WO1999055674A1 - 1-[(1-substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds - Google Patents

Description

明 細 書

1— [ ( 1—置換— 4—ピペリジニル）メチル] _ 4ーピペリジン誘導体、 その製造方法、 それを含有する医薬組成物および該化合物の中間体 技術分野

本発明は、 セロトニン 4受容体 (以下、 「5— HT₄受容体」 と称することも ある）に対する強力なァゴニスト作用を有する新規な 1一 [( 1 _置換一 4ーピぺ リジニル）メチル]— 4ーピペリジン誘導体に関する。

さらに詳しくは、 4一アミノー 5—ハロゲノ安息香酸または 4—ァミノ一 5— ハロゲノ一 2, 3—ジヒドロべンゾ [b]フラン一 7—力ルボン酸とアミ ドを形成 する 1一 [ ( 1—置換一 4ーピペリジニル）メチル]— 4ーピペリジン誘導体、 その 製造方法、 それを含有する医薬組成物および該化合物の中間体に関する。

背景技術

WO— 9 5— 2 6 9 5 3号公報には、 下記式（ P— 1 )で表される化合物等が選 択的に 5— ^1丁₄受容体に作動作用し、 消化器系諸疾患等の予防および治療のた めの医薬として有用であることが記載されている。 -(CH₂)_p -B ίΡ-1)

(式中、 はハロゲンを、 R₂は低級アルコキシ等を、 mは 1または 2を、 pは 1〜6の整数を、 Bは式：

-NCR^-X^R^

ー赚 ₄)一 X₂ - N(R₆) (R₇)、

-X,-N(R₈) (R₉), または

一 H e t

により表される基であり、 ここで X iCO、 C Sまたは S0₂を、 X₂は COま たは CSを、 R₄は水素、 低級アルキル等を、 R ₆および R ₇は低級アルキル等ま たは R ₆および R ₇は隣接する窒素原子と組み合わされて環を形成してもよく、 R₈および R₉は低級アルキル等または R₈および R₉は隣接する窒素原子と組み 合わされて環を形成してもよい。 He tは酸素原子、 硫黄原子および窒素原子か ら選択された、 1〜 5個のへテロ原子を含有する 5または 6員の、 環内にアミド またはゥレアを有する単環式または二環式の複素環を示す。 一部の置換基の定義 は省略）

後記式（I)で表される本発明の化合物は、 アミド結合とピぺリジン部分がアル キレンを介して結合している上記式（P— 1)の化合物と異なるばかり力 ピペリ ジンの 1位置換基も明らかに異なる。

一方、 EP— A— 445862号公報（=特開平 4一 21 1685号公報）には、 下記式（P— 2) ：

(式中、 Aは下記式で示される基、

一 CH。一 CH, (a— 1)、

-CH₂-CH₂ CH, (a— 2)、 または

CH。一 CH。一 CH. CH. (a— 3)、

は水素またはハロであり、 R₂は水素、 アミノ等であり、 R₃は水素、 アルキルであり、 Lは C₃_₆シクロアルキル等、 または Lは式

一 A 1 k-R₄ (b— 1)、

-A 1 k一 X_R₅ (b— 2)、

-A 1 k-Y(C = 0)-R₇ (b_3)、 または

-A 1 k-Y(C = O)-NR₉R₁₀ (b— 4)、

の基であり、 ここで各 A 1 kは アルカンジィルであり、 R₄は水素、 シァ ノ、 Cj— eアルキルスルホニルァミノ、 C₃_₆シクロアルキル、 C_{5 6}シクロア ルカノン、 ァリール、 ジ（ァリール）メチルまたは H e t (He tは酸素、 硫黄お よび窒素から選択された 1、 2、 3もしくは 4個のへテロ原子を含有している 5 一または 6員の複素環式環等）であり、 R₅は水素、 C ₆アルキル等であり、 X は 0、 S、 S0₂または NR₆であり、 該 R₆は水素、 C — 6アルキルまたはァリ ールであり、 R₇は水素、 C^ ₆アルキル等であり、 Yは NR ₈または直接結合で あり、 該 R₈は水素、 C^ ₆アルキルまたはァリールであり、 R₉および 。は それぞれ独立して水素、 C^eアルキル等である力、 或いは R₉および 。は R ₉および Rェ。と結合している窒素原子と組み合わされて任意に C i _ ₆アルキル、 ァミノ等で置換されていてもよいピロリジニルまたはピペリジ-ル環、 或いは C

₁― ₆アルキルで置換されていてもよいピペラジニルまたは 4一モルホリ二ル環を 形成してもよい。 一部の置換基の定義は省略）

で表される N— (4—ピペリジニル）（ジヒ ドロべンゾフランまたはジヒ ドロー 2 H—べンゾピラン）カルボキサミ ド誘導体類が胃腸運動刺激的性質を有すること が記載されている。

上記式（P— 2)で表される化合物の中で、 R₄が He tで、 その He tが複素 環式環のピぺリジンである場合は、 理論的には後記式（ I )で表される本発明の化 合物と一部重複するが、 該 EP公開公報にはこのような化合物としては、 下記式 (P— 2') ：

で表される化合物 (化合物 57)が記載されているのみである。 該式（Ρ— 2')の 化合物においては無置換のピぺリジンが 1位で結合しており、 後記式（ I )で表さ れる本願発明の化合物におけるように、 1位に特定の置換基（Α)を有するピぺリ ジンが 4位で結合した化合物とは明らかに異なる。

現在、 シス一 4一アミノー 5—クロロー Ν— [1一 [3—(4—フルオロフエノ キシ）プロピル]— 3—メ トキシ一 4ーピペリジニル]一 2—メ トキシベンズァミ ド [一般名 シサプリ ド；例えば Merck Index, 第 1 2版、 2377 (1 996) 参照]が消化管運動促進剤または消化管機能改善剤として広く臨床で使用されて いる。 近年、 メ トク口プラミドおよびシサプリ ドの消化管運動促進に関与するセ 口トニン受容体の研究から 5 _11丁₄受容体が見つかり、 これらべンズアミ ド誘 導体は 5— HT ₄受容体を刺激することにより消化管運動を促進することが明ら 力にされた [J. Pharmacol. Exp. Ther. ， 1990, 252, 1378； J. Pharmacol. Exp. Ther. , 1991, 257, 781参照]。 従って、 消化管に広く分布する 5—HT ₄受容体 を刺激する化合物は消化管の運動を促進することが期待されるが、 上述のシサプ リ ドはドーパミン 0₂受容体拮抗作用に基づく中枢抑制作用等や心臓への副作用 が認められるため、 臨床上使いづらい面がある。 また、 社会生活の複雑化、 高齢 化社会の到来等により消化器系不定愁訴に苦しむ患者が増加する傾向にあり、 こ のような背景からも優れた消化管機能改善薬の開発が強く望まれている。

発明の開示

本発明者らは、 5 _ H T ₄受容体に作用する 1一 [ ( 1一置換一 4ーピペリジニ ル）メチル]一 4ーピペリジン誘導体について鋭意研究を重ねた結果、 4—ァミノ 一 5 —ハロゲノ安息香酸または 4一アミノー 5—ハロゲノ一 2， 3—ジヒ ドロべ ンゾ [ b ]フラン一 7—力ルボン酸とアミ ドを形成する 1—[ ( 1一置換一 4ーピぺ リジ -ル）メチル]一 4ーピペリジン誘導体等が 5— H T ₄受容体に対して強力な 作動作用を有し、 優れた消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として有用で あることを見いだし、 本発明を完成した。

本発明は 5— ^1丁₄受容体に対して強力なァゴニスト作用を有する新規な 1— [ ( 1—置換— 4—ピペリジニル）メチル]一 4ーピぺリジン誘導体、 さらに詳しく は 4—アミノー 5 —ハロゲノ安息香酸または 4—ァミノ _ 5 —ハロゲノ一2 , 3 —ジヒドロべンゾ [ b ]フラン _ 7—カルボン酸とアミドを形成する 1— [ ( 1—置 換— 4一ピぺリジ -ル）メチル]一 4ーピペリジン誘導体を提供することを目的と する。 殊に本発明は、 消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として有用な化 合物を提供することを目的とする。 また、 本発明は、 該化合物の製造方法を提供 することを目的とする。 さらに、 本発明は該化合物を含有する医薬組成物を することを目的とする。 また、 本発明は該化合物を製造するための中間体を^^ することを目的とする。 これらの目的および他の目的おょぴ利点は当業者にとつ て以下に示す記載から明らかであろう。

本発明によれば、 下記式（I )で表される 1一 [ ( 1—置換一 4ーピペリジニル） メチル]一 4ーピペリジン誘導体、 Ar-CONH N— CH₂- N-A (I)

[式中、 A rは下記式（A r— 1 )または（A r— 2)を意味し、

(式中、 R¹はハロゲン原子を意味し、

R ²は水素原子または低級アルキル基を意味し、

R ³は水素原子、 低級アルキル基または低級アルカノィル基を意味し、

R ⁴は水素原子または低級アルキル基を意味し、

R ⁵および R ⁶は同一または異なって、 それぞれ水素原子または低級ァルキル 基を意味し、

nは 1、 2または 3を意味する）、

Aは下記式（A— 1)、 （A— 2)または（A— 3)で表される基を意味する。

-Z-NCQOCQ²) (A— 1)

(式中、 Zは一 CO—、 一 CS—または一S〇₂—を意味し、

Q¹および Q ²は同一または異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 シクロア ルキル基、 置換されていてもよいフエニル基または置換されていてもよいフエ ニル (低級)アルキル基を意味する力 或いは Q¹および Q ²が結合する窒素原 子と一緒になつてピロリジン環、 ピぺリジン環、 へキサヒ ドロアゼピン環、 モ ルホリン環、 チオモルホリン環または一方の窒素原子が低級アルキルもしくは ベンジルで置換されていてもよいピぺラジン環を形成してもよい）、

-CO-R⁷ (A- 2)

(式中、 R ⁷は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキ シカルボニル基、 ヒドロキシ、 低級アルコキシもしくは低級アルコキシカルボ エルで置換された低級アルキル基または置換されていてもよいフ 二ル基を意 味する）、

(CH Jp-CH(R⁸)-COR^! (A-3) (式中、 pは 0、 1、 2、 3、 4または 5を意味し、

R ⁸は水素原子または低級アルキル基を意味し、

R ⁹は低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味する）]

およびその生理的に許容される酸付加塩、

その製造方法および式（ I )の化合物を含有する医薬組成物、 並びに下記式 (II)で 表される中間体 (以下、 単に 「中間体（Π)」 と称することもある）またはその酸付 加塩、

(式中、 A rは前掲と同じものを意味する）

すなわち、 A rが前記式（A r— l )でぁるとき、 下記式（II— 1 )で表される中間 体、

また、 A rが前記式（A r— 2 )であるとき、 下記式（Π— 2 )で表される中間体、

(ΙΙ-2)

および下記式 (VI II)で表される中間体 (以下、 単に 「中間体 (νιπ)」 と称する ともある）またはその酸付加塩が提供される。

(VIII)

(式中、 Aは前掲と同じものを意味する）

式（I )の化合物の生理的に許容される酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 臭化 水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 およびシユウ酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 乳酸塩、 リンゴ酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 安息 香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 コハク酸等の有機酸塩が挙げられる。 式（I )の化 合物およびその生理的に許容される酸付加塩は水和物または溶媒和物として存在 することもあるので、 これらの水和物および Zまたは溶媒和物も本発明に包含さ れる。

式（II)および式 (VIII)の化合物の酸付加塩としては、 例えば上記の生理的に許 容される酸付加塩が挙げられる。 式 (Π)および式 (VIII)の化合物並びにそれらの 酸付加塩は水和物または溶媒和物として存在することもあるので、 これらの水和 物および Zまたは溶媒和物も本発明に包含される。

式（I )および式 (VIII)の化合物は、 場合により 1個以上の不斉炭素原子を有し、 従って、 場合により 2種以上の立体異性体の形で存在し得る。 これらの立体異性 体、 その混合物およびラセミ体は本発明の化合物に包含される。

本明細書における用語を以下に説明する。

低級アルキル基または低級アルキル部分は、 特に断らない限り炭素原子数 1〜 6のものを意味し、 直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。

「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を 意味するが、 塩素原子または臭素原子が好ましく、 特に塩素原子が好ましい。 ' 「低級アルキル基」 の具体例として、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソ プロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec -ブチノレ、 t _ブチル、 ペンチル、 へキシル が挙げられる。

「シクロアルキル基」 は炭素原子数 3〜 8のものを意味し、 例えば、 シクロプ 口ピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シ クロォクチルが挙げられる。

「低級アルコキシ基」 とは炭素原子数 1〜6のものを意味し、 例えば、 メトキ シ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブ トキシ、 t—ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシが挙げられる。

「置換されていてもよいフエニル基」 とは、 ハロゲン原子、 C C アルキ ル、 C i C アルコキシ、 c ₁〜c₄アルコキシカノレボニル、 トリフスレオロメチ ル、 ァミノ、 モノもしくはジ（じ 〜。 ）アルキルァミノ、 シァノおよび-トロ 力 ら選ばれる 1個〜 3個の置換基で置換されていてもよいフエ二ル基を意味し、 例えば、 フエニル； 2—、 3—または 4一クロ口フエニル； 2—、 3—または 4 —ブロモフエ二ノレ； 2—、 3—または 4ーフノレオロフェニノレ； 2， 4ージクロ口 フエ二ノレ； 2， 4—ジブロモフエニル； 2 , 4—ジフルオロフェニル； 2—、 3— または 4一メチルフエニル； 2—、 3—または 4ーメ トキシフヱニル； 4—トリ フルォロメチルフエニル； 2—、 3—または 4ーァミノフエニル； 4—メチルァ ミノフエニル； 2—、 3—または 4—ジメチ ァミノフエ二 Λ^ ; 2—、 3 _また は 4—シァノフエニル； 2—、 3 _または 4—ニトロフエニル； 4 _アミノー 5 一クロ口一 2—メ トキシフエ二ノレが挙げられる。

「置換されていてもよいフエニル (低級）アルキル基」 とは、 上述の 「置換され ていてもよいフエ-ル基」 で置換されている炭素原子数 1〜4のアルキル基を意 味し、 例えばベンジル； 2 _、 3—または 4—クロ口べンジ /レ； 4—ブロモベン ジル； 3 _または 4一フルォロベンジル； 4一メチルベンジル； 4ーメ トキシべ ンジル； 1—フエネチル； 2 _フエネチルが挙げられる。

「低級アルカノィル基」 とは炭素原子数 2〜 6のものを意味し、 例えば、 ァセ チル、 プロピオニル、 プチリルが挙げられる。

「低級アルコキシカルボニル基」 とは低級アルコキシ部分が炭素原子数 1〜 6 を有するものを意味し、 例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プ 口ポキシカルボニルが挙げられる。

「ヒドロキシ、 低級アルコキシもしくは低級アルコキシカルボニルで置換され た低級アルキル基」 とは、 ヒドロキシ、 上記 「低級アルコキシ基」 もしくは 「低 級アルコキシカルボニル基」 で置換された低級アルキル基を意味し、 例えば、 メ トキシメチル、 2—ヒドロキシェチ Λ^、 2—メ トキシェチ^ メ トキシカノレポ二 ルメチル、 エトキシカルボニルメチル、 2—エトキシカルボニルェチル、 2—ェ トキシカルボニルプロピル、 3—メ トキシカルボ-ルプロピルが挙げられる。 本発明の化合物のうちで好適なものとしては、 式（A r— 1 )において R ²およ び R ³が共に水素原子であり、 R ⁴がメチル基、 ェチル基、 プロピル基またはィ ソプロピル基であるか、 或!/、は式（ A r— 2 )におレヽて R ²および R ³が共に水素 原子であり、 R ⁵および R ⁶が共に水素原子である力、、 またはいずれか一方がメ チル基で他方が水素原子であり、 nが 1であり、 Aが前掲で定義したものと同じ ものである化合物およびその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。

さらに好適な化合物としては、 式（I)において、

(a)式（A— 1)において、 Q¹が水素原子、 C C アルキル基または C₃〜C₇ シクロアルキル基であり、 Q ²が水素原子、 Ci C アルキル基、 C₃〜C₇シク 口アルキル基、 ハロゲン、 C C アルキルもしくは C C アルコキシで置 換されていてもよいフエニル基または該置換基で置換されていてもよいべンジル 基であるか、 或いは Q¹および Q ²が結合する窒素原子と一緒になつてピロリジ ン環、 ピぺリジン環、 へキサヒ ドロアゼピン環、 モルホリン環または一方の窒素 原子が Ci C アルキルもしくはベンジルで置換されていてもよいピぺラジン 環を形成しており、

