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WO1999051590A1 - Substituierte indolinone als inhibitoren von kinasen - Google Patents

Substituierte indolinone als inhibitoren von kinasen Download PDF

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WO1999051590A1
WO1999051590A1 PCT/EP1999/002186 EP9902186W WO9951590A1 WO 1999051590 A1 WO1999051590 A1 WO 1999051590A1 EP 9902186 W EP9902186 W EP 9902186W WO 9951590 A1 WO9951590 A1 WO 9951590A1
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WO
WIPO (PCT)
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indolinone
nitro
phenyl
methyl
imidazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP1999/002186
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Wolfgang Grell
Rainer Walter
Armin Heckel
Frank Himmelsbach
Helmut Wittneben
Jacobus C. A. Van Meel
Norbert Redemann
Robert Haigh
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority to AU37034/99A priority Critical patent/AU3703499A/en
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    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • p21 mainly regulates transcription. p21 transcription is induced by the tumor suppressor gene p53, a transcriptional regulator that mediates the stopping of the cell cycle after DNA damage or in case of senescence. Basal concentrations of p21 may represent a threshold that must be exceeded before complexes can become active. Transcriptional control may also be important for pisI N K 4 B, the expression of which is greatly increased when treated with the negative growth factor TGFß. An additional effect of TGFß appears to be the release of p27, which is located in a heat-labile compartment. p27 is also likely to be involved in the effects of positive growth factors. For example, interleukin-2 stimulation appears to induce a decrease in the concentration of p27 and thereby the proliferation of T cells.
  • chromosome 9p21-22 The loss of chromosome 9p21-22 is of particular interest.
  • a gene with the name CDKN2 (MTS1, multiple tumor suppressor gene 1) is localized, which encodes a pl6 protein.
  • MTS1 multiple tumor suppressor gene 1
  • the pl6 protein binds to CDK4 and CDK6 and thereby inhibits their interaction with D-cyclins. Damage or mutations in the pl6 gene may influence the relative balance of functional pl6 and cyclin D, which leads to unregulated CDK activity and abnormal cell growth.
  • Deregulated CDK activity can therefore result from: (a) mutation or excessive expression of the kinase; (b) induced expression, overexpression or slow degradation of cyclins; (c) functional inactivation of CKIs by gene "silencing", damage or mutation; or (d) a combination of these phenomena.
  • the result of these deviations is a deregulated cell cycle with deregulated cell division that causes various diseases or contributes to their progression.
  • R ] _ is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a nitro, amino, C ⁇ __ 4 alkanoylamino, (C; L_5-alkoxy) carbonylamino or benzyloxycarbonylamino group,
  • a C ⁇ _5-alkyl group by an amino, phthalimido, C ⁇ __5-alkylamino, C 3 _ 7 -cycloalkylamino-, C 3 _ 4 -alkenylamino-, benzylamino-, di- (C ⁇ _5-alkyl) -amino-, C2 -6-Alkylenimino-, di- (C 3 _ 4 ⁇ alkenyl) -amino-, N- (C ⁇ ._5-alkyl) -N- (C 3 _ 4 -alkenyl) -amino-, N- (C ⁇ __5-alkyl ) -N-benzylamino-, C 1 _ 4 -alkanoylamino-, (C ⁇ __5-alkoxy) carbonylamino-, benzyloxycarbonylamino-, N- (C ⁇ _ 4 -alkanoyl) - N ⁇
  • R a and R which may be the same or different, each represent a hydrogen atom or a methyl group
  • R c is a hydrogen atom, a (C; ⁇ _.5-alkoxy) carbonyl- C ⁇ _5-alkyl or benzyloxycarbonyl-C ⁇ _ 5 alkyl group and
  • R d is a hydrogen atom, a C 5 alkyl, C ⁇ . -Alkanoyl-, (C ⁇ _ 5 -alkoxy) carbonyl or benzyloxycarbonyl group, and
  • Het is a 5-membered heteroaromatic ring containing a nitrogen atom or a nitrogen atom and an oxygen, sulfur or nitrogen atom, the aforementioned ring also by a C ⁇ .. 5 alkyl, C 5 _ 7 -cycloalkyl -, Ph ⁇ nyl-, phenyl-C ⁇ __ 3 -alkyl-, amino-, C ⁇ . -Alkanoylamino, (C__5-alkoxy) carbonylamino or benzyloxycarbonylamino group and can also be substituted by a further C 1 -C 5 -alkyl group,
  • a 5-membered dihydrogenated heteroaromatic ring which contains a nitrogen atom or a nitrogen atom and an oxygen, sulfur or nitrogen atom, the ring mentioned above also being substituted by one or two C ⁇ _5-alkyl groups and can contain a carbonyl group and additionally on a ring nitrogen atom may be substituted by a (C ⁇ . 5 alkoxy) carbonyl or benzyloxycarbonyl,
  • a 5-membered tetrahydrated heteroaromatic ring which contains a nitrogen atom the ring mentioned above additionally by one or two C] __ 5-al yl groups a hydroxyl, carboxy, (C ⁇ __5-alkoxy) carbonyl or aminocarbonyl group can be substituted and can also contain one or two carbonyl groups,
  • R ⁇ _ is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a nitro, amino, C ⁇ __ 4 alkanoylamino, (C ⁇ __ 5 alkoxy) carbonylamino or benzyloxycarbonylamino group,
  • R2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl, trifluoromethyl, cyano, aminocarbonyl, nitro or amino group,
  • D and Het are defined as mentioned above and A represents a bond, a C ⁇ _ 3 alkylene, C ⁇ __ 3 alkylidene, C2 -3 alkenylene or C2_ 3 alkenylidene group, with a hydrogen atom, the rest of Het the carbon atom of the linking point is bonded, together with an ⁇ -hydrogen atom of the radical A can also be replaced by a further carbon-carbon bond,
  • R ⁇ is a hydrogen atom or a nitro group
  • R 2 is a hydrogen or chlorine atom, a methyl, trifluoromethyl, cyano, aminomethyl, aminoethyl or phthalimido group, a methyl or ethyl group, each represented by a methylamine, dimethylamino, ethylamino, diethylamino -, Pyrrolidino, piperidino, ⁇ -oxo-pyrrolidino, ⁇ -oxo-piperidino, acetylamino, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, benzyloxycarbonylamino, N-acetyl-N-methylamino, N-methoxycarbonyl -N-methyl-amino, N-ethoxycarbonyl-N-methyl-amino, N-benzyloxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl, 2- (N-benzyloxycarbonyl-N-methyl-amino) -ethy
  • R 3 is 1-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl-, 1,2,3, 4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl-, 2-acetyl-1,2 , 3, 4-tetra-hydro-isoquinolin-6-yl-, 2-acetyl-l, 2, 3, 4-tetrahydro-isochi nolin-7-yl-, 2-ethyl-1,2,3, -tetrahydro-isoquinolin-6-yl-, 2-ethyl-1, 2, 3, 4 -tetrahydro-isoquinolin-7-yl-, 4- (Imidazol-2-yl) phenyl-, 4- (1-methyl-imidazol-2-yl) -phenyl-, 4- (imidazol-4-yl) -phenyl-, 4- (l-methyl-imidazole- 4-yl) phenyl-, 4- (1-methylimidazol-5
  • R 1 is a hydrogen atom or a 5-position nitro group
  • R2 represents a hydrogen atom, a methyl or trifluoromethyl group
  • R 3 is 4- (1-methyl-imidazol-2-yl) phenyl, 4- (imidazol-4-yl) phenyl, 4- (imidazol-5-yl) phenyl, 4- (l -Methyl-imidazol-4-yl) -phenyl-, 4- (1-methyl-imidazol-5-yl) -phenyl-, 4- (2-methyl-imidazol-4-yl) -phenyl-, 4 - (2-Acetylamino-imidazol-4-yl) phenyl-, 4- [(2,4-dioxo-imidazolidin-5-ylidene) methyl] phenyl-, 4- [(1-pyrrolidinyl) methyl ] -phenyl-, 4- [2- (imidazol-4-yl) ethenyl] phenyl or 1, 2, 3, 4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl group,
  • R ⁇ _ and R2 are defined as mentioned above, R 4 is a hydrogen atom or a protective group for the nitrogen atom of the lactam group and
  • the subsequent splitting off of a protective group that may be required is advantageously carried out either hydrolytically in an aqueous or alcoholic solvent, e.g. in methanol / water, ethanol / water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water, dioxane / water, dimethylformamide / water, methanol or ethanol in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C,
  • an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • a primary or secondary organic base such as methylamine, butylamine, dimethylamine or piperidine in a solvent such as methanol, ethanol, dimethylformamide and mixtures thereof or in an excess of the amine used at temperatures between 0 and 100 ° C., preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • R2 represents one of the substituted alkenyl radicals mentioned at the beginning for R2, in the presence of a suitable noble metal-containing catalyst and, if necessary, subsequent cleavage of a protective group used for the nitrogen atom of the lactam group.
  • the Heck reaction is advantageously carried out under protective gas, for example under nitrogen or argon, if appropriate in a pressure vessel and advantageously in a solvent such as acetonitrile, dimethylformamide or N-methyl-pyrrolidin-2-one at temperatures between 20 and 180 ° C., preferably at temperatures between 80 and 150 ° C, carried out.
  • protective gas for example under nitrogen or argon
  • a solvent such as acetonitrile, dimethylformamide or N-methyl-pyrrolidin-2-one
  • the subsequent splitting off of a protective group that may be required is expediently carried out either hydrolytically in an aqueous or alcoholic solvent, for example in methanol / water, ethanol / water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water, dioxane / water, dimethylformamide / water, methanol or ethanol in the presence an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or sodium acetate at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C,
  • a 1 represents a C 2 - 4 "alkenylene group, in the presence of a suitable noble metal-containing catalyst and, if necessary, subsequent cleavage of a protective group used for the nitrogen atom of the lactam group.
  • the subsequent splitting off of a protective group that may be required is advantageously carried out either hydrolytically in an aqueous or alcoholic solvent, e.g. in methanol / water, ethanol / water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water, dioxane / water, dimethylformamide / water, methanol or ethanol in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or sodium acetate at temperatures between 0 and 100 ° C., preferably at temperatures between 10 and 50 ° C,
  • a primary or secondary organic base such as methylamine, butylamine, dimethylamine or piperidine in a solvent such as methanol, ethanol, dimethylformamide and mixtures thereof or in an excess of the amine used at temperatures between see 0 and 100 ° C, preferably carried out at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • R 2 R 4 un ⁇ ⁇ w ⁇ e mentioned at the outset A' R l is a bond or an alkylene group, and R5 C ⁇ _ 4 is an alkyl group such as methyl or ethyl, represent
  • an ethylenediamine which can be substituted on one of the nitrogen or carbon atoms or on one of the nitrogen atoms and on one of the carbon atoms by a C ⁇ _5-alkyl group and, if necessary, subsequent removal of a protective group used for the nitrogen atom of a lactam group.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as diethyl ether, methanol or ethanol, but preferably in an excess of the ethylenediamine used at a temperature of temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • a solvent such as diethyl ether, methanol or ethanol
  • the subsequent splitting off of a protective group that may be required is advantageously carried out either hydrolytically in an aqueous or alcoholic solvent, e.g. in methanol / water, ethanol / water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water, dioxane / water, Dirnethylforrnamid / water, methanol or ethanol in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C,
  • an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • a primary or secondary organic base such as methylamine, butylamine, dimethylamine or piperidine in a solvent such as methanol, ethanol, dimethylformamide and mixtures thereof or in an excess of the amine used at temperatures between 0 and 100 ° C., preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • a compound of the general formula I in which R2 represents a cyano, cyanoalkyl or cyanoalkenyl group this can be converted into a corresponding aminomethyl or aminoalkyl compound by means of reduction, preferably by means of catalytic hydrogenation, or a compound of the general formula I in which R 2 represents a cyano, cyanoalkyl or cyanoalkenyl group, this can be converted into a corresponding aminocarbonyl, aminocarbonylalkyl or aminocarbonylalkenyl compound by means of hydration, or
  • R 3 represents a phthalimido residue which is substituted by a (C ⁇ _ 5 -alkoxy) carbonyl-C ⁇ _5-alkyl or benzyloxycarbonyl-C ⁇ _5-alkyl group
  • this can be by means of acidolysis or hydrogenolysis in a corresponding carboxy compound can be converted, or
  • Het represents one of the aforementioned groups for Het which is substituted on a ring nitrogen atom by a (C ⁇ _ 5 alkoxy) carbonyl group or benzyloxycarbonyl group, this can by acidolysis or hydrogenolysis into a corresponding NH connection.
  • the subsequent hydrazinolysis is preferably carried out in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane, but particularly advantageously in hydrazine hydrate as the solvent, at temperatures between 20 and 120 ° C., preferably at the boiling point of the solvent used.
  • a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane, but particularly advantageously in hydrazine hydrate as the solvent, at temperatures between 20 and 120 ° C., preferably at the boiling point of the solvent used.
  • the subsequent hydrogenolysis is preferably carried out by means of catalytic hydrogenation with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or platinum in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon or platinum
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid
  • the subsequent acylation is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base, preferably at temperatures between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used .
  • a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • the acylation with a corresponding acid is preferably carried out in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarboxylate, trimethyl orthoacetic acid, 2, 2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorophlorochloride, phosphorus phosphorus , N '-dicyclohexylcarbodiimide, N, N' -dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N '-dicyclohexylcarbodiimide / l-hydroxy-benzotriazole, 2- (IH-benzotriazol-l-yl) -1.1, 3, 3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 2- (IH-benzotriazol-l-yl) -1,1,
  • the subsequent dehalogenation is preferably carried out by means of catalytic hydrogenation with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or platinum in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dirnethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as glacial acetic acid or a base such as sodium umbicarbonate or triethylamine at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon or platinum
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dirnethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as glacial acetic acid or a base such as sodium umbicarbonate or triethylamine at temperatures
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dirnethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at Room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dirnethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • a methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, ethyl acetate or ether.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • chiral compounds of the general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)
  • the enantiomers are separated preferably by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives such as esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, with the racing compound and separating the mixture of diastereomeric salts or derivatives obtained in this way, for example on the basis of different solubilities, the free antipodes being obtained from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents. tel can be released.
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, calcium sulfonic acid, glutamic acid, N-acetyl-glutamic acid, aspartic acid, N-acetyl -aspartic acid or quinic acid.
  • Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) menthol and optically active acyl radicals in amides are, for example, the (+) - or (-) menthyloxycarbonyl radicals.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of the formula I obtained in this way can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • bases which can be used here are sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the new compounds of the general formula I have valuable pharmacological properties, in particular inhibitory effects on various kinases and cyclin / CDK complexes, on the proliferation of cultured human tumor cells and on growth after oral administration of tumors in nude mice infected with human tumor cells.
  • the biological compounds were tested for their biological properties in the following tests, for example:
  • Tnh-ib-ie-nmg of Cyr ⁇ i n / CDK enzyme Activity in vit-.rn High Five TM insect cells (BTI-TN-5B1-4) infected with a high titer of recombinant baculovirus were used for the production of active human cyclin / CDK holoenzymes.
  • a baculovirus vector that contained two promoters (polyhedrin enhancer promoter, PlO enhancer promoter), GST-tagged cyclins (eg Cyclin Dl or Cyclin D3) with the corresponding Hisg-tagged CDK subunit ( for CDK4 or CDK6) expressed in the same cell.
  • the active holoenzyme was isolated by affinity chromatography on glutathione-Sepharose.
  • Recombinant GST-tagged pRB (aa 379-928) was produced in E. coli and purified by affinity chromatography on glutathione-Sepharose.
  • the substrates used for the kinase assays depended on the specific kinases.
  • Histone Hl Sigma was used as a substrate for Cyclin E / CDK2, Cyclin A / CDK2, Cyclin B / CDK1 and for v-Cyclin / CDK6.
  • GST-tagged pRB (aa 379-928) was used as a substrate for Cyclin D1 / CDK4, Cyclin D3 / CDK4, Cyclin D1 / CDK6 and for Cyclin D3 / CDK6.
  • Lysates of the insect cells infected with recombinant baculovirus or also recombinant kinases were combined with radioactively labeled ATP in the presence of a suitable substrate with various concentrations of the inhibitor in a 1% DMSO solution (dimethyl sulfoxide) 45 Incubated for minutes at 30 ° C.
  • the substrate proteins with associated radioactivity were multi-well mixed with 5% TCA (trichloroacetic acid) in hydrophobic PVDF Microtiter plates (Millipore) or precipitated with 0.5% phosphoric acid solution on Whatman P81 filters. After adding scintillation fluid, the radioactivity was measured in a Wallace 1450 Microbeta liquid scintillation counter. Double measurements were carried out per concentration of the substance; IC5 0 values for enzyme inhibition were calculated.
  • 14 C-thymidine (Amersham) was added to each well and incubation was continued for 24 hours.
  • the amount of 14 C-thymidine which was incorporated into the tumor cells in the presence of the inhibitor and which represents the number of cells in the S phase was measured in a Wallace 1450 Microbeta liquid scintillation counter.
  • a kinase inhibitor was administered orally daily (by gavage) for a period of 2 to 4 weeks. The tumor size was measured three times a week with a digital caliper. The effect of a kinase inhibitor on tumor growth was determined as a percent inhibition compared to a control group treated with placebo.
  • Such diseases include (without claim to completeness): viral infections (e.g. HIV and Kaposi sarcoma); Inflammation and autoimmune diseases (e.g. colitis, arthritis, Alzheimer's disease, glomerulonephritis and wound healing); bacterial, fungal and / or parasitic infections; Leukemia, lymphoma and solid tumors; Skin disorders (e.g. psoriasis); Bone diseases; cardiovascular diseases (e.g. restenosis and hypertrophy). They are also useful as protection of proliferating cells (e.g. hair, intestinal, blood and progenitor cells) against DNA damage from radiation, UV treatment and / or cytostatic treatment.
  • proliferating cells e.g. hair, intestinal, blood and progenitor cells
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 0.1 to 30 mg / kg, preferably 0.3 to 10 mg / kg for intravenous administration, and 0.1 to 100 mg / kg, preferably 0.3 to for oral administration 30 mg / kg, 1 to 4 times a day.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert inert carriers and / or diluents, e.g.
  • TBTU 0- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N' -tetramethyl uronium tetrafluoroborate
  • Example B The mixture obtained in Example B consisting of 66% l-acetyl-3- ⁇ l-ethoxy-l-phenylmethylidene ⁇ -2-indolinone and 34% 1-acetyl-2-indolinone is suspended in ethanol (8 ml / g), added 2 equivalents of 4N sodium hydroxide solution and stirred at room temperature for 1.5 hours. After adding water (25 ml / g), the precipitate is filtered off, washed with water and a little ether and dried at 80 ° C.
  • Example 10 Prepared analogously to Example 10 (a) from l-acetyl-5-nitro-2-indoline and 4-methyl-benzoic acid in dry DMF in the presence of TBTU, HOBT and Hünig's base (20 ° C, overnight) and final cleaning by column chromatography on silica gel with CH2CI2 as the eluent.
  • Example 10 Prepared analogously to Example 10 (a) from l-acetyl-2-indolinone and 4-bromo-benzoic acid in dry DMF in the presence of TBTU, HOBT and Hünig's base (20 ° C, overnight) and final purification by column chromatography on silica gel with CK2Cl 2 / MeOH
  • Example 10 Prepared analogously to Example 10 (a) from l-acetyl-5-nitro-2-indoline and 4-bromo-benzoic acid in dry DMF in the presence of TBTU, HOBT and Hünig's base (20 ° C, overnight) and evaporation in Vacuum.
  • a sample of the crude product obtained was purified by column chromatography on silica gel with CH 2 Cl2 / MeOH (20: 1) as the eluent.
  • Example 10 Prepared analogously to Example 10 (a) from l-acetyl-5-nitro-indolinone and 4- (imidazol-1-yl-methyl) benzoic acid in dry DMF in the presence of TBTU, HOBT and Hünig's base.
  • Example 11.4 Prepared analogously to Example 11.4 (b) by reacting 1-acetyl-3- (l-hydroxy-1- [4- (imidazol-1-yl-methyl) phenyl] methylidene ⁇ - 5-nitro-2-indolinone with PCI5 in toluene and then with 4- (IH-imidazol -4-yl) aniline and triethylamine in THF.Yield: 25% of theory; melting point: 230-235 ° C; C 28 H 21 N 7 0 3 (503.53)
  • Example 10 Prepared analogously to Example 10 (a) from 1-acetyl-2-indolinone and 4-phthalimidomethylbenzoic acid (melting point: 260-262 ° C) in dry DMF in the presence of TBTU, HOBT and Hünig's base (20 ° C, 4 hours) , Stir in dilute hydrochloric acid, extraction with CH2CI2, evaporation of the dried organic extract in vacuo, trituration of the evaporation residue with EtOAc and drying of the solid substance. Yield: 69% of theory; Melting point: 200-201 ° C; Enol reaction (with FeCl 3 solution in EtOH): positive.
  • Example 11 Prepared analogously to Example 11 (b) from the obtained under (a) enol with 2 equivalents of PC1 5 in toluene (100 ° C / l hour) and evaporated to incipient turbidity in vacuo, treated with petroleum ether, the precipitate formed, washing him with petroleum ether and dry it at 75 ° C in a vacuum.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Indolinone der allgemeinen Formel (I), in der R1 bis R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Isomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Kinasen und Cyclin/CDK-Komplexe sowie auf die Proliferation verschiedener Tumorzellen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

SUBSTITUIERTE INDOLINONE ALS INHIBITOREN VON KINASEN
Der Zellteilungs-Zyklus ist einer der fundamentalsten biologischen Prozesse, der die kontrollierte Erzeugung von Zellen mit spezialisierten Funktionen sicherstellt . Die Progression durch den eukaryotischen Zellzyklus wird kontrolliert durch die sequentielle Bildung, Aktivierung und Inaktivierung einer ganzen Reihe von Protein-Serin/Threonin-Kinasen, sogenannten Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK's; Cyclin-dependent kinases) (siehe M. Peter et al. in Cell 22., 181-184 (1994) und G.F. Draetta in Cell Biology £, 842-846 (1994) ) . Jede CDK phospho- ryliert offenbar spezifische Substrate und koordiniert die Änderungen, die während eines bestimmten Transition Status des Zellzyklus erfolgen. Wegen der zentralen Rolle der CDK's sind große Anstrengungen unternommen worden, ihre Regulation aufzuklären und zu verstehen. Einige Mechanismen sind inzwischen identifiziert. So sind essentielle Untereinheiten (subunits) infolge der Synthese- und Abbau-Kontrolle von Cyclin nur in der entsprechenden Periode des Zellzyklus zugänglich. Außerdem werden einige CDK/Cyclin-Komplexe inhibiert durch die Bindung von kleinen Protein Inhibitoren (cyclin-dependant kinase inhibi- tors) , deren Vorhandensein ebenfalls streng kontrolliert wird. Weiterhin werden die CDK-Aktivitäten translational durch reversible Phosphorylierung ihrer katalytischen Untereinheiten reguliert (siehe C. Hutchinson and D.M. Glover (Editors) in Cell Cycle Control, IRL Press, London, 1994) .
Der primäre Regulator der CDK-Aktivität ist die assoziierte Cyclin-Untereinheit. Cycline, die ursprünglich als Proteine definiert waren, deren Konzentrationen während des Zellzyklus oszillieren, werden jetzt - genauer - als eine Familie von strukturell verwandten Proteinen definiert, die CDK-kataly- tische Untereinheiten binden und aktivieren. Zum Beispiel in- teragiert CDKl mit Cyclin B und mit Cyclin A; CDK2 mit Cyclin E und Cyclin A; CDK4 und CDK6 mit D-Cyclinen; und CDK7 mit Cyclin H. Die Cyclin Funktion wird primär kontrolliert durch Änderungen der Cyclin-Konzentrationen, die bei einem bestimmten Zell- Zustand charakteristisch ansteigen: Cyclin E in der Gl/S-Phase; Cyclin A in der S-Phase; Cyclin B in der G2/M-Phase. D-Cycline und Cyclin H sind diesbezüglich Ausnahmen, weil ihre Konzentrationen während des ganzen Zellzyklus relativ konstant sind.
Primär verantwortlich für die Progression durch die Gl- zur S-Phase des Zellzyklus sind die D-Cycline sowie Cyclin E und Cyclin A. Wachstumshormone, Steroid-Hormone, die Aktivierung von ras, und andere mitogene Stimuli induzieren einen Anstieg der Konzentration von D-Cyclinen und/oder von Cyclin E und initiieren dadurch die Progression der Zelle durch die Gl- zur S-Phase. Ein Substrat für Cyclin D/CDK4 bzw. Cyclin D/CDK6 ist das Retinoblastoma Gen Produkt (pRB) . Das Retinoblastoma Gen seinerseits ist ein Tumor Suppressor Gen, das die Zell-Proli- feration kontrolliert. pRB - in hvpophosphorylierter Form - ist normalerweise an den Transkriptions-Faktor E2F gebunden, der in diesem Komplex inaktiv ist. Hyp≤rphosporylierung von pRB durch CDK's setzt E F frei und induziert Transkription. Eine Schlüsselrolle beim Zellwachstum spielt der Cyclin D/CDK4- bzw. /CDK6-Komplex. Es gibt zunehmend Indizien dafür, daß D-Cycline (Dl bzw. D2) offenbar stark an der Genese von Tumoren beteiligt sind (siehe L.H. Hartwell et al . in Science 2££, 1821-1828 (1994) ) . Die molekularen Mechanismen, die den proto-onkogenen Eigenschaften von Cyclin Dl zugrunde liegen, schließen chromo- somale Umlagerungen (bei Parathyroid Adenoma und B-Zell Lymphoma) sowie eine Amplifikation der chromosomalen Bande llql3 ein, die für verschiedene Krebs-Typen (inklusive Brust-, Kopf-, Nacken- und Leber-Tumoren) berichtet wurde (siehe C. Gillett et al. in Cancer Research 5A, 1812-1817 (1994) und T. Callender et al. in Cancer ü, 152-158 (1994)) . Man nimmt an, daß das Gesamt-Ergebnis dieser genetischen Veränderungen eine ektopische oder anormal erhöhte Expression des Cyclin Dl-Proteins ist, die möglicherweise zu unangemessenen Zeil-Teilungen und unreguliertem Tumor-Wachstum beiträgt.
An einem weiteren Hauptmechanismus der CDK-Regulation ist eine Familie verschiedener Proteine, sogenannter Cyclin-abhängiger Kinase Inhibitoren (cyclin-dependent kinase inhibitors; CKI's) beteiligt, die Cyclin/CDK-Komplexe binden und inhibieren (siehe G. Peters in Nature 371, 204-205 (1994)). Die Haupt (Säugetier) - CKI's gehören zu zwei Klassen: (1): p21 (CIP1/WAF1/-CAP20/SD1) , p27 (KIP1) und p57 (KIP2) sind verwandte Proteine mit einer Präferenz für Cyclin/CDK2- und Cyclin/CDK4-Komplexe; (2) pl6INK4/ pl5INK4B pl8INK4C und pl9INK4D sind eng verwandte
CKI's mit einer Spezifität für CDK4 und/oder CDK6. p21 reguliert hauptsächlich die Transkription. p21 Transkription wird durch das Tumo -Suppressor Gen p53 induziert, einen transkrip- tionalen Regulator, der das Anhalten des Zellzyklus nach einer DNA-Schädigung oder bei Senescenz vermittelt. Basal-Konzentrationen von p21 stellen möglicherweise eine Schwelle dar, die überschritten werden muß, bevor Komplexe aktiv werden können. Transkriptionale Kontrolle ist möglicherweise auch für pisINK4B wichtig, dessen Expression stark erhöht wird, wenn mit dem negativen Wachstumsfaktor TGFß behandelt wird. Ein zusätzlicher Effekt von TGFß besteht offenbar in der Freisetzung von p27, das in einem Hitze-labilen Kompartment angesiedelt ist. p27 ist wahrscheinlich auch beteiligt an den Wirkungen von positiven Wachstumsfaktoren. Zum Beispiel scheint Interleukin-2 Stimulation ein Absinken der Konzentration von p27 und dadurch die Proliferation von T-Zellen zu induzieren.
Neueste Studien haben häufig einen allelischen Verlust auf Chromosom 9 in einer Reihe von humanen Carcinoma (z.B. bei Melanoma, Kopf- und Nacken-Schuppenzellen-, Lungen-, pankre- atischen Adeno-, Brust- und Nasopharyngeal-Ca) gezeigt (siehe A. Kamb et al . in Science 264, 436-440 (1994); C. J. Hussussian et al. in Nature Genetics £, 15-21 (1994); C. Caldas et al . in Cancer Nature Genetics j, 27-32 (1994); T. Mori et al . in Cancer Research 5A, 3396-3397 (1994) und A. Okamato et al . in Proc. Natl. Acad. Sei. USA 3 , 11045-11049 (1994)). Von besonderem Interesse ist der Verlust von Chromosom 9p21-22. In dieser Region, in der ein Tumorsuppressor-Gen vermutet wird, ist eine Gen mit Namen CDKN2 (MTS1, Multiple Tumor Suppressor Gen 1) lokalisiert, das ein pl6-Protein kodiert. Wie oben schon erwähnt, bindet das pl6-Protein an CDK4 und CDK6 und inhibiert dadurch deren Interaktion mit D-Cyclinen. Schädigungen oder Mutationen im pl6-Gen beeinflussen möglichweise die relative Balance von funktionalem pl6 und Cyclin D, was zu unregulierter CDK-Aktivität und zu anormalem Zeil-Wachstum führt. Die neuesten Beobachtungen, daß in vielen Tumorzellen sehr häufig pl6- Schädigungen, Inaktivierung durch Gen- "Silencing" und/oder Mutationen vorkommen, weisen darauf hin, daß pl6 eine Schlüsselrolle bei der Unterdrückung der Entwicklung von verschiedenen humanen Carcinoma spielt (siehe G.I. Shapiro et al . in Cancer Research 5ü, 6200-6209 (1995)).
Deregulierte CDK-Aktivität kann also die Folge sein von: (a) Mutation oder exzessiver Expression der Kinase; (b) induzierter Expression, Überexpression oder verlangsamtem Abbau von Cyclinen; (c) funktionaler Inaktivierung von CKI's durch Gen- "Silencing", -Schädigung oder -Mutation; oder (d) einer Kombination dieser Phänomeme. Das Ergebnis dieser Abweichungen ist ein deregulierter Zellzyklus mit deregulierter Zellteilung, die verschiedene Krankheiten verursacht oder zu ihrer Progression beiträgt .
