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WO1998037888A1 - Thrombolytic agent - Google Patents

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WO1998037888A1
WO1998037888A1 PCT/JP1998/000737 JP9800737W WO9837888A1 WO 1998037888 A1 WO1998037888 A1 WO 1998037888A1 JP 9800737 W JP9800737 W JP 9800737W WO 9837888 A1 WO9837888 A1 WO 9837888A1
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salt
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PCT/JP1998/000737
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French (fr)
Inventor
Yohko Kawai
Kiyoaki Watanabe
Hideaki Kihara
Hiroshi Yamamoto
Ryota Yoshimoto
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Ajinomoto Co Inc
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Ajinomoto Co Inc
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine

Definitions

  • the present invention relates to an orally administrable thrombolytic drug, and more particularly, has an effect of increasing the release of tissue plasminogen activator (t-PA) in vascular endothelial cells, and inactivates t-PA
  • the present invention relates to a thrombolytic drug which has little or no effect on the release of type 1 plasminogen activator inhibitor (PAI-1).
  • thrombosis caused by coagulation of blood in the body causes severe diseases such as hypertension, cerebral thrombosis, and myocardial infarction.
  • blood acting drugs such as antiplatelet drugs, anticoagulants, and thrombolytic drugs are used for these diseases.
  • Antiplatelet and anticoagulant drugs are effective in preventing thrombus formation, but are ineffective in patients with apparent thrombus formation, requiring early fibrinolytic therapy with thrombolytic drugs.
  • Fibrinolytic therapy administers a factor that promotes the fibrinolytic response and dissolves and removes thrombus.
  • Tissue plasminogen activator, perokinase, streptokinase, properokinase and other fibrinolytic substances Recombinants have been used as thrombolytics.
  • these thrombolytics must be administered directly to the site of thrombus formation or into the blood vessels, and the development of thrombolytics that can be administered orally has been desired. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide tissue plasminogen activator in vascular endothelial cells.
  • the present invention is a thrombolytic drug containing a compound represented by the following formula (I) or (II) or a salt thereof as an active ingredient.
  • n represents an integer of 2 or 3
  • Y represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • X represents a formyl group, an acetyl group or a hydrogen atom.
  • the cyproheptadine represented by the formula (I) is a known compound having an anti-serotonin effect, an anti-histamine effect, an atotopin-like effect, and the like, and is also described in Japanese Pharmacopoeia C-587.
  • Commercially available products include, for example, Veriactin (registered trademark) of Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. as an antihistamine, and Cyproheptadine Hydrochloride of Sigma as a compound, which can be easily obtained.
  • the piperidine derivative represented by the formula (II) is a known compound, and can be easily produced by a known method such as the method described in JP-A-8-135. Examples are shown in Reaction Scheme I. First, di-t-butyldicarbonate (2) and 2-aminoethylpromide hydrobromide (3) are reacted with sodium bicarbonate in the presence of N-t-butoxycarbonyl-2-bromoe. Obtain chilamine (4).
  • the compound (4) is condensed with 4- (5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-15-ylidene) piperidine (5) in the presence of a base such as triethylamine to form 4- (5H-dibenzo [ a, d] cycloheptene-15-ylidene-11- (2-t-butoxycarbonylamino) ethyl) piperidine (6).
  • a base such as triethylamine
  • the reaction product obtained by such a production method is isolated and produced as a free form or by subjecting it to a salt-forming treatment by a conventional method.
  • the isolation and production can be performed by ordinary operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, and various types of chromatography.
  • Salts of the compounds represented by the above formulas (I) and (II) include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and carbonic acid, formic acid, acetic acid, lactic acid, salicylic acid, and mandel. Acid, citric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, tannic acid, Acid addition salts with organic acids such as malic acid, tosylic acid, methanesulfonic acid and benzenesulfonic acid can be mentioned.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and carbonic acid
  • formic acid acetic acid, lactic acid, salicylic acid, and mandel.
  • Acid citric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, tannic acid
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof has an action of increasing the release of t-PA, and has little effect on the release of PA-11 which inactivates t-PA. It has the effect of reducing release and is useful as a thrombolytic in fibrinolytic therapy.
  • the compound represented by the formula (II) or a salt thereof has almost no effect on the release of PAI-1 which inactivates t-PA, and has an effect of specifically increasing the release of t-PA. Therefore, it is useful as a thrombolytic drug in fibrinolytic therapy.
