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WO1999006398A1 - Derives de 1,3-oxazolinyl-biphenyle, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese - Google Patents

Derives de 1,3-oxazolinyl-biphenyle, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese Download PDF

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WO1999006398A1
WO1999006398A1 PCT/FR1998/001651 FR9801651W WO9906398A1 WO 1999006398 A1 WO1999006398 A1 WO 1999006398A1 FR 9801651 W FR9801651 W FR 9801651W WO 9906398 A1 WO9906398 A1 WO 9906398A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
biphenyl
formula
derivative
acid
oxazolin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR1998/001651
Other languages
English (en)
Inventor
Bertrand Castro
Jean-Robert Dormoy
Mateusz Mach
Mieczyslaw Makosza
Jacek Pankowski
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi SA
Sanofi Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi SA, Sanofi Synthelabo SA filed Critical Sanofi SA
Priority to AU88684/98A priority Critical patent/AU8868498A/en
Publication of WO1999006398A1 publication Critical patent/WO1999006398A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Definitions

  • the present invention relates, in general, to new derivatives of oxazolin-2-yl-1, 1'-biphenyl, to their preparation process and to their use as synthesis intermediates. More specifically, the subject of the invention is the derivatives of 2- (1, 3-oxazolin-2-yl) - 4'-phthalimidomethyl-1, 1 '-biphenyl of general formula:
  • R represents hydrogen or methyl
  • biphenyl derivatives angiotensin II receptor antagonists corresponding to the general formula:
  • Am represents a spirocyclopentane-ketoimidazolinyl, 1 H-imidazolyl or 1 H-benzimidazolyl group, this group itself comprising one or more substituents selected from halogen atoms, C ⁇ -C 4 alkyl groups, C1-C4 aikoxy and carboxylic.
  • Irbesartan however constitutes a preferred compound of formula I b.
  • Most of the known processes for the preparation of biphenyl derivatives of formula I b or analogues of these derivatives involve the formation of a common intermediate, namely 4'-bromomethyl-2-cyano-1, 1'- biphenyl.
  • this bromine derivative has the major drawbacks of being a tear gas and an allergen therefore requiring handling precautions such as, for example, confinement or use in solution.
  • This 4'-aminomethyl derivative which can be advantageously prepared starting from the compounds of formula I since the yields obtained are of the order of 70% to 80%, therefore offers the possibility of synthesizing the active principles of formula I b and their analogs, in a new and original way.
  • the oxazolin-2-yl-1, 1 ′ -biphenyl derivatives of formula I are prepared by carrying out the following steps: a) the biphenyl-2-carboxylic acid of formula:
  • R has the same meaning as previously b) reacting the derivative 1, 1 '-biphenyl thus obtained with phthalimide in the presence of formaldehyde polymerized or not such as paraformaldehyde or trioxane, and in the presence of a strong acid as catalyst, to form the desired compound of formula I.
  • This last reaction can be carried out directly in the strong acid in question, in general a sulfonic acid such as methanesulfonic acid which then plays the additional role of solvent, or alternatively in an organic solvent containing this strong acid.
  • an aliphatic carboxylic acid such as acetic or propionic acid or a nitroaliphatic or nitroaryl derivative such as nitromethane or nitrobenzene is generally preferred as suitable organic solvent, the strong acid generally being a sulfonic acid such as as above, or a mineral oxacid such as sulfuric acid. This is usually used at a rate of 1 to 3 equivalents by volume relative to the solvent, preferably 3 equivalents.
  • the reaction in question takes place in most cases at room temperature or by heating to a temperature not exceeding 60 ° C. while the phthalimide is used in an amount of 1 to 2 molar equivalents relative to the compound of formula III .
  • the biphenyl-2'-carboxylic acid of formula II it can be obtained according to known methods for example by heating the fluorenone of formula:
  • an alkaline base such as an alkali metal hydroxide, preferably sodium or potassium hydroxide
  • treatment of the salt obtained with a strong acid to finally obtain the desired acid of formula II.
  • the derivatives of 2- (1, 3-oxazolin-2-yl) -4'- phthalimidomethyl-1, 1 '-biphenyl of formula I can be used for the preparation of 4'-aminomethyl-2-cyano -1, 1 '-biphenyl of formula la.
  • the invention relates to the compounds of formula I as intermediates for the final synthesis of the compound of formula la, in particular the compound of formula I in which R represents the methyl radical.
  • this compound of formula la can be prepared, starting from compounds of formula I, by implementing a process comprising the following series of steps: a) the compound of formula I is treated with oxychloride of phosphorus in a polar solvent such as pyridine, which provides 4'-phthalimidomethyl-2-cyano-1, 1 '-biphenyl of formula:
  • This reaction usually takes place at a temperature of the order of 80 ° C. to 90 ° C. in the presence of an excess of phosphorus oxychioride, that is to say up to 2 molar equivalents per molar equivalent of compound of formula I, thereby providing the desired compound with yields of about 90%.
