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WO1999051623A1 - DEPRESSANT FOR PRODUCTION OF TGF-$g(b) - Google Patents

DEPRESSANT FOR PRODUCTION OF TGF-$g(b) Download PDF

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Publication number
WO1999051623A1
WO1999051623A1 PCT/JP1999/001667 JP9901667W WO9951623A1 WO 1999051623 A1 WO1999051623 A1 WO 1999051623A1 JP 9901667 W JP9901667 W JP 9901667W WO 9951623 A1 WO9951623 A1 WO 9951623A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
hydroxy
alkyl
alkoxy
substituent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1999/001667
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroto Yoshifusa
Jun Segawa
Masato Matsuoka
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Shinyaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Shinyaku Co Ltd filed Critical Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority to AU30541/99A priority Critical patent/AU3054199A/en
Publication of WO1999051623A1 publication Critical patent/WO1999051623A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms

Definitions

  • the present invention relates to a TGF- ⁇ (transforming growth factor-j3) production inhibitor comprising an oleanan derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • TGF- ⁇ transforming growth factor-j3 production inhibitor
  • the TGF- / 3 production inhibitor is useful for the prevention or treatment of diseases characterized mainly by fibrotic proliferative, scarring, or sclerotic lesions involving TGF-] 3.
  • TGF-i3 is an important cytokine that regulates cell proliferation, differentiation, repair and regeneration after tissue injury.
  • TGF-] 3 promotes angiogenesis during repair of injured tissue, and also enhances the production and deposition of extracellular matrix (laminin Bl, fibronectin, collagen, tenascin, and proteodalican, etc.) .
  • TGF-] 3 The production and deposition of extracellular matrix by TGF-] 3 consists of the following three mechanisms. First, TGF-3 promotes extracellular matrix protein gene expression and increases extracellular matrix protein synthesis and secretion. Second, TGF- ⁇ inhibits the synthesis of proteases that degrade the synthesized extracellular matrix, and at the same time increases the synthesis of protease inhibitors. Third, TGF-3 adds integrin, a receptor for the extracellular matrix, and promotes the deposition of pericellular matrix.
  • An object of the present invention is to provide a novel TGF- production inhibitor.
  • the present inventors have sought for such a compound and have been conducting research. As a result, the present inventors have found that an oleanan derivative achieves the above object, and have completed the present invention.
  • the present invention relates to a compound represented by the following formula [1], wherein the oleanane derivative is any of the following (A), ( ⁇ ), or (C): A TGF-production inhibitor comprising a chemically acceptable salt (hereinafter, referred to as the compound of the present invention) as an active ingredient.
  • Me represents methyl
  • X and Z together represent a bond.
  • Y represents hydrogen.
  • R 1 represents O Rll or N RUR 12 .
  • R u and R 12 are the same or different and are (1) hydrogen, (2) alkyl which may have a substituent,) cycloalkyl which may have a substituent, (4) substituent (5) alkynyl optionally having a substituent, (6) aryl which may have a substituent, or (7) optionally having a substituent Represents an aromatic heterocyclic group.
  • Ri3 and R are the same or different and denote (1) hydrogen or (2) anolequinole which may be substituted with hydroxy, alkoxy, amino, monoalkylamino, or dialkylamino.
  • R 2 and R 3 are the same or different and are (1) hydroxy, (2) optionally substituted alkoxy, (3) optionally substituted cycloalkyloxy, (4 ) Optionally substituted alkenyloxy, (5) optionally substituted alkynyloxy, (6) optionally substituted monoalkyl rubamoyloxy, (7) (8) alkoxycarbonyloxy optionally having a substituent, (9) alkylcarbonyloxy optionally having a substituent, or (9) alkylcarbonyloxy optionally having a substituent. 10) represents arylcarboxy which may have a substituent. Or R 2 and R 3 together represent carbonyl.
  • R 15 and R 16 are the same or different and represent (1) hydrogen or (2) alkyl optionally substituted with hydroxy, alkoxy, amino, monoalkylamino, or dialkylamino.
  • X, Y, and ⁇ are any of the following cases (1) to (4).
  • ⁇ represents hydroxy.
  • X and ⁇ each represent hydrogen.
  • R 1 represents any of the following substituents (1) to (4).
  • monoalkylamino (the alkyl moiety of the monoalkylamino is selected from the group consisting of hydroxy, alkoxy, anoreoxycarbonyl, cyclic amino, anolequinolecarbonylamino, and alkylcarbonyloxy) May be substituted by one substituted group.
  • cyclic amino such cyclic amino may be replaced by one substituent selected from the group consisting of hydroxy and alkyl optionally substituted by hydroxy
  • Alkoxy (The alkoxy may be substituted by one substituent selected from the group consisting of hydroxy, aryl, alkoxy, alkoxycarbonyl, diamino, and alkylcarbonyloxy.
  • the alkylcarbonyloxy may be substituted with an alkylcarbonylamino or an arylalkyloxy in which the aryl moiety may be substituted with an alkoxy.
  • R 2 represents the following (1) to (1) Represents any of the substituents of 4).
  • R 3 represents any of the following substituents (1) to (5).
  • R 7 represents hydroxy, alkyl, or aryl.
  • R 8 and R 9 are the same or different and represent hydrogen, alkyl, or aryl.
  • R 6 represents the following substituents 1 to 5.
  • R 40 and R 41 are the same or different and each is hydrogen or alkyl (wherein such alkyl is one substituent selected from the group consisting of hydroxy, unsubstituted amino, monoalkylamino, and dialkylamino) Or R 40 and R 41, together with the adjacent N, represent N- (R 40 ) (R 41 ) a linear amino. Such a cyclic amino may be substituted with an alkyl or heterocyclic group.
  • R 42 and R 43 may be the same or different and are hydroxy, alkylthio, alkylsulfiel, alkylsulfonyl , Unsubstituted amino, carboxy, alkynolecarboninoleamino, alkylcarbonyloxy (the alkyl moiety of the alkylcarbonyloxy is one substituent selected from the group consisting of hydroxy, and unsubstituted amino) Or alkoxy (the alkoxy may be substituted by 1 to 2 aryls, and the aryl may be substituted by the alkoxy.) . ]
  • heterocyclic group (the heterocyclic group may be substituted by one substituent selected from the group consisting of an alkyl optionally substituted by hydroxy, and a heterocyclic group);
  • ⁇ Circle around (1) 1 or 2 identical or different aminos optionally substituted by hydroxy, optionally substituted by alkyl.
  • R 2 and R 3 together represent the following formula:
  • R 21 and R 31 are the same or different and each represent hydrogen, alkyl, aryl, or a heterocyclic group; or R 21 and R SI together represent alkylene which may be substituted with alkyl.
  • X, Z are together a bond
  • Y is hydrogen
  • R 1 is hydroxy, monoalkylamino (the alkyl portion of such a monoalkylamino is a hydroxy, anoreoxy, Alkylcarboninoleoxy and anoreoxycarbonyl It may be substituted by one substituent selected from the group consisting of: ) Or alkoxy (such alkoxy may be substituted by one substituent selected from the group consisting of hydroxy, aryl, alkoxy, alkoxycarbonyl, and unsubstituted alkylcarbonyloxy)
  • R 2 is hydroxy or OC (-0) R 6
  • R 6 is the following (a ) Or (b>).
  • alkyl which may have one or both of the substituents R 42 and R 4S (such R 42 and R 43 may be the same or different and are hydroxy, unsubstituted amino, carboxy, anolequino Lecanolebonyloxy (the anorealkyl moiety of such anorealkylcarboninoleoxy may be substituted by hydroxy or unsubstituted amino), or unsubstituted alkoxy.
  • substituents R 42 and R 4S such R 42 and R 43 may be the same or different and are hydroxy, unsubstituted amino, carboxy, anolequino Lecanolebonyloxy (the anorealkyl moiety of such anorealkylcarboninoleoxy may be substituted by hydroxy or unsubstituted amino), or unsubstituted alkoxy.
  • X and Z together represent a bond.
  • Y represents hydrogen.
  • R 1 represents OR81 or N (R 81 ) (R 82 ).
  • R 81 and R 82 are the same or different and represent any of the following (1) to (7).
  • R 81 and R 82 may have are the following substituents (a) to (i) 1-3 identical or different substituents selected from the group consisting of:
  • aryl optionally substituted by one to three identical or different substituents, selected from the group consisting of halogen, alkyl, hydroxy, and unsubstituted amino;
  • an aromatic heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 identical or different substituents, selected from the group consisting of halogen, alkyl, hydroxy, and unsubstituted amino.
  • R 83 and R 84 are the same or different
  • (2) represents an alkyl selected from the group consisting of hydroxy, alkoxy, unsubstituted amino, monoalkylamino, and dialkylamino, which may be substituted by one substituent.
  • R 2 represents any of the following (1) to (10).
  • dialkyl power rubamoyloxy optionally having a substituent
  • the substituents which the oxy, anorecoxy propylonyloxy, alkylcanoleboninoleoxy and the aryl propylonoxy may have may be 1 to 3 substituents selected from the group consisting of the following substituents (a) to (i): Are the same or different substituents.
  • aryl optionally substituted by one to three identical or different substituents, selected from the group consisting of halogen, alkyl, hydroxy, and unsubstituted amino;
  • R 85 and R 86 are the same or different
  • alkyl selected from the group consisting of hydroxy, alkoxy, unsubstituted amino, monoalkylamino, and dialkylamino, which may be substituted by one substituent.
  • R 3 represents hydrogen
  • alkyl in the present invention is a straight-chain or branched anoalkyl having 1 to 7 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, and Sobutinole, sec-butynole, tert-butynole, n-pentynole, isopentynole, n-hexynole, isohexyl, n-heptyl, and isoheptyl.
  • the alkylene J includes alkylene having 4 to 7 carbon atoms, for example, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, and heptamethylene.
  • Cycloalkyl includes cyclic alkyl having 3 to 7 carbon atoms, for example, cyclopropynole, cyclobutynole, cyclopentynole, cyclohexynole, and cycloheptinol.
  • cycloalkyl moiety of “cycloalkyloxy” and “cycloalkylcarbonyloxy” examples include the above-mentioned cycloalkyl.
  • alkoxy includes linear or branched alkoxy having 1 to 7 carbon atoms, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert. -Butoxy, n-pentynoleoxy, isopentynoleoxy, n-hexyloxy, isohexyloxy, n-heptyloxy and isoheptyloxy.
  • alkoxycarbonyl examples include the aforementioned alkoxy.
  • alkenyl includes straight or branched ones having 2 to 7 carbon atoms, for example, vinylinole, 1-propeninole, isopropenyl, arinole, 1-buteninole, 3-buteninole, 1 4-penteninole, 1-hexeninole, 5-hexeninole, 1-heptenyl, 6-heptenyl.
  • alkenyl moiety of “alkenyloxy” includes the aforementioned alkenyl.
  • Alkynyl includes straight-chain or branched-chain ones having 2 to 7 carbon atoms, for example, ethininole, 1-f. Robininole, 2-propyninole, 1-butininole, 3-butininole, 1 1 Pentininole, 4-pentininole, 1-hexininole, 5-hexininole, 1-heptinole, 6-heptinyl.
  • alkynyl moiety of "alkynyloxy” includes the above-mentioned alkynyl.
  • Aryl includes those having 6 to 10 carbon atoms, for example, phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl.
  • aryl part of "aryl alkyloxy J" and “arylcarbonyloxy” includes the above aryl.
  • “Acil” means “alkylcarbonyl” and “arylcarbonyl”.
  • the alkyl part of “alkylcarbonyl” represents the above-mentioned alkyl.
  • the aryl part of “aryl carponyl” represents the above aryl.
  • Examples of “acyl” include acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, benzoyl, 1-naphthyl, and 2-naphthyl.
  • heterocyclic group examples include a saturated or unsaturated 5- to 7-membered ring group containing 1 to 4 identical or different nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms as ring-constituting atoms.
  • examples include pyrrolidine-111, pyrrolidine-1-yl, pyrrolidine-3-yl, furan-2-yl, furan-3-inore, and thiophen-2-inole.
  • the “aromatic heterocyclic group” means a 5- to 6-membered aromatic ring group having 1 to 4 identical or different hetero atoms, selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and includes, for example, 1-ru, 1-pyro, 1-pyro, 2-ino-, 3-pyro-no-nore, Fran 2-yl, Fran-3-1-yl, Ciofen 2-yl, Thiophen-3-1-ino, Oxazonole 2 —Innore, Thiazonore 2 —Innore, 1 H—1,2,4—Triazonole 1—Ill, 1 H—Te Trazonore 1-5—Ill, Pyridin 1 2—Innore, Pi Lysine-1-pyr, pyridin-4-yl, pyrimidine-2-yl, pyrimidine-1-yl, pyrazine-1-yl, 1,3,5-triazine-1-yl No.
  • Cyclic amino may include, in addition to the nitrogen atom forming a bond, one or two nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms, the same or different, as ring-constituting atoms And a saturated or unsaturated 5- to 7-membered ring group.
  • Examples include pyrrolidine-1-1-inole, piperidine-1-1-inole, piperazine-1-1-inole, monoleforin-4-1-inole, thiomonoleforin-4-1-inole, thiomonoleforin-1-1, 1-dioxydo-41-yl, Imidazole-1-yl, thiazolidine-3-yl, homopyrazine-11-yl and hexamethyleneimine-1-yl.
  • Halogen includes, for example, fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • Preferred examples of the compound of the present invention include the following compounds (1) to (3).
  • X and Z are linked together and Y is hydrogen.
  • R 1 is a monoalkylamino (the alkyl portion of such a monoalkylamino is substituted with alkoxy).
  • R 2 represents any of the following substituents (a) to (f).
  • Alkyl alkenyloxy (the alkyl part of the alkyl alkenyloxy is hydroxy, unsubstituted amino, alkoxy substituted by 1 to 2 identical aryls, alkylcarbonyl optionally substituted by unsubstituted aminos) It may be substituted by one or two same or different substituents selected from the group consisting of oxy, and alkylcarbonylamino. ]
  • arylcarbonyloxy substituted with alkyl (the alkyl moiety of arylcarbonyloxy substituted with such alkyl is amino substituted with one or two hydroxyalkyl, and cyclic amino) Is substituted by one substituent selected from the group consisting of:), (e) a cycloalkylcarbonyloxy substituted with an unsubstituted aminoalkyl,
  • R 3 represents any of the following substituents (a) to (g).
