ィル、 3—シクロペンテン一 1 一ィル、 2—シクロへキセン一 1 ーィル等が挙げられる。

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組みあわせて用いられる「ァシル」なる用語は、アルキルカルボニルまたはアルケニルカルボニルを意味し、例えば、ァセチル、プロピオニル、プチリル、イソプチリル、ノレリル、イソバレリル、ビバロイル、ァクリロイル、メタァクリロイル等が挙げられる。

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組みあわせて用いられる「アルコキシ」なる用語は、アルキルォキシを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、 n —プロポキシ、 i _プロボキシ、 n —ブトキシ等が挙げられる。

「アルキルチオ」の例としては、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ等が挙げられる。「ァシルォキシ」の例としては、ァセチルォキシ、プロピオニルォキシ、プチリルォキシ、イソプチリルォキシ、バレリルォキシ、イソバレリルォキシ、ビバロイルォキシ、へキサノィルォキシ、ァクリロイルォキシ、メタァクリロイルォキシ等が挙げられる。

「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。

「置換もしくは非置換のァミノ」とは、置換されていてもよいアミノを意味し、置換基としては、「アルキル」、「ァルケニル」、「ァシル」、「アルコキシ力ルポニル」、または「アルキルスルホニル」が挙げられる。「アルコキシカルボニル」の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 n—プロポキシカルボニル、 i —プロポキシカルボニル、 n—ブトキシカルボニル、 t —ブトキシカルボニル等が挙げられる。「アルキルスルホニル」の例としては、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、 n—プロピルスルホニル、 i 一プロピルスルホニル、 n—プチルスルホニル、 t 一プチルスルホニル等が挙げられる。

「置換されていてもよい単環または縮合へテロ環」として好ましいのは、非置換、またはヒドロキシもしくはハロゲンで置換されてた単環もしくは縮合へテロ環であって、芳香属性を示し、ヘテロ原子として硫黄原子のみを含有する単環または縮合へテロ環である。

上記式（ I ) 中、好ましい基： Rは、式：

[式中、 Υおよび Ζはそれぞれ独立して水素、ヒドロキシまたはハロゲンである] で示される基である。さらに好ましい基： Rは、式

[式中、 Yおよび Zは上記と同義である]

で示される基である。

本発明化合物は [ 2 . 2 . 1 ] ビシクロ骨格に関して以下の立体異性体が存在し得るが、本発明はこれら個々の立体異性体を包含し、またそれらの任意の混合物をも包含する。即ち、本発明ではビシクロ環に結合する結合手は R配置または S配置のいずれでもよく、その全ての立体異性体（ジァステレオマー、ェピマー、ェナンチォマーなど）、ラセミ体またはそれらの個々の化合物の任意の混合物を包含する：

( 鎖）

( ω鎖）

D..,、、 ( α鎖） ( a ll) ヽ ( ω鎖） ( ω鎖）

これらの化合物の中で、式：

（ α鎖）

( ω鎖）

で示される骨格を有する化合物が好ましい。

さらに、本発明化合物には a鎖に関して Ζ配置および Ε配置が存在し得るが、本発明はいずれかの配置を有する化合物、あるいはその両者の混合物を包含する上記のことから、好ましい本発明化合物は、式（ I ') ：

[式中、 Rは、式：

(式中、 Yおよび Zはそれぞれ独立して水素、ヒドロキシまたはハロゲンである）で示される基であり、

二重結合は E配置または Z配置を表わす]

で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物である本発明化合物のより好ましいものとしては、例えば下記のものを挙げることができる。

(A— 1 ) (5Z)— 7— 1R， 2S, 3S, 4S)— 3—（5—ヒドロキシベンゾ [b] チォフェン一 3—力ルポニルァミノ）ービシクロ [2.2.1] ヘプトー 2—ィル }— 5_ヘプテン酸、 ( A - 2 ) (5Z)一 7— {(1R, 2S, 3S, 4S)— 3—（チォフェン一 3—カルボニルァミノ）ービシクロ [2.2.1] ヘプトー 2—ィル }— 5—ヘプテン酸、

(A— 3 ) (5Z)— 7— i(lR, 2S, 3S, 4S)— 3_ (ベンゾ [b] チォフェン一 7—カルボ二ルァミノ）ービシクロ [2.2.1] ヘプト一 2—ィル } _5—ヘプテン酸、

(A— 4 ) (5Z)— 7— 1R, 2S, 3S, 4S)— 3—（ベンゾ [b] チォフェン一 3—カルボ二ルァミノ）ービシクロ [2.2.1] ヘプトー 2—ィル }一 5—ヘプテン酸、