(b)式（A— 2)において、 R⁷が水素原子；じェ〜じ アルキル基； Ci C アル コキシもしくは Cュ〜 C ₄アルコキシカルボエルで置換された C 〜 C ₄アルキル 基； Cj C アルコキシ基； 。 〜。 アルコキシカルボ-ル基；またはハロゲ ン、 Ci C アルキル、 Ci C アルコキシおよびァミノから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されていてもよいフエニル基であり、

( c )式（ A— 3 )におレ、て、 R ⁸が水素原子または Cェ〜 C ₄アルキル基であり、 R ⁹が C i〜 C ₄アルキル基または C ,〜 C ₄アルコキシ基であり、

p力 0、 1または 2であり、

Arにおける R R²、 R³、 R⁴、 R⁵および R⁶が上記好適な化合物のところ で定義したものと同じものである化合物およびその生理的に許容される酸付加塩 が挙げられる。

さらに好適な化合物としては、 下記式（I _ 1)または式（I一 1')で表される 化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。

(1-1)

CONH- N-CH₂-( N— A¹ (1-1')

[(式中、 R¹はハロゲン原子を意味し、 R⁴¹はメチル基、 ェチル基、 プロピル基 またはイソプロピル基を意味し、 A¹は下記式（ ¹—：!)、 （A¹— 2)または（A¹ —3)で表される基を意味する）

— Z - NiQ¹ （Q²¹) (A¹— 1)

(式中、 Zは一CO—、 一 CS—または一 S0₂—を意味し、 Q¹¹および Q²¹ は同一または異なって、 メチル基、 ェチノレ基、 プロピル基またはイソプロピル 基を意味するか、 Q¹¹は水素原子を Q ²¹はシクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロヘプチルまたは置換されていてもよいフエニル基 (該置換基はハロゲン、 Ci C アルキルもしくは アルコキシ）を意味する力、 或いは Q¹¹お よび Q ²¹が結合する窒素原子と一緒になつてピロリジン環またはモルホリン 環を形成してもよい）、

-CO-R⁷¹ (A¹— 2)

(式中、 R ⁷¹は水素原子、 メチル基、 ェチノレ基、 プロピノレ基、 メ トキシ基、 ェ トキシ基、 メ トキシ、 エトキシ、 メ トキシカルボ-ルもしくはエトキシカルボ ニルで置換された C 〜 C ₄アルキル基または置換されていてもよいフエニル 基 (該置換基はハロゲン、 C C アルキル、 Ci C アルコキシおよびアミ ノから選ばれる 1〜 3個の置換基を意味する））、

_(CH₂) p'—CH(R⁸¹)— COR⁹¹ (A¹— 3)

(式中、 p'は 0、 1または 2を意味し、 R⁸¹は水素原子、 メチル基またはェ チル基を意味し、 R⁹¹はメチル基、 ェチル基、 メ トキシ基またはエトキシ基 を意味する）]

一層好適な化合物としては、 下記式（ I一 2)で表される化合物またはその生理 的に許容される酸付加塩、

(式中、 R ¹¹は塩素原子または臭素原子を意味し、 R⁴¹はメチノレ基、 ェチル基、 プロピル基またはィソプロピル基を意味し、 R ⁸²は水素原子、 メチル基または ェチル基を意味し、 R⁹²はメチル基、 ェチル基またはエトキシ基を意味し、 p' は 0、 1または 2を意味する）、

下記式（ I— 3)で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩、

(式中、 R ¹¹は塩素原子または臭素原子を意味し、 2²は_じ0—または一じ3 一を意味し、 Q ¹²は水素原子、 メチル基またはェチル基を意味し、 Q ²²はメチ ル基、 ェチル基またはフエ二ル基を意味するか、 或いは Q ¹²および Q ²²が結合 する窒素原子と一緒になつてピロリジン環を形成してもよレ、）、

および下記式（ 1— 4 )で表される化合物およびその生理的に許容される酸付加塩 が挙げられる。 (I- )

(式中、 R ¹¹は塩素原子または臭素原子を意味し、 R⁴²はメチル基、 ェチル基ま たはイソプロピル基を意味し、 Z ²は一 CO—または一 CS—を意味し、 Q¹²' は水素原子、 メチル基またはェチノレ基を意味し、 Q²²'はメチル基、 ェチル基ま たはフエ二ル基を意味する力、、 或いは Q¹²'および Q²²'が結合する窒素原子と 一緒になつてピロリジン環を形成してもよい）

上記式（ I一 2)に含まれる好ましい具体的な化合物は下記化合物またはその生 理的に許容される酸付加塩である。 4一アミノー 5_クロ口一 2—メ トキシ一 N— [1—[1—(2—ブタノン一 3 —ィル）_ 4ーピペリジニルメチノレ]— 4ーピペリジ -ル]ベンズァミ ド（実施例 8 4の化合物）。

上記式（ I一 3)に含まれる好ましい具体的な化合物は下記化合物またはその生 理的に許容される酸付加塩である。

4—アミノー 5_クロ口 _N— [1 _(1—ジメチルカ/レバモイノレ _ 4—ピペリ ジ-ルメチル）一 4 _ピぺリジニル]— 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [ b ]フラン一 7— カルボキサミ ド（実施例 18の化合物）、

4_ァミノ一5_クロロ一1^ー[1 _(1—ジェチノレカノレバモイノレ一 4ーピペリ ジニルメチル）_ 4—ピペリジニル ]_ 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [b]フラン一 7 _ カルボキサミ ド (実施例 19の化合物）、

4一アミノー 5—クロ口一 N— [1—（1一ジメチルチオ力ルバモイルー 4—ピ ペリジニルメチル）一 4—ピペリジニル]— 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [b]フラン一 7—カルボキサミド（実施例 20の化合物）、

4一アミノー 5—クロ口 _N—[1— [1一（1—ピロリジンカノレボニノレ）ー4— ピぺリジニルメチル]— 4—ピぺリジニル]一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [ b ]フラン 一 7一カルボキサミド (実施例 21の化合物）、 および

4_アミノー 5_クロ口一 N—[l— (1—フエ二ノレカノレノ モイノレ一 4—ピペリ ジニルメチル）一 4 _ピぺリジニル] _ 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [ b ]フラン一 7— カルボキサミ ド（実施例 52の化合物)。

上記式（ I一 4)に含まれる好ましい具体的な化合物は下記化合物またはその生 理的に許容される酸付加塩である。

4—アミノー 5_クロ口一 N— [1— (1—ジメチルカルバモイルー 4ーピペリ ジ -ルメチル）— 4—ピペリジニル]一 2—メ トキシベンズァミ ド（実施例 1の化 合物）、

4—ァミノ一 5—クロ口 _N— [1— [1一（N—ェチルー N—メチルカルバモ ィル）一 4—ピぺリジ -ルメチル]一 4—ピぺリジニル]— 2—メ トキシベンズァ ミド (実施例 4の化合物)、

4ーァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシ一N—[l—[1— (N—メチル一 N— フェ -ルカルバモイル）一 4—ピぺリジニルメチル]— 4一ピぺリジニル]ベンズ アミ ド (実施例 8の化合物)、

4—アミノー 5—クロ口一 N— —ジメチノレチォ力ルバモイノレ一 4—ピ ぺリジ -ルメチル）— 4ーピペリジニル]— 2—メ トキシベンズァミ ド（実施例 1 0の化合物）、

4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一 N_[l _[1—（1—ピロリジン力 ルボニル）— 4ーピぺリジニルメチル]一 4—ピぺリジニル]ベンズァミ ド（実施例 1 2の化合物）、

4一アミノー 5—クロ口一 N— —ジメチノレカノレバモイノレ一 4—ピペリ ジニルメチル）一 4ーピペリジニノレ] _ 2—ェトキシベンズァミ ド（実施例 25の 化合物)、

4—アミノー 5—ブロモ一 N— [ 1— (1一ジメチルカルバモイル一 4—ピペリ ジ -ルメチル）— 4—ピペリジニノレ]一 2—メ トキシベンズァミ ド（実施例 26の 化合物)、

4一アミノー 5—クロ口一 N— [1—(1—ジェチノレカノレノ モイノレ一 4—ピペリ ジニルメチル）一 4—ピペリジニル]一 2—ェトキシベンズァミ ド（実施例 27の 化合物)、

4—アミノー 5—クロロー N— [1— (1—ジメチルカノレバモイルー 4ーピペリ ジニルメチル）— 4ーピぺリジニル]一 2—イソプロポキシベンズァミ ド（実施例 30の化合物）、

4一アミノー 5—プロモー 2—メ トキシ _N— [1 _[1— (1—ピロリジン力 ルボニル）一 4—ピペリジ -ルメチル]— 4—ピペリジニル]ベンズァミ ド（実施例 34の化合物）、 および

4ーァミノー 5_クロ口一 2—メ トキシ一 N— [ 1― ( 1一フエ-ノレカルバモイ ルー 4—ピペリジ -ルメチル）一 4ーピぺリジニノレ]ベンズァミ ド（実施例 3 7の 化合物)。

上記式（ I—2)および（I—4)における R⁴¹または R⁴²はいずれもメチル基 が特に好ましい。

また、 中間体（Π)および (VIII)は最終物である式（ I )の化合物の好適なものに 対 した中間体が好適である。 従って、 特に好適な中間体（Π)としては、 具体的 には下記の化合物およびその酸付加塩が挙げられる。

4ーァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシ一N— [ 1 _ ( 4—ピペリジニルメチ ル）一 4—ピぺリジニノレ]ベンズァミド、

4一アミノー 5—プロモー 2—メ トキシー N— [ 1— ( 4—ピペリジニルメチ ル）一 4一ピぺリジニル]ベンズァミド、

4—アミノー 5—クロ口一 2—ェトキシ一N— [ 1—( 4—ピペリジニルメチ ル）一 4ーピペリジニル]ベンズアミ ド、 および

4—アミノー 5—クロ口一 N— [ 1— ( 4—ピペリジニルメチル）一4ーピペリ ジニル]一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [ b ]フラン一 7—カルボキサミ ド。

また、 特に好適な中間体 (VIII)としては、 具体的には下記の化合物およびその 酸付加塩が挙げられる。

4—ァミノ一 1 _ ( 1ージメチルカ/レバモイルー 4 -ピぺリジニルメチル）ピぺ リジン、

4—アミノー 1— ( 1ージメチルチオ力ルバモイル一 4—ピペリジニルメチル） ピぺリジン、 および

4—アミノー 1— [ 1一（1一ピロリジンカルボニル）一 4一ピぺリジニルメチ ル]ピぺリジン。

本発明に含まれる中間体 (VIII)の具体例としては、 上記好ましい例に加え、 次 の化合物およびその酸付加塩、 ならびに後記実施例の化合物が含まれる。

4一アミノー 1— ( 1—ジェチルカルバモイル一 4一ピぺリジニルメチル）ピぺ リジン、 および

4ーァミノー 1 _ ( 1—フエ二ルカルバモイルー 4—ピペリジニルメチル）ピぺ リジン。

発明を実施するための最良の形態

本発明の化合物は、 例えば以下の方法により製造することができる。

製法（a )

式（I )において Aが式（A— 1 )で表される基である化合物は、 下記式（II) ： Ar-CONH- N-CH₂- NH (II)

(式中、 A rは前掲と同じものを意味する）

で表される化合物に、 下記式 (ΙΠ) ：

X— Z— Is Q ¹ ) (Q ²) (III)

(式中、 Xはハロゲン原子を意味し、 Z、 Q ¹および Q ²は前掲と同じものを意味 する）

で表される化合物を反応させることにより製造することができる。

記号 Xで表されるハロゲン原子としては、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が 挙げられるが、 塩素原子が好ましい。

式（II)の化合物と式 (ΠΙ)の化合物との反応は、 溶媒中または無溶媒下に行わ れる。 使用する溶媒は、 原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきである 力 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 ジェチル エーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類、 塩化メチレン、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 アセトン、 メチルェチルケトンの ようなケトン類、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミド、 ジメチ ルスルホキシドが挙げられ、 これらの溶媒はそれぞれ M [で、 或いは 2種以上混 合して用いられる。

本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、 塩基の具体例としては、 水酸ィ匕 ナトリゥム、 水酸化力リゥムのような水酸化アル力リ、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力 リゥムのような炭酸アル力リ、 重炭酸ナトリゥム、 重炭酸力リゥムのような重炭 酸アルカリ、 或いはトリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ジイソプロピルェチ ルァミン、 N—メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、 式（Π)の化 合物の過剰量で兼ねることも可能である。 反応温度は用いる原料化合物の種類等 により異なるが、 通常約— 2 0 °C〜約 1 5 0 °C、 好ましくは約 _ 1 0 °C〜約 8 0 °Cである。

以下に、 中間体である式（II)の化合物の製造法について説明する。

式（Π)の化合物は、 例えば下記チヤ一ト 1およびチヤ一ト 2で示される方法に より製造することができる。 チヤ—ト

(D₂)

工程 4

H₂N N-CH₂- N- (E)

Ar-COOH 工程 5

脱保護 工程 6

(II)

(式中、 L L ²および L ³は保護基を意味するが、 L¹と L²および L¹と L³は それぞれ異なる条件で脱保護される保護基であり、 Mはアルコールの反応性エス テル残基を意味し、 A rは前掲と同じものを意味する） チヤ一ト 2

(G) (H)

脱保護 工程 5

(ll )

(式中、 A r、 L²、 L³およひ Mは前掲と同じものを意味する）

脱保護反応：

チャート 1とチャート 2において、 L ²および L ³で表される保護基とは、 力 B 水分解または加水素分解により脱離し得る保護基を意味し、 加水分解により脱離 し得る保護基としては、 例えばェトキシカルボニル基、 t—ブトキシカルボニル 基、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 トリフルォロアセチル基、 ベンジルォキシカル ボニル基、 3—もしくは 4 _クロ口べンジルォキシカスレボニノレ基、 トリフエニル メチル基、 メタンスルホニル基、 p—トルエンスルホニル基等が挙げられ、 加水 素分解により脱離し得る保護基としては、 例えばべンジルォキシカルボニル基、 3—もしくは 4一クロ口べンジルォキシカルボ-ル基、 ベンジルスルホニル基等 が挙げられる。

加水分解による脱保護は常法に従って行うことができ、 例えば適当な溶媒中で 酸性または塩基性条件下に水と接触することにより行われる。 溶媒としては、 例 えばメタノール、 エタノール、 イソプロパノールのようなアルコール類、 ァセト 二トリル、 ジォキサン、 水またはこれらの混液が用いられる。 酸の具体例として は、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸のような鉱酸、 ギ酸、 酢酸、 トリフ ルォロ齚酸、 p―トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸のような有機酸が挙げ られる。 塩基の具体例としては、 水酸ィ匕ナトリウム、 水酸化カリウムのような水 酸化アルカリ、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられ る。 反応温度は通常約 0 °C〜1 5 0 °Cである。

また、 加水素分解による脱保護は常法に従って行うことができ、 例えば適当な 溶媒中でパラジウム炭素、 ラネーニッケル等の触媒の存在下、 水素またはギ酸ァ ンモニゥムゃシク口へキセン等の水素供与体存在下で反応させることにより行わ れる。 溶媒としては、 例えばエタノール、 メタノールのようなアルコール類、 水、 酢酸、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 ジメチルホルムアミドな どが用いられる。 反応温度は通常約 0 °C〜約 8 0 °Cであり、 常圧または加圧下に 行われる。

一方、 L ¹で表される保護基としては、 上記 L ²および L ³で挙げられた保護基 を用いることができるが、 L ¹と L ²は異なった条件で脱保護される保護基であ り、 また L ¹と L ³も同様に異なつた条件で脱保護される保護基である。 上記チヤ一ト 1の工程 3およびチヤ一ト 2の工程 4の還元反応は適当な還元剤 を用いて溶媒中行われる。 即ち、 本反応で使用する還元剤としては、 例えばジボ ラン、 水素化アルミニウムリチウムおよびそのアルコキシ錯体または遷移金属塩、 塩化アルミニウム、 三フッ化ホウ素、 ォキシ塩化リンあるいはカルボン酸 (例え ば酢酸、 トリフルォロ酢酸）を添カ卩した水素化ホウ素ナトリゥム等が挙げられる。 本還元反応はジェチルェ—テル、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシェタン、 ジォ キサン、 ジグライムのようなエーテル類、 トルエン、 クロ口ホルム、 塩化メチレ ンのような溶媒中で行われ、 用いる還元剤の種類により適宜選択される。 反応温 度は還元剤の種類等により異なるが、 通常、 約 0 °C〜約 1 6 0 °Cであるが、 約 1 0 °C〜8 0 °Cが好ましい。

アルキル化反応：

上記チヤ一ト 1の工程 2 bおよびチヤ一ト 2の工程 3 bにおける式（C _{2 a})の 化合物を用いるアルキル化は、 溶媒中または無溶媒下に行われる。 使用する溶媒 は、 原料ィヒ合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ド 口フラン、 ジォキサンのようなエーテル類、 塩化メチレン、 クロ口ホルムのよう なハロゲン化炭化水素類、 エタノール、 イソプロパノールのようなアルコール類、 アセトン、 メチルェチルケトンのようなケトン類、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 エチレングリコールが挙げられ、 これらの溶媒はそれぞれ単独で、 或いは 2種以上混合して用いられる。