  • anolyalkylcarbonyloxy (the alkyl moiety of such an alkylcarbonyloxy is substituted by hydroxy, unsubstituted amino, alkoxy substituted by one or two identical aryls, unsubstituted amino) May be substituted by one or two same or different substituents selected from the group consisting of alkylcarbonyloxy and alkylcarbonylamino. ]
  • arylcarbonyl substituted with alkyl (the alkyl moiety of arylcarbonyl substituted with alkyl is composed of amino substituted with one or two hydroxyalkyl, and cyclic amino Substituted by one substituent selected from the group :),
  • R 2 and R 3 taken together are isopropylidenedioxy.
  • X and Z are linked together and Y is hydrogen.
  • R 1 represents any of the following substituents (a) to (c).
  • alkoxy (the alkyl part of such alkoxy is substituted by alkylcarbonyloxy substituted by hydroxy).
  • R2, R 3 are the same or different, human Dorokishi, alkoxy, or alkyl Cal Bonyloxy.
  • X and Y are together oxo, and z is hydrogen.
  • R 1 represents the following substituent (a) or (b).
  • alkoxy (such alkoxy is substituted with alkylcarbonyloxy).
  • R 2 and R 3 are each hydroxy.
  • more preferred compounds include, for example, the following compounds (4) to (9).
  • X and Z are linked together and Y is hydrogen.
  • R 1 is monoalkylamino (the alkyl part of such monoalkylamino is substituted with alkoxy).
  • R 2 represents hydroxy
  • R3 represents any of the following substituents (a) to (f).
  • anorealkyl carboxy / reoxy (the alkyl moiety of such anolequinolecanolevonyloxy is substituted by hydroxy, unsubstituted amino, alkoxy substituted by two identical aryls, unsubstituted amino) May be substituted with one substituent selected from the group consisting of alkylcarbonyloxy and alkylcarbonylamino. Alternatively, such alkyl moieties may be substituted by both hydroxy and unsubstituted amino substitutions. ]
  • arylcarbonyl substituted with alkyl (the aryloxy moiety of arylcanolebonyloxy substituted with alkyl is; It is substituted by one substituent selected from the group consisting of amino substituted by alkyl, and cyclic amino. ),
  • X and Z are together a bond, and Y is hydrogen.
  • R l is monoalkylamino (the alkyl portion of such monoalkylamino is substituted with alkoxy).
  • R 2 represents the following substituent (a) or (b).
  • alkylcarbonyloxy (the alkyl moiety of the alkylcarbonyl group is one substituent selected from the group consisting of hydroxy, unsubstituted amino, and alkylcarbonyloxy substituted with unsubstituted amino) Has been replaced by Or, such an alkyl moiety is substituted by both substitution of hydroxy and unsubstituted amino. ]
  • R 3 represents hydroxy
  • X and Z are together a bond, and Y is hydrogen.
  • R 1 is monoalkylamino (the alkyl portion of such monoalkylamino is substituted with alkoxy).
  • R 2 and R 3 are for the following cases (a) to ().
  • R2 and R3 are each a phosphoxy.
  • R 2 and R 3 are each an alkylcarbonyloxy, wherein the alkyl moiety of the alkylcarbonyloxy is substituted by an alkylcarbonyloxy; ].
  • X and Z are together a bond, and Y is hydrogen.
  • R 1 represents the following substituent (a) or (b).
  • alkoxy (the alkyl portion of such alkoxy is substituted with alkylcarbonyloxy substituted with hydroxy).
  • R 2 and R 3 each represent hydroxy.
  • X and Z are together a bond, and Y is hydrogen.
  • Rl, R 2 is the case of the following (a) or (b).
  • R 1 is monoalkylamino (where the alkyl portion of such monoalkylamino is substituted with pyridyl or dialkylamino), and R 2 is hydroxy.
  • R 1 is a cyclic amino (such amino is substituted by hydroxy), and R 2 is hydroxy or alkylcarbonyloxy.
  • R 3 represents alkoxy
  • X and Y together are oxo, and z is hydrogen.
  • R 1 represents the following substituent (a) or (b).
  • alkoxy (such alkoxy is substituted with alkylcarbonyloxy).
  • R 2 and R 3 are each hydroxy.
  • particularly preferred compounds include, for example, the following compounds (1) to (38).
  • compounds having an acidic group can be used as a medicament as a free acid, but can be converted into pharmaceutically acceptable salts by a known method.
  • a salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and alkaline earth metal salts such as calcium salt.
  • a mono-alkali metal salt can be obtained by adding one equivalent of sodium hydroxide, potassium hydroxide, or the like to an oleanan derivative, preferably in an alcohol solvent.
  • the dialkali metal salt of an oleanan derivative having a phosphoxy group is It can be obtained by adding 2 equivalents of sodium hydroxide or hydroxylated water to the body, preferably in an alcoholic solvent.
  • the alkaline earth metal salt of an oleanean derivative can be obtained by dissolving the alkaline earth metal salt produced by the above method in water, methanol, ethanol, or a mixed solvent thereof, and adding one equivalent of calcium chloride or the like. Can be.
  • compounds having a basic group can be used as a free base as a medicament, but can be pharmaceutically acceptable by known methods. It can be used in the form of a salt.
  • salts include salts of mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and formic acid, acetic acid, quinic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, and benzenesulfonic acid.
  • Acids and salts of organic acids such as methanesulfonic acid.
  • a hydrochloride of an oleanan derivative can be obtained by dissolving the oleanan derivative in an alcohol solution of hydrogen chloride or a methylene chloride solution.
  • the compound of the present invention has an excellent TGF-) 3 production inhibitory activity as shown in the test examples described later, and has low toxicity, so that diseases involving TGF-] 3, such as hepatic fibrosis, Biliary fibrosis, cirrhosis, pulmonary fibrosis, adult respiratory distress syndrome, myelofibrosis, scleroderma, systemic sclerosis, renal sclerosis, renal auditory fibrosis, diabetic nephropathy, intraocular proliferative Disease, proliferative vitreoretinopathy, cataract, heart fibrosis after infarction, restenosis after angioplasty, arteriosclerosis, connective tissue hyperplasia after wounding such as surgical incision, trauma, burn (abdominal adhesions) , Scars, keloids), fibrosis after radiation therapy, chronic spleenitis, fibrotic tumors, nasal polyps, periodontal ulcerative colitis, and sclerosing Hodgkin's disease
  • the compound of the present invention is used as it is or in a pharmaceutically acceptable nontoxic and inert carrier, for example, 0.1 to 99.5%, preferably 0.5 to 90%. % Can be administered to mammals, including humans.
  • a pharmaceutically acceptable nontoxic and inert carrier for example, 0.1 to 99.5%, preferably 0.5 to 90%. %
  • the carrier one or more solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and other auxiliaries for formulation are used.
  • the pharmaceutical compositions are administered in dosage unit form.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered by intravenous administration, oral administration, It can be administered rectally. Needless to say, it is administered in a dosage form suitable for these administration methods. Oral administration is particularly preferred.
  • Oral administration is performed in solid or liquid dosage units, such as powders, powders, tablets, dragees, capsules, granules, suspensions, solutions, syrups, drops, sublingual tablets, and other forms be able to.
  • Powders are prepared by comminuting the active substance to an appropriate degree. Powders are prepared by comminuting the active substance to a suitable fineness and then mixing with a similarly comminuted pharmaceutical carrier such as an edible carbohydrate such as starch, mannitol, and the like. If necessary, flavoring agents, preservatives, dispersing agents, coloring agents, flavors and the like may be added. Capsules are manufactured by first filling powdered powders, powders, or granules as described in the section on powders as described above into a capsule shell such as a gelatin capsule. Is done.
  • Lubricants and glidants such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate, and solid polyethylene glycol are mixed into a powder and then filled Operations can also be performed.
  • Disintegrators and solubilizers such as carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose canolesum, low-substituted hydroxypropyl cenorellose, cros-canolemelose sodium, canoleboximetinorestar sodium, calcium carbonate, sodium carbonate If added, the effectiveness of the medicine when the capsule is taken can be improved.
  • the fine powder of this product can be suspended and dispersed in vegetable oil, polyethylene glycol, glycerin, and a surfactant, and wrapped in a gelatin sheet to form a soft capsule.
  • Tablets are made by adding an excipient, forming a powder mixture, granulating or slugging, then adding a disintegrant or lubricant and compressing.
  • the powder mixture is prepared by mixing the appropriately powdered material with the diluents and bases described above and, if necessary, a binder (e.g., sodium canolepoxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropynolemethinolecellulose, Gelatin, polyvinylinopyrrolidone, polyvinyl alcohol, etc.), dissolution retarders (eg, paraffin), resorbents (eg, quaternary salts) and adsorbents (eg, bentonite, kaolin, dicalcium phosphate) Etc.).
  • a binder e.g., sodium canolepoxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropynolemethinolecellulose, Gelatin, polyvinylinopyrrolidone, polyvinyl alcohol, etc.
  • dissolution retarders eg, paraffin
  • resorbents eg, quaternary salts
  • adsorbents eg, bentonit
  • the powder mixture is first prepared with a binder such as syrup, It can be moistened with powder paste, gum arabic, cellulose solution or polymer solution, mixed with stirring, dried and pulverized to obtain granules. Instead of granulating the powder in this way, it is also possible to first apply a tableting machine and then crush the imperfect slag obtained into granules.
  • a binder such as syrup
  • the granules thus produced can be prevented from adhering to one another by adding stearic acid, stearates, talc, mineral oil and the like as lubricants.
  • the lubricated mixture is then tableted.
  • the uncoated tablets thus manufactured can be coated with a film-coated sugar coating.
  • the drug may be directly tableted after mixing with a fluid inert carrier without going through the granulating and slagging steps as described above.
  • Transparent or translucent protective coatings consisting of a sealed shellac coating, coatings of sugar or polymeric materials, and polish coatings made of wax may also be used.
  • compositions such as solutions, syrups, elixirs and the like can also be made in dosage unit form so that a given quantity contains a fixed amount of the drug.
  • Syrups are prepared by dissolving the compound in a suitable aqueous flavor solution
  • elixirs are prepared through the use of a non-toxic alcoholic carrier.
  • Suspensions are formulated by dispersing the compound in a non-toxic carrier.
  • Solubilizers and emulsifiers eg, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxetylene sorbitol esters
  • preservatives eg, palmit oil, saccharin
  • flavor enhancers eg, palmit oil, saccharin
  • dosage unit formulations for oral administration may be encapsulated in a mic mouth.
  • the formulations can also provide for prolonged action or sustained release by coating or embedding in polymeric waxes and the like.
  • Administration into tissues can be carried out by using liquid dosage unit forms for subcutaneous, intramuscular or intravenous injection, for example, solutions and suspensions. These are accomplished by suspending or dissolving an aliquot of the compound in a non-toxic liquid vehicle suitable for injection, such as an aqueous or oily vehicle, and then sterilizing the suspension or solution. Manufactured. Non-toxic salts or salt solutions may be added to make the injection solution isotonic. Further, stabilizers, preservatives, and emulsifiers can be used in combination.
  • the compounds are soluble or insoluble in low-melting water, such as polyethylene glycol, cocoa butter, semi-synthetic fats and oils (such as Witebsol®), higher esters (such as myristyl palmitate). And suppositories produced by dissolving or suspending in a mixture thereof.
  • the dose of the TGF-3 production inhibitor should be set in consideration of the nature and severity of the disease, the patient's condition such as age and weight, and the route of administration.
  • the amount of the active ingredient of the compound of the present invention is generally in the range of 0.1 to 100 mg / day, preferably 1 to 500 mgZ per day.
  • lower doses may be sufficient, and conversely, higher doses may be required. It can also be administered in 12 to 3 divided doses.
  • Compound 1 represents N- (2-methoxethyl) -13 ⁇ , 23 (4 ⁇ ) -dihydroxylorane-12-en-28-amide, and Compound 2 Stands for ⁇ — (2-methoxhetyl) -1 33-hydroxy-1 23 (4 ⁇ ) 1-hydroxyacetoxylean 12-en-28-amide, and compound 3 has 3 / 3, 2 3 (4 ⁇ ) Represents dihydroxolean 1 12 — 1 1 2 8 — eutectic.
  • Fibroblasts were isolated from rat lungs and subcultured to obtain cultured fibroblasts.
  • the fibroblasts were seeded on a plate, cultured for 36 hours in the presence of serum, and then cultured for 3 hours under bloodless conditions to make the cells quiescent.
  • the test drug was added thereto, and the cells were cultured in the presence of blood for 5 days, and the culture supernatant was collected.
  • the amount of TGF-J3 in the culture was measured using an enzyme immunoassay ( ⁇ method). .
  • the protein content of the cells was measured using a Bio-Rad Protein Assay kit (Bradford,., Anal. Biochem., 72, 248, 1976) according to the method of Bradford.
  • the TGF-production inhibition rate and the protein protein inhibition rate by the test drug were as follows. It was calculated by a mathematical formula.
  • P1 represents the protein amount (g) of the cells in the control group.
  • T1 represents the amount (pg) of TGF—] 3 in the control group.
  • P2 represents the protein amount g> of the cells in the test drug group.
  • T2 represents TGF- / 3 amount (pg) in the test drug group.
  • Table 1 shows the results. Table 1 Inhibitory effect of TGF- ⁇ production in cultured rat lung fibroblasts Test drug addition concentration TGF- ⁇ production inhibition rate Inhibition rate of cellular protein
  • Compound 2 1.0 40.2 1.3 It is apparent that the compound of the present invention has an inhibitory effect on TGF-0 production in cultured rat fibroblasts. In addition, since the protein content of the cells is not significantly reduced, it is understood that the TGF- ⁇ production inhibitory effect of the compound of the present invention is not based on cell growth inhibition or cell damage by the test drug.
  • test drug A suspension of the test drug was orally administered to mice at a dose of 2 g / kg, and general symptoms were observed up to one week later.
  • Compound 1, compound 2 and compound 3 were administered as test drugs, respectively.
  • the mixed powder in this ratio is tableted and made into an internal tablet.
  • the mixed powder in this ratio is tableted and made into an internal tablet.
  • the mixed powder in this ratio is tableted and made into an internal tablet.
  • the compound of the present invention has an excellent TGF-) 3 production inhibitory activity and is a safe compound with low toxicity. Therefore, a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as an active ingredient is Is useful as a TGF-production inhibitor for mammals, including mammals.

