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WO1999062884A1 - Derivados de pirazolinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos - Google Patents

Derivados de pirazolinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos Download PDF

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Publication number
WO1999062884A1
WO1999062884A1 PCT/ES1999/000156 ES9900156W WO9962884A1 WO 1999062884 A1 WO1999062884 A1 WO 1999062884A1 ES 9900156 W ES9900156 W ES 9900156W WO 9962884 A1 WO9962884 A1 WO 9962884A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dihydro
trifluoromethyl
pyrazole
aminosulfonylphenyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/ES1999/000156
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Maria Rosa Cuberes-Altisent
Juana Maria Berrocal-Romero
Maria Montserrat Contijoch-Llobet
Jordi Frigola-Constansa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Esteve Pharmaceuticals SA
Original Assignee
Laboratorios del Dr Esteve SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to AT99922192T priority patent/ATE265437T1/de
Priority to EP99922192A priority patent/EP1083171B1/en
Priority to BR9910801-1A priority patent/BR9910801A/pt
Priority to DE69916828T priority patent/DE69916828T2/de
Priority to SI9920042A priority patent/SI20580B/sl
Priority to PL99344412A priority patent/PL344412A1/xx
Priority to US10/229,880 priority patent/USRE38963E1/en
Priority to NZ508990A priority patent/NZ508990A/xx
Priority to DK99922192T priority patent/DK1083171T3/da
Priority to SK1807-2000A priority patent/SK285550B6/sk
Application filed by Laboratorios del Dr Esteve SA filed Critical Laboratorios del Dr Esteve SA
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Priority to AU39329/99A priority patent/AU752001B2/en
Priority to CA002333475A priority patent/CA2333475C/en
Priority to US09/701,276 priority patent/US6353117B1/en
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to new pyrazolines derivatives, of general formula (I), as well as their physiologically acceptable salts, to the processes for their preparation, to their application as medicaments in human and / or veterinary therapeutics and to pharmaceutical compositions which They contain them.
  • the new compounds object of the present invention can be used in the pharmaceutical industry as intermediates and for the preparation of medicaments.
  • Non-steroidal anti-inflammatory agents are traditionally classified as anti-inflammatory, antipyretic and analgesic agents for symptomatic relief of inflammation, fever and mild or moderate pain.
  • the main indications for these drugs are osteoarthritis, rheumatoid arthritis and other inflammatory diseases of the joints, as well as for the treatment of inflammations associated with small wounds and as widely used analgesics.
  • NSAIDs are essentially inhibitors of acute inflammatory responses, but in rheumatic disorders they have little effect on the underlying degenerative changes in tissues.
  • COX-2 cyclooxygenase-2
  • COX-1 cyclooxygenase-1
  • COX-1 isoenzyme is constitutively expressed in most tissues with the function of synthesizing prostaglandins which regulate the normal activity of the cell.
  • COX-2 isoenzyme is not normally present in cells but in chronic inflammation COX-2 protein levels increase in parallel with the overproduction of prostaglandins [J.R. Vane, R.M. Botting, Infalmm. Res., 1995, 44, 1]. Therefore, a selective COX-2 inhibitor has the same anti-inflammatory, antipyretic and analgesic properties as a
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) Conventional non-steroidal anti-inflammatory and also inhibits uterine contractions induced by hormones and have potential anti-cancer effects and beneficial effects in preventing the development of Alzheimer's disease.
  • a selective COX-2 inhibitor decreases the potential gastrointestinal toxicity, reduces potential renal side effects and decreases the effects of bleeding times.
  • COX-2 the three-dimensional structure of COX-2 has been described, which allows comparing similarities and differences between both isoforms and therefore studying new drugs that selectively inhibit COX-2.
  • the structures of COX-1 and COX-2 show that the sites where anti-inflammatory agents bind with enzymes are very similar but, at the very least, there is the difference of an important amino acid.
  • a bulky isoleucine present in the active COX-1 site is replaced by a COX-2 valine. Isoleucine blocks the lateral cavity that is separated from the main link center of both isoenzymes.
  • a new generation anti-inflammatory model is cyclooxygenase inhibitors that have a high preference for the lateral cavity of COX-2.
  • the present invention provides new pyrazolines that inhibit the enzyme cyclooxygenase-2, with application in human and / or veterinary medicine as anti-inflammatories and in other diseases in which cyclooxygenase-2 is involved, and which have low or no gastric and renal toxicity, being treated Therefore, anti-inflammatory with a better safety profile.
  • the new compounds object of the present invention are derivatives of ⁇ 2 -pyrazolines, also known as 4,5-dihydro-1 r7-pyrazoles, thus being non-aromatic nitrogen heterocycles. Therefore, pyrazoline rings are not flat unlike the previously described azoles.
  • the compounds object of the present invention respond to the general formula (I)
  • R represents a hydrogen atom, a methyl group, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, carboxylic acid, lower alkyl carboxylate of 1 to 4 carbon atoms, carboxamide or cyano
  • R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 3 , R 4 , R 7 and R 8 represent a hydrogen, chlorine, fluorine atom, a methyl, trifluoromethyl or methoxy group
  • R 5 represents a hydrogen, chlorine, fluorine atom, a methyl, trifluoromethyl group , methoxy or trifluoromethoxy, with the condition - in all cases - that R 6 represents a methylsulfonyl, aminosulfonyl or acetylaminosulfonyl group
  • R 6 represents a methylsulfonyl, aminosulfonyl or acetylaminosulfonyl group
  • R 6 represents a hydrogen, chlorine, fluorine atom, a methyl, trifluoromethyl, methoxy or trifluoromethoxy group, with the condition - in all cases - that R 5 represents a methylsulfonyl, aminosulfonyl or acetylaminosulfonyl group.
  • R 1 represents a methyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 3 and R 8 equal or different, represent a hydrogen atom, chlorine, fluorine, a methyl group, or trifluoromethyl
  • R 4 represents a hydrogen atom, fluorine, a methyl, trifluoromethyl or methoxy group
  • R 5 represents a fluorine atom, a trifluoromethyl or trifluoromethoxy group, with the condition - in all cases - that R 6 represents a methylsulfonyl or aminosulfonyl group,
  • R 6 represents a hydrogen, chlorine, fluorine atom, a methyl, trifluoromethyl, methoxy or trifluoromethoxy group, with the condition - in all cases - that R 5 represents a methylsulfonyl or aminosulfonyl group, and
  • R 7 represents a hydrogen, chlorine, fluorine atom, a methyl, trifluoromethyl or methoxy group.
  • the new compounds of general formula (I) have an asymmetric carbon atom and therefore can be prepared enantiomerically pure or as racemates.
  • the racemates of the compounds (I) can be resolved in their optical isomers by conventional methods, such as separation by chiral stationary phase chromatography or by fractional crystallization of their diastereoisomeric salts, which can be prepared by reacting the compounds (I) with enantiomerically pure acids. Likewise, they can also be obtained by enantioselective synthesis using enantiomerically pure chiral precursors.
  • the present invention also relates to physiologically acceptable salts of the compounds of general formula (I), in particular the addition salts of mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric, nitric acids, etc. and with organic acids such as citric, maleic, fumaric, tartaric acids or their derivatives, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, canfosulfonic acid, etc.
  • the new derivatives of the general formula (I) can be used in mammals, including man, as anti-inflammatories for the treatment of inflammation and for the treatment of other disorders associated with inflammation, such as analgesics for the treatment of pain and migraine, or as antipyretics in the treatment of fever.
  • the new derivatives of general formula (I) can be used in the treatment of arthritis, including but not limited to the treatment of rheumatoid arthritis, spondyloarthropathies, gouty arthritis, lupus erythomatous
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) systemic, osteoarthritis and juvenile arthritis.
  • the new derivatives of general formula (I) can be used in the treatment of asthma, bronchitis, menstrual disorders, tendinitis, bursitis and various conditions that affect the skin such as psoriasis, eczema, burns and dermatitis.
  • the new derivatives of general formula (I) can also be used in the treatment of gastrointestinal conditions such as bowel inflammation syndrome, Crohn's disease, gastritis, irritable bowel syndrome and ulcerative colitis.
  • R. represents a hydrogen atom, a methyl group, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl and carboxylic acid
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the same meaning indicated above for the general formula (I) , with a phenylhydrazine of general formula (III) as a base or salt
  • the reaction is carried out in the presence of a suitable solvent such as, for example, alcohols such as methanol, ethanol, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, or mixtures of these or other solvents.
  • a suitable solvent such as, for example, alcohols such as methanol, ethanol, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, or mixtures of these or other solvents.
  • the reaction takes place in an acid medium, which can be organic, such as acetic acid, or inorganic acid, such as, for example, hydrochloric acid, or a mixture of both, or in a basic medium such as piperidine, piperazine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide or sodium ethoxide, or a mixture thereof.
  • the acidic or basic medium itself can also act as a solvent.
  • the most suitable temperatures range between room temperature and the reflux temperature of the solvent and the reaction times are between several hours and several days.
  • METHOD B Obtaining the compounds of general formula (I), in which R. represents a lower alkyl carboxylate group of 1 to 4 carbon atoms and R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 have the same meaning indicated above, takes place by reaction of a compound of general formula (I) in which R represents a carboxylic acid group (COOH) and R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 have the same meaning indicated above, with a reagent suitable for the formation of acid chloride such as thionyl chloride or oxalyl chloride, and subsequent
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) reaction for its esterification with an aliphatic alcohol of 1 to 4 carbon atoms in the presence of an organic base, such as triethylamine or pyridine, or by direct reaction of the carboxylic acid with the corresponding anhydrous alcohol saturated with hydrochloric acid gas.
  • the reaction is carried out within the reagent itself as a solvent or in other suitable solvents such as, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or carbon tetrachloride, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether or dimethoxyethane.
  • the most suitable temperatures range between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent and the reaction times are between ten minutes and 24 hours.
  • the reaction is carried out in a suitable solvent such as, for example, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether or dimethoxyethane.
  • a suitable solvent such as, for example, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether or dimethoxyethane.
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether or dimethoxyethane.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) compound of general formula (I) in which R represents a carboxamide group and R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 have the same meaning indicated above, with a suitable reagent such as, for example, the dimethylformamide-thionyl chloride or methanesulfonyl chloride complex.
  • a suitable reagent such as, for example, the dimethylformamide-thionyl chloride or methanesulfonyl chloride complex.
  • the reaction is carried out in a suitable solvent such as, for example, dimethylformamide or pyridine.
  • the most suitable temperatures range between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent and the reaction times are between fifteen minutes and 24 hours.
