WO1999042459A1

WO1999042459A1 - Process for producing optically active chromene derivative

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Publication number: WO1999042459A1
Application number: PCT/JP1999/000650
Authority: WO
Inventors: Toshiro Konoike; Tadahiko Yorifuji; Shoji Shinomoto; Yutaka Ide; Takashi Ohya; Ken-Ichi Matsumura
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1998-02-18
Filing date: 1999-02-16
Publication date: 1999-08-26
Anticipated expiration: 2000-08-18
Also published as: AU2301099A; EP1057824A1; US6479671B1; JP4509377B2; EP1057824A4

Description

明細書光学活性なクロメン誘導体の製造法技術分野

本発明は医薬またはその中間体として有用である、光学活性なク口メン誘導体の製造法に関する。背景技術

何らかの生物活性を有している物質で分子中に不斉中心を持つ化合物の場合、各ェナンチォマーが全く異なる性質を有していることがある。医薬品の開発においては、一方のェナンチォマーが有用な生物活性を有していても、他方のェナンチォマ一が不活性である場合や、逆に副作用を誘発する場合があるため、ラセミ体の光学分割は非常に重要となっている。

ラセミ体の光学分割方法は直接法および間接法に大別される。直接法はラセミ体を直接光学活性体に分割する方法であり、例えば優先晶出、ガスクロマトダラフィ一、薄層クロマトグラフィー、 H P L C等が挙げられる。間接法はラセミ体に光学活性試薬（光学分割剤）を反応させてジァステレオマーに導き、それらの物理的性質の差を利用して分離した後、光学活性試薬の部分を取り除き光学活性体を得る方法である。

例えば、ラセミ体（士）一 Aと適当な光学分割剤、例えば（+ ) — Bを反応させると、ジァステレオマ一（+ ) - A - ( + ) — Bおよび（一）一 Α · ( + ) — Bが生成する。それぞれのジァステレオマーは物理的性質が異なることから、何らかの方法で両者を分離することができる。この分別操作を工業的に行う場合、溶解度の差を利用してより難溶な一方のジァステレオマー塩のみを晶出させ、母液側には他方のジァステレオマーを残す再結晶法が最も好ましい。一般的には目的とする対掌体を含むジァステレオマー塩が結晶として収率よく、かつ光学純度が最も高くなる様に晶出する条件が選択される。結晶を取り出した後の母液には不要な対掌体を含むジァステレオマー塩が残される。結晶として分離したジァステレオマー塩および母液中のジァステレオマー塩から光学分割剤（+ ) — Bを除去すれば、（+ ) — Aおよび（一） — Aが得られる。

ただし、直接法であれ、間接法であれ、光学分割法では目的とする対掌体の収率は最高でも 5 0 %を越えることはできず、効率のよい方法ではない。収率を理論上限りなく 1 00 %に近づけるためには、分割後に残される不要な対掌体を回収し、目的とする対掌体に変換する必要があった。

C r o a t i c a C h em i c a A c t a 6 6巻、 1号、 2 0 9頁〜 2 1 6頁（ 1 9 9 3年）にクロメン化合物のェナンチォマーの分離およびラセミ化について記載されている。しかし、ェナンチォマーの分離は液体クロマトグラフィ一で行っており、本発明についての示唆は全くされていない。発明の開示

本発明は、式（ I I ) ：

(式中、 R ¹ , R ²、 R ³および R ⁴はそれぞれ独立して

水素、ヒドロキシ、ハロゲン、

置換されていてもよいアルキル（ここで置換基とは、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルコキシァルコキシ、ァシル、アルキレンジォキシ、ァミノ、アルキルァミノ、ァリールまたはへテロ環）、置換されていてもよいアルケニル（ここで置換基は上記と同義）、置換されていてもよいアルキニル（ここで置換基は上記と同義）、

置換されていてもよいシクロアルキル（ここで置換基は上記と同義）、

置換されていてもよいアルコキシ（ここで置換基は上記と同義）、

置換されていてもよいアルケニルォキシ（ここで置換基は上記と同義）、置換されていてもよいアルキニルォキシ（ここで置換基は上記と同義）、置換されていてもよいシクロアルコキシ（ここで置換基とは、アルキル、ァルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ァシル、ァミノ、アルキルァミノ、アルキレンジォキシ、ァリールまたはへテロ環）、

置換されていてもよいァシルォキシ（ここで置換基とは、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ァシル、アルキレンジォキシ、ァミノ、アルキルァミノ、ァリールまたはへテロ環）

または置換されていてもよいアミノ（ここで置換基とはアルキル、シクロアルキル、ァリールまたはァシル）であり、

R ⁵はアルキルまたはアルコキシアルキルであり、

Aは Oまたは Sであり、

A rは置換されていてもよいァリール（ここで置換基とは、アルキル、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボ二ル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ァシル、アルキレンジォキシ、ァミノ、アルキルァミノ、ァリールまたはへテロ環）であり、

*は不斉炭素原子の存在位置および不斉中心の配置に関して R体、 S体またはそれらの混合物であることを示し、 Qは光学活性試薬を示す）

で示される化合物（以下、化合物（ I I ) とする）を含む溶液または懸濁液から結晶として単離することを特徴とする、化合物（ I I ) ( *は R体または S体のいずれか一方であることを示し、その他の記号は上記と同義である）を製造する方法を提供する。

また、上記化合物（ I I ) ( *は不斉炭素原子の存在位置および不斉中心の配置に関して R体、 S体またはそれらの混合物であることを示し、その他の記号は上記と同義である）が、式（ I I I ) ：

(式中、 *は不斉炭素原子の存在位置並びに不斉中心の配置に関して R体および S体の混合物であることを示し、その他の記号は上記と同義である）

で示される化合物（以下、化合物（ I I I ) とする）および光学活性試薬 Qを含む溶液または懸濁液から化合物（ I I ) (*は不斉中心の配置に関して R体または S体のいずれか一方であることを示し、その他の記号は上記と同義である）を結晶として単離して残った母液中に含まれるものである、上記方法を提供する。さらに、上記のいずれかの方法で化合物（ I I ) (*は不斉中心の配置に関して R体または S体のいずれか一方であることを示し、その他の記号は上記と同義である）を得た後に残った母液中に含まれる化合物（ I I ) (*は不斉炭素原子の存在位置および不斉中心の配置に関して R体、 S体またはそれらの混合物であることを示し、その他の記号は上記と同義である）を、さらに上記のいずれかの方法に付すことを特徴とする、化合物（ I I ) (*は不斉中心の配置に関して R 体または S体のいずれか一方であることを示し、その他の記号は上記と同義である）を製造する方法を提供する。

さらに、上記の方法で得た化合物（ I I ) (*は不斉中心の配置に関して R体または S体のいずれか一方であることを示し、その他の記号は上記と同義である）から光学活性試薬 Qを除去することを特徴とする、式（ I )

(式中、 *は上記化合物（ I I ) と同一の立体配置であることを示し、その他の記号は上記と同義である）

で示される化合物（以下、化合物（ I ) とする）を製造する方法を提供する。さらに、以下の工程により、式（ひ）：

(式中、 *は不斉炭素原子の存在位置および R体または S体のいずれか一方であることを示し、その他の記号は上記と同義である）

で示される化合物（以下、化合物（α) とする）を製造する方法を提供する。

[ 1 ] 化合物（ I I I ) ：

および光学活性試薬 Qを含む溶液または懸濁液から、化合物（ I I ) ：

Q (II)

(式中、 *は不斉中心の配置に関して上記式（ α) で示される化合物と同一の立体配置であることを示し、その他の記号は上記と同義である）

を結晶として単離して化合物（ I I ) および母液を得る、

[ 2 ] 該母液中に含まれる化合物（ I I ) (*は不斉炭素原子の存在位置並びに不斉中心の配置に関して R体、 S体またはそれらの混合物であることを示し、その他の記号は上記と同義である）を異性化し、結晶として単離して化合物（ I I )

