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WO1999003461A1 - Timbres huileux pour usage externe contenant du diclofenac sodium - Google Patents

Timbres huileux pour usage externe contenant du diclofenac sodium Download PDF

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WO1999003461A1
WO1999003461A1 PCT/JP1998/003135 JP9803135W WO9903461A1 WO 1999003461 A1 WO1999003461 A1 WO 1999003461A1 JP 9803135 W JP9803135 W JP 9803135W WO 9903461 A1 WO9903461 A1 WO 9903461A1
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WO
WIPO (PCT)
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acid
diclofenac sodium
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preparation
amount
Prior art date
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PCT/JP1998/003135
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English (en)
French (fr)
Inventor
Toshikuni Kawaji
Masahiro Yamaji
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teikoku Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Teikoku Seiyaku Co Ltd
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Publication date
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to an oily external patch preparation containing the drug, which has reduced irritation to the skin without lowering the release of diclofenac sodium.
  • Diclofunac sodium is intended for systemic action as a non-steroid antipyretic analgesic and anti-inflammatory, and is commercially available as tablets, capsules and suppositories.
  • Diclofunac sodium is intended for systemic action as a non-steroid antipyretic analgesic and anti-inflammatory, and is commercially available as tablets, capsules and suppositories.
  • side effects on the digestive system such as gastric discomfort, and the development of transdermal preparations is under study to reduce these side effects.
  • Diclofunac sodium is poorly soluble in water and oily bases, and when incorporated into topical preparations, it has been in the form of a mixed dispersion.
  • transdermal absorbability is poor in the mixed and dispersed state, and some additives have been devised to be incorporated in the external preparation in a dissolved state by adding some additives.
  • an oil-based ointment using a dissolution aid such as propylene glycol
  • diclofunac Considering that sodium is well soluble in alcohol, gel preparations using a certain alcohol (see Japanese Patent Publication No. 59-76013), emulsification preparations using fatty acids and dialkyl carboxylate (See JP-A-64-130200) and other external preparations are known.
  • Aqueous poultice using an alkylene glycol having 3 to 4 carbon atoms comprising a styrene-isoprene-styrene block copolymer and crotamiton.
  • Patch see JP-A-4-1326164
  • transdermal administration using a base composed of fatty acid esters, alcohols and water JP-A-6-321717) Reference
  • an external preparation for skin containing sodium urea edetate see JP-A-6-48939
  • the gel preparation it is difficult to control the dose of diclofenac sodium, and there is a concern that the gel preparation adheres to clothing, so that the gel preparation is complicated such as wrapping a coated band. Furthermore, alcohol-based preparations have the problem that crystals of diclofenac sodium precipitate when the alcohol volatilizes, and skin irritation occurs when the alcohol is in contact with the skin for a long time.
  • the above-mentioned emulsified preparation has difficulty in controlling the dose of diclofenac sodium similarly to the above gel preparation, and also has problems such as adhesion to clothing. Furthermore, skin irritation is unavoidable for surfactants used for emulsification, depending on the amount and type of surfactant used.
  • Transdermal preparations using the above fatty acid esters, alcohols and water may cause skin irritation due to the use of alcohols
  • the above-mentioned preparation using sodium urea edetate is a cream preparation, and has problems such as difficulty in controlling the dose of the drug.
  • fatty acids such as oleic acid, linoleic acid and linolenic acid are blended to improve the transdermal absorbability of diclofenac sodium, and sodium ions are trapped by these fatty acids to diclofenac.
  • Attempts have been made to produce nakhuri one and thus improve percutaneous absorption, but at the same time, there is a problem that skin irritation is induced by the sodium fatty acid produced at the same time.
  • conventionally known external preparations containing diclofenac sodium have a problem in percutaneous absorption, and there is still a problem of skin irritation even if percutaneous absorption is improved.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, in an oily external patch preparation of diclofunac sodium, the adhesive base was added together with a fatty acid having a carbon number of 10 to 18 at room temperature and a fatty acid.
