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WO1999047503A1 - Aminoisoquinoline derivatives - Google Patents

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WO1999047503A1
WO1999047503A1 PCT/JP1999/001309 JP9901309W WO9947503A1 WO 1999047503 A1 WO1999047503 A1 WO 1999047503A1 JP 9901309 W JP9901309 W JP 9901309W WO 9947503 A1 WO9947503 A1 WO 9947503A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
carbon atoms
formula
hydrogen atom
yield
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP1999/001309
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English (en)
French (fr)
Inventor
Tadakiyo Nakagawa
Shingo Makino
Kazuyuki Sagi
Masaru Takayanagi
Takashi Kayahara
Shunji Takehana
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Ajinomoto Co Inc filed Critical Ajinomoto Co Inc
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Priority to AU28522/99A priority patent/AU753675B2/en
Priority to CA002324153A priority patent/CA2324153A1/en
Priority to KR1020007010380A priority patent/KR20010042042A/ko
Publication of WO1999047503A1 publication Critical patent/WO1999047503A1/ja
Priority to US09/665,633 priority patent/US6825181B1/en
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Definitions

  • the present invention relates to a novel orally administrable aminoisoquinoline derivative exhibiting a potent anticoagulant effect by inhibiting activated blood coagulation factor X, a blood coagulation inhibitor containing them as an active ingredient or a disease caused by thrombus or embolus. It relates to prophylactic and therapeutic agents.
  • the applicable diseases include, for example, diseases in cerebrovascular disorders such as cerebral infarction, cerebral thrombosis, cerebral embolism, transient ischemic attack (TIA), subarachnoid hemorrhage (vascular spasm), acute and chronic myocardial infarction, non- Diseases in ischemic heart diseases such as stable angina, coronary thrombolysis, diseases in pulmonary vascular disorders such as pulmonary infarction, pulmonary embolism, peripheral arterial occlusion, deep vein thrombosis, generalized intravascular coagulation, and Thrombus formation after vascular prosthesis and valve replacement, reocclusion and restenosis after coronary artery bypass surgery, percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) or percutaneous percutaneous coronary revascularization (PTCR) )), Reocclusion and restenosis after revascularization, and thrombus formation during extracorporeal circulation.
  • diseases in cerebrovascular disorders such as cerebral infarction, cerebral thrombosis, cerebral embolism
  • thromboembolic diseases such as myocardial infarction, cerebral thrombosis, and peripheral arterial thrombosis tend to increase year by year, and the importance of their treatment is increasing.
  • Anticoagulant therapy together with fibrinolytic therapy and antiplatelet therapy, plays a part in medical treatment in the treatment and prevention of thrombosis.
  • antithrombin agents have been developed as thrombus formation inhibitors.Thrombin not only regulates the activation of fibrinogen to fibrin, which is the final stage of the coagulation reaction, but also activates thrombocytes and platelets. It was also known that inhibition was at risk of causing a bleeding tendency because it was also deeply involved in aggregation. In addition, bioavailability due to oral administration is low, and currently there are no thrombin inhibitors that can be administered orally. Not.
  • Activated blood coagulation factor X is located at the confluence of extrinsic and intrinsic coagulation cascade reactions and is located upstream of thrombin, so that inhibition of this factor is more efficient than thrombin inhibition.
  • Possibility to specifically inhibit the coagulation system [Tidwell, R .; Webster, WP; Shaver, SR; Geratz, JD Thrombosis Research (THROMBOS IS RESEARCH) 19, 339—349 , 1980]. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a compound having an excellent activated blood coagulation factor X inhibitory action.
  • Another object of the present invention is to provide a compound having an inhibitory action specific to activated blood coagulation factor X which can be orally administered.
  • Another object of the present invention is to provide an anticoagulant or a prophylactic / therapeutic agent for thrombus or embolus containing the above compound.
  • a specific novel aminoisoquinoline derivative has an excellent activated blood coagulation factor X inhibitory effect, and is effective in preventing various diseases based on thrombus-embolism. They have found that they are useful as prophylactic and therapeutic agents, and have completed the present invention.
  • the present invention provides an aminoisoquinoline derivative represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • A represents an organic group represented by the following formula (2)
  • a ′ represents a hydrogen atom
  • A represents an organic group represented by the following formula (2)
  • A represents a hydrogen atom
  • L represents an organic group represented by any of the following formulas (3) to (6).
  • W is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group having 4 to 10 carbon atoms, It represents an aralkyl group having 5 to 12 carbon atoms or a carboxyalkylsulfonyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • W examples include a hydrogen atom, a methyl group, a benzyl group and the like.
  • D or D represents a bond to Y in formula (2), and the other represents a hydrogen atom.
  • X represents a hydrogen atom, a carboxyl group, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a luponyl group, or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent or a substituent.
  • a benzyl group which may have a substituent, such as a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 10 carbon atoms, an alkylsulfonyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, a piperidyloxy group, or a carbon atom having 6 carbon atoms.
  • alkenyl groups having 1 to 13 carbon atoms such as alkenylcarbonyl, lydyloxy group, amidino group, mono- or dialkylamidino group having 2 to 7 carbon atoms, hydroxyl group, halogeno group, indolyl group and alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • X and W may combine to form a ring, and in this case, one W—X— represents an ethylene group, a trimethylene group, or a tetramethylene group.
  • V is a hydrogen atom, an optionally substituted alkanesulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, Benzoyl, benzenesulfonyl, 2-naphthyllensulfonyl, cinnamyl, piperidinecarbonyl, phenylacetyl, pyridinecarbonyl, thiophenecarbonyl, phenylthiocarbonyl or benzimidoyl.
  • V represents an aryl group having 4 to 10 carbon atoms which may have a substituent.
  • the substituent when V has a substituent, the substituent may be a carbonyl group or an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms.
  • alkoxycarbyl lysyloxy groups carbon number 2 to 7 hydroxycarbonylalkyl group, 3 to 8 carbon atom alkoxycarbonylalkyl group, 3 to 7 carbon atom hydroxycarbonylalkenyl group, 4 to 8 carbon atom alkoxycarbonylalkenyl group, 4 to 10 carbon atom aryl Group, carbon number
  • Trifluoromethyl group alkyl group with 3 to 8 carbon atoms, arylsulfonyl group with 4 to 10 carbon atoms, arylalkyl group with 5 to 12 carbon atoms, piperazine carbonyl group, carbon number?
  • Y represents any of the following formulas (7) to (13).
  • n represents an integer of 1 or 2
  • R 1 is a hydrogen atom, a hydroxycarbonylalkyl group having 2 to 7 carbon atoms, Examples thereof include an alkoxycarbonylalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and a hydroxycarbonylalkenyl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • Z is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogeno group, an amino group, or the following formula: Indicates any one of (14) to (19).
  • n represents an integer of 0 to 3
  • R 2 represents a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an alkyl group having 2 to 7 carbon atoms.
  • R 3 represents a carboxyl group and 2 carbon atoms Represents an alkoxycarbonyl group having 7 to 7 carbon atoms, an aryl group having 4 to 10 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 3 carbon atoms, an aralkyl group having 5 to 12 carbon atoms
  • R 4 represents a hydrogen atom or a carbon atom having 2 to 7 carbon atoms.
  • alkoxycarbonylamino group or an alkylcarbonylamino group having 2 to 7 carbon atoms wherein R 5 is a hydroxyl group, an amino group, an aryl group having 4 to 10 carbon atoms, or a carbon atom having 1 to 7 carbon atoms; 3 alkoxyl groups, 5 to 5 carbon atoms
  • R 6 is a hydrogen atom, carbon number
  • the present invention also provides an aminoisoquinoline derivative represented by the following general formula (20), which has an inhibitory effect on activated blood coagulation factor X, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • one of B and B ′ represents an oil-soluble organic group, and the remaining group represents a hydrogen atom.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition containing the aminoisoquinoline derivative or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides an anticoagulant or a prophylactic / therapeutic agent for thrombus or embolus, comprising the aminoisoquinoline derivative or a salt thereof as an active ingredient.
  • the alkyl may include a branch or a ring.
  • the alkyl group includes a cyclohexylmethyl group and the like.
  • Aryl means not only an aromatic hydrocarbon ring group, but also a heteroaromatic ring group having 1 to 3 heteroatoms selected from 0, N and S.
  • Specific examples of the aryl group include a phenyl, pyridyl, imidazolyl, and pyrrolyl group.
  • the arylalkenyl group includes a 2- (4-pyridyl) vinyl group.
  • dialkylamidino group means an N, N-dialkylamidino group or an N, N ′ dialkylamidino group.
  • Dialkyl force In a rubamoyl group, a dialkylamidino group, a trialkylamidino group, a dialkylamino group, a dialkylaminoalkyl group, a dialkylaminosulfonyl group, or a dialkylguanidino group, two alkyl groups may be bonded to form a ring. Good. At this time, one of CH 2 may be substituted with 0, NH, or S. for example, a 1-pyrrolidinecarbyl group or the like may be specifically mentioned as a dialkyl group or a 2-alkylimidino group, or a 2-imidazoline-2-yl group or (pyrrolidine-1-yl) (imino).
  • a methyl group and the like and a dialkylguanidino group include an imidazoline-12-amino group and the like.
  • “Asil” includes not only alkyl carbonyl but also aryl carbonyl.
  • the acyl group having 1 to 8 carbon atoms includes a benzoyl group.
  • the alkoxy group includes a cyclohexyloxy group, a phenoxy group and the like, and the alkoxycarbonyl group includes a pendyloxycarbonyl group and the like.
  • the compound of the present invention may have an asymmetric carbon, and the compound of the present invention may be a mixture of various stereoisomers such as geometric isomers, tautomers, and optical isomers, or an isolated one. included.
  • A represents an organic group of the formula (2).
  • V represents an optionally substituted alkanesulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted benzoyl, benzenesulfonyl, 2-naphthylene Sulfonyl, cinnamoyl, piperidinecarbonyl, phenylacetyl, pyridinecarbonyl, thiophenecarbonyl, phenylthiocarbonyl or benzimidoyl groups are preferred, and benzoyl which may have a substituent is more preferable. And pyridinecarbonyl which may have a substituent, and more preferably benzoyl having a substituent and piperidine carbonyl having a substituent.
  • examples of the substituent include, for example, a 4-biberyloxy group, a 1-acetimidoyl-4-biveridyloxy group, a dimethylcarbamoyl group, an N, N— Dimethylamidino group, 1-pyrrolidinecarbonyl group, 2- (4-pyridyl) ethyl group, 4-imino (pyrrolidine-11-yl) group, benzo And a 4-pyridyl group. Further, a guanidino group is also preferable.
  • L is preferably the formula (3) or (5), and particularly preferably the formula (3).
  • substituents include, for example, a pentoxycarbonyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an ethanesulfonyloxy group, a butanesulfonyloxy group, a 4-biperidyloxy group, —Acetimidyl-1-4—piberidyloxy group, 1-benzylidoxycarbonyl 4-biberidyloxy group, 4-piperidylmethyl group, (1-1acetimidyl-1-4-piperidyl) methyl group, 1-acetimidyl-1-3 —Pi-lyloxy group, isopropyl group, 3-indolyl group, iodine atom and the like.
  • W represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • X is a hydrogen atom, a carboxyalkyl group having 2 to 3 carbon atoms, or an alkoxycarbonylalkyl group having 3 to 10 carbon atoms. More preferably, W is a hydrogen atom, and X is a hydrogen atom, a carboxyethyl group or an ethoxycarbonylethyl group.
  • Y is preferably the formula (7), and in the formula, n is more preferably an integer of 1.
  • Z represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogeno group, or any of the formulas (14) and (15), and in the formula (14), n represents Represents an integer of 1 or 2, wherein R 2 is a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, an aryl group having 4 to 10 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 3 carbon atoms or carbon It preferably represents an aralkyl group of the formulas 5 to 12.
  • Z is preferably a hydrogen atom or a formula (14), wherein R 2 is more preferably a hydroxyl group, a carboxyl group, or an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms. No. Particularly, a carboxyl group is preferred. Further, it is preferable that Z is a formula (15), wherein R 3 is a hydroxyl group, a carbonyl group, a C 2-7 alkoxycarbonyl group, and R 4 is a hydrogen atom. preferable. In particular, H 3 is preferably a carboxyl group.
  • Z is preferably a hydrogen atom, an iodine atom, a methyl group, or a 2-carboxyl-2-oxoethyl group.
  • the oil-soluble organic group represented by B or B is a group that gives the compound represented by the general formula (20) an inhibitory effect on activated blood coagulation factor X.
  • B is an oil-soluble organic group and B ′ is a hydrogen atom.
  • the oil-soluble organic group is a group containing a bonding group that binds to an isoquinoline ring and a terminal aromatic group and / or a heterocyclic group, and examples of the group include an oil-soluble organic group.
  • the bonding group include aliphatic organic groups such as an alkylene group and an oxyalkylene group which may contain an oxygen atom and a nitrogen atom, and a terminal aromatic group and / or a heterocyclic group include And phenyl, naphthyl, piperidine and pyridine groups.
  • those represented by the above formula (2) are preferable. Whether or not the compound represented by the general formula (20) has an inhibitory effect on activated blood coagulation factor X can be easily determined by the method described in Examples of the present specification.
  • a base such as potassium carbonate for example.
  • 1-aminoisoquinoline (22) having a hydroxyl group at any of the lower, fifth, sixth and seventh positions an aminoisoquinoline derivative (23) can be obtained.
  • the protecting group on the nitrogen of the obtained aminoisoquinoline derivative (23) is deprotected in an acidic solution such as a dioxane solution of 4N hydrogen chloride to give an amine.
  • Aminoalkyl halide (21) can also be produced, for example, by converting the carboxyl group of an N-terminal protected amino acid. Hydroxyisoquinoline can be synthesized, for example, as shown in Examples 1 and 2.
  • Prot represents a protecting group such as a Boc group or a Z group.
  • Hal represents an octogen atom.
  • a or A ′ represents an organic group (2) represented by the above formula (7) and L represents an organic group (2) represented by the above formula (3).
  • Z can be obtained an aminoisoquinoline derivative (25) represented by a hydrogen atom.
  • the compounds represented by the general formulas (1) and (20) and the salts thereof produced in this way can be obtained by known separation and purification means, for example, extraction, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, It can be isolated and purified by phase transfer, various types of chromatography, and the like.
  • Salts of the aminoisoquinoline derivatives represented by the general formulas (1) and (20) may be pharmaceutically acceptable, for example, minerals such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid. Acids with organic acids such as acid, formic acid, acetic acid, lactic acid, salicylic acid, mandelic acid, citric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, tannic acid, malic acid, tosylic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid Addition salts can be mentioned.
  • minerals such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid.
  • Acids with organic acids such as acid, formic acid, acetic acid, lactic acid, salicylic acid, mandelic acid, citric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, tannic
  • compositions are administered as they are or as various pharmaceutical compositions.
  • Such pharmaceutical compositions may be in the form of tablets, sprinkles, pills, granules, capsules, suppositories, solutions, dragees, or depots, for example, using ordinary formulation auxiliaries. It can be manufactured according to the usual method.
  • the tablets can be prepared by converting the active ingredient of the present invention, aminoisoquinoline derivative, into a known auxiliary substance, for example, an inert diluent such as lactose, calcium carbonate or calcium phosphate, a binder such as arabia gum, corn starch or gelatin, alginic acid, corn Mixed with leavening agents such as starch or pregelatinized starch, sweeteners such as sucrose, lactose or saccharin, flavoring agents such as peppermint, cocoa oil or cherry, lubricating agents such as magnesium stearate, talc or carboxymethylcellulose It is obtained by doing so.
  • an inert diluent such as lactose, calcium carbonate or calcium phosphate
  • a binder such as arabia gum, corn starch or gelatin, alginic acid, corn Mixed with leavening agents such as starch or pregelatinized starch
  • sweeteners such as sucrose, lactose or saccharin
  • flavoring agents such
  • the administration route may be oral or parenteral.
  • the daily dose to an adult is usually 0.01 to 1000 mg, preferably 0.1 to 50 mg for oral administration, and parenteral administration. In some cases lzg to 10 Omg, preferably 0.01 to 1 Omg.
  • the crude product obtained by the conventional treatment using dichloromethane as an extraction solvent was subjected to reversed-phase high-performance liquid chromatography using a octadecyl-based chemically bonded silicic acid gel as a packing material, containing 0.1% of trifluoroacetic acid (v / v)
  • the residue was eluted with a mixed solution of water and acetonitrile, and the desired fraction was lyophilized to give the title compound.
  • Step 6 [2- (1-Aminoisoquinoline-l-5-yloxy) ethyl] -synthesis of 4- (1-pyrrolidinecarbonyl) benzamido-trifluoroacetate t-butyl [2- (1-amino-isoquinoline-l-5-) A solution prepared by dissolving 34 mg (0.082 mmo 1) of carpama-to-trifluoroacetate in 1 ml of 4N hydrogen chloride in dioxane and 1 ml of dioxane was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Step 3 7 Synthesis of methoxyisoquinoline Dissolve 17.8 g (45 mmo 1) of N— (2,2-dimethoxyethyl) -1-N— (3-methoxybenzyl) -1-methylbenzenesulfonamide in 250 ml of dioxane and 70 ml of 6N hydrochloric acid and heat to reflux for 5 hours did.
  • the crude product was obtained by treatment with ethyl acetate as an extraction solvent according to a conventional method. Subsequently, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound.
  • Step 2 t-butyl [2- (1-aminoisoquinoline-l-yloxy) ethyl] 327 mg (1.08 mmo 1) of potassium hydroxide dissolved in 2.5 ml of 4N hydrogen chloride in dioxane and 5 ml of dioxane was dissolved at room temperature in 1 ml. Stirred for hours.
  • Step 3 Synthesis of N- [2- (1-Aminoisoquinoline-17-yloxy) ethyl] 1-141 (4-piperidyloxy) benzamide ditrifluoroacetate
  • Step 14 4- (1-t-butoxy) Synthesis of carbonyl 4-ethylpyridyloxy) ethyl benzoate
  • Step 3 Synthesis of N- [2- (1-aminoisoquinoline-l 7-yloxy) ethyl] 1-41- (N, N-dimethylamidino) penzamide ditrifluoroacetate t-butyl [2- (1-aminoisoquinoline) One 5—yloxy) ethyl]
  • Step 1 (4-Pyridyl) -biperidine-1-4 Synthesis of ethyl rubonate
  • the crude product obtained by treatment with ethyl acetate as an extraction solvent in accordance with a conventional method was dissolved in 30 ml of methanol, 30 mg of 10% palladium-carbon was added, and the mixture was stirred for 20 hours in the presence of hydrogen. After celite filtration, the solvent was distilled off, and the obtained residue was dissolved in concentrated hydrochloric acid (3 Oml) and stirred at 40 ° C for one hour. The solvent was distilled off to obtain a crude product of the title compound.
