WO1999012925A1

WO1999012925A1 - 5,11-DIHYDRODIBENZ[b,e][1,4]OXAZEPINE DERIVATIVES AND MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME

Info

Publication number: WO1999012925A1
Application number: PCT/JP1998/004071
Authority: WO
Inventors: Katsutoshi Sakata; Takashi Tsuji; Noriko Sasaki; Kazuyoshi Takahashi
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1997-09-10
Filing date: 1998-09-10
Publication date: 1999-03-18
Anticipated expiration: 2000-03-10
Also published as: ATE232861T1; CN1137120C; EP1020466A1; KR20010023878A; AU9001498A; US6562808B1; CA2304262A1; EP1020466B1; DE69811520D1; DE69811520T2; EP1020466A4; CN1278816A; AU740878B2

Description

明細書

5, 1 1—ジヒドロジべンゾ〔b, e〕〔1 , 4〕ォキサゼピン誘導体及び該誘導体を含有する医薬組成物発明の背景

本発明は、カルシウムチャネル拮抗作用を有し、消化管運動機能異常症、特に過敏性腸症候群のような腸疾患の治療又は予防処置に有用な 5, 1 1ージヒドロジベンゾ〔b， e〕〔1, 4〕ォキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物及びこれを有効成分とする医薬組成物に関する。

例えば、ヨーロッパ特許第 0404359 A 1号には、 5, 1 1—ジヒドロジベンゾ〔b， e〕〔1， 4〕チアゼピン誘導体が胃腸管に対して選択性を有するカルシウムチャネル拮抗薬として有用であると開示されている。又、クインら

(Quinn, P. ら）、 Brit. J. Pharmacol 1994, 112(Suppl.), Abst 573P及びヮリスら（Wallis R.M.ら) 、 Brit. J. Pharmacol 1994, 112(Suppl.), Abst 574P には、上記誘導体の一種である（S) —5— 〔1— (4ーメトキシフエニル）ェチル〕ピロリジン一 2—ィルメチル〕一5， 1 1—ジヒドロジべンゾ〔b， e〕

〔1， 4〕チアゼビンマレイン酸塩が同様の効果を有することを開示しているしかしながら、これらの化合物はロ渴、散瞳等の副作用の一因となる抗コリン作用を有することが欠点の一つであった。

近年、社会環境の複雑化に伴い、多くの人が過度のストレスにさらされるようになり、便通異常や腹痛などを主症状とする過敏性腸症候群の患者が増加している。このような疾患の改善には、抗コリン薬、緩下薬、止瀉薬、整腸薬、粘莫麻痺薬、消化管運動機能調節薬、自律神経調節薬、漢方薬、抗不安薬、抗うつ薬、睡眠薬、抗精神病薬などが用いられている。しかしながら、これら薬剤は、臨床効果が不十分であり、また副作用の面から必ずしも満足できるものとは言い難い。従って、副作用を有さない優れた消化管運動機能改善作用を示す新しいタイプの薬剤開発が望まれている。発明の開示

本発明は、優れた消化管運動機能改善作用を示す新規化合物を提供することを目的とする。

本発明は、又、該新規化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。

この及び他の目的は、以下の記載及び実施例から明らかとなるであろう。

カルシウムチヤネル拮抗薬は、平滑筋収縮抑制作用を有することから腸管の異常な収縮亢進に起因する疾患、例えば過敏性腸症候群のような腸疾患に有効であると考えられ、実際二カルジピンやべラパミル等のカルシウムチヤネル拮抗薬が過敏性腸症候群に有効であると報告されている [Am. J. Gastroenterol . , 80, 31 7( 1985), Gut. 28, 1609 ( 1987) , J. Clin. Psychiatry. , 48， 388 (蘭）， Phar macol . Ther. , 60, 121 ( 1993) ] 。しかしながら、カルシウムチャネル拮抗薬の主作用である心臓血管系への作用によりほとんど臨床に応用されていないのが現状である。このようなことから、消化管運動機能異常症、特に過敏性腸症候群のような腸疾患の治療剤として、低毒性、即ち心臓血管系へ影響を及ぼさない腸管選択的なカルシウムチャネル拮抗薬の開発を目指し、鋭意研究を行った。その結果、下記一般式 [ I- 1] 又は [ I-I I]で表される化合物が、腸管選択性なカルシウムチャネル拮抗活性を示し消化管運動機能異常改善薬として有効であることを見い出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、下記一般式 [ I- 1] 又は [ I- I I]で表される 5， 1 1—ジヒドロジベンゾ〔b， e〕〔1, 4〕ォキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物、及びこれを有効成分とする医薬組成物、特に消化管運動機能異常症の治療用又は予防用医薬組成物に関する。

【1-1]

〔式中、 R¹ 〜： R⁵ は同一でも異なっていてもよく、水素原子、低級アルコキシ基、アミノ基又はアルキルアミノ基を表すが、いずれか 1つ以上はァミノ基又はアルキルアミノ基を表し、 R⁶ 及び R⁷ は同一でも異なっていてもよく、水素原子又はヒドロキシ基を表し、若しくは一緒になつて =0を表し、 Y¹ はメチレン、ィォゥ原子、又はヒドロキシメチンを表す。〕

〔式中、 R¹¹〜： ΕΓ⁵は同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基又はアルキルアミノ基を表すか、又は R¹⁵と R¹¹ R¹¹と R¹²、 R¹²と R¹³、若しくは R ¹³と R ¹⁴がー緒になって一 0 (CH₂)_n 0—基（nは 1、 2又は 3) を表し、 Y² はメチレン、ィォゥ原子、又はヒドロキシメチンを表し、 Aは CH₂ 、 CHOH、 C0、又は 0のいずれか、 Bは CH₂ 、又は CHOHのいずれか、又は A— Bが CH = CH を表し、 Dは CH₂ 、 CH₂ — CH₂ 又は CH₂ — CH₂ — CH₂ を表す。〕発明を実施するための最良の形態

上記一般式 [I- 1] における R¹ 〜R⁵ の低級アルコキシ基としては、アルキル基の炭素数が 1〜 5のものが好ましく、より好ましくはアルキル基の炭素数が 1 〜3のものである。また、 R¹ 〜R⁵ のアルキルアミノ基としては、モノアルキルァミノ基及びジアルキルァミノ基があげられる。ここで、アルキル基の炭素数が 1〜 5のものが好ましく、より好ましくはアルキル基の炭素数が 1〜 3のものである。本発明では、 R¹ 〜R⁵ のうちの 1つがアミノ基又はアルキルアミノ基であり、残りが水素原子であるのが好ましい。この場合、さらに R⁶ 及び R⁷ が水素原子であるのが好ましい。又、 Y¹ がメチレンであるのが好ましい。

本発明では、 R¹ 及び R² は同一でも異なっていてもよく、水素原子、ァミノ基又はアルキルアミノ基を表すが、 R¹ と R² が同時に水素原子を表すことはなく、 R³、 R⁴ 及び R⁵ が水素原子であるのが好ましい。又、本発明では、 R¹ と R² の両方がアミノ基又はアルキルアミノ基を表すのが好ましいが、より好ましくは、 R' と R² の一方がアミノ基又はアルキルアミノ基を表し、他方が水素原子を表すのが好ましい。又、 R¹ と R² の一方がアミノ基又はアルキルアミノ基を表し、他方が低級アルコキシ基を表すのが好ましい。これらのうち、特に R² がァミノ基又はアルキルアミノ基を表し、 R¹ が水素原子を表すのが好ましい。本発明では、一般式 [I- 1] において、 R⁶ 及び R⁷ が水素原子であり、 Y¹ がメチレンであるのが好ましい。これらのうち、特に好ましい化合物は、下記の式で表される（R) — 5， 1 1ージヒドロー 5— 〔1— 〔2— (4—ジメチルアミノフエニル）ェチル〕一 2—ピロリジニルメチル〕ジベンゾ〔b, e〕〔1, 4〕ォキサゼピン、（R) — 5, 1 1—ジヒドロ一 5— 〔 1一〔2— (4—ジェチルァミノフエ二ル）ェチル〕一 2—ピロリジニルメチル〕ジベンゾ〔b, e〕〔1, 4〕ォキサゼピン、（R) — 5， 1 1—ジヒドロ一 5— 〔1— 〔2— （3—ジメチルァミノフエニル）ェチル〕一 2—ピロリジニルメチル〕ジベンゾ〔b, e〕 CI, 4) ォキサゼピン、（R) —5, 1 1—ジヒドロ一 5— 〔1一〔2— （3 —メチルァミノフエニル）ェチル〕一 2 _ピロリジニルメチル〕ジベンゾ〔b, e〕〔 1 , 4〕ォキサゼビン、（R) — 5, 1 1—ジヒドロ一 5— 〔1一〔2— (2—ジメチルァミノフエニル）ェチル〕一 2—ピロリジニルメチル〕ジベンゾ〔b， e〕〔1, 4〕ォキサゼピン、薬理学的に許容されるこれらの塩又はそれらの水和物である。

本発明化合物 [I- 1] は、例えば、下記の方法 A— 1によって製造できる <

[i-i]

〔式中、 R¹ ~R⁷ 及び Y¹ は、前記と同じであり、 X¹ は塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を表す。ここで、 R⁶ 及び R⁷ が水素原子であり、 Y¹ がメチレンであるのが好ましい。〕

化合物〔II〕を、溶媒中塩基の存在下、上記一般式 [III- 1] で表されるハロゲン化物と反応させることにより、本発明化合物 [I- 1] を製造することができる。前記反応溶媒としては、 N， N—ジメチルホルムアミド等のアミド類、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン等のエーテル類、ァセトニトリル、トルエン、キシレン、ベンゼン、ジメチルスルホキシド等が好適に使用できる。前記塩基としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、 n—ブチルリチウム、ナトリウムメトキシド、カリウム t一ブトキシドなどを挙げることができる。

反応温度は、通常 0°C〜150°C、好適には室温〜 100°Cの範囲で行われる c 反応時間は、反応温度あるいは溶媒の種類によって異なるが、通常 1〜150 時間である。

化合物 [III- 1] 及び塩基の使用量は、化合物〔II〕の使用量に対して、それぞれ等モル以上、好ましくは 1~5倍モルである。

なお、前記反応の原料に用いた化合物〔II〕は公知の方法 [J. Med. Chem. , 7, 609 (1964)] により製造できる。

また、上記一般式 [III- 1] で表されるハロゲン化物は、プロリン、ヒドロキシプロリン、システィンにホルムアルデヒドを反応させて得られるチォプロリンを用いて、公知の方法〔ΕΡΟ404359Α1号〕に準じて製造できる。

