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WO1998032760A1 - New carbapenem derivatives - Google Patents

New carbapenem derivatives Download PDF

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Publication number
WO1998032760A1
WO1998032760A1 PCT/JP1998/000347 JP9800347W WO9832760A1 WO 1998032760 A1 WO1998032760 A1 WO 1998032760A1 JP 9800347 W JP9800347 W JP 9800347W WO 9832760 A1 WO9832760 A1 WO 9832760A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
methyl
alkylamino
lower alkyl
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1998/000347
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yuko Kano
Kazuhiro Aihara
Yumiko Toyooka
Toshiro Sasaki
Hiromasa Takizawa
Kenichi Fushihara
Kazuko Kobayashi
Kunio Atsumi
Katsuyoshi Iwamatsu
Takashi Ida
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meiji Seika Kaisha Ltd
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meiji Seika Kaisha Ltd filed Critical Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority to CA002279298A priority Critical patent/CA2279298A1/en
Priority to JP53183798A priority patent/JP4233610B2/ja
Priority to EP98901026A priority patent/EP1022279B1/en
Priority to AT98901026T priority patent/ATE223420T1/de
Priority to HU0300320A priority patent/HUP0300320A2/hu
Priority to US09/355,272 priority patent/US6310056B1/en
Priority to BR9807647A priority patent/BR9807647A/pt
Priority to HK01100421.8A priority patent/HK1029590B/en
Priority to AU56785/98A priority patent/AU731050B2/en
Priority to DE69807722T priority patent/DE69807722T2/de
Publication of WO1998032760A1 publication Critical patent/WO1998032760A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/06—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00 containing at least one condensed beta-lactam ring system, provided for by groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00, e.g. a penem or a cepham system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a compound having excellent antibacterial activity and a wide spectrum, and which can be administered not only as an injection but also orally. And a substituted or unsubstituted imidazo [5, 1-b] thiazole group or a substituted or unsubstituted imidazo [5, 1-b] thiazolium group.
  • lactanem derivatives Because of its high antibacterial activity and excellent antibacterial spectrum over a wide range, research on lactanem derivatives has been actively conducted as a highly useful ⁇ -lactam agent. And imidenem, panidenem, and meropenem are already being used in clinical settings.
  • Imidenem is used as a combination drug because of its instability to renal dehydrobeptidase 1 (hereinafter abbreviated as DHP-1) and vanidenem because of its reduced nephrotoxicity.
  • DHP-1 renal dehydrobeptidase 1
  • vanidenem because of its reduced nephrotoxicity.
  • meropenem has a methyl group at the 1 jS position, so that it has increased stability against DHP-1 and can be used as a single agent.
  • MR SA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • PRSP penicillin-resistant pneumococcus
  • W096 / 034868 Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-273876 discloses a carbene derivative in which a carbon atom on an aromatic complex ring is bonded to the 2-position of the carbane ring.
  • a bicyclic aromatic heterocycle nor is there any mention of a radical group having an imidazo [5, 1-b] thiazolyl group.
  • the present inventors have now proposed a substituted or unsubstituted imidazo [5, 1-b] thiazole group or a substituted or unsubstituted imidazo [5, 1-b] thiazolidim , which has a strong group, has strong antibacterial activity against MRSA, PRSP, enterococci, Haemophilus influenzae, and lactamase-producing bacteria, and has high stability against DHP-1 3 ⁇ 4
  • the present invention is based on this finding.
  • the present invention has a wide range of antibacterial activities, and particularly has a strong antibacterial activity against MRS A, PRS P, enterococci, Haemophilus influenzae and ⁇ -lactamase producing bacteria.
  • the aim is to provide new compounds that are more stable and more stable.
