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WO1999052913A1 - Process for producing cephem compounds - Google Patents

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WO1999052913A1
WO1999052913A1 PCT/JP1999/001942 JP9901942W WO9952913A1 WO 1999052913 A1 WO1999052913 A1 WO 1999052913A1 JP 9901942 W JP9901942 W JP 9901942W WO 9952913 A1 WO9952913 A1 WO 9952913A1
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WO
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group
compound
acid
phenol
producing
Prior art date
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PCT/JP1999/001942
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yutaka Kameyama
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Chemical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Chemical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Otsuka Chemical Co Ltd filed Critical Otsuka Chemical Co Ltd
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Publication of WO1999052913A1 publication Critical patent/WO1999052913A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a cefmy conjugate represented by the general formula (2).
  • This cefmyi conjugate (2) is a compound called cefixime, which is widely used as a cephalosporin-based oral agent, and has uses such as an antibacterial agent (the latest antibiotics handbook, 9th edition, ed. 8 7 pages 1 9 9 4 years).
  • the amino group and the carboxinole group are protected by an appropriate protecting group.
  • the cephalosporin antibiotics usually contain free amines, carboxylic acids or pharmaceutically acceptable salts thereof. Since they are used in a form, it is necessary to remove these protecting groups inexpensively and with high yield at the final step of the production without destroying other parts of molecule II. Background art
  • the acid-labile method of deprotecting the amino or carboxylic acid protecting group of a 3-lactam derivative requires the use of a large amount of a strong acid such as trifluoroacetic acid.
  • a strong acid such as trifluoroacetic acid.
  • problems in industrial production such as low yield, high cost, and difficulty in recovering the used trifluoroacetic acid.
  • an industrial production method capable of producing the free cefem compound (2) in good yield by inexpensively and efficiently deprotecting the protecting group of 3) has not yet been established.
  • An object of the present invention is to eliminate two or more protecting groups of a cefm derivative (1) in which an amino group and a carboxyl group are protected at once without using expensive reagents and without using a large amount. Accordingly, the present invention provides a novel technology capable of efficiently producing the cefm derivative (2). Disclosure of the invention
  • the present invention relates to the use of the Cefmy conjugate represented by the general formula (1) with phenols alone or with protic acid and phenols to protect an amino group R 1 and / or a carboxylic acid R 2 , R 2 . 3.
  • a process for producing a cefm compound, comprising deprotecting 3 at a stretch to produce a cefm compound represented by the general formula (2).
  • R 1 represents a hydrogen atom, a formyl group, or a trityl group which may have an electron donating group on the phenyl ring.
  • R 2 represents a tert-butyl group, a naphthylmethyl group, an anthrinolemethinole group, a phenyl ring A benzyl group which may have an electron donor or a diphenylmethyl group which may have an electron donor on the phenyl ring
  • R 3 represents a naphthylmethyl group, an anthrylmethyl group or an electron donating group on the phenyl ring;
  • the stability of a ⁇ -lactam derivative which is unstable to a strong acid is ensured by using a relatively weak acid, an acid phenol alone or a phenol and a small amount of a protic acid, and the deprotection is performed in good yield.
  • a relatively weak acid an acid phenol alone or a phenol and a small amount of a protic acid
  • acid-unstable] deprotection of the amino group ⁇ carboxyl group of a 3-latatam derivative can be carried out at once and with high yield without using a large amount of a strong acid, and is industrially feasible. Can be provided. It is also superior in terms of waste because it mainly uses phenols that are relatively easy to recover.
  • Examples of the trityl group which may have an electron donating group on the phenyl ring represented by R 1 include a tritinol group, a 4,4 ′, 4 ′′ -trimethoxytrityl group, a 4,4 ′, 4 ′, 1′-trityl group. Examples include a tolylmethyl group.
  • Examples of the electron donating group which can be substituted on the phenyl ring of the benzyl group or diphenylmethyl group represented by R 2 and R 3 include, for example, a lower alkyl group such as a hydroxy group, methyl, ethyl and tert-butyl, methoxy, ethoxy and the like. Lower alkoxy groups can be mentioned.
