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WO1998035662A1 - Composition pharmaceutique pour l'administration orale de composes heterocycliques sous forme ammonium quaternaire - Google Patents

Composition pharmaceutique pour l'administration orale de composes heterocycliques sous forme ammonium quaternaire Download PDF

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WO1998035662A1
WO1998035662A1 PCT/FR1998/000298 FR9800298W WO9835662A1 WO 1998035662 A1 WO1998035662 A1 WO 1998035662A1 FR 9800298 W FR9800298 W FR 9800298W WO 9835662 A1 WO9835662 A1 WO 9835662A1
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WO
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weight
pharmaceutical composition
composition according
alkyl
group
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/FR1998/000298
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Claude Gautier
Xavier Boulenc
Régine BELLAMY
Bernard Abramovici
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi SA
Sanofi Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi SA, Sanofi Synthelabo SA filed Critical Sanofi SA
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Priority to JP53543298A priority patent/JP2001511795A/ja
Priority to CA002281560A priority patent/CA2281560A1/fr
Priority to AU64049/98A priority patent/AU6404998A/en
Priority to BR9807694A priority patent/BR9807694A/pt
Publication of WO1998035662A1 publication Critical patent/WO1998035662A1/fr
Priority to NO993928A priority patent/NO993928D0/no
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    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds

Definitions

  • composition for the oral administration of heterocyclic compounds in quaternary ammonium form
  • the present invention relates to new pharmaceutical compositions containing as active ingredient a heterocyclic compound in the form of quaternary ammonium.
  • compositions for oral administration containing as active ingredient a compound of formula:
  • a ⁇ is a pharmaceutically acceptable anion
  • Am® represents: i - either an Ami ® group of formula:
  • - Arj represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a substituent chosen from a halogen atom, a hydroxy, a (C ⁇ -C) alkoxy, a (C ⁇ -C4) alkyl or a trifluoromethyl, said substituents being identical or different;
  • - x is zero or one;
  • - Wj represents a (C ⁇ -Cg) alkyl or a benzyl group; the substituent Wi being either in the axial position or in the equatorial position; ii - or an Arrn® group of formula:
  • R_2 represents hydrogen; a (C ⁇ -C3) alkyl; a (C ⁇ -C3) alkylcarbonyl; iv - or an Am4® group of formula:
  • - Ar represents a phenyl which is unsubstituted or substituted once or twice by a substituent chosen from a halogen atom, a (Cj-C3) alkoxy, a (C ⁇ -C3) alkyl or a trifluoromethyl, said substituents being identical or different; naphthyl; indolyl; - Q and Y represent one of the following groups of values: a) Qi and Y ⁇ ; b) Q2 and Y2 when Am® represents a group Ami ®, A ⁇ r?
  • - Q 1 represents hydrogen
  • - Y represents hydrogen: a (Cj-C4) alkyl; a ⁇ - (C ⁇ -C4) alkoxy- (C2-C4) alkylene; a ⁇ - (C ⁇ -C4) alkylcarbonyloxy- (C2-C4) alkylene; ⁇ -benzoyloxy- (C2-C4) alkylene; ⁇ -hydroxy- (C2-C4) alkylene; a ⁇ - (C ⁇ -C4) alkylthio- (C2-C4) alkylene; a ⁇ - (C ⁇ -C4) alkylcarbonyl- (C2-C4) alkylene; ⁇ -carboxy- (C2-C4) alkylene; a ⁇ - (C ⁇ -C4) alkoxycarbonyl- (C2-C4) alkylene; a ⁇ -benzyloxy-
  • T represents - either a group -CO- when Q and Y represent the group Qi and Y ⁇ , the group Q2 and Y2 or the group Q4 and Y4 in which Q4 and Y4 together constitute a radical Ai), A5) or Ag );
  • A represents either a direct bond or a methylene group when T is -CO-, or a direct bond when T is -CH2-;
  • Z represents: a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a substituent chosen from a halogen atom; trifluoromethyl; a cyano; hydroxy; a nitro; an amino unsubstituted or substituted one or more times by a (C j -C4) alkyl; a benzylamino; carboxy; a (C ⁇ -C ⁇ o) alkyl; non (C3-C 7 ) cycloalkyl substituted or substituted one or more times with methyl; a (C ⁇ -C ⁇ o) alkoxy; a (C3-C 7 ) cycloalkyloxy unsubstituted or substituted one or more times with methyl; a mercapto; a (C ⁇ -C ⁇ o) alkylthio; a (
  • - R3 represents a (C ⁇ -C 7 ) alkyl or a phenyl
  • R4 and R5 each independently represent a hydrogen or a (C 1 -C 7 ) alkyl; R5 can also represent a (C3-C 7 ) cycloalkyl, a (C3-
  • R4 and R5 together with the nitrogen atom to which they are linked constitute a heterocycle chosen from azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, perhydroazepine or piperazine unsubstituted or substituted in position 4 by a (C ⁇ -C 4 ) alkyl;
  • - R ⁇ represents a hydrogen, a (C ⁇ -C 7 ) alkyl, a vinyl, a phenyl, a benzyl, a pyridyl or a (C3-C 7 ) cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more methyls;
  • - R represents a hydrogen or a (C ⁇ -C 7 ) alkyl
  • - Rg represents a (C ⁇ -C 7 ) alkyl or a phenyl
  • R9 represents a (C ⁇ -C 7 ) alkyl; an amino unsubstituted or substituted by one or two (C ⁇ -C) alkyls; phenyl unsubstituted or substituted one or more times by a substituent chosen from a halogen atom, a (Cj-C 7 ) alkyl, a trifluoromethyl, a hydroxy, a (C ⁇ -C) alkoxy, a carboxy, a (Ci - C 7 ) alkoxycarbonyl, a (C ⁇ -C 7 ) alkylcarbonyloxy, a cyano, a nitro or an amino not substituted or substituted by one or two (C ⁇ -C 7 ) alkyls, said substituents being identical or different;
  • - RlO represents hydrogen or a (C ⁇ -C4) alkyl; as well as its possible salts with mineral or organic acids and their possible solvates.
  • the compounds of formula (I) useful for the invention include the racemates, the optically pure isomers, as well as the axial and equatorial isomers when in the compound of formula (I), Am® represents an Am® group, a group Airn® or an Am3® group.
  • the invention relates to pharmaceutical compositions for the oral administration of (S) -l- ⁇ 2- [3- (3,4-dichlorophenyl) -l- (3-isopropoxyphenylacetyl) piperidin-3-yl ] ethyl ⁇ -4-phenyl-1-azoniabicyclo [2.2.2] octane, or SR 140333, of formula:
  • a ( - ⁇ is a pharmaceutically acceptable anion.
  • compound A The benzenesulfonate of SR 140333 hereinafter called compound A is very particularly preferred.
  • the international nonproprietary name for compound A is nolpitantium besilate.
  • the compounds of formula (I) have been described as antagonists of substance P which is the natural agonist of the NK1 receptors, and therefore have an affinity for these receptors. To administer such compounds orally, it is necessary that they exhibit good absorption, which implies both good solubility in aqueous medium and good capacity to cross the intestinal membrane (M. Rowland and TN Tozer in Clinical pharmacokinetics, concepts and applications, Lea and Fehiger ed., 1989, 2nd edition, p. 113-130).
  • solubility of the compounds of formula (I) has been studied in different media: their solubility in water is generally less than 5 mg / ml but they are soluble in hydrophilic solvents such as alcohols or glycols.