  • R 3 , R 4 and R 5 have the same meaning indicated above for the general formula (I), with N-phenyl (mono, di or trifluoro) acetimidoyl chloride in the presence of a dialkyl phosphonate, such as phosphonate of diethylmethyl, and a strong organic base, such as LDA (lithium diisopropylamide), or by Wittig reaction with mono-, di- or trifluoroacetylmethylenetriphenylphosphorane and a base such as sodium carbonate or potassium carbonate.
  • a dialkyl phosphonate such as phosphonate of diethylmethyl
  • LDA lithium diisopropylamide
  • Wittig reaction with mono-, di- or trifluoroacetylmethylenetriphenylphosphorane and a base such as sodium carbonate or potassium carbonate.
  • the reaction is carried out in a suitable solvent such as, for example, dichloromethane, chloroform or benzene, or a tai ether such as tetrahydrofuran, ethyl ether, dimethoxyethane or dioxane.
  • a suitable solvent such as, for example, dichloromethane, chloroform or benzene, or a tai ether such as tetrahydrofuran, ethyl ether, dimethoxyethane or dioxane.
  • a suitable solvent such as, for example, dichloromethane, chloroform or benzene, or a tai ether such as tetrahydrofuran, ethyl ether, dimethoxyethane or dioxane.
  • the most suitable temperatures range between -70 ° C and the reflux temperature of the solvent, and the reaction times are between fifteen minutes and twenty hours.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) (V) in which R 2 represents a methyl group and R 3 , R 4 and R 5 have the same meaning indicated above for the compounds of general formula (I), with mono-, di- or trifluoroacetic anhydride in the presence of the complex dimethyl sulfide boron trifluoride.
  • the reaction is carried out in a suitable solvent such as, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or carbon tetrachloride or ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether or dimethoxyethane.
  • a suitable solvent such as, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or carbon tetrachloride or ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether or dimethoxyethane.
  • the most suitable temperatures range between
  • the reaction is carried out within a suitable solvent such as, for example, an alcohol such as methanol or ethanol, a halogenated hydrocarbon such as carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane, an ether such as tetrahydrofuran, ethyl ether, dioxane or dimethoxyethane, water or a mixture thereof.
  • a suitable solvent such as, for example, an alcohol such as methanol or ethanol, a halogenated hydrocarbon such as carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane, an ether such as tetrahydrofuran, ethyl ether, dioxane or dimethoxyethane, water or a mixture thereof.
  • a suitable solvent such as, for example, an alcohol such as methanol or ethanol, a halogenated hydrocarbon such as carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane, an ether such as te
  • R 1? R 2 , R 3 , R 4 , R 7 and R 8 have the same meaning indicated above and R 5 represents a hydrogen, chlorine, fluorine atom, a methyl, trifluoromethyl, methoxy or trifluoromethoxy group, with the condition -in all cases- that R 6 represents an acetylaminosulfonyl group, or R 6 represents a hydrogen, chlorine, fluorine atom, a methyl group, trifluoromethyl, methoxy or trifluoromethoxy, with the condition - in all cases - that R 5 represents a acetylaminosulfonyl group, is effected by reaction of a compound of general formula (I) in which R r R 2 , R 3 , R 4 , R 7 and R 8 have the same meaning indicated above and R 5 represents a hydrogen atom, chlorine, fluorine, a methyl, trifluoromethyl, methoxy or trifluoromethoxy group, is effected by reaction of a
  • the reaction is carried out in the absence of solvent or in a suitable solvent such as, for example, dimethylformamide or pyridine.
  • a suitable solvent such as, for example, dimethylformamide or pyridine.
  • the most suitable temperatures range between 0 ° C and the reflux temperature and the reaction times are between fifteen minutes and 24 hours.
  • the invention provides pharmaceutical compositions comprising, in addition to a pharmaceutically acceptable excipient, at least one compound of general formula (I) or one of its physiologically acceptable salts.
  • the invention also relates to the use of a compound of general formula (I) and its physiologically acceptable salts in the preparation of a medicament for the treatment of inflammation and / or for the treatment of other disorders associated with inflammation.
  • the following examples indicate the preparation of new
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) compounds according to the invention. Some typical forms of use are also described for the different fields of application, as well as galenic formulas applicable to the compounds object of the invention. The examples given below, given by simple> title of illustration, should in no way limit the extent of the invention.
  • Example 1 (entry 1 of the Tables) .- 1 - (4-Aminosulfonylphenyl) -4,5-dihydro-5- (4-methylphenyl) -3-trifluoromethyl-1 / - / - pyrazole
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) anhydrous and evaporates.
  • the crude oil obtained is purified by column chromatography through pressurized silica gel (eluent: Petroleum AcOEt-Ether 1: 9) to obtain (E) - 1, 1, 1-trifluoro-4- (4- methylphenyl) ) -3-buten-2-one (0.8 g, yield: 75%) as a clear oil.
  • Example 2 (entry 2 of the Tables) 1 - (4-Aminosulfonylphenyl) -4,5-dihydro-5- phenyl-5-methyl-3-trifluoromethyl-1 / - -pyrazol
  • the temperature is then allowed to rise to -50 ° C, maintained for 15 minutes, then allowed to rise to 0 ° C and stirred under these conditions for 30 minutes.
  • 50 ml of ethyl ether and 50 ml of 10% aqueous sodium bicarbonate solution are added.
  • the phases are separated and the aqueous phase is washed with more ether.
  • the meeting of the ether phases is washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in the rotary evaporator.
  • the crude thus obtained is purified by column chromatography through silica gel under pressure eluting with petroleum ether.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) (aminosulfonyl) phenylhydrazine (2 g, 9 mmol) and piperidine (0.85 g, 10 mmol) in 100 ml of ethanol and heated at reflux for 5.5 hours. It is cooled, the solvent is removed on a rotary evaporator, water is added to the residue and extracted with AcOEt. The organic phase is washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness.
  • Example 3 (entry 3 of the Tables) .- 1 - (4-aminosulfonylphenyl) -5- (2,4-difluorophenyl) -4,5-dihydro-3-trifluoro methyl-1 H-pyrazole
  • Example 4 (entry 4 of the Tables) .- 4,5-dihydro-1 - (4-methylfenii) -5- (4- methylsulfonylphenyl) -3-trifluoromethyl-1 H-pyrazole (METHOD A)
  • Example 7 (entry 43 of the Tables) .- Preparation of 3-cyano-4,5-dihydro-5- (4-methylphenyl) -1- (4-methyl sulfonylphenyl) -1 H-pyrazole (METHOD D)
  • Example 8 (entry 64 of the Tables) .- 1 - (4-acetylaminosulfonylphenyl) -5- (2,4-difluorophenyl) -4,5-dihydro-3-trifluoromethyl-1 H-pyrazole (METHOD F)
  • racemic mixture ( ⁇ ) -1- (4-aminosulfonylphenyl) -5- (2,4-difluorophenyl) -4,5-dihydro-3-trifluoromethyl-1 H-pyrazole is resolved in its enantiomers by high performance liquid chromatography using a CHIRALPAK AS column of 10 ⁇ particle size and dimensions of 25 x 2 cm (Daicel), mobile phase 0.1% diethylamine in methanol and flow of 8 ml / min.
  • (+) - 1- (4- aminosulfonylphenyl) -5- (2,4-difluorophenyl) -4,5-dihydro-3-trifluoromethyl-1 H-pyrazole is obtained as a white solid of mp: 173-4 ° C; enantiomeric purity 99.9%;
  • Table 1 shows some examples that respond to the general formula (I) and Table 2 shows the data for the identification of these compounds.
  • Examples 1-36, 44-63 and 65-74 have been prepared according to method A, examples 37-39 according to method B, examples 40-42 according to method C, example 64 according to method F and enantiomerically pure compounds 75-78 by resolution of their racemic mixture.
  • the products object of the invention are potent anti-inflammatory, orally active, selective COX-2 inhibitors, with notable analgesic activity, devoid of ulcerogenic effects and very active in the experimental arthritis test.
  • the PGE 2 content was determined by immunoassay in each of the samples, in the exudates of the sponges on the one hand and in gastric mucous membranes on the other.
  • the inhibition of PGE 2 in the inflammatory exudate demonstrates anti-inflammatory activity, typical of both COX-2 and COX-1 inhibitors, while the inhibition of PGE 2 in gastric mucosa is considered an effect of COX-1 inhibition.
  • Table 3 summarizes the results obtained with the compound of example 3 and Table 4 shows its DE-50 (effective dose-50) demonstrating, in addition to its selectivity, that it is a more potent anti-inflammatory drug than the product reference.
  • Analgesic activity against "hyperalgesia" by thermal stimulation in pre-inflamed rat leg is analgesic activity against "hyperalgesia" by thermal stimulation in pre-inflamed rat leg.
  • the analgesic activity in rats was determined following the method described by K. Hargreaves and cois. (Pain, 1988, 32, 77-78).
  • a carrageenan suspension was injected into the right hind leg of each rat.
  • the products under study were administered at a screening dose of 40 mg / kg orally.
  • a calorific focus was applied to the plant of each hind leg of the rats and the time taken to separate it was measured.
  • Hyperalgesia was determined by comparing the percentage of algesia of the leg injected with carrageenan with that of the contralateral.
  • the analgesic activity was calculated by comparing these hyperalgesia values of the groups treated with product with those of the control group treated with vehicle.
  • Table 5 summarizes the results obtained with the compound of example 3 and Table 6 shows the DE-50, demonstrating that this product is more active than other selective COX-2 inhibitors in the activity test against hyperalgesia thermal
  • Gastrointestinal effects (Gl): induction of ulcers in rats subjected to cold stress.
  • the pyrazoline derivatives according to the invention can be used satisfactorily in human and animal therapeutics, in particular as anti-inflammatories for the treatment of inflammation and for the treatment of other disorders associated with inflammation, such as antiarthritics, pain relievers for the treatment of migraine and pain, or as antipyretics in the treatment of fever.
  • the dose of administration of the compounds of the present invention is a function of the severity of the condition to be treated.
  • the compounds of the invention will be administered, for example, in the form of capsules, tablets, solutions or injectable suspensions.

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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirazolinas de fórmula general (I), así como a sus sales fisiológicamente aceptables, a los procedimientos en terapéutica humana y/o veterinaria y a las composiciones farmacéuticas que los contienen. Los nuevos compuestos objeto de la presente invención pueden ser utilizados en la industria farmacéutica como intermedios y para la preparación de medicamentos. En particular se pueden utilizar para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de la inflamación y de otros trastornos asociados con la inflamación y otros procesos mediados por la ciclooxigenasa-2, por ejemplo la artritis, el tratamiento del dolor o tratamiento de la fiebre.