  • Step 2 [3- (1-Aminoisoquinoline-l 7-yloxy) propyl] —4— (1-Pyrrolidinecarbonyl) benzamide Synthesis of trifluoroacetate t-Butyl [3 -— (1-Aminoisoquinoline-l) 7-yloxy) Provir] Potassium 650 mg (2.06 mmo 1) dissolved in 2.5 ml of 4N hydrogen chloride in dioxane and 5 ml of dioxane was stirred at room temperature for 1 hour.
  • N- [3- (1-Aminoisoquinoline-1-7-yloxy) propyl] -4-1 (4-piperidyloxy) benzamide ditrifluoroacetate 58 Omg (1.09 mmo 1) is dissolved in ethanol 1 Oml and ethyl is dissolved.
  • Acetimidate hydrochloride (500 mg, 4.07 mm01) and triethylamine (2 ml, 14.3 mmo1) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. According to the same operation as in Example 1, step 4, a title compound was obtained.
  • the mixture was treated according to a conventional method to obtain a crude product.
  • the obtained crude product was dissolved in 20.6 ml (148 mm 01) of triethylamine in 100 ml of dichloromethane, and 12.7 g (11 Immo 1) of methanesulfonyl chloride was added under ice-cooling, followed by stirring for 2 hours.
  • the crude product obtained by treatment with dichloromethane in the presence of an extraction solvent according to a conventional method was dissolved in 250 ml of DMF, 15.5 g (37 lmmo 1) of lithium chloride was added, and the mixture was stirred at 50 ° C overnight.
  • the crude product was obtained by treatment with ethyl acetate as an extraction solvent according to a conventional method. Subsequently, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound.
  • 3-Hydroxybenzoic acid (30.0 g, 217 mmo 1) was dissolved in acetic acid (20 Oml), and iodine monochloride (53.0 g, 326 mmo 1) was added at room temperature. After stirring at 45 ° C for 15 hours, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue obtained is washed twice with 500 ml of a 1% aqueous sodium thiosulfate solution and twice with 50 Oml of water, and dried under reduced pressure at 80 ° C. This gave the title compound.
  • Step 8 Synthesis of t-butyl [2- (1-amino-6-iodoisoquinoline-l-7-yloxy) ethyl] dilubamate monotrifluoroacetate
  • the crude product obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in 1 ml of DMF, and 462 mg (2.15 mmo 1) of 4-guanidinobenzoic acid, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride 410 mg (2.15 mmo 1), 1-hydroxybenzotriazole 29 Omg (2.15 mmo 1) and triethylamine 0.6 Oml (4.30 mmo 1) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the crude product obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was dissolved in 5 ml of concentrated hydrochloric acid and stirred at 50 ° C for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crude product was obtained in the same manner as in Example 1, step 4, to obtain the title compound.
  • Step 3 [1-Amino-7- (2- (4- (1-acetimidyl-1-4-biperidyloxy) benzoylamino) ethoxy) isoquinoline-1-6-yl] —2—oxopropionic acid ditrifluoroacetate Synthesis
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and a crude product obtained by dissolving 4N hydrogen chloride in a dioxane solution (10 ml) and dioxane (1 Oml) was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the crude product obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in 10 ml of ethanol, and 1.0 g (8.13 mmo 1) of ethyl acetoimidate hydrochloride and 1 ml (6.66 mmo 1) of triethylamine were added, followed by stirring at room temperature overnight.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crude product was dissolved in 6N hydrochloric acid (10 ml) and stirred at 80 ° C for 4 hours.
  • Example 1 Same as Step 4 The title compound was obtained according to the procedure.
  • Example 29 3- [1-amino-1- 7- (2- (4- (1- (4-pyridyl) -14-biperidine) carbonylamino) ethoxy) isoquinolin-6-yl] propionic acid ditrifluoroacetate (Compound (i)) and 3- [1-amino-7- (2- (4-1 (1- (4-pyridyl) -14-piveridine) carbonylamino) ethoxy) isoquinolin-6-yl] propionic acid Methyl nitrifluoroacetate
  • Tris-HCl buffer 1301 adjusted to pH 8.4 100 mM Tris-HCl buffer 1301 adjusted to pH 8.4 was added to the aqueous solution 101 of the evaluation compound, and then human activated blood coagulation factor X (Enzyme Research) was added to pH 8.4 Tris-HCl buffer. The solution (101) adjusted to 0.5 units / ml was added thereto, and incubated at room temperature for 10 minutes. Next, N-benzoyl-l-isoloisyl-l-glutamyl-glycyl-L-arginyl-l-p-nitroalide hydrochloride (manufactured by Peptide Laboratories, Inc.) was added in a pH8.4 Tris-HCl buffer solution for 0.8 hour.
  • Tris-hydrochloric acid buffer solution 1301 adjusted to pH 8.4 100 mM Tris-hydrochloric acid buffer solution 1301 adjusted to pH 8.4 was added to the aqueous solution of the compound to be evaluated 10 ⁇ 1, and thrombin (SIGMA) was added to the solution in a unit of pH 8.4 with Tris-HCl buffer (pH 8.4). Then, 10 ⁇ 1 of the solution adjusted to / ml was added and incubated at room temperature for 10 minutes.
  • the negative logarithmic value of the concentration of the evaluation compound when inhibiting the thrombin activity (initial velocity) by 50% when no evaluation compound was added (abbreviated as pIC50) was used as an index of the thrombin inhibitory activity.
  • the thrombin inhibitory activities of representative compounds are shown in Table 11 below.
  • Anticoagulant activity was determined using the prothrombin time (PT) assay.
  • PT measurement was performed as shown below. That is, blood was collected from a healthy person, and 1/10 volume of a 3.8% aqueous solution of trisodium citrate was added thereto, and plasma was separated by centrifugation. Plasma 45 ⁇ 1 contains the compound to be evaluated!) 51 MSO solution was added, and the mixture was incubated at room temperature for 2 minutes. After placing the test tube containing the plasma solution in a Sysmex CA-3000 fully automatic blood coagulation analyzer (TOA Medical Electronics), incubate at 37 ° C for 3 minutes,
  • PT II Toa Medical Electronics Co., Ltd., egret brain tissue thromboblastin, 13.2 mM chloride lucidum
  • PT was measured automatically by the same device.
  • a control to which DMS051 was added instead of the solution of the test compound as a control a negative logarithmic value of the test compound concentration to extend the control PT by a factor of 2 was obtained (abbreviated as PT2).
  • PT2 was used as an index of the anticoagulant activity (Table one 1 activated blood coagulation thrombin inhibitor anti-blood coagulation factor X inhibitory activity activity (pIC 5.)
  • the anticoagulant containing the compound of the present invention or a salt thereof as an active ingredient exhibits an excellent anticoagulant effect based on an activated blood coagulation factor X inhibitory effect. Therefore, the compounds of the present invention are useful for diseases in cerebrovascular disorders such as cerebral infarction, cerebral thrombosis, cerebral embolism, transient cerebral ischemic attack (TIA), subarachnoid hemorrhage (vascular spasm), acute and chronic myocardial infarction, and instability Diseases in ischemic heart disease such as angina pectoris, coronary thrombolysis, diseases in pulmonary vascular disorders such as pulmonary infarction, pulmonary embolism, peripheral arterial occlusion, deep vein thrombosis, generalized intravascular coagulation, and artificial Thrombus formation after thoracotomy and prosthetic valve replacement, reocclusion and restenosis after coronary artery bypass surgery, percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) or percutaneous transluminal
  • PTCA percutaneous trans

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Description

明細書 ァミノイソキノリン誘導体 発明の背景
本発明は活性化血液凝固第 X因子を阻害して強力な抗凝固作用を示す経口投与 可能な新規アミノイソキノリン誘導体及びそれらを有効成分として含有する血液 凝固抑制剤又は血栓若しくは塞栓によって引き起こされる疾病の予防 ·治療剤に 関するものである。 適応する前記疾病として例えば脳梗塞、 脳血栓、 脳塞栓、 一 過性脳虚血発作 （T I A) 、 くも膜下出血 （血管れん縮） 等の脳血管障害におけ る疾病、 急性及び慢性心筋梗塞、 不安定狭心症、 冠動脈血栓溶解等の虚血性心疾 患における疾病、 肺梗塞、 肺塞栓等の肺血管障害における疾病、 末梢動脈閉塞症、 深部静脈血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 さらに人工血管術及び人工弁置換後 の血栓形成、 冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭窄、 絰皮的経管式冠動 脈形成術 ( P T C A) または絰皮的絰管式冠動脈再開通療法 （P T C R ) 等の血 行再建後の再閉塞及び再狭窄、 体外循環時の血栓形成などが挙げられる。
生活習慣の欧米化、 人口の高齢化などに伴い、 心筋梗塞、 脳血栓症、 末梢動脈 血栓症をはじめとする血栓塞栓性疾患は年々増加する傾向にあり、 その治療の社 会的重要性はますます高まっている。 抗血液凝固療法は、 線溶療法及び抗血小板 療法とともに血栓症の治療及び予防における内科的治療法の一端を担っている。 従来、 血栓形成抑制剤として抗トロンビン剤の開発が行われてきたが、 トロン ビンは凝固反応の最終段階であるフイブリノ一ゲンのフイブリンへの活性化を司 るばかりでなく、 血小板の活性化及び凝集にも深く関与していることから、 その 阻害は出血傾向をきたす危険のあることが知られていた。 また、 経口投与での bi oavai labilityが低く、 現在のところ経口投与可能なトロンビン阻害剤は上巿さ れていない。
活性化血液凝固第 X因子は外因系及び内因系凝固カスケ一ド反応の合流点に位 置し、 トロンビンよりも上流に位置するため、 本因子の阻害はトロンビン阻害よ りも効率的にかつ、 特異的に凝固系を阻害できる可能性がある [Tidwell ,R. ; We bster, W. P. ; Shaver, S. R. ; Geratz, J. D.トロンボシスリサーチ （THROMBOS IS RESEARCH ) 1 9巻、 3 3 9— 3 4 9ページ、 1 9 8 0年] 。 発明の開示
本発明は、 優れた活性化血液凝固第 X因子阻害作用を有する化合物を提供する ことを目的とする。
本発明は、 又、 経口投与可能な活性化血液凝固第 X因子に特異的な阻害作用を 有する化合物を提供することを目的とする。
本発明は、 又、 上記化合物を含有する抗血液凝固剤または血栓もしくは塞栓の 予防、 治療剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、 前記実状を鑑み、 種々研究を行った結果、 ある特定の新規アミ ノイソキノリン誘導体が優れた活性化血液凝固第 X因子阻害作用を示し、 血栓 - 塞栓に基づく種々の疾病の予防並びに治療薬として有用であることを見いだし、 本発明を完成させるに到った。
すなわち本発明は、 下記一般式 （ 1 ) で示されるァミノイソキノリン誘導体又 はその医薬的に許容しうる塩を提供する。
Figure imgf000004_0001
一般式 （ 1) 中、 Aは下式 （2) の有機基を示し、 A' は水素原子を示すか、 または、 A， は下式 （2) の有機基を示し、 Aは水素原子を示す。
V-L-Y—
(2) 式 （2) 中、 Lは下式 （3) から （6) のいずれかの有機基を示す。
Figure imgf000005_0001
(3) (4) (5) (6) 式 （3) 、 （4) 、 （6) 中、 Wは、 水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 4〜 10のァリール基、 炭素数 5〜 12のァラルキル基もしくは炭素数 2 〜 4のカルボキシアルキルスルホ二ル基を示す。
Wとしては例えば、 水素原子、 メチル基、 ベンジル基などが挙げられる。 式 （4) 中、 D又は D， いずれか一方が式 （2) 中の Yとの結合を示し、 もう 一方が水素原子を示す。
式 （3) 中、 Xは、 水素原子、 カルボキシル基、 炭素数 1〜3のアルコキシ力 ルポニル基または置換基を有していてもよい炭素数 1〜 3のアルキル基もしくは 置換基を有していてもよいベンジル基を示し、 置換基を有する場合の置換基とし てはカルボキシル基、 炭素数 2〜 10のアルコキシカルボニル基、 炭素数 1〜6 のアルキルスルホニルォキシ基、 ピペリジルォキシ基、 炭素数 6〜10のィミノ アルキルピペリジルォキシ基、 炭素数 7〜 14のアルコキシカルボ二ルビペリジ ルォキシ基、 炭素数 6 ~ 8のピペリジルアルキル基、 炭素数 7~1 1のイミノア ルキルビペリジルアルキル基、 炭素数 8〜15のアルコキシカルボ二ルビベリジ ルアルキル基、 ピロリジルォキシ基、 炭素数 5~ 9のィミノアルキルピロリジル ォキシ基、 炭素数？〜 1 3のアルコキシカルボ二ルビ口リジルォキシ基、 アミジ ノ基、 炭素数 2〜 7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、 ヒドロキシル基、 ハ ロゲノ基、 インドリル基もしくは炭素数 1〜 5のアルキル基があげられる。
また式 （3 ) 中、 Xと Wは結合して環を構成してもよく、 この場合一 W— X— はエチレン基、 トリメチレン基、 もしくはテトラメチレン基を示す。
Lが式 （3 ) から （5 ) のいずれかの有機基の場合、 Vは、 水素原子、 置換基 を有していてもよい炭素数 1〜 6のアルカンスルホニル基、 置換基を有していて もよいべンゾィル、 ベンゼンスルホニル、 2—ナフ夕レンスルホニル、 シンナモ ィル、 ピべリジンカルボニル、 フエ二ルァセチル、 ピリジンカルボニル、 チオフ ェンカルボニル、 フエ二ルチオカルボニルもしくはベンズイミ ドイル基を示す。 Lが式 （6 ) の有機基の場合、 Vは置換基を有しても良い炭素数 4から 1 0のァ リール基を示す。