  • the compounds of formula (I) being quaternary ammonium remain in ionized form whatever the pH of the medium in which they are found in particular at neutral pH which is the pH of the intestinal medium.
  • the Caco-2 cell line has the distinction of differentiating in vitro to form an epithelial monolayer. This line is conventionally used to evaluate the epithelial permeability of the compounds (Crit. Rev. Ther. Drug Carrier System, 1991, 8 (4), 105-330).
  • the permeability of compound A is 3.4. 10 "? Cm / s. Furthermore, correlations made between the in-vitro results and the in-vivo results have shown that a permeability coefficient of this order corresponds to an absorption of less than 5% for molecules which are completely solubilized. In the present case, studies carried out in rats with compound A in 0.6% aqueous solution in methylcellulose have shown that its estimated absorption is less than 1%.
  • Derivatives which are in semi-solid form at ordinary temperature and which, having both a lipid and an amphiphilic nature can be used to solubilize lipophilic active principles and facilitate their intestinal absorption (Bull. Techn. Gattefossé, 1994, 87, 49-54).
  • Such compounds are chosen from saturated polyglycosylated glycerides consisting of a mixture of monoesters, diesters and triesters of glycerol and of fatty acids whose carbon chains are in Cg-Cig, and of mono and diesters of polyethylene glycol and of fatty acids whose carbon chains are in Cg-Cig. The most interesting of them are:
  • the formulation thus obtained makes it possible to improve the bioavailability of the active principle. It is also advantageous to dissolve a compound of formula (I) in a saturated polyglycosylated glyceride by adding both a hydrophilic solvent and an anionic surfactant.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the oral administration of a compound of formula (I) containing: - active principle 0.1% to 15% by weight,
  • the concentration of active principle is less than or equal to 30% by weight of the concentration of hydrophilic solvent.
  • macrogoglyceride means the products Gélucire® 44-14, Gélucire® 50-13 or Labrasol® as described above, the product
  • Gélucire® 44-14 being preferred.
  • hydrophilic solvent an alcohol such as ethanol or a glycol derivative such as propylene glycol or the product Transcutol® which is a monoethyl ether of diethylene glycol can be used.
  • Propylene glycol is the preferred hydrophilic solvent.
  • a bile salt such as sodium taurocholate or a sodium alkyl sulphate such as sodium octyl sulphate or preferably sodium lauryl sulphate can be used, the latter being a preferred anionic surfactant according to the invention.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be in different forms intended for oral administration: capsules, sachets, drops, drinkable ampoules or bottles for example.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing: - active ingredient 0.1% to 15% by weight
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the oral administration of a compound of formula (I) containing: - active ingredient 0.1 to 15% by weight,
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the oral administration of a compound of formula (I) containing:
  • the anionic surfactant is preferably in stoichiometric quantity with respect to the active principle.
  • the anionic surfactant being introduced in concentrated aqueous solution, the above pharmaceutical composition contains from 0.1 to 12% of water.
  • the hydrophilic solvent content of the pharmaceutical composition must be compatible with gelatin.
  • the present invention more particularly relates to pharmaceutical compositions for the preparation of capsules containing:
  • compositions are preferred for the preparation of capsules containing:
  • compositions are also preferred for the preparation of capsules containing:
  • the anionic surfactant is preferably in stoichiometric quantity with respect to the active principle.
  • the pharmaceutical composition according to the invention contains an amount greater than or equal to 1% by weight of hydrophilic solvent, particularly preferably an amount greater than or equal to 1% by weight of propylene glycol.
  • enteric formulations can also be prepared.
  • Such formulations are used to protect the active ingredient from high stomach acidity.
  • Such formulations are prepared by coating the capsule with a polymer film insoluble in an acidic environment and soluble in a basic environment.
  • a film for coating mention may be made of cellulose acetophthalate, polyvinyl acetophthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate or methacrylic acid copolymers.
  • methacrylic acid copolymer type C examples of methacrylic acid copolymer type C, sold under the trademark EUDRAGIT ® L30 D-55 by Rohm or copolymer of ethyl acrylate and methacrylic acid marketed under the brand name KOLLICOAT MAE 30D by
  • plasticizers can be added, such as for example: a polyethylene glycol, 1,2-propylene glycol, dibutyl phthalate or a citrate.
  • a film coating consisting of a pre-coating before the enteric coating.
  • the pre-coating can be done for example with hydroxypropylcellulose, povidone or a methacrylic acid copolymer combined with suitable excipients.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the oral administration of compound A containing: compound A 0.1 to 9% by weight, propylene glycol 1 to 30% by weight, sodium lauryl sulfate 0 to 3% by weight,
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition of formula: compound A 0, 1 to 7% by weight, propylene glycol 5 to 20% by weight,
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition of formula: compound A 0.1 to 7% by weight, propylene glycol 1 to 15% by weight, sodium lauryl sulfate 0.03 to 2% by weight,
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the preparation of capsules containing: compound A 3.6% by weight, propylene glycol 15.9% by weight,
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the preparation of capsules containing: compound A - 3.4% by weight, propylene glycol 15.3% by weight, sodium lauryl sulfate 1.5% by weight, water 2.7% by weight,
  • a pharmaceutical composition for the preparation of a pharmaceutical composition as described above, one can proceed as follows when there is no anionic surfactant in the composition: the active principle is placed in suspension in the hydrophilic solvent and heated with stirring to a temperature between 60 ° C and 80 ° C depending on the concentration of active ingredient introduced into the hydrophilic solvent. We add 90% of the macrogoglyceride melted at 60 ° C and then optionally the polysorbate 80. Finish by adjusting to 100% with the sufficient amount of macrogoglyceride.
  • the active principle is mixed in 90% of the macrogoglyceride heated to 60 ° C.
  • the anionic surfactant dissolved in hot water is added in the minimum amount of water, then, if necessary, the hydrophilic solvent and optionally polysorbate 80 are added.
  • the final step is adjusted to 100% by the sufficient amount of macrogoglyceride.
  • the coating of a capsule according to the invention may contain a pre-coating film and a coating film having the following constitutions.
  • Pre-coating methacrylic acid copolymer of type C 46.6% by weight glycerin 4.6% by weight aqueous solution of polysorbate 80 to 33% 4.6% by weight water 44.2% by weight
  • compositions according to the invention will appear in the light of the description below, from the compositions given by way of examples.
  • percentages expressed are percentages by weight.
  • the instant solubility is evaluated, at ambient temperature, by successive additions of the solvent studied on the compound A in a hemolysis tube, until the clarity is observed.
  • solubilities are determined by weight / weight.
  • water 0.33 mg / g ethanol 36.5 mg / g methanol 365.0 mg / g benzyl alcohol> 450.0 mg / g
  • Transcutol® 5.0 mg / g polyethylene glycol 400 0.45 mg / g propylene glycol 12 mg / g glycerol oleate 0.64 mg / g peanut oil ⁇ 0.2 mg / g
  • compound A is soluble in dimethylsulfoxide (DMSO) at 168 mg / ml. 1.3. Variation of solubility as a function of temperature in propylene glycol.
  • Each of these formulations causes a marked improvement in the transepithelial passage of compound A and none of these formulations has caused an alteration of the epithelial monolayer.
  • the active ingredient is mixed with 90% of Gélucire® 44-14 heated to 60 ° C.
  • the aqueous solution of sodium lauryl sulfate is added and then adjusted with the remaining Gélucire® 44-14. It is incorporated into the capsule after cooling to 40 ° C.