Description

DERIVADOS DE PIRAZOLINAS, SU PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN
COMO MEDICAMENTOS
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirazolinas, de fórmula general (I), así como a sus sales fisiológicamente aceptables, a los procedimientos para su preparación, a su aplicación como medicamentos en terapéutica humana y/o veterinaria y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
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) Los nuevos compuestos objeto de la presente invención pueden ser utilizados en la industria farmacéutica como intermedios y para la preparación de medicamentos.
Antecedentes de la invención
Los agentes antiinflamatorios no esteroídicos (AINES) se clasifican tradicionalmente como antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos para el alivio sintomático de la inflamación, fiebre y dolor suave o moderado. Las principales indicaciones para estos fármacos son osteoartritis, artritis reumatoide y otras enfermedades inflamatorias de las articulaciones, así como para el tratamiento de inflamaciones asociadas a pequeñas heridas y como analgésicos de amplio uso. Los AINES son esencialmente inhibidores de las respuestas inflamatorias agudas, pero en los trastornos reumáticos tienen escaso efecto sobre los cambios degenerativos subyacentes producidos en los tejidos.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) El descubrimiento del principal mecanismo de acción de los AINES por inhibición de la ciclooxigenasa (COX) [J.R. Vane, Nature, 1971 , 231, 232] proporcionó una explicación satisfactoria de sus acciones terapéuticas y estableció la importancia que tienen ciertas prostaglandinas como mediadores de la enfermedad inflamatoria [R.J. Flower, J.R. Vane, Biochem. Pharm., 1974, 23, 1439; J.R. Vane, R.M. Botting, Postgrad Med. J., 1990, 66(Suppl 4), S2]. La toxicidad gástrica de los clásicos AINES, al igual que sus efectos beneficiosos, se debe a la supresión de la síntesis de prostaglandinas vía inhibición de la enzima COX. Aunque se han seguido diversas estrategias (recubrimiento entérico para prevenir absorción en el estómago, administración parenteral, formulación de profármacos, etc.) para reducir las lesiones gastrointestinales ocasionadas por los AINES, ninguna de estas modificaciones ha proporcionado un impacto significativo en la incidencia de reacciones adversas graves tales como perforación o hemorragias.
E! descubrimiento de una prostaglandin-sintetasa inducida, denominada ciclooxigenasa-2 (COX-2), distinta de la enzima constitutiva, denominada actualmente ciclooxigenasa-1 (COX-1 ) [J. Sirois, J.R. Richards, J. Biol. Chem., 1992, 267, 6382], ha renovado el interés en el desarrollo de nuevos fármacos antiinfiamatorios. La identificación de la isoforma COX-2 ha llevado a la hipótesis de que pueda ser responsable de la producción de prostaglandinas en los lugares donde se produce la inflamación. Por consiguiente, la inhibición selectiva de esta isoenzima reduciría la inflamación sin manifestar los efectos secundarios de toxicidad gástrica y renal. La isoenzima COX-1 se expresa constitutivamente en la mayor parte de los tejidos con la función de sintetizar prostaglandinas las cuales regulan la actividad normal de la célula. Por otra parte, la isoenzima COX-2 no está presente normalmente en las células pero en la inflamación crónica los niveles de proteina COX-2 incrementan en paralelo con la sobreproducción de prostaglandinas [J.R. Vane, R.M. Botting, Infalmm. Res., 1995, 44, 1]. Por tanto, un inhibidor selectivo de COX-2 tiene las mismas propiedades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas que un
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) antiinflamatorio no esteroide convencional y además inhibe las contracciones uterinas inducidas por hormonas y presentan potenciales efectos anticancerígenos y efectos beneficiosos en la prevención del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Por otra parte un inhibidor selectivo de COX-2 disminuye la potencial toxicidad gastrointestinal, reduce los potenciales efectos secundarios renales y disminuye los efectos de los tiempos de sangría.
Por análisis de difracción de rayos-X se ha determinado la estructura tridimensional de COX-1 [D. Picot, P.J. Loll, R.M. Garavito, Nature, 1994, 367, 243]. Tres de las hélices de la estructura conforman la entrada al canal de ciclooxigenasa y su inserción en la membrana permite que el ácido araquidónico acceda al sitio activo desde el interior de la bicapa. El sitio activo de la ciclooxigenasa es un largo canal hidrofóbico y los autores argumentan que los AINES inhiben la COX-1 al excluir el ácido araquidónico de la parte superior del canal. Recientemente [R.S. Service, Science, 1996, 273, 1660], se ha descrito la estructura tridimensional de COX-2, lo cual permite comparar similitudes y diferencias entre ambas isoformas y por consiguiente estudiar nuevos fármacos que inhiban selectivamente la COX-2. Las estructuras de COX-1 y COX-2 muestran que los sitios donde los agentes antiinflamatorios se unen con las enzimas son muy semejantes pero, como mínimo, existe la diferencia de un importante aminoácido. Una voluminosa isoleucina presente en el sitio activo de COX-1 es reemplazada por una valina en COX-2. La isoleucina bloquea la cavidad lateral que queda separada del centro de enlace principal de ambas isoenzimas. La cavidad bloqueada de COX-1 no impide la unión de los AINES clásicos, pero un inhibidor que necesite el punto de apoyo extra que proporciona la cavidad lateral se enlazará más fácilmente con COX-2 que con COX-1. Por consiguiente, un modelo de antiinflamatorios de nueva generación son los inhibidores de ciclooxigenasa que tengan gran preferencia por la cavidad lateral de COX- 2.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) En la bibliografía química se han descrito derivados de heterociclos aromáticos nitrogenados de cinco miembros con actividad inhibidora de COX-2. Dentro de estos derivados de azoles se incluyen pirróles [W.W. Wilkerson, et al, J. Meó. Chem., 1994, 37, 988; W.W. Wilkerson, et al, J. Med. Chem., 1995, 38, 3895; I.K. Khanna, er al, J. Med. Chem., 1997, 40, 1619], pirazoles [T.D. Penning, eí al, J. Med. Chem., 1997, 40, 1347; K. Tsuji, er al, Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 987; K. Tsuji, er al, Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 1475], o imidazoles [Khanna, eí al, J. Med. Chem., 1997, 40, 1634]. Nosotros hemos descubierto ahora que los nuevos compuestos derivados de pirazoiinas de fórmula general (I) presentan unas interesantes propiedades biológicas y que ios hacen especialmente útiles para su utilización en terapéutica humana y/o veterinaria. Los compuestos objeto de esta invención son útiles como agentes con actividad antiinflamatoria y en otras enfermedades en las que interviene la ciclooxigenasa-2, sin que presenten la toxicidad gástrica y renal de los clásicos AINES.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona nuevas pirazolinas que inhiben la enzima ciclooxigenasa-2, con aplicación en Medicina humana y/o veterinaria como antiinflamatorios y en otras enfermedades en las que interviene la ciclooxigenasa-2, y que presentan baja o nula toxicidad gástrica y renal, tratándose por tanto de antiinflamatorios con mejor perfil de seguridad. Los nuevos compuestos objeto de la presente invención son derivados de Δ2-pirazolinas, también conocidas como 4,5-dihidro-1 r7- pirazoles, tratándose por tanto de heterociclos nitrogenados no aromáticos. Por consiguiente los anillos de pirazolinas no son planos a diferencia de los azoles previamente descritos. Los compuestos objeto de la presente invención responden a la fórmula general (I)
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
Figure imgf000007_0001
(0
en la cual
R, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, ácido carboxílico, carboxilato de alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, carboxamida o ciano, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R3, R4, R7 y R8 , iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi, R5 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi, con la condición -en todos los casos- de que R6 representa un grupo metiisulfonilo, aminosulfonilo o acetilaminosulfonilo,
R6 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi, con la condición -en todos los casos- de que R5 representa un grupo metiisulfonilo, aminosulfonilo o acetilaminosulfonilo.
Para el caso en el que R1 representa un grupo metilo R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R3 y R8 , ¡guales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, o trifluorometilo,
R4 representa un átomo de hidrógeno, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi,
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) R5 representa un átomo de flúor, un grupo trifluorometilo o trifluorometoxi, con la condición -en todos los casos- de que R6 representa un grupo metiisulfonilo o aminosulfonilo,
R6 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi, con la condición -en todos los casos- de que R5 representa un grupo metiisulfonilo o aminosulfonilo, y
R7 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi.
Los nuevos compuestos de fórmula general (I) tienen un átomo de carbono asimétrico y por lo tanto pueden ser preparados enantioméricamente puros o como racematos. Los racematos de los compuestos (I) pueden ser resueltos en sus isómeros ópticos por métodos convencionales, como por ejemplo separación mediante cromatografía de fase estacionaria quiral o por cristalización fraccionada de sus sales diastereoisómeras, las cuales pueden prepararse por reacción de los compuestos (I) con ácidos enantioméricamente puros. Asimismo, también pueden obtenerse por síntesis enantioselectiva utilizando precursores quirales enantioméricamente puros.
La presente invención se refiere igualmente a las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I), en particular las sales de adición de ácidos minerales tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico, etc. y con ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico, metanosulfónico, canfosulfónico, etc. Los nuevos derivados de fórmula general (I) pueden utilizarse en mamíferos, incluido el hombre, como antiinflamatorios para el tratamiento de la inflamación y para el tratamiento de otros desórdenes asociados con la inflamación, tales como analgésicos para el tratamiento del dolor y migraña, o como antipiréticos en el tratamiento de la fiebre. Por ejemplo, los nuevos derivados de fórmula general (I) pueden utilizarse en el tratamiento de la artritis, incluyendo pero no limitándolo al tratamiento de la artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus eritomatoso
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) sistémico, osteoartritis y artritis juvenil. Los nuevos derivados de fórmula general (I) pueden utilizarse en el tratamiento del asma, bronquitis, transtornos menstruales, tendinitis, bursitis y diversos estados que afectan a la piel tales como psoriasis, eczema, quemaduras y dermatitis. Los nuevos derivados de fórmula general (I) también pueden utilizarse en el tratamiento de afecciones gastrointestinales tales como el síndrome de la inflamación del intestino, la enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del colon irritable y colitis ulcerosa.
Los nuevos derivados de fórmula general (I) pueden prepararse, de acuerdo con la invención, según los métodos que se indican a continuación:
Método A
La obtención de los compuestos de fórmula general (I) se lleva a cabo por reacción de un compuesto de fórmula general (II)
Figure imgf000009_0001
(II)
en la cual R., representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y ácido carboxílico, y R2, R3, R4 y R5 tienen el mismo significado indicado anteriormente para la fórmula general (I), con una fenilhidrazina de fórmula general (III) en forma de base o de sal
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
Figure imgf000010_0001
(III)
en la cual R6, R7 y R8 tienen el mismo significado descrito anteriormente para la fórmula general I.