Es wurde nun gefunden, daß die neuen substituierten Indolinone der allgemeinen Formel
Figure imgf000006_0001
deren Isomere, deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Kinasen, vor allem auf Komplexe von CDK's (CDKl, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8 und CDK9) mit ihren spezifischen Cyclinen (A, Bl, B2 , C, Dl, D2 , D3 , E, F, Gl, G2 , H, I und K) und auf virales Cyclin (siehe L. Mengtao et al . in J. Virology 21(3), 1984-1991 (1997)).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Isomere, deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
R]_ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Nitro-, Amino-, Cι__4-Alkanoylamino- , (C;L_5-Alkoxy) carbonyl- amino- oder Benzyloxycarbonylaminogruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Cι_5-Alkyl-, Trifluormethyl- , Cyano-, Aminocarbonyl- , Nitro- oder Aminogruppe,
eine Cι_5-Alkylgruppe, die durch eine Amino-, Phthalimido-, Cη__5-Alkylamino-, C3_7-Cycloalkylamino- , C3_4-Alkenylamino- , Benzylamino-, Di- (Cι_5-alkyl) -amino- , C2-6-Alkylenimino- , Di- (C3_4~alkenyl) -amino-, N- (Cτ._5-Alkyl) -N- (C3_4-alkenyl) -amino-, N- (Cι__5-Alkyl) -N-benzylamino- , C1_4-Alkanoylamino-, (Cτ__5-Alk- oxy) carbonylamino- , Benzyloxycarbonylamino- , N- (Cι_4-Alkanoyl) - N~ (Cι_5-alkyl) -amino-, α-Oxo-C^.g-alkylenimino- , N- ( (Cι_5~Alk- oxy) carbonyl) -N- (Cι__5-alkyl) -amino- , N-Benzyloxycarbonyl- N- (Ci-s-alkyl) -amino-, N- (C1_4-Alkanoyl) -N- (C2-4-alkenyl) - amino-, N- ( (C^_5-Alkoxy) carbonyl) -N- (C2_4-alkenyl) -amino-, N-Benzyloxycarbonyl-N- (C2-4-alkenyl) -amino-, N- (Cτ__4-Alkanoyl) - N-benzylamino-, N- ( (Cτ__5-Alkoxy) carbonyl) -N-benzylamino- , N-Benzyloxycarbonyl-N-benzylamino- , (C^.5-Alkoxy) carbonyl- , Benzyloxycarbonyl-, Carboxy-, Cyano-, Amidinocarbonyl- oder Imidazolylgruppe substituiert ist,
eine C2-5~Alkenylgruppe, die durch eine Phthalimido- , Cτ__4-Al- kanoylamino- , (Cτ_.5-Alkoxy) carbonylamino- , Benzyloxycarbonyl- amino-, N- (C^_4 -Alkanoyl) -N- (Cτ__5-alkyl) -amino-, α-Oxo- C3_g-Alkylenimino-, N- ( (C]__5-Alkoxy) carbonyl) -N- (Cτ__5-alkyl) - amino-, N-Benzyloxycarbonyl-N- (Cι_5-alkyl) -amino-, N-(Cτ__4~Al- kanoyl) -N- (C2_4-alkenyl) -amino-, N- ( (C]__5-Alkoxy) carbonyl) - N- (C2-4~alkenyl) -amino-, N-Benzyloxycarbonyl-N- (C2_4-alkenyl) - amino-, N- (Cτ__4-Alkanoyl) -N-benzylamino- , N- ( (Cτ__5-Alkoxy) - carbonyl) -N-benzylamino-, N-Benzyloxycarbonyl-N-benzylamino- , (Cη__5-Alkoxy) carbonyl- , Benzyloxycarbonyl-, Carboxy-, Cyano- oder Aminocarbonylgruppe substituiert ist, oder
eine Allylgruppe, die in 3 -Stellung durch eine Amino-, C]__5-Alkylamino-, C3_7-Cycloalkylamino-, C3_4~Alkenylamino- , Benzyl- amino-, Di- (Cχ_5-alkyl) -amino- , C2-6-Alkylenimino- , Di- (C3_4-alkenyl) -amino-, N- (Cτ__5-Alkyl) -N- (C3_4-alkenyl) -amino- oder N- (Cι_5-Alkyl) -N-benzylaminogruppe substituiert ist, und
R3 eine Gruppe der Formeln
Figure imgf000008_0001
in denen
A eine Bindung, eine Cτ__4-Alkylen- , Cι_4-Alkyliden-, C2_4-Alkenylen- oder C2_4~Alkenyliden-Gruppe darstellen, wobei ein Wasserstoffatom, das im Rest Het an das Kohlenstoffatom der Verknüpfungssteile gebunden ist, zusammen mit einem α-ständigen Wasserstoffatom des Restes A auch durch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ersetzt sein kann, D eine -CH=CH-NRa-, -CH=N-NRa-, -N=CH-NRa-, -N a-CO-NR^- , -CH2-CO-NRa-, -CO-NRc-CO-, -CH2-NRa-CH2- , -CH2-CH2-NRa- , -CH=CH-CH=N-, -CH2-CH2-CH2-NRd-, -CH=CH-N=CH- , -CH2-CE2-NRd-CH2-, -CH2-CH2-CO-NH- , -CH=CH-CO-NH- , -NRa-CO-CK=N- oder - (RaCR]-,) -CO-NRa-CO-Brücke, wobei
Ra und R,, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rc ein Wasserstoffatom, eine (C;τ_.5-Alkoxy) carbonyl- Cι_5-alkyl- oder Benzyloxycarbonyl-Cι_5-alkylgruppe und
Rd ein Wasserstoffatom, eine Cι_5-Alkyl-, C^. -Alkanoyl- , (Cι_5-Alkoxy) carbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe darstellen, und
Het einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoffatom oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, wobei der vorstehend erwähnte Ring außerdem durch eine C^..5-Alkyl- , C5_7-Cyclo- alkyl-, Phεnyl-, Phenyl-Cτ__3 -alkyl- , Amino-, C^. -Alkanoyl- amino-, (C__5-Alkoxy) carbonylamino- oder Benzyloxycarbonyl- aminogruppe und außerdem noch durch eine weitere C^„5-Alkyl- gruppe substituiert sein kann,
einen 5-gliedrigen dihydrierten heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoffatom oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, wobei der vorstehend erwähnte Ring außerdem durch eine oder zwei Cι_5-Alkylgruppen substituiert sein und eine Carbonylgruppe enthalten kann und zusätzlich an einem Ringstickstoffatom durch eine (C^.5-Alkoxy) carbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
einen 5-gliedrigen tetrahydrierten heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoffatom enthält, wobei der vorstehend erwähnte Ring zusätzlich durch eine oder zwei C]__5-Al ylgruppen, durch eine Hydroxy- , Carboxy-, (Cτ__5-Alkoxy) carbonyl- oder Aminocarbonylgruppe substituiert sein kann und außerdem eine oder zwei Carbonylgruppen enthalten kann,
einen 5-gliedrigen tetrahydrierten heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, wobei der vorstehend erwähnte Ring zusätzlich durch eine oder zwei Cη__5-Alkylgruppen substituiert sein und eine oder zwei Carbonylgruppen enthalten kann,
eine Tetrazolyl- oder Imidazo [1, 2-a]pyrimidin-2-yl-Gruppe darstellen.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Rτ_ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Nitro-, Amino-, Cτ__4-Alkanoylamino- , (Cι__5-Alkoxy) carbonylamino- oder Benzyloxycarbonylaminogruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- , Cyano-, Aminocarbonyl- , Nitro- oder Aminogruppe,
eine Cι_2-Alkylgruppe, die durch eine Amino-, Phthalimido- , Cι_2-Alkylamino-, Di- (C;j__2-alkyl) -amino-, C2_s-Alkylenamino-, Cι_2-Alkanoylamino-, (Cτ__5-Alkoxy) carbonylamino- , Benzyloxycarbonylamino- , N- (C]__2-Alkanoyl) -N- (Cι_2-alkyl) -amino-, N- ( (C]__5-Alkoxy) carbonyl) -N- (Cι-2~alkγl) -amino-, α-Oxo- C3_g-alkylenimino-, N-Benzyloxycarbonyl-N- (Cτ__2-alkyl) -amino-, (Cι_5-Alkoxy) carbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Carboxy-, Cyano-, Aminocarbonyl- oder Imidazolylgruppe substituiert ist, oder
eine Allylgruppe, die in 3-Stellung durch eine C2_6-Alkylen- oder α-Oxo-C3_g-alkyleniminogruppe substituiert ist, R3 eine Gruppe der Formeln
Figure imgf000011_0001
in denen
D und Het wie vorstehend erwähnt definiert sind und A eine Bindung, eine Cι_3-Alkylen- , Cη__3-Alkyliden- , C2-3-Alkenylen- oder C2_3-Alkenyliden-Gruppe darstellen, wobei ein Wasserstoffatom, das im Rest Het an das Kohlenstoffatom der Verknüpfungsstelle gebunden ist, zusammen mit einem α-ständigen Wasserstoffatom des Restes A auch durch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ersetzt sein kann, darstellt,
bedeuten, deren Isomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R^ ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe,
R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Methyl-, Trifluor- methyl-, Cyano-, Aminomethyl- , Aminoethyl- oder Phthalimido- gruppe, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine Methylamine-, Dimethylamino- , Ethylamino-, Diethylamino- , Pyr- rolidino-, Piperidino-, α-Oxo-pyrrolidino- , α-Oxo-piperidino- , Acetylamino- , Methoxycarbonylamino- , Ethoxycarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino- , N-Acetyl-N-methylamino- , N-Methoxy- carbonyl-N-methyl-amino- , N-Ethoxycarbonyl-N-methyl-amino- , N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl- , 2- (N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl-amino) -ethyl- oder Imidazolylgruppe substituiert sind,
R3 eine l-Methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl-, 1,2,3, 4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl- , 2-Acetyl-1,2,3, 4-tetra- hydro-isochinolin-6-yl- , 2-Acetyl-l, 2, 3 , 4-tetrahydro-isochi- nolin-7-yl- , 2-Ethyl-1,2,3, -tetrahydro-isochinolin-6-yl- , 2-Ethyl-1, 2, 3 , 4 -tetrahydro-isochinolin-7-yl- , 4- (Imidazol- 2-yl) -phenyl- , 4- (1-Methyl-imidazol-2-yl) -phenyl- , 4- (Imidazol- 4-yl) -phenyl- , 4- (l-Methyl-imidazol-4-yl) -phenyl- , 4- (1-Methyl- imidazol-5-yl) -phenyl- , 4- (5-Methyl-imidazol-4-yl) -phenyl- , 4- (4-Methyl-imidazol-5-yl) -phenyl-, 4- (2-Methyl-imidazol-4-yl) - phenyl-, 4- (2-Ethyl-imidazol-4-yl) -phenyl-, 4- (2-Acetylamino- imidazol-4-yl) -phenyl-, 4- (2-Acetylamino-5-methyl-imidazol- 4-yl) -phenyl- , Imidazo [1, 2-a]pyrimidin-2-yl- , 4- [ (2, 4-Dioxo- imidazolidin-5-yl) methyl] -phenyl-, 4- [ (2 , 4-Dioxo-imidazolidin- 5-yliden) methyl] -phenyl-, 4- [ (Imidazol-4 -yl) ethyl] -phenyl-, 4- [ (Imidazol-5-yl) methyl] -phenyl- , 4- [ (1-Pyrrolidinyl) methyl] - phenyl-, 4- [2- (Imidazol- (5) -yl) ethyl] -phenyl-, 4- [2- (Imidazol- 4-yl) ethenyl] -phenyl- oder 4- [2- (Imidazol-5-yl) ethenyl] - phenylgruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind"" diejenigen, in denen
Rl ein Wasserstoffatom oder in 5-Stellung eine Nitrogruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe,
R3 eine 4- (1-Methyl-imidazol-2-yl) -phenyl- , 4- (Imidazol-4-yl) - phenyl-, 4- (Imidazol-5-yl) -phenyl- , 4- (l-Methyl-imidazol-4-yl) - phenyl- , 4- (1-Methyl-imidazol-5-yl) -phenyl- , 4- (2-Methyl-imi- dazol-4-yl) -phenyl-, 4- (2-Acetylamino-imidazol-4-yl) -phenyl-, 4- [ (2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl] -phenyl-, 4- [ (1-Pyr- rolidinyl) -methyl] -phenyl-, 4- [2- (Imidazol-4-yl) ethenyl] -phenyl- oder 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-Gruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt : (a) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1-phenylmethyli- den} -2 -indolinon,
(b) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1-phenylmethyli- den} -5-nitro-2-indolinon,
(c) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-trifluorme- thyl-phenyl ) methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(d) 3-{ (Z) -1- [4- (1H- Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-methyl-phenyl) methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(e) 3- { (Z) -1- [4- ( (2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yl)methyl) anilino] 1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(f) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Methyl-IH-imidazol -4-yl) anilino] -1-phenyl- methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(g) 3- { (Z) -1- [4- ( (Pyrrolidin-1-yl) methyl) anilino] -1-phenylme- thyliden} -5-nitro-2-indolinon und
(h) 3-{(Z)-l- [(1,2,3 ,4-Tetrahydro-isochinolin-6 -yl) amino] - 1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon
sowie deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen beispielsweise nach folgenden im Prinzip literaturbekannten Verfahren:
a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000014_0001
in der
Rτ_ und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe und
Zη_ ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppe, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy- , Ethoxy- oder Benzyloxygruppe, bedeuten,
mit einem A in der allgemeinen Formel
H2N-R3 (III)
in der
R3 wie eingangs erwähnt definiert ist, und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe.
Als Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe kommt beispielsweise eine Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe in Betracht .
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dime- thylsulfoxid, Methylenchlorid oder deren Gemischen gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder Natriumhydrogencarbonat bei Temperaturen zwischen 25 und 175°C durchgeführt, wobei eine verwendete Schutzgruppe infolge Umamidierung gleichzeitig abgespalten werden kann. Bedeutet Zη_ in einer Verbindung der allgemeinen Formel II ein Halogenatom, dann wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer inerten Base bei Temperaturen zwischen 25 und 120°C, durchgeführt .
Bedeutet Zi in einer Verbindung der allgemeinen Formel II eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppe, dann wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 150°C, durchgeführt .
Die gegebenenfalls erforderliche anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe wird zweckmäßigerweise entweder hydrolytisch in einem wäßrigen oder alkoholischen Lösungsmittel, z.B. in Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan/Wasser, Dimethylformamid/Wasser, Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C,
oder vorteilhafterweise durch Umamidierung mit einer primären oder sekundären organischen Base wie Methylamin, Butylamin, Dimethylamin oder Piperidin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid und deren Gemischen oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, durchgeführt.
b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine der für R2 eingangs erwähnten Alkenyl- oder Allylreste darstellt :
Umsetzung einer Halogenphenyl-Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000016_0001
in der
Rτ_, R3 und R4 wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z2 ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt,
mit einem Alken der allgemeinen Formel
*2' H (V),
in der
R2 ' einen der für R2 eingangs erwähnten substituierten Alke- nylreste darstellt, in Gegenwart eines geeigneten Edelmetall- haltigen Katalysators und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoff- atom der Lactamgruppe.
Als geeignete Edelmetall-Katalysatoren kommem vorzugsweise Palladium-haltige Katalysatoren wie Palladium-diacetac oder Palladium-dichlorid, insbesondere deren Komplexe mit Triphe- nylphosphin oder Tri- (o-toluol) -phosphin gegebenenfalls in Gegenwart von Aktivatoren wie Tetraphenylphosphoniu -chlorid oder -bromid und N,N-Dimethylglycin in Betracht.
Die Heck-Reaktion wird zweckmäßigerweise unter Schutzgas, z.B. unter Stickstoff oder Argon, gegebenenfalls in einem Druckgefäß und zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid oder N-Methyl-pyrrolidin-2-on bei Temperaturen zwischen 20 und 180°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 150°C, durchgeführt. Die gegebenenfalls erforderliche anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe wird zweckmäßigerweiεe entweder hydrolytisch in einem wäßrigen oder alkoholischen Lösungsmittel, z.B. in Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan/Wasser, Dimethylformamid/Wasser, Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumacetat bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C,
oder vorteilhafterweise durch Umamidierung mit einer primären oder sekundären organischen Base wie Methylamin, Butylamin, Dimethylamin oder Piperidin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid und deren Gemischen oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, durchgeführt.
c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine C2_4-Alkenylengruppe darstellt:
Umsetzung einer Halogenphenyl-Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000017_0001
in der
R l' R2 unα^ R 4 w^e eingangs erwähnt definiert sind und
Z3 ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt,
mit einem Alken der allgemeinen Formel
H Het (VII) , in der
Het wie eingangs erwähnt definiert ist und
A1 eine C2-4"Alkenylengruppe darstellt, in Gegenwart eines geeigneten Edelmetall-haltigen Katalysators und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe.
Als geeignete Edelmetall-Katalysatoren kommem vorzugsweise Palladium-haltige Katalysatoren wie Palladium-diacetat oder Palladium-dichlorid, insbesondere deren Komplexe mit Triphe- nylphosphin oder Tri- (o-toluol) -phosphin gegebenenfalls in Gegenwart von Aktivatoren wie Tetraphenylphosphonium-chlorid oder -bromid und N,N-Dimethylglycin in Betracht.
Die Heck-Reaktion wird zweckmäßigerweise unter Schutzgas, z.B. unter Stickstoff oder Argon, gegebenenfalls in einem Druckgefäß und zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid oder N-Methyl-pyrrolidin-2-on bei Temperaturen zwischen 20 und 180°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 150°C, durchgeführt.
Die gegebenenfalls erforderliche anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe wird zweckmäßigerweise entweder hydrolytisch in einem wäßrigen oder alkoholischen Lösungsmittel, z.B. in Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan/Wasser, Dimethylformamid/Wasser, Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumacetat bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C,
oder vorteilhafterweise durch Umamidierung mit einer primären oder sekundären organischen Base wie Methylamin, Butylamin, Dimethylamin oder Piperidin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid und deren Gemischen oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins bei Temperaturen zwi- sehen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, durchgeführt.
d. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Bindung oder eine C]__4-Alkylengruppe und Het eine der für Het eingangs erwähnten gegebenenfalls mono- oder disub- stituierten (4 , 5-Dihydro-imidazol-2-yl) -Gruppen darstellen:
Umsetzung einer Iminoether-phenyl-Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000019_0001
in der
R l' R 2 unα^ R 4 w^e eingangs erwähnt definiert sind, A' eine Bindung oder eine Cχ_4-Alkylengruppe und R5 eine Alkylgruppe, z.B. eine Methyl- oder Ethylgruppe, darstellen,
mit einem Ethylendiamin, das an einem der Stickstoff- oder Kohlenstoffatome oder an einem der Stickstoffatome und an einem der Kohlenstoffatome durch eine Cι_5-Alkylgruppe substituiert sein kann und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom einer Lactamgruppe .
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Diethylether, Methanol oder Ethanol, vorzugsweise jedoch in einem Überschuss des eingesetzten Ethylendiamins bei Tempe- raturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, durchgeführt.
Die gegebenenfalls erforderliche anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe wird zweckmäßigerweise entweder hydrolytisch in einem wäßrigen oder alkoholischen Lösungsmittel, z.B. in Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan/Wasser, Dirnethylforrnamid/Wasser, Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C,
oder vorteilhafterweise durch Umamidierung mit einer primären oder sekundären organischen Base wie Methylamin, Butylamin, Dimethylamin oder Piperidin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid und deren Gemischen oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, durchgeführt .
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine (Imidazo [1, 2-a] pyrimidin-2-yl) phen- ylgruppe darstellt, so kann diese mittels Hydrazinolyse in eine entsprechende (2-Amino-imidazol-4 (5) -yl) phenylVerbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 einen Phthalimidorest enthält, so kann diese mittels Hydrazinolyse in eine entsprechende AminoVerbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Cyano-, Cyanoalkyl- oder Cyanoalkenylgruppe darstellt, so kann diese mittels Reduktion, vorzugsweise mittels katalytischer Hydrierung, in eine entsprechende Aminomethyl- oder Aminoal- kylVerbindung übergeführt werden, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Cyano-, Cyanoalkyl- oder Cyanoalkenylgruppe darstellt, so kann diese mittels Hydratisierung in eine entsprechende Aminocarbonyl-, Aminocarbonylalkyl- oder Aminocarbonylalkenyl-Verbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Al- kenylengruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion, vorzugsweise mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende Alkylenverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine Al- kenylengruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion, vorzugsweise mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende Alkylenverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine der für R3 eingangs erwähnte (Amino-imidazolyDphenylgruppe darstellt, die durch eine Alkanoyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe substituiert ist, so kann diese mittels Hydrolyse oder Hydro- genolyse in eine entsprechende unsubstituierte Verbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine der für R3 unsubstituierten (Amino-imidazolyDphenylgruppe darstellt, so kann diese mittels Acylierung in eine entsprechende AcylVerbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 einen der für R2 eingangs erwähnten Reste darstellt, die eine Amino-, Alkylamino-, Alkenylamino- oder Benzylaminogruppe enthalten, so kann diese mittels Acylierung in eine entsprechende Acylverbin- dung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der RQ_ eine Ni- trogruppe darstellt, so kann diese mittels Reduktion, Vorzugs- weise mittels katalytischer Hydrierung, in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Aminogruppe darstellt, so kann diese mittels durch Acylierung in die entsprechende Acylverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Alke- nylen- , Alkyliden- oder Alkenylidengruppe darstellt, so kann diese mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende Alkylenverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 einen Phthalimidorest darstellt, der durch eine (Cι_5-Alkoxy) - carbonyl-C^_5-alkyl- oder Benzyloxycarbonyl-Cι_5-alkylgruppe substituiert ist, so kann diese mittels Acidolyse oder Hydrogenolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I , in der R2 einen Al oxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest enthält, so kann diese mittels Hydrolyse oder Hydrogenolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 einen acy- lierten Aminoalkylrest darstellt, so kann diese mittels Hydrolyse oder Hydrogenolyse in eine entsprechende Aminoalkylverbin- dung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R^_ oder/und R2 ein Halogenatom darstellen, so kann diese mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende dehalogenierte Verbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 einen 2-Boc-, 2-Z- oder 2-Benzyl-l, 2 , 3 , 4-tetrahydroisochinolinyl-Rest darstellt, so kann diese mittels Hydrolyse oder Hydrogenolyse in eine entsprechende 1, 2, 3 , 4-Tetrahydroisochinolinyl-Verbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 einen 1, 2, 3 ,4-Tetrahydro-isochinolylrest darstellt, so kann diese mittels Acylierung in eine entsprechende 2-Acyl-l, 2, 3 , 4-tetra- hydro-isochinolyl-Verbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Het eine der für Het eingangs erwähnten Gruppen darstellt, die an einem Ringstickstoffatom durch eine (C^_5-Alkoxy) carbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe substituiert ist, so kann diese mittels Acidolyse oder Hydrogenolyse in eine entsprechende NH-Verbin- dung übergeführt werden.
Die anschließende Hydrazinolyse erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan, besonders vorteilhaft jedoch in Hydrazinhydrat als Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel.
Die anschließende Reduktion einer Alkenyl-, Nitro-, Cyano-, Cyanoalkyl- oder CyanoalkenylVerbindung erfolgt vorzugsweise mittels katalytischer Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Platin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dirnethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die anschließende Hydratisierung erfolgt vorzugsweise mittels konzentrierter Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 25°C. Die anschließende Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die anschließende Hydrogenolyse erfolgt vorzugsweise mittels katalytischer Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Platin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die anschließende Acylierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. Hierbei wird die Acylierung mit einer entsprechenden Säure vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureiso- butylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäure- trimethylester, 2, 2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thio- nylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phsphortrichlorid, Phosphor- pentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbo- diimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/l-Hy- droxy-benztriazol, 2- (IH-Benzotriazol-l-yl) -1,1,3 , 3-tetrame- thyluronium-tetrafluorborat, 2- (IH-Benzotriazol-l-yl) -1,1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkoh- lenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyri- din, 4-Dimethylamino-pyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethyl- amin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, und die Acylierung mit einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung wie deren Anhydrid, Ester, Imidazolide oder Halogenide gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Tri- ethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.
Die anschließende Acidolyse erfolgt vorzugsweise in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die anschließende Dehalogenierung erfolgt vorzugsweise mittels katalytischer Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Platin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dirnethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Eisessig oder einer Base wie Natri- umbicarbonat oder Triethylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl- , Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert . Butoxycarbonyl- , Benzyloxycarbonyl- , Benzyl- , Methoxy- benzyl- oder 2, 4-Dirnethoxybenzyl-gruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalyl-gruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl--, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Es- sigsäureethylester, Dimethylformamid, Dirnethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoff- druck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer (IV) ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetoni- tril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung eines 2, 4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert .Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Essigester oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Ferner können erhaltene chirale Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato- men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der race ischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Gemisches diaste- reomerer Salze oder Derivate, z.B. auf Grund von verschiedenen Lδslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mit- tel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di- benzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Ca phersulfonsäure, Glutaminsäure, N-Acetyl-glutaminsäure, As- paraginsäure , N-Acetyl-asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+) - oder (-) -Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Trietha- nolamin in Betracht.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis VIII sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren oder werden in den Beispielen beschrieben.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere inhibierende Wirkungen auf verschiedene Kinasen und Cyclin/CDK-Komplexe, auf die Proliferation kultivierter humaner Tumor-Zellen sowie nach oraler Gabe auf das Wachstum von Tumoren in Nacktmäusen, die mit humanen Tumorzellen infiziert worden waren.
Die Prüfung der neuen Verbindungen auf ihre biologischen Eigenschaften wurde beispielsweise in folgenden Testen durchgeführt :
Tftflt. 1
Tnh-ib-ie-nmg von CyrΛ i n /CDK-Enzym. -Aktivität in vit-.rn High Five™ Insekten-Zellen (BTI-TN-5B1-4) , die mit einem hohen Titer an rekombinantem Baculovirus infiziert waren, wurden für die Produktion von aktiven humanen Cyclin/CDK Holoenzymen benutzt. Durch die Verwendung eines Baculovirus-Vektors, der zwei Promoter enthielt (polyhedrin enhancer promoter, PlO-en- hancer promoter), wurden GST-tagged Cycline (z.B. Cyclin Dl oder Cyclin D3) mit der entsprechenden Hisg-tagged CDK-Unter- einheit (z.B. für CDK4 oder CDK6) in derselben Zelle expri- miert . Das..aktive Holoenzym wurde durch Affinitäts-Chromatographie an Glutathion-Sepharose isoliert. Rekombinantes GST- tagged pRB (aa 379-928) wurde in E. coli produziert und durch Affinitäts-Chromatographie an Glutathion-Sepharose gereinigt.
Die Substrate, die für die Kinase-Assays verwendet wurden, hingen von den spezifischen Kinasen ab. Histone Hl (Sigma) wurde verwendet als Substrat für Cyclin E/CDK2, Cyclin A/CDK2, Cyclin B/CDK1 und für v-Cyclin/CDK6. GST-tagged pRB (aa 379- 928) wurde verwendet als Substrat für Cyclin D1/CDK4, Cyclin D3/CDK4, Cyclin D1/CDK6 und für Cyclin D3/CDK6.
Lysate der mit rekombinanten Baculovirus-infizierten Insekten- Zellen oder auch rekombinante Kinasen (erhalten aus den Lysaten durch Reinigung) wurden zusammen mit radioaktiv markiertem ATP in Gegenwart eines geeigneten Substrates mit verschiedenen Konzentrationen des Inhibitors in einer l%igen DMSO-Lösung (Dimethylsulfoxid) 45 Minuten lang bei 30°C inkubiert. Die Substrat Proteine mit assoziierter Radioaktivität wurden mit 5%iger TCA (Trichloressigsäure) in hydrophoben PVDF multi-well Mikrotiter Platten (Millipore) oder mit 0.5%iger Phosphorsäure- Lösung auf Whatman P81 Filtern ausgefällt. Nach Zugabe von Scintillations-Flüssigkeit wurde die Radioaktivität in einem Wallace 1450 Microbeta Flüssig-Scintillations-Zähler gemessen. Pro Konzentration der Substanz wurden Doppel-Messungen durchgeführt; IC50-Werte für die Enzym-Inhibition wurden berechnet.
TiBf. 2
Inhibierung der Profileration von kultivierten humanen Tumor-
7i,ft1 len .
Zellen der Leiomyosarcoma Tumorzell-Linie SK-UT-IB (erhalten von der American Type Culture Collection (ATCC) ) wurden in Minimum Essential Medium mit nicht-essentiellen Aminosäuren (Gibco) , ergänzt mit Natrium-Pyruvat (1 mMol) , Glutamin (2 mMol) und 10% fötalem Rinderserum (Gibco) kultiviert und in der log-Wachstumsphase geerntet. Anschließend wurden die SK-UT- lB-Zellen in Cytostar® multi-well Platten (Amersham) mit einer Dichte von 4000 cells per well eingebracht und über Nacht in einem Inkubator inkubiert . Verschiedene Konzentrationen der Verbindungen (gelöst in DMSO; Endkonzentration: <1%) wurden zu den Zellen zugegeben. Nach 48 Stunden Inkubation wurde 14C-Thy- midin (Amersham) zu jedem well zugesetzt, und es wurde weitere 24 Stunden inkubiert. Die Menge an 14C-Thymidin, die in Gegenwart des Inhibitors in die Tumorzellen eingebaut wurde und die die Zahl der Zellen in der S-Phase repräsentiert, wurde in einem Wallace 1450 Microbeta Flüssig Scintillations Zähler gemessen. IC50-Werte für die Inhibierung der Proliferation (= Inhibierung von eingebautem l4C-Thymidin) wurden - unter Korrektur für die Hintergrundstrahlung - berechnet . Alle Messungen wurden zweifach ausgeführt .
Tftsr.
In vivo Effekte an Tumnr-f-.ragpnrlpn Nacktmäusen
106 Zellen [SK-UT-IB, oder non-small cell Lungen-Tumor NCI-H460
(erhalten von ATCC)] in einem Volumen von 0.1 ml wurden in männliche und/oder weibliche Nacktmäuse (NMRI nu/nu; 25-35 g; N = 10-20) subkutan injiziert; alternativ wurden kleine Stückchen von SK-UT-IB- oder NCI-H460-Zellklumpen subkutan implantiert. Eine bis drei Wochen nach Injektion bzw. Implantation wurde ein Kinase-Inhibitor täglich für die Dauer von 2 bis 4 Wochen oral (per Schlundsonde) appliziert. Die Tumor-Größe wurde dreimal pro Woche mit einer digitalen Schieblehre gemessen. Der Effekt eines Kinase-Hemmers auf das Tumor-Wachstum wurde als Prozentinhibierung im Vergleich zu einer mit Placebo behandelten Kontroll-Gruppe bestimmt.
Die nachfolgenden Tabellen 1 und 2 enthalten Ergebnisse der Teste 1 bzw. 2:
TahpllP 1 (T st 1)
Figure imgf000031_0001
Ta lIP. 2 fTPar ?Λ
Figure imgf000031_0002
Folgendes Ergebnis wurde im Test Nr. 3 (in vivo) erzielt:
Die Applikation [1 x täglich 100 mg/kg p.o. der Verbindung aus Beispiel Nr. 2.5; zwei Wochen lang] an männlichen Nacktmäusen (n = 9) ergab eine signifikante Reduktion der Tumorgröße um 65% (p < 0.05) .
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Isomere und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von Erkrankungen an Mensch und Tier, die durch exzessive oder anomale Zeilproliferation charakterisiert sind.
Zu solchen Erkrankungen gehören (ohne Anspruch auf Vollständigkeit) : Virale Infektionen (z.B. HIV und Kaposi Sarkoma); Entzündung und Autoimmun-Erkrankungen (z.B. Colitis, Arthritis, Alzheimer Erkrankung, Glomerulonephritis und Wund-Heilung) ; bakterielle, fungale und/oder parasitäre Infektionen; Leukämien, Lymphoma und solide Tumore; Haut-Erkrankungen (z.B. Psoriasis) ; Knochen-Erkrankungen; kardiovaskuläre Erkrankungen (z.B. Restenose und Hypertrophie). Ferner sind sie nützlich als Schutz von proliferierenden Zellen (z.B. Haar-, Intestinal-, Blut- und Progenitor-Zellen) gegen DNA-Schädigung durch Strahlung, UV-Behandlung und/oder zytostatischer Behandlung.
Die neuen Verbindungen können zur Kurz- oder Langzeitbehandlung der vorstehend erwähnten Erkrankungen gegebenenfalls auch in Kombination mit anderen "State-of-the-art" Verbindungen verwendet werden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0 , 1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder meh- reren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly- cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Zäpfchen oder als Lösungen für Injektionen oder Infusionen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, hierbei werden folgende Abkürzungen verwendet:
Boc = tert .Butyloxycarbonyl-
Bzl = Benzyl
CH2CI2 = Methylenchlorid
DBU = 1, 8-Diazabicyclo [5.4.0]undec-7-en
DC = Dünnschichtchromatogramm
DMF = Dimethylformamid
DMSO = Dimethylsulfoxid
EtOAc = Ethylacetat
EtOH = Ethanol
HOBT = N-Hydroxy-lH-benzotriazol
Hünig 's Base = N-Ethyl-N,N-diisopropyl-amin
MeOH = Methanol
MS = Massenspektrum
TBTU = 0- (Benzotriazol-1-yl) -N,N,N' ,N' -tetramethyl- uronium-tetrafluorborat
THF = Tetrahydrofuran
Ti = Innentemperatur
Z = Benzyloxycarbonyl
(Z) ; (E) = Konfiguration
ffprstpllπng der Αiifigang.qyprhi nrinng n :
Beis iel A
1-Acetyl-2-indolinon
Hergestellt durch 3-stündiges Erhitzen von 2-Indolinon mit 1 Äquivalent Acetanhydrid in einem Bad von 170°C unter Rückfluß.
Ausbeute: 96 % der Theorie; Schmelzpunkt: 129-130°C.
Figure imgf000035_0001
1-Acetyl-3 - { 1-ethoxy-1-phenylmethyliden} -2-indolinon
Hergestellt durch 22-stündiges Erhitzen von 3 Äquivalenten l-Acetyl-2-indolinon mit 6 Äquivalenten Orthobenzoesäure- triethylester und Acetanhydrid in einem Bad von 160°C unter Rückfluß. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand mit Petrolether versetzt. Nach Stehen über Nacht filtriert man das ausgefallene Produkt ab und trocknet es bei 60°C. Ausbeute: ca. 67 % der Theorie, das Produkt enthält ca. 25 bis 34 % l-Acetyl-2-indolinon.
Schmelzpunkt: 123-129°C (bei einem Anteil von 34 % an 1-Acetyl- 2 -indolinon) .
Aus dem obigen Gemisch wird durch Versetzen mit Ethylacetat, Ausschütteln mit verdünnter wäßriger Natriumkarbonat-Lösung, mit Wasser und durch Abfiltrieren ein ungelöster Anteil isoliert, der das reine Produkt darstellt. Schmelzpunkt: 187-189°C; C19H17N03
Ber.: C 74.25 H 5.57 N 4.56 Gef.: 73.95 5.57 4.53
Beispiel C
3-{l-Ethoxy-l-phenylmethyliden}-2-indolinon
Man suspendiert das im Beispiel B erhaltene Gemisch bestehend aus 66% l-Acetyl-3-{l-ethoxy-l-phenylmethyliden}-2-indolinon und 34% 1-Acetyl-2-indolinon in Ethanol (8 ml/g) , gibt 2 Äquivalente 4N Natronlauge hinzu und rührt bei Raumtemperatur 1.5 Stunden. Nach Zugabe von Wasser (25 ml/g) wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser und wenig Ether gewaschen und bei 80°C getrocknet.
Ausbeute: 80 % der Theorie (bezogen auf den eingesetzten Anteil an l-Acetyl-3-{l-ethoxy-l-phenylmethyliden}-2-indolinon) ; Schmelzpunkt: 168-169°C; C17H15N02
Ber. : C 76. 96 H 5.70 N 5.28
Gef.: 76.69 5.62 5.23
Beispiel D
1-Acetyl-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt durch Umsetzung von 1-Acetyl-2-indolinon in konzentrierter Schwefelsäure (5.7 ml/g) bei -10 °C mit 1.1 Äquivalenten Ammoniumnitrat, das man portionsweise unter Rühren zugibt. Nach Ende der Zugabe rührt man noch 15 Minuten, gießt dann auf Eiswasser, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und löst ihn in Ethylacetat. Die organische Phase wird mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit Petrolether verrührt. Ausbeute: 93 % der Theorie; Schmelzpunkt: 154-156°C; C10H8N2O4
Ber.: C 54.55 H 3.66 N 12.72 Gef. : 54.36 3.67 13.00
Beispiel E
1-Acetyl-3- { 1-ethoxy-1-phenylmethyliden} -5- itro-2-indolinon
Hergestellt durch 2.5-stündiges Erhitzen von 3 Äquivalenten l-Acetyl-5-nitro-2-indolinon mit Orthobenzoesäure-triethylester und 8 Äquivalenten Acetanhydrid in einem Bad von 100°C unter Rückfluß. Man kühlt im Eisbad, fügt Petrolether zu und rührt 1 Stunde. Die Festsubstanz wird filtriert, mit Petrolether und Ether gewaschen und bei 60°C getrocknet. Ausbeute: 77 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 235-238°C;
Ci9H16N2θ5
Ber. : C 64.77 H 4.58 N 7.95
Gef.: 64.60 4.59 7.99 Bei spiel. F
3- {l-Ethoxy-l-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon
Zu einer gerührten Mischung von l-Acetyl-3- {1-ethoxy-l-phenyl- methyliden} -5-nitro-2-indolinon in Methylenchlorid (11 ml/g) und EtOH (8.5 ml/g) gibt unter Eiskühlung tropfenweise 1.5 Äquivalente IN Natronlauge, so daß die Innentemperatur 14 bis 17°C nicht übersteigt. Anschließend rührt man noch 0.5 Stunden bei Raumtemperatur und entfernt das Methylenchlorid durch Eindampfen im Vakuum bei einer Badtemperatur von 30°C. Man fügt Wasser zu (11 ml/g) und rührt gut durch. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser, Isopropanol und zuletzt mit Ether gewaschen und bei 100°C getrocknet. Ausbeute: 86 % der Theorie; Schmelzpunkt: 239-240°C; C17H14N2θ4
Ber.: C 65.80 H 4.55 N 9.03 Gef.: 65.45 4.43 8.81 Ber. : Molpeak M+ = 310 Gef.: Molpeak M+ = 310
ff rst-pllπng He Eπ v -rh-i n ungen :
RPI spi l 1
3- { (Z) -1- [ (Indol-5-yl) amino] -1-phenylmethyliden} -2-indolinon
Man erhitzt 0.307 g (1 mMol) l-Acetyl-3- {l-ethoxy-l-phenylme- thyliden} -2-indolinon und 0.400 mg (3 mMol) 5-Amino-indol in 10 ml Toluol 1 Stunde unter Rückfluß. Man dampft im Vakuum ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen EtOAc und Wasser. Aus der organischen Phase erhält man nach Trocknen, Filtrieren und Eindampfen im Vakuum ein zähes Öl, das man durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit dem Eluens EtOAc/Petrolether (1:1) reinigt.