  • the benzyl group and the diphenylmethyl group include those in which a substituted or unsubstituted phenyl group is bonded in the molecule via a methylene chain or a heteroatom.
  • benzyl group examples include a benzyl group, a 2,4,6-trimethylbenzyl group, a p-methoxybenzyl group, a 3,4,5-trimethoxybenzyl group, a 3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl group, Ronyl, diphenylmethyl, ditolylmethyl and the like.
  • Examples of the phenols include substituted or unsubstituted phenols.
  • Examples of the substituent on the phenol ring include a halogen atom such as a chlorine atom and a bromine atom, a lower alkyl group such as methyl and ethyl, and a lower alkoxy group such as methoxy and ethoxy.
  • Examples of the substituted phenols include, for example, o-chlorophenol, m-chlorophenol, p-chlorophenol, o-clenephenol, m-cresophenol, p-cresol, m-methoxyphenol, and the like. . These phenols may be used alone or as a mixture of two or more. The amount used is 1 kg of compound (1). 0.5 to 20 Okg per unit, preferably about 1 to 5 Okg.
  • This reaction is usually carried out in a state in which phenols are in a molten state, and no solvent is required. It can also be used as a solvent. However, it is not preferable to use a large amount of these solvents since the above deprotection reaction is inhibited.
  • the amount of water or organic solvent used is about the same as the phenols used.
  • the reaction temperature of the above reaction is not lower than the temperature at which the reaction system does not solidify, for example, 115 ° C. to 110 ° C. C, preferably about 10 ° C to 70 ° C.
  • sulfonic acids such as benzene snolenic acid, p-toluenesulfonic acid, and methanesulfonic acid
  • mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, perchloric acid, and phosphoric acid, formic acid, and acetic acid
  • carboxylic acids such as monochloroacetic acid, dichloroacetic acid, trichloroacetic acid, monofluoroacetic acid, difluoroacetic acid, trifluoroacetic acid and the like are also strong acids which are too strong to be exemplified.
  • the amount used is as small as 000 :! to 5 equivalents, preferably about 0.0 :! to 2 equivalents relative to compound (1), so that a strong acid can be used within that range.
  • the compound of the general formula (2) can be obtained as a substantially pure product by performing a usual extraction operation or crystallization operation, but can be purified by other methods.
  • Example 2 A similar experiment was conducted by changing 360 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate used in Example 1 to 1 ml of 6N-hydrochloric acid. As a result, the target compound (2) trihydrate (2a, 70 Omg, 90.1%). The NMR of the obtained compound 2a was completely consistent with that of Example 1.
  • Example 2 A similar experiment was conducted by changing 360 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate used in Example 1 to 1 ml of 50% sulfuric acid. As a result, the target compound (2) trihydrate (2a, 68 Omg , 84.3%). The ' ⁇ NMR of the obtained compound 2a was completely consistent with that of Example 1.
  • Example 5 A similar experiment was conducted by changing 338 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate used in Example 5 to 1 ml of 5 °% sulfuric acid. As a result, the target compound (2) trihydrate (2a, 69 Omg, 9 1.8%). The 1 H NMR of the obtained compound 2a was completely consistent with that of Example 1.
  • Example 9 Using CH 2 C 6 H 4 OCH 3 -p) and performing the same reaction as in Example 1 except that the amount of p-toluenesulfonic acid was changed to 26 lmg, the compound (2) trihydrate (2 a, 504 mg, 86.8%). The 1 H NMR of the obtained compound 2a was completely consistent with that of Example 1.
  • Example 9
  • Example 8 A similar experiment was conducted by changing 26 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate used in Example 8 to 0.73 g of 6N-hydrochloric acid. As a result, the target compound (2) trihydrate (2a , 48 Omg, 82.6%). The 1 H NMR of the obtained compound 2a completely matched that of Example 1.