( A— 5 ) (5Z)— 7_ {(1R, 2S, 3S, 4S)— 3— (5—フルォロベンゾ [b] チォフェン一 3—カルボニルァミノ）—ビシクロ [2.2.1] ヘプトー 2—ィル }_5—ヘプテン酸、 (A _ 6 ) (5Z)— 7_ {(1R, 2S, 3S, 4S)— 3—（6—ヒドロキシベンゾ [b] チォフェン一 3_カルボニルァミノ）ービシクロ [2.2.1] ヘプトー 2—ィル }一 5—ヘプテン酸. (A— 7 ) (5Z)— 7— {(1R, 2S, 3S, 4S)— 3— (7—ヒドロキシベンゾ [b] チォフェン — 3—カルボニルァミノ）ービシクロ [2. 2. 1 ] ヘプトー 2—ィル } — 5—ヘプテン酸 _e 式（ I ) の化合物の塩としては、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩等）、有機塩基（例えば、トロメタミン、トリメチルァミン、トリェチルァミン、

2—アミノブタン、 t一プチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 n—ブチルメチルァミン、シクロへキシルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N—イソプロビルシクロへキシルァミン、フルフリルァミン、ベンジルァミン、メチルベンジルァミン、ジベンジルァミン、 N , N —ジメチルベンジルァミン、 2 _クロ口べンジルァミン、 4 —メトキシベンジルァミン、 1 —ナフチレンメチルァミン、ジフエ二ルペンジルァミン、トリフエニルァミン、 1 一ナフチルァミン、 1 一アミノアントラセン、 2—アミノアントラセン、デヒドロアビエチルァミン、 N —メチルモリホリンもしくはピリジン）との塩、またはアミノ酸塩（例えば、リジン塩もしくはアルギニン塩等）を挙げることができる。

水和物とは、式（ I ) で示される化合物またはその塩の水和物を意味し、例えば、 1水和物、 2水和物を挙げることができる。

本発明化合物の一般的調製法を以下に示す。

RCOOH

[式中、 Rは置換されていてもよい単環または縮合へテロ環（ただし、 Rは置換されていてもよいジベンゾフリル基でない）、 Xは水素またはアルキル、そして二重結合は E配置または Z配置を表わす]

式（ I )で示される化合物はこの反応式に示されるように、一般式（I I ) で示されるアミノ化合物に式（I I I ) で示されるカルボン酸またはその反応性誘導体を反応させることにより製造することができる。

本反応における原料化合物（Π ) 中、 Xがメチルである化合物、即ち 7— ( 3 - アミノービシクロ [2.2. 1] ヘプト— 2 —ィル） —5—ヘプテン酸メチルは、特公平 5— 79060号公報に記載された公知化合物である。その他の原料化合物は当業者であれば、本公報に記載の教示に従って製造することができる。

式（III) で示されるカルボン酸とはチォフェン— 3—力ルボン酸、ベンゾ

[b] チォフェン一 7—カルボン酸、ベンゾ [b] チォフェン— 3—力ルボン酸、 5 —フルォロベンゾ [b] チォフェン一 3—力ルボン酸、 5—ヒドロキシベンゾ [b] チォフェン一 3 —カルボン酸、 6 —ヒドロキシベンゾ [b] チォフェン一 3 —カルボン酸などである。

これらのカルボン酸は、 J. Org. Chem. , 3 108-119 (1938)、 J. Med. Chem. , Vol. 15, No.4, 370-373 (1972)、 J. Heterocycl ic Chem. , 25, 1271-1272 (1988)、 HETER0CYCLES. Vol.20, No. 10, 2035-2037 (1983)、 J. Med. Chem. 38, 3951- 3956 (1995)または J. Chem. Soc. , 2624- 2630 (1957)などに記載の方法に準じて合成できる。

式（III) で示されるカルボン酸の反応性誘導体とは、対応する酸ハロゲン化物 (例えば、塩化物、臭化物、沃化物）、酸無水物（例えば、ぎ酸もしくは酢酸との混合酸無水物）、活性エステル（例えば、スクシンイミドエステル）などを意味し、通常アミノ基のァシル化に使用するァシル化剤を包含する。例えば、酸ハロゲン化物とするときは、ハロゲン化チォニル（例えば、塩化チォニル）、ハロゲン化リン（例えば、三塩化リン、五塩化リン）、ハロゲン化オギザリル（例えば、塩化オギザリル）等と公知の方法（例えば、新実験化学講座 1 4巻 1 7 8 7頁（ 1 9 7 8 ) ； Synthesis 8 5 2 - 8 5 4 (1986) ；新実験化学講座 2 2巻 1 1 5頁（ 1 9 9 2 ) ) に従って反応させればよい。