Lが式 （3 ) 〜 （6 ) のいずれかの有機基の場合において、 Vが置換基を有す る場合の置換基としては、 力ルポキシル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボ二 ル基、 力ルバモイル基、 炭素数 2 ~ 7のモノもしくはジアルキル力ルバモイル基、 アミジノ基、 炭素数 2 ~ 7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、 炭素数 4〜7 のトリアルキルアミジノ基、 炭素数 1 ~ 8のァシル基、 ハロゲノ基、 アミノ基、 炭素数 1 ~ 6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 炭素数 4〜 6のァリールアミ ノ基、 炭素数 2 ~ 7のアルコキシカルボニルァミノ基、 炭素数 1〜3のアミノア ルキル基、 炭素数 2〜 7のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、 炭素数 4 〜1 0の N—アルキル— N—アルコキシカルボニルァミノアルキル基、 ビベリジ ルォキシ基、 炭素数 6〜 9のァシルビペリジルォキシ基、 炭素数 6〜1 0のイミ ノアルキルビペリジルォキシ基、 炭素数 8〜 1 4のアルコキシカルボ二ルビペリ ジルォキシ基、 ピロリジルォキシ基、 炭素数 5〜9のィミノアルキルピロリジル ォキシ基、 炭素数？〜 1 3のアルコキシカルボ二ルビ口リジルォキシ基、 炭素数 2〜7のヒドロキシカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜 8のアルコキシカルボ二 ルアルキル基、 炭素数 3〜7のヒドロキシカルボニルアルケニル基、 炭素数 4〜 8のアルコキシカルボニルアルケニル基、 炭素数 4〜 10のァリール基、 炭素数
( (
ί η
6~ 12のァリールアルケニル基、 炭素数 1〜 10のアルコキシ基、 ニトロ基、 o
トリフルォロメチル基、 炭素数 3〜 8のアルキル基、 炭素数 4〜 10のァリール スルホニル基、 炭素数 5〜 12のァリールアルキル基、 ピぺラジンカルボニル基、 炭素数？〜 10のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、 ピぺラジンスルホ二 ル基、 炭素数 6〜 9のィミノアルキルピぺラジンスルホニル基、 炭素数 6〜9の ピペリジルアルキル基、 炭素数 8〜12のイミノアルキルビペリジルアルキル基、 炭素数 6〜 9のピペリジデンアルキル基、 炭素数 8〜 12のィミノアルキルビぺ リジデンアルキル基、 グァニジノ基、 ホスホノ基、 炭素数 2〜9のジアルコキシ ホスホリル基、 炭素数 1〜4のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基または炭 素数 3 ~ 5のジアルキルグアジ二ノ基が挙げられる。 式 （ 2 ) 中、 Yは下式 （ 7 ) 〜 （ 13) のいずれかを示す。
-(CH2)n-S- H2*" CH 一 -CH=CH- (8) (9) (10)
Figure imgf000007_0001
(12) (13) 式 （7) 、 （8) 中、 nは 1または 2の整数を示し、 式 （ 13) 中、 R1 は水 素原子、 炭素数 2〜7のヒドロキシカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜8のアル コキシカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜 7のヒドロキシカルボニルアルケニル 基などが挙げられる。
Zは水素原子、 炭素数 1~6のアルキル基、 ハロゲノ基、 アミノ基または下式 (14) 〜 （ 19) のいずれかを示す。
0 O
•(CH^n-C-R^ ■C=C-R 5
-C=C-C-R 一 (CH2)n-ORe
H H H
(14) (15) (16) (17)
O O
■(CH2)n-S-ORe -(CH2)n-P-OR£
O OR6
(18) (19)
(式 （ 14 ) 、 （ 17 ) ~ ( 19 ) 中、 nは 0 ~ 3の整数を示し、 式 （ 14 ) 中、 R2 は、 ヒドロキシル基、 カルボキシル基、 アミノ基、 炭素数 2〜7のアルコキ シカルボニル基、 炭素数 4〜 10のァリール基、 炭素数 1〜3のアルコキシル基、 炭素数 5〜12のァラルキル基を示す。 式 （ 15) 中、 R 3 は、 カルボキシル基 、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 4〜 10のァリール基、 炭素 数 1〜3のアルコキシル基、 炭素数 5〜 12のァラルキル基を示し、 R4 は、 水 素原子、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニルァミノ基、 炭素数 2〜 7のアルキ ルカルボニルァミノ基を示す。 式 （16) 中、 R 5 は、 ヒドロキシル基、 ァミノ 基、 炭素数 4〜 10のァリール基、 炭素数 1〜3のアルコキシル基、 炭素数 5〜
12のァラルキル基を示す。 （ 17) 〜 （ 19) 中、 R6 は、 水素原子、 炭素数
1〜 6のアルキル基を示す。 ） 本発明は、 又、 下記一般式 （20) で表され、 かつ活性化血液凝固第 X因子に 対する阻害効果を有するァミノイソキノリン誘導体又はその医薬的に許容しうる 塩を提供する。
Figure imgf000009_0001
[式中、 B又は B ' のいずれか一方が油溶性有機基を表し、 残りの基が水素原子 を表す。 〕
本発明は、 又、 上記アミノイソキノリン誘導体またはその塩を有効成分として 含有する医薬組成物を提供する。
本発明は、 又、 上記アミノイソキノリン誘導体またはその塩を有効成分として 含有する抗血液凝固剤または血栓もしくは塞栓の予防 ·治療剤を提供する。 発明を実施するための最良の形態
本発明においてアルキルは分岐、 環を含んでいてもよい。 例えばアルキル基に はシクロへキシルメチル基等が含まれる。 ァリールとは芳香族炭化水素環基のみ ならず、 0、 N及び Sから選ばれる 1〜3個の複素原子を有する複素芳香環基を も示している。 ァリール基を具体的に挙げると、 フエニル、 ピリジル、 イミダゾ 一リル、 ピロ一リル基等があり、 例えばァリールアルケニル基には、 2— （4— ピリジル） ビニル基等が含まれる。 またジアルキルアミジノ基とは N， N—ジァ ルキルアミジノ基および N , N ' ージアルキルアミジノ基を示している。 ジアル キル力ルバモイル基、 ジアルキルアミジノ基、 卜リアルキルアミジノ基、 ジアル キルアミノ基、 ジアルキルアミノアルキル基、 ジアルキルアミノスルホニル基、 ジアルキルグァニジノ基において二つのアルキル基は結合して環を構成しても良 い。 またこのとき C H 2 の 1つが 0、 N H、 Sで置換されていてもよい。 たとえ ばジアルキル力ルバモイル基を具体的に挙げると 1—ピロリジンカルボ二ル基等 が、 ジアルキルアミジノ基を具体的に挙げると 2—イミダゾリン— 2—ィル基、 (ピロリジン一 1—ィル） （ィミノ） メチル基等が、 ジアルキルグァニジノ基に はイミダゾリン一 2—ァミノ基等が含まれる。 またァシルとはアルキルカルボ二 ルのみならずァリールカルボ二ルをも含んでいる。 例えば炭素数 1〜 8のァシル 基にはべンゾィル基等が含まれる。 またアルコキシ基にはシクロへキシルォキシ 基、 フエノキシ基等が含まれ、 アルコキシカルボニル基にはペンジルォキシカル ボニル基等が含まれる。
また、 本発明化合物は不斉炭素を有する場合があり、 本発明化合物には幾何異 性体、 互変異性体、 光学異性体などの各種の立体異性体の混合物や単離されたも のが含まれる。
本発明では、 上記化合物のうち、 一般式 （1 ) 中、 特に Aが式 （2 ) の有機基 を示すのが好ましい。
一般式 （2 ) 中、 Vとしては、 置換基を有していてもよい炭素数 1 ~ 6のアル カンスルホニル基、 置換基を有していてもよいペンゾィル、 ベンゼンスルホニル、 2—ナフ夕レンスルホニル、 シンナモイル、 ピぺリジンカルボニル、 フエニルァ セチル、 ピリジンカルボニル、 チォフェンカルボニル、 フエ二ルチオカルボニル もしくはベンズィミドイル基が好ましく、 より好ましくは置換基を有していても よいべンゾィル、 置換基を有していてもよいビぺリジンカルボニル、 置換基を有 していてもよいピリジンカルボニルであり、 さらに好ましくは置換基を有するベ ンゾィルと置換基を有するピぺリジン力ルポニルである。
又、 式 （2 ) 中、 Vが置換基を有する場合の置換基としては例えば、 4—ビべ リジルォキシ基、 1—ァセトイミドイル— 4ービベリジルォキシ基、 ジメチルカ ルバモイル基、 N, N—ジメチルアミジノ基、 1一ピロリジンカルボニル基、 2 一 （4—ピリジル） ェチル基、 4ーィミノ （ピロリジン一 1—ィル） 基、 ベンゾ ィル基、 もしくは 4一ピリジル基などが好ましいものとして挙げられる。 又、 グ ァニジノ基も好ましい。
一般式 （2 ) 中、 Lは式 （3 ) 又は （5 ) であるのが好ましく、 特に式 （3 ) であるのが好ましい。 Xが置換基を有する場合の置換基としては例えば、 ペンジ ルォキシカルボニル基、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカル ボニル基、 エタンスルホニルォキシ基、 ブタンスルホニルォキシ基、 4ービペリ ジルォキシ基、 1—ァセトイミ ドイル一 4—ピベリジルォキシ基、 1一べンジル ォキシカルボ二ルー 4ービベリジルォキシ基、 4—ピペリジルメチル基、 （ 1一 ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジル） メチル基、 1—ァセトイミ ドイル一 3—ピ 口リジルォキシ基、 イソプロピル基、 3—インドリル基、 ヨウ素原子などが挙げ られる。
式中、 Wが、 水素原子又は炭素数 1〜6のアルキル基を示し、 Xが、 水素原子、 炭素数 2〜 3のカルボキシアルキル基、 又は炭素数 3 ~ 1 0のアルコキシカルボ ニルアルキル基であるのが好ましく、 Wが水素原子で、 Xが水素原子、 カルボキ シェチル基又はエトキシカルボニルェチル基であるのがより好ましい。
一般式 （2 ) 中、 Yが式 （7 ) であるのが好ましく、 式中、 nが 1の整数を示 すのがより好ましい。
一般式 （1 ) 中、 Zが水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 ハロゲノ基また は式 （ 1 4 ) 、 （1 5 ) のいずれかを示し、 式 （ 1 4 ) 中、 nが 1または 2の整 数を示し、 R2 が、 ヒドロキシル基、 カルボキシル基、 炭素数 2〜7のアルコキ シカルボニル基、 炭素数 4〜1 0のァリール基、 炭素数 1 ~ 3のアルコキシル基 又は炭素数 5〜 1 2のァラルキル基を示すであるのが好ましい。 このうち、 Zが、 水素原子、 又は式 （ 1 4 ) であるのが好ましく、 式中、 R2 が、 ヒドロキシル基、 カルボキシル基、 炭素数 2 ~ 7のアルコキシカルボニル基であるのがより好まし い。 特にカルボキシル基が好ましい。 又、 Zが式 （1 5 ) であるのが好ましく、 式中、 R 3 が、 ヒドロキシル基、 力 ルポキシル基、 炭素数 2〜7のアルコキシカルボニル基であり、 R4 が水素原子 であるのが好ましい。 特に、 H 3 がカルボキシル基であるのが好ましい。
又、 Zとしては、 水素原子、 ヨウ素原子、 メチル基、 2—カルボキシルー 2— ォキソェチル基が好ましい。
一般式 （2 0 ) 中、 B又は B， が表わす油溶性有機基は、 一般式 （2 0 ) で表 される化合物に活性化血液凝固第 X因子に対する阻害効果を付与する基である。 本発明では、 Bが油溶性有機基で B ' が水素原子であるのが好ましい。
油溶性有機基としては、 ィソキノリン環に結合する結合基と末端芳香族基及び /又は複素環基とを含む基であって、 基全体として油溶性の有機基があげられる。 ここで、 結合基としては、 酸素原子や窒素原子を含んでいてもよいアルキレン基 やォキシアルキレン基などの脂肪族の有機基があげられ、 末端芳香族基及び/又 は複素環基としては、 フエニル基、 ナフチル基、 ピぺリジン基やピリジン基など があげられる。 油溶性有機基としては、 上記式 （2 ) で表されるものが好ましい。 又、 一般式 （2 0 ) で表される化合物が活性化血液凝固第 X因子に対する阻害 効果を有するか否かは、 本件明細書の実施例に記載の方法により容易に決定する ことができる。
以下に本発明 （ 1 ) 及び （2 0 ) の代表的な製造法を説明する。
すなわち、 窒素上を例えばべンジルォキシ力ルポニル基或いは t—ブトキシカ ルポニル基等で保護したアミノアルキルハラィ ド （2 1 ) に、 溶媒として例えば ジメチルホルムアミ ド等を用い、 例えば炭酸カリウム等の塩基存在下、 5、 6、 または 7位のいずれかにヒドロキシル基を有する 1ーァミノイソキノリン （2 2 ) を作用させることによりァミノイソキノリン誘導体 ( 2 3 ) を得ることができる。 そして得られたァミノイソキノリン誘導体 ( 2 3 ) の窒素上の保護基は、 例えば 4規定塩化水素のジォキサン溶液等酸性溶液中で脱保護することによりアミン (24) を得ることができる。 アミノアルキルハラィ ド （21) は例えば N末保護アミノ酸のカルボキシル基 を変換することによつても製造できる。 ヒドロキシイソキノリンは、 例えば実施 例 1、 2に示すようにして合成することができる。
Prot -
Figure imgf000013_0001
(22)
酸性溶液
Protは Boc基、 Z基などの保護基を 示す。 Halは八ロゲン原子を示す。
Figure imgf000013_0002
(24)
続いて、 溶媒として例えばジメチルホルムアミ ド等を用い、 ァミン （24) に、 例えばトリェチルァミン等の塩基存在下、 縮合剤を作用させることによる、 カル ボン酸との縮合や、 例えばスルホニルハライ ドを作用させることによるスルホ二 ル化を行うことにより、 一般式 （ 1) において、 Aまたは A ' が、 Yが前記式 (7) 、 Lが前記式 （3) で表せられる有機基 （2) を表し、 Zが水素原子で表 せられるァミノイソキノリン誘導体 （25) を得ることができる。
Figure imgf000014_0001
(25) (26)
このようにして製造される一般式 （ 1 ) 及び （2 0 ) で表される化合物および その塩は、 公知の分離精製手段、 例えば抽出、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶析、 再結晶、 転溶、 各種クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
—般式 （ 1 ) 及び （2 0 ) で示されるァミノイソキノリン誘導体の塩は医薬的 に許容しうるものであれば良く、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸 等の鉱酸、 ギ酸、 酢酸、 乳酸、 サリチル酸、 マンデル酸、 クェン酸、 シユウ酸、 マレイン酸、 フマル酸、 酒石酸、 タンニン酸、 リンゴ酸、 トシル酸、 メタンスル ホン酸、 ベンゼンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩を挙げることができる。
—般式 （ 1 ) 及び （2 0 ) で示される化合物またはその塩は、 そのままあるい は各種の医薬組成物として投与される。 このような医薬組成物の剤形としては、 例えば錠剤、 散財、 丸剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 坐剤、 溶液剤、 糖衣剤、 または デポー剤にしてよく、 普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造する事ができる。 冽えば錠剤は、 本発明の有効成分であるアミノイソキノリン誘導体を既知の補助 物質、 例えば乳糖、 炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウム等の不活性希釈剤、 ァ ラビアゴム、 コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、 アルギン酸、 コーンス 夕一チまたは前ゼラチン化デンプン等の膨化剤、 ショ糖、 乳糖またはサッカリン 等の甘味剤、 ペパーミント、 ァカモノ油またはチェリー等の香味剤、 ステアリン 酸マグネシウム、 タルクまたはカルボキシメチルセルロース等の滑湿剤と混合す ることによって得られる。
一般式 （ 1 ) 及び （2 0 ) で示されるァミノイソキノリン誘導体を抗凝固剤と して使用する場合の投与経路は、 経口、 非経口のいずれであってもよく、 投与量 は患者の年齢、 体重、 状態、 および投与法によって異なるが、 成人への一日当り の投与量としては、 通常、 経口投与の場合で 0.01〜1000mg、 好ましくは 0.1〜50mgであり、 非経口投与の場合で l zg〜 10 Omg、 好ましくは 0.01〜 1 Omgである。
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。 これらは本発明の好ましい実施 態様でありこれら実施例に限定されるものではない。
実施例 1 - [2- (1ーァミノイソキノリン一 5—ィルォキシ） ェチル] ― 4- ( 1—ピロリジンカルボニル） ペンズアミ ド 一トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1 5—メ トキシイソキノリンの合成
5—ヒドロキシイソキノリン 5.6 g (38.6mmo 1) を DMF70mlに溶 解させ、 ヨウ化メチル 2.63ml (38.6mmo l) 、 炭酸力リウム 7.99 g (57.9mmo 1) を加え室温で一晩撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法 に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製し表題化合物を得た。
収量 2.5 g ( 15.7mmo 1) 収率 41%
H-NMR (CDC13) δ 4.00 (3Η, s)， 6.99 (1H, dd), 7.50 (2H5 d)， 7.98 (1H， d)， 8.48 (IH, d)， 9.10 (1H, s)
工程 2 1—アミノー 5—ヒドロキシイソキノリン一臭化水素酸塩の合成
5—メトキシイソキノリン 90 Omg (5.66mmo 1) をキシレン 2 Oml 溶解させ、 Ν,Ν,Ν',Ν' テトラメチレンジァミン 4.26ml (28.3mmo l) 、 ナトリウムアミ ド 1.17 g (30. Ommo 1) を加え 140°Cで 1時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物に臭化水素酸 10 mlを加え 6時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 表題化合物の粗製物を得た。 収量 24 Omg (1. Ommo 1) 工程 3 t—ブチル （2—クロロェチル） カルパマートの合成
2—クロロェチルァミン塩酸塩 28.7 g (249mmo 1) をジクロロメタン 300mlに溶解し、 ジ一 t一プチルジカルボネー卜 41 ( 192mmo 1)、 トリェチルァミン 80ml ( 576mmo 1) を加えー晚撹拌した。 ジクロロメ タンを抽出溶媒とし常法に従って処理し表題化合物を得た。
収量 41 g (229mmo l) 収率 92%
H-腿 (CDC13) δ 1.43 (9Η, s)， 3.41 (2H， dt), 3.59 (2H， t), 4.95 (1H, br) 工程 4 t—ブチル [2— (1—ァミノイソキノリン一 5—ィルォキシ） ェチル] 力ルバマ一トートリフルォロ酢酸塩の合成
1—ァミノ一 5—ヒドロキシィソキノリンー臭化水素酸塩 24 Omg (1.0 mmo 1) を DMF 1 Omlに溶解し、 t—ブチル（ 2—クロロェチル）力ルバマ —ト 197m g (1.16 mmo 1) 、 炭酸カリウム 382mg (2.76 mmo 1) ヨウ化カリウム 71mg (0.45mmo 1) を加え、 70°Cで 3日間撹拌した。 ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をォクタドデ シル基化学結合型シリ力ゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィ一に 付し、 トリフルォロ酢酸を 0.1 %含有する （v/v) 、 水とァセトニトリルの混 合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することにより、 表題化合物を得 た。
収量 34mg (0.082mmo 1) 収率 9%
H-NMR (CDC13) c51.44 (9H, s), 3.66 (2H, dt), 4.19 (2H， t)， 7.26 (1H， d)，
7.44 (2H, br), 7.58 (1H， t), 7.90 (1H， d)
工程 5 4— （ 1—ピロリジルカルポニル） 安息香酸の合成
テレフタル酸モノメチルエステルクロリ ド 29.0 g (0.146mo 1) 、 ピロ リジン 14.2 g( 200mm 01)、 トリエチルァミン 21.0 g( 208mmo 1) をジクロロメタン 35 Oml中で反応させ、 常法により処理し 4一 （1一ピロリ ジルカルボニル） 安息香酸メチルエステルを得た。 このエステル体 29.0 gを水 酸化ナトリウム 12.0 gと水 70ml、 メタノール 70ml、 テトラヒドロフラ ン 70mlの混合溶媒中で加水分解し、 反応終了後溶媒を留去した。 1N塩酸を 加えジクロロメタンを抽出溶媒として常法に従って処理し、 表題化合物を得た。 収量 23.7 g ( 108mm 01)
H -NMR (DMSO — d6) 51.75-1.90 (4H， m)， 3.30-3.50 (4H, m)， 7.62 (2H, d), 7.99 (2H， d)， 13.14 (1H， br)
工程 6 [2 - ( 1ーァミノイソキノリン一 5—ィルォキシ） ェチル] —4一 ( 1—ピロリジンカルボニル） ベンズアミ ド 一トリフルォロ酢酸塩の合成 t—プチル [2— ( 1—ァミノイソキノリン一 5—ィルォキシ） ェチル] カル パマ—トートリフルォロ酢酸塩 34mg (0.082mmo 1) を 4規定塩化水素 のジォキサン溶液 lml、 ジォキサン 1mlに溶解したものを室温で 1時間撹拌 した。 溶媒を減圧留去して得られた粗製物を DMF 5mlに溶解し、 4— (1- ピロリジンカルボニル） 安息香酸 25 mg (0. l lmmo l) 、 1— (3—ジメ チルァミノプロピル） ― 3—ェチルカルボジィミ ド塩酸塩 2 1 mg (0.1 1 mmo 1) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 15mg (0.1 1 mmo 1) 、 トリェチルァミン 0.03ml (0.22mmo 1) を加え室温で一晩撹拌した。 実 施例 1工程 4と同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 27mg (0.052mmo 1) 収率 64%
MS (ESI, m/z) 405 (MH+)