  • EXAMPLE 3 Liquid form for vial compound A 6.0% propylene glycol 34.0%
  • EXAMPLE 8 Liquid for vial compound A 7.5% propylene glycol 20.5% polysorbate 80 2.0% sodium lauryl sulfate 2.6% water 4.9%
  • a capsule is prepared according to Example 1 and a coating is applied in 2 layers: one for pre-coating and the other for coating. Pre-coating:

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Abstract

L'invention concerne une composition pharmaceutique pour l'administration orale de composés hétérocycliques sous forme ammonium quaternaire, qui contient: principe actif: 0,1 à 15 % en poids, solvant hydrophile: 0 à 60 % en poids, tensioactif anionique: 0 à 5 % en poids, polysorbate 80: 0 à 5 % en poids, macrogoglycéride Q.S. pour 100 % en poids, à la condition qu'au moins un constituant choisi parmi le solvant hydrophile et le tensioactif anionique soit présent.

Description

Composition pharmaceutique pour l'administration orale de composés hétérocycliques sous forme ammonium quaternaire
La présente invention se rapporte à de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé hétérocyclique sous forme d'ammonium quaternaire.
En particulier, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques pour l'administration orale contenant comme principe actif un composé de formule :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle
A^ est un anion pharmaceutiquement acceptable ;
Am® représente : i - soit un groupe Ami ® de formule :
Figure imgf000003_0002
dans laquelle :
- Arj représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un hydroxy, un (Cι-C )alcoxy, un (Cι-C4)alkyle ou un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; - x est zéro ou un ;
- Wj représente un (Cι-Cg)alkyle ou un groupe benzyle ; le substituant Wi étant soit en position axiale soit en position équatoriale ; ii - soit un groupe Arrn® de formule :
Figure imgf000003_0003
dans laquelle :
- Aq, x et Wj sont tels que définis ci-dessus ; - R\ représente un hydroxy ; un (C ι-C4)alcoxy ; un formyloxy ; un (Ci -
C3)alkylcarbonyloxy ; un carboxy ; un (Cι-C4)alcoxycarbonyle ; un cyano ; un
(Cι -C3)alkylcarbonylamino ; un mercapto ; un (Ci -C4)alkylthio ; iii - soit un groupe Am ® de formule : W,
dans laquelle :
- A et Wj sont tels que définis ci-dessus ;
- R_2 représente l'hydrogène ; un (Cι-C3)alkyle ; un (Cι -C3)alkylcarbonyle ; iv - soit un groupe Am4® de formule :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle :
- Aq et x sont tels que définis ci-dessus ;
- p est un ou deux ; v - soit un groupe A1115® de formule :
Figure imgf000004_0002
dans laquelle : - Aq et x sont tels que définis ci-dessus ;
- Ar représente un phényle non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un (Cj-C3)alcoxy, un (Cι -C3)alkyle ou un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un naphtyle ; un indolyle ; - Q et Y représentent l'un des groupes de valeurs suivants : a) Qi et Yι ; b) Q2 et Y2 lorsque Am® représente un groupe Ami ®, Aπr?®, Am.4® ou Am5® ; c) Q3 et Y3 lorsque Am® représente un groupe Ami®, Am2® ou un groupe Am.4® dans lequel Aq représente un phényle et p est deux ; d) Q4 et Y4 lorsque Am® représente un groupe Ami®, Am3®, Am4® ou Am5® ;
- Q 1 représente l'hydrogène ; - Y représente l'hydrogène : un (Cj-C4)alkyle ; un ω-(Cι-C4)alcoxy-(C2- C4)alkylène ; un ω-(Cι-C4)alkylcarbonyloxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-benzoyloxy- (C2-C4)alkylène ; un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-(Cι-C4)alkylthio-(C2- C4)alkylène ; un ω-(Cι-C4)alkylcarbonyl-(C2-C4)alkylène ; un ω-carboxy-(C2- C4)alkylène ; un ω-(Cι-C4)alcoxycarbonyl-(C2-C4)alkylène ; un ω-benzyloxy-
(C2-C4)alkylène ; un ω-formyloxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-R3NHCOO-(C2- C4)alkylène ; un ω-R4R.5NCO-(C2-C4)alkylène ; un ω-R.6CONR7-(C2- C4)alkylène ; un ω-R8θCONR7-(C2-C4)alkylène ; un ω-R4R5NCONR7-(C2- C4)alkylène ; un ω-RoSθ2NR7-(C2-C4)alkylène ; un ω-cyano-(Cι-C3)alkylène ; - Q2 et Y2, ensemble, constituent un groupe éthylène, triméthylène ou tétraméthylène ;
- Q3 et Y3, ensemble, constituent un groupe :
O
-(CH2)n-C- dans lequel n est un, deux ou trois ; Q4 et Y4, ensemble, constituent un radical choisi parmi :
Figure imgf000005_0001
A2) -O-CO- A3) -CH -O-CO- A ) -O-CH2-CO- A5) -O-CH2-CH2- A6) -N(Rι0)-CO-
Figure imgf000005_0002
T représente - soit un groupe -CO- lorsque Q et Y représentent le groupe Qi et Y\, le groupe Q2 et Y2 ou le groupe Q4 et Y4 dans lequel Q4 et Y4 constituent, ensemble, un radical Ai), A5) ou Ag) ;
- soit un groupe -CH2- lorsque Q et Y représentent le groupe Q3 et Y3 ou le groupe Q4 et Y4 dans lequel Q4 et Y4 constituent, ensemble, un radical A2), A3), A4), Ag) ou A7) ;
A représente soit une liaison directe ou un groupe méthylène lorsque T est -CO-, soit une liaison directe lorsque T est -CH2- ; Z représente : un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène ; un trifluorométhyle ; un cyano ; un hydroxy ; un nitro ; un amino non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C j -C4)alkyle ; un benzylamino ; un carboxy ; un (Cι-Cιo)alkyle ; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un (Cι-Cιo)alcoxy ; un (C3-C7)cycloalkyloxy non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un mercapto ; un (Cι-Cιo)alkylthio ; un (Cι-C6)alkylcarbonyloxy ; un (Cι-C(j)alkylcarbonylammo ; un benzoylamino ; un (Cι-C4)alcoxycarbonyle ; un (C3-C7)cycloalkylcarbonyle ; un carbamoyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un (Cι-C4)alkyle ; un uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en position 3 par un (Cι-C4)alkyle ou un (C3-C7)cycloalkyle ; un (pyrrolidin- l-yl)-carbonylamino, lesdits substituants étant identiques ou différents ;
- un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (C i -C4)alkyle, un hydroxy ou un (C i -C4)alcoxy ;
- un pyridyle ; un thiényle ; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle ; un imidazolyle ; - R3 représente un (Cι-C7)alkyle ou un phényle ;
- R4 et R5 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (Ci- C7)alkyle ; R5 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3-
C7)cycloalkylméthyle, un phényle ou un benzyle ; ou bien R4 et R5 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (Cι-C4)alkyle ;
- Rβ représente un hydrogène, un (Cι-C7)alkyle, un vinyle, un phényle, un benzyle, un pyridyle ou un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ;
- R représente un hydrogène ou un (Cι-C7)alkyle ; - Rg représente un (Cι-C7)alkyle ou un phényle ;
- R9 représente un (Cι-C7)alkyle ; un amino non substitué ou substitué par un ou deux (Cι-C )alkyles ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un (Cj-C7)alkyle, un trifluorométhyle, un hydroxy, un (Cι-C )alcoxy, un carboxy, un (Ci- C7)alcoxycarbonyle, un (Cι-C7)alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro ou un amino non susbtitué ou substitué par un ou deux (Cι-C7)alkyles, lesdits substituants étant identiques ou différents ;
- RlO représente l'hydrogène ou un (Cι-C4)alkyle ; ainsi que ses sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques et leurs solvates éventuels. Les composés de formule (I) utiles pour l'invention comprennent aussi bien les racémiques, les isomères optiquement purs, ainsi que les isomères axiaux et équatoriaux lorsque dans le composé de formule (I), Am® représente un groupe Am ®, un groupe Airn® ou un groupe Am3®.