  • the present inventors have found that by adding isostearic acid, it is possible to prepare a preparation with extremely low skin irritation without lowering the release of the drug, and completed the present invention.
  • diclofenac sodium is a mixture (oil-based) of isostearic acid and a fatty acid that is liquid at room temperature with a carbon number of 10 to 18 and a fluid oil component such as crotamiton, ethyl sebacate, and isopropyl myristate. Dissolved in (chemical solution), and this is converted into a styrene-isoprene-styrene block A mixture of a copolymer (hereinafter abbreviated as SIS) and a tackifier resin is dissolved, coated on a silicone-treated liner, dried, and then laminated with a flexible support.
  • SIS a copolymer
  • tackifier resin tackifier resin
  • the amount of diclofenac sodium (hereinafter may be simply abbreviated as a drug), which is a medicinal component of the patch of the present invention, is 0.5 to 6% by weight, preferably 2 to 5% by weight, based on the total amount of the plaster. %, More preferably 2.5 to 4.5% by weight. If the drug content is less than 0.5% by weight, the release of the drug is small, so that the onset of the drug effect cannot be expected. If it exceeds 6% by weight, it is difficult to dissolve the drug in the preparation, which is not preferable.
  • the amount of the oil base is 8 to 30% by weight, preferably 10 to 25% by weight, more preferably 17 to 22% by weight, based on the total amount of the plaster. If the content of the oil base is less than 8% by weight, the drug is not sufficiently released from the preparation, and the drug efficacy cannot be expected. On the other hand, if the content exceeds 30% by weight, the physical properties of the preparation, particularly the adhesive strength, decrease, and it is difficult to apply the preparation to the skin for a long time.
  • the weight ratio of the fatty acid used for the oil base to the fluid oil such as black mittens and isopropyl myristate is preferably 1: 2 to 2: 1.
  • the fatty acids having a carbon number of 10 to 18 and used at room temperature for use in the patch of the present invention include chlorophyllic acid, 2-pindecylenic acid, 10-pindecylenic acid, pendecylic acid, trans-1-dodecenoic acid, —Hexyldecanoic acid, ricinoleic acid, linolenic acid, oleic acid, cis-16-octadecenoic acid, linoleic acid, petroselinic acid, etc., preferably capric acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid Acids, particularly preferably oleic acid and linolenic acid.
  • the mixing ratio of isostearic acid to fatty acids having a carbon number of 10 to 18 at room temperature is 8: 2 to 4: 6, preferably 15: 5 to 9:11, and more preferably 7: 3 to 11. 5: It is 5. If the amount of isostearic acid exceeds 80%, it becomes difficult to dissolve the drug, and the release of the drug from the preparation becomes poor. On the other hand, if the liquid fatty acid content exceeds 60%, skin irritation occurs at the time of application, which is not preferable.
  • the blending amount of the mixture of isostearic acid and a fatty acid having a carbon number of 10 to 18 at room temperature is preferably 2 to 15% by weight, more preferably 3 to 10% by weight based on the total amount of the plaster. % By weight. When the amount is less than 2% by weight, the drug is not sufficiently released from the preparation, and when the amount exceeds 15% by weight, the adhesive strength of the preparation is reduced, which is not preferable.
  • fatty acids having less than 10 carbon atoms When a fatty acid having less than 10 carbon atoms is used, the skin permeability of the drug is remarkably reduced, and further, the adhesive force of the preparation is reduced, which makes it difficult to adhere to the skin for a long time. However, it is not preferable to use such fatty acids.
  • fatty acids having more than 18 carbon atoms when fatty acids having more than 18 carbon atoms are used, it is difficult to dissolve diclofenac sodium in the fatty acids which are solid at room temperature, which causes a decrease in skin permeability.
  • Fatty acids that are liquid at room temperature contain many unsaturated bonds in the carbon chain, are very susceptible to oxidation, and are susceptible to deterioration. Therefore, it is not preferable to use fatty acids having more than 18 carbon atoms.
  • rosin-based resins rosin-based resins, terbene-based resins, petroleum-based resins, funinol-based resins, xylene-based resins, and the like can be used.