  • the compound according to the present invention is a compound of the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R ⁇ R 3, R 4, and R 3 ⁇ 4 is any one represent binding of the 2-position on the force Rubape Nemu ring,
  • the remaining three may be the same or different
  • Lower alkyl group (One or more hydrogen atoms on the alkyl group may be a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a lower cycloalkyl group, a lower alkylthio group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, an N-lower alkylamino Group, formyl group, lower alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, formylamino group, lower alkylcarbonylamino group, carbamoyl group, N-lower alkyl carbamoyl group, N, N-di-lower alkylaminocarboxyl group, aminosulfonyl group, (N-lower alkylamino) sulfonyl group, (N, N-di-lower alkylamino) sulfonyl group, (N-lower alkylamino)
  • Lower cycloalkyl group may be a lower alkyl group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a lower alkylthio group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, an N-lower alkylamino Group, formyl group, lower alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, formylamino group, lower alkylcarbonylamino group, carbamoyl group, N-lower alkyl carbamoyl group, N, N —Di-lower alkylaminocarbonyl, aminosulfonyl, (N-lower-alkylamino) sulfonyl, (N, N-di-lower-alkylamino) sulfonyl, (N-lower-alkylamino)
  • One or more hydrogen atoms on the alkenyl group may be a lower alkyl group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a lower cycloalkyl group, a lower alkylthio group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group.
  • N-lower alkylamino group formyl group, lower alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, formylamino group, lower alkylcarbonylamino group, carbamoyl group, N-lower alkyl group Rubamoyl group, N, N-di-lower alkylaminocarbonyl group, aminosulfonyl group, (N-lower alkylamino) sulfonyl group, (N, N-dilower alkylamino) sulfonyl group, (N-lower alkylamino) sulfonylamino group , Aminosulfonylamino group, (N, N-di lower alkyl Lamino) may be substituted with a group selected from the group consisting of a sulfonylamino group and an aryl group), Formyl group,
  • Aryl group (One or more hydrogen atoms on the aryl group may be a lower alkyl group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a lower cycloalkyl group, a lower alkylthio group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, an N-lower group.
  • Alkylamino group formyl group, lower alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, formylamino group, lower alkylcarbonylamino group, rubamoyl group, N-lower alkyl rubamoyl group, N, N-di-lower alkylaminocarbonyl, aminosulfonyl, (N-lower alkylamino) sulfonyl, (N, N-dilower alkylamino) sulfonyl, (N-lower alkylamino) sulfonylamino, aminosulfonyl Amino group, and (N, N-di-lower alkyl Lumino) which may be substituted with a group selected from the group consisting of a sulfonylamino group),
  • R 6 is absent or
  • Lower alkyl group (One or more hydrogen atoms on the alkyl group may be a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a lower cycloalkyl group, a lower alkylthio group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, an N-lower alkylamino Group, formyl group, lower alkyl Carbonyl group, arylcarbonyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, formylamino group, lower alkylcarbonylamino group, rubamoyl group, N-lower alkyl rubamoyl group, N, N-di-lower alkylaminocarbo group Benzyl group, aminosulfonyl group, (N-lower alkylamino) sulfonyl group, (N, N-di-lower alkylamino) sulfonyl group, (N-lower alky
  • Lower cycloalkyl group (One or more hydrogen atoms on the cycloalkyl group may be a lower alkyl group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a lower alkylthio group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, an N-lower alkylamino Group, formyl group, lower alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, formylamino group, lower alkylcarbonylamino group, carbamoyl group, N-lower alkyl carbamoyl group, N, N-di-lower alkylaminocarbanol, aminosulfonyl, (N-lower-alkylamino) sulfonyl, (N, N-di-lower-alkylamino) sulfonyl, (N-lower-alkylamin
  • C alkenyl group (One or more hydrogen atoms on the alkenyl group may be a lower alkyl group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a lower cycloalkyl group, a lower alkylthio group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, —Lower alkylamino group, formyl group, lower alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, formylamino group, lower alkylcarbonylamino group, carbamoyl group, N-lower alkyl group rubamoyl group, N , N—low Alkylamino carbonyl group, aminosulfonyl group, (N-lower alkylamino) sulfonyl group, (N, N-dilower alkylamino) sulfonyl group, (N-lower
  • R represents absent or a hydrogen atom or a group which can be hydrolyzed in vivo
  • R 6 when R 6 is absent R represents a group that can be hydrolyzed in a hydrogen atom or in vivo, R to form an intramolecular salt absent when R u is present.
  • lower alkyl group or “lower alkoxy group” as a group or a part of a group means that the group is a straight-chain or branched-chain carbon atom having 116, preferably 1-4. It means an alkyl group or an alkyloxy group.
  • Examples of lower alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n_butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like.
  • lower cycloalkyl group means a monocyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • halogen atom means fluorine, chlorine, bromine, or iodine.
  • the aryl group preferably means a phenyl group or a naphthyl group.
  • any one of R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 represents a bond with the 2-position on the ligand-ring.