(*は上記式（ α) で示される化合物と同一の立体配置であることを示し、その他の記号は上記と同義である）および母液を得る、

[ 3 ] 上記工程 [ 2 ] で得られた母液を、必要であればさらに工程 [ 2 ] に付す、

[4 ] 上記工程 [ 1 ] 、 [ 2 ] または [ 3 ] で得られた化合物から光学活性試薬 Qを除去して化合物（ I ) ：

(式中、 *は上記式（α) で示される化合物と同一の立体配置であることを示し. その他の記号は上記と同義である）

を得る、

[ 5 ] 該化合物とグリニア試薬 R ⁶ -Μ g X (式中、各記号は上記と同義である）を不斉を保持したまま反応させる。

また、化合物（ I I ) ：

(式中、 *は不斉炭素原子の存在位置および不斉中心の配置に関して R体または S体であることを示し、その他の記号は上記と同義である）

および化合物（ I ) ：

を提供する。発明を実施するための最良の形態

化合物（ I ) 、（ I I ) および（ I I I ) の好ましい例としては、各置換基が以下のものである化合物が挙げられる。

1 ) R ¹ , R ²、 R ³および R ⁴がそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル（ここで置換基とは、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキレンジォキシ、ァリールまたはへテロ環）または置換されていてもよいアルコキシ（ここで置換基とはシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキレンジォキシ、ァリールまたはへテロ環）である化合物、

2 ) R ¹が水素である化合物、

3 ) R ²が炭素数 1〜 6のアルコキシである化合物、さらに好ましくは炭素数 3 〜 6のアルコキシである化合物、最も好ましくはィソプロピルォキシである化合物、

4 ) R ³が水素である化合物、

5 ) R ⁴が水素である化合物、

6 ) R ⁵が炭素数 1 〜 7のアルキルである化合物、さらに好ましくは炭素数 1 または 3〜 7のアルキルである化合物、最も好ましくはメチルである化合物、 7 ) Aが〇である化合物、

8 ) A rが炭素数 1 または 2のアルキレンジォキシで置換されていてもよいフエニルである化合物、さらに好ましくはべンゾ [ 1， 3 ] ジォキソールー 5—ィルである化合物、

または

9 ) R ¹ , R ²、 R ³および R ⁴が各々独立して水素、炭素数 3〜 6のアルキルまたは炭素数 3〜 6のアルコキシであり、 R ⁵がアルキルまたはアルコキシアルキルであり、 Aが Oであり、 A rがべンゾ [ 1， 3 ] ジォキソ一ルー 5—ィルである化合物、

好ましくは R ¹が水素であり、 R ²がイソプロピルォキシであり、 R ³および R ⁴が水素であり、 R ⁵がメチルであり、 Aが Oであり、 A rがべンゾ [ 1， 3 ] ジォキソール— 5—ィルである化合物。

本明細書中において「八ロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。

「アルキル」とは、炭素数 1〜 1 0、好ましくは炭素数 1〜 7の直鎖または分枝状のアルキルを意味する。尺 ¹〜！^ ⁴が「アルキル」または「置換されていてもよいアルキル」である場合には特に炭素数 3〜 6であることが好ましい。 R ⁵ における「アルキル」は炭素数 1 または 3〜 7であることが好ましい。化合物（ I ) は R ⁵が炭素数 1である場合には化合物（ α ) の中間体として好適に用いられ、炭素数 3〜 7である場合には、強いエンドセリン拮钪活性を有する。

「アルキル」の例としてはメチル、ェチル、 η —プロピル、イソプロピル、 η —プチル、イソプチル、 s e c —ブチル、 t e r t —プチル、 n —ペンチル、ィソペンチル、ネオペンチル、へキシル、イソへキシル、ヘプチル、イソへプチル、ォクチル、イソォクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。「アルキルァミノ」、「アルコキシアルキル」、「アルキル置換へテロ環」のアルキル部分も同様である。「アルキルァミノ」は特にジアルキルァミノが好ましい。「シクロアルキル」とは、炭素数 3〜 7、好ましくは炭素数 3〜 6、さらに好ましくは炭素数 3〜 5の環状アルキルを意味し、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル等が挙げられる。

「シクロアルコキシ」のシクロアルキル部分は上記「シクロアルキル」と同様である。

「アルコキシ」とは、炭素数 1 〜 1 0、好ましくは炭素数 1〜 7の直鎖または分枝状のアルコキシを意味する。「アルコキシ」の具体例としてはメトキシ、ェトキシ、 n —プロボキシ、イソプロボキシ、 n —ブトキシ、イソブトキシ、 s e c 一ブトキシ、 t e r t —ブトキシ、 n —ペンチルォキシ、イソペンチルォキシ、ネオペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ、イソへキシルォキシ等が挙げられる。 R l ~ R ⁴が「アルコキシ」または「置換されていてもよいアルコキシ」である場合には炭素数 3〜 6のアルコキシが好ましい。 R ⁵が「アルコキシアルキル」である場合のアルコキシ部分はメトキシが好ましい。

「アルコキシカルボニル」、「カルボキシアルコキシ」、「アルコキシアルコキシ」のアルコキシ部分も同様である。「アルコキシアルキル」のアルコキシ部分も同様であるが、好ましくはメトキシメチルである。

「ァシル」とは、脂肪属カルボン酸由来の炭素数 1〜 1 0、好ましくは炭素数 1〜 8、さらに好ましくは炭素数 1 〜 6の直鎖状または分枝状のァシルを意味し、具体的には、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、プチリル、イソプチリル、バレリル、ビバロイル、へキサノィル等が挙げられる。

「ァシルォキシ」のァシル部分は上記「ァシル」と同様である。

「アルキレンジォキシ」とは、一 O ( C H 2 ) n 0 - (式中、 nは 1〜 3の整数）の式で表される基を意味し、好ましくは nは 1である。

「ァリール」とは、フエニル、ナフチル、アントリル、インデニルおよびフエナントリル等を包含し、好ましくはフエニルである。「ヘテロ環」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子および Zまたは窒素原子を環内に 1個以上含み、かつ炭素環もしくは他のへテロ環と縮合していてもよい飽和または不飽和の 3〜 7員、好ましくは 5〜 7員の環を意味し、これらは置換可能な任意の位置で結合しうる。例えば、ォキシラニル、ジォキサニル、チイラニル、ジォキソラニル、ォキサチオラニル、ァゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ビラゾリジニル、ピラゾリ二ル、ピベリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジヒドロべンゾフリル（例えば 2 , 3—ジヒドロ一 5 —べンゾフリル、 2 , 3 —ジヒドロー 6 —ベンゾフリル）等の非芳香族へテロ環、ピロリル（例えば 1 一ピロリル）、インドリル（例えば 2 _または 6—インドリル）、カルバゾリル（例えば 3—カルバゾリル）、イミダゾリル（例えば 1 一イミダゾリル、）、ビラゾリル（例えば 3—ビラゾリル）、ベンゾィミダゾリル（例えば 2—べンゾイミダゾリル）、インダゾリル（例えば 3—インダゾリル）、ピリジル（例えば 3—ピリジル、 4 一ピリジル）、キノリル（例えば 8—キノリル）、イソキノリル（例えば 3—イソキノリル）、ピリミジニル（例えば 4 一ピリミジニル）、ビラジニル（例えば 2—ピラジニル）、ィソォキサゾリル（例えば 4 一イソォキサゾリル）、ォキサゾリル（例えば 2—才キサゾリル）、フリル例えば 2 —フリル）、ベンゾフリル（例えば 3—、 4 _、 5 _または 6 _ベンゾフリル）、チェニル（例えば 2 —チェニル）、ベンゾチェニル（例えば 1 —ベンゾチォフェン— 2 —ィル、 2 —ベンゾチォフェン一 1 ーィル）等のへテロアリールが挙げられる。

「ァルケニル」とは、炭素数 2〜 1 0、好ましくは炭素数 2〜 8、さらに好ましくは炭素数 2〜 6の直鎖または分枝状のアルケニルを意味し、具体的には、ビニル、プロべニル、イソプロべニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、ォクテニル、ノネニルおよびデセニル等が挙げられる。これらは任意の位置に 1以上の二重結合を有する。

「ァルケニルォキシ」のアルケニル部分は上記「ァルケニル」と同様である。「アルキニル」とは、炭素数 2〜 1 0、好ましくは炭素数 2〜 8、さらに好ましくは炭素数 2〜 6の直鎖または分枝状のアルキニルを意味し、具体的には、ェチニル、プロピニル、プチニル、ペンチニル、へキシニル、へプチニル、ォクチニル、ノニルおよびデシニル等が挙げられる。これらは任意の位置に 1以上の三重結合を有し、さらに二重結合を有していてもよい。