La reacción se efectúa en presencia de un disolvente adecuado como, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, o mezclas de éstos u otros disolventes. La reacción transcurre en medio ácido, que puede ser orgánico como, por ejemplo, el ácido acético, o inorgánico como, por ejemplo, el ácido clorhídrico, o una mezcla de ambos, o bien en un medio básico como, por ejemplo, piperidina, piperazina, hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico o etóxido sódico, o una mezcla de los mismos. El propio medio ácido o básico puede actuar también como disolvente. Las temperaturas más adecuadas oscilan entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente y los tiempos de reacción están comprendidos entre varias horas y varios días.
MÉTODO B La obtención de los compuestos de fórmula general (I), en la cual R. representa un grupo carboxilato de alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono y R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el mismo significado indicado anteriormente, tiene lugar por reacción de un compuesto de fórmula general (I) en la cual R representa un grupo de ácido carboxílico (COOH) y R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el mismo significado indicado anteriormente, con un reactivo adecuado para la formación del cloruro de ácido como, por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, y posterior
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) reacción para su esterificación con un alcohol alifático de 1 a 4 átomos de carbono en presencia de una base orgánica, tal como la trietilamina o piridina, o bien por reacción directa del ácido carboxílico con el correspondiente alcohol anhidro saturado con ácido clorhídrico gas. La reacción se efectúa en el seno del propio reactivo como disolvente o en el seno de otros disolventes adecuados como, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono, éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter etílico o dimetoxietano. Las temperaturas más adecuadas oscilan entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente y los tiempos de reacción están comprendicos entre diez minutos y 24 horas.
MÉTODO C
La obtención de los compuestos de fórmula general (I), en la cual R^ representa un grupo carboxamida y R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el mismo significado indicado anteriormente, se efectúa por reacción de un compuesto de fórmula general (I) en la cual R representa un grupo ácido carboxílico y R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el mismo significado indicado anteriormente, con un reactivo adecuado para la formación del correspondiente cloruro de ácido como, por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y posterior reacción con amoniaco, que puede estar en forma de solución acuosa concentrada o disuelto en un disolvente adecuado. La reacción se efectúa en el seno de un disolvente adecuado como, por ejemplo, éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter etílico o dimetoxietano. Las temperaturas más adecuadas oscilan entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente y los tiempos de reacción están comprendidos entre 1 y 24 horas.
MÉTODO D La obtención de los compuestos de fórmula general (I), en la cual R, representa un grupo ciano y R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el mismo significado indicado anteriormente, se efectúa por reacción de un
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) compuesto de fórmula general (I) en la cual R, representa un grupo carboxamida y R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el mismo significado indicado anteriormente, con un reactivo adecuado como, por ejemplo, el complejo dimetilformamida-cloruro de tionilo o cloruro de metanosulfonilo. La reacción se efectúa en el seno de un disolvente adecuado como, por ejemplo, dimetilformamida o piridina. Las temperaturas más adecuadas oscilan entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente y los tiempos de reacción están comprendidos entre quince minutos y 24 horas.
MÉTODO E
Los compuestos de fórmula general (II), intermedios para la obtención de los compuestos de fórmula general (I), son comerciales o se pueden obtener mediante diferentes métodos conocidos entre los que se encuentran:
MÉTODO E-1
La obtención de los compuestos de fórmula general (II), en la cual R., representa un grupo mono- di- o trifluorometilo, R2 representa un átomo de hidrógeno y R3, R4 y R5 tienen el mismo significado indicado anteriormente para los compuestos de fórmula general (I), se efectúa por reacción de un benzaldehido de fórmula general (IV)
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
Figure imgf000013_0001
(IV)
en la cual R3, R4 y R5 tienen el mismo significado indicado anteriormente para la fórmula general (I), con cloruro de N-fenil(mono, di o trifluoro)acetimidoilo en presencia de un fosfonato de dialquilo, tal como fosfonato de dietilmetilo, y una base orgánica fuerte, tal como LDA (diisopropilamiduro de litio), o por reacción de Wittig con mono-, di- o trifluoroacetilmetilentrifenilfosforano y una base tal como carbonato sódico o carbonato potásico. La reacción se efectúa en el seno de un disolvente adecuado como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo o benceno, o un éter tai como tetrahidrofurano, éter etílico, dimetoxietano o dioxano. Las temperaturas más adecuadas oscilan entre -70°C y la temperatura de reflujo del disolvente, y los tiempos de reacción están comprendióos entre quince minutos y veinte horas.
MÉTODO E-2 La obtención de los compuestos de fórmula general (II), en la cual R1 representa un grupo metilo o trifluorometilo, R2 representa un grupo metilo y R3, R4 y R5 tienen el mismo significado indicado anteriormente para los compuestos de fórmula general (I), se efectúa por reacción de un compuesto de fórmula general (V)
Figure imgf000013_0002
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) (V) en la cual R2 representa un grupo metilo y R3, R4 y R5 tienen el mismo significado indicado anteriormente para los compuestos de fórmula general (I), con anhídrido mono-, di- o trifluoroacético en presencia del complejo sulfuro de dimetilo-trifluoruro de boro. La reacción se efectúa en el seno de un disolvente adecuado como, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono o éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter etílico o dimetoxietano. Las temperaturas más adecuadas oscilan entre -70°C y la temperatura de reflujo del disolvente, y los tiempos de reacción están comprendidos entre veinte minutos y veinte horas.
MÉTODO E-3
La obtención de los compuestos de fórmula general (II), en la cual R. representa un grupo metilo o trifluorometilo, R2 representa un átomo de hidrógeno y R3, R4 y R5 tienen el mismo significado indicado anteriormente para los compuestos de fórmula general (I), se lleva a cabo por diferentes procedimientos entre ios cuales se encuentran, por ejemplo, la reacción de Claisen-Schmidt entre un benzaldehido de fórmula general (IV) y acetona o 1 ,1 ,1 ,-trifluoroacetona en presencia de una solución acuosa de un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico o bien ácido acético y piperidina; reacción de Wittig-Homer entre un benzaldehido de fórmula general (IV) y un fosfonato de 2-oxo-alquilo en presencia de una solución acuosa de una base como, por ejemplo, carbonato potásico o bicarbonato potásico; la reacción de un benzaldehido de fórmula general (IV) con ,α-bis(trimetilsil¡l)-t-butilcetimina en presencia de un ácido de Lewis tal como, por ejemplo, dibromuro de zinc o por reacción de un compuesto de fórmula general (VI)
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
Figure imgf000015_0001
(VI) en la cual R3, R4 y R5 tienen el mismo significado descrito anteriormente para la fórmula general (I), con trimetilaluminio en presencia de tricloruro de aluminio.
La reacción se efectúa en el seno de un disolvente adecuado como, por ejemplo, un alcohol tal como metanol o etanol, un hidrocarburo halogenado tal como tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano, un éter tal como tetrahidrofurano, éter etílico, dioxano o dimetoxietano, agua o una mezcla de los mismos. La temperatura de la reacción puede oscilar desde -60°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente y los tiempos de reacción pueden oscilar desde dos horas hasta varios días.
MÉTODO E-4
La obtención de los compuestos de fórmula general (II), en la cual R., y R2 representan un átomo de hidrógeno y R3, R4 y R5 tienen el mismo significado indicado anteriormente para los compuestos de fórmula general (I), se lleva a cabo por diferentes procedimientos entre los cuales se encuentran, por ejemplo, reacción de Wittig-Horner con un benzaldehido de fórmula general IV y posterior reducción del ester α,β-ínsaturado obtenido con un hidruro metálico tal como hidruro de diisobutilaluminio (Dibal); por reacción de un benzaldehido de fórmula general IV con α,α- bis(trimetilsilil)-t-butilacetaldimina en presencia de un ácido de Le is tal como dibromuro de zinc o por condensación de un benzaldehido de fórmula general IV con acetaldehido en presencia de un hidróxído de metal alcalino tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) MÉTODO F
La obtención de los compuestos de fórmula general (I), en la cual R1? R2, R3, R4, R7 y R8 tienen el mismo significado indicado anteriormente y R5 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi, con la condición -en todos los casos- de que R6 representa un grupo acetilaminosulfonilo, o bien R6 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi, con la condición -en todos los casos- de que R5 representa un grupo acetilaminosulfonilo, se efectúa por reacción de un compuesto de fórmula general (I) en la cual Rr R2, R3, R4, R7 y R8 tienen el mismo significado indicado anteriormente y R5 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi, con la condición -en todos los casos- de que R6 representa un grupo aminosulfonilo, o bien R6 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi, con la condición -en todos los casos- de que R5 representa un grupo aminosulfonilo, con un reactivo adecuado como, por ejemplo, cloruro de acetilo o anhídrido acético. La reacción se efectúa en ausencia de disolvente o en el seno de un disolvente adecuado como, por ejemplo, dimetilformamida o piridina. Las temperaturas más adecuadas oscilan entre 0°C y la temperatura de reflujo y los tiempos de reacción están comprendidos entre quince minutos y 24 horas. La invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden, además de un excipiente farmacéuticamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula general (I) o una de sus sales fisiológicamente aceptables. La invención también se refiere al empleo de un compuesto de fórmula general (I) y sus sales fisiológicamente aceptables en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la inflamación y/o para el tratamiento de otros trastornos asociados con la inflamación. En los ejemplos siguientes se indica la preparación de nuevos
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) compuestos de acuerdo con la invención. Se describen también algunas formas de empleo típicas para los diferentes campos de aplicación, así como fórmulas galénicas aplicables a los compuestos objeto de la invención. Los ejemplos que se indican a continuación, dados a simple > título de ilustración, no deben de ningún modo limitar la extensión de la invención.