本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、 塩基の具体例としては、 水酸化 ナトリウム、 水酸化カリウムのような水酸ィ匕アルカリ、 炭酸ナトリウム、 炭酸力 リウムのような炭酸アルカリ、 重炭酸ナトリウム、 重炭酸カリウムのような重炭 酸アルカリ、 或いはトリェチルァミン、 トリブチルァミン、 ジイソプロピルェチ ルァミン、 N—メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、 アルキル化 の基質となるアミンの過剰量で兼ねることも可能である。

記号 Mで表されるアルコールの反応性エステル残基としては、 例えば塩素、 臭 素、 ヨウ素のようなハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシのような低級アルキ ノレス レホニノレ才キシ基、 ベンゼンスノレホニノレ才キシ、 p—トノレエンス/レホニノレ才 キシのようなァリールスルホ-ルォキシ基が挙げられるが、 ハロゲン原子、 特に 塩素、 またはメタンスルホニルォキシおよび p—トノレエンスルホニルォキシが好 ましい。

Mが塩素または臭素であるときは、 ヨウ化ナトリウム、 ヨウ化カリウムのよう なアル力リ金属ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行する。 反応温度は用いる 原料化合物の種類等により異なるが、 通常約 0 °C〜約 2 0 0 °C、 好ましくは約 2 0°C〜約 150°Cである。

また、 上記チャート 1の工程 2 bおよびチャート 2の工程 3 bにおける式（C _2b)の化合物を用いる還元的アルキル化は、 触媒量の酸の存在下、 二酸化白金を 触媒とした接触還元、 或いはピリジンボラン、 トリェチルボランのようなボラン 錯体または水素化シァノホウ素ナトリゥム存在下に行われる。 使用する溶媒は、 上記の式（C _{2 a})の化合物を用いるアルキルィ匕で使用される溶媒が用いられる。 使用される酸としては P—トルエンスルホン酸などが用いられる。 反応温度は、 通常約 0 °C〜約 100 °C、 好ましくは約 20 °C〜約 80 °Cである。

ァミ ド化反応：

上記チヤ一ト 1の工程 2 aおよび工程 5並びにチャート 2の工程 1および工程 3 aにおけるアミ ド化反応は、 後記製法（ d )に記載の方法を用いて行うことがで さる。

一方、 式 (ΠΙ)の化合物は市販されているカ 或いは公知の方法により製造す ることができる。

製法（b)

式（ I )において Aが式（A— 1 )で表される基であり、 Q ¹が水素原子であり、 Zがー CO—または一 CS—である化合物は、 下記式（II) ： (II)

(式中、 A rは前掲と同じものを意味する）

で表される化合物に、 下記式 (IVa)または（IVb) ：

0=C = N-Q²³ (IVa)

S = C = N-Q²³ (IVb)

(上記式中、 Q²³は前記 Q²で定義された置換基またはトリメチルシリル基を意 味する）

で表される化合物を反応させることにより製造することができる。

式 (Π)の化合物と式 (IVa)または（IVb)の化合物との反応は、 溶媒中または無溶 媒下に行われる。 使用する溶媒は、 原料化合物の種類等に従って適宜選択される べきであるが、 例えば前記製法（a)で述べた溶媒を用いることができる。 なお、 Q ^{2 3}がトリメチルシリル基である場合には、 反応処理中にトリメチルシリル基 が脱離して、 式（ I )におレ、て Q ¹および Q ²が共に水素原子である化合物が得ら れる。

式 (IVa)および (IVb)の化合物は、 市販されている力、 或いは公知の方法により 製造することができる。

製法 ）

式（I )において Aが式（A— 1 )で表される基であり、 Zがー C O—である化合 物はまた、 下記式（V) ：

(V)

(式中、 L ⁴は脱離基を意味し、 A rは前掲と同じものを意味する）

で表される化合物に、 下記式 (VI) ：

H N iQ ¹) (Q ²) (VI)

(式中、 Q ¹および Q ²は前掲と同じものを意味する）

で表される化合物を反応させることにより製造することができる。

式（V)の化合物と式 (VI)の化合物との反応は、 溶媒中または無溶媒下に行われ る。 使用する溶媒は、 原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、 例えば前記製法（ a )で述べた溶媒を用いることができる。 反応温度は用いる原料 化合物の種類等により異なるが、 通常約 0 °C〜約 2 5 0 °C、 好ましくは約 2 5 °C 〜約 2 0 0 °Cである。

また、 式（V)の化合物は、 前記式（Π)の化合物に、 塩基の存在下、 N, N'—力 ルポニルジイミダゾール、 ホスゲン、 ジホスゲン、 トリホスゲン、 炭酸ジ（2— ピリジル）、 炭酸 N， N'—ジスクシンィミジル、 炭酸ビス（4一-トロフエ-ル）、 炭酸ビス（トリクロロメチル）、 フエノキシカルボニルテトラゾール、 ク口ル炭酸 フエニル、 クロル炭酸クロロメチル、 クロル炭酸 2 , 4 , 5—トリクロ口フエニル、 クロル炭酸トリクロロメチル、 クロル炭酸 1—クロロェチル、 クロル炭酸 1 , 2 , 2， 2—テトラクロロェチル、 クロル炭酸ノルボルン一 5—ェン一 2 , 3ージカル ボキシィミジル等を反応させることにより製造することができる。 本反応は前記 製法（ a )で述べた溶媒および反応条件で行うことができる。 また、 式（ I )において Zがー C O—である化合物は、 Synth. Commun. , 1996, 26, 4253に記載の方法に従いクロル炭酸ク口ロメチルと上記式 (VI)の化合物を反 応させて得られるクロロメチルカ/レバメート化合物と、 式（Π)のィ匕合物とを、 上 記式 (V)化合物の製造方法と同様の条件で反応させることによつても得ることが できる。 この反応のおいては、 溶媒としてエタノールのようなアルコール類も使 用することができ、 具体的に後記実施例 3 7に示す。

製法（d )

式（I )の化合物は、 下記式 (VII) ：

A r - C O O H (VII)

(式中、 A rは前掲と同じものを意味する）

で表される化合物またはその反応性誘導体と、 下記式 (VIII) ：

(VIII)

(式中、 Aは前掲と同じものを意味する）

で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。

式 (VII)の化合物の反応性誘導体としては、 例えば低級アルキルエステル (特に メチルエステル）、 活性エステル、 酸無水物、 酸ハライド（特に酸クロリ ド）を挙 げることができる。 活性エステルの具体例としては p—二トロフエニルエステル、 ペンタクロロフエニノレエステノレ、 ペンタフノレオロフェニノレエステノレ、 N—ヒ ドロ キシコハク酸ィミ ドエステル、 N—ヒ ドロキシフタルイミ ドエステル、 1ーヒ ド ロキシベンゾトリアゾ一ルエステル、 8—ヒ ドロキシキノリンエステル、 2—ヒ ドロキシフユ-ルエステルなどが挙げられる。 酸無水物としては、 対称酸無水物 または混合酸無水物が用いられ、 混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸ェチ ル、 クロル炭酸ィソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水 物、 クロル炭酸べンジルのようなクロル炭酸ァラルキルエステルとの混合酸無水 物、 クロル炭酸フ ニルのようなクロル炭酸ァリールエステルとの混合酸無水物、 ィソ吉草酸、 ビバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。 式 (VII)の化合物自体を用いる場合には、 1 , 3—ジシクロへキシルカルボジィ ミド、 1ーェチルー ₃一（ ₃—ジメチルァミノプロピル）力ノレボジィミド塩酸塩、 N， N，一力ノレボニノレジィミダゾ一/レ、 ベンゾトリアゾ一/レー 1—イノレオキシ小リ ス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム ·へキサフノレオロフォスフェート、 N， N'—力 ルボュルジコハク酸ィミ ド、 1ーェトキシカルボニル一 2ーェトキシ一 1， 2— ジヒ ドロキノリン、 ジフエ-ルホスホリ /レアジド、 プロパンホスホン酸無水物の ような縮合剤の存在下に反応させることができる。 縮合剤として 1 , 3—ジシク 口へキシルカルボジィミドまたは 1ーェチルー 3—（ 3—ジメチルァミノプロピ ル)カルポジイミ ド塩酸塩を用いる場合には、 N—ヒドロキシコハク酸イミ ド、 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾー Λ^、 3—ヒ ドロキシー 1 , 2 , 3—ベンゾトリア ジン一 4 ( 3 Η)—オン、 Ν—ヒ ドロキシー 5—ノノレボノレネン一 2， 3ージカノレボ キシイミド等を添加して反応させてもよい。

式 (VI I)の化合物またはその反応性誘導体と式 (VIII)の化合物との反応は、 溶 媒中または無溶媒下に行われる。 使用する溶媒は、 原料化合物の種類等に従って 適宜選択されるべきであるが、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳 香族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのような ェ一テル類、 塩化メチレン、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 ァセ トン、 メチルェチルケトンのようなケトン類、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 ジ メチルホルムァミ ド、 ジメチルスルホキシドが挙げられ、 これらの溶媒はそれぞ れ単独で、 或いは 2種以上混合して用いられる。

本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、 塩基の具体例としては、 水酸化 ナトリウム、 水酸化力リウムのような水酸化アル力リ、 炭酸ナトリウム、 炭酸力 リウムのような炭酸アルカリ、 重炭酸ナトリウム、 重炭酸カリウムのような重炭 酸アルカリ、 或いはトリェチルァミン、 トリブチルァミン、 ジイソプロピルェチ ルァミン、 Ν—メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、 式 (VIII)の 化合物の過剰量で兼ねることもできる。

反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、 通常約一 3 0 °C〜約 2

0 0 °C、 好ましくは約一 1 0 °C〜約 1 5 0 °Cである。

式 (VI II)の化合物は、 例えば下記チヤート 3で示される方法により製造するこ とができる。 チヤ一ト 3 脱保護

L¹-NH-( N-CH₂ベ -L³

工程

(D)

X-A 脱保護

► (VIII)

工程 2 工程 3

(式中、 L L³、 Xおよび Aは前掲と同じものを意味する）

上記チャート 3の工程 2は、 前記製法（a)に記載の方法を用い、 また工程 1お よび工程 3は前述の脱保護反応を用いて行うことができる。

製法（e)

式（I)において Aが式（A— 2)で表される基である化合物は、 下記式（Π) ：

(式中、 A rは前掲と同じものを意味する）

で表される化合物と、 下記式（A— 2') ：

HO-CO-R⁷² (A- 2')

(式中、 R⁷²は R⁷と同じものを意味する）

で表される化合物またはその反応性誘導体とを反応させることにより製造するこ とができる。 但し、 （1)R⁷²がヒドロキシで置換された低級アルキル基である 場合、 反応性誘導体を用いず、 （2) R⁷²が低級アルコキシ基である場合、 式（A _ 2')の酸ハライドを用いる。

式（ A _ 2 ' )の化合物またはその反応性誘導体と式 (Π)の化合物との反応は、 溶媒中または無溶媒下に行われる。

式 ( A _ 2 ' )の化合物の反応性誘導体としては、 前記製法（ d )のところで述べ たものが挙げられる。 また、 式（A— 2')の化合物自体を用いる場合には、 前記 製法（ d )のところで述べた縮合剤の存在下に反応させることができる。 使用する 溶媒としては、 前記製法（d)のところで示した溶媒が挙げられる力 原料化合物 等に従って適宜選択されるべきである。 本反応は必要に応じて塩基の存在下に行 われ、 塩基の具体例としては、 前記製法（d)のところで示した塩基が挙げられる 力 式 (II)の化合物の過剰量で兼ねることもできる。 反応温度は用いる原料化合 物の種類等により異なるが、 通常約一 30°C〜約 200°C、 好ましくは約一 1 0°C〜約 150°Cである。

式（ A— 2 ' )の化合物は市販されているか、 或レ、は公知の方法により製造する ことができる。

製法（O

式（I)において Aが式（A— 3)で表される化合物は、 下記式（Π) ： (II)

(式中、 A rは前掲と同じものを意味する）

で表される化合物に、 下記式（A— 3')または（A— 3")、

M-(CH₂)p-CH(R⁸)-COR⁹ (A— 3')

(式中、 Mは前述のアルコールの反応性エステル残基を意味し、 R⁸、 R⁹および Pは前掲と同じものを意味する）、

0=CH-(CH₂)p' -CH(R⁸)-COR⁹ (A— 3")

(式中、 p'は 1、 2、 3、 または 4を意味し、 R⁸および R⁹は前掲と同じもの を意味する）、

で表される化合物を反応させることにより製造することができる。

式 (Π)の化合物と式 (A— 3')の化合物との反応は、 溶媒中または無溶媒下に 行われる。 使用する溶媒は、 原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきで あるが、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 ジェ チルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類、 塩化メチ レン、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 エタノール、 イソプロパノ ールのようなアルコール類、 アセトン、 メチルェチルケトンのようなケトン類、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 エチレングリコールが挙げられ、 これらの溶媒はそれぞれ単独で、 或いは 2種以 上混合して用いられる。

本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、 塩基の具体例としては、 水酸ィ匕 ナトリウム、 水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、 炭酸ナトリウム、 炭酸力 リウムのような炭酸アルカリ、 重炭酸ナトリウム、 重炭酸カリウムのような重炭 酸アルカリ、 或いはトリェチルァミン、 トリブチルァミン、 ジイソプロピルェチ ルァミン、 N—メチルモルホリンのような有 基が挙げられるが、 式（Π)の化 合物の過剰量で兼ねることもできる。 Mが塩素または臭素であるときは、 ヨウ化 ナトリウム、 ョゥ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反応は 円滑に進行する。 反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、 通常約 0 °C〜約 2 0 0 °C、 好ましくは約 8 0 °C〜約 1 5 0 °Cである。

また、 式 (Π)の化合物と式 (A— 3 )の化合物との反応は、 溶媒中または無溶 媒下に行われる。 使用する溶媒は、 原料化合物の種類等に従って適宜選択される べきであるが、 例えば、 上記で挙げたものが用いられる。

本反応はピリジンボラン、 トリェチルァミンボランなどのボラン錯体や水素化 シァノホウ素ナトリゥムまたは水素雰囲気下で酸化白金等の触媒の存在下で行わ れ、 必要に応じて触媒量の P—トルエンスルホン酸などの酸の存在下に行われる。 反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、 通常約 0 °C〜約 1 0 0 °C、 好ましくは約 2 0 °C〜約 1 8 0 °Cである。

さらに、 式 (Π)の化合物と式（A— 3 ")の化合物との反応途中で生成するィミ 二ゥム塩を取り出し、 次いで前述の方法で還元することもできる。

式（A— 3 ' )および（A _ 3 ")の化合物は市販されている力、、 或いは公知の方法 により製造することができる。

さらに、 本発明の化合物は、 以下に示す方法によっても製造することができる。 式（I )において Aがホルミル基であるィ匕合物は、 式（Π)の化合物を通常のホル ミルィヒをすることにより製造することができ、 具体的に後記実施例 7 9に示す。 上記各製法により生成する化合物は、 クロマトグラフィー、 再結晶、 再沈澱等 の常法により単離、 精製される。

式（I )の化合物は、 原料化合物の選定、 反応 ·処理条件等により、 遊離塩基ま たは酸付加塩の形で得られる。 酸付加塩は、 常法、 例えば炭酸アルカリ、 水酸化 アル力リのような塩基で処理することにより、 遊離塩基に変えることができる。 —方、 遊離塩基は、 常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導く ことができる。

以下に、 本発明の代表的化合物の薬理作用についての試験結果を示す。

試験例 1 ：セロトニン 4 (5— HT₄)受容体結合試験

5— 111 受容体結合試験および受容体,品の調製は、 Grossmanらの方法 [British J. Pharmacol. , 1993， 109, 618 - 624参照]に準拠して行った。

Std- Hartley 系モルモット（体重 300〜40 Og)を断頭後、 速やかに脳を取 り出し、 線条体を分離した。 得られた組織に 1 5倍量のへぺス（Hepes)緩衝液（5 OmM、 pH 7.4、 4°C)を加え、 テフロンホモジナイザーでホモジナイズし、 48, 000 X g(4°C)で 1 5分間遠心分離した。 得られた沈渣に、 へぺス緩衝 液を組織の湿重量 3 Omgに対し 1 ralの割合で加えて懸濁し、 受容体サンプルとし た。

アツセィチューブには、 0. InMの [³H]_GR 1 1 3808 (化学名： [1— [ 2—（メチルスルホニルァミノ）ェチル]一 4一ピぺリジニル]メチル 1—メチル ィンドール— 3—カルボキシレート）、 受容体サンプル、 および試験化合物また は 30 /iMセロ トニンを含むへぺス緩衝液（50mM、 ρΗ 7.4、 4°C) lmlを 3

