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WO1999001209A1 - Schaltbarer dynamischer mikromischer mit minimalem totvolumen - Google Patents

Schaltbarer dynamischer mikromischer mit minimalem totvolumen Download PDF

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Publication number
WO1999001209A1
WO1999001209A1 PCT/EP1998/003942 EP9803942W WO9901209A1 WO 1999001209 A1 WO1999001209 A1 WO 1999001209A1 EP 9803942 W EP9803942 W EP 9803942W WO 9901209 A1 WO9901209 A1 WO 9901209A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
mixing chamber
switchable
micromixer according
discharge
channels
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP1998/003942
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
John S. Mccaskill
Kristina Schmidt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institut fur Molekulare Biotechnologie Ev
Institut fuer Physikalische Hochtechnologie eV
Original Assignee
Institut fur Molekulare Biotechnologie Ev
Institut fuer Physikalische Hochtechnologie eV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institut fur Molekulare Biotechnologie Ev, Institut fuer Physikalische Hochtechnologie eV filed Critical Institut fur Molekulare Biotechnologie Ev
Publication of WO1999001209A1 publication Critical patent/WO1999001209A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F33/00—Other mixers; Mixing plants; Combinations of mixers
    • B01F33/30—Micromixers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F33/00—Other mixers; Mixing plants; Combinations of mixers
    • B01F33/45—Magnetic mixers; Mixers with magnetically driven stirrers
    • B01F33/452—Magnetic mixers; Mixers with magnetically driven stirrers using independent floating stirring elements

Definitions

  • the invention relates to a switchable dynamic micromixer with a minimal dead volume, which is used for the cyclical or continuous mixing of the smallest amounts of liquid in the order of 1 nl to 10 ⁇ l.
  • the micromixer is used with particular preference, in particular in connection with several micromixers with one another, in biotechnology, medical diagnostics, for pharmaceutical screening or DNA computing.
  • Static micromixers as described for example in MST-news 19/97 p. 30 - 31 (ISSN 09483128), use diffusion to homogenize solutions when using long contact paths and small channel diameters.
  • the disadvantages of this mixing variant consist, due to the necessarily long flow channels, in the resulting pressure losses in the flow system, the low efficiency of the mixing process, the relatively large dead volume and the relatively long mixing times.
  • DE 195 11 603 AI an arrangement for static mixing is described, which achieves a shortening of the diffusion paths by dividing two or more liquids several times and moving them layer by layer. This also enables mixing of insoluble fluids.
  • the dead volume of the mixing device is very large, due to repeated rerouting and layering of the liquids, and the mixing times are also very long.
  • Another static micro-mixer is described in DE 44 16 343 C2. According to this proposal, the mixing of several solutions also takes place difiusively, the fluids to be mixed in front of the mixing chamber being composed of plate-like, layered elements which are crossed by channels which run obliquely to the longitudinal axis of the micro-mixer, and the channels of adjacent elements cross without contact and in the Mix chamber open. Since the mixing effect is brought about by diffusion, a disadvantage of this arrangement is the long mixing time for complete homogenization.
  • Dynamic mixers use rotating mixing tools that bring the mixing energy into the mix to homogenize the components to be mixed. Because of the design-related, relatively large-volume design of these mixers, they are not suitable for mixing the smallest amounts of liquid which, on the one hand, are not required for the intended use of the present invention or, e.g. cannot be provided due to cost reasons.
  • a microflow processor closest to the invention is described in EP 0495 255 AI. The aim of this microflow processor is to mix small amounts of samples with the smallest possible dead volume, whereby it can be operated with flow rates in the range from ml / min to ⁇ l / min.
  • a component of this microflow processor is a micromixer which, due to its miniaturization, which cannot be further increased, can have a volume of 0.1 ⁇ l.
  • the invention has for its object to provide a micromixer that mixes two or more liquids that are present in very small volumes, preferably in a range below 100 nl, in a very short time, with low dead volume and high efficiency, if necessary the mixing can be designed to be interruptible and which allows the integration of several micromixers within a basic body.
  • FIG. 1 a shows a first possible embodiment of a micromixer in the assembled state without infestation of the media to be mixed
  • FIG. 1b shows a micromixer according to FIG. 1 with filling of the media to be mixed
  • FIG. 2a shows a second embodiment of a micromixer in the assembled state without filling the media to be mixed
  • FIG. 2b shows a micromixer according to FIG. 2 with filling the media to be mixed
  • 3 a shows a third possible embodiment of a micromixer in the assembled state with filling of the mixture to be mixed
  • FIG. 4 an interconnection of three micromixers according to FIG. 1 and FIG. 5, a preferred embodiment of one per se a Misclü ⁇ ammer subsequent discharge channel.
  • Figure 1 shows a first embodiment of a micromixer 1 according to the present invention.
  • the micromixer 1 is formed from a first base plate 20, into which a mixing chamber 23 and two feed channels 21 and 22 adjoining the mixing chamber 23 are introduced.
  • the misclic chamber 23 is followed by comb-shaped capillary paths 24 which open into a trench 25 to which a discharge duct 26 is connected.