H-N R (DMS0-d6) (51.74-1.95 (4H, m), 3.27-3.36 (2H， m), 3.43-3.52 (2H, m), 3.78 (2H, dt)， 4.33 (2H, t)， 7.46 (1H， d)， 7.54 (1H, d)， 7.59(2H, d)， 7.67 (IH, d), 7.73 (1H, d), 7.90 (2H, d), 8.08 (1H, d), 8.88 (1H， t), 9.02 (2H, br) 実施例 2 N— [2— （1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） ェチル]一 4- ( 1—ピロリジンカルボニル） ベンズアミド 一トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1 N— (2, 2—ジメトキシェチル） 一4—メチルベンゼンスルホンアミ ドの合成
アミノアセトアルデヒドジメチルァセ夕一ル 5.25 g (5 Ommo 1) をテト ラヒドロフラン 40 Omlに溶解し、 炭酸ナトリウム 106 g (lmo l) 、 p ―トルエンスルホニルクロライ ド 11· 44 g (6 Ommo 1) を加え 3日間撹拌 した。 ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いて シリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 13.0 g (5 Ommo 1) 収率 100%
H-NMR (CDC13) δ 2.40 (3Η, s), 3.02 (2H, t), 3.30 (6H, s)， 4.31 (1H, t)， 7.27 (2H, d)， 7.72 (2H, d)
工程 2 N— (2, 2—ジメトキシェチル） 一 N— (3—メトキシベンジル） ― 4一メチルベンゼンスルホンアミドの合成
N—（ 2， 2—ジメトキシェチル）ー4—メチルベンゼンスルホンアミ ド 13.0 g (5 Ommo 1) を DMF4 Omlに溶解し、 室温で水素化ナトリウム 2.01 g (5 Ommo 1) を加えた。 10分間撹拌後、 3—メ トキシベンジルプロマイ ド 9.18 g (46mmo 1) を加え、 2時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒と し常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製し表題化合物を得た。
収量 17.8 g (45mmo 1) 収率 99%
H-NMR (CDCla) δ 2.40 (3Η, s), 3.20 (2H, d)， 3.22 (6H, s), 3.70 (3H, s), 4.37 (1H， t)， 4.43 (2H, s), 6.67-6.71 (1H， m), 6.76 (2H, dd), 7.16 (1H， t), 7.28 (2H, d)， 7.72 (2H, d)
工程 3 7—メ トキシイソキノリンの合成 N— (2， 2—ジメトキシェチル） 一 N— （3—メトキシベンジル） 一4ーメ チルベンゼンスルホンアミ ド 17.8 g (45mmo 1) をジォキサン 250ml, 6規定塩酸 70mlに溶解し 5時間加熱還流した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常 法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製し表題化合物を得た。
収量 6.6 g (41mmo l) 収率 91%
H-NMR (CDC13) δ 3.94 (3Η, s), 7.20 (1H， d), 7.34 (1H， dd)， 7.57 (1H， d), 7.70 (IH, d), 8.40 (1H， d), 9.16 (IH, d)
工程 4 1一アミノー 7—ヒドロキシイソキノリン一臭化水素酸塩の合成
7—メ トキシイソキノリン 5.6 g (35.2mmo 1) をキシレン 200ml溶 解させ、 Ν，Ν，Ν'，Ν' テトラメチレンジァミン 26.6ml ( 176mmo l) 、 ナ トリゥムアミ ド 7.28 g ( 186mmo 1) を加え 140。Cで 1時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物に臭化水素酸 50 mlを加え 140°Cで一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 表題化合物の粗製物を得た。 収量 10 g
工程 5 t—プチル [2— ( 1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） ェチル] 力ルバマートの合成
1ーァミノ一 7—ヒドロキシィソキノリンー臭化水素酸塩 6.18 g (19.2 mmo 1) を DMF 75mlに溶解し、 t—プチル （2—クロロェチル） 力ルバ マート 5.15 g (28.8mmo 1) 、 炭酸カリウム 13.2 g (96.0 mmo 1) ヨウ化テトラプチルアンモニゥム 7.0 g (19.2 mmo 1) を加え、 70°Cで 3 日間撹拌した。 ジクロロメ夕ンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 3.5 g ( 11.6mmo 1) 収率 60%
H-NMR (CDC13) 51.43 (9H， s)， 3.57 (2H, dt), 4.18 (2H, t), 6.97 (IH, d), 7.24 (1H， dd), 7.35 (1H, br), 7.59 (1H, d)， 7.77 (1H， d) 工程 6 N— [2— （1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） ェチル] 一 4
― ( 1—ピロリジンカルボニル） ベンズアミ ド 一トリフルォロ酢酸塩の合成 t一ブチル [2— （1ーァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） ェチル] カル パマート 800mg (2.67mmo 1) を 4規定塩化水素のジォキサン溶液 5 m 1、 ジォキサン 10mlに溶解したものを室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧留 去して得られた粗製物を DMF 10mlに溶解し、 4一 （1一ピロリジンカルボ ニル） 安息香酸 644mg (2.9 Immo 1)、 1— (3—ジメチルァミノプロ ピル） 一3—ェチルカルボジィミ ド塩酸塩 557mg (2.9 lmmo 1) , 1一 ヒドロキシペンゾトリアゾール 393mg (2.91 mmo 1 ) 、 トリェチルアミ ン 0.744ml (5.34 mmo 1) を加え室温で一晩撹拌した。 実施例 1工程 4 と同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 1.1 g (2.12mmo 1) 収率 80%
MS (ESI, m/z) 405 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) 51.74-1.93 (4H, m)， 3.36-3.60 (4H, m)， 3.75 (2H, dt)， 4. 31 (2H, t), 7.22 (1H, d)， 7.57 (1H， d), 7.59 (2H, d)， 7.63 (1H, dd), 7.92 (3H， d), 8.02 (1H, d), 8.90 (3H, br)
実施例 3 N- [2- ( 1ーァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） ェチル] 一 4- (N、 Nジメチルカルバモイル） ベンズアミ ド 一トリフルォロ酢酸塩の合 成
工程 1 4一ジメチルカルバモイル安息香酸の合成
50%ジメチルァミン水溶液 30mlにテレフタル酸モノメチルエステル ク 口ライ ド 5 g (25.2 mmo 1) をジォキサン 20 m 1に溶かして氷冷下加えた。 30分撹拌後、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 50mlを加え室温で 2日間撹拌 した。 反応液を酢酸ェチルで洗浄後、 塩酸で酸性とし酢酸ェチルで抽出、 飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し溶媒を留去して得られた残留物を へキサンで洗浄、 乾燥し表題化合物を得た。
収量 2.58 g (13.4mmo 1) 収率 53%
H-NMR (CDC13)(5 2.85 (3H, br) , 2.95 (3H, br) , 7.50 (2H， d), 7.97 (2H, d)
工程 2 t—ブチル [2— （1ーァミノイソキノリン一 5—ィルォキシ） ェチル] 力ルバマート 327mg (1.08mmo 1) を 4規定塩化水素のジォキサン溶液 2.5ml, ジォキサン 5mlに溶解したものを室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減 圧留去して得られた粗製物を DMF 5mlに溶解し、 4一 （N、 Nジメチルカル パモイル） 安息香酸 224mg (1.13mmo 1)、 1一 （ 3—ジメチルァミノ プロピル） — 3—ェチルカルボジィミ ド塩酸塩 22 Img (1.13mmo 1)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 16 lmg (1.13mmo 1) 、 トリエチル ァミン 0.472ml (3.39mmo 1) を加え室温でー晚撹拌した。 実施例 1ェ 程 4と同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 13 Omg (0.264mmo 1) 収率 24%
MS (ESI, m/z) 379 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) (52.88 (3H， s), 2.99 (3H, s)， 3.75 (2H， dt), 4.31 (2H,t)， 7.21 (1H, d)， 7.48 (2H， d), 7.57 (1H， d)， 7.62 (1H， dd), 7.92 (3H, d), 8.02 (1H, d), 8.84-8.98 (3H， m)
実施例 4 N- [2- (1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） ェチル] ― 一 4一 （4ーピペリジルォキシ） ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1 4— ( 1— t—ブトキシカルボ二ルー 4一ピぺリジルォキシ） 安息香酸 ェチルの合成
4ーヒドロキシビペリジンをジ一 t—ブチルジ力ルボネ一トを用いて常法によ り t一ブトキシカルボニル化して得た 1一 t一ブトキシカルボ二ルー 4ーヒドロ キシピペリジン 1.76 g (9.3mmo 1) と、 4ーヒドロキシ安息香酸ェチル 1.7 g ( 10.2mmo 1) 、 トリフエニルホスフィン 2.44 g (9.3mmo 1) をテトラヒドロフラン 40 mlに溶解し、 ァゾジカルボン酸ジェチル 1.62 g (9.3mmo 1) を室温で加え一晩撹拌した。 酢酸ェチルを抽溶媒とし常法に従 つて処理し粗製物を得た。 続いてシリ力ゲル力ラムクロマトクラフィ一で精製し 表題化合物を得た。
収量 1.57 g (4.5mmo 1) 収率 44%
H-NMR (CDCla) 6 1.38 (3H, t), 1.50 (9H, s)1.70- 1.80 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 3.30-3.41 (2H, m), 3.63-3.75 (2H, m)， 4.35 (2H， q), 4.55 (1H， m), 6.90 (2H, d), 8.00 (2H, d)
工程 2 4 - ( 1—t—ブトキシカルボ二ルー 4—ビベリジルォキシ） 安息香酸 の合成
( 1—t—ブトキシカルボニル— 4ービペリジルォキシ）安息香酸ェチル 847 mg (2.43mmo 1) をエタノール 50 m 1に溶解し、 1規定水酸化ナトリウ ム溶液を 5 mlを加え 3日間室温で撹拌した。 反応液を濃縮し、 酢酸ェチルを抽 出溶媒とし常法に従って処理し表題化合物を得た。
収量 697mg (2.2mmo 1) 収率 92%
H-NMR(CDC13) δ 1.50 (9H， s)， 1.70-2.00 (4Η, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.65 -3.75 (2H, m)， 4.60 (1H, s)， 6.95 (2H， d), 8.05 (2H, d)
工程 3 N- [2- (1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） ェチル] 一一 4一 （4ーピペリジルォキシ） ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1 4— ( 1— t—ブト シカルボニル— 4一ビぺリジルォキシ） 安息香酸 ェチルの合成
t一ブチル [2— （1ーァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） ェチル] カル パマート 648mg (2.15mmo 1) を 4規定塩化水素のジォキサン溶液 2.5 ml、 ジォキサン 5mlに溶解したものを室温で一晚撹拌した。 溶媒を留去して 得られた残留物を DMF 10mlに溶解させ、 4— ( 1一 t—ブトキシカルボ二 ルー 4ーピベリジルォキシ） 安息香酸 752mg (2.36mmo 1) 、 1- (3 —ジメチルァミノプロビル） 一3—ェチルカルポジィミ ド塩酸塩 451 mg (2.36mmo 1) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 319mg (2.36m m o 1 ) 、 トリェチルァミン 0.99 m 1 (7.08 mm o 1 ) を加え室温でー晚撹 拌した。 ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物を 4 規定塩ィ匕水素のジォキサン溶液 2m 1、 ジォキサン 1mlに溶解したものを室温 で一晩撹拌した。 実施例 1工程 4と同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 22 Omg (0.347mmo 1) 収率 16%
MS (ESI, m/z) 407 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) 51.73-1.90 (2H, m), 2.04-2.18 (2H， m), 3.03-3.17 (2H,m), 3.20-3.34 (2H, m)， 3.71 (2H, dt)， 4.28 (2H, t), 7.07 (2H， d)， 7.21 (1 H, d), 7.58 (1H， d), 7.62 (1H, dd), 7.86 (2H, d)， 7.91 (1H, d), 8.02 (1H, d), 8.50-8.71 (2H， m), 8.97 (3H， br)
実施例 5 N- [2- (1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） ェチル] ― 4— (1—ァセトイミドイル一 4ーピペリジルォキシ） ベンズアミ ド 二トリフ ルォロ酢酸塩の合成
N- [2— ( 1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ）ェチル] —4— (4一 ビペリジルォキシ） ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩 12 Omg (0.231 mmo 1) をエタノール 1 Omlに溶解させ、 ェチルァセトイミダート塩酸塩 142mg (1.15mmo 1) 、 トリエチルァミン 0.322ml (2.3 lmmo 1) を加え室温で一晩撹拌した。 実施例 1工程 4と同様の操作に従って表題化合 物を得た。
収量 99mg (0.147mmo 1) 収率 77% MS (ESI, m/z) 448 (MH+)
H-NMR (議 -d6) (51.69-1.77 (2H, m), 2.02-2.15 (2H, m), 2.30 (3H， s), 3.46-3.60 (2H, m), 3.68-3.86 (4H， m)， 7.08 (2H, d), 7.22 (1H, d), 7.58 (2H,d), 7.62 (1H, dd)， 7.87 (2H， d), 7.92 (1H, d)， 8.01 (1H， br), 8.56- 8.72 (2H， m), 8.99 (3H, br), 9.15 (1H, br)
実施例 6 N- [2- (1ーァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） ェチル] 一 4一 （N、 Nジメチルアミジノ） ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1 4一 （N、 N—ジメチルアミジノ） 安息香酸 ェチルエステルの合成 4—エトキシカルボンイミ ドイル安息香酸 ェチルエステル 塩酸塩 l g (3.9mmo 1) をエタノール 3ml、 50 %ジメチルァミン水溶液 10 m 1中 で一晩撹拌した後溶媒を留去し、 4規定塩化水素を含むジォキサン 1 Oml、 ェ 夕ノール 1 m 1を加え室温で 5日間撹拌した後溶媒を留去、 1規定水酸化ナトリ ゥムを加えジクロロメタンで抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 溶媒を留去して表題ィ匕合物を得た。
収量 67 lmg (3. 05mmo 1) 収率 78%
H 一腿 (CDC13)(51.40 (3H,t) ,2.95 (6H,s) ,4.30 (lH，br), 4.40 (2H,q), 7.40 (2H,d) ,8.10 (2H,d)
工程 2 4— (N, N—ジメチルアミジノ） 安息香酸 塩酸塩の合成
4— (N, N—ジメチルアミジノ） 安息香酸 ェチルエステルを 6 N 塩酸で
6時間加熱環流した後、 溶媒を留去し表題化合物を得た。
H-NMR (DMSO -d6) (52.95 (3H, s)， 3.25 (3H， s), 7.75 (2H， d)， 8.15 (2H, d), 9.25 (1H, br), 9.50 (1H, br)
工程 3 N— [2— (1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） ェチル] 一 4 一 （N、 Nジメチルアミジノ） ペンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成 t一ブチル [2— ( 1—ァミノイソキノリン一 5—ィルォキシ） ェチル] カル パマート 1.0 g (3.32mmo 1) を 4規定塩化水素のジォキサン溶液 2.5 m 1、 ジォキサン 5mlに溶解したものを室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧留去して 得られた粗製物を DMF 10mlに溶解し、 4一 （N、 Nジメチルアミジノ） 安 息香酸一塩酸塩 757mg (3.32mmo l) 、 1 - (3—ジメチルァミノプロ ピル） 一3—ェチルカルポジイミド塩酸塩 634 mg (3.32mmo l) 、 1一 ヒドロキシペンゾトリアゾール 449mg (3.32mmo 1) N トリェチルアミ ン 0.555ml (3.99mmo 1) を加え室温で一晩撹拌した。 実施例 1工程 4 と同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 35 Omg (0.579mmo 1) 収率 17%
MS (ESI, m/z) 378 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) (52.96 (3H, s)， 3.23 (3H, s)， 3.78 (2H， dt), 4.32 (2H，t)， 7.22 (1H, d), 7.59 (2H， d), 7.62 (1H， dd), 7.66 (2H, d)， 7.92 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.07 (2H, d), 9.03 (4H， br), 9.37 (1H, br)
実施例 7 N— [2- (1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） ェチル]一 4— [ィミノ （ピロリジン一 1—ィル） ] ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩 の合成
工程 1 4— [ィミノ （ピロリジン— 1—ィル） ] 安息香酸 塩酸塩の合成
4一シァノ安息香酸 15.2 g (103mmo 1) を 4規定塩化水素を含む酢酸 ェチル溶液 200ml、 エタノール 50mlの溶液に加え 5日間撹拌した。 溶媒 を減圧留去後、 得られた固体に酢酸ェチル 100mlを加え 30分撹袢した後、 固体を濾取した。 得られた固体をエタノール 100mlを溶媒としてピロリジン 15.0 g (21 lmmo 1) およびトリェチルァミン 10.0 g (98.8mmo 1) と 2日間反応させた。 溶媒を留去後 6規定塩酸 40mlを加え 85°Cで 4時間反 応させた。 溶媒を留去後 1規定塩酸 5 Omlを加え 30分撹拌した後、 固体を濾 取し、 さらに氷水 20mlで洗浄した。 減圧下乾燥して表題ィ匕合物を得た。 収量 7.67 g (30. lmmo 1) 収率 29.2%
MS(ESI,m/z) 479(MH+)
H-NMR (DMS0-d6) d 1.78-1.92 (2H, m), 1.98-2.12 (2H, m), 3.23-3.43 (2H， m)， 3.58- 3.62(2H,m), 7.78(2H3d), 8.15(2H，d)， 9.18(lH,bs), 9.45(lH,bs), 13.41 (lH，bs)
工程 2 N- [2- (1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） ェチル] —4 一 [ィミノ （ピロリジン一 1—ィル） ] ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の 合成
t一ブチル [2— （ 1—ァミノイソキノリン一 5—^ Γルォキシ） ェチル] カル バマート 470mg (1.56mmo 1) を 4規定塩化水素のジォキサン溶液 2.5 ml, ジォキサン 5mlに溶解したものを室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧留 去して得られた粗製物を DMF 1 Omlに溶解し、 4一 [ィミノ （ピロリジン一 1—ィル） ] 安息香酸一塩酸塩 396mg (1.56mmo 1)、 1— (3—ジメ チルァミノプロビル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 297 mg (1.56 mmo 1)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 21 Omg (1.56mmo 1)、 トリェチルァミン 0.433ml (3.11 mmo 1) を加え室温で一晚撹拌した。 実施例 1工程 4と同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 28 Omg (0.444mmo 1) 収率 28%