7°Cで 30分間インキュベーションした。 反応の停止は、 0. 1%ポリエチレン ィミンに 1時間浸しておいたヮットマン GFZBフィルタ一上にブランデルセ ルハーべスターを用いて急速濾過を行い、 氷冷した 50 mM T r i s ~HC 1 (pH 7.7)4ralで 3回洗浄することにより行った。 フィルター上の放射活性は、 ACS IIシンチレ一ターを加え、 液体シンチレーシヨンカウンターで測定した。

[³H]— GR1 13808の全結合量から非特異的結合を引いた特異的結合に 対する試験化合物の阻害率から 50%P且害濃度（I C ₅。）を求めた。 結果を表 1 に示す。 表 1 セロ トニン 4 (5— HT₄)受容体結合試験

I C (ηΜ) I C e (nM) 化合物 化合物

1 * 1 1 • 9 42 6. 4

2 1 1 9 47 1. 6

3 1 5 . 5 49 . 4

4 1 1 .9 51 1. 9

5 7 .6 52 0. 36

8 6 .3 53 9. 8

10 8 0 60 3. 9

1 1 6 .8 61 4. 6

12 8 .7 62** 1. 4

13 1 9 . 1 63 20. 7

16 1 4 .2 69 18. o

18 3 .3 y 2 * * 6. 8

19 2 . 7 73 4. 2

20 1 .3 74** 9. 0

21 2 .4 81 7. 7

25 4 . 2 84 14. 2

26 1 1 . 5 85 18. 2

27 4 .4 86 8. 3

30 4 .3 87 1 1. 9

32 3 .2 88 7. 2

33 2 .3 89 6. 5

34 8 . 9 92 4. 1

37 1 . 1 98 12. 5

38 1 .6 99 3. 9

39 2 .3 100 1. 0

40 1 .7 化合物 A 23. 0

*：実施例 1の化合物（フマル酸塩）を意味する（以下、 **を除き実施例 番号の化合物のフマル酸塩を意味する）。

**：実施例番号の化合物の遊離塩基を意味する。

化合物 A：シサプリド 試験例 2 ：マウス排便試験

Std- ddy系雄性マウス（体重 2 5〜3 O g)を使用し、 実験開始まで餌と水は自由 に摂取させた。

各グループ 5匹のマゥスをそれぞれ絶食ゲージに移し、 約 1時間新しい環境に 順応させた。 0 . 5 %トラガント液に懸濁した試験化合物 1 mg/kgを経口投与し、 3 0、 6 0、 1 2 0分後にそれぞれ便の重量を測定した。

効力判断は対照群と試験化合物との間で Dimnett検定により処理した。

作用なし

+ 中程度促進 (Pく 0. 05)

+ + 著明促進 (P〈0. 01)

表 2 マウス排便試験

*：実施例 1の化合物のフマル酸塩を意味する（以下、 * *を除き実施例番号の 化合物のフマル酸塩を意味する）。

**：実施例番号の化合物の遊離塩基を意味する。 試験例 3 ：急性毒性

各群 5匹以上の Std- ddy系雄性マゥス（体重 2 5〜 3 0 g)を使用した。 生理食塩 水または 1 %乳酸溶液に溶解した試験化合物を静脈内投与し、 投与後 7 S間にわ たり死亡の有無を観察し、 5 0 %致死量（L D ₅。）を求めた。 実施例 1、 1 0、 1 2、 1 8、 2 0、 2 1、 2 5および 2 6の化合物は、 L D ₅。値がいずれも 1 0 0 mg/kg以上の値であつた。

上記試験から明らかなように、 本発明の化合物およびその生理的に許容される 酸付加塩は、 5—H T ₄受容体に対して強力な親和性を示すので、 5— HT ₄受 容体作動薬として 5— 11丁₄受容体の刺激が欠乏したことに起因する疾患または 障害の治療および予防に用いることができる。 具体的には、 消化器系疾患の過敏 性腸症候群、 弛緩性便秘、 常習性便秘、 モルヒネゃ抗精神病薬等の薬剤誘発によ る便秘、 慢性下痢、 乳幼児下痢症等の治療および予防に、 また、 急 ·慢性胃炎、 逆流性食道炎、 胃神経症、 術後の麻痺性ィレウス、 老人性ィレウス、 胃切除後症 候群、 偽性腸閉塞などの消化器系疾患の治療および予防、 ならびにこれらの消化 器系疾患および胃 ·十二指腸潰瘍、 強皮症、 糖尿病、 食道 ·胆道系疾患などの疾 患における食欲不振、 悪心、 嘔吐、 腹部膨満感、 上腹部不快感、 腹痛、 胸やけ、 曖気等の治療および予防に用いることができる。 さらに、 中枢神経系疾患 (精神 分裂病、 うつ病、 記憶障害、 不安など)や泌尿器系疾患 (尿路閉塞、 前立腺肥大な どによる排尿障害)の治療および予防にも用いることができる。 このように、 本 発明の化合物およびその生理的に許容される酸付加塩は、 上記の各種疾患、 特に 消化器系疾患や上記の各種疾患の治療等に伴う種々の消化器機能異常の治療およ び予防に用いることができるので、 消化管運動促進薬または消化管機能改善薬と して特に有用である。

その投与経路としては、 経口投与、 非経口投与或いは直腸内投与のいずれでも よい。 投与量は、 化合物の種類、 投与方法、 患者の症状 '年齢等により異なるが、 通常 0 . 0：！〜 3 O mg/kg/日、 好ましくは 0 . 0 5〜1 0 mg/kg/日の範囲である。 式（ I )の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩は上記の如き医薬用途 に使用する場合、 通常、 製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。 製剤用担体としては、 製剤分野において常用され、 かつ本発明の化合物と反応し ない物質が用いられる。 具体的には、 例えば乳糖、 イノシトール、 ブドウ糖、 マ ンニト一ル、 デキストラン、 ソルビトール、 シクロデキストリン、 デンプン、 部 分アルファ一化デンプン、 白糖、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 合成ケィ 酸アルミニウム、 結晶セルロース、 カルボキシメチノレセルロースナトリウム、 ヒ ドロキシプロピルデンプン、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 イオン交 換樹脂、 メチルセルロース、 ゼラチン、 アラビアゴム、 プルラン、 ヒ ドロキシプ 口ピルセルロース、 低置換度ヒドロキシプロピルセノレロース、 ヒ ドロキシプロピ ルメチルセルロース、 ポリビ-ルピロリ ドン、 ポリビュルアルコール、 アルギン 酸、 アルギン酸ナトリウム、 軽質無水ケィ酸、 ステアリン酸マグネシウム、 タル ク、 トラガント、 ベントナイト、 ビーガム、 カルボキシビ二ルポリマー、 酸ィ匕チ タン、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ラウリル硫酸ナトリウム、 グリセリン、 月旨肪 酸グリセリンエステル、 精製ラノリン、 グリセ口ゼラチン、 ポリソルベート、 マ クロゴール、 植物油、 ロウ、 水、 プロピレングリコール、 エタノール、 塩化ナト リウム、 水酸化ナトリウム、 塩酸、 クェン酸、 ベンジルアルコール、 グルタミン 酸、 グリシン、 パラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸プロピル等が挙 げられる。

剤型としては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤、 懸濁剤、 注射 剤、 坐剤、 経鼻剤、 舌下剤等が挙げられる。 これらの製剤は常法に従って調製さ れる。 なお液体製剤にあっては、 用時、 水または他の適当な媒体に溶解または懸 濁する形であってもよい。 また錠剤、 顆粒剤は周知の方法でコーティングしても よレ、。 注射剤の場合には、 本発明の化合物を水に溶解させて調製されるが、 必要 に応じて等張化剤や溶解補助剤を用いて溶解させてもよく、 また p H調節剤、 緩 衝剤ゃ保存剤を添加してもよレ、。

これらの製剤は、 式（ I )の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩を 0 . 0 1 %以上、 好ましくは◦. 1〜7 0 %の割合で含有することができる。 これら の製剤はまた、 治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。

以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、 本発 明はこれらの実施例に限定されるものではない。 化合物の同定は元素分析値、 マ ス ·スぺク トル、 I Rスぺク トル、 NMRスぺク トル等により行った。 また、 以下の参考例および実施例において、 記載の簡略化のために次の略号を 使用することもある。

[置換基]

M e ： メチル基

E t ：ェチル基

P r ' プロピル基

i P r ：ィソプロピル基

B u - ブチル基

i B u ：ィソブチル基

t B u • t一ブチル基

P h ： フエ二ノレ基

[再結晶溶媒]

C F ： クロロホノレム

E ：エタノーノレ

E A ：酢酸ェチル

H X ： n—へキサン

M ： メタノ一ル

ME K ： メチルェチノレケ

T ： トルエン

[NMR]

s ：一

d ：ー 線

t ：二 Ϊ線

m ：多直線

b r s ：幅広い一重線

J ：結合定数

参考例 1

1— [ ( 1—ベンジルォキシカルボニル）一 4—ピぺリジニルメチル]— 4一（ t -ブトキシカルボニルァミノ）ピぺリジンの製造： (1) 4ーァミノ一 1一べンジルピペリジン 95 gのクロロホノレム 60 Oml溶液に、 二炭酸ジー t—ブチル 109 gのクロ口ホルム 600 ml溶液を氷冷下で滴下した。 室温で 5時間撹拌後、 反応液を水で 2回および飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して得た残渣に石油エーテルを加え、 不 溶固体を濾取し、 これを乾燥して 1一ベンジル一 4一（t一ブトキシカルボニル ァミノ）ピぺリジン 136 gを固体として得た。

(2)上記生成物 7 Ogとエタノール 600mlとの溶液に、 10%パラジウム炭素 5gを加え、 常圧下 40°Cで接触還元を行った。 理論量の水素を吸収した後、 触 媒を濾去し、 濾液のエタノールを減圧で留去して 4— ( t—ブトキシカルボ-ル ァミノ）ピぺリジン 48.6 gを固体として得た。

融点 1 55〜 1 58 °C

(3) 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 4—ピぺリジンカルボン酸 26 gの塩ィヒメ チレン 200ml溶液に、 塩化チォニル 14.4mlを室温下で滴下した。 1時間加 熱還流した後、 溶媒および過剰の塩化チォニルを減圧で留去した。 残渣に塩化メ チレン 400mlを加えた後、 氷冷下で上記生成物の 4一（ t—ブトキシカルボ二 ルァミノ）ピぺリジン 2 Ogおよびトリェチルァミン 27 mlの混合物を加えた。 室 温で 4時間撹拌後、 反応液を水、 10%クェン酸水溶液、 水、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 媒を減圧で留去して 1一（ 1一べンジルォキシカルボニル一 4 -ピぺリジニルカ ルポ-ル）一 4一（t—ブトキシカルボニルァミノ）ピぺリジン 39 gを固体として 得た。

融点 150〜 152 °C (酢酸ェチルから再結晶）

(4)上記生成物 16. 5gのテトラヒ ドロフラン 1 70ml懸濁液に、 氷冷下で 1 M ボラン 'テトラヒドロフラン錯体一テトラヒ ドロフラン溶液 100mlを滴下後、 室温で 13時間撹拌した。 反応液にメタノール 100 mlを滴下し、 1時間加熱還 流した。 溶媒を減圧留去後、 残渣を酢酸ェチルに溶かし、 水、 水酸化ナトリウム 水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去し、 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸 ェチルで溶出 '精製して目的物 13 gを固体として得た。 融点 130〜： 132 °C (酢酸ェチルから再結晶）

参考例 2

4—アミノー 1一（1—ベンジルォキシカルボニル一 4一ピぺリジ -ルメチル） ピぺリジンの製造：

1一（ 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 4一ピぺリジニルメチル）— 4一（ t— ブトキシカルボ-ルァミノ）ピぺリジン 7.77 gのエタノール 3 Oml溶液に、 氷 冷下で 30%塩酸エタノール溶液 15 mlを加えた後、 室温で 5時間撹拌した。 溶 媒を減圧留去し、 残渣を水に溶かし、 炭酸カリウムを加えアルカリ性とした後、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を減圧で留去して目的物 6 · 04 gを油状物として得た。

以下に示す実施例 A〜Dは、 中間体（Π)および中間体 (VIII)についての実施例 である。

実施例 A

4—アミノー 1一（1ージメチルカルバモイルー 4―ピぺリジニルメチル）ピぺ リジンの製造：

( 1 ) 1一（ 1—ベンジルォキシ力/レポニル一 4一ピぺリジニノレメチル）一 4一（ t 一ブトキシカルボニルァミノ）ピぺリジン 5.6 gのエタノール 100 ml溶液に、 5%パラジウム炭素 0.6gを加え、 常圧下 30°Cで接触還元を行った。 理論量の 水素を吸収した後、 触媒を濾去し、 濾液のエタノールを減圧留去して粗製の 4一 ( t—ブトキシカルボニルァミノ）_ 1一（ 4—ピペリジニルメチル）ピぺリジン 4.

13 gを得た。

(2)上記生成物と塩化ジメチルカルバモイルを後記実施例 1と同様に反応 '処理 して 4— ( t—ブトキシカルボニルァミノ）一 1一（1—ジメチルカルバモイル— 4ーピペリジニルメチル）ピぺリジンを得た。

!H— NMRスぺク ト 7レ（CD C 1₃, δ ppm)： 1. 12— 2. 18 ( 13 H, m), 1.

46 [9H, s, (CH₃)₃]， 2.63— 2.82 (4H, m)， 2. 80 [6H， s , (CH ₃)₂], 3.42(1H, m), 3.59-3.70 (2H,m), 4.42 (lH, d, J = 8. 2H z, NH)

( 3 )上記生成物を参考例 2と同様に反応 ·処理して目的物を得た。 実施例 A 1および A 2

実施例 Aの（ 2)における塩化ジメチルカルバモイルの代わりに対応する塩化 (チォ）力ルバモイル類を用レヽ、 実施例 Aの（2)および（3)と同様に反応 ·処理し て以下の化合物を得た。

(実施例 A 1 ) ： 4ーァミノ _ 1— ( 1—ジメチルチオ力ルバモイルー 4—ピペリ ジニルメチル）ピぺリジン

(実施例 A 2) ： 4ーァミノ一 1— (1—ピロリジンカルボ二ルー 4—ピペリジニ ルメチル）ピぺリジン

実施例 A 3

4—アミノー 1— (1—メチルカルバモイルー 4一ピぺリジニルメチル）ピぺリ ジンの製造：

(1)ジホスゲン 16 Omgの塩化メチレン 2 Oml溶液に、 氷冷下で、 ペンタフルォ 口フエノール 29 Omgの塩化メチレン溶液 1 Omlを滴下後、 室温にて 1時間撹拌 した。 この反応液に、 氷冷下で 4一（t一ブトキシカルボニルァミノ）一 1—(⁴ —ピペリジニルメチル）ピぺリジン 48 Omgと トリェチルァミン 1 6 Omgとの塩 化メチレン 10 ml溶液を滴下後、 室温にて 4時間撹拌した。 反応液を水、 飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一 [溶出液：クロ口ホルム一メタノール（30 ： 1 ) ]で精製して 4一（ tーブトキシカルボニルァミノ）一 1一（ 1—ペンタフルォ ロフエノキシカルボ二ルー 4―ピぺリジニルメチル）ピぺリジン 740 mgを得た。

(2)上記生成物 74 Omgのエタノール 1 Oml溶液に、 30%メチルァミン-エタ ノール溶液（1. 51g)を加え、 室温にて 8時間撹拌した後、 溶媒を減圧留去した c 残渣をクロ口ホルムに溶かし、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶出液：クロ口ホルム一メタノール（10 ： 1)]で精製して 4_(t—ブトキシ カルボニルァミノ）一 1_(1—メチルカルバモイルー 4―ピぺリジニルメチル） ピぺリジン 460 mgを得た。

( 3 )上記生成物を参考例 2と同様に反応 ·処理して目的物を得た。

実施例 A 4 4一アミノー 1— (1一力ルバモイル一 4―ピぺリジニルメチノレ）ピぺリジンの 製造：

(1) 4 -( t—ブトキシカルボ-ルァミノ）一 1一（4一ピペリジニルメチル）ピぺ リジン 59 Omgの塩ィヒメチレン 3 Oml溶液に、 氷冷下、 トリメチルシリルイソシ ァネート 22 Omgを加え、 室温で 8時間撹拌した。 反応液を水、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム-メタノ一ル= 10 ： 1 )で 溶出 '精製して 4一（ t—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 1— ( 1一力ルバモイル 一 4 _ピぺリジニルメチル）ピぺリジン 540 mgを得た。