  • the dosage form of a thrombolytic drug containing a compound represented by the formula (I) or (II) or a salt thereof as an active ingredient includes tablets, powders, pills, granules, dragees, emulsifiers, capsules, and solutions.
  • Ordinary forms such as injections, suppositories and the like can be used, and can be produced by a conventional method using carriers, excipients and other formulation auxiliaries used for usual formulation.
  • the administration route may be oral or parenteral, and the dosage may be the age of the patient, Depending on body weight, condition and administration method, the daily dose to an adult is usually 0.1 to 50 mg, preferably about 1 to 50 mg for oral administration, and parenteral. In the case of administration, it is 0.1 to 10 Omg, preferably 0.1 to 10 Omg.
  • the compound represented by the formula (II) or (II) or a salt thereof directly acts on vascular endothelial cells and specifically increases the release of tissue plasminogen activator, which has a thrombolytic effect. It is useful for thrombolytic therapy.
  • Example 1 the ability to explain the present invention in more detail by way of examples The present invention is not limited to these.
  • Example 1 the ability to explain the present invention in more detail by way of examples The present invention is not limited to these.
  • Human vascular endothelial cells were isolated by treating umbilical vein with collagenase (Nitta Gelatin). Next, in a culture flask coated with gelatin, 10% non-immobilized collagenase (Nitta Gelatin).
  • Confluent cells from the second passage were used for the evaluation test.
  • the test compound is added to the cells on the Petri dish, and after 24 hours of incubation, the amount of t-PA antigen released into the culture supernatant is measured by the two-antibody method using an ImulyseTM tPA kit (Biopool AB). It was measured by Enzyme immunoassay. The release amount was calculated assuming that the release amount in the absence of the test compound was 100%. Table 1 shows the results.
  • Human vascular endothelial cells were isolated by treating umbilical vein with collagenase (Nitta Gelatin). Next, in a culture flask coated with gelatin, 10% non-immobilized collagenase (Nitta Gelatin).
  • Vascular endothelial cells were cultured at 37 ° C in a C ⁇ ⁇ ⁇ 2 incubator.
  • Trypsin / ⁇ EDTA (Gibco Laboratories Ltd.) was used to ⁇ the human vascular endothelial cells from the culture flask, 3 0 0 ⁇ / further cultured m 1 collagen typelV (manufactured by Iwaki Glass) similar 3 5 mm Petoridi Mesh coated, the second passage Cells that became confluent in their teens were used for evaluation tests.
  • the test compound is added to the cells on this dish, and after incubation for 24 hours, the amount of PAI-1 antigen released into the culture supernatant is measured using the Tint Elize PA 1 kit (Bi opool AB) using the two-antibody method. The release amount was calculated assuming that the release amount in the absence of the test compound was 100%. Table 1 shows the results.
  • the numerical values of the released amounts of t-PA and PAI-11 are the average values of three experiments.
  • the values in the table are actually measured values, and the values are shown assuming that the amount of release when no test compound was added to Katsuki was 100%.
  • the compound of the formula ( ⁇ ) has an effect of increasing the release of t-PA, and has little effect on the release of PAI-1 which inactivates t-PA.