  • the compounding amount of the tackifier resin agent is 25 to 50% by weight, preferably 30 to 45% by weight, and more preferably 35 to 40% by weight. If the amount is less than 25% by weight, the adhesive strength is lowered, which is not preferable. Problems such as hardening of the body and reduction of cohesive force occur, which is not preferable.
  • the amount of SIS used in the patch of the present invention is preferably 30 to 50% by weight, more preferably 35 to 45% by weight. If the amount is less than 30% by weight, glue will remain and cohesive strength will decrease. If the amount exceeds 50% by weight, the adhesive strength of the product will decrease, which is not preferable.
  • an antioxidant for stabilization during the production of the pressure-sensitive adhesive and during the storage period.
  • Pentaerythrityl tetrakis [3_ (3,5-di-t-butyl-14-hydroxyphenyl)] propionate, butylhydroxyanisole, tocoprol, dibutylhydroxytoluene, etc. can be used. It is 0.1 to 2% by weight based on the total amount of the plaster. If the amount of the antioxidant is less than 0.1% by weight, sufficient antioxidant power cannot be expected, so that it is not preferable. On the other hand, if the amount exceeds 2% by weight, crystals of sodium diclofenac are precipitated, which causes a decrease in skin permeability.
  • the patch of the present invention may contain, if desired, a softening agent such as liquid paraffin or petroleum oil such as petrolatum, a liquid rubber such as polybutene, polyisobutylene or polyisoprene, or a flavoring agent such as 1-menthol or d1 camphor.
  • a softening agent such as liquid paraffin or petroleum oil such as petrolatum, a liquid rubber such as polybutene, polyisobutylene or polyisoprene, or a flavoring agent such as 1-menthol or d1 camphor.
  • Diclofenac sodium is heated and dissolved in a fluid oil such as crotamiton and isopropyl myristate, and a mixture of fatty acids (oil base) at room temperature and having a carbon number of 10 to 18 such as isostearic acid and oleic acid. 0 ° C) to obtain a chemical solution.
  • a fluid oil such as crotamiton and isopropyl myristate
  • a mixture of fatty acids oil base
  • carbon number of 10 to 18 such as isostearic acid and oleic acid. 0 ° C
  • a chemical solution is added to this adhesive solution, mixed with stirring, coated on a liner by a known method, and the solvent is dried and removed. And cut it into a product.
  • the coating amount of the dried plaster is 30 to 200 g / m 2 , preferably 50 to: L 00 g Zm 2 .
  • the SIs of the adhesive, the tackifier resin and the antioxidant are dissolved by heating (about 120 to 160 C), and a chemical solution is added and mixed. It can also be manufactured by the hot-melt method, which is used as a product by laminating the product.
  • the base fabric used in the present invention is preferably made of a material having high elasticity so that it is hard to peel off even after being stuck for a long time, and a woven or non-woven fabric made of polyester is typically used. it can. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • Adhesive plasters were prepared according to the formulations shown in Tables 1 to 3 below (Examples 1 to 11). On the other hand, adhesive plasters were prepared according to the formulation shown in Table 4 below and used as comparative examples (Comparative Examples:! ⁇ 5).
  • the coating amount was adjusted so that the amount of diclofenac sodium was 0.4 mg Z cm 2 .
  • Liquid rubber (LIR-50) 6 5 3 3 Dibutylhydroxytoluene 1 1 1 2
  • Example 9 Example 10 0
  • Example 11 1 Nklov:! Nakunatorium 0.5 1 3
  • the table below shows the amount of diclofenac sodium permeated through the skin 24 hours after the test drug.
  • the test drug was applied to the back of 24 to 24 subjects for 10 to 20 subjects, and the skin symptoms at 1 hour, 24 hours and 48 hours after peeling were visually judged according to the following criteria, and the worst symptom score was obtained.
  • the stimulation index of the drug was calculated by the following equation.
  • the stimulation index of each test drug is shown in the table below.