(2)上記生成物を参考例 2と同様に反応 ·処理して目的物を得た。

実施例 A 5

4—ァミノ一 1 _(1ーメ トキシカルボニル一 4 -ピぺリジニルメチル）ピぺリ ジンの製造：

実施例 Aの（ 2 )における塩化ジメチルカルバモイルの代わりにクロル炭酸メチ ルを用いて後記実施例 1および参考例 2と同様に反応 ·処理して目的物を得た。 実施例 A 6

4 -アミノー 1— (1一ピぺリジンカルボニル一 4一ピぺリジニルメチル）ピぺ リジンの製造

( 1 )実施例 Aの（ 2)における塩化ジメチルカ/レバモイルの代わりにクロル炭酸フ ェニルを用いて後記実施例 1と同様に反応 ·処理して 4 -（t-ブトキシカルボ二 ルァミノ）— 1一（1一フエノキシカルボニル一 4一ピぺリジニルメチル）ピぺリ ジンを得た。

(2)後記実施例 55における 4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシー N— [1 — ( 1—フエノキシカルボニル一 4一ピぺリジ -ルメチル）一 4 _ピぺリジニル] ベンズアミドおよびピロリジンの代わりに、 上記生成物とピぺリジンを用い、 実 施例 55と同様に反応 ·処理して 4 -(t-ブトキシカルボニルァミノ）— 1一（1 ―ピぺリジンカルボニル— 4 -ピぺリジニルメチル）ピぺリジンを得た。

(3)上記生成物を参考例 2と同様に反応 ·処理して目的物を得た。

実施例 A 7 4ーァミノ一 1ー[ 1— ( 3—メ トキシプロピオニル）_ 4ーピペリジニルメチ ル]ピぺリジンの製造：

( 1 ) 4一（ t—ブトキシカルボニルァミノ）一 1 _ ( 4—ピペリジニルメチル）ピぺ リジンと後記実施例 6 0における 4ーメ トキシ安息香酸の代わりに 3—メ トキシ プロピオン酸を用い、 実施例 6 0と同様に反応 '処理して 4— ( t—ブトキシカ ルボニルァミノ）一 1一 [ 1一（3—メ トキシプロピオ-ル）一 4ーピペリジニルメ チル]ピぺリジンを得た。

( 2 )上記生成物を参考例 2と同様に反応 ·処理して目的物を得た。

実施例 A 8〜A 1 0

実施例 Aの（2 )における塩化ジメチルカルバモイルの代わりに対応する原料化 合物を用い、 後記実施例 1もしくは後記実施例 7 2および参考例 2と同様に反 応 ·処理して以下の化合物を得た。

(実施例 A 8 ) ： 4—ァミノ一 1— [ 1— ( 1一モルホリンカルボニル）一 4—ピぺ リジニルメチル]ピぺリジン

(実施例 A 9 ) ： 4一アミノー 1— ( 1—ァセチル一 4—ピペリジニルメチル）ピぺ リジン

(実施例 A 1 0 ) ： 4—アミノー 1—( 1一ジメチルスルファモイル一 4ーピペリ ジニルメチル）ピぺリジン

実施例 B

4ーァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシー N— [ 1—（4ーピペリジニノレメチ ル）一 4一ピぺリジニル]ベンズァミ ドの製造：

( 1 ) 1— ( 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 4—ピペリジニルメチル）一 4 _ ( t —ブトキシカルボニルァミノ）ピぺリジン 1 2 . 1 gに氷冷下で 1 0 %塩酸エタノ ール溶液 6 0 mlを加えた後、 室温で 1時間撹拌し、 溶媒を減圧留去した。 残渣に 塩ィ匕メチレン 1 0 O mlを加えた後、 氷冷下で 4—アミノー 5—クロロー 2—メ ト キシ安息香酸 5 . 3 g、 1ーェチルー 3—（ 3—ジメチルァミノプロピル）カルボジ ィミド塩酸塩 5 . 4 g、 トリェチルァミン 2 7 mlの順に加え、 室温で 3時間撹拌し た。 反応液を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルフラッ シュカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム一メタノール（20 ： 1)で 溶出 '精製して 4—ァミノ一 N— [1—(1—ベンジルォキシカルボ二ルー 4—ピ ぺリジニルメチル） _ 4—ピぺリジニル]—5—クロロー 2—メ トキシベンズァミ ド 10.2 gを得た。

(2)上記生成物をクロロホノレム 1 50ml に溶解し、 ァニソール 1 9 ml, メタン スルホン酸 1 1.5mlを加えた後、 3時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 大部 分のクロ口ホルムをデカンテ一シヨンにより除いた。 残渣を水に溶解し、 クロ口 ホルムで洗浄した。 水層を炭酸力リゥムでアルカリ性とした後、 クロロホルムで 抽出した。 抽出液を飽和食： fcKで洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒 を減圧留去して粗製の目的物を得た。 これを常法によりフマル酸で処理して目的 物の 2フマル酸塩を得た。

融点 187〜 189 °C (ェタノールから再結晶）

— NMRスぺク トル（CDC 1₃， 0 pm) : 1.00— 1. 17 (2 H，m), 1.4

3-2.20(1 2H, m), 2. 53— 2.67 (2H, m), 2. 68-2.80 ( 2 H, m) , 3.02-3. 10 (2H,m), 3.88 (3H, s , OCH₃), 3. 99 (1 H, m),

4.39 (2H, s，NH₂), 6. 29 (1 H， s, Ph— H)， 7. 64 (1 H, d, J = 7.

7H z , CONH), 8. 10 (1 H, s， Ph_H)

実施例 C

4一アミノー 5—クロロー N—[l—(4—ピペリジエルメチル）一4ーピペリ ジニル]一 2， 3—ジヒドロべンゾ [b]フラン一 7—カルボキサミ ドの製造：

(1) Synlett, 1993, 269 に記載の方法で製造した 4—ァセチルアミノー 5—ク ロロ一 2, 3—ジヒドロべンゾ [b]フラン一 7—力ルボン酸メチル 1 1.3gをメ タノ一ルー水（1 ： 1) 200mlに懸濁し、 氷冷下で 2 N水酸化ナトリウム水溶液 23 mlを滴下した。 3時間加熱還流した後、 メタノ一ルを減圧留去した。 残渣の 水溶液に 2 N塩酸水溶液を加えた後、 析出した固体を濾取し、 これを乾燥して 4 —ァセチルァミノ一 5—クロロー 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [b]フラン一 7—カル ボン酸 10.5gを得た。

(2)上記化合物 4.6 gのジメチルホルムアミ ド 60 ml溶液に、 N, N'—カルボ二 ルジイミダゾ一ル 2. 9 gを加え、 室温にて 30分撹拌した後、 4—アミノー 1一 ( 1一べンジルォキシカルボニル一 4 -ピぺリジニルメチル）ピぺリジン 6.0 gの ジメチルホルムアミ ド 3 Oml溶液を滴下し、 室温で終夜撹拌した。 溶媒を減圧で 留去した後、 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 水、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し粗製の 4ーァセチルァミノ一 N — [ 1一（ 1一べンジルォキシカルボ二ルー 4一ピぺリジニルメチル）一 4一ピぺ リジ-ル ]一 5—クロ口一 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [b]フラン一 7—カルボキサミ ド 1 1.3 gを油状物として得た。

( 3 )上記生成物 1 1.3 gのメタノール 52 ml溶液に、 氷冷下で 1 N水酸化ナトリ ゥム水溶液 54mlを滴下し、 5時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣 をクロ口ホルムに溶解し、 水、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を減圧留去し粗製の 4一アミノー N— —べンジルォキ シカルボニル一 4一ピぺリジニルメチル） _ 4 _ピぺリジエル]一 5_クロ口 _2， 3—ジヒドロべンゾ [b]フラン一 7—カルボキサミ ド 7. 59gを油状物として得 た。

(4)上記生成物を実施例 Bの（ 2 )と同様に反応 ·処理して目的物を得た。

H— NMRスぺク トル（CDC 1₃, δ p p m) ： 0. 95— 1. 20 ('2 H, m) , 1.42-2.20 (1 2 H,m), 2.50-2.65 (2 H,m), 2.68-2. 82 (2H, m), 3.00 - 3.1 2 (4 H, m) , 3.97 (1 H，m), 4.26 ( 2 H, b r s, NH₂), 4.77 (2H, t, J = 8. 1 H z), 7. 25 ( 1 H, d , J = 7. 8Hz, C ONH), 7.86 (1 H， s , P h— H)

実施例 D

4—ァミノ一 5—クロ口一 N—[l—(4—ピペリジ二/レメチル）一 4—ピペリ ジニノレ]— 2, 2—ジメチル _ 2， 3ージヒドロべンゾ [b]フラン一 7—カノレボキ サミ ドの製造：

(1)実施例 Cの（2)の 4ーァセチルアミノー 5—クロ口一 2， 3—ジヒドロベン ゾ [b]フラン一 7—カルボン酸の代わりに 4—ァミノ一 5—クロ口一 2, 2—ジ メチルー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [b]フラン一 7—力ルボン酸を用い、 実施例 C の（2)と同様に反応 '処理して 4—ァミノ一 5—クロ口一 N—[l—（1—ベンジ ルォキシカルボ二ルー 4 -ピぺリジニルメチル）一 4 _ピぺリジニル] -2, 2- ジメチノレ一 2， 3—ジヒドロべンゾ [ b ]フラン一 7—カルボキサミ ドを得た。 ( 2 )上記生成物を実施例 Bの（ 2 )と同様に反応 ·処理して目的物を得た。

実施例 1

4—アミノー 5—クロロー N— [ 1一（1—ジメチノレカノレバモイノレ一 4—ピペリ ジニルメチル）一 4ーピペリジニル] _ 2—メ トキシベンズァミドの製造：

4一ァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシ一 N— [ 1—( 4ーピペリジニルメチ ル）一 4ーピペリジニル]ベンズアミド 6 1 O mgの塩化メチレン 3 O ml溶液に、 ト リエチルァミン 0 . 2 2 mlを加えた後、 塩化ジメチルカルバモイル 0 . 1 5 mlを氷 冷下で加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応液を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧で留去した。 残渣を塩基性のシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出液：クロ口ホルム）で溶出 '精製して目的物 7 2 0 mgを白色アモルファスとして得た。

融点 1 2 4〜 1 2 6 °C (酢酸ェチルートルエンから再結晶）

上記目的物 (遊離塩基）をェタノールに溶解後、 フマル酸を加え析出した白色結 晶を濾取し、 乾燥して目的物のフマル酸塩を得た。

融点 2 2 3〜 2 2 5 °C (ェタノールから再結晶）

実施例 2〜 1 7

実施例 1における塩化ジメチルカルバモイルの代わりに対応する各種塩ィヒカル バモイル、 塩化チォカルバモイルまたは塩ィヒスルファモイルを用い、 実施例 1と 同様に反応 ·処理して下記表 3で表される化合物を得た。

表 3

実施例 A Q 融点 (°C) 再結晶溶媒

2 -C0-N(Et)₂ フマレ-ト 164-166 E

3 -C0-N(iPr)₂ 1/2フマレ-ト， l/2EtOH 192-194 E

4 -CO-N (Me)Et フマレ-卜， 1/4H₂0 205-207 E

5 -CO-N (Me) Pr フマレ-ト， 1/4H₂0 191 - 193 E

6 - CO- N(Me)iPr フマレート， 1/4¾0 206-208 E

7 -C0- (Me)CH₂CH(Me)₂ フマレート， 1/4H₂0 190-192 E

8 -CO-N (Me)Ph フマレ-ト 171 - 173 E

9 -C0-N(Ph)₂ フマレ-ト， 1/4H₂0 163-165 E 10 -CS-N(Me)₂ フマレ 卜 212-214 E 10 a -CS-N(Me)₂ 一 136-138 MEK-T 11 -CS-N(Et)₂ フマレート， 1/2H₂0 171-173 E 1 2 - CO- O フマレ-ト 223-225 E 12 a - C0~O 1/4H₂0 156-158 EA-T 13 -co- - N フマレ- 227-229 E 14 一 co- -N S フマレ-ト， 1/4H₂0, l/4EtOH 236-238 E 15 一 co- -N N- Me 2フマレ-ト， 1/4H₂0, l/4EtOH 204-206 E 16 -S0₂N(Me)₂ フマレ-ト 215-217 E 1 7 -CO-N フマレート 225-227 E 実施例 1 8〜 2 3

実施例 1における 4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一N— [ 1— ( 4ーピ ぺリジニルメチル） _ 4—ピぺリジニル]ベンズァミ ドおよび塩化ジメチルカルバ モイルの代わりに、 それぞれ 4一アミノー 5—クロロー N— [ 1— ( 4—ピペリジ 二ルメチル）一 4ーピペリジ-ル ]— 2， 3—ジヒドロべンゾ [ b ]フラン一 7—力 ルポキサミドおよび対応する各種塩化力ルバモイルまたは塩化チォカルバモイル を用い、 実施例 1と同様に反応 '処理して下記表 4で表される化合物を得た。 な お、 実施例 2 2および 2 3の化合物は対応する原料化合物を用いて実施例 Cの ( 2 )と同様に反応 ·処理して目的物を得た。

表 4

実施例 A Q 融点 (°c) 再結晶溶媒

1 8 - CO - N (Me) ₂ フマレ-ト 222-225 E

1 9 - CO- N (Et) ₂ フマレ ト 172-174 E

2 0 -CS-N (Me) ₂ 1/2フマレ-ト， MeOH 165-168 M

2 0 a -CS-N (Me) ₂ 179-180 CF-EA

2 1 — CO— N^J フマレ ト 229-231 M-E

2 2 - CO- N¾ 1/2フマレ-ト 205-207 M-E

2 3 - CO- NH (Me) フマレ-ト， 1/4H₂0 212-214 M-E 実施例 2 4

4—アミノ一 5—クロ口一 N— [ 1—（1—ジメチノレチォカノレバモイルー 4—ピ ぺリジニルメチル）一 4—ピぺリジニル]一 2， 2—ジメチル一 2 , 3—ジヒドロべ ンゾ [ b ]フラン一 7—カルボキサミドの製造：

実施例 1における 4—ァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシ一N— [ 1一（4ーピ ぺリジニルメチノレ）一 4—ピぺリジ -ル]ベンズァミ ドおよび塩化ジメチルカ/レバ モイルの代わりに 4—ァミノ一 5—クロロー N— [1 _(4—ピペリジニルメチ ル）一 4—ピペリジニノレ]— 2, 2—ジメチノレ一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [b]フラン - 7—カルボキサミ ドおよび塩化ジメチルチオ力ルバモイルを用レ、、 実施例 1と 同様に反応 ·処理して目的物を得た。

上記目的物 (遊離塩基）をェタノ一ルに溶解後、 フマル酸を加え析出した結晶を 濾取し、 乾燥して目的物のフマル酸塩を得た。

融点 1 93〜1 9 5 °C (エタノールから再結晶）

実施例 25

4ーァミノ一 5—クロ口一N— [1 _(1一ジメチルカルバモイル一 4—ピペリ ジ -ルメチル）一 4 _ピぺリジニル]― 2—ェトキシベンズァミドの製造： 実施例 Cの（2)における 4—ァセチルァミノ一 5—クロ口一 2, 3—ジヒドロ ベンゾ [b]フラン一 7—力ルボン酸および 4—ァミノ一 1—(1一べンジルォキ シカルボ二ルー 4 -ピぺリジニルメチル）ピぺリジンの代わりに、 それぞれ 4 - アミノー 5—クロ口一 2—ェトキシ安息香酸および 4—アミノー 1 _( 1—ジメ チルカルバモイルー 4ーピペリジ-ルメチル）ピぺリジンを用い、 実施例 Cの (2)と同様に反応 ·処理し、 エタノールから再結晶して目的物の 1/2ェタノ一 ル和物を得た。

融点 20 7〜 20 9 °C (ェタノ一ルから再結晶）

上記目的物 (遊離塩基）をエタノールに溶解後、 フマル酸を加え析出した結晶を 濾取し、 乾燥して目的物のフマル酸塩' 1/4水和物を得た。

融点 203〜205°C (エタノールから再結晶）

実施例 26

4—アミノー 5—ブロモ一N— [1ー（1—ジメチノレカノレバモイノレ一 4—ピペリ ジニルメチル）一 4一ピぺリジニル]— 2—メ トキシベンズァミドの製造： 実施例 Cの（2)における 4ーァセチルァミノ一 5—クロ口一 2， 3—ジヒドロ ベンゾ [b]フラン一 7—力ルボン酸および 4一アミノー 1— (1—ベンジルォキ シカルボ二ルー 4 -ピぺリジニルメチル）ピぺリジンの代わりに、 4ーァミノ一 5—ブロモー 2—メ トキシ安息香酸および 4一アミノー 1— ( 1ージメチルカル バモイルー 4 -ピぺリジニルメチル）ピぺリジンを用い、 実施例 Cの（ 2 )と同様 に反応 ·処理して目的物を得た。