Ausbeute: 0.11 g (31 % der Theorie); Schmelzpunkt: 263-265°C;
C23H17N30
Ber. : C 78.61 H 4.88 N 11.96
Gef. : 78.28 4.91 11.76
Ber. : Molpeak M+ = 351
Gef. : Molpeak M+ = 351
Analog Beispiel 1 wurde folgende Verbindung erhalten:
3-{ (Z) -1- [ (l-Methyl-benzimidazol-5-yl) amino] -1-phenylme- thyliden} -2-indolinon x 2 H2O
Hergestellt durch Erhitzen von l-Acetyl-3- { 1-ethoxy-l-phenyl- methyliden} -2-indolinon und 2 Äquivalenten 5-Amino-l-methyl- benzimidazol vom Schmelzpunkt 158-160°C in DMF während 1.5
Stunden bei 120°C, anschließende Ausfällung mit Wasser und
Digerieren in MeOH.
Ausbeute: 60 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 307-308°C;
C23H18N40 x 2 H20
Ber.: C 68.64 H 5.51 N 13.92
Gef.: 68.65 5.51 13.85 Ber. : Molpeak M+ = 366 Gef.: Molpeak M+ = 366
RPI spiel 2
3- { (Z) -1- [ (2-Indazol-5-yl) amino] -1-phenylmethyliden} -2-indo- linon
Man erhitzt 0.307 g (1 mMol) l-Acetyl-3- {l-ethoxy-1-phenylme- thyliden} -2 -indolinon und 0.400 mg (3 mMol) 5-Amino-indazol in 5 ml DMF 2 Stunden bei 120°C. Man verdünnt mit Wasser und extrahiert mit EtOAc. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der ölige Eindampfrückstand wird in MeOH gelöst. Man setzt unter Eiskühlung 2 ml IN Natronlauge zu und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum bis fast zur Trockne ein, setzt Wasser zu, filtriert die Festsubstanz ab, wäscht sie mit Wasser, und digeriert sie mit MeOH. Man reinigt sie durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit dem Eluens EtOAc . Ausbeute: 0.15 g (42 % der Theorie); Schmelzpunkt: 287-289°C; C22H16N4O Ber. C 74.98 H 4.58 N 15.90 Gef. 74.58 4.75 15.55 Ber. Molpeak M+ = 352 Gef. Molpeak M+ = 352
Analog Beispiel 2 wurden folgende Verbindungen erhalten:
2.1 3- { (Z) -1- [ (2-Indazol-6-yl) amino] -1-phenylmethyliden} - 2 -indolinon x 0.75 H2O
Hergestellt aus l-Acetyl-3- {l-ethoxy-1-phenylmethyliden} -2-in- dolinon und 3 Äquivalenten 6-Amino-indazol in DMF und anschließende Behandlung mit IN Natronlauge in MeOH. Ausbeute: 42 % der Theorie; Schmelzpunkt: 307-308°C, C22H16N4° x 0.75 H20
Ber. C 72.21 H 4.82 N 15.31 Gef. 72.29 4.47 15.62 Ber. Molpeak M+ = 352 Gef. Molpeak M+ = 352
2.2 3-{ (Z) -1- [ (2-Oxo-indolin-5-yl) amino] -1-phenylmethyliden} - 2 -indolinon x 0.2 H2O
Hergestellt aus l-Acetyl-3- {l-ethoxy-1-phenylmethyliden} -2-in- dolinon und 3 Äquivalenten 5-Amino-2 -indolinon vom Schmelzpunkt 194-195 °C in DMF und anschließende Behandlung mit IN Natronlauge in MeOH. Ausbeute: 54 % der Theorie; Schmelzpunkt: 288-290°C;
Figure imgf000040_0001
Ber. C 74.45 H 4.73 N 11.33 Gef. 74.46 4.67 11.30 Ber. Molpeak M+ = 367 Gef. Molpeak M+ = 367
2.3 3- { (Z) -1- [(1,2,3 , 4-Tetrahydro-chinolin-6-yl) amino] -1-phe- nylmethyliden} -2 -indolinon x 0.5 H2O
Hergestellt aus l-Acetyl-3- {l-ethoxy-1-phenylmethyliden} -2-in- dolinon und 3 Äquivalenten von 6-Amino-l, 2 , 3 , 4-tetrahydro-chi- nolin [hergestellt durch Hydrierung von 6-Amino-chinolin] in
DMF und anschließende Behandlung mit IN Natronlauge in MeOH.
Ausbeute: 54 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 229-230°C;
C24H21N3O x 0.5 H20
Ber.: C 76.57 H 5.89 N 11.16
Gef.: 76.73 5.69 10.96
Ber.. Molpeak M+ = 367
Gef.: Molpeak M+ = 367 2-4 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1-phenylmethyliden} - 2-indolinon
Hergestellt aus l-Acetyl-3- {l-ethoxy-1-phenylmethyliden} -2-in- dolinon und 1.5 Äquivalenten 4- (lH-Imidazol-4-yl) -anilin in DMF und anschließende Behandlung mit IN Natronlauge in MeOH. Ausbeute: 68 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 280-285°C;
C24H18N4O
Ber..- C 76.17 H 4.79 N 14.80
Gef. : 75.83 4.83 14.62
Ber. : Molpeak M+ *. 378
Gef. : Molpeak M+ = 378
2..5 3- { (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1-phenylmethyliden} 5-nitro-2-indolinon x H 0
Hergestellt aus l-Acetyl-3- {l-ethoxy-1-phenylmethyliden} -5-ni- tro-2-indolinon und 1.5 Äquivalenten 4- (1H-Imidazol-4-yl) -anilin in DMF und anschließende Behandlung mit IN Natronlauge in MeOH.
Ausbeute: 59 % der Theorie; Schmelzpunkt: 308-311°C; C24H17N5°3 x H2°
Ber. : C 65.30 H 4.34 N 15.86
Gef. : 65.40 4.29 15.77
Ber. : Molpeak M+ = 423
Gef. : Molpeak M+ = 423
Beispiel _3_
3-{ (Z) -1- [ (Benzimidazol-5-yl)amino] -1-phenylmethyliden} -2-in- dolinon x 0.5 H2O
Man erhitzt 0.307 g (1 mMol) l-Acetyl-3- {1-ethoxy-l-phenyl- methyliden} -2-indolinon und 0.400 mg (3 mMol) 5-Amino-benz- imidazol vom Schmelzpunkt 169-170°C in 5 ml DMF 1.5 Stunden bei 120°C. Man verdünnt mit Wasser und extrahiert mit EtOAc. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Zum öligen Eindampfrückstand gibt man 20 ml MeOH und 2 ml IN Natronlauge und rührt 1.5 Stunden bei Raumtemperatur, wobei Lösung eintritt. Man dampft im Vakuum ein und schüttelt den Eindampfrückstand mit Wasser/Methylenchlorid. Den ungelösten Teil filtriert man ab, wäscht ihn mit Wasser, digeriert ihn mit EtOAc und trocknet ihn bei 80°C.
Ausbeute: 0.19 g (54 % der Theorie); Schmelzpunkt: 287-289°C;
C22H16N4O x 0.5 H20
Ber. C 73.10 H 4.74 N 15.50 Gef. 73.43 4.63 15.02 Ber. Molpeak M+ = 352 Gef. Molpeak M+ = 352
Analog Beispiel 3 wurden folgende Verbindungen erhalten:
3 -l 3-{ (Z) -1- [ (l-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol- 5-yl) amino] -1-phenylmethyliden} -2 -indolinon
Hergestellt aus l-Acetyl-3- {l-ethoxy-1-phenylmethyliden} -2-in- dolinon und 3 Äquivalenten rohem 5-Amino-l-methyl-2-oxo-2, 3-di- hydro-lH-benzimidazol in DMF und anschließende Behandlung mit
IN Natronlauge in MeOH.
Ausbeute: 63 % der Theorie;
Schmelzpunkt: >340°C;
C23H18N402
Ber. C 72.24 H 4.74 N 14.65 Gef, 71.90 4.76 14.44 Ber. Molpeak M+ = 382 Gef. Molpeak M+ = 382
3.2 3-{ (Z) -1- [ (1-Methyl-benzimidazol-6 -yl) amino] -1-phenylme- thyliden} -2-indolinon
Hergestellt aus l-Acetyl-3- {l-ethoxy-1-phenylmethyliden} -2 -indolinon und 2 Äquivalenten 6-Amino-l-methyl-benzimidazol vom - 41 -
Schmelzpunkt 163-165°C in DMF und anschließende Behandlung mit IN Natronlauge in MeOH.
Ausbeute : 54 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 298-300°C;
C23H18N4O
Ber. : C 75.39 H 4.95 N 15.29
Gef. : 75.16 5.00 15.18
Ber. : Molpeak M+ = 366
Gef. : Molpeak M+ = 366
- 3 3- { (Z) -1- [ (1-Methyl-benzimidazol-6-yl) amino] -1-phenylme- thyliden} -5-nitro-2-indolinon x 0.4 H2O
Hergestellt aus l-Acetyl-3- {l-ethoxy-1-phenylmethyliden} -5-ni- tro-2-indolinon und 1.1 Äquivalenten 6 -Amino-1-methyl-benzimidazol vom Schmelzpunkt 163-165°C in DMF und anschließende Behandlung mit IN Natronlauge in MeOH. Ausbeute: 83 % der Theorie; Schmelzpunkt: 321°C; C23H17N503 x 0.4 H20
Ber. C 65.98 H 4.28 N 16.73 Gef. 66.29 4,36 16.40 Ber. Molpeak M+ = 411 Gef. Molpeak M+ = 411
.4 3- { (Z) -1- [ (Chinolin-6-yl) amino] -1-phenylmethyliden} -2-in- dolinon
Hergestellt aus l-Acetyl-3- {l-ethoxy-1-phenylmethyliden} -2-in- dolinon und 3 Äquivalenten 6-Amino-chinolin in DMF und anschließende Behandlung mit IN Natronlauge in MeOH. Ausbeute: 50 % der Theorie; Schmelzpunkt: 271-272°C; C24H17N30
Ber. C 79.32 H 4.72 N 11.56 Gef. 78.98 4.66 11.68 Ber. Molpeak M+ = 363 Gef. Molpeak M+ = 363 3.5 3-{ (Z) -1- [ (2-Oxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl) amino] - 1-phenylmethyliden} -2-indolinon x 0.2 H2O
Hergestellt aus l-Acetyl-3- {l-ethoxy-1-phenylmethyliden} -2-in- dolinon, 2.5 Äquivalenten 6-Amino-carbostyryl x HCl vom Schmelzpunkt >300°C und 5 Äquivalenten N-Ethyl-diisopropylamin in DMF und anschließende Behandlung mit IN Natronlauge in MeOH. Ausbeute: 98 % der Theorie; Schmelzpunkt: 324-325°C; C24H19N3O2 x 0.2 H20
Ber. C 74.86 H 5.08 N 10.91 Gef. 74.79 5.04 10.93 Ber. Molpeak M+ = 381 Gef. Molpeak M+ = 381
. 3- { (Z) -1- [ (2-Oxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahydro-chinolin-6-yl) amino] 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2 -indolinon
Hergestellt aus l-Acetyl-3- {l-ethoxy-1-phenylmethyliden} -5-ni- tro-2-indolinon, 1.3 Äquivalenten 6-Amino-carbostyryl x HCl vom Schmelzpunkt >300°C und 2.5 Äquivalenten N-Ethyl-diisopropylamin in DMF und anschließende Behandlung mit IN Nacronlauge in MeOH.
Ausbeute: 85 % der Theorie; Schmelzpunkt: 310-313 °C; C24H18N404
Ber. C 67.60 H 4.25 N 13.14 Gef. 67.20 4.35 12.98 Ber. Molpeak M+ = 426 Gef. Molpeak M+ = 426
3.7 3-{ (Z) -1- [ (2-Oxo-l, 2-dihydro-chinoxalin-7-yl) amino] -1-phe- nylmethyliden} -2 -indolinon x 0.5 H2O
Hergestellt aus l-Acetyl-3- {l-ethoxy-1-phenylmethyliden} -2-in- dolinon und 2.3 Äquivalenten 7-Amino-2-oxo-l , 2-dihydro-chinaxo- lin vom Schmelzpunkt >300°C in DMF und anschließende Behandlung mit IN Natronlauge in MeOH. Ausbeute: 59 % der Theorie; Schmelzpunkt: 328-331°C; C23H16N4θ2 x 0.5 H20
Ber. C 70.93 H 4.40 N 14.39 Gef. 70.91 4.48 14.35 Ber. Molpeak M+ = 380 Gef. Molpeak M+ = 380
3.8 3- { (Z) -1- [ (Isochinolin-5-yl) amino] -1-phenylmethyliden} - 2 -indolinon x 0.2 H2O
Hergestellt aus l-Acetyl-3- {l-ethoxy-1-phenylmethyliden} -2-in- dolinon und 3 Äquivalenten 5-Amino-isochinolin in Toluol und anschließende Behandlung mit IN Natronlauge in MeOH. Ausbeute: 30 % der Theorie; Schmelzpunkt: 249-250°C; 24H17N3° * °-2 H2°
Ber. C 78.53 H 4.78 N 11.45 Gef. 78.75 4.74 11.06 Ber. Molpeak M+ = 363 Gef. Molpeak M+ = 363
.9 3- { (Z) -1- [ (2-Boc-l, 2, 3, 4-tetrahydro-isochinolin-5-yl) amino] -1-phenylmethyliden} -2-indolinon x 0.2 H2O
Hergestellt aus l-Acetyl-3- {l-ethoxy-1-phenylmethyliden} -2-in- dolinon und 2 Äquivalenten öligem 5-Amino-2-Boc-l,2, 3, 4-tetra- hydro-isochinolin [hergestellt aus 5-Amino-1, 2, 3 , 4-tetrahydro- chinolin-acetat vom Schmelzpunkt 143-145°C] in DMF und anschließende Behandlung mit IN Natronlauge in MeOH. Ausbeute: 39 % der Theorie; Schmelzpunkt: 229-230°C; C29H29N3O3 x 0.2 H20
Ber.: C 73.85 H 6.28 N 8.91 Gef.: 73.79 6.38 8.64 Ber. : Molpeak M+ = 467 Gef.: Molpeak M+ = 467
3.10 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-2-yl) anilino] -1-phenylmethyli- den} -2 -indolinon x 3 H2O
Hergestellt aus l-Acetyl-3- {l-ethoxy-1-phenylmethyliden} -2-in- dolinon und 2 Äquivalenten öligem 4- (1H-Imidazol-2 -yl) -anilin [frisch hergestellt aus der entsprechenden Nitro-Verbindung vom Schmelzpunkt 310°C] in DMF und anschließende Behandlung mit IN Natronlauge in MeOH. Ausbeute: 29 % der Theorie; Schmelzpunkt: 320°C; 24H18N4O x 3 H20
Ber. C 66.65 H 5.59 N 12.95 Gef. 66.39 5.24 12.72 Ber. Molpeak M+ = 378 Gef. Molpeak M+ = 378
3.11 3-{ (Z) -1- [4- (l-Methyl-lH-imidazol-2-yl) anilino] -1-phenyl- methyliden} -2 -indolinon x 0.3 H2O
Hergestellt aus l-Acetyl-3- {l-ethoxy-1-phenylmethyliden} -2-in- dolinon und 3.2 Äquivalenten 4- (1-Methyl-IH-imidazol-2-yl) -anilin vom Schmelzpunkt 166-168 °C in DMF und anschließende Behandlung mit IN Natronlauge in MeOH. Ausbeute: 86 % der Theorie; Schmelzpunkt: 284-286°C; C25H20N4θ x 0.3 H20
Ber. C 75.46 H 5.22 N 14.08 Gef. 75.45 5.13 13.98 Ber. Molpeak M+ = 392 Gef. Molpeak M+ = 392 3.12 3-{ (Z) -1- [4- (1-Methyl-1H-imidazol-2-yl) anilino] -1-phenyl- methyliden} -5-nitro-2-indolinon x H2O
Hergestellt aus l-Acetyl-3- {l-ethoxy-1-phenylmethyliden} -5-ni- tro-2 -indolinon und 1.5 Äquivalenten 4- (1-Methyl-IH-imidazol - 2-yl) -anilin vom Schmelzpunkt 166-168°C in DMF und anschließende Behandlung mit IN Natronlauge in MeOH. Ausbeute: 85 % der Theorie; Schmelzpunkt: 333-334°C; C25H19N5O3 H20
Ber. C 65.93 H 4.65 N 15.38 Gef. 66.35 4.66 15.25 Ber. Molpeak M+ = 437 Gef. Molpeak M+ = 437
3.13 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-2-yl) anilino] -1-phenylmethyli- den}-5-nitro-2-indolinon x H2O
Hergestellt aus l-Acetyl-3- {l-ethoxy-1-phenylmethylϊden} -5-ni- tro-2- indolinon und 1.5 Äquivalenten öligem 4- (1Η-Imidazol- 2-yl) -anilin [frisch hergestellt aus der entsprechenden Nitro- Verbindung vom Schmelzpunkt 310°C] in DMF und anschließende Behandlung mit IN Natronlauge in MeOH. Ausbeute: 87 % der Theorie; Schmelzpunkt: 195-198°C; C24H17N503 x H20
Ber. C 65.29 H 4.34 N 15.87 Gef. 65.15 4.53 15.46
Ber. Molpeak M+ = 423 Gef. Molpeak M+ = 423
3.14 3-{ (Z) -1- [3- (lH-Imidazol-2-yl) anilino] -1-phenylmethyli- den} -2-indolinon x H2O
Hergestellt aus l-Acetyl-3- {l-ethoxy-1-phenylmethyliden} -2-in- dolinon und 2 Äquivalenten rohem 3- (lH-Imidazol-2-yl) -anilin [frisch hergestellt aus der entsprechenden Nitro-Verbindung vom Schmelzpunkt 198°C] in DMF und anschließende Behandlung mit IN Natronlauge in MeOH. Ausbeute: 40 % der Theorie; Schmelzpunkt: 288°C; C24H18N40 x H20
Ber. C 72.71 H 5.08 N 14.13 Gef. 72.64 5.00 13.82 Ber. Molpeak M+ = 378 Gef. Molpeak M+ = 378
3.15 3-{ (Z) -1- [3- (lH-Imidazol-2-yl) anilino] -1-phenylmethyli- den} -5-nitro-2-indolinon x 0.5 H2O
Hergestellt aus l-Acetyl-3- {l-ethoxy-1-phenylmethyliden} -5-ni- tro-2 -indolinon und 2 Äquivalenten rohem 3- (lH-Imidazol-2-yl) - anilin [frisch hergestellt aus der entsprechenden Nitro-Ver- bindung vom Schmelzpunkt 198°C] in DMF und anschließende Behandlung mit IN Natronlauge in MeOH. Ausbeute: 50 % der Theorie; Schmelzpunkt: 327-329°C; C24H17N5O3 x 0.5 H20
Ber. C 66.65 H 4.19 N 16.20
Gef. 67.01 4.26 16.20
Ber. Molpeak M+ = 423
Gef. Molpeak M+ = 423
3.16 3-{ (Z) -1- [3- (1-Methyl- -lH-imidazc methyliden} -2 -indolinon x 0.3 H2O
Hergestellt aus l-Acetyl-3- {l-ethoxy-1-phenylmethyliden} -2-in- dolinon und 2 Äquivalenten rohem 3- (1-Methyl-IH-imidazol -2-yl) - anilin [frisch hergestellt aus der entsprechenden Nitro-Verbin- dung] in DMF und anschließende Behandlung mit IN Natronlauge in
MeOH.
Ausbeute: 88 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 299-300°C; C25H2θN4θ 0.3 H20
Ber. C 75.46 H 5.22 N 14.08
Gef. 75.61 5.24 14.15
Ber. Molpeak M+ = 392
Gef. Molpeak M+ = 392
3.17 3-{ (Z) -1- [3- (1-Methyl- -IH-imidazc ethyliden} -5-nitro-2-indolinon x 0.3 H2O
Hergestellt aus l-Acetyl-3- {l-ethoxy-1-phenylmethyliden} -5-ni- tro-2 -indolinon und 2 Äquivalenten rohem 3- (1-Methyl-lH-imida- zol-2-yl) -anilin [frisch hergestellt aus der entsprechenden Ni- tro-Verbindung] in DMF und anschließende Behandlung mit IN Natronlauge in MeOH. Ausbeute: 81 % der Theorie; Schmelzpunkt: 287-289°C; C25H19N5O3 x 0.3 H20
Ber. C 67.80 H 4.44 N 15.82
Gef. 67.80 4.46 15.56
Ber. Molpeak M+ = 437
Gef. Molpeak M+ = 437
3.18 3-{ (Z) -1- [4- ( (Pyrrolidin-l-yl)me thyliden} -5-nitro-2-indolinon
Hergestellt aus 1-Acetyl-3- {l-ethoxy-1-phenylmethyliden} -5-ni- tro-2-indolinon und 2 Äquivalenten 4- (1-Pyrrolidinyl-methyl) - anilin vom Schmelzpunkt 45-50°C in DMF und anschließende Behandlung mit IN Natronlauge in MeOH. Ausbeute: 54 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 227°C;
C26H 4N4°3
Ber. : C 70.89 H 5.49 N 12.72
Gef. 70.64 5.61 12.67
Ber. Molpeak M+ = 440
Gef. Molpeak M+ = 440 3____L2. Gemisch aus 3- { (Z) -1- [ (2-Ethyl-l, 2, 3 , 4-tetrahydro-isochi- nolin-6-yl) amino] -1-phenylmethyliden} -5-nitro-2 -indolinon und 3- { (Z) -1- [ (2-Ethyl-l,2,3, -tetrahydro-isochinolin-7-yl) amino] - l-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon x 0.3 H2O
Hergestellt aus l-Acetyl-3- {l-ethoxy-1-phenylmethyliden} -5-ni- tro-2-indolinon, 1.5 Äquivalenten eines Gemisches von 6- und 7-Amino-2-ethyl-l, 2, 3 , 4-tetrahydro-isochinolin x 2 HCl vom Schmelzpunkt 145-150°C und 3 Äquivalenten N-Ethyl-diisopropylamin in DMF und anschließende Behandlung mit IN Natronlauge in MeOH.
Ausbeute: 32 % der Theorie; Schmelzpunkt: 234 -236 °C;
C26H24N4°3 x °'3 H2°
Ber. C 70.02 H 5.56 N 12.57 Gef. 69.84 5.30 12.73 Ber. Molpeak M+ = 440 Gef. Molpeak M+ = 440
.20 Gemisch von 3-{ (Z) -1- [ (2-Ethyl-l, 2, 3 , 4-tetrahydro-isochi- nolin-6-yl) amino] -1-phenylmethyliden} -2 -indolinon und 3-{ (Z) -1- [ (2-Ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl) amino] - 1-phenylmethyliden} -2 -indolinon x 0.4 H2O
Hergestellt aus l-Acetyl-3- {l-ethoxy-1-phenylmethyliden} -2-in- dolinon, 1.5 Äquivalenten eines Gemisches von 6- und 7-Amino- 2-ethyl-1,2, 3, 4 -tetrahydro-isochinolin x 2 HCl vom Schmelzpunkt 145-150 °C und 3 Äquivalenten N-Ethyl-diisopropylamin in DMF und anschließende Behandlung mit IN Natronlauge in MeOH. Ausbeute: 48 % der Theorie; Schmelzpunkt: 222-223°C; C26H25N3° x °-4 H20
Ber. C 77.55 H 6.46 N 10.43 Gef. 77.70 6.32 10.29 Ber. Molpeak M+ = 395 Gef. Molpeak M+ = 395 - 49 -
Bei spiel 4
3-{ (Z) -1- [ (2-Ethoxycarbonylmethyl-l, 3-dioxo-isoindolin-5-yl) - amino] -1-phenylmethyliden} -2-indolinon x 0.5 H2O
Man erhitzt 0.80 g (3 mMol) 3- {l-Ethoxy-1-phenylmethyliden} - 2-indolinon und 0.87 g (3.5 mMol) 5-Amino-N-ethoxycarbonylme- thyl-phthalimid vom Schmelzpunkt 172-173 °C in 10 ml DMF je zwei Stunden bei 120°C, bei 140°C und bei 150°C. Man gießt auf Eiswasser und extrahiert mit EtOAc. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft . Der halbfeste Eindampfrückstand wird in 15 ml EtOH leicht erwärmt, wobei Kristallisation erfolgt. Das Kristallisat wird filtriert und bei 80°C getrocknet. Ausbeute: 0.39 g (28 % der Theorie); Schmelzpunkt: 263 -266°C; C27H2iN3θ5 x 0.5 H20
Ber. C 68.06 H 4.65 N 8.82 Gef. 68.14 4.62 9.13 Ber. Molpeak M+ = 467 Gef. Molpeak M+ = 467
Analog Beispiel 4 wurden folgende Verbindungen erhalten:
4.1 3- { (Z) -1- [ (2- (3-Ethoxycarbonyl-propyl) -1, 3-dioxo-isoin- dolin-5-yl) amino] -1-phenylmethyliden} -2-indolinon
Hergestellt aus 3- {l-Ethoxy-l-phenylmethyliden} -2-indolinon und
1.2 Äquivalenten 5-Amino-N- (3 -ethoxycarbonyl-propyl) -phthalimid vom Schmelzpunkt 78-80°C in DMF durch 8-stündiges Erhitzen auf 140°C und Kristallisation aus EtOH.
Ausbeute: 26 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 195-197°C;
C29H25N304
Ber. C 70.29 H 5.08 N 8.48
Gef. 69.98 5.09 8.70
Ber. Molpeak M+ = 495 Gef. Molpeak M+ = 495 .2 3-{ (Z) -1- [4- (2-Amino-5-methyl-IH-imidazol-4-yl) anilino] - l-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon x 1.5 H2O
Hergestellt aus 3- {l-Ethoxy-1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon und 1.3 Äquivalenten 4- (2-Amino-5-methyl-IH-imidazol- 4-yl) anilin [freigesetzt aus 4- (2-Amino-5-methyl-IH-imidazol- 4-yl) anilin x H2S04 x 0.7 H20 vom Schmelzpunkt 312-315°C] in DMF durch 2-stündiges Erhitzen auf 100°C und säulenchromato- graphischer Reinigung an Kieselgel mit dem Eluens Methylenchlo- rid/MeOH/konz . Ammoniak (10:2:0.01). Ausbeute: 8.5 % der Theorie; Schmelzpunkt: 250°C; C25H2θN6θ3 x 1-5 H20
Ber. C 62.62 H 4.83 N 17.53 Gef. 63.05 4.70 17.17 Ber. Molpeak M+ = 452 Gef. Molpeak M+ = 452
4.3 3- { (Z) -1- [ (2-Acetyl-l, 2, 3 , 4-tetrahydro-isochinolin--7-yl) - amino] -1-phenylmethyliden} -2-indolinon x 0.2 H2O
Hergestellt aus 3- {l-Ethoxy-1-phenylmethyliden} -2 -indolinon und 1.05 Äquivalenten eines öligen Gemisches von 2-Acetyl-6-amino- 1, 2, 3 , 4-tetrahydro-isochinolin und 2 -Acetyl -7 -amino-1, 2 , 3 , -tetrahydro-isochinolin in DMF durch 7-stündiges Erhitzen auf 120°C, Eingießen in Wasser, Extraktion mit EtOAc und Kristallisation aus EtOH. Ausbeute: 24 % der Theorie; Schmelzpunkt: 252-253 °C;
DC-Rf = 0.29 [Kieselgel; Methylenchlorid/MeOH/konz . Ammoniak (9:1:0.1)] ; C26H23N3°2 x 0.2 H20
Ber. C 75.59 H 5.71 N 10.17 Gef. 75.79 5.58 10.18 Ber. Molpeak M+ = 409 Gef. Molpeak M+ = 409 4.4 Gemisch aus 3- { (Z) -1- [ (2-Acetyl-l, 2, 3, 4-tetrahydro-isochi- nolin-6-yl) amino] -1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon (ca. 40%) und
3- { (Z) -1- [ (2-Acetyl-1, 2, 3 , 4 -tetrahydro-isochinolin-7-yl) amino] ■ l-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon (ca. 60%)
Hergestellt aus 3- {l-Ethoxy-1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-in- dolinon und 1.15 Äquivalenten eines öligen Gemisches von 2-Ac- etyl-6-amino-l, 2, 3, 4-tetrahydro-isochinolin und 2 -Acetyl-7-amino-1, 2 , 3 , 4 -tetrahydro-isochinolin in DMF durch 2.5-stündiges Erhitzen auf 100°C, Eingießen in Wasser, Extraktion mit EtOAc und Verrühren des Eindampfrückstandes mit EtOH. Ausbeute: 80 % der Theorie; Schmelzpunkt: 271-274°C;
DC-Rf = 0.34 und 0.29 [Kieselgel; Methylenchlorid/MeOH/konz . Ammoniak (9:1:0.1)] ;
C26H22N4°4
Ber.: C 68 . 69 H 4.88 N 12.32
Gef.: 68.38 5.07 12.21
4.5 3-{ (Z) -1- [4- (2-Amino-lH-thiazol-4-yl) anilino] -1-phenyl- methyliden}-5-nitro-2-indolinon x 0.8 Thioharnstoff
(a) 3-Αrrnnn-4- (4 -amino-phpnyl - t.hi37.nl
Hergestellt durch 2-stündige Hydrierung von 2-Amino-4- (4-nitro- phenyl) -thiazol (Schmelzpunkt: 287-291°C; hergestellt aus τσ- Brom-4-nitro-acetophenon und Thioharnstoff) in DMF an Palladium/Kohle (10%) bei 20°C. Ausbeute (roh) : 100% der Theorie; Schmelzpunkt: 120°C.
(b) 3- { (Z) -1- [4- (2-Amino-lH-thiazol-4-yl) anilino] -l-phenylme- t-byl ir~gπ}-ς-r f-rr>-?--inr!n1 i on x 0.8 Thi ohπrnstoff
Hergestellt aus 3- {l-Ethoxy-1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-in- dolinon und 2 Äquivalenten des unter (a) erhaltenen Anilin- Derivates in DMF durch 1-stündiges Erhitzen auf 110°C, Eingießen in Wasser und Waschen des Niederschlages mit MeOH und Ether. Ausbeute: 87 % der Theorie; Schmelzpunkt: 270°C; C24H17N503S x 0.8 H2N-CS-NH2
Ber. C 57.68 H 3.94 N 17.91 Gef. 57.24 3.72 17.82 Ber. Molpeak M+ = 455 Gef. Molpeak M+ = 455
.6 3- { (Z) -1- [4- ( (Imidazol-1-yl) methyl) anilino] -l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon
Hergestellt aus 3- {l-Ethoxy-1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-in- dolinon und 1.5 Äquivalenten 4- (Imidazol -1-yl) ethyl -anilin (Schmelzpunkt: 128-130°C) in DMF (120°C, 1 Stunde), Eingießen in Wasser und Waschen des Niederschlages mit MeOH und Ether. Ausbeute: 90 % der Theorie; Schmelzpunkt: 355 °C; C25H1 N5O3
Ber. C 68.64 H 4.38 N 16.01 Gef. 68.35 4.51 15.92 Ber. Molpeak M+ = 437 Gef. Molpeak M+ = 437
.7 Gemisch von 3- { (Z) -1- [4- ( (2-Oxo-pyrrolidin-l-yl) methyl) - anilino] -1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon x 0.5 H2O (-80%) und
3- { (Z) -1- [3- ( (2-Oxo-pyrrolidin-l-yl) methyl) anilino] -1-phe- nylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon x 0.5 H2O (-20%)
(a) Gemisch aus N- (4-Nitro-benzyl) -2-pyrrolidinon (-80%) und
Figure imgf000054_0001
Hergestellt analog Beispiel D durch Reaktion von N-Benzyl- 2-pyrrolidinon mit Ammoniumnitrat in konzentrierter Schwefelsäure und abschließende Kristallisation aus Petrolether/- Ether .
Ausbeute: 68 % der Theorie; Schmelzpunkt: 55-75°C. (b) Gemisch aus 4- (2-Oxo-pyrrolidin-l-yl)methyl-anilin (-80%) u d 3- (2-Oxo-pyrroli -in-l -yl •.methyl -aπϊ 1 i (- 0 ^
Hergestellt durch Hydrierung des unter (a) erhaltenen Gemisches der Nitro-Verbindungen an Rhodium/Kohle (5%) in EtOH/- Methylenchlorid (1:1) (20°C, 3.5 bar, 3 Stunden). Ausbeute: 71 % der Theorie; Schmelzpunkt: 110-115°C.