さらに、 A— 1の場合、本発明化合物の立体化学は、文献記載の反応機構に基づき決定した（ Ε Ρ 0404359 A 1号及び Tetrahedron, 37， 2173 (1981))。又、本発明化合物 [I- 1] は、下記の方法 B— 1によって製造できる。

〔式中、 R ¹ 〜R ⁷ は、前記と同じであり、 Y ^l はメチレン、ィォゥ原子、又はヒドロキシメチンを表し、 Vは t一ブトキシカルボニル基、ベンジルォキシカルポ二ル基、トシル基等のアミノ基の保護基を、 W、 W は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシル基又はトシル基等の脱離基を表す。〕

化合物〔I I〕に、溶媒中、上記一般式〔IV- 1〕で表される N— t—ブトキシカルボニル— 2—ピロリジニルメチルトシレート等を滴下して反応させ、一般式〔V-I〕の化合物を調製し、ついで脱保護して一般式〔VI- 1〕の化合物を得、これに一般式 [VI I- 1]の化合物を塩基の存在下で反応させることにより、本発明化合物 [ I- 1] を製造することができる。

ここで塩基及び反応溶媒としては、上記反応 A— 1におけるのと同じものを使用することができる。

本発明化合物 [ I- 1] において、 R ¹ 〜R ⁵ のいずれかがアミノ基又はモノアルキルアミノ基の場合、下記 Cのように、アミノ基又はモノアルキルアミノ基を t —ブトキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基、トシル基、ベンジル基、トリチル基等のアミノ基の保護基で保護した前駆体、或いは対応するニトロ体を方法 A— 1ないし B— 1で合成した後に、脱保護或いは還元によりアミノ基又はモノアルキルアミノ基に変換することによって製造できる。又、アルキルアミノ体、ジアルキルアミノ体は対応するァミノ体、モノアルキルアミノ体を N—アルキル化することによつても得られる。

C

0 〔式中、 Rは水素原子又は低級アルコキシ基、 R⁶ 、 R⁷ および Y¹ は、前記と同じであり、 R⁸ 及び R⁹ は水素原子、又は低級アルキル基を表し、 Zは t—ブトキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基、トシル基、ベンジル基、トリチル基等のアミノ基の保護基を表す。〕

化合物〔VIII〕を、当該する保護基の脱保護に一般的に用いられる方法によつて脱保護して化合物〔X〕を得、或いは化合物〔IX〕を接触水素化、金属還元等の方法により還元することにより、化合物〔XI〕を調製し、引き続きアルキル化する事により、化合物〔X〕ないし〔XII 〕を調製する。アルキル化はハロゲン化アルキルやアルキルトシラ一ト等の通常のアルキル化剤を用いるか、カルボ二ル化合物と縮合させた後に還元する還元アルキル化によって容易に行うことが出来る。ジアルキル体を得る場合には、化合物〔XI〕から化合物〔X〕を調製し、更に化合物〔XII 〕へと 2段階で導いてもよく、 R⁸ 及び R⁹ が同じ低級アルキル基の場合は 1段階で直接、化合物〔XII 〕へと導いてもよい。

上記一般式 [I- II]における R ^{1 15}のハロゲン原子としては、フヅ素原子、塩素原子等、低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロボキシ基等の炭素数 1〜 5の低級アルコキシ基、アルキルアミノ基としては、モノアルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基、一0 (CH₂)„ 0—基としては、メチレンジォキシ基、エチレンジォキシ基、プロピレンジォキシ基を挙げることができる。これらのうち、ハロゲン原子としては、フッ素原子が好ましく、低級ァルコキシ基としては、炭素数 1〜 3の低級アルコキシ基が好ましい。又、モノアルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基としては、アルキル基の炭素数が 1〜5 のものが好ましく、より好ましくはアルキル基の炭素数が 1〜 3のものである。特に好ましくは、ジアルキルアミノ基である。

A— B— Dは CHOH - CH₂ —CH₂ 、 CH₂ — CHOH— CH₂ 、 CH = CH-CH₂ 、 CO— CH₂ -CH_Z 、 0-CH₂ — CH₂ 又は CH₂ -CH₂ — CH₂ のいずれかが好ましい。

本発明では、一般式〔I〕において、 Y² がメチレンであるのが好ましい。ここで、 Rn〜R ¹⁵が同時に水素原子とならないのが好ましい。本発明では、 R¹' 及び R ¹²が同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基又はアルキルアミノ基を表し、 R¹³ ~R¹⁵は水素原子を表し、又は R¹¹及び R¹²がー緖になって— 0 (CH₂)_n 0— 基（nは 1、 2又は 3) を表すのが好ましい。又、 R ¹¹が水素原子、 R ¹²がハロゲン原子又は低級アルコキシ基を表すのが好ましい。さらに R ¹²がメトキシ基であり、 R ¹¹及び R¹³〜R ¹⁵が水素原子であるのが好ましい。又は R ¹¹がァミノ基又はアルキルアミノ基であり、 R¹²〜R ¹⁵が水素原子であるのが好ましい。これらのうち、特に好ましい化合物は、下記の式で表される（R) — 5， 11ージヒドロ一 5— [1— 〔3— (4—メトキシフエニル）プロパン一 1 _ィル〕一 2— ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b, e〕〔1， 4〕ォキサゼビン、薬理学的に許容されるこれらの塩又はそれらの水和物である。

本発明化合物 [I- II]は、例えば、下記の方法 A— 2によって製造できる ₍

[i-ii]

〔式中、 R H〜R ¹⁵、 A、 B、 D及び Y² は前記と同じであり、 X² は塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を表す。〕

化合物〔II〕を、溶媒中塩基の存在下、上記一般式 [III- II]で表されるハロゲン化物と反応させることにより、本発明化合物〔II〕を製造することができる。上記反応における反応溶媒及び塩基としては、上記反応 A— 1におけるのと同じものを使用することができる。

反応温度は、通常 0°C〜 150°C、好適には室温〜 100°Cの範囲で行われる _c 反応時間は、反応温度あるいは溶媒の種類によって異なるが、通常 1~150 時間である。

化合物 [III- II]及び塩基の使用量は、化合物〔Π〕の使用量に対して、それぞれ等モル以上、好ましくは 1〜5倍モルである。なお、前記反応の原料に用いた化合物〔II〕は公知の方法 [J. Med. Chem. , 7， 609 (1964)] により製造できる。

また、上記一般式 [III- II]で表されるハロゲン化物は、プロリン、ヒドロキシプロリン、システィンにホルムアルデヒドを反応させて得られるチォプロリンを用いて、公知の方法〔ΕΡΟ404359Α1号〕に準じて製造できる。

さらに、 Α— 2の場合、本発明化合物の立体化学は、文献記載の反応機構に基づき決定した（ E P 0404359 A 1号及び Tetrahedron, 37, 2173 (1981))。又、本発明化合物 [Ι-Π]は、下記の方法 B— 2によって製造できる。

[V-II]

[1-11] 〔式中、 R ^{l l}〜R ^{1 5}、 A、 B、 D及び Y ² は、前記と同じであり、 Vは t—ブトキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基、トシル基等のアミノ基の保護基を、 W、 W' は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシル基又はトシル基等の脱離基を表す。〕

化合物〔I I〕に、溶媒中、上記一般式〔IV- I I 〕で表される N— t一ブトキシカルボ二ルー 2—ピロリジニルメチルトシレート等を滴下して反応させ、一般式 CV-I I 〕の化合物を調製し、ついで脱保護して一般式〔VI- I I 〕の化合物を得、これに一般式 [VI I- I I]の化合物を反応させることにより、本発明化合物 [I- Π]を製造することができる。

反応溶媒としては、上記反応 A— 1おけるのと同じものを使用することができる。

ァミノ置換体については、前記 C法に準じて調製することができる。

本発明化合物 [ I- 1 ] 及び [ I-I I]の薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩（無機塩）や酢酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、シユウ酸塩、ァスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。これらのうち、無機塩が好ましい。

なお本発明化合物 [ I- 1] 及び [ I- I I]は、 1個又はそれ以上の不斉炭素原子を有しており、光学異性体が存在し得る。これらの光学異性体、それらの任意の混合物あるいはラセミ体は本発明の化合物に包含される。このうち、ピロリジン璟の

2位の立体配置が R体であるのが好ましい。また、本発明化合物及び薬理学的に許容されるその塩は、水和物又は溶媒和物として存在することもあるので、これら水和物及び溶媒和物も本発明に包含される。

本発明化合物を医薬製剤又は医薬組成物として用いる場合、医薬上許容され得る賦形剤、担体、希釈剤等の製剤補助剤を適宜混合し、常法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤、丸剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、軟膏剤、坐剤又は注射剤等の形態で、経口又は非経口で投与することができる。本発明では、活性成分としての本発明の化合物と、医薬上許容され得る担体及び/又は希釈剤とを含有する医薬製剤又は医薬組成物が好ましい。ここで、担体及び希釈剤としては、グルコース、スクロース、ラクトース、タルク、シリカ、セルロース、メチルセルロース、スターチ、ゼラチン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、エタノール、水や油脂などがあげられる。

また、本発明化合物の投与量及び投与回数は、病気の種類、患者の年齢、体重等に応じて適宜選択することができる。例えば、本発明化合物を過敏性腸症候群のような腸疾患の治療剤として経口投与する場合は、成人に対し 1日約 0. 1〜 1 00 Omgを 1回〜数回に分けて投与すればよい。

実施例

以下に、本発明を実施例、試験例及び製剤例により、具体的に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り、以下に限定されるものではない。

〔調製例 1〕

(R) 及び（S) — 5 , 1 1ージヒドロ一 5— (2—ピロリジニルメチル）ジベンゾ〔b， e〕〔1 , 4〕ォキサゼピン

アルゴン気流下、 60%水素化ナトリウム（ 1. 44 g、 36mmo 1) をへキサンで洗浄した後、ジメチルスルホキシド（ 1 00ml ) に懸濁し、 5, 1 1 —ジヒドロジべンゾ〔b, e〕〔1 , 4〕ォキサゼピン（H. L. Yale, et al, J. Med. Chem. , 7, 609(1964)) (6.0 g, 3 Ommo 1) を加え、 50°Cで 60分間攪拌した。この溶液に（R) —N— t—ブトキシカルボ二ルー 2—ピロリジニルメチルトシレート（ 12.8 g、 3 6mmo 1) のジメチルスルホキシド（60 ml ) 溶液を滴下して 50 で 3時間攪拌した。反応液を氷水で冷却した 5 %硫酸水素カリウム水溶液中に注入し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルとへキサン（ 1 ： 1 1) の混合溶媒で溶出して溶媒を減圧留去し、（R) — 5, 1 1—ジヒドロ— 5— [1_ (t—ブトキシカルボニル）一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b， e〕〔1, 4〕ォキサゼビン（2. 57 g、 22%) を得た。