反応は通常のァミノ基のァシル化反応の条件に従って行えばよく、例えば、酸ハロゲン化物による縮合反応の場合、溶媒としてエーテル系溶媒（例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン）、ベンゼン系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルム）、その他、酢酸ェチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリルなどを使用し、要すれば塩基（例えば、トリェチルァミン、ピリジン、 N、 N—ジメチルァミノピリジン、 N—メチルモルホリンなどの有機塩基、あるいは水酸化ナトリウム、水酸化カリゥム、炭酸カリウムなどの無機塩基）の存在下、冷却下ないし室温あるいは加熱下、好ましくは— 2 0 °Cないし氷冷下あるいは室温ないし反応系の加熱還流温度で、数分ないし数 1 0時間、好ましくは 0 . 5時間ないし 2 4時間、より好ましくは 1時間ないし 1 2時間実施すればよい。また、カルボン酸を反応性誘導体とはせずに、遊離のまま使用する場合には、ァミンとカルボン酸の縮合反応に使用する縮合剤（例えば、ジシクロへキシルカルポジィミド（D C C ) 、 1 —ェチル一 3 — ( 3—メチルァミノプロピル）カルポジイミド、 N , N ' 一カルボニルジイミダゾール）の存在下に反応させる。

式（I I I ) の Rに例えばヒドロキシ基、アミノ基が置換している場合は、常法に従ってァセチル基等で保護して反応させればよい。

他の反応性誘導体あるいは遊離の酸とアミン（I I ) との反応においても、各反応性誘導体あるいは遊離酸の性質に応じて、公知の方法に従い、反応条件を定めればよい。反応生成物は通常の精製法、例えば、溶媒抽出、クロマトグラフィー、再結晶法などにより、精製することができる。

「置換されていてもよい単環または縮合へテロ環」上に置換基を導入する場合は、カルボン酸またはその反応性誘導体（I I I ) とァミン（I I ) との反応前または反応後に、官能基変換を行えばよい。例えば、芳香族性を示す単環または縮合へテロ環である場合は、混酸等を用いてニトロ化を行い、ニトロ基で置換された芳香族へテロ環化合物を得ることができる。さらに、塩酸中、すず等を用いて還元することによって、アミノ基で置換された芳香族へテロ環化合物を得ることができる。さらに、ジァゾ化を行い、アルカリ加水分解を行うことにより、ヒドロキシ基で置換された芳香族へテロ環化合物を得ることができる。また、ジァゾ体にアルコールを反応させることにより、アルコキシ基で置換された芳香族へテロ環化合物を得ることができる。また、サンドマイヤ一反応、すなわち、ジァゾ体に第一銅塩（C u C l ₂、 C u B r ₂等）を反応させることにより、ハロゲンに置換された芳香族へテロ環化合物を得ることができる。また、ハロゲンに置換された芳香族へテロ環化合物は、芳香族へテロ環化合物に直接塩素等を反応することによっても得ることができる。これらの方法を使い分けることにより、ハロゲンを所望の位置に導入することができる。アルキル、アルケニル、ァシルは、無水塩化アルミニウム等とアルキル化剤、アルケニル化剤、ァシル化剤を用いて、フリ —デルクラフツ反応により、直接芳香族へテロ環に導入することができる。

本発明目的化合物（ I ) において、所望により、対応するエステル誘導体とすることもできる。例えば、エステル誘導体はカルボン酸を公知の方法に従いエステル化することにより製造することができる。

本発明の化合物（ I ) を治療に用いるには、通常の経口又は非経口投与用の製剤として製剤化する。本発明の化合物（ I ) を含有する医薬組成物は、経口及び非経口投与のための剤形をとることができる。即ち、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの経口投与製剤、あるいは、静脈注射、筋肉注射、皮下注射などの注射用溶液又は懸濁液、吸入薬、点眼薬、点鼻薬、坐剤、もしくは軟膏剤などの経皮投与用製剤などの非経口製剤とすることもできる。

