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WO1999042435A2 - Myxocheline - Google Patents

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WO1999042435A2
WO1999042435A2 PCT/EP1999/001131 EP9901131W WO9942435A2 WO 1999042435 A2 WO1999042435 A2 WO 1999042435A2 EP 9901131 W EP9901131 W EP 9901131W WO 9942435 A2 WO9942435 A2 WO 9942435A2
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WO
WIPO (PCT)
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amino
benzoyl
bis
dibenzyloxy
dihydroxy
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Ceased
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PCT/EP1999/001131
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English (en)
French (fr)
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WO1999042435A3 (de
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Horst-Dieter Ambrosi
Kai Uwe Bindseil
Gerhard Jas
Lutz MÜLLER-KUHRT
Rolf Reissbrodt
Wolfram Trowitzsch-Kienast
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Analyticon AG Biotechnologie Pharmazie
Original Assignee
Analyticon AG Biotechnologie Pharmazie
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Application filed by Analyticon AG Biotechnologie Pharmazie filed Critical Analyticon AG Biotechnologie Pharmazie
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Publication of WO1999042435A2 publication Critical patent/WO1999042435A2/de
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
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    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/02—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving viable microorganisms
    • C12Q1/04—Determining presence or kind of microorganism; Use of selective media for testing antibiotics or bacteriocides; Compositions containing a chemical indicator therefor
    • C12Q1/045—Culture media therefor

Definitions

  • the present invention relates to compounds of the general formula A according to Claims 1 to 9, metal complexes, in particular iron complexes of these compounds according to Claim 10, processes for the preparation of the compounds according to Claim 11, compounds according to Claims 12 to 14, medicaments according to Claims 15 and 16, Use of the compounds according to the invention according to claim 17, methods for complexing metal ions and their use according to claims 18 to 20, and methods for the analysis of bacteria according to claim 21.
  • the object of the present invention is to provide further siderophores.
  • the present invention relates to compounds of the general formula A.
  • C 6 H 5 Y independently of one another benzoyl, formyl, acetyl, trifluoroacetyl,
  • salts of the compounds especially alkali, alkaline earth or ammonium salts,
  • the groups containing the mobile H atoms can also be present in the form of their salts. These can be represented by means of alkali, alkaline earth metals or can also be present as ammonium salts. According to the invention, the following compounds are suitable as intermediate compounds, the protective group Y being in particular benzyl:
  • Intermediate compounds which can also be used are all customary derivatives which can be prepared in a generally known manner and which replace the mobile H atoms of the phenolic and amidic groups.
  • the following are particularly worth mentioning: formyl, acetyl, trifluoroacetyl, glycosyl, silyl. These groups have the properties of being cleavable both in vitro and in vivo.
  • the groups containing the mobile H atoms can also be present in the form of their salts. These can be represented by means of alkali, alkaline earth metals or can also be present as ammonium salts.
  • the following compounds are suitable as intermediate compounds, the protective group Y being in particular benzyl:
  • Intermediate compounds which can also be used are all customary derivatives which can be prepared in a generally known manner and which replace the mobile H atoms of the phenolic and amidic groups.
  • the following are particularly worth mentioning: formyl, acetyl, trifluoroacetyl, glycosyl, silyl. These groups have the properties of being cleavable both in vitro and in vivo.
  • the compounds of general formula I according to the invention can be prepared by a process starting from commercially available ester dihydrochlorides of 2,3-diaminopropionic acid, 2,4-diaminobutanoic acid and the amino acids ornithine and lysine. Using known coupling methods in organic chemistry and especially peptide chemistry, these are reacted with protected (preferably benzyl) 2,3-dihydroxybenzoic acids to give the corresponding diamides.
  • the preferably benzyl-protected 2,3-dihydroxy-benzoic acid is bound amidically to the two NH 2 groups.
  • the methyl esters protected in this way can either be hydrolyzed to carboxylic acids under basic conditions, reduced to alcohols by means of LiAlH 4 or converted into the carboxamides using NH 3 .
  • the hydrogenolysis of the 2,3-dibenzyloxy-benzoyl derivatives shown with Pd / C (10%) leads to the above-mentioned siderophoric products.
  • Scheme 1 shows the reaction sequence for the synthesis of these siderophores.
  • the carboxamides shown can be dehydrated to the dinitriles with triphosgene and these in turn can be reduced to the diamines with sodium borohydride.
  • Scheme 2 shows the reaction sequence for the synthesis of these siderophores, shown on the basis of the synthesis of the aspartic acid derivatives.
  • the compounds according to the invention with a siderophoric structure are suitable for being taken up by bacteria. In doing so, they overcome the bacterial cell wall in an active transport process.
  • the compounds (R) -2,6-bis - [(2,3-dihydroxy-benzoyl) amino] -hexanoic acid methyl ester 6g and (R) -2,6-bis - [(2,3-dihydroxy-benzoyl ) amino] -hexane carboxylic acid 7g are introduced particularly effectively by the bacteria. This allows substances with specific properties to be transported specifically to the inside of such bacteria. These can be, for example, pharmacologically or biologically active compounds, such as drugs or antibiotics, etc.
  • the compounds to be introduced into the cell can, for example, be covalently attached as compound Z to certain functional groups of the compounds according to the invention or linked to one another via spacers and then brought into the cell of the bacterium.
  • the covalent bond mentioned can also be unstable, see above. that this covalent bond is released again by intracellular processes and the active substance is then present in its free form in the cell (drug targeting).
  • the advantage of such a coupling is that the active ingredients can be brought to the site of action in a targeted manner, so that high active concentrations can be reduced and risks from side effects can thus be reduced.
  • the conjugates according to the invention can also be used to produce corresponding medicaments.
  • the siderophore and the biologically active compound can also be linked to one another via a spacer.
  • the groups containing the mobile H atoms can also be present in the form of their salts. These can be represented by means of alkali, alkaline earth metals or can also be present as ammonium salts.
  • R can be a fluorescent marker bound via an N, O or S atom.
  • 7-chloro-4-nitrobenz-2-oxa-l, 3-diazole (NBD-Cl) or N-methylanthranilic acid (NMA) can be used as fluorescence markers.
  • the intermediates for this are the (3S, 4S) -N 3 - ⁇ (R) .- 2,6-bis - [(2,3-dibenzyloxybenzo-yl) amino] -pentanoyl ⁇ -3-amino] -4 -methyl-2-oxoacetide-1 -sulfonic acid 22e, (3S, 4S) -N 3 - ⁇ (S) -2,6-bis - [(2,3-dibenzyloxy-benzoyl) amino] -pentanoyl ⁇ -3- amino] -4-methyl-2-oxoazetidine-1 sulfonic acid 22f, (3S, 4S) -N 3 - ⁇ (R) -2,6-bis - [(2,3-dibenzyloxybenzoyl) amino] hexanoyl ⁇ -3-amino] -4-methyl-2-oxoazetidine-1 -sulfonic acid 22
  • the conjugates 26g and 26h can be prepared directly by reaction of the (R) -2,6- bis - [(2,3-dihydroxybenzoyl) amino] - 1-amino-hexane or (S) -2,6-bis- [(2,3-di-hydroxybenzoyl) amino] -l-amino-hexane with NBD-Cl.
  • Intermediate compounds which can also be used are all customary derivatives which can be prepared in a generally known manner and which replace the mobile H atoms of the phenolic and amidic groups.
  • the following are particularly worth mentioning: formyl, acetyl, trifluoroacetyl, glycosyl, silyl.
  • the sulfonic acid group can be esterified or amidated in a suitable manner, it being possible for these compounds to be prepared using generally known methods in organic chemistry.
  • the sulfonic acid can be in the form of its alkali, alkaline earth or ammonium salts.
  • the compounds according to the invention can be used as medicaments, it being advisable to provide an effective amount of at least one of the compounds of the formula A, mixtures thereof with pharmaceutical auxiliaries and / or carriers.
  • the choice of aids is based, among other things, on galenical criteria, which in turn may depend on the application of the medicinal products. In principle, it is possible to apply the compounds in dissolved or solid form in appropriate dosage forms.
  • the drugs can be used in particular in therapeutic approaches in which the diseases are caused by defective metal ion metabolism. This can be indicated in particular in the event of an iron or aluminum metabolism error.
  • the pharmaceuticals according to the invention complex the metal ions, in particular iron or aluminum ions, which can then be removed from the organism.
  • the compounds according to the invention are suitable as antibacterial, antiviral, antitumoral and / or antifungal agents.
  • the medicaments according to the invention can therefore be used for the treatment of bacterial, viral and / or fungicidal infections.
  • the medicaments according to the invention can also be used for parasitic diseases, for example malaria.
  • the medicament according to the invention can also be used as a medicament in a form loaded with metal ions.
  • the medicament according to the invention can remove iron and aluminum in various diseases of humans or animals, for example in hemosiderosis or thalassemia or also in Alzheimer's disease, in its metal ion-free form.
  • a suitable dosage of the medicament according to the invention can be determined by the person skilled in the art by known tests and is preferably in the range from 0.1 ⁇ g to 100 g per day.
  • the medicament according to the invention can also be used for tumor treatment.
  • Iron complexes are able to generate oxygen radicals that can attack tumors in particular.
  • a method using the compounds according to the invention relates to the complexation of metal ions.
  • the metal ion-containing solution is brought into direct contact with solutions of the compounds according to the invention or the compounds according to the invention themselves.
  • This method is therefore suitable for complexing, characterizing and / or removing metals from corresponding solutions containing these metal ions.
  • Radioactive metal ions can also be complexed with the compounds according to the invention. This can serve as a starting point for an enrichment of radioactive isotopes and can be used in an analogous manner for the removal of radioactive isotopes.
  • the absolute configuration at C * can be both S and R can be used to analyze bacteria.
  • the presence of pathogenic enterobacteria and / or tuberculosis-causing mycobacteria can be quickly analyzed.
  • samples contaminated with pathogenic enterobacteria and / or mycobacteria are incubated in an iron deficiency medium.
  • the representation is made from 5g analogously to the regulation for the synthesis of 6g.
  • the yield of 9g is 95%.
  • the enantiomerically pure R- and S-ornithine methyl ester dihydrochloride le and lf can be used to prepare the compounds 6e, 6f, 7e, 7f, 8e, 8f, 9e or 9f, which are shorter by one CH 2 group, while maintaining all reaction conditions.
  • the display takes place from 22h analogous to the regulation for the synthesis of 6g.
  • the yield of 23h is 83%.
  • - Glassy oil. (TLC: R f 0.25, dichloromethane with 30% methanol, sudden blue coloring with FeCl 3 ).
  • the effect of the siderophores 6g, 6h, Tg, 8g, 9g, 9h and 16a, 16b, l £ a, 19b, 19c, 19d, 20a, 20b, 20c. 20d, 21a, 21b is proven by means of a bioassay.
  • the following strains of enterobacteria (gram-negative bacteria) and mycobacteria, which have a defect in the iron transport system and therefore cannot absorb the iron, are identified by the siderophores 6g, 6h, 7g, 8g, 9g, 9h and 16a, 16b. 19a, 19b. 19c. 19d. 20a. 20b. 20c.
  • Salmonella stanleyville 36
  • Salmonella typhimurium enb-7 32
  • Salmonella typhimurium CL1509 aroA 38
  • Salmonella typhimurium AJB64 38
  • Morganella morganii SBK 3 355
  • Mycobacterium smegmatis 25.