(c) Gemisch von 3- { (Z) -1- [4- ( (2-0xo-pyrrolidin-l-yl) methyl) - anilino] -1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon x 0.5 H2O (-80%) und
(Z) -1- [3- ( (2-Oxo-pyrrolidin-l-yl) methyl) anilino] -1-phenylme- thyl JrJP>n}-5-n ro-?-inr1n1 innn y 0.5 H2° (~20*ϊ
Hergestellt aus 3- {l-Ethoxy-1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-in- dolinon und 1.5 Äquivalenten des unter (b) erhaltenen Gemisches der Anilin-Verbindungen in DMF (110°C, 2 Stunden) , Zugabe von
Wasser und Waschen des Niederschlages mit Isopropanol und
Ether.
Ausbeute: 85 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 300-303°C;
C26H22 4O4 x 0.5 H20
Ber. C 67.37 H 5.00 N 12.09 Gef. 67.23 5.06 N 12.49 Ber. Molpeak M+ = 454 Gef. Molpeak M+ = 454
4.8 3-{ (Z) -1- [ (2-Boc-1,2, 3, 4-tetrahydro-isochinolin-6-yl) amino- 1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon
Hergestellt aus 3-{l-Ethoxy-l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-in- dolinon und 1.1 Äquivalenten eines öligen Gemisches von 2-Boc- 6-amino-l, 2, 3 , 4-tetrahydro-isochinolin [hergestellt aus 6-Ami- no-isochinolin vom Schmelzpunkt 218-220°C durch katalytische Hydrierung zum 6-Amino-l, 2 , 3 , 4-tetrahydro-isochinolin (Schmelzpunkt: 69-71°C) und anschließende Umsetzung mit 0.9 Äquivalenten Pyrokohlensäure-di-tert .butylester (=(Boc)2θ)] in DMF durch 3.5-stündiges Erhitzen auf 100°C, Eingießen in Wasser, Abfiltrieren und Waschen des Niederschlages mit Wasser und EtOH. Ausbeute: 82 % der Theorie; Schmelzpunkt: 258 -259°C; C29H28N4θ5
Ber. C 67.96 H 5.51 N 10.93 Gef. 68.07 5.46 N 10.96 Ber. Molpeak M+ = 512 Gef. Molpeak M+ = 512
4___9_ 3-{ (Z) -1- [4- (2- (Pyrrolidin-1-yl) ethyl) anilino] -1-phenyl- methyliden} -5-nitro-2-indolinon x 0.5 H20
Hergestellt aus 3- (1-Ethoxy-l-phenylmethyliden) -5-nitro-2 -indolinon und 2 Äquivalenten 4- (2- (1-Pyrrolidinyl) ethyl-anilin [Öl; hergestellt aus 2- [4-Nitro-phenyl) ethylbromid vom Schmelzpunkt 68-70°C durch Umsetzung mit Pyrrolidin und anschließende katalytische Hydrierung des öligen 1- [2- (4-Nitrophenyl) ethyl] - pyrrolidins] in DMF (2 Stunden, 100°C) Eingießen in Wasser, Abfiltrieren des- Niederschlages und Waschen mit Wasser, EtOH und Ether.
Ausbeute: 80 % der Theorie; Schmelzpunkt: 227-230°C; C27H26N403 x 0.5 H20
Ber. C 69.96 H 5.87 N 12.09 Gef. 70.18 5.90 N 12.55 Ber. Molpeak M+ = 454 Gef. Molpeak M+ = 454
4.10 3-{ (Z) -1- [ (2-Methyl-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-l,2,3,4-tetra- hydro-isochinolin-7-yl) amino] -l-phenylmethyliden}-5-nitro- 2-indolinon
Hergestellt aus 3- (1-Ethoxy-l-phenylmethyliden) -5-nitro-2-in- dolinon und 1.5 Äquivalenten von 2-Methyl-7-amino-4, 4-dimethyl- 1, 3 -dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-isochinolin vom Schmelzpunkt 169-171°C in DMF durch 1-stündiges Erhitzen auf 120°C, Ein- gießen in Wasser, Abfiltrieren und Waschen des Niederschlages mit MeOH und Ether. Ausbeute: 76 % der Theorie; Schmelzpunkt: 306-310°C;
C27H22N4θ5
Ber.: C 67.21 H 4.60 N 11.61
Gef. : 66.83 4.62 N 11.51
Ber. : Molpeak M+ = 482
Gef.: Molpeak M+ = 482
4.11 3- { (Z) -1- [4- ( (2, 5-Dioxo-pyrrolidin-l-yl) methyl) anilino] - 1-phenylmethyliden} -5-nitro-2 -indolinon
Hergestellt aus 3- (1-Ethoxy-l-phenylmethyliden) -2 -indolinon und 1.3 Äquivalenten rohem 4- (2, 5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl) methyl) - anilin [Öl; frisch hergestellt aus der entsprechenden Nitro- Verbindung] in DMF (120°C; 1,5 Stunden) Eingießen in Wasser, Abfiltrieren und Waschen des Niederschlages mit MeOH und Ether. Ausbeute: 79 % der Theorie;
Schmel zpunkt : 260 -265°C;
C26H20N4θ5
Ber. : C 66.66 H 4.30 N 14.96
Gef . : 66.27 4.37 N 11.80
Ber. : Molpeak M+ = 468
Gef. : Molpeak M+ = 468
4.1 2 3- -{{Z)-l-[4- ( (1 -Methyl -2, 4-dioxc den) methyl) anilino] -1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon x H20
Hergestellt aus 3- (1-Ethoxy-l-phenylmethyliden) -5-nitro-2-in- dolinon und 3 Äquivalenten rohem (E/Z) -4-Amino-benzyliden- (1-methyl-hydantoin [frisch hergestellt aus der entsprechenden Nitro-Verbindung (Schmelzpunkt: 210-220°C; E/Z-Gemisch) durch katalytische Hydrierung an Raney-Nickel in EtOH/Cl2Cl2 (1:1)] in DMF (120°C, 1.5 Stunden), Eingießen in Wasser, Filtrieren und Waschen des Niederschlags mit MeOH und Ether. Ausbeute: 53 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 390°C;
DC-Rf = 0.58 und 0.52 (Kieselgel; EtOAc)
C 6H19N5θ5 x H20
Ber. : C 62.52 H 4.24 N 14.02
Gef. 62.22 4.25 N 13.66
Ber. Molpeak M+ = 481
Gef.. Molpeak M+ = 481
4.13 3-{ (Z) -1- [4- (1,2,4-Triazol-l-yl) methyliden} -5-nitro-2-indolinon
Hergestellt aus 3- (1-Ethoxy-l-phenylmethyliden) -5-nitro-2-in- dolinon und 3 Äquivalenten rohem 4- [ (1, 2, 4-Triazol-l-yl)me- thyl] -anilin [frisch hergestellt aus der entsprechenden Nitro-Verbindung (Schmelzpunkt: 100-103°C) durch katalytische Hydrierung an Raney-Nickel in EtOH] in DMF (120 °C, 2 Stunden) , Eingießen in Wasser, Filtrieren und Waschen des Niederschlags mit Isopropanol und Ether. Ausbeute: 84 % der Theorie; Schmelzpunkt: 289-294°C; C24Hι8N603
Ber. : Molpeak M+ = 438 Gef.: Molpeak M+ = 438
4.14 3-{ (Z) -1- [4- (2-Butyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -l-phenyl- methyliden} -5-nitro-2-indolinon
Hergestellt aus 4- (2-Butyl-lH-imidazol-4-yl) anilin und 3- (1-Ethoxy-l-phenylmethyliden) -5-nitro-2 -indolinon in DMF. Ausbeute: 58 % der Theorie; Schmelzpunkt: 175-180°C; 28H25N5°3
Ber. : Molpeak M+ = 479
Gef.: Molpeak M+ = 479 C28H25N5°3 X 0.3 H20 (484.94) Ber.: C 69.34 H 5.32 N 14.44 Gef.: 69.60 5.52 13.94 4.15 3-{(Z)-l-[4- (2-Pentyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -1-phenyl- methyliden} -5-nitro-2-indolinon
Hergestellt aus 4- (2-Pentyl-IH-imidazol-4-yl) anilin und
3- (1-Ethoxy-l-phenylmethyliden) -5-nitro-2 -indolinon in DMF.
Ausbeute: 50 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 170-175°C; 29H27 5O3 (493.57)
Ber..- Molpeak M+ = 493
Gef.: Molpeak M+ = 493
C29H27N5θ3 X 0.3 H20 (498.96)
Ber.: C 69.80 H 5.58 N 14.04
Gef.: 69.75 5.98 13.80
4.16 3- { (Z) -1- [4- (2-Cyclohexyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -1-phe- nylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon
Hergestellt aus 4- (2-Cyclohexyl-iH-imidazol-4-yl) anilin und
3- (1-Ethoxy-l-phenylmethyliden) -5-nitro-2-indolinon in DMF.
Ausbeute: 90 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 290-295°C;
C3oH27N5θ3 (505.58)
Ber.: Molpeak (M+H) + = 506
Gef.: Molpeak (M+H) + = 506
C29H27N5θ3 X 1.0 DMF (578.7)
Ber.: C 68.50 H 5.92 N 14.52
Gef.: 68.50 4.29 14.52
4.17 3-{ (Z) -1- [4- (2-Phenyl-IH-imidazol-4-yl) anilino] -1-phenyl- methyliden} -5-nitro-2-indolinon
Hergestellt aus 4- (2-Phenyl-lH-imidazol-4-yl) anilin und 3- (1-Ethoxy-l-phenylmethyliden) -5-nitro-2-indolinon in DMF. Ausbeute: 98 % der Theorie; Schmelzpunkt: 230-235°C; C3θH21 N5θ3 99.53)
Ber. : Molpeak M+ = 499
Gef.: Molpeak M+ = 499 30 H 21 N5°3 X 1-0 H20 (517.53)
Ber.: C 69.62 H 4.48 N 13.53
Gef. : 69.26 4.85 14.43
4.18 3-{(Z)-l-[4- (2-Phenylmethyl-IH-imidazol-4-yl) anilino] - 1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon
Hergestellt aus 4- (2-Phenylmethyl-IH-imidazol-4-yl) anilin und
3- (1-Ethoxy-l-phenylmethyliden) -5-nitro-2-indolinon in DMF.
Ausbeute: 38 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 2Q0-205°C;
C3lH23 N5θ3 (513.56)
Ber.: Molpeak (M+H) + = 514
Gef.: Molpeak (M+H)+ = 514
DC-Rf = 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol 10:1)
4.19 3- { (Z) -1- [4- (2, 5-Dihydro-pyrrol-l-yl-methyl) anilino] - 1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon
Hergestellt aus 4- (2, 5-Dihydro-pyrrol-l-yl-methyl) anilin und 3- (1-Ethoxy-l-phenylmethyliden) -5-nitro-2-indolinon in DMF. Ausbeute: 41 % der Theorie; Schmelzpunkt: 205-207°C; C26H22N4O3 38.49)
Ber. Molpeak M+ = 438
Gef. Molpeak M+ = 438
Ber. C 71.22 H 5.06 N 12.78
Gef. 70.62 5.26 12.52
4.20 3-{ (Z) -1- [4- (3-Hydroxyr jyrrolidir
1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt aus 4- (3 -Hydroxypyrrolidin-1-yl-methyl) anilin und 3- (1-Ethoxy-l-phenylmethyliden) -5-nitro-2-indolinon in DMF. Ausbeute: 34 % der Theorie; Schmelzpunkt: 120-125°C; C26 24N4°4 ( 56.51) Ber. : Molpeak M+ = 456 Gef.: Molpeak M+ = 456 26H24N4°4 H2° (474.52)
Ber.: C 65.81 H 5.52 N 11.81
Gef.: 66.16 5.61 11.59
4.21 3-{ (Z) -1- [4- (2-Methoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl-methyl) - anilino] -1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon
Hergestellt aus 4- ( -Methoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl-methyl) - anilin und 3- (1-Ethoxy-l-phenylmethyliden) -5-nitro-2 -indolinon in DMF.
Ausbeute: 49 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 189-191°C; c28H26N4-θ5 ( 98.54)
Ber. : Molpeak M+ = 498
Gef. : Molpeak M" = 498
Ber.: C 67.46 H 5.26 N 11.24
Gef. : 67.39 5.35 11.13
. 2 3-{ (Z) -1- [4- ( (2-Hydroxycarbonyl)pyrrolidin-l-yl-methyl) - anilino] -1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon
Eine Lösung von 299 mg (0.60 mMol) 4- [ (2-Methoxycarbonyl) pyrro- lidin-1-yl-methyl] anilin und 1.2 ml IN Natronlauge in 10 ml Methanol wird 13 Stunden bei 60°C gerührt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und einmal mit Essigester gewaschen. Dann wird 1.2 ml IN Salzsäure zugesetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 72 % der Theorie; Schmelzpunkt: 265-266°C; C27H2 N405 (484.52)
Ber.: Molpeak (M+Na) + = 507
Gef.: Molpeak (M+Na) + = 507
C27H24N4°5 x H2° (502.53)
Ber.: C 64.53 H 5.21 N 11.15
Gef.: 64.23 5.53 11.15
Bei πp l 5.
3- { (Z) -1- [3- (1H-Imidazol-4-yl) anilino] -1-phenylmethyliden}- 2-indolinon x 0.5 H2O
Man erhitzt 1.02 g von 60%igem l-Acetyl-3- {l-ethoxy-l-phenyl- methyliden} -2-indolinon (2.2 mMol), 0.70 g (3.0 mMol) 3-(lH- Imidazol-4-yl) -anilin x 2 HCl (Schmelzpunkt: 296°C) und 0.91 ml (6.5 mMol) Triethylamin in 8 ml DMF 2 Stunden bei 100°C. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur versetzt man mit 1.0 ml (10 mMol) Piperidin und rührt über Nacht. Man gießt auf Wasser. Der ausgefallene Niederschlag wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit dem Eluens Methylenchlorid/MeOH (20:1) gereinigt. Ausbeute: 0.67 g (89 % der Theorie); Schmelzpunkt: 215-218°C (aus Ether); C24H18N40 x 0.5 H20
Ber. C 74 . 40 H 4 . 94 N 14 . 46 Gef. 74 . 18 H 5 . 35 14 . 02 Ber. Molpeak M+ = 378 Gef. Molpeak M+ - 378
Analog Beispiel 5 wurden folgende Verbindungen erhalten:
5 ■ 1 3- { (Z) -1- [2- (1H-Imidazol-4-yl) anilino] -1-phenylmethyliden} - 5-nitro-2-indolinon x 0.3 H2O
Hergestellt aus l-Acetyl-3- {l-ethoxy-l-phenylmethyliden}-5-ni- tro-2-indolinon und 1.5 Äquivalenten 2- (lH-Imidazol-4-yl) -anilin (Öl) in DMF (2 Stunden bei 100°C) , anschließende Behandlung mit Piperidin und säulenchromatographische Reinigung an AI2O3 (Aktivitätsstufe II-II) mit dem Eluens Methylenchlorid/EtOH
(20:1) .
Ausbeute: 24.6 % der Theorie; Schmelzpunkt: 240-245°C; C24H17 5O3 x 0.3 H20
Ber. C 67.21 H 4.14 N 16.33 Gef. 67.26 4.33 15.92 Ber. Molpeak M+ = 423 Gef. Molpeak M+ = 423
5.2 3- { (Z) -1- [4- (2-Amino-lH-imidazol-4-yl) anilino] -1-phenylme- thyliden}-5-nitro-2-indolinon x 0.7 H20 x 0.7 EtOH
Hergestellt aus l-Acetyl-3- {l-ethoxy-1-phenylmethyliden} -5-ni- tro- 2 -indolinon und 1.0 Äquivalent rohem 4- (2-Amino-lH-imida- zol-4-yl) -anilin [frisch hergestellt aus 2-Amino-4- (4-nitro- phenyl) -IH-imidazol] in DMF (2 Stunden bei 100°C) , anschließende Behandlung mit Piperidin und säulenchromatographische Reinigung an AI2O3 (Aktivitätsstufe II -II) . Ausbeute: 29.3 % der Theorie; Schmelzpunkt: 220-225°C; 24 H 18 N 6°3 x 0.7 H20 x 0.7 EtOH
Ber. C 63.12 H 4.92 N 17.39 Gef. 63.19 4.96 17.03 Ber. Molpeak M+ = 438 Gef. Molpeak M+ = 438
5 - 3 Gemisch von 3- { (Z) -1- [4- ( (l-Boc-imidazolin-2-yl) methyl) - anilino] -1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon (75 %)und 3-{ (Z) -1- [3- ( (1-Boc-imidazolin-2-yl) methyl) anilino] -1-phe- nylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon (25 %)
Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenylmethyliden) -5-ni- tro-2 -indolinon und 1.5 Äquivalenten eines rohen Gemisches von 4- [ (l-Boc-imidazolin-2-yl) methyl] anilin und 3- [ (1-Boc-imidazo- lin-2-yl) methyl] anilin [hergestellt aus 2 -Benzyl -imidazolin x hydrochlorid durch Umsetzung mit Ammoniumnitrat in konzentrierter Schwefelsäure, Acylierung des erhaltenen (70 : 30) -Gemisches von 2- (4-Nitrobenzyl) - und 2- (3-Nitro-benzyl) -imidazolin mit Pyrokohlensäure-di-tert .butylester und anschließende kataly- tische Hydrierung] in DMF (120°C, 1 Stunde) , Behandlung mit Piperidin und abschließende säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit Toluol/EtOAc/EtOH (4:2:1) als Eluens. Ausbeute: 56 % der Theorie; Schmelzpunkt: 200°C;
C30H29N5O5
Ber..- C 66.02 H 5.54 N 13.27
Gef. : 66.44 5.38 12.91
Ber. : Molpeak M+ = 539
Gef. : Molpeak M+ = 539
Beispiel _£
3-{ (Z) -1- [4- ( (2, -Dioxo-imidazolidin-5-yl) methyl) anilino] - 1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon x 0.3 H20 (I) und 3- { (Z) -1- [4- ( (2 , 4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden) methyl) anilino] - 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon x H20 (II)
(a) 4-Amino-benzyliden-hydantoin (A) und 4-Amino-benzyl-hydan- oin (n )
Rohes 4-Nitro-benzyliden-hydantoin vom Schmelzpunkt 310°C
(hergestellt durch 8-stündiges Erhitzen von 4-Nitro-benzaldehyd mit Hydantoin in Eisessig in Gegenwart von Natriumacetat auf 155°C unter Rückfluß) wird in DMF an Palladium/Kohle (10%) bei 20°C und 3.5 bar hydriert. Man erhält nach Eindampfen im Vakuum und Digerieren mit CH2Cl2/MeOH (7:1) ein Produkt vom Schmelzpunkt 185-190°C, das laut DC (Kieselgel; CH2Cl2/MeOH (5:1)) und MS aus (A) (Rf » 0.60; M+ = 203), viel (B) (Rf = 0.52; M+ = 205) und einer unbekannten dritten Substanz (C) (Rf = 0.39) besteht .
(b) m und (TTΪ
Man erhitzt 0.70 g (2 mMol) l-Acetyl-3- { 1-ethoxy-l-phenylme- thyliden}-5-nitro-2-indolinon und 0.61 g (~3 mMol) des unter (a) erhaltenen Produktes vom Schmelzpunkt 185-190°C in 6 ml DMF 1 Stunde bei 120°C. Nach Abkühlen auf 20°C versetzt man mit 1 ml Piperidin und rührt 1 Stunde . Man gibt Wasser und festes Natriumchlorid zu, filtriert vom ausgefallenen Niederschlag ab und reinigt diesen durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit dem Eluens CH2Cl2/MeOH (10:1).
Zuerst wird (I) eluiert (Rf = 0.68) :
3-{ (Z) -1- [4- ( (2, 4-Dioxo-imidazolidin-5-yl) methyl) anilino] - 1 -phenylmethyl iden}- -ni tro-2- indol non x 0.3 H2Q (T)
Ausbeute: 0.105 g (11.2 % der Theorie); Schmelzpunkt: 310-315 °C; C25H19N5θ5 x 0.3 H20
Ber. C 63.23 H 4.16 N 14.75 Gef. 63.18 4.26 14.72 Ber. Molpeak M+ = 469 Gef. Molpeak M+ = 469
Danach wird (II) eluiert (Rf = 0.55) :
3- { (Z) -1- [4- ( (2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl) anilino]
1 -phenylmethyl iden}- -ni ro-2-indol inon x H2Q (TT)
Ausbeute: 0.045 g (4.8 % der Theorie); Schmelzpunkt: 280-285°C; 25H17N5°5 x H2° Ber. C 61.85 H 3.94 N 14.43
Gef. 61.56 4.16 14.32
Ber. Molpeak M+ = 467
Gef. Molpeak M+ = 467
Beispiel 7
3-{ (Z) -1- [4- ( (2, 4 -Dioxo-imidazolidin-5-yliden) methyl) anilino] - l-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon x 0.2 H2O
(a) 4-Amino-benτ:y1 i den-hydπntni n (Al
Zu 3 g (12.9 mMol) rohem 4-Nitro-benzyliden-hydantoin vom Schmelzpunkt 300°C (hergestellt wie im Beispiel 6 unter (a) beschrieben) in 50 ml 80%iger Essigsäure gibt man bei 100 °C 3 g Eisenpulver. Nach 30 Minuten filtriert man über Kieselgur und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Eindampfrückstand wird zwischen EtOAc und verdünnter wäßriger Ammoniak-Lösung verteilt; vor Trennung der Phasen filtriert man nochmals über Kieselgur. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene gelbe Schaum (0.80 g; 30.6% der Theorie) enthält laut DC (Kieselgel; Toluol/EtOAc/EtOH (4:2:1)) ganz überwiegend 4-Amino- benzyliden-hydantoin (A) (Rf = 0.55), jedoch kein 4-Amino-ben- zyl-hydantoin (B) (Rf = 0.48).
(b) 3-{ (Z) -1- [4- ( (2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl) anilino] -1 -phenylmethyliden} - -nitro- 2-indo non x 0.2 H2Ω
Man erhitzt 0.92 g (2.6 mMol) l-Acetyl-3- {l-ethoxy-1-phenylme- thyliden}-5-nitro-2-indolinon und 0.80 g (3.9 mMol) des unter
(a) erhaltenen 4-Amino-benzyliden-hydantoins in 8 ml DMF 2 Stunden bei 120°C. Nach Abkühlen auf 20 °C versetzt man mit 1 ml Piperidin und rührt 1 Stunde. Der ausgefallene gelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit MeOH und Ether gewaschen und bei 80°C getrocknet.
Ausbeute: 0.54 g (44.3 % der Theorie); Schmelzpunkt: 370°C;
DC-Rf = 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/ Methanol (10:1)) C25H17 5O5 x 0.2 H20
Ber C 63.69 H 3.72 N 14.86 Gef 63.70 4.05 14.69 Ber Molpeak M+ = 467 Gef Molpeak M+ = 467
Analog Beispiel 7 wurde erhalten:
3-{ (Z) -1- [3- ( (2, 4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden) ethyl) anilino] - 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2 -indolinon x 0.25 H20
(a) 3-Αm no-ben7:y1 i den-hydantoin—[Al
Man hydriert 2.3 g (10 mMol) rohes 3-Nitro-benzyliden-hydantoin vom Schmelzpunkt 280-284 °C (hergestellt wie im Beispiel 6 unter (a) beschrieben) in 60 ml DMF und 40 ml EtOH an 2 g Raney- Nickel 36 Stunden bei 20°C und 3.5 bar. Man filtriert über Kieselgur und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Eindampf- rückstand wird mit Ether kristallisiert.
Ausbeute: 1.5 g (74 % der Theorie); Schmelzpunkt: 225-230°C.
(b) 3-{(Z)-l-[3-( (2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl)ani-
1 inol -1 -phenylmethyl i den|-5-ni ro-2- indol i on x 0.2 N2n
Hergestellt aus 3- (l-Ethoxy-l-phenylmethyliden}-5-nitro-2-in- dolinon und 1 Äquivalent des unter (a) erhaltenen 3-Amino- benzyliden-hydantoins in DMF (1 Stunde, 120°C) . Nach Abkühlen im Eisbad versetzt man mit Wasser, filtriert vom Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser, MeOH und Ether.
Ausbeute: 80 % der Theorie; Schmelzpunkt: 361°C; C25H17N5°5 x 0-25 H2°
Ber. : C 63.62 H 3.74 N 14.84
Gef. : 63.62 3.78 14.86
Ber. : Molpeak M+ = 467
Gef. : Molpeak M+ = 467
R^i s l _a
3- { (Z) -1- [4- (l-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -1-phenylmethy- liden} -2-indolinon x H2O
(a) 4- 4-N-i tro-phenyl ) - idazol
Hergestellt durch Nitrierung von 4 -Phenyl-imidazol in konzentrierter Schwefelsäure mit Ammoniumnitrat analog Beispiel D
(64 % der Theorie; Schmelzpunkt: 220°C) oder durch Erhitzen von τσ-Brom-acetophenon in Formamid (160°C, 2.5 Stunden) (53 % der Theorie; Schmelzpunkt: 220-222°C) . (b) 1 -Methyl -4- (4-nit.rn-phenyl) -imidazol
Hergestellt durch Umsetzung von 4- (4-Nitro-phenyl) -imidazol in
DMSO mit Kalium-tert .butylat bei 0°C und dann mit Methyljodid bei 20-25°C.
Ausbeute : 76 % der Theorie ;
Schmelzpunkt : 176 - 178 °C .
( c) 4 - ( 4 -Amino-phenyl ) - 1 -methyl - i midazo]
Hergestellt durch Hydrierung von l-Methyl -4 - (4 -nitro-phenyl ) - imidazol in MeOH an Palladium/Kohle (10 %) bei 20 ° C und
3 . 5 bar .
Ausbeute: 93 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 167-170°C.
(d) 3-{ (Z) -1- [4- (l-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -1-phenyl- methyl iden} -2-indol non x H20
Hergestellt durch Umsetzung von l-Acetyl-3- { 1-ethoxy-l-phenyl- methyliden} -2-indolinon mit 1.5 Äquivalenten 4- (4-Amino-phe- nyl) -1-methyl-imidazol in DMF (120°C, 2 Stunden) , anschließende Behandlung mit 3 Äquivalenten von IN Natronlauge in MeOH (20°C, 1 Stunde) und Ausfällen mit Wasser. Ausbeute: 81 % der Theorie; Schmelzpunkt: 275-278°C; C25H20N4O x H20
Ber. C 73.15 H 5.40 N 13.65 Gef. 73.55 5.42 13.75 Ber. Molpeak M+ = 392 Gef. Molpeak M+ = 392
Analog Beispiel 8 wurden folgende Verbindungen erhalten:
8.1 3-{ (Z) -1- [4- (l-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -1-phe- nylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon x 0.5 H20
Hergestellt durch Umsetzung von l-Acetyl-3- { 1-ethoxy-l-phenyl- methyliden} -5-nitro-2-indolinon mit 1.5 Äquivalenten 4- ( -Ami- no-phenyl) - 1 -methyl -imidazol in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlauge in MeOH . Ausbeute : 92 % der Theorie ; Schmelzpunkt : 302 -305 °C ; 25H19N5°3 x ° - 5 H20
Ber. C 67.26 H 4.52 N 15.69 Gef. 67.41 4.47 15.78 Ber. Molpeak M+ = 437 Gef. Molpeak M+ = 437
8.2 3- { (Z) -1- [4- (Imidazo [1, 2-a] pyrimidin-2-yl) anilino] -1-phe- nylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon x H20
Hergestellt durch Umsetzung von 1-Acetyl-3- { l-ethoxy-l-phenyl- methyliden} -5-nitro-2-indolinon mit 1.3 Äquivalenten 4- (Imidazo [1, 2-a] pyrimidin-2-yl) -anilin x HBr (Schmelzpunkt: 240-250°C) und 1.7 Äquivalenten Triethylamin in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlauge in MeOH. Ausbeute: 91 % der Theorie; Schmelzpunkt: 350-354°C; C27H18N603 x H20
Ber. C 65.85 H 4.09 N 17.06 Gef. 66.08 3.81 17.06 Ber. Molpeak M+ = 474 Gef. Molpeak M+ = 474
8.3 3-{ (Z) -1- [4- (Imidazo [1, 2-a] pyrimidin-2-yl) anilino] -1-phe- nylmethyliden} -2 -indolinon x 0.5 H 0
Hergestellt durch Umsetzung von l-Acetyl-3- { 1-ethoxy-l-phenyl- methyliden} -2-indolinon mit 1.3 Äquivalenten 4- (Imidazo [1, 2-a] pyrimidin-2-yl) -anilin x HBr (Schmelzpunkt: 245-250°C) und 1.7 Äquivalenten Triethylamin in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlauge in MeOH. Ausbeute: 58 % der Theorie; Schmelzpunkt: 300-302 °C; C27H19N5° x 0.5 H20
Ber. : C 73.96 H 4.60 N 15.97
Gef. : 74.27 4.64 15.72
Ber. : Molpeak M+ = 429
Gef. : Molpeak M+ = 429
Beispiel _a
3- { (Z) -1- [4- (5-Methyl-IH-imidazol-4-yl) anilino] -1-phenylmethy- liden} -2 -indolinon x 0.25 H20
(a) 5 -Methyl -4- (4-ni tτ-o-pheny1 ) -imidazol
Hergestellt durch Nitrierung von 5-Methyl-4 -phenyl-imidazol (Schmelzpunkt: 185-188°C) in konzentrierter Schwefelsäure mit Ammoniumnitrat analog Beispiel D. Ausbeute: 78 % der Theorie; Schmelzpunkt: 206-210°C.
(b) 4- (4-Αmi o-phenyl ) - -methyl -imi daτ:o1
Hergestellt durch Hydrierung von 5-Methyl-4- (4-nitro-phenyl) - imidazol in MeOH an Palladium/Kohle (10%) bei 20°C und 3.5 bar. Ausbeute (roh) : 100 % der Theorie; Schmelzpunkt: 195-198°C.
(c) 3-{ (Z) -1- [4- (5-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -1-phenyl- methyliden} -2-indolinon x 0.25 H2Q
Hergestellt durch Umsetzung von l-Acetyl-3- { 1-ethoxy-l-phenyl- methyliden} -2 -indolinon mit 1.5 Äquivalenten 4- (4-Amino-phe- nyl) -5-methyl-imidazol in DMF (100°C, 2 Stunden), anschließende Behandlung mit 6.7 Äquivalenten Piperidin (20°C, 0.5 Stunden) und Ausfällen mit Wasser.
Ausbeute: 77 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 300-305°C;
C25H20N4° x 0.25 H20
Ber.: C 75.64 H 5.20 N 14.11
Gef. : 75.81 5.27 14.04 Ber. : Molpeak M+ = 392 Gef.: Molpeak M+ = 392
Analog Beispiel 9 wurden folgende Verbindungen erhalten:
9-1 3-{ (Z) -1- [4- (5-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -1-phenyl- methyliden} -5-nitro-2-indolinon x 0.5 H20
Hergestellt durch Umsetzung von 1-Acetyl-3 -{ l-ethoxy-l-phenyl- methyliden} -5-nitro-2-indolinon mit 1.5 Äquivalenten 4-(4-Ami- no-phenyl) -5-methyl-imidazol in DMF und anschließende Behandlung mit 6.7 Äquivalenten Piperidin. Ausbeute: 88 % der Theorie; Schmelzpunkt: 340-345°C; C25H19N5θ3 x 0.5 H20
Ber. C 67.25 H 4.52 N 15.69 Gef. 67.29 4.46 15.81 Ber. Molpeak M+ = 437 Gef. Molpeak M+ = 437
9-2 3-{ (Z) -1- [4- (2-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -1-phenyl- methyliden} -5 -nitro-2-indolinon x H20
(a) -Methyl -4- (4 -ni ro-phenyl ) -imidazol
Hergestellt durch Nitrierung von 2 -Methyl-4 -phenyl-imidazol (Schmelzpunkt: 154-156°C)) in konzentrierter Schwefelsäure mit Ammoniumnitrat analog Beispiel D. Ausbeute: 34 % der Theorie; Schmelzpunkt: 216-219°C.
(b) 4 - (4 - Ami nn-phenyl ) - -methyl - i mi Ha ol
Hergestellt durch Hydrierung von 2 -Methyl-4- (4 -nitro-phenyl) - imidazol in MeOH an Palladium/Kohle (10 %) bei 20°C und
3.5 bar.
Ausbeute (roh, Schaum) : 100 % der Theorie; (c) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -1-phenyl- met-hyl iden} -5-ni tro-2-i ndol inon x H20
Hergestellt durch Umsetzung von 1-Acetyl-3- { 1-ethoxy-l-phenyl- methyliden} -5-nitro-2-indolinon mit 1.5 Äquivalenten 4- (4-Ami- no-phenyl) -2-methyl-imidazol in DMF (100°C, 0.5 Stunden), anschließende Behandlung mit 6.7 Äquivalenten Piperidin (20°C, 0.5 Stunden) und Ausfällen mit Wasser. Ausbeute: 75 % der Theorie; Schmelzpunkt: 338-340°C; C 5H19N5°3 x H20
Ber. C 65.93 H 4.65 N 15.38 Gef. 66.19 4.68 15.26 Ber. Molpeak M+ = 437 Gef. Molpeak M+ = 437
9.3 3-{ (Z) -1- [4- (l-Methyl-lH-imidazol-5-yl) anilino] -1-phenyl- methyliden}-5-nitro-2-indolinon x 0.4 H20
(a) 1 -Methyl -5- (4- i tτ-o-pheny1 -imidazol
Hergestellt durch Erhitzen von 3.8 g (20 mMol) 4-(4-Nitro- phenyl) -imidazol (Schmelzpunkt: 220-222°C) , 2.5 ml (25 mMol) Acetanhydrid und 1.9 ml (30 mMol) Methyljodid in 50 ml Ace- tonitril in einer Glasampulle (80°C, 24 Stunden) . Mari dampft im Vakuum ein, gibt zum Eindampfrückstand EtOAc und IN Salzsäure, stellt dann mit verdünntem wäßrigem Ammoniak alkalisch und trennt die Phasen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand (3.4 g) wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit dem Eluens CH2Cl2/MeOH (10:1) gereinigt, wobei zuerst 1-Methyl- 4-phenyl-imidazol (Rf = 0.75), dann das gewünschte 1-Methyl- 5-phenyl-imidazol (Rf = 0.57) und danach viel 4- (4-Nitro-phe- nyl) -imidazol (Rf = 0.42) eluiert wird. Ausbeute: 0.40 g (9.8 % der Theorie); Schmelzpunkt: 167-170°C. (b) 5- (4 -Amino-phenyl ) -1 -methyl -imidazol
Hergestellt durch Hydrierung von l-Methyl-5 - (4 -nitro-phenyl ) - imidazol in MeOH an Palladium/Kohle (10 %) bei 20 °C und
3 . 5 bar .