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Description

明 細 書
TG F— 産生抑制剤
技 術 分 野
本発明は、 ォレアナン誘導体又はその藥学的に許容される塩を有効成分とする T GF - β (transforming growth f actor- j3 ) 産生抑制剤に関する。 TG F— /3産生抑制剤は、 TG F— ]3が関与する線維性の増殖性病変、 瘢痕化病変、 又は 硬化性病変を主徴とする疾患の予防又は治療に有用である。
背 景 技 術
TG F - i3は細胞の増殖分化、 組織傷害後の修復や再生を調節する重要なサイ トカインである。 TG F— ]3は、 傷害組織の修復に際して血管新生を促し、 さら に細胞外マトリ ックス （ラミニン Bl、 フイブロネクチン、 コラ^ "ゲン、 テネイシ ン、 及びプロテオダリカン等） の産生と沈着を亢進させる。
この T G F— ]3による細胞外マトリ ックスの産生と沈着は次の三つのメカニズ ムからなつている。 第一に、 TG F— 3は、 細胞外マトリ ックス蛋白の遺伝子発 現を促進させ、 細胞外マトリ ックス蛋白の合成、 分泌を増加させる。 第二に、 T G F - βは合成された細胞外マトリックスを分解する蛋白分解酵素の合成を阻害 し、 同時に蛋白分解酵素阻害物質の合成^増加させる。 第三に、 TG F— 3は細 胞外マトリックスに対するレセプターであるィンテグリンを增加させ、 細胞周囲 のマトリッタスの沈着を促進させる。
このように、 TG F— は、 線維組織の主たる構成細胞である線維芽細胞を始 めとする各種細胞の増殖分化を調節し、 かつ創傷の治癒に不可欠な細胞外マトリ ックスの産生沈着を調節するという、 生体にとって極めて重要な役割を有してい る。 しかし、 何らかの原因により、 ひとたび過剰な TGF— /3の産生あるいは活 性の亢進が生じ、 かつ持続すると、 組織的、 臓器的あるいは全身的な線維性の增 殖性病変、 瘢痕化病変、 又は硬化性病変を主徴とする疾患を引き起こす。
従って、 TG F— /3が関与する上記の疾患の改善 '治癒には、 過剰な T G F— ]3の産生、 又は活性の亢進を抑制することが不可欠であり （Border, W. A. et al. , J. Clin. Invest. , (90), 1-7, 1992) 、 それらの作用を有する薬剤は、 上記疾患 の治療薬となり得る。 これまでに、 ォレアナン誘導体が TGF— β産生抑制作用を有することは知ら れていない。
発 明 の 開 示
本発明の目的は、 新規な T G F— 産生抑制剤を提供することにある。
本発明者らは、 かかる化合物を求め研究を重ねてきた。 その結果、 本発明者ら は、 ォレアナン誘導体が上記目的を達成することを見出して本発明を完成した。 本発明は、 次の式 〔1〕 で表される化合物であって、 次の （A) 、 (Β) 、 若し くは （C) の場合のいずれかであるォレアナン誘導体、 又はその藥学的に許容され る塩 （以下、 本発明化合物という） を有効成分とする TGF— 産生抑制剤である。
Figure imgf000004_0001
式中、 M eはメチルを表す。
(A)
X、 Zは、 一緒になって結合を表す。 Yは、 水素を表す。
R1は、 O Rll又は N RUR12を表す。 Ru、 R12は同一又は異なって、 （1)水 素、 （2)置換基を有していてもよいアルキル、 ）置換基を有していてもよいシク 口アルキル、 （4)置換基を有していてもよいアルケニル、 （5)置換基を有していて もよいアルキニル、 （6)置換基を有していてもよいァリール、 又は（7)置換基を有 していてもよい芳香族複素環基を表す。
RU、 R12で表されるァノレキル、 シクロアノレキノレ、 ァノレケニノレ、 ァノレキニノレ、 ァリール、 芳香族複素渌基が有していてもよい置換基は、 （a)ハロゲン、
(b)ORl3、 （c)OCOR13、 （d) COORl3、 （e)シァノ、 （f)NR13R14、 （g)シ クロアルキル、 （h)ハロゲン、 アルキル、 ヒ ドロキシ又はァミノで置換されてい てもよぃァリール、 及び（i)ハロゲン、 アルキル、 ヒ ドロキシ又はァミノで置換 されていてもよい芳香族複素環基からなる群から選ばれる。
Ri3、 R"は同一又は異なって、 ①水素、 又は②ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 ァ ミノ、 モノアルキルァミノ、 若しくはジアルキルァミノで置換されていてもよい ァノレキノレを表す。
R2、 R3は同一又は異なって、 （1)ヒ ドロキシ、 （2)置換基を有していてもよい アルコキシ、 （3)置換基を有していてもよいシクロアルキルォキシ、 （4)置換基を 有していてもよいアルケニルォキシ、 （5)置換基を有していてもよいアルキニル ォキシ、 （6)置換基を有していてもよいモノアルキル力ルバモイルォキシ、 （7)置 換基を有していてもよぃジアルキル力ルバモイルォキシ、 （8)置換基を有してい てもよいアルコキシカルボニルォキシ、 （9)置換基を有していてもよいアルキル カルボニルォキシ、 又は（10)置換基を有していてもよいァリールカルボ二ルォキ シを表す。 又は R2と R3が一緒になってカルボニルを表す。
2, R3で表されるアルコキシ、 シクロアルキルォキシ、 アルケニルォキシ、 ァノレキニノレオキシ、 モノアルキルカノレバモイノレォキシ、 ジァノレキルカノレバモイノレ ォキシ、 ァノレコキシカノレポニノレオキシ、 ァノレキノレカノレポニノレオキシ、 ァリーノレ力 ルボニルォキシが有していてもよい置換基は、 （a)ハロゲン、 （b)OR15、
(c)OCORl5、 （d)COORl5、 （e)シァノ、 （f)NRl5R16、 （g)シクロアルキル、 (h)ハロゲン、 アルキル、 ヒ ドロキシ又はァミノで置換されていてもよいァリー ル、 及び（i)ハロゲン、 アルキル、 ヒ ドロキシ又はァミノで置換されていてもよ い芳香族複秦環基からなる群から選ばれる。
R15、 R16は同一又は異なって、 ①水素、 又は②ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 ァ ミノ、 モノアルキルァミノ、 若しくはジアルキルァミノで置換されていてもよい アルキルを表す。
(B)
X、 Y、 Ζは、 次の（1)〜（4)の場合のいずれかである。
(1) x、 ζは、 一緒になって結合を表す。 γは、 水素を表す。
(2) X、 Υは、 一緒になってォキソを表す。 Ζは、 水素を表す。
(3) Xは、 ヒ ドロキシを表す。 Υ、 Ζは、 それぞれ水素を表す。
(4) Υは、 ヒ ドロキシを表す。 X、 Ζは、 それぞれ水素を表す。 R1は、 次の（1)〜（4)の置換基のいずれかを表す。
(1) ヒ ドロキシ、
(2) モノアルキルアミノ （かかるモノアルキルァミノのアルキル部分は、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 ァノレコキシカルボニル、 環状ァミノ、 ァノレキノレカルボ二 ルァミノ、 及ぴアルキルカルボニルォキシからなる群から選択された、 1個の置 換基によって置換されていてもよい。 ） 、
(3) 環状アミノ （かかる環状アミノは、 ヒ ドロキシ、 及びヒ ドロキシで置換 されていてもよいアルキルからなる群から選択された、 1個の置換基によって置 換されていてもよい。 ） 、
(4) アルコキシ （かかるアルコキシは、 ヒ ドロキシ、 ァリール、 アルコキシ、 アルコキシカルボニル、 澴状ァミノ、 及びアルキルカルボニルォキシからなる群 から選択された、 1個の置換基によって置換されていてもよい。 かかるアルキル カルボニルォキシは、 アルキルカルボニルァミノ、 又はァリール部分がアルコキ シで置换されていてもよいァリールアルキルォキシで置換されていてもよい。 ） 、 R2は、 次の（1〉〜（4)の置換基のいずれかを表す。
(1) ヒ ドロキシ、
(2) O S02R7、
(3) OP (=0) (OR8) (OR9),
(4) O C (=0) R6。
R3は、 次の（1)〜（5)の置換基のいずれかを表す。
(1) 水素、
(2) ヒ ドロキシ、
(3) OS02R7、
(4) O P (=0) (O R8) (O R9)、
(5) OC (=0)R6。
R7はヒ ドロキシ、 アルキル、 又はァリールを表す。
R8、 R9は、 同一又は異なって、 水素、 アルキル、 又はァリールを表す。 R6は、 次の①〜⑤の置換基を表す。
① N(R40) (R41)で置換されたアルキルで置換されたァリール 〔かかる R 40、 R 41は、 同一又は異なって、 水素又はアルキル （かかるアルキルは、 ヒ ド 口キシ、 無置換アミノ、 モノアルキルァミノ、 及びジアルキルァミノからなる群 から選択された、 1個の置換基によって置換されていてもよい。 ） を表すか、 又 は、 R 40、 R 41は、 隣接する Nと一緒になつて、 N ( R 40) ( R 41)で潆状ァミノを 表す。 かかる環状アミノは、 アルキル、 又は複素環基で置換されていてもよい。 〕 ，
② 置換基 R 42、 R43のいずれか一方又は两方を有していてもよいアルキ ノレ 〔かかる R42、 R43は、 同一又は異なって、 ヒ ドロキシ、 アルキルチオ、 アル キルスルフィエル、 アルキルスルホニル、 無置換アミ ノ、 カルボキシ、 アルキノレ カルボニノレアミノ、 アルキルカルボニルォキシ （かかるアルキルカルボ二ルォキ シのアルキル部分は、 ヒ ドロキシ、 及ぴ無置換アミ ノからなる群から選択された、 1個の置換基によって置換されていてもよい。 ） 、 又はアルコキシ （かかるアル コキシは、 1〜 2個のァリールで置換されていてもよく、 かかるァリールは、 ァ ルコキシで置換されていてもよい。 ） を表す。 〕 、
③ アミノアルキルで置換されていてもよいシク口アルキル、
④ 複素環基 （かかる複素環基は、 ヒ ドロキシで置換されていてもよい アルキル、 及び複素環基からなる群から選択された、 1個の置換基によって置換 されていてもよい。 ) 、
⑤ 1〜 2個の同一又は異なった、 ヒ ドロキシで置換されていてもよい アルキルで置換されていてもよいァミノ。
又は、 R2、 R3は一緒になつて、 次式を表す。
Figure imgf000007_0001
R21、 R31は、 同一又は異なって、 水素、 アルキル、 ァリール、 又は複素環 基を表すか、 又は R 21、 R SIは一緒になって、 アルキルで置換されていてもよい アルキレンを表す。
伹し、 X、 Zは、 一緒になって結合であり、 Yは、 水素であり、 R lがヒ ドロ キシ、 モノアルキルアミ ノ （かかるモノアルキルァミ ノのアルキル部分は、 ヒ ド 口キシ、 ァノレコキシ、 アルキルカルボニノレオキシ、 及びァノレコキシカルボニルか らなる群から選択された、 1個の置換基によって置換されていてもよい。 ） 、 又 はアルコキシ （かかるアルコキシは、 ヒ ドロキシ、 ァリール、 アルコキシ、 アル コキシカルボニル、 及び無置換アルキルカルボニルォキシからなる群から選択さ れた、 1個の置換基によって置換されていてもよい。 ） であり、 R2がヒ ドロキ シ、 又は O C (-0) R6であり、 R3が氷素、 ヒ ドロキシ、 又は 0C (=0)R6であ り、 R6が次の（a)又は（b〉の置換基である場合を除く。
(a) 置換基 R42、 R4Sのどちらか一方又は両方を有していてもよいアルキル 〔かかる R42、 R43は、 同一又は異なって、 ヒ ドロキシ、 無置換アミノ、 カルボ キシ、 ァノレキノレカノレボニルォキシ （かかるァノレキルカルボニノレオキシのァノレキル 部分は、 ヒ ドロキシ、 又は無置換ァミノで置換されていてもよい。 ） 、 又は無置 換アルコキシである。 〕 、
(b) 1〜 2個の同一又は異なった、 ヒ ドロキシで置換されていてもよいアル キルで置換されていてもよぃァミノ。
(C)
X、 Zは、 一緒になって結合を表す。 Yは、 水素を表す。
R1は、 OR81又は N(R81) (R82)を表す。
R81、 R82は同一又は異なって、 次の（1)〜（7)のいずれかを表す。
(1)水素、
(2)置換基を有していてもよいアルキル、
(3)置換基を有していてもよいシクロアルキル、
(4)置換基を有していてもよぃァルケニル、
(5)置換基を有していてもよいアルキニル、
(6)置換基を有していてもよいァリール、
(7)置換基を有していてもよい芳香族複素環基。
R81、 R82で表されるアルキル、 シクロアルキル、 アルケニル、 アルキニ ル、 ァリール、 芳香族複素環基が有していてもよい置換基は、 次の（a)〜（i)の置 換基からなる群から選択された、 1〜 3個の同一又は異なる置換基である。
(a)ハロゲン、
(b) OR83、 (c) O ( C = 0 ) R83、
(d) C O O R83、
(e)シァノ、
(f) N ( R83) ( R84)、
(g)シクロアルキル、
(h)ハロゲン、 アルキル、 ヒ ドロキシ、 及び無置換アミノからなる群か ら選択された、 1〜 3個の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよい ァリール、
( i)ハロゲン、 アルキル、 ヒ ドロキシ、 及び無置換アミノからなる群か ら選択された、 1 〜 3個の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよい 芳香族複素環基。
R83、 R 84は、 同一又は異なって、
①水素、 又は
②ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 無置換アミ ノ、 モノアルキルァミ ノ、 及びジアルキルァミノからなる群から選択された、 1個の置換基によって置換さ れていてもよいアルキルを表す。
R 2は、 次の（1)〜（10)のいずれかを表す。
(1)ヒ ドロキシ、
(2)置換基を有していてもよいアルコキシ、
(3)置換基を有していてもよいシク口アルキルォキシ、
(4)置換基を有していてもよいアルケニルォキシ、
(5)置換基を有していてもよいアルキニルォキシ、
(6)置換基を有していてもよいモノァノレキノレカルバモイノレォキシ、
(7)置換基を有していてもよいジアルキル力ルバモイルォキシ、