  • Table 1 shows an overview of growth zones which were achieved with the substances according to the invention in comparison with known compounds.
  • CDMH Chemicaly defined medium - yeast extract
  • EDDHA ethylenediamine dihydroxyphenylacetic acid
  • the siderophores 6g, 6h, 7g, 8g, 9g and 9h have improved antiviral activities, in particular against cytomegaloviruses from strain AD-169.
  • the IC 50 values for the active ingredients 8g and 8h are 1.7 ⁇ M and 1.1 ⁇ M below that of myxochelin B R (1.8 ⁇ M - the best effect so far!).
  • the antitumor effect of the Myxocheline 6g, 8g and 8h on neuroblastoma cells is surprisingly better than that of the already known compounds. So far the best TC are 50 - values from Myxochelin- C R nitrile (0.98 uM) and Myxochelin- C (0.91 uM) is worse than that of the compounds 6g '(0.86 .mu.M), 8g (0.63 ⁇ M) and 8h
  • the conjugates 23g and 23h showed an extremely selective effect in the antibiotic test (platelet test with 10 ⁇ l concentration 1 mg conjugate / 1 ml methanol).
  • platelet test with 10 ⁇ l concentration 1 mg conjugate / 1 ml methanol.
  • Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 21 or 18 mm - MIC values: 15.7 or 30.6 ⁇ g / ml
  • Proteus vulgaris 28 or 27 mm - MIC values: 505 or 980 ⁇ g / ml

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Abstract

Verbindung der allgemeinen Formel (A), wobei R = COOH, COOR1, CH2-OH, C(=O)NR2R3, CN, CH¿2NR?2R3, C(=O)-Z, CH¿2?-Z oder ein Substituent gemäß Formel (C), R?4¿ = COOH, COOR1, CH2-OH, C(=O)NR2R3CN, CH¿2NR?2R3, oder ein Substituent gemäß Formel (D), R1 = CxH2x+1 mit x = 1,2,3,4,5, -CH2-C6H5 oder -C6H5, R2, R3 = unabhängig voneinander H, C¿x?H2x+1 mit x = 1,2,3,4,5, -CH2-C6H5, -C6H5, Y = unabhängig voneinander Benzoyl, Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Glycosyl oder Silyl, Z = eine über ein O,N,S gebundene organische Gruppe und n = 1,2,3,4 oder 5 ist und die absolute Konfiguration an C* sowohl S als auch R sein kann, sowie die Salze der Verbindungen, insbesondere Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze, wobei R nicht CH2NH2 oder CN ist, wenn n = 3 oder 4 und R?4¿ = Formel (D) mit Y = H und R nicht Formel (C) mit Y = H ist, wenn n = 2,3,4,5 und R4 = Formel (D) mit Y = H und R nicht CH¿2?-OH oder COOH ist, wenn R?4¿ = Formel (D) mit Y = H und n = 4 und die absolute Konfiguration an C* S ist.

Description

Mvxocheline
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel A gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, Metallkomplexe, insbesondere Eisenkomplexe dieser Verbindungen gemäß Anspruch 10, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 11, Verbindungen gemäß den Ansprüchen 12 bis 14, Arzneimittel gemäß den Ansprüchen 15 und 16, Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 17, Verfahren zur Komplexierung von Metallionen und deren Verwendung gemäß den Ansprüchen 18 bis 20, sowie Verfahren zur Analytik von Bakterien gemäß Anspruch 21.
Als erster Siderophor aus der Lysin-Reihe wurde die Isolierung und die Synthese der (S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansäure 7h beschrieben [J.L. Corbin und W . Bulen, Biochemistry 8 (3). 757 (1969)]. An der GBF (Gesellschaft für Biotechnologische For-schung mbH) in Braunschweig gelang die Isolierung des Siderophors, (iS)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-l-ol (Myxochelin A) 8h [B. Kunze, N. Bedorf, W. Kohl, G. Höfle und H. Reichenbach, Journal of Antibiotics, 41 (l 14, (1989)], sowie die Isolierung des (S)-2,6-Bis[(2,3-dihydroxy- benzoyl)amino]-l-amino-hexans [Myxochelin B, W. Trowitzsch-Kienast, B. Kunze, H. Irschik, V. Wray, H. Reichenbach, G. Höfle, 9. DECHEMA-Jahrestagung der Biotechnologen, Berlin, (1991), Referateband S. 382]. Miller et. al. verwen-deten u.a. die (S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansäure 3h für die Synthese von Konjugaten [M.S. Djarra, M.C. Lavoie, M. Jaques, I. Darwish, E.K. Dolence, JA. Dolence, A. Ghosh, M. Ghosh, M.J. Miller and F. Malouin, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40 f 111 2610, (1996)]. Auf der 25. Hauptversammlung der Gesellschaft Deutscher Chemiker vom 10.-16. September 1995 wurden Verbindungen der gattungsgemäßen Art u.a. in Form von Myxochelin C der Öffentlichkeit vorgestellt (Kurzreferate und Teilnehmerverzeichnis der 25. Hauptversamm-lung der Gesellschaft Deutscher Chemiker in Münster, 10. bis 16. September 1995).
Die internationale Patentanmeldung PCT/EP 96/02796 berichtet über den synthetischen Zugang zum Myxochelin C sowie zu den homologen Verbindungen. Zur biologischen Wirkung wird offenbart, daß es sich um tetra- und hexadentate Siderophore handelt, die enorm effektiv sind. Die Aufnahme der mit Eisen beladenen Siderophore durch Enterobakterien verläuft dabei offenbar nach einem vom Transportprotein tonB abhängigen Mechanismus.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, weitere Siderophore zur Verfügung zu stellen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel A
Formel (A)
Figure imgf000004_0001
wobei
R - COOH, COOR1, CH2-OH, C(=0)NR2R3, CN, CH2NR2R3, C(=0)-Z, CH2-Z oder ein Substituent gemäß Formel C
CH,
Figure imgf000005_0001
Formel ( C)
R4 = COOH, COOR1, CH2-OH, C(=0)NR2R3CN, CH2NR2R3, oder ein Substituent gemäß Formel D
Figure imgf000005_0002
Formel (D)
R1 = CxH2x+, mit x = 1,2,3,4,5, -CH2-C6H5 oder -C6H5;
R2,R3 = unabhängig voneinander H, CxH2x+1 mit x = 1,2,3, 4,5, -CH2-C6H5, -
C6H5 Y = unabhängig voneinander Benzoyl, Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl,
Glycosyl oder Silyl; Z = eine über ein 0,N,S gebundene organische Gruppe und n = 1,2,3,4 oder 5 ist
und die absolute Konfiguration an C* sowohl S als auch R sein kann
sowie die Salze der Verbindungen, insbesondere Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze,
wobei R nicht CH2NH2 oder CN ist, wenn n = 3 oder 4 und R4 = Formel D mit Y = H
und R nicht Formel C mit Y = H ist, wenn n = 2, 3, 4, 5 und R4 = Formel D mit Y = H
und R nicht CH2-OH oder COOH ist, wenn R4 = Formel D mit Y = H und n = 4 und die absolute Konfiguration an C* S ist
Insbesondere kommen erfindungsgemäß die folgenden Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel B in Betracht.
Figure imgf000007_0001
Formel (B)
Dies sind insbesondere die folgenden Verbindungen mit Y = H:
wenn R = COOR , insbesondere wenn R = CH3
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propansäuremethylester 6a
(S)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propansäuremethylester 6b
(R)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butansäuremethylester 6c
(S)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butansäuremethylester 6d
(R)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentansäuremethylester 6e
(S)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentansäuremethylester 6f
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansäuremethylester 6g
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansäuremethylester 6h
wenn R = COOH
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propansäure 7a (S)-2,3 -Bis- [(2,3 -dihydroxy-benzoyl)amino] -propansäure 7b (R)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butansäure 7c (S)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butansäure 7d (R)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentansäure 7e (S)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentansäure 7f (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansäure 7g
wenn R = CH2-OH (Cheline der A-Reihe) (R)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propan- l-ol 8a (S)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propan- 1 -ol 8b (R)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-l-ol 8c (S)-2 ,4-Bis- [(2,3 -dihydroxy-benzoyl)amino] -butan- 1 -ol 8d (R)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-l-ol (Myxochelin DR-A) 8e (S)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-l-ol (Myxochelin D-A) 8f (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-l-ol (Myxochelin AR) 8g
wenn R = CONR2R3, insbesondere wenn R2 = R3 = H
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propansäureamid 9a
(S)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propansäureamid 9b
(R)-2,4-Bis- [(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butansäureamid 9c
(S)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butansäureamid 9d
(R)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentansäureamid 9e
(S)-2, 5 -Bis- [(2,3 -dihydroxy-benzoyl)amino] -pentansäureamid 9f
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansäureamid 9g
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansäureamid 9h
Die die beweglichen H-Atome enthaltenden Gruppen können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Diese können mittels Alkali-, Erdalkali-Metallen dargestellt werden oder auch als Ammoniumsalze vorliegen. Als Zwischenverbindungen kommen erfindungsgemäß die folgenden Verbindungen in Betracht, wobei die Schutzgruppe Y insbesondere Benzyl ist:
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansäuremethylester 2a (S)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansäuremethylester2b (R)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansäuremethylester 2c (S)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansäuremethylester 2d (R)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansäuremethylester 2e (S)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansäuremethylester 2f (R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansäuremethylester 2g (S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansäuremethylester 2h (R)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansäure 3a (S)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansäure 3b (R)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansäure 3c (S)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansäure 3d (R)-2,5-Bis-[(2,3-dibenyloxy-benzoyl)amino]-pentansäure 3e (S)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansäure 3f (R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansäure 3g (R)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propan- 1 -ol 4a (S)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propan- 1 -ol 4b (R)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan- 1 -ol 4c (S)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan- 1 -ol 4d (R)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan- 1 -ol 4e (S)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-l-ol 4f (R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan- 1 -ol 4g (5)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan- 1 -ol 4h (R)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansäureamid 5a (<S)-2,3 -Bis- [(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino] -propansäureamid 5b (R)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansäureamid 5c (S)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansäureamid 5d
(R)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansäureamid 5e
(S)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansäureamid 5f
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansäureamid 5g
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansäureamid 5h
Als Zwischenverbindungen kommen weiterhin in Betracht alle gängigen und auf allgemein bekanntem Wege darstellbaren Derivate, die die beweglichen H-Atome der phenolischen und amidischen Gruppen ersetzen. Insbesondere sind hier zu nennen: Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Glycosyl-, Silyl-. Diese Gruppen besitzen die Eigenschaften, sowohl in vitro wie auch in vivo abspaltbar zu sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R, R4 = COOH, COOR1, CH2-OH, C(=0)NR2R3, CN oder CH2NR2R3 und die absolute Konfiguration an C* sowohl S wie auch R sein kann.