  • a plurality of magnetizable beads 4, in particular made of a ferromagnetic material, are also introduced into the mixing chamber 23. The diameter of these beads 4 is such that it lies somewhat below the clear chamber height, which is limited by a cover plate 30 at the top.
  • a magnet 5 which can be set in rotation (cf. FIG.
  • this magnet 5 effects a linear and adjacent one Alignment of the beads 4, which undergo a rotation within the mixing chamber 23 following the magnetic rotation.
  • the diameter of the pearls can be between 1 ⁇ m and 100 ⁇ m. Their total number is then further determined so that the length of the linearly oriented pearl structure is below the smallest lateral extent of the mixing chamber 23.
  • the mixing chamber 23, the feed channels 21, 22, the discharge channel 26, the comb-like capillary paths 24 and the trench 25 are introduced into the base body 20 with the aid of microstriction technologies. Both wet chemical or physical etching techniques for the structuring of silicon or photostructurable glass, laser cutting processes or molding techniques for polymers can be used to produce the structures.
  • the basic body 20, which carries the structures made in this way, is sealed with a cover plate 30, consisting of a glass or a transparent polymer. This means that the mixing result in the mixing chamber or in the subsequent channels can be detected at any time.
  • the beads 4 can be introduced before the base body 20 is sealed to the cover plate 30 or at a later point in time when the beads 4 are pumped into the mixing chamber 23 together with a liquid, with the feed channels 21, 22 appropriately designed .
  • a return transport of the beads 4 from the mixing chamber 23 is prevented by a flow flow maintained in the micromixer. If the beads 4 are finally brought into the mixing chamber 23, they are demagnetized before being transported into the mixing chamber 23 in order to avoid clogging due to a plurality of beads 4 being connected. When an external magnetic field is switched on for the first time, the beads 4 are magnetized and only then exhibit a ferromagnetic behavior.
  • the design of the capillary paths 24, which adjoin the mixing chamber 23, each with an opening cross-section that is smaller than the diameter of the beads 4 used, represents an effective retention means for the beads 4. It is within the scope of the invention, to provide further discharge channels 26 on the trench 25 in order to derive the identical mixing result C.
  • the fluids A, B to be mixed are permanently mixed with one another.
  • the discharge channel can additionally be used as a detection channel, for which purpose a particularly preferred embodiment is described in FIG. 5.
  • the mixing chamber 23 is given a volume of 1 nl to 10 ⁇ l.
  • Figures 2a and 2b basically describe a design identical to Figures la and lb; Identical functional elements are provided with the same reference symbols. The only difference is that here the retaining means for the beads 4 is formed by an overflow channel 24 '. In its width dimension b, this overflow channel 24 'extends essentially over the width of the mixing chamber 23 to which it is attached. The gap-shaped vertical extension of the overflow channel 24 ', which is bounded at the top by the cover plate 30 which is then attached, is dimensioned in comparison with the bead diameters used so that the beads 4 cannot get into the overflow channel 24'.
  • the micromixers 1 designed according to FIGS. 1 a, 1 b, 2 a, 2 b are designed for purely dynamic operation, that is to say for the constant mixing of fluids.
  • These designs of the micromixers 1 have a plurality, at least two, of the inputs 21 and 22, which in this operating mode are not necessarily in one plane with the others Components such as 23 and the following need to be maintained, via which the solutions A and B can be fed to the mixing chamber 23, are mixed there by means of the beads 4 in the manner described, so that a mixture C can be removed from the discharge channel 26.
  • the micromixer 1 undergoes a certain modification for further uses, as is indicated in FIGS. 3a and 3b. These designs represent a switchable micromixer. If the micromixer 1 according to FIGS. 1 a, 1 b, 2 a, 2 b each contains only one discharge channel 26, three discharge channels 26, 27, 28 are provided in an embodiment according to FIG 2a are designed analogously to the height dimensioning of the overflow channel 24 ', as a result of which the channel edge designs 261, 271, 281 simultaneously assume the function of the overflow channel 24'.
  • FIG. 3 a shows the FaU that the micromixer works in dynamic operation, analogously to the previous figures, and thus the Hquid media A and B supplied via the feed channels 21, 22 are mixed.
  • an identical mixed solution C can be taken from all discharge channels 26, 27, 28.
  • the discharge channels 26, 27, 28 are assigned with the proviso that the two discharge channels 21, 22 provided in the example are the three discharge channels 26, 27, 28 are assigned at the other end of the mixing chamber in such a way that the first feed channel 21, and thus the first medium A that can be fed through it, a first discharge channel 27, the second feed channel 22, and thus the second medium B that can be fed through this a second discharge channel 28 and a third discharge channel 26, the contents of which are discarded, are assigned to a common flow zone formed by media A and B. If the micromixer in the example according to FIG.
  • 3 a and 3 b can be expanded within the scope of the invention to a plurality of feed and discharge channels, the above requirements in each case being observed and a further channel for a partially mixed component W of the respective border zone area being to be provided between two channels that discharge pure components . It is possible to switch alternately between the operating states according to FIGS. 3a and 3b, which is advantageous, for example, for combinatorial processing of a large number of components and, for example, requires synthesis in the flow.