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Description

明細書 血栓溶解薬 発明の背景
本発明は、 経口投与可能な血栓溶解薬に関し、 さらに詳しくは血管内皮細胞に おいて組織プラスミノゲンァクチべ一ター （t—P A) の放出を増大させる作用 を有し、 t— P Aを失活させる 1型プラスミノゲンァクチべ一ターインヒビ夕一 ( P A I一 1 ) の放出にはほとんど影響を与えない若しくは放出を減少させる血 栓溶解薬に関する。
体内の血液の凝固により起こる血栓症は、 高血圧、 脳血栓、 心筋梗塞等の重篤 な疾患を引き起こす。 通常、 これ の疾患に対しては、 抗血小板薬、 抗血液凝固 薬、 血栓溶解薬といった血液作用薬が用いられている。 抗血小板薬や抗凝固薬は 血栓形成の予防には有効であるが、 血栓形成が明らかな患者に対しては効果が低 く、 血栓溶解薬による早期の線溶療法が必要とされる。 線溶療法は線溶反応を進 展させる因子を投与し、 血栓を溶解除去しょうとするものであり、 組織プラスミ ノゲンァクチベータ一、 ゥロキナーゼ、 ストレプトキナーゼ、 プロゥロキナーゼ といつた線溶系物質そのものの遺伝子組み換え体が血栓溶解薬として用いられて きた。 しかし、 これらの血栓溶解薬は直接血栓形成部位や血管内に投与しなけら ばならず、 経口投与のできる血栓溶解薬の開発が望まれていた。 発明の開示
本発明の目的は、 血管内皮細胞において組織プラスミノゲンァクチベータ一
( t—P A) の放出を増大させる作用を有し、 t— P Aを失活させる 1型プラス ミノゲンァクチべ一ターインヒビター （P A I— 1 ) の放出にはほとんど影響を 与えない若しくは放出を減少させる、 経口投与可能な血栓溶解薬を提供すること にある。
この及び他の目的は、 以下の記載及び実施例から明らかとなるであろう。 本発明者らは、 鋭意研究を重ねた結果、 抗ヒスタミン薬および抗セロ卜ニン薬 等として知られているシプロヘプ夕ジン及びセロトニン拮抗薬または抗血小板薬 として知られる特定のピぺリジン誘導体 （特開平 8— 3 1 3 5 ) 力 t— P Aの 血管内皮細胞からの放出を増大させ、 しかも t一 P Aを失活させ線溶反応を抑制 する 1型プラスミノゲンァクチベータ一インヒビターの放出を減少させる作用を 有することを発見し本発明を完成させるに至った。
すなわち、 本発明は、 下記の式 （I ) 又は （I I ) で表される化合物又はその塩 を有効成分として含有する血栓溶解薬である。
Figure imgf000004_0001
(式 （I I) 中、 nは 2または 3の整数を示し、 Yは水素原子またはハロゲン原子 を示し、 Xはホルミル基、 ァセチル基または水素原子を示す。 ） 発明を実施するための最良の形態
前記式 （I) で表されるシプロへプタジンは、 抗セロトニン作用、 抗ヒスタミ ン作用、 アト口ピン様作用等を有する公知の化合物であり、 日本薬局方 C— 587にも記載されている。 市販されているものとしては、 例えば抗ヒスタミン 薬として萬有製薬 （株） のべリアクチン （登録商標） 、 化合物として Sigma社の Cyproheptadine Hydrochloride等があり、 容易に入手が可能である。
前記式 （II) で表されるピぺリジン誘導体は公知の化合物であり、 例えば特開 平 8— 3 1 35号公報記載の方法等、 公知の方法によって容易に製造することが できる。 例を反応スキーム Iに示す。 まずジ一 t—プチルジカーボネート （2) と 2—ァミノェチルプロマイド臭化水素酸塩 (3) とを炭酸水素ナトリウムの存 在化に反応させ N— t—ブトキシカルボニル— 2—ブロモェチルァミン （4) を 得る。 次に化合物 （4) と 4一 （5 H—ジベンゾ [a， d] シクロヘプテン一 5 —イリデン） ピぺリジン （ 5 ) をトリェチルァミン等の塩基の存在下に縮合し 4 一 （5 H—ジベンゾ [a， d] シクロヘプテン一 5—イリデン） 一 1— (2— t 一ブトキシカルボニルァミノ） ェチル） ピぺリジン （6) を得る。 化合物 （6) を 4 M塩酸ノジォキサンなどによる t一ブトキシカルボ二ル基を除去した化合物
(7) と 1—ホルミルイソ二ペコチン酸 （8) を 1一 （3—ジメチルアミノプロ ピル） — 3一ェチルカルポジイミ ド等の縮合剤を用いて縮合することにより一般 式 （1) に包含される 1一ホルミル一N— (2 - (4 - (5H—ジベンゾ [a， d] シクロヘプテン一 5—イリデン） 一 1—ピベリジニル） ） ェチルイソ二ペコ チン酸アミ ド （9) を得ることができる。 - 0
Figure imgf000006_0001