MS (ESI, m/z) 404 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) (51.80-1.96 (2H, m), 2.00-2.14 (2H， m)， 3.30-3.43 (2H,m), 3.53-3.64 (2H, m), 3.77 (2H， dt), 4.34 (2H， t)， 7.21 (1H, d)， 7.53 (1 H, d)， 7.58 (1H, dd), 7.60 (2H, d), 7.92 (1H， d)， 8.03 (1H, d)， 8.07 (2H, d), 8.88 (1H， br), 9.08 (3H, br)， 9.37 (1H， br),
実施例 8 N— [2— （1ーァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） ェチル] ― [1- (4一ピリジル） 一4—ピぺリジン] カルボアミ ド 二トリフルォロ酢酸 塩の合成
工程 1 1— (4一ピリジル） ービペリジン一 4一力ルボン酸ェチルの合成
4—クロロビリジン塩酸塩 4.0 g (26.6mmo l) 、 ビぺリジン一 4—カル ボン酸ェチル 4.2 g (26.6 mmo 1) 、 トリェチルァミン 7.4 m 1 (53.2 mmo 1) をキシレン 100ml中 130°Cで 24時間撹拌した。 酢酸ェチルを 抽出溶媒とし常法に従って処理し表題化合物を得た。
収量 2.95 g ( 12.6 mmo 1) 収率 47%
MS (ESI, ffl/z) 235 (MH+)
H-NMR (CDC13)(5" 1.25 (3H, t)， 1.71-1.85 (2H， m), 2.00 (2H， d), 2.05 -2.60 (1H, m), 2.90 (2H， t), 3.81 (2H, d), 4.20 (2H, q), 6.66 (2H, d), 8.26 (2H， d)
工程 2 1— ( 4—ピリジル） 一 4ーピぺリジンカルボン酸 塩酸塩の合成
1一 （4一ピリジル） ービペリジン一 4—カルボン酸ェチル 2.95 g (12.6 mmo 1) をジォキサン 1 0 Oml中撹拌し、 1規定塩酸 50 m 1を加え、 9 5 °Cで 20時間撹拌後、 溶媒を減圧留去して表題化合物を得た。
収量 3· 21 g ( 11.5mmo 1) 収率 91%
MS (ESI, m/z) 207 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.54 (2H， t)， 1.90 (2H, d ) ， 2.60-2.70 (1H, m)， 3.30 (2H, t)， 4.10 (2H， d)， 7.19 (2H, d), 8.20 (2H, d)
工程 3 N— [2— ( 1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） ェチル] 一
[1— (4—ピリジル） 一4ーピペリジン] カルボアミド 二トリフルォロ酢酸 塩の合成
t一ブチル [2— (1—ァミノイソキノリン一 5—ィルォキシ） ェチル] カル パマート 47 Omg (1.56mmo 1) を 4規定塩化水素のジォキサン溶液 2.5 mis ジォキサン 5mlに溶解したものを室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧留 去して得られた粗製物を DMF 10mlに溶解し、 1一 （4一ピリジル） 一4一 ビぺリジンカルボン酸 32 Img (1.56mmo 1) 1一 （3—ジメチルアミ ノプロビル） —3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 297 mg (1.56mmo l) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 21 Omg (1.56mmo 1) 、 トリエチル ァミン 0.433ml (3 . 11 mmo 1 ) を加え室温で一晩撹拌した。 実施例 1 工程 4と同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 23 Omg (0.37 lmmo 1) 収率 24%
MS (ESI, m/z) 392 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) dl. 6-1.67 (2H, m), 1.77-1.93 (2H, m), 2.56-2.65 (2H，m), 3.17-3.33 (2H, m)， 3.58 (2H, dt)， 4.07-4.30 (4H， m), 7.18 (2H, d)， 7.21 (1H, d), 7.53 (1H, d)， 7.59 (2H, dd), 8.21 (2H, d), 8.25 (1H， t), 9.00(2 H, br)
実施例 9 N— [2— ( 1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） ェチル] 一 4- [2 - (ピリジン一 4一ィル） ェチル] ベンズアミ ド ニトリフルォロ酢酸 塩の合成
工程 1 4— (ジエトキシホスホリルメチル） 安息香酸メチルの合成
4一 （プロモメチル） 安息香酸メチル 2.29 g ( 1 Ommo 1) にトリェチル ホスフアイ ト 6.64 g (4 Ommo 1) を加え、 150°Cで 19時間撹拌した。 反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 表題化合物を得た。 収量 2.6 g (9mmo l) 収率 90%
H-NMR (CDCl3)c5 1.25 (6H， t)， 3.20 (2H, d), 4.02 (4H， dq) , 7.39 (2H， d), 8.00 (2H, d)
工程 2 4— [2- (ビリジン— 4—ィル） ェチル] 安息香酸 塩酸塩の合成
4一（ジエトキシホスホリルメチル)安息香酸メチル 4.80 g( 16.8mmo 1) をテトラヒドロフラン 100mlに溶解させ、 氷冷下、 水素化ナトリウム 620 mg ( 15.5mmo 1) を加え、 30分撹拌後窒温に戻して 30分撹拌した。 ビ リジン一4—アルデヒド 1.38 g (12.9mmo 1) を加え 20時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をメタノール 30 mlに溶解させ 10%パラジウム一炭素 30 Omgを加え水素存在下 20時間撹 拌した。 セライ ト濾過後、 溶媒を留去して得られた残留物を濃塩酸 3 Omlに溶 解させ 40°Cで一晚撹袢した。 溶媒を留去することにより表題ィ匕合物の粗製物を 得た。
収量 2.7 g ( 11.9mmo 1)収率 92%
工程 3 N- [2— （ 1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） ェチル] —4 - [2- (ビリジン一 4—ィル） ェチル] ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩 の合成
t一ブチル [2— （1ーァミノイソキノリン一 5—ィルォキシ） ェチル] カル バマート 420mg (1.39mmo 1) を 4規定塩化水素のジォキサン溶液 2.5 ml、 ジォキサン 5 mlに溶解したものを室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧留 去して得られた粗製物を DMF 1 Omlに溶解し、 4— [2— (ピリジン一 4— ィル） ェチル] 安息香酸 316mg (1.39mmo 1)、 1— (3—ジメチルァ ミノブ口ピル） 一3—ェチルカルボジィミド塩酸塩 266mg(l.39mmo 1)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 188mg (1.39mmo 1)、 トリエチル ァミン 0.29ml (2.09mmo 1) を加え室温でー晚撹拌した。 実施例 1工程 4と同様の操作に従って表題ィ匕合物を得た。
収量 26 Omg (0.406mmo 1) 収率 29%
MS (ESI, m/z) 413 (MH+)
H-NMR (画- d6) <53.04 (2H， dd), 3.15 (2H， dd), 3.72 (2H， dt), 4.29 (2H, t),7.21 (1H， d), 7.34 (1H, d), 7.58 (1H， d)， 7.62 (1H, dd), 7.76 (2H， d), 7.81 (2H， d), 7.92 (1H， d)， 8.02 (1H， d)， 8.72 (2H, d), 8.75 (1H， dd)， 9.02 (2H， br)
実施例 10 N- [2- (1ーァミノイソキノリンー 7—ィルォキシ） ェチル] —4一ペンゾィルベンズアミド 一トリフルォロ酢酸塩の合成
t—ブチル [2— (1—ァミノイソキノリン一 5—ィルォキシ） ェチル] カル バマート 890mg(2.94mmo 1 )を 4規定塩ィ匕水素のジォキサン溶液 5 m 1、 ジォキサン 15mlに溶解したものを室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し て得られた粗製物を DM F 10mlに溶解し、 4一ベンゾィル安息香酸 666 mg (2.94mmo 1) 、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロビル） 一 3—ェチルカ ルポジィミ ド塩酸塩 563mg (2.94mmo l) 、 1—ヒドロキシペンゾトリ ァ V—ル 398mg (2.94mmo l) 、 トリェチルァミン 0.62 m 1 (4.42 mmo 1) を加え室温で一晩撹拌した。 実施例 1工程 4と同様の操作に従って表 題化合物を得た。
収量 65 Omg (1.23mmo 1) 収率 32%
MS (ESI, m/z) 412 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) 53.77 (2H, dt), 4.34 (2H， t), 7.21 (1H, d)， 7.57 (2H， dd), 7.59 (1H， dd), 7.63 (1H, dd), 7.70 (1H, dd), 7.75 (2H, d), 7.81 (2H, d)， 7.92 (1H, d), 8.02 (2H, d), 8.03 (1H， dd), 8.98 (2H, br), 9.02 (1H， t)
実施例 11 N- [3- (1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） プロビル] 一 4— ( 1—ピロリジンカルボニル） ペンズアミ ド 一トリフルォロ酢酸塩の合 成
工程 1 t一ブチル [3— （1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） プロビ ル] 力ルバマ一卜の合成
1—アミノー 7—ヒドロキシイソキノリン一臭化水素酸塩 4.0 g (12.7mm o 1) を DMF 5 Omlに溶解し、 t一ブチル （3—クロ口プロビル） 力ルバマ ート 4.42 g ( 18.6mmo 1) 、 炭酸カリゥム 8.76 g (63.5mmo 1) ョ ゥ化テトラプチルアンモニゥム 4.69 g ( 12.7 mmo 1) を加え、 70°Cで 3 日間撹拌した。 ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 2.1 g (6.65mmo 1) 収率 54%
H-NMR (CDCla) 51.44 (9H， s), 1.93-2.10 (2H, m)， 3.28-3.46 (2H, m), 4.21 (2H, t), 6.97 (1H， d)， 7.24 (1H， dd), 7.35 (1H， br)， 7.59 (1H， d)， 7.77 (1H， d)
工程 2 N— [3 - (1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） プロビル] ― 4— ( 1—ピロリジンカルボニル） ベンズアミ ド 一トリフルォロ酢酸塩の合成 t一ブチル [3— ( 1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） プロビル] 力 ルバマー卜 650mg(2.06mmo 1 )を 4規定塩化水素のジォキサン溶液 2.5 ml、 ジォキサン 5 mlに溶解したものを室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧留 去して得られた粗製物を DMF 10mlに溶解し、 4一 （1—ピロリジンカルボ ニル） 安息香酸 50 Omg (2.26mmo 1) 1一 （3—ジメチルァミノプロ ビル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 432 mg (2.26mmo l) 、 1— ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 305 mg (2.26mmo l) 、 トリェチルアミ ン 0.86ml (6.18mmo 1) を加え室温で一晚撹拌した。 実施例 1工程 4と 同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 40 Omg (0.752mmo 1) 収率 37%
MS (ESI, m/z) 419 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) dl.75-1.93 (4H, m), 2.03-2.26 (2H， m), 3.35 (2H， dt)， 3. 42-3.55 (4H， m), 4.22 (2H， t), 7.22 (1H, d), 7.56 (1H, d)， 7.58 (2H, d),7.63 (1H， dd), 7.89 (2H, d), 7.92 (1H， d), 8.01 (1H， d)， 8.68 (1H， t), 8.92 (2H, br) 実施例 12 N- [3- (1ーァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） プロピル] 一 4一 （N、 Nジメチルカルパモイル） ベンズアミ ド 一トリフルォロ酢酸塩の 合成
t一ブチル [3— （1ーァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） プロビル] 力 ルバマ一ト 378mg(1.20mmo l )を 4規定塩化水素のジォキサン溶液 2.5 ml、 ジォキサン 5mlに溶解したものを室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧留 去して得られた粗製物を DMF 10mlに溶解し、 4— (1一ピロリジンカルボ ニル） 安息香酸 254mg (1.32mmo 1)、 1一 （3—ジメチルァミノプロ ビル） ― 3—ェチルカルボジィミ ド塩酸塩 25 lmg (1.32mmo 1)、 1 - ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 118mg (1.32mmo 1) 、 トリエチルアミ ン 0.50ml (3.6 Ommo 1) を加え室温で一晩撹拌した。 実施例 1工程 4と 同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 18 Omg (0.356mmo 1) 収率 24%
MS (ESI, m/z) 393 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) 52.04-2.16 (2H， m), 2.89 (3H, s)， 3.00 (3H， s), 3.51 (2H， dt), 4.25 (2H， t), 7.22 (1H， d), 7.48 (2H, d), 7.58 (1H, d)， 7.64 (1H, dd), 7.90 (2H, d), 7.93 (1H, d)， 8.02 (1H, d), 8.68 (1H， t)， 8.92 (2H, br)
実施例 13 N— [3— （1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） プロピル] -4- (4ービペリジルォキシ） ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成 t—ブチル [3— （1ーァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） プロピル] カル バマート 720mg (2.28mmo 1) を 4規定塩化水素のジォキサン溶液 2.5 mi ジォキサン 5 mlに溶解したものを室温で一晚撹拌した。 溶媒を留去して 得られた残留物を DMF 1 Omlに溶解させ、 4— ( 1一 t—ブトキシカルボ二 ルー 4—ビペリジルォキシ） 安息香酸 805mg (2.5 Immo 1)、 1一 （3 ージメチルァミノプロビル） 一 3—ェチルカルポジィミ ド塩酸塩 479mg (2.5 lmmo 1)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 339mg (2.51 mm 01 ) 、 トリェチルァミン 0.95 m 1 (6.84 mm o 1 ) を加え室温でー晚 撹拌した。 ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物を 4規定塩化水素のジォキサン溶液 2m 1、 ジォキサン 1mlに溶解したものを室 温で一晩撹拌した。 実施例 1工程 4と同様の操作に従って表題化合物を得た。 収量 89 Omg (1.67mmo 1) 収率 60%
MS (ESI, m/z) 421 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) (51.83-1.99 (2H, m)， 2.00-2.17 (4H， m), 3.03-3.17 (2H，m)， 3.20-3.32 (2H, m), 3.46 (2H， dt)， 4.21 (2H, t), 4.70-4.78 (1H， m), 7.05 (2H, d), 7.21 (1H, d), 7.57 (1H， d), 7.62 (1H, dd), 7.83 (2H, d)， 7.92 (1H， d), 7.99 (1H， d)， 8.46 (1H, t), 8.50-8.69 (2H, m), 8.99 (2H， br) 実施例 14 N— [3— (1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） プロビル] -4- ( 1—ァセトイミ ドイル一 4—ビペリジルォキシ） ベンズアミドニトリフ ルォロ酢酸塩の合成
N- [3—( 1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ）プロピル] —4一 (4 ーピペリジルォキシ） ベンズアミド 二トリフルォロ酢酸塩 58 Omg (1.09 mmo 1 ) をエタノール 1 Omlに溶解させ、 ェチルァセトイミダート塩酸塩 500 m g (4.07 mm 01 ) 、 トリェチルァミン 2ml ( 14.3 mmo 1) を 加え室温で一晩撹拌した。 実施例 1工程 4と同様の操作に従って表題ィ匕合物を得 た。
収量 63 Omg (1.09mmo 1) 収率 100%
MS (ESI, m/z) 462 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) d 1.64-1.90 (2H, m)， 2.03-2.18 (4H, m), 2.29 (3H， s)， 3.22-3.43 (4H， m)， 3.70-3.82 (2H, m)3 4.22 (2H, t), 4.74-4.88 (1H, m), 7.04(2H, d)， 7.22 (1H, d), 7.58 (1H， d), 7.63 (1H, dd)， 7.85 (2H， d), 7.93 (1 H, d)， 8.02 (1H， br), 8.46 (1H, t), 9.04 (2H, br), 9.19 (2H, br) 実施例 15 (4R) — 5— (1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） 一 4 一 [4— ( 1—ピロリジンカルボニル） ベンゾィルァミノ] ペンタン酸べンジル 一トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1 (4R) — 4— tブトキシカルボニルアミノー 5—クロ口一ペンタン酸 ベンジルの合成
N—tブトキシカルボ二ルー D—グル夕ミン酸ーァ一べンジルエステル 25.0 g (74.2mmo 1) を N—メチルモルフオリン 8.15ml (74.2mmo 1)、 テトラヒドロフラン 50 Omlに溶解し、 氷冷下クロロギ酸ェチル 7.05 ml (74.2mmo 1) を加え 20分間撹拌した。 生じた析出物を吸引濾過により除 去し、 濾液に氷 5 g, 水素化ホウ素ナトリウム 2.81 g (74.2mmo 1) を氷 冷下加え 30分間撹拌した。 ここに 1規定塩酸を 20ml加え室温で 1時間撹拌 した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 得られた粗 製物をトリエチルァミン 20.6ml ( 148mm 01) ジクロロメタン 100 mlに溶解し、 氷冷下メタンスルホニルクロライ ド 12.7 g( 11 Immo 1 )を 加え 2時間撹拌した。 ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られ た粗製物を DMF 250mlに溶解し、 塩化リチウム 15.5 g(37 lmmo 1) を加え 50°Cで一晩撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗 製物を得た。 続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物を 得た。
収量 14.6 g (42.8mmo 1) 収率 58%
H-龍 (CDC13) (51.41 (9H， s)， 1.83-1.96 (2H, m)， 2.44 (2H， dd)， 3.52-3.69 (2H， m), 3.91 (1H, br), 4.72 (1H, br), 5.11 (2H， s), 7.28-7.36 (5H, m) 工程 2 (4R) — 5— (1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） 一 4一 t ブトキシカルボニルァミノペンタン酸ベンジルの合成
1ーァミノ一 7—ヒドロキシィソキノリンー臭化水素酸塩 8.81 (27 mmo 1) を DMF 120mlに溶解し、 （4R) — 4— tブトキシカルボニル アミノー 5—クロローペンタン酸ペンジル 14.0g (41 mmo 1)、 炭酸カリ ゥム11.2 （81.01111110 1) 、 ヨウ化テトラプチルアンモニゥム 9.96 g (27mmo 1) を加え、 70°Cで 3日間撹拌した。 ジクロロメタンを抽出溶媒 とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 12.0 g (25.8mmo 1) 収率 94%
H-NMR(CDC13) (51.43 (9H, s), 1.83-1.99 (2H, m), 2.50 (2H, dd), 3.88-4.18