  • the oily topical patch preparation of diclofenac sodium according to the present invention is as inferior in drug release as in comparative example and much lower in skin irritation.
  • isostearic acid and a liquid By simultaneously containing fatty acids, it is possible to obtain a preparation with little irritation to the skin without lowering the transdermal absorption of diclofenac sodium as compared with the case of using a liquid fatty acid alone at room temperature.

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Description

明細書 ジクロフェナクナトリウム含有油性外用貼付製剤 技術分野
本発明は、 ジクロフェナクナトリウムの放出性を低下させることなく、 皮膚に対する刺激性を低減させた該薬物含有油性外用貼付製剤に関する。 背景技術
ジクロフュナクナトリウムは非ステロイ ド系解熱鎮痛消炎剤として全身 作用を目的とし、 錠剤、 カプセル剤、 座剤として市販されている。 しかし、 経口投与の場合、 胃部不快感などの消化器系に対する副作用があり、 これ らの副作用軽減のために経皮吸収型製剤の開発が検討されている。
ジクロフ ナクナトリウムは、 水や油性基剤に難溶性であり、 外用製剤 中に配合する場合、 混合分散の形がとられてきた。 しかし、 混合分散状態 では経皮吸収性に劣り、 何らかの添加剤の配合により、 外用製剤中に溶解 状態で配合する工夫がなされてきた。
例えば、 ジクロフ ナクナトリゥムの油性基剤に対する難溶性の問題を 解決するため、 プロピレングリコール等の溶解補助剤を用いた油性軟膏（特 開昭 5 9— 3 3 2 1 1号公報参照）、 ジクロフュナクナトリウムがアルコ ールによく溶けることを考慮し、 一定のアルコールを用いたゲル製剤 (特 開昭 5 9— 7 6 0 1 3号公報参照）、 脂肪酸とカルボン酸ジアルキルエス テルを用いた乳化製剤（特開昭 6 4 - 1 3 0 2 0号公報参照)等の外用製剤 が知られている。
また、 溶媒としてエタノール/水系を使った湿布剤、 保湿溶解剤として 炭素数 3〜 4のアルキレングリコ一ルを用いた水性湿布剤 (特開昭 6 1— 6 0 6 0 8号公報参照）、 スチレン一イソプレン一スチレンプロック共重 合体とクロタミ トンとを含んでなる貼付剤 (特開平 4一 3 2 1 6 2 4号公 報参照）、 脂肪酸エステル、 アルコール類および水からなる基剤を用いた 経皮投与剤 (特開平 6— 3 2 1 7 7 1号公報参照)、 尿素ゃェデト酸ナトリ ゥムを含んでなる皮膚外用製剤（特開平 6— 4 8 9 3 9号公報参照）等も提 案されている。 発明の開示
上記の油性軟膏は、 ジクロフェナクナトリウムの溶解性は改善されるも のの、 経皮吸収性に関しては、 必ずしも満足できるものではない。
上記のゲル製剤は、 ジクロフヱナクナトリゥムの投与量のコントロール が困難であり、 また、 衣類への付着等が懸念されるため、 被覆帯を巻き付 ける等の煩雑さがある。 更に、 アルコールを用いた製剤は、 アルコールが 揮散するとジクロフェナクナトリウムの結晶が析出し、 また、 長時間アル コールを皮膚と接触させた場合には皮膚刺激が発生する問題がある。 上記の乳化製剤は、 上記のゲル製剤と同様ジクロフェナクナトリウムの 投与量のコントロールに難があり、 また、 衣類への付着等の問題もある。 更に、 乳化に使用する界面活性剤に関しても、 その使用量や種類によって は皮膚刺激の発生が免れない。