「アルキニルォキシ」のアルキニル部分は上記「アルキニル」と同様である。本発明に係る光学活性なクロメン誘導体の製造法は、以下の様にして行うことができる。

1 ) 分別再結晶

まず、化合物（ I I I ) ：

および光学活性試薬 Qを含む溶液または懸濁液から、結晶として単離することにより化合物（ I I ) ：

(式中、 *は R体または S体のいずれか一方であることを示し、その他の記号は上記と同義である）

および母液を得る。ここで用いられる光学活性試薬 Qは塩基性光学分割剤として一般的に用いられるものであればよい。光学活性試薬 Qは化合物（ I I I ) と反応し、化合物（ I I ) を形成する。化合物（ I I ) は 2種類のジァステレオマー塩であり、一方は R配置の化合物（ I I I ) と光学活性試薬 Qの塩であり、他方は S配置の化合物 ( I I I ) と光学活性試薬 Qの塩である。この 2種のジァステレオマー塩は物理的性質を異にするため、その物性の違いを利用した分離が可能となる。工業的に好ましい分離方法は溶解度の違いを利用した再結晶操作である。

光学活性試薬 Qは、できる限り光学純度が高い、大量を容易に入手することができる、安価な有機塩基である、それぞれの対掌体が利用できる、生成した化合物（ I I ) の R体および S体の溶解度差が大きい、等の条件を満たすものが好ましい。それらの中から、目的とする対掌体である化合物（ I I I ) を含む化合物 ( I I ) が最も効率よく晶出する適当な分割剤を選択すればよい。例えば、ノルエフェドリン、ブルシン、ストリキニーネ、シンコニン、シンコニジン、キニーネ、キニジン、エフェドリン、 L一（ + ) —リジン、 L一（ + ) —アルギニン、デヒドロアビエチルァミン、 1 —メチルベンジルァミン、 1 —メチル— p—ニト口ベンジルァミン、 1 一ェチルベンジルァミン、 1 — (p— トリル）ェチルアミン、 1 _フエ二ルー 2— （p— トリル）ェチルァミン、 1 — ( 1 —ナフチル）ェチルァミン、 1 — ( 2—ナフチル）ェチルァミン、 e r y t h r o— 2—ァミノ一 1， 2—ジフエニルエタノール、 c i s - 2 - (ベンジルァミノ）シクロへキサンメタノール、 t h r e o— 2—アミノー 1 一（p—二トロフエニル）一 1 , 3—プロパンジオールおよび t h r e o— 2— （N, N—ジメチルァミノ） _ 1 一（ p _ニトロフエニル）一 1 , 3—プロパンジオール等が挙げられる。特に好ましくはノルエフェドリン、 1 一メチルベンジルァミン、シンコニンまたはキニジンである。

これらを化合物（ I I I ) に対して約 0. 5〜約 1. 5等量、好ましくは約 0. 8〜約 1. 2当量、最も好ましくは約 1 当量用いる。ここで用いる溶媒についても光学活性試薬 Qと同様、再結晶により 2種のジァステレオマー塩である化合物（ I I ) が分離されやすい溶媒を選択することが好ましい。一般的には水、低級アルコール類、酢酸エステル類（例えば酢酸メチル、酢酸ェチル等）、アセトン、ァセトニトリルまたはそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは酢酸ェチルエステル、低級アルコール（例えばメタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール等）、アセトンまたはそれらの混合物であり、さらに好ましくは低級アルコールであり、最も好ましくはメタノールまたはエタノールである。化合物（ I I I ) の構造や光学活性試薬の種類等の条件により、好ましい溶媒は異なるが、最も効率のよい組み合わせを適宜選択して用いればよい。

上記の溶媒に化合物（ I I I ) と光学活性試薬 Qを加え、室温〜溶媒の沸点付近、好ましくは室温付近で溶液または懸濁液とする。

また、化合物（ I I ) (*は不斉炭素原子の存在位置および不斉中心の配置に関して R体、 S体またはそれらの混合物であることを示し、その他の記号は前記と同義）を予め調製しておき、これに溶媒を加えて室温〜溶媒の沸点付近、好ましくは室温付近で溶液または懸濁液としてもよい。予め調製しておく化合物（ I I ) は R体、 S体またはそれらの混合物であればよく、 R体を調製した場合にはそれを用いて本法により S体を得ることができ、 S体を調製した場合には本法により R体を得ることができる。簡便に目的化合物を得るためには R体および S体の混合物であることが好ましい。

この溶液または懸濁液中に存在する化合物（ I I ) のうち、 5 0 %程度が目的とする対掌体（ I I I ) を含む化合物（ I I ) であることが好ましい。 5 0 %以下の場合は下記の方法により前もって溶液または懸濁液中で異性化し、目的とする化合物（ I I ) が約 3 0〜 5 0 %、好ましくは約 4 0〜 5 0 %、さらに好ましくは約 4 5〜 5 0 %程度にしておけば好適に次の反応を進めることができる。こうして得た溶液または懸濁液から、常法に従って化合物（ I I ) (*は不斉中心の配置に関して R体または S体のいずれか一方であることを示す）を結晶として単離させる。例えば溶液または懸濁液を放置するかまたは攪拌しながら室温〜氷冷温度まで冷却し、結晶化した化合物（ I I ) (*は不斉中心の配置に関して R体または S体のいずれか一方であることを示す）の結晶を濾過等により一度に分離すればよい。晶析した結晶から順に分離していくことにより、連続的に異性化 · 晶析 · 分離の操作を繰り返すことも可能である。晶析させる前に、溶液または懸濁液中に晶析すべきジァステレオマ一塩の種晶を添加しておくことが好ましい。

必要に応じて、単離した結晶の光学純度を H P L Cまたは旋光度等により測定し、必要とする光学純度に達していなければ、再結晶操作を繰り返し行ってもよい。この際、溶媒としては上記と同様のものを用いることができ、操作を繰り返す場合には溶媒は毎回同一であっても異なっていてもよい。

本法により得られる化合物（ I I ) のうち、目的とする対掌体である化合物（ I

1 I ) を含むものは 7 5 %以上、好ましくは 8 5 %以上、さらに好ましくは 9 5 % 以上の高い割合である。

2 ) 異性化

上記工程により、目的とする対掌体である化合物（ I I I ) を含む化合物（ I I ) を取り出した母液中には、不要な対掌体である化合物（ I I I ) を含む化合物（ I I ) が多く残されている。この中から目的とする化合物（ I I ) のみをさらに取り出すことは一般的には非常に困難である。しかし、本法では必要に応じて異性化 · 晶析 · 分離を繰り返せば目的の対掌体である化合物（ I I I ) を含む化合物（ I I ) を再度取り出すことができる。

異性化反応には母液をそのまま用いることができる。溶媒が過多または過小の場合は溶媒を適宜留去もしくは追加することで調整するか、または溶媒を一度留去した後に適当な溶媒を加えればよい。この溶媒は留去した溶媒と同一のものであっても異なるものであってもよい。異性化反応は室温〜溶媒の沸点で数分〜数十時間加温すればよく、室温付近で好適に反応を進めることができるが、短時間で行うためには溶媒の沸点付近で行えばよい。

H P L Cを用いて反応を追跡し、目的とする対掌体である化合物（ I I I ) を含む化合物（ I I ) の割合が約 3 0〜 5 0 %、好ましくは約 4 0〜 5 0 %、さらに好ましくは約 4 5〜 5 0 %程度になった時点で反応を停止させ、再度上記と同様の操作を行うことで目的とするジァステレオマー塩である化合物（ I I ) のみを取り出すことができる。例えばメタノール中で 1〜数時間還流を行えばよい。上記異性化、再結晶の操作を必要に応じて数回繰り返すことにより、目的とするジァステレオマー塩である化合物（ I I ) の収率は理論上 1 0 0 %近くに達する。得られる結晶は、操作を繰り返すに従い純度が低下してくることもあるため、異性化一再結晶操作の繰り返し回数は必要とする純度と収率の兼ね合いで決定すればよい。例えば通算した純度が 9 0 %以上の結晶であれば約 7 0〜 9 0 %程度の収率を得ることができる。純度が 1 0 0 %でない結晶であっても、以下の方法により化合物（ I ) を得た後、再結晶精製することで純度を上げることができる場合もある。