上記目的物をエタノールに溶解後、 フマル酸を加え析出した結晶を濾取し、 乾 燥して目的物のフマル酸塩を白色結晶として得た。

融点 2 2 6〜 2 3 0 °C (ェタノールから再結晶）

実施例 2 7〜 3 6

実施例 Cの（2 )における 4—ァセチルアミノー 5—クロ口一 2 , 3—ジヒドロ ベンゾ [ b ]フラン一 7—カルボン酸および 4ーァミノ一 1一（ 1 一べンジルォキ シカルボニル— 4—ピペリジニルメチル）ピぺリジンの代わりに、 対応する原料 化合物を用い、 実施例 Cの（2 )と同様に反応 ·処理して下記表 5で表される化合 物を得た。

表 5

実施例 R⁴ Q ¹ Q ² Q 融点 (°c) 再結晶溶媒

2 7 Et Et Et 1/2フマレ-卜， 1/2H₂0, l/2Et0H 154-157 E

2 7 a Et Et Et 164-165 E

2 8 Pr Me Me フマレート 178-180 E

2 9 Pr Et Et フマレ-ト， EtOH 115-118 E

3 0 iPr Me Me 1/2フマレ-ト， 1/4H₂0， EtOH 202-205 E

3 1 iPr Et Et フマレ-ト， EtOH 114-117 E

3 2 Et — (c ) ₄ - フマレート 211-213 E

(実施例 3 3 )

4一ァミノ - 5 - 'クロ口- - N— [ 1— ( 1—ジメチルチオ力ルバモイル一 4ーピ ペリジニルメチル） - —4ーピ 'ぺリジニル]— 2—ェトキシヾンズァミド •フマル酸 塩 · 1_ 2水和物：融点 210〜21 2°C (エタノールから再結晶）

(実施例 34)

4—アミノー 5—ブロモ一2—メ トキシ一N_[l _[1 _(1—ピロリジン力 ルボニル）一 4—ピぺリジ -ルメチル]一 4一ピぺリジニル]ベンズァミ ド · フマ ル酸塩：融点 221 ~ 225 °C (ェタノールから再結晶）

(実施例 35)

4—アミノー 5—ブロモ一 N— [1 -(1一力ルバモイノレ一 4—ピペリジ -ルメ チル）— 4—ピペリジ-ル]— 2—メ トキシベンズァミ ド · 1/2フマル酸塩 · 1 / 4ェタノ一ル和物：融点 228〜 230 °C (ェタノールから再結晶）

(実施例 36)

4ーァミノ一 5—ブロモー 2—メ トキシ一 N— [ 1—(1—メチノレカノレバモイル _ 4ーピペリジニルメチル）一 4—ピぺリジニル]ベンズァミ ド · フマル酸塩：融 点 206〜208°C (エタノールから再結晶）

実施例 37

4ーァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシ一 N_[l— (1—フエ二ノレカノレバモイ ルー 4ーピペリジニルメチル）一 4—ピぺリジニル]ベンズァミ ドの製造：

Synth. Commun. , 1996, 26, 4253 に記載の方法で製造したクロロメチル Ν— フエ二ルカルバメート 22 Omgのエタノール 2 Oml溶液に、 4—ァミノ一 5—ク ロロ一 2—メ トキシ一 N— [1— (4—ピぺリジニルメチル）一 4—ピぺリジ -ル] ベンズァミド 910 mgのェタノール 10 ml溶液を室温で滴下し、 室温で 7時間撹 拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 水、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一 [溶出液： クロ口ホルム一メタノール（30 ： 1)] で溶出 '精製して目的物 48 Omgを白色アモルファスとして得た。

上記目的物 (遊離塩基） 470 mgをェタノールに溶解後、 フマル酸 1 10 ragを加 え析出した白色結晶を濾取し、 乾燥して目的物のフマル酸塩 · 1 4水和物53 Omgを得た。

融点 212~214°C (ェタノールから再結晶）

実施例 38〜51 実施例 3 7におけるクロロメチル N—フエ二ルカルバメートの代わりに対応 するクロロメチル N—置換力ルバメート類を用い、 実施例 3 7と同様に反応 ' 処理して下記表 6で表される化合物を得た。

表 6

実施例 Q² Q 融点 (°C) 再結晶溶媒

3 8 Ph-4-Cl* フマレ ト， 1/4H₂0 213- -215 E

3 9 Ph-4-OMe フマレート， 3/4H₂0 188- -190 M-E

4 0 Ph - 4 - Me フマレ-ト， 1/2H₂0 197- -199 E

4 1 Ph-4-COOEt フマレート， 1/4H₂0 214- -216 E

4 2 Pr フマレート 215- -217 E

4 3 iPr フマレ-ト 209- -211 E

4 4 Bu フマレート 211- -213 E

4 5 iBu フマレート 220- -222 E

4 6 tBu フマレ-ト 203- -205 E

4 7 CH₂Ph フマレート， 1/4H₂0 197- - 199 E

4 8 シクロフ。 Pピル フマレ-ト 213- -215 E

4 9 シクロへ。ンチル フマレ-ト 214- -216 E

5 0 シクロへキシ /レ フマレ-ト 211- -213 E

5 1 シクロへフ。チル フマレー卜 193- -195 E

* : Ph - 4-C1は 4一クロ口フエ二ル基を意味する。

実施例 5 2

4 _アミノー 5—クロ口一 N—[ l— ( 1—フエ二ノレカノレバモイグレー 4—ピペリ ジニルメチル）一 4—ピぺリジ -ル]— 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [b]フラン一 7— カルボキサミ ドの製造：

実施例 37における 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一 N— [1 _(4— ピぺリジニルメチル）一 4ーピペリジ -ル]ベンズァミ ドの代わりに、 4ーァミノ 一 5—クロロー N— [1一（4ーピペリジニルメチル）一 4—ピペリジ-ル ]ー2,

3—ジヒドロべンゾ [b]フラン一 7—カルボキサミ ドを用い、 実施例 37と同様 に反応 ·処理して目的物のフマル酸塩を得た。

融点 213〜 215 °C (ェタノールから再結晶）

実施例 53

4ーァミノ一 N— [1一（1一カノレバモイノレ一 4ーピペリジニノレメチノレ）一 4一 ピぺリジ -ル]— 5—クロ口一 2—メ トキシベンズァミ ドの製造：

4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一N— [1—(4—ピペリジニルメチ ル）一 4一ピぺリジニル]ベンズァミド 610 mgの塩化メチレン 30 ml溶液に、 氷 冷下、 トリメチルシリルイソシァネート 180 mgを加え、 室温で 15時間攪拌し た。 反応液を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 減圧で留去した。 残渣を塩基性のシリカゲル力ラムクロマトグラフィー [溶出 液： クロ口ホルム一メタノール（40 ： 1)]で溶出 '精製して 4—アミノー 5_ クロロー N—[l—（1一力ルバモイル一 4ーピペリジニルメチル）一 4ーピペリ ジニル]— 2—メ トキシベンズァミド 440 mgを白色ァモルファスとして得た。 上記目的物 (遊離塩基）をエタノールに溶解後、 フマル酸を加え析出した白色結 晶を濾取し、 乾燥して目的物の 1Z 2フマル酸塩' 1 2エタノール和物を得た。 融点 222〜 224 °C (ェタノールから再結晶）

実施例 54

4ーァミノ一 5—クロロー N— [ 1一（1—ェチノレカノレバ 'モイ/レー 4ーピペリジ ニルメチル）一 4ーピペリジニル]一 2—メ トキシベンズァミ ドの製造：

実施例 53におけるトリメチルシリルイソシァネートの代わりにェチルイソシ ァネ一ト用い、 実施例 53と同様に反応 ·処理して目的物のフマル酸塩を得た。 融点 215〜 21 7°C (ェタノ一ルから再結晶）

実施例 55 4—ァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシー N— [ 1— [1ー（1一ピロリジン力 ルボエル）一 4—ピぺリジニルメチル]— 4ーピペリジニル]ベンズァミ ド（実施例 12の化合物と同じ）の製造：

実施例 1において塩化ジメチルカルバモイルの代わりにクロル炭酸フエニルを 用いて製造した 4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシ一 N— [1— (1—フエノ キシカルボ二ルー 4—ピペリジニルメチル）— 4一ピぺリジニル]ベンズァミ ド 1 gにピロリジン 3mlを加え、 10時問加熱還流した。 溶媒を減圧で留去し、 残渣 にクロ口ホルムを加えた後、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶 出液：クロ口ホルム一メタノール（40 ： 1)]で溶出 ·精製して目的物 79 Omg を白色アモルファスとして得た。

上記目的物 (遊離塩基）をェタノールに溶解後、 フマル酸を加え析出した白色結 晶を濾取し、 乾燥して目的物のフマル酸塩を白色結晶として得た。

融点 223〜 225 °C (ヱタノールから再結晶）

実施例 56

4—了ミノ一 5—クロロー 2—メ トキシー N—[ 1—（1—メチルカルバモイル — 4—ピぺリジニルメチル）一 4—ピペリジニル]ベンズァミ ドの製造：

実施例 1において塩化ジメチルカルバモイルの代わりにクロル炭酸フエニルを 用いて製造した 4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシー N—[l— (1—フエノ キシカルボ-ルー 4一ピぺリジニルメチル）一 4—ピぺリジニル]ベンズァミ ド 8

80 mgに 30 %メチルァミンメタノール溶液 (2 Oml)を加え、 封管中 1 10 °Cで 8時間加熱した。 溶媒を減圧留去し、 残渣にクロ口ホルムを加 た後、 水、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶出液： クロ口ホルム一メタノール（2 0 ： 1→10 ： 1)]で溶出 '精製して目的物 20 Omgをアモルファスとして得た。 上記目的物をエタノールに溶解後、 フマル酸を加え析出した結晶を濾取し、 乾 燥して目的物のフマル酸塩 - 1/2水和物を得た。

融点 202〜 204 °C (エタノ一ルから再結晶）

実施例 57 4ーァミノー 5—クロ口 _2—ヒドロキシー N—[ 1—[ 1— ( 1ーピペリジン カルボニル）— 4—ピぺリジ -ルメチル] _ 4ーピペリジニル]ベンズァミ ドの製 造：

実施例 55におけるピロリジンの代わりにピぺリジンを用レ、、 実施例 55と同 様に反応 '処理して目的物のフマル酸塩を得た。

融点 21 0〜21 2°C (エタノールから再結晶）

実施例 58

4—ァミノ一 5—クロ口一N— [ 1—(1一ジメチノレカノレバモイノレ一 4—ピペリ ジ -ルメチル）— 4一ピぺリジニル]— 2—ヒドロキシベンズァミ ドの製造： 実施例 Cの（2)における 4—ァセチルァミノ一 5—クロロー 2， 3—ジヒドロ ベンゾ [b]フラン一 7—力ルボン酸および 4ーァミノ一 1ー（1—ベンジルォキ シカ ボニルー 4 -ピぺリジニノレメチノレ）ピぺリジンの代わりに 4ーァミノ一 5 —クロ口一 2—ヒドロキシ安息香酸および 4一アミノー 1一（1—ジメチルカル バモイル一 4—ピベリジニルメチル）ピぺリジンを用レ、、 実施例 Cの（2)と同様 に反応 ·処理して目的物のフマル酸塩を得た。

融点 21 1〜21 3。C (ェタノ一ルから再結晶）

実施例 59

' 4—ァミノ一 5—クロ口一 2—ヒドロキシー N— [1—[ 1—(1—ピロリジン カルボニル）— 4一ピぺリジニルメチル]— 4一ピぺリジ -ル]ベンズァミ ドの製 造：

実施例 Cの（2)における 4—ァセチルアミノー 5—クロ口一 2, 3—ジヒドロ ベンゾ [b]フラン一 7—力ルボン酸および 4ーァミノ _ 1一（1一べンジルォキ シカルボ二ルー 4—ピペリジニルメチル）ピぺリジンの代わりに 4一アミノー 5 —クロロー 2—ヒドロキシ安息香酸および 4—ァミノ一 1—[1—(1一ピロリジ ンカルボニル）一 4—ピペリジニルメチル]ピぺリジンを用い、 実施例 Cの（2)と 同様に反応 ·処理して目的物のフマル酸塩 · 1/4水和物を得た。

融点 209〜21 1°C (エタノール一イソプロパノールから再結晶）

実施例 60

4_アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシ一N— [1— [1—（4—メ トキシベン ゾィル）一 4—ピぺリジニルメチル]一 4—ピペリジニル]ベンズァミ ドの製造： 4 _アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一 N— [ 1—( 4—ピペリジニルメチ ル）一 4—ピぺリジニル]ベンズァミ ド 6 1 0 mgと 4ーメ トキシ安息香酸 2 2 0 mg、 ベンゾトリアゾールー 1—ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホニゥム ·へ キサフルオロフォスフェート（B O P試薬） 7 1 O mgとの塩ィヒメチレン 3 O ml溶液 に、 トリェチルァミン 0 . 3 3 mlを室温で加え、 5時間撹拌した。 反応液を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶出 液：クロ口ホルム一メタノール（4 0 ： 1→2 0 ： 1 ) ]で精製して目的物 6 5 0 mgを黄色アモルファスとして得た。

上記目的物 (遊離塩基）をェタノールに溶解後、 フマル酸のエタノール溶液を加 え析出した白色結晶を濾取し、 乾燥して目的物のフマル酸塩 · 1水和物を得た。 融点 1 8 7〜 1 8 9 °C (ェタノ一ルから再結晶）

実施例 6 1〜7 1

実施例 6 0における 4ーメ トキシ安息香酸の代わりに対応する各種カルボン酸 を用い、 実施例 6 0と同様に反応 ·処理して下記表 7で表される化合物を得た。

表 7

実施例 FT Q 融点 (°C) 再結晶溶媒

Ph-4-Me* フマレート 207-209 E

62 Ph- 2— OMe - 4- NH。- 5 - C1 1/4H,0 259-261 M-E

63 - CH₂0Me フマレート 209-211 E

64 - (CH₂)₂- OMe フマレート 184-186 E

65 - (CH₂)₂- OH フマレ ト 213-215 E

66 -（CH₂)₂-0Et フマレ-ト 194-196 E

67 -(CH₂)₃-0Et フマレ ト 190-192 E

68 - (C¾)₃- OPr フマレ-ト 182-184 E

69 -(CH₂)₃-C00Me フマレ-ト 201-203 E

70 Et フマレ—ト 230-232 E 71 Pr フマレート 222-224 E

*： Ph-4-Me は 4—メチルフエ二ル基を意味する。

実施例 72

4一アミノー N— [1 -(1—ベンゾィルー 4ーピペリジニルメチル）一 4—ピ ぺリジ -ル] _5—クロロー 2—メ トキシベンズァミ ドの製造：

4—ァミノ一 5—クロ口一2—メ トキシ一 N—[l—（4ーピペリジニノレメチ ル）一 4—ピぺリジニル]ベンズァミ ド 610 mgと トリェチルァミン 22mlの 塩化メチレン 3 Oml溶液に、 塩化ベンゾィル 0. 19mlを室温で加え、 5時間撹 拌した。 反応液を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶出液：クロ 口ホルム一メタノール（20 ： 1)]で溶出 '精製して目的物 61 Omgを得た。 融点 1 14〜1 16°C (ェタノールから再結晶） 実施例 7 3〜 7 8

実施例 7 2における塩化ベンゾィルの代わりに対応する各種酸ク口リ ドまたは クロル炭酸アルキルを用い、 実施例 7 2と同様に反応 ·処理して下記表 8で表さ れる化合物を得た。

表 8

実施例 R Q 融点 (°C) 再結晶溶媒

7 3 Ph- 4 - CI フマレート， 1/4H₂0 222- -224 E

7 4 Ph-3, 4, 5- (0Me) ₃* 1 /4H₂0 198- -200 M-E

7 5 Me フマレー卜 229- -231 E

7 6 -OMe フマレート， 1/2H₂0 233- -235 E

7 7 -OEt フマレート 220- -222 M-E

7 8 -COOEt フマレート 203- -205 E

* ： Ph-3, 4, 5- (OMe) J は 3， 4 , 5—トリメ トキシフエ二ル基を意味する。

実施例 7 9

4ーァミノ一 5—クロ口一 N— [ 1— ( 1—ホルミル一 4—ピペリジニルメチ ル）一 4一ピぺリジ -ル]— 2—メ トキシベンズァミ ドの製造：

ィミダゾール 3 3 0 mgのジメチルホルムァミド 0 . 7 4 ml溶液に塩化トリメチ ルシリル 0 . 6 l mlを室温で加え、 2 0分撹拌した。 4ーァミノ一 5—クロ口— 2—メ トキシ一 N— [ 1— ( 4—ピぺリジニノレメチノレ）一 4—ピぺリジニノレ]ベンズ アミ ド 6 1 O mgを加えた後、 室温下、 さらに 2 4時間撹拌した。 反応液に少量の 水を加えた後、 溶媒を減圧留去した。 残渣に水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出 を行った。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を 減圧留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [溶出液：クロロホ ルムーメタノール（3 0 ： 1→2 0 ： 1 ) ]で溶出 '精製して目的物 2 0 O mgをァ モルファスとして得た。