上記の湿布剤は、 エタノールを使用することにより、 上記のゲル製剤と 同じくジクロフ ナクナトリウム結晶の析出や皮膚刺激の問題が懸念され る。 また、 アルキレングリコールの使用では、 経皮吸収性が必ずしも満足 できるものではない。 上記のスチレンーィソプレン一スチレンブロック共 重合体とクロタミ トン含有貼付剤は、 ジクロフヱナクナトリウムの溶解性 は改善されるが、 必ずしも満足できるものではない。
上記の脂肪酸エステル、 アルコール類および水を用いた経皮投与製剤は、 アルコール類を用いている関係上、 皮膚に対する刺激が発生する懸念があ る
上記の尿素ゃェデト酸ナトリウムを用いた製剤はクリーム製剤であり、 薬物の投与量のコントロールが困難である等の問題がある。
その他の技術としては、 ジクロフヱナクナトリウムの経皮吸収性の改善 のため、 ォレイン酸、 リーノル酸、 リノレン酸等の脂肪酸を配合し、 ナト リウムイオンをこれらの脂肪酸に捕捉させてジクロフヱナクフリ一体を生 成させ、 結果として経皮吸収を改善する試みがなされているが、 この際同 時に生成する脂肪酸ナトリウムにより、 皮膚刺激が誘発される問題がある。 以上のごとく、 ジクロフヱナクナトリウムを含有する従来公知の外用製 剤においては、 経皮吸収性に問題があったり、 経皮吸収性が改善されても なお皮膚刺激の問題があった。
従って、 ジクロフェナクナトリウムを効率よく経皮吸収させ、 かつ皮膚 刺激のない外用貼付剤の開発が望まれていた。
本発明者らは上記の課題を解決すベく鋭意研究を重ねた結果、 ジクロフユ ナクナトリウムの油性外用貼付製剤において、 その粘着基剤に、 炭素数 1 0〜1 8の常温で液状の脂肪酸と共に、 イソステアリン酸を配合すること によって、 該薬物の放出性を低下させることなく、 皮膚刺激性が極めて少 ない製剤を調製しうることを見出し本発明を完成した。
更に詳しくは、 ジクロフェナクナトリウムをイソステアリン酸および炭 素数 1 0〜1 8の常温で液状の脂肪酸とクロタミ トン、 セバシン酸ジェチ ル、 ミ リスチン酸イソプロピルなどの流動油性成分との混合物（オイルべ ース）に溶解（薬液）し、 これをスチレン一イソプレン一スチレンブロック 共重合体 (以下 S I Sと略す）と粘着付与樹脂を溶解したものに混合し、 シ リコン処理したライナー上に塗工、 乾燥後、 柔軟な支持体を張り合わせた 皮膚貼付用製剤が優れた粘着性と薬物放出性を有し、 しかも皮膚刺激性が 非常に少ないことを見出し本発明を完成するに至った。
本発明を以下に詳述する。
本発明の貼付剤の薬効成分であるジクロフェナクナトリウム（以下単に 薬物と略記することもある。 ）の配合量は膏体全量に対して、 0 . 5〜6 重量％であり、 好ましくは 2〜5重量％、 より好ましくは 2. 5〜4. 5 重量％である。 薬物含量が 0 . 5重量％未満では、 薬物の放出量が少ない ため、 薬効の発現が期待できず、 6重量％を越えると、 薬物の製剤中への 溶解が困難となり、好ましくない。
オイルベースの配合量は、 膏体全量に対して 8〜3 0重量％であり、 好 ましくは 1 0〜2 5重量％、 より好ましくは 1 7〜 2 2重量％である。 ォ ィルベースの配合量が 8重量％未満では、 薬物の製剤よりの放出が十分行 われず、 薬効が期待できない。 また、 3 0重量％を越えた場合には製剤の 物性、 特に粘着力の低下が生じ、 皮膚への長時間の貼着が困難となる。 オイルベースに用いる脂肪酸とクロ夕ミ トンゃミ リスチン酸イソプロピ ル等の流動油分の重量比は、 1 ： 2〜2 ： 1が好ましい。