Les composés de formule (I) sont décrits dans les demandes de brevet EP-A-0 512 901, EP-A-0 515 240, EP-A-0 559 538, EP-A-0 591 040, WO 95/26 339, EP-A-0 700 382, EP-A-0 723 959 et WO 96/23 787.
Parmi les composés de formule (I), ceux de formule :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle :
- Aq, x, p et A^ sont tels que définis pour un composé de formule (I) ;
- Ar' représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle ;
- Z' représente un phényle substitué en position 3 par un halogène ou un (C\-
Cιo)alcoxy ; sont préférés pour l'invention.
Plus particulièrement, l'invention se rapporte à des compositions pharmaceutiques pour l'administration orale du (S)-l-{2-[3-(3,4-dichlorophényl)-l-(3- isopropoxyphénylacétyl)pipéridin-3-yl]éthyl}-4-phényl-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane, ou SR 140333, de formule :
Figure imgf000007_0002
dans laquelle A(-^ est un anion pharmaceutiquement acceptable.
Le benzènesulfonate du SR 140333 ci-après dénommé composé A, est tout particulièrement préféré. La dénomination commune internationale du composé A est bésilate de nolpitantium.
Les composés de formule (I) ont été décrits comme des antagonistes de la substance P qui est l'agoniste naturel des récepteurs NK1, et possèdent donc une affinité pour ces récepteurs. Pour administrer de tels composés par voie orale, il est nécessaire qu'ils présentent une bonne absorption, ce qui implique à la fois une bonne solubilité en milieu aqueux et une bonne capacité à traverser la membrane intestinale (M. Rowland and T.N. Tozer dans Clinical pharmacokinetics, concepts and applications, Lea and Fehiger éd., 1989, 2nd édition, p. 113-130).
La solubilité des composés de formule (I) a été étudiée dans différents milieux : leur solubilité dans l'eau est généralement inférieure à 5 mg/ml mais ils sont solubles dans les solvants hydrophiles tels que les alcools ou les glycols.
Les composés de formule (I) étant des ammonium quaternaires restent sous forme ionisée quel que soit le pH du milieu dans lequel ils se trouvent notamment à pH neutre qui est le pH du milieu intestinal.
Il est connu que les composés ioniques, notamment les ammonium quaternaires traversent difficilement les membranes épithéliales (J.P. Labaune dans Pharmaco- cinétique, Principes fondamentaux, Masson éd., 1988, 2nd édition, p. 7-33).
La lignée cellulaire Caco-2 a la particularité de se différencier in-vitro pour former une monocouche épithéliale. Cette lignée est classiquement utilisée pour évaluer la perméabilité épithéliale des composés (Crit. Rev. Ther. Drug Carrier System, 1991, 8 (4), 105-330).
Sur ce modèle, la perméabilité du composé A est de 3,4. 10"? cm/s. Par ailleurs, des corrélations effectuées entre les résultats in-vitro et les résultats in-vivo ont montré qu'un coefficient de perméabilité de cet ordre correspond à une absorption inférieure à 5 % pour des molécules totalement solubilisées. Dans le cas présent, des études réalisées, chez le rat, avec le composé A en solution aqueuse à 0,6 % dans la méthylcellulose, ont montré que son absorption estimée est inférieure à 1 %.
Ainsi pour mettre au point une formulation galénique orale pour les composés de formule (I) il faut remédier à la fois à leur très faible solubilité en milieu aqueux et à leur faible passage à travers l'épithélium intestinal. Pour modifier le caractère cationique particulier dû à la forme ammonium quaternaire des composés selon l'invention, on peut les transformer en ajoutant un agent tensioactif anionique en quantité stoechiométrique : on obtient alors une paire d'ions dont la charge est globalement neutre. Mais la paire d'ions formée entre la partie cationique du composé de formule (I) et la partie anionique du tensioactif a une masse moléculaire supérieure à celle du composé (I), donc son caractère hydrophobe augmente et cette paire d'ions est quasi insoluble dans l'eau.
On a constaté que l'absorption intestinale de la paire d'ions constituée par un composé de formule (I) et un tensioactif anionique diminue par rapport à celle d'un composé de formule (I) sous forme d'ammonium. Des tensioactifs non ioniques et des agents améliorant l'absorption ont également été testés pour connaitre leur effet sur la perméabilité membranaire d'un composé de formule (I). On a constaté que ces produits n'ont aucun effet positif.
On connait des dérivés qui se présentent sous forme semi-solide à température ordinaire et qui, possédant à la fois un caractère lipidique et un caractère amphiphile peuvent être utilisés pour solubiliser des principes actifs lipophiles et faciliter leur absorption intestinale (Bull. Techn. Gattefossé, 1994, 87, 49-54). De tels composés sont choisis parmi des glycérides polyglycosylés saturés constitués d'un mélange de monoesters, diesters et triesters de glycérol et d'acides gras dont les chaînes carbonées sont en Cg-Cig, et de mono et diesters de polyéthylèneglycol et d'acides gras dont les chaînes carbonées sont en Cg-Cig. Les plus intéressants d'entre eux sont :
- le lauroyle macrogoglyceride dont le point de fusion est 44°C et dont la balance hydrophile/lipophile (HLB) est 14 ;
- le stéaroyle macrogoglyceride dont le point de fusion est 50°C et dont la balance hydrophile/lipophile est 13 ;
- le caprylocaproyle macrogoglyceride, liquide huileux dont la balance hydrophile/lipophile est 14.
Ces composés sont commercialisés par la société Gattefossé respectivement sous les marques Gélucire® 44-14, Gélucire® 50-13 et Labrasol®. Les composés (I) de nature hydrophile ne sont pas solubles dans de tels dérivés, notamment ils ne sont pas solubles dans les produits Gélucire® 44-14, Gélucire® 50- 13 ou Labrasol®.
Selon la présente invention, on a maintenant trouvé que l'on peut solubiliser un composé de formule (I) dans un glycéride polyglycosylé saturé à la condition d'ajouter au moins l'un des constituants suivants :
- un solvant hydrophile
- un tensioactif anionique.
La formulation ainsi obtenue permet d'améliorer la biodisponibilité du principe actif. II est également avantageux de solubiliser un composé de formule (I) dans un glycéride polyglycosylé saturé en ajoutant à la fois un solvant hydrophile et un agent tensioactif anionique.
De façon surprenante, on a trouvé que l'addition d'un polysorbate particulier, le polysorbate 80, au composé A en solution dans le milieu de culture des cellules, améliore le passage transépithélial sur le modèle Caco-2. Ainsi il peut être avantageux d'ajouter à la formulation déterminée ci-dessus une petite proportion de polysorbate 80.