Ejemplo 1 (entrada 1 de las Tablas).- 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5- (4-metilfenil)-3-trifluorometil-1/-/-pirazol
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Preparación de (E)-1 ,1 ,1-trifluoro-4-(4-metilfenil)-3-buten-2-ona (Método E-
1 ) En un matraz con atmósfera seca inerte se introducen 15 mi de THF anhidro y se enfría a -70°C. Se añade solución de LDA 2M en THF-hexano (5 mi, 10 mmoles) y fosfonato de dietilmetilo (0,75 mi, 5 mmoles) disuelto en 5 mi de THF y se agita durante 30 minutos. A continuación se adiciona, gota a gota, cloruro de N-feniltrifluoroacetimidoilo (1 ,04 g, 5 mmoles) (preparado según Tamura, K.; Mizukami, H. et al.; J. Org. Chem., 1993, 58. 32-35) y se continúa la agitación en las mismas condiciones durante 1 hora. Se añade p-tolualdehido (0,6 g, 5 mmoles), se quita el baño frío y se deja agitando a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añaden 10 mi de HCI 2N y se continúa agitando durante 4 horas. Se elimina el THF al rotavapor, se extrae con éter etílico (3x20 mi) y la reunión de los extractos orgánicos se lava con solución de bicarbonato sódico 5% y con solución saturada de cloruro sódico hasta tener pH«6. Se seca con sulfato sódico
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) anhidro y se evapora. El aceite crudo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna a través de gel de sílice a presión (eluyente: AcOEt-Eter de petróleo 1 :9) obteniéndose la (E)- 1 ,1 ,1-trifluoro-4-(4- metilfenil)-3-buten-2-ona (0,8 g, rendimiento: 75%) en forma de aceite claro.
IR (película, cm" ): 1715, 1601 , 1201 , 1183, 1145, 1056, 811 , 703 Η-RMN (CDCI3): δ 2,4 (s, 3H); 6,97 (d, J=18Hz, 1 H); 7,25 (d, J=9Hz, 2H); 7,54 (d, J=9Hz, 2H); 7,95 (d, J=18Hz, 1 H). Cromatografía de capa fina (CCF) (Éter de petróleo): Rf=0,16 Preparación de 1-(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-3- trifluorometil-1 H-pirazol (MÉTODO A)
Una solución de clorhidrato de 4-(aminosulfonii)feniihidrazina (0,82 g, 3,69 mmoles) y (E)-1 ,1 ,1-trifiuoro-4-(4-metilfenil)-3-buten-2-ona (0,79 g, 3,69 mmoles) en 15 mi de ácido acético se refluye durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno. Se enfría, se vierte sobre agua y se extrae con AcOEt. La solución orgánica se lava con agua, se seca con sulfato sódico anhidro y se evapora a sequedad a vacío. El crudo así obtenido se cristaliza de EtOH-Eter de petróleo y se obtiene 1-(4-aminosulfonilfenil)- 4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol (0,65 g, rendimiento: 45%). p.f. = 140-3°C.
IR (KBr, cm 1): 3356, 3268, 1594, 1326, 1 170, 1 139, 1120, 1097. 1H-RMN (CDCI3): δ 2,34 (s, 3H); 2,99-3,06 (dd, J=6,9 y 14 Hz; 1 H); 3,66- 3,73 (dd, J=12,6 y 14 Hz, 1 H); 4,69 (s ancho, 2H); 5,38-5,45 (dd, J=6,9 y 12,6 Hz, 1 H); 7,04-7,11 (2d, J=8,1 y 9,3 Hz, 4H); 7,17 (d, J=8,1 Hz, 2H); 7,70 (d, J=9,3 Hz, 2H).
13C-RMN (CDCI3): 20,9; 41 ,2; 64,5; 113,4; 120,5 (q, J=268 Hz); 125,3; 127,6; 130,1 ; 133,2; 136,7; 138,3; 138,8 (q, J=38 Hz); 146,0. CCF (AcOEt): Rf=0,89
Ejemplo 2. (entrada 2 de las Tablas)1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5- fenil-5-metil-3-trifluorometil-1 /- -pirazol
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
Figure imgf000019_0001
Preparación de (E)-1 ,1 ,1-trifluoro-4-metil-4-fenil-3-buten-2-ona (MÉTODO E-2) A una solución de sulfuro de dimetilo-trifluoruro de boro (3,9 g, 30 mmoles) en 75 mi de diclorometano enfriada a -60°C se le añade muy lentamente anhídrido trifluoroacético (6,3 g, 30 mmoles). Se agita durante 10 minutos y se le adiciona lentamente una solución de α-metilestireno (3,54 g, 30 mmoles) en 15 mi de diclorometano, manteniendo la temperatura a -60°C. A continuación se deja subir la temperatura hasta - 50°C, se mantiene durante 15 minutos, se deja subir a continuación hasta 0°C y se agita en estas condiciones durante 30 minutos. Se añaden 50 mi de éter etílico y 50 mi de solución acuosa de bicarbonato sódico 10%. Se separan las fases y se lava la fase acuosa con más éter. La reunión de las fases etéreas se lava con agua, se seca con sulfato sódico anhidro y se evapora a sequedad en el rotavapor. El crudo así obtenido se purifica mediante cromatografía en columna a través de gel de sílice a presión eluyendo con éter de petróleo. Se recuperan 2,0 g (51 %) de α- metilestireno de partida no reaccionado y 2,35 g de (E)- 1 ,1 ,1 -trifluoro-4- feníl-3-buten-2-ona (rendimiento: 75%) en forma de aceite incoloro. IR (película, cnr1): 1709, 1596, 1204, 1142, 1072.
1H-RMN (CDCI3): δ 2,71 (s, 3H); 6,8 (s, 1 H); 7,45 (m, 3H); 7,6 (m, 2H).
Preparación de 1 -(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-fenil-5-metil-3-trifluoro metil-1 rY-pirazol (MÉTODO A) En un matraz con atmósfera inerte se disuelve (E)- 1 ,1 ,1 -trifluoro-4- metil-4-(4-metilfenil)-3-buten-2-ona (1 ,75 g, 8,2 mmoles), clorhidrato de 4-
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) (aminosulfonil)fenilhidrazina (2 g, 9 mmoles) y piperidina (0,85 g, 10 mmoles) en 100 mi de etanol y se calienta a reflujo durante 5,5 horas. Se enfría, se elimina el solvente al rotavapor, se añade agua al residuo y se extrae con AcOEt. La fase orgánica se lava con agua, se seca con sulfato sódico anhidro y se evapora a sequedad. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna a través de gel de sílice a presión, eluyendo con AcOEt-Eter de petróleo (4:6) y se obtiene 1-(4- aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-fenil-5-metil-3-trifluorometil-1/-/-pirazol en forma de sólido blanco (1 ,46 g, rendimiento: 47%) con un p.f.=60-6°C IR (KBr, cm"1): 3384, 3266, 1593, 1498, 1327, 1151 , 1099, 703. H-RMN (CDCI3): δ 1 ,6 (s, 3H); 2,8 (m,1 H); 3,1 (m, 1 H); 4,5 (s ancho, 2H); 7,2 (m, 3H); 7,4-7,55 (m, 4H); 7,7 (d, 2H).
13C-RMN (CDCI3): 27,6; 54,2; 63,1 ; 114,6; 124,0 (q, J=268 Hz); 125,6; 127,4; 127,8; 129,1 ; 131 ,0; 142,0 (q, J=38 Hz); 142,6; 147,5.
Ejemplo 3 (entrada 3 de las Tablas).- 1 -(4-aminosulfonilfenil)-5-(2,4- difluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluoro metil-1 H-pirazol
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Preparación de (E)-1 ,1 ,1-trifluoro-4-(2,4-difluorofenil)-3-buten-2-ona (Método E-3)
En un matraz se disuelve 2,4-difluorobenzaldehido (20 g, 0,14 moles), ácido acético glacial (12,2 g, 0,2 moles) y piperidina (12,2 g, 0,14 moles) en THF (300 mi). Se enfría la solución a 5-10°C y se burbujea en su interior CF3COCH3 (8 g, 0,07 moles). Se separa el baño frió, se aumenta la temperatura hasta temperatura ambiente y se mantiene en agitación, a
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) esta temperatura, durante 1 ,5 horas. Se adiciona de nuevo CF3COCH3 (5 g, 0,045 moles) y se deja en agitación 1 ,5 horas. Se añaden nuevamente 5 g y se agita durante 1 ,5 horas, y así sucesivamente hasta la adición total de 35 g (0,31 moles) de CF3COCH3. Se añade una solución de cloruro amónico al 20% (50 mi) y se elimina el disolvente a presión reducida. Se añaden 50 mi de agua y se extrae con AcOEt. La fase orgánica se lava con agua, H2S04 al 5%, agua y se seca con sulfato sódico anhidro. Se filtra y se evapora. El crudo resultante se destila, obteniéndose 18,1 g de (E)- 1 ,1 ,1-trifluoro-4-(2,4-difluorofenil)-3-buten-2-ona de p.f. 50-1 °C. lR (KBr, crn" ): 1717, 1602, 1583, 1277, 1146, 1059, 706 H-RMN (CDCI3): δ 6,9 (m, 2H); 7,05 (d, J=16 Hz, 1 H); 7,6 (m, 1 H); 8,0 (d, J=16 Hz, 1 H).
Preparación de 1 -(4-aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3- trifluorometil-1 H-pirazol (MÉTODO A)
Una solución de clorhidrato de 4-(aminosulfonil)fenilhidrazina (47,8 g, 0,21 moles) y (E)-1 ,1 ,1-trifluoro-4-(2,4-difluorofenil)-3-buten-2-ona (53,1 g del 95%, 0,21 moles) en 315 mi de ácido acético se refluye durante 24 horas en atmósfera de nitrógeno. Se enfría, se vierte sobre agua y se filtra. Se lava con tolueno y el producto crudo así obtenido se cristaliza de ¡sopropanol. Se obtiene 46,2 g. Las aguas madres de cristalización, una vez concentradas proporcionan otros 12,6 g de producto. En total se obtienen 58,8 g (68%) de 1 -(4-aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difiuorofenil)-4,5- dihidro-3-trifluorometil-1 H-pirazol de p.f. 160-2°C. También se puede proceder de la siguiente manera:
En un matraz con atmósfera inerte se disuelve etóxido sódico (0,53 g, 7,72 mmoles) en 45 mi de etanol. Se añade 1 ,1 ,1-trifluoro-4-(2,4- difluorofenil)-3-buten-2-ona (preparada según el método E-1 ) (0,913 g, 3,86 mmoles) y clorhidrato de 4-(aminosulfonil)fenilhidrazina (0,87 g, 3,87 mmoles) y se refluye durante 16 horas. Se enfría, se evapora a sequedad, se añade agua fría, se acidifica con ácido acético y se filtra el sólido precipitado. Este sólido se redisuelve en éter, se trata con C activo, se filtra
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) y se elimina el disolvente en el rotavapor. El residuo resultante se cristaliza de éter etílico-éter de petróleo (50:50) y se obtiene 1-(4-aminosulfonilfenii)- 5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1 H-pirazol (1 ,02 g, rendimiento: 65%) en forma de sólido con p.f.= 160-2°C. IR (KBr, cιτv1): 3315, 3232, 1617, 1593, 1506, 1326, 1179, 1099, 1067. Η-RMN (CDCI3): δ 3,0 (dd, J=6,3 y 11 ,4 Hz, 1 H); 3,80 (dd, J=11 ,4 y 12,6 Hz, 1 H); 4,79 (s ancho, 2H); 5,70 (dd, J=6,3 y 12,6 Hz, 1 H); 6,8-6,95 (m, 2H); 7,01-7,09 (m, 3H); 7,74 (d, J=8,7 Hz, 2H).