  • micromixers described in FIGS. 1 a to 3 b can be connected in series in any number, as a result of which entire networks of mixing agents are possible.
  • Such a design is shown in FIG. 4 using three micromixers 1a, 1b, 1c designed according to FIG.
  • Each of these micromixers contains a mixing chamber 23a, 23b, 23c.
  • several micromixers can be accommodated in one piece in a base body 20 and covered by a common cover plate 30.
  • FIG. 5 shows a special design of a discharge channel 26, in particular for the last-mentioned, but not limited to, the integrated embodiment variant.
  • This discharge channel like the one shown in FIGS. 1 a to 3 b, presses against the mixing chamber or subordinate assemblies on the one hand and is meandered several times over a length adapted to the mixing chamber volume.
  • the volume of the channel 26 should in this case be dimensioned such that it takes up at least three times the volume of the mixing chamber volume.
  • This meandering design of the discharge channel favors the use of commercially available detection units, for example optical spectroscopes, with the aid of which a relatively large sample volume and thus increased signals are available when imaged by a transparent cover plate 30, since several meandering channel sections can be detected at the same time.
  • the embodiments described have an extremely low dead volume, since practically the entire mixing chamber volume can be used for further uses.
  • the structures introduced into the base body 20 are also mirror-image inserted identically into the cover plate 30.
  • Such training opens e.g. based on the figures la and lb with appropriate material selection for the base body and the cover plate, for example pyrex glass, a circular cross-sectional design of the capiaries 24, which then symmetrical to the mixing chamber 23, with the provision of further, not shown magnet systems, the positioning of individual beads 4 in individual or Allow a switchable closure of the discharge path on the capillary mouth areas.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Automatic Analysis And Handling Materials Therefor (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft einen schaltbaren dynamischen Mikromischer mit minimalem Totvolumen, der dem zyklischen oder kontinuierlichen Mischen kleinster Flüssigkeitsmengen in der Grössenordnung von 1 nl bis 10 mu l dient. Die Aufgabe der Erfindung, einen Mikromischer zu schaffen, die einseitig mit mindestens zwei Zufuhrkanälen (21, 22) in Verbindung gebracht ist und andererseits, den Zufuhrkanälen (21, 22) gegenüberliegend, wenigstens einen Abfuhrkanal (26) aufweist, innerhalb der Mischkammer (23) mehrere magnetisierbare Perlen (4) vorgesehen sind, die einseitig von einer Abdeckung (30) überdeckt sind, frei bewegen können, und deren Gesamtlänge in linearer, einander benachbarter Aufreihung etwas unterhalb der kleinsten lateralen Mischkammerausdehnung festgelegt ist. Ein in Rotation versetzbares Magnetsystem (5) ist zuschaltbar zugeordnet, so dass es eine lineare benachbarte Aufreihung der magnetisierbaren Perlen (4) und eine gemeinsame Rotation des linearen Perlengebildes ermöglicht.

Description

Schaltbarer dynamischer Mikromischer mit minimalem Totvolumen
Die Erfindung betrifft einen schaltbaren dynamischen Mikromischer mit minimalem Totvolumen, der dem zyklischen oder kontinuierlichen Mischen kleinster Flüssigkeitsmengen in der Größenordnung von 1 nl bis 10 μl dient. Bevorzugte Verwendung findet der Mikromischer, insbesondere in Verbindung mehrerer Mikromischer untereinander, in der Biotechnologie, der medizinischen Diagnostik, für pharmazeutisches Screening oder DNA-Computing.
Aus dem Stand der Technik sind Vorrichtungen zum Homogenisieren von Flüssigkeiten in Form von dynamischen und statischen Mikromischern bekannt.
Statische Mikromischer nutzen, wie z.B. in MST-news 19/97 S. 30 - 31 (ISSN 09483128) beschrieben, die Diffusion zum Homogemsieren von Lösungen bei Verwendung von langen Kontaktwegen und kleinen Kanaldurchmessern. Die Nachteile dieser Mischvariante bestehen, bedingt durch die notwendigerweise langen Strömungskanäle, in den resultierenden Druckverlusten im Flußsystem, dem geringen Wirkungsgrad des Mischvorgangs, dem verhältnismäßig großen Totvolumen und den relaitv langen Mischzeiten. In DE 195 11 603 AI wird eine Anordnung zum statischen Mischen beschrieben, die eine Verkürzung der Difrusionswege dadurch erreicht, daß zwei oder mehrere Flüssigkeiten mehrmals aufgeteilt und schichtweise übereinander gefuhrt werden. Damit gelingt auch ein Vermischen von nicht löslichen Fluiden. Auch hier ist das Totvolumen der Mischvorrichtung, bedingt durch mehrmaliges Umleiten und Übereinanderschichten der Flüssigkeiten, sehr groß und die Mischzeiten ebenfalls sehr lang. Ein weiterer statischer Mikro-Vermischer wird in DE 44 16 343 C2 beschrieben. Nach diesem Vorschlag erfolgt das Mischen mehrerer Lösungen ebenfalls difiusiv, wobei die zu mischenden Fluide vor der Mischkammer aus plattenartigen, übereinandergeschichteten Elementen zusammengesetzt sind, die von schräg zur Mikro-Vermischer-Längsachse verlaufenden Kanälen durchzogen sind, und wobei die Kanäle benachbarter Elemente sich berührungslos kreuzen und in die Mischkammer münden. Da auch hier die Mischwirkung durch Diffusion herbeigeführt wird, ist ein Nachteil dieser Anordnung die lange Mischzeit zum vollständigen Homogenisieren.