Ainsi, selon un de ses aspects, la présente invention concerne une composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un composé de formule (I) contenant : - principe actif 0,1 % à 15 % en poids,
- solvant hydrophile 0 % à 60 % en poids,
- tensioactif anionique 0 à 5 % en poids,
- polysorbate 80 0 à 5 % en poids,
- macrogoglyceride en quantité suffisante (Q.S.) pour 100 % en poids; à la condition qu'au moins un constituant choisi parmi le solvant hydrophile et le tensioactif anionique soit présent. Préferentiellement, en l'absence de tensioactif anionique, la concentration en principe actif est inférieure ou égale à 30 % en poids de la concentration en solvant hydrophile.
Selon la présente invention, par macrogoglyceride on entend les produits Gélucire® 44-14, Gélucire® 50-13 ou Labrasol® tels que décrits ci-dessus, le produit
Gélucire® 44-14 étant préféré.
Comme solvant hydrophile on peut utiliser un alcool tel que l'éthanol ou un dérivé du glycol tel que le propylèneglycol ou le produit Transcutol® qui est un éther monoéthylique de diéthylèneglycol. Le propylèneglycol est le solvant hydrophile préféré.
Comme tensioactif anionique, on peut utiliser un sel biliaire comme le taurocholate de sodium ou un alkylsulfate de sodium tel que l'octylsulfate de sodium ou préferentiellement le laurylsulfate de sodium, ce dernier étant un tensioactif anionique préféré selon l'invention. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent se présenter sous différentes formes destinées à l'administration par voie orale : des gélules, des sachets, des gouttes, des ampoules buvables ou des flacons par exemple.
De façon avantageuse, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant : - principe actif 0,1 % à 15 % en poids
- solvant hydrophile 1 % à 60 % en poids,
- tensioactif anionique 0,03 % à 5 % en poids,
- polysorbate 80 0 à 5 % en poids,
- macrogoglyceride Q.S. pour 100 % en poids. D'une façon particulière, la présente invention est relative à une composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un composé de formule (I) contenant : - principe actif 0,1 à 15 % en poids,
- solvant hydrophile 5 à 60 % en poids,
- polysorbate 80 0 à 5 % en poids,
- macrogoglyceride Q.S. pour 100 % en poids ; à la condition que la concentration en principe actif soit inférieure ou égale à 30 % en poids de la concentration en solvant hydrophile.
D'une autre façon particulière, la présente invention est relative à une composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un composé de formule (I) contenant :
- principe actif 0,1 à 15 % en poids, - solvant hydrophile 0 à 30 % en poids,
- tensioactif anionique 0,03 à 5 % en poids,
- polysorbate 80 0 à 5 % en poids,
- macrogoglyceride Q.S. pour 100 % en poids.
Selon l'invention, le tensioactif anionique est préferentiellement en quantité stoechiométrique vis-à-vis du principe actif. Le tensioactif anionique étant introduit en solution aqueuse concentrée, la composition pharmaceutique ci-dessus contient de 0,1 à 12 % d'eau.
Lorsque l'on prépare des gélules de gélatine du type capsule molle ou dure, la teneur en solvant hydrophile de la composition pharmaceutique doit être compatible avec la gélatine. Ainsi la présente invention a plus particulièrement pour objet les compositions pharmaceutiques pour la préparation de gélules contenant :
- principe actif 0,1 à 9 % en poids,
- solvant hydrophile 0 à 30 % en poids,
- tensioactif anionique 0 à 3 % en poids, - polysorbate 80 0 à 5 % en poids,
- macrogoglyceride Q.S. pour 100 % en poids ; à la condition qu'au moins un constituant choisi parmi le solvant hydrophile et le tensioactif anionique soit présent.
Tout particulièrement, on préfère les compositions pharmaceutiques pour la préparation de gélules contenant :
- principe actif 0,1 à 7 % en poids,
- solvant hydrophile 5 à 20 % en poids,
- polysorbate 80 0 à 5 % en poids,
- macrogoglyceride Q.S. pour 100 % en poids ; à la condition que la concentration en principe actif soit inférieure ou égale à environ
30 % en poids de la concentration en solvant hydrophile. On préfère également les compositions pharmaceutiques pour la préparation de gélules contenant :
- principe actif 0,1 à 7 % en poids,
- solvant hydrophile 0 à 15 % en poids, - tensioactif anionique 0,03 à 2 % en poids,
- polysorbate 80 0 à 5 % en poids,
- macrogoglyceride : Q.S. pour 100 % en poids.
Le tensioactif anionique est préferentiellement en quantité stoechiométrique vis-à- vis du principe actif. Préferentiellement, la composition pharmaceutique selon l'invention contient une quantité supérieure ou égale à 1 % en poids de solvant hydrophile, de façon particulièrement préférée une quantité supérieure ou égale à 1 % en poids de propylèneglycol.
Pour les compositions pharmaceutiques sous forme de gélules, on peut également préparer des formulations entériques.
De telles formulations sont utilisées pour protéger le principe actif de la forte acidité stomacale. De telles formulations sont préparées par enrobage de la gélule par un film de polymère insoluble dans un environnement acide et soluble dans un environnement basique. A titre d'exemple de film pour l'enrobage on peut citer l'acétophtalate de cellulose, l'acétophtalate de polyvinyle, le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose ou des copolymères d'acide méthacrylique.
A titre d'exemple de copolymère d'acide méthacrylique, on peut citer le copolymère d'acide méthacrylique de type C, commercialisé sous le nom de marque EUDRAGIT® L30 D-55 par ROHM ou le copolymère d'acrylate d'éthyle et d'acide méthacrylique commercialisé sous le nom de marque KOLLICOAT MAE 30D par
BASF.
Pour augmenter l'élasticité du film d'enrobage, on peut ajouter des plastifiants, tels que par exemple : un polyéthylèneglycol, le 1,2-propylèneglycol, le dibutyl phtalate ou un citrate. Dans certains cas, en particulier lorsque l'on prépare des formulations entériques avec des gélules de gélatine, il peut être préférable de recouvrir la gélule par un pelliculage constitué d'un préenrobage avant l'enrobage entérique. Le préenrobage peut être fait par exemple avec de l'hydroxypropylcellulose, de la povidone ou un copolymère d'acide méthacrylique associé à des excipients appropriés. Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique pour l'administration orale du composé A contenant : composé A 0,1 à 9 % en poids, propylèneglycol 1 à 30 % en poids, laurylsulfate de sodium 0 à 3 % en poids,
Gélucire® 44-14 Q.S. pour 100 % en poids. Plus particulièrement, la présente invention est relative à une composition pharmaceutique de formule : composé A 0, 1 à 7 % en poids, propylèneglycol 5 à 20 % en poids,
Gélucire® 44-14 Q.S. pour 100 % en poids. à la condition que la concentration en composé A soit inférieure ou égale à environ 30
% en poids de la concentration en propylèneglycol.
La présente invention est également relative à une composition pharmaceutique de formule : composé A 0,1 à 7 % en poids, propylèneglycol 1 à 15 % en poids, laurylsulfate de sodium 0,03 à 2 % en poids,
Gélucire® 44-14 Q.S. pour 100 % en poids ; le laurylsulfate de sodium étant préferentiellement en quantité stoechiométrique vis-à-vis du composé A. Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique pour la préparation de gélules contenant : composé A 3,6 % en poids, propylèneglycol 15,9 % en poids,
Gélucire® 44- 14 80,5 % en poids. Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique pour la préparation de gélules contenant : composé A - 3,4 % en poids, propylèneglycol 15,3 % en poids, laurylsulfate de sodium 1,5 % en poids, eau 2,7 % en poids,
Gélucire® 44-14 77,1 % en poids.