3 ) 光学活性試薬 Qの除去

上記の方法で得た化合物（ I I ) から光学活性試薬 Qを除去して化合物（ I ) を得る。

除去の方法としては例えば加水分解等が挙げられ、化合物（ I ) を例えば塩酸、希硫酸、リン酸等の無機酸水溶液中に氷冷下〜室温で加え攪拌後、適当な溶媒で抽出することで分離することができる。このときリン酸塩などを加え p Hを 3〜 5、好ましくは 4付近に調整して行うのが好ましい。抽出した化合物（ I ) は必要に応じて溶媒を減圧等の方法で留去後再結晶等で精製する。

4 ) 光学活性試薬 Qの回収

光学活性試薬 Qは、回収して再利用することもできる。例えば、上記で化合物 ( I ) を遊離させた後の水層を集め、氷冷下水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を加えて光学活性試薬 Qを遊離させる。それを適当な溶媒で抽出し、溶媒を減圧留去し、残さを蒸留または再結晶等で精製することにより光学分割試薬 Qを再利用することができる。

5 ) 化合物（ I ) から化合物（ α) への誘導

化合物（ I ) は、それ自体がエンドセリン受容体拮抗作用を有しているが、さらに強いエンドセリン受容体拮抗作用を有する、化合物（ひ）：

(式中、 R ⁰は置換基を有していてもよいアルキル（ここで置換基とはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキレンジォキシ、ァリールまたはへテロ環である）または置換基を有していてもよいァリール（ここで置換基とはアルキル、アルケニル、ハロゲン、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキレンジォキシ、ァリールまたはへテ口環である）であり、 *は不斉炭素原子の存在位置および R体または S体のいずれか一方であることを示し、その他の記号は前記と同義）

もしくはその塩またはそれらの水和物の中間体として有用である。

化合物（ α) は上記の方法で得た光学活性な化合物（ I ) から P C T/ J P 9 7 / 0 2 9 1 6に記載の方法で製造することができる。例えば化合物（ I ) を常法により調製したグリニア試薬 R ⁶— Mg X (式中、 R 6は置換基を有していてもよいアルキル（ここで置換基とはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、ァルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキレンジォキシ、ァリールまたはへテロ環である）または置換基を有していてもよいァリール（ここで置換基とはアルキル、アルケニル、ハロゲン、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキレンジォキシ、ァリールまたはへテロ環である）であり、 Xはハロゲンである）と反応させれば、不斉を保持したまま好適に目的化合物（ α ) が得られる。グリニア試薬は化合物（ I ) 1 当量に対して約 2当量用いることが好ましく、さらに好ましくは約 3当量、さらに好ましくは約 4当量である。溶媒としては通常無水エーテル系溶媒（例えばテトラヒドロフラン、エーテル）等が用いられる。反応は通常— 5 0 °C〜室温付近で行えばよい。

化合物（ α ) の好ましい例としては、以下のようなものが挙げられる。

1 ) R ⁶が置換されていてもよいァリール（ここで置換基はアルキル、アルコキシまたはアルキレンジォキシ）である化合物、

さらに好ましくは置換されていてもよいフエニル（ここで置換基はアルキル、ァルコキシまたはアルキレンジォキシ）である化合物、

2 ) R ¹ , R ²、 R ³および R ⁴が水素、炭素数 3〜 6のアルキルまたは炭素数 3〜 6のアルコキシであり、 Aが Oであり、 A rがべンゾ [ 1， 3 ] ジォキソールー 5—ィルであり、 R ⁶が置換されていてもよいァリール（ここで置換基はァルキル、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルキレンジォキシ、ァミノまたはアルキルァミノ）である化合物、

好ましくは R ¹が水素であり、 R ²がイソプロピルォキシであり、 R ³および R ⁴が水素であり、 R ⁵がメチルであり、 Aが Oであり、 A rがべンゾ [ 1 , 3 ] ジォキソ一ルー 5—ィルであり、 R ⁶が 4ーメトキシフエ二ルである化合物。エンドセリンは循環器系の疾患、例えば、高血圧、肺性高血圧、脳卒中、急性腎不全、狭心症、心不全、心筋梗塞、腎虚血、腎不全、脳虚血、脳硬塞、脳浮腫、脳血管れん縮、喘息、末梢循環不全（急性および慢性動脈閉塞症、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、レイノ一病、レイノ一症候群、糖尿病性皮膚潰瘍、糖尿病性神経障害、糖尿病性創傷治癒不良、その他原因不明の末梢循環不全症および末梢循環不全に伴う疼痛、冷感、肩凝りなどの自覚症状等）等に関与していると考えられている。従って、本発明に係る化合物（ I ) および化合物（ α ) はこれらの疾患の治療および Ζまたは予防に有用である。本発明に係る化合物の原料となる化合物（ I I I ) は P CTZ J P 9 7Z0 2 9 1 6に記載の方法により製造することができるが、例えば以下の Aまたは B法で示される工程で合成できる化合物（ I V) を鍵中間体として製造する。

[化合物（ I V) の製造法]

(式中、 R ⁷はホルミルまたは C OO R ⁸ (R ⁸は水素またはアルキル）であり、 Zはハロゲン、ヒドロキシまたは 0 R ⁵であり、その他の記号は前記と同義である）

[ A法] ( V I→ V→ I V ； Zがハロゲンまたは O R ⁵ ； A =〇）

(A法第 1工程）（V I→V)

本工程は J . O r g. C h em. , 1 9 7 0， 3 5 (7) ， 2 2 8 6記載の方法で実施することができる。化合物（V I ) にアルデヒド A r— CHO (A rは前記と同義）を塩基の存在化で縮合させるとクロマノン（V) を得ることができる。塩基として水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムのような無機塩基またはカリウム t—ブトキシド、ピぺリジンのような有機塩基を用いることができる。溶媒としてメタノール、 t ーブ夕ノールなどのアルコール、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル系溶媒、水またはそれらの混合溶媒を用いることができる。原料化合物（V I ) は市販品として入手可能であるか、または市販品から既知の方法に従って合成できる。化合物（V I ) の具体例を示すと、オルトヒドロキシァセトフエノン、 2 ' ， 3 ' —ジヒドロキシァセトフエノン、 2 ' ， 4 ' —ジヒドロキシァセトフエノン、 2 ' ， 5 ' —ジヒドロキシァセトフエノン、 2 ' ， 6 ' —ジヒドロキシァセトフエノン、、ーヒドロキシ一 6 ' 一プロポキシァセトフエノン、 5 ' —シクロプロピルメチルー 2 ' —ヒドロキシァセトフエノン、 5 ' —ベンジルォキシ一 2 ' —ヒドロキシァセトフエノン、 2 ' ーヒドロキシー 5 ' —プロポキシァセトフエノン、 2 ' —ヒドロキシー 4 ' 一プロポキシァセトフエノン、 2 ' —ヒドロキシ一 3 ' —プロポキシァセトフエノン、 2 ' —ヒドロキシー 5 ' —イソプロポキシァセトフエノン、 2 ' —ヒドロキシ一 5 ' —二トロアセトフエノン、 2 ' —ヒドロキシ一 3 ' —二トロアセトフェノン、 2 ' —ヒドロキシ一 5 ' —プロポキシ一 3 ' —プロピルァセトフエノン、 2 ' —ヒドロキシ— 5 ' —イソプロピルァセトフエノン等が挙げられる。

(A法第 2工程）（V— I V)

本工程は一般に V i 1 s m e i e r反応として知られている反応である。化合物（V) に、 N, N ' —ジ置換ホルムアミド（例えばジメチルホルムアミド）とォキシ塩化リンまたはチォニルクロライドなどの塩素化剤と反応させると、 Zがクロルであり R ⁷がホルミルである化合物（ I V) が得られる。また、塩素化剤のかわりに三臭化リンを用いれば Zがブロムであり R ⁷がホルミルである化合物 ( I V) が得られる。反応温度は一 1 0 t：〜 5 0 °Cで行う。

上記の方法で得られた化合物（ I V) にアルコール類のアルカリ金属塩またはアル力リ土類金属塩を反応させることにより、 Zが O R ⁵であり R ⁷がホルミルである化合物（ I V) を得ることができる。反応はメタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、 1 , 4一ジォキサン等の溶媒中室温〜溶媒の還流温度で行う。