  • the phthalimido derivative of formula V is then reacted with ethylenediamine or a buffered hydrazine / acetic acid solution, to obtain the desired 4'-aminomethyl-2-cyano-1, 1 '-biphenyl.
  • reaction in question is carried out in the presence of an excess of reagents of up to 2 molar equivalents of ethylenediamine or 2 molar equivalents of hydrazine buffered by a molar equivalent of acetic acid, relative to the compound of formula V , which makes it possible to obtain the desired compound according to yields varying from 60 to 85%.
  • the compounds of formula I can be used for the synthesis of the compound of formula itself which is intermediate for the preparation of the biphenyl derivatives of formula Ib.
  • the invention also relates to the compounds of formula I as intermediates for the final synthesis of the biphenyl derivatives of formula Ib, in particular for the synthesis of irbesartan.
  • these compounds of formula Ib can be prepared from the carbonitrile derivative of formula la obtained itself according to the invention from compounds of formula I, by implementing a process comprising the following steps -after:
  • (A) the carbonitrile derivative of formula la is condensed with a compound of general formula: H - Am VI in which Am has the same meaning as above, in the presence of a catalyst suitable for obtaining the cyano-biphenyl derivatives of general formula : in which Am has the same meaning as before.
  • This reaction takes place, in general, by heating the reagents, in the presence at a temperature above 100 ° C, for example from 100 ° C to 130 ° C in an appropriate solvent which is usually an aprotic solvent such as a particular ether. dibutyl ether or in an aromatic compound such as a halobenzene for example chlorobenzene or an aromatic hydrocarbon such as toluene or a xylene.
  • the coupling of the aminonitrile compound of formula la with the compound of formula VI is carried out in the presence of a catalyst containing a transition metal more particularly a metal from the group of lanthanides or rare earths, namely ytterbium or praseodyme.
  • ytterbium salts and praseodymium salts for example praseodymium acetate (III +) but more particularly and, preferably, ytterbium trifluoromethanesulfonate (III +) and praseodymium trifluoromethanesulfonate (III +).
  • the compounds of formula VII can be obtained in particularly advantageous yields.
  • the aminonitrile of formula la coupled to 2-n-butyl-4-spirocyclopentane-2-imidazolin-5-one in the presence of praseodymium trifluoromethanesulfonate (III +) or ytterbium (III +) provides the corresponding compound of formula VII with yields of the order of 65%.
  • the nitrile group of the compound of formula is then transformed
  • the oily residue is diluted in 10 ml of methylene chloride and treated, with stirring, with 6.6 ml (90 mmol) of thionyl chloride. After 30 minutes, 100 ml of water are carefully added, then the aqueous phase is separated, neutralized to a pH of about 7 by adding a 20% aqueous sodium hydroxide solution and extracted with 3 times 100 ml of water. 'diethyl ether. The organic fractions are combined, washed with water and then dried over anhydrous sodium sulfate. By evaporation of the solvent under vacuum, 14.4 g (yield: 96%) of desired product are obtained in the form of a yellowish oil of satisfactory purity (98% by high pressure liquid chromatography).
  • the mixture is kept stirring for H hours at temperature T, it is diluted in 20 ml of ethyl acetate and it is poured into a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The organic layer is separated and the aqueous phase is extracted with 2 times 30 ml of ethyl acetate. The extracts are combined, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo.
  • the reaction mixture is kept at room temperature for 5 hours and the process is continued as described in Example I.
  • the desired compound is then purified on a silica column (eluent: hexane / ethyl acetate) to obtain 0.287 g (yield: 72%) of 2- (4-methyl-1, 3-oxazolin-2-yl) -4 '-phthalimidomethyl-1, 1' -biphenyl which is recrystallized from methanol.
  • the aqueous phase is extracted with diethyl ether, toluene and again with diethyl ether.
  • the white solid obtained is then dried at 50 ° C under 0.05mm Hg.

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

La présente invention concerne des dérivés de 1,3-oxazolin-2-yl-1,1'biphényle de formule générale (I), dans laquelle R représente l'hydrogène ou le radical méthyle.

Description

"Dérivés de 1.3-oxazolinyl-biphényle, leur procédé de préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse"
La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à de nouveaux dérivés d'oxazolin-2-yl-1 ,1'-biphényle, à leur procédé de préparation ainsi qu'à leur utilisation comme intermédiaires de synthèse. Plus précisément , l'invention a pour objet les dérivés de 2-(1 ,3-oxazolin-2-yl)- 4'-phtalimidométhyl-1 ,1 '-biphényle de formule générale :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle R représente l'hydrogène ou méthyle.
Le composé de formule I dans laquelle R représente méthyle peut être considéré comme un composé préféré.