  • Example 8 A similar experiment was conducted by changing 261 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate used in Example 8 to 0.73 ml of 50% sulfuric acid. As a result, the target compound (2) trihydrate (2a, 466 mg, 80.2%). The 1 H NMR of the obtained compound 2a completely matched that of Example 1.
  • Example 2 The same experiment as in Example 1 was conducted except that m-cresol used in Example 1 was changed to phenol and the reaction was carried out at 45 ° C. As a result, the target compound (2) trihydrate (2a , 59 Omg, 75.9%). The 1 H NMR of the obtained compound 2a completely matched that of Example 1.
  • Example 11 A similar experiment was performed by changing 36 pmg of p-toluenesulfonic acid monohydrate used in Example 1 to 6g of lg-hydrochloric acid. As a result, the target compound (2) trihydrate (2a, 583 mg , 75.0%). The ' ⁇ NMR of the obtained compound 2a was completely consistent with that of Example 1.
  • Example 11 A similar experiment was conducted by changing 360 mg of P-toluenesulfonic acid monohydrate used in 1 to 1 ml of 50% sulfuric acid. As a result, the target compound (2) trihydrate (2a, 562 mg, 72.3%). The 1 H NMR of the obtained compound 2a was completely consistent with that of Example 1. Industrial applicability
  • the protecting group can be removed at a stretch by a simple operation from the Cefm derivative (1) having the amino group-carboxyl group protected.
  • a large amount of expensive reagents is not required, and a large amount of a strong acid is not required. Nature was assured.
  • -latatam derivative (2) can be industrially easily produced with high yield and high purity.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

明 細 書 セフエム化合物の製造法 技術分野
本発明は一般式 ( 2 ) で表わされるセフエムィ匕合物に関する。 このセフエムィ匕 合物 （2 ) はセフィキシムと呼ばれセファロスポリン系経口剤として広く使用さ れている化合物であり、 例えば抗菌剤等の用途を有する （最新抗生物質要覧第 9 版 第 8 3〜8 7ページ 1 9 9 4年)。
Figure imgf000003_0001