(8)置換基を有していてもよいアルコキシカルボニルォキシ、
(9)置換基を有していてもよいアルキルカルボニルォキシ、
(10)置換基を有していてもよいァリ ^"ルカルボニルォキシ。
R 2で表されるアルコキシ、 シクロアルキルォキシ、 アルケニルォキシ、 アルキ二/レオキシ、 モノアルキル力ルバモイルォキシ、 ジアルキル力ルバモイノレ ォキシ、 ァノレコキシ力ルポニルォキシ、 アルキルカノレボニノレオキシ、 ァリール力 ルポニルォキシが有していてもよい置換基は、 次の（a)〜（i)の置換基からなる群 から選択された、 1 ~ 3個の同一又は異なる笸換基である。
(a)ノヽロゲン、
(b)OR85、
(c) O (C = 0) R85、
(d) COOR85、
(e)シァノ、
(f) N(R85) (R86)、
(g)シクロアノレキル、
(h)ハロゲン、 アルキル、 ヒ ドロキシ、 及び無置換アミノからなる群か ら選択された、 1〜 3個の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよい ァリール、
(i)ハロゲン、 アルキル、 ヒ ドロキシ、 及び無置換アミノからなる群か ら選択された、 1〜 3個の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよい 芳香族複素環基。
R85、 R86は同一又は異なって、
①水素、 又は
②ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 無置換ァミノ、 モノアルキルァミノ、 及びジアルキルァミノからなる群から選択された、 1個の置換基によって置換さ れていてもよいアルキルを表す。
R3は、 水素を表す。
但し、 X、 Zは、 一緒になって結合であり、 Yは、 水素であり、 R1がヒ ドロ キシであり、 R2が無置換アルキルカルボニルォキシであり、 R3が水素である場 合を除く。 以下に本発明を詳述する。
本発明における 「アルキル」 としては、 直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 1〜 7の ァノレキル、 例えば、 メチル、 ェチル、 n-プロピル、 イ ソプロピル、 n -プチル、 ィ ソブチノレ、 sec-ブチノレ、 tert—ブチノレ、 n—ペンチノレ、 イソペンチノレ、 n—へキシノレ、 イソへキシル、 n-ヘプチル、 イソへプチルが挙げられる。
「モノアルキル力ルバモイルォキシ」 、 「ジアルキルカルパモイルォキシ」 、 「アルコキシカノレポニノレオキシ J 、 「モノアルキルァミノ」 、 「ジアルキルアミ ノ」 、 「アルキノレカノレポニルォキシ」 、 「ァリールカルボニルォキシ」 、 「アル キルチオ」 、 「アルキルスルフィニル」 、 「アルキルスルホニル」 、 「アミノア ルキル」 、 「ァリールアルキルォキシ」 及び 「アルキルカルボニルァミノ」 のァ ルキル部分としては前記のアルキルが挙げられる。
「アルキレン J としては、 炭素数 4 ~ 7のアルキレン、 例えば、 テトラメチレ ン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレンが挙げられる。
「シクロアルキル」 としては、 環状の炭素数 3〜 7のアルキル、 例えば、 シク 口プロピノレ、 シクロブチノレ、 シクロペンチノレ、 シクロへキシノレ、 シクロへプチノレ が挙げられる。
「シクロアルキルォキシ」 及び 「シクロアルキルカルボニルォキシ」 のシクロ アルキル部分としては前記のシク口アルキルが挙げられる。
Γアルコキシ」 としては、 直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 1〜 7のアルコキシ、 例えば、 メ トキシ、 エ トキシ、 n -プロボキシ、 イソプロポキシ、 n-ブトキシ、 ィ ソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ、 n-ペンチノレオキシ、 イソペンチノレ ォキシ、 n-へキシルォキシ、 イソへキシルォキシ、 n -へプチルォキシ、 イソヘプ チルォキシが挙げられる。
「アルコキシカルボニル」 のアルコキシ部分としては前記のアルコキシが挙げ られる。
「ァルケニル」 としては、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 2〜 7のもの、 例えば、 ビニノレ、 1一プロぺニノレ、 イソプロぺニル、 ァ リ ノレ、 1 —ブテニノレ、 3—ブテニ ノレ、 1 一ペンテ二ノレ、 4一ペンテニノレ、 1 —へキセニノレ、 5 —へキセニノレ、 1 一 ヘプテニル、 6—ヘプテニルが挙げられる。
「ァルケニルォキシ」 のアルケニル部分としては前記のアルケニルが挙げられる。 「アルキニル」 としては、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 2〜 7のもの、 例えば、 ェチニノレ、 1 —フ。ロビニノレ、 2—プロピニノレ、 1—ブチニノレ、 3—ブチニノレ、 1 一 ペンチニノレ、 4—ペンチニノレ、 1 一へキシニノレ、 5—へキシニノレ、 1 —へプチ二 ノレ、 6 —へプチニルが挙げられる。
「アルキニルォキシ」 のアルキニル部分としては前記のアルキニルが挙げられる。 「ァリール」 と しては、 炭素数 6〜 1 0のもの、 例えば、 フエニル、 1 —ナフ チル、 2—ナフチルが挙げられる。
「ァリールアルキルォキシ J 及び 「ァリールカルボニルォキシ」 のァリール部 分としては、 前記のァリールが挙げられる。
「ァシル」 は、 「アルキルカルボニル」 及び 「ァリールカルボニル」 を意味す る。 「アルキルカルボニル」 のアルキル部分は前記のアルキルを表す。 「ァリー ルカルポニル」 のァリール部分は前記のァリールを表す。 「ァシル」 と しては、 例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イ ソブチリル、 ベンゾィル、 1 -ナ フ トイル、 2-ナフ トイルが挙げられる。
「複素環基」 としては、 環構成原子として、 窒泰原子、 酸素原子又は硫黄原子 を、 同一又は異なって、 1〜4個含む飽和又は不飽和の 5〜 7員環基が挙げられ る。 その例としては、 ピロ リ ジン一 1 一ィル、 ピロ リ ジン一 2 —ィル、 ピロ リ ジ ンー 3—ィル、 フラン一 2—ィル、 フラン一 3—ィノレ、 チォフェン一 2—ィノレ、 チォフェン一 3—ィル、 ピぺリジン一 1 ーィノレ、 ピぺリジン一 2—ィノレ、 ピペリ ジン一 3 —ィ レ、 ピぺリ ジン一 4—ィノレ、 モノレホリ ン一 2 —ィノレ、 モノレホリ ン一 3 ーィル、 モルホリ ンー 4ーィノレ、 チォモノレホリ ン一 2 —ィノレ、 チオモルホリ ン一 3 —ィノレ、 チォモノレホリ ンー 4 —ィノレ、 ピぺラジン一 1 —ィノレ、 ピぺラジン一 2— ィノレ、 ホモピぺラジン一 1 ーィノレ、 へキサメチレンィ ミ ン一 1 —ィノレ、 ピリジン一 2—ィル、 ピリジン— 3—ィル、 ピリジン一 4—ィル、 イミダゾール— 1—ィル、 ピ リ ミジン一 2—ィル、 ピリミジン一 4—ィル、 ピリミジン一 5—ィルが挙げられる。
「芳香族複素環基」 としては、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選択され た、 1〜4個の同一又は異なるヘテロ原子を有する 5〜 6員の芳香環基を意味し、 例えば、 ピロ一ルー 1—ィル、 ピロ一ノレ一 2—ィノレ、 ピロ一ノレ一 3 —ィノレ、 フラ ンー 2—ィル、 フラン一 3—ィル、 チォフェンー 2—ィル、 チォフェン一 3—ィ ノレ、 ォキサゾーノレ一 2 —ィノレ、 チアゾーノレ一 2 —ィ ノレ、 1 H— 1 ， 2 , 4— ト リ ァゾーノレ— 1—ィル、 1 H—テ トラゾーノレ一 5 —ィル、 ピリ ジン一 2 —ィノレ、 ピ リジン一 3 Τル、 ピリ ジン— 4—ィル、 ピリ ミジン— 2—ィル、 ピリ ミジン一 4—ィル、 ピラジン一 2—ィル、 1 ， 3， 5—トリアジン一 2—ィルが挙げられる。
「環状ァミ ノ」 としては、 結合を形成する窒素原子に加えて、 環構成原子とし て、 窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を、 同一又は異なって、 1 〜 2個含んでい てもよい、 飽和又は不飽和の 5 〜 7員環基が挙げられる。 その例としては、 ピロ リジン一 1—ィノレ、 ピぺリジン一 1ーィノレ、 ピぺラジン一 1ーィノレ、 モノレホリ ン一 4—ィノレ、 チォモノレホリン一 4—ィノレ、 チォモノレホリン一 1 ， 1ージォキシドー 4一ィル、 ィ ミダゾール一 1 —ィル、 チアゾリジン一 3—ィル、 ホモピぺラジン一 1—ィル、 へキサメチレンィ ミン一 1 —ィルが挙げられる。
「ハロゲン」 としては、 例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる。 本発明化合物の中で好ましい化合物として、 例えば、 次の （ 1 ) 〜 （3 ) の 化合物を挙げることができる。
( 1 )
X、 Zは、 一緒になつて結合であり、 Yは、 水素である。
R 1は、 モノアルキルァミ ノである （かかるモノアルキルァミ ノのアルキル部 分は、 アルコキシで置換されている。 ） 。
R2は、 次の（a)〜（f)の置換基のいずれかを表す。
(a)ヒ ドロキシ、
(b)ホスホキシ、
(c)アルキル力ルポニルォキシ 〔かかるアルキル力ルポニルォキシのアルキ ル部分は、 ヒ ドロキシ、 無置換アミノ、 1 ~ 2個の同一のァリールによって置換 されたアルコキシ、 無置換ァミノで置換されていてもよいアルキルカルボニルォ キシ、 及びアルキルカルボニルァミノからなる群から選択された、 1 〜 2個の同 —又は異なる置換基によって置換されていてもよい。 〕 、
(d)アルキルで置換されたァリ一ルカルポニルォキシ （かかるアルキルで置 換されたァリールカルボニルォキシのアルキル部分は、 1 〜 2個のヒ ドロキシァ ルキルで置換されたァミノ、 及び環状ァミノからなる群から選択された、 1個の 置換基によって置換されている。 ） 、 (e)無置換ァミノアルキルで置換されたシク口アルキルカルボニルォキシ、
(f)アルコキシ。
R3は、 次の（a)〜（g)の置換基のいずれかを表す。
(a)水素、
(b)ヒ ドロキシ、
(c)ホスホキシ、
(d)ァノレキルカルボニルォキシ 〔かかるアルキルカルボニルォキシのアルキ ル部分は、 ヒ ドロキシ、 無置換アミノ、 1〜 2個の同一のァリールによって置換 されたアルコキシ、 無置換ァミノで置換されていてもよいアルキルカルボニルォ キシ、 及ぴアルキルカルボニルァミノからなる群から選択された、 1〜 2個の同 —又は異なる置換基によって置換されていてもよい。 〕 、
(e)アルキルで置換されたァリールカルボニルォキシ （かかるアルキルで置 換されたァリールカルボニルォキシのアルキル部分は、 1〜 2個のヒ ドロキシァ ルキルで置換されたァミノ、 及び環状ァミノからなる群から選択された、 1個の 笸換基によって置換されている。 ） 、
(f)アミノアルキルで置換されたシク口アルキルカルボニルォキシ、
(g)アルコキシ。
又は、 R2、 R3は、 一緒になつて、 イソプロピリデンジォキシである。
( 2 )
X、 Zは、 一緒になつて結合であり、 Yは、 水素である。
R 1は、 次の（a)〜（c)の置換基のいずれかを表す。
(a)モノアルキルアミノ （かかるモノアルキルァミノのアルキル部分は、 ピ リジル又はジアルキルァミノで置換されている。 ） 、
(b)環状アミノ （かかる環状アミノは、 ヒ ドロキシ、 及びヒ ドロキシで置換 されていてもよいアルキルからなる群から選択された、 1個の置換基によって置 換されている。 ） 、
(c)アルコキシ （かかるアルコキシのアルキル部分は、 ヒ ドロキシで置換さ れたアルキルカルボニルォキシで置換されている。 ） 。
R2、 R3は、 同一又は異なって、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 又はアルキルカル ボニルォキシである。
( 3 )
X、 Yは、 一緒になつてォキソであり、 zは、 水素である。
R 1は、 次の（a)又は（b)の置換基を表す。
(a)モノアルキルアミノ （かかるモノアルキルァミノのアルキル部分は、 ァ ルコキシで置換されている。 ） 、
(b)アルコキシ （かかるアルコキシは、 アルキルカルボニルォキシで置換さ れている。 ） 。
R 2、 R3は、 各々、 ヒ ドロキシである。 本発明化合物の中で、 より好ましい化合物として、 例えぱ、 次の （4 ) 〜 （9 ) の化合物を挙げることができる。
( 4 )
X、 Zは、 一緒になつて結合であり、 Yは、 水素である。
R 1は、 モノアルキルァミノである （かかるモノアルキルァミノのアルキル部 分は、 アルコキシで置換されている。 ） 。
R2は、 ヒ ドロキシを表す。
R3は、 次の（a)〜（f)の置換基のいずれかを表す。
(a)水素、
(b)ヒ ドロキシ
(c)ホスホキシ、
(d)ァノレキルカルボ二/レオキシ 〔かかるァノレキノレカノレボニルォキシのアルキ ル部分は、 ヒ ドロキシ、 無置換アミノ、 2個の同一のァリールによって置換され たアルコキシ、 無置換ァミノで置換されていてもよいアルキルカルボニルォキシ、 及びアルキルカルボニルァミノからなる群から選択された、 1個の置換基によつ て置換されていてもよい。 又は、 かかるアルキル部分は、 ヒ ドロキシ、 及び無置 換ァミノの両方の置換によって置換されていてもよい。 〕 、
(e)アルキルで置換されたァリールカルボニルォキシ （かかるアルキルで置 換されたァリールカノレボニルォキシのァノレキノレ部分は、 ；！ 〜 2個のヒ ドロキシァ ルキルで置換されたァミノ、 及び環状ァミノからなる群から選択された、 1個の 置換基によって置換されている。 ） 、
(f)ァミノアルキルで置換されたシク口アルキルカルボニルォキシ。
( 5 )
X、 Zは、 一緒になって結合であり、 Yは、 水素である。