Les composés de l'invention se sont révélés particulièrement utiles comme produits intermédiaires notamment pour la préparation du 4'- aminométhyl-2-cyano-1 ,1 '-biphényle de formule :
Figure imgf000003_0002
Ce dernier peut être lui-même largement utilisé comme intermédiaire de synthèse par exemple pour la préparation de différents composés pharmacologiquement actifs. A ce titre, on peut citer des dérivés biphényles antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II répondant à la formule générale:
Figure imgf000004_0001
dans laquelle Am représente un groupement spirocyclopentane-céto- imidazolinyle, 1 H-imidazolyle ou 1 H-benzimidazolyle, ce groupement comportant lui-même un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi des atomes d'halogène, des groupements alkyle en Cπ-C4, aikoxy en C1-C4 et carboxylique.
Le groupement 2-n-butyl-4-spirocyclopentane-5-céto-2-imidazolin-1 -yle de formule :
Figure imgf000004_0002
représente un groupement Am préféré.
Les composés de formule Ib, qui peuvent être utilisés dans le traitement d'affections cardio-vasculaires, comme l'hypertension ou la défaillance cardiaque, ont été décrit notamment dans les brevets US 5 138 069, 5 196 444 et 5 529 233.
Parmi les dérivés de biphényie de formule I b les plus intéressants, on peut citer : la 2-butyl-3-[p-{2-(1 H-tétrazol-5-yl)phényl}benzyl]-1 ,3- diazaspiro[4,4]non-1-èn-4-one ou irbesartan l'acide 2-éthoxy-1-[4-[2-(1 H-tétrazol-5-yl)phényI]benzyl]1 H- benzimidazole-7-carboxylique ou candesartan le 2-butyl-4-chloro-1 -[[2'-(1 H-tétrazol-5-yl)-1 , 1 '-biphényl- 4yl]méthyl]-1 H-imidazole-5-méthanol ou losartan. L'irbesartan constitue cependant un composé préféré de formule I b. La plupart des procédés connus pour la préparation des dérivés de biphenyle de formule I b ou d'analogues de ces dérivés, passent par la formation d'un intermédiaire commun à savoir le 4'-bromométhyl-2-cyano-1 ,1'- biphenyle.
Toutefois, ce dérivé brome présente les inconvénients majeurs d'être lacrymogène et allergène nécessitant par conséquent des précautions de manipulation telles que, par exemple, confinement ou utilisation en solution.
La recherche d'un procédé permettant la préparation des dérivés de biphenyle de formule I b, ou d'analogues de ceux-ci, tout en ne présentant pas les désavantages rapportés ci-dessus, reste par conséquent d'un intérêt incontestable.
Or, on a découvert de manière surprenante, selon l'invention, que les dérivés de 2-(1 ,3-oxazolin-2-yl)-4'-phtalimidométhyl-1 ,1 '-biphenyle de formule I permettent de préparer les composés de formule I b ou analogues selon une méthode dépourvue des inconvénients cités précédemment en ce qu'elle évite le passage par le 4'-bromométhyl-2-cyano-1 ,1 '-biphenyle intermédiaire au profit du 4'-aminométhyl-2-cyano-1 ,1 '-biphenyle. Ce dérivé 4'-aminométhyl, qui peut être préparé avantageusement au départ des composés de formule I puisque les rendements obtenus sont de l'ordre de 70% à 80%, offre par conséquent la possibilité de synthétiser les principes actifs de formule I b et leurs analogues, selon une voie nouvelle et originale.
Selon l'invention, on prépare les dérivés d'oxazolin-2-yl-1 ,1 '-biphenyle de formule I par mise en oeuvre des étapes suivantes : a) on traite l'acide biphényl-2-carboxylique de formule :
Figure imgf000005_0001
dans un milieu approprié, tel qu'un solvant aprotique, par exemple le chlorure de méthylène, d'abord avec le chlorure d'oxalyle, ensuite avec le 2-amino-2- méthylpropanol ou le DL-2-amino-1-propanol et finalement avec le chlorure de thionyle, pour donner un dérivé de 2-(1 ,3-oxazolin-2-yl)-1 ,1 '-biphenyle de formule générale :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle R a la même signification que précédemment b) on fait réagir le dérivé 1 ,1 '-biphenyle ainsi obtenu avec le phtalimide en présence de formaldéhyde polymérisé ou non tel que le paraformaldéhyde ou le trioxane, et en présence d'un acide fort comme catalyseur, pour former le composé désiré de formule I. Cette dernière réaction peut être entreprise directement dans l'acide fort en question, en général un acide sulfonique tel que l'acide méthanesulfonique qui joue alors le rôle supplémentaire de solvant, ou alternativement dans un solvant organique contenant cet acide fort.
Dans ce cas, on préfère généralement, comme solvant organique approprié un acide carboxylique aliphatique tel que l'acide acétique ou propionique ou encore un dérivé nitroaliphatique ou nitroarylique tel que respectivement le nitrométhane ou le nitrobenzène, l'acide fort étant généralement un acide sulfonique tel que ci-dessus, ou un oxacide minéral tel que l'acide sulfurique. Celui-ci est utilisé habituellement à raison de 1 à 3 équivalents en volume par rapport au solvant, de préférence 3 équivalents.