上記化合物 ( 2 ) の製造に際しては、 アミノ基ゃカルボキシノレ基は適当な保護 基によって保護されている力 セファロスポリン抗生物質は、通常遊離のァミン、 カルボン酸又はその医薬上許容される塩の形態で用いられているため、 製造の最 終工程で、 分子內の他の部分を破壊することなく、 安価かつ収率よくこれらの保 護基を脱離する必要がある。 背景技術
従来、 上記セフユム化合物 （2 ) を得る方法としては、 例えば一般式 （3 ) で 表されるセフエム化合物をァニソール存在下、 大過剰のトリフルォロ酢酸で処理 する方法 （特公昭 6 3— 2 0 4 3 5号） 等が知られている。 C H2 ( 3 )
Figure imgf000004_0001
(式中、 Q1はァミノ基又は保護されたァミノ基、 Q2はカルボキシ基もしくは保 護されたカルボキシ基で置換された低級アルキノレ基、 Q3はカルボキシ基または 保護されたカルボキシ基をそれぞれ意味する） この方法では、 当該化合物の収率が低い （上記特許公報の実施例では 3 5 %) 他、 高価なトリフルォロ酢酸 （上記特許公報の実施例では 3 6当量） やァニソ一 ル (上記特許公報の実施例では 6当量） を多量に使用する必要があり、 しかも脱 保護反応後、 卜リフルォロ酢酸の回収再使用をする際にも多量のロスを見込まね ばならず、 また回収を行っている間に強酸のトリフルォロ酢酸が多量に存在する ため、 酸に不安定な β—ラクタム誘導体が分解し生成したカルボン酸化合物の収 率が低下するという欠点がある。
このように、 酸に対して不安定な ]3—ラクタム誘導体のァミノ基やカルボン酸 保護基の脱保護法は、 トリフルォロ酢酸などの強い酸を大量に使用する必要があ つたため、 目的物の収率が低い、 高価である、 使用したトリフルォロ酢酸の回収 が困難である等、 工業的に生産するには多くの問題点を抱えており、 アミノ基ゃ カルボキシル基が保護された上記セフェム化合物 （ 3 ) の保護基を安価力つ効率 よく脱保護し、 上記遊離のセフエム化合物 （2 ) を収率よく製造できる工業的製 造法が未だ確立していなレ、のが現状である。
本発明の目的は、ァミノ基ゃカルボキシル基が保護されたセフエム誘導体 ( 1 ) の 2つ以上の保護基を、 高価な試薬を使用することなく、 また大量に使用するこ となく、 一気に脱離して上記セフエム誘導体 （2 ) を効率良く製造し得る新規な 技術を提供することにある。 発明の開示
本発明は一般式 （1 ) で表されるセフエムィ匕合物をフエノール類単独又はプロ トン酸を及びフエノーノレ類を用いてァミノ基の保護基 R1及び/又はカルボン酸 の保護基 R2， R3を一気に脱保護し、 一般式 ( 2 ) で表されるセフエム化合物を 製造することを特徴とするセフエム化合物の製造法に係る。
Figure imgf000005_0001
(式中 R1は水素原子、 ホルミル基、 又はフエニル環上に電子供与性基を有する ことのあるトリチル基を示す。 R2は t e r t—ブチル基、 ナフチルメチル基、 アン ト リノレメチノレ基、 フエニル環上に電子供与 を有することのあるべンジル 基、 又はフエニル環上に電子供与' を有することのあるジフエニルメチル基を 示す。 R3はナフチルメチル基、 アントリルメチル基、 フエニル環上に電子供与 性基を有することのあるベンジル基又はフエニノ 上に電子供与性基を有するこ とのあるジフエニルメチル基を示す。 )
Figure imgf000005_0002
本発明では、 比較的弱レ、酸であるフエノール類単独又はフェノール類と少量の プロトン酸を用いることにより強い酸に不安定な β—ラクタム誘導体の安定性を 確保するとともに収率よく脱保護を行い目的のセフエム化合物を製造することに 成功した。
本発明によれば、 酸に不安定な ]3—ラタタム誘導体のアミノ基ゃカルボキシル 基の脱保護を大量の強酸を用いることなく、 一気にしかも収率良く行うことがで き、 工業的に実現可能な方法を提供できる。 また、 比較的回収の簡単なフエノー ノレ類を主として用いるため廃棄物の面でも優位である。
本明細書において示される各基は、 具体的には各々次の通りである。
R1で示されるフエニル環上に電子供与性基を有することのあるトリチル基と しては、 トリチノレ基、 4， 4 '， 4 "ートリメ トキシトリチル基、 4 , 4 '， 4 '，一ト リ トリルメチル基等を例示できる。