Dynamische Mischer nutzen rotierende Mischwerkzeuge, die die Mischenergie in das Mischgut zum Homogenisieren der zu mischenden Komponenten bringen. Wegen der konstruktiv bedingten, relativ großvolumigen Ausführung dieser Mischer sind diese nicht zum Mischen kleinster Flüssigkeitsmengen geeignet, die einerseits für den vorgesehenen Verwendungszweck vorüegender Erfindung nicht benötigt werden oder, z.B. aus Kostengründen, nicht bereitgestellt werden können. Ein der Erfindung am nächsten kommender Mikroflußprozessor ist in EP 0495 255 AI beschrieben. Mit diesem Mikroflußprozessor wird die Vermischung kleiner Probenmengen mit möglichst geringem Totvolumen angestrebt, wobei er mit Flußraten im Bereich von ml/min bis μl/min betreibbar ist. Ein Bestandteil dieses Mikroflußprozessors ist ein Mikromixer, der minimal, bedingt durch seine nicht weiter zu steigernde Miniaturisierung, ein Volumen von 0,1 μl aufweisen kann.
Der Erfindung Hegt die Aufgabe zugrunde, einen Mikromischer zu schaffen, der zwei oder mehrere Flüssigkeiten, die in sehr kleinen Volumina, bevorzugt in einem Bereich unterhalb von 100 nl, vorhegen, in sehr kurzer Zeit, mit geringem Totvolumen und hoher Effizienz vermischt, im Bedarfsfall die Vermischung unterbrechbar gestalten läßt und der die Integration mehrerer Mikromischer innerhalb eines Grundkö ers ermöglicht.
Die Aufgabe wird durch die kennzeichnenden Merkmale des ersten Patentanspruchs gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen sind durch die nachgeordneten Ansprüche erfaßt.
Die Erfindung soll nachstehend anhand schematischer Ausfuhrungsbeispiele näher erläutert werden. Es zeigen: Fig. la eine erste Ausfuhrungsmöglichkeit eines Mikromischers im zusammengebauten Zustand ohne Befallung der zu mischenden Medien, Fig. lb einen Mikromischer nach Fig. 1 mit Befullung der zu mischenden Medien,
Fig. 2a eine zweite Ausfuhrungsmöglichkeit eines Mikromischers im zusammengebauten Zustand ohne Befullung der zu mischenden Medien, Fig. 2b einen Mikromischer nach Fig. 2 mit Befullung der zu mischenden Medien,
Fig. 3 a eine dritte AusfLmrungsmöglichkeit eines Mikromischers im zusammengebauten Zustand mit Bef llung der zu mischenden
Medien und aktivem Mischelement, Fig. 3b den Mikromischer nach Fig. 3a, der von zwei laminar strömenden Medien bei Ruhestellung des Mischelements durchflössen wird, Fig. 4 eine Zusammenschaltung von drei Mikromischern nach Fig. 1 und Fig. 5 eine bevorzugte Ausfürirungsmöghchkeit eines sich an eine Misclü^ammer anschließenden Abfuhrkanals.
Figur 1 zeigt eine erste Ausfuhrungsmöglichkeit eines Mikromischers 1 nach vorliegender Erfindung. Im Beispiel ist der Mikromischer 1 aus einer ersten Grundplatte 20 gebildet, in die eine Mischkammer 23 und an die Mischkammer 23 sich anschließende zwei Zufuhrkanäle 21 und 22 eingebracht sind. An der den Zufuhrkanälen 21, 22 gegenüberliegenden Seite schließen sich an die Misclikammer 23 kammartig ausgebildete Kapillarwege 24 an, die in einen Graben 25 münden, an den sich ein Abfuhrkanal 26 anschließt. In die Mischkammer 23 sind weiterhin mehrere magnetisierbare, insbesondere aus einem ferromagnetischen Material bestehende Perlen 4 eingebracht. Der Durchmesser dieser Perlen 4 ist so bemessen, daß er etwas unterhalb der lichten und durch eine Deckplatte 30 nach oben begrenzten Kammerhöhe Hegt. Unterhalb der Grundplatte 20 ist ein in Rotation versetzbarer Magnet 5 (vgl. Fig. lb) vorgesehen. Dieser Magnet 5 bewirkt bei entsprechender Festlegung seiner magnetischen Polarisation eine lineare und benachbarte Ausrichtung der Perlen 4, welche der Magnetrotation folgend, eine Rotation innerhalb der Mischkammer 23 erfahren. Je nach vorgegebenen Volumen der Mischkarnmer 23 können die Durchmesser der Perlen zwischen 1 μm und 100 μm festgelegt sein. Ihre Gesamtanzahl ist dann weiterhin so festgelegt, daß die Länge des linear ausgerichteten Perlengebildes unterhalb der kleinsten lateralen Ausdehnung der Mischkammer 23 Hegt.