また R ⁷がホルミルである化合物（ I V) を酸化することで、尺 ⁷が（ 001¾ 8かつ R 8が水素である化合物（ I V) に変換できる。酸化は通常のアルデヒド類の酸化反応の条件に従って行なえばよいが、最も好ましくは亜塩素酸塩で酸化する方法である（A c t a . C h e m. S c a n d . ， 1 9 7 3 , 2 7 ( 3 ) , 8 8 8— 8 9 0 ) 。酸化剤としては、亜塩素酸ナトリゥムまたは亜塩素酸力リゥムなどが挙げられ、通常スルファミン酸、ジメチルスルホキシド、過酸化水素または 2—メチル— 2—ブテン等の存在化反応を行なう。必要に応じてリン酸ニ水素ナトリウム等の緩衝剤を加えてもよい。溶媒としてジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロェタン、ジメチルスルホキシド、アセトン、ァセトニトリル、水またはそれらの混合溶媒を用いることができる。反応温度は通常 0〜4 0°Cで行う。

尺 ⁷が（： 001？ ⁸、かつ R ⁸がアルキルである化合物（ I V) は、対応する R 7が COOR 8かつ R 8が水素である化合物（ I V) から常法によりエステル化して誘導できる。

[B法] (V I→ I X→V I I I→ V I I→ I V ； R ⁷ = C OOR ⁸、 A = 0) (B法第 1工程）（V I→ I X)

本工程は、 T e t r a h e d r o n, 1 9 7 4， 3 0， 3 5 5 3— 3 5 6 1 に記載の方法に従って実施できる。即ち化合物（V I ) と、 N, N' —ジ置換ホルムアミド（例えばジメチルホルムアミド）をォキシ塩化リンまたは塩化チォニルなどの存在下数時間〜数十時間、好ましくは 3〜 2 4時間反応させると化合物（ I X) が得られる。

(B法第 2工程）（ I X→V I I I )

本工程は、アルデヒド（ I X) をカルボキシル体（V I I I ) (ただし R 8は水素である）に酸化した後、対応するエステル体（V I I ) (ただし R ⁸は置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいァリールである）に変換する工程である。酸化反応は通常のアルデヒド類の酸化反応の条件に従って行えばよいが、特に四塩化炭素中、 N—プロモコハク酸イミドとともに光照射する方法（S y n t h . C ommu n . ， 1 9 8 0， 1 0 , 8 8 9 - 8 9 0 ) 、または塩素捕捉剤の存在下、亜塩素酸塩で酸化する方法（A c t a . C h e m. S e a n d . ， 1 9 7 3 , 2 7 ( 3 ) ， 8 8 8— 8 9 0 ) が好ましい。亜塩素酸塩酸化では亜塩素酸ナトリウムまたは亜塩素酸カリウムなどが、スルファミン酸、ジメチルスルホキシド、過酸化水素または 2—メチル— 2—ブテン等の塩素捕捉剤と共に用いられる。必要に応じてリン酸ニ水素ナトリゥムなどの緩衝剤を加えてもよい。溶媒としてジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロエタン、ジメチルスルホキシド、アセトン、ァセトニトリル、水またはそれらの混合溶媒を用いることができる。反応温度は通常 0〜4 0 °Cで行う。

(B法第 3工程）（V I I I→V I I )

本工程はエステル体（V I I I ) の 2位に置換基 A rを導入する工程であり、具体的には O r g. R e a c t i o n, 1 9 7 2， 1 9， 1記載の方法に従って実施される。

まず、常法によりグリニァ試薬 A r — M g X (A rは前記と同義であり、 Xはハロゲンを表す）を調製する。次いで、 A r _Mg Xをヨウ化銅等の銅触媒存在下、化合物（V I I I ) に 1， 4—付加させると（V I I ) を得ることができる。溶媒としてはテトラヒドロフランまたはエーテル等が使われ、好ましくはテトラヒドロフランである。銅触媒としてヨウ化銅（ I ) 、シアン化銅（ I ) 、臭化銅 ( I ) —硫化ジメチル錯体等を用いることができる。反応温度は通常室温〜溶媒の還流温度で行う。

化合物（V I I ) は、クロマノン環の 3位エステル基と 4位カルボニル基によるケトーエノール互変異性化により通常ケトーエノール互変異性体混合物となり、その結果さらに 2位— 3位間の立体異性体を与える場合もある。ここでは便宜上可能な構造式の一つのみを示す。これら異性体は単離精製することなく混合物のまま以下の B法第 4工程に用いるか、または下記 a、 b、 c または d法により化合物（ I I I ) に変換するための中間体として用いることができる。

(B法第 4工程）（V I I→ I V)

本工程は、化合物（V I I ) の 4位に脱離基 Zを導入する工程である。

Zがハロゲンであり R ⁷が C OO R ⁸かつ R ⁸がアルキルである化合物（ I V) は、化合物（V I I ) をトリフエニルホスフィン存在下テトラハロゲン化メタンと反応させることにより製造することができる。例えば四塩化炭素と反応させると Zがクロルであり、 R ⁷が C OOR ⁸かつ R ⁸がアルキルである化合物（ I V) を合成できる。溶媒としてはクロ口ホルム、四塩化炭素、エーテル等を用いることができる。反応温度は通常室温〜反応溶媒の還流温度で行う。

[C法] (X→X I→V I I I→V I I→ I V ； Z =ハロゲンまたはヒドロキシ、 A= S )

(C法第 1工程、第 2工程）

公知の方法で得られる化合物（X) を出発原料として、文献（W〇 9 1 Z 1 1 44 3 ) 記載の方法により化合物（V I I I ) を合成することができる。

[化合物（ I I I ) の製造法]

このようにして得た中間体（ I V) または（V I I ) は、さらに以下の a、 b、 cまたは d法により、化合物（ I I I ) に変換する。 d法

(式中、各記号は前記と同義である）

[ a法] ( I V _ a→ I I I )

化合物（ I I I ) は、化合物（ I V— a) (ただし Zはハロゲンである）と、対応するアルコールのアル力リ金属塩またはアル力リ土類金属塩を反応させることで製造することができる。反応溶媒としてはテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド等を用いる。反応温度は通常室温〜 5 0 °Cで行う。

化合物（ I V— a) の R ⁸がアルキルである場合には、上記反応の後に酸またはアルカリで加水分解し、 R ⁸が水素である化合物に導けばよい。加水分解の方法は常法により行えばよいが、水—アルコールまたは水-ジメチルスルホキシド中、無機塩基で行う方法が好ましい。無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリゥム、水酸化リチウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度は通常氷冷下〜溶媒の還流温度で行う。

[b法] ( I V— b→X I→ I I I )

(b法第 1工程）（ I V - b→X I )

化合物（X I ) (R ⁵は水素）は、上記 a法と全く同様、化合物（ I V— b) (Zはハロゲン）と対応するアルコールのアル力リ金属塩またはアル力リ土類金属塩を反応させて得られる。反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたは対応するアルコール（例えばメタノール）等を用いる。反応温度は通常室温〜溶媒の還流温度で行う。

(b法第 2工程）（X I→ I I I )

化合物（ I I I ) は、対応するホルミル体（X I ) を酸化することで製造することができる。ホルミル体からカルボキシ体への酸化は通常のアルデヒド類の酸化反応の条件に従って行えばよいが、特に四塩化炭素中、 N—プロモコハク酸ィミドとともに光照射する方法（S y n t h . C o mm u n . , 1 9 8 0 , 1 0 , 8 8 9— 8 9 0 ) 、または塩素捕捉剤の存在下、亜塩素酸塩で酸化する方法（Α c t a . C h e m. S c a n d . , 1 9 7 3 , 2 7 ( 3 ) ， 8 8 8— 8 9 0 ) 力好ましい。亜塩素酸塩酸化では亜塩素酸ナトリゥムまたは亜塩素酸力リゥムなど力スルファミン酸、ジメチルスルホキシド、過酸化水素または 2—メチル— 2 ーブテン等の塩素捕捉剤と共に用いられる。必要に応じてリン酸ニ水素ナトリゥムなどの緩衝剤を加えてもよい。溶媒としてジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロェタン、ジメチルスルホキシド、アセトン、ァセトニトリル、水またはそれらの混合溶媒を用いることができる。反応温度は通常 0〜4 0 °Cで行う。

[ c法] ( I V— b→ I V— a→ I I I )

化合物（ I V— b) (ただし Zはハロゲンまたは O R ⁵である）のホルミル基を酸化することで化合物（ I V— a) (ただし R ⁸は水素、 Zはハロゲンまたは OR ⁵である）を合成できる。ホルミル基からカルボキシ基への酸化は上記 b法と全く同様である。