本発明の貼付剤に用いる炭素数 1 0 ~ 1 8の常温で液状の脂肪酸として は、 力プリン酸、 2—ゥンデシレン酸、 1 0—ゥンデシレン酸、 ゥンデシ ル酸、 トランス一 2—ドデセン酸、 2—へキシルデカン酸、 リシノール酸、 リノレン酸、 ォレイン酸、 シス一 6—才クタデセン酸、 リノール酸、 ぺト ロセリン酸（Petroselinic acid)等が挙げられ、 好ましくはカプリン酸、 ォレイン酸、 リノール酸、 リノレン酸、 特に好ましくはォレイン酸とリノ レン酸である。 イソステアリン酸と炭素数 1 0 ~ 1 8の常温で液状の脂肪酸との混合比 は 8 ： 2〜4 ： 6であり、 好ましくは 1 5 ： 5〜9 ： 1 1、 より好ましく は 7 ： 3〜5 ： 5である。 イソステアリン酸が 8割を越えると薬物の溶解 が困難となり、 製剤よりの薬物の放出性が悪くなるので、 好ましくない。 また、 液状の脂肪酸が 6割を越えると貼付時に皮膚刺激が発生し、好まし くない。
イソステアリン酸と炭素数 1 0〜1 8の常温で液状の脂肪酸との混合物 の配合量は、 膏体全量に対して 2〜 1 5重量％であることが好ましく、 よ り好ましくは 3〜1 0重量％である。 2重量％未満では、 薬物の製剤より の放出が十分行われず、 1 5重量％を越えると、 製剤の粘着力低下が起こ り、 好ましくない。
炭素数が 1 0未満の脂肪酸を使用した場合には、 薬物の皮膚透過性が著 しく低下し、 更には製剤の付着力の低下をきたし、 長時間皮膚に付着させ ることが困難となるため、 この様な脂肪酸を使用することは好ましくない。 一方、 炭素数が 1 8を越える脂肪酸を使用した場合、 そのうち常温で固体 である脂肪酸はジクロフヱナクナトリウムを溶解させることが困難であり、 皮膚透過性の低下を招く。 常温で液体の脂肪酸は、 炭素鎖中に不飽和結合 を多く含んでおり、 非常に酸化を受けやすく、 そして変質を起こしやすい 従って炭素数 1 8を越える脂肪酸の使用も好ましくない。
本発明の貼付剤に用いる粘着付与樹脂としては、 ロジン系樹脂、 テルべ ン系樹脂、 石油系樹脂、 フニノール系樹脂、 キシレン系樹脂等が使用でき る
粘着付与樹脂剤の配合量は 2 5〜5 0重量％であり、 好ましくは 3 0〜 4 5重量％、 より好ましくは 3 5〜4 0重量％である。 配合量が 2 5重量 %未満では粘着力が低下するため好ましくなく、 5 0重量％を越えると膏 体が硬くなり、 凝集力が低下する等の問題が起こり、 好ましくない。
本発明の貼付剤に用いる S I Sの配合量は 3 0〜5 0重量％であること が好ましく、 より好ましくは 3 5〜4 5重量％である。 配合量が 3 0重量 %未満では、 ノリ残り、 凝集力低下等が発生し、 5 0重量％を越えると製 剤の粘着力が低下するため、 好ましくない。
粘着剤の製造時および保存期間中の安定化のために酸化防止剤を加える ことが好ましい。 ペンタエリスリチル 'テトラキス [ 3 _ ( 3， 5—ジ一 t 一ブチル一 4—ヒ ドロキシフヱ二ル）]プロピオネート、 ブチルヒ ドロキシ ァニソ一ル、 トコフヱロール、 ジブチルヒ ドロキシトルエン等が使用でき、 その配合量は膏体全量に対して 0. 1 ~ 2重量％である。 酸化防止剤の配 合量が 0. 1重量％未満では、 充分な酸化防止力が期待できないため、 好 ましくない。 また、 配合量が 2重量％を越えた場合には、 ジクロフヱナク ナトリウムの結晶析出を起こし、 皮膚透過性の低下を招くため、 好ましく ない。
本発明の貼付剤は、 所望により、 流動パラフィ ン、 ワセリ ン等の油脂類、 ポリブテン、 ポリィソプチレン、 ポリイソプレン等の液状ゴム類等の軟化 剤や 1—メントール、 d 1 一カンフル等の着香料を配合することができる c 本発明の貼付剤は、 例えば以下のような方法で製造される。