Ausbeute (roh) : 90 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 130°C.
(c) 3-{ (Z) -1- [4- (1-Methyl-IH-imidazol-5-yl) anilino] -1-phenyl- methyliden} -5-ni tro-2-indolinon x 0.4 H2Q
Hergestellt durch Umsetzung von 1 -Acetyl-3- { 1-ethoxy-l-phenyl- methyliden} -5-nitro-2-indolinon mit 1.3 Äquivalenten 4- (4-Ami- no-phenyl) -2 -methyl-imidazol in DMF (120°C, 1 Stunde), anschließende Behandlung mit 4.2 Äquivalenten von Piperidin (20°C, 1 Stunde) und Ausfällen mit Wasser. Ausbeute: 95 % der Theorie; Schmelzpunkt: 365-368°C; 25H19N503 x 0.4 H20
Ber. C 67.53 H 4.49 N 15.75
Gef. 67.65 4.65 16.00
Ber. Molpeak M+ = 437
Gef. Molpeak M+ = 437
9.4 :■ 5- { (Z) -1- [4- (2 -Acetylamino-IH-imi nylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon x 1.5 H20
(a) 2-Acetyl aππno-4- (4-nitro-pheny] ) -imidazol
Hergestellt durch Umstzung von τσ-Brom-4-nitro-acetophenon mit 3 Äquivalenten 1-Acetyl -guanidin in DMF (Raumtemperatur, 5 Tage) und abschließende Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit dem Eluens CH Cl2/MeOH (20:1). Ausbeute: 35 % der Theorie (Schaum).
(b) 2 -A etylami no-4 - ( -aτπi no-phenyl ) - i mi dazol
Hergestellt durch katalytische Hydrierung der unter (a) erhaltenen Nitro-Verbindung in MeOH/CH2Cl2 (1:1) an Palladium/Kohle (10 %) bei Raumtemperatur und 3.5 bar für 2 Stunden. Ausbeute (roh) : 100 % der Theorie (Schaum) . (c) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Acetylamino-lH-imidazol-4-yl) anilino] 1 -phenylmethyliden}- -nit-ro-2-indo1 inon x 1.5 W O
Hergestellt durch Umsetzung von l-Acetyl-3- {l-ethoxy-1-phe- nylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon mit 2 Äquivalenten rohem
2-Acetylamino-4- (4-amino-phenyl) -imidazol in DMF (120°C,
2 Stunden) , anschließende Behandlung mit 3.8 Äquivalenten von
Piperidin (20°C, 1 Stunde) und Ausfällen mit Wasser.
Ausbeute: 56 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 275°C;
C26H20N6θ6 x 1-5 H20
Ber . : C 61 . 53 H 4 . 57 N 16 . 56
Gef . : 61 .41 4 . 70 17 . 10
Ber. : Molpeak M+ = 480
Gef.: Molpeak M+ = 480
9 - 5 3- { (Z) -1- [4- (2-Acetylamino-5-methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon x H20 x 0.1 DMF
(a) -Acetyl a i no- 5 -methyl - -phenyl - imi dazol
Hergestellt durch Umsetzung von 2-Brom-propiophenon mit 3 Äquivalenten 1-Acetyl-guanidin in DMF (Raumtemperatur, 3 Tage) . Ausbeute: 49 % der Theorie; Schmelzpunkt: 188-191°C.
(b) 2 -Acetylami o- 5-methyl -4- (4-ni tτ-o-phenyl ) --imidazol Hergestellt analog Beispiel D durch Umsetzung von 2-Acetyl- amino-5-methyl-4-phenyl-imidazol mit Ammoniumnitrat in konzentrierter Schwefelsäure.
Ausbeute: 87 % der Theorie; Schmelzpunkt: 265-270°C.
(c)
Figure imgf000074_0001
Hergestellt durch katalytische Hydrierung der unter (b) erhaltenen Nitro-Verbindung in MeOH/CH2Cl2 (1:1) an Palladium/Kohle
(10 %) bei Raumtemperatur und 3.5 bar für 2 Stunden. Ausbeute : 92 % der Theorie; Schmelzpunkt: 230-235°C.
(d) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Acetylamino-5-methyl-IH-imidazol-4-yl)ani- 1 inol - -phenylmethyl i e } -5-nitro-2- dol inon x T ) x 0-1 DMF
Hergestellt durch Umsetzung von l-Acetyl-3- {1-ethoxy-l-phenyl- methyliden} -5-nitro-2-indolinon mit 1.5 Äquivalenten 2-Ace- tylamino-5-methyl-4- (4-amino-phenyl) -imidazol in DMF (100°C, 1 Stunde) , anschließende Behandlung mit 5 Äquivalenten von Piperidin (20°C, 0.5 Stunden) und Ausfällen mit Wasser. Ausbeute: 69 % der Theorie; Schmelzpunkt: 300-305°C; C27H22N6°4 x H2° x 0.1 DMF
Ber. C 63.01 H 4.72 N 16.44 Gef. 63.21 4.66 16.97 Ber. Molpeak M+ = 494 Gef. Molpeak M+ = 494
.6 3-{ (Z) -1- [3- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1-phenylmethyliden} 5-nitro-2-indolinon
(a) 4 - (3 -Ni tro-phenyl ) - i dazol
Hergestellt durch Erhitzen von α-Brom-3-nitro-acetophenon in
Formamid (160°C, 2.5 Stunden).
Ausbeute: 86 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 210-212°C (Lit . Schmelzpunkt: 224°C) .
(b) 4 - (3 -Ami no-phenyl ) - i mi da zol x 2 HCl
Hergestellt durch katalytische Hydrierung der unter (a) erhaltenen Nitro-Verbindung in MeOH an Palladium/Kohle (10%) bei Raumtemperatur und 3.5 bar für 2 Stunden und anschließende Zugabe von ethanolischer Salzsäure. Ausbeute: 85 % der Theorie; Schmelzpunkt: 296°C. (c) 3- { (Z) -1- [3- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1-phenylmethylidfin}^
5-ni tro-2-indol non
Hergestellt durch Umsetzung von l-Acetyl-3- {l-ethoxy-1-phe- nylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon mit 1.5 Äquivalenten 4- (3 -Amino-phenyl) -imidazol x 2 HCl und 3.25 Äquivalenten Triethylamin in DMF (100°C, 1.5 Stunden), anschließende Behandlung mit 5 Äquivalenten Piperidin (20°C, 1 Stunde) und Ausfällen mit Wasser.
Ausbeute: 95 % der Theorie; Schmelzpunkt: 365°C; C24H17N503
Ber. C 68.08 H 4.05 N 16.54 Gef. 67.68 4.3ß 16.25 Ber. Molpeak M+ = 423 Gef. Molpeak M+ = 423
9.7 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Tetrazol-5-yl) anilino] -1-phenylmethyliden} - 5-nitro-2-indolinon
(a) 5- (4 -Amino-phenyl ) -IH-tetrazol
Hergestellt durch katalytische Hydrierung von 5- (4-Nitro-phenyl) -IH-tetrazol in MeOH an Platindioxid (Raumtemperatur, 3.5 bar, 40 Minuten). Ausbeute: 87 % der Theorie; Schmelzpunkt: 264-268°C.
(b) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Tetrazol-5-yl) anilino] -1-phenyl methyl i en}-
5-nitro-2-inrio1 inon
Hergestellt durch Umsetzung von l-Acetyl-3- { 1-ethoxy-l-phenyl- methyliden} -5-nitro-2-indolinon mit 1.3 Äquivalenten 5- (4-Ami- no-phenyl) -IH-tetrazol in DMF (125°C, 2 Stunden), anschließende Behandlung mit 6.7 Äquivalenten von Piperidin (20°C, 1 Stunde) und Ausfällen mit Wasser.
Ausbeute: 40 % der Theorie; Schmelzpunkt: >400°C; C22Hi5N7θ3
Ber. : Molpeak M+ = 425
Gef.: Molpeak M+ = 425
9 - 8 3- { (Z) -1- [4- ( (Imidazol-4-yl)methyl) anilino] -1-phenylme- thyliden} -5-nitro-2-indolinon
(a) l-Triphenylmethyl-4- [ (1-hydroxy-1-phenyl) methyl] -lH-imida-
ZΩ2
Hergestellt durch Umstzung von 4-Formyl-l-triphenylmethyl-lH- imidazol (Schmelzpunkt: 202-205°C; hergestellt durch Oxidation der entsprechenden 4-Hydroxymethyl-Verbindung mit Mangandioxid in Dioxan) mit Phenylmagnesiumbromid in trockenem THF. Ausbeute: 94 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 187-191°C.
(b) 4τBenzy] -IH-imidazol
Hergestellt entsprechend Arch. Pharm. 1975, 308, 755-759 durch katalytische Hydrierung der unter (a) erhaltenen Verbindung in MeOH an Palladium/Kohle (10 %) (50°C, 3.5 bar, 7 Stunden). Ausbeute: 44 % der Theorie; Schmelzpunkt: 82-84°C (Lit. Schmelzpunkt: 85-86°C) .
( c) 4 - U -Ni t-ro-benzyl ) - I H- i i dazol
Hergestellt entsprechend Arch. Pharm. 1975, 308, 755-759 durch Umsetzung von 4-Benzyl-lH-imidazol in rauchender 100%iger Salpetersäure bei -10 bis -5°C (30 Minuten) . Ausbeute: 63 % der Theorie; Schmelzpunkt: 162-164°C (Lit. Schmelzpunkt: 161-162°C) .
(d) 4 - - Ami no-henzyl ) - I H- i i a zol
Hergestellt durch katalytische Hydrierung von 4- (4-Nitro-ben- zyl) -IH-imidazol in EtOH an Palladium/Kohle (10%) (20°C, 3.5 bar, 45 Minuten). Ausbeute: 95 % der Theorie; Schmelzpunkt: 98-100°C. (e) 3- { (Z) -1- [4- ( (Imidazol-4-yl) methyl) anilino] -1-phenylmethy-
1 i den} -5-nitro- - i dol i on
Hergestellt durch Umsetzung von l-Acetyl-3- { 1-ethoxy-l-phenyl- methyliden} -5-nitro-2 -indolinon mit 1.45 Äquivalenten 4-(4-Ami- no-benzyl) -IH-imidazol in DMF (100°C, 2 Stunden), anschließende Behandlung mit 5 Äquivalenten Piperidin (20°C, 1 Stunde) und Ausfällen mit Wasser. Ausbeute: 91 % der Theorie; Schmelzpunkt: 322-325°C;
C25H19N5O3
Ber. C 68.64 H 4.38 N 16.01 Gef. 68.30 4.38 15.83 Ber. Molpeak M+ = 437 Gef. Molpeak M+ = 437
.9 3- { (Z) -1- [4- (2- (Imidazol-4-yl) ethyl) anilino] -1-phenylme- thyliden} -5-nitro-2-indolinon x 0.5 H2O
(a) 4- [2- (4 -Nitro-phenyl) -ethenyl] -1-triphenylmethyl-l-H-imi- dazol
Hergestellt durch Umsetzung von 4-Nitro-benzaldehyd mit
1.2 Äquivalenten (l-Triphenylmethyl-lH-imidazol-4-yl) methyl- triphenylphosponium-chlorid (Schmelzpunkt: 240-245°C) und 2 Äquivalenten DBU in THF/EtOH (1:1) (20°C, 2 Stunden) und Ausfällen mit Wasser.
Ausbeute an (E) -Isomer (mit Spur des etwas polareren (Z) -Isomeren) : 50 % der Theorie; Schmelzpunkt: 280-285°C.
Aus der Mutterlauge des (E) -Isomeren wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit CH2Cl2 als Eluens noch ein Gemisch der (E/Z) -Isomeren (-3:4) gewonnen: Ausbeute: 43 % der Theorie (Schaum) .
(b) 4- T2- (4- i τ-o-phenyl ) - (V. /7Λ -ethenyl 1 -1 -H- i mi dazol Hergestellt durch Erhitzen des unter (a) erhaltenen Gemisches der (E/Z) -Isomeren (-3/4) in IN Salzsäure auf Rückfluß (4 Stun- den) und Säulenchromatographie an Kieselgel mit CH2Cl2/MeOH
(10:1) als Eluens. Ausbeute an (E/Z) -Isomeren (-3 :4) -Gemisch: 96 % der Theorie
(Schaum) .
(c) 4 - T2 - U -Ami no-phenyl ) -ethyl 1 - 1 -H- i mi da zol
Hergestellt durch katalytische Hydrierung des unter (b) erhaltenen Gemisches der (E/Z) -Isomeren (-3/4) in EtOH an Palladium/Kohle (10 %) (20°C, 3.5 bar, 1 Stunde). Ausbeute: 98 % der Theorie; Schmelzpunkt: 165-167°C.
(d) 3-{ (Z) -1- [4- (2- (Imidazol-4-yl) ethyl) anilino] -1-phenylme- hyl iden}- -nitτ-o-2-indo1 non x 0.5 H2 n
Hergestellt durch Umsetzung von l-Acetyl-3- { 1-ethoxy-l-phenyl- methyliden} -5-nitro-2-indolinon mit 1.3 Äquivalenten
4- [2- (4-Amino-phenyl) -ethyl] -1-H-imidazol in DMF (120°C,
0.5 Stunden), anschließende Behandlung mit 4.2 Äquivalenten
Piperidin (20°C, 1 Stunde) und Ausfällen mit Wasser.
Ausbeute: 72 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 305-307°C;
C26H21N5O3 x 0.5 H20
Ber. C 67.82 H 4.82 N 15.21 Gef. 68.07 4.75 14.74 Ber. Molpeak M+ = 451 Gef. Molpeak M+ = 451
Q.m 3-{ (Z) -1- [4- (2- (Imidazol-4-yl) - (E) -ethenyl) anilino] - l-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon x 0.5 H20
(a) 4- [2- (4-Nj tro-phenyl ) - (V.) -ethenyl 1 -1 -H- imidazol Hergestellt durch Erhitzen des im Beispiel 9.9 unter (a) erhaltenen 4- [2- (4-Nitro-phenyl) - (E) -ethenyl] -1-triphenylmethyl- 1-H-imidazols (Schmelzpunkt: 280-285°C) in IN Salzsäure auf Rückfluß (4 Stunden) und Säulenchromatographie an Kieselgel mit CH2Cl2/MeOH (10:1) als Eluens. Ausbeute: 97 % der Theorie; Schmelzpunkt: 185-188°C.
(b) 4- \ 2 ~ (4 -Amino-phenyl ) - CFΛ -ethenyl 1 -1 -H- imid ol Hergestellt durch Behandeln der unter (a) erhaltenen Nitro- Verbindung in 80%iger Essigsäure mit Eisen-Pulver bei 70°C. Ausbeute: 71 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 228-230°C.
(c) 3-{ (Z) -1- [4- (2- (Imidazol-4-yl) - (E) -ethenyl) nilino] - 1 -phenylmethyl de } -5-ni tro-2-i dol i on x 0.5 H2Q
Hergestellt durch Umsetzung von l-Acetyl-3- {l-ethoxy-l-phenyl- methyliden} -5-nitro-2-indolinon mit 1.5 Äquivalenten 4- [2- (4-Amino-phenyl) - (E) -ethenyl] -1-H-imidazol in DMF (110°C, 1.5 Stunden), anschließende Behandlung mit 3 Äquivalenten Piperidin (20°C, 0.5 Stunden) und Ausfällen mit Wasser. Ausbeute: 89 % der Theorie; Schmelzpunkt: 338-342°C; C26H19N5O3 x °-5 H2°
Ber. C 68.11 H 4.40 N 15.28
Gef. 68.15 4.27 15.21
Ber. Molpeak M+ = 449
Gef. Molpeak M+ = 449
9.11 3-{(Z)-l-[4- ( (2,4-Dioxo-thiazoli lino] -l-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon x 0.5 H20
(a) - -Am no-henzyl iden) -th azol i di n-2.4-di on Hergestellt durch katalytische Hydrierung von 5- (4-Nitro-ben- zyliden) -thiazolidin-2,4-dion [Schmelzpunkt: 265-270°C; erhalten durch Erhitzen von 4-Nitro-benzaldehyd und 2 Äquivalenten von Thiazolidin-2,4-dion in Gegenwart von Piperidin in Toluol am Wasserabscheider] in Eisessig an Palladium/Kohle (10%)
(50°C, 3.5 bar, 0.5 Stunden). Ausbeute: 62 % der Theorie; Schmelzpunkt: 256-260°C. (b) 3-{ (Z) -1- [4- ( (2, 4-Dioxo-thiazolidin-5-yliden) methyl) ani- 1 inol -1 -pheny1methyliden}-5-nitro-2-indo1 inon x 0.5 H2Q
Hergestellt durch Umsetzung von l-Acetyl-3- { l-ethoxy-l-phenyl- methyliden} -5-nitro-2-indolinon mit 1.5 Äquivalenten 5-(4-Ami- no-benzyliden) -thiazolidin-2,4-dion in DMF (120°C, 2 Stunden), anschließende Behandlung mit 6 Äquivalenten von Piperidin (20°C, 0.5 Stunden), Eindampfen im Vakuum und Verreiben mit EtOH.
Ausbeute: 27 % der Theorie; Schmelzpunkt: 328-333°C; C25Hi6 405S x 0.5 H20
Ber. C 60.84 H 3.47 N 11.35 Gef. 60.46 3.83 11.23 Ber. Molpeak M+ = 484 Gef. Molpeak M+ = 484
9-1 3- { (Z) -1- [4- ( (2,4-Dioxo-thiazolidin-5-yl)methyl) nilino] 1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon
(a) q- -Ami no-benzyl ) -t i azol idi n - 2 , 4 -di on
Hergestellt durch katalytische Hydrierung von 5- (4-Amino-ben- zyliden) -thiazolidin-2 , 4-dion in Eisessig an Palladium/Kohle (10%) (50°C, 3.5 bar, 6 Stunden). Ausbeute: 42 % der Theorie; Schmelzpunkt: 135-140°C.
(b) 3- { (Z) -1- [4- ( (2,4-Dioxo-thiazolidin-5-yl)methyl) anilino] -
1-phenylmethyl i en} -5-nitro-2 - indol i non
Hergestellt durch Umsetzung von l-Acetyl-3- ( 1-ethoxy-l-phenyl- methyliden} -5-nitro-2 -indolinon mit 1.2 Äquivalenten 5-(4-Ami- no-benzyl) -thiazolidin-2, 4-dion in DMF (120°C, 1 Stunde), anschließende Behandlung mit 6.7 Äquivalenten Piperidin (20°C,
1 Stunde) , Eindampfen im Vakuum und Verreiben mit EtOH/Wasser (1:1) .
Ausbeute: 96% der Theorie; Schmelzpunkt: 265-270°C; C25H18N405S
Ber. C 61.72 H 3.73 N 11.52 Gef. 61.83 3.90 11.28 Ber. Molpeak M+ = 486 Gef. Molpeak M+ = 486
Q-13 3-{ (Z) -1- [4- (2-Ethyl-IH-imidazol-4-yl) anilino] -1-phenyl- methyliden}-5-nitro-2-indolinon x 0.6 H20
Hergestellt durch Umsetzung von 3- {l-Ethoxy-1-phenyl-methyliden} -5-nitro-2 -indolinon mit 1.3 Äquivalenten 4-(4-Amino- phenyl) -2-ethyl-imidazol in DMF (120°C, 1,5 Stunden) und Ausfällen mit Wasser. Ausbeute: 81 % der Theorie; Schmelzpunkt: 254-256°C. C26H2lN5θ3 x 0.6 x H20
Ber. C 67.55 H 4.84 N 15.15 Gef. 67.49 5.07 15.23 Ber. Molpeak M+ = 451 Gef. Molpeak M+ = 451
q -14 3-{ (Z) -1- [4- (2-n-Propyl-IH-imidazol-4-yl) anilino] -1-phe- nyl-methyliden} -5-nitro-2-indolinon x H20
Hergestellt durch Umsetzung von 3- {l-Ethoxy-1-phenyl-methyliden} -5-nitro-2-indolinon mit 1.3 Äquivalenten 4- (4-Amino-phenyl) -2-n-propyl-imidazol in DMF (120°C, 1 Stunde) und Ausfällen mit Wasser.
Ausbeute: 67 % der Theorie; Schmelzpunkt: 180°C.
C27H23N5°3 x H2°
Ber. C 67.07 H 5.21 N 14.48 Gef. 67.08 5.33 14.48 Ber. Molpeak M+ = 465 Gef. Molpeak M+ = 465 9-15 3-{ (Z) -1- [4- (2-Isopropyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -1-phe- nyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon x H20
Hergestellt durch Umsetzung von 3- {l-Ethoxy-1-phenyl-methy- liden} -5-nitro-2-indolinon mit 1.3 Äquivalenten 4-(4-Amino- phenyl) -2-isopropyl-imidazol in DMF (120°C, 1 Stunde) und Ausfällen mit Wasser. Ausbeute: 75 % der Theorie; Schmelzpunkt: 202-202°C.
C27H23N5°3 x H2°
Ber. : C 67.07 H 5.21 N 14.48
Gef . : 67.20 5.29 14.45
Ber. : Molpeak M+ = 465
Gef. : Molpeak M+ = 465
Belspä el 10
3-{ (Z) -1- [4- (1H-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-trifluormethyl- phenyl) methyliden} -5-nitro-2-indolinon
(a) l-Acetyl-3- [1-hydroxy-l- (4 -trifluormethyl-phenyl) methyliden} -5-nit.rΩ-2-indQlinQn
Hergestellt durch Reaktion von l-Acetyl-5-nitro-2-indolinon mit einem Äquivalent 4-Trifluormethyl-benzoesaure in trockenem DMF in Gegenwart von je 1 Äquivalent TBTU und HOBT sowie von
5 Äquivalenten Hünig 's Base (20°C, 4 Stunden), Einrühren in verdünnter Salzsäure, Filtration des Niederschlages, Lösen des
Niederschlages in EtOAc, Trocknen der organischen Phase und
Eindampfen im Vakuum und Reinigung des Eindampfrückstandes durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit CH Cl2/MeOH (10:1) als Eluens .
Ausbeute: 86 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 177°C;
Enol-Reaktion (mit FeCl3-Lösung in EtOH) : positiv. (b) 3- [1-Brom-l- (4-trifluormethyl-phenyl) methyliden} -5-nitro-
?- ndo1 i on
Hergestellt durch Reaktion der unter (a) erhaltenen Verbindung mit 1.2 Äquivalenten Triphenylphosphin und 1.1 Äquivalenten von Tetrabrom-methan in CH2Cl2 (1 Stunde bei 0 °C, über Nacht bei Raumtemperatur) , Zugabe von 2 Äquivalenten Piperidin und Rühren bei Raumtemperatur für 1.5 Stunden, sowie Eindampfen im Vakuum und Reinigung des Eindampfrückstandes durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/EtOAc (1:1) als Eluens. Ausbeute: 5.6 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 222-225°C;
C16H8BrF3N2θ3
Ber. : Molpeak M+ = 412/414 (1 Br)
Gef.: Molpeak M+ = 412/414 (1 Br)
(c) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-trifluormethyl- henyl ) ethyl iden} -5-n τo-2-i ndol non
Hergestellt durch Reaktion der unter (b) erhaltenen Brom-Verbindung mit 2 Äquivalenten 4- (lH-Imidazol-4-yl) anilin x 2 HCl
(Schmelzpunkt: 350°C) und 3.9 Äquivalenten Triethylamin in To- luol/DMF (2:1) für 2 Stunden bei 40°C, Eingießen in verdünntem Ammoniak und Reinigung des erhaltenen Niederschlages durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit CH2Cl2/MeOH/konz . Ammoniak
(10:1:0.1) als Eluens. Ausbeute: 17.4 % der Theorie; Schmelzpunkt : 358°C;
C25H16F3N5O3
Ber. : Molpeak M+ = 491
Gef.: Molpeak M+ = 491
Analog Beispiel 10 wurde folgende Verbindung erhalten: 10-1 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (3 -cyano-phe- nyl) methyliden} -2-indolinon
(a) l-Acetyl-3- [1-hydroxy-l- (3 -cyano-phenyl) methyliden] -2-in- dol inon
Hergestellt aus 1-Acetyl-2 -indolinon und 3-Cyano-benzoesäure in trockenem DMF in Gegenwart von TBTU, HOBT sowie Hünig's Base
(35 °C, 2 Stunden) und abschließende Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit CH2Cl /MeOH (10:1) als Eluens. Ausbeute: 62 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 173-175C;
Enol-Reaktion (mit FeCl3 -Lösung in EtOH) : positiv.
(b) 3- [1 -R-rom-1 - (3 -cyano-phenyl ) methyliden! -2-indol -inon Hergestellt durch Reaktion der unter (a) erhaltenen Verbindung mit Triphenylphosphin und Tetrabrom-methan in CH2Cl2 unc^ a^~ schließende Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/EtOAc (1:1) als Eluens.
Ausbeute: 14 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 218°C;
CigHgBr^O
Ber.: Molpeak M+ = 324/326 (1 Br)
Gef.: Molpeak M+ = 324/326 (1 Br)
(c) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (3 -cyano-phenyl) - methyl i den } -2-i dol i non
Hergestellt durch Reaktion der unter (b) erhaltenen Brom-Verbindung mit 4 Äquivalenten 4- (1H-Imidazol-4-yl) anilin x 2 HCl
(Schmelzpunkt: 350°C) und 6 Äquivalenten Triethylamin in To- luol/DMF (3:2) (60°C, 4 Stunden), Eingießen in verdünnten Ammoniak, Abtrennen der organischen Phase und deren Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit CH2Cl2/MeOH/konz . Ammoniak (10:1:0.15) als Eluens. Ausbeute : 3.3 % der Theorie ; Schmelzpunkt : 76°C; DC-Rf = 0.43 [Kieselgel; CH2Cl2/MeOH/konz . Ammoniak (100:10:1)] 25H17N5O
Ber. : Molpeak M+ = 403
Gef.: Molpeak M+ = 403
Beispiel 11
3- ( (Z) -1- [4- (1H- Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-methyl-phenyl) methyliden} -5-nitro-2-indolinon
(a) l-Acetyl-3- [1-hydroxy-1- (4-methyl-phenyl) methyliden] -5-ni- t-τo-2- indol inon
Hergestellt analog Beispiel 10 (a) aus l-Acetyl-5-nitro-2-indo- linon und 4-Methyl-benzoesäure in trockenem DMF in Gegenwart von TBTU, HOBT sowie Hünig's Base (20°C, über Nacht) und abschließende Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit CH2CI2 als Eluens.
Ausbeute: 53 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 175°C;
Enol-Reaktion (mit FeCl3 -Lösung in EtOH) : positiv.
(b) l-Acetyl-3- [1-chlor-l- (4-methyl-phenyl) methyliden] -5-nitro- -indol inon
Man erhitzt 3.55 g (10.5 mMol) l-Acetyl-3- [1-hydroxy-l- (4-me- thyl-phenyl) methyliden} -5-nitro-2-indolinon und 2.40 g
(11.5 mMol) PCI5 in 60 ml Toluol 2 Stunden bei 80°C. Man dampft im Vakuum ein, gibt frisches Toluol zum Eindampfrückstand, dampft erneut ein und wiederholt diese Prozedur ein weiteres Mal. Der Eindampfrückstand wird in wenig Toluol in der Hitze gelöst. Bei langsamen Abkühlen kristallisiert ein Isomer, wahrscheinlich das (Z) -Isomere, aus. Aus der Mutterlauge erhält man durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit CH2CI2 noch ein Gemisch der (Z) - und (E) -Isomeren.
(7Λ -Tπomer :
Ausbeute: 46 % der Theorie; Schmelzpunkt: 201-202°C; DC-Rf = 0.54 [Kieselgel; CH2Cl2/Toluol (5:2)]; Cι8H13ClN204
Ber.: Molpeak M+ = 356/358 (1 Cl) Gef.: Molpeak M+ = 356/358 (1 Cl) ( 7, /V. ) - Isomeren -Gemi RPII- Ausbeute: 37 % der Theorie; Schmelzpunkt: 168-170C;
DC-Rf = 0.54 und 0.49 [Kieselgel; CH2C12/Toluol (5:2)]; Beide DC-Flecke geben den Molpeak M+ = 356/358 (1 Cl) .
(c) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-methyl-phe- yl ) methyl i en } -5-n τo- - i ndol inon
Hergestellt durch Reaktion des unter (b) erhaltenen (Z) -Isomers
(Schmelzpunkt: 201-202°C) mit 1.1 Äquivalent 4- (1H-Imidazol- 4-yl) anilin x 2 HCl (Schmelzpunkt: 350°C) und 3.3 Äquivalenten NaHCθ3 in DMF (50°C, 1 Stunde) , Eingießen in verdünntem Ammoniak, Extraktion mit EtOAc, Abtrennen der organischen Phase und deren Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit CH2Cl2/MeOH/konz . Ammoniak (10:1:0.1) als Eluens. Ausbeute : 4.6 % der Theorie; Schmelzpunkt : 297°C; C25H19N5O3
Ber.: Molpeak (M+H) + = 438 Gef.: Molpeak (M+H) + = 438
Analog Beispiel 11 wurden folgende Verbindungen erhalten:
ii-i 3-{ (Z) -1- [4- (1H-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-brom-phen- yl) methyliden} -2-indolinon
(a) l-Acetyl-3- [1-hydroxy-l- (4-brom-phenyl) methyliden] -2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 10 (a) aus l-Acetyl-2-indolinon und 4-Brom-benzoesäure in trockenem DMF in Gegenwart von TBTU, HOBT sowie Hünig's Base (20°C, über Nacht) und abschließende Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit CK2Cl2/MeOH
(20:1) als Eluens. Ausbeute: 81 % der Theorie; Schmelzpunkt: 140-142°C;
Enol-Reaktion (mit FeCl3~Lösung in EtOH) : positiv.
(b) l-Acetyl-3- [1-chlor-l- (4 -brom-phenyl) methyliden] -2-indo- linon
Man erhitzt l-Acetyl-3- [1-hydroxy-l- (4-brom-phenyl) methyliden} - 2 -indolinon und 2 Äquivalente PCI5 in Toluol 1 Stunde bei
100 °C. Man filtriert, dampft im Vakuum ein und gibt Petrolether zum öligen Eindampfrückstand.
Ausbeute: 46 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 177-178°C;
C17HnBrClN02
Ber. : Molpeak M+ = 375/377/379 (1 Br, 1 Cl)
Gef.: Molpeak M+ = 375/377/379 (1 Br, 1 Cl)
(c) 3- rch or-1 - (4-brom-phenyl ) methyli en! -2- indol non Hergestellt aus der unter (b) erhaltenen Verbindung durch Reaktion mit 1 Äquivalent Piperidin in MeOH (5 Stunden, 40°C) Ausbeute: 46 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 260-262°C;
C15H9BrClNO
Ber. : Molpeak M+ = 333/335/337 (Br, Cl)
Gef.: Molpeak M+ = 333/335/337 (Br, Cl)
(d) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4 -brom-phenyl) - methyl den } -2- i ndol inon
Hergestellt durch Reaktion der unter (c) erhaltenen Verbindung mit 1.2 Äquivalenten 4- (lH-Imidazol-4-yl) anilin x 2 HCl
(Schmelzpunkt: 350°C) und 6 Äquivalenten Hünig's Base in DMF (80°C, 6 Stunden; 100°C, 2 Stunden) , Eingießen in Wasser, Extraktion mit EtOAc, Abtrennen der organischen Phase und deren Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit CH2Cl2/MeOH (10:1) als Eluens. Ausbeute: 8.2 % der Theorie; Schmelzpunkt: 332-336°C; C24H1 BrN40
Ber. : Molpeak M+ = 456/458 (1 Br)
Gef.: Molpeak M+ = 456/458 (1 Br)
ιi-2 3-{ (Z) -1- [4- ( (2-Oxo-pyrrolidin-l-yl) -methyl) anilino] - 1- (4 -brom-phenyl) methyliden} -5-nitro-2-indolinon
(a) l-Acetyl-3- [1-hydroxy-l- (4 -brom-phenyl) methyliden] -5-nitro- - n ol inon
Hergestellt analog Beispiel 10 (a) aus l-Acetyl-5-nitro-2-indo- linon und 4-Brom-benzoesäure in trockenem DMF in Gegenwart von TBTU, HOBT sowie Hünig's Base (20°C, über Nacht) und Eindampfen im Vakuum. Eine Probe des erhaltenen Rohprodukts wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit CH2Cl2/MeOH (20:1) als Eluens gereinigt .