Insbesondere kommen erfindungsgemäß die folgenden Verbindungen mit Y = H in Betracht:
wenn R, R4 = COOR1, insbesondere wenn R1 = CH3 (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan- 1 ,4-disäuredimethylester 16a (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan- 1 ,4-disäuredimethylester 16b (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan- 1 ,5-disäuredimethylester 16c (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan- 1 ,5-disäuredimethylester 16d (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan- 1 ,6-disäuredimethylester 16e (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan- 1 ,6-disäuredimethylester 16f (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan- 1 ,7-disäuredimethylester 16g (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan- 1 ,7-disäuredimethylester 16h wenn R, R4 = COOH
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan- 1 ,4-disäure 17a (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan- 1 ,4-disäure 17b (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan- 1 ,5-disäure 17c (<S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan- 1 ,5-disäure 17d (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-l ,6-disäure 17e (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan- 1 ,6-disäure 17f (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan- 1 ,7-disäure 17g (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan- 1 ,7-disäure 17h
wenn R, R4 = CH2-OH
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan- 1 ,4-diol 18a (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan- 1 ,4-diol 18b (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-l ,5-diol 18c (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan- 1 ,5-diol 18d (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan- 1 ,6-diol 18e (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan- 1 ,6-diol 18f (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan- 1 ,7-diol 18g (iS)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan- 1 ,7-diol 18h
wenn R, R4 = C(=0)NR2R3, insbesondere wenn R2 = R3 = H (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan- 1 ,4-disäurediamid 19a (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan- 1 ,4-disäurediamid 19b (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan- 1 ,5-disäurediamid 19c (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan- 1 ,5-disäurediamid 19d (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan- 1 ,6-disäurediamid 19e (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan- 1 ,6-disäurediamid 19f (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan- 1 ,7-disäurediamid 19g (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan- 1 ,7-disäurediamid 19h wenn R, R4 = CN
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan- 1 ,4-dinitril 20a (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan- 1 ,4-dinitril 20b (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan- 1 ,5-dinitril 20c (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan- 1 ,5-dinitril 20d (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan- 1 ,6-dinitril 20e (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan- 1 ,6-dinitril 20f (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan- 1 ,7-dinitril 20g (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan- 1 ,7-dinitril 20h
wenn R, R4 = CH2NR2R3, insbesondere wenn R2R3 = H (R)- 1 ,4-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butan 21a (S)- 1 ,4-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butan 21b (R)- 1 ,5-Diammo-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan 21c (S)- 1 ,5-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan 21d (R)- 1 ,6-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan 21e (S)- 1 ,6-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan 21f (R)-l ,7-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan 21g (S)- 1 ,7-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan 21h
Die die beweglichen H-Atome enthaltenden Gruppen können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Diese können mittels Alkali-, Erdalkali-Metallen dargestellt werden oder auch als Ammoniumsalze vorliegen.
Als Zwischenverbindungen kommen erfindungsgemäß die folgenden Verbindungen in Betracht, wobei die Schutzgruppe Y insbesondere Benzyl ist:
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan- 1 ,4-disäuredimethylester 10a (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan- 1 ,4-disäuredimethylester 10b (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan- 1 ,5-disäuredimethylester 10c (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-l,5-disäuredimethylester lOd (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan- 1 ,6-disäuredimethylester 10g (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan- 1 ,6-disäuredimethylester lOf (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan- 1 ,7-disäuredimethylester 10g (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan- 1 ,7-disäuredimethylester 10h (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-l ,4-disäure 11a (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan- 1 ,4-disäure 11b (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-l,5-disäure 11c (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan- 1 ,5-disäure lld (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-l ,6-disäure lle (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan- 1 ,6-disäure llf (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan- 1 ,7-disäure 11g (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan- 1 ,7-disäure 11h (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan- 1 ,4-diol 12a (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan- 1 ,4-diol 12b (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan- 1 ,5-diol 12c (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan- 1 ,5-diol 12d (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan- 1 ,6-diol 12e (5)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan- 1 ,6-diol 12f (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan- 1 ,7-diol 12g (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-l ,7-diol 12h (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-l ,4-disäurediamid 13a (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan- 1 ,4-disäurediamid 13b (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-l ,5-disäurediamid 13c (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan- 1 ,5-disäurediamid 13d (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan- 1 ,6-disäurediamid 13e (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan- 1 ,6-disäurediamid 13f (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan- 1 ,7-disäurediamid 13g (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan- 1 ,7-disäurediamid 13h (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan- 1 ,4-dinitril 14a (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan- 1 ,4-dinitril 14b (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan- 1 ,5-dinitril 14c (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-l ,5-dinitril 14d (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan- 1 ,6-dinitril 14e (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan- 1 ,6-dinitril 14f (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan- 1 ,7-dinitril 14g (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-l ,7-dinitril 14h (R)-l ,4-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan 15a (S)- 1 ,4-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan 15b (R)- 1 ,5-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan 15c (S)- 1 ,5-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan 15d (R)- 1 ,6-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan 15e (S)- 1 ,6-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan 15f (R)-l ,7-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan 15g (S)- 1 ,7-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan 15h
Als Zwischenverbindungen kommen weiterhin in Betracht alle gängigen und auf allgemein bekanntem Wege darstellbaren Derivate, die die beweglichen H-Atome der phenolischen und amidischen Gruppen ersetzen. Insbesondere sind hier zu nennen: Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Glycosyl-, Silyl-. Diese Gruppen besitzen die Eigenschaften, sowohl in vitro wie auch in vivo abspaltbar zu sein.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Eisenkomplexe der Verbindungen der allgemeinen Formel A, wobei die Eisenkomplexe eine UV/VIS - Absorption um λ = 570 nm aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich durch ein Verfahren herstellen, wobei man von kommerziell erhältlichen Ester-dihydrochloriden der 2,3-Diaminopropionsäure, der 2,4-Diaminobutansäure und der Aminosäuren Ornithin und Lysin ausgeht. Mittels bekannter Kopplungsmethoden der Organischen Chemie und speziell der Peptidchemie werden diese mit geschützten .(vorzugsweise Benzyl) 2,3-Dihydroxy-benzoesäuren zu den entsprechenden Diamiden umgesetzt. Diese können nun basisch oder im sauren Milieu vorzugsweise mit Natronlauge zu den Carbonsäuren hydrolysiert und bei Bedarf mittels Lithiumaluminiumhydrid zu den Alkoholen reduziert werden oder mit gasförmigen Ammoniak zu den Carbon- säureamiden umgesetzt werden. Für die vorzugsweise Benzyl-geschützten Derivate führt die Hydrogenolyse der Verbindungen zu den freien Siderophoren gemäß der Erfindung der allgemeinen Formel (A) mit Y = H.
So kann man beispielsweise ausgehend vom (R)-2,6-Diamino-hexansäuremethylester- dihydrochlorid lg mit an sich bekannten Methoden, z.B. mittels TBTU-Kopplung [2- ( 1 H-Benzotriazol- 1 -yl)- 1,1,3 ,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat] den (R)-2,6-Bis- [(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansäuremethylester 6g, die (R)-2,6-Bis-[(2,3- dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansäure 7g, das (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy- benzoyl)amino]-hexan-l-ol (Myxochelin AR) 8g und das (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy- benzoyl)amino]-hexansäureamid 9g herstellen.
Figure imgf000016_0001
8g
Dabei wird zunächst die bevorzugt Benzyl-geschützte 2,3-Dihydroxy-benzoesäure amidisch an die beiden NH2-Gruppen gebunden. Die derart geschützten Methylester können nun entweder unter basischen Bedingungen zu Carbonsäuren hydrolysiert, mittels LiAlH4 zu Alkoholen reduziert oder mit NH3 in die Carbonsäureamide überführt werden. Die Hydrogenolyse der dargestellten 2,3-Dibenzyloxy-benzoyl- Derivate mit Pd/C (10%) führt zu den oben genannten siderophoren Produkten. Das Schema 1 zeigt die Reaktionssequenz für die Synthese dieser Siderophore.
Die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit R, R4 = COOH, COOR1, CH2OH, C(=0)NR2R3, CN, CH2NR2R3 erfolgt hierzu analog, wobei man entsprechend von den Diester-hydrochloriden der Aminosäuren Asparaginsäure und Glutaminsäure sowie der 2-Amino-hexan-l,6-disäure und der 2-Amino-heptan-l,7- disäure ausgeht. Die dargestellten Carbonsäureamide können mit Triphosgen zu den Dinitrilen dehydratisiert und diese wiederum mit Natriumborhydrid zu den Diaminen reduziert werden. Das Schema 2 zeigt die Reaktionssequenz für die Synthese dieser Siderophore, dargestellt an Hand der Synthese der Asparaginsäure-Derivate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit siderophorer Struktur sind geeignet, von Bakterien aufgenommen zu werden. Dabei überwinden sie die bakterielle Zellwand in einem aktiven Transportvorgang. Insbesondere die Verbindungen (R)-2,6-Bis-[(2,3- dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansäure-methylester 6g und (R)-2,6-Bis-[(2,3- dihydroxy-benzoyl)amino]-hexancarbonsäure 7g werden von den Bakterien besonders effektiv eingeschleust. Damit lassen sich gezielt Stoffe mit bestimmten Eigenschaften ins Innere solcher Bakterien transportieren. Dies können beispielsweise pharmakologisch oder biologisch wirksame Verbindungen sein, wie Arzneimittel oder Antibiotika etc. Es können jedoch möglicherweise auch höhermolekulare Strukturen sein, so z.B. Nukleinsäuren, die auf diese Art das entsprechende Bakterium zu transf ormieren vermögen, oder Strukturen von Antikörpern, die bestimmte Strukturen des Bakteriums erkennen, blockieren oder sonst modifizieren können. Dabei lassen sich die in die Zelle einzuschleusenden Verbindungen beispielsweise kovalent als Verbindung Z an bestimmte fünktionelle Gruppen der erfindungsgemäßen Verbindungen direkt anheften bzw. über Spacer miteinander verknüpfen und dann in die Zelle des Bakteriums verbringen. Die angesprochene kovalente Bindung kann auch labil ausgestaltet sein, so . daß durch intrazelluläre Vorgänge diese kovalente Bindung wieder gelöst wird und der Wirkstoff danach in seiner freien Form in der Zelle vorliegt (Drug targeting). Der Vorteil einer solchen Kopplung ist, daß die Wirkstoffe gezielt an den Wirkort herangeführt werden können, so daß sich hohe Wirkkonzentrationen erniedrigen und damit Risiken durch Nebenwirkungen reduzieren lassen. Die erfindungsgemäßen Konjugate können auch zur Herstellung von entsprechenden Arzneimitteln dienen.
Der Siderophor und die biologisch wirksame Verbindung können auch über einen Spacer miteinander verknüpft sein. Die die beweglichen H-Atome enthaltenden Gruppen können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Diese können mittels Alkali-, Erdalkali-Metallen dargestellt werden oder auch als Ammoniumsalze vorliegen.
Desweiteren kann R ein über ein N-, O- oder S-Atom gebundener Fluoreszensmarker sein. Mit diesen Konjugaten konnte gezeigt werden, daß die Siderophore auf "aktiven Transportwegen" die Zellmembran überwinden. Desweiteren ermöglichen sie eine kinetische Erfassung der Eisenaufhahme.
Als Fluroeszenzmarker können unter anderem 7-Chlor-4-nitrobenz-2-oxa-l,3-diazol (NBD-Cl) oder N-Methylanthranilsäure (NMA) eingesetzt werden.
Insbesondere kommen erfindungsgemäß die folgenden Konjugate in Betracht:
(3S,4S)-N3-{(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-ρentanoyl}-3-amino]-4- methyl-2-oxoazetidin- 1 -sulfonsäure 23 e
(3S,4*S)-N3-{(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentanoyl}-3-amino]-4- methyl-2-oxoazetidin- 1 -sulfonsäure 23f
(3S,45)-N3-{(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexanoyl}-3-amino]-4- methyl-2-oxoazetidin- 1 -sulfonsäure 23g
(3S,4S)-N3-{(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexanoyl}-3-amino]-4- methyl-2-oxoazetidin- 1 -sulfonsäure 23h.