( 2 ) ( 3 )
( )
Figure imgf000006_0002
H，N
Figure imgf000006_0003
( 7 )
Figure imgf000006_0004
C 9 ) 式 （I I) 中、 nが 2であり、 Yが水素原子であり、 Xがホルミル基である化合 物が好ましい。
このような製造方法により得られた反応生成物は、 フリー体として、 または常 法による造塩処理を施し、 その塩として単離生成される。 単離生成は、 抽出、 濃 縮、 留去、 結晶化、 各種クロマトグラフィー等の通常の操作によって行なうこと ができる。
上記式 （ I ) 及び （Π) で表される化合物の塩としては、 例えば塩酸、 臭化水 素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸、 炭酸等の無機酸、 ギ酸、 酢酸、 乳酸、 サリチル酸、 マンデル酸、 クェン酸、 シユウ酸、 マレイン酸、 フマル酸、 酒石酸、 タンニン酸、 リンゴ酸、 トシル酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸などの有機酸との 酸付加塩を挙げることができる。
式 （I) で表される化合物またはその塩は t—P Aの放出を増大させる作用を 有し、 t— PAを失活させる PA I一 1の放出にはほとんど影響を与えない若し くは放出を減少させる作用を示し、 線溶療法における血栓溶解薬として有用であ る。
又、 式 （II) で表される化合物またはその塩は、 t— P Aを失活させる P A I — 1の放出にはほとんど影響を与えず、 t— P Aの放出を特異的に増大させる作 用を有するため線溶療法における血栓溶解薬として有用である。
式 （I) 又は （II) で表される化合物またはその塩を有効成分とする血栓溶解 薬の剤形としては、 錠剤、 散剤、 丸剤、 顆粒剤、 糖衣剤、 乳化剤、 カプセル剤、 溶液剤、 注射剤、 坐剤等の通常の 形を用いることが可能であり、 通常の製剤 化に用いられる担体ゃ賦形剤、 その他の製剤助剤を用いて常法にしたがって製造 することができる。
式 （I) 又は （II) で表される化合物またはその塩を血栓溶解薬として使用す る場合、 投与経路は、 経口、 非経口のいずれであってもよく、 投与量は患者の年 齢、 体重、 状態および投与法によっても異なるが、 成人 1人への 1日当りの投与 量としては、 通常、 経口投与の場合で 0. 1〜50 Omg、 好ましくは 1〜50 mg程度であり、 非経口投与の場合で 0. 0 1〜1 0 Omg、 好ましくは 0. 1 〜1 Omgである。
式 （〗） 又は （II) で表される化合物またはその塩は血管内皮細胞に直接作用 し、 血栓溶解作用を有する組織プラスミノゲンァクチベータ一の放出を特異的に 増大させることから、 血栓形成時の血栓溶解療法に有用である。
次に、 実施例により本発明をさらに詳しく説明する力 本発明はこれらに限定 されるものではない。 実施例 1
ヒト内皮細胞からの t—PA放出評価試験
ヒト血管内皮細胞の培養は、 Jaffe らの変法に準じて行った。 まず、 さい帯静 脈をコラゲナーゼ （新田ゼラチン製） で処理してヒト血管内皮細胞を剝離した。 次に、 ゼラチンを塗布した培養フラスコ内において、 1 0%非動化ゥシ胎児血清
(Seromex Vilshofen製） 、 30 z g/m 1の Endothelial Cell Growth Supple ment(Collaborative Res. Inc.，製）及び 6 U/m 1のへパリンを含んだ M 1 99 培地 (Gibco Laboratories製）を用い、 上記のヒト血管内皮細胞を C02 インキュ ベータ一内で 37 °Cにて培養した。 トリプシン ZEDTA (Gibco Laboratories 製） を用いて、 培養フラスコよりヒト血管内皮細胞を剝離させ、 3 0 0 /g/ m 1のコラーゲン typelV (岩城硝子製） を塗布した 35 mmペトリディッシュに て更に培養し、 第二継代の confluent になった細胞を評価試験に用いた。 このべ トリディッシュ上の細胞に試験化合物を添加し、 24時間インキュベートの後、 培養上清中に放出された t— P Aの抗原量を ImulyseTMtPAキッ ト（Biopool AB製） を用いて二抗体法の Enzyme immunoassayにて測定した。 放出量は、 試験化合物非 存在下の放出量を 1 00 %として算出した。 結果を表一 1に示す。
実施例 2
ヒト内皮細胞からの P A I一 1放出評価試験
ヒト血管内皮細胞の培養は、 Jaffe らの変法に準じて行った。 まず、 さい帯静 脈をコラゲナ一ゼ （新田ゼラチン製） で処理してヒト血管内皮細胞を剝離した。 次に、 ゼラチンを塗布した培養フラスコ内において、 1 0%非動化ゥシ胎児血清