(R) -5, 1 1—ジヒドロー 5— [1— ( t—ブトキシカルボニル）一 2— ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b, e〕〔1, 4〕ォキサゼピン 40 Omgのジォキサン（1.5 ml) 溶液に 4 M塩酸ジォキサン溶液（1.5ml) を加え、室温で 1時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をジクロロメタン

(20ml) に溶解し、トリエチルァミン（0.16ml、 1. lmmo 1) を加え、室温で 30分間撹拌した後、飽和重曹水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状の標記化合物（R) — 5, 11—ジヒドロ一 5— ( 2—ピロリジニルメチル）ジベンゾ〔b， e〕〔1， 4〕ォキサゼピン（ 280mg、 96%) を得た。

ES I/Mas s ： 281 [M+H⁺]

NMR(CDC1₃)(5 ： 1.40-1.48(1H, m), 1.50- 1.90(3H， m), 2.55(1H, b), 2.76- 2.96(2H, m)， 3.28-3.38(lH, m), 3.62-3.82(2H, m), 5.33(2H, s)， 6.75-6.83 (3H, m)， 6.97-7.03(2H, m)， 7.10-7.15(1H, m)， 7.24- 7.32(2H, m)

同様に（S) —N—t—ブトキシカルボニル一 2—ピロリジニルメチルトシレ —トを用いて、（S) — 5， 1 1ージヒドロ一 5— ( 2—ピロリジニルメチル）ジベンゾ〔b， e〕〔 1, 4〕ォキサゼピンを得た。このものは上記と同一の NMR及びマススぺクトルを与えた。

[：実施例 1 )

(R) -5, 1 1—ジヒドロー 5— [1— 〔2— （4ージメチルァミノフエ二ル）ェチル〕一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b， e〕〔1, 4〕ォキサゼビン

ァセトニトリル（20ml) 中に（R) — 5 , 11—ジヒドロー 5— (2—ピロリジニルメチル）ジベンゾ〔b， e〕〔1, 4〕ォキサゼピン（調製例 1)(4 20mg、 1.5mmo l) 、 2— （ 4—ジメチルァミノフエニル）ェチルトシレ —ト（640mg、 2mmo l) 、炭酸ナトリウム（210mg， 2mmo l) 、ヨウ化ナトリウム（3 Omg, 0.2mmo 1) を加え、 90°Cで 14時間加熱還流し、減圧下に溶媒を留去し、残留物を酢酸ェチルと水に分配した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーに付し、溶出液として最初にジクロロメタンを用い、ジクロロメタン /2Mメタノール性アンモニア（50 : 1) に変えて溶出を行つた。適当なフラクションを集め、減圧下に溶媒を留去すると、標記化合物が淡黄色油状物として得られた（240mg、 37%)。

NMR(CDC1₃) δ ： 1.57- 1.87(4H, m)， 2.20- 2.30(1H， m), 2.47-2.58(1H, m) 2.73-2.79(3H, m)， 2.94(6H, s)， 2.99- 3.10(1H， m), 3.16-3.26(1H, m)， 3.35 (1H， dd, J=9.4, 13.0Hz), 4.10(1H, dd, J=3.6， 13.0Hz), 5.21(1H, d, J=11.7 Hz), 5.33(1H， d, J=11.7Hz), 6.72- 6.85(3H， m), 6.86(2H,d, J=8.7Hz) 6.92- 7.08(3H, m), 7.14(2H, d, J=8.7Hz), 7.20-7.35(2H, m)

〔実施例 2〕

(R) — 5, 11—ジヒドロ一 5— [1— 〔2— (4—ジメチルァミノフエ二ル）ェチル〕一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b, e〕〔1， 4〕ォキサゼビン 2塩酸塩

(R) -5, 1 1—ジヒドロ一 5— [1— 〔2— （4ージメチルァミノフエ二ル）ェチル〕一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b, e〕〔1, 4〕ォキサゼピン 238 mgのジクロロメタン（10ml) 溶液に 4 M塩酸ジォキサン 0.6 mlを加え、 5分間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をェ夕ノ —ル、ジメトキシェタン、エーテルの混合溶媒から再結晶し、標記化合物を白色固体として得た（204mg、 73%) 。

融点： 164— 169 °C

E S I /Mas s : 428 [M+H+]

NMR(CDC1₃) δ ： 1.90- 2.30(4H, m), 2.77-2.88(1Η, m)， 2.95-3.05(lH, m), 3.10- 3.28(1H， m), 3.16(6H, s), 3.42-3.54(2H, m), 3.58- 3.70(1H, m)， 3.86- 3.96(1H, m), 4.23(1H， dd, J=7.2, 14.1Hz), 4.67(1H, dd, J=5.4， 14.1Hz), 5.14(1H, d， J=12.6Hz), 5.29(1H, d， J=12.6Hz), 6.80-6.90(3H, m), 7.00-7.14 (3H， m), 7.20- 7.33(2H， m)， 7.40(2H, d, 8.7Hz), 7.74(2H, d, 8.7Hz)

〔実施例 3〕

(S) — 5， 1 1ージヒドロー 5_ [1— 〔2— (4—ジメチルァミノフエ二ル）ェチル〕一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b， e〕〔1， 4〕ォキサゼピン

(S) — 5， 1 1ージヒドロー 5 _ (2—ピロリジニルメチル）ジベンゾ〔b， e〕〔1， 4〕ォキサゼピン（調製例 1) を用い、実施例 1と同様の手法により標記化合物を得た（38%) 。このものは実施例 1の化合物と同一の NMR及びマススぺクトルを与えた。

〔実施例 4〕

(S) -5, 1 1—ジヒドロ一 5— [1— 〔2— （4—ジメチルァミノフエ二ル）ェチル〕 — 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b， e〕〔1, 4〕ォキサゼピン 2塩酸塩

実施例 3で得られた化合物を実施例 2と同様の方法で処理し、標記化合物を白色固体として得た（72%) 。このものは実施例 2の化合物と同一の NMR及びマススぺクトルを与えた。

融点： 165— 170 °C 〔実施例 5〕

(R) — 5, 1 1—ジヒドロー 5— [ 1— 〔2— (4—ジェチルァミノフエ二ル）ェチル〕一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b， e〕〔1 , 4〕ォキサゼピン

2— （4—ジェチルァミノフエニル）ェチルプロマイドを用い、実施例 1と同様の手法により、標記化合物を淡黄色油状物として得た（74%) 。

NMR(CDC1₃) δ ： 1.16(6H, t, J=8.0Hz), 1.63-1.90(4H, m), 2.25- 2.35(1H， m), 2.50-2.62(lH, m)， 2.70-2.86(3H, m), 3.03-3.15(1H, m), 3.22- 3.30(1H, m), 3.36(4H, q， J-8.0Hz), 3.41(1H, dd, J=10.7, 14.3Hz), 4.17(1H, dd, J二 3.7, 14.3Hz), 5.26(1H, d， J=13.0Hz), 5.34(1H, d, J-13.0Hz), 6.65(2H, d， J=11.7Hz), 6.76- 6.82(3H， m), 6.99-7.12(3H, m), 7.07(2H, d, 11.7Hz), 7.25- 7.32(2H， m)

〔実施例 6〕

(R) 一 5 , 1 1—ジヒドロ一 5— [ 1— 〔2— （4—ジェチルァミノフエ二ル）ェチル〕一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b, e〕〔1 , 4〕ォキサゼピン 2塩酸塩

実施例 5で得られた化合物を実施例 2と同様の方法で処理し、標記化合物を白色固体として得た（90%) 。

融点： 143— 146 °C

E S I /Ma s s ： 45 6 [ +H⁺]

NMR(CD₃0D) δ ： 1.15(6H, t， J=8.0Hz), 1.92- 2.26(3H, m), 2.33- 2.47(1H, m)， 3.03-3.17(2H, m),3.22- 3.35(2H， m)， 3.53- 3.60(1H, m), 3.60-3.70(4H, m), 3.70-3.80(lH, m)， 4.04(1H, dd, J=10.3， 14.6Hz)， 4.33(1H， dd, J=5.0， 14.6 Hz), 5.18(1H, d, J=14.0Hz), 5.50(1H, d, J=14.0Hz), 6.80- 6.94(3H， m), 7.10 -7.20(2H, m), 7.23-7.30(2H, m), 7.35-7.57(5H, m) 〔実施例 7〕

(R) — 5, 1 1—ジヒドロー 5— [ 1— 〔2— (4—ァミノフエニル）ェチル〕一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b, e〕〔1 , 4〕ォキサゼビン 2塩酸塩

ァセトニトリル（ 1 5ml) 中に（R) — 5 , 1 1—ジヒドロ一 5— (2—ピロリジニルメチル）ジベンゾ〔b， e〕〔 1， 4〕ォキサゼピン（調製例 1 )

(2 20m g、 0. 78mmo l) 、 2— 〔4— (N— t—ブトキシカルボニルァミノ）フエニル〕ェチルクロライド（400mg、 1. 0 2mmo 1) 、炭酸ナトリウム（ l l Omg, 1. 02mmo l) 、ヨウ化ナトリウム（20mg, 0. 1 3mmo l) を加え、 9 0 °Cで 1 5時間加熱還流し、減圧下に溶媒を留去し、残留物を酢酸ェチルと水に分配した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーに付し、溶出液としてジクロロメタンを用いて溶出を行った。適当なフラクションを集め、減圧下に溶媒を留去すると、（R) — 5， 1 1—ジヒドロー 5— [ 1 - 〔2— (4 - (N— t—ブトキシカルボニルァミノ）フエニル）ェチル〕 — 2 —ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b, e〕〔1 , 4〕ォキサゼピンが淡黄色油状物として得られた（38 Omg、 9 7%) 。

NMR(CDC1₃) δ ： 1.5K9H, s), 1.62-1.90(4H, m), 2.20-2.32(1Η, m), 2.48 -2.56(1Η, m), 2.72-2.80(3Η, m), 3.00- 3.10(1Η， m)， 3.16-3.22(1Η, m), 3.35(1Η, dd， J=10.7， 14.3Hz), 4·08(1Η, dd， J=3.7, 14.3Hz), 5.21(1H, d， J =13.0Hz)， 5.32(1H, d, J=13.0Hz)， 6.74-6.86 (3H, m)， 6.96- 7.08(3H， m),7.13 (2H, d, J=9.3Hz)， 7.25=7.35(2H， m), 7.29(2H, d, 9.3Hz)

これを実施例 2と同様の方法で処理し、標記化合物を白色固体として得た

( 57%) 。

融点： 1 7 6— 1 80 °C ES I/Mas s ： 400 [M+H⁺]