  • the remaining three may be the same or different, and each may have a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a lower alkyl group which may have a substituent, and a substituent.
  • the remaining three groups are Hydrogen atom, halogen atom, cyano group, lower alkyl group which may have
  • N-di lower alkylaminocarbonyl group preferably an N-di lower alkylaminocarbonyl group, a lower alkoxyiminomethyl group, or a hydroxyiminomethyl group, and more preferably a hydrogen atom, a chlorine atom, a cyano group, or a substituent.
  • One or more hydrogen atoms on the lower alkyl group represented by RR 3 , R 4 and R 5 may be substituted, and examples of the substituent include a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a lower cycloalkyl group, Lower alkylthio group, lower alkoxy group, hydroxyl group, amino group, N-lower alkylamino group, formyl group, lower alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, formyl Amino group, lower alkylcarbonylamino group, carbamoyl group, N-lower alkylcarbamoyl group, N, N-dilower alkylaminocarbonyl group, aminosulfonyl group, (N-lower alkylamino) sulfonyl group, (N, N— Di-lower alkylamino) sulfonyl group, (N-
  • preferred examples of the substituent include a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a formylamino group, and a levamoyl group, and particularly, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, and a formylamino group.
  • the substituted alkyl group include an aminomethyl group, a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a carbamoylmethyl group, a 2-carbamoylethyl group, a 2-fluoroethyl group, a cyclopropylmethyl group, and a 2- (N-methylcarbamoyl) group.
  • Ethyl group N-dimethylcarbamoylmethyl group, 2- (N, N-dimethylcarbamoyl) ethyl group, 2-aminosulfonylethyl group, aminosulfonylaminomethyl group, 2- (aminosulfonylamino) ethyl group, methoxymethyl And ethoxyquincarbonylmethyl, formylaminomethyl, methoxyiminomethyl, hydroxyiminomethyl, benzyl and the like.
  • one or more hydrogen atoms on the cycloalkyl group represented by R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 may be substituted, and examples of the substituent include a lower alkyl group, a halogen atom, Nitro group, cyano group, lower alkylthio group, lower alkoxy group, hydroxyl group, amino group, ⁇ -lower alkylamino group, formyl group, lower alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, formyla Mino group, lower alkylcarbonylamino group, rubamoyl group, ⁇ -lower alkyl rubamoyl group, ⁇ , ⁇ dilower alkylaminocarbonyl group, aminosulfonyl group, ( ⁇ -lower alkylamino) sulfonyl group, ( ⁇ , ⁇ ) —Di-lower alkyla Mino) sulfonyl group
  • preferred examples of the substituent include a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a formylamino group, and a carbamoyl group, and particularly include a lower alkoxy group, a hydroxyl group, and a formylamino group.
  • one or more hydrogen atoms on the alkenyl group represented by R ", R °, R ⁇ and may be substituted, and examples of the substituent include a lower alkyl group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, Lower cycloalkyl group, lower alkylthio group, lower alkoxy group, hydroxyl group, amino group, N-lower alkylamino group, formyl group, lower alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, carboxyl group, lower alkoxy group , Formylamino, lower alkylcarbonylamino, sorbamoyl, N-lower alkyl rubamoyl, N, N-di-lower alkylaminocarbonyl, aminosulfonyl, (N-lower alkylamino) sulfonyl, ( N, N-di-lower alkylamino) sulfonyl group, (N-
  • Preferable examples include a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a formylamino group, and a sulfamoyl group, and particularly include a lower alkoxy group, a hydroxyl group, and a formylamino group.
  • reel carbonyl group represented by RRR ⁇ and R d are preferably phenylene Le force carbonyl group or Nafuchirukarubo two Le group.
  • the aryl group represented by R ⁇ R 3 , R 4 and R 5 is preferably a phenyl group or a naphthyl group. Further, one or more hydrogen atoms on the aryl group may be substituted, and examples of the substituent include a lower alkyl group, a halogen atom, a nitro group, and a hydroxyl group.
  • preferred examples of the substituent include a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a formylamino group, and a sulfamoyl group, and particularly include a lower alkoxy group, a hydroxyl group, and a formylamino group.
  • R u in formula (I) is absent, or a lower alkyl group, lower cycloalkyl, or c 2 - represents a 4 alkenyl group. Preferably it is a lower alkyl group.