(Seromex Vilshofen製） 、 30 g/m 1の Endothelial Cell Growth Supple ment(Collaborative Res. In ，製）及び 6 UZm 1のへパリンを含んだ M 1 99 培地 (Gibco Laboratories製）を用い、 上記のヒト血管内皮細胞を C〇2 インキュ ベータ一内で 37 °Cにて培養した。 トリプシン/ ^EDTA (Gibco Laboratories 製） を用いて、 培養フラスコよりヒ ト血管内皮細胞を剝離させ、 3 0 0 ^ / m 1のコラーゲン typelV (岩城硝子製） を塗布した 3 5 mmペトリディ ッシュに て更に培養し、 第二継代の conf luent になった細胞を評価試験に用いた。 このべ トリディッシュ上の細胞に試験化合物を添加し、 2 4時間インキュべ一卜の後、 培養上清中に放出された P A I— 1の抗原量を Tint El ize PA卜 1キッ ト（B i opool AB製） を用いて二抗体法の Enzyme i誰 unoassayにて測定した。 放出量は、 試験化 合物非存在下の放出量を 1 0 0 %として算出した。 結果を表一 1に示す。
表一 1
Figure imgf000009_0001
表中、 t一 P A及び P A I 一 1の放出量の数値は 3回の実験の平均値である。 表一 1に示すごとく、 シプロヘプ夕ジンは t一 P Aの放出を増大させ、 t—
P Aを失活させる P A I― 1の放出を減少させる。
実施例 3
試験化合物として、 表一 2に記載の化合物を用い、 かつ該試験化合物とともに ペトリディッシュ上の細胞に腫瘍壊死因子 （T N F ） 1 0 0 0 U/m 1を添加 してィンキュベ一トした以外は、 実施例 1に記載のヒ ト内皮細胞からの t一 P A 放出評価試験及び実施例 2に記載のヒト内皮細胞からの P A I 一 1放出評価試験 を行った。 結果を表一 2に示す。 表一 2
Figure imgf000010_0001
表中、 t—PA及び PA I一 1の放出量の数値は 3回の実験の平均値である。 表中の値は実測値であり、 カツコ内に試験化合物無添加時の放出量を 1 0 0%と したときの値を示した。
表— 2に示すごとく、 式 （Π) の化合物は t一 P Aの放出を増大させる作用を 有し、 t— PAを失活させる PA I - 1の放出にはほとんど影響を与えない。

Claims

請求の範囲
1. 下記の式 （I ) 又は （1 1) で表される化合物又はその塩を有効成分として含 有する血栓溶解薬。
Figure imgf000011_0001
(式 （Π) 中、 nは 2または 3の整数を示し、 Yは水素原子またはハロゲン原 子を示し、 Xはホルミル基、 ァセチル基または水素原子を示す。 ）
2. 有効成分が式 （ I ) で表される化合物又はその塩である請求項 1記載の血栓
3. 有効成分が式 （Π) で表される化合物又はその塩である請求項 1記載の血栓
4. 式中、 nが 2であり、 Yが水素原子であり、 Xがホルミル基である請求項 3 記載の血栓溶解薬。
5. 担体及び Z又は賦形剤を含有する請求項 1記載の血栓溶解薬。
6. 経口投与するための請求項 1記載の血栓溶解薬。
7. 血栓溶解薬を調製するための請求項 1記載の式 （ I ) 又は （Π) で表される 化合物又はその塩の使用。
8. 式 （I ) で表される化合物又はその塩を用いる請求項 7記載の使用。
9. 式 （Π) で表される化合物又はその塩を用いる請求項 7記載の使用。
10. 式中、 nが 2であり、 Yが水素原子であり、 Xがホルミル基である請求項 9 記載の使用。
11. 血栓溶解薬が経口投与用である請求項 7記載の使用。
12. 血栓を有する患者に、 請求項 1記載の式 （I ) 又は （Π) で表される化合物 又はその塩を有効成分として含有する血栓溶解薬を投与することを含む血栓の 溶解方法。
13. 有効成分が式 （I ) で表される化合物又はその塩である請求項 1 2記載の血 栓の溶解方法。
14. 有効成分が式 （I I) で表される 合物又はその塩である請求項 1 2記載の血 栓の溶解方法。
15. 式中、 nが 2であり、 Yが水素原子であり、 Xがホルミル基である請求項 1 4記載の血栓の溶解方法。
16. 血栓溶解薬力《担体及びノ又は陚形剤を含有する請求項 1 2記載の血栓の溶解 方法。
17. 血栓溶解薬を経口投与する請求項 1 2記載の血栓の溶解方法。
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