ジクロフェナクナトリウムをクロタミ トンやミ リスチン酸ィソプロピル などの流動油およびィソステアリン酸とォレイン酸などの炭素数 1 0〜 1 8の常温で液状の脂肪酸の混合物 (オイルべ一ス）に加温溶解 (約 7 0 °C)し、 薬液とする。 別にトルエンなどで S I Sの 4 0 %溶液を調製し、 脂環族飽 和炭化水素石油樹脂 (粘着付与樹脂）および酸化防止剤を加え溶解させる。 この粘着剤溶液に薬液を添加し、 攪拌混合させ、 既知の方法でライナー上 に塗工し、 溶媒を乾燥除去した後、 基布と貼り合わせて所望の大きさに裁 断して製品とする。 乾燥後の膏体の塗工量は 3 0〜2 0 0 g /m2 、 好ま しくは 5 0〜： L 0 0 g Zm2である。
また、 粘着剤の S I s、 粘着付与樹脂および酸化防止剤は加熱溶解 (約 1 2 0〜1 6 0 C)し、 薬液を添加混合し、 既知の方法でライナ一上に塗 ェ、 基布と貼り合わせて製品とするホッ トメルト法によっても製造するこ とができる。
本発明に使用される基布は、 長時間貼付しても剥れにく くするために伸 縮性に富んだ素材が望ましく、 代表的なものとしてはポリエステル製の織 布、 不織布などが使用できる。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例および比較例を示し、 本発明につき更に説明するが、 本発 明はこれらの実施例に限定されるものではなく、 前、 後記の趣旨に徴して 適宜設計変更することは全て本発明の技術的範囲に属するものである。 下記表 1〜 3に掲げる処方で粘着剤膏体を作製した（実施例 1〜 1 1 )。 一方、 下記表 4に掲げる処方で粘着剤膏体を作製し、 比較例とした（比 較例:！〜 5 )。
なお、 塗工量はいずれもジクロフエナクナトリウムの量が 0. 4 m g Z c m2になるように調製した。
^zTmv 丄 芙施 Z 夹施 o 臾施汐 y 4 ノグ ノエァ ァ リヮム 4 4 4 4 ノリ" マ
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O
師和炭化水素碰 1 3 8 3 8 3 8 3 8
(P115)
液状ゴム (LIR-50) 3 3 3 3 ジブチルヒ F口キシ卜ルェン 1 1 1 1
表 2
口 nt*- tfc? -We »[ rr
芙施例 0 実施例 b 夹施例 7 芙施例 8 ンクロフェナクナトリウム 5 4 z o 4
r
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1 ノ 、 Q
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ヒル 4 4 o
o 0 c Τ Q Q
O Ό 4 u 4 U 脂環馳嫌 M石油樹脂 3 4 3 6 4 0 2 7
(P115)
液状ゴム (LIR- 50) 6 5 3 3 ジブチルヒドロキシトルエン 1 1 1 2
表 3
組成 夹施例 9 実施例 1 0 実施例 1 1 ンクロフ：!ナクナ卜リウム 0 . 5 1 3
o o
イソス丁了リノ ^ 0
ϊ , ノ 、ノ ¾fe
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リスチノ ®イソァロヒル 0. 5 s 3
Τ r* 1 S 3 6 4 7 4 5
J 1 IB it Κιίπ Hi A Titi ttfl
環族飽扣灰化水 «ΐΐιι o U o
Figure imgf000012_0001
(P115)
液状ゴム (LIR-50) 5 . 8 3
ジプチルヒドロキシトルエン 0. 2 1 1
1—メン卜ル 1
表 4
組成 比較例 1 比較例 2 比較例 3 比較例 4 比較例 5
'ノクロフェナクナトリウム 4 4 4 4 4 イソスァアリン ^ 4