  • R represents absent or a hydrogen atom or a group which can be hydrolyzed in vivo.
  • R when R 6 does not exist, R represents a hydrogen atom or a group which can be hydrolyzed in a living body, and when R 6 exists, R does not exist and forms an inner salt.
  • the inner salt formed by the presence of R a and the absence of R means a compound represented by the following formula ( ⁇ ).
  • One or more hydrogen atoms on the lower alkyl group represented by R 6 may be substituted, and examples of the substituent include a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a lower cycloalkyl group, a lower alkylthio group, and a lower alkyl group.
  • One or more hydrogen atoms on the lower cycloalkyl group represented by R 6 may be substituted, and examples of the substituent include a lower alkyl group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a lower alkylthio group, Lower alkoxy group, hydroxyl group, amino group, N-lower alkylamino group, formyl group, lower alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, formylamino group, lower alkylcarbonylamino group, force Rubamoyl group, N-lower alkyl group lubamoyl group, N, N-di-lower alkylaminocarbonyl group, aminosulfonyl group, (N-lower alkylamino) sulfonyl group, (N, N-di-lower alkylamino) sulfonyl group, ( N—lower al
  • R 6 represents One or more hydrogen atoms on the alkenyl group may be substituted, and examples of the substituent include lower alkyl groups, halogen atoms, nitro groups, cyano groups, lower cycloalkyl groups, lower alkylthio groups, and lower alkyl groups.
  • the group which can be hydrolyzed in vivo represented by R is preferably an ester, for example, a lower alkylcarbonyloxy lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, a luponyloxy lower alkyl group, a lower cycloalkylmethylcarbonyloxy group.
  • Lower alkyl group lower alkenylcarbonyloxy lower alkyl group, arylcarbonyloxy lower alkyl group, tetrahydrofuranylcarbonyloxymethyl group, lower alkoxy lower alkyl group, lower alkoxy lower alkoxy lower alkyl group, arylmethyloxy lower alkyl group , Arylmethyloxy lower alkoxy lower alkyl group, lower alkyloxycarbonyloxy lower alkyl group, lower cycloalkyloxycarbonyloxy lower alkyl group, lower cycloalkyl methoxy A lower alkyl group of aryloxy, a lower alkyl group of aryloxycarbonyloxy, a 3-phthalidyl group which may have a substituent on an aromatic ring, and a substituent which may have a substituent on an aromatic group.
  • lower alkylcarbonyloxy lower alkyl group Preferably, lower alkylcarbonyloxy lower alkyl group, lower cycloalkylcarbonyloxy lower alkyl group, lower alkyloxycarbonyloxy lower alkyl group, lower cycloalkyloxycarbonylyloxy lower alkyl group, lower cycloalkyl group Toxicarbonyloxy low
  • the lower alkyl group representing a portion of the group of the ester residue, lower a cycloalkyl group, c 2 - 4 alkenyl group, and one or more hydrogen atoms of Ariru group
  • the substituent include a lower alkyl group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a lower cycloalkyl group, a lower alkylthio group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, an N-lower alkylamino group, a formyl group, Lower alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, carboxyl group, lower alkoxycar Bonyl group, formylamino group, lower alkylcarbonylamino group, rubamoyl group, N-lower alkyl rubamoyl group, N, N-di-lower alkylaminocarboxy group, aminosulfonyl group
  • ester residue is a 3_-phthalidyl group which may have a substituent on an aromatic ring or a 2- (3-phthalidylidene) ethyl group which may have a substituent on an aromatic ring.
  • substituents include a lower alkyl group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a lower cycloalkyl group, a lower alkylthio group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, an N-lower alkylamino group, a formyl group , Lower alkylcarbonyl, arylcarbonyl, carboxyl, lower alkoxycarbonyl, formylamino, lower alkylcarbonylamino, carbamoyl, N-lower alkyl rubamoyl, N, N-di-lower Alkylaminocarbonyl group, aminosulfonyl group, (N-lower alkylamino) sulfonyl group, (N, N-di-lower alkyl) Mino) sulfonyl group, (N-lower alkylamino) sulfonylamino group, amino
  • R 6 is a group of compounds are exemplified up representing a hydrolyzable group capable of being a hydrogen atom or in vivo 0
  • R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 which do not represent a bond with the 2-position on the ring, are the same or different,
  • Lower alkyl group (One or more hydrogen atoms on the alkyl group may be a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a lower cycloalkyl group, a lower alkylthio group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, an N-lower alkylamino Group, formyl group, lower alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, formylamino group, lower alkylcarbonylamino group, carbamoyl group, N-lower alkyl carbamoyl group, N, N-di-lower alkylaminocarbonyl group, aminosulfonyl group, (N-lower-alkylamino) sulfonyl group, (N, N-di-lower-alkylamino) sulfonyl group, (N-lower-alkylamin
  • N N—di-lower alkylaminocarbonyl group, Lower alkoxyiminomethyl group, or
  • a group of compounds representing a hydroxyiminomethyl group is preferred.