La réaction en question se déroule dans la plupart des cas à la température ambiante ou par chauffage à une température ne dépassant pas 60°C tandis que le phtalimide est mis en oeuvre à raison de 1 à 2 équivalents molaires par rapport au composé de formule III. Quant à l'acide biphényl-2'-carboxylique de formule II, il peut être obtenu selon des méthodes connues par exemple par chauffage de la fluorenone de formule :
Figure imgf000007_0001
en présence d'une base alcaline telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, de préférence l'hydroxyde de sodium ou de potassium, puis traitement du sel obtenu par un acide fort pour obtenir finalement l'acide souhaité de formule II.
Comme indiqué précédemment, les dérivés de 2-(1 ,3-oxazolin-2-yl)-4'- phtalimidométhyl-1 ,1 '-biphenyle de formule I peuvent être utilisés pour la préparation du 4'-aminométhyl-2-cyano-1 ,1 '-biphenyle de formule la.
En conséquence, l'invention se rapporte aux composés de formule I en tant qu'intermédiaires pour la synthèse finale du composé de formule la, notamment le composé de formule I dans laquelle R représente le radical méthyle. Par exemple, on peut préparer ce composé de formule la, au départ de composés de formule I, par mise en oeuvre d'un procédé comportant la suite d'étapes suivantes : a) on traite le composé de formule I par l'oxychlorure de phosphore dans un solvant polaire tel que la pyridine, ce qui fournit le 4'-phtalimidométhyl- 2-cyano-1 , 1 '-biphenyle de formule :
Figure imgf000007_0002
Cette réaction se déroule habituellement à une température de l'ordre de 80°C à 90°C en présence d'un excès d'oxychiorure de phosphore c'est-à-dire jusqu'à 2 équivalents molaires par équivalent molaire de composé de formule I, fournissant ainsi le composé souhaité avec des rendements d'environ 90%. b) on fait ensuite réagir le dérivé phtalimido de formule V avec l'éthylènediamine ou une solution tamponnée hydrazine/acide acétique, pour obtenir le 4'-aminométhyl-2-cyano-1 ,1 '-biphenyle désiré.
La réaction en question s'effectue en présence d'un excès de réactifs pouvant atteindre jusqu'à 2 équivalents molaires d'éthylènediamine ou 2 équivalents molaires d'hydrazine tamponnée par un équivalent molaire d'acide acétique, par rapport au composé de formule V, ce qui permet d'obtenir le composé souhaité selon des rendements variant de 60 à 85%.
Comme indiqué précédemment, les composés de formule I peuvent être utilisés pour la synthèse du composé de fomule la lui-même intermédiaire pour la préparation des dérivés de biphenyle de formule Ib.
En conséquence, l'invention se rapporte également aux composés de formule I en tant qu'intermédiaires pour la synthèse finale des dérivés de biphenyle de formule Ib, en particulier pour la synthèse de l'irbesartan.
Par exemple, on peut préparer ces composés de formule Ib au départ du dérivé carbonitrile de formule la obtenu lui-même selon l'invention à partir de composés de formule I, par mise en oeuvre d'un procédé comportant la suite d'étapes ci-après :
(a) on condense le dérivé carbonitrile de formule la avec un composé de formule générale : H - Am VI dans laquelle Am a la même signification que précédemment, en présence d'un catalyseur approprié pour obtenir les dérivés de cyano-biphényle de formule générale :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle Am a la même signification que précédemment. Cette réaction se déroule, en général, par chauffage des réactifs, en présence à une température supérieure à 100°C par exemple de 100°C à 130°C dans un solvant approprié qui est habituellement un solvant aprotique tel qu'un éther en particulier le dibutyl éther ou dans un composé aromatique tel qu'un halobenzène par exemple le chlorobenzène ou un hydrocarbure aromatique comme le toluène ou un xylène.
Le couplage du composé aminonitrile de formule la avec le composé de formule VI se réalise en présence d'un catalyseur contenant un métal de transition plus particulièrement un métal du groupe des lanthanides ou terres rares à savoir l'ytterbium ou le praseodyme.
Parmi les catalyseurs qui se sont montrés efficaces, on peut citer des sels d'ytterbium et des sels de praseodyme par exemple l'acétate de praseodyme (III+) mais plus particulièrement et, à titre préférentiel, le trifluorométhanesulfonate d'ytterbium (III+) et le trifluorométhanesulfonate de praseodyme (III+).