Die Mischkammer 23, die Zufuhrkanäle 21, 22, der Abfuhrkanal 26, die kammartig ausgebildeten Kapillarwege 24 und der Graben 25 werden mit Hilfe von MikrostriύcturierLmgstechnologien in den Grundkörper 20 eingebracht. Dabei können sowohl naßchemische oder physikaHsche Ätztechniken für die Striikturierung von Silizium oder fotostrukturierbarem Glas, Laserstnikturierungsverfahren oder Abformtechniken für Polymere zur Herstellung der Strukturen eingesetzt werden. Der Grundköφer 20, der die so hergesteüten Strukturen trägt, ist dichtend mit einer Deckplatte 30, bestehend aus einem Glas oder einem transparenten Polymer, verschlossen. Damit ist das Mischergebnis in der Mischkammer oder in den nachfolgenden Kanälen jederzeit detektierbar. Das Einbringen der Perlen 4 kann zum einen vor dem VerschHeßen des Grundkörpers 20 mit der Deckplatte 30 erfolgen oder auch zu einem späteren Zeitpunkt, wenn die Perlen 4 gemeinsam mit einer Flüssigkeit, bei entsprechender Auslegung der Zufuhrkanäle 21, 22, in die Mischkammer 23 gepumpt werden. Ein Rücktransport der Perlen 4 aus der Mischkammer 23 wird durch einen im Mikromischer aufrechterhaltenen Strömungsfluß verhindert. Werden die Perlen 4 auf letzte Art und Weise in die Mischkammer 23 verbracht, werden diese vor dem Transport in die Mischkammer 23 entmagnetisiert, um ein Verstopfen durch ein Zusammenhängen mehrerer Perlen 4 zu vermeiden. Mit dem ersten Einschalten eines externen Magnetfeldes werden die Perlen 4 aufmagnetisiert und weisen erst dann ein ferromagnetisches Verhalten auf. Dies fuhrt dazu, daß, bedingt durch das ferromagnetische Material der Perlen 4, sich immer mehrere Perlen 4 zusammenfinden und sich zum dargesteUten ketterrf rmigen Gebilde zusammenschließen, und sich dann bei Zufuhrung eines lageveränderhchen Magnetfeldes gemeinsam drehen. Dies bedingt eine Rührwirkung mit einem hohen Durchmischungsgrad, wie in Fig. lb angedeutet. Dort werden zwei fluide Medien A und B durch die Zufuhrkanäle 21, 22 in die Mischkammer 23 geleitet, in welcher in der DarsteUung durch die Rotation des linear ausgerichteten Perlengebildes bereits eine optimale Durchmischung stattgefunden hat. Das gemischte Medium C ist dann über die kammartig ausgebildeten Kapülarwege 24, den Graben 25 und den Abfuhrkanal 26 ableitbar. Die Ausführung der Kapillarwege 24, die sich an die Mischkammer 23 mit je einem Öfrhungsquerschnitt anschHeßen, der kleiner bemessen ist als die Durchmesser der zum Einsatz gelangenden Perlen 4, stellt dabei ein wirksames Rückhaltemittel für die Perlen 4 dar. Es Hegt im Rahmen der Erfindung, weitere Abfuhrkanäle 26 an den Graben 25 zur Ableitung des identischen Mischungsergebnisses C vorzusehen. Bei der Ausfuhrungsform des Mikromischers 1 nach den Figuren la, lb werden die zu mischenden Fluide A, B permanent miteinander gemischt. Der Abfuhrkanal kann zusätzHch noch als Detektionskanal genutzt werden, wozu eine besonders bevorzugte Ausfuhrungsform unter Fig. 5 beschrieben wird. Für übhche Verwendungen des Mikromischers 1, wie in der Molekularbiologie, ist der Mschkammer 23 ein Volumen von 1 nl bis 10 μl gegeben.
Die Figuren 2a und 2b beschreiben grundsätzHch eine zu den Figuren la und lb identische Bauform; gleiche Funktionselemente sind mit gleichen Bezugszeichen versehen. Der einzige Unterschied besteht darin, daß hier das Rückhaltemittel für die Perlen 4 durch einen Überlaufkanal 24' gebildet ist. In seiner Breitenausdehnung b erstreckt sich dieser Überlaufkanal 24' im wesentlichen über die Breite der Mischkammer 23, an die er sich anschheßt. Die spaltförmig ausgebildete vertikale Ausdehnung des Überlaufkanals 24', die nach oben durch die sich anschheßende Deckplatte 30 begrenzt ist, ist dabei im Vergleich zu den zum Einsatz gelangenden Perlendurchmessern so bemessen, daß die Perlen 4 nicht in den Überlaufkanal 24' gelangen können.