R lは、 モノアルキルァミノである （かかるモノアルキルァミノのアルキル部 分は、 アルコキシで置換されている。 ） 。
R 2は、 次の（a)又は（b)の置換基を表す。
(a)アルキルカルボニルォキシ 〔かかるアルキル力ルボニルォキシのアルキ ル部分は、 ヒ ドロキシ、 無置換アミノ、 及び無置換ァミノで置換されたアルキル カルボニルォキシからなる群から選択された、 1個の置換基によって置換されて いる。 又は、 かかるアルキル部分は、 ヒ ドロキシ、 及び無笸換ァミノの両方の置 換によって置換されている。 〕 、
(b)アルコキシ。
R3は、 ヒ ドロキシを表す。
( 6 )
X、 Zは、 一緒になって結合であり、 Yは、 水素である。
R 1は、 モノアルキルァミノである （かかるモノアルキルァミ ノのアルキル部 分は、 アルコキシで置換されている。 ） 。
R2, R3は、 次の（a)〜（ の場合である。
(a) R2、 R3は、 各々、 ホスホキシである。
(b) R2、 R 3は、 各々、 アルキルカルボニルォキシ [かかるアルキルカルボ ニルォキシのアルキル部分は、 アルキルカルボニルォキシによって置換されてい る。 〕 である。
(c) R2、 R3は、 一緒になって、 イソプロピリデンジォキシである。
( 7 )
X、 Zは、 一緒になって結合であり、 Yは、 水素である。
R1は、 次の（a)又は（b)の置換基を表す。
(a)環状アミノ （かかる環状アミノは、 ヒ ドロキシ、 及びヒ ドロキシで置換 されていてもよいアルキルからなる群から選択された、 1個の置換基によって置 換されている。 ） 、
(b)アルコキシ （かかるアルコキシのアルキル部分は、 ヒ ドロキシで置換さ れたアルキルカルボニルォキシで置換されている。 ） 。
R2、 R3は、 各々、 ヒ ドロキシを表す。
(8)
X、 Zは、 一緒になって結合であり、 Yは、 水素である。
Rl、 R2は、 次の（a)又は（b)の場合である。
(a) R1は、 モノアルキルアミノ （かかるモノアルキルァミノのアルキル部分 は、 ピリジル又はジアルキルァミノで置換されている。 ） であり、 R2は、 ヒ ド ロキシである。
(b) R1は、 環状アミノ （かかる缳状ァミノは、 ヒ ドロキシによって置換され ている。 ） であり、 R2は、 ヒ ドロキシ又はアルキルカルボニルォキシである。
R3は、 アルコキシを表す。
( 9 )
X、 Yは、 一緒になってォキソであり、 zは、 水素である。
R1は、 次の（a)又は（b)の置換基を表す。
(a)モノアルキルアミノ （かかるモノアルキルァミノのアルキル部分は、 ァ ルコキシで置換されている。 ） 、
(b)アルコキシ （かかるアルコキシは、 アルキルカルボニルォキシで置換さ れている。 ） 。
R2、 R3は、 各々、 ヒ ドロキシである。 本発明化合物の中で、 特に好ましい化合物として、 例えば、 次の（1)〜（38)の 化合物を挙げることができる。
(1) N- (2—メ トキシェチル） 一 3 /3—ヒ ドロキシー 2 3 (4 α) —ヒ ドロキ シァセトキシォレアンー 1 2—ェン一 28—アミ ド
(2) Ν - (2—メ トキシェチノレ） 一 2 3 (4 α) —ヒ ドロキシー 3 )3—ヒ ドロキ シァセトキシォレアンー 1 2—ェン一 28—アミ ド (3) N- ( 2 —メ トキシェチル〉 一 2 3 ( 4 α ) —ァセ トキシー 3 j3 —ヒ ドロキ シォレアン一 1 2 —ェン一 2 8 —アミ ド
(4) N- ( 2 —メ トキシェチル） — 3 β , 2 3 ( 4 α ) —ビス （ァセ トキシァセ トキシ） ォレアン一 1 2 —ェン一 2 8—アミ ド
(5) Ν- ( 2—メ トキシェチル） 一 2 3 (4 α ) ーァセ トキシァセ トキシー 3 ;3 — ヒ ドロキシォレアン一 1 2 —ェン一 2 8—アミ ド
(6) Ν - ( 2 —メ トキシェチル） 一 2 3 ( 4 α ) —ベンズヒ ドリルォキシァセ ト キシ一 3 /3—ヒ ドロキシォレアン一 1 2 —ェン一 2 8—アミ ド
(7) Ν - ( 2 —メ トキシェチル） 一 3 )3 —ヒ ドロキシー 2 3 ( 4 α ) - ( 3 —ヒ ドロキシプロピオニルォキシ） ォレアン一 1 2 —ェンー 2 8 —アミ ド
(8) Ν- ( 2 —メ トキシェチル） 一 3 j3 —ヒ ドロキシ一 2 3 ( 4 α ) - ( (S) - 2 - ヒ ドロキシプロピオニノレオキシ） ォレアン一 1 2 —ェン一 2 8 —アミ ド
(9) Ν- ( 2 —メ トキシェチル） 一 3 /3 —ヒ ドロキシー 2 3 ( 4 α ) 一 [ 4 一 （モ ノレホリ ノメチノレ） ベンゾイノレオキシ] ォレアン一 1 2 —ェン一 2 8 —アミ ド
(10) Ν— （ 2—メ トキシェチル） 一 2 3 ( 4 α ) 一 [4— (ビス （ 2—ヒ ドロキ シェチル） ア ミ ノ メチル）ベンゾィルォキシ] 一 3 ]3 —ヒ ドロキシォレアン一 12—ェン一 2 8—ア ミ ド
(11) N—（ 2 —メ トキシェチル）一 3 ;3 —ヒ ドロキシー 2 3 ( 4 o! ) — [4—（（ 2 — ヒ ドロキシェチル） アミノメチル） ベンゾイノレオキシ] ォレアン一 1 2—ェン一 2 8—ア ミ ド
(12) N— （ 2—メ トキシェチル） 一 3 /3 —ヒ ドロキシー 2 3 ( 4 ひ） ― [4 - (チ オモルホリ ノメチル） ベンゾィルォキシ] ォレアンー 1 2 —ェン一 2 8 一アミ ド
(13) N— （2 —メ トキシェチル） 一 2 3 ( 4 a ) —ダリ シルォキシー 3 )3 —ヒ ド ロキシォレアン一 1 2 —ェン一 2 8—アミ ド
(14) N— （ 2—メ トキシェチル） 一 3 /3 —グリ シルォキシ一 2 3 ( 4 α ) —ヒ ド ロキシォレアン一 1 2 —ェンー 2 8—アミ ド
(15) Ν— （2—メ トキシェチル） 一 3 /3 —ヒ ドロキシー 2 3 (4 α ) 一 （L—セ リルォキシ） ォレアン一 1 2 —ェン一 2 8—アミ ド
(16) Ν— （ 2—メ トキシェチル） 一 2 3 ( 4 α ) —ヒ ドロキシ一 3 /3 — ( L—セ リルォキシ） ォレアン一 1 2—ェン一 2 8 —アミ ド
(17) N- ( 2 —メ トキシェチル） 一 2 3 ( 4 a) —グリシルォキシァセトキシー 3 —ヒ ドロキシォレアン一 1 2—ェン一 2 8—アミ ド
(18) N— ( 2—メ トキシェチル） 一 3 )3—グリシルォキシァセトキシ一 2 3 ( 4 a) —ヒ ドロキシォレアン一 1 2—ェンー 2 8—アミ ド
(19) N- ( 2 —メ トキシェチル） 一 3 β—ヒ ドロキシー 2 3 ( 4 α ) —ホスホキ シォレアン一 1 2 _ェン一 2 8 —アミ ド
(20) Ν - ( 2 —メ トキシェチル） 一 2 3 ( 4 α ) 一 （（S)— 2 —ァセトキシプロ ピオニルォキシ） 一 3 j3—ヒ ドロキシォレアン一 1 2 —ェン一 2 8 —アミ ド (21) N- ( 2—メ トキシェチル） 一 2 3 ( 4 α ) - (Ν—ァセチルグリシルォキ シ） 一 3 β—ヒ ドロキシォレアン一 1 2—ェンー 2 8—アミ ド
(22) Ν— [ 2 一 （ジェチルアミノ） ェチル] 一 3 ]3—ヒ ドロキシ一 2 3 ( 4 α ) ― メ トキシォレアン一 1 2—ェン _ 2 8 —アミ ド
(23) 1 一 [ 3 β , 2 3 ( 4 α) —ジヒ ドロキシォレアン一 1 2—ェンー 2 8—ォ ィ — 4ーメチルビペラジン
(24) N - ( 2—メ トキシェチル〉 一 2 3 ( 4 α ) ― (トランス _ 4—アミノメチ ノレシク口へキサン力ノレボニルォキシ一 3 一ヒ ドロキシォレアン一 1 2 —ェンー 2 8—アミ ド
(25) 1 — [ 3 /3， 2 3 ( 4 α) —ジヒ ドロキシォレアン一 1 2 —ェン一 2 8—ォ ィル] — 3—ヒ ドロキシピロリジン
(26) 1 — [ 3 β , 2 3 ( 4 α) —ジヒ ドロキシォレアン一 1 2—ェンー 2 8 —ォ ィル] — 4一 （ 2 —ヒ ドロキシプロピル） ピべラジン
(27) 2— （ヒ ドロキシァセトキシ） ェチル 3 ]3， 2 3 ( 4 α) —ジヒ ドロキシ ォレアン一 1 2—ェンー 2 8一ォェ一ト
(28) 1 — [ 3 ーヒ ドロキシー 2 3 ( 4 α ) —メ トキシォレアン一 1 2—ェンー 2 8—オイル] 一 3—ヒ ドロキシピロリジン
(29) Ν - [ 2 — ( 4—ピリジル） ェチル] — 3 ーヒ ドロキシ一 2 3 (4 α ) 一 メ トキシォレアン一 1 2—ェン一 2 8—アミ ド
(30) Ν- ( 2—メ トキシェチル） 一 2 3 ( 4 α ) ーヒ ドロキシ一 3 一メ トキシ ォレアン一 1 2—ェンー 2 8—アミ ド
(31) [ 3 β , 4 a , 1 3 (Η) ] — Ν— （2 —メ トキシェチル） 一 S， 2 3 - ジヒ ドロキシー 1 2—ォキソォレアン一 2 8 —アミ ド
(32) 2 —ァセトキシェチル [ 3 ， 4 a , 1 3 β (Η) ] - 3， 2 3—ジヒ ドロキシ _ 1 2—ォキソォレアン一 2 8—ォエート
(33) Ν— （ 2—メ トキシェチル） 一 3 /3 , 2 3 ( 4 α) ― (イソプロピリデンジ ォキシ） ォレアン一 1 2—ェン一 2 8 —アミ ド
(34) 1 - [ 3 )3 —ァセトキシ一 2 3 ( 4 α ) —メ トキシォレアン一 1 2 —ェンー 2 8 —オイノレ] — 3 —ヒ ドロキシピロリジン
(35) Ν - ( 2—メ トキシェチル） 一 3 ]3—ヒ ドロキシォレアン一 1 2 —ェンー 28—アミ ド
(36) 3 β , 2 3 ( 4 α ) —ジヒ ドロキシォレアン一 1 2—ェン一 2 8 —オイック ァシッド
(37) 2—ァセトキシェチル 3 3， 2 3 (4 α —ジヒ ドロキシォレアン一 1 2 — ェンー 2 8 一ォェ一ト
(38) Ν— （ 2—メ トキシェチル） 一 3 /3， 2 3 ( 4 α ) ージヒ ドロキシォレアン一 1 2 一ェン一 2 8 —アミ ド 上記式 〔 1〕 で表される本発明化合物は、 国際公開 W096/00236号、 又は国際公 開 W098/58946号に記載された方法のいずれかにより製造することができる。
本発明化合物の中で酸性基 （カルボキシ、 スルホキシ、 ホスホキシなど） を有 する化合物は遊離の酸のまま医薬として用いることができるが、 公知の方法によ り薬学的に許容される塩の形にして用いることもできる。 このような塩としては、 ナトリゥム塩、 力リゥム塩などのアル力リ金属塩及びカルシウム塩などのアル力 リ土類金属塩などを挙げることができる。
例えば、 モノアルカリ金属塩は、 ォレアナン誘導体に、 好ましくはアルコール 系溶媒中で、 1 当量の水酸化ナトリ ウム又は水酸化カリ ウムなどを加えることに より得ることができる。
ホスホキシを有するォレアナン誘導体のジァルカリ金属塩は、 ォレアナン誘導 体に、 好ましくはアルコール系溶媒中で、 2 当量の水酸化ナトリ ウム又は水酸化 力リ ゥムなどを加えることにより得ることができる。
ォレアナン誘導体のアル力リ土類金属塩は、 前記方法により製造したアル力リ 金属塩を水、 メタノール、 エタノール又は、 それらの混合溶媒に溶解し、 1当量 の塩化カルシウムなどを加えることにより得ることができる。
本発明化合物の中で塩基性基 （無置換若しくは置換アミノ又はピペラジル、 ピ リジル若しくはピロリジルなど） を有する化合物は遊離の塩基のまま医薬として 用いることができるが、 公知の方法により薬学的に許容される塩の形にして用い ることもできる。 このような塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 憐酸などの 鉱酸の塩、 酢酸、 クニン酸、 酒石酸、 マレイン酸、 コハク酸、 フマル酸、 p— ト ルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 メタンスルホン酸などの有機酸の塩な どを挙げることができる。
例えば、 ォレアナン誘導体の塩酸塩は、 ォレアナン誘導体を塩化水素のアルコ —ル溶液又は塩化メチレン溶液に溶解することにより得ることができる。
本発明化合物は、 後記する試験例に示すように優れた T G F—）3産生抑制作用 を有しており、 また毒性は低いので、 T G F— ]3が関与する疾患、 例えば、 肝線 維症、 胆汁性線維症、 肝硬変、 肺線維症、 成人性呼吸窮迫症候群、 骨髄線維症、 強皮症、 全身性硬化症、 腎硬化症、 腎臓聞質性線維症、 糖尿病性腎症、 眼内増殖 性疾患、 増殖性硝子体網膜症、 白内障、 梗塞後の心臓線維症、 血管形成術後の再 狭窄、 動脈硬化症、 外科的切開 ·外傷 ·火傷などの創傷後の結合組織過形成 （腹 部癒着、 瘢痕、 ケロイ ド） 、 放射線療法後の線維症、 慢性脾炎、 線維症性腫瘍、 鼻ポリープ、 肯周病 潰瘍性大腸炎、 硬化性ホジキン病の予防又は治療剤として 有用である。
本発明化合物を医薬として投与する場合、 本発明化合物は、 そのまま又は医薬的 に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、 例えば 0. 1〜99. 5%、 好ましくは 0. 5 〜90%を含有する医薬組成物として、 人を含む哺乳動物に投与することができる。 担体としては、 固形、 半固形又は液状の希釈剤、 充填剤及びその他の処方用の 助剤一種以上が用いられる。 医薬組成物は、 投与単位形態で投与することが望ま しい。 本発明医薬組成物は、 静脈内投与、 経口投与、 組織内投与、 局所投与 （経 皮投与など） 又は経直腸的に投与することができる。 これらの投与方法に適した 剤型で投与されるのはもちろんである。 経口投与が特に好ましい。
経口投与は固形又は液状の用量単位、 例えば、 末剤、 散剤、 錠剤、 糖衣剤、 力 プセル剤、 顆粒剤、 懸濁剤、 液剤、 シロップ剤、 ドロップ剤、 舌下錠その他の剤 型によって行うことができる。