Diese können durch Synthese aus der (3S,4S)-3-Amino-4-methyl-2-oxoazetidin-l- sulfonsäure und der (R)-2,5-Bis-[(2,3-dibenyloxy-benzoyl)amino]-pentansäure 3e, (S)-2,5-Bis-[(2,3-di-benzyloxy-benzoyl)amino]-pentansäure 3f, (R)-2,6-Bis-[(2,3- dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansäure 3g und (S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy- benzoyl)amino]-hexansäure 3h hergestellt werden. Weiterhin kommen folgende Konjugate in Betracht:
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-l-[(2-N-methyl-benzoyl)amino]-hexan
25g
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-l-[(2-N-methyl-benzoyl)amino]-hexan
25h
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-l-[7-(4-nitrobenz-2-oxy-l,3- diazolyl)amino]-hexan 26g
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]- 1 -[7-(4-nitrobenz-2-oxy- 1 ,3- diazolyl)amino]-hexan 26h
Als Zwischenstufen kommen hierfür die (3S,4S)-N3-{(R).-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy- benzo-yl)amino]-pentanoyl} -3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidm- 1 -sulfonsäure 22e, (3S,4S)-N3-{(S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-ρentanoyl}-3-amino]-4- methyl-2-oxoazetidin- 1 -sulfonsäure 22f , (3S,4S)-N3- {(R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy- benzoyl)amino]-hexanoyl} -3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidin- 1 -sulfonsäure 22g bzw. (3S,4S)-N3-{(S)-2,6-Bis-[(2,3-diben-zyloxy-benzoyl)amino]-hexanoyl}-3-amino]-4- methyl-2-oxoazetidin-l -sulfonsäure 22h, (R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxyben- zoyl)amino]-l-[(2-N-methyl-benzoyl)amino]-hexan 24g bzw. (S)-2,6-Bis-[(2,3-diben- zyloxybenzoyl)amino]-l-[(2-N-methyl-benzoyl)amino]-hexan 24h in Betracht.
Die Darstellung der Konjugate 26g und 26h gelingt direkt durch Reaktion des (R)-2,6- Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]- 1 -amino-hexans bzw. (S)-2,6-Bis-[(2,3-di- hydroxybenzoyl)amino]-l-amino-hexans mit NBD-Cl.
Figure imgf000020_0001
25 2fi
Als Zwischenverbindungen kommen weiterhin in Betracht alle gängigen und auf allgemein bekanntem Wege darstellbaren Derivate, die die beweglichen H-Atome der phenolischen und amidischen Gruppen ersetzen. Insbesondere sind hier zu nennen: Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Glycosyl-, Silyl-.
Zusätzlich kann die Sulfonsäuregruppe in geeigneter Weise verestert oder amidiert vorliegen, wobei diese Verbindungen mit allgemein bekannten Methoden der Organischen Chemie dargestellt werden können. Darüberhinaus kann die Sulfonsäure in Form ihrer Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze vorliegen.
Die genannten Gruppen besitzen die Eigenschaften, sowohl in vitro wie auch in vivo abspaltbar zu sein ((Prodrug). Das Schema 3 zeigt die Synthese des Konjugates 23g.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Arzneimittel eingesetzt werden, dabei ist es empfehlenswert, eine wirksame Menge mindestens einer der Verbindungen mit der Formel A, Gemische davon mit pharmazeutischen Hilfsmitteln und/oder Trägerstoffen zu versehen. Die Wahl der Hilfsmittel erfolgt unter anderem nach galenischen Gesichtspunkten, die wiederum abhängig sein können von der Applikation der Arzneimittel. Grundsätzlich ist es möglich, die Verbindungen in gelöster oder fester Form in entsprechenden Darreichungsformen zu applizieren.
Die Arzneimittel können insbesondere bei therapeutischen Ansätzen verwendet werden, bei denen die Erkrankungen durch fehlerhaften Metallionenstoffwechsel hervorgerufen werden. Dies kann insbesondere bei einem Eisen- oder Aluminiumstoffwechselfehler angezeigt sein. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel bewirken eine Komplexierung der Metallionen, insbesondere von Eisen- oder Aluminiumionen, die dann aus dem Organismus ausgeschleust werden können.
Desweiteren kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen als antibakteriell, antiviral, antitumoral und/oder antifungizid wirkende Stoffe in Frage. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können mithin zur Behandlung von bakteriellen, viralen und/oder fungiziden Infektionen eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch bei parasitären Erkrankungen, z.B. Malaria eingesetzt werden. Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann aber auch in mit Metallionen beladener Form als Arzneimittel verwendet werden. Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann die Entfernung von Eisen und Aluminium bei verschiedenen Erkrankungen des Menschen oder von Tieren, z.B. bei der Hämosiderose oder Thalas- sämie oder auch bei Morbus Alzheimer bewirken, und zwar in seiner Metallionenfreien Form. Eine geeignete Dosierung des erfindungsgemäßen Arzneimittels ist vom Fachmann durch bekannte Untersuchungen ermittelbar und liegt bevorzugt im Bereich von 0,1 μg bis 100 g pro Tag.
In der Form mit gebundenem Eisen oder anderen Metallionen kann das erfindungsgemäße Arzneimittel ferner zur Tumorbehandlung eingesetzt werden. So sind Eisenkomplexe in der Lage, Sauerstoffradikale zu erzeugen, die insbesondere Tumore angreifen können.
Ein Verfahren unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen betrifft die Komplexierung von Metallionen. Hierbei werden in einfacher Weise die metallionenhaltige Lösung mit Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen oder den erfindungsgemäßen Verbindungen selbst direkt in Kontakt gebracht. Dieses Verfahren ist mithin geeignet, zur Komplexierung, Charakterisierung und/oder Entfernung von Metallen aus entsprechenden, diese Metallionen enthaltenden Lösungen, eingesetzt zu werden. Es lassen sich auch radioaktive Metallionen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen komplexieren. Dies kann als Ausgangsbasis für eine Anreicherung von radioaktiven Isotopen dienen und in analoger Weise zur Entfernung von radioaktiven Isotopen Verwendung finden.
Die Verbindungen mit der allgemeinen Formel A, wobei
R = COOH, COOR1, CH2-OH, C(=0)NR2R3, CN, CH2NR2R3, C(=0)-Z,
CH2-Z oder ein Substituent gemäß Formel C
R4 = COOH, COOR1, CH2-OH, C(=0)NR2R3CN, CH2NR2R3, oder ein Substituent gemäß Formel D
R1 = CxH2x+1 mit x = 1 ,2,3,4,5, -CH2-C6H5 oder - H5;
R2,R3 = unabhängig voneinander H, CxH2x+j mit x = 1,2,3, 4,5, -CH2-C6H5, - H5 Y = unabhängig voneinander Benzoyl, Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl,
Glycosyl oder Silyl; Z = eine über ein 0,N,S gebundene organische Gruppe und n = 1,2,3,4 oder 5 ist
und die absolute Konfiguration an C* sowohl S als auch R sein kann, können zur Analytik von Bakterien eingesetzt werden. Insbesondere läßt sich die Anwesenheit pathogener Enterobakterien und/oder Tuberkulose erregende Mykobakterien schnell analysieren. Hierzu werden beispielsweise mit patho-genen Enterobakterien und/oder Mykobakterien belastete Proben in einem Eisenmangelmedium inkubiert. Durch Zusatz der erfindungsgemäßen Verbindungen geling es, selektiv nur einen pathogen Bakterienstamm zum schnellen Wachstum anzuregen.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
(R)-2,6-Diamino-hexansäuremethylester-dihydrochlorid (lg)
5 g (27,08 rnmol) kommerziell (Fa. Bachern) erhältliches H-(R)-Lys-OHxHCl werden in 50 ml frisch getrocknetem Methanol suspendiert. Unter Eis/Kochsalz-Kühlung wird durch die Reaktionslösung gasförmige HC1 hindurchgeleitet (Dauer 30 min.), wobei eine klare Lösung entsteht. Der Reaktionsansatz wird 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann das Me-thanol im Vakuum einrotiert. Den zurückbleibenden weißen Feststoff wäscht man mit Diethylether. 6,0 g (94%), (DC: Rf = 0,35, n-
Butanol/ Wasser/Eisessig = 4:1:1). - [α]D 20= -22,44 (c = 0,5, CH3OH). -
'H-NMR (CD3OD): δ (ppm) = 8,8 (br., 3 H, NH3 +), 8,3 (br., 3 H, NH3 +), 3,96 (m, 1 H,
2-H), 3,7 (s, 3 H, 0-CH3), 2,71 (m, 2 H, 6-H2), 1,8 (m, 2 H, 3- H2), 1,55 (m, 2 H, 4-
H2), l,4 (m, 2 H, 5- H2). (+)-CI MS: m/z - 161 [M+H+- 2 x HCl], - C7H18C12N202 (233,1): ber. C 36,06 H 7,78, N 12,02, Cl 30,42, gef. C 35,94, H 7,88 N 11,87, Cl 30,34.
Beispiel 2
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansäuremethylester (2g)
1 g (4,29 mmol) lg werden in 50 ml getrocknetem Dichlormethan suspendiert. Nacheinander werden 8,87 g (8,58 mmol) 2,3-Dibenzyloxy-benzoesäure, [Fp = 123EC, dargestellt nach Literaturvorschrift: F. Kanai, K. Isshiki, H. Nagawana, T. Takita, T. Takeuchi, H. Umezawa, "J. Antibio ", 37, 3987, (1985), Fp = 124EC], 2,76 g (8,58 mmol) TBTU und 4,38 ml (25,74 mmol) Hünig-Base zu der Reaktionslösung gegeben. Die Reaktionslöung wird 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Es wird mit 5% HCl, gesättigten wäßrigen Lösungen von NaHC03 und NaCl extrahiert und die organische Phase über NaS04 getrocknet. Nach Abdampfen im Vakuum bleibt ein sirupöser Rückstand, der mittels Flash- Chromatographie (Essigsäureethylester/n-Heptan = 1:1) aufgereinigt wird. Es werden 2,7 g (90,1 %) eines leicht gelb gefärbten Sirups erhalten. (DC: Rf = 0,75, Essig- säureethylester). [α]D 20 = + 16,98 (c = 0,38 in Chloroform).
Η-NMR (CDC13): δ (ppm) = 8,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H, 2-NH), 7,83 (t, J = 5,5 Hz, 1 H, 6-NH), 7,48 -7,18 (m, 2*6 H, arom. =CH-), 5,17-5.02 (m, 8 H, 4 x OCH2-phe), 4,55 (ddd, J! = 5,5 Hz, J2 = 7,6 Hz, J3 = 3,1 Hz, 1 H, 2-H), 3,64 (s, 3 H, 0-CH3), 3,15 (dt, J, = 7,0 Hz, J2 = 13,1 Hz, 2 H, 6- H2), 1,58 (m, 2 H, 3-H2), 1,35-1,08 (m, 4 H, 4-und 5- H2). -
13H-NMR (CDC13): δ (ppm) = 23 (t, C-5), 28 (t, C-3), 33 (t, C-4), 39 (t, C-6), 53 (d, C- 2), 54 (q, O-CH3), 71, 71,5, 76 und 76,5 (t, 0-CH2-phe), 117, 117,5, 123, 123,5, 124, 124,5 (d, arom. =CH, benzoyl), 126,5, 127,3 (s, quart. arom. =C-, benzoyl), 127,5- 128,5 (d, 20 x arom. =C-, phe), 136,5, 136,7 (s, quart.arom. C, phe), 146,5 147 (s, arom. =C-, phe), 151,5 151,7 (s, arom. =C-0), 165 , 165 (sek. Amid-C=0), 172,5
(Ester-C=0).