Ejemplo 4 (entrada 4 de las Tablas).- 4,5-dihidro-1 -(4-metilfenii)-5-(4- metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol (MÉTODO A)
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En un matraz con atmósfera inerte se disuelve (E)-1 ,1 ,1-trifluoro-4-(4- metilsulfonilfenil)-3-buten-2-ona (preparada según el método E-1 ) (1 ,83 g, 6,58 mmoles) y clorhidrato de 4-metilfenilhidrazina (1 ,04 g, 6,58 mmoles) en 50 mi de etanol, se añaden unas gotas de ácido clorhídrico y se refluye en atmósfera inerte durante 4 días. Se enfría y cristaliza el producto. Se filtra y se recristaliza de etanol. Se obtiene 4,5-dihidro-1-(4-metilfenil]-5-(4- metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol (0,8 g, rendimiento: 32%) en forma de sólido de p.f.= 140-3°C. IR (KBr, crτr1): 1516, 1310, 1148, 1131 , 1060, 774
1H-RMN (CDCI3): δ 2,2 (s, 3H); 2,9(dd, J=7,8, 17,1 Hz, 1 H); 3,05(s, 3H); 3,7(dd, J=12,9, 17,1 Hz, 1 H); 5,45(dd, J=7,8, 12,9 Hz, 1 H); 6,8(d, J=8,4 Hz, 2H); 7(d, J=8,4 Hz, 2H); 7,45(d, J=8,4 Hz, 2H); 7,9(d, J=8,4 Hz, 2H)
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Ejemplo 5 (entrada 39 de las Tablas).- 4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1-(4- metilsulfonilfenil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (MÉTODO B)
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Se disuelve ácido 4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)- 1 H- pirazol-3-carboxílico (6,9 g, 19,3 mmoles) y cloruro de tionilo (3,5 mi, 48 mmoles) en 50 mi de tetrahidrofuraπo y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se evapora a sequedad al rotavapor y el cloruro de ácido crudo así obtenido se disuelve en 150 mi de metanol en un matraz con atmósfera inerte, se le añade 8 mi (58 mmoles) de trietilamina y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añade agua, se filtra el sólido y se lava con abundante agua y con metanol. Se obtiene así el éster metílico deseado (5,8 g, rendimiento: 82%) en forma de sólido color crema que tiene p.f.=155-160°C. IR( KBr, cm"1): 1741 , 1561 , 1260, 1226, 1135, 1089
'H-RMN (CDCI3): 2,3(s, 3H); 3(s, 3H); 3,1 (dd,J=6, 18,3Hz, 1 H); 3,75(dd, J=12,6, 18,3Hz, 1 H); 5,4(dd, J=6, 12,6Hz, 1 H); 7-7,25(m, 6H); 7,7(d, J=8,7Hz, 2H)
Ejemplo 6 (entrada 41 de las Tablas).- Preparación de 1-(4- aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida (MÉTODO C)
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) NhC
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Se disuelve ácido 1 -(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1H- pirazol-3-carboxílico (3,7 g, 10,3 mmoles) y cloruro de tionilo (3 g, 25,8 mmoles) en 70 mi de tetrahidrofurano y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se evapora a sequedad al rotavapor y el cloruro de ácido crudo así obtenido se disuelve en 30 mi de metanol en un balón con atmósfera inerte, se enfría a 0°C y se le añade 9 mi de solución de hidróxido amónico concentrado disueltos en 20 mi de THF. A continuación se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y se elimina el disolvente al rotavapor. Se adiciona agua al residuo y se extrae con acetato de etilo, que se lava con agua, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se evapora a sequedad. El residuo crudo así obtenido se cristaliza de acetato de etilo-éter de petróleo y se obtienen 2,6 g (rendimiento: 72%) del compuesto deseado con p.f.=210-5°C. IR (KBr, cm'1): 3450, 3337, 1656, 1596, 1345, 1141 H-RMN (d4-CH3OH): δ 2,4(s,3H); 3,05(dd, J=6, 17,7Hz, 1 H); 3,8(dd, J=12,9, 17,7Hz, 1 H); 5,6(dd, J=6, 12,9Hz, 1 H); 7,2-7,3(m, 6H); 7,75(d, J=8,7Hz, 2H)
Ejemplo 7 (entrada 43 de las Tablas).- Preparación de 3-ciano-4,5-dihidro- 5-(4-metilfenil)-1-(4-metil sulfonilfenil)-1 H-pirazol (MÉTODO D)
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
En un matraz con atmósfera inerte se colocan 6,3 mi de DMF anhidra, se enfría a 0°C y se le añade lentamente 2,1 mi de cloruro de tionilo. Se agita durante 2 horas en las mismas condiciones. Se añade una solución de 4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1 -(4-metilsulfonilfenil)-1 H-pirazol-3- carboxamida (3,8 g, 10,6 mmoles) en 30 mi de DMF y se agita durante 5 horas a 0°C y, a continuación, 16 horas a temperatura ambiente. Se vierte sobre hielo y se filtra el sólido precipitado. Se obtienen 3,35 g (rendimiento: 93%) del producto crudo que se cristaliza de acetato de etilo dando un sólido amarillo con un p.f.=162-4°C. IR (KBr, cm'1): 2220, 1593, 1500, 1389, 1296, 1143
1H-RMN (CDCI3): δ 2,3(s, 3H); 3-3,1 (s+dd, 4H); 3,75(dd, J=12,6, 18Hz, 1 H); 5,5(dd, J=6,3, 12,6Hz, 1 H); 7-7,2(m, 6H); 7,7(d, J=8,7Hz, 2H)
Ejemplo 8 (entrada 64 de las Tablas).- 1 -(4-acetilaminosulfonilfenil)-5-(2,4- difluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1 H-pirazol (MÉTODO F)
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CH3
Se calienta a reflujo durante 2 horas 0,58 g (1 ,43 mmoles) de 1-(4- aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1 H-pirazol
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) y 2 mi de cloruro de acetilo. Se enfría, se evapora a sequedad a presión reducida y el residuo resultante se disuelve en AcOEt, se lava con agua, se seca sobre Na2SO4 y se evapora a sequedad. Se obtiene 0,49 g (76%) de 1-(4-acetilaminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3- trifluorometil-1 H-pirazol en forma de sólido blanco con p.f.=172-4°C.
IR (KBr, cm"1): 3302, 1723, 1593, 1506, 1337, 1165
1H-RMN (CDCI3): δ 2,0 (s, 3H); 3,0 (dd, J=6,6, 18,0Hz, 1 H); 3,8(dd, J=12,9, 18,0Hz, 1 H); 5,7(dd, J=6,6, 12,9Hz, 1 H); 6,9 (m, 2H); 7,05 (m+d, 3H); 7,85 (d, J=8,7Hz, 2H); 8,1 (s, 1 H)
Ejemplos 9 y 10 (entradas 75 y 76 de las Tablas).- (+)-1-(4- aminosulfonilfenil)-5-(2.4-difluorofenil)-4.5-dihidro-3-trifluorometil-1 H-pirazol y (-)-1-(4-amino sulfonilfenil)-5-(2.4-d¡fluorofenil)-4.5-dihidro-3-trifluoro metil-1 H-pirazol
Figure imgf000026_0001
La mezcla racémica (±)-1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)- 4, 5-dihidro-3-trifluorometil-1 H-pirazol se resuelve en sus enantiómeros por cromatografía líquida de alta resolución utilizando una columna CHIRALPAK AS de 10μ de tamaño de partícula y dimensiones de 25 x 2 cm (Daicel), fase móvil 0,1 % de dietilamina en metanol y flujo de 8 ml/min. Con un tiempo de retención de 7,4 minutos se obtiene (+)-1-(4- aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-tr¡fluorometil-1 H-pirazol como un sólido blanco de p.f.: 173-4°C; pureza enantiomérica 99,9 %;
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) [α]D=+183,9 (c=1 CH3OH). Con un tiempo de retención de 9,2 minutos se obtiene (-)-1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3- trifluorometil-1 H-pirazol como un sólido blanco de p.f.: 173-4°C; pureza enantiomérica >99,9%; [α]D=-189,4 (c=1 CH3OH).
Por el mismo procedimiento se obtienen los ejemplos correspondientes a las entradas 77 y 78 de las tablas
En la Tabla 1 se muestran algunos ejemplos que responden a la fórmula general (I) y en la Tabla 2 se indican los datos para la identificación de estos compuestos. Los ejemplos 1 -36, 44-63 y 65-74 se han preparado según el método A, los ejemplos 37-39 según el método B, los ejemplos 40-42 según el método C, el ejemplo 64 según el método F y los compuestos enantiómericamente puros 75-78 por resolución de su mezcla racémica.
Tabla 1
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
Figure imgf000028_0001
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
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HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Tabla 1 (continuación)
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HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Tabla 1 (continuación)
Figure imgf000031_0001
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HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Tabla 2
Figure imgf000032_0001
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
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HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
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HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
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Tabla 2 (continuación)
Figure imgf000035_0002
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
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HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
Figure imgf000037_0001
Los productos objeto de la invención son potentes antiinflamatorios, activos por vía oral, inhibidores selectivos de la COX-2, con notable actividad analgésica, desprovistos de efectos ulcerogénicos y muy activos en el test de artritis experimental. Con el fin de demostrar estas
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) actividades, se indican a continuación, a título de ejemplo, algunas pruebas farmacológicas.
Inhibición de la síntesis de prostaglandinas en exudado inflamatorio v en mucosa de rata.