De cette manière, les composés de formule VII peuvent être obtenus selon des rendements particulièrement intéressants. Par exemple, l'aminonitrile de formule la couplé au 2-n-butyl-4- spirocyclopentane-2-imidazolin-5-one en présence de trifluorométhanesulfonate de praseodyme (III+) ou d'ytterbium (III+) fournit le composé correspondant de formule VII avec des rendements de l'ordre de 65%. (b) on transforme alors le groupement nitrile du composé de formule
VII en un groupement tétrazolyle éventuellement protégé par exemple au moyen d'un groupement trityle et ce, par traitement du composé de formule VII au moyen d'un dérivé azide par exemple l'azoture de tributylétain ou l'azoture de sodium et on déprotège, si nécessaire, par hydrolyse acide pour donner finalement des composés désirés de formule Ib.
Les Exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Ces exemples font mention de spectres infra-rouges (IR) et de spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) dans lesquels les abréviations "s" et "m" ont respectivement les significations de "singulet" et "multiplet".
PREPARATIONS
a) 2-(4.4-Diméthyl-1 ,3-oxazolin-2-yl)-1.1 '-biphenyle A une solution de 11 ,9g (60 mmoles) d'acide biphényl-2-carboxylique dans 60ml de chlorure de méthylène sec, refroidie à 0°C, on ajoute, goutte à goutte, 6,2ml (72 mmoles) de chlorure d'oxalyle. On maintient le mélange sous agitation durant 12 heures à température ambiante puis à 35°C pendant 4 heures. On élimine sous vide le solvant et l'excès de chlorure d'oxalyle et on dissout le résidu dans 50ml de chlorure de méthylène. On ajoute alors cette solution goutte à goutte à une solution refroidie de 10,7g (0,12 mole) de 2- amino-2-méthylpropanol dans 50ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange durant 10 à 12 heures à température ambiante, filtre et évapore sous vide.
On dilue le résidu huileux dans 10ml de chlorure de méthylène et traite, sous agitation, avec 6,6ml (90 mmoles) de chlorure de thionyle. Après 30 minutes, on ajoute 100ml d'eau avec précaution puis on sépare la phase aqueuse, on neutralise à pH d'environ 7 par ajout d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 20% et on extrait avec 3 fois 100ml d'éther diéthylique. On réunit les fractions organiques, lave à l'eau et puis sèche sur sulfate de sodium anhydre. Par évaporation du solvant sous vide, on obtient 14,4g (rendement : 96%) de produit désiré sous forme d'une huile jaunâtre de pureté satisfaisante (98% par chromatographie liquide haute pression).
Si nécessaire, on purifie davantage par distillation (p.e. : 135- 140°C/0,6mm Hg) ce qui fournit 13,8g de 2-(4,4-diméthyl-1 ,3-oxazolin-2-yl)- 1 ,1 '-biphenyle. Rendement : 92%
En utilisant le même précédé que décrit ci-dessus, mais en remplaçant le 2-amino-2-méthylpropanol par le DL-2-amino-1-propanol, on a obtenu le 2- (4-méthyl-1 ,3-oxazolin-2-yl)-1 ,1 '-biphenyle après purification par chromatographie sur silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle 4/1) et distillation (145-150°C/0,6mm Hg).
Rendement : 46%
EXEMPLE I
2-(4,4-Diméthyl-1 ,3-oxazolin-2-yl)-4'-phtalimidométhyl-1 ,1 '-biphenyle
A une solution refroidie de 0,754g (3 mmoles) de 2-(4,4-diméthyl-1 ,3- oxazolin-2-yl)-1 ,1 '-biphenyle et de 0,486g (3,3mmoles) de phtalimide dans 4,2ml de nitrométhane, on ajoute 0,099g (1 ,1 mmole) de trioxane et, goutte à goutte, 1 ,8ml d'acide sulfurique 96%. On maintient le mélange sous agitation durant 20 heures à température ambiante, on le dilue avec 20ml d'acétate d'éthyle et on le verse dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate sodique. On sépare la couche organique et on extrait la phase aqueuse avec 2 fois 30ml d'acétate d'éthyle. On réunit les extraits, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore sous vide.
De cette manière, on obtient 1 ,25g de 2-(4,4-diméthyl-1 ,3-oxazolin-2-yl)- 4'-phtalimidométhyl-1 ,1 '-biphenyle sous forme d'une poudre blanche que l'on purifie sur colonne de silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle)
Rendement : 0,98g soit 80% P.F. : 115-119°C (méthanol)
IR (KBr): 2964, 2927, 1716, 1654, 1393, 1349 cm"1 .
1H RMN(CDCI3, 200MHz), δ, ppm: 1 ,27(s,6H); 3,79(s,2H); 4,89(s,2H);
7,29-7,51 (m, 7H); 7,66-7,78(m,3H); 7,81 -7,91 (m,2H).
13C RMN(CDCI3, 50MHz), ppm:168,0; 163,6; 141 ,0; 140,6; 135,2; 133,9; 132,0; 130,4; 130,1 ; 130,0; 128,6; 128,2; 127,8; 127,1 ; 123,3; 79,4; 67,4;
41 ,3; 27,9. EXEMPLE II à V
2-(4,4-Diméthyl-1 ,3-oxazolin-2-yl)-4'-phtalimidométhyl-1 , 1 '-biphenyle
A une solution refroidie de 0,754g (3 mmoles) de 2-(4,4-diméthyl-1 ,3- oxazolin-2-yl)- 1 ,1 '-biphenyle et de 0,486g (3,3 mmoles) de phtalimide dans le solvant, on ajoute 0,099g (1 ,1 mmole) de trioxane et, goutte à goutte, l'acide fort.