NMR(CD₃0D) δ ： 1.92-2.20(3H, m)， 2.32- 2.45(1H， m)， 3.00- 3.14(2H, m), 3.20-3.34(2H, m), 3.48-3.58(lH, m), 3.72- 3.80(1H, m), 3.84-3.96(1H, m), 4.37(1H, dd, J=4.7, 15.3Hz), 4.02(1H， dd, J=10.7, 11513z), 5.19(1H， d， J 二 14.3Hz), 5.50(1H, d， J=14.3Hz), 6.83-6.96 (3H, m), 7.09-7.20(3H, m),7.25 -7.40(6H, m)

〔実施例 8〕

(R) -5, 1 1—ジヒドロ一 5— [ 1— 〔2— (4—メチルァミノフエニル）ェチル〕一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b， e〕〔1， 4〕ォキサゼピン 2塩酸塩

2 - 〔4— (N— t—ブトキシカルボニル一 N—メチルァミノ）フエニル〕ェチルクロライドを用い、実施例 7と同様の手法により、（R) — 5， 1 1—ジヒドロー 5— [1— 〔2— (4 - (N— t—ブトキシカルボニル一N—メチルアミノ）フエニル）ェチル〕一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b, e〕〔1 , 4〕ォキサゼピンを淡黄色油状物として得た（82%)

NMR(CDC1₃)5 ： 1.46(9H, s), 1.64-1.90(4H， m), 2.22- 2.30(1H， m), 2.52 - 2.60(1H， m)， 2.74- 2.84(3H, m)， 3.03-3.13(1H, m)， 3.16-3.25(1H, m), 3.16(3H, s), 3.35(1H, dd, J=10.7， 14.3Hz), 4.09(1H, dd, J二 3.7, 14.3Hz)， 5.2K1H, d, J=13.0Hz), 5.32(1H, d， J=13.0Hz), 6.75-6.86 (3H, m), 7.00-7.20 (7H, m)， 7.28-7.34(2H, m)

これを実施例 2と同様の方法で処理し、標記化合物を白色固体として得た (63%) 。

融点： 134— 137 °C

ES I /Mas s : 414[M+H⁺]

NMR(CD₃0D) δ ： 1.94- 2·20(3Η， m), 2.32-2.46 (1Η, m)， 3.00-3.15(2H, m)， 3.06(3H, s), 3.20- 3.38(2H， m)， 3.50- 3.60(1H, m), 3.72- 3.80(1H, m), 3.84- 3.95(1H, m), 4.04(1H, dd， J=10.3, 15.7Hz), 4.32(1H, dd, J=5.3, 15.7Hz), 5.19(1H, d, J=14.0Hz), 5.50(1H, d, J=14.0Hz)， 6.82- 6.96(3H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.27-7.35(2H, m)， 7.37-7.50(5H, m)

〔実施例 9〕

(R) - 5, 1 1ージヒドロ一 5— [ 1— 〔2— (3—ジメチルァミノフエ二ル）ェチル〕一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b, e〕〔1 , 4〕ォキサゼピン

2 - (3—ジメチルァミノフエニル）ェチルトシレートを用い、実施例 1と同様の手法により標記化合物を淡黄色油状物として得た（5 6%)。

NMR(CDC1₃) δ ： 1.63-1.90(4H, m), 2.21-2.31(1H, m), 2.54- 2.63(1H， m), 2.73-2.82(3H, m), 2.95(6H, s)， 3.06-3.14(1H, m), 3.17-3.26(1H, m), 3.37 (1H， dd, J=10.7, 14.3Hz), 4.12(1H, dd, J=3.7, 14.3Hz), 5.22(1H, d， J二 13.0Hz)， 5.34(1H, d， J=13.0Hz)， 6.58- 6.63(3H， m), 6.76- 6.83(3H, m), 6.98 -7.32(6H, m)

〔実施例 1 0〕

(R) — 5， 1 1ージヒドロ一 5— [ 1— 〔2— ( 3—ジメチルァミノフエ二ル）ェチル〕一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b， e〕〔1 , 4〕ォキサゼピン 2塩酸塩

実施例 9で得られた化合物を実施例 2と同様の方法で処理し、標記化合物を白色固体として得た（89%)。

融点： 1 25— 1 28 °C

E S I /Ma s s : 428 [M+H+]

NMR(CD₃0D) δ ： 1.95-2.20(3H, m), 2.33- 2.43(1H， m), 3.02- 3.15(2H， m), 3.20-3.36(2H, m), 3.28(6H, s), 3.54- 3.64(1H, m)， 3.72- 3.80(1H, m), 3.83- 3.92(1H， m)， 4.08(1H, dd, J=10.0， 15.7Hz), 4.30(1H, dd, J:5.7， 15.7Hz), 5.20(1H, d, J=14.3Hz)， 5.52(1H, d, J=14.3Hz)， 6.80-6.95 (3H, m), 7.08-7.20 (2H, m), 7.24-7.40(4H, m), 7.7.48-7.57(3H, m)

〔実施例 1 1〕

(S) 一 5, 1 1ージヒドロ一 5— [ 1 - 〔2— (3—ジメチルァミノフエ二ル）ェチル〕一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b, e〕〔1， 4〕ォキサゼピン

(S) -5, 1 1—ジヒドロ一 5— (2—ピロリジニルメチル）ジベンゾ〔 b， e〕〔1, 4〕ォキサゼピン（調製例 1) を用い、実施例 9と同様の手法により標記化合物を得た（62%) 。このものは実施例 9の化合物と同一の NMR及びマススぺクトルを与えた。

〔実施例 12〕

(S) -5, 1 1ージヒドロ一 5— [1— 〔2— (4—ジメチルァミノフエ二ル）ェチル〕一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b， e〕〔1， 4〕ォキサゼピン 2塩酸塩

実施例 1 1で得られた化合物を実施例 2と同様の方法で処理し、溶媒を減圧留去して、標記化合物を淡褐色固形物として得た（79%) 。このものは実施例 10の化合物と同一の NMR及びマススぺクトルを与えた。

〔実施例 13〕

(R) — 5, 1 1—ジヒドロ一 5— [1— 〔2— (3—ァミノフエニル）ェチル〕一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b, e〕〔1， 4〕ォキサゼピン 2塩酸塩

2— 〔3— （N— t—ブトキシカルボニルァミノ）フエニル〕ェチルクロライドを用い、実施例 7と同様の手法により（R) -5, 1 1—ジヒドロー 5— [1 - 〔2— （3— (N— t—ブトキシカルボニル）ァミノフエニル）ェチル〕一 2 一ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b, e〕〔1， 4〕ォキサゼピンを淡黄色油状物として得た（90%)。

NMR(CDC1₃) δ ： 1.52(9H, s)， 1.65-1.90(4H, m)， 2.20- 2.28(1H, m), 2.52-2.60(lH, m)， 2.73-2.84(3H, m)， 3.03-3.14(1H, m)， 3.15- 3.21(1H， m), 3.37(1H, dd， J:10.7, 14.3Hz), 4.09(1H， dd, J=3.7, 14.3Hz), 5.21(1H, d, J =13.3Hz)， 5,33(1H， d， J=13.3Hz), 6.75-6.90 (4H, m)， 7.00-7.15(3H, m),7.16 - 7.36(5H， m)

これを実施例 2と同様の方法で処理し、標記化合物を白色固体として得た (84%) 。

融点： 149— 152 °C

ES I/Mas s ： 400 [M+H+]

NMR(CD₃0D) δ ： 1.93- 2.20(3H, m), 2.32-2.46(1Η, m), 3.03- 3·20(1Η， m), 3.24-3.36(1H, m), 3.52- 3.64(1H, m)， 3.70-3.80(lH, m)， 3.82-3.96(1H, m), 4.07(1H, dd, J=10.0， 15.3Hz), 4.30(1H， dd, J=5.7, 15.3Hz), 5.21(1H， d, J =14.0Hz), 5.48(1H, d, J=14.0Hz), 6.83-6.96 (3H, m), 7.08- 7.20(2H， m),7.25 -7.55(7H, m)

〔実施例 14〕

(R) -5, 1 1—ジヒドロ一 5— [1— 〔2— （3—メチルァミノフエニル）ェチル〕一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b, e〕〔1, 4〕ォキサゼピン 2塩酸塩

2 - 〔3— (N— t—ブトキシカルボニル一 N—メチルァミノ）フエニル〕ェチルトシレートを用い、実施例 7と同様の手法により（R) —5, 1 1—ジヒド口 _5— [1— 〔2— （3— (N— t—ブトキシカルボニル一 N—メチル）アミノフエ二ル）ェチル〕一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b, e〕〔1， 4〕ォキサゼピンを淡黄色油状物として得た（83%) 。 NMR(CDC1₃) δ ： 1.47(9H, s)， 1.64-1.90(4H, m)， 2.20- 2.30(1H， m)， 2.74 -2.86(3H, m), 3.03-3.14(1H, m)， 3.15-3.24(1H, m)， 3.27(3H, s)， 3.37(1H, dd, J=10.7, 14.3Hz)， 4.10(1H, dd, J=3.7, 14.3Hz), 5.22(1H, d， J=13.3Hz), 5.34(1H, d, J=13.0Hz)， 6.67-6.83(3H, m), 7.99- 7.05(3H, m)， 7.09-7.12(3H, m)， 7.23-7.30(3H, m)

これを実施例 2と同様の方法で処理し、標記化合物を白色固体として得た ( 63%) 。

融点： 1 79— 1 8 1 °C

E S I/Ma s s : 4 1 4[ +H⁺]

NMR(CD₃0D) δ ： 1.95-2.20(3H, m), 2.32- 2.43(1H， m), 30.4-3.10(2H, m)， 3.08(3H, s)， 3.56-3.66(lH, m), 3.70- 3.80(1H， m), 3.83-3.95( 1H, m), 4.08 (1H， dd, J二 10.0, 16.0Hz), 4.30(1H, dd, J=5.7, 16.0Hz), 5.21(1H, d， J=14.0 Hz), 5.50(1H, d, J=14.0Hz), 6.80-6.95 (3H, m), 7.12-7.20(2H, m), 7.25-7.40 (6H, m), 7.48-7.54(lH, m)

〔実施例 1 5〕

(S) — 5 , 1 1—ジヒドロ一 5— [ 1 - 〔2— （3—メチルァミノフエニル）ェチル〕 _ 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b, e〕〔 1 , 4〕ォキサゼピン 2塩酸塩