末剤は活性物質を適当な細かさにすることにより製造される。 散剤は活性物質 を適当な細かさと成し、 ついで同様に細かく した医薬用担体、 例えば澱粉、 マン 二トールのような可食性炭水化物その他と混合することにより製造される。 必要 に応じ風味剤、 保存剤、 分散剤、 着色剤、 香料その他のものを混じてもよい。 カプセル剤は、 まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤又は錠剤の項 で述べるように顆粒化したものを、 例えばゼラチンカプセルのようなカプセル外 皮の中へ充填することにより製造される。 滑沢剤や流動化剤、 例えばコロイ ド状 のシリカ、 タルク、 ステアリ ン酸マグネシウム、 ステアリ ン酸カルシウム、 固形 のポリエチレングリ コールのようなものを粉末状態のものに混合し、 然るのちに 充填操作を行うこともできる。 崩壊剤や可溶化剤、 例えばカルボキシメチルセル ロース、 カルボキシメチルセルロースカノレシゥム、 低置換度ヒ ドロキシプロピル セノレロース、 クロスカノレメ ロースナトリウム、 カノレボキシメチノレスターチナ ト リ ゥム、 炭酸カルシウム、 炭酸ナトリ ウムを添加すれば、 カプセル剤が摂取された ときの医薬の有効性を改善することができる。
また、 本品の微粉末を植物油、 ポリエチレングリ コール、 グリセリン、 界面活 性剤中に懸濁分散し、 これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることが できる。 錠剤は賦形剤を加えて粉末混合物を作り、 顆粒化もしくはスラグ化し、 ついで崩壌剤又は滑沢剤を加えたのち打錠することにより製造される。 粉末混合 物は、 適当に粉末化された物質を上述の希釈剤やベースと混合し、 必要に応じ結 合剤 （例えば、 カノレポキシメチルセルロースナトリ ウム、 メチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセルロース、 ゼラチン、 ポリ ビニノレピロ リ ドン、 ポリ ビ ニルアルコールなど） 、 溶解遅延化剤 （例えば、 パラフィンなど） 、 再吸収剤 （例 えば、 四級塩） や吸着剤 （例えばベントナイ ト、 カオリン、 リン酸ジカルシウム など） を併用して製造される。 粉末混合物は、 まず結合剤、 例えばシロップ、 澱 粉糊、 アラビアゴム、 セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、 攪拌混合し、 これを乾燥、 粉碎して顆粒とすることができる。 このように粉末を顆粒化するか わりに、 まず打錠機にかけたのち、 得られる不完全な形態のスラグを破砕して顆 粒にすることも可能である。
このようにして作られる顆粒は、 滑沢剤としてステアリン酸、 ステアリン酸塩、 タルク、 ミネラルオイルその他を添加することにより、 互いに付着することを防 ぐことができる。 このよ うに滑沢化された混合物をついで打錠する。 こ う して製 造した素錠にフィルムコーティングゃ糖衣を施すことができる。
また薬物は、 上述のように顆粒化ゃスラグ化の工程を経ることなく、 流動性の 不活性担体と混合したのちに直接打錠してもよい。 シュラックの密閉被膜からな る透明又は半透明の保護被覆、 糖や高分子材料の被覆、 及び、 ワックスよりなる 磨上被覆の如きも用いうる。
他の経口投与剤型、 例えば溶液、 シロップ、 エリ キシルなどもまたその一定量 が薬物の一定量を含有するように用量単位形態にすることができる。 シロップは、 化合物を適当な香味水溶液に溶解して製造され、 またエリキシルは非毒性のアル コール性担体を用いることにより製造される。 懸濁剤は、 化合物を非毒性担体中 に分散させることにより処方される。 可溶化剤や乳化剤 （例えば、 エトキシ化さ れたィソステアリルアルコール類、 ポリォキシェチレンソルビトールエステル 類） 、 保存剤、 風味賦与剤 （例えば、 ぺパミ ン ト油、 サッカ リ ン） その他もまた 必要に応じ添加することができる。
必要とあらば、 経口投与のための用量単位処方はマイク口カプセル化してもよ い。 該処方はまた被覆をしたり、 高分子 ' ワックス等中にうめこんだりすること により作用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。
組織内投与は、 皮下 ·筋肉又は静脈内注射用としたところの液状用量単位形態、 例えば溶液や懸濁剤の形態を用いることによって行うことができる。 これらのも のは、 化合物の一定量を、 注射の目的に適合する非毒性の液状担体、 例えば水性 や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、 ついで該懸濁液又は溶液を滅菌することによ り製造される。 注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加してもよい。 更に、 安定剤、 保存剤、 乳化剤のようなものを併用することもできる。 直腸投与は、 化合物を低融点の水に可溶又は不溶の固体、 例えばポリエチレン グリコール、 カカオ脂、 半合成の油脂 （例えば、 ウイテブゾール、 登録商標） 、 高級エステル類 （例えばパルミチン酸ミ リスチルエステル） 及びそれらの混合物 に溶解又は懸濁させて製造した坐剤などを用いることによって行うことができる。
TG F— 3産生抑制剤としての用量は、 病気の性質と程度、 年齢、 体重などの 患者の状態、 投与経路などを考慮した上で設定することが望ましいが、 通常は、 成人に対して本発明化合物の有効成分量として、 1 日あたり、 0.1〜： lOOOmg/ヒ トの範囲、 好ましくは l〜500mgZヒ トの範囲が一般的である。
場合によっては、 これ以下で足りるし、 また逆にこれ以上の用量を必要とする こともある。 また 1 2〜3回に分割して投与することもできる。
発明を実施するための最良の形態
以下に試験例及び製剤例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこ れらのみに限定されるものではない。
なお、 試験例及び製剤例において、 化合物 1は、 N— （2—メ トキシェチル） 一 3 β , 2 3 (4 α) —ジヒ ドロキシォレアン一 1 2—ェン一 28—アミ ドを表し、 化合物 2は、 Ν— （2—メ トキシェチル） 一 3 3—ヒ ドロキシ一 2 3 (4 α) 一 ヒ ドロキシァセトキシォレアン一 1 2—ェン一 28—アミ ドを表し、 化合物 3は、 3 /3， 2 3 (4 α) ージヒ ドロキシォレアン一 1 2—ェン一 2 8—ォイツクァシ ッドを表す。
試験例 1
ラットの肺由来の培養線維芽細胞の TGF— /3産生抑制作用
ラットの肺から線維芽細胞を単離し、 これを継代培養することにより培養線維 芽細胞を得た。 線維芽細胞をプレートに播種して血清存在下で 36時間培養し、 そ の後、 無血淸の条件下で 3時間培養して細胞を静止状態にした。 そこへ、 被験薬 物を添加して血淸存在下で 5日間培養し培養上清を回収し、 酵素免疫測定法 （ΕΙ Α法） を用いて培養上淸中の TGF— J3量を測定した。 また、 Bradford の方法に 準じた Bio - Rad Protein Assayキット (Bradford, . , Anal. Biochem. , 72, 248, 1976) を用いて細胞の蛋白量を測定した。
被験薬物による、 TGF— 産生抑制率、 及び細胞の蛋白量の抑制率を以下の 数式により算出した。
TGF—） 3産生の抑制率 = 100 X 〔1一 (T 2/P 2) / (T 1 /P 1 ) 〕 細胞の蛋白量の抑制率 = 100 X C 1 - (P 2/P 1 ) ]
数式中、 P 1はコントロール群における細胞の蛋白量（ g)を表す。 T 1はコ ントロール群における TGF— ]3量（pg)を表す。 P 2は被験薬物群における細胞 の蛋白量 g〉を表す。 T 2は被験藥物群における TGF— /3量（pg)を表す。 結果を表 1に示す。 表 1 ラット培養肺線維芽細胞における T G F— β産生抑制作用 被験薬物 添加濃度 TGF - β産生抑制率 細胞の蛋白量の抑制率
k μ g/ml) (%) (%) 化合物 1 1.0 16.7 -8.9
化合物 1 3.0 41.1 11.1 化合物 2 0.1 5.9 - 1.5
化合物 2 1.0 40.2 1.3 本発明化合物が、 ラット培養線維芽細胞において TG F— 0産生抑制作用を有 することが明白である。 また、 細胞の蛋白量が著しく減少していないことから、 本発明化合物の T G F - β産生抑制作用が被験薬物による細胞増殖抑制又は細胞 傷害に基づくものではないことが判る。
試験例 2
急性毒性試験
マウスに、 被験薬物の懸濁液を 2 g/kg の投与量で経口投与し、 一週間後まで 一般症状観察を行った。 被験薬物として化合物 1、 化合物 2及び化合物 3をそれ ぞれ投与した。
その結果、 いずれの投与群においても死亡例はなく、 異常所見も認められなか つた。
製剤例 1
錠剤 （内服錠） 処方 1錠 80mg 中
化合物 1 5. Omg
トゥモロコシ澱粉 4ϋ. 6mg
SBセル口"ス 24. Omg
メチノレセノレロース 4. Omg
ステアリ ン酸マグネシウム 0. 4mg
この割合の混合末を打錠成形し内服錠とする。
製剤例 2
錠剤 （内服錠）
処方 1錠 80mg 中
化合物 2 5. Omg
トウモロコシ澱粉 46. 6 nig
結晶セノレロース 24. Omg
メチノレセノレロース 4. Omg
ステアリ ン酸マグネシウム 0. 4mg
この割合の混合末を打錠成形し内服錠とする。
製剤例 3
錠剤 （内服錠）
処方 1錠 80mg 中
化合物 3 5. Omg
トウモロコシ澱粉 46. 6mg
結晶セルロース 24. Omg
メチノレセノレロース 4. Omg
ステアリ ン酸マグネシウム 0. 4mg
この割合の混合末を打錠成形し内服錠とする。
産業上の利用可能性
以上に示したように、 本発明化合物は、 優れた T G F— )3産生抑制作用を有し、 毒性が低く安全な化合物であることから、 本発明化合物を有効成分として含む医薬 組成物は、 ヒ トを含む哺乳動物に対して、 T G F — 産生抑制剤として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 次の式 〔 1〕 で表される化合物であって、 次の （A) 、 (B) 、 若しくは (C) の場合のいずれかであるォレアナン誘導体、 又はその薬学的に許容される 塩を有効成分とする TGF— j3産生抑制剤。
Figure imgf000027_0001
式中、 M eはメチルを表す。
(A)
X、 Zは、 一緒になって結合を表す。 Yは、 水素を表す。
R1は、 OR11又は NRUR12を表す。 RU、 R12は同一又は異なって、 （1)水 素、 （2)置換基を有していてもよいアルキル、 （3)置換基を有していてもよいシク 口アルキル、 （4)置換基を有していてもよいアルケニル、 （5)置換基を有していて もよいアルキニル、 （6)置換基を有していてもよいァリール、 又は（7)置換基を有 していてもよい芳香族複素環基を表す。
R11, R12で表されるアルキル、 シクロアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 ァリール、 芳香族複素環基が有していてもよい置換基は、 （a)ハロゲン、
(b)ORl3、 （c)OCOR13、 （d) COORl3、 （e)シァノ、 （f)NR 3Rl4、 （g)シ クロアルキル、 （h)ハロゲン、 アルキル、 ヒ ドロキシ又はァミノで置換されてい てもよぃァリール、 及び（i)ノヽロゲン、 アルキル、 ヒ ドロキシ又はァミノで置換 されていてもよい芳香族複素環基からなる群から選ばれる。
R13、 R14は同一又は異なって、 ①水素、 又は②ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 了 ミノ、 モノアルキルァミ ノ、 若しくはジアルキルァミノで置換されていてもよい アルキルを表す。
R2、 R3は同一又は異なって、 （1)ヒ ドロキシ、 （2)置換基を有していてもよい アルコキシ、 （3)置換基を有していてもよいシクロアルキルォキシ、 （4)置換基を 有していてもよいアルケニルォキシ、 （5)置換基を有していてもよいアルキニル ォキシ、 （6)置換基を有していてもよいモノアルキル力ルバモイルォキシ、 （7)置 換基を有していてもよいジアルキル力ルバモイルォキシ、 （8)置換基を有してい てもよいアルコキシカルボニルォキシ、 （9)置換基を有していてもよいアルキル カルボニルォキシ、 又は（10)置換基を有していてもよいァリールカルボ二ルォキ シを表す。 又は R2と R3が一緒になってカルボニルを表す。
R2、 R3で表されるアルコキシ、 シクロアルキルォキシ、 アルケニルォキシ、 アルキニルォキシ、 モノアルキル力ルバモイルォキシ、 ジアルキル力ルバモイル ォキシ、 アルコキシカルボニルォキシ、 アルキルカルボニルォキシ、 ァリーノレ力 ルボニルォキシが有していてもよい置換基は、 （a)ハロゲン、 （b)ORl5、
(c)OCOR15、 （d) COOR15、 （e)シァノ、 （f)NR15R16、 （g)シクロアルキル、 (h)ハロゲン、 アルキル、 ヒ ドロキシ又はァミノで置換されていてもよいァリー ル、 及び（i)ハロゲン、 アルキル、 ヒ ドロキシ又はァミノで置換されていてもよ い芳香族複素環基からなる群から選ばれる。
R15、 R16は同一又は異なって、 ①水素、 又は②ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 ァ ミノ、 モノアルキルァミノ、 若しくはジアルキルァミノで置換されていてもよい アルキルを表す。
(B)
X、 Y、 Ζは、 次の（1)〜（4)の場合のいずれかである。
(1) X、 Ζは、 一緒になって結合を表す。 Υは、 水素を表す。
(2) X、 Υは、 一緒になってォキソを表す。 Ζは、 水素を表す。
(3) Xは、 ヒ ドロキシを表す。 Υ、 Ζは、 それぞれ水素を表す。
(4) Υは、 ヒ ドロキシを表す。 X、 Ζは、 それぞれ水素を表す。
R1は、 次の（1)〜（4)の置換基のいずれかを表す。
(1) ヒ ドロキシ、