R2及び R3で示されるベンジル基、 ジフエニルメチル基のフエニル環上に置換 できる電子供与性基としては、 たとえばヒドロキシ基、 メチル、 ェチル、 t e r t一ブチル等の低級アルキル基、 メ トキシ、 エトキシ等の低級アルコキシ基を挙 げることができる。 このべンジル基、 ジフエエルメチル基には、 置換又は非置換 のフエニル基がメチレン鎖あるいはへテ口原子を介して分子内で結合しているタ イブのものも含有される。
具体例としては、 ベンジル基、 2， 4 , 6—トリメチルベンジル基、 p _メ トキ シベンジル基、 3， 4， 5—トリメ トキシベンジル基、 3， 5—ジメ トキシー 4— ヒドロキシベンジル基、 ピぺロニル基、 ジフエニルメチル基、 ジトリルメチル基 等を挙げることができる。
フエノール類としては、 置換又は非置換のフエノール類が例示できる。 フエ二 ノレ環上の置換基としては例えば塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原子、 メチル、 ェチル等の低級アルキル基、 メ トキシ、 エトキシ等の低級アルコキシ基等を挙げ ることができる。 置換フエノールの例としては例えば o—クロロフエノ一ル、 m —クロ口フエノーノレ、 p—クロ口フエノーノレ、 o—クレン一ノレ、 m—クレゾ一ノレ、 p—クレゾール、 m—メ トキシフエノール等が挙げられる。 これらのフエノーノレ 類は単独又は二種以上混合して用いられてもよく、 使用量は化合物 （1 ) の l kg 当たり 0.5〜20 Okg程度、 好ましくは 1〜5 Okg程度とするのがよレヽ。
本反応は通常フェノール類が溶融した状態で行うのがよく、 特に溶媒は必要と しないが、 水又は四塩化炭素、 クロロホノレム、 塩ィ匕メチレン、 トリクロロェタン、 ジクロルエチレン等の有機溶媒を共溶媒として使用することもできる。 しかし、 これらの溶媒の使用量が多いと上記脱保護反応を阻害するので好ましくなレ、。 水 又は有機溶媒の使用量はせレヽぜレヽ使用するフエノール類と同量程度である。 上記 反応の反応温度としては反応系が固化しない温度以上で、 例えば一 15°C〜十 1 00。C程度、 好ましくは 10°C〜70°C程度とするのがよレヽ。
プロ トン酸としては、 ベンゼンスノレホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 メタン スルホン酸等のスルホン酸類、 塩酸、 硫酸、 過塩素酸、 燐酸等の鉱酸類、 蟻酸、 酢酸等が好ましい。 その他、 モノクロ口酢酸、 ジクロロ酢酸、 トリクロロ齚酸、 モノフルォロ酢酸、 ジフルォロ酢酸、 トリフルォロ酢酸等のカルボン酸類等も例 示できる力 余り強酸のものは適当ではない。 しかしその使用量は、 化合物 (1) に対して 000：!〜 5当量驢、 好ましくは 0.0：!〜 2当量程度と、 かなり 少量であるので、 その範囲では強酸の使用も可能である。
一般式 (2) の化合物は、 通常の抽出操作或いは晶析操作を行なうことにより ほぼ純品として得ることができるが、 その他の方法によっても勿論精製すること ができる。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明する。
実施例 1
一般式 （1) の化合物 （R1 = H， R2= t e r t -Bu, R3=CH2C6H4〇C H3— p、 l a) lg及び p—トルエンスルホン酸 1水和物 360mgを枰り敢り m—クレゾール 10g を加え室温下 3時間撹拌する。 得られた溶液に酢酸ェチ ノレ 50ml， 6%NaHC〇3水溶液 20ml を加え撹拌した後、 分液ロートに移 し分液する。 NaHC〇3水層はさらに酢酸ェチル 3 Omlにて洗浄した後活性炭 0. 5g を加え脱色する。 得られた水溶液を 5°Cに冷却した後、 4N—塩酸を用 いて pH= 2に調整すると結晶が析出する。 析出した結晶を濾過し減圧下乾燥を 行うと目的の化合物 （2) 3水和物 （2 a， 80 Omg, 98. 6%) が得られた。
Ή NMR (D20— NaHC〇3) δ 3. 48 (d， J = 1 8.0 H z, 1 H), 3.60 (d， J = 18. OH z, 1H)， 4.45 (s， 2H)， 5. 1 2 (d, J =4.4H z, 1 H), 5. 14 (d， J = 10. 5Hz， 1H)， 5. 32 (d, J =l 6.5Hz, 1H), 5.68 (d, J =4.4H z , 1H)， 6. 63 ( d d , J = 10.5, 16.5Hz, 1 H), 6. 92 (s， 1 H).