En esta prueba, además de demostrar la selectividad de la inhibición de la COX-2, se comprueba la actividad antiinflamatoria, junto con la ausencia de efectos sobre las prostaglandinas gástricas, tras un tratamiento por vía oral. Para ello se siguió una modificación del método descrito por O. Tofanetti y cois. (Med. Sci. Res. 1989, 17, 745-746). Los productos en estudio se administraron por vía oral a una dosis inicial de cribado ("screening") de 40 mg/kg. Una hora después del tratamiento se anestesiaron las ratas y se les implantó subcutáneamente, en la zona interescapular, una esponja empapada en carragenina. Seis horas después de la implantación se sacrificaron las ratas y se les extrajeron las esponjas interescapulares, así como las mucosas gástricas. Seguidamente se determinó el contenido de PGE2 por inmunoensayo en cada una de las muestras, en los exudados de las esponjas por una parte y en mucosas gástricas por otra. La inhibición de PGE2 en el exudado inflamatorio demuestra actividad antiinflamatoria, propia tanto de inhibidores COX-2 como COX-1 , en cambio la inhibición de PGE2 en mucosa gástrica se considera un efecto de inhibición de la COX-1.
En la tabla 3 se resumen los resultados obtenidos con el compuesto del ejemplo 3 y en la tabla 4 se muestra su DE-50 (dosis eficaz-50) demostrando, además de su selectividad, que se trata de un antiinfiamatorio más potente que el producto de referencia.
TABLA 3.- Actividad COX-2/COX-1 in vivo
Inhibición de la PGE2
Producto (Dosis 40 mg/kg, po) Exudado inflamatorio Mucosa gástrica
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Ejemplo 3 92% 0
Meloxicam 97% 65%
Nabumetona 93% 0
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) TABLA 4. - DE-50 en la actividad COX-2/COX-1 in vivo
Producto Inhibición de la PGE2
DE-50 (mg/kg, po)
Exudado inflamatorio Mucosa gástrica
Ejemplo 3 3.6 >40
Nabumetona 11.0 >40
Actividad analgésica frente a la "hiperalgesia" por estímulo térmico en pata pre-inflamada de rata.
En esta prueba se determinó la actividad analgésica en rata siguiendo el método descrito por K. Hargreaves y cois. (Pain, 1988, 32, 77-78). En primer iugar se inyectó una suspensión de carragenina en la pata posterior derecha de cada rata. Al cabo de dos horas se administraron los productos en estudio a la dosis de cribado ("screening") de 40 mg/kg por vía oral. Dos horas después del tratamiento se aplicó un foco calorífico en la planta de cada pata posterior de las ratas y se midió el tiempo que tardaban en apartarla. La hiperalgesia se determinó comparando el porcentaje de algesia de la pata inyectada con carragenina con el de la contralateral. La actividad analgésica se calculó comparando estos valores de hiperalgesia de los grupos tratados con producto con los del grupo control tratado con vehículo.
En la tabla 5 se resumen los resultados obtenidos con el compuesto del ejemplo 3 y en la tabla 6 se presenta la DE-50, demostrando que este producto es más activo que otros inhibidores selectivos COX-2 en el test de actividad frente a la hiperalgesia térmica.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) TABLA 5. - Actividad analgésica frente a la hiperalgesia por estímulo térmico.
Producto % Actividad
(Dosis = 40 mg/kg, po)
Ejemplo 3 100%
Nimesulide 97%
Nabumetona 95%
TABLA 6. -DE-50 en la actividad analgésica frente a la hiperalgesia por estímulo térmico.
Producto DE-50 (mg/kg, po)
Ejemplo 3 0. 2
Nimesulide 1. 0
Nabumetona 2. 1
Efectos gastrointestinales (Gl) : inducción de úlceras en ratas sometidas a estrés por frío.
En esta prueba se determinan los posibles efectos ulcerogénicos a nivel gastrointestinal tras una administración por vía oral. Para ello se siguió una modificación del método descrito por K. D. Rainsford (Agents and ací/oπs,1975, 5, 553-558). En primer lugar las ratas recibieron los productos en estudio a diferentes dosis por vía oral. Al cabo de dos horas las ratas se colocaron en un arcón congelador a -15°C, durante 1 hora. Después se dejaron durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación se sacrificaron ios animales y se les extrajo el estómago, que se tuvo en solución salina durante 15 minutos. Al cabo de este tiempo y mediante un analizador de imágenes Project C.S.V. vs 1.2, se determinó el porcentaje de superficie gástrica ulcerada de cada estómago. Para cada producto se determinó cual era la máxima dosis no ulcerogénica, mediante recta de regresión dosis-efecto.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) En la tabla 7 se resumen los resultados obtenidos con el compuesto del ejemplo 3, que ha demostrado no tener efectos ulcerogénicos, incluso a dosis muy elevadas, tal como era de esperar de un producto COX-2 selectivo. En cambio tanto diclofenaco como piroxicam, inhibidores COX-1 selectivos, tuvieron efectos ulcerogénicos a dosis muy bajas.
TABLA 7. -Inducción de úlceras en ratas sometidas a estrés por frío.
Producto Máxima dosis no ulcerogénica
(mg/kg, po)
Ejemplo 3 >80
Diclofenaco 1. 2
Piroxicam 1. 7
Actividad antiartrítica en rata
En esta prueba se ha estudiado la actividad antiartrítica en rata del compuesto del ejemplo 3. Para ello se siguió el método descrito por B. J. Jaffee et al. (Agents and Actions, 1989, 27, 344-346). En primer lugar se inyectó adyuvante de Freund (Mycobacterium butiricum suspendido en aceite de soja) por vía subplantar en la pata posterior izquierda de las ratas. Al cabo de 14 días, cuando ya se había desarrollado la inflamación secundaria en la pata no inyectada, lo que se considera la artritis experimental, se inició el tratamiento con el producto en estudio o con el vehículo para el grupo control. El compuesto del ejemplo 3 se administró a la dosis de 10 mg/kg/día, por vía oral, durante 11 días. Se midió el volumen de la pata con inflamación secundaria en los últimos días de tratamiento. La actividad antiartrítica se calculó comparando el promedio del volumen de la pata con inflamación secundaria del grupo tratado con el compuesto del ejemplo 3 y el del grupo control, durante los 5 días.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Los resultados obtenidos demuestran que el compuesto del ejemplo 3 tiene una elevada actividad antiartrítica, ya que el tratamiento con 10 mg/kg/día, po, produjo una inhibición de la inflamación secundaria, es decir una actividad antiartrítica, del 71 %.
Teniendo en cuenta sus buenas propiedades farmacodinámicas, los derivados de pirazolinas de acuerdo con la invención, pueden ser utilizados de manera satisfactoria en terapéutica humana y animal, en particular como antiinflamatorios para el tratamiento de la inflamación y para el tratamiento de otros trastornos asociados con la inflamación, tales como antiartríticos, analgésicos para el tratamiento del dolor y migraña, o como antipiréticos en el tratamiento de la fiebre.
En terapéutica humana, la dosis de administración de los compuestos de la presente invención es función de la gravedad de la afección a tratar.
Normalmente estará comprendida entre 100 y 400 mg/día. Los compuestos de la invención se administrarán, por ejemplo, en forma de cápsulas, de comprimidos, de soluciones o de suspensiones inyectables.
A continuación se indican, a título de ejemplo, dos formas galénicas particulares de los compuestos objeto de la presente invención.
Formulaciones farmacéuticas
Ejemplo de fórmula por comprimido:
Ejemplo 3 50 mg
Almidón de maíz 16 mg
Dióxido de silicio coloidal 1 mg
Estearato magnésico 1 mg Povidona K-90 3 mg
Almidón pregelatinizado 4 mg
Celulosa microcristalina 25 mg
Lactosa 200 mg
Ejemplo de fórmula por cápsula:
Ejemplo 3 100 mg
Almidón de maíz 20 mg
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Dióxido de silicio coloidal 2 mg
Estearato magnésico 4 mg
Lactosa 200 mg
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)

Claims

REIVINDICACIONES
1. Un derivado de pirazolina de fórmula general (I)
Figure imgf000045_0001
en la cual
R., representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, ácido carboxílico, carboxilato de alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, carboxamida o ciano, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R3, R4, R7 y R8 , ¡guales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi,
R5 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi, con la condición -en todos los casos- de que R6 representa un grupo metilsulfoniio, aminosuifonilo o acetilaminosulfonilo
R6 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi, con la condición -en todos los casos- de que R5 representa un grupo metiisulfonilo, aminosulfonilo o acetilaminosulfonilo; con la condición de que cuando R., representa un grupo metilo:
R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R3 y R8 , iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, o trifluorometilo,
R4 representa un átomo de hidrógeno, flúor, un grupo metilo, trifluoro- metilo o metoxi,
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) R5 representa un átomo de flúor, un grupo trifluorometilo o trifluorometoxi, con la condición -en todos los casos- de que R6 representa un grupo metiisulfonilo o aminosulfonilo,
R6 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi, con la condición -en todos los casos- de que R5 representa un grupo metiisulfonilo o aminosulfonilo, y
R7 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi; y sus sales fisiológicamente aceptables.