(3H, m)， 5.10 (2H， s)， 6.94 (1H， d), 7.24-7.37 (6H, m)， 7.46 (1H, br), 7.60 (1H， d), 7.80 (1H， d)
工程 3 (4R)-5- (1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） 一4— [4 一 （ 1一ピロリジンカルボニル） ベンゾィルァミノ] ベンタン酸ペンジル一トリ フルォロ酢酸塩の合成
(4R) -5- ( 1ーァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） 一 4— tブトキ シカルボニルァミノペンタン酸べンジル 75 Omg (1.6 Immo 1) を 4規定 塩化水素のジォキサン溶液 5ml、 ジォキサン 15mlに溶解したものを室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧留去して得られた粗製物を DMF 1 Omlに溶解し、 4- ( 1—ピロリジンカルボニル） 安息香酸 356 mg (1.6 Immo 1)、 1 — (3—ジメチルァミノプロビル）一 3—ェチルカルボジィミ ド塩酸塩 308mg (1.6 Immo 1)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 218mg (1.61 mmol) 、 トリェチルァミン 0.34ml (2.42 mmo 1 ) を加え室温でー晚 撹拌した。 実施例 1工程 4と同様の操作に従って表題ィ匕合物を得た。
収量 67 Omg (1.16mmo 1) 収率 72% MS (ESI, m/z) 567 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) 6 1.71-2.04 (6H, m)， 2.40-2.55 (2H， m)， 3.33 (2H， dd),
3.46 (2H, dd), 4.10-4.30 (2H, m), 4.37-4.52 (1H， m)， 5.07 (2H, s), 7.21 (1H, d)， 7.29-7.39 (5H, m), 7.56 (1H， d)， 7.60 (2H， d)， 7.62 (1H, dd),
7.90 (1H， d), 7.92 (2H, d)， 8.01 (1H， dd), 8.57 (1H, d), 8.92 (2H， br) 実施例 16 (4R) -5- ( 1ーァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） 一4 一 [4一 （ 1一ピロリジンカルボニル） ベンゾィルァミノ] ベンタン酸 一トリ フルォロ酢酸塩の合成
(4R) —5—（ 1ーァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ）ー4— [4- (1 一ピロリジンカルボニル） ベンゾィルァミノ] ペンタン酸べンジル 一トリフル ォロ酢酸塩 67 Omg (1.16mmo 1) を濃塩酸 1 Omlに溶解し 40°Cで 1 時間撹拌した。 実施例 1工程 4と同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 45 Omg (0.763nmio 1) 収率 66%
MS (ESI, m/z) 567 (MH+)
H-NMR (D S0-d6) δ 1.74-2.15 (6H, m), 2.33-2.44 (2H, m), 3.35 (2H， dd),
3.47 (2H, dd), 4.12-4.38 (2H, m), 4.35-4.50 (1H, m), 7.21 (1H， d), 7.57 (1H, d)3 7.59 (2H, d)， 7.63 (1H， dd), 7.90 (1H, d), 7.92 (2H， d), 8.01
(1H, d d), 8.54 (1H， d), 8.95 (2H, br)
実施例 17 (4R) -5- (1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） 一 4 ― [4— ( 1一ピロリジンカルボニル） ベンゾィルァミノ] ペンタン酸ェチル 一トリフルォロ酢酸塩の合成
(4R) 一 5— （1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） 一 4— tブトキ シカルボニルァミノペンタン酸べンジル 80 Omg (1.72mmo 1) を 4規定 塩化水素のジォキサン溶液 5 in 1、 ジォキサン 5mlに溶解したものを室温で 1 時間撹拌した。 溶媒を減圧留去して得られた粗製物を DM F 1 Omlに溶解し、 4- ( 1一ビロリジンカルボニル） 安息香酸 312mg (1.4 lmmo 1)、 1 —(3—ジメチルァミノプロピル）一 3—ェチルカルボジィミド塩酸塩 27 Omg (1.4 lmmo 1)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 19 lmg (1.41 mm o 1 ) 、 トリェチルァミン 0.34 m 1 (2.11 mm o 1 ) を加え室温でー晚 撹拌した。 ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物を エタノール 20 m 1、 濃硫酸 0.5 mlに溶解し 3時間加熱還流した。 実施例 1ェ 程 4と同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 32 Omg (0.518mmo 1) 収率 30%
MS (ESI, m/z) 505 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) 51.15 (3H, t)， 1.77-1.80 (4H, m), 1.81-2.00 (1H， m), 2.02-2.16 (1H， m)， 2.40-2.50 (2H， m), 3.34 (2H， dd)， 3.46 (2H, dd), 4.04 (2H， dd), 4.12-4.30 (2H, m), 7.21 (1H， d)， 7.57 (1H3 d)， 7.59 (2H, d), 7.63 (1H, dd), 7.91 (3H， d)， 8.01 (1H， d)， 8.55 (1H， d)， 8.90 (2H, br) 実施例 18 (4 ) -5- (1ーァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） 一 4 一 [4- (N、 Nジメチルアミジノ） ベンゾィルァミノ] ペンタン酸 二トリフ ルォロ酢酸塩の合成
(4R) —5— （ 1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） 一 4一 tブトキ シカルボニルァミノペンタン酸べンジル 90 Omg (1.94mmo 1) を 4規定 塩化水素のジォキサン溶液 5m 1、 ジォキサン 5mlに溶解したものを室温で 1 時間撹拌した。 溶媒を減圧留去して得られた粗製物を DMF 1 Omlに溶解し、 4— (N、 Nジメチルアミジノ） 安息香酸 363mg (1.59mmo 1)、 1— (3—ジメチルァミノプロビル） —3—ェチルカルポジィミ ド塩酸塩 304mg (1.59mmo 1)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 215mg (1.59 mmo l) 、 トリェチルァミン 0.33ml (2.39 mmo 1 ) を加え室温でー晚 撹拌した。 ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従つて処理し得られた粗製物を 濃塩酸 10mlに溶解し、 50°Cで 1時間撹拌した。 実施例 1工程 4と同様の操 作に従って表題化合物を得た。
収量 34 Omg (0.502mmo 1) 収率 26%
MS (ESI, m/z) 450 (MH+)
H-NMR (D S0-d6) δ 1.84-2.15 (2H， m)， 2.33-2.44 (2H， m), 2.97 (3H, s), 3.24 (3H, s), 4.14-4.28 (2H, m), 4.36-4.52 (2H, m), 7.22 (1H， d), 7.58 (lH，d), 7.62 (IH, d)， 7.70 (2H, dd), 7.91 (IH, d)， 8.02 (IH, d), 8.07 (2H, dd), 8.70 (IH, d), 9.04 (2H， br), 9.38 (IH, br)
実施例 19 (4R) —5— (1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） 一4 一 [4— (2— （ピリジン一 4一ィル） ェチル） ベンゾィルァミノ] ペンタン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
(4R) -5- (1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） 一 4一 tブトキ シカルボニルァミノペンタン酸ペンジル 59 Omg (1.27mmo 1) を 4規定 塩化水素のジォキサン溶液 5 m 1、 ジォキサン 5 m 1に溶解したものを室温で 1 時間撹拌した。 溶媒を減圧留去して得られた粗製物を DMF 1 Omlに溶解し、 4 - [ 2 - (ビリジン— 4—ィル） ェチル] ¥安息香酸 237mg (1.04 mmo 1) 1— (3—ジメチルァミノプロビル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 199mg(l.04mmo 1 )、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 144 mg (1.04mmo 1)、 トリエチルァミン 0.22ml (1.57 mmo 1) を加 え室温で一晩撹拌したジクロロメ夕ンを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られ た粗製物を濃塩酸 1 Omlに溶解し、 50°Cで 1時間撹拌した。 実施例 1工程 4 と同様の操作に従って表題ィ匕合物を得た。
収量 19 Omg (0.267mmo 1) 収率 21%
MS (ESI, m/z) 485 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.82-1.96 (IH, i), 1.98-2.11 (IH, m), 2.12-2.29 (2H, m), 3.06 (2H, dd), 3.19 (2H, dd)， 4.10-4.19 (1H, m), 4.23-4.31 (1H, m), 4.33-4.48 (1H， m), 7.20 (1H， d)， 7.33 (2H， d), 7.58 (2H, d)， 7.62 (1H, d),7.81 (1H, d), 7.87 (2H, d), 7.90 (1H, d), 8.08 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.78 (2H, d)， 9.06 (2H， br)
実施例 20 (4R) — 5— （ 1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） 一 4 一 [ (1— (4一ピリジル） 一 4ービペリジン） カルボアミ ド] ペンタン酸ベン ジル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
(4R) —5— (1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） 一 4— tブトキ シカルボニルァミノペンタン酸べンジル 1.06 g (1.87mmo 1) を 4規定塩 化水素のジォキサン溶液 1 Oml、 ジォキサン 5mlに溶解したものを室温で 1 時間撹拌した。 溶媒を減圧留去して得られた粗製物を DMF 1 Omlに溶解し、 1一 （4—ピリジル）一4ーピペリジンカルボン酸 386mg(l.87mmo 1)、 1 - (3—ジメチルァミノプロビル） —3—ェチルカルボジイミ ド塩酸塩 358 mg(l.87mmo 1)、 1ーヒドロキシペンゾトリアゾ一ル 253mg (1.87 mmo l) 、 トリェチルァミン 0.39ml (2· 81 mmo 1 ) を加え室温でー晚 撹拌した。 実施例 1工程 4と同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 63 Omg (0.807mmo 1) 収率 43%
MS (ESI, m/z) 554 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) (51.48-1.66 (2H, m)， 1.71-1.81 (3H， m), 1.82-2.09 (lH,m), 1.90 - 2.00 (1H， m), 2.53-2.65 (1H， m)， 3.13-3.28 (2H， m)， 4.02-4.25 (4H, m), 5.09 (2H, s)， 7.19 (2H, d)， 7.22 (1H, d)， 7.29-7.41 (5H, m)， 7.60(2H, d), 7.91 (1H, br), 7.99 (1H, d), 8.05 (1H, br), 8.22 (2H, d)， 9.07 (2H, br)
実施例 21 (4R) -5- ( 1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） 一 4 一 [ (1— (4—ピリジル） 一 4—ビぺリジン） カルボアミ ド] ペンタン酸ニト リフルォロ酢酸塩の合成
(4R) — 5— （1ーァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） 一 4一 [ ( 1 - (4一ピリジル） 一4ービペリジン） カルボアミド] ペンタン酸べンジル ニト リフルォロ酢酸塩 61 Omg (0.78 Ommo 1) を濃塩酸 5 m 1に溶解し 40 。Cで 1時間撹拌した。 実施例 1工程 4と同様の操作に従って表題化合物を得た。 収量 63 Omg (0.807mmo 1) 収率 43%
MS (ESI, m/z) 554 (MH+)
H- MR (DMS0-d6) 51.44-2.04 (6H, m)， 2.20-2.38 (2H, m)， 2.55-2.68 (lH,m), 3.08-3.30 (2H， m), 3.96-4.28 (5H， m), 7.19 (1H， d)， 7.21 (2H， d)， 7.58 (2H, d)， 7.60 (1H， dd)， 7.91 (1H, d)， 8.00 (2H, d), 8.21 (2H, d)， 9.00 (2H, br)
実施例 22 (4 ) - 5 - (1ーァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） 一4 — [4— (ベンゾィル） ベンゾィルァミノ] ペンタン酸 一トリフルォロ酢酸塩 の合成
(4R) —5— ( 1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） 一 4一 tブトキ シカルボニルァミノペンタン酸べンジル 94 Omg (1.66mmo 1) を 4規定 塩化水素のジォキサン溶液 5ml、 ジォキサン 5 mlに溶解したものを室温で 1 時間撹拌した。 溶媒を減圧留去して得られた粗製物を DMF 1 Omlに溶解し、 4—ベンゾィル安息香酸 375 mg (1.66mmo l) 、 1— (3—ジメチルァ ミノプロビル）一 3—ェチルカルボジィミ ド塩酸塩 317mg (1.66mmo 1)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 224mg (1.66mmo 1) 、 トリエチル ァミン 0.35ml (2.49mmo 1) を加え室温で一晩撹拌した。 実施例 1工程 4と同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 28 Omg (0.469mmo 1) 収率 28%
MS (ESI, m/z) 484 (MH+) H-NMR (DMS0-d6) d 1.93-2.17 (2H, m), 2.34-2.46 (2H， m)， 4.16-4.30 (2H，m), 4.41-4.52 (IH, m), 7.21 (1H， d), 7.57 (2H， d), 7.60 (1H， d), 7.64 (IH, dd), 7.73 (IH, dd), 7.75 (2H， d), 7.81 (2H， d), 7.92 (IH, d), 8.02 (2H,d), 8.03 (IH, dd), 8.67 (1H， d)， 8.89 (2H, br)
実施例 23 3- [1—アミノー 7— (2- (4一 （ 1—ピロリジンカルボニル） ベンゾィルァミノ） エトキシ） イソキノリン一 6 Tル] 一 2—ォキソプロピオ ン酸 一トリフルォ口酢酸塩の合成
工程 1 3—ヒドロキシー 4—ョ一ド安息香酸の合成
3—ヒドロキシ安息香酸 30.0 g (217mmo 1) を酢酸 20 Omlに溶解 し、 一塩化ヨウ素 53.0 g ( 326mmo 1) を室温で加えた。 45°Cで 15時 間撹拌後、 溶媒を減圧留去して得た残渣を 1 %チォ硫酸ナトリゥム水溶液 500 mlで 2回、 水 50 Omlで 2回洗浄し、 80°Cで減圧乾固させることで、 表題 化合物を得た。
収量 17.2 g (65.2mmo 1) 収率 30%
MS (FAB, m/z) 265 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 7.13 (IH, dd), 7.43 (IH, d)， 7.80 (IH, d)
工程 2 4—ョ一ド一3—メ トキシ安息香酸メチルの合成
3—ヒドロキシ— 4一ョ一ド安息香酸 14.9 g ( 56.4mmo 1 ) を DMF 20 Omlに溶解し、 ヨウ化メチル 17.5ml ( 282 mm o 1 ) 、 炭酸力リウ ム 39 g (282mmo 1) を加え、 50°Cで 3時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽 出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製し表題ィ匕合物を得た。
収量 16.3 g (55.8 mmo 1) 収率 99%
H-NMR (CDC13) 53.90 (3H, s), 3.92 (3H， s), 7.35 (IH, dd), 7.43 (IH, d), 7.84 (1H， d) 工程 3 4—ョードー 3—メトキシベンジルアルコールの合成
4—ョードー 3—メトキシ安息香酸メチル 1.5 g (5.14mmo 1) をェタノ —ル 20mlに溶解し、 1規定水酸化ナトリウム 10mlを加え、 室温で一晚撹 拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物を THF 20mlに溶解し、 氷冷下、 トリェチルァミン 1.43ml (10.3mmo l) 、 クロロギ酸ェチル 0.54ml (5.65mmo 1) を加え 1時間撹拌した。 沈殿物 を濾過後、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム 38 Omg ( 10.3mmo 1) を加 え一晩撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 93 Omg (3.52mmo 1) 収率 69%
H- MR (CDC13) S3.87 (3H, s), 4.64 (2H， s), 6.67 (1H， dd)， 6.85 (1H， d), 7.70 (1H, d)
工程 4 N— (2, 2—ジメトキシェチル） 一 N— (4—ョ一ドー 3—メトキシ ベンジル） 一4一メチルベンゼンスルホンアミ ドの合成
4ーョ一ドー 3—メトキシベンジルアルコール 11.3 g (42.8mmo 1) を ジクロロメタン 250mlに溶解し、 氷冷下、 トリェチルァミン 11.9 ml (85.6mmo 1) 、 メタンスルホニルクロライ ド 7.32 g ( 64.2mmo 1) を加え 2時間撹拌した。 ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従つて処理し粗製 物を得た。
N— (2， 2—ジメ トキシェチル） 一 4—メチルベンゼンスルホンアミ ド 13.0 g (5 Ommo 1) を THF 15 Omlに溶解し、 室温で水素化ナトリウ ム 2.01 g (5 Ommo 1) を加えた。 10分間撹拌後、 上記で得られた粗製物 を加え、 2時間撹袢した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物 を得た。 続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。 収量 20.5 g (39.6mmo 1) 収率 92% H-NMR (CDCla) δ 2.42 (3H, s)， 3.20 (2H, d), 3.23 (6H, s), 3.76 (3H， s), 4.35 (1H, t), 4.41 (2H， s), 6.53 (1H, dd)， 6.65 (1H, d)， 7.28 (2H, d), 7.62 (1H， d), 7.73 (2H, d)
工程 5 6—ョードー 7—メトキシイソキノリンの合成
N— （2， 2—ジメトキシェチル） 一 N— (4—ョ一ドー 3—メトキシペンジ ル） 一4—メチルベンゼンスルホンアミド 20.5 g (39.6mmo 1) をジォキ サン 240ml、 6規定塩酸 7 Omlに溶解し、 2時間加熱還流した。 ジクロロ メタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物を DMF 100ml t 一ブチルアルコール 100mlに溶解し t—ブトキシカリウム 2.54 g (22.6 mmo 1) を加え 40°Cで 3時間撹拌した。 ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法 に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製し表題ィヒ合物を得た。
収量 7.1 g (24.9mmo 1) 収率 63%
H-NMR (CDCI3) 6 4.00 (3H, s)， 7.13 (1H， s)， 7.46 (1H, d)， 8.32 (1H， s), 8.41 (1H, d), 9.12 (1H, s)
工程 6 1—クロロー 6—ョ一ドー 7—メトキシィソキノリンの合成
6—ョ—ド— 7—メトキシイソキノリン 7.1 g (24.9 mmo 1) を酢酸 40 mis 30%過酸化水素水 120ml加え、 90°Cで 5日間撹拌した。 溶媒を留 去して得られた残留物をォキシ塩化リン 20mlに溶解し 100°Cで 2時間撹拌 した。 ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いて シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 2.82 g (8.86 mmo 1) 収率 36%
H-NMR (CDCI3) δ 4.05 (3H， s)， 7.42 (1Η， d), 7.44 (1Η, s)， 8.16 (1H， s), 8.34 (1H, s)