上記目的物 (遊離塩基）をェタノールに溶解後、 フマル酸のェタノ一ル溶液を加 え析出結晶を濾取し、 乾燥して目的物のフマル酸塩を白色結晶として得た。

融点 206〜 208 °C (ェタノールから再結晶）

実施例 80

4—ァミノ一 5_クロ口一 2—メ トキシ一 N— [1— [1—（4ーメ トキシブチ リル）— 4一ピぺリジニルメチル]一 4—ピペリジニル]ベンズァミ ドの製造： 実施例 60において、 4—メ トキシ安息香酸の代わりに J. Org. Chem. , 1994, 59, 2253 に記載の方法で製造した 4—メ トキシ酪酸を用い、 実施例 60と同様 に反応 '処理して目的物を得た。

上記目的物 (遊離塩基）をェタノールに溶解後、 フマル酸のエタノール溶液を加 え析出結晶を濾取し、 乾燥して目的物のフマル酸塩を得た。

融点 200〜 202 °C (ェタノ一ルから再結晶）

実施例 81

4—ァミノ一 5—クロロー 2—エトキシー N—[l— [1一（3—メ トキシプロ ピオニル）一 4—ピぺリジニルメチル]一 4一ピぺリジニル]ベンズァミ ドの製 造：

実施例 Cの（2)における 4ーァセチルァミノ一 5—クロ口一2, 3—ジヒ ドロ ベンゾ [b]フラン一 7—力ルボン酸および 4一アミノー 1一（1—ベンジルォキ シカルボニル一 4一ピぺリジニルメチル）ピぺリジンの代わりに、 4一アミノー

5—クロ口一 2—ェトキシ安息香酸および 4—アミノー 1一 [1一（3—メ トキシ プロピオニル）一 4—ピペリジニルメチル]ピぺリジンを用い、 実施例 Cの（ 2 )と 同様に反応 ·処理して目的物を得た。

上記目的物 (遊離塩基）をェタノールに溶解後、 フマル酸のェタノール溶液を加 え析出結晶を濾取し、 乾燥して目的物のフマル酸塩' 1 2エタノール和物を得 融点 1 75〜1 77°C (ェタノ一ルから再結晶）

実施例 82

4—ァミノ一 5—ブロモー 2—メ トキシ一 N— [1— [1一（3—メ トキシプロ ピオニル）— 4 _ピぺリジニルメチル]一 4一ピぺリジニル]ベンズァミ ドの製 造：

実施例 81において 4_アミノー 5 _クロロー 2—ェトキシ安息香酸の代わり に、 4 _アミノー 5—プロモー 2—メ トキシ安息香酸を用い、 実施例 81と同様 に反応 ·処理して目的物を得た。

上記目的物 (遊離塩基）をェタノールに溶解後、 フマル酸のェタノール溶液を加 え析出結晶を濾取し、 乾燥して目的物のフマル酸塩を得た。

融点 207〜 209 °C (ェタノールから再結晶）

実施例 83

4—アミノー 5—ブロモ一2—メ トキシ一 N— [1— (1—メ トキシカルボニル

— 4—ピペリジニルメチル）一 4—ピペリジ-ル]ベンズァミ ドの製造：

実施例 Cの（2)における 4—ァセチルァミノ一5—クロロー 2， 3—ジヒドロ ベンゾ [b]フラン一 7—カルボン酸および 4—アミノー 1—(1一べンジルォキ シカノレポニル一 4一ピぺリジ-ルメチル）ピぺリジンの代わりに、 4ーァミノ一 5—ブロモー 2—メ トキシ安息香酸および 4—アミノー 1—(1—メ トキシカル ボ-ルー 4ーピペリジニルメチル）ピぺリジンを用い、 実施例 Cの（ 2 )と同様に 反応 ·処理して目的物を得た。

上記目的物 (遊離塩基）をェタノールに溶解後、 フマル酸のエタノール溶液を加 え析出結晶を濾取し、 乾燥して目的物のフマル酸塩を得た。

融点 233〜 235 °C (ェタノ一ルから再結晶）

実施例 84

4—ァミノ一 N— [1— [1— (2—ブタノン一 3—ィル）一 4ーピペリジニルメ チル]一 4—ピぺリジ -ル]— 5—クロロー 2—メ トキシベンズァミドの製造：

4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシー N— [1— (4—ピぺリジニルメチ ル）— 4ーピペリジニル]ベンズアミド 61 Omgのァセトニトリル 3 Oml溶液に、 炭酸カリウム 80mg、 3—クロ口一 2—ブタノン 22 Omgを加えて 16時間加熱 還流した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 水、 飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー [溶出液：クロ口ホルム一メタノール（15 ： 1 ) ]で精製して目的物 6 4 0 mgを黄色油状物として得た。

上記目的物 (遊離塩基）をェタノールに溶解後、 フマル酸のメタノール溶液を加 え析出結晶を濾取し、 乾燥して目的物の 2フマル酸塩' 1 / 4水和物を白色結晶 として得た。

融点 2 6 8〜2 7 0 °C (メタノール一エタノールから再結晶）

実施例 8 5〜 9 8

実施例 8 4における 3—クロロー 2—ブタノンの代わりに対応する各種ハロゲ ン化アルキル誘導体を用い、 実施例 8 4と同様に反応 ·処理して下記表 9で表さ れる化合物を得た。

表 9 .

Q 実施例 A Q 融点 (°C) 再結晶溶媒

85 -CH₂C0Me 3/2フマレ一ト， 3/4EtOH 202- -204 M-E 86 -CH₂C0Et 3/2フマレート， l/4EtOH 185- -187 E 86 a -CH₂C0Et 5/4H₂0 97- 100 EA-HX 87 -CH₂C0C(Me)₃ 2フマレート 202- -204 E

88 - (CH₂)₃- COMe 2フマレ一ト， 1/4¾0 163- -165 E

89 - (CH₂)₂- COEt 2フマレート 195- -197 E

90 -CH₂C00Et フマレート 193- -195 E 91 - (C )₂- COOEt 2フマレ-ト 203- -205 E 92 -(CH₂)₃-C00Et 2フマレ ト 177- -180 M-E 93 - (CH₂)₄- COOEt 2フマレ-ト 184- - 186 E 94 -（CH₂)₅- COOEt 2フマレ-ト， 1/4H₂0 177- -179 E 95 -(CH₂)₂-CH(Me)C00Me 2フマレ ト 191- -193 M-E 96 -CH (Me) COOEt 3/2フマレ ト 199- -201 E 97 - CH (Et) -COOEt 3/2フマレ-ト， 1/2H₂0 190- -192 E 98 -CH(Bu) COOEt 3/2フマレート 200- -202 E 実施例 99

4—アミノー N— [1—[1—(2—ブタノン一 1—ィル）一4ーピペリジニルメ チル]一 4ーピペリジ-ル ]— 5—クロ口 _ 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [b]フラン一 7—カルボキサミドの製造：

実施例 84における 4—ァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシ一N— [1— (4— ピぺリジニルメチル）一 4—ピぺリジニル]ベンズァミ ドおよび 3—クロ口 _ 2— ブタノンの代わりに、 それぞれ 4一アミノー 5—クロロー N— [1—(4ーピペリ ジニルメチル）ー4ーピペリジニル ]_ 2， 3ージヒ ドロべンゾ [b]フラン一 7— カルボキサミドおよび 1—クロロー 2—ブタノンを用い、 実施例 84と同様に反 応 .処理して目的物の 2フマル酸塩' 1Z4水和物 ' 1ノ2エタノール和物を得 た。

融点 210〜 213 °C (ェタノールから再結晶）

実施例 100

4ーァミノ一 5—クロロー N— [1 -[1一（3—ェトキシカルボニルプロピル） 一 4—ピペリジニルメチル]一 4—ピペリジニル]一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [b] フラン一 7—カルボキサミ ドの製造：

実施例 84における 4一アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシー N— [1—（4— ピぺリジニルメチノレ）一 4—ピぺリジニノレ]ベンズァミ ドおよぴ 3—クロ口一 2— ブタノンの代わりに、 それぞれ 4—ァミノ一 5—クロロー N— [1一（4—ピペリ ジニルメチル）一4ーピペリジニル ]—2， 3—ジヒドロべンゾ [b]フラン一 7— カルボキサミドおよび 4—クロ口酪酸ェチルを用レ、、 実施例 84と同様に反応 · 処理して目的物の 2フマル酸塩を得た。

融点 1 88〜： 189 °C (ェタノ一ルから再結晶）

実施例 101〜 105

実施例 Cの（2)における 4—ァセチルアミノー 5—クロ口一 2, 3—ジヒドロ ベンゾ [b]フラン一 7—力ルボン酸および 4一アミノー 1 _(1—ベンジルォキ シカルボニル— 4—ピペリジ -ルメチル）ピぺリジンの代わりに、 対応する原料 化合物を用い、 実施例 Cの（2)と同様に反応 ·処理して下記の化合物を得た。 (実施例 101)

4—ァミノ一N— [1— (1—ジメチルカルバモイル一 4—ピペリジ-ルメチ ル）一 4—ピぺリジニル]— 5—ョードー 2—メ トキシベンズァミ ド ·フマノレ酸 塩：融点 232〜 234 °C (メタノール一エタノールから再結晶）

(実施例 102)

4ーァミノ一 5—ョ一ドー 2—メ トキシ一N— [1— [1 _(1—ピロリジン力 ルボニル）一 4 _ピぺリジ -ルメチル] _ 4一ピぺリジニル]ベンズァミ ド ' フマ ル酸塩：融点 235〜 237 °C (メタノ—ルーエタノールから再結晶）

(実施例 103)

4ーァミノ一 5—クロ口一 N— [ 1— [ 1 _ ( 1—モノレホリンカノレボニノレ）一 4一 ピぺリジニルメチル]— 4—ピぺリジニル]一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [ b ]フラン - 7—カルボキサミ ド ·フマル酸塩 · 1ノ4ェタノ一ル和物：融点 230〜 2 32 °C (ェタノ一ルから再結晶）

(実施例 104)

N— [ 1— ( 1一ァセチルー 4一ピぺリジニルメチル）一 4 _ピぺリジニル]一 4 —ァミノ一 5—クロ口一 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [b]フラン一 7—カルボキサミ ド ·フマル酸塩：融点 235〜 237 °C (ェタノールから再結晶）

(実施例 105)

4—ァミノ一 5—クロ口一 N— [1— (1—ジメチルスルファモイル一 4ーピぺ リジニルメチル）一 4—ピペリジ-ル ]— 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [b ]フラン一 7 一カルボキサミ ド · フマル酸塩：融点 236〜 238 °C (ェタノールから再結 曰ヽ 実施例 106

4—ァミノ一 5—クロ口一 N— [1一 [ 1ー（ 1一へキサヒ ドロアゼピンカルボ -ル）一 4一ピぺリジニルメチル]一 4一ピぺリジニル]— 2—メ トキシベンズァ ミドの製造：

実施例 1における塩ィヒジメチルカルバモイルの代わりに、 常法に従って製造し た塩化へキサヒ ドロアゼピンカルボニルを用い、 実施例 1と同様に反応 '処理し て目的物のフマル酸塩を得た。

融点 213〜 21 5 °C (ェタノールから再結晶） 製剤例 1 ：錠剤の製造

4ーァミノ _5—クロ口 _N— [1— (1—ジメチルカルバモイ

ルー 4—ピペリジ-ルメチル）一 4ーピペリジ -ル]一 2—メ ト

キシベンズァミ ド · フマル酸塩 5 g 乳糖… ' 80 g トウモロコシデンプン 30 g 結晶セル口一ス 25 g ヒ ドロキシプロピノレセルロース 3 g 軽質無水ケィ酸 0.7 g ステアリン酸マグネシウム 1.3 g 上記成分を常法により混合、 造粒し、 1錠あたり 145mgで打錠、 1000錠 を製する。 製剤例 2 ：カプセル剤の製造

4一アミノー 5—クロロー N— [1一（1—ジメチノレカノレバモイ

ル一 4 -ピぺリジニノレメチル）一 4一ピぺリジニノレ]— 2—メ ト

キシベンズァミ ド ·フマル酸塩 10 g 乳糖 160 g トウモロコシデンプン 22 g ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 3.5 g 軽質無水ケィ酸 1.8 _g ステアリン酸マグネシウム 2. 7 g 常法により、 上記成分を混合、 造粒し、 顆粒 20 Omgをカプセルに充填し、 1 000カプセルを製する。 製剤例 3 ：散剤の製造

4_アミノー 5_クロロー N— [1— (1—ジメチノレカノレバモイ

ルー 4一ピぺリジ-ルメチル） - 4 -ピぺリジニル]一 2—メ ト

キシベンズァミド ·フマル酸塩 10 g 乳糖 960 g ヒ ドロキシプロピノレセルロース 25 g 軽質無水ケィ酸 5 g 常法により、 上記成分を混合した後、 散剤に製する。 製剤例 4 ：注射剤の製造（ 1000ァンプルあたり）

4—ァミノ一 5—クロロー N—「1—(1一ジメチノレ力/レバモイ ルー 4一ピぺリジニルメチル）一 4一ピぺリジニル]一 2—メ ト

キシベンズァミド · フマル酸塩 1 0 g ソノレビトーノレ 1 0 0 g 注射 舰 全量 2 0 0 0 ml

4一アミノー 5—クロ口一 N— [ 1一（1—ジメチルカルバモイルー 4ーピペリ ジニルメチル）— 4—ピペリジニル]一 2—メ トキシベンズァミ ド · フマル酸塩お よびソルビトールを注射用水の一部に溶解した後、 残りの注射用水を加えて全量 調製する。 この溶液をメンブランフィルター（0 . 2 2 μ πι)で濾過し、 濾液を 2 ml アンプル中に充填し、 次いでこれを 1 2 1 °Cで 2 0分間滅菌する。

産業上の利用可能性

式（ I )で表される本発明の化合物およびその生理的に許容される酸付加塩は 5 — ^1丁₄受容体に対して強力な親和性を示し、 消化器系疾患 (過敏性腸症候群、 弛緩性便秘、 常習性便秘、 モルヒネゃ抗精神薬等の薬剤誘発による便秘、 慢性下 痢など）、 中枢神経系疾患 (精神分裂病、 うつ病、 記憶障害、 不安など）、 泌尿器 系疾患 (尿路閉塞、 前立腺肥大などによる排尿障害）のような各種疾患や各種疾患 の治療等に伴う種々の消化器機能異常 (例えば、 食欲不振、 悪心、 嘔吐、 腹部膨 ίί感など)の治療および予防に用いることができ、 特に消化管運動促進薬または 消化管機能改善薬として有用である。

Claims

下記式（ I )で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。

[式中、 A rは下記式（A r一 1)または（A r一 2)を意味し、 き Ρ青 の

(式中、 R¹はハロゲン原子を意味し、 ニニ

R ²は水素原子または低級アルキル基を意味し、

R ³は水素原子、 低級アルキル基または低級アル力ノィル基を意味し、 R ⁴は水素原子または低級アルキル基を意味し、

R ⁵および R ⁶は同一または異なって、 それぞれ水素原子または低級アルキル 基を意味し、

nは 1、 2または 3を意味する）

Aは下記式（A— 1)、 （A— 2)または（A— 3)で表される基を意味する。

-Z-NCQ¹) (Q²) (A— 1)

(式中、 Zは一 CO—、 一 CS—または一 so₂—を意味し、

Q¹および Q ²は同一または異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 シクロア ルキル基、 置換されていてもよいフエニル基または置換されていてもよいフエ ニル (低級)アルキル基を意味する力、 或いは Q¹および Q ²が結合する窒素原 子と一緒になつてピロリジン環、 ピぺリジン環、 へキサヒドロアゼピン環、 モ ルホリン環、 チオモルホリン環または一方の窒素原子が低級アルキルもしくは ベンジルで置換されていてもよいピぺラジン環を形成してもよい）、

-CO-R⁷ (A- 2)

(式中、 R ⁷は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキ シカルボニル基、 ヒ ドロキシ、 低級アルコキシもしくは低級アルコキシカル ボニルで置換された低級アルキル基または置換されていてもよいフエニル基 を意味する）、

-(CH₂)p-CH(R⁸)-COR⁹ (A— 3)

(式中、 pは 0、 1、 2、 3、 4または 5を意味し、

R ⁸は水素原子または低級アルキル基を意味し、

R ⁹は低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味する） ]

2. 式（Ar— 1)において R²および R³が共に水素原子であり、 R⁴がメチル 基、 ェチル基、 プロピル基またはイソプロピル基である力、 或いは式（Ar— 2) において R²および R³が共に水素原子であり、 R⁵および R⁶が共に水素原子ま たはいずれか一方がメチル基で他方が水素原子であり、 nが 1である請求の範囲 第 1項記載の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。