C49H48N208 (792,9).
Beispiel 3
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansäuremethylester (2h)
Die Darstellung erfolgt analog 2g, wobei hierfür kommerziell erhältliches H-Lys- OMe x 2 HCl genutzt werden kann. (DC: Rf = 0,75, Essigsäureethylester). [α]D 20 = - 13,79 (c = 0,38 in Chloroform).
Beispiel 4
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansäuremethylester (6g)
100 mg (0,13 mmol) des Methylesters 2g werden in 5ml THF und 20 ml Methanol gelöst und 50 mg Pd/C (10%) werden hinzugefügt. Die gerührte Reaktionslösung wird bei 1,0 bar und Raumtemperatur für 30 min. hydriert. Anschließend filtriert man über Kieselgur und Chelex 100 (Fa. Merck) ab und konzentriert das Filtrat im Vakuum. Es bleiben 49 mg (88%) glasartiger Methylester zurück. (DC: Rf = 0,35, Dichlormethan mit 10% Methanol, schlagartige Blaufärbung mit FeCl3).
Η-NMR (CD3OD): δ (ppm) = 7,3 (dd, 1 H, Benzoyl-, 1 x 6-H), 7,2 (dd, 1 H, Benzoyl-, 1 x 6-H) 6,95 (dd, 1 H, Benzoyl-, 1 x 4-H), 6,9 (dd, 1 H, Benzoyl-, 1 x 4- H), 6,65 (dd, 1 H, Benzoyl-, 1 x 5-H), 6,6 (dd, 1 H, Benzoyl-, 1 x 5-H), 4,65 (dd, 1 H, 2-H), 3,7 (s, 3 H, 0-CH3), 3,4 (dd, 2 H, 6-H2), 2,0 (m, 1 H, 3-H2), 1,9 (m, 1 H, 3-H2), 1,7 (m, 2 H, 4-H2), 1,5 (m, 2 H, 5-H2). C2IH24N208 (432,4). Beispiel 5
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansäuremethylester (6h) Die Darstellung erfolgt aus 2h analog der Vorschrift für die Synthese von 6g. Die Ausbeute beträgt 91%. Das DC- Verhalten und das 'H-NMR- Spektrum sind identisch mit 6g.
C21H24N208 (432,4).
Beispiel 6
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexancarbonsäure (3g)
500 mg (0,63 mmol) des Methylesters 2g werden in 20 ml Dioxan gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 20 ml einer 0,1 N NaOH-Lösung und rührt heftig 1,5 h bei Raumtemperatur. Das Dioxan wird i.V. eingeengt und die zurückbleibende wäßrige Phase 2x mit Diethy lether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 5% HCl angesäuert, diese dann wiederum 2x mit Diethylether extrahiert. Die organischen Diethylether- Phasen werden über Na2S04 getrocknet und nach Filtration i.V. einrotiert. 450 mg an 3g (92%) werden als farbloses Öl erhalten.
[α]D 20 = +16,5 (c = 0,65 in Chloroform). Miller et al. [Bioconjugate Chem., Vol. 2, No. 4, 281, (1991)] geben einen Drehwert für die enantiomere Verbindung 3h von [α]22 D = + 8,8 (c = 1, CHC13) an. Von 3 dargestellten Chargen ermittelten wir jedoch [α]20 D = - 16,9E (c = 0,58, CHC13) für 3h!
'H-NMR (CDC13): δ (ppm) = 8,57 (d, 1H, 2-NH), 7,92 (t, 1 H, 6-NH), 7,71 -7,11 (m, 26 H, arom. =CH-), 5,15-5,03 (m, 8 H, 4 x OCH2-phe), 4,50 (ddd, 1 H, 2-H), 3,11 (m, 2-H, 6-H2), 1,69 (m, 1 H, 3-H2), 1,39 (m, 1-H, 3-H2), 1,17 (m, 4-H, 4-H2 und 5-H2). - C48H46N20 8 (778,9). Beispiel 7
(R)-2,6-Bis- [(2,3 -dihydroxy-benzoyl)amino] -hexancarbonsäure (7g)
Die Darstellung erfolgt aus 3g analog der Vorschrift für die Synthese von 6g. Die Ausbeute an 7g beträgt 93 %. - Glasartiges Öl. (DC: Rf = 0,25, Dichlormethan mit 10%) Methanol, schlagartige Blaufärbung mit FeCl3).
'H-NMR (CD3OD): δ (ppm) = 7,35 (dd, J - 1,5 und 8,1 Hz, 1 H, Benzoyl-, 1 x 6-H), 7,20 (dd, J = 1,5 und 8,1 Hz, 1 H, Benzoyl-, 1 x 6-H) 6,88-6,92 (m, 2 H, Benzoyl-, 2 x 4-H), 6,65-6,73 (m, 2 H, Benzoyl-, 2 x 5-H), 4,62 (m, 1 H, 2-H), 3,40 (m, 2 H, 6-H2), 2,05 (m, 1H, 3-H2), 1,90 (m, 1-H, 3-H2), 1,70 (m, 2H, 4-H2 ) und 1,55 (m, 2H, 5-H2). - C20H22N2O8 (418,4). - ber. C 57,41 H 5,30 N 6,70 gef. C 57,47 H 5,43 N 6,84.
Beispiel 8
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-l-ol (4g)
500 mg (0,63 mmol) 2g werden in 20 ml Diethylether gelöst und mit 50 mg LiAlH4 (1,4 mmol) portionsweise unter Rühren versetzt. Nach 2 h gibt man vorsichtig 5% HCl dazu und extrahiert die HCl-Phase mehrmals mit Diethylether. Die Ether-Phasen werden mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über NaS04 getrocknet und i.V einrotiert. Der Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie (n-Heptan/Essigsäureethylester = 1:3) gereinigt. Es werden 350 mg (73%) 4g als farbloses Öl gewonnen. [α]D 20 = + 25,5 (c = 0,65 in Chloroform).
'H-NMR (CDC13): δ (ppm) = 8,21 (d, 1H, 2-NH), 7,91 (t, 1 H, 6-NH), 7,71 -7,12 (m, 26 H, arom. =CH-), 5,17-5.02 (m, 8 H, 4 x OCH2-phe), 3,93 (ddd, 1 H, 2-H), 3,54 (dd, 1 H, CH2-OH) 3,42 (dd, 1 H, CH2-OH) 3,22 (m, 1-H, 6-H2), 3,13 (m, 1-H, 6-H2), 1,47 (m, 2 H, 3-H2), 1,23 (m, 2-H, 6-H4) (m, 2-H, 5-H2). - 13H-NMR (CDCI3): δ (ppm) = 23,2 (C-5), 29,1 (C-3), 30,2 (C-4), 39,0 (C-6), 52,4 (C- 2), 71,4 71,5, 76,2 und 76,4 (0-CH2-phe), 117,0 117,3, 123,3 123,4, 124,3 124,4 (arom. =CH, benzoyl), 127,0, 128,2 (quart. arom. =C-, benzoyl), 127,3-128,7 (20 x arom. =C-, phe), 136,4 136,5 (quart. arom. C, phe), 146,8 147,0 (arom. =C-, phe), 151,6 151,7 (arom. =C-0), 165,1, 165,9 (sek. Amid-C=0). - C48H48N207 (764,9).
Beispiel 9
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan- 1 -ol (4h)
Die Darstellung erfolgt aus 2h analog der Vorschrift für die Synthese von 4g. Die Ausbeute an 4h beträgt 75%. - [α]D 20 = - 21,8 (c = 0,6 in Chloroform).
Beispiel 10
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-l-ol (Myxochelin AR) (8g)
Die Darstellung erfolgt aus 4g analog der Vorschrift für die Synthese von 6g. Die Ausbeute an 8g beträgt 90%. - Glasartiges Öl. (DC: Rf = 0,25, Dichlormethan mit 10% Methanol, schlagartige Blaufärbung mit FeCl3).
'H-NMR (CD3OD): δ (ppm) = 7,35 (dd, J = 1,5 und 8,1 Hz, 1 H, Benzoyl-, 1 x 6-H), 7,20 (dd, J = 1,5 und 8,1 Hz, 1 H, Benzoyl-, 1 x 6-H) 6,88-6,95 (m, 2 H, Benzoyl-, 2 x 4-H), 6,65-6,75 (m, 2 H, Benzoyl-, 2 x 5-H), 4,20 (m, 1 H, 2-H), 3,65 (m, 2-H, CH2- OH), 3,40 (m, 2 H, 6-H2), 1,45-1,80 (m, 6 H, 3-H2, 4-H2 und 5-H2). - C20H24N2O7 (404,4). - Beispiel 11
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)aminoJ-hexansäureamid (5g)
1 g (1,26 mmol) 2g werden in 10 ml Tetrahydrofüran und 150 ml Methanol gelöst. Die Reak-tionslösung wird mit Eis/NaCl bei OEC gehalten, für lh wird gasförmiges Ammoniak hindurchgeleitet. Anschließend gibt man die gekühlte Reaktionslösung sofort in einen Autoklaven, der 3 d bei Raumtemperatur geschlossen gehalten wird. Nach vorsichtigem Öffnen des Autoklaven wird die Reaktionslösung einrotiert. Der zurückbleibende weiße Feststoff ist analysenrein. - (DC: Rf = 0.60, Essigsäureethylester), Fp = 120 °C, [α]25 D = + 9,2 (c = 0.5 in Aceton), [für 5h ist [α]25 D = - 9,0 (c = 0,5 in Aceton)!]. - IR (KBr): v = 3371 (NH), 3032 (arom. CH), 2930 (aliph. CH), 1651 (Amid-I), 1526 (Amid-II) cm "'. - Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) - 8.31 (d, J = 7.4 Hz, IH, N2-H), 7.90 (t, J = 5.4 Hz, IH, N6-H), 7.67 (m, 4H, 2 x benzoyl-4-H and 2 x benzoyl-6-H), 7.30 (m, 20 H, arom. H), 7.15 (m, 2H, 2 x benzoyl-5-H), 6.37 (s, IH, prim. Amid-H , 5.30 (s, IH, prim. Amid-Hb), 5.16 (m, 8H, 0-CH2-phe), 4.42 (dd, J, = 7.5 Hz, J2 = 7.6 Hz, IH, 2-H), 3.16 (dd, Jj = 6.6 Hz, J2 - 5.4 Hz, 2H, 6-CHr), 1.74 (m, IH, 3-CH,-), 1.34 (m, 2H, 4-CH2-), 1.21 (m, 3H, 3- CHb-, 5-CH2-). - 13C-NMR (75.4 MHz, CDC13): δ (ppm) = 22.8 (t, C-4), 28.7 (t, C-3), 30.6 (t, C-5), 39.0 (t, C-6), 53.0 (d, C-2), 71.2, 71.3, 76.2, 76.3 (t, 0-CH2-phe), 116.9, 117.4 (d, arom. =CH-), 123.0, 123.3 (d, arom. =CH-), 124.4, 124.4 (d, arom. =CH-), 126.7, 127.3 (s, quart. arom. C); 127.7-128.9 (d, 20 x arom. =CH-), 136.2, 136.4 (s, quart. arom. C), 146.8, 146.9 (s, quart. arom. =C-0-), 151.7, 151.7 (s, quart. arom. =C-0), 165.0, 165.6 (s, sec. Amid-CO), 173.7 (s, prim. Amid-CO). - C48H47N307 (777.3): ber. C 74,16 H 6,10 N 5,41; gef. C 73.76 H 5.99 N 5.33. - Beispiel 12
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansäureamid (9g)
Die Darstellung erfolgt aus 5g analog der Vorschrift für die Synthese von 6g. Die Ausbeute an 9g beträgt 95%. - Glasartiges Öl. (DC: Rf = 0,30, Dichlormethan mit 10% Methanol, schlagartige Blaufärbung mit FeCl3).