(2) モノアルキルアミノ （かかるモノアルキルァミノのアルキル部分は、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 アルコキシカルボニル、 環状ァミノ、 アルキルカルボ二 ルァミノ、 及びアルキルカルボニルォキシからなる群から選択された、 1個の置 換基によって置換されていてもよい。 ） 、
(3) 環状アミノ （かかる環状アミノは、 ヒ ドロキシ、 及びヒ ドロキシで置換 されていてもよいアルキルからなる群から選択された、 1個の置換基によって置 換されていてもよい。 ） 、
(4) アルコキシ （かかるアルコキシは、 ヒ ドロキシ、 ァリール、 アルコキシ、 アルコキシカルボニル、 環状ァミノ、 及びアルキルカルボニルォキシからなる群 から選択された、 1個の置換基によって置換されていてもよい。 かかるアルキル カルボニルォキシは、 アルキルカルボニルァミノ、 又はァリール部分がアルコキ シで置換されていてもよいァリールアルキルォキシで置換されていてもよい。 ） 、 R2は、 次の（1)〜（4)の置換基のいずれかを表す。
(1) ヒ ドロキシ、
(2) OS02R7、
(3) O P (=0) (O R8) (O R9)、
(4) OC(=0)R6。
R3は、 次の（1)〜（5)の置換基のいずれかを表す。
(1) 水素、
(2) ヒ ドロキシ、
(3) OS02R7、
(4) O P (=0) (O R8) (O R9)、
(5) OC(=0)R6。
R7はヒ ドロキシ、 アルキル、 又はァリールを表す。
R8、 R9は、 同一又は異なって、 水素、 アルキル、 又はァリールを表す。 R6は、 次の①〜⑤の置換基を表す。
① N(R40) (R41)で置換されたアルキルで置換されたァリール 〔かかる R40、 R41は、 同一又は異なって、 水素又はアルキル （かかるアルキルは、 ヒ ド 口キシ、 無置換アミノ、 モノアルキルァミノ、 及びジアルキルァミノからなる群 から選択された、 1個の置換基によって S換されていてもよい。 ） を表すか、 又 は、 R40、 R41は、 瞵接する Nと一緒になって、 N (R40) (R41)で環状アミノを 表す。 かかる環状アミノは、 アルキル、 又は複素環基で置換されていてもよい。 〕 、 ② 置換基 R42、 R43のいずれか一方又は両方を有していてもよいアルキ ル 〔かかる R42、 R43は、 同一又は異なって、 ヒ ドロキシ、 アルキルチオ、 アル キルスノレフイエノレ、 アルキルスルホニル、 無置換アミノ、 カルボキシ、 アルキノレ カノレボニノレアミノ、 アルキルカルボニルォキシ （かかるアルキノレカノレポニノレオキ シのアルキル部分は、 ヒ ドロキシ、 及び無置換アミノからなる群から選択された、 1個の置換基によって置換されていてもよい。 ） 、 又はアルコキシ （かかるアル コキシは、 1〜 2個のァリールで置換されていてもよく、 かかるァリールは、 ァ ルコキシで置換されていてもよい。 ） を表す。 〕 、
③ アミノアルキルで置換されていてもよいシク口アルキル、
④ 複素環基 （かかる複素環基は、 ヒ ドロキシで置換されていてもよい アルキル、 及び複素環基からなる群から選択された、 1個の置換基によって置換 されていてもよい。 ) 、
⑤ 1〜 2個の同一又は異なった、 ヒ ドロキシで置換されていてもよい アルキルで置換されていてもよいァミノ。
又は、 R2、 R3は一緒になって、 次式を表す。
Figure imgf000030_0001
R21、 R31は、 同一又は異なって、 水素、 アルキル、 ァリール、 又は複素環 基を表すか、 又は R21、 R31は一緒になって、 アルキルで g換されていてもよい アルキレンを表す。
但し、 X、 Zは、 一緒になって結合であり、 Yは、 水素であり、 Rlがヒ ドロ キシ、 モノアルキルアミ ノ （かかるモノアルキルァミノのアルキル部分は、 ヒ ド 口キシ、 アルコキシ、 アルキルカルボニノレオキシ、 及びァノレコキシカルボ二ノレか らなる群から選択された、 1個の置換基によって置換されていてもよい。 ） 、 又 はアルコキシ （かかるアルコキシは、 ヒ ドロキシ、 ァリール、 アルコキシ、 アル コキシカルボニル、 及び無置換アルキルカルボニルォキシからなる群から選択さ れた、 1個の置換基によって置換されていてもよい。 ） であり、 R2がヒ ドロキ シ、 又は O C (=0) R6であり、 R3が水素、 ヒ ドロキシ、 又は OC (=0)R6であ り、 R6が次の（a)又は（b)の置換基である場合を除く。
(a) 置換基 R42、 R43のどちらか一方又は両方を有していてもよいアルキル 〔かかる R42、 R43は、 同一又は異なって、 ヒ ドロキシ、 無置換アミノ、 カルボ キシ、 ァノレキノレカルボニルォキシ （かかるアクレキノレカルボニルォキシのアルキル 部分は、 ヒ ドロキシ、 又は無笸換ァミノで置換されていてもよい。 ） 、 又は無置 換アルコキシである。 〕 、
(b) 1〜 2個の同一又は異なった、 ヒ ドロキシで置換されていてもよいアル キルで置換されていてもよいァミノ。
(C)
X、 Zは、 一緒になつて結合を表す。 Yは、 水素を表す。
R1は、 OR 又は N(R81) (R82〉を表す。
R81、 RS2は同一又は異なって、 次の（1)〜（7)のいずれかを表す。
(1)水素、
(2)置換基を有していてもよいアルキル、
(3)置換基を有していてもよいシクロアルキル、
(4)置換基を有していてもよぃァルケニル、
(5〉置換基を有していてもよいアルキニル、
(6)置換基を有していてもよぃァリール、
(7)置換基を有していてもよい芳香族複素環基。
R81、 R82で表されるアルキル、 シクロアルキル、 アルケニル、 ァノレキニ ル、 ァリール、 芳香族複素環基が有していてもよい置換基は、 次の（a)〜（i)の置 換基からなる群から選択された、 1〜3個の同一又は異なる置換基である。
(a)ハロゲン、
(b) OR83、
(c) O (C = 0) R83、
(d) COOR83、
(e)シァノ、
(f) N(R83) (R84)、
(g)シク口アルキル、 (h)ハロゲン、 アルキル、 ヒ ドロキシ、 及び無置換アミノからなる群か ら選択された、 1〜 3個の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよい ァリール、
( i)ハロゲン、 アルキノレ、 ヒ ドロキシ、 及び無置換アミノからなる群か ら選択された、 1 〜 3個の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよい 芳香族複素環基。
R83、 R84は、 同一又は異なって、
①水素、 又は
②ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 無置換ァミノ、 モノアルキルァミノ、 及びジアルキルァミノからなる群から選択された、 1個の置換基によって置換さ れていてもよいアルキルを表す。
R 2は、 次の（1)〜（10)のいずれかを表す。
(1)ヒ ドロキシ、
(2)置換基を有していてもよいアルコキシ、
(3)置換基を有していてもよいシク口アルキルォキシ、
(4)置換基を有していてもよいアルケニルォキシ、
(5)置換基を有していてもよいアルキニルォキシ、
(6)置換基を有していてもよいモノアルキル力ルバモイルォキシ、
(7)置換基を有していてもよいジアルキル力ルバモイルォキシ、
(8〉置換基を有していてもよいアルコキシカルボニルォキシ、
(9)置換基を有していてもよいアルキルカルボニルォキシ、
(10)置換基を有していてもよいァリールカルボニルォキシ。
R 2で表されるアルコキシ、 シクロアルキルォキシ、 アルケニルォキシ、 ァノレキニノレオキシ、 モノアノレキル力ルバモイルォキシ、 ジァノレキル力ルバモイル ォキシ、 アルコキシカルボニルォキシ、 アルキルカルボニルォキシ、 ァリール力 ルポニルォキシが有していてもよい置換基は、 次の（a)〜（i )の置換基からなる群 から選択された、 1〜 3個の同一又は異なる置換基である。
(a)ハロゲン、
(b) O R85、 (c) O (C = 0) R85、
(d) C O O R85、
(e)シァノ、
(f) N(R85) (R86)、
(g)シクロアルキル、
(h)ハロゲン、 アルキル、 ヒ ドロキシ、 及び無置換アミノからなる群か ら選択された、 1〜 3個の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよい ァリール、
(i〉ハロゲン、 アルキル、 ヒ ドロキシ、 及び無置換アミ ノからなる群か ら選択された、 1〜 3個の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよい 芳香族複素環基。
R85、 R86は同一又は異なって、
①水素、 又は
②ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 無置換ァミ ノ、 モノアルキルァミ ノ、 及びジアルキルァミノからなる群から選択された、 1個の置換基によって置換さ れていてもよいアルキルを表す。
R3は、 水素を表す。
伹し、 X、 Zは、 一緒になつて結合であり、 Yは、 水素であり、 R1がヒ ドロ キシであり、 R2が無置換アルキルカルボニルォキシであり、 R3が水素である場 合を除く。
2. 次の （ 1) 〜 （3) の化合物からなる群から選択された請求項 1記載のォ レアナン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする TGF— 産生 抑制剤。
( 1)
X、 Ζは、 一緒になって結合であり、 Υは、 水素である。
R1は、 モノアルキルァミ ノである （かかるモノアルキルァミ ノのアルキル部 分は、 アルコキシで置換されている。 ） 。
R2は、 次の（a)〜（f)の置換基のいずれかを表す。
(a)ヒ ドロキシ、 (b)ホスホキシ、
(c)アルキルカルボニルォキシ 〔かかるアルキルカルボニルォキシのアルキ ル部分は、 ヒ ドロキシ、 無置換アミノ、 1〜 2個の同一のァリールによって置換 されたアルコキシ、 無置換アミノで置換されていてもよいアルキルカルボニルォ キシ、 及びアルキルカルボニルァミノからなる群から選択された、 1〜 2個の同 一又は異なる置換基によって置換されていてもよい。 〕 、
(d)アルキルで置換されたァリールカルボニルォキシ （かかるアルキルで置 換されたァリールカルボニルォキシのアルキル部分は、 1〜 2個のヒ ドロキシァ ルキルで置換されたァミノ、 及び環状ァミノからなる群から選択された、 1個の 置換基によって置換されている。 ） 、
(e)無置換ァミノアルキルで置換されたシク口アルキルカルボニルォキシ、
(f)アルコキシ。
R3は、 次の（a)〜（g)の置換基のいずれかを表す。
(a)水素、
(b)ヒ ドロキシ、
(c〉ホスホキシ、
(d)アルキルカルボニルォキシ 〔かかるアルキルカルボニルォキシのアルキ ル部分は、 ヒ ドロキシ、 無置換アミノ、 1 〜 2個の同一のァリールによって置換 されたアルコキシ、 無置換ァミノで置換されていてもよいアルキルカルボニルォ キシ、 及びアルキルカルボニルァミノからなる群から選択された、 1〜 2個の同 —又は異なる置換基によって置換されていてもよい。 〕 、
(e)アルキルで置換されたァリールカルボニルォキシ （かかるアルキルで置 換されたァリールカルボニルォキシのアルキル部分は、 1〜 2個のヒ ドロキシァ ルキルで置換されたァミノ、 及び環状ァミノからなる群から選択された、 1個の 置換基によって置換されている。 ） 、
(f)アミノアルキルで置換されたシク口アルキルカルボニルォキシ、
(g)アルコキシ。
又は、 R 2、 R 3は、 一緒になって、 イソプロピリデンジォキシである。
( 2 ) X、 Zは、 一緒になって結合であり、 Yは、 水素である。
R 1は、 次の（a)〜（c)の置換基のいずれかを表す。
(a)モノアルキルアミ ノ （かかるモノアルキルァミ ノのアルキル部分は、 ピ リジル又はジアルキルァミノで置換されている。 ） 、
(b)環状アミノ （かかる環状アミノは、 ヒ ドロキシ、 及びヒ ドロキシで置換 されていてもよいアルキルからなる群から選択された、 1個の S換基によって置 換されている。 ） 、
(c)アルコキシ （かかるアルコキシのアルキル部分は、 ヒ ドロキシで置換さ れたアルキルカルボニルォキシで置換されている。 ） 。
R2、 R3は、 同一又は異なって、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 又はアルキルカル ボニノレオキシである。
( 3 )
X、 Yは、 一緒になつてォキソであり、 Zは、 水素である。
R 1は、 次の（a)又は（b)の置換基を表す。
(a)モノアルキルアミ ノ （かかるモノアルキルァミ ノのアルキル部分は、 ァ ルコキシで置換されている。 ） 、
(b)アルコキシ （かかるアルコキシは、 アルキルカルボニルォキシで置換さ れている。 ） 。
R2、 R3は、 各々、 ヒ ドロキシである。
3 . 次の （4 ) 〜 （ 9 ) の化合物からなる群から選択された請求項 1記載のォ レアナン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする T G F— β産生 抑制剤。
( 4 )
X、 Ζは、 一緒になって結合であり、 Υは、 水素である。
R 1は、 モノアルキルァミ ノである （かかるモノアルキルァミ ノのアルキル部 分は、 アルコキシで置換されている。 ） 。
R2は、 ヒ ドロキシを表す。
R3は、 次の（a)〜（f)の置換基のいずれかを表す。
(a)水素、 (b)ヒ ドロキシ
(c)ホスホキシ、
( d )アルキルカルボニルォキシ 〔かかるアルキルカルボニルォキシのアルキ ル部分は、 ヒ ドロキシ、 無置換アミノ、 2個の同一のァリールによって置換され たアルコキシ、 無置換ァミノで置換されていてもよいアルキルカルボニルォキシ、 及びアルキルカルボニルァミノからなる群から選択された、 1個の置換基によつ て置換されていてもよい。 又は、 かかるアルキル部分は、 ヒ ドロキシ、 及び無置 換ァミノの両方の置換によって置換されていてもよい。 〕 、