これらの製剤は当業者既知の適当な担体、賦形剤、溶媒、基剤等を用いて製造することができる。例えば、錠剤の場合、活性成分と補助成分を一緒に圧縮又は成型する。補助成分としては、製剤的に許容される陚形剤、例えば結合剤（例、トウモロコシでん粉）、充填剤（例、ラクトース、微結晶性セルロース）、崩壊剤（例、でん粉グリコール酸ナトリウム）又は滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシゥム）などが用いられる。錠剤は、適宜、コーティングしてもよい。シロップ剤、液剤、懸濁剤などの液体製剤の場合、例えば、懸濁化剤（例、メチルセル口ース）、乳化剤（例、レシチン）、保存剤などを用いる。注射用製剤の場合、溶液、懸濁液又は油性もしくは水性乳濁液の形態のいずれでもよく、これらは懸濁安定剤又は分散剤などを含有していてもよい。吸入剤として使用する場合は吸入器に適応可能な液剤として、点眼剤として使用する場合も液剤又は懸濁化剤として用いる。特に鼻閉症治療のための点鼻薬として用いる場合、通常の製剤化の方法に従って、液剤、懸濁化剤として用いるか、あるいは粉末化剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース、カーボポール）等を加え、粉末剤として鼻孔に加える。あるいは、低沸点の溶媒とともに特殊な容器に充填し、噴射剤として用いることができる。

化合物（ I ) の投与量は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるいは併用される薬物（あるとすれば）などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、経口投与の場合、体重 1 kgあたり、 1 日 0 . 0 1 〜 1 0 0 mg、好ましくは 0 . 0 1〜 1 0 mg、より好ましくは 0 . 0 1 ~ 1 mg、非経口投与の場合、体重 1 kgあたり、 1 曰 0 . 0 0 1〜 1 0 0 mg、好ましくは 0 . 0 0 1 ~ 1 mg、より好ましくは 0 . 0 0 1 ~ 0 . l mgを投与する。これを 1〜 4回に分割して投与すればよい。

以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、これらは単なる例示であり本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例 1

(5 Z) _ 7— { ( 1 R, 2 S, 3S, 4S)— 3—（5—ヒドロキシベンゾ [b] チォフェン一 3 _力ルポニルァミノ）—ビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプト— 2—ィル }一 5—ヘプテン酸（ 1 ) の製造

(第 1工程）

特公平 5— 79060号明細書に記載のァミン化合物（卜 a) (251mg, 1. Ommol) をテトラヒドロフラン（5ml) に溶解し、トリェチルァミン（0.5ml, 3.6mmol) と 5— ァセトキシベンゾ [b] チォフェン一 3—カルボニルクロリド（255mg, 1. Ommol) を加え 1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、トルエン抽出した。有機層を希塩酸、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン：酢酸ェチル 9 ： 1 )で精製し、化合物 U- b) 420mg を得た。収率 89. « 。

これを酢酸ェチル； n—へキサン（ 1 ： 3 ) から再結晶し針状結晶 304rogを得た。収率 64.7¾„ mp 87-88r

[ ]_D ²⁶ +51.8° (c = l.01%, CH₃0H)

元素分析 (C₂₆H₃,N0₅S として）

計算値（％) ： C, 66.50; H, 6.65; N, 2.98; S, 6.83

実測値（％) ： C, 66.46; H, 6.67; N, 3.01； S, 6.95

(第 2工程）

前記で得た化合物（卜 b) (332mg, 0.71mmol ) をメタノール（3ml) に溶解し、 4N -水酸化ナトリウム（0.61ml, 2.5mmol) を加え、 4 C で 2時間攪拌した。反応液を 1N-塩酸（ 2.5ml) で中和、水で希釈し、酢酸ェチル抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去した。残留物を酢酸ェチル； n—へキサン（ 1 : 3 ) から再結晶し、針状結晶として標題化合物（1) 250mg を得た。収率 85.6% 。 mp 140-141.5°C

[a]_D ²⁵ +57.3 ° (c = l.00¾, CH₃0H)

元素分析（C₂₃H₂₇N0₄S として）

計算値（％) ： C, 66.80; H, 6.58; N, 3.39; S, 7.75

実測値（％) ： C, 66.57; H, 6.56; N, 3.28; S, 7.59

Ή NMR σ (CDC1₃), 300MHz ； 1.09(1H, m) , 1.20-1.34 (2H, m), 1.45-1.54 (2H, m), 1.57-1.70 (4H, m) , 1.96-2.32 (7H, m) , 2.61 (1H, s), 3.90(1H, m)， 5.26-5. 46 (2H, m), 6.25(1H, d, J = 7.2Hz), 7.01 (1H, dd, J = 2.4 and 8.7Hz), 7.65(1H, d, 1 = 8.7Hz), 7.79(1H, s), 8.04(1H, d, J = 2.4Hz).