'H-NMR (CD3OD): δ (ppm) = 7,3 (dd, 1 H, Benzoyl-, 1 x 6-H), 7,15 (dd, 1 H, Benzoyl-, 1 x 6-H) 6,95 (dd, 1 H, Benzoyl-, 1 x 4-H), 6,85 (dd, 1 H, Benzoyl-, 1 x 4- H), 6,70 (dd, 1 H, Benzoyl-, 1 x 5-H), 6,63 (dd, 1 H, Benzoyl-, 1 x 5-H), 4,58 (dd, 1 H, 2-H), 3,37 (dd, 2 H, 6-H2), 1,95 (m, 1 H, 3-H2), 1,85 (m, 1 H, 3-H2), 1,65 (m, 2 H, 4-H2), 1,5 (m, 2 H, 5-H2). - 13C-NMR (75.4 MHz, CDC13): δ (ppm) = 24,3 (t, C-4), 30,05 (t, C-3), 32,96 (t, C-5), 40,21 (t, C-6), 54,57 (d, C-2), 116.92, 117,36 (s, Benzoyl-, 2 x C-l), 118,77, 119,72, 119,90, 119,95 (d, arom. =CH-), 147,39, 147,52, 149,80, 150,44 (s, Benzoyl-, 2 x C-2 und C-3), 171,09, (s, sek. Amid-C=0), 171,77 (s, prim. Amid-C=0), 177,32 (s, CONH2). C20H23N3O7 (417,4).
Beispiel 13
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansäureamid 9h
Die Darstellung erfolgt aus (S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxybenzoyl)amino]- hexansäureamid 5h (Darstellung siehe internationale Patentanmeldung PCT/EP 96/02796) analog der Vorschrift für die Synthese von 6g. Die Ausbeute an 9h beträgt 89%. Das DC- Verhalten und das 'H-NMR-Spektrum sind identisch mit 9g.
C20H23N3O7 (417,4 ). Beispiel 14
Myxochelin-Eisen-Komplex:
Werden die Lösungen von 6g, 6h, 7g, 8g, 9g oder 9h in Methanol mit verdünnter Eisen-(III)-chlorid-Lösung - ebenfalls methanolisch - versetzt, tritt sofortige Blaufärbung ein: λmax um 570 nm.
Beispiel 15
Zur Darstellung der um eine CH2-Gruppe kürzeren Verbindungen 6e, 6f, 7e, 7f, 8e, 8f, 9e oder 9f können unter Beibehaltung aller Reaktionsbedingungen die enantiomerenreinen R- und S-Ornithin-methylester-dihydrochloride le und lf eingesetzt werden.
Beispiel 16
(3S,4S)-N3-{(R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexanoyl}-3-amino]-4- methyl-2-oxoazetidin- 1 -sulfonsäure 22g
73 mg (0,094 mmol) 3g,30 mg (0,094 mmol) TBTU und 32μl (0,18 mmol) Hünig- Base werden in 10 ml absolutem Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Parallel dazu werden 17 mg (0,094 mmol) (3S,4S)-3-Amino-4-methyl-2- oxoazetidin-1 -sulfonsäure in 10 ml absolutem Dichlormethan mit 16 μl (0,094 mmol) Hünig-Base versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach einer Stunde werden beide Lösungen vereinigt und es wird weitere 48 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine klare Reaktionslösung entsteht. Diese wird mit 5% HCl, gesättigten wäßrigen Lösungen von NaHC03 und NaCl extrahiert. Die organische Phase wird über NaS04 getrocknet. Das nach dem Einrotieren im Vakuum zurückbleibende Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie (Dichlormethan/Methanol = 10:1) gereinigt. Es werden 25 mg 22g (55%) als farbloser Sirup erhalten. (DC: Rf = 0,2, Dichlormethan / Methanol = 10:1). - C52H52N4OnS (941,1).
Beispiel 17
(3S,4S)-N3-{(S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexanoyl}-3-amino]-4- methyl-2-oxoazetidin- 1 -sulfonsäure 22h
Die Darstellung erfolgt analog 22g, wobei man von 3h ausgeht. Ausbeute 58% an 22h als farbloser Sirup (DC: Rf = 0,2, Dichlormethan/Methanol = 10:1). - C52H52N4OπS (941,1).
Beispiel 18
(3S,4S)-N3-{(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexanoyl}-3-amino]-4- methyl-2-oxoazetidin- 1 -sulfonsäure 23g
Die Darstellung erfolgt aus 22g analog der Vorschrift für die Synthese von 6g. Die Ausbeute an 23g beträgtδl %. - Glasartiges Öl. (DC: Rf = 0,25, Dichlormethan mit 30% Methanol, schlagartige Blaufärbung mit FeCl3). -
C24H28N4OnS (580,6). -
Beispiel 19
(3S,4S)-N3-{(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)ammo]-hexanoyl}-3-amino]-4- methyl-2-oxoazetidin- 1 -sulfonsäure 23h
Die Darstellung erfolgt aus 22h analog der Vorschrift für die Synthese von 6g. Die Ausbeute an 23h beträgt 83%. - Glasartiges Öl. (DC: Rf = 0,25, Dichlormethan mit 30% Methanol, schlagartige Blaufärbung mit FeCl3). - C24H28N40„S (580,6).
Beispiel 20
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-l-[7-(4-nitrobenz-2-oxy-l,3- diazolyl)amino]-hexan 26g
40 mg (0,1 mmol) (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-l-amino-hexan und 21 mg (0,1 mmol) 7-Chlor-4-nitrobenz-2-oxa-l,3-diazol werden in 5 ml Methanol 5 Studnen beim Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird i.V. einrotiert. Es bleiben 51 mg (91%) eines glasartigen Feststoffes zurücke. DC (RP 18): RF = 0,8, MeOH/H20).
Das Konjugat zeigt bei einer Anregungswellenlänge von λ = 480 nm starke Fluoreszens bei λ = 540 nm, die an eine Freisetzung des Eisens gekoppelt ist. C26H26N609 (566,5)
Biologische Wirkungen
Die Wirkung der Siderophore 6g, 6h, Tg, 8g, 9g, 9h und 16a, 16b, l£a, 19b, 19c, 19d, 20a, 20b, 20c. 20d, 21a, 21b wird mittels eines Bioassays bewiesen. Folgende Stämme von Enterobakterien (gramnegative Bakterien) und Mykobakterien, die im Eisentransportsystem einen Defekt vorliegen haben, das Eisen also nicht aufnehmen können, werden durch die Siderophore 6g, 6h, 7g, 8g, 9g, 9h und 16a, 16b. 19a, 19b. 19c. 19d. 20a. 20b. 20c. 20d, 21a, 21b in der Konzentration von 5 μg/disc derart gut mit Eisen versorgt, daß die Stämme in einem Eisen verarmten Medium dennoch enorme Wachstumszonen zeigen. Die erhaltenen Wachstumszonen sind größer als die, die durch die in der internationalen Patent-anmeldung PCT/EP 96 / 02796 geschützten Siderophore hervorgerufen werden. So zeigt unter anderem die Verbindung 9g folgende Wachstumszonen (in mm):
Salmonella stanleyville (36), Salmonella typhimurium enb-7 (32), Salmonella typhimurium CL1509 aroA (38), Salmonella typhimurium AJB64 (38), Morganella morganii SBK 3 (35) und Mycobakterium smegmatis (25).
Tabelle 1 zeigt eine Übersicht über Wachstumszonen, die mit den erfindungsgemäßen Substanzen in Vergleich zu bekannten Verbindungen erzielt wurden.
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]hexannitril (Myxochelin C-Nitril), (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]hexannitril (Myxochelin CR-Nitril), (S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]- 1 -amino-hexan (Myxochelin B), (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]- 1 -amino-hexan (Myxochelin BR), (S)-l,2,6-Tris-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]hexan (Myxochelin C), (R)-l,2,6-Tris-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]hexan (Myxochelin CR)
Tabelle: Fütterungstest unter Verwendung von Enterobacteriaceae-Stämmen, p. aeruginosa PAO 6609 und M. smegmatis 987 mit verschiedenen "Myxochelinen"
m
>
DJ
H H m O m r- to σ>
Figure imgf000035_0001
Legende zu Tabelle 1 :
TRIS : Tris(hydroxymethyl)aminomethan
VB: Vogelbonner-Medium
Dip: Dipryridyl
CDMH: Chemicaly defined medium - Hefeextrakt
EDDHA: Ethylendiamindihydroxyphenylacetic acid
HZ: Hemmzone
Die Testbedingungen sind publiziert in R. Reissbrodt, L. Heinisch, U. Möllmann, W. Rabsch, H. Ulbricht, "Biometais", 6, Seiten 155 bis 162 (1993) und R. Reissbrodt und W. Rabsch, "Zbl. Bakt. Hyg.", A 268, Seiten 306 bis 317, (1988).
Desweiteren weisen die Siderophore 6g, 6h, 7g, 8g, 9g und 9h verbesserte, antivirale Aktivitäten, insbesondere gegen Cytomegaloviren vom Stamm AD- 169 auf. Die IC50- Werte für die Wirkstoffe 8g und 8h liegen mit 1,7 μM bzw. 1,1 μM unter dem vom Myxochelin BR (1,8 μM - bisher die beste Wirkung!).
Auch die antitumorale Wirkung der Myxocheline 6g, 8g und 8h auf Neuroblastom- Zellen ist überraschend besser als die der bereits bekannten Verbindungen. So sind die bisher besten TC50- Werte vom Myxochelin-CR-Nitril (0,98 μM) und Myxochelin C (0,91 μM) schlechter als die der Verbindungen 6g' (0,86 μM), 8g (0,63 μM) und 8h
(0,77 μM).
Die Konjugate 23g und 23h zeigten im Antibiotikatest (Plättchentest mit 10 μl - Konzentration 1 mg Konjugat / 1 ml Methanol) eine äußerst selektive Wirkung. So traten unter den zahlreich getesteten Stämmen nur bei dem multiresistenten Stamm Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 (21 bzw. 18 mm - MIC-Werte: 15,7 bzw. 30,6 μg/ml) und Proteus vulgaris (28 bzw. 27 mm - MIC-Werte: 505 bzw. 980 μg/ml) Hemmhöfe auf.