実施例 2
実施例 1で使用した p—トルェンスルホン酸 1水和物 360 mg を 6 N—塩酸 lml に変えて同様の実験を行った結果、 目的の化合物 （2) 3水和物 （2 a， 70 Omg, 90. 1%) が得られた。 得られた化合物 2 aの NMRは実施 例 1のそれと完全に一致した。
実施例 3
実施例 1で使用した p—トルェンスルホン酸 1水和物 360 mg を 50 %硫酸 lml に変えて同様の実験を行った結果、 目的の化合物 （2) 3水和物 （2 a， 68 Omg, 84. 3%) が得られた。 得られた化合物 2 aの 'Η NMRは実施 例 1のそれと完全に一致した。
実施例 4
実施例 1と同様の反応を行い、 反応液の後処理を抽出、 水からの結晶化に代え て、 イソプロピルエーテル 200ml による直接の晶析を行った結果、 化合物 (2) の p—トルエンスルホン酸塩 (2 b, 971 mg 95.0%) が得られた。 Ή NMR (DMSO-d6) δ 2. 37 (s， 3H), 3. 58 (d, J = 1 7.5H z, 1H)， 3.82 (d， J = 1 7. 5H z, 1 H), 4.65 (s， 2H)， 5.21 (d, J =4.8H z, 1H)， 5. 30 (d, J = 11.0Hz, 1H)， 5. 59 (d， J =l 7. OHz, 1H), 5. 79 (d d, J = 4. 8, 7. 8Hz, 1 H), 6.91 (d d, J = 1 1.0, 1 7.0Hz, 1 H), 6. 96 (s， 1H)， 7. 10 (d， J =8.0Hz, 1H)， 7.47 (d， J = 8.0Hz, 1 H)， 9. 71 (d, J = 7.8Hz, 1 H).
実施例 5
化合物 1 aの代わりに化合物 1 b (R' = H, R2= t e r t -Bu, R3=CH P h2) を用い、 p—トルエンスルホン酸 1水和物の量を 338mg とした以外は 実施例 1と同様の反応を行つた結果、 化合物 (2) 3水和物 （ 2 a， 744mg, 99. 1%) が得られた。 得られた化合物 2 aの 'Η NMRは実施例 1のそれ と完全に一致した。
実施例 6
実施例 5で使用した ρ—トルエンスルホン酸 1水和物 338mg を 6 N—塩酸 lg に変えて同様の実験を行った結果、 目的の化合物 （2) 3水和物 （2 a， 7 20mg， 95. 9%) が得られた。 得られた化合物 2 aの 1 H NMRは実施例 1のそれと完全に一致した。
実施例 7
実施例 5で使用した p—トルエンスルホン酸 1水和物 338mg を 5◦ %硫酸 lml に変えて同様の実験を行った結果、 目的の化合物 （2) 3水和物 （2 a, 69 Omg, 9 1.8%) が得られた。 得られた化合物 2 aの 1 H NMRは実施 例 1のそれと完全に一致した。
実施例 8
化合物 1 aの代わりにィ匕合物 1 c
Figure imgf000009_0001
CH2C6H4OCH3-p) を用い、 p—トルエンスルホン酸の量を 26 lmg とし た以外は実施例 1と同様の反応を行った結果、 化合物 （2) 3水和物 （2 a， 5 04mg, 86.8%) が得られた。 得られた化合物 2 aの 1 H NMRは実施例 1のそれと完全に一致した。 実施例 9
実施例 8で使用した p—トルエンスルホン酸 1水和物 26 1 mg を 6 N—塩酸 0. 73g に変えて同様の実験を行った結果、 目的の化合物 （2) 3水和物 （2 a, 48 Omg, 82. 6 %) が得られた。 得られた化合物 2 aの 1 H NMRは 実施例 1のそれと完全に一致した。
実施例 10
実施例 8で使用した p—トルェンスルホン酸 1水和物 261 mg を 50 %硫酸 0. 73ml に変えて同様の実験を行った結果、 目的の化合物 （2) 3水和物 （2 a , 466mg, 80. 2 %) が得られた。 得られた化合物 2 aの 1 H NMRは 実施例 1のそれと完全に一致した。