On maintient le mélange sous agitation durant H heures à la température T, on le dilue dans 20ml d'acétate d'éthyle et on le verse dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate sodique. On sépare la couche organique et on extrait la phase aqueuse avec 2 fois 30ml d'acétate d'éthyle. On réunit les extraits, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore sous vide.
De cette manière, on recueille le 2-(4,4-diméthyl-1 ,3-oxazolin-2yl)-4'- phtalimidométhyl-1 ,1 '-biphenyle que l'on purifie sur colonne de silice (éluant : h exa ne/acétate d'éthyle).
On a obtenu les résultats suivants :
Figure imgf000012_0001
EXEMPLE VI
2-(4-Méthyl-1.3-oxazolin-2-vπ-4'-phtalimidométhyl-1 ,1 '-biphenyle A une solution refroidie de 0,237g (1 mmole) de 2-(4-méthyl-1 ,3- oxazolin-2-yl)-1 ,1 '-biphenyle et de 0,221 g (1 ,5 mmole) de phtalimide dans 1 ,5ml de nitrométhane, on ajoute 0,045g (1 ,5 mmole) de paraformaldéhyde et, goutte à goutte, 0,5ml d'acide sulfurique 96%.
On maintient le mélange réactionnel à température ambiante pendant 5 heures et on poursuit le procédé comme décrit à l'Exemple I.
On purifie alors le composé désiré sur colonne de silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle) pour obtenir 0,287g (rendement : 72%) de 2-(4- méthyl-1 ,3-oxazolin-2-yl)-4'-phtalimidométhyl-1 ,1 '-biphenyle que l'on recristaliise dans le méthanol. P.F. : 125-127°C
IR(KBr): 3027, 2965, 2891 , 1770, 1715, 1652, 1428, 1393, 1348 cm"1. 1H RMN(CDCI3, 200MHz), δ, ppm: 1 ,18-1 ,30(m,6H); 3,56-3,72(m, 1 H); 4,10-4,33(m, 2H); 4,89(s, 2H); 7,29-7,52(m, 7H); 7,66-7,77(m, 3H); 7,81 - 7,90(m, 2H). 13C RMN(CDCI3, 50 MHz), ppm: 168,1 ; 164,9; 141 , .2; 140,8; 135,3;
134,1 ; 132,2; 130,6; 130,3; 130,2; 128,7; 128,3; 127,7; 127,2; 123,4; 74,4; 62,0; 41 ,4; 21 ,2.
EXEMPLE VII
4'-(2-n-Butyl-4-spirocvclopentane-2-imidazolin-5-on-1-yl)méthyl-2-cyano- 1 ,1 '-biphenyle
a) 4'-Phtalimidométhyl-2-cvano-1 , 1 '-biphenyle A une solution de 1 1 ,28g (27,5 mmoles) de 2-(4,4-diméthyl-1 ,3-oxazolin-
2-yl)-4'-phtalimidométhyl-1 ,1 '-biphenyle dans 30ml de pyridine anhydre, on ajoute sous refroidissement et goutte à goutte, 5,1 ml (56 mmoles) d'oxychlorure de phosphore. Sous agitation, on chauffe alors le mélange à 85- 90°C pendant 3 heures. Après refroidissement, on verse dans l'eau glacée la solution foncée ainsi obtenue et on extrait avec 3 fois 200ml de chlorure de méthylène.
On réunit les couches organiques, lave à l'eau, avec une solution aqueuse à 5% d'acide chlorhydrique, de nouveau à l'eau puis deux fois avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sèche sur sulfate de sodium anhydre et on filtre la solution sur alumine neutre.
On évapore le filtrat sous vide ce qui fournit 8,4g de produit désiré.
(Rendement : 90%) De cette manière, on obtient 7,6g de 4'-phtalimidométhyl-2-cyano-1 ,1'- biphényle pur après recristallisation dans l'acide acétique. Un échantillon analytique peut être obtenu par recristallisation dans le méthanol.
P.F. : 178-179°C b) 4'-Aminométhyl-2-cyano-1 ,1 '-biphenyle On chauffe au reflux durant 6 heures, 6,76g (20 mmoles) de 4'- phtalimidométhyl-2-cyano-1 ,1 '-biphenyle, 2ml (40 mmoles) de monohydrate d'hydrazine et 1 ,2ml d'acide acétique dissous dans un mélange de 100ml de tétrahydrofuranne et 100ml d'isopropanol. On filtre la suspension refroidie, lave le précipité avec 50ml de méthanol et traite le filtrat avec 100ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 5%. Après 15 minutes, on ajoute 200ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium et on extrait le mélange avec 3 fois 100ml d'un mélange 3/1 éther diéthyiique/tétrahydrofuranne.