Pour la préparation d'une composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus, on peut procéder de la façon suivante lorsqu'il n'y a pas d'agent tensioactif anionique dans la composition : on place le principe actif en suspension dans le solvant hydrophile et on chauffe sous agitation à une température comprise entre 60°C et 80°C selon la concentration de principe actif introduite dans le solvant hydrophile. On ajoute 90 % du macrogoglyceride fondu à 60°C puis éventuellement le polysorbate 80. On termine en ajustant à 100 % par la quantité suffisante de macrogoglyceride.
Lorsque la composition pharmaceutique contient un agent tensioactif anionique, on peut procéder comme décrit ci-après : on mélange le principe actif dans 90 % du macrogoglyceride chauffé à 60°C. A la suspension formée, on ajoute le tensioactif anionique dissous à chaud dans le minimum d'eau puis on ajoute le cas échéant, le solvant hydrophile et éventuellement le polysorbate 80. On termine en ajustant à 100 % par la quantité suffisante de macrogoglyceride.
Tout particulièrement, lorsque l'on prépare des formulations entériques, le pelliculage d'une gélule selon l'invention peut contenir un film de préenrobage et un film d'enrobage ayant les constitutions suivantes. Préenrobage : copolymère d'acide méthacrylique de type C 46,6 % en poids glycérine 4,6 % en poids solution aqueuse de polysorbate 80 à 33 % 4,6 % en poids eau 44,2 % en poids
Enrobage : copolymère d'acide méthacrylique de type C 54,8 % en poids glycérine 3,3 % en poids solution de polysorbate 80 à 33 % 0,7 % en poids eau 41 ,2 % en poids
Les caractéristiques et avantages des compositions selon l'invention apparaitront à la lumière de la description ci-après, à partir des compositions données à titre d'exemples. Dans ces exemples, les pourcentages exprimés sont des pourcentages en poids.
ESSAIS 1. Essai de la solubilité du composé A. 1.1 : Solubilité dans l'eau.
La solubilité a été mesurée à saturation, après 24 heures, à température ambiante ; les mesures ont été réalisées par spectrométrie U.V. à λ = 275 nm après étalonnage dans une solution éthanolique.
Figure imgf000014_0001
1.2. Solubilité dans différents solvants.
La solubilité instantanée est évaluée, à température ambiante, par ajouts successifs du solvant étudié sur le composé A dans un tube à hémolyse, jusqu'à observation de la limpidité.
Compte tenu des différences de densité, les solubilités sont déterminées en poids/poids. eau 0,33 mg/g éthanol 36,5 mg/g méthanol 365,0 mg/g alcool benzylique > 450,0 mg/g
Transcutol® 5,0 mg/g polyéthylèneglycol 400 0,45 mg/g propylèneglycol 12 mg/g oléate de glycérol 0,64 mg/g huile d'arachide < 0,2 mg/g
Gélucire® 44- 14 < 0,2 mg/g
Par ailleurs, le composé A est soluble dans le diméthylsulfoxide (DMSO) à 168 mg/ml. 1.3. Variation de la solubilité en fonction de la température dans le propylèneglycol.
Solubilité du composé A dans le propylèneglycol
Figure imgf000015_0001
1.4. Etude de la solubilité dans les glycérides. Solubilité du composé A dans le Gélucire® 44-14.
Figure imgf000015_0002
1.5. Solubilité du composé A en présence de laurylsulfate de sodium en quantité stoechiométrique dans l'eau : inférieure à 0, 1 μg/ml.
2. Evaluation du passage transépithélial intestinal du composé A. Sur des filtres microporeux en polycarbonate recouverts de collagène, on ensemence des cellules Caco-2. La monocouche cellulaire formée sur le filtre permet alors de séparer un compartiment apical (mimant la lumière intestinale) d'un compartiment basai (mimant la circulation sanguine). On place alors du côté apical la composition contenant le composé à étudier et on évalue le passage de ce composé, dispersé ou solubilisé dans le milieu de Hank, à travers cette barrière cellulaire en mesurant sa cinétique d'apparition du côté basai. Ce milieu aqueux, de pH = 6,5, a la composition suivante : NaCl = 8,0 g/1 ; KC1 = 0,4 g/1 ; CaCl2 = 0,19 g/1 ; MgCl2 = 0,1 g/1 ; MgSO4 = 0,1 g/1 ; Na2HPO4 = 0,09 g/1 ; KH2PO4 = 0,06 g/1 ; NaHCO3 = 0,35 g/1 ; glucose = 1 g/1 ; rouge phénol = 0,01 g/1.
On détermine ensuite le coefficient de perméabilité P, en cm/s, qui caractérise la vitesse de passage de la molécule à travers la membrane à savoir :
P = (da/dt).(l/A.Co) dans lequel : da/dt = variation de la quantité de composé testé traversant la monocouche cellulaire en fonction du temps (mole/s)
A = surface de la monocouche (cm2)
Co = concentration initiale du composé testé (mole/1)
2.1. Coefficient de perméabilité du composé A introduit dans le milieu de Hank en solution dans le DMSO.
P = 3,4. 10-7 cm/s.
La perméabilité du composé A ainsi mesurée en solution (dans le DMSO) indique une caractéristique intrinsèque de ce composé. Ce résultat confirme la très mauvaise aptitude du composé A au passage transépithélial 2.2. Vitesse relative du passage transépithélial intestinal du composé A.
On a préparé différentes formulations avec le composé A afin de mesurer leur vitesse de passage et de la comparer à celle du composé A en solution dans le DMSO.
Formulation 1 :
- Composé A 4,4 % - propylèneglycol 15,9 %
- Gélucire® 44-14 79,7 % Formulation 2 :
- Composé A 4,2 %
- Gélucire® 44-14 76,3 % - propylèneglycol 15,3 %
- laurylsulfate de sodium 1,4 % - H2O 2,8 % Formulation 3 :
- Composé A 4,3 % - Gélucire® 44-14 91,23 %
- laurylsulfate de sodium 1,52 % - H2O 2,95 %
Formulation 4 :
- Composé A 4,31 %
- Gélucire® 44-14 91,19 %
- octylsulfate de sodium 1,53 % - H2O 2,97 % Formulation 5 :
- Composé A 7,4 %
- propylèneglycol 28,7 %
- Gélucire® 44-14 63,9 % Formulation 6 :
- Composé A 8 %
- propylèneglycol 46 % - Gélucire® 44-14 46 % Formulation 7 :
- Composé A 6 %
- propylèneglycol 34 %
- Labrasol® 60 %
Figure imgf000017_0001
Chacune de ces formulations provoque une amélioration notoire du passage transépithélial du composé A et aucune de ces formulations n'a provoqué une altération de la monocouche épithéliale.
Toutes ces formulations ont été observées au microscope optique. On a constaté une solubilisation totale du composé A, sauf pour les formulations 3 et 4 dans lesquelles une partie du composé A est sous forme cristalline. Le meilleur résultat est obtenu avec la formulation 2 qui combine la formation de la paire d'ions avec le laurylsulfate de sodium et l'utilisation du mélange Gélucire® 44-14 et propylèneglycol. EXEMPLE 1 : Gélule composé A 4,4 % propylèneglycol 15,9 %
Gélucire® 44-14 79,7 % pour une gélule blanc-opaque taille 1.