2. Un compuesto, según la reivindicación 1 , seleccionado entre el siguiente grupo:
[I] 1 -(4-Aminosulfoniifenil)-4,5-d¡hidro-5-(4-metilfenil)-3-trifluorometil-1/-/- pirazol [2] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-metil-5-(4-metilfenil)-3- trifluorometil-1 H-pirazol [3] 1 -(4-Aminosulfon¡ifeníl)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-
1 H-pirazol [4] 4,5-Dihidro-1 -(4-metilfenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trífluorometil-1 H- pirazol
[5] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-fenil-3-trifluorometil-1 H-pirazol [6] 4,5-Dihidro-5-fenil-1-(4-met¡lsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 H-pírazol [7] 4,5-Dihidro-5-(4-metilfenii)-1 -(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 H- pirazol [8] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dih¡dro-5-(4-fluorofenil)-3-trifluorometil-1 H- pirazol [9] 4,5-D¡hidro-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfoniifenil)-3-trifluorometil-1H- pirazol [10] 4,5-D¡hidro-1-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 H- pirazol
[I I] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-5-(3,4-difluorofenil)-4,5-d¡hidro-3-trifluorometil- 1 H-pirazol
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) [12] 5-(2,4-Diclorofenil)-4,5-dihidro-1-(4-metilsulfoniifenil)-3-trifluorometil-
1 H-pirazoi [13] 1 -(4-Aminosulfonilfenii)-5-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-
1 H-pirazol [14] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2-metilfenil)-3-trifluorometil-1H- pirazol [15] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(3-metilfenil)-3-trifluorometil-1 H- pirazol [16] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2-fluorofenil)-3-trifluorometil-1 H- pirazol
[17] 4,5-Dihidro-5-(2-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 H- pirazol [18] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dih¡dro-5-(3-fluorofenil)-3-trifluorometil-1 H- pirazol [19] 4,5-Dihidro-5-(3-fiuorofenil)-1 -(4-metilsulfonilfenii)-3-trifluorometil-1 H- pirazol [20] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-metoxifenil)-3-trifluorometil-
1 H-pirazol [21] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-4,5-dihidro-3- trifluorometil-1 H-pirazol
[22] 1 -(4-Aminosulfonilfenii)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-5-(4- trifluorometoxifenil) -1 H-pirazol [23] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-5-(2,3-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-
1 H-pirazol [24] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2,4-dimetilfenil)-3-tr¡fluorometil-
1 H-pirazol [25] 5-(3,4-Difluorofenil)-4,5-dihidro-1-(4-metilsuifonilfenil)-3-trífluorometil-
1 H-pirazol [26] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol [27] 4,5-Dihidro-5-(4-fluorofenil)-3-metil-1 -(4-metilsulfonilfenil)-1 H-pirazol [28] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-3-metil-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol [29] 4,5-Dihidro-3-metil-5-(4-metilfenil)-1 -(4-metilsulfonilfenil) -1 H-pirazol
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) [30] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-3-metii-5-(4-trifluorometilfenil)-1 H- pirazol [31] 1-(4-Aminosulfoniifenil)-4,5-dihidro-5-fenil-1 H-pirazol [32] 4,5-Dihidro-5-fenii-1-(4-metilsuifonilfenil) -1 H-pirazol [33] 4,5-Dihidro-3-metil-1 -(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-trifluorometilfenil)-1 H- pirazol [34] Ácido 1 -(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-3- car boxílico [35] Ácido 1-(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-fenii-1 H-pirazol-3- carboxílico
[36] Ácido 4,5-dihidro-5-(4-metilfenii)-1 -(4-metilsulfonilfenil)-1 H-pirazol-3- car boxíiico [37] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-3-carbo xilato de metilo [38] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-fenil-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo [39] 4,5-Dihidro-5-(4-metilfenil)-1 -(4-metilsulfonilfenil)-1 H-pirazol-3- carboxilato de metilo [40] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-fenil-1 H-pirazol-3-carboxamida [41] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-3- carboxamida [42] 4,5-Dihidro-5-(4-metilfenil)-1 -(4-metilsulfonilfenil)-1 H-pirazol-3- carboxamida [43] 3-Ciano-4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1 -(4-metllsulfonilfenil)-1 H-pirazol; [44] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(3,4-dimetilfenil)-3-trifluorometil-
1 H-pirazol [45] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(3-metil-4-metoxifenil)-3- trifluorometil-1 H-pirazol [46] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3- trifluorome- til-1 H-pirazol
[47] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-3- trifluorome- til-1 H-pirazol
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) [48] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2,4-dimetoxifenil)-3- trifluorometil-1 H-pirazol [49] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3- trifluoro metil-1 H-pirazol [50] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-3-difluorometil-4,5-dihidro-5-(2,4- dimetilfenil)-1 H-pirazol [51] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2,3,4-trifluorofenil)-3- trifluorometil-1 H-pirazol [52] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-5-(2-cloro-4-fluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluoro metil-1 H-pirazol
[53] 1-(4-Aminosuifonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)-3- trifluorometil-1 H-pirazol [54] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-5-[2,4-(bistrifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-3- trifluorometil-1 H-pirazol [55] 1 -(4-Aminosulfon¡lfenii)-4,5-dihidro-5-(2-metil-3-fluorofenil)-3-trifluoro metil-1 H-pirazol [56] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-díhidro-5-(2-metil-4-metoxifenil)-3- trifluoro metil-1 H-pirazol [57] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-3-difluorometil-4,5- dihidro-1 H-pirazol
[58] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-fluoro-2-trifluorometilfenil]-3- trifluorometil-1 H-pirazol [59] 1-(2,4-Difluorofenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-
1 H- pirazol [60] 1 -(4-Aminosulfoniifenil)-5-(2-clorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-
1 H-pirazol [61] 1-(4-Aminosuifonilfenil)-5-(4-cloro-2-fluorofenil)-4,5-d¡hidro-3-trifluoro metil-1 H-pirazol [62] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-fluoro-2-metilfenil]-3-trifluoro metil-1 H-pirazol
[63] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2-fluoro-4-metilfenil]-3-trifluoro metil-1 H-pirazol
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) [64] 1-(4-Acetilaminosulfonilfenii)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3- trifluoro metil-1 H-pirazol [65] 1-(4-Clorofenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 H- pirazol [66] 4,5-Dihidro-1 -fen¡l-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol [67] 4,5-Dihidro-1 -(2-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluoromet¡l-1 H- pirazol [68] 1-(4-Cloro-2-metilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3- trifluorometil-1 H-pirazol [69] 4,5-D¡hidro-1-(3-fluorofenil)-5-(4-metiisulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H- pirazoi [70] 4,5-Dihidro-1 -(3-metilfenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 H- pirazol [71] 4,5-D¡hidro-1-(2,4-dimetilfenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil- 1 H- pirazol
[72] 1 -(2-Clorofenil)-4,5-dihidro-5-(4-metiisuifonilfenii)-3-trifluorometil-1 H- pirazol [73] 4,5-Dihidro-1 -(2-metilfenii)-5-(4-metilsulfoniifenil)-3-trifluorometil-1 H- pirazol [74] 1 -(2,4-Diclorofenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil- 1H- pirazol [75] (+)-1-(4-Aminosulfoniifenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3- trifluorometil-1 H-pirazol [76] (-)-1-(4-Aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3- trifluorometil-1 H-pirazol
[77] (+)-4,5-D¡hidro-1-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonílfenil)-3-tr¡fluorometil-
1H- pirazoi [78] (-)-4,5-Dihidro-1-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil- 1 H- pirazol
[79] 4,5-Dihidro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1-(2- trifluorometilfenil)-1 H-pirazol;
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) y sus sales fisiológicamente aceptables.
3. Procedimiento para la obtención de un derivado de pirazolina de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , caracterizado por hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (II)
Figure imgf000051_0001
i")
en la cual R., representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y ácido carboxílico, y R2, R3, R4 y R5 tienen la significación indicada en la reivindicación 1 , con una fenilhidrazina de fórmula general (III) en forma de base o de sal
Figure imgf000051_0002
(III)
en la cual R6, R7 y R8 tienen la significación indicada en la reivindicación 1.
4. Procedimiento para la obtención de un derivado de pirazolina de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , en la cual R1 representa un grupo carboxilato de alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono y R2, R3,
R4, R5, R6, R7 y R8 tienen la significación indicada en la reivindicación 1 ,
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) caracterizado por hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (I) en la cual R1 representa un grupo de ácido carboxílico (COOH) y R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen la significación indicada en la reivindicación 1 , con un reactivo adecuado para la formación del cloruro de ácido como, por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, y posterior reacción para su esterificación con un alcohol alifático de 1 a 4 átomos de carbono en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina o piridina, o bien por reacción directa del ácido carboxílico con el correspondiente alcohol anhidro saturado con ácido clorhídrico gas.
5. Procedimiento para la obtención de un derivado de pirazolina de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , en la cual R, representa un grupo carboxamida y R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen la significación indicada en la reivindicación 1 , caracterizado por hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (I) en la cual R., representa un grupo de ácido carboxílico (COOH) y R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen la significación indicada en la reivindicación 1 , con un reactivo adecuado para la formación del cloruro de ácido como, por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, y posterior reacción con amoníaco.
6. Procedimiento para la obtención de un derivado de pirazolina de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , en la cual R representa un grupo ciano y R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen la significación indicada en la reivindicación 1 , caracterizado por hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (I) en la cual R representa un grupo carboxamida y R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen la significación indicada en la reivindicación 1 , con un reactivo adecuado como, por ejemplo, el complejo dimetilformamida-cloruro de tionilo o cloruro de metansulfonilo.
7. Procedimiento para la obtención de un derivado de pirazolina de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , en la cual R., R2, R3, R4, R5, R7 y R8 tienen la significación indicada en la reivindicación 1 y R6
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) representa un grupo acetilaminosulfonilo, o bien R^ R2, R3, R4, R6, R7 y R8 tienen la significación indicada en la reivindicación 1 y R5 representa un grupo acetilaminosulfonilo, caracterizado por hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (I) en la cual Rr R2, R3, R4, R5, R7 y R8 tienen la significación indicada en la reivindicación 1 y R6 representa un grupo aminosulfonilo, o bien R1t R2, R3, R4, R6, R7 y R8 tienen la significación indicada en la reivindicación 1 y R5 representa un grupo aminosulfoniio, con un reactivo adecuado como, por ejemplo, cloruro de acetilo o anhídrido acético.
8. Procedimiento para la obtención de un derivado de pirazolina de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , enantioméricamente puro, caracterizado por efectuar la resolución de una mezcla racémica del compuesto de fórmula general (I) por formación de una sal con un ácido enantioméricamente puro o mediante cromatografía de fase estacionaria quiral.
9. Procedimiento para la obtención de una sal fisiológicamente aceptable de un derivado de pirazolina de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , caracterizado por hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (I) con un ácido inorgánico o con un ácido orgánico en el seno de un disolvente apropiado.
10. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene, al menos, un derivado de pirazoiina de fórmula general (I), o una de sus sales fisiológicamente aceptables, según las reivindicaciones 1 y 2, y los excipientes farmacéuticamente aceptables.
11. Empleo de un derivado de pirazolina de fórmula general (I), o una de sus sales fisiológicamente aceptables, según las reivindicaciones 1 y 2, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la inflamación y para el tratamiento de otros trastornos asociados con la inflamación y
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) otros procesos mediados por la ciclooxigenasa-2 o de aquellos procesos en que se deriva un beneficio por la inhibición de la ciclooxigenasa-2 en mamíferos, incluido el hombre.
12. Empleo de un derivado de pirazolina de fórmula general (I), o una de sus sales fisiológicamente aceptables, según la reivindicación 10, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la inflamación en mamíferos, incluido el hombre.
13. Empleo de un derivado de pirazolina de fórmula general (I), o una de sus sales fisiológicamente aceptables, según la reivindicación 10, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados con la inflamación en mamíferos, incluido el hombre.
14. Empleo de un derivado de pirazolina de fórmula general (I), o una de sus sales fisiológicamente aceptables, según la reivindicación 12, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la artritis en mamíferos, incluido el hombre.
15. Empleo de un derivado de pirazolina de fórmula general (I), o una de sus sales fisiológicamente aceptables, según la reivindicación 12, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor en mamíferos, incluido el hombre.
16. Empleo de un derivado de pirazoiina de fórmula general (I), o una de sus sales fisiológicamente aceptables, según la reivindicación 12, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la fiebre en mamíferos, incluido el hombre.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
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