(S) - 5, 1 1—ジヒドロ一 5— (2—ピロリジニルメチル）ジベンゾ〔b, e〕〔1， 4〕ォキサゼピン（調製例 1 ) を用い、実施例 1 4と同様にして、 (S) 一 5， 1 1—ジヒドロ一 5— [ 1 - 〔2— (3— （N— t—ブトキシカルボニル一N—メチル）ァミノフエ二ル）ェチル〕一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b， e〕〔 1， 4〕ォキサゼピンを淡黄色油状物として得た（58%)。これを実施例 2と同様の方法で処理し、溶媒を減圧留去して、標記化合物を淡褐色固形物として得た（80%) 。このものは実施例 14の化合物と同一の NM R及びマススぺクトルを与えた。

〔実施例 16〕

(R) 一 5， 1 1 -ジヒドロ一 5— [1— 〔2— (2—ァミノフエニル）ェチル〕一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b， e〕〔1 , 4〕ォキサゼピン

2— 〔2— （N— t—ブトキシカルボニルァミノ）フエニル〕ェチルトシレ一トを用い、実施例 7と同様にして、（R) — 5, 1 1—ジヒドロ一 5 - C l - CS— (2— (N— t—ブトキシカルボニルァミノ）フエニル）ェチル〕一2— ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b, e〕〔1 , 4〕ォキサゼピンを得た。これをジクロロメタンに溶解した後、 4 M塩酸ジォキサンを加えて室温で 1時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を 0.5M- NaOHとクロ口ホルムに分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去すると、標記化合物が淡黄色油状物として得られた（43%) 。

NMR(CDC1₃) δ ： 1.60- 1·90(4Η, m), 2.20- 2.28(1H, m), 2.56-2.65(1Η, m)， 2.70-2.8K3H, m), 3.02-3.11(1H, m)， 3.22- 3.27(1H, m), 3.33(1H, dd, J =10.7, 14.1Hz), 4.07(1H, dd, J=4.3, 14.1Hz), 5.17(1H, d, J=13.0Hz)， 5.29 (1H, d， J=13.0Hz), 6.65- 6.80(5H, m), 6.92-7.08(5H, m), 7.20-7.34(2H, m) 〔実施例 17〕

(R) - 5 , 1 1—ジヒドロー 5— [1— 〔2— （2—ァミノフエニル）ェチル〕一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b， e〕〔1， 4〕ォキサゼピン 2塩酸塩

実施例 16で得られた化合物を実施例 2と同様の方法で処理し、標記化合物を白色固体として得た（88%)。

融点： 168— 172 °C

ES I /Mas s : 400 [画 +]

NMR(CD₃0D) δ ： 1.96-2.20(3Η， m), 2.32-2.41 (1Η, m)， 3.14-3.20(2H, m), 3.30-3.44(2H, m)， 3.70-3.83(2H, m), 3.84-3.94(1H, m)， 4.24(1H, s)， 4.26 (1H, s)， 5.18(1H， d, J=14.0Hz), 5.43(1H， d, J=14.0Hz), 6.83- 6.95(3H, m), 7.10- 7.20(2H， m)， 7.25-7. 4(7H, m)

〔実施例 1 8〕

(R) — 5, 1 1—ジヒドロー 5— [1— 〔2— （2—ジメチルァミノフエ二ル）ェチル〕一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b， e〕〔1， 4〕ォキサゼピン

実施例 16で得られた化合物（ 13 Omg、 0. 32mmo l) を、 3mlのァセトニトリルに溶解し、これに 37%ホルムアルデヒド水溶液（0. 3ml、 3. 7mmo 1 )、ナトリゥムシァノボロヒドリド（ 30mg、 0. 48mmo 1) を加えて溶解した後、激しく撹拌しながら、氷酢酸 0. 2mlを滴下して室温で 0. 5時間撹拌した。反応液に固体炭酸水素ナトリウムを加えて中和した後、酢酸ェチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下で留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーに付し、溶出液として最初にジクロロメタン、次いでジクロロメタン/メタノール（50 ： 1) を用いて溶出を行った。適当なフラクションを集め、減圧下に溶媒を留去して、標記化合物を淡黄色油状物として得た（95mg、 69%) 。

NMR(CDC1₃) δ 1.64-1.90(4H, m)， 2.25-2.35(1Η, m), 2.57-2.66(lH, m)， 2.69(6H, s), 2.74-2.87(lH, m), 2.90- 3.00(2H， m), 3.08-3.17(1H, m)， 3.23- 3.29(1H, m), 3.39(1H, dd, J=10.7, 14.0Hz)， 4.15(1H, dd, J二 4.0， 14.0Hz), 5.2K1H, d， J=14.0Hz)， 5.32(1H, d， J=14.0Hz)， 6.74- 6.83(3H， m), 7.00-7.08 (3H， m), 7.12-7.17(2H, m), 7.20-7.23(2H, m)， 7.28-7.34(2H, m)

〔実施例 19〕

(R) — 5, 1 1—ジヒドロ一 5— [1— 〔2— （3—ジメチルァミノフエ二ル）ェチル〕一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b， e〕〔1， 4〕ォキサゼピン 2塩酸塩

実施例 1 8で得られた化合物を実施例 2と同様の方法で処理し、標記化合物を白色固体として得た（5 6%) 。

融点： 1 70— 1 7 2 °C

E S I /Ma s s : 428 [M+H⁺]

NMR(CD₃0D) δ ： 1.93- 2, 18(3H， m), 2.32-2.47(1Η, m), 3.17(6H, s)， 3.25 -3.33(2H, m)， 3.34- 3.44(2H, m), 3.68- 3.88(2H, m), 3.90- 3.97(1H， m), 4.25 (IH, s), 4.27(1H, s)， 5.08(1H, d, J=14.7Hz), 5.35(1H, d, J=14.7Hz), 6.75 -6.95(3H， m)， 7.06-7.20(2H, m)， 7.25-7.80(7H, m)

〔実施例 2 0〕

(R) - 5 , 1 1ージヒドロー 5— [ 1 - 〔2 _ ( 3—ジメチルァミノ一 4一メトキシフエ二ル）ェチル〕一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b， e〕〔 1 , 4〕ォキサゼピン

2 - (3—ジメチルァミノ一 4ーメトキシフエ二ル）ェチルトシレートを用い、実施例 1と同様の手法により、標記化合物を淡黄色油状物として得た（64%) 。

NMR(CDC1₃) δ ： 1.63- 1·90(4Η, m), 2.20- 2.36(1H， m)， 2.50- 2.64(1H, m), 2.70-2.86 (3H, m), 2.79(6H, s)， 3.00- 3.16(1H， m)， 3.18- 3.24( 1H， m)， 3.38 (IH, t, J=13.0Hx)， 3.97(3H, s)， 4.10(1H, d , J=13.0Hz)， 5.21(1H, d, J二 14.0Hz), 5.34(1H, d, J=14.0Hz), 6.76-6.86 (6H, m)， 7.00-7.16(3H, m), 7.24 - 7.32(2H, m)

〔実施例 2 1〕

(R) - 5, 1 1—ジヒドロ一 5— [ 1— 〔2— （3—ジメチルァミノ一 4— メトキシフエ二ル）ェチル〕一 2 _ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b， e〕〔1 , 4〕ォキサゼピン 2塩酸塩

実施例 20で得られた化合物を実施例 2と同様の方法で処理し、標記化合物を白色固体として得た（7 2%)。

融点： 14 1— 1 44°C

E S I/Ma s s： 458[M+H⁺]

NMR(CD₃0D) δ ： 1.94- 2·20(3Η， m), 2.32- 2.42(1Η, m), 3.00- 3·16(2Η, m), 3.23-3.36(2Η, m), 3.27(6Η, s), 3.50-3.63(1Η, m)， 3.70- 3.80(1Η， m)， 3.82- 3.92(1Η, m), 4.04(3Η, s), 4.08(1Η, dd, J二 10.3， 15.7Hz), 4.30(1H, dd, J =5.3, 15.7Hz), 5.2K1H, d, J=14.0Hz), 5.54(1H, d, J=14.0Hz)， 6.80-6.94 (3H， m), 7.10- 7.20(2H， m), 7.25-7.40(5H, m)， 7.70(1H, s)

〔実施例 2 2〕

(R) — 5， 1 1ージヒドロ一 5— [ 1 - 〔2— （4—メトキシ一 3—ァミノフエニル）ェチル〕一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b， e〕〔1， 4〕ォキサゼピン 2塩酸塩

2— 〔3— (N- t一ブトキシカルボニルァミノ）一 4ーメトキシ〕フエ二ルェチルトシレートを用い、実施例 7と同様の手法により（R) — 5 , 1 1—ジヒドロ一 5— [ 1— 〔2— 〔3— （N— t—ブトキシカルボニルァミノ）一4— メトキシフエニル〕ェチル〕一 2 _ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b, e〕〔1 , 4〕ォキサゼビンを淡黄色油状物として得た（8 6%)。

NMR(CDCl₃)d： 1.52(9H, s), 1.63- 1.90(4H， m), 2.20-2.30(1Η, m), 2.50 - 2.62(1H， m)， 2.72-2.80(3H, m)， 3.04-3.17(lH, m), 3.18- 3.24(1H, m), 3.30 -3.40(1H, m), 3.85(3H， s), 4.12-4.18(1H, m), 5.20(1H, d, J二 14.0Hz)， 5.34 (1H， d, J=14.0Hz), 6.74-6.84(5H, m), 7.00-7.08(2H, m), 7.10-7.16(2H, m), 7.23-7.36(2H, m)

これを実施例 2と同様の方法で処理し、標記化合物を白色固体として得た (69%)。

融点： 1 5 1— 1 5 5 °C ES I/Mas s ： 430 [M+H+]

NMR(CD₃0D) δ ： 1.92-2.20(3H, m), 2.30- 2.42(1H, m), 2.92-3.08(2H, m)， 3.18-3.30(2H, m), 3.48-3.56(1H, m), 3.68-3.78(lH, m), 3.83- 3.93(1H， m)， 3.97(3H, s)， 4.06(1H， dd, J=10.0, 15.7Hz), 4.29(1H， dd， J=5.7, 15.7Hz), 5.2K1H, d， J=14.0Hz), 5.49(1H， d, J=14.0Hz), 6.82-6.94(3H, m), 7.08-7.18 (3H, m), 7.26-7.40(5H, m)

〔実施例 23 D

(R) -5, 1 1ージヒドロー 5— [1— 〔3— (4—メトキシフエ二ル）プ口パン一 1一ィル〕一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b， e〕〔1, 4〕ォキサゼピン

ァセトニトリル（20ml) 中に（R) — 5， 1 1ージヒドロ一 5— （2—ピロリジニルメチル）ジベンゾ〔b， e〕〔 1 , 4〕ォキサゼピン（調製例 1)

(280m g、 1.0mmo l) 、 3 - (4—メトキシフエニル） ― 1一プロピルプロミド（ 320 mg、 1.4mmo 1 ) 、炭酸ナトリウム（ 1 50mg， 1.4 mmo 1) 、ヨウ化ナトリウム（20mg， 0.13mmo 1) を加え、 90°Cで