Die nach den Figuren la, lb, 2a, 2b ausgebildeten Mikromischer 1 sind für einen rein dynamischen Betrieb, also zum ständigen Vermischen von Fluiden ausgelegt. Diese Ausbildungen der Mikromischer 1 besitzen mehrere, mindestens jedoch zwei, Eingänge 21 und 22, die bei dieser Betriebsweise nicht notwendig in einer Ebene mit den übrigen Komponenten, wie 23 und den nachfolgenden, zu Hegen brauchen, über die die Lösungen A und B der Mischkammer 23 zufuhrbar sind, vermittels der Perlen 4 dort in der beschriebenen Weise vermischt werden, so daß am Abfuhrkanal 26 eine Mischung C entnehmbar ist.
Eine gewisse Abwandlung für weitere Verwendungszwecke erfahrt der Mikromischer 1, wie es in den Figuren 3 a und 3b angedeutet ist. Diese Ausführungen stehen einen schaltbaren Mikromischer dar. Enthielt der Mikromischer 1 nach den Figuren la, lb, 2a, 2b jeweils nur einen Abfuhrkanal 26, sind in einer Ausfuhrung nach Fig. 3 a drei Abfuhrkanäle 26, 27, 28 vorgesehen, die in ihrer Höhenbemessung der Höhenbemessung des Überlaufkanals 24' nach Fig. 2a analog ausgeführt sind, wodurch die Kanalkantenausbildungen 261, 271, 281 zugleich die Funktion des Überlaufkanals 24' übernehmen.
Figur 3 a stellt den FaU dar, daß der Mikromischer im dynamischen Betrieb, analog zu den bisherigen Figuren arbeitet und somit die über die Zufuhrkanäle 21, 22 zugefuhrten Hquiden Medien A und B vermischt werden. Bei dieser Betriebsweise ist an allen Abfuhrkanälen 26, 27, 28 ein identisches Lösungsgemisch C entnehmbar.
Unter der Voraussetzung, daß in der Mischkammer 23 laminare Sfrömuiigsverhältnisse vorhegen, was durch die Einhaltung von Reynoldzahlen <1 reaHsierbar ist, erfolgt die Zuordnung der Abfuhrkanäle 26, 27, 28 mit Maßgabe, daß den im Beispiel vorgesehenen zwei Zufuhrkanälen 21, 22 die drei Abfuhrkanäle 26, 27, 28 am anderen Mischkammerende in der Weise zugeordnet sind, daß dem erstem Zufuhrkanal 21, und damit dem durch diesen zufuhrbaren ersten Mediums A, ein erster Abfuhrkanal 27, dem zweiten Zufuhrkanal 22, und damit dem durch diesen zufuhrbaren zweiten Mediums B, ein zweiter Abfuhrkanäl 28 und einer durch die Medien A und B gebildeten gemeinsamen Druchströmungszone ein dritter Abfuhrkanäl 26, dessen Inhalt im weiteren verworfen werden, zugeordnet ist. Arbeitet der Mikromischer im Beispiel nach Fig. 3b im statischen Betrieb, d.h. die Perlen 4 werden nicht dem rotierenden Magnetfeld ausgesetzt, und ist eine laminare Durchströmung der Mischkammer 23 gewährleistet, bildet sich zwischen den beiden Medienströmen A und B eine relativ scharfe Grenzfläche aus. Diese Grenzflächenzone S und ihr eng benachbarte Bereiche werden vom Abfuhrkanal 26 aufgenommen, wodurch eine Kontamination der einzelnen Komponenten A und B vermieden wird, und der reine Medienstrom der Komponente A gelangt in den Abfuhrkanal 27 und der der Komponente B in den Abfuhrkanäl 28. Der vermischte Medienstrom W wird i.d.R. im weiteren Prozeß verworfen. Ein nach den Figuren 3 a und 3b gefertigter Mikromischer ist im Rahmen der Erfindung auf mehrere Zufuhr- und Abfuhrkanäle erweiterbar, wobei jeweils obige Maßgaben einzuhalten sind und zwischen zwei jeweils reine Komponenten abführenden Kanälen ein weiterer Kanal für eine teilvermischte Komponente W des jeweüigen Grenzzonenbereiches vorzusehen ist. Zwischen den Betriebszuständen nach Fig. 3 a und Fig. 3b kann wechselseitig geschaltet werden, was bspw. für eine kombinatorische Verarbeitung sehr vieler Komponenten von Vorteil ist und z.B. Synthesen im Fluß eπnögHcht.