その後上記 a法により目的化合物（ I I I ) を製造することができる。

化合物（ I I I ) (R ⁵はアルキル）は、化合物（V I I ) (R 8はアルキル）をトリフエニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンとジアルキルァゾジカルボキシレ一卜（例えばジェチルァゾジカルボキシレート）またはテトラアルキルァゾジカルボキサミド（例えば 1， 1 ' 一（ァゾジカルボニル）ジピペリジン、 N, N, N ' ， N ' —テトラメチルァゾジカルボキサミド）の存在下、対応するアルコールと反応させることにより合成することができる。本反応は S y n t h e s i s 1 9 8 1， 1， 1記載の方法（ミツノブ反応）に従い行う。溶媒はテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼンまたはトルエン等が好ましい。反応温度は通常一 1 5 °C〜室温で行う。

また、化合物（V I I ) (R ⁸はアルキル）とジァゾ化剤（例えばジァゾメタン）を反応させても化合物（ I I I ) (R ⁵はアルキル）が得られる。反応溶媒としてエタノール等のアルコール、アセトン、エーテルもしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合溶媒を用い、 0°C〜室温で反応を行えばよい。上記方法で得られた R ⁸がアルキルである化合物（ I I I ) は、反応の適当な段階で加水分解し、 R ⁸が水素である化合物（ I I I ) に変換することができる。前記で説明したいずれかの製造工程において支障となる置換基が分子のどこかに存在する場合には、 P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g a n i c S y n t h e s i s ； J o h n W i l e y & S o n s ： N e w Y o r k, 1 9 9 1等に記載の方法で予めその基を保護し、その工程を通過したのち、適当な段階でその保護基を除去すればよい。

例えば、ヒドロキシが存在する場合、保護基として好ましいのは、ベンジル、ァセチル、ベンゾィル等である。保護基がベンジルである場合、接触還元によつて脱保護することができる。保護基がァセチル、ベンゾィル等のァシルである場合、アルコール一水混合溶媒またはこれにテトラヒドロフラン、ジォキサン等を加えた溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリゥムまたは水酸化リチウム等で加水分解し除去することができる。アルデヒドなどのカルボニルは適当なァセタールまたはケ夕一ル体として導入後、然るべき段階で酸加水分解により脱保護する。二重結合を持つ化合物をハイド口キシレ一シヨン、ハイドロボ一レーシヨン、またはエポキシ化などで酸化してカルボニルに誘導することも可能である。

以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。尚、実施例中の光学純度を決定するための H P L Cの分析条件は以下の通りである。

カラム：ダイセル製 CHIRALCEL OJ-R(4.6X150mm)；移動層：ァセトニトリル — 0. 2 Nリン酸、リン酸ニ水素力リウムバッファ（ p H 2. 2 ) = 5 0 ： 5 0 ；流速 0. 5mL/分；検出： UV ( 2 8 6 n m) 。実施例

実施例 1 (第 1工程）（ I I I — 1 ：ラセミ）から（ I 1 — 1 ： R— s a l t ) の合成

(111-1:ラセ」 (11-1： R-salt)

( I I I 一 1 ：ラセミ）（ 3 2 7 g) を酢酸ェチルエステル（ 3. 2 7 1 ) に溶解し（ 1 S， 2 R) 一（ + ) —ノルエフェドリン（ 1 2 9 g) を加えて溶液とした。この溶液に（ I I — 1 : R— s a l t ) 種晶を加えて室温で 1 9時間放置後析出晶をろ過し、結晶 2 1 7 g (R/S = 9 4/ 6 ) を単離した。この結晶 2 1 7 gをメタノール（ 2. 1 7 1 ) に 1 0分間で加熱溶解し、ァセトニトリル（ 2. 1 7 1 ) を加えてメタノールを濃縮した。スラリー状の濃縮液にァセトニトリル（ 1. 7 4 1 ) を加えて濃縮した。再度スラリー状の濃縮液にァセトニトリル（ 1. 0 1 ) を加えて濃縮した後、析出晶をろ過した。

(II- 1 ： R-sal t) 184g(40¾) (R/S = 100/0)

ο、、'

δ H(d6-DMS0) :0.87 (3H, d, J = 6.6Hz, amine- CH3), 1.21 (6H, d, J = 6.2Hz, CH3X 2) , 3, 25-3.36 (1H, m, amine— CH), 3.89 (3H, s, OCH3), 4.35-4.53 (1H, m, CH) , 4.86(1H, d, J =3.2Hz, amine-H), 5.93(2H, s, OCH2O), 6.04(1H, s, C2-H), 6.67-7.35 (11H, m, aromati c-H)

Calcd. for C21H20O7 ： C, 67.28;H;6. 1 ;N, 2.62 Found: 67.25;H, 6.27;N, 2.91. [a]_D ²² +51.0±0.9(c = l.0, MeOH)

(第 2工程）（ I 1 ー 1 ： R _ s a l t ) から（ I — 1 ： R _ a c i d) の合成

(ll-1:R-salt) (1-1： R-acid)

( I I 一 1 : R — s a l t ) ( 1 8 3 g ) を酢酸ェチルエステル（ 1 . 8 3 1 ) と 1モル濃度リン酸二水素ナトリウム水溶液（ 9 1 5 m l ) で懸濁撹拌し、 2

0 °Cで 1 0 %—リン酸水溶液（約 2 2 0 m 1 ) を加えて p H 4. 1 5に調製し（

1 - 1 ： R — s a 1 t ) を溶解した。酢酸ェチルエステル層を分液後、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮した。得られた結晶状残渣にトルエンを加えて再度減圧濃縮して酢酸ェチルエステルを除き（ 1 — 1 ： R— a c i d) を残查として 1 4 9 g得た。

(5 H(CDC13) :1.30 (3H, d, J = 6Hz), 1.33 (3H, d, J = 6Hz), 4.01 (3H, s, OCH3), 4.34-4.52 (1 H， m， CH), 5.89 (2H, s, OCH2O), 6.25(1H, s, C2-H), 6.65-6.92 (6H, m, aromatic- H) (第 3工程）（ I — 1 ： R— a c i d) から化合物（ α— 1 ) の合成

(l-1:R-acid) (α-1)

( 1 - 1 ： R - a c i d) 1 3 1 gと無水テトラヒドロフラン（ 9 1 5 m l ) の溶液にパラメトキシフエ二ルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液 ( 1モル濃度 1. 3 1 ) を一 3 5 °C、 3 0分で加えた。すぐに冷却浴をとりはずして成り行きで昇温し、 5 °Cで 2時間撹拌して反応を終了した。反応液を希塩酸に加えて酢酸ェチルエステルで抽出した。抽出液を減圧濃縮して得た濃縮液をトルェン溶液として、 1規定水酸化ナトリウム溶液で 2回抽出した。抽出した水層を集めて塩酸で p H 2. 9 5に調整して化合物（ひ — 1 ) を酢酸ェチルエステルで抽出した。酢酸ェチルエステル層を水洗後無水硫酸ナトリゥムで乾燥してから減圧濃縮した。濃縮残渣を含水メタノールで精製して淡黄色結晶の化合物（ α— 1 ) を 1 4 7 g ( 9 4 %) 得た。

δ _H(CDCl3) :1. 15(3H, d, J = 6.2Hz, CH3), 1. 18(3H, d, J = 6.2Hz, CH3), 3.87(3H, s, OCH3 ), 4.09-4.27 (1H, m, CH) , 5.90 (2H, s, 0CH₂0), 6. 14(1H, s, C2-H), 6.24-7. 18(1 OH, m, ar omat ic-H)

m 170-172°C

[a]_D ²² +176 (c = l.0, MeOH) 実施例 2 ( + ) - 2 - (ベンゾ [ 1 , 3 ] ジォキソール— 5—ィル） — 4ーブチル— 6 —イソプロピル— 2 H—クロメンー 3—力ルボン酸（ひ — 2 ) の合成化合物（ I 一 1 : R— a c i d ) と n—ブチルマグネシウムブロミドから実施例 1第 3工程と全く同様にして化合物（ α— 2 ) を合成した。

mp 148-149°C

[a]_D ²² +61.3(c = l.00, MeOH)

Calcd. for C24H26。6:C, 70.23;H, 6.38 Found:C, 70.01； H, 6.43.