13時間加熱還流し、減圧下に溶媒を留去し、残留物を酢酸ェチルと水に分配した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーに付し、溶出液としてジクロロメタンを用い適当なフラクションを集め、減圧下に溶媒を留去すると、標記化合物が淡黄色油状物として得られた（3 1 Omg、 72%) 。

NMR(CDC13) δ ： 1.60-1.90(6H, m)， 2.10-2.20(1H, m), 2.28-2.38(lH, m) 2.53-2.77 (4H， m), 2.80- 2.90( 1H， m)， 3.12-3.18( 1H, m), 3.40(1H, dd, J= 9.4, 13.0Hz), 3.80(3H, s)， 4.08(1H, dd, J=3.6, 13.0Hz), 5.22(1H, d， J =11.7Hz), 5.33(1H, d, J=11.7Hz), 6.76- 6.90(3H， m), 6.86(2H,d, J=8.7Hz) 6.94- 7.10(3H, m), 7.16(2H, d, J=8.7Hz), 7.28- 7.35(2H, m) 〔実施例 24〕

(R) -5, 1 1ージヒドロ一 5— [ 1— 〔3— (4—メトキシフエニル）プ口パン一 1—ィル〕一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b， e〕〔1， 4〕ォキサゼピン塩酸塩

実施例 23の化合物 290mgのジクロロメタン（ 10ml) 溶液に 4 M塩酸ジォキサン 0. 5mlを加え、 5分間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をアセトン、エーテルの混合溶媒から再結晶し、標記化合物を白色固体として得た（268mg、 79%) 。

融点： 172— 174 °C

E S I/Mas s ： 429 [M+H⁺]

NMR(CDC13) δ ·· 1.86-2.08(2Η, m), 2.12- 2.28(3Η， m)， 2.30- 2.46(1Η， m) 2.57-2.80(4Η, m), 3.25-3.36(2Η, m)， 3.78(3Η, s), 3.80- 3.88(1Η, m), 4.20 (1Η, dd, J=7.2, 14.1Hz), 4.58(1H, dd, J=5.1, 14.1Hz)， 5.16(1H, d, J=12.3 Hz), 5.25(1H， d, J=12.3Hz)， 6.77-6.91(3H, m)， 6.80(2H, d， J=8.7), 6.95 - 7.10(3H， m)， 7.04(2H, d, J=8.7), 7.21-7.33(2H, m)

〔実施例 25

5， 1 1—ジヒドロ一 5— [ [ (2R) - 1 - 〔 (3 S) _3—ヒドロキシ一 3—フエニルプロパン一 1一ィル〕一2—ピロリジニル] メチル] ジベンゾ〔b, e〕〔1 , 4〕ォキサゼビン

(S) - ( + ) — 3—クロロー 1—フエニル一 1—プロパノールを用い、実施例 23と同様にして、標記化合物を淡黄色油状物として得た（78%) 。

NMR(CDC13) δ 1.57-1.96(6H, m), 2.05- 2.15(1H, m), 2.57-2.66(1Η, m) 2.70-2.80 (1H, m), 3.08-3.30(lH, m)， 3.30-3.40(lH, m)， 3.42(1H, dd, J二 9.9， 12.9 hz), 4.26(1H, dd, J=3.0, 12.9Hz), 4,93- 5.00(1H， m), 5.25(1H, d， J=11.7Hz)， 5.32(1H, d, J=11.7Hz)， 6.76-6.90(3H, m), 6.98-7.08(2H, m)， 7.12-7.18(1H, m)， 7.20-7.40(7H, m)

〔実施例 26〕

5， 11ージヒドロー 5— [ [ (2R) 一 1一〔 (3 S) —3—ヒドロキシー 3—フエニルプロパン一 1—ィル〕一2—ピロリジニル] メチル] ジベンゾ〔b， e〕〔 1 , 4〕ォキサゼピン塩酸塩

実施例 25の化合物を実施例 24と同様に処理し、標記化合物を白色固体として得た（55%) 。

融点： 149— 150 °C

ES I /Mas s : 415 [画 +]

NMR(CDC13) δ ： 1.90- 2·00(1Η, m), 2.02- 2·28(3Η, m), 2.30- 2.41(1Η, m) 2.70-2.82(1Η, m), 2.85- 3·00(1Η， m)， 3.36-3.48(1Η, m), 3.64-3.76(2Η, m), 3.86-3.96(1Η, m), 4.21(1Η, dd, J=8.4, 14.1Hz), 4.71(1H, dd, J二 4.5， 14.1Hz), 5.03- 5.06(1H, m)， 5.23(1H, d， J=12.0Hz)， 5.28(1H, d， J=12.0Hz), 6.80- 6·88(3Η， m), 7.03-7.17(3H, m), 7.25-7.38(7H, m)

〔実施例 2 7〕

5 , 1 1ージヒドロー 5— [ [ (2R) - 1 - 〔 (3R) — 3—ヒドロキシ一 3 _フエニルプロパン一 1—ィル〕一 2—ピロリジニル] メチル] ジベンゾ〔b， e〕〔1, 4〕ォキサゼピン

(R) ― (-) — 3—クロロー 1—フエ二ルー 1—プロパノールを用い、実施例 23と同様にして、標記化合物を淡黄色油状物として得た（78%)。

NMR(CDC13) δ 1.60-1.95(5H, m), 2.15-2.25(2H, m), 2.45- 2.53(1H， m) 2.60-2.70 (1H, m), 2.92-3.00(lH, m)， 3.30-3.38(1H, m), 3.31(1H, dd, J= 9.9, 12.9Hz), 4.05(1H, dd, J=3.0, 12.9Hz), 5.05- 5.09(1H， m)， 5.19(1H, d, J=11.7Hz), 5.28(1H, d, J=11.7Hz), 6.72- 6.80(3H， m), 6.86-6.94(1H, m)， 6.96- 7.02(2H, m)， 7.22- 7.32(3H, m)， 7.37-7.44(2H, m), 7.48-7.54(2H, m) 〔実施例 28〕

5， 1 1—ジヒドロー 5— [ [ (2R) - 1 - 〔 (3R) _ 3—ヒドロキシ一 3—フエニルプロパン一 1—ィル〕一 2—ピロリジニル] メチル] ジベンゾ〔b, e〕〔 1 , 4〕ォキサゼピン塩酸塩

実施例 27の化合物を実施例 24と同様に処理し、標記化合物を白色固体として得た（74%)。

融点： 1 79— 1 82 °C

E S I /Ma s s : 4 1 5 [M+H⁺]

NMR(CDC13) δ： 1.90- 2.00(1H， m), 2.02- 2.26(3H, m), 2.28- 2.41(1H， m) 2.75- 2.88(1H, m), 2.97-3.07(lH, m)， 3.36- 3.48(1H, m), 3.50- 3.78(2H， m)， 3.92- 4.03(1H, m), 4.17(1H, dd, J=8.7, 14.1Hz), 4.67(1H, dd, J=4.5, 14.1Hz), 4.88- 4.92UH, m)， 5.19(1H, d, J=12.3Hz)， 5.26(1H, d， J=12.3Hz), 6.80-6.92(3H, m), 6.98-7.15(3H, m), 7.20-7.38(7H, m)

〔実施例 9〕

5 , 1 1ージヒドロー 5_ [ [ (2 R) 一 1一〔 (2R) 一 2—ヒドロキシ一 3— （4—メトキシフエ二ル）プロパン一 1—ィル〕一 2—ピロリジニル] メチル] ジベンゾ〔b， e〕〔 1 , 4〕ォキサゼピン

(R) ― (-) — 3—クロ口一 1— (4—メトキシフエ二ル）一 2—プロパノール (C.F.Koelsch et al， J.Am.Chem.Soc. , 52, 1164(1930))を用い、実施例 2 3と同様にして、標記化合物を淡黄色油状物として得た（7 8%)。

NMR(CDC13) δ ： 1.62- 1.88(4H, m), 2.23-2.3K2H, m), 2.70- 2.78(3H， m) 2.82-2.92 (1H, m)， 3.05-3.15(1H, m), 3.32(1H, dd, J=9.9, 12,9Hz)， 3.80 (3H, s)， 3.83-3.94(1H, m)， 4.05(1H， dd, J=3.6, 12.9Hz)， 5.21(1H, d, J= 12.0Hz), 5.30(1H, d， J=12.0Hz), 6.76- 6.80(3H， m)， 6.86(2H,d， J=8.7Hz) 6.94 -7.10(3H, m)， 7.16(2H, d, J=8.7Hz), 7.28-7.35(2H, m) 〔実施例 30〕

実施例 29の化合物を実施例 24と同様に処理し、標記化合物を白色固体として得た（74%)。

融点： 1 78— 1 8 1 °C

E S I /Ma s s : 445 [腿 +]

NMR(CDC13) δ ： 1.88- 2.00(1Η， m), 2.00- 2.26(3Η， m), 2.62- 2.68(1Η， m) 2.82- 2.97(3Η， m)， 3.18- 3.35(1Η, m)， 3.77(3Η, s), 3.98- 4.08(1Η, m), 4.13 (1Η, dd, J=8.4， 13.8Hz), 4.28(1H, d, J=5.1)， 4.52(1H, dd, J=4.6, 13.8Hz), 4.53-4.62(lH, m), 5.16(1H, d， J=12.6Hz)， 5.24(1H, d， J=12.6Hz)，6.79- 6.91 (4H， m)， 6.83(2H, d， J=8.7), 6.98-7.11(2H, m), 7.08(2H, d， J=8.7), 7.19- 7.30(2H, m)

〔実施例 3 1〕

(R) - 5 , 1 1—ジヒドロ一 5— [ 1— 〔3— (4—メトキシフエ二ル）一 2—プロペン一 1—ィル〕一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b, e〕〔1 , 4〕ォキサゼピン

4—メトキシシンナミルブロミドを用い、実施例 23と同様にして、標記化合物を淡黄色油状物として得た（29%)。

NMR(CDC13) δ 1.68-1.92(4H, m)， 2.37-2.44(1Η, m), 2.92-3·00(1Η， m) 3.16-3.24 (1H, m), 3.30- 3.50(2H, m)， 3.55(1H, dd, J=9.4， 13.0Hz), 3.80 (3H， s), 4.19(1H, dd, J=3.6， 13.0Hz)， 5.23(1H, d， J=11.7Hz)， 5.34(1H， d, J=11.7Hz)， 6.20-6.32(lH, m), 6.50(d， J二 16.0Hz)， 6.70- 6.80(3H， m), 6.86 (2H,d,J=8.7Hz) 6.96- 7.12(3H, m), 7.17-7.28(2H, m), 7.32(2H, d, J=8.7Hz), 〔実施例 32〕