Schmelzpunkt: 313 °C;
Enol-Reaktion (mit FeCl3 -Lösung in EtOH) : positiv. c17HllBrN2°
Ber. : Molpeak M+ = 402/404 (Br)
Gef.: Molpeak M+ = 402/404 (Br)
(b) l-Acetyl-3- [1-chlor-l- (4 -brom-phenyl) methyliden] -5-nitro-
2-i ndol i non
Hergestellt aus dem unter (a) erhaltenen Rohprodukt durch Erhitzen mit 2 Äquivalenten PCI5 in trockenem Toluol (3 Stunden, 80 °C) , Eindampfen im Vakuum und Verreiben mit Ether. Ausbeute: 59 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 202-205°C;
C17H10BrClN2O4
Ber.: Molpeak M+ = 420/422/424 (Br, Cl)
Gef.: Molpeak M+ = 420/422/424 (Br, Cl)
( ) 3- n -rhlor-1 - U-hrom-phenyl ) methyl idenl -5-nitro-2- i ndol inon Hergestellt aus der unter (b) erhaltenen Verbindung durch Zu- tropfen von soviel einer verdünnten Lösung von Natriummethylat in MeOH bei Raumtemperatur, bis laut DC-Kontrolle keine Ausgangsverbindung mehr nachweisbar ist. Ausbeute: 88 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 263-265°C;
C17H8BrClN203
Ber. : Molpeak M+ = 378/380/382 (Br, Cl)
Gef.: Molpeak M+ = 378/380/382 (Br, Cl)
(d) 3-{ (Z) -1- (4- (2-Oxo-pyrrolidin-l-yl) -methyl) anilino] -
1 - ( Δ -brom-phenyl) ethyl i en} -5-nitro-2-i ndol inon
Hergestellt durch Reaktion der unter (c) erhaltenen Verbindung mit 1 Äquivalent 4- ( (2-0xo-pyrrolidin-l-yl) -methyl) anilin und
2 Äquivalenten Hünig's Base in DMF (120°C, 0.75 Stunden), Eingießen in Wasser, Extraktion mit EtOAc, Abtrennen der organischen Phase und deren Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit CH2Cl /MeOH (15:1) als Eluens.
Ausbeute: 53 % der Theorie; Schmelzpunkt: 285-287°C;
C26H21BrN4θ4
Ber. : Molpeak MH+ = 532/534 (Br)
Gef.: Molpeak MH+ = 532/534 (Br)
11.3 3- { (Z) -1- [4- (Pyrrolidin-1-yl-methyl) anilino] -1- (4-brom- phenyl) methyliden} -5-nitro-indolinon
Hergestellt durch Reaktion von 3- [1-Chlor-l- (4 -brom-phenyl) - methyliden] -5-nitro-2-indolinon mit 1 Äquivalent 4- (Pyrrolidin- 1-yl-methyl) anilin und 2 Äquivalenten Hünig's Base in DMF (1 Stunden, 120°C) , Eingießen in Wasser, Extraktion mit EtOAc, Abtrennen der organischen Phase und deren Reinigung durch Säulenchromatographie an Si02 mit CH Cl /MeOH (15:1) als Eluens. Ausbeute: 37.6 % der Theorie; Schmelzpunkt: 300-304°C; C26H23BrN403
Ber. : Molpeak M+ = 518/520 (Br) Gef.: Molpeak M+ = 518/420 (Br) n -4 3-{ (Z) -1- [4- (Pyrrolidin-1-yl-methyl) anilino] -1- [4- (imidazol-1-yl-methyl) -phenylmethyliden] } -5-nitro-2-indolinon
(a) l-Acetyl-3- {l-hydroxy-1- [4- (imidazol-1-yl-methyl) phenyl] - methyl iden} -5-nitro-2- i dol inon
Hergestellt analog Beispiel 10 (a) aus l-Acetyl-5-nitro-indoli- non und 4- (Imidazol-1-yl-methyl)benzoesäure in trockenem DMF in Gegenwart von TBTU, HOBT und Hünig's Base.
Ausbeute: 89 % der Theorie; Schmelzpunkt: 235-237°C; 21H16N4°5 (404.39) Ber.: Molpeak (M-H) " = 403 Gef.: Molpeak (M-H)" = 403
(b) 3-{ (Z) -1- [4- (Pyrrolidin-1-yl-methyl) anilino] -1- [4- (imidazo] -1-yl -methyl ^ phenyl 1 methyl i den } -5-nitm- -indolinon
Hergestellt durch Umsetzung der unter (a) erhaltenen Verbindung mit PCI5 in Toluol analog Beispiel 11 (b) und anschließend mit 4- (Pyrrolidin-1-yl-methyl) anilin und Triethylamin in THF analog Beispiel 11. Id.
Ausbeute: 16 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 202 -204 °C;
C30H28N6O3 (520.60)
Ber.: Molpeak (M+H) + = 521
Gef.: Molpeak (M+H) + = 521
DC-Rf = 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH OH 5:1:0.01
11.5 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- [4- (imidazol- η -yl -mp-hyl pheny11 methyl i den} -5-ni tro- -i ndol inon
Hergestellt analog Beispiel 11.4 (b) durch Umsetzung von 1-Ace- tyl-3-(l-hydroxy-l- [4- (imidazol-1-yl-methyl) phenyl] methyliden} - 5-nitro-2-indolinon mit PCI5 in Toluol und anschließend mit 4- (IH-imidazol -4-yl) anilin und Triethylamin in THF. Ausbeute: 25 % der Theorie ; Schmelzpunkt: 230-235°C; C28H21N703 (503.53)
Ber.: Molpeak (M+H)+ = 504
Gef.: Molpeak (M+H) + = 504
C27H24N 05 X H20 (521.54)
Ber.: C 64.45 H 4.40 N 18.57
Gef.: 64.30 4.40 18.57
Figure imgf000092_0001
3-{ (Z) -l-[3- (lH-Imidazolin-2-yl) anilino] -1-phenylmethyliden} - 2-indolinon x 0.4 H20
Man gibt l-Benzoyl-3- (l- [3 -cyano-anilino] -1-phenylmethyliden} - 2-indolinon (Schmelzpunkt: 245-248°C) in eine kalte (-10°C) gesättigte Lösung von HCl-Gas in MeOH. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur dampft man bei 30°C im Vakuum ein, versetzt den Eindampfrückstand mit Ether und trocknet ihn bei 20°C im Vakuum. Das erhaltene rohe Imino-methylether-Hydrochlorid (Schmelzpunkt: 233-237°C) rührt man zusammen mit 5 Äquivalenten Ethylendiamin über Nacht bei Raumtemperatur. Nach Eindampfen im Vakuum versetzt man mit Ether und reinigt den erhaltenen Niederschlag durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit MeOH/EtOAc/konz . Ammoniak (9:1:0.5) als Eluens . Ausbeute: 25 % der Theorie; Schmelzpunkt: 262-267°C; C24H20N4° x 0.4 H20
Ber. C 74.35 H 5.41 N 14.45 Gef. 74.64 5.55 14.23 Ber. Molpeak M+ = 380 Gef. Molpeak M+ = 380
Analog Beispiel 12 wurde folgende Verbindung erhalten:
1 .1 3-{ (Z) -1- [4- ( (Imidazolin-2-yl) methyl) -anilino] -1-phenyl■ methyliden}-5-nitro-2 -indolinon
Hergestellt aus 3-{ (Z) -1- [4-Cyanomethyl-anilino] -1-phenylme- thyliden}-5-nitro-2 -indolinon (Schmelzpunkt: 329°C) durch Be- handeln zuerst mit gesättigter HCl/MeOH-Lösung bei -10°C und danach mit Ethylendiamin, Abtrennen von 3-{ (Z) -1- [4-Methoxycar- bonylmethyl-anilino] -1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon (43 % der Theorie, Schmelzpunkt: 238-240°C) durch Extraktion aus 2N-essigsaurer Lösung mit Methylenchlorid und Ausfällen der Titelverbindung durch Zugabe von konz . Ammoniak zur wäßrigen Lösung .
Ausbeute: 14.5 % der Theorie; Schmelzpunkt: 329-330°C
C25H21N5O3
Ber. : Molpeak M+ = 439
Gef.: Molpeak M+ = 439
Beispiel 13.
3- { (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1-phenylmethyliden} - 5-nitro-2 -indolinon Hydrochlorid x 0.5 H20 x 0.8 Dioxan
Hergestellt aus 3- { (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1-phe- nylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon in Dioxan mit 1.09 Äquivalenten IN Salzsäure und Eindampfen im Vakuum. Ausbeute: 81 % der Theorie; Schmelzpunkt: >400°C; 24H17N5°3 H 1 x -5 H2° x 0.8 Dioxan
Ber. : C 60.48 H 4.75 N 13.01
Gef. : 60.62 4.72 12.93
Ber. : Molpeak M+ = 423
Gef. : Molpeak M+ = 423
Beispiel 14
3- { (Z) -1- [4- (1,2,3 , 4-Tetrahydro-isochinolin- (5) -yl) amino] - l-phenylmethyliden}-2-indolinon-hydrochlorid x H2O
Hergestellt aus 3- { (Z) -1- [4- (2-Boc-l, 2, 3 , 4-tetrahydro-isochinolin- (5) -yl) amino] -1-phenylmethyliden} -2-indolinon in CH2CI2 mit Salzsäure/EtOAc (20°C, 2 Stunden) . Ausbeute: 83 % der Theorie; Schmelzpunkt : ~290 ° C ; C24H21N30 x HCl x H20
Ber. C 68.32 H 5.73 N 9.96 Gef. 68.71 5.76 10.13 Ber. Molpeak M+ = 367 Gef. Molpeak M+ = 367
Analog Beispiel 14 wurden erhalten:
14.1 3-{ (Z) -1- [ (l,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl) amino] - 1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon x HCl x H20
Hergestellt aus 3- { (Z) -1- [ (2-Boc-l, 2, 3 , 4-tetrahydro-isochino- lin-6-yl) amino-1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon mittels Chlorwasserstoff in EtOAc. Ausbeute: 86 % der Theorie; Schmelzpunkt: 299-300°C; 24H20N4°3 x HC1 x H2°
Ber. C 61.74 H 4.96 N 12.00 Gef, 62.11 4.70 12.05 Ber. Molpeak M+ = 412 Gef. Molpeak M+ = 412
14.2 Gemisch von 3- { (Z) -1- [4- ( (Imidazolin-2-yl) methyl) anilino] - l-phenylmethyliden}-5-nitro-2 -indolinon x CF3COOH (75 %) und 3- { (Z) -1- [3- ( (Imidazolin-2-yl) methyl) anilino] -1-phenylmethyli- den}-5-nitro-2-indolinon x CF3COOH (25 %)
Hergestellt aus dem Gemisch von 3- { (Z) -1- [4- ( (l-Boc-imidazolin-
2-yl) methyl) anilino] -1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon
(75 %)und 3-{ (Z) -1- [3- ( (l-Boc-imidazolin-2-yl) methyl) anilino] -
1-phenylmethyliden} -5-nitro-2 -indolinon (25 %) mit
Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 75 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 238-241°C;
C25H21 5O3 CF3COOH
Ber.: C 58.59 H 4.01 N 12.65
Gef.: 58.45 3.99 12.62 Ber. : Molpeak M+ = 439 Gef.: Molpeak M+ = 439
Beispiel 15
3- { (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (3 -aminomethyl-phenyl) methyliden} -2 -indolinon
Hergestellt aus 3- { (Z) -1- [4- (1H-Imidazol-4-yl) anilino] - 1- (3 -cyano-phenyl) methyliden} -2-indolinon durch katalytische Hydrierung an Raney-Nickel in gesättigtem methanolischem Ammoniak (20°C, 3.5 bar, 3 Stunden), Eindampfen im Vakuum und Verreiben mit Ether. Ausbeute: 83 % der Theorie; Schmelzpunkt: ab 101°C (Zers.);
DC-Rf = 0.32 [Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz . Ammoniak (100:10:1)] C25H21N50
Ber. : Molpeak M+ = 407 Gef.: Molpeak M+ = 407
•Rei spiel 16
3- { (Z) -1- [4- (2-Amino-lH-imidazol-4-yl) anilino] -1-phenylmethy- 1iden} -2-indolinon x H 0
Hergestellt aus 3- { (Z) -1- [4- (Imidazo [1, 2-a] pyrimidin-2-yl) anilino] -1-phenylmethyliden} -2 -indolinon x 0.5 H20 und 13 Äquivalenten Hydrazi -hydrat in EtOH durch Erhitzen unter Rückfluß (72 Stunden) , Eindampfen im Vakuum und Reinigung durch Säulenchromatographie an AI2O3 mit CH2Cl2/MeOH (10:1) als Eluens. Ausbeute: 21.8 % der Theorie; Schmelzpunkt: 250-255 °C; 24H19N5° x H2°
Ber.: C 70.06 H 5.14 N 17.02
Gef.: 70.11 5.17 17.17
Ber.: Molpeak M+ = 393
Gef.: Molpeak M+ = 393 Beispi l 17
3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4 -aminomethyl-phenyl) methyliden} -5-nitro-2-indolinon x H20
(a) l-Acetyl-3- [1-hydroxy-l- (4 -phthalimidornethyl -phenyl )methy-
1 i den} -5 -nitro-2- indol inon
Hergestellt analog Beispiel 10 aus l-Acetyl-5-nitro-2 -indolinon und 4-Phthalimidomethyl-benzoesäure (Schmelzpunkt: 260-262°C; erhalten aus dem entsprechenden tert .Butylester vom Schmelzpunkt 142-145 °C mit TFA) in trockenem DMF in Gegenwart von TBTU, HOBT sowie Hünig's Base (20°C, 2 Stunden), Einrühren in verdünnter Salzsäure, Digerieren des erhaltenen Niederschlages in EtOAc und Trocknen der FestSubstanz bei 100 °C im Vakuum. Ausbeute: 85 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 241-242°C;
Enol-Reaktion (mit FeCl3 -Lösung in EtOH) .- positiv.
(b) l-Acetyl-3- [1-chlor-l- (4 -phthalimidomethyl -phenyl) methyliden} -5-ni t,rQ-2-inrio] Inon
Man erhitzt analog Beispiel 11 (b) das oben unter (a) erhaltene Enol mit 2 Äquivalenten von PCI5 in Toluol (90°C/6 Stunden und 110°C/6 Stunden) , isoliert den beim Abkühlen entstehenden Niederschlag, wäscht ihn mit Toluol und trocknet ihn bei 75 °C im Vakuum.
Ausbeute: 65 % der Theorie; Schmelzpunkt: 234-236°C; C25H20N6°3 x H20
Ber. C 62.22 H 3.21 N 8.37 Cl 7.06 Gef. 62.25 3.31 8.27 7.20 Ber. Molpeak M+ = 501/503 (1 Cl) Gef. Molpeak M+ = 501/503 (1 Cl) (c) l-Acetyl-3 - { (Z) -1- [4 - (lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1 - (4-phthal midomethyl -phenyl )methy1 i den } - -nitro-2-i ndo inon Man gibt eine Lösung von 0.50 g (1 mMol) der unter (b) erhaltenen Chlor-Verbindung in 20 ml CH2C12 zu einer kalten (Tj_ =
-60 °C) gerührten Suspension von 0.35 g (1.5 mMol) 4-(lH-Imida- zol-4-yl) anilin x 2 HCl (Schmelzpunkt: 350°C) und 0.77 ml
(4.5 mMol) Hünig's Base in 20 ml CH2C1 und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Nach Eindampfen im Vakuum und zwei Eindampfen mit Toluol im Vakuum verreibt man den erhaltenen Rückstand mit EtOH.
Ausbeute (roh): 0.47 g (75 % der Theorie); Schmelzpunkt: 200 °C; C35H24N606
Ber. : Molpeak M+ = 624 Gef.: Molpeak M+ = 624
(d) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4 -aminomethyl - heny] .) ethyliden }-5-n.i ro-2- indolinon H2Ω
Man erhitzt 0.45 g (0.72 mMol) der unter (c) erhaltenen Verbindung zusammen mit 0.1 ml 80%igem Hydrazin-hydrat (1.6 mMol) in 20 ml CH2Cl2/EtOH (1:1) 6 Stunden bei 50 °C. Man dampft im Vakuum ein und reinigt den Eindampfrückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit CH2Cl /EtOH/ konz . Ammoniak
(5:2:0.05) als Eluens.
Ausbeute: 0.10 g (30.7 % der Theorie); Schmelzpunkt: 270-275°C; C25H20N6O3 x H20
Ber. C 63.82 H 4.71 N 17.86 Gef. 64.26 5.13 17.20 Ber. Molpeak M+ = 452 Gef. Molpeak M+ = 452
Analog Beispiel 17 wurde folgende Verbindung erhalten: 17.1 3-{ (Z) -1- [4- (1H-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-aminomethyl- phenyl) methyliden} -2-indolinon
(a) l-Acetyl-3- [1-hydroxy-l- (4-phthalimidomethyl-phenyl) methy- 1 i de } -2 - i ndol i non
Hergestellt analog Beispiel 10 (a) aus 1-Acetyl-2-indolinon und 4-Phthalimidomethyl-benzoesäure (Schmelzpunkt: 260-262°C) in trockenem DMF in Gegenwart von TBTU, HOBT sowie Hünig's Base (20°C, 4 Stunden) , Einrühren in verdünnter Salzsäure, Extraktion mit CH2CI2, Eindampfen des getrockneten organischen Extraktes im Vakuum, Verreiben des Eindampfrückstandes mit EtOAc und Trocknen der Festsubstanz . Ausbeute: 69 % der Theorie; Schmelzpunkt: 200-201°C; Enol-Reaktion (mit FeCl3 -Lösung in EtOH) : positiv.
(b) l-Acetyl-3- [1-chlor-l- (4-phthalimidomethyl-phenyl) methyli- en} -2 -indol inon
Hergestellt analog Beispiel 11 (b) aus dem unter (a) erhaltenen Enol mit 2 Äquivalenten PC15 in Toluol (100°C/l Stunde) , dampft bis zur beginnenden Trübung im Vakuum ein, versetzt mit Petrolether, isoliert den entstandenen Niederschlag, wäscht ihn mit Petrolether und trocknet ihn bei 75°C im Vakuum.
Ausbeute: 85 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 207-208°C;
C26Hι7ClN204
Ber. : Molpeak M+ = 456/458 (1 Cl)
Gef.: Molpeak M+ = 456/458 (1 Cl)
(c) l-Acetyl-3- { (Z) -1- [4- (lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1 - (4-phthal i i omethyl -phenyl ethyl iden } -2 -indol i on
Hergestellt aus der unter (b) erhaltenen Chlor-Verbindung und zwei Äquivalenten 4- (1H-Imidazol-4-yl) anilin x 2 HCl (Schmelzpunkt: 350°C) und 3 Äquivalenten von Hünig's Base in DMF (80°C, 1 Stunde) , Zugabe von EtOAc und Waschen mit Wasser, Eindampfen der organischen Phase im Vakuum und Reinigung des Eindampfrück- Standes durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit CH2CI2/- EtOH/konz. Ammoniak (15:1:0.1) als Eluens. Ausbeute: 26 % der Theorie (Schaum) ; Schmelzpunkt: 200°C;
C35H25N6θ 4
Ber. : Molpeak M+ = 579
Gef.: Molpeak M+ = 579
(d) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-aminomethyl- phenyl ) methyl iden } -2- i ndol i on
Hergestellt aus der unter (c) erhaltenen Verbindung zusammen mit 3 Äquivalenten Hydrazin-hydrat in EtOH (70°C/4 Stunden) , Eindampfen im Vakuum und abschließende Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit CH2Cl2/EtOH/konz . Ammoniak
(4:1:0.1) als Eluens. Ausbeute: 50 % der Theorie; Schmelzpunkt: 22 -225°C; C25H21N50
Ber. : Molpeak M+ = 407 Gef.: Molpeak M+ = 407
Beispiel 18
3- { (Z) -1- [4- (1H-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-acetylaminomethyl- phenyl) methyliden} -5-nitro-2-indolinon
Man rührt 3- { (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-aminome- thyl-phenyl) methyliden} -5-nitro-2-indolinon x H2O in trockenem
Dioxan zusammen mit 1.2 Äquivalenten Acetanhydrid und einigen
Tropfen Eisessig über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft im
Vakuum ein und verreibt den Eindampfrückstand mit Ether.
Ausbeute: 83 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 170°C;
C27H22N6θ4
Ber. : Molpeak M+ = 494
Gef.: Molpeak M+ = 494 Analog Beispiel 18 wurden folgende Verbindungen erhalten:
18-1 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-N-acetylami- nomethyl-phenyl) methyliden} -2-indolinon
Hergestellt aus 3- { (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] - 1- (4-aminomethyl-phenyl) methyliden} -2-indolinon in trockenem Dioxan mit Acetanhydrid und etwas Eisessig (Raumtemperatur, 24 Stunden) , Eindampfen im Vakuum ein und Verreiben des Eindampfrückstandes mit Ether. Ausbeute: 88 % der Theorie; Schmelzpunkt: 186-188°C; C-27H23N5°2
Ber. : Molpeak M+ = 449 Gef.: Molpeak M+ = 449
lfl-2 3-( (Z) -1- [ (2-Acetyl-1, 2,3, 4 -tetrahydro-isochinolin-6-yl) - amino] -1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon
Hergestellt aus 3-( (Z) -1- [ (1, 2, 3 , 4-Tetrahydro-isochinolin- 6-yl) amino] -1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon x HCl x H20 in Eisessig mit Acetanhydrid in Gegenwart von Hünig's Base. Ausbeute: 83 % der Theorie; Schmelzpunkt: 285-286°C;
C26H22N4θ4
Ber. C 68.69 H 4.88 N 12,32 Gef. 68.34 4.81 12.27 Ber. Molpeak M+ = 454 Gef. Molpeak M+ = 454
Beispiel 19
3- { (Z) -1- [4- (3- (rac-4-Aminocarbonyl-2-oxo-pyrrolidin-l-yl) - (Z) - 1-propen-l-yl) anilino] -1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon
(I) und
3- { (Z) -1- [4- (3- (rac-4-Aminocarbonyl-2-oxo-pyrrolidin-l-yl) - (Ξ) -
1-propen-l-yl ) anilino] - 1 -phenylmethyliden} -5 -nitro-2 -indolinon
( II)
(a) 3- [ (Z) -1- (4-Brom-anilino) -1-phenylmethyliden] -5-nitro-
' -indol inon
Hergestellt durch Umsetzung von l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl- methyliden) -5-nitro-2-indolinon mit 1.5 Äquivalenten 4-Brom- anilin in DMF (110°C, 2 Stunden) , anschließende Behandlung mit Piperidin (20°C, 0.5 Stunden) und Ausfällen mit Wasser. Ausbeute: 92 % der Theorie; Schmelzpunkt: 300-305°C; C2ιH14BrN303 Ber. C 57.82 H 3.23 N 9.63 Br 18.32
Gef. 57.81 3.20 9.65 18.22 Ber. Molpeak M+ = 435/437 1 (Br) Gef. Molpeak M+ = 435/437 (1 Br)
(b) (T) und (TT) Man rührt 440 mg (1.0 mMol) der unter (a) erhaltenen 4-3rom- phenyl-Verbindung, 21 mg (0.069 mMol) Tri-o-tolyl-phosphin,
5 mg (0.023 mMol) Palladium-diacetat, 185 mg (1.1 mMol) rac- l-Allyl-4-aminocarbonyl-2-oxo-pyrrolidin (Schmelzpunkt; : 69-
70°C) und 0.35 ml (2.0 mMol) Hüning's Base in 20 ml DMF
15 Stunden bei 100°C, filtriert über Kieselgur, gießt auf
Wasser filtriert vom Niederschlag und reinigt ihn εäulenchroma- tographisch an Kieselgel mit CH Cl2/MeOH (10:1) als Eluens.
Zuerst wird das (Z) -Isomer (I) eluiert (Rf = 0.50), das mit
Ether kristallisiert:
3- { (Z) -1- [4- (3- (rac-4-Aminocarbonyl-2-oxo-pyrrolidin-l-yl) - (Z) -
1-propen-l-yl) anilino] -1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon.
Ausbeute: 131 mg (91 % der Theorie);
Schmelzpunkt: 170°C (Schaum); C29H25N505
Ber. : Molpeak M+ = 523
Gef.: Molpeak M+ = 523
Dann wird das (E) -Isomer (II) eluiert (Rf = 0.43), das in MeOH (+ Ether) kristallisiert.
3- { (Z) -1- [4- (3- (rac-4-Aminocarbonyl-2-oxo-pyrrolidin-l-yl) - (E) - 1-propen-l-yl) anilino] -1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon. Ausbeute: 147 mg (14 % der Theorie); Schmelzpunkt: 220-225°C;
C29H25N5θ5
Ber. : Molpeak M+ = 523
Gef.: Molpeak M+ = 523
Analog Beispiel 19 wurden folgende Verbindungen erhalten:
1 .1 3-{ (Z) -1- [4- (3- (2-Oxo-pyrrolidin-l-yl) - (Z) -1-propen-l-yl) - anilino] -I-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon (I) und 3- { (Z) -1- [4- (3- (2-Oxo-pyrrolidin-l-yl) - (E) -1-propen-l-yl) anilino] -1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon (II)
Hergestellt durch Umsetzung von 3- [ (Z) -1- (4- (4-Brom-anilino) - 1-phenylmethyliden] -5-nitro-2-indolinon mit 1.1 Äquivalenten N-Allyl-pyrrolidin-2-on, 0,07 Äquivalenten Tri- (o-tolyl) - phosphin, 0.02 Äquivalenten Palladium-diacetat und 2 Äquivalenten Hünig's Base in DMF (3 Stunden, 100°C; unter Stickstoff) , Filtration über Kieselgur, Versetzen mit Wasser und Reinigung des erhaltenen Niederschlages durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit EtOAc/EtOH (10:1) als Eluens.
Zuerst wird das (Z) -Isomer (I) eluiert (Rf = 0.63):
3-{ (Z) -1- [4- (3- (2-Oxo-pyrrolidin-l-yl) - (Z) -1-propen-l-yl) - anilino] -1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon.
Ausbeute: 22 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 262-263°C; C28H24N4°4 Ber. C 69.99 H 5.03 N 11.66
Gef. 69.50 5.30 11.45
Ber. Molpeak (M-H) ~ = 479
Gef. Molpeak (M-H) " = 479
Dann wird das (E) -Isomer (II) eluiert (Rf = 0.41) :
3-{ (Z) -1- [4- (3- (2-Oxo-pyrrolidin-l-yl) - (E) -1-propen-l-yl) anilino] -1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon.
Ausbeute: 19 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 278-280°C;
C28H24N404
Ber. C 69.99 H 5.03 N 11.66
Gef. 69.78 5.24 11.49
Ber. Molpeak (M-H) ~ = 479
Gef. Molpeak (M-H) " = 479
IS .. Gemisch von 3- { (Z) -1- [4- (2- (2-Oxo-pyrrolidin-l-yl) - (Z) - ethen-1-yl) anilino] -1-phenylmethyliden} -5 -nitro-2-indolinon (I) und
3-{ (Z) -1- [4- (2- (2-Oxo-pyrrolidin-l-yl) - (E) -ethen-1-yl) anilino] -
1-phenylmethyliden} -5-nitro-2 -indolinon (II)
Hergestellt durch Umsetzung von 3- [ (Z) -1- (4- (4-3rcm-anilino) - 1-phenylmethyliden] -5-nitro mit 1.5 Äquivalenten N-Vinyl- pyrrolidon-2-in, 0,07 Äquivalenten Tri- (o-tolyi)phosphin, 0.02 Äquivalenten Palladium-diacetat und 2 Äquivalenten Hünig's Base in DMF (2 Stunden, 100 °C) , Filtration über Kieselgur, Versetzen mit Wasser und Reinigung des erhaltenen Niederschlages durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Tcluol/EtOAc/EtOH (4:2:1) als Eluens.