On réunit les extraits, lave avec 2 fois 100ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium et sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore les solvants sous vide et on distille, ce qui fournit 3,39g de 4'-aminométhyl-2- cyano-1 '1 -biphenyle (rendement : 82%) sous forme d'une huile visqueuse se solidifiant lentement au repos. P.F. : 110-118°C c) 4'-(2-n-Butyl-4-spirocyclopentane-2-imidazoline-5-on-1-yl)méthyl- 2-cvano- 1 , 1 '-biphenyle
A une solution de 1 ,04g (5 mmoles) de 4'-aminométhyl-2-cyano-1 ,1 '- biphényle dans 15ml d'éther dibutylique, on ajoute 0,971 g (5 mmoles) de 2-n- butyl-4-spirocyclopentane-2-imidazoline-5-one puis 0,3g (environ 0,48 mmoles) de trifluorométhanesulfonate d'ytterbium (III+) hydraté. On agite alors le mélange sous argon durant 22 heures à 110-115°C puis, après refroidissement, on lave la solution d'abord à l'eau ensuite avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore sous vide.
On chromatographie le résidu sur colonne de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle 2/1) ce qui fournit 1 ,25g de 4'-(2-n-butyl-4- spirocyclopentane-2-imidazoline-5-on-1-yl)méthyl-2-cyano-1 ,1 '-biphenyle.
Rendement : 65% EXEMPLE VIII
2-n-Butyl-4-spirocvclopentane-1-r(2'-(tétrazol-5-yl)-4-biphénylyl)méthyl]- 2-imidazolin-5-one ou irbesartan
a) 2-n-Butyl-4-spirocyclopentane-1-r(2'-(triphénylméthyl-tétrazol-5-yl)-
4-biphénylyl) méthyl]-2-imidazolin-5-one
On chauffe à reflux pendant 66 heures, 1 ,56g de 4'-(2-n-butyl-4- spirocyclopentane-2-imidazoline-5-on-1-yl)méthyl-2-cyano-1 ,1 '-biphenyle, 2,6g d'azoture de tributyletain et 30ml de xylene. On évapore le xylene et on dissout le résidu dans 20ml de dichlorométhane et 5ml de tétrahydrofuranne en ajoutant 0,8ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 10N. Après 30 minutes d'agitation, on introduit 2,5g de chlorure de trityle et on laisse sous agitation pendant 26 heures. Après évaporation des solvants, on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle et on lave à l'eau, avec une solution de sulfate acide de potassium à 3% et avec de l'eau. On sèche et évapore. On chromatographie ensuite le résidu sur alumine en éluant sur le mélange hexane/acétate d'éthyle (9/1 v/v).
De cette manière, on obtient 1 ,97g de composé désiré. P.F. : 150-152°C b) irbesartan
On dissout dans 10mi de méthanol et 10ml de tétrahydrofuranne, 1 ,96g du composé obtenu à l'étape a) ci-dessus. Après refroidissement du milieu réactionnei à 5°C, on ajoute 1 ,5ml d'acide chlorhydrique 4N et on agite pendant 3 heures à température ambiante et 1 heure à 30°C. Après evaporation des solvants, on reprend le résidu dans de l'eau et l'on porte à pH=12 par addition d'hydroxyde de sodium 10N.
On extrait la phase aqueuse avec de l'éther diéthylique, du toluène et à nouveau avec de l'éther diéthylique.
On acidifie la phase aqueuse jusqu'à pH=2 par addition d'acide chlorhydrique 1 N, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle, sèche et évapore.
On sèche ensuite à 50°C sous 0,05mm Hg le solide blanc obtenu.
De cette manière, on recueille 0,840g d'irbesartan. P.F. : 180-181 °C

Claims

REVENDICATIONS
1. Dérivés de 1 ,3-oxazolin-2-yl- 1 ,1 'biphenyle de formule générale :
Figure imgf000017_0001
dans laquelle R représente l'hydrogène ou le radical méthyle.
2. 2-(4,4-Diméthyl-1 ,3-oxazolin-2yl)-4'-phtalimidométhyl-1 , 1 '- biphenyle.
3. 2-(4-Méthyl-1 ,3-oxazolin-2-yl)-4'-phtalimidométhyl-1 ,1 '-biphenyle.
4. Procédé de préparation de dérivés de 1 ,3-oxazolin-2-yl-1 ,1'- biphenyle selon une des Revendications 1 à 3, caractérisé en ce que : a) l'on traite l'acide biphényl-2-carboxylique de formule :
Figure imgf000017_0002
dans un milieu approprié d'abord avec le chlorure d'oxalyle, ensuite avec le 2- amino-2-méthylpropanol ou le DL-2-amino-1-propanoi et finalement avec le chlorure de thionyle pour donner un dérivé de (1 ,3-oxazolin-2-yl)-1 ,1 '-biphenyle de formule générale :
Figure imgf000018_0001
dans laquelle R représente l'hydrogène ou le radical méthyle b) on fait réagir le dérivé de 1 ,1 '-biphenyle ainsi obtenu, avec le phtalimide en présence de formaldéhyde polymérisé ou non, dans un acide fort comme solvant et catalyseur ou dans un solvant organique en présence d'un acide fort comme catalyseur, ce qui fournit les composés désirés.