IR(Nujol) ； 3305, 3107, 3066, 2925, 2853, 2710, 2635, 1713, 1626, 1601,

1550 cm— i

実施例 2— 1 7

出発原料としての酸クロリド化合物に別化合物を使用する以外は、実施例 1 と同様にして以下の化合物を製造した。

化^)番号 R 化^)番号 R

化合物 2

Ή NMR σ (CDC1₃), 300MHz； 1.08(1H, m) , 1.20-1.30 (2H, m) , 1.45 - 1.50 (2H, m) t

〇

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(! Ίm 1H, dd, 1 = 2.4 and 9. OHz), 7.81 (1H, d, J = 9. OHz), 7.88(1H, s), 8.20(1H, d, J = 2.4Hz)

IR(CHC1₃)： 3509, 3438, 3366, 3223, 3100, 3031, 3017, 3023, 3017, 3012, 2955, 2876, 1709, 1645, 1606, 1518, 1475, 1329 cm—¹

[a]_D ²⁵+42.3 ° (c = l.01¾, CH₃OH)

化合物 9

Ή NMR δ (CDC1₃), 30匪 z; 1. 15(1H, m) , 1.22-1.34 (2H, m) , 1.33(3H, t, 1=1 .2Hz), 1.49-1.55 (2H, m) , 1.61-1.82(4H, m) , 2.05-2. 14(5H, m) , 2.39 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.59(1H, m) , 3.91 (1H, m) , 4.25 (2H, q, J = 7.2Hz), 5.33-5.48 (2H, m), 6.21 (1H, d, J = 7.2Hz), 7.62(1H, dd, J = l.8 and 8.7Hz), 7.77(1H, d, J =8.7Hz), 7.89(1H, s), 8.22(1H, m)

IR(CHC1₃)： 3436, 3101, 3030, 3023, 3014, 2956, 2876, 1728, 1650, 1608, 1570, 1 515, 1440 cm"¹

[a]_D ²⁵+41.8° (c = l.00¾, CH₃OH)

化合物 1 0

Ή NMR (5 (CD₃OD), 300MHz ; 1.30-1.71 (9H, m) , 2.02-2.22 (7H, m) , 2.55(1H, m) , 3.82(1H, m), 5.41-5.44(2H, m) , 6.88(1H, dd, J = 2.4 and 8.7Hz), 7.60(1H, d, 8.7Hz), 7.63(1H, d, J = 2.4Hz), 8.02(1H, s)

IR(Nujol)： 3307, 1624, 1532 cm"¹

[ ]_D ²³+32.6 ° (c = l.00¾, CH₃0H)

化合物 1 1

Ή NMR δ (CDC1₃), 300MHz; 1. 11 (1H, m) , 1.22-1.31 (2H, m) , 1.45-1.54 (2H, m) , 1.6 0-1.79 (4H, m), 2.03-2.26 (5H, m) , 2.36 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.57(1H, m ), 3.88(1H, m), 4.00 (3H, s), 5.31-5.45(2H, m) , 6.22(1H, d, J = 7.2Hz), 6. 84(1H, d, J = 7.5Hz), 7.34(1 H, dd, J = 7.5 and 8.1Hz), 7.44(1H, d, 8. 1 Hz), 7.79(1H, s) IR(CHCl3)： 3444, 3422, 3065, 3024, 3018, 3015, 2956, 2877, 2841, 2669, 1708, 1 650, 1570, 1542, 1503, 1471 cm"¹

[a]_D ^2, + 91.6° (c = l.00¾, CH₃0H)

化合物 1 2

Ή NMR δ (CDC1₃ / CD₃0D) , 300MHz; 1.16(1H, m) , 1.28-1.31 (2H, m) , 1.46-1.5 3(2H, m), 1.60-1.74 (4H, m) , 2.04-2.22 (5H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.5 7(1H, m), 3.87(1H, m) , 5.32-5.46 (2H, m) , 6.48(1H, d, J = 7.2Hz), 6.84(1H, d, 7.5Hz), 7.23(1H, dd, J = 7.5 and 8. 1Hz), 7.37(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.7 9(1H, s)

[a]_D ⁿ+44.1° (c = l.00%, CH₃OH)