(e)アルキルで置換されたァリールカルボニルォキシ （かかるアルキルで置 換されたァリールカルボニルォキシのアルキル部分は、 1〜 2個のヒ ドロキシァ ルキルで置換されたァミノ、 及び環状ァミノからなる群から選択された、 1個の 置換基によって置換されている。 ） 、
(f)ァミノアルキルで置換されたシク口アルキルカルボニルォキシ。
( 5 )
X、 Zは、 一緒になって結合であり、 Yは、 水素である。
R 1は、 モノアルキルァミノである （かかるモノアルキルァミノのアルキル部 分は、 アルコキシで置換されている。 ） 。
R2は、 次の（a)又は（b)の置換基を表す。
(a)アルキル力ノレボニルォキシ 〔かかるアルキノレカルポニノレオキシのアルキ ル部分は、 ヒ ドロキシ、 無置換アミノ、 及び無置換ァミノで置換されたアルキル カルボニルォキシからなる群から選択された、 1個の置換基によって置換されて いる。 又は、 かかるアルキル部分は、 ヒ ドロキシ、 及び無置換ァミノの両方の置 換によって置換されている。 〕 、
(b)アルコキシ。
R3は、 ヒ ドロキシを表す。
( 6 )
X、 Zは、 一緒になって結合であり、 Yは、 水素である。
R 1は、 モノアルキルァミノである （かかるモノアルキルァミノのアルキル部 分は、 アルコキシで置換されている。 ） 。 R2、 R3は、 次の（a)〜（ の場合である。
(a) R2、 R3は、 各々、 ホスホキシである。
(b) R2、 R3は、 各々、 アルキノレカルボニノレオキシ 〔かかるァノレキノレカルボ 二ルォキシのァノレキル部分は、 アルキルカルボニルォキシによって置換されてい る。 〕 である。
(c) R2、 R3は、 一緒になって、 イソプロピリデンジォキシである。
( 7 )
X、 Zは、 一緒になつて結合であり、 Yは、 水素である。
Rlは、 次の（a)又は <b)の置換基を表す。
(a)瑭状ァミノ （かかる環状アミノは、 ヒ ドロキシ、 及びヒ ドロキシで置換 されていてもよいアルキルからなる群から選択された、 1個の置換基によって置 換されている。 ） 、
(b)アルコキシ （かかるアルコキシのアルキル部分は、 ヒ ドロキシで置換さ れたアルキルカルボニルォキシで置換されている。 ） 。
R2、 R3は、 各々、 ヒ ドロキシを表す。
( 8 )
X、 Zは、 一緒になつて結合であり、 Yは、 水素である。
R R2は、 次の（a)又は（b)の場合である。
(a) Rlは、 モノアルキルアミノ （かかるモノアルキルァミノのアルキル部分 は、 ピリジル又はジアルキルァミノで置換されている。 ） であり、 R2は、 ヒ ド ロキシである。
(b) Rlは、 環状アミノ （かかる環状アミノは、 ヒ ドロキシによって置換され ている。 ） であり、 R2は、 ヒ ドロキシ又はアルキルカルボニルォキシである。
R3は、 アルコキシを表す。
( 9 )
X、 Yは、 一緒になってォキソであり、 Zは、 水素である。
Rlは、 次の（a)又は（b)の笸換基を表す。
(a)モノアルキルアミノ （かかるモノアルキルァミノのアルキル部分は、 ァ ルコキシで置換されている。 ） 、 (b)アルコキシ （かかるアルコキシは、 アルキルカルボニルォキシで置換さ れている。 ） 。
R2、 R3は、 各々、 ヒ ドロキシである。
4. 次の（1)~(38)の化合物からなる群から選択されたォレアナン誘導体又は その薬学的に許容される塩を有効成分とする TGF— jS産生抑制剤。
(1) N - ( 2 —メ トキシェチル） 一 3 /3 —ヒ ドロキシ一 2 3 ( 4 a ) ーヒ ドロキ シァセ トキシォレアン一 1 2 —ェン一 2 8 —アミ ド
(2) N - ( 2 —メ トキシェチル） 一 2 3 ( 4 α ) —ヒ ドロキシ一 3 β —ヒ ドロキ シァセ トキシォレアン一 1 2—ェン一 2 8 —アミ ド
(3) Ν - ( 2 —メ トキシェチル） 一 2 3 ( 4 α ) ーァセ トキシー 3 j9 —ヒ ドロキ シォレアン一 1 2 —ェンー 2 8—アミ ド
(4) N - ( 2 —メ トキシェチル） 一 3 ， 2 3 ( 4 α ) —ビス （ァセ トキシァセ トキシ） ォレアン一 1 2 —ェンー 2 8—アミ ド
(5) Ν- ( 2 —メ トキシェチル） 一 2 3 (4 α ) —ァセ トキシァセ トキシ一 3 )3 — ヒ ドロキシォレアン一 1 2—ェン一 2 8 _アミ ド
(6) Ν - ( 2 —メ トキシェチル） 一 2 3 ( 4 α ) 一べンズヒ ドリルォキシァセ ト キシー 3 3 —ヒ ドロキシォレアン一 1 2 —ェン一 2 8 —アミ ド
(7) Ν- ( 2 —メ トキシェチル） 一 3 )3 —ヒ ドロキシ一 2 3 ( 4 α ) 一 （ 3 —ヒ ドロキシプロピオニノレオキシ） ォレアン一 1 2 —ェン一 2 8 —アミ ド
(8) Ν— （ 2 —メ トキシェチル） 一 3 )3 —ヒ ドロキシ一 2 3 ( 4 α) ― ( (S) - 2 - ヒ ドロキシプロピオニルォキシ） ォレアン一 1 2 —ェンー 2 8 —アミ ド
(9) Ν- ( 2 —メ トキシェチル） 一 3 j9—ヒ ドロキシ一 2 3 ( 4 α) ― [ 4 — (モ ルホリ ノメチル） ベンゾィルォキシ] ォレアン一 1 2 —ェン一 2 8—アミ ド
(10) Ν— （ 2 —メ トキシェチル） 一 2 3 ( 4 α ) ― [4— (ビス （ 2—ヒ ドロキ シェチノレ） ア ミ ノ メチノレ）ベンゾイノレオキシ] — 3 —ヒ ドロキシォレアン一
1 2—ェンー 2 8—アミ ド
(11) Ν—（ 2—メ トキシェチル）一 3 J3—ヒ ドロキシー 2 3 ( 4 οί) — [4—（（ 2 — ヒ ドロキシェチル） アミ ノメチル） ベンゾィルォキシ] ォレアン一 1 2 —ェン一 2 8 —アミ ド
(12) N - ( 2—メ トキシェチル） 一 3 /3—ヒ ドロキシー 2 3 ( 4 ひ） 一 [ 4一 （チ ォモノレホリノメチノレ） ベンゾイノレオキシ] ォレアン一 1 2 —ェン一 2 8—ァミ ド
(13) N— （ 2—メ トキシェチル） 一 2 3 ( 4 α ) —ダリシルォキシ一 3 J3—ヒ ド ロキシォレアン一 1 2 —ェンー 2 8 —アミ ド
(14) N - ( 2 —メ トキシェチル） 一 3 /3—グリシルォキシー 2 3 ( 4 α ) —ヒ ド ロキシォレアン一 1 2 —ェン一 2 8 —アミ ド
(15) Ν— （ 2—メ トキシェチル） 一 3 /3 —ヒ ドロキシー 2 3 ( 4 α ) 一 ( Lーセ リルォキシ） ォレアン一 1 2 —ェン一 2 8 —アミ ド
(16) Ν - ( 2—メ トキシェチル） 一 2 3 ( α ) —ヒ ドロキシー 3 /3 — ( L—セ リルォキシ） ォレアン一 1 2—ェン一 2 8—アミ ド
(17〉 Ν— （2—メ トキシェチル） 一 2 3 ( 4 α ) —グリシルォキシァセトキシ— 3 β —ヒ ドロキシォレアン一 1 2—ェン _ 2 8—アミ ド
(18) Ν— （ 2 —メ トキシェチル） 一 3 ーグリシルォキシァセトキシー 2 3 ( 4 a ) —ヒ ドロキシォレアン一 1 2—ェン一 2 8—アミ ド
(19) N - ( 2—メ トキシェチル） 一 3 J3 —ヒ ドロキシ一 2 3 ( 4 α ) 一ホスホキ シォレアン一 1 2—ェンー 2 8 —アミ ド
(20) Ν - ( 2 —メ トキシェチル） 一 2 3 ( 4 α ) 一 （（S)— 2—ァセトキシプロ ピオニノレオキシ） 一 3 /3—ヒ ドロキシォレアン一 1 2—ェンー 2 8 —アミ ド
(21) Ν - ( 2 —メ トキシェチル） — 2 3 ( 4 α ) - (Ν—ァセチルダリシルォキ シ） 一 3 /3—ヒ ドロキシォレアン一 1 2—ェン一 2 8—アミ ド
(22) Ν— [ 2 - (ジェチルァミノ） ェチル] — 3 j8—ヒ ドロキシー 2 3 ( 4 α ) ― メ トキシォレアン一 1 2—ェンー 2 8—アミ ド
(23) 1 - [ 3 ， 2 3 ( 4 α ) —ジヒ ドロキシォレアン一 1 2—ェン一 2 8—ォ ィル] — 4 —メチルビペラジン
(24〉 Ν— （ 2—メ トキシェチル） 一 2 3 ( 4 α ) ― (トランス一 4一アミノメチ ノレシク口へキサンカルボニルォキシー 3 一ヒ ドロキシォレアン一 1 2—ェンー 2 8—アミ ド
(25) 1 一 [ 3 β , 2 3 ( 4 α ) —ジヒ ドロキシォレアン一 1 2—ェン一 2 8—ォ ィル] 一 3—ヒ ドロキシピロリジン
(26) 1 - [ 3 0， 2 3 ( α ) ージヒ ドロキシォレアン一 1 2—ェンー 2 8—ォ ィル] — 4 — ( 2 —ヒ ドロキシプロピル） ピぺラジン
(27) 2 — (ヒ ドロキシァセトキシ） ェチノレ 3 β， 2 3 ( 4 α ) ージヒ ドロキシ ォレアン一 1 2 —ェン一 2 8—ォエート
(28) 1 — [ 3 J3 —ヒ ドロキシー 2 3 ( 4 α ) —メ トキシォレアン一 1 2—ェン一 2 8—オイル] 一 3—ヒ ドロキシピロリジン
(29) Ν— [ 2— ( 4 —ピリジル） ェチル] 一 3 /3—ヒ ドロキシ一 2 3 (4 α ) ― メ トキシォレアン一 1 2 —ェンー 2 8 —アミ ド
(30) Ν— （2 —メ トキシェチル） 一 2 3 ( 4 α) ーヒ ドロキシ一 3 jS—メ トキシ ォレアン一 1 2—ェン一 2 8 —アミ ド
(31) [ 3 /3， 4 a , 1 3 β (Η) ] — Ν— ( 2 —メ トキシェチル） 一 3 , 2 3 - ジヒ ドロキシ一 1 2—ォキソォレアン一 2 8—アミ ド
(32) 2—ァセトキシェチル [ 3 /3， 4ひ， 1 3 /3 (Η) ] - 3， 2 3—ジヒ ドロキシー 1 2—ォキソォレアン一 2 8—ォエ^"ト
(33〉 Ν— （2—メ トキシェチル） 一 3 /3 , 2 3 ( 4 α ) 一 （イソプロピリデンジ ォキシ〉 ォレアン一 1 2 —ェンー 2 8 —アミ ド
(34) 1 — [ 3 )3 —ァセトキシ一 2 3 ( 4 α ) ーメ トキシォレアン一 1 2 —ェン一 2 8 -オイル] — 3—ヒ ドロキシピロリジン
(35) Ν- ( 2—メ トキシェチル） 一 3 —ヒ ドロキシォレアン一 1 2 —ェンー 28—アミ ド
(36) 3 )3， 2 3 ( 4 α) —ジヒ ドロキシォレアン一 1 2—ェンー 2 8 —オイック ァシッ ド
(37) 2—ァセトキシェチル 3 β 2 3 ( 4 α ) —ジヒ ドロキシォレアンー 1 2 _ ェンー 2 8—ォエート
(38) Ν— （2—メ トキシェチル） - 3 β , 2 3 ( 4 α ) ージヒ ドロキシォレアン 1 2—ェン _ 2 8 —アミ ド
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103265606A (zh) * 2013-05-31 2013-08-28 徐江平 一种常春藤皂苷元酰胺衍生物及其制备方法及其应用
CN105622704A (zh) * 2014-10-29 2016-06-01 思路迪（北京）医药科技有限公司 抗肿瘤药物x-toa的制备方法及其应用
CN113087758A (zh) * 2021-04-07 2021-07-09 西藏甘露藏药股份有限公司 源自蔓菁的碳环化合物的衍生物及其应用
CN117343122A (zh) * 2023-09-08 2024-01-05 安徽医科大学 一种治疗炎症免疫性疾病的齐墩果酸酰胺衍生物、其制备方法及其用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06345650A (ja) * 1993-06-14 1994-12-20 Suntory Ltd ヘデラゲニン化合物を有効成分とする骨疾患の予防及び治療剤
JPH07316188A (ja) * 1994-05-23 1995-12-05 Shionogi & Co Ltd オレアノール酸誘導体の製造方法
JPH0859482A (ja) * 1994-08-26 1996-03-05 Res Inst For Prod Dev アルコール吸収抑制剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06345650A (ja) * 1993-06-14 1994-12-20 Suntory Ltd ヘデラゲニン化合物を有効成分とする骨疾患の予防及び治療剤
JPH07316188A (ja) * 1994-05-23 1995-12-05 Shionogi & Co Ltd オレアノール酸誘導体の製造方法
JPH0859482A (ja) * 1994-08-26 1996-03-05 Res Inst For Prod Dev アルコール吸収抑制剤

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103265606A (zh) * 2013-05-31 2013-08-28 徐江平 一种常春藤皂苷元酰胺衍生物及其制备方法及其应用
CN103265606B (zh) * 2013-05-31 2015-04-01 徐江平 一种常春藤皂苷元酰胺衍生物及其制备方法及其应用
CN105622704A (zh) * 2014-10-29 2016-06-01 思路迪（北京）医药科技有限公司 抗肿瘤药物x-toa的制备方法及其应用
CN105622704B (zh) * 2014-10-29 2018-09-28 思路迪（北京）医药科技有限公司 抗肿瘤药物x-toa的制备方法及其应用
CN113087758A (zh) * 2021-04-07 2021-07-09 西藏甘露藏药股份有限公司 源自蔓菁的碳环化合物的衍生物及其应用
CN113087758B (zh) * 2021-04-07 2022-05-24 西藏甘露藏药股份有限公司 源自蔓菁的碳环化合物的衍生物及其应用
CN117343122A (zh) * 2023-09-08 2024-01-05 安徽医科大学 一种治疗炎症免疫性疾病的齐墩果酸酰胺衍生物、其制备方法及其用途

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