Man erhält ein (Z/E) -Isomeren-Gemisch (Rf = 0.48 und 0.40): Ausbeute: 54.9 % der Theorie; Schmelzpunkt: 260-265°C; C27H22N 0 x 0.3 H20
Ber.: C 68.71 H 4.83 N 11.87 Gef.: 68.72 5.10 11.68 Ber. : Molpeak M+ = 466 Gef.: Molpeak M+ = 466
Analog den vorstehenden Beispielen können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1) 3-{ (Z) -1- [ ( Indol-5-yl) amino] -1-phenylmethyliden} -5-nitro- 2 -indolinon,
(2) 3- { (Z) -1- [ (1-Methyl-benzimidazol-5-yl) amino] -1-phenylmethy- liden} -5-nitro-2-indolinon,
(3) 3-{ (Z) -1- [ (2-Indazol-5-yl) amino] -1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(4) 3- { (Z) -1- [ (2-Indazol-6-yl) amino] -1-phenylmethyliden} -5-ni- tro-2-indolinon,
(5) 3-{ (Z) -1- [ (2-Oxo-indolin-5-yl) amino] -1-phenylmethyliden} -5- nitro-2 -indolinon,
(6) 3- { (Z) -1- [(1,2,3 , 4-Tetrahydro-chinolin-6-yl) amino] -1-phen- ylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(7) 3- { (Z) -1- [ (Benzimidazol-5-yl) amino] -1-phenylmethyliden} - 5-nitro-2-indolinon,
(8) 3-{ (Z) -1- [ (l-Methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-lH-benzimidazol- 5-yl) amino] -1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
(9) 3- { (Z) -1- [ (Chinolin-6-yl) amino] -1-phenylmethyliden} -5-ni- tro-2-indolinon,
(10) 3- { (Z) -1- [ (2-Oxo-l, 2-dihydro-pyrazin-7-yl) amino] -1-phen- ylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon, (11) 3- { (Z) -1- [ (Isochinolin-5-yl) amino] -1-phenylmethyliden} - 5-nitro-2-indolinon,
(12) 3-{ (Z) -1- [ (2-Boc-1,2, 3, 4-tetrahydro-isochinolin-5-yl) amino] -1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(13) 3- { (Z) -1- [ (2-Ethoxycarbonylmethyl-l, 3-dioxo-isoindolin- 5-yl) amino] -1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(14) 3-{ (Z) -1- [ (2- (3-Ethoxycarbonyl-propyl) -1, 3 -dioxo-isoin- dolin-5-yl) amino] -1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon
(15) 3-{ (Z) -1- [4- (1H-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (3 -cyano-phenyl) methyliden} -5-nitro-2-indolinon
(16) 3-{ (Z) -1- [3- (lH-Imidazolin-2-yl) anilino] -1-phenylmethyli- den}-5-nitro-2-indolinon,
(17) 3-{ (Z) -1- [4- (1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin- (5) -yl) amino] ■ 1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon-hydrochlorid,
(18) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (3 -aminomethyl- phenyl) methyliden} -5-nitro-2-indolinon
(19) 3- { (Z) -1- [4- (2-Amino-lH-imidazol-4-yl) anilino] -1-phenyl- methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(20) 3-{ (Z)-l- [4- ( (Pyrrolidin-1-yl) methyl) anilino] -1-phenyl- methyliden} -2-indolinon,
(21) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Amino-5-methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] - 1-phenylmethyliden} -2-indolinon,
(22) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Amino-lH-thiazol-4-yl) anilino] -1-phenyl- methyliden} -2-indolinon, (23) 3-{ (Z) -1- [4- ( (Imidazol-1-yl) methyl) anilino] -1-phenylme- thyliden} -2-indolinon,
(24) 3-{ (Z) -1- [4- ( (2-Oxo-pyrrolidin-l-yl) methyl) anilino] -1-phe- nylmethyliden} -2-indolinon,
(25) 3-{ (Z) -1- [3- ( (2-Oxo-pyrrolidin-1-yl) methyl) anilino] -1-phe- nylmethyliden} -2-indolinon,
(26) 3-{ (Z) -1- [2- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1-phenylmethyli- den} -2-indolinon,
(27) 3- { (Z) -1- [4- (2-Amino-lH-imidazol-4-yl) anilino] -1-phenyl- methyliden} -2-indolinon,
(28) 3- ( (Z) -1- [4- ( (2, 4-Dioxo-imidazolidin-5-yl) methyl) anilino] - 1-phenylmethyliden} -2-indolinon,
(29) 3-{(Z)-l-[4-( (2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl) anilino] -1-phenylmethyliden} -2-indolinon,
(30) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -1-phenyl- methyliden} -2-indolinon,
(31) 3-{ (Z) -1- [4- (l-Methyl-lH-imidazol-5-yl) anilino] -1-phenyl- methyliden} -2-indolinon,
(32) 3- { (Z) -1- [4- (2-Acetylamino-lH-imidazol-4-yl) anilino] - 1-phenylmethyliden} -2-indolinon,
(33) 3- { (Z) -1- [4- (2-Acetylamino-5-methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -1-phenylmethyliden} -2-indolinon,
(34) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Tetrazol-5-yl) anilino] -1-phenylmethyliden} -2-indolinon, (35) 3- { (Z) -1- [4- ( (Imidazol-4-yl) methyl) anilino] -1-phenylme- thyliden} -2-indolinon,
(36) 3-{ (Z) -1- [4- (2- (Imidazol-4-yl) ethyl) anilino] -1-phenylme- thyliden} -2-indolinon,
(37) 3-{ (Z) -1- [4- (2- (Imidazol-4-yl) - (E) -ethenyl) anilino] -1-phe- nylmethyliden} -2-indolinon,
(38) 3- { (Z) -1- [4- ( (2,4-Dioxo-thiazolidin-5-yliden)methyl) anilino] -1-phenylmethyliden} -2-indolinon,
(39) 3-{ (Z) -1- [4- ( (2, 4-Dioxo-thiazolidin-5-yl) methyl) anilino] - 1-phenylmethyliden} -2-indolinon,
(40) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) nilino] -1- (4-trifluormethyl-phenyl) methyliden} -2-indolinon,
(41) 3-{ (Z) -1- [4- (1H-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4 -methyl-phe- yDphethyliden} -2-indolinon,
(42) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Isobutyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -1-phe- nylmethyliden} -5-nitro-2 -indolinon,
(43) 3- { (Z) -1- [4- [ (l-Boc-imidazolin-2-yl) methyl] anilino] -1-phe- nylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(44) 3-{ (Z) -1- [4- [ (Imidazolin-2-yl) methyl] anilino] -1-phenylme- thyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(45) 3-{ (Z) -1- [4- [ (Imidazolin-1-yl) methyl] anilino] -1-phenylme- thyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(46) 3- ( (Z) -1- [4- [ (5-Methoxycarbonyl-2-oxo-pyrrolidin-l-yl) - methyl] anilino] -1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon, (47) 3-{ (Z) -1- [4- [ (5-Carboxy-2-oxo-pyrrolidin-l-yl) methyl] - anilino] -1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(48) 3- { (Z) -1- [4- [ (Pyrrol-1-yl) methyl] anilino] -1-phenylmethy- liden} -5-nitro-2-indolinon,
(49) 3-{ (Z) -1- [4- [ (2, 5-Dihydro-2,5-dioxo-pyrrol-l-yl) methyl] - anilino] -1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(50) 3- { (Z) -1- [4- [ (2, 5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl) methyl] anilino] - 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
(51) 3- ( (Z) -1- [4- [ (3 -Oxo-pyrrolidin-1-yl) methyl] anilino] -l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(52) 3- { (Z) -1- [4- (Imidazol-1-yl) anilino] -1-phenylmethyliden} - 5-nitro-2-indolinon,
(53) 3-{ (Z) -1- [4- (3, 5-Dioxo-tetrahydro-1, 2, 4-triazol-4-yl) anilino] -1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(54) 3-{(Z)-l-[4- (2,4-Dioxo-imidazolin-5-yl) anilino] -1-phenyl- methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(55) 3-{ (Z) -1- [4- [(3-Methyl-2,4-dioxo-imidazolin-5-yliden) - methyl] anilino] -1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(56) 3-{(Z)-l-[4-[(l, 3-Dimethyl-2,4-dioxo-imidazolin-5-yliden) - methyl] anilino] -1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(57) 3-{ (Z) -1- [4- [ (l-Methyl-2,4-dioxo-imidazolin-5-yl) methyl] - anilino] -1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(58) 3-{ (Z) -1- [4- [ (3-Methyl-2,4-dioxo-imidazolin-5-yl)methyl] - anilino] -1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon, (59) 3-{ (Z) -1- [4- [ (1, 3 -Dimethyl-2,4-dioxo-imidazolin-5-yl) methyl] anilino] -l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(60) 3-{ (Z) -1- [4- [1- (Imidazol-4-yl)ethen-l-yl] anilino] -l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(61) 3-{ (Z) -1- [4- [1- (Imidazol-4-yl) ethyl] anilino] -l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(62) 3-{ (Z) -1- [3- [1- (Imidazol-4-yl) -3-propen-1-yl] anilino] - l-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
(63) 3-{ (Z) -1- [3- [1- (Imidazol-4-yl) -1-propen-l-yl] anilino] - l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(64) 3-{ (Z) -1- [3- [1- (Imidazol-4-yDpropyl] anilino] -l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(65) 3- { (Z) -1- [4- [3- (5-Aminocarbonyl-2-oxo-pyrrolidin-l-yl) - 1-propen-l-yl] anilino] -l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
( 66 ) 3-{ (Z) -1- [4- [3- (5-Aminocarbonyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl) - propyl] anilino] -l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(67) 3-{ (Z) -1- [4- [3- (Pyrrolidin-1-yl) -1-propen-l-yl] anilino] - l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(68) 3-{ (Z) -1- [4- [3- (Pyrrolidin-1-yl) -propyl] anilino] -l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(69) 3- { (Z) -1- [4- [ (2-Oxo-pyrrolidin-1-yl) -1-propen-l-yl] anilino] -l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(70) 3-( (Z) -1- [4- [ (2-Oxo-pyrrolidin-l-yl) -propyl] anilino] - l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon, (71) 3-{ (Z) -1- [3- (l-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -l-phenylmethyliden} -2 -indolinon,
(72) 3-{ (Z) -1- [3- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-trifluormethyl-phenyl) methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(73) 3-{ (Z) -1- [3- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4 -methyl-phenyl) methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(74) 3- { (Z) -1- [3- (2-Acetylamino-lH-imidazol-4-yl) anilino] - l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(75) 3-{ (Z) -1- [3- (2-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(76) 3- { (Z) -1- [3- ( (Pyrrolidin-1-yl) methyl) anilino] -l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(77) 3-( (Z) -1- [3- (2- (Imidazol-4-yl) - (E) -ethenyl) anilino] -l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(78) 3-{ (Z) -1- [3- ( (l-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5- (E/Z) -yl- iden) methyl) anilino] -l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(79) 3-{ (Z) -1- [3- (2-Ethyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(80) 3-{ (Z) -1- [4- [2- (2-Oxo-pyrrolidin-l-yl)ethen-l-yl] anilino] - l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(81) 3-{ (Z) -1- [4- [2- (2-Oxo-pyrrolidin-1-yl) ethyl] anilino] - 1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(82) 3-{ (Z) -1- [4- [1- (Pyrrolidin-1-yl) ethyl] anilino] -l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon, (83) 3-{ (Z) -1- [4- [1- (2-Oxo-pyrrolidin-l-yl) ethyl] anilino] - l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(84) 3-{ (Z) -1- [4- [ (2-Methyl-pyrrolidin-1-yl) methyl] anilino] - l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(85) 3-{ (Z) -1- [4- [ (3-Methyl-pyrrolidin-l-yl) methyl] anilino] - l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
( 86 ) 3-{ (Z) -1- [4- [ (Pyrrolidin-2-yl) methyl] anilino] -l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(87) 3- { (Z) -1- [4- [ (l-Methyl-pyrrolidin-2-yl)methyl] anilino] - l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(88) 3-{ (Z) -1- [4- [ (l-Acetyl-pyrrolidin-2-yl) methyl] anilino] - l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(89) 3-{(Z)-l-[4-[ (Pyrrolidin-3-yl) methyl] anilino] -l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(90) 3- { (Z) -1- [4- [ (1-Methyl-pyrrolidin-3-yl) methyl] anilino] - l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(91) 3-{ (Z) -1- [4- [ (1-Acetyl-pyrrolidin-3-yl) methyl] anilino] - l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(92) 3-{ (Z) -1- [4- [ (2-Oxo-pyrrolidin-5-yl) methyl] anilino] -l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(93) 3- ( (Z) -1- [4- [ (2-Oxo-pyrrolidin-3 -yl) methyl] anilino] -l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(94) 3-{ (Z) -1- [4- [ (2-0xo-pyrrolidin-4-yl) methyl] anilino] -l-phenylmethyliden-5-nitro-2-indolinon, (95) 3-{ (Z) -1- [4- [ (2, 5-Dioxo-pyrrolidin-3-yl) methyl] anilino] - l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(96) 3-{ (Z) -1- [4- [ (2, 5-Dioxo-2,5-dihydro-pyrrol-3-yl) methyl] - anilino] -1-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(97) 3-{(Z)-l-[4-[ (2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl) methyl] - anilino] -l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(98) 3-{(Z)-l-[4-[ (2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl) methyl] - anilino] -l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(99) 3-{(Z)-l-[4-[ (2-Ethoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl) methyl] - anilino] -l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(100) 3-{ (Z) -1- [4- [ (Pyrazol-1-yl) methyl] anilino] -l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(101) 3-{ (Z) -1- [4- [ (3-Oxo-2, 3 -dihydro-pyrazol-1-yl) methyl] anilino] -l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(102) 3-{ (Z) -1- [4- [ (2-0xo-imidazolidin-l-yl) methyl] anilino] - l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(103) 3-{ (Z) -1- [4- [ (2-Oxo-2, 3-dihydro-imidazol-1-yl) methyl] - anilino] -l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(104) 3-{ (Z) -1- [4- (1-Methyl-IH-imidazol-2-yl) anilino] -1- ( -aminomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(105) 3-{ (Z) -1- [4- (l-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-ami- nomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(106) 3-{ (Z) -1- [4- (1H-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-aminomethyl- phenyl) -methyliden} -2-indolinon, (107) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-aminomethyl- phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(108) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Acetylamino-lH-imidazol-4-yl) anilino] - 1- (4-aminomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(109) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-ami- nomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(110) 3-( (Z) -1- [ (1,2,3, 4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl) amino] - 1- (4-aminomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(111) 3-{ (Z) -1- [ (2-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl) - amino] -1- (4-aminomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indoli- non,
(112) 3-{ (Z) -1- [4- ( (2, 4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden) methyl) - anilino] -1- (4-aminomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-in- dolinon,
(113) 3-{ (Z) -1- [4- ( (Pyrrolidin-1-yl) methyl) anilino] -1- (4-ami- nomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(114) 3-{ (Z) -1- [4- (2- (Imidazol-4-yl) - (E) -ethenyl) anilino] - 1- ( -aminomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(115) 3-{ (Z) -1- [4- ( (l-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5- (E/Z) - yliden) methyl) anilino] -1- (4-aminomethyl-phenyl) -methyliden} - 5-nitro-2-indolinon,
(116) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Ethyl-IH-imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-ami- nomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(117) 3-{ (Z) -1- [4- (1-Methyl-IH-imidazol-2-yl) nilino] -1- (4-ace- tylaminomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon, (118) 3-{ (Z) -1- [4- (1-Methyl-IH-imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-ace- tylaminomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(119) 3-{ (Z) -1- [4- (1H-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-acetylaminomethyl-phenyl) -methyliden} -2-indolinon,
(120) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4 -acetylaminomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(121) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Acetylamino-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4-acetylaminomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(122) 3-( (Z) -1- [4- (2-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-ace- tylaminomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(123) 3-{ (Z) -1- [ (1,2, 3, 4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl) amino] -
1- (4-acetylaminomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(124) 3-{ (Z) -1- [ (2-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl) - amino] -1- (4-acetylaminomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2 -indolinon,
(125) 3- { (Z) -1- [4- ( (2, 4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden) methyl) anilino] -1- (4-acetylaminomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-in- dolinon,
(126) 3-{ (Z) -1- [4- ( (Pyrrolidin-1-yl) methyl) anilino] -1- (4-ace- tylaminomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(127) 3-{ (Z) -1- [4- (2- (Imidazol-4-yl) - (E) -ethenyl) anilino] -
1- (4-acetylaminomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(128) 3-{ (Z) -1- [4- ( (l-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5- (E/Z) -yl- iden) methyl) anilino] -1- (4-acetylaminomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon, (129) 3- { (Z) -1- [4- (2-Ethyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-ace- tylaminomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(130) 3-{ (Z) -1- [4- (1-Methyl-IH-imidazol-2-yl) anilino] -1- (4-pyr- rolidinomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(131) 3-{ (Z) -1- [4- (1-Methyl-IH-imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-pyr- rolidinomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(132) 3-{ (Z) -1- [4- (1H-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4 -pyrrolidinomethyl-phenyl) -methyliden} -2-indolinon,
(133) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-pyrrolidinomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(134) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Pyrrolidino-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4-pyrrolidinomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(135) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Methyl-lH-imidazol-4-yl) nilino] -1- (4-pyr- rolidinomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(136) 3-{ (Z) -1- [ (1,2, 3, 4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl) amino] -
1- (4-pyrrolidinomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(137) 3-{ (Z) -1- [ (2-Acetyl-1,2, 3, 4-tetrahydro-isochinolin-6-yl) - amino] -1- (4-pyrrolidinomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(138) 3- { (Z) -1- [4- ( (2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl) anilino] -1- (4-pyrrolidinomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-in- dolinon,
(139) 3-{ (Z) -1- [4- ( (Pyrrolidin-1-yl) methyl) anilino] -1- (4-pyr- rolidinomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(140) 3-{ (Z) -1- [4- (2- (Imidazol-4-yl) - (E) -ethenyl) anilino] -
1- (4-pyrrolidinomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon, (141) 3-{ (Z) -1- [4- ( (l-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5- (E/Z) -yl- iden) methyl) anilino] -1- (4-acetylaminomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(142) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Ethyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-pyr- rolidinomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(143) 3-{ (Z) -1- [4- (l-Methyl-lH-imidazol-2-yl) anilino] -1- (4-pi- peridinomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(144) 3-{ (Z) -1- [4- (l-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-pi- peridinomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(145) 3-{ (Z) -1- [4- (1H-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-piperidino- methyl-phenyl) -methyliden} -2-indolinon,
(146) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-piperidino- methyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(147) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Pyrrolidino-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4-piperidinomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(148) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-pi- peridinomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(149) 3-{ (Z) -1- [ (l,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl)amino] - 1- (4-piperidinomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(150) 3-{ (Z) -1- [ (2-Acetyl-l,2, 3 , 4-tetrahydro-isochinolin-6-yl) - amino] -1- (4-piperidinomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-in- dolinon,
(151) 3-{(Z)-l-[4-( (2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl) anilino] -1- (4-piperidinomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-in- dolinon, (152) 3-{ (Z) -1- [4- ( (Pyrrolidin-1-yl) methyl) anilino] -1- (4-pi- peridinomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(153) 3-{ (Z) -1- [4- (2- (Imidazol-4-yl) - (E) -ethenyl) anilino] -
1- (4-piperidinomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(154) 3-{ (Z) -1- [4- ( (l-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5- (E/Z) - yliden) methyl) anilino] -1- (4-piperidinomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(155) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Ethyl-IH-imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-pipe- ridinomethyl-phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(156) 3-{ (Z) -1- [4- (1-Methyl-IH-imidazol-2-yl) nilino] -
1- (4- (2-oxo-pyrrolidino-methyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(157) 3-{ (Z) -1- [4- (l-Methyl-lH-imidazol-4-yl) nilino] -
1- (4- (2-oxo-pyrrolidino-methyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(158) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- (2-oxo-pyrro- lidino-methyl) -phenyl) -methyliden} -2-indolinon,
(159) 3-{ (Z) -1- [4- (IH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- (2-oxo-pyrro- lidino-methyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(160) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Pyrrolidino-lH-imidazol-4-yl) anilino] - 1- (4- (2-oxo-pyrrolidino-methyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(161) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- (2-oxo-pyrrolidino-methyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon, (162) 3-{ (Z) -1- [ (1,2, 3, 4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl) amino] - 1- (4- (2-oxo-pyrrolidino-methyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(163) 3-{ (Z) -1- [ (2-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl) amino] -1- (4- (2-oxo-pyrrolidino-methyl) -phenyl) -methyliden} -
5-nitro-2-indolinon,
(164) 3-{ (Z) -1- [4- ( (2, 4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden) methyl) - anilino] -1- (4- (2-oxo-pyrrolidino-methyl) -phenyl) -methyliden} - 5-nitro-2-indolinon,
(165) 3-{ (Z) -1- [4- ( (Pyrrolidin-1-yl) methyl) anilino] -
1- (4- (2-oxo-pyrrolidino-methyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(166) 3-{ (Z)-l- [4- (2- (Imidazol-4-yl) - (E) -ethenyl) anilinoj - _1- (4- (2-oxo-pyrrolidino-methyl) -phenyl) -methyliden} -.5-nitro- 2-indolinon,
(167) 3-( (Z) -1- [4- ( (l-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5- (E/Z) - yliden) methyl) anilino] -1- (4- (2-oxo-pyrrolidino-methyl) -phenyl) - methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(168) 3- { (Z) -1- [4- (2-Ethyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- (2-oxo-pyrrolidino-methyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2 -indol inon,
(169) 3 - { (Z) -1- [4 - (l-Methyl-lH-imidazol-2-yl) anilino] -
1- (4- (2-oxo-piperidino-methyl ) -phenyl ) -methyliden} -5-nitro- 2 -indolinon,
(170) 3- ( (Z) -1- [4 - (l-Methyl-lH-imidazol-4 -yl ) anilino] -
1- (4- (2-oxo-piperidino-methyl ) -phenyl ) -methyliden} -5 -nitro- 2 -indol inon, (171) 3- { (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- (2-oxo-pipe- ridino-methyl) -phenyl) -methyliden} -2-indolinon,
(172) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- (2-oxo-pipe- ridino-methyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(173) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Piperidino-lH-imidazol-4-yl) anilino] - 1- (4- (2-oxo-piperidino-methyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(174) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Methyl-IH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- (2-oxo-piperidino-methyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(175) 3-{ (Z) -1- [ (1,2, 3, 4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl) amino] - 1- (4- (2-oxo-piperidino-methyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(176) 3-{ (Z) -1- [ (2-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl) - amino] -1- (4- (2-oxo-piperidino-methyl) -phenyl) -methyliden} -5-ni- tro-2-indolinon,
(177) 3-{ (Z) -1- [4- ( (2, 4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden) methyl) anilino] -1- (4- (2-oxo-piperidino-methyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(178) 3-{ (Z) -1- [4- ( (Pyrrolidin-1-yl) methyl) anilino] -
1- (4- (2-oxo-piperidino-methyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(179) 3-{ (Z) -1- [4- (2- (Imidazol-4-yl) - (E) -ethenyl) anilino] - 1- (4- (2-oxo-piperidino-methyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(180) 3-{ (Z) -1- [4- ( (l-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5- (E/Z) - yliden) methyl) anilino] -l- (4- (2-oxo-piperidino-methyl) -phenyl) - methyliden} -5-nitro-2-indolinon, (181) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Ethyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- (2-oxo-piperidino-methyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(182) 3-{ (Z) -1- [4- (l-Methyl-lH-imidazol-2-yl) anilino] -
1- (4- (2-amino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(183) 3-{ (Z) -1- [4- (l-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- (2-amino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(184) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- (2-amino- ethyl) -phenyl) -methyliden} -2-indolinon,
(185) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- (2-amino- ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(186) 3- { (Z) -1- [4- (2-Piperidino-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- (2-amino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(187) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- (2-amino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(188) 3-{ (Z) -1- [ (1,2, 3, 4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl) amino] - 1- (4- (2-amino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(189) 3-{ (Z) -1- [ (2-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl) amino] -1- (4- (2-amino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-in- dolinon,
(190) 3-{ (Z) -1- [4- ( (2, 4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden) methyl) - anilino] -1- (4- (2-amino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-
2-indolinon,
(191) 3-{(Z)-l-[4-( (Pyrrolidin-1-yl) methyl) anilino] -
1- (4- (2-amino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon, (192) 3-{ (Z)-l- [4- (2- (Imidazol-4-yl)- (E) -ethenyl) anilino] -
1- (4- (2-amino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(193) 3-{ (Z) -1- [4- ((l-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5- (E/Z) - yliden) methyl) anilino] -1- (4- (2-amino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(194) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Ethyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- (2-amino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(195) 3-{ (Z) -1- [4- (l-Methyl-lH-imidazol-2-yl) anilino] - 1- (4- (2-acetylamino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(196) 3-{ (Z) -1- [4- (l-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] - 1- (4- (2-acetylamino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(197) 3-{ (Z) -1- [4- (IH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- (2-ace- tylamino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -2-indolinon,
(198) 3-{ (Z)-l- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- (2-acetylamino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(199) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Piperidino-lH-imidazol-4-yl) anilino] - 1- (4- (2-acetylamino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-
2-indolinon,
(200) 3-{ (Z)-l- [4- (2-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] - 1- (4- (2-acetylamino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(201) 3-{ (Z) -1- [ (1,2, 3, 4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl) amino] - 1- (4- (2-acetylamino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-in- dolinon, (202) 3-{ (Z) -1- [(2-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl) amino] -1- (4- (2-acetylamino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(203) 3- { (Z) -1- [4- ( (2, 4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden) methyl) - anilino] -1- (4- (2-acetylamino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-ni- tro-2-indolinon,
(204) 3-{ (Z) -1- [4- ( (Pyrrolidin-1-yl) methyl) anilino] -
1- (4- (2-acetylamino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(205) 3- { (Z) -1- [4- (2- (Imidazol-4-yl) - (E) -ethenyl) anilino] - 1- (4- (2-acetylamino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-
2-indolinon,
(206) 3-{ (Z) -1- [4- ( (l-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5- (E/Z) - yliden) methyl) anilino] -1- (4- (2-acetylamino-ethyl) -phenyl) - methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(207) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Ethyl-IH-imidazol-4-yl) anilino] - 1- (4- (2-acetylamino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(208) 3-{ (Z) -1- [4- (l-Methyl-lH-imidazol-2-yl) anilino] - 1- (4- (2-pyrrolidino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(209) 3-{ (Z)-l- [4- (l-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] - 1- (4- (2-pyrrolidino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(210) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- (2-pyrroli- dino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -2-indolinon,
(211) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- (2-pyrro- lidino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon, (212) 3- { (Z) -1- [4- (2-Piperidino-lH-imidazol-4-yl) anilino] - 1- (4- (2-pyrrolidino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-
2-indolinon,
(213) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Methyl-IH-imidazol-4-yl) anilino] - 1- (4- (2-pyrrolidino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(214) 3-{ (Z) -1- [ (1,2, 3, 4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl) amino] - 1- (4- (2-pyrrolidino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-in- dolinon,
(215) 3-{(Z)-l-[ (2-Acetyl-1,2, 3, 4-tetrahydro-isochinolin-6-yl) amino] -1- (4- (2-pyrrolidino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(216) 3-{(Z)-l-[4-( (2, 4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden) methyl) - anilino] -1- (4- (2-pyrrolidino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(217) 3-( (Z) -1- [4- ( (Pyrrolidin-1-yl) methyl) anilino] -
1- (4- (2-pyrrolidino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(218) 3-{ (Z) -1- [4- (2- (Imidazol-4-yl) - (E) -ethenyl) anilino] - 1- (4- (2-pyrrolidino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-
2-indolinon,
(219) 3-{ (Z) -1- [4- ( (l-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5- (E/Z) - yliden) methyl) anilino] -1- (4- (2-pyrrolidino-ethyl) -phenyl) - methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
(220) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Ethyl-IH-imidazol-4-yl) anilino] - 1- (4- (2-pyrrolidino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon, (221) 3-{ (Z) -1- [4- (l-Methyl-lH-imidazol-2-yl) anilino] - 1- (4- (2-piperidino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(222) 3-{ (Z) -1- [4- (l-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] - 1- (4- (2-piperidino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(223) 3- { (Z) -1- [4- (IH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- (2-piperi- dino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -2-indolinon,
(224) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- (2-piperi- dino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(225) 3- { (Z) -1- [4- (2-Acetylamino-lH-imidazol-4-yl) anilino] - 1- (4- (2-piperidino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-in- dolinon,
(226) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] - 1- (4- (2-piperidino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(227) 3-{(Z)-l-[(l, 2, 3, 4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl) amino] - 1- (4- (2-piperidino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-in- dolinon,
(228) 3-{ (Z) -1- [ (2-Acetyl-1,2, 3, 4-tetrahydro-isochinolin- 6-yl) amino] -1- (4- (2-piperidino-ethyl) -phenyl) -methyliden} - 5-nitro-2-indolinon,
(229) 3-{ (Z) -1- [4- ( (2, 4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden) methyl) - anilino] -1- (4- (2-piperidino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(230) 3-{ (Z) -1- [4- ( (Pyrrolidin-1-yl) methyl) anilino] -1- (4- (2-pi- peridino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon, (231) 3-{ (Z) -1- [4- (2- (Imidazol-4-yl) - (E) -ethenyl) anilino] - 1- (4- (2-piperidino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-in- dolinon,
(232) 3-{ (Z) -1- [4- ( (l-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5- (E/Z) -yliden) methyl) anilino] -1- (4- (2-piperidino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(233) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Ethyl-IH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- (2-piperidino-ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-in- dolinon,
(234) 3- { (Z) -1- [4- (l-Methyl-lH-imidazol-2-yl) anilino] -
1- (4- (2- (2-oxo-pyrrolidino) -ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(235) 3-{ (Z) -1- [4- (1-Methyl-IH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- (2- (2-oxo-pyrrolidino) -ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(236) 3-{ (Z) -1- [4- (IH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- (2- (2-oxo- pyrrolidino) -ethyl) -phenyl) -methyliden} -2-indolinon,
(237) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Irnidazol-4-yl) anilino] -1- (4- (2- (2-oxo- pyrrolidino) -ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(238) 3- { (Z) -1- [4- (2-Acetylamino-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- (2- (2-oxo-pyrrolidino) -ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(239) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Methyl-IH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- (2- (2-oxo-pyrrolidino) -ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(240) 3- { (Z) -1- [(1,2,3 , 4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl) amino] -
1- (4- (2- (2-oxo-pyrrolidino) -ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon, (241) 3-{ (Z) -1- [ (2-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl) ■ amino] -1- (4- (2- (2-oxo-pyrrolidino) -ethyl) -phenyl) -methyliden} - 5-nitro-2-indolinon,
(242) 3- { (Z) -1- [4- ( (2, 4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden) methyl) - anilino] -1- (4- (2- (2-oxo-pyrrolidino) -ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(243) 3-{ (Z) -1- [4- ( (Pyrrolidin-1-yl)methyl) anilino] -
1- (4- (2- (2-oxo-pyrrolidino) -ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(244) 3-{ (Z) -1- [4- (2- (Imidazol-4-yl) - (E) -ethenyl) nilino] -
1- (4- (2- (2-oxo-pyrrolidino) -ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(245) 3-{ (Z) -1- [4- ( (1-Methyl-2, 4-dioxo-imidazolidin-5- (E/Z) -yliden) methyl) anilino] -1- (4- (2- (2-oxo-pyrrolidino) -ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(246) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Ethyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- (2- (2-oxo-pyrrolidino) -ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(247) 3-{ (Z) -1- [4- (l-Methyl-lH-imidazol-2-yl) anilino] -
1- (4- (2- (2-oxo-piperidino) -ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(248) 3-{ (Z) -1- [4- (l-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- (2- (2-oxo-piperidino) -ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(249) 3-{ (Z) -1- [4- (IH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- (2- (2-oxo- piperidino) -ethyl) -phenyl) -methyliden} -2-indolinon, (250) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- (2- (2-oxo-pi- peridino) -ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(251) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Acetylamino-IH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- (2- (2-oxo-piperidino) -ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(252) 3-{ (Z)-l- [4- (2-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- (2- (2-oxo-piperidino) -ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(253) 3-{ (Z) -1- [ (1,2, 3, 4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl) amino] - 1- (4- (2- (2-oxo-piperidino) -ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- -indolinon,
(254) 3-{ (Z) -1- [ (2-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl) - amino] -1- (4- (2- (2-oxo-piperidino) -ethyl) -phenyl) -methyliden} -
5-nitro-2-indolinon,
(255) 3-{{Z)-l-[4-( (2, 4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden) methyl) - anilino] -1- (4- (2- (2-oxo-piperidino) -ethyl) -phenyl) -methyliden} - 5-nitro-2-indolinon,
(256) 3-{ (Z) -1- [4- ( (Pyrrolidin-1-yl) methyl) anilino] -
1- (4- (2- (2-oxo-piperidino) -ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(257) 3-{ (Z) -1- [4- (2- (Imidazol-4-yl) - (E) -ethenyl) anilino] -
1- (4- (2- (2-oxo-piperidino) -ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(258) 3-{ (Z) -1- [4- ( (l-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5- (E/Z) - yliden) methyl) anilino] -1- (4- (2- (2-oxo-piperidino) -ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon, (259) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Ethyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- (2- (2-oxo-pipridino) -ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(260) 3-{ (Z) -1- [4- (1-Methyl-IH-imidazol-2-yl) anilino] -
1- (4- (3-amino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(261) 3- { (Z) -1- [4- (l-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- (3-amino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(262) 3- { (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- (3-amino-pro- pyl) -phenyl) -methyliden} -2-indolinon,
(263) 3-{ (Z) -1- [4- (IH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- (3-amino-pro- pyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(264) 3- { (Z) -1- [4- (2-Piperidino-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- (3-amino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(265) 3- { (Z) -1- [4- (2-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- (3-amino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(266) 3-{(Z)-l-[(l,2, 3, 4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl) amino] - 1- (4- (3-amino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(267) 3-{ (Z) -1- [ (2-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl) - amino] -1- (4- (3-amino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-in- dolinon,
(268) 3-{ (Z) -1- [4- ( (2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl) anilino] -1- (4- (3-amino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indo- linon,
(269) 3-{ (Z) -1- [4- ( (Pyrrolidin-1-yl) methyl) anilino] -
1- (4- (3-amino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon, (270) 3-{ (Z)-l- [4- (2- (Imidazol-4-yl) - (E) -ethenyl) anilino] -
1- (4- (3-amino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(271) 3-{ (Z) -1- [4- ( (l-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5- (E/Z) - yliden) methyl) anilino] -1- (4- (3-amino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(272) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Ethyl-IH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- (3-amino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(273) 3-{ (Z) -1- [4- (l-Methyl-lH-imidazol-2-yl) anilino] -
1- (4- (3-acetylamino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-in- dolinon,
(274) 3-( (Z) -1- [4- (l-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- (3- acetylamino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(275) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- (3-acetylami- no-propyl) -phenyl) -methyliden} -2-indolinon,
(276) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- (3-acetylami- no-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(277) 3- ( (Z) -1- [4- (2-Piperidino-lH-imidazol-4-yl) anilino] - 1- (4- (3-acetylamino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-
2-indolinon,
(278) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- (3- acetylamino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(279) 3-{(Z)-l-[(l,2, 3 , 4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl) amino] - 1- (4- (3-acetylamino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-in- dolinon,
(280) 3-{ (Z) -1- [ (2-Acetyl-1,2, 3, 4-tetrahydro-isochinolin-6-yl) - amino] -1- (4- (3-acetylamino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon, (281) 3 - { (Z) -1- [4- ( (2 , 4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden) methyl) - anilino] -1- (4 - (3 -acetylamino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-ni - t ro - 2 - indol inon ,
(282 ) 3 - { (Z) -1- [4- ( (Pyrrolidin-1-yl) methyl) anilino] -1- (4 - (3 - acetylamino -propyl) -phenyl ) -methyliden} -5 -nitro- 2 -indolinon,
(283 ) 3 - { (Z) - 1- [4- (2- ( Imidazol-4 -yl) - (E) -ethenyl ) anilino] - 1- (4- (3 -acetylamino -propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-
2 -indol inon,
(284) 3-{ (Z) -1- [4- ( (l-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5- (E/Z) - yliden) methyl) anilino] -1- (4- (3-acetylamino-propyl) -phenyl) - methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(285) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Ethyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- (3- acetylamino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(286) 3-{ (Z) -1- [4- (1-Methyl-IH-imidazol-2-yl) anilino] - 1- (4- (3-pyrrolidino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(287) 3-{ (Z) -1- [4- (l-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] - 1- (4- (3-pyrrolidino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(288) 3-{ (Z) -1- [4- (IH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- (3-pyrroli- dino-propyl) -phenyl) -methyliden} -2-indolinon,