実施例 1 1
実施例 1で使用した m—クレゾ一ルをフエノールに変え、 反応 を 45°Cと した他は実施例 1と同様の実験を行った結果、 目的の化合物 （2) 3水和物 （2 a， 59 Omg, 75. 9 %) が得られた。 得られた化合物 2 aの 1 H NMRは 実施例 1のそれと完全に一致した。
実施例 12
実施例 1 1で使用した p—トルエンスルホン酸 1水和物 36 Omg を 6N—塩 酸 lg に変えて同様の実験を行った結果、 目的の化合物 （2) 3水和物 （2 a， 583mg, 75.0%) が得られた。 得られた化合物 2 aの 'Η NMRは実施 例 1のそれと完全に一致した。
実施例 13
実施例 1 1で使用した P -トルェンスルホン酸 1水和物 360 mg を 50 %硫 酸 lmlに変えて同様の実験を行った結果、 目的の化合物 （2) 3水和物 （2 a， 562mg， 72. 3%) が得られた。 得られた化合物 2 aの 1 H NMRは実施 例 1のそれと完全に一致した。 産業上の利用可能性
本発明の方法によれば、 アミノ基ゃカルボキシル基が保護されたセフエム誘導 体 （1 ) 力 ら該保護基を簡便な操作で一気に脱離することができる。 また本発明 では、 従来法のごとく高価な試薬を大量に必要とせず、 また大量の強酸を必要と しなレ、ため、 酸に不安定なセフヱム誘導体の当該酸性条件下での高レ、安定性を確 保した。 その結果、 ]3—ラタタム誘導体 （2 ) を高収率、 高純度で工業的に容易 に製造できる。

Claims

請求の範囲
1 . —般式 ( 1 ) で表されるセフエム化合物をフエノーノレ類聘虫又はプロトン酸 及びフエノール類を用いてァミノ基の保護基 R1及び Z又はカルボン酸の保護基 R2， R3を一気に脱保護し、 一般式 ( 2 ) で表されるセフエム化合物を製造する ことを特徴とするセフヱム化合物の製造法。
Figure imgf000012_0001
(式中 R1は水素原子、 ホルミノレ基、 又はフエニル環上に電子供与性基を有する ことのあるトリチル基を示す。 R2は t e r t一プチノレ基、 ナフチノレメチル基、 アントリルメチル基、 フエニル環上に電子供与性基を有することのあるべンジル 基、 又はフエニル環上に電子供与†4Sを有することのあるジフエニルメチル基を 示す。 R3はナフチルメチル基、 アントリルメチル基、 フエニル環上に電子供与 性基を有することのあるベンジル基又はフェニノ ^上に電子供与性基を有するこ とのあるジフエニルメチル基を示す。 )
Figure imgf000012_0002
2 . R2及び R3で示されるフエニノ ^上に電子供与性基を有することのあるベン ジル基が、 ベンジル基、 2， 4 , 6—トリメチルベンジノレ基、 p—メ トキシベンジ ノレ基、 3， 4, 5—トリメ トキシベンジル基、 3， 5—ジメ トキシ一 4—ヒドロキ シべンジル基又はピぺ口ニル基である請求の範囲第 1項に記載のセフェム化合物 の製造法。
3. R2及び R3で示されるフエニノ 上に電子供与性基を有することのあるジフ ェニノレメチル基が、 ジフエニルメチル基又はジト リルメチル基である請求の範囲 第 1項に記載のセフヱム化合物の製造法。
4. フエノール類がフエノール、 クロ口フエノール、 クレゾール又はメ トキシフ 工ノールである請求の範囲第 1項に記載のセフヱム化合物の製造法。
5. フエノール類の使用量が化合物 （1) の lkg当たり 0. 5〜20 Okg程度で ある請求の範囲第 1項に記載のセフエムィ匕合物の製造法。
6. プロトン酸がスルホン酸類、 鉱酸類又はカルボン酸類である請求の範囲第 1 項に記載のセフェム化合物の製造法。
7. プロトン酸の使用量が化合物 （1) に対して 0.0001〜5当量程度であ る請求の範囲第 1項に記載のセフヱム化合物の製造法。
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