5. Procédé selon la Revendication 4, caractérisé en ce que le formaldéhyde polymérisé est le paraformaldéhyde ou le trioxane.
6. Procédé selon la Revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans un acide fort qui est un acide sulfonique.
7. Procédé selon la Revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans un solvant organique qui est un acide carboxylique aliphatique ou un dérivé nitroaliphatique ou nitroarylique, et en présence d'un acide fort qui est un acide sulfonique ou un oxacide minéral.
8. Procédé selon une des Revendications 4 à 7, caractérisé en ce que l'acide sulfonique est l'acide méthanesulfonique.
9. Procédé selon la Revendication 7, caractérisé en ce que l'acide carboxylique aliphatique est l'acide acétique ou propionique.
10. Procédé selon la Revendication 7, caractérisé en ce que le dérivé nitroaliphatique est le nitrométhane et le dérivé nitroarylique est le nitrobenzène.
11. Procédé selon la Revendication 7, caractérisé en ce que l'oxacide minéral est l'acide sulfurique.
12. Procédé de préparation du 4'-aminométhyl-2-cyano-1 ,1 '-biphenyle de formule :
Figure imgf000019_0001
caractérisé en ce que : a) l'on traite un composé de formule générale
Figure imgf000019_0002
dans laquelle R représente l'hydrogène ou le radical méthyle, avec l'oxychlorure de phosphore dans un solvant polaire, ce qui fournit le 4'- phtalimidométhyl-2-cyano-1 ,1 '-biphenyle de formule :
Figure imgf000019_0003
b) on fait ensuite réagir le dérivé phtalimido ainsi formé, avec l'éthylènediamine ou une solution tamponnée hydrazine/acide acétique, pour obtenir l'aminé déprotégée souhaitée.
13. Procédé de préparation de dérivés de biphenyle de formule générale :
Figure imgf000020_0001
dans laquelle Am représente un groupement spirocyclopentane-céto- imidazolinyle, 1 H-imidazolyle ou 1 H-benzimidazolyle, ce groupement comportant lui-même un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi des atomes d'halogène, des groupements alkyle en C C4, aikoxy en C1-C4 et carboxylique, caractérisé en ce que : a) l'on traite un composé de formule générale :
Figure imgf000020_0002
dans laquelle R représente l'hydrogène ou le radical méthyle, avec l'oxychlorure de phosphore dans un solvant polaire, ce qui fournit le 4'- phtalimidométhyl-2-cyano- 1 ,1 '-biphenyle de formule
Figure imgf000021_0001
b) on fait ensuite réagir le dérivé phtalimido ainsi formé, avec l'éthylènediamine ou une solution tamponnée hydrazine/acide acétique, pour obtenir le 4'-aminométhyl-2-cyano-1 ,1 '-biphenyle de formule :
Figure imgf000021_0002
c) on condense le dérivé carbonitrile ainsi formé, avec un composé de formule générale :
H - Am dans laquelle Am a la même signification que précédemment, en présence d'un catalyseur contenant un métal du groupe des lanthanides, pour obtenir les dérivés de cyanobiphényle de formule générale :
Figure imgf000021_0003
dans laquelle Am a la même signification que précédemment, d) on transforme finalement le groupement cyano du dérivé cyanobiphényle ainsi formé, en un groupement tétrazolyle éventuellement protégé et ce, par traitement du composé de formule VII au moyen d'un dérivé azide et on déprotège, si nécessaire, par hydrolyse acide, pour obtenir le composé souhaité.
14. Procédé selon la Revendication 13, caractérisé en ce que le métal du groupe des lanthanides est l'ytterbium ou le praseodyme.
15. Procédé selon la Revendication 13 ou 14, caractérisé en ce que le catalyseur est un sel d'ytterbium ou de praseodyme.
16. Procédé selon la Revendication 15, caractérisé en ce que la catalyseur est le trifluorométhanesulfonate d'ytterbium (III+) ou le trifluorométhanesulfonate de praseodyme (III+).
17. Procédé selon la Revendication 13, caractérisé en ce que le groupement tétrazolyle est protégé par un groupement trityle.
18. Procédé selon la Revendication 13, caractérisé en ce que le dérivé azide est l'azoture de tributyletain ou l'azoture de sodium.
19. Procédé selon une des Revendications 13 à 18, caractérisé en ce que Am représente le groupement 2-n-butyl-4-spirocyclopentane-5-céto-2- imidazolin-1-yle.
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