(5 H(CDC13) :0.98(3H, t, J = 7.20), 1.30 (3H, d, 1 = 6.0), 1.31 (3H, d, J = 6, 0), 1.38—1.73 (4H, m), 2.92-3.22 (2H, m) , 4.40(1H, m) , 5.89 (2H, s), 6. 13(1H, s), 6.66(1H, d, J = 7.8) , 6.70-6.86 (4H, m) , 6.96(1H, d, J = 2.2)

参考例 1 ( I S , 2 R) - ( + ) —ノルエフェドリンの回収

実施例 2第 2工程の抽出を数ロット行い、残った水層 1 1 3 k gを減圧濃縮して（ 1 S , 2 R) 一（ + ) —ノルエフェドリンのリン酸塩を 6 2 4 0 g得た。このリン酸塩 6 2 4 0 gを 2 5 %水酸化ナトリウム水溶液に 3 5 °C以下、 4 0分間で投入後 2時間攪拌した。スラリー状の反応液を濾過し、結晶（リン酸ナトリウム）をトルエン 3 9 Lで洗浄した。得られた濾液を分液して水層を除き、トルエン層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮してへキサン 4 Lで希釈して結晶化して濾過した。（ 1 S , 2 R) 一（+ ) —ノルエフェドリンの白色結晶を 3 5 6 7 g得た。

[ ]_D ²² +41.5 (c = 5.0, N-HC1)

即 51 °C

Calcd. for C₉H_I3N0:C, 71.49;H, 8.67, N;9.26 Found： C, 71.38;H, 8.65;N, 9.26. 実施例 3

( I I I 一 1 : ラセミ）（ 5 0 mg) と（R) — ( + ) — α _メチルベンジルァミン（ 1 6 mg) をメタノール（ 0. 5 m l ) 、酢酸ェチルエステル（ 1. 0 m 1 ) 溶液として室温で 3 日間放置した。析出結晶をろ過して（ I I 一 1 ： R— s a l t ) ( 9 mg, R/S - 9 9 / 1 ) を得た。実施例 4

( I I 1 — 1 ：ラセミ）（ l O O mg) と（ 1 S， 2 R) 一（ + ) —ノルエフエドリン（ 3 9. 3 m g ) をイソプロピルアルコール（ 1. 8 m l ) 溶液として室温で一夜放置した。析出結晶をろ過して（ I I 一 1 : R— s a l t ) ( 5 3 m g、 R/S = 9 3 / 7 ) を得た。実施例 5

( I I 1 — 1 ：ラセミ）（ 7. 1 2 g ) とシンコニン（ 5. 4 5 g ) をメ夕ノ —ル（ 3 9 m l ) 溶液とした後、 4 0 °Cの水浴上でスラリーを 2 0時間攪拌してラセミ化と優先晶析を行った。このスラリーを氷冷後、結晶を濾過して冷メタノ —ルで洗浄して（ I I — 1 : R— s a l t ) 7. 4 9 g ( 6 0 %) を得た。（R / S = 9 9. 7 / 0. 3 ) 実施例 6

( I I I — 1 ：ラセミ）（ 1 5 6 9 g) をメタノール（6. 5 6 L ) と（ I S, 2 R) - ( + ) —ノルエフェドリン（ 6 1 7 g) に加えて加熱溶解した。この溶液を冷却するとスラリー状となるので内温を 4 5 °Cに保って 8時間攪拌してラセミ化と優先晶析を行なった。このスラリー状を氷冷後、析出結晶を濾過し、冷メ夕ノール（ 3 L ) で洗浄して（ I I 一 1 : R— s a l t ) 1 1 7 5 g (54 %) を得た。（R/S = 9 8. 2 / 1. 8 )

ろ液（RZS = 20/7 7) はラセミ化して 2回目の光学分割を繰り返した。実施例 7

( I I 1 — 1 ：ラセミ）（ 50mg) とキニジン（42. 2 m g ) を酢酸ェチルエステル（0. 5m l ) 、エタノール（0. 5m l ) 溶液として室温で一夜放置した。濃縮して酢酸ェチルエステル—エーテルから結晶化した。析出結晶をろ過して（ I I 一 1 ： S— s a l t ) (2 8mg、 R/S = 4/ 9 6) を得た。実施例 8

( I I 1 — 1 ：ラセミ）（2. 0 0 g ) と（ 1 S, 2 R) ― ( + ) —ノルエフエドリン（ 0. 7 9 g) を酢酸ェチルエステル（20m l ) 溶液として室温で一夜放置した。析出結晶をろ過して（ I 1 — 1 ： R— s a l t ) ( 1. 3 3 g、 R / S = 9 5 / 5 ) を得た。この結晶（ 1. 3 3 g、 R/S = 9 5/ 5) をァセトン（ 1 4. 5m l ) の溶液として三日間放置した。析出結晶をろ過して（ I I — 1 : R— s a l t ) (0. 9 0 g、 RZS = 9 9. 5 / 0. 5) を得た。

上記 H P L C分析条件における保持時間： 10.15min(R), 11.37min(S)

mp 157°C (分解）

[ひ] D²² +50.8 ±0.9(c = l.0, MeOH) Calcd. for C21H20O7. C9H13NO ： C, 67.28;H;6.21 ;N, 2.62 Found : C, 67. 17 ;H, 6.25 ; N, 2.77.

実施例 9

( I I I 一 1 ：ラセミ）（ 3 2 7 g) と（ I S , 2 R) ― ( + ) —ノルェフエドリン（ 1 2 8. 6 g ) を酢酸ェチルエステル（ 3. 2 7 1 ) 溶液として室温で一夜放置後、析出結晶をろ過して（ I I 一 1 ： R— s a l t ) ( 2 1 7 g、 R/ S = 9 4 / 6 ) を得た。ろ液を濃縮して R/S = 8 / 9 2の黄色性残查を 2 6 0 g得た。得られた（ I 1 — 1 ： R— s a l t ) 結晶 2 1 7 g (R/S = 9 4/ 6 ) をメタノール（ 2. 1 7 1 ) に加熱溶解し、ァセトニトリル（ 2. 1 7 1 ) で希釈してからメタノールを減圧濃縮した。そして同じくスラリ一状の残查にァセトニトリル（ 1. 0 1 ) を追加して再度濃縮後結晶をろ過して（ I I 一 1 ： R— s a l t ) を 1 8 4 g (4 0 %, R/S = 1 0 0 Z 0 ) 得た。ろ液を減圧濃縮して残查 3 1 g (R/S = 4 5 / 5 4) を得た。

上記 HP L C分析条件における保持時間： 10.15min(R), 11.37min(S)

[a]_D ²ⁱ +51.0±0.9(c = l.0, MeOH)

Calcd. for C21H20O7. C9H13NO ： C, 67.28;H;6.21 ;N, 2.62 Found : C, 67.25 ;H, 6.27 ; N, 2.91.

実施例 1 0

( I I I - 1 ：ラセミ）（ 6 0 0 g) と（ I S , 2 R) 一（ + ) —ノルェフエドリン（ 2 3 6 g) を酢酸ェチルエステル（ 6 1 ) 溶液として室温で一夜放置した。析出結晶をろ過して（ I 1 — 1 ： R— s a l t ) を 3 9 1. 8 g得た（R/ S = 9 6 /4) 。ろ液を濃縮して黄色性残査を 5 7 2 gを得た（RZ S = 8ノ 9 2 ) 。（ I 1 — 1 ： R— s a l t ) 結晶 3 9 1. 8 g (R/S = 9 6 /4) をメ夕ノール（4 1 ) に加熱溶解し、ァセトニトリル（ 3 1 ) で希釈してから減圧濃縮した。スラリ一状の残査にァセトニトリル（ 5 1 ) を追加して 3. 8 3 k gまで再度濃縮した。 1. 5時間放置後析出結晶をろ過して（ I I 一 1 ： R— s a 1 t ) を 3 5 0 g (4 2 %) 得た（RZS = 1 0 0 / 0 ) 。ろ液を濃縮して残査を 4 4 g得た（R/S = 2 9 / 7 1 ) 。

[ひ] D²³' ⁵ 151.0±0.9(c = l.0, MeOH)

Calcd. for C21H20O7. C9H13NO ： C, 67.28;H;6.21 ;N, 2.62 Found:C, 67.16;H, 6.32; N, 2.90.