化合物 1 3

Ή NMR δ (CDC1₃), 300MHz; 1.14(1H, m), 1.26-1.34 (2H, m)， 1.46-1.53 (2H, m) , 1.60-1.79 (4H, m), 2.03-2.25 (5H, m) , 2.36 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.41 (3H, s),

2.57(1H, m), 3.88(1H, m) , 5.31-5.46(2H, m) , 6.25(1H, d, J = 7.2Hz), 7.23 (1H, d, 1 = 7.5Hz), 7.40(1H, dd, J = 7.5 and 7.8Hz), 7.69(1H, d， J = 7.8Hz),

7.78(1H, s)

IR(CHC1₃)： 3443, 3422, 3030, 3010, 2955, 2877, 1756, 1708, 1650, 1564, 1540, 1504 cm

[a]_D ²² + 85.6 ° (c = l.00¾, CH₃OH)

化合物 1 4

Ή NMR δ (CDC 1₃), 300MHz; 1.11 (1H, m) , 1.23-1.32 (2H, m) , 1.42-1.59 (2H, m) , 1.60-1.82 (3H, m), 2.04-2.31 (6H, m) , 2.37 (2H, t, ] = 7.2Hz), 2.56(1H, m) ,

3.93(1H, m), 4.01 (3H, s)， 5.30-5.45 (2H, m) , 6.74(1H, m) , 7.13(1H, s), 7.70(1H, d, J= 2.1Hz), 8.26(1H, d, J = 7.2Hz), 8.35(1H, d， J = 0.6Hz) IR(CHC1₃)： 3397, 3026, 3015, 2955, 2877, 2654, 1709, 1642, 1623, 1538, 1475, 1459 cm—¹ zz

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[α] ₀ ²⁶Ι44.3° (c = l.01¾, CH₃0H)

実施例 1 8

(5Z)— 7— {(IS, 2R, 3R, 4R)— 3—（5—ヒドロキシベンゾ [b] チォフェン _3_力ルポニルァミノ）ービシクロ [2.2.1] ヘプトー 2—ィル }一 5—ヘプテン酸（ 1 8 ) の製造

アミン化合物として別化合物を使用する以外は、実施例 1 に記載の方法に従つて化合物 1 8を製造した。

化合物 1 8

Ή NMR σ (CDC1₃), 300MHz； 1.09(1H, m) , 1.20-1.34 (2H, m) , 1.45-1.54 (2H, m), 1.57-1.70 (4H, m) , 1.96-2.32 (7H, m) , 2.61 (1H, s), 3.90(1H， m) , 5.26-5. 46 (2H, m), 6.19(1H, d, J = 6.9Hz), 7.02(1H, dd， J = 2.4 and 8.7Hz), 7.67(1H, d, J = 8.7Hz), 7.79(1H, s), 8.04(1H, d, J = 2.4Hz).

IR(Nujol) ； 3306, 3105, 3060, 2925, 2853, 2710, 2635, 1713, 1627, 1601,

1550 cm"¹

[a]_D ²⁵-57.3 ° (c = l.01¾, CH₃0H) m 141-142.5°C

上記実施例で得た化合物につき、以下の試験例に示す方法によってインピボぉよびインピトロ活性を試験した。

試験例 1

P GD ₂受容体の結合実験

( 1 ) ヒト血小板膜画分の調製

健常人（成人男性及び女性）の静脈より 3. 8 %クェン酸ナトリウムの入ったプラスチック製シリンジにて採血した血液をプラスチック製試験管に入れ、軽く転倒混和した後、室温で、 1800 rpm、 1 0分間遠心分離し、上清の多血小板血漿 [PRP (Platelet rich plasma)] を採取した。この PRPをさらに室温、 2300 rpm、 2 2 分間の遠心分離に付し、血小板を得た。得られた血小板は homogenizer (Ultra - Turrax) を用いてホモジナイズした後、 4で、 20000 rpm、 1 0分間遠心分離を 3 回行い、血小板膜画分を得た。膜画分は蛋白定量後、 2 mg/ml とし、結合実験に供するまで— 8 0°Cで冷凍保存した。

( 2 ) ? 00₂受容体の結合実験

結合反応液（ 5 0 m M Tris/H C l， p H 7. 4 , 5 m M M g C l₂) 0. 2 ml に、ヒト血小板膜画分（ 0. 1 mg)及び 5 n M [³H] P GD₂ ( 1 1 5 C i/mmol) を加え、 4°Cで 9 0分間反応させた。反応後ガラス繊維濾紙を用いて濾過し、冷生理食塩水で数回洗浄し、濾紙に残った放射活性を測定した。全結合量から非特異的結合量（ 1 0 M P GD ₂存在下で、同様にして求めた放射活性量）を差し引くことで、特異的結合量を算出した。各化合物の結合阻害活性は、化合物非存在下での結合量を 1 0 0 %とし、各化合物存在下での結合量（％) を求めて置換曲線を作成することにより、 5 0 %抑制濃度（ I C ₅₀値）を算出した。結果を以下に示す。化合物番号結合阻害活性 IC^ ( β Μ)