(R) - 5 , 1 1—ジヒドロー 5— [ 1— 〔3— (4—メトキシフエ二ル）一 2—プロペン一 1—ィル〕一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b， e〕〔 1 , 4〕ォキサゼピン塩酸塩

実施例 31の化合物を実施例 24と同様に処理し、標記化合物を白色固体として得た（46%) 。

融点： 120— 122 °C

E S I /Ma s s : 42 7 [ +H⁺]

NMR(CDC13) δ： 1.88- 2.00(1H， m), 2.10-2.20(3H, m), 2.85-2.95(1H, m) 3.55- 3.68(1H, m), 3.70-3.92(3H, m), 3.80(3H, s)，4.13(lH, dd， J=9.0, 13.8 Hz), 4.6K1H, dd， J=5.1, 13.8Hz), 5.19(1H, d, J=12.3Hz), 5.34(1H, d, J= 12.3Hz), 6.25-6.35(1H, m), 6.53(1H, d， J=15.9), 6.67- 6.85(3H， m), 6.87 (2H， d, J=8.7), 6.93-7.08(3H, m), 7.14-7.22(7H, m), 7.34(2H, d, J=8.7) 〔実施例 33〕

(R) -5, 1 1ージヒドロ一 5— [1— 〔2— (4—メトキシフエ二ルォキシ）ェチル〕一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b， e〕〔1， 4〕ォキサゼピン

2 - (4—メトキシフエニルォキシ）ェチルプロミドを用い、実施例 23と同様にして、標記化合物を淡黄色油状物として得た（34 l mg、 79%)。

NMR(CDC13) δ ： 1.62-1.90(4H, m), 2.28- 2.36( 1H， m)， 2.70- 2·90(2Η， m) 3.17- 3.28(2H, m), 3.36-4.43(1H, m), 3.77(3H, s)， 4.02- 4.20(3H, m), 5.26 (1H， d, J=12.3Hz)， 5.33(1H, d, J=12.3Hz), 6.72-6.88(7H, m), 7.00-7.15(3H, m)， 7.28-7.34(2H, m)

〔実施例 34〕

(R) — 5, 1 1—ジヒドロー 5— [1— 〔2— (4—メトキシフエ二ルォキシ）ェチル〕一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b， e〕〔1, 4〕ォキサゼピン塩酸塩

実施例 33の化合物を実施例 24と同様に処理し、標記化合物を白色固体として得た（78%) 。

融点： 1 8 6— 1 9 1 °C

E S I/Ma s s : 43 1 [M+H⁺]

NMR(CDC13) δ ： 1.90- 2.03(1H， m), 2.13- 2.23(3H, m)， 3.02-3.12(lH, m) 3.23-3.32(lH, m)， 3.54-3.63(lH, m), 3.70-3.82(lH, m), 3.73(3H， s)， 3.83- 3.96(1H, m)， 4.23(1H, dd, J=8.1, 14.1Hz), 4.29-4.35(lH, m)， 4.53- 4.62(1H, a), 4.68(1H, dd, J=5.1, 14.1Hz), 5.21(1H, d， J=12.6Hz), 5.29(1H， d， J= 12.6Hz)， 6.76-6.88(7H, m), 6.98-7.15(3H, m), 7.22-7.32(2H, m)

〔実施例 3 5〕

(R) - 5 , 1 1—ジヒドロー 5— [ 1— 〔3— （4ージメチルァミノフエ二ル）プロパン一 1一ィル〕一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b, e〕〔 1， 4〕ォキサゼピン

3— (4—ジメチルァミノフエニル）一 1—プロピルトシレートを用い、実施例 2 3と同様にして、標記化合物を淡黄色油状物として得た（54%) 。

NMR(CDC13) δ ： 1.60- 1.90(6H， m), 2.08- 2.20(1H, m), 2.28- 2.40(1H, m), 2.48-2.6K2H, m), 2.62- 2.78( IH, m)， 2.80-2.90( IH, m), 2.90(6H, s)， 3.10- 3.2K1H, m), 3.4K1H, dd, J二 4.2， 13.2Hz), 4.10(1H, dd, J=3.3, 13.2Hz), 5.2K1H, d, J=11.7Hz), 5.30(1H, d, J=11.7Hz), 6.70(2H, d, 8.4Hz), 6.75 -6.84(3H, m)， 6.91-7.07(3H, m), 7.07(2H， d, 8.4Hz), 7.22-7.32(2H, m) 〔実施例 3 6〕

(R) - 5 , 1 1ージヒドロ一 5— [ 1— 〔3— （4—ジメチルァミノフエ二ル）プロパン一 1一ィル〕 _ 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b, e〕〔 1 , 4〕ォキサゼピン 2塩酸塩

実施例 3 5の化合物を実施例 24と同様に処理し、溶媒を減圧除去して標記化合物を淡褐色固形物として得た（8 6%) 。 E S I /Ma s s : 442 [読 +]

NMR(CDC13) δ : 1.50- 2.00(4H, m)， 2.10- 2.20(2H， m)， 2.32- 2.44(1H， m) 2.62- 2.68(3H, m), 3.05(6H, s), 3.33-3.46(2H, m), 3.80-3.90(1H, m), 4.19 (1H， dd, J=7.2, 14.1Hz), 4.59(1H, dd, J=5.1， 14.1Hz), 5.16(1H, d， J=12.3 Hz), 5.29(1H, d, J=12.3Hz), 6.81-6.91(3H, m)， 6.86(2H, d， J=8.1), 6.96- 7.05(2H， m), 7.09(2H, d, J=8.1), 7.20-7.36(3H, m)

〔実施例 37〕

(R) — 5， 1 1—ジヒドロ一 5— [ 1— 〔3— (3—ジメチルァミノフエ二ル）プロパン一 1—ィル〕一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b, e〕〔 1 , 4〕ォキサゼピン

3 - (3—ジメチルァミノフエニル）一 1—プロピルトシレートを用い、実施例 2 3と同様にして、標記化合物を淡黄色油状物として得た（304mg、 69

°/o) 。

NMR(CDC13) δ ： 1.60-1.92(6Η, m), 2.10- 2.20(1Η， m), 2.30- 2.48(1Η, m), 2.56-2.72(3Η, m), 2.84- 2.96(1Η， m), 2.98(6Η, s)， 3.12-3.18(1Η, m), 3.36 (1Η， dd, J=10.7, 14.3Hz),4.10(lH, dd, J=3.7, 14.3Hz), 5.24(1H, d, J=13.0 Hz), 5.32(1H, d, J=13.0Hz), 6.60-6.65(3H, m), 6.76-6.84(3H, m), 6.98-7.36 (6H， m)

〔実施例 38〕

(R) — 5， 1 1ージヒドロ一 5— [ 1 - 〔3— （3—ジメチルァミノフエ二ル）プロパン一 1一ィル〕一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b， e〕〔 1 , 4〕ォキサゼピン 2塩酸塩

実施例 3 5の化合物を実施例 24と同様に処理し、標記化合物を淡褐色固体として得た。（3 3 8mg、 9 5%) 。

融点： 1 2 0— 1 23 °C ES I/Ma s s ： 442 [M+H+]

NMR(CDC13) δ ： 1.60-2.00(4H, m), 2.00-2.20(2Η, m), 2.24-2.62(1Η, m) 2.70-2.92 (3Η, m)， 3.00- 3·22(1Η, m)， 3.10(6H, s)， 3.33-3.50(2H, m)， 4.19 (1H, dd, J=6.7, 16.0Hz), 4.59(1H, dd， J=6.7, 16.0Hz)， 5.02(1H， d, J=13.7 Hz), 5.1K1H, d， J=13.7Hz), 6.80-6.96(4H, m), 7.07(2H, t， J=8.1), 7.95(1H, d, J二 8.1Hz)， 7.23-7.32(2H, m)， 7.40(1H, t， J=8.1), 7.60(1H, d, J=8.1Hz), 7.83(1H, s)

〔実施例 39〕

(R) —5, 1 1—ジヒドロ一 5— [1— 〔3— (3- (N—メチルアミノフェニル）プロパン一 1—ィル〕 — 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b, e〕

〔 1， 4〕ォキサゼピン

ァセトニトリル（ 15ml) 中に（R) —5, 1 1—ジヒドロ一 5— (2 - ピロリジニルメチル）ジベンゾ〔b， e〕〔1 , 4〕ォキサゼピン（調製例 1)

(280m g、 1. Ommo l) 、 3— 〔 3— (N— t—ブトキシカルボニル— N—メチルァミノ）フエニル〕一 1—プロピルトシレート（ 503mg、 1. 2 mmo 1) 、炭酸ナトリウム（ 1 27mg, 1.2mmo 1) 、ヨウ化ナトリゥム（30mg, 0.2mmo 1) を加え、 90 °Cで 9時間加熱還流し、減圧下に溶媒を留去し、残留物を酢酸ェチルと水に分配した。有機層を水洗し、硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ一に付し、溶出液として最初にジクロロメタンを用い、次いでジクロロメタン/メタノール（50 : 1) に変え、適当なフラクションを集め、減圧下に溶媒を留去し、残留物をジクロロメタンに溶解した後、 4M塩酸ジォキサン 1. 0 mlを加えて室温で 1時間撹袢した。溶媒を留去し、残留物を 0.5M-NaOH とクロ口ホルムに分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去すると、標記化合物が淡黄色油状物として得られた（376mg、 88%) 。 NMR(CDC13) δ ： 1.60-1.78(4H, m), 1·95(2Η， q， J=8.6Hz) 2.08-2.17(lH， m)， 2.28- 2.38(1H, m), 2.52-2.72 (3H, m)， 2.82-2.92(1H, m)， 2.86(3H, s), 3.08-3.16(1H, m), 3.60(1H， dd, J二 10.7, 14.3Hz), 4.09(1H， dd, J=3.7, 14.3 Hz), 5.24(1H, d， J=13.0Hz), 5.34(1H, d, J二 13.0Hz)， 6.45-6.53(2H, m),6.58 - 6.62(1H, m), 6.76-6.85 (3H, m), 6.99-7.16(4H, m), 7.27-7.35(2H, m)

〔実施例 40〕

(R) — 5， 1 1—ジヒドロ一 5— [ 1 - 〔3— (3—メチルァミノフエニル）プロパン一 1—ィル〕一 2—ピロリジニルメチル] ジベンゾ〔b, e〕〔 1 , 4〕ォキサゼビン 2塩酸塩

実施例 39の化合物を実施例 24と同様に処理して標記化合物を白色固体として得た（297mg、 68%) 。

融点： 1 2 6 _ 1 29 °C

E S I/Ma s s ： 428 [M+H+]