実施例 1 1

実施例 9および実施例 1 0で得たろ液残查合計 9 0 7 g (R/ S = 1 1 / 8 9 ) をメタノール（ 6 L) 溶液として 5. 5時間還流してラセミ化した（R/S = 4 8 / 5 1 ) 。メタノールを濃縮して 3. 2 1 k gとして水冷後析出結晶をろ過した。冷メタノール（0. 5 L) で洗浄して（ I 1 — 1 ； R— s a l t ) 2 5 1 g (R/ S = 9 9 / 1 ) を得た。ここで得たろ液（RZS = 2 1 / 7 7 ) は再度 4. 5時間還流してラセミ化した（R/S = 4 7 Z 5 1 ) 。

この溶液を濃縮して水冷後析出結晶をろ過した。冷メタノール（0. 7 L) で洗浄して（ I 1 — 1 ； R— s a l t ) 1 6 7 g (R/S = 9 2 / 8 ) を得た。ろ液は（ R / S = 1 9 / 7 7 ) となった。

産業上の利用可能性

本発明方法により、簡便に光学活性な化合物（ I I ) を得ることが可能となり、医薬品またはその中間体として有用な化合物（ I ) および Zまたは（ α) を効率よく製造することができる。

Claims

請求の範囲

1 . 式（ I I )

(式中、 R ¹ , R ² 、 R ³および R ⁴はそれぞれ独立して

水素、ヒドロキシ、ハロゲン、

置換されていてもよいアルキル（ここで置換基とは、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルコキシァルコキシ、ァシル、アルキレンジォキシ、ァミノ、アルキルァミノ、ァリールまたはへテロ環）、

置換されていてもよいアルケニル（ここで置換基は上記と同義）、

置換されていてもよいアルキニル（ここで置換基は上記と同義）、

R ⁵はアルキルまたはアルコキシアルキルであり、

Aは Oまたは Sであり、

で示される化合物を含む溶液または懸濁液から結晶として単離することを特徴とする、上記式（ I I ) ( *は R体または S体のいずれか一方であることを示し、その他の記号は上記と同義である）で示される化合物を製造する方法。

2 . 請求の範囲第 1項記載の式（ I I ) ( *は不斉炭素原子の存在位置および不斉中心の配置に関して R体および S体の混合物であることを示し、その他の記号は上記と同義である）で示される化合物を含む溶液または懸濁液から結晶として単離することを特徴とする、上記式（ I I ) ( *は R体または S体のいずれか一方であることを示し、その他の記号は上記と同義である）で示される化合物を製造する方法。

3 . 光学活性試薬 Qがノルエフェドリン、 1 —メチルベンジルァミン、シンコニンまたはキニジンである請求の範囲第 1項または第 2項記載の方法。

4 . 請求の範囲第 1項記載の式（ I I ) ( *は不斉炭素原子の存在位置および不斉中心の配置に関して R体、 S体またはそれらの混合物であることを示し、その他の記号は上記と同義である）で示される化合物を溶液または懸濁液中で異性化し、結晶として単離することを特徴とする請求の範囲第 1項〜第 3項のいずれかに記載の方法。

5. 請求の範囲第 1項記載の式（ I I ) (*は不斉炭素原子の存在位置および不斉中心の配置に関して R体、 S体またはそれらの混合物であることを示し、その他の記号は上記と同義である）で示される化合物が、式（ I I I ) ：

および光学活性試薬 Qを含む溶液または懸濁液から請求の範囲第 1項記載の式

( I I ) (*は不斉中心の配置に関して R体または S体のいずれか一方であることを示し、その他の記号は上記と同義である）で示される化合物を結晶として単離して残った母液中に含まれるものである、請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれかに記載の方法。

6. 請求の範囲第 1項〜第 5項のいずれかに記載の方法で請求の範囲第 1項記載の式（ I I ) (*は R体または S体のいずれか一方であることを示し、その他の記号は上記と同義である）で示される化合物を得た後に残った母液中に含まれる式（ I I ) ( *は不斉炭素原子の存在位置および不斉中心の配置に関して R体、 S体またはそれらの混合物であることを示し、その他の記号は上記と同義である）で示される化合物を、さらに請求の範囲第 1項〜第 5項のいずれかに記載の方法に付すことを特徴とする、請求の範囲第 1項記載の式（ I I ) (*は不斉中心の配置に関して R体または S体のいずれか一方であることを示し、その他の記号は上記と同義である）で示される化合物を製造する方法。

7. 請求の範囲第 1項〜第 6項のいずれかに記載の方法で得た請求の範囲第 1項記載の式（ I I ) ( *は不斉中心の配置に関して R体または S体のいずれか一方であることを示し、その他の記号は上記と同義である）で示される化合物から光学活性試薬 Qを除去することを特徴とする、式（ I ) ：

で示される化合物を製造する方法。

8 . 請求の範囲第 7項記載の方法で得た化合物（ I ) をグリニア試薬 R ⁶— M g X (式中、 R ⁶は置換基を有していてもよいアルキル（ここで置換基とはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキレンジォキシ、ァリールまたはへテロ環である）または置換基を有していてもよぃァリール（ここで置換基とはアルキル、アルケニル、ハロゲン、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキレンジォキシ、ァリールまたはヘテロ環である）であり、 Xはハロゲンである）と反応させることを特徴とする、不斉を保持したまま式（ α ) ：

：ひ）

(式中、 *は不斉中心の配置に関して上記化合物（ I ) と同一の立体配置であることを示し、その他の記号は上記と同義である）

で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物を製造する方法。

9 . 以下の工程により、式（ α ) ：

で示される化合物を製造する方法。

[ 1 ] 式（ I I I ) ：

で示される化合物および光学活性試薬 Qを含む溶液または懸濁液から、式（ I I ) ：

(式中、 *は不斉中心の配置に関して上記式（α) で示される化合物と同一の立体配置であることを示し、その他の記号は上記と同義である）

で示される化合物を結晶として単離し、上記式（ I I ) で示される化合物および母液を得る

[ 2 ] 該母液中に含まれる上記式（ I I ) (*は不斉炭素原子の存在位置並びに不斉中心の配置に関して R体、 S体またはそれらの混合物であることを示し、その他の記号は上記と同義である）で示される化合物を異性化し、結晶として単離して上記式（ I I ) (*は上記式（ α) で示される化合物と同一の立体配置であることを示し、その他の記号は上記と同義である）で示される化合物および母液を得る

[ 3 ] 上記工程 [ 2 ] で得られた母液を、必要であればさらに工程 [ 2 ] に付す [4] 上記工程 [ 1 ] 、 [ 2 ] または [ 3 ] で得られた化合物から光学活性試薬 Qを除去して式（ I ) ：

(式中、 *は上記式（ α) で示される化合物と同一の立体配置であることを示し、その他の記号は上記と同義である）

で示される化合物を得る

[ 5 ] 該化合物とグリニア試薬 R ⁶—Mg X (式中、各記号は上記と同義である）を不斉を保持したまま反応させる

1 0. 光学活性試薬 Qがノルエフェドリン、 1 一メチルベンジルァミン、シンコニンまたはキニジンである請求の範囲第 9項記載の方法。

1 1. R ⁶が置換されていてもよいァリール（ここで置換基はアルキル、アルコキシまたはアルキレンジォキシ）である、請求の範囲第 8項〜第 1 0項のいずれかに記載の方法。

1 2. Aが Oである、請求の範囲第 1項〜第 1 1項のいずれかに記載の方法。

1 3. A rがべンゾ [ 1， 3 ] ジォキソ一ル— 5—ィルである、請求の範囲第 1 項〜第 1 2項のいずれかに記載の方法。

1 4. R ²がイソプロピルォキシである、請求の範囲第 1項〜第 1 3項のいずれかに記載の方法。

1 5. R ⁵がメチルである請求の範囲第 1項〜第 1 4項のいずれかに記載の方法。

1 6 . 式（ α ) で示される化合物が、 R ¹が水素であり、 R ²がイソプロピルォキシであり、 R ³および R ⁴が水素であり、 R ⁵がメチルであり、 Αが Οであり、 A rがべンゾ [ 1， 3 ] ジォキソールー 5—ィルであり、 R ⁶が 4ーメトキシ— フエニルである請求の範囲第 8項〜第 1 0項のいずれかに記載の方法。

1 7 . 溶液または懸濁液の溶媒が酢酸ェチルエステル、低級アルコール、ァセトンまたはそれらの混合物である請求の範囲第 1項〜第 1 6項のいずれかに記載の方法。

1 8 . 式（ I I ) ：

で示される化合物。

1 9 . 式（ I ) ：

で示される化合物。