Claims

Patentansprüche
Verbindung der allgemeinen Formel (A)
Formel (A)
Figure imgf000038_0001
wobei
R COOH, COOR1, CH2-OH, C(=0)NR2R3, CN, CH2NR2R3, C(=0)-Z, CH2-Z oder ein Substituent gemäß Formel C
Figure imgf000038_0002
Formel (C) R4 COOH, COOR1, CH2-OH, C(=0)NR2R3CN, CH2NR2R3, oder ein Substituent gemäß Formel D
Figure imgf000039_0001
Formel (D)
R1 CxH2x+1 mit x = 1,2,3,4,5, -CH2-C6H5 oder -C6H5; R2,R3 unabhängig voneinander H, CxH2x+1 mit x = 1,2,3, 4,5, -CH2-
C6H5, -C6H5
Y unabhängig voneinander Benzoyl, Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl,
Glycosyl oder Silyl;
Z eine über ein 0,N,S gebundene organische Gruppe und n 1,2,3,4 oder 5 ist
und die absolute Konfiguration an C* sowohl S als auch R sein kann
sowie die Salze der Verbindungen, insbesondere Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze,
wobei R nicht CH2NH2 oder CN ist, wenn n = 3 oder 4 und R4 = Formel D mit Y = H
und R nicht Formel C mit Y = H ist, wenn n = 2, 3, 4, 5 und R4 = Formel D mit Y = H und R nicht CH2-OH oder COOH ist, wenn R4 = Formel D mit Y = H und n = 4 und die absolute Konfiguration an C* S ist
2. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel (B)
Figure imgf000040_0001
Formel (B)
wobei R, Y und n wie in Anspruch 1 definiert sind und die absolute Konfiguration an C* sowohl S als auch R sein kann.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Y - H, R= COOR1, insbesondere mit R1 = CH3, oder Y = H, R = COOH, o<ter Y = H, R = CH2-OH, oder Y = H, R = CONR2R3 ist.
Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um (R)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propansäuremethylester 6a, n = 1 (S)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propansäuremethylester 6b, n = 1 (R)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butansäuremethylester 6c, n = 2 (S)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butansäuremethylester 6d, n = 2 (R)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentansäuremethylester 6e, n = 3 (S)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentansäuremethylester 6f, n = 3 (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansäuremethylester 6g, n = 4 (S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansäuremethylester 6h, n = 4 oder
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propansäure 7a, n = 1; (S)-2,3-Bis- [(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propansäure 7b, n = 1; (R)-2,4-Bis-[(2;3- dihydroxy-benzoyl)amino]-butansäure 7c, n - 2; (S)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy- benzoyl)amino]-butansäure 7d, n = 2; (R)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy- benzoyl)amino]-pentansäure 7e, n = 3; (S)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy- benzoyl)amino]-pentansäure 7f, n = 3; (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy- benzoyl)amino]-hexansäure 7g, n = 4 oder
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propah-l-ol 8a, n = 1; (S)-2,3-Bis- [(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propan-l-ol 8b, n = 1; (R)-2,4-Bis-[(2,3- dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-l-ol 8c, n = 2; (S)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy- benzoyl)amino]-butan-l-ol 8d, n = 2; (R)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy- benzoyl)amino]-pentan-l-öl (Myxochelin DR-A) 8e, n = 3; (S)-2,5-Bis-[(2,3- dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-l-ol (Myxochelin D-A) 8f, n = 3; (R)-2,6- Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-l-ol (Myxochelin AR) 8g, n = 4 oder (R)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propansäureamid 9a, n = 1; (S)- 2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propansäureamid 9b, n = 1; (R)-2,4- Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butansäureamid 9c, n = 2; (S)-2,
4-Bis- [(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butansäureamid 9d, n = 2; (R)-2,5-Bis-[(2,3- dihydroxy-benzoyl)amino]-pentansäureamid 9e, n = 3; (S)-2,5-Bis-[(2,3- dihydroxy-benzoyl)amino]-pentansäureamid 9f, n = 3; (R)-2,6-Bis-[(2,3- dihydroxi-benzoyl)amino]-hexansäureamid 9g, n = 4; (S)-2,6-Bis-[(2,3-dihy- droxy-benzoyl)amino]-hexansäureamid 9h, n = 4 handelt.
5. Verbindungen gemäß Anspruch 2, bei denen Y = Benzyl ist wie bei
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansäuremethylester 2a
(S)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansäuremethylester 2b
(R)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansäuremethylester 2c
(S)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansäuremethylester 2d
(R)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansäuremethylester 2e
(S)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansäuremethylester 2f
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansäuremethylester 2g
(S)-2.6-Bis-[(2.3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansäuremethylester 2h
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansäure 3a
(<S)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansäure 3b
(R)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansäure 3c
(S)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansäure 3d
(R)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansäure 3e
(S)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansäure 3f
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansäure 3g
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propan- 1 -ol 4a
(<S)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propan- l-ol 4b
(R)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan- 1 -ol 4c (S)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan- 1 -ol 4d
(R)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan- 1 -ol 4e
(S)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan- 1 -ol 4f
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan- 1 -ol 4g
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan- 1 -ol 4h
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansäureamid 5a
(S)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansäureamid 5b
(R)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansäureamid 5c
(S)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansäureamid 5d
(R)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansäureamid 5e
(S)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansäureamid 5f
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansäureamid 5g
(<S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansäureamid 5h
6. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R4 = COOH, COOR1, CH2OH, C(=0)NR2R3, CN, CH2NR2R3 ist und R, n, R1, R2, R3, Y wie in Anspruch 1 definiert sind.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Y = H, R, R4 = COOR1, insbesondere mit R1 = CH3, oder Y = H, R, R4 = COOH, oder Y = H, R, R4 = CH2-OH, oder Y = H, R, R4 = CONR2R3, insbesondere mit R2R3 = H, oder Y = H, R, R4 = CN, oder Y = H, R, R4 = CH2NR2R3, insbesondere wenn R2, R3 = H ist.
8. Verbindungen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-l,4-disäuredimethylester 16a, n = 1; (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-l,4-disäuredimethylester 16b, n = 1 ; (R)-2-[(2,3-Di-hydroxy-benzoyl)amino]-pentan- 1 ,5-disäuredimethylester 16c, n = 2; (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-l,5- disäuredimethylester 16d. n = 2; (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan- 1,6-disäuredimethylester 16e, n = 3, (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]- hexan-l,6-disäuredimethylester 16f. n = 3; (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)- amino]-heptan-l,7-disäuredimethylester 16g, n = 4; (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-ben- zoyl)amino]-heptan- 1 ,7-disäuredimethylester 16h, n = 4 oder
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-l,4-disäure 17a. n = 1; (S)-2- [(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-l,4-disäure 17b, n = 1; (R)-2-[(2,3- Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-l,5-disäure 17c, n = 2; (S)-2-[(2,3- Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-l,5-disäure 17d, n = 2; (R)-2-[(2,3- Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-l,6-disäure 17e, n = 3; (S)-2-[(2,3-Dihy- droxy-benzoyl)amino]-hexan-l,6-disäure 17f. n = 3; (R)-2-[(2,3-Dihydroxy- benzoyl)amino]-heptan-l,7-disäure 17g. n = 4; (S)-2-[(2,3-Dihydroxy- benzoyl)amino]-heptan-l,7-disäure 17h, n = 4 oder
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-l,4-diol 18a, n = 1; (S)-2-[(2,3- Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-l,4-diol 18b, n = 1; (R)-2-[(2,3-Dihydroxy- benzoyl)amino]-pentan-l,5-diol 18c, n = 2; (S)-2-[(2,3-Dihydroxy- benzoyl)amino]-pentan-l,5-diol 18d. n = 2; (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)- amino]-hexan-l,6-diol 18e, n = 3; (1S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]- hexan-l,6-diol 18f. n = 3; (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-l,7- diol 18g, n = 4; (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-l,7-diol 18h, n = 4 oder (RV2-[(2.3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan- 1 ,4-disäurediamid 19a, n = 1; (S)- 2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-l,4-disäurediamid 19b, n = 1; (R)-2- [(2,3-Dihydroxy-benzo-yl)amino]-pentan-l,5-disäurediamid 19c, n = 2; (S)-2- [(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-l,5-disäurediamid 19d. n = 2; (R)-2- [(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-l,6-disäure-diamid 19e, *n = 3; (S)-2- [(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-l,6-disäurediamid 19f, n = 3; (R)-2- [(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-l,7-disäurediamid 19g, n = 4; (S)-2- [(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-l,7-disäurediamid 19h, n = 4 oder
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-l,4-dinitril 20a, n =1; (S)-2-[(2,3-
Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-l,4-dinitril 20b. n = 1; (R)-2-[(2,3-
Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-l,5-dinitril 20c. n = 2; (<S)-2-[(2,3-
Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-l,5-dinitril 20d, n = 2; (R)-2-[(2,3-
Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-l,6-dinitril 20e, n = 3; (S)-2-[(2,3-
Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-l,6-dinitril 20f, n = 3; (R)-2-[(2,3-
Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-l,7-dinitril 20g. n = 4; (<S)-2-[(2,3- Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-l,7-dinitril 20h. n = 4 oder
(R)-l,4-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butan 21a, n = 1; (<S)-1,4- Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butan 21b, n = 1; (R)-l,5-Diamino- 2-[(2,3-dihydroxy-benzo-yl)amino]-pentan 21c, n =2; (5)-l,5-Diamino-2-[(2,3- dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan 21d. n = 2; (R)-l,6-Diamino-2-[(2,3- dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan 21e, n = 3; (S)-l,6-Diamino-2-[(2,3- dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan 21f. n = 3; (R)-l,7-Diamino-2-[(2,3- dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan 21g, n = 4; (S)-l,7-Diamino-2-[(2,3- dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan 21h. n = 4, handelt.