(289) 3-{ (Z) -1- [4- (IH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- (3-pyrroli- dino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(290) 3-{ (Z)-l- [4- (2-Piperidino-lH-imidazol-4-yl) anilino] - 1- (4- (3-pyrrolidino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-
2-indolinon, (291) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Methyl-IH-imidazol-4-yl) anilino] - 1- (4- (3-pyrrolidino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(292) 3-{ (Z) -1- [ (1,2, 3, 4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl) amino] - 1- (4- (3-pyrrolidino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(293) 3-{ (Z) -1- [ (2-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl) - amino] -1- (4- (3-pyrrolidino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(294) 3-{ (Z) -1- [4- ( (2, 4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden) methyl) anilino] -1- (4- (3-pyrrolidino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(295) 3-{ (Z) -1- [4- ( (Pyrrolidin-1-yl) methyl) anilino] -
1- (4- (3-pyrrolidino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(296) 3-{ (Z) -1- [4- (2- (Imidazol-4-yl) - (E) -ethenyl) anilino] - 1- (4- (3-pyrrolidino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-
2-indolinon,
(297) 3-{ (Z) -1- [4- ( (l-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5- (E/Z) - yliden)methyl) anilino] -1- (4- (3-pyrrolidino-propyl) -phenyl) - methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(298) 3-( (Z) -1- [4- (2-Ethyl-lH-imidazol-4-yl)anilino] -
1- (4- (3-pyrrolidino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(299) 3-{ (Z) -1- [4- (1-Methyl-IH-imidazol-2-yl) anilino] - 1- (4- (3-piperidino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon, (300) 3-{ (Z) -1- [4- (1-Methyl-IH-imidazol-4-yl) anilino] - 1- (4- (3-piperidino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(301) 3-( (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- (3-pi- peridino-propyl) -phenyl) -methyliden} -2-indolinon,
(302) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- (3-piperi- dino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(303) 3-((Z)-l-[4- (2-Acetylamino-IH-imidazol-4-yl) anilino] - 1- (4- (3-piperidino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-in- dolinon,
(304) 3-( (Z) -1- [4- (2-Methyl-IH-imidazol-4-yl) anilino] - 1- (4- (3-piperidino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- -indolinon,
(305) 3- { (Z) -1- [(1,2,3 , 4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl) amino] - 1- (4- (3-piperidino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-in- dolinon,
(306) 3-( (Z) -1- [ (2-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl) • amino] -1- (4- (3 -piperidino-propyl) -phenyl.) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(307) 3-{ (Z) -1- [4- ( (2, 4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden) methyl) - anilino] -1- (4- (3-piperidino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(308) 3-{ (Z) -1- [4- ( (Pyrrolidin-1-yl) methyl) anilino] -1- (4- (3-pi- peridino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(309) 3-{ (Z) -1- [4- (2- (Imidazol-4-yl) - (E) -ethenyl) anilino] -
1- (4- (3-piperidino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indo- linon, (310) 3-{ (Z) -1- [4- ( (l-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5- (E/Z) - yliden) methyl) anilino] -1- (4- (3-piperidino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(311) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Ethyl-IH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- (3-piperidino-propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-in- dolinon,
(312) 3-{ (Z) -1- [4- (1-Methyl-IH-imidazol-2-yl) anilino] -
1- (4- (3- (2-oxo-pyrrolidino) -propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(313) 3-{ (Z) -1- [4- (1-Methyl-IH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- (3- (2-oxo-pyrrolidino) -propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(314) 3-{ (Z) -1- [4- (IH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- (3- (2-oxo- pyrrolidino) -propyl) -phenyl) -methyliden} -2-indolinon,
(315) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- (3- (2-oxo- pyrrolidino) -propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(316) 3- { (Z) -1- [4- (2-Acetylamino-lH-imidazol-4-yl) anilino] - 1- (4- (3- (2-oxo-pyrrolidino) -propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(317) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- (3- (2-oxo-pyrrolidino) -propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(318) 3-{(Z)-l-[(l, 2, 3, 4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl) amino] - 1- (4- (3- (2-oxo-pyrrolidino) -propyl) -phenyl) -methyliden} -5-ni- tro-2-indolinon,
(319) 3-{ (Z) -1- [ (2-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl) amino] -1- (4- (3- (2-oxo-pyrrolidino) -propyl) -phenyl) -methyliden} 5-nitro-2-indolinon, (320) 3-{(Z)-l-[4-( (2, 4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden) methyl) - anilino] -1- (4- (3- (2-oxo-pyrrolidino) -propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(321) 3-{ (Z) -1- [4- ( (Pyrrolidin-1-yl) methyl) anilino] -
1- (4- (3- (2-oxo-pyrrolidino) -propyl) -phenyl) -methyliden} -5-ni- tro-2-indolinon,
(322) 3-{ (Z) -1- [4- (2- (Imidazol-4-yl) - (E) -ethenyl) anilino] -
1- (4- (3- (2-oxo-pyrrolidino) -propyl) -phenyl) -methyliden} -5-ni- tro-2-indolinon,
(323) 3-{ (Z) -1- [4- ( (l-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5- (E/Z) - yliden)methyl) anilino] -1- (4- (3- (2-oxo-pyrrolidino) -propyl) - phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(324) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Ethyl-IH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- (3- (2-oxo-pyrrolidino) -propyl) --phenyl) -methyliden} -5-ni- tro-2-indolinon,
(325) 3-{ (Z) -1- [4- (l-Methyl-lH-imidazol-2-yl) anilino] -
1- (4- (3- (2-oxo-piperidino) -propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(326) 3-{ (Z) -1- [4- (1-Methyl-IH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- (3- (2-oxo-piperidino) -propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(327) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- (3- (2-oxo-pi- peridino) -propyl) -phenyl) -methyliden} -2-indolinon,
(328) 3-{ (Z) -1- [4- (IH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- (3- (2-oxo-pi- peridino) -propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon, (329) 3- { (Z) -1- [4- (2-Acetylamino-IH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- (3- (2-oxo-piperidino) -propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(330) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- (3- (2-oxo-piperidino) -propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(331) 3-{ (Z) -1- [ (1,2, 3, 4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl) amino] -
1- (4- (3- (2-oxo-piperidino) -propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(332) 3-{ (Z) -1- [ (2-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl) - amino] -1- (4- (3- (2-oxo-piperidino) -propyl) -phenyl) -methyliden} - 5-nitro-2-indolinon,
(333) 3-((Z)-l-[4-( (2, 4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden) ethyl) anilino] -1- (4- (3- (2-oxo-piperidino) -propyl) -phenyl) -methyliden} -
5-nitro-2-indolinon,
(334) 3-{ (Z) -1- [4- ( (Pyrrolidin-1-yl) methyl) anilino] -
1- (4- (3- (2-oxo-piperidino) -propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(335) 3-{ (Z) -1- [4- (2- (Imidazol-4-yl) - (E) -ethenyl) anilino] -
1- (4- (3- (2-oxo-piperidino) -propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(336) 3-{ (Z) -1- [4- ( (l-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5- (E/Z) - yliden)methyl) anilino] -1- (4- (3- (2-oxo-piperidino) -propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(337) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Ethyl-IH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- (3- (2-oxo-piperidino) -propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon, - 134 -
(338) 3-{ (Z)-l- [4- (1-Methyl-IH-imidazol-2-yl) anilino] -1- (4- ( (3- amino-1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(339) 3-{ (Z) -1- [4- (1-Methyl-IH-imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- ( (3- amino-1-propen-1-yl)phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(340) 3-{ (Z) -1- [4- (IH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- ( (3-amino- 1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -2-indolinon,
(341) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- ( (3-amino- 1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(342) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Piperidino-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- ( (3 -amino-1-propen-l-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-in- dolinon,
(343) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Methyl-IH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- ( (3 -amino-1-propen-l-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-in- dolinon,
(344) 3- { (Z) -1- [(1,2,3 , 4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl) amino] - 1- (4- ( (3 -amino-1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(345) 3-( (Z) -1- [ (2-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl) - amino] -1- (4- ( (3-amino-1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -5-ni- tro-2-indolinon,
(346) 3-{(Z)-l-[4-( (2, 4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden) ethyl) - anilino] -1- (4- ( (3-amino-l-propen-l-yl) phenyl) -methyliden} -5-ni- tro-2-indolinon,
(347) 3-{ (Z) -1- [4- ( (Pyrrolidin-1-yl) ethyl) anilino] -
1- (4- ( (3-amino-l-propen-l-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-in- dolinon, (348) 3-{ (Z) -1- [4- (2- (Imidazol-4-yl) - (E) -ethenyl) anilino] -
1- (4- ( (3-amino-1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-in- dolinon,
(349) 3-{ (Z) -1- [4- ( (l-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5- (E/Z) - yliden) methyl) anilino] -1- (4- ( (3 -amino-1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(350) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Ethyl-IH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- ( (3-amino-1-propen-l-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-in- dolinon,
(351) 3-{ (Z) -1- [4- (l-Methyl-lH-imidazol-2-yl) anilino] -1- (4- ( (3- acetylamino-l-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(352) 3-{ (Z)-l- [4- (1-Methyl-IH-imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- ( (3- acetylamino-1-propen-l-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(353) 3-{ (Z) -1- [4- (IH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- ( (3 -acetylamino-1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -2-indolinon,
(354) 3-{ (Z) -1- [4- (IH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- ( (3 -acetylamino-1-propen-1-yl)phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(355 ) 3 - { (Z) -1- [4 - (2 -Piperidino-lH- imidazol-4 -yl ) anilino] -
1- (4 - ( (3 -acetylamino- 1 -propen- 1-yl ) phenyl ) -methyliden} - 5-nitro- 2 - indol inon,
(356) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- ( (3-acetylamino-l-propen-l-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(357) 3-{ (Z) -1- [ (1,2, 3, -Tetrahydro-isochinolin-6-yl) amino] -
1- (4- ( (3-acetylamino-1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon, (358) 3-{ (Z) -1- [ (2-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl) • amino] -1- (4- ( (3 -acetylamino-1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} - 5-nitro-2-indolinon,
(359) 3-{ (Z) -1- [4- ( (2, 4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden) methyl) - anilino] -1- (4- ( (3-acetylamino-1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(360) 3-{ (Z) -1- [4- ( (Pyrrolidin-1-yl) methyl) anilino] -
1- (4- ( (3-acetylamino-1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(361) 3-{ (Z) -1- [4- (2- (Imidazol-4-yl) - (E) -ethenyl) anilino] -
1- (4- ( (3-acetylamino-l-propen-l-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(362) 3-{,(Z) -1- [4- ( (l-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5- (E/Z) - yliden) methyl) anilino] -1- (4- ( (3-acetylamino-l-propen-l-yl)phe- nyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(363) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Ethyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- ( (3-acetylamino-l-propen-l-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(364) 3-{ (Z) -1- [4- (1-Methyl-IH-imidazol-2-yl) anilino] -1- (4- ( (3- pyrrolidino-1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(365) 3-{ (Z) -1- [4- (l-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- ( (3- pyrrolidino-1-propen-1-yl)phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(366) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- ( (3-pyrroli- dino-1-propen-1-yl)phenyl) -methyliden} -2-indolinon, (367) 3-{ (Z) -1- [4- (IH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- ( (3-pyrroli- dino-1-propen-l-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(368) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Piperidino-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- ( (3-pyrrolidino-l-propen-l-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(369) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- ( (3-pyrrolidino-1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(370) 3- { (Z) -1- [ (1, 2, 3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl) amino] -
1- (4- ( (3-pyrrolidino-1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(371) 3-{ (Z) -1- [ (2-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl) - amino] -1- (4- ( (3-pyrrolidino-1-propen-l-yl)phenyl) -methyliden} - 5-nitro-2-indolinon,
(372) 3-{ (Z) -1- [4- ( (2, 4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden) methyl) - anilino] -1- (4- ( (3-pyrrolidino-1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(373) 3-{ (Z) -1- [4- ( (Pyrrolidin-1-yl) methyl) anilino] -
1- (4- ( (3-pyrrolidino-1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(374) 3-{ (Z) -1- [4- (2- (Imidazol-4-yl) - (E) -ethenyl) anilino] -
1- (4- ( (3-pyrrolidino-1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(375) 3-{ (Z) -1- [4- ( (l-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5- (E/Z) - yliden) methyl) anilino] -1- (4- ( (3-pyrrolidino-l-propen-l-yl)phe- nyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon, (376) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Ethyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- ( (3-pyrrolidino-1-propen-l-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(377) 3-{ (Z)-l- [4- (1-Methyl-IH-imidazol-2-yl) anilino] -1- (4- ( (3- piperidino-1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(378) 3-{ (Z) -1- [4- (l-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- ( (3- piperidino-1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(379) 3-{ (Z) -1- [4- (IH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- ( (3-piperi- dino-1-propen-1-yl)phenyl) -methyliden} -2-indolinon,
(380) 3-{ (Z) -1- [4- (IH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- ( (3-piperi- dino-1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(381) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Acetylamino-IH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- ( (3-piperidino-l-propen-l-yl)phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(382) 3- ( (Z) -1- [4- (2-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- ( (3-piperidino-1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(383) 3- { (Z) -1- [(1,2,3 , 4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl) amino] - 1- (4- ( (3 -piperidino-1-propen-l-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(384) 3-{(Z)-l-[ (2-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl) - amino] -1- (4- ( (3-piperidino-1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -
5-nitro-2-indolinon,
(385) 3-{ (Z) -1- [4- ( (2, 4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden) methyl) - anilino] -l- (4- ( (3-piperidino-1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} - 5-nitro-2-indolinon, (386) 3-{ (Z) -1- [4- ( (Pyrrolidin-1-yl) methyl) anilino] -
1- (4- ( (3-piperidino-1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(387) 3-{ (Z)-l- [4- (2-(Imidazol-4-yl)- (E) -ethenyl) anilino] -
1- (4- ( (3-piperidino-1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(388) 3-{ (Z) -1- [4- ( (l-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5- (E/Z) -yliden) methyl) anilino] -1- (4- ( (3-piperidino-l-propen-l-yl)phenyl) - methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(389) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Ethyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- ( (3-piperidino-1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(390) 3- ( (Z) -1- [4- (1-Methyl-IH-imidazol-2-yl) anilino] -1- (4- ( (3- (2-oxo-pyrrolidino) -1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(391) 3-{ (Z) -1- [4- (1-Methyl-IH-imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- ( (3- (2-oxo-pyrrolidino) -1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro-
2-indolinon,
(392) 3-{ (Z)-l- [4- (IH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- ( (3- (2-oxo- pyrrolidino) -1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -2-indolinon,
(393) 3-{ (Z) -1- [4- (IH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- ( (3- (2-oxo- pyrrolidino) -1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-in- dolinon,
(394) 3-( (Z) -1- [4- (2-Acetylamino-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- ( (3- (2-oxo-pyrrolidino) -1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} - 5-nitro-2-indolinon, (395) 3-{ (Z)-l- [4- (2-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- ( (3- (2-oxo-pyrrolidino) -1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} 5-nitro-2-indolinon,
(396) 3-{ (Z) -1- [ (l,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl)amino] - 1- (4- ( (3- (2-oxo-pyrrolidino) -1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} 5-nitro-2-indolinon,
(397) 3-{ (Z) -1- [ (2-Acetyl-1,2, 3, 4-tetrahydro-isochinolin-6-yl) ■ amino] -1- (4- ( (3- (2-oxo-pyrrolidino) -1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(398) 3-{ (Z) -1- [4- ( (2, 4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden) methyl) - anilino] -1- (4- ( (3- (2-oxo-pyrrolidino) -1-propen-1-yl)phenyl) - methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(399) 3-{ (Z)-l- [4- ((Pyrrolidin-1-yl) ethyl) anilino] -
1- (4- ( (3- (2-oxo-pyrrolidino) -1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} - 5-nitro-2-indolinon,
(400) 3- { (Z) -1- [4- (2- (Imidazol-4-yl) - (E) -ethenyl) anilino] - l-(4- ( (3- (2-oxo-pyrrolidino) -1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} - 5-nitro-2-indolinon,
(401) 3-{ (Z)-l- [4- ( (1-Methyl-2, 4-dioxo-imidazolidin-5- (E/Z) - yliden) ethyl) anilino] -1- (4- ( (3- (2-oxo-pyrrolidino) -1-propen- 1-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(402) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Ethyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- ( (3- (2-oxo-pyrrolidino) -1-propen-1-yl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(403) 3-{ (Z) -1- [4- (1-Methyl-IH-imidazol-2-yl) anilino] -
1- (4- (3- (2-oxo-piperidino) -propyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon, (404) 3-{ (Z) -1- [4- (1-Methyl-IH-imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- ( (3 - (2-oxo-piperidino) -1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro-
2-indolinon,
(405) 3-{ (Z) -1- [4- (IH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- ( (3- (2-oxo- piperidino) -1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -2-indolinon,
(406) 3-{ (Z) -1- [4- (IH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4- ( (3- (2-oxo- piperidino) -1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(407) 3- { (Z) -1- [4- (2-Acetylamino-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- ( (3- (2-oxo-piperidino) -1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} - 5-nitro-2-indolinon,
(408) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- ( (3- (2-oxo-piperidino) -1-propen-1-yl)phenyl) -methyliden} - 5-nitro-2-indolinon,
(409) 3-{ (Z) -1- [ (1,2, 3, 4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl) amino] - 1- (4- ( (3- (2-oxo-piperidino) -1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} - 5-nitro-2-indolinon,
(410) 3-{ (Z) -1- [(2-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl) - amino] -1- (4- ( (3- (2-oxo-piperidino) -1-propen-1-yl)phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(411) 3-{(Z)-l-[4-( (2, 4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden) methyl) anilino] -1- (4- ( (3- (2-oxo-piperidino) -1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(412) 3-{ (Z) -1- [4- ( (Pyrrolidin-1-yl) methyl) anilino] -
1- (4- ( (3-'(2-oxo-piperidino) -1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} - 5-nitro-2-indolinon, (413) 3-( (Z)-l- [4- (2- (Imidazol-4-yl)- (E) -ethenyl) anilino] -
1- (4- ( (3- (2-oxo-piperidino) -1-propen-1-yl) phenyl) -methyliden} - 5-nitro-2-indolinon,
(414) 3-{ (Z) -1- [4- ( (l-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5- (E/Z) - yliden) methyl) anilino] -1- (4- ( (3- (2-oxo-piperidino) -1-propen- 1-yl) phenyl) -methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(415) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Ethyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -
1- (4- (2- (2-oxo-piperidino) -ethyl) -phenyl) -methyliden} -5-nitro- 2-indolinon,
(416) 3-{ (Z) -1- [4- ( (Pyrrolidin-1-yl) methyl) anilino] -1- (4-me- thyl-phenyl) methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(417) 3-{ (Z) -1- [4- ( (Pyrrolidin-1-yl) methyl) anilino] -1- (4-meth- oxy-phenyl) ethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(418) 3-{ (Z) -1- [4- ( (Pyrrolidin-1-yl) methyl) anilino] -1- (4-fluor- phenyl) methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(419) 3-{ (Z) -1- [4- ( (Pyrrolidin-1-yl) methyl) anilino] -1- (4-chlor- phenyl) methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(420) 3-{ (Z) -1- [4- ( (Pyrrolidin-1-yl) methyl) anilino] -1- (4-brom- phenyl)methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(421) 3-{ (Z) -1- [4- (Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-methyl-phenyl) - methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(422) 3-{ (Z) -1- [4- (Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-methoxy-phenyl) - methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(423) 3-{ (Z) -1- [4- (Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-fluor-phenyl) - methyliden} -5-nitro-2-indolinon, (424) 3-{ (Z) -1- [4- (Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-chlor-phenyl) - methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(425) 3-{ (Z) -1- [4- (Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-brom-phenyl) - methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(426) 3-{ (Z) -1- [ (4,4-Dimethyl-l,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-6-yl) -amino] -l-phenylmethyliden-5-nitro-2-indolinon,
(427) 3-{ (Z) -1- [ (4,4-Dimethyl-l,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-iso- chinolin-7-yl) -amino] -l-phenylmethyliden-5-nitro-2-indolinon,
Rfiff iel 20
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 75,0 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst . Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 21
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 35,0 mg Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet .
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 22
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat , 0 mg
215,0 mg
Herstellung:
(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm. Wp ι .cs -i e1 23
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4,0 πig
600, 0 mg
Herstellung:
(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel , 24
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat ,0 mg
160,0 mg Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Rffig -i »] 25.
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4,(1 mg
430, 0 mg
Herstellung :
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Beispiel 26
Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält :
Wirkstoff 100,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mg Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg Polyethylensorbitanmonostearat 8 0 fn mg
2 000,0 mg
Hfirstel l ng:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Claims

Patent an.qprήπhq
1 . Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel
Figure imgf000150_0001
in der
Rl ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Nitro-, Amino-, ^-Δ-Alkanoylamino- , (C]__5-Alkoxy) carbonyl- amino- oder Benzyloxycarbonylaminogruppe,
R.2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Cι_5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Aminocarbonyl-, Nitro- oder Aminogruppe,
eine C]__5-Alkylgruppe, die durch eine Amino-, Phthalimido- , Cι_5-Alkylamino-, C3_7-Cycloalkylamino- , C3. -Alkenylamino- , Benzylamino-, Di- (Cι_5-alkyl) -amino- , C2_6~Alkylenimino- , Di- (C3_4-alkenyl) -amino-, N- (Cι_5-Alkyl) -N- (C3_4~alkenyl) -amino-, N- (Cι_5~Alkyl) -N-benzylamino-, Cι_4-Alkanoylamino-, (Cι_5~Alk- oxy) carbonylamino- , Benzyloxycarbonylamino- , N- (C^-4-Alkanoyl) N- (Cι_5~alkyl) -amino-, α-Oxo-C3_g-alkylenimino- , N- ( (Cι_5~Alk- oxy) carbonyl) -N- (Cι_5-alkyl) -amino-, N-Benzyloxycarbonyl- N- (C^s-alkyl) -amino- , N- (C-±.4-Alkanoyl) -N- (C2_4-alkenyl) - amino-, N- (
Figure imgf000150_0002
carbonyl) -N- (C2_4-alkenyl) -amino-, N-Benzyloxycarbonyl-N- (C2-4~alkenyl) -amino-, N- (C^_4-Alkanoyl) N-benzylamino- , N- ( (C]__5-Alkoxy) carbonyl) -N-benzylamino- , N-Benzyloxycarbonyl-N-benzylamino- , (Cι_5~Alkoxy) carbonyl- , Benzyloxycarbonyl-, Carboxy-, Cyano-, Amidinocarbonyl- oder Imidazolylgruppe substituiert ist,
eine C2-5-Alkenylgruppe, die durch eine Phthalimido- , Cι_4~Al- kanoylamino- , (C _5-Alkoxy) carbonylamino-, Benzyloxycarbonyl- amino-, N- (C^-4-Alkanoyl) -N- (C]__5-alkyl) -amino- , oc-Oxo- C3_6-alkylenimino-, N- ( (Cι_5-Alkoxy) carbonyl) -N- (Cι_5-alkyl) - amino-, N-Benzyloxycarbonyl-N- (Cχ_5-alkyl) -amino- , N- (C^_4-Al- kanoyl) -N- (C2_4-alkenyl) -amino-, N- ( (Cι_5-Alkoxy) carbonyl) - N- (C2_4-alkenyl) -amino-, N-Benzyloxycarbonyl-N- (C2_4-alkenyl) - amino-, N- 1 -4-Alkanoyl) -N-benzylamino- , N- ( (C^.5-Alkoxy) - carbonyl) -N-benzylamino- , N-Benzyloxycarbonyl-N-benzylamino- , (C]__5-Alkoxy) carbonyl- , Benzyloxycarbonyl- , Carboxy- , Cyano- oder Aminocarbonylgruppe substituiert ist, oder
eine Allylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Amino-, Cι_5-Al- kylamino-, C3_7-Cycloalkylamino- , C3-.4-Alkenylamino- , Benzyl- amino-, Di- (Cι_5-alkyl) -amino- , C2-6-Alkylenimino- , Di- (C3_4~alkenyl) -amino-, N- (^.5-Alkyl) -N- (C3_4~alkenyl) -amino- oder N- (Cι_5-Alkyl) -N-benzylaminogruppe substituiert ist, und
R3 eine Gruppe der Formeln
Figure imgf000151_0001
in denen
A eine Bindung, eine C^_4-Alkylen- , Cι_4~Alkyliden- , C2_4-Alkenylen- oder C2-4-Alkenyliden-Gruppe darstellen, wobei ein Wasserstoffatom, das im Rest Het an das Kohlenstoffatom der Verknüpfungsstelle gebunden ist, zusammen mit einem α-ständigen Wasserstoffatom des Restes A auch durch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ersetzt sein kann, D eine -CH=CH-NRa-, -CH=N-NRa-, -N=CH-NRa-, -NRa-CO-NRh-- , -CH2-CO-N a-, -CO-NRc-CO-, -CH2-NRa-CH2- , -CH2-CH2-NRa- , -CK=CK-CK=N-, -CH2-CH2-CH2-NRd-, -CH=CH-N=CH- , -CZ2-C≡2 -'t*Rά-C 2 - > -CH2-CH2-CO-NH-, -CH=CH-CO-NH- , -NRa-CO-CK=N- oder - (RaCRh) -CO-NRa-CO-Brücke, wobei
Ra und R>j, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rc ein Wasserstoffatom, eine (C^_5-Alkoxy) carbonyl-C]__5-alkyl- oder Benzyloxycarbonyl-C]__5-alkylgruppe und
d ein Wasserstoffatom, eine Cι_5-Alkyl-, Ci.4-Alkanoyl- , (Cι_-5-Alkoxy) carbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe darstellen, und
Het einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoffatom oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, wobei der vorstehend erwähnte Ring außerdem durch eine Cι_5-Alkyl-, C5_7~Cyclo- alkyl-, Phenyl-, Phenyl-C]__3-alkyl- , Amino-, C^.4-Alkanoyl- amino-, (Cτ__5-Alkoxy) carbonylamino- oder Benzyloxycarbonyl- aminogruppe und außerdem noch durch eine weitere C^.5-Alkyl- gruppe substituiert sein kann,
einen 5-giiedrigen dihydrierten heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoffatom oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, wobei der vorstehend erwähnte Ring außerdem durch eine oder zwei Cι_5-Alkylgruppen substituiert sein und eine Carbonylgruppe enthalten kann und zusätzlich an einem Ringstickstoffatom durch eine (C^-5-Alkoxy) carbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
einen 5-gliedrigen tetrahydrierten heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoffatom enthält, wobei der vorstehend erwähnte Ring zusätzlich durch eine oder zwei Cι_5-Alkylgruppen, durch eine Hydroxy-, Carboxy-, (C^.5-Alkoxy) carbonyl- oder Aminocarbonylgruppe substituiert sein kann und außerdem eine oder zwei Carbonylgruppen enthalten kann,
einen 5-gliedrigen tetrahydrierten heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, wobei der vorstehend erwähnte Ring zusätzlich durch eine oder zwei C]__5-Alkylgruppen substituiert sein und eine oder zwei Carbonylgruppen enthalten kann,
eine Tetrazolyl- oder Imidazo [1, 2-a] yrimidin-2-yl-Gruppe darstellen,
bedeuten, deren Isomere und deren Salze.
2. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R]_ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Nitro-, Amino-, Cx_ ~Alkanoylamino- , (C^..5-Alkoxy) carbonylamino- oder Benzyloxycarbonylaminogruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- , Cyano-, Aminocarbonyl-, Nitro- oder Aminogruppe,
eine Cι_2-Alkylgruppe, die durch eine Amino-, Phthalimido- , Cι_2-Alkylamino-, Di- (Cι_2-alkyl) -amino- , C2-6-Alkylenamino- , Cι_2-Alkanoylamino-, (C^_5-Alkoxy) carbonylamino- , Benzyloxycarbonylamino- , N- (C]__2-Alkanoyl) -N- (Cι_2-alkyl) -amino-, N- ( (Ci.s-Alkoxy) carbonyl) -N- (C1_2-alkyl) -amino-, α-Oxo- C3_g-alkylenimino- , N-Benzyloxycarbonyl-N- (Cι_2-alkyl) -amino- , (C]__5-Alkoxy) carbonyl- , Benzyloxycarbonyl-, Carboxy-, Cyano-, Aminocarbonyl- oder Imidazolylgruppe substituiert ist, oder eine Allylgruppe, die in 3-Stellung durch eine C2-g-Alkylen- oder α-Oxo-C3_g-alkyleniminogruppe substituiert ist,
R3 eine Gruppe der Formeln
Figure imgf000154_0001
in denen
D und Het wie vorstehend erwähnt definiert sind und A eine Bindung, eine Cι_3-Alkylen- , C]__3-Alkyliden- , C2_3-Alkenylen- oder C2_3-Alkenyliden-Gruppe darstellen, wobei ein Wasserstoffatom, das im Rest Het an das Kohlenstoffatom der Verknüpfungsstelle gebunden ist, zusammen mit einem α-ständigen Wasserstoffatom des Restes A auch durch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ersetzt sein kann, darstellt,
bedeuten, deren Isomere und deren Salze.
3. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
RQ_ ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe,
R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Aminomethyl-, Aminoethyl- oder Phthalimido- gruppe, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine Methylamino-, Dimethylamino- , Ethylamino-, Diethylamino- , Pyrrolidino-, Piperidino-, α-Oxo-pyrrolidino- , α-Oxo-piperidino- , Acetylamino-, Methoxycarbonylamino- , Ethoxycarbonylamino- , Benzyloxycarbonylamino- , N-Acetyl-N-methylamino- , N-Methoxy- carbonyl-N-methyl-amino- , N-Ethoxycarbonyl-N-methyl-amino- , N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl- , 2- (N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl-amino) -ethyl- oder Imidazolylgruppe substituiert sind, R3 eine l-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl- , 1,2,3 ,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-, 2-Acetyl-1,2, 3, 4-tetrahydro-isochinolin-6-yl- , 2-Acetyl-1,2,3, -tetrahydro-isochinolin-7-yl- , 2-Ethyl-1, 2, 3 , 4-tetrahydro-isochinolin-6-yl- , 2-Ethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-isochinolin-7-yl-, 4- (Imidazol- 2-yl) -phenyl-, 4- (l-Methyl-imidazol-2-yl) -phenyl- , 4- (Imidazol- 4-yl) -phenyl-, 4- (1-Methyl-imidazol-4-yl) -phenyl-, 4- (1-Methyl- imidazol-5-yl) -phenyl-, 4- (5-Methyl-imidazol-4-yl) -phenyl-, 4- (4-Methyl-imidazol-5-yl) -phenyl-, 4- (2-Methyl-imidazol-4-yl) - phenyl-, 4- (2-Ethyl-imidazol-4-yl) -phenyl-, 4- (2-Acetylamino- imidazol-4-yl) -phenyl-, 4- (2-Acetylamino-5-methyl-imidazol- 4-yl) -phenyl-, Imidazo [1,2-a]pyrimidin-2-yl-, 4- [ (2,4-Dioxo- imidazolidin-5-yl) methyl] -phenyl-, 4- [ (2, 4-Dioxo-imidazolidin- 5-yliden) methyl] -phenyl-, 4- [ (Imidazol-4-yl) methyl] -phenyl-, 4- [ (Imidazol-5-yl) methyl] -phenyl-, 4- [ (1-Pyrrolidinyl) methyl] - phenyl-, 4- [2- (Imidazol-4 (5) -yl) ethyl] -phenyl- , 4- [2- (Imidazol- 4-yl) ethenyl] -phenyl- oder 4- [2- (Imidazol-5-yl) ethenyl] -phenyl- gruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
4. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Rl ein Wasserstoffatom oder in 5-Stellung eine Nitrogruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe,
R3 eine 4- (1-Methyl-imidazol-2-yl) -phenyl- , 4- (Imidazol-4-yl) - phenyl-, 4- (Imidazol-5-yl) -phenyl- , 4- (1-Methyl-imidazol-4-yl) - phenyl-, 4- (1-Methyl-imidazol-5-yl) -phenyl- , 4- (2-Methyl-imi- dazol-4-yl) -phenyl-, 4- (2-Acetylamino-imidazol-4-yl) -phenyl-, 4- [ (2, 4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden) methyl] -phenyl-, 4- [ (1-Pyr- rolidinyl) -methyl] -phenyl-, 4- [2- (Imidazol-4-yl) ethenyl] -phenyl- oder 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-Gruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
5. Folgende substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
(a) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -l-phenylmethyliden} -2-indolinon,
(b) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(c) 3-{ (Z) -1- [4- (lH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-trifluor-me- thyl-phenyl) methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(d) 3-{ (Z) -1- [4- (IH-Imidazol-4-yl) anilino] -1- (4-methyl-phenyl) methyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(e) 3-{(Z)-l-[4-( (2, 4-Dioxo-imidazolidin-5-yl) methyl) anilino] - l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(f) 3-{ (Z) -1- [4- (2-Methyl-lH-imidazol-4-yl) anilino] -l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(g) 3- { (Z) -1- [4- ( (Pyrrolidin-1-yl) methyl) anilino] -l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon,
(h) 3-{ (Z) -1- [ (1,2, 3, 4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl) amino] - l-phenylmethyliden} -5-nitro-2-indolinon
und deren Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein Salz gemäß Anspruch 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Behandlung von exzessiven oder anomalen Zellproliferationen geeignet ist.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein Salz gemäß Anspruch 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a. eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000157_0001
in der
Rl und R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe und
Z]_ ein Halogenatom, eine Hydroxy- , Alkoxy- oder Aralkoxygruppe bedeuten,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
H2N-R3 (III), in der
R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist, umgesetzt und erforderlichenfalls anschließend eine verwendete Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe abgespalten wird, oder
b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine der für R2 in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Alkenyl- oder Allylreste darstellt,
eine Halogenphenyl-Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000158_0001
in der
R^, R3 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und
Z2 ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt,
mit einem Alken der allgemeinen Formel
R2' - H (V),
in der
R2 ' einen der für R2 in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten substituierten Alkenylreste darstellt, in Gegenwart eines geeigneten Edelmetallhaltigen Katalysators umgesetzt und erforderlichenfalls anschließend eine verwendete Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe abgespalten wird, oder c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine C2-4-Alkenylengruppe darstellt,
eine Halogenphenyl-Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000159_0001
in der
R l' R2 unc R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und
Z3 ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt,
mit einem Alken der allgemeinen Formel
H - A1 Het (VII) ,
in der
Het wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist und A' eine C2_4-Alkenylengruppe darstellt, in Gegenwart eines geeigneten Edelmetall-haltigen Katalysators umgesetzt und erforderlichenfalls anschließend eine verwendete Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe abgespalten wird, oder
d. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Bindung oder eine C]__4-Alkylengruppe und Het eine der für Het in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten gegebenenfalls mono- oder disubstituierten (4, 5-Dihydro-imidazol-2-yl) -Gruppen darstellen, eine Iminoether-phenyl-Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000160_0001
in der
R l' R 2 unα^ R 4 wie ^n den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind,
A' eine Bindung oder eine Cχ_4-Alkylengruppe und
R5 eine Alkylgruppe darstellen,
mit einem Ethylendiamin, das an einem der Stickstoff- oder Kohlenstoffatome oder an einem der Stickstoffatome und an einem der Kohlenstoffatome durch eine C^„5-Alkylgruppe substituiert sein kann, umgesetzt und erforderlichenfalls anschließend eine verwendete Schutzgruppe für das Stickstoffatom einer Lactamgruppe abgespalten wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine (Imidazo [1, 2-a] pyrimidin- 2-yl)phenylgruppe darstellt, mittels Hydrazinolyse in eine entsprechende (2-Amino-imidazol-4 (5) -yl)phenyl erbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 einen Phthalimidorest enthält, mittels Hydrazinolyse in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Cyano-, Cyanoalkyl- oder Cyanoalkenylgruppe darstellt, mittels Reduktion in eine entsprechende Aminomethyl- oder Ami- noalkylverbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Cyano-, Cyanoalkyl- oder Cyanoalkenylgruppe darstellt, mittels Hydratisierung in eine entsprechende Aminocarbonyl-, Aminocarbonylalkyl- oder Ammocarbonylalkenyl-Verbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Alkenylengruppe enthält, mittels Reduktion in eine entsprechende Alkylenverbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine Alkenylengruppe enthält, mittels Reduktion in eine entsprechende Alkylenverbindung übergeführt wird, oder
e±ne so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine der für R3 in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnte (Amino- imidazolyl) phenylgruppe darstellt, die durch eine Alkanoyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe substituiert ist, mittels Hydrolyse oder Hydrogenolyse in eine entsprechende unsubstituierte Verbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine der für R3 in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnte unsub- stituierten (Amino-imidazolyDphenylgruppe darstellt, mittels Acylierung in eine entsprechende Acylverbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I , in der R2 einen der für R2 in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Reste darstellt, die eine Amino-, Alkylamino-, Alkenylamino- oder Benzylaminogruppe enthalten, mittels Acylierung in eine entsprechende Acylverbindung übergeführt wird, oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R-|_ eine Nitrogruppe darstellt, mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Aminogruppe darstellt, mittels durch Acylierung in die entsprechende Acylverbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Alkenylen-, Alkyliden- oder Alkenylidengruppe darstellt, mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende Alkylen- verbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 einen Phthalimidorest darstellt, der durch eine (Cι_5-Alk- oxy) carbonyl-C^_5-alkyl- oder Benzyloxycarbonyl-Ci_5-alkyl- gruppe substituiert ist, mittels Acidolyse oder Hydrogenolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 einen Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest enthält, mittels Hydrolyse oder Hydrogenolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I , in der R2 einen acylierten Aminoalkylrest darstellt, mittels Hydrolyse oder Hydrogenolyse in eine entsprechende Aminoalkylverbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I , in der Rl oder/und R2 ein Halogenatom darstellen, mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende dehalogenierte Verbindung übergeführt werden, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 einen 2-Boc-, 2-Z- oder 2-Benzyl-l, 2, 3 , 4-tetrahydroiso- chinolinyl-Rest darstellt, mittels Hydrolyse oder Hydrogenolyse in eine entsprechende 1, 2, 3 ,4-Tetrahydroisochinolinyl-Verbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 einen 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-isochinolylrest darstellt, mittels Acylierung in eine entsprechende 2-Acyl-l, 2, 3, 4-tetrahydro- isochinolyl-Verbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Het eine der für Het in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Gruppen darstellt, die an einem Ringstickstoffatom durch eine (Cι_5-Alkoxy) carbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe substituiert ist, mittels Acidolyse oder Hydrogenolyse in eine entsprechende NH-Verbindung übergeführt wird, und
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird, oder
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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