On solubilise le principe actif dans le propylèneglycol à 70°C puis sous agitation mécanique on incorpore la solution obtenue dans le Gélucire® 44-14 à 60°C enfin on remplit la gélule à 40°C. EXEMPLE 2 : Gélule. composé A 4,2 % propylèneglycol 15,3 % laurylsulfate de sodium 1,4 % en solution aqueuse à 34 % eau 2,8 %
Gélucire® 44-14 76,3 % pour une gélule blanc-opaque taille 1. On mélange le principe actif avec 90 % du Gélucire® 44-14 chauffé à 60°C. On ajoute la solution aqueuse de laurylsulfate de sodium puis on ajuste avec le Gélucire® 44-14 restant. On incorpore dans la gélule après refroidissement à 40°C. EXEMPLE 3 : Forme liquide pour flacon composé A 6,0 % propylèneglycol 34,0 %
Labrasol® 60,0 %
EXEMPLE 4 : Ampoule buvable composé A 8,0 % propylèneglycol 46,0 % Gélucire® 44-14 46,0 %
EXEMPLE 5 : Gélule composé A 4,5 % propylèneglycol 15,0 %
Gélucire® 44-14 80,5 % EXEMPLE 6 : Gélule composé A 4,4 % propylèneglycol 13,0 % laurylsulfate de sodium 1,5 % eau 3,0 %
Gélucire® 44-14 78,1 %
EXEMPLE 7 : Liquide pour flacon composé A 8,0 % propylèneglycol 27,5 % polysorbate 80 2,0 %
Labrasol® 62,5 %
EXEMPLE 8 : Liquide pour flacon composé A 7,5 % propylèneglycol 20,5 % polysorbate 80 2,0 % laurylsulfate de sodium 2,6 % eau 4,9 %
Labrasol® 62,5 %
EXEMPLE 9 : Gélule entérique
On prépare une gélule selon l'exemple 1 et on applique un pelliculage en 2 couches : l'une de préenrobage et l'autre d'enrobage. Préenrobage :
Eudragit® L30 D-55 46,6 % glycérine 4,6 % solution aqueuse de polysorbate 80 à 33 % 4,6 % eau 44,2 %
Enrobage :
Eudragit L30 D-55 54,8 % glycérine 3,3 % solution aqueuse de polysorbate 80 à 33 % 0,7 % eau 41,2 %

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un principe actif de formule:
Figure imgf000020_0001
dans laquelle :
- A^1 est un anion pharmaceutiquement acceptable ;
- Am® représente : i - soit un groupe Ami® de formule :
Figure imgf000020_0002
dans laquelle :
- Aq représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un hydroxy, un (Cι-C4)alcoxy, un (Cj-C4)alkyle ou un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; - x est zéro ou un ;
- Wj représente un (Cι-Cg)alkyle ou un groupe benzyle ; le substituant Wj étant soit en position axiale soit en position équatoriale ; ii - soit un groupe Am2® de formule :
Figure imgf000020_0003
dans laquelle :
- Aq, x et Wi sont tels que définis ci-dessus ; - Ri représente un hydroxy ; un (Cι-C4)alcoxy ; un formyloxy ; un (Cj-
C3)alkylcarbonyloxy ; un carboxy ; un (Cι-C4)alcoxycarbonyle ; un cyano ; un (Cι-C3)alkylcarbonylamino ; un mercapto ; un (Cι-C4)alkylthio ; iii - soit un groupe Am3® de formule :
Figure imgf000020_0004
dans laquelle :
- Aq et Wi sont tels que définis ci-dessus ;
- R2 représente l'hydrogène ; un (Cι-C3)alkyle ; un (Cι-C3)alkylcarbonyle ; iv - soit un groupe Am4® de formule :
Figure imgf000021_0001
dans laquelle : - Aq et x sont tels que définis ci-dessus ;
- p est un ou deux ; v - soit un groupe Am5® de formule :
Figure imgf000021_0002
dans laquelle :
- Aq et x sont tels que définis ci-dessus ;
- Ar représente un phényle non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un (Cj-C3)alcoxy, un (C - C3)alkyle ou un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un naphtyle ; un indolyle ;
- Q et Y représentent l'un des groupes de valeurs suivants : a) Qι et Yι ; b) Q2 et Y2 lorsque Am® représente un groupe Ami®, Aπr?®, Am4® ou Am5®
c) Q3 et Y3 lorsque Am® représente un groupe Ami®, Aπv)® ou un groupe Arri4® dans lequel Aq représente un phényle et p est deux ; d) Q4 et Y4 lorsque Am® représente un groupe Ami®, Am3®, Am4® ou Am5®
- Q 1 représente l'hydrogène ;
- Yi représente l'hydrogène ; un (Cι-C4)alkyle ; un ω-(Cj-C4)alcoxy-(C2- C4)alkylène ; un ω-(Cι-C4)alkylcarbonyloxy-(C2-C4)alkylène ; un ω- benzoyloxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-(Cj- C4)alkylthio-(C2-C4)alkylène ; un ω-(Cι-C4)alkylcarbonyl-(C2-C )alkylène ; un ω-carboxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-(Cι-C4)alcoxycarbonyl-(C2-C4)alkylène ; un ω-benzyloxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-formyloxy-(C2-C4)alkylène ; un ω- R3NHCOO-(C2-C4)alkylène ; un ω-R4R5NCO-(C2-C4)alkylène ; un ω- R6CONR7-(C2-C"4)alkylène ; un ω-RgOCONR7-(C2-C4)alkylène ; un ω- R4R5NCONR7-(C2-C4)alkylène ; un ω-R9S02NR7-(C2-C )alkylène ; un ω- cyano-(Cι-C3)alkylène ;
- Q2 et Y2, ensemble, constituent un groupe éthylène, triméthylène ou tétraméthylène ;
- Q3 et Y3, ensemble, constituent un groupe :
O
II
-(CH2)n-C- dans lequel n est un, deux ou trois ;
- Q4 et Y4, ensemble, constituent un radical choisi parmi : Aι) -O-CH2- A2) -O-CO- A3) -CH2-O-CO- A4) -O-CH2-CO- A5) -O-CH2-CH2- A6) -N(Rιo)-CO- A7) -N(Rι0)-CO-CO-
Figure imgf000022_0001
- T représente - soit un groupe -CO- lorsque Q et Y représentent le groupe Qi et Yl, le groupe Q2 et Y2 ou le groupe Q4 et Y4 dans lequel Q4 et Y4 constituent, ensemble, un radical Ai), A5) ou Ag) ;
- soit un groupe -CH2- lorsque Q et Y représentent le groupe Q3 et Y3 ou le groupe Q4 et Y4 dans lequel Q4 et Y4 constituent, ensemble, un radical A2), A3), A4), Ag) ou A7) ;
- A représente soit une liaison directe ou un groupe méthylène lorsque T est -CO-, soit une liaison directe lorsque T est -CH2- ;
- Z représente :
- un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène ; un trifluorométhyle ; un cyano ; un hydroxy ; un nitro ; un amino non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci- C4)alkyle ; un benzylamino ; un carboxy ; un (Cι-Cιo)alkyle ; un (C3- C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un (Cι-Cιo)alcoxy ; un (C3-C7)cycloalkyloxy non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un mercapto ; un (Cι-Cιo)alkylthio ; un (Cj- Co alkylcarbonyloxy ; un (Cι-C(3)alkylcarbonylamino ; un benzoylamino ; un (Cι-C4)alcoxycarbonyle ; un (C3-C7)cycloalkylcarbonyle ; un carbamoyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un (Cj-C4)alkyle ; un uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en position 3 par un (Cι-C4)alkyle ou un (C3-C7)cycloalkyle ; un (pyrrolidin-l-yl)-carbonylamino. lesdits substituants étant identiques ou différents ;
- un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (C i -C4)alkyle, un hydroxy ou un (C i -C4)alcoxy ;
- un pyridyle ; un thiényle ; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle ; un imidazolyle ;
- R3 représente un (Cι-C7)alkyle ou un phényle ;
- R4 et R5 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (Ci- C7)alkyle ; R5 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3-
C7)cycloalkylméthyle, un phényle ou un benzyle ; ou bien R4 et R5 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (Cι-C4)alkyle ;