9. Verbindungen gemäß Anspruch 6 mit Y = Benzyl wie bei (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan- 1 ,4-disäuredimethylester 10a (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-l,4-disäuredimethylester 10b (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan- 1 ,5-disäuredimethylester 10c (S)-2-[(2.3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1.5-disäuredimethylester lOd (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan- 1 ,6-disäuredimethylester lOe (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan- 1 ,6-disäuredimethylester lOf (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan- 1 ,7-disäuredimethylester 10g (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-l,7-disäuredimethylesterl0h (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan- 1 ,4-disäure 11a (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan- 1 ,4-disäure 11b (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan- 1 ,5-disäure 11c (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan- 1 ,5-disäure lld (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan- 1 ,6-disäure lle (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan- 1 ,6-disäure llf (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan- 1 ,7-disäure 11g (<S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan- 1 ,7-disäure 11h (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan- 1 ,4-diol 12a (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan- 1 ,4-diol 12b (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-l,5-diol 12c (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan- 1 ,5-diol 12d (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan- 1 ,6-diol 12e (S)-2- [(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan- 1 ,6-diol 12f (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-l ,7-diol 12g (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-l ,7-diol 12h (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan- 1 ,4-disäurediamid 13a (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan- 1 ,4-disäurediamid 13b (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan- 1 ,5-disäurediamid 13c (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan- 1 ,5-disäurediamid 13d (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan- 1 ,6-disäurediamid 13e (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan- 1 ,6-disäurediamid 13f (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan- 1 ,7-disäurediamid 13g (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-l ,7-disäurediamid 13h (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan- 1 ,4-dinitril 14a (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan- 1 ,4-dinitril 14b (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan- 1 ,5-dinitril 14c (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan- 1 ,5-dinitril 14d (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan- 1 ,6-dinitril 14e (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan- 1 ,6-dinitril 14f (R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan- 1 ,7-dinitril 14g (S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan- 1 ,7-dinitril 14h (R)- 1 ,4-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan 15a (S)- 1 ,4-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan 15b (R)- 1 ,5-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan 15c (S)- 1 ,5-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan 15d (R)- 1 ,6-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan 15e (S)-l,6-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan 5f (R)- 1 ,7-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan 15g (S)- 1 ,7-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan 15h
10. Blaue Eisen-Komplexe der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Eisen-Komplexe eine UV/VIS - Absorption um λ^ax . 570 nm aufweisen.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei
- die Esterdihydrochloride der 2,3 Diaminopropionsäure, der 2,4- Diaminobutansäure, der Aminosäuren Ornithin und Lysin oder die Diester- hydrochloride der Aminosäuren Asparaginsäure und Glutaminsäure sowie der 2- Amino-hexan- 1,6-disäure und der 2-Amino-heptan-l,7-disäure mit Kopplungsmethoden der ' Organischen Chemie oder speziell der Peptid- chemie mit geschützten 2,3-Dihydroxybenzoesäuren zu den Di- bzw. Monoamiden umgesetzt werden
- diese mit Natronlauge zu den Carbonsäuren hydrolysiert werden, mittels Lithiumaluminiumhydrid zu den Alkoholen reduziert oder mit gasförmigen Ammoniak zu den Carbonsäureamiden amminolysiert werden
- die Carbonsäurediamide können mit Triphosgen zu den Dinitrilen dehydratisiert und diese wiederum mit Natriumborhydrid zu den Diaminen reduziert werden..
12. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Wirkstoff, insbesondere ein Antibiotikum oder ein Farbstoff, insbesondere ein Fluoreszenzfarbstoff ist.
13. Verbindung nach Anspruch 12, bei denen n = 3 oder 4 und Z = 2-oxoazetidin-l- sulfonsäure oder 7-Chlor-4-nitrobenz-2-oxa-l,3-diazol (NBD) oder 2-N- Methylamino-benzoyl ist wie bei
(3S,4S)-N3- {(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentanoyl}-3-amino]- 4-methyl-2-oxoazetidin-l -sulfonsäure 23e und (3S,4S)-N3-{(5)-2,6-Bis-[(2,3- dihydroxy-benzoyl)amino]-pentanoyl}-3-amino]-4τmethyl-2-oxoazetidin-l- sulfonsäure 23 f.
(3S,4S)-N3-{(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexanoyl}-3-amino]- 4-methyl-2-oxoazetidin-l -sulfonsäure 23g und (3S,4S)-N3-{(S)-2,6-Bis-[(2,3- dihydroxy-benzoyl)amino]-hexanoyl} -3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidin- 1 - sulfonsäure 23h.
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-l-[(2-N-methyl-benzoyl)amino]- hexan 25g
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-l-[(2-N-methyl-benzoyl)amino]- hexan 25h
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]- 1 -[7-(4-nitrobenz-2-oxy- 1 ,3- diazolyl)amino]-hexan 26g
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-l-[7-(4-nitrobenz-2-oxy-l,3- diazolyl)amino]-hexan 26h
14. Verbindungen gemäß Anspruch 12 mit Y = Benzoyl wie
(3ιS,,4S)-N3-{(R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentanoyl}-3- amino]-4-methyl-2-oxoazetidin-l -sulfonsäure 22e, die (3S,4S)-N3-{(S)-2,6-Bis- [(2,3-dibenzyloxy-benzo-yl)amino]-ρentanoyl}-3-amino]-4-methyl-2- oxoazetidin- 1 -sulfonsäure 22f, (3S,4S)-N3- {(R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy- benzoyl)amino]-hexanoyl} -3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidin- 1 -sulfonsäure 22g bzw. (3S,4S)-N3- {(S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexanoyl} -3- amino]-4-methyl-2-oxoazetidin-l -sulfonsäure 22h. (R)-2,6-Bis-[(2,3- dibenzyloxybenzoyl)amino]- 1 -[(2-N-methyl-benzoyl)amino]-hexan 24g, (S)- 2, 6-Bis- [(2 ,3 -dibenzyloxybenzoyl)amino] - 1 - [(2-N-methyl-benzoyl)amino]- hexan 24h.
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, wobei diese durch Synthese aus der (3S,4S)-3-Amino-4-methyl-2-oxoazetidin-l- sulfonsäure und der (R)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansäure 3e. (S)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansäure 3f, (R)-2,6-Bis- [(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansäure 3g und (S)-2,6-Bis-[(2,3-diben- zyloxy-benzoyl)amino]-hexansäure 3h oder durch Umsetzung von (R)-2,6-Bis- [(2,3-dibenzyloxybenzoyl)amino]-l -amino-hexan bzw. (S)-2,6-Bis-[(2,3-diben- zyloxybenzoyl)amino]-l -amino-hexan mit N-Methylanthranilsäure hergestellt werden können und gegebenenfalls die Benzyl-geschützten Vetbindungen anschließend durch Hydrogenolyse am Katalysator zu den Konjugaten nach einem der Ansprüche 12 bis 14 umgesetzt werden oder im Falle der Konjugate 26g und 26h durch direkte Reaktion des (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-l- amino-hexans bzw. (S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]- 1 -amino-hexans mit NBD-Cl.
16. Arzneimittel enthaltend neben üblichen pharmazeutischen Hilfsmitteln und/oder Trägerstoffen eine wirksame Menge mindestens einer der Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 10 und/oder 12 bis 14.
17. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 und/oder 12 bis 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die mit fehlerhaftem Metallionenstoffwechsel, insbesondere Eisen- oder Aluminiumstoffwechsel korreliert sind oder zur Ausschleusung von Metallionen, insbesondere Eisen- oder Aluminiumionen, aus Körperflüssigkeit und/oder zur Behandlung von bakteriellen, viralen, fungiziden und/oder parasitären Infektionen (z.B. Malaria) sowie zur Tumorbehandlung.
18. Verfahren zur Komplexierung von Metallionen, insbesondere Eisenionen, durch Versetzen einer metallionenhaltigen Lösung mit einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9.
19. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Komplexierung, Charakterisierung und/oder Entfernung von Metallen aus den die entsprechenden Metallionen enthaltenden Lösungen.
20. Verwendung nach Anspruch 19, wobei die Metallionen radioaktive Metallionen sind.
21. Verfahren zur Analytik von Bakterien, insbesondere von pathogenen Enterobakterien und Mykobakterien, wobei die mit Bakterien belasteten Proben in einem Eisenmangelmedium inkubiert werden und durch Zusatz einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (A) wobei
R = COOH, COOR1, CH2-OH, C(=0)NR2R3, CN, CH2NR2R3,
C(=0)-Z, CH2-Z oder ein Substituent gemäß Formel C R4 = COOH, COOR1, CH2-OH, C(=0)NR2R3CN, CH2NR2R3, oder ein Substituent gemäß Formel D R1 = CxH2x+1 mit x = 1,2,3,4,5, -CH2-C6H5 oder -C6H5;
R2,R3 = unabhängig voneinander H, CxH2x+1 mit x = 1,2,3, 4,5, -CH2-
C6H5, -C6H5 Y = unabhängig voneinander Benzoyl, Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl,
Glycosyl oder Silyl; Z = eine über ein 0,N,S gebundene organische Gruppe und n = 1,2,3,4 oder 5 ist
und die absolute Konfiguration an C* sowohl S als auch R sein kann, selektiv nur die Bakterien wachsen, die diese Verbindungen aufnehmen können.
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Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002070545A3 (de) * 2001-03-01 2003-01-03 Gruenenthal Gmbh Siderophoranaloga als 4-oder 6-zähnige eisenchelatoren auf der basis von aminosäuren oder peptiden, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
US7169776B2 (en) * 2000-03-21 2007-01-30 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing alkylated salicylamides via a dicarboxylate intermediate
WO2008009655A3 (de) * 2006-07-17 2008-05-29 Univ Muenster Wilhelms Medizinische verwendung von n-phenylpropenoyl-aminosäurederivaten und verwandten verbindungen
JP2009215268A (ja) * 2008-03-12 2009-09-24 Shiseido Co Ltd グルタミン酸誘導体、不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤及び皮膚外用組成物
US20100137194A1 (en) * 2007-04-16 2010-06-03 The Regents Of The University Of Michigan Plasminogen Activator Inhibitor-1 Inhibitors and Methods of Use Thereof to Modulate Lipid Metabolism
US8410150B2 (en) 2007-03-09 2013-04-02 University Health Network Inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
US8680282B2 (en) 2007-08-01 2014-03-25 University Health Network Cyclic inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
US9718760B2 (en) 2012-10-31 2017-08-01 The Regents Of The University Of Michigan Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitors and methods of use thereof
US11426368B2 (en) 2017-07-27 2022-08-30 The Regents Of The University Of Michigan Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) inhibitor and method of use
WO2023281063A1 (en) * 2021-07-08 2023-01-12 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Broad-spectrum antiviral drugs

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4447374A1 (de) * 1994-12-22 1996-06-27 Trowitzsch Kienast Wolfram Pro Myxochelin C und verwandte Verbindungen, neue Syntheseprodukte als Metalltransporteure und als chemo-therapeutische Mittel
DE19654920A1 (de) * 1996-06-26 1998-01-08 Gruenenthal Gmbh Neue synthetische Catecholderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7169776B2 (en) * 2000-03-21 2007-01-30 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing alkylated salicylamides via a dicarboxylate intermediate
WO2002070545A3 (de) * 2001-03-01 2003-01-03 Gruenenthal Gmbh Siderophoranaloga als 4-oder 6-zähnige eisenchelatoren auf der basis von aminosäuren oder peptiden, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
WO2008009655A3 (de) * 2006-07-17 2008-05-29 Univ Muenster Wilhelms Medizinische verwendung von n-phenylpropenoyl-aminosäurederivaten und verwandten verbindungen
US8410150B2 (en) 2007-03-09 2013-04-02 University Health Network Inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
US9527878B2 (en) 2007-04-16 2016-12-27 The Regents Of The University Of Michigan Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitors and methods of use thereof to modulate lipid metabolism
US20100137194A1 (en) * 2007-04-16 2010-06-03 The Regents Of The University Of Michigan Plasminogen Activator Inhibitor-1 Inhibitors and Methods of Use Thereof to Modulate Lipid Metabolism
US9120744B2 (en) * 2007-04-16 2015-09-01 The Regents Of The University Of Michigan Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitors and methods of use thereof to modulate lipid metabolism
US8680282B2 (en) 2007-08-01 2014-03-25 University Health Network Cyclic inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
JP2009215268A (ja) * 2008-03-12 2009-09-24 Shiseido Co Ltd グルタミン酸誘導体、不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤及び皮膚外用組成物
US9718760B2 (en) 2012-10-31 2017-08-01 The Regents Of The University Of Michigan Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitors and methods of use thereof
US11426368B2 (en) 2017-07-27 2022-08-30 The Regents Of The University Of Michigan Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) inhibitor and method of use
US12390427B2 (en) 2017-07-27 2025-08-19 Eastern Michigan University Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) inhibitor and method of use
WO2023281063A1 (en) * 2021-07-08 2023-01-12 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Broad-spectrum antiviral drugs

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