0.0096

2 0.0310

3 0.0870

4 0.0082

5 0.0570

6 0.1800

1 8 0.0055 試験例 2 ヒト血小板を使った P GD ₂受容体の拮抗活性

あらかじめ 1 / 9量のクェン酸ーデキストロース液を添加したシリンジで健常人から末梢血を採取し、 1 8 0 gで 1 0分間遠心した後、上清（P R P ： platelet rich plasma) を採取する。得られた P R Pを洗浄バッファーで 3回遠心洗浄した後、血小板数をミクロセルカウン夕一でカウン卜する。最終濃度 5 X 1 0⁸個/ ml となるように調製した血小板浮遊液を 3 7 °Cに加温後、 3—イソプチルー 1 一メチルキサンチン（0. 5 mM) で 5分間前処置し、種々の濃度に希釈した化合物を添加し、その 1 0分後に 0. 1 μ M の P GD₂を添加して反応を惹起した。 2 分後に塩酸を加えて反応を停止し、超音波ホモジナイザーにて血小板を破壊し、遠心後その上清中の cAMPを放射アツセィにて定量する。薬物の P GD ₂受容体拮抗活性は P GD ₂添加によって増加する cAMP量に対する抑制率を各濃度で求め、 5 0 %の抑制を示す薬物濃度を算出して評価した。結果を以下に示す。化合物番号ヒト血小板 cAMP上昇阻害 IC_sn ( Μ)

1 0.0039

2 0.3600

3 0.0220

4 0.0410

5 0.0340

6 0.0082

1 8 >1.0000 試験例 3 鼻閉モデルによる実験

P GD ₂をアレルギー性鼻炎の鼻閉症状の発現の原因物質の一つであるとする考えが最近注目され、鼻閉症状の軽減を目的とする薬物として P GD ₂の生合成阻害剤あるいは受容体拮抗剤の開発が考えられている。そこで、本発明化合物について、モルモットを用いる鼻腔抵抗の測定及び抗鼻閉作用の評価を行った。

1 %卵白アルブミン（OVA) 溶液を超音波ネブライザ一でエアロゾル化し、これをハ一トレイ（Hartley) 系雄性モルモットに 1週間隔で 2回、各 1 0分間吸入させて感作し、その 7日後に抗原を暴露して反応を惹起した。ペントバルビ夕 —ル（30 mgZkg， i. p. ) 麻酔下にモルモットの気管を切開して鼻腔側と肺側にそれぞれ力ニューレを装着し、肺側には毎分 6 0回、 1回 4 mlの空気を送気する人工呼吸器を接続した。ガラミン（2 mgZkg, i. ν· )でモルモットの自発呼吸を停止させた後、鼻腔側の力ニューレより人工呼吸器を用いて毎分 7 0回、 1回 4 mlの空気を送り、この送気に必要な空気圧を側枝に装着した卜ランスデユーザーを介して測定し、鼻腔抵抗の指標とした。抗原暴露は 3 %OVA溶液のエアロゾルを鼻腔内に 3分間暴露させることにより行った。被検薬物（30 mg/kg) は抗原暴露の 60分前に経口投与した。成績は抗原暴露直後（0分）から 30分後までの鼻腔抵抗を連続的に測定し、その 30分間の AUC (縦軸に鼻腔抵抗（cmH ₂0) 、横軸に時間（0〜30分間））を指標に、ビークルに対する抑制率として表示した。結果を以下に示す。化合物番号抑制率（％)