  • R power lower alkylcarbonyloxy lower alkyl, lower cycloalkyl power luponyloxy lower alkyl, lower alkyloxycarbonyloxy lower alkyl, lower cycloalkyloxycarbonyloxy lower alkyl, lower alkyl Cycloalkylmethoxycarbonyloxy lower alkyl, aryloxycarbonyloxy lower alkyl, 2-oxo-5-lower alkyl-1,3-dioxolen-14-ylmethyl, even if it has a substituent on the aromatic ring
  • Compounds that are good 3-phthalidyl or 2- (3-phthalidylidene) ethyl which may have a substituent on the aromatic ring are preferred.
  • R 1 represents a methyl group
  • R °. R 4 and R 5 are the same or different
  • a lower alkyl group (one or more hydrogen atoms on the alkyl group may be substituted with a lower alkoxy group, a hydroxyl group, or a formylamino group),
  • N—lower alkyl group rubamoyl group An N, N-di-lower alkylaminocarbonyl group,
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R J , R 4 and R 5 are the same or different
  • a lower alkyl group (one or more hydrogen atoms on the alkyl group may be substituted with a lower alkoxy group, a hydroxyl group, or a formylamino group),
  • R 1 represents a methyl group
  • R 3 represents a bond with the 2-position on the ring
  • R 2 , R 4 , and are the same or different, Hydrogen atom
  • a lower alkyl group (one or more hydrogen atoms on the alkyl group may be substituted with a lower alkoxy group, a hydroxyl group, or a formylamino group),
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 3 represents a bond with the 2nd position on the Venom ring
  • R ⁇ R and R 5 are the same or different
  • a lower alkyl group (one or more hydrogen atoms on the alkyl group may be substituted with a lower alkoxy group, a hydroxyl group, or a formylamino group),
  • R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 represents a bond with the 2-position on the force-rubenam ring
  • RR 3 and R 5 are the same or different
  • a lower alkyl group (one or more hydrogen atoms on the alkyl group may be substituted with a lower alkoxy group, a hydroxyl group, or a formylamino group),
  • R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 5 represents a bond with position 2 on the ring
  • R 2 , R 3 , and R 4 are the same or different;
  • a lower alkyl group (one or more hydrogen atoms on the alkyl group may be substituted with a lower alkoxy group, a hydroxyl group, or a formylamino group),
  • Another preferred group of compounds represented by the formula (I) according to the present invention include those formed by forming an inner salt without RD in the presence of RD .
  • R a is present, and is a group of compounds formed by forming an inner salt.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 which do not represent a bond with the 2-position on the ring, are the same or different
  • Lower alkyl group (One or more hydrogen atoms on the alkyl group may be a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a lower cycloalkyl group, a lower alkylthio group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, an N-lower alkylamino Group, formyl group, lower alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, formylamino group, lower alkylcarbonylamino group, carbamoyl group, N-lower alkyl lbamoyl group, N, N-di-lower alkylaminocarboxyl, aminosulfonyl, (N-lower alkylamino) sulfonyl, (N, N-di-lower alkylamino) sulfonyl, (N-lower alkylamino) s
  • a more preferred compound is a bond between the R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 at the 2-position on the carbane ring. What is not represented,
  • a lower alkyl group (one or more hydrogen atoms on the alkyl group may be substituted with a group selected from the group consisting of a lower alkoxy group, a hydroxyl group, and a formylamino group);
  • R 0 is a lower alkyl group which may be substituted with a group selected from the group consisting of a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a formylamino group, and a carbamoyl group.
  • R 6 is present, and is a group of compounds formed to form an inner salt.