- Rg représente un hydrogène, un (Cι-C7)alkyle, un vinyle, un phényle, un benzyle, un pyridyle ou un (C3-C )cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ;
- R7 représente un hydrogène ou un (Cι-C7)alkyle ; - Rg représente un (Cι-C7)alkyle ou un phényle ;
- R9 représente un (Cι-C7)alkyle ; un amino non susbtitué ou substitué par un ou deux (Cι-C7)alkyles ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un (Cι-C7)alkyle, un trifluorométhyle, un hydroxy, un (Cι-C7)alcoxy, un carboxy, un (Cj- C7)alcoxycarbonyle, un (C -C )alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro ou un amino non susbtitué ou substitué par un ou deux (Cι-C7)alkyles, lesdits substituants étant identiques ou différents ;
- RlO représente l'hydrogène ou un (Cι-C4)alkyle ; ou d'un de ses sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques ou d'un de leurs solvates éventuels ; caractérisée en ce qu'elle contient :
- principe actif 0,1 % à 15 % en poids,
- solvant hydrophile 0 % à 60 % en poids,
- tensioactif anionique 0 à 5 % en poids, - polysorbate 80 0 à 5 % en poids,
- macrogoglyceride en quantité suffisante (Q.S.) pour 100 % en poids ; à la condition qu'au moins un constituant choisi parmi le solvant hydrophile et le tensioactif anionique soit présent. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le principe actif est un composé de formule :
Figure imgf000024_0001
dans laquelle :
- Aq, x, p et A^) sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1 ;
- Ar' représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle ;
- Z' représente un phényle substitué en position 3 par un halogène ou un (Cj- Cιo)alcoxy.
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le principe actif est le (S)-l-{2-[3-(3,4-dichlorophényl)-l-(3- isopropoxyphénylacétyl)pipéridin-3-yl]éthyl}-4-phényl-l-azoniabicyclo[2.2.2] octane, de formule :
Figure imgf000024_0002
dans laquelle A^ est un anion pharmaceutiquement acceptable. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le principe actif est le bésilate de nolpitantium. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, contenant :
- principe actif 0,1 % à 15 % en poids,
- solvant hydrophile 1 % à 60 % en poids,
- tensioactif anionique 0,03 % à 5 % en poids,
- polysorbate 80 0 à 5 % en poids,
- macrogoglyceride Q.S.pour 100 % en poids.
6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de gélules, de sachets, de gouttes, d'ampoules buvables ou de flacons.
7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le macrogoglyceride est choisi parmi le Gélucire® 44-14, le
Gélucire® 50-13 ou le Labrasol®.
8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce que le macrogoglyceride est le Gélucire® 44-14.
9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que le solvant hydrophile est choisi parmi l'éthanol, le propylèneglycol ou le Transcutol®.
10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce que le solvant hydrophile est le propylèneglycol.
11. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que le tensioactif anionique est choisi parmi un sel biliaire ou un alkylsulfate de sodium.
12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce que le tensioactif anionique est le laurylsulfate de sodium.
13. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, contenant une quantité supérieure ou égale à 1 % en poids de solvant hydrophile.
14 Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce que le tensioactif anionique est en quantité stoechiométrique vis-à-vis du principe actif.
15. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce que le tensioactif anionique est incorporé dans la formulation en solution aqueuse concentrée.
16. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, contenant :
- principe actif 0,1 à 15 % en poids, - solvant hydrophile 5 à 60 % en poids,
- polysorbate 80 0 à 5 % en poids,
- macrogoglyceride Q.S. pour 100 % en poids ; à la condition que la concentration en principe actif soit inférieure ou égale à 30 % en poids de la concentration en solvant hydrophile. 17. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, contenant : - principe actif 0,1 à 15 % en poids,
- solvant hydrophile 0 à 30 % en poids,
- tensioactif anionique 0,03 à 5 % en poids,
- polysorbate 80 0 à 5 % en poids, - macrogoglyceride Q.S. pour 100 % en poids.
18. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, contenant :
- principe actif 0,1 à 9 % en poids,
- solvant hydrophile 0 à 30 % en poids, - tensioactif anionique 0 à 3 % en poids,
- polysorbate 80 0 à 5 % en poids,
- macrogoglyceride Q.S. pour 100 % en poids ; à la condition qu'au moins un constituant choisi parmi le solvant hydrophile et le tensioactif anionique soit présent. 19. Composition pharmaceutique selon la revendication 18, contenant :
- principe actif 0,1 à 7 % en poids,
- solvant hydrophile 5 à 20 % en poids,
- polysorbate 80 0 à 5 % en poids,
- macrogoglyceride Q.S. pour 100 % en poids ; à la condition que la concentration en principe actif soit inférieure ou égale à environ 30 % en poids de la concentration en solvant hydrophile.
20. Composition pharmaceutique selon la revendication 18, contenant :
- principe actif 0,1 à 7 % en poids,
- solvant hydrophile 0 à 15 % en poids, - tensioactif anionique 0,03 à 2 % en poids,
- polysorbate 80 0 à 5 % en poids,
- macrogoglyceride Q.S. pour 100 % en poids.
21. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, contenant : - bésilate de nolpitantium 0,1 à 9 % en poids,
- propylèneglycol 1 à 30 % en poids,
- laurylsulfate de sodium 0 à 3 % en poids,
- Gélucire® 44-14 Q.S. pour 100 % en poids.
22. Composition pharmaceutique selon la revendication 21, contenant : - bésilate de nolpitantium 0,1 à 7 % en poids,
- propylèneglycol 5 à 20 % en poids, - Gélucire® 44-14 Q.S. pour 100 % en poids ; à la condition que la concentration en bésilate de nolpitantium soit inférieure ou égale à environ 30 % en poids de la concentration en propylèneglycol.
23. Composition pharmaceutique selon la revendication 21, contenant : - bésilate de nolpitantium 0,1 à 7 % en poids,
- propylèneglycol 1 à 15 % en poids,
- laurylsulfate de sodium 0,03 à 2 % en poids,
- Gélucire® 44-14 Q.S. pour 100 % en poids.
24. Composition pharmaceutique selon la revendication 21, contenant : - bésilate de nolpitantium 3,6 % en poids,
. - propylèneglycol 15,9 % en poids,
- Gélucire® 44-14 80,5 % en poids.
25. Composition pharmaceutique contenant :
- bésilate de nolpitantium 3,4 % en poids, - propylèneglycol 15,3 % en poids,
- laurylsulfate de sodium 1,5 % en poids,
- eau 2,7 % en poids,
- Gélucire® 44-14 77,1 % en poids.
26. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 25 caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de gélule entérique.
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