NMR(CDC13) δ ： 1.85- 2.35(6H， m), 2.63- 2.78(2H， m), 2.82-2.95(1H, m) 2.97(3H, s), 3.37-3.52(2H, m), 3.70- 3.86(2H, m),4.13(lH, dd, J=8.7, 15.3 Hz), 4.59(1H, dd, J=6.0， 15.3Hz), 5.18(1H, d, J=14.0Hz), 5.31(1H, d， J二 14.0Hz), 6.78-6.88(3H, m), 6.99- 7.07(3H， m), 7.12-7.32(5H, m), 7.44-7.50 (1H, m)， 7.58(1H, s)

以下に製剤例を記載する。

〔製剤例 1〕

下記混合物を常法に従って混合し、打錠することにより、 1錠当り主薬 50mg を含有する錠剤を得た。実施例 2の化合物 50mg

乳糖 20 Omg

結晶セルロース 4 Omg

ステアリン酸マグネシウム 5mg

〔製剤例 2〕

下記混合物を常法に従って造粒し、顆粒剤とした。

実施例 2の化合物 5 Omg

乳糖 9 Omg

トウモロコシ澱粉 6 Omg

タルク 3 Omg

ステアリン酸マグネシウム 1 Omg

〔製剤例 3〕

実施例 2の化合物の代わりに、実施例 24の化合物を用いた以外は、製剤例 1 と同様にして錠剤を得た。

〔製剤例 4〕

実施例 2の化合物の代わりに、実施例 24の化合物を用いた以外は、製剤例 2 と同様にして錠剤を得た。

次に本発明化合物の薬理試験について記載する。

〔試験例 1〕

In vitro カルシウムチャネル拮抗作用（血管）

Cr j ： CD雄性ラット（8週齢〜12週齢）の胸部大動脈を摘出し、らせん標本を作製した。この血管標本を混合ガス（酸素 95%、二酸化炭素 5%) を通気した 37°Cのタイロード液中に懸垂した。血管の張力変化は、トランスデューサ一を介し、ペン書きレコーダー上に等尺性を記録した。高カリウム収縮は、栄養液をタイロード液からカリウム一夕イロ一ド液（ 94.6 mMの N a C 1、 45.0 mMの KC 1、 1.8 mMの CaC l₂ 、 1.04 mMの MgC l₂ 、 0.4 mMの NaH₂ P0₄ 、 11.9 mMの NaHC0₃ 、 5.55mMのグルコース）に置換することにより惹起させた。被験化合物の高カリウム収縮抑制作用は、 30 分前処置により評価した。なお、比較物質としてヨーロッパ特許第 040435 9 A 1号に記載された化合物 Aを用いた。カルシウムチャネル拮抗活性としての結果は、被験化合物 10—⁷Mにおける高カルシウム収縮に対する抑制率として表した。また、収縮の 50%抑制を示す被験化合物濃度（I C₅。値）として表 1に示した。但し、表中「―」で示した箇所は未測定である。表 1 カルシウムチャネル拮抗作用（血管）被験化合物抑制率％ (濃度 10— ⁷Mで） C₅₀ (nM)

実施例 2 12 255

実施例 6 24

実施例 10 51 57

実施例 14 41 82

実施例 19 36

実施例 24 31 180

実施例 38 25

化合物— A 9 530 化合物 A

〔試験例 2〕 In vitro カルシウムチャネル拮抗作用（回腸）

Cr j ： CD雄性ラヅト（8週齢〜12週齢）の回腸を回盲部より 3 cmの部分から摘出した。この回腸標本を混合ガス（酸素 95%、二酸化炭素 5%) を通気した 37°Cのタイロード液中に懸垂した。回腸の張力変化は、トランスデューサ一を介し、ペン書きレコーダ一上に等張性を記録した。高カリウム収縮は、栄養液をタイ口一ド液から力リウム一タイロード液（ 94.6 mMの N a C 1、 45.0 mMの KC 1、 1.8 mMの CaC l₂ 、 1.04 mMの MgC l₂ 、 0.4 mMの NaH₂ P0₄ 、 11.9 mMの NaHC 0₃ . 5.55 mMのグルコース）に置換することにより惹起させた。被験化合物の高力リゥム収縮抑制作用は、 30分前処置により評価した。なお、比較物質としてヨーロッパ特許第 0404359 A 1号に記載された化合物 Aを用いた。カルシウムチャネル拮抗活性としての結果は、被験化合物 10—⁷Mにおける高カルシウム収縮に対する抑制率として表した。また、収縮の 50%抑制を示す被験化合物濃度（I C₅。値）として表 2に示した。但し、表中「一」で示した箇所は未測定である。表 2 カルシウムチャネル拮抗作用（回腸）被験化合物抑制率％ (濃度 10— ⁷Mで） I C₅。 (nM)

実施例 2 62 35

実施例 6 51

実施例 10 87 17

実施例 14 76 18

実施例 19 71

実施例 24 67 43

実施例 38 52

化合物— A ― 48 120

表 1及び表 2に示した結果から明らかであるように、本発明化合物は、優れたカルシウムチヤネル拮抗効果を有し、特に腸管選択性が高いカルシウムチャネル拮抗薬であることが確認された。

〔試験例 3〕溶解度の測定

被験化合物を室温下、 pH=7. 2の 0. 15Mリン酸緩衝液に懸濁し、激しく振とうした後、一夜静置し、遠心分離にて不溶分を除去して上清中の化合物濃度を高速液体クロマトグラフィーにて定量した。このときの化合物濃度を溶解度とし表 3に示した。

表 3 中性緩衝液に対する溶解度被験化合物溶解度 m /m

実施例 2 0. 036

実施例 7 0. 638

実施例 8 0. 1 16

実施例 10 0. 030

実施例 13 0. 418

実施例 14 0. 056

実施例 24 0. 049

実施例 38 0. 041

化合物— A 0. 013

表 3に示した結果から明らかであるように、本発明化合物は、優れた水溶性を示し、経口剤として用いる場合、速やかで優れた吸収性を示すことが期待され、かつ、液剤として用いる場合にも、製剤化が容易であることが強く期待された。以上の試験例から明らかなように、本発明化合物は消化管運動機能異常症、特に過敏性腸症候群のような腸疾患の治療剤、予防薬として優れた効果を発揮し得る。

Claims

請求の範囲

1. 一般式 [I-I] で表される 5， 1 1ージヒドロジベンゾ〔b, e〕〔1， 4〕ォキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。

【1-1】

〔式中、 R^; 〜R⁵ は同一でも異なっていてもよく、水素原子、低級アルコキシ基、アミノ基又はアルキルアミノ基を表すが、いずれか 1つ以上はァミノ基又はアルキルアミノ基を表し、 R⁶ 及び R⁷ は同一でも異なっていてもよく、水素原子又はヒドロキシ基を表し、若しくは一緒になつて =0を表し、 Y¹ はメチレン、ィォゥ原子、又はヒドロキシメチンを表す。〕

2. R¹ 及び R² は同一でも異なっていてもよく、水素原子、アミノ基又はアルキルアミノ基を表すが、 R¹ と R² が同時に水素原子を表すことはなく、 R³、 R⁴ 及び R⁵ が水素原子である請求項 1記載のォキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。

3. Y¹ がメチレンである請求項 1の記載のォキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。

4. R¹ 〜R⁵ のうちの 1つがアミノ基又はアルキルアミノ基であり、残りが水素原子である請求項 1の記載のォキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。

5. R¹ 〜R⁵ のうちの 1つがアミノ基又はアルキルアミノ基であり、残りが水素原子であり、 Y' がメチレンである請求項 1の記載のォキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。

6. R¹ 〜R⁵ のうちの 1つがアミノ基又はアルキルアミノ基であり、残りが水素原子であり、 R⁶ 及び R⁷ が水素原子である請求項 1記載のォキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。

7. R¹ 〜R⁵ のうちの 1つがアミノ基又はアルキルアミノ基であり、残りが水素原子であり、 R⁶ 及び R⁷ が水素原子であり、 Y¹ がメチレンである請求項 1記載のォキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。

8. ピ口リジン環の 2位の立体配置が R体である請求項 1記載のォキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。

9. 一般式 [I- II]で表される 5， 1 1—ジヒドロジベンゾ〔b, e〕〔1， 4〕ォキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。

〔式中、 RH〜R¹⁵は同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基又はアルキルアミノ基を表すか、又は R¹⁵と R¹¹ R¹¹と R¹²、 R¹²と R¹³、若しくは R¹³と R¹⁴が一緒になつて一 0 (CH₂)_n 0—基（nは 1、 2又は 3)を表し、 Y² はメチレン、ィォゥ原子、又はヒドロキシメチンを表し、 Aは CH₂ 、 CH0H、 C0、又は 0のいずれか、 Bは CH₂ 、又は CH OHのいずれか、又は A— Bが CH =CHを表し、 Dは CH₂ 、 CH₂ — CH₂ 又は CH₂ — CH₂ -CH₂ を表す。〕

10. R ¹¹及び R ¹²が同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基又はアルキルアミノ基を表し、 R¹³〜R¹⁵は水素原子を表し、又は R ¹¹及び R¹²は一緒になつて -0 (CH_z)_n 0—基（nは 1、 2又は 3) を表す請求項 9記載のォキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。

11. R'²がメトキシ基であり、 R¹¹及び R¹³~R¹⁵が水素原子である請求項 9のォキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。

12. R ¹¹がァミノ基又はアルキルアミノ基である請求項 9のォキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。

13. Y² がメチレンである請求項 9記載のォキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。

14. As B、 Dのいずれもが CH₂ である請求項 9記載のォキサゼビン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。

15. ピロリジン環の 2位の立体配置が R体である請求項 9記載のォキサゼビン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。

16. 請求項 1記載の一般式 [I- 1] で表される 5, 1 1—ジヒドロジべンゾ〔b, e〕〔1, 4〕ォキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分とする医薬組成物。

17. 請求項 9記載の一般式 [I- II]で表される 5, 1 1ージヒドロジべンゾ〔b， e〕 CI, 4) ォキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分とする医薬組成物。

18. 請求項 1〜8のいずれか 1項記載の一般式 [I- 1] で表される 5， 1 1—ジヒドロジべンゾ〔b， e〕〔1, 4〕ォキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分とする消化管運動機能異常症の治療用又は予防用医薬組成物。

19. 請求項 9〜15のいずれか 1項記載の一般式 [I- II]で表される 5, 1 1—ジヒドロジべンゾ〔b， e〕〔1， 4〕ォキサゼピン誘導体、その立体異性体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分とする消化管運動機能異常症の治療用又は予防用医薬組成物。