Die in den Figuren la bis 3b beschriebenen Mikromischer können in beliebiger Anzahl hintereinander geschaltet sein, wodurch ganze Netzwerke von Vermischungsbildnern möghch sind. In Figur 4 ist eine solche Ausbildung anhand von drei nach Fig. 1 ausgebildeten Mikromischern la, lb, lc dargesteUt. Jeder dieser Mikromischer enthält eine Mschkammer 23a, 23b, 23c. Auch ist es in diesem Beispiel möghch, je nach gewünschten Prozeßablauf, einzelne oder mehrere Zufuhrkanäle im BedarfsfaU zu sperren, so daß von einem Mikromischer nur eine oder gar keine Komponenten in die weiteren Mikromischer gelangt. Bei Einsatz o.g. Stnikturierungsverfahren für die HersteUung der Mikromischer lassen sich so mehrere Mikromischer in einstückigen einem Grundkörper 20 unterbringen und von einer gemeinsamen Deckplatte 30 abdecken. In einer praktischen Realisierungsvariante sind bspw. in ein 4"-Siliziumwafer im Bedarfsfall bis zu 90000 einzelne Mischkammern 23 und die zugehörigen Zufuhr- und Abfuhrkanäle einbringbar, wenn die Mischkammern 23 dabei einen Hohlraum von 100 - 100 - 50 μm3 umfassen. In Figur 5 ist schließhch, insbesondere für die letzt genannte, jedoch nicht darauf beschränkte integrierte Ausfuhrungsvariante eine besondere Ausbildung eines Abfuhrkanals 26 dargestellt. Dieser Abfuhrkanäl schheßt sich, analog wie zu den Figuren la bis 3b angegeben, einerseits an die Mischkammer oder dieser nachgeordneten Baugruppen an und ist über eine dem Mischkammervolumen angepaßte Länge mehrfach mäandriert ausgeführt. Das Volumen des Kanals 26 sollte in diesem Fall so dimensioniert sein, daß er mindestens das dreifache Volumen des Mischkammervolumens aufitimmt. Diese mäandrierte Ausbildung des Abfuhrkanals begünstigt die Verwendung handelsüblicher Detektionseinheiten, bspw. von optischen Spektroskopen, mit deren Hilfe bei Abbildung durch eine durchsichtige Deckplatte 30 zugleich ein relativ großes Probenvolumen und damit erhöhte Signale zur Verfügung stehen, da gleichzeitig mehrere Mäanderkanalabschnitte erfaßt werden können.
AUe beschriebenen Ausfuhrungsformen weisen ein außerordenthch geringes Totvolumen auf, da praktisch das gesamte Mischkammervolumen weiteren Verwendungen zuführbar ist.
Für aUe beschriebenen Ausfuhrungsbeispiele Hegt es ausdrücklich im Rahmen der Erfindung, daß die in den Grundkörper 20 eingebrachten Strukturen spiegelbildHch identisch auch in die Deckplatte 30 eingebracht sind. Eine solche Ausbildung eröffnet z.B. anhand der Figuren la und lb bei entsprechender Materialauswahl für den Grundkörper und die Deckplatte, bspw. Pyrexglas, eine kreisrunde Querschnittsgestaltung der KapiUaren 24, welche dann symmetrisch zur Mischkammer 23 Hegend, bei Vorsehung weiterer, nicht dargesteUter Magnetsysteme die Positionierung einzelner Perlen 4 in einzelnen oder aUen Kapiilarenmündungsbereichen einen schaltbaren Verschluß des Abflußweges ermöghchen.
Alle in der Beschreibung, den nachfolgenden Ansprüchen und der Zeichnung dargesteUten Merkmale können sowohl einzeln als auch in behebiger Kombination miteinander erfindungswesentlich sein. Bezugszeichenliste
1, la, lb, lc Mikromischer
20 Grundkörper
21, 22 Zufuhrkanäle
23 Mischkammer
24 kammartige KapiUarenwege
24' Überlaufkanal
25 Aufhahmegraben
26, 27, 28 Abfuhrkanäle
261a, 261b, 261c - Abfuhr-/Zufuhrkanäle
30 Deckplatte
4 magnetisierbare Perlen
5 zuschaltbares, rotierbares Magnetsystem
A, B, C, W fluide Medien

Claims

Patentansprüche
1. Schaltbarer dynamischer Mikromischer mit minimalem Totvolumen, beinhaltend eine Mischkammer (23), die einseitig mit mindestens zwei Zufuhrkanälen (21, 22) in Verbindung gebracht ist und andererseits, den Zufuhrkanälen (21, 22) gegenüberliegend, wenigstens einen Abfuhrkanäl (26) aufweist, innerhalb der Mischkammer (23) mehrere magnetisierbare Perlen (4) vorgesehen sind, deren Durchmesser etwas kleiner als die Hchte Kammerhöhe der Mischkammer (23) so bemessen ist, daß sich diese innerhalb der Miscfikarrrmerwandungen, die einseitig von einer Abdeckung (30) überdeckt sind, frei bewegen können, und deren Gesamtlänge in linearer, einander benachbarter Aufreihung etwas unterhalb der kleinsten lateralen Mischkammerausdehnung festgelegt ist, zwischen dem Mischkammerausgang und dem Eingang des wenigstens einen
Abfuhrkanals (26) Rückhaltemittel (24; 24'; 251-271) vorgesehen sind, die ein Vordringen der Perlen (4) in den Abfuhrkanäl (26), respektive die Abfuhrkanäle (251-271) verhindern und der Mischkammer (23) ein in Rotation versetzbares Magnetsystem (5) zuschaltbar zugeordnet ist, das so ausgebüdet ist, daß es eine lineare benachbarte Aufreihung der magnetisierbaren Perlen (4) und eine gemeinsame Rotation des linearen Perlengebüdes ermöglicht.