プロヒオン酸 4
力 7リン酸 8 ォレイン酸 8
リノ一ル酸 8
リノレン酸 8
クロタミ トン 2 2 2 2 2 セパンン ¾ンェチル 3 3 3 3 3
；リスチン酸イソ 7口ヒル 3 3 3 3 3 b I S 3 8 3 8 3 8 3 8 3 8 鼸式飽和炭化水素石纖 3 8 3 8 3 8 3 8 3 8
(P115)
液状ゴム (LIR- 50) 3 3 3 3 3 ジブチルヒド σキシトルエン 1 1 1 1 1
試験例 1 インビトロ皮膚透過性試験
[試験方法]
ウィスター系ラッ ト （雄性、 6週令） の腹部をバリカンとシヱーバーで 除毛した後、 皮膚を摘出し、 フランツ型拡散セルにセッ 卜し、 試験薬剤を 貼付した。 レセプタ一液は生理食塩水を使用し、 セルのジャケッ トには約 3 7 °Cの温水を循環させた。 以後経時的にサンプリングし、 皮膚を透過し てくるジクロフヱナクナトリウム量を H P L Cにて定量した。
[結果]
試験薬剤の 2 4時間後のジクロフェナクナトリウムの皮膚透過量を下表 に示した。
表 5
Figure imgf000014_0001
試験例 2 皮膚刺激性試験
被験者 1 0〜2 0名に試験薬剤を背中に 2 4時間貼付し、 剥離 1時間、 2 4時間、 4 8時間後の皮膚症状を下記の判定基準により、 目視判定し、 最も悪い症状のスコア一を求め、 次式により薬剤の刺激指数を計算した。 判 定 基 準 スコア一
反応なし 0
軽い紅斑 0. 5
紅斑 1. 0
紅斑 +浮腫 2. 0
紅斑 +浮腫 +丘疹、 漿液性丘疹、 小水泡 3. 0
大水泡 4. 0 刺激指数 = [被験者の総スコア一] / [被験者数] X I 0 0
[結果]
各試験薬剤の刺激指数を下表に示した。
表 6
Figure imgf000015_0001
上記試験例の結果から明らかな通り、 本発明のジクロフ ナクナトリウ ムの油性外用貼付製剤は、 比較例に比べ、 該薬物放出性において遜色なく 皮膚刺激性において、 はるかに低い。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 イソステアリン酸と炭素数 1 0 8の常温で液状の 脂肪酸を同時に含有させることにより、 ジクロフェナクナトリウムの経皮 吸収を常温で液状の脂肪酸を単独で使用した場合と比べて低下させること なく、 皮膚に対する刺激のほとんどない製剤となすことができる。

Claims

請求の範囲
1. ジクロフヱナクナトリウム、 イソステアリン酸および炭素数 1 0〜 1 8の常温で液状の脂肪酸を粘着基剤に配合してなるジクロフェナクナト リウムの油性外用貼付製剤。
2. 脂肪酸が力プリン酸、 ォレイン酸、 リノール酸またはリノレン酸で ある請求項 1のジクロフヱナクナトリゥムの油性外用貼付製剤。
3. 粘着基剤の構成が、 スチレン一イソプレン一スチレンブロック重合 体の配合量が 3 0〜5 0重量％、 粘着付与樹脂の配合量が 2 5〜5 0重量 %、 酸化防止剤の配合量が 0. 1〜 2重量％である請求項 1記載のジクロ フエナクナトリゥムの油性外用貼付製剤。
4. 脂肪酸がォレイン酸またはリノレン酸であり、 粘着基剤の構成がス チレン一イソプレン一スチレンブロック重合体の配合量が 3 5〜4 5重量 %、 粘着付与樹脂の配合量が 3 5〜4 0重量％、 酸化防止剤の配合量が 0. 1〜2重量％から構成される請求項 1記載のジクロフヱナクナトリウムの 油性外用貼付製剤。
5. ジクロフェナクナトリウムの油性貼付製剤において、 ジクロフェナ クナトリウム、 イソステアリン酸および炭素数 1 0〜 1 8の常温で液状の 脂肪酸を粘着基剤に配合することを特徴とする該貼付製剤。
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