工程 7 ベンジルー （6—ョ一ドー 7—メトキシイソキノリン _ 1一ィル） アミ ンの合成
1—クロ口一 6—ョ一ド一7—メトキシイソキノリン 2.82 g (8.86mm 0 1) をベンジルァミン 15ml加え 140°Cで一晩撹拌した。 ジクロロメタンを 抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 2· 8 g (7.18mmo 1) 収率 81%
H-NMR (CDCla) δ 3.96 (3Η, s), 4.82 (2Η， d), 5.18 (IH, br)， 6.85 (2H， d), 7.30-7.49 (6H， m)， 7.96 (1H， d), 8.21 (1H， s)
工程 8 t—ブチル [2— （1一アミノー 6—ョ一ドイソキノリン一 7—ィルォ キシ） ェチル] 力ルバマート 一トリフルォロ酢酸塩の合成
ベンジル一 （ 6—ョ一ド一 7—メトキシイソキノリン一 1一ィル） ァミン 2.8 g (7.18mmo 1) を酢酸 4ml、 臭化水素酸 20 m 1に溶解し、 140。。で 一晩撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物を DMF 50mlに溶解し、 t一 ブチル （2—クロロェチル） 力ルバマ一ト 2.57 g ( 14.4mmo 1) 、 炭酸力 リゥム 4.95 g (35.9mmo 1) 、 ヨウ化テトラプチルアンモニゥム 2.65 g
(7.18mmo 1) を加え、 70°Cで 2日間撹拌した。 ジクロロメタンを抽出溶 媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 実施例 1工程 4と同様の操作に従って 表題化合物を得た。
収量 60 Omg (1.1 Ommo 1) 収率 15%
MS (ESI, m/z) 430 (MH+)
H-NMR (D S0-d6) 51.39 (9H， s)， 3.64 (2H， dt)， 4.19 (2H, t)， 7.06 (IH, d), 7.18 (IH, d)， 7.60 (1H， d), 7.89 (1H， s), 8.58 (1H， s), 9.03 (2H， br) 工程 9 2—ァセチルァミノ一 3— [1—アミノー 7— （2— t—ブトキシカル ボニルアミノエトキシ） イソキノリン一 6—ィル] アクリル酸メチル 一トリフ ルォロ酢酸塩の合成 t—ブチル [2— ( 1—ァミノ一 6—ョードイソキノリン一 7—ィルォキシ） ェチル] 力ルバマート 一トリフルォロ酢酸塩 60 Omg (1.1 Ommo 1) を DMF 1 Omlに溶解し、 2—ァセ トアミ ドアクリル酸メチル 3 15mg (2.2 Ommo 1) 、 トリス （2—メチルフエニル） ホスフィン 234mg (0.77 mm 01 ) 、 トリェチルァミン 0.46 m 1 (3.3 Ommo 1) を加え 100°Cで 4時間撹拌した。 溶媒を留去後、 実施例 1工程 4と同様の操作に従つ て表題化合物を得た。
収量 10 Omg (0.18mmo 1) 収率 16%
MS (ESI, m/z) 445 ( H+)
H-NMR (D S0-d6) (51.38 (9H, s)， 1.99 (3H, s)， 3.40 (2H， dt)， 3.74 (3H, s)， 4.18 (2H， t)， 7.10-7.22 (2H, m)， 7.24 (1H, d), 7.58 (1H， d), 7.99 (1H, s)， 8.08 (1H, s), 8.92 (2H, br), 9.60 (1H, br)
工程 10 2—ァセチルァミノ一 3— [1—ァミノ一 7— (2- (4 - (1—ピロ リジンカルボニル） ベンゾィルァミノ） エトキシ） イソキノリン一 6—ィル] ァ クリル酸メチル 一トリフルォロ酢酸塩の合成
2—ァセチルアミノー 3— [1—アミノー 7— （2— t—ブトキシカルボニル アミノエトキシ） イソキノリン一 6—ィル] アクリル酸メチル 一トリフルォロ 酢酸塩 10 Omg (0.18mmo 1) を 4規定塩化水素のジォキサン溶液 5 m 1、 ジォキサン 5mlに溶解したものを室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧留去して 得られた粗製物を DMF 1 Omlに溶解し、 4— ( 1—ピロリジンカルボニル） 安息香酸 4 Omg (0.18mmo 1)、 1 - ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩 34 mg (0.18mmo l) 、 1ーヒドロキシ ベンゾトリアゾ一ル 24mg (0.18mmo l) 、 トリェチルァミン 0.04 m 1 (0.27mmo l) を加え室温で一晩撹拌した。 実施例 1工程 4と同様の操作に 従って表題化合物を得た。 収量 3 Omg (0.046mnio l) 収率 25%
H- MR (DMS0-d6) δ 1.78-1.94 (4H， m), 2.00 (3H， s)， 3.28-3.55 (4H, m)， 3.69 (3H, s), 3.70 (2H, dt), 4.36 (2H, t), 7.29 (1H， s), 7.55 (2H， d), 7.68(2H, d)， 7.84 (2H, d)， 8.04-8.15 (1H, m), 8.20 (2H, br)， 8.80 (2H， br), 9.81 (1H， br)
工程 11 3 - [1—アミノー 7— (2- (4— ( 1—ピロリジンカルボニル） ベ ンゾィルァミノ） エトキシ） イソキノリン一 6—ィル] 一 2—ォキソプロビオン 酸 一トリフルォロ酢酸塩の合成
2—ァセチルァミノ一 3— [1—アミノー 7— （2— (4— (1—ピロリジン カルボニル） ベンゾィルァミノ） エトキシ） イソキノリン一 6—ィル] アクリル 酸メチル 一トリフルォロ酢酸塩 3 Omg (0.046mmo 1) を 6規定塩酸に 溶解し 80°Cで 4時間撹拌した。 実施例 1工程 4と同様の操作に従って表題ィ匕合 物を得た。
収量 5mg (0.008mmo 1) 収率 18%
MS (ESI, m/z) 491 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.72-1.94 (4H， m)， 3.28-3.37 (2H, m), 3.44-3.58 (2H, m), 3.66 (2H, dt), 4.36 (2H， t), 6.90 (1H, s), 7.18 (1H, d), 7.54 (1H， d), 7.58 (2H， d)， 7.89 (2H, d), 8.01 (1H， d), 8.04 (1H, br), 8.81 (2H， br), 実施例 24 N- [2- (1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） ェチル] —4—グァニジノベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
t—ブチル [2— （ 1ーァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） ェチル] カル バマート 1.0 g (3.3 lmmo 1) を 4規定塩化水素のジォキサン溶液 1 Oml、 ジォキサン 1 Omlに溶解したものを室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し て得られた粗製物を DMF 1 Omlに溶解し、 4—グァニジノ安息香酸 712 mg (3.3 lmmo 1) 、 1— ( 3—ジメチルァミノプロビル） 一 3—ェチルカ ルポジィミド塩酸塩 632mg (3.3 lmmo 1)、 1ーヒドロキシペンゾトリ ァゾ一ル 447mg (3.3 lmmo 1)、 トリエチルァミン 0.92ml (6.62 mmo 1) を加え室温で一晩撹拌した。 実施例 1工程 4と同様の操作に従って表 題化合物を得た。
収量 23 Omg (0.389mmo 1) 収率 12%
MS (ESI, m/z) 365 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) 53.88 (2H, dt), 4.24 (2H, t)， 7.22 (1H， d), 7.32 (2H, d), 7.59 (1H， d)， 7.62 (1H, dd)， 7.64-7.80 (4H, m)， 7.91 (1H， d), 7.95 (2H， d), 8.01 (1H， d), 8.83 (1H， d), 8.97 (2H， br)
実施例 25 (4R) — 5— (1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） 一 4 - [4- (グァ二ジノ） ベンゾィルァミノ] ペンタン酸 一トリフルォロ酢酸塩 の合成
(4R) -5- (1—ァミノイソキノリン一 7—ィルォキシ） 一 4— tブトキ シカルボニルァミノペンタン酸べンジル 1.0 g (2.15 mmo 1) を 4規定塩化 水素のジォキサン溶液 1 Oml、 ジォキサン 1 Omlに溶解したものを室温で 1 時間撹拌した。 溶媒を減圧留去して得られた粗製物を DMF 1 Omlに溶解し、 4—グァニジノ安息香酸 462mg (2.15 mmo 1)、 1— (3—ジメチルァ ミノプロピル）ー 3—ェチルカルボジィミド塩酸塩 410mg(2.15 mmo 1)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 29 Omg (2.15 mmo 1) 、 トリエチル ァミン 0.6 Oml (4.30 mmo 1) を加え室温で一晩撹拌した。 溶媒を減圧留 去して得られた粗製物を濃塩酸 5 mlに溶解し、 50°Cで 2時間撹拌した。 溶媒 を減圧留去して得られた粗製物を実施例 1工程 4と同様の操作に従って表題化合 物を得た。
収量 10 Omg (0.15 Ommo 1) 収率 7%
MS (ESI, m/z) 484 (MH+) H-NMR (DMS0-d6) 51.83-2.17 (2H, m), 2.30-2.43 (2H， m), 4.11-4.32 (2H, m)， 4.37-4.54 (1H, m)， 7.21 (1H， d), 7.32 (2H, d), 7.59 (1H, d)， 7.62 (1H, dd), 7.64-7.80 (5H, m), 7.91 (1H, d), 7.95 (2H, d), 8.02 (1H， dd)3 8.48 (1H5 d), 9.00 (2H， br)
実施例 26 3— [1—ァミノ— 7— (2- (4— (1一ァセトイミ ドイル一 4—ビベリジルォキシ） ベンゾィルァミノ） エトキシ） イソキノリン一 6—ィ ル] —2—ォキソプロピオン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1 t—ブチル [2— (1—アミノー 6_ョ一ドイソキノリン一 7—ィル ォキシ） ェチル] 力ルバマートの合成
ベンジル一 （ 6—ョ一ド一 7—メ トキシイソキノリン一 1—ィル） ァミン 10.4 g (26.7mmo 1) を酢酸 8ml、 臭化水素酸 40 m 1に溶解し、 140°Cで一晩撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物を DMF 5 Omlに溶 解し、 t—ブチル（ 2—ブロロェチル）力ルバマート 14.6 g (65.2mmo l) 、 炭酸カリウム 4.95g ( 163mmo 1) を加え、 70°Cで一晚撹拌した。 ジク ロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリ力ゲル カラムクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 5. 6 g (13. Immo 1) 収率 45%
H-NMR(CDC13) 51.47 (9H, s), 3.62 (2H, dt)， 4.21 (2H, t), 6.84 (1H， d), 7.12-7.18 (1H, m)， 7.33-7.39 (1H， m), 7.60 (1H， d)
工程 2 2—ァセチルァミノ一 3— [1—ァミノ一 7— (2—アミノエトキシ） イソキノリン一 6—ィル] アクリル酸メチル 二トリフルォロ酢酸塩の合成 t一ブチル [2— （1—アミノー 6—ョ一ドイソキノリン一 7—ィルォキシ） ェチル] 力ルバマート 8.0 g (18.7mmo l) を DMF 40 m 1に溶解し、 2 —ァセトアミドアクリル酸メチル 5.3 g (47mmo 1) 、 トリス （2—メチル フエニル） ホスフィン 4.0 g( 13mmo 1 )、 トリェチルァミン 7.8 m 1 (56 mmo 1) 、 酢酸パラジウム 46 Omg (1.87mmo 1) を加え 100°Cで 6 時間撹拌した。 溶媒を留去後、 4規定塩化水素のジォキサン溶液 2 Oml、 ジォ キサン 2 Omlに溶解したものを室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧留去後、 ジ クロロメ夕ン、 1規定塩酸にて分液して得られた水相を凍結乾燥し、 得られた粗 製物を実施例 1工程 4と同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 1. 7 g (2. 97mmo l) 収率 16%
H-NMR (MS0-d6) 02.00 (3H, s), 3.34-3.41 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.35 - 4.42 (2H, m)， 7.23 (1H, d)， 7.26 (1H， s), 7.58 (1H, s), 8.02 (1H， s), 8.06 (1H， s)， 8.18 (2H, br), 9.19 (2H， br), 9.88 (1H， br)
工程 3 3— [1一アミノー 7— (2 - (4- (1—ァセトイミ ドイル一 4-ビ ペリジルォキシ） ベンゾィルァミノ） エトキシ） イソキノリン一 6—ィル] —2 —ォキソプロピオン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
2—ァセチルアミノー 3— [1—アミノー 7— （2—アミノエ卜キシ） イソキ ノリン— 6—ィル] アクリル酸メチル 二トリフルォロ酢酸塩 947m g (1.66mmo 1) を DMF 10 m 1に溶解させ、 4— (1— t—ブトキシカル ボニル—4—ビペリジルォキシ） 安息香酸 585 mg (1.82mmo l) 、 1— (3—ジメチルァミノプロビル） —3—ェチルカルボジィミド塩酸塩 342mg (1.82mmo 1)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 245mg (1.82 mmo 1) , トリェチルァミン 0.69ml (4.98 mmo 1 ) を加え室温でー晚 撹拌した。 溶媒を減圧留去して得られた粗製物を 4規定塩化水素のジォキサン溶 液 10ml、 ジォキサン 1 Omlに溶解したものを室温で 2時間撹拌した。 溶媒 を減圧留去して得られた粗製物をエタノール 10mlに溶解させ、 ェチルァセト イミダート塩酸塩 1.0 g (8.13 mmo 1) 、 トリエチルァミン 1ml (6.66 mmo 1) を加え室温で一晩撹拌した。 溶媒を減圧留去して得られた粗製物を 6 規定塩酸 10mlに溶解し、 80°Cで 4時間撹拌した。 実施例 1工程 4と同様の 操作に従って表題化合物を得た。
収量 34 Omg (0.446mmo 1) 収率 27%
MS (ESI, m/z) 534 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) (51.69-1.88 (2H， m), 2.00-2.16 (2H， m), 2.29 (3H, s), 3.40-3.64 (4H， m), 3.66-3.83 (2H, m), 4.26-4.39 (2H, m)， 4.71-4.84 (1H， m), 6.89 (IH, s)， 7.06 (2H, d), 7.16 (IH, d)， 7.55 (1H， d), 7.85 (2H， d)， 7.97 (1H， br), 8.61 (2H， br)3 8.64 (1H， br), 8.91 (2H， br), 9.16 (1H， br)
実施例 27 3— [1一アミノー 7— (2— (4- ( 1— (4一ピリジル） 一 4 —ビペリジン） カルボニルァミノ） エトキシ） イソキノリン一 6—ィル] 一 2— ォキソプロピオン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
2—ァセチルァミノ一 3— [1—ァミノ一 7— （2—アミノエトキシ） イソキ ノリンー 6—ィル] アクリル酸メチル 二トリフルォロ酢酸塩 9 3 7 mg (1.65mmo 1) を DMF 1 Omlに溶解させ、 1一 (4—ピリジル） 一 4— ビぺリジンカルボン酸 474mg (1.95mmo 1) 、 2—クロロー 1、 3—ジ メチルイミダゾリニゥムクロライ ド 452mg (2. 67mmo l) 、 トリェチ ルァミン 1.2 lml (8.06mmo 1) を加え室温で一晚撹拌した。 実施例 1ェ 程 4と同様の操作に従って精製物を得た後、 6規定塩酸 2 Omlに溶解し、 80 °Cで 4時間撹拌した。 実施例 1工程 4と同様の操作に従って表題化合物を得た。 収量 436mg (0. 618mmo 1) 収率 38%
MS (ESI, m/z) 478 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) (51.52-1.70 (2H， m), 1.80-1.92 (3H， m), 2.52-2.67 (1H， m), 3.14-3.32 (2H， m), 3.49-3.62 (2H, m), 4.06-4.31 (4H, m), 6.86 (IH, s)， 7.13-7.21 (3H, m), 7.54 (IH, d)， 7.94 (IH, br), 8.18-8.25 (3H, m)， 8.62 (1H， s)， 8.93 (2H, br) 実施例 28 3— [1ーァミノ一 7— (2— （4一 （1— (4一ピリジル） 一 4 ーピペリジン） カルボニルァミノ） エトキシ） イソキノリン一 6—ィル] ァクリ ル酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1 3— [1—アミノー 7— (2—アミノエトキシ） イソキノリン一 6—ィ ル] ァクリル酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
t—ブチル [2— (1—アミノー 6—ョードイソキノリン一 7—ィルォキシ） ェチル] 力ルバマート 2.0 g ( 14.6 mmo 1) を DMF 30mlに溶解し、 ァ クリル酸ェチル 2.5ml (23.3mmo l)、 トリェチルァミン 3.2 m 1 ( 23.3 mmo 1) 、 酢酸パラジウム 65mg (0.29 mmo 1) を加え 100°Cで 4時 間撹拌した。 溶媒を留去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 続いて 4規定塩化水素のジォキサン溶液 10ml、 ジォキサン 10 mlに溶解 したものを室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧留去して得られた粗製物を実施例
1工程 4と同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 650mg (l. 23 mmo 1) 収率 26%
H-NMR (DMS0-d6) 51.28 (3H, s), 4.20-4.36 (4H, m), 4.48-4.56 (2H， m),
6.88 (1H， d), 7.16 (1H, d)， 7.60 (1H, d), 8.11 (1H, d)， 8.24 (1H, br),
8.33 (2H, br)， 8.44 (1H, br)， 9.24 (2H, br)
工程 2 3— [1—アミノー 7— (2— （4— (1— (4一ピリジル） 一4—ビ ペリジン） カルボニルァミノ） エトキシ） イソキノリン一 6—ィル] アクリル酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
3- [1—ァミノ一 7— (2—アミノエトキシ） イソキノリン一 6—ィル] ァ クリル酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩 65 Omg (1.23mmo 1) を DMF 5 mlに溶解させ、 1一 （4一ピリジル）一4ーピペリジンカルボン酸 29 lm g (1.23mmo 1) s 2—クロロー 1、 3—ジメチルイミダゾリニゥムクロラ イド 202mg (1.23mmo 1) 、 トリエチルァミン 0.52ml (3.65 mm o 1) を加え室温で一晩撹拌した。 溶媒を減圧留去して得られた粗製物を、 50 °Cで一晩撹拌した。 実施例 1工程 4と同様の操作に従って表題ィ匕合物を得た。 収量 57 Omg (0.826mmo 1) 収率 67%
MS (ESI, m/z) 462 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) 51. 6-1.69 (2H, m)， 1.79-1.92 (2H, m)， 2.54-2.67 (1H, m), 3.10-3.22 (2H， m)， 3.44-3.67 (2H， m)， 4.16-4.36 (4H, m), 6.80 (1H， d)， 7.17 (2H, d), 7.59 (1H, d)， 7.90 (1H， d)， 8.04 (1H3 s), 8.21 (2H, d)， 8.26 (1H, t) , 8.37 (1H， s)， 9.12 (2H, br)
実施例 29 3— [1—ァミノ一 7— (2- (4— ( 1— (4—ピリジル） 一 4 ービペリジン） カルボニルァミノ） エトキシ） イソキノリン一 6—ィル] プロビ オン酸 二トリフルォロ酢酸塩 （化合物 （ i ) ) 及び 3— [ 1—ァミノ _ 7— (2- (4一 （ 1— (4—ピリジル） 一 4ーピベリジン） カルボニルァミノ） ェ トキシ） イソキノリン一 6—ィル] プロビオン酸メチル 二トリフルォロ酢酸塩
(化合物 （ii) ) の合成
3— [1—ァミノ一 7— (2- (4— (1— (4—ピリジル） 一4ーピベリジ ン） カルボニルァミノ） エトキシ） イソキノリン一 6—ィル] アクリル酸 ニト リフルォロ酢酸塩 57 Omg (0.826mmo 1) を 1規定塩酸 5 m 1に溶解し、 Pd-C 50 Omgを加え、 水素存在下、 一晩撹拌した。 実施例 1工程 4と同様 の操作に従って表題ィ匕合物を得た。