3. 下記式（ I一 1 )で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。

[(式中、 R¹はハロゲン原子を意味し、 R⁴¹はメチル基、 ェチル基、 プロピル基 またはイソプロピル基を意味し、 八 ま下記式 八¹—：!)、 （Α¹— 2)または（Α¹ —3)で表される基を意味する）

(式中、 Zは一 CO—、 一 CS—または一 S0₂—を意味し、 Q¹¹および Q² 1 は同一または異なって、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基またはイソプロピ ル基を意味するか、 Q¹¹は水素原子を Q ²¹はシクロペンチル基、 シクロへキ シル基、 シクロへプチル基または置換されていてもよいフエニル基 (該置換基 はハロゲン、 Ci C アルキルもしくは Ci C アルコキシ）を意味するカ 或いは Q¹¹および Q²¹が結合する窒素原子と一緒になつてピロリジン環また はモルホリン環を形成してもよレ、）、

-CO-R⁷¹ (A¹— 2)

(式中、 R⁷¹は水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 メ トキシ基、 ェ トキシ基、 メ トキシ、 エトキシ、 メ トキシカルボニルもしくはエトキシカルボ ニルで置換された C i〜 C ₄アルキル基または置換されていてもよいフエニル 基 (該置換基はハロゲン、 Ci C アルキル、 Ci C アルコキシおよびアミ ノから選ばれる 1〜 3個の置換基を意味する）、

一（CH₂) p'— CH(R⁸¹)— COR⁹¹ (A¹— 3)

(式中、 p'«0、 1または 2を意味し、 R⁸¹は水素原子、 メチル基またはェ チル基を意味し、 R⁹¹はメチル基、 ェチル基、 メ トキシ基またはエトキシ基 を意味する）]

4. 下記式（I— 1')で表される化合物またはその生理的に許容される酸付カロ 塩。

(1-1 ')

[(式中、 R¹はハロゲン原子を意味し、 八 ま下記式 ¹—：!)、 （Α¹— 2)また は（Α¹— 3)で表される基を意味する）

-Z-NCQ¹¹) (Q²¹) (Α¹— 1)

(式中、 Ζは— CO—、 一 CS—または一 S0₂—を意味し、 Q¹¹および Q²¹ は同一または異なって、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基またはイソプロピ ル基を意味するカ Q¹¹は水素原子を Q²¹はシクロペンチル、 シクロへキシ ル、 シクロへプチルまたは置換されていてもよいフエニル基（該置換基はハロ ゲン、 Ci C アルキルもしくは Ci C アルコキシ）を意味するカ 或い は Q ¹¹および Q ²¹が結合する窒素原子と一緒になつてピロリジン環またはモ ルホリン環を形成してもよい）、

-CO-R⁷¹ (A¹- 2)

(式中、 R⁷¹は水素原子、 メチノレ基、 ェチル基、 プロピル基、 メ トキシ基、 ェ トキシ基、 メ トキシ、 エトキシ、 メ トキシカルボニルもしくはエトキシカルボ -ルで置換された (^〜じヰアルキル基または置換されていてもよいフエニル 基（該置換基はハロゲン、 Ci C アルキル、 Ci C アルコキシおよびアミ ノから選ばれる 1〜 3個の置換基を意味する）、 -(CH₂) ρ' -CH(R⁸¹)-COR⁹¹ (A¹- 3)

(式中、 ρ'«0、 1または 2を意味し、 R⁸¹は水素原子、 メチル基またはェ チル基を意味し、 R⁹¹はメチル基、 ェチル基、 メ トキシ基またはエトキシ基 を意味する）]

5. 下記式（ I— 2)で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。 (1-2)

(式中、 R ¹¹は塩素原子または臭素原子を意味し、 R⁴¹はメチル基、 ェチ /レ基、 プロピル基またはイソプロピル基を意味し、 R⁸²は水素原子、 メチル基または ェチル基を意味し、 R⁹²はメチル基、 ェチル基またはエトキシ基を意味し、 p" 0、 1または 2を意味する）

6. 下記式（I一 3)で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。 (I-3)

(式中、 R は塩素原子または臭素原子を意味し、 Z²は一 CO—または一 CS 一を意味し、 Q ¹²は水素原子、 メチル基またはェチル基を意味し、 Q ²²はメチ ル基、 ェチル基またはフエ-ル基を意味するか、 或いは Q ¹²および Q ²²が結合 する窒素原子と一緒になつてピロリジン環を形成してもよレ、）

7. 下記式（I一 4)で表される化合物およびその生理的に許容される酸付加塩。

(式中、 R ¹¹は塩素原子または臭素原子を意味し、 R⁴²はメチル基、 ェチル基ま たはイソプロピル基を意味し、 Z²は一 CO—または一 CS—を意味し、 Q¹²' は水素原子、 メチル基またはェチル基を意味し、 Q²²'はメチル基、 ェチル基ま たはフエ二ル基を意味する力、 或いは Q¹²'および Q²²'が結合する窒素原子と 一緒になつてピロリジン環を形成してもよい）

8. 4—アミノ一 5—クロロー N— [ 1—（1—ジメチノレカノレバモイノレ一 4—ピ ぺリジニノレメチノレ） -4-ピぺリジニノレ] -2, 3—ジヒ ドロべンゾ [ b ]フラン一 7—カルボキサミ ド、

4—アミノ一 5—クロ口 _N—[1—(1—ジェチノレカノレバモイルー 4—ピペリ ジニルメチル）一 4—ピぺリジニル]— 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [b]フラン一 7— カルボキサミ ド、

4一アミノー 5—クロ口 _N— [1—（1一ジメチルチオカノレバモイル一 4ーピ ペリジニルメチル）一 4—ピペリジ-ル ]_ 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [b]フラン一 7—カルボキサミ ド、

4—ァミノ一 5—クロ口一 N—[l— [1ー（1一ピロリジンカノレポ-ル）一 4— ピペリジニルメチル ]— 4—ピペリジニル]一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [b]フラン _ 7—力/レポキサミ ド、 および

4一アミノー 5—クロ口一 N— [1— (1—フエ二ノレカノレノ モイノレ _ 4—ピペリ ジ -ルメチル）一 4—ピペリジニル]一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [b]フラン一 7— カルボキサミ ド

力 ら選ばれるいずれかの化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。

9. 4—アミノ一 5—クロロー N— [1—(1—ジメチノレカノレ/くモイノレ一 4ーピ ぺリジニルメチル）一 4—ピぺリジエル]一 2—メ トキシベンズァミ ド、

4—アミノー 5—クロ口一 N— [1—[1—(N—ェチル一N—メチルカノレバモ ィル）一 4—ピぺリジニルメチル] _ 4ーピペリジニル]一 2—メ トキシベンズァ ミ ド、、

4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一 N— [ 1— [ 1一（N—メチルー N— フエ二ルカルバモイル）一 4一ピぺリジ -ルメチル]— 4 _ピぺリジニル]ベンズ アミ ド、

4ーァミノー 5—クロ口一 N—[ 1—（1ージメチノレチォカノレバモイノレ一 4—ピ ぺリジ -ルメチル）一 4ーピペリジニル] _ 2—メ トキシベンズァミ ド、

4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシ一 N— [l— [1ー（1一ピロリジン力 ノレボニル）一 4—ピぺリジニルメチル]— 4—ピぺリジニル]ベンズァミ ド、 4—ァミノ一 5—クロ口一 N— [ 1—（1—ジメチルカノレバモイノレ一 4—ピペリ ジニルメチル）一 4一ピぺリジニル]一 2—ェトキシベンズァミ ド、

4一アミノー 5—ブロモー N—[l _(1—ジメチルカルバモイル一 4—ピペリ ジニルメチル）一 4一ピぺリジニル]— 2—メ トキシベンズァミ ド、

4—ァミノ一 5—クロ口一 N— [1—(1—ジェチルカルバモイノレ一 4—ピペリ ジニルメチル）一 4—ピぺリジニル]一 2—ェトキシベンズァミ ド、

4ーァミノ一 5—クロロー N—[l—（1—ジメチルカノレバモイル一4ーピペリ ジニルメチル）一 4—ピペリジ -ル]一 2—イソプロポキシベンズァミ ド、

4—ァミノ一 5—ブロモー 2—メ トキシ一 N— [1 _[1— (1—ピロリジン力 ルボニル）一 4一ピぺリジニルメチル]— 4一ピぺリジニノレ]ベンズァミ ド、

4ーァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシー N— [ 1—(1—フエ二ノレ力ルバモイ ルー 4 -ピぺリジニルメチル）一 4—ピぺリジニル]ベンズァミ ド、 および

4ーァミノ一 5—クロ口 _2—メ トキシ一 N— [1—[1—（2—ブタノン一 3 —ィル） _ 4一ピぺリジニルメチル] _ 4—ピぺリジニル]ベンズァミ ド 力 ら選ばれるいずれかの化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。

10. 請求の範囲第 1〜 9項のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的 に許容される酸付加塩を有効成分として含有する医薬組成物。

1 1. 後記製法 )、 （b)、 （c)、 （d)、 （e)または（f )で示される方法によ り、 下記式（I)

Ar-CONH- N-CH₂- N-A (I)

[式中、 A rは下記式（A r— 1)または（A r一 2)を意味し、

(式中、 R¹はハロゲン原子を意味し、

R ²は水素原子または低級アルキル基を意味し、

R ³は水素原子、 低級アルキル基または低級アル力ノィル基を意味し、 R ⁴は水素原子または低級アルキル基を意味し、

R ⁵および R ⁶は同一または異なって、 それぞれ水素原子または低級アルキル 基を意味し、

nは 1、 2または 3を意味する）

Aは下記式（A— 1)、 （A— 2)または（A— 3)で表される基を意味する。

-Z-NCQ¹) (Q²) (A— 1)

(式中、 Zは一CO—、 一CS—または一 so₂—を意味し、

Q¹および Q ²は同一または異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 シクロア ルキル基、 置換されていてもよいフエニル基または置換されていてもよいフエ ニル (低級)アルキル基を意味するカ 或いは Q¹および Q²は隣接する窒素原 子と一緒になってピロリジン環、 ピぺリジン環、 へキサヒドロアゼピン環、 モ ルホリン環、 チオモルホリン環または一方の窒素原子が低級アルキルもしくは ベンジルで置換されていてもよいピぺラジン環を形成してもよレ、）、

-CO-R⁷ (A— 2)

(式中、 R ⁷は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキ シカルボニル基、 ヒドロキシ、 低級アルコキシもしくは低級アルコキシカルボ エルで置換された低級アルキル基または置換されてレ、てもよいフエ二ル基を意 味する）、

-(CH₂)p-CH(R⁸)-COR⁹ (A— 3)

(式中、 pは 0、 1、 2、 3、 4または 5を意味し、

R ⁸は水素原子または低級アルキル基を意味し、

R ⁹は低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味する）]

で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩を製造する方法： (a) 式（I)において、 Aが式（A—1)で表される基である化合物は、 下記式 (II) ：

(II)

(式中、 A rは前掲と同じものを意味する）

で表される化合物に、 下記式（III)： X-Z-NCQ^CQ²) (HI)

(式中、 Xはハロゲン原子を意味し、 Z、 Q¹および Q²は前掲と同じものを意味 する）

で表される化合物を反応させ、

(b) 式（I)において Aが式（A— 1)で表される基であり、 Q¹が水素原子で あり、 Zが一 CO—または一 CS—である化合物は、 下記式（II) ：

(式中、 A rは前掲と同じものを意味する）

で表される化合物に、 下記式（IVa)または（IVb) ：

〇=C = N— Q²³ (IVa)

S = C = N-Q²³ (IVb)

(上記式中、 Q ²³は前記 Q²で定義された置換基およびトリメチルシリル基を意 味する）

で表される化合物を反応させ、

(c) 式（I)において Aが式（A— 1)で表される基であり、 Zが—CO—であ る化合物は、 下記式（V) ：

(式中、 L⁴は脱離基を意味し、 A rは前掲と同じものを意味する）

で表される化合物に、 下記式 (VI) ：

HNCQ¹) (Q²) (VI)

(式中、 Q¹および Q²は前掲と同じものを意味する）

で表される化合物を反応させ、

(d) 下記式 (VII) ：

A r -COOH (VII)

(式中、 A rは前掲と同じものを意味する）

で表される化合物またはその反応性誘導体と、 下記式 (VIII) ： Hフ N ,N-CH₂- N一 A (VIII)

(式中、 Aは前掲と同じものを意味する）

で表される化合物とを反応させ、

(e) 式（I)において、 Aが式（A— 2)で表される基である化合物は、 下記式

(II) ：

(式中、 A rは前掲と同じものを意味する）

で表される化合物と、 下記式 (A— 2') ：

HO-CO-R⁷² (Α_2')

(式中、 R⁷²は前掲 R⁷と同じものを意味する）

で表される化合物またはその反応性誘導体とを反応させ (但し、 （1)R⁷²がヒド 口キシで置換された低級アルキル基の場合、 反応性誘導体を用いない、 （2)R^{7 2}が低級アルコキシ基の場合、 酸ハライドの反応性誘導体を用いる）、

(f ) 式（I)において、 Aが式（A— 3)で表される基である化合物は、 下記式 (II) ：

(式中、 A rは前掲と同じものを意味する）

で表される化合物に、 下記式（A— 3 ' )または（A— 3 "、、

M-(CH₂)p-CH(R⁸)-COR⁹ (A— 3，）

〇 = CH—（CH₂)p，一 CH(R⁸)— COR⁹ (A— 3") (式中、 IV [はアルコールの反応性エステル残基を意味し、 P'は 1、 2、 3、 また は 4を意味し、 R⁸、 R⁹および pは前掲と同じものを意味する）、

で表される化合物を反応させ、 必要に応じてその生理的に許容される酸付加塩と する。

1 2. 請求の範囲第 1〜 9項のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的 に許容される酸付加塩を有効成分とするセロトニン 4受容体作動薬。

1 3 . 請求の範囲第 1〜 9項のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的 に許容される酸付加塩の有効量を投与することにより、 患者内のセロトニン 4受 容体への刺激が欠乏したことに起因する疾患を治療する方法。

1 4 . 患者内のセロトニン 4受容体への刺激が欠乏したことに起因する疾患を 患う患者への請求の範囲第 1〜 9項のいずれか一項に記載の化合物またはその生 理的に許容される酸付加塩の使用。

1 5 . 請求の範囲第 1〜 9項のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的 に許容される酸付加塩を有効成分とする消化管機能改善剤。

1 6 . 請求の範囲第 1〜 9項のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的 に許容される酸付加塩の有効量を消化管運動または消化管機能が低下した患者に 投与することを特徴とする消化管運動障害または消化管機能障害を治療する方法。

1 7 . 消化管運動または消化管機能が低下した患者への請求の範囲第 1〜 9項 のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩の使用。

1 8 . 下記式（Π— 1 )で表される化合物またはその酸付加塩。

(11-1 )

(式中、 R ¹はハロゲン原子を意味し、

R ²は水素原子または低級アルキル基を意味し、

R ³は水素原子、 低級アルキル基または低級アル力ノィル基を意味し、

R ⁴は水素原子または低級アルキル基を意味する）

1 9 . 下記式（II一 2 )で表される化合物またはその酸付加塩。

(式中、 R ¹はハロゲン原子を意味し、 R ²は水素原子または低級アルキル基を意味し、

R ³は水素原子、 低級アルキル基または低級アル力ノィル基を意味し、

R ⁵および R ⁶は同一または異なって、 それぞれ水素原子または低級アルキル基 を意味し、

nは 1、 2または 3を意味する）

20. 下記式 (νπυで表される化合物またはその酸付加塩。

[式中、 Aは下記式（A— 1)、 （A— 2)または（A— 3)で表される基を意味する。

-Z -N Q¹) (Q²) (A— 1)

(式中、 Zは— CO—、 一 CS—または— so₂—を意味し、

Q¹および Q²は同一または異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 シクロア ルキル基、 置換されていてもよいフエニル基または置換されていてもよいフエ ニル (低級）アルキル基を意味する力 或いは Q ¹および Q ²が結合する窒素原 子と一緒になつてピロリジン環、 ピぺリジン環、 へキサヒドロアゼピン環、 モ ルホリン環、 チオモルホリン環または一方の窒素原子が低級アルキルもしくは ベンジルで置換されていてもよいピぺラジン環を形成してもよレ、；)、

-CO-R⁷ (A- 2)

(式中、 R ⁷は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキ シカルボニル基、 ヒドロキシ、 低級アルコキシもしくは低級アルコキシカルボ ニルで置換された低級アルキル基または置換されてレ、てもよいフエ -ル基を意 味する）、

_(CH₂)p— CH(R⁸)— COR⁹ (A- 3)

(式中、 pは 0、 1、 2、 3、 4または 5を意味し、

R ⁸は水素原子または低級アルキル基を意味し、

R ⁹は低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味する） ]