74 試験例 4

丁八₂受容体の結合実験

( 1 ) ヒト血小板膜画分の調製

試験例 1 ( 1 ) に記載の手法に従って、ヒト血小板膜画分を調製した。

(2) TXA 2受容体の結合試験

結合反応液（ 5 0 m M Tris/H C I, H 7.4, 1 0 mM M g C l₂) 0. 2 ml に、ヒト血小板膜画分（0. 0 5 mg) 及び 2 n M [³H] ( + ) 一 ( 5 Z ) 一 7 - [ 3 _エンド一 [ (フエニルスルホニル）ァミノ] ビシクロ [ 2. 2. 1 ] へブト— 2—ェキソ一ィル] ヘプテン酸ナトリウム塩（特公平 5— 7 9 0 6 0、以下（+ ) — S— 1 4 5ナトリウム塩という） 2 6. 4 C i/mmol を加え、室温で 9 0分間反応させた。反応後ガラス繊維濾紙を用いて濾過し、冷生理食塩水で数回洗浄し、濾紙に残った放射活性を測定した。全結合量から非特異的結合量（ 1 0 IX M ( + ) — S _ 1 4 5ナトリウム塩存在下で、同様にして求めた放射活性量）を差し引くことで、特異的結合量を算出した。各化合物の結合阻害活性は、化合物非存在下での結合量を 1 0 0 %とし、各化合物存在下での結合量（％) を求めて置換曲線を作成することにより、 5 0 %抑制濃度（ I C ₅₍₎値）を算出した。結果を以下に示す。化合物番号 T X A ,受容体の結合阻害活性 I _n ( M)

1 0.15

4 3.8

1 8 1.8

Claims

請求の範囲

1 . 式（ I )

Xは水素またはアルキルであり、そして

二重結合は E配置または Z配置を表わす]

で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。 2 . Rがアルキル、アルケニル、ァシル、アルコキシ、アルキルチオ、ァシルォキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、または置換もしくは非置換のァミノで置換されていてもよい単環または縮合へテロ環である、請求項 1記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。

3 . Rがへテロ原子として硫黄原子のみを含有する置換されていてもよい単環または縮合へテロ環である、請求項 1記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。

4 . Rがアルキル、アルケニル、ァシル、アルコキシ、アルキルチオ、ァシルォキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、または置換もしくは非置換のァミノで置換されていてもよく、ヘテロ原子として硫黄原子のみを含有する単環または縮合ヘテロ環である、請求項 1記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。

5 . Rが、式：

[式中、 Yおよび zはそれぞれ独立して水素、ヒドロキシまたはハロゲンである] で示される基である、請求項 1記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。

6. 化合物が、

( A— 1 ) (5Z)— 7— {(1R, 2S, 3S, 4S)— 3—（5—ヒドロキシベンゾ [b] チォフェン —3—カルボニルァミノ）一ビシクロ [2.2.1] ヘプト— 2—ィル }— 5_ヘプテン酸、

(A- 2 ) (5Z) -7- {(1R, 2S, 3S, 4S)— 3_ (チォフェン一 3_カルボニルァミノ）ービシクロ [2.2.1] ヘプト— 2—ィル }— 5—ヘプテン酸、

(A— 3 ) (5Z)— 7— {(1R, 2S, 3S, 4S)— 3— (ベンゾ [b] チォフェン一 7—カルボ二ルァミノ）—ビシクロ [2.2.1] ヘプトー 2—ィル }— 5—ヘプテン酸、

(A— 4 ) (5Z)— 7— {(1R, 2S， 3S, 4S)— 3— (ベンゾ [b] チォフェン _3_カルボ二ルァミノ）ービシクロ [2.2.1] ヘプ卜一 2—ィル }— 5—ヘプテン酸、

(A— 5 ) (5Z) _7— {(1R, 2S， 3S, 4S)— 3— (5—フルォロベンゾ [b] チォフェン一 3—カルボニルァミノ）ービシクロ [2.2.1] ヘプト一 2—ィル }— 5—ヘプテン酸、

(A— 6 ) (5Z)— 7_ {(1R, 2S， 3S, 4S)— 3— (6—ヒドロキシベンゾ [b] チォフェン —3—カルボニルァミノ）一ビシクロ [2.2.1] ヘプトー 2—ィル }一 5—ヘプテン酸、または、

(A— 7 ) (5Z)— 7— 1R, 2S, 3S, 4S)— 3— (7—ヒドロキシベンゾ [b] チォフェン —3—カルボニルァミノ）—ビシクロ [2.2.1] ヘプト一 2—ィル }— 5—ヘプテン酸である請求項 1記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。

7. 請求項 1から 6までのいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物を含有する医薬組成物。

8. TXA₂および P GD ₂拮抗性である請求項 7記載の医薬組成物。

9. 喘息治療用である請求項 7記載の医薬組成物。

1 0. 鼻閉治療用である請求項 7記載の医薬組成物。

1 1. 喘息または鼻閉治療用薬剤を製造するための請求項 1から 6までのいずれかに記載の化合物の使用。