3— [1—ァミノ一 7— (2- (4- ( 1— (4一ピリジル） 一4ーピベリジ ン） カルボニルァミノ） エトキシ） イソキノリン一 6—ィル] プロピオン酸 二 トリフルォロ酢酸塩 収量 19 Omg (0.275mmo 1) 、 収率 33% MS (ESI, m/z) 464 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) 51.51-1.68 (2H， m), 1.79-1.92 (2H， m), 2.53-2.60 (1H， m)， 2.62 (2H, t), 2.99 (2H， t), 3.55 (2H, dt)， 4.14-4.26 (4H, m)， 7.15 (1H， d), 7.18 (2H, d), 7.56 (1H, d), 8.18-8.25 (3H， m)， 8.93 (2H， br) 3— [1—ァミノ一 7— (2- (4- (1- (4一ピリジル） 一 4—ピぺリジン） カルボニルァミノ） エトキシ） イソキノリン一 6—ィル] プロビオン酸メチル 二トリフルォロ酢酸塩 収量 10 Omg (0.14 lmmo 1) 、 収率 17% MS (ESI, m/z) 478 (MH+)
H-N R (DMS0-d6) (51.48-1.68 (2H， m)， 1.80-1.92 (2H, m), 2.57-2.61 (1H, m)， 2.72 (2H, t), 3.04 (2H， t)， 3.17-3.28 (2H, m), 3.51-3.59 (2H， m), 3.59 (3H, s), 7.15 (1H， d), 7.19 (2H， d)， 7.56 (1H， d), 7.77 (1H, s), 7.91 (1H， t), 8.17-8.26 (3H, m), 8.88 (2H, br) 実施例 30 活性化血液凝固第 X因子阻害活性の測定
評価化合物の水溶液 10 1に P H8.4に調製した 100 mMトリス—塩酸緩 衝液 130 1を加え、 次いでヒト活性化血液凝固第 X因子 （Enzyme Research 社製） を pH8.4トリス—塩酸緩衝液で 0.5ュニッ卜/ mlに調製した溶液 10 1を加え、 室温で 10分間インキュベートした。 次いで、 N—ベンゾィル一L —ィソロイシル一 Lーグルタミルーグリシルー L—アルギニル一 P—二トロア二 リ ド塩酸塩（（ （株） ペプチド研究所 製） を PH8.4トリス—塩酸緩衝液で 0.8 mMに調製した溶液 50 1を加え、 吸光度を測定し、 反応初速度を求めた。 評 価化合物の溶液の代わりに p H8.4に調製したトリス—塩酸緩衝液 10〃 1をカロ えたものをコントロールとした。 吸光度の測定は MICROPLATE READER Model 3550 -UV (BIO RAD ) を用い、 405 nmの波長で 15秒間隔で 16分間測定した。 評価化合物無添加の時の活性化血液凝固第 X因子の活性 （初速度） を 50%阻害 するときの評価化合物の濃度の負の対数値を求め （p I C 50と略す） 、 活性化 血液凝固第 X因子阻害活性の指標とした。 代表的な化合物の活性化血液凝固第 X 因子阻害活性を下記表一 1に示す。 実施例 31 トロンビン阻害活性の測定
評価化合物の水溶液 10 ^ 1に p H8.4に調製した 100 mMトリス一塩酸緩 衝液 130 1を加え、 次いでヒ卜のトロンビン （SIGMA社製） を pH8.4トリ ス—塩酸緩衝液で 2ュニット /mlに調製した溶液 10〃1を加え、 室温で 10 分間インキュベートした。 次いで、 D—フエ二ルァラニル一 Lービペコリル一 L —アルギニル— P—二トロアニリ ドニ塩酸塩 （第一化学薬品、 S— 2238) を PH8.4トリスー塩酸緩衝液で 0.4mMに調製した溶液 50〃1を加え、 吸光度 を測定し、 反応初速度を求めた。 評価化合物の溶液の代わりに p H8.4に調製し たトリス一塩酸緩衝液 10 1を加えたものをコントロールとした。 吸光度の測 定は MICROPLATE READER Model 3550-UV (BIO RAD ) を用い、 405 nmの波長 で 15秒間隔で 16分間測定した。 評価化合物無添加の時のトロンビンの活性 (初速度）を 50%阻害するときの評価化合物の濃度の負の対数値を求め （p I C 50と略す） 、 トロンビン阻害活性の指標とした。 代表的な化合物のトロンビン 阻害活性を下記表一 1に示す。
実施例 32 抗血液凝固活性の測定
抗血液凝固活性はプロトロンビン時間 （PT)測定法を用いて決定した。 PT 測定は以下に示す通りに行った。 すなわち、 健常人より採血を行い、 3.8%クェ ン酸三ナトリゥム水溶液を 10分の 1容量加え、 遠心操作により血漿を分離した。 血漿 45 ^ 1に評価化合物を含む!) M S 0溶液 5 1を加え、 室温で 2分間ィン キュペートした。 その血漿溶液を含む試験管を Sysmex CA-3000全自動血液凝固測 定装置 （東亜医用電子社） に設置後、 37 °Cで 3分間インキュベートし、 Sysmex
PT II (東亜医用電子社、 ゥサギ脳組織トロンボブラスチン、 13.2mM塩化力 ルシゥム） 100 1を加えた。 PTは同装置により自動測定した。 評価化合物 の溶液の代わりに DMS05 1を加えたものをコントロールとし、 コントロー ルの PTを 2倍に延長する評価化合物濃度の負の対数値を求め （PT2と略す） 、 抗血液凝固活性の指標とした ( 表一 1 活性化血液凝固 トロンビン阻害 抗血液凝固 第 X因子阻害活 活性 （pIC5。 ) 活性 （PT2) 性 （pICs。」
実施例 2の化合物 6. 6 3. 6 5. 5 実施例 16の化合物 7. 1 <3. 0 5. 6 実施例 17の化合物 6. 6 3. 5
実施例 21の化合物 6. 8 3. 5
実施例 23の化合物 7. 6 4. 8 5. 6 実施例 25の化合物 6. 4 3. 1
実施例 26の化合物 6. 7 <3. 3 6. 2 実施例 27の化合物 6. 6 <3. 3 6. 2
これらの結果より本発明のァミノイソキノリン誘導体は、 活性化血液凝固第 X 因子に特異的な高い阻害活性を示すことがわかる。
次に、 実施例で合成した本発明化合物の構造式を示す。
Figure imgf000056_0001
実施例 1の化合物
Figure imgf000056_0002
CF3C02H 施例 · 2の化合物
Figure imgf000057_0001
実施例 3の化合物
Figure imgf000057_0002
2CF3C02H 施例 4の化合物
Figure imgf000058_0001
NH 2CF3C02H 実施例. 5の化合
Figure imgf000058_0002
2CF3C02H 実施例 6の化合物
Figure imgf000059_0001
2CF3C02H 実施例 7の化合物
Figure imgf000059_0002
2CF3C0 H 実施例 8の化合物 0
Figure imgf000060_0001
2CF3C〇2H 実施例 9の化合物
〇
〇、
〇
Η,Νへ
CF3C02H 実施例 1 0の化合物
Figure imgf000061_0001
CF3C02H
実施例 1 1の化合物
ο、
Figure imgf000061_0002
ク
Η，Ν' 'Ν
CF3C02H
実施例 1 2の化合物
Figure imgf000062_0001
実施例 1 3の化合物
Figure imgf000062_0002
実施例 1 4の化合物
Figure imgf000063_0001
CF3C02H 実施例 1 5の化合物
Figure imgf000063_0002
CF3C02H 実施例 1 らの化合物
Figure imgf000064_0001
実施例 1 7の化合物
Figure imgf000064_0002
2CF3C02H 実施例 1 8の化合物
Figure imgf000065_0001
2CF3C〇2H 実施例 1 9の化合物
Figure imgf000065_0002
実施例 2 0の化合物
Figure imgf000066_0001
2CF3C02H 実旖例 2 1の化合物
〇
ο
シ
Figure imgf000066_0002
CF3C〇2H 実施例 22の化合物
Figure imgf000067_0001
実施例 2 3の化合物
Figure imgf000067_0002
2CF3C02H 実施例 2 4の化合物
Figure imgf000067_0003
2CF3C02H 実施例 2 5の化合物
Figure imgf000068_0001
2CF3C02H 実施例 2 6 の化合物
Figure imgf000068_0002
2CF3C02H 実施例 2 7の化合物
Figure imgf000069_0001
2CF3CO H 実施例 28の化合物
Figure imgf000069_0002
2CF3C02H
実施例 29の化合物 （ i )
3
Figure imgf000070_0001
2CF3C02H
実施例 29 の化合物 （ i i ) 本発明化合物又はその塩を有効成分とする抗凝固剤は優れた活性化血液凝固第 X因子阻害作用に基づく抗血液凝固作用を示す。 従って、 本発明化合物は脳梗塞、 脳血栓、 脳塞栓、 一過性脳虚血発作 （T IA) 、 くも膜下出血 （血管れん縮） 等 の脳血管障害における疾病、 急性及び慢性心筋梗塞、 不安定狭心症、 冠動脈血栓 溶解等の虚血性心疾患における疾病、 肺梗塞、 肺塞栓等の肺血管障害における疾 病、 末梢動脈閉塞症、 深部静脈血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 さらに人工血 管術及び人工弁置換後の血栓形成、 冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭 窄、 経皮的経管式冠動脈形成術 （PTCA) または経皮的絰管式冠動脈再開通療 法 （PTCR) 等の血行再建後の再閉塞及び再狭窄、 体外循環時の血栓形成など の予防 ·治療剤として利用できる。

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 （ 1) で表されるァミノイソキノリン誘導体又はその医薬的に許 容しうる ¾。
Figure imgf000071_0001
[一般式 （ 1) 中、 Aは下式 （2) の有機基を示し、 A， は水素原子を示すか、 または、 A' は下式 （2) の有機基を示し、 Aは水素原子を示す。
V-L-Y—
(2)
(式 （2) 中、 Lは下式 （3) から （6) のいずれかの有機基を示す (。
Figure imgf000071_0002
(3) (4) (5)
(式 （3) 、 （4) 、 （6) 中、 Wは、 水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 4〜 10のァリール基、 炭素数 5〜12のァラルキル基もしくは炭素数 2〜4のカルボキシアルキルスルホ二ル基を示し、 式 （4) 中、 D又は D' い ずれか一方が式 （2) 中の Yとの結合を示し、 もう一方が水素原子を示す。 式 （3) 中、 は、 水素原子、 カルボキシル基、 炭素数 1〜 3のアルコキシ カルボニル基または置換基を有していてもよい炭素数 1〜 3のアルキル基もし くは置換基を有していてもよいベンジル基を示し、 置換基を有する場合の置換 基としてはカルボキシル基、 炭素数 2〜1 0のアルコキシカルボニル基、 炭素 数 1〜6のアルキルスルホニルォキシ基、 ビペリジルォキシ基、 炭素数 6〜 1 0のイミノアルキルビペリジルォキシ基、 炭素数 7〜1 4のアルコキシカル ボニルビペリジルォキシ基、 炭素数 6〜 8のビペリジルアルキル基、 炭素数 7 〜1 1のィミノアルキルピペリジルアルキル基、 炭素数 8〜1 5のアルコキシ カルボ二ルビベリジルアルキル基、 ピロリジルォキシ基、 炭素数 5〜9のイミ ノアルキルビ口リジルォキシ基、 炭素数 7 ~ 1 3のアルコキシカルボ二ルビ口 リジルォキシ基、 アミジノ基、 炭素数 2 ~ 7のモノもしくはジアルキルアミジ ノ基、 ヒドロキシル基、 ハロゲノ基、 インドリル基もしくは炭素数 1〜 5のァ ルキル基があげられる。 また式 （3 ) 中、 Xと Wは結合して環を構成してもよ く、 この場合一 W— X—はエチレン基、 トリメチレン基、 テトラメチレン基を 示す。 ）
Lが式 （3 ) から （5 ) のいずれかの有機基の場合、 Vは、 水素原子、 置換 基を有していてもよい炭素数 1 ~ 6のアルカンスルホニル基、 置換基を有して いてもよいべンゾィル、 ベンゼンスルホニル、 2—ナフタレンスルホニル、 シ ンナモイル、 ビべリジンカルボニル、 フエ二ルァセチル、 ピリジンカルボニル、 チォフェンカルボニル、 フエ二ルチオカルボニルもしくはベンズイミ ドイル基 を示す。 Lが式 （6 ) の有機基の場合、 Vは置換基を有しても良い炭素数 4か ら 1 0のァリール基を示す。
Lが式 （3 ) 〜 （6 ) のいずれかの有機基の場合において、 Vが置換基を有 する場合の置換基としては、 カルボキシル基、 炭素数 2 ~ 7のアルコキシカル ボニル基、 力ルバモイル基、 炭素数 2 ~ 7のモノもしくはジアルキルカルバモ ィル基、 アミジノ基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、 炭 素数 4〜 7のトリアルキルアミジノ基、 炭素数 1〜8のァシル基、 ハロゲノ基、 アミノ基、 炭素数 1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 炭素数 4〜6の ァリールアミノ基、 炭素数 2〜7のアルコキシカルボニルァミノ基、 炭素数 1 〜 3のァミノアルキル基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアルキルァミノアル キル基、 炭素数 4〜1 0の N—アルキル一 N—アルコキシカルボニルアミノア ルキル基、 ピペリジルォキシ基、 炭素数 6〜 9のァシルビベリジルォキシ基、 炭素数 6〜 1 0のィミノアルキルビペリジルォキシ基、 炭素数 8〜1 4のアル コキシカルボ二ルビペリジルォキシ基、 ピロリジルォキシ基、 炭素数 5〜9の イミノアルキルピロリジルォキシ基、 炭素数 7〜 1 3のアルコキシカルボニル ピロリジルォキシ基、 炭素数 2〜7のヒドロキシカルボニルアルキル基、 炭素 数 3〜 8のアルコキシカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜 7のヒドロキシカル ボニルアルケニル基、 炭素数 4〜 8のアルコキシカルボニルアルケニル基、 炭 素数 4 ~ 1 0のァリール基、 炭素数 6〜1 2のァリールアルケニル基、 炭素数 1〜 1 0のアルコキシ基、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 炭素数 3〜8の アルキル基、 炭素数 4〜1 0のァリ一ルスルホニル基、 炭素数 5〜 1 2のァリ —ルアルキル基、 ビぺラジンカルボニル基、 炭素数？〜 1 0のィミノアルキル ビぺラジンカルボニル基、 ビべラジンスルホニル基、 炭素数 6 ~ 9のイミノア ルキルビペラジンスルホニル基、 炭素数 6 ~ 9のビペリジルアルキル基、 炭素 数 8〜1 2のィミノアルキルビペリジルアルキル基、 炭素数 6〜 9のピベリジ デンアルキル基、 炭素数 8 ~ 1 2のイミノアルキルビペリジデンアルキル基、 グァニジノ基、 炭素数 3〜 5のジアルキルグァニジノ基、 ホスホノ基、 炭素数 2〜 9のジアルコキシホスホリル基、 炭素数 1〜4のモノアルコキシヒドロキ シホスホリル基または炭素数 3〜 5のジアルキルグアジニノ基が挙げられる。 ） ( Yは下式 （ 7 ) 〜 （ 1 3 ) のいずれかを示す。
7 ■(CH2)n-0- -(CH2)n-S- — CH2-CH2- 一 CH=CH-
(7)
(8)
(9)
(10)
O O R1
-C-N- -C-N-CH2- -CH2-N- H H
(11)
(12)
(13) 式 （7)、 （8) 中、 nは 1または 2の整数を示し、 式 （ 13) 中、 R1 は 水素原子、 炭素数 2〜7のヒドロキシカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜8の アルコキシカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜 7のヒドロキシカルボニルアル ケニル基を示す。 ）
Zは水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 ハロゲノ基、 アミノ基または下 式 （ 14) ~ ( 19) のいずれかを示す。
〇
■(CH2)n-C-R2 一 (CH2)n-OR6
Figure imgf000074_0001
(14)
(15)
(16)
(17)
0 O
•(CH2)n-S-ORe ■(CH2)n-P-OR6
O OR6
(18)
(19)
(式 （ 14 )、 （ 17 ) ~ ( 19 ) 中、 nは 0〜 3の整数を示し、 式 （ 14 ) 中、 R2 は、 ヒドロキシル基、 カルボキシル基、 アミノ基、 炭素数 2〜 7のァ ルコキシカルボニル基、 炭素数 4 ~ 10のァリール基、 炭素数 1〜 3のアルコ キシル基、 炭素数 5〜12のァラルキル基を示す。 式 （ 15) 中、 R3 は、 力 ルポキシル基、 炭素数 2〜7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 4~10のァ リール基、 炭素数 1〜3のアルコキシル基、 炭素数 5〜 12のァラルキル基を 示し、 ； 4 は、 水素原子、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニルァミノ基、 炭 素数 2 ~ 7のアルキルカルボニルァミノ基を示す。 式 （16) 中、 R 5 は、 ヒ ドロキシル基、 アミノ基、 炭素数 4〜10のァリール基、 炭素数 1〜3のアル コキシル基、 炭素数 5〜12のァラルキル基を示す。 （17)〜 （19) 中、 R6 は、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基を示す。 ）
2. 一般式 （1) 中、 Zが水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 ハロゲノ基ま たは式 （14)、 （15)のいずれかを示し、 式 （14) 中、 nが 1または 2 の整数を示し、 R2 が、 ヒドロキシル基、 カルボキシル基、 炭素数 2~7のァ ルコキシカルボニル基、 炭素数 4〜10のァリール基、 炭素数 1〜3のアルコ キシル基又は炭素数 5〜 12のァラルキル基を示す請求項 1記載のァミノイソ キノリン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
3. 一般式 （1) 中、 Vが置換基を有する場合の置換基が、 4—ピベリジルォキ シ基、 1 _ァセトイミドイル一 4—ビベリジルォキシ基、 ジメチルカルバモイ ル基、 N， N—ジメチルアミジノ基、 1—ピロリジンカルボニル基、 2— (4 —ピリジル） ェチル基、 4ーィミノ （ピロリジン一 1—ィル） 基、 ベンゾィル 基、 もしくは 4—ピリジル基のいずれかである請求項 2記載のァミノイソキノ リン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
4. 一般式 （1) 中、 Wが、 水素原子、 メチル基もしくはベンジル基のいずれか である請求項 2記載のァミノイソキノリン誘導体またはその医薬的に許容しう
5. 一般式 （1) 中、 Xが置換基を有する場合の置換基が、 ベンジルォキシカル ボニル基、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 エタンスルホニルォキシ基、 ブタンスルホニルォキシ基、 4—ビベリジルォキ シ基、 1 -ァセトイミ ドイル- 4—ビベリジルォキシ基、 1一べンジルォキシ カルボ二ルー 4ーピペリジルォキシ基、 4ーピペリジルメチル基、 （1—ァセ トイミドイル一 4—ピベリジル） メチル基、 1—ァセトイミ ドイル一 3—ピロ リジルォキシ基、 ィソプロビル基、 3—インドーリル基もしくはョゥ素原子の いずれかである請求項 2言己載のアミノイソキノリン誘導体またはその医薬的に 許容しうる塩。
6. —般式 （1) 中、 が、 水素原子、 ヨウ素原子、 メチル基もしくは 2—カル ボキシルー 2—ォキソェチル基のいずれかである請求項 2記載のアミノィソキ ノリン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
7. 一般式 （1) 中、 Zが、 水素原子、 式 （14) で表される基 （式中、 R2 が、 ヒドロキシル基、 カルボキシル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基で ある） 、 又、 式 （15) で表される基 （式中、 R3 が、 ヒドロキシル基、 カル ボキシル基、 炭素数 2 ~ 7のアルコキシカルボニル基であり、 R4 が水素原子 である） 、
Aが式 （2) で表される基、 A， が水素原子、
Vが、 置換基を有していてもよいべンゾィル、 置換基を有していてもよいビ ぺリジンカルボニル、 又は置換基を有していてもよいビリジンカルボニル、
Lが式 （3) 又は （5) で表される基 （式中、 Wが、 水素原子又は炭素数 1 〜 6のアルキル基を示し、 Xが、 水素原子、 炭素数 2 ~ 3のカルボキシアルキ ル基、 又は炭素数 3〜10のアルコキシカルボニルアルキル基である。 ） 、
Yが式 （7) で表される基、
である請求項 2記載のァミノイソキノリン誘導体またはその医薬的に許容しう jimo
8.—般式 （1) 中、 、 水素原子又は式 （14) で表される基 （式中、 R2 が、 カルボキシル基である） である請求項 7記載のァミノイソキノリン誘導体また はその医薬的に許容しうる塩。
9.一般式 （1) 中、 Lが式 （3) で表される基 （式中、 Wが水素原子で、 Xが水 素原子、 カルボキシェチル基又はエトキシカルボニルェチル基である。 ） であ る請求項 7記載のァミノイソキノリン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
10. 一般式 （ 1 ) 中、 Zが、 水素原子又は式 （ 1 4 ) で表される基 （式中、 R 2 が、 カルボキシル基である） で、 Lが式 （3 ) で表される基 （式中、 Wが水素 原子で、 Xが水素原子、 カルボキシェチル基又はエトキシカルボニルェチル基 である。 ） である請求項 7記載のァミノイソキノリン誘導体またはその医薬的 に許容しうる塩。
11. 下記一般式 （2 0 ) で表され、 かつ活性化血液凝固第 X因子に対する阻害効 果を有するァミノイソキノリン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
Figure imgf000077_0001
[式中、 B又は B ' のいずれか一方が油溶性有機基を表し、 残りの基が水素原 子を表す。 〕
12. 油溶性有機基が、 請求項 1記載の式 （2 ) で表される請求項 7記載のァミノ イソキノリン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
13. 請求項 1、 1 1又は 1 2記載のァミノイソキノリン誘導体またはその塩を有 効成分として含有する医薬組成物。
14. 請求項 2〜 1 0のいずれか 1項記載のァミノイソキノリン誘導体またはその 塩を有効成分として含有する医薬組成物。
15. 請求項 1、 1 1又は 1 2記載のァミノイソキノリン誘導体またはその塩を有 効成分として含有する抗血液凝固剤または血栓もしくは塞栓の予防 ·治療剤。
16. 請求項 2〜 1 0のいずれか 1項記載のァミノイソキノリン誘導体またはその 塩を有効成分として含有する抗血液凝固剤または血栓もしくは塞栓の予防 ·治 療剤。
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