2. Schaltbarer dynamischer Mikromischer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er aus einem ersten Grundköφer (20) besteht, in den die Strukturen für die Mischkammer (23), die mindestens zwei Zufuhrkanäle (21, 22), den mindestens einen Abfuhrkanal (26) und die . Rückhaltemittel (24; 24'; 251-271) eingebracht sind, welche von einer zweiten Deckplatte (30) einseitig dichtend abgedeckt ist.
3. Schaltbarer dynamischer Mikromischer nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in die Deckplatte (30) spiegelbüdlich identisch die gleichen Strukturen (23; 21, 22; 23; 24; 24'; 251-271; 26) des Grundköφers (20) eingebracht sind.
4. Schaltbarer dynamischer Mikromischer nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Rückhaltemittel durch eine Vielzahl kammartig ausgebildeter Kapillarwege (24) gebildet sind, die sich einerseits an die Mischkammer (23) mit je einem Öfrhungsquerschnitt anschließen, der kleiner als der Durchmesser einer Perle (4) ist und andererseits in einen Aufhahmegraben (25) münden, an den sich der wenigstens eine Abfuhrkanäl (26) anschließt.
5. Schaltbarer dynamischer Mikromischer nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Rückhaltemittel durch einen sich stufenartig an die Mischkammer (23) anschließenden Überlaufkanal (24') gebildet sind, der andererseits in einen Aufhahmegraben (25) mündet, an den sich der wenigstens eine Abfuhrkanal (26) anschließt.
6. Schaltbarer dynamischer Mikromischer nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Breite (b) des Überlaufkanals (24') im wesentlichen der sich angrenzenden Mischkammerausdehnung entspricht.
7. Schaltbarer dynamischer Mikromischer nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß je zwei Zufuhrkanälen (21, 22) drei zugehörige Abfuhrkanäle (26, 27, 28) in der Weise zugeordnet sind, daß, bei im wesentlichen laminarer Durchströmung der Mischkammer (23), dem erstem Zufuhrkanal (21), und damit dem durch diesen zufuhrbaren ersten Mediums (A), ein erster Abfiihrkanal (27), dem zweiten Zufuhrkanal (22), und damit dem durch diesen zuführbaren zweiten Mediums (B), ein zweiter Abfuhrkanäl (28) und einer durch die Medien (A, B) bildbaren gemeinsamen Druchströmungszone (S) ein dritter Abfuhrkanäl (26) zugeordnet ist.
8. Schaltbafer dynamischer Mikromischer nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Abfuhrkanäle (26, 27, 28) stufenartig ausgebildet an die Mischkammer (23) derart anschheßen, daß ihre kleinsten lateralen Ausdehnungen unterhalb des Durchmessers der Perlen (4) festgelegt sind.
9. Schaltbarer dynamischer Mikromischer nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mehrere Mikromischer (la, lb, lc) in der Weise einander zugeordnet sind, daß jeweils wenigstens zwei Abfuhrkanäle (261a, 261b), von denen jeder Abfuhrkanal (261a, 261b) einer gesonderten Mischkammer (la, lb) zugehört, die
Zufuhrkanäle einer weiteren Mischkammer (lc) büden.
10. Schaltbarer dynamischer Mikromischer nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß bei Einsatz mehrerer miteinander verschalteter Mikromischer ein oder mehrere Zufuhr- oder Abfuhrkanäle wahlweise sperrbar sind.
11. Schaltbarer dynamischer Mikromischer nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die zumindest in den Grundköφer (20) eingebrachten Ausnehmungen für die einzelnen
Funktionsbaugrappen (21, 22; 23; 24; 24', 26-27) durch naßchemische Ätztechniken oder physikaHsche Abttagverfahren oder durch Abformtechniken eingebracht sind.
12. Schaltbarer dynamischer Mikromischer nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Grundköφer (20) mit den in ihn eingebrachten Strukturen für die einzelnen Funktionsbaugrappen (21, 22; 23; 24; 24', 26-27) einstückig ausgebildet ist.
13. Schaltbarer dynamischer Mikromischer nach Ansprach 12, dadurch gekennzeichnet, daß in den einstückig ausgebüdeten Grundköφer (20) mehrere Mikromischer (la, lb, lc) eingebracht sind.
14. Schaltbarer dynamischer Mikromischer nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest einem Abfuhrkanal (26, 27, 28, 261a, 261b) über einen Bereich seiner lateralen Ausdehnung mehrfach mäandriert ausgebildet ist.
15. Schaltbarer dynamischer Mikromischer nach Ansprach 14, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen paraUel verlaufenden Mäanderabschnitte möghchst dicht zueinander in den Grundköφer (20) und/oder die Deckplatte (30) eingebracht sind.
16. Schaltbarer dynamischer Mikromischer nach Ansprach 14, dadurch gekennzeichnet, daß die mehrfach mäandrierten Abfuhrkanalabschnitte ein Volumen aufzunehmen vermögen, das mindestens dem dreifachen Volumen des von der Mischkammer (23) umfaßten Volumens entspricht.
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