  • Another preferred group of compounds includes:
  • R 1 represents a methyl group
  • R 2 represents a bond with the 2-position on the ring
  • R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and each
  • a lower alkyl group (one or more hydrogen atoms on the alkyl group may be substituted with a group selected from the group consisting of a lower alkoxy group, a hydroxyl group, and a formylamino group);
  • R 0 is a lower alkyl group which may be substituted with a group selected from the group consisting of a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a formylamino group, and a carbamoyl group;
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents a bond with the 2-position on the ring
  • R 3 , R 4 , and R are the same or different and are each
  • Cyano group A lower alkyl group (at least one hydrogen atom on the alkyl group may be substituted with a group selected from the group consisting of a lower alkoxy group, a hydroxyl group, and a formylamino group);
  • R 1 represents a methyl group
  • R 3 represents a bond with the 2-position on the ring
  • R ⁇ R ⁇ and R 5 are the same or different, respectively
  • a lower alkyl group (at least one hydrogen atom on the alkyl group may be substituted with a group selected from the group consisting of a lower alkoxy group, a hydroxyl group, and a formylamino group);
  • R 6 is a lower alkyl group optionally substituted with a group selected from the group consisting of a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a formylamino group, and a carbamoyl group.
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 3 represents a bond with the 2-position on the ring
  • R 2 , R 4 and R 5 are the same or different and each
  • a lower alkyl group (at least one hydrogen atom on the alkyl group may be substituted with a group selected from the group consisting of a lower alkoxy group, a hydroxyl group, and a formylamino group);
  • R 6 is a lower alkyl group optionally substituted with a group selected from the group consisting of a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a formylamino group, and a carbamoyl group.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 represents a bond with position 2 on the ring
  • R 2 , R 3 , and R 5 force the same or different, respectively
  • a lower alkyl group (at least one hydrogen atom on the alkyl group may be substituted with a group selected from the group consisting of a lower alkoxy group, a hydroxyl group, and a formylamino group);
  • R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 3 represents a bond with the 2-position on the ring
  • RR and R 4 are the same or different
  • a lower alkyl group (one or more hydrogen atoms on the alkyl group may be substituted with a group selected from the group consisting of a lower alkoxy group, a hydroxyl group, and a formylamino group),
  • R 0 is a lower alkyl group which may be substituted with a group selected from the group consisting of a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a formylamino group, and a carbamoyl group.
  • Another preferred compound of the present invention includes R 2 or Compounds that represent a bond with the 2-position on the ring are included.
  • R 6 is an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms, which may be substituted with a group selected from a group consisting of a carbamoyl group, a fluorine atom, and a hydroxy group. Compounds are included.
  • Another preferred compound group of the present invention includes:
  • R 2 represents a bond with the 2-position on the ring
  • R 3 , R 4 , and R 5 are both hydrogen atoms, or
  • R 3 and R 4 are both hydrogen atoms, and R 3 is a lower alkyl group optionally substituted with a formylamino group or a lower alkoxy group, a chlorine atom, a formyl group, a lower alkylcarbonyl group, A compound group which is a group selected from the group consisting of a cyano group, a rubamoyl group, an N-lower alkyl rubamoyl group, and an N, N-di-lower alkylaminocarbonyl group.
  • another preferred compound group of the present invention includes a compound group in which R 2 represents a bond to the 2-position on the ring and the R is a methyl group.
  • R 3 represents a bond to the 2-position on the carbane ring
  • R 2 and R 4 are both hydrogen atoms
  • R 5 is a hydrogen atom or A compound group that is a cyano group is exemplified.
  • the compound of formula (I) according to the present invention can exist as a salt, and a preferred salt is a pharmaceutically acceptable salt.
  • a preferred salt is a pharmaceutically acceptable salt.
  • examples include inorganic or ammonium salts such as lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, salts with organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, or hydrochloric, sulfuric, phosphoric, or nitric acid.
  • a salt with an organic acid such as acetic acid, carbonic acid, citric acid, malic acid, oxalic acid, or methanesulfonic acid, and preferably an inner salt or sodium or potassium. Salt.
  • the compounds according to the invention can be prepared in various ways.
  • the preferred production method is as follows. Method (1)
  • the compound R u is not present, preferably, according to the following scheme 'it can.
  • R 2 , R 3 , R 4 and Ru have the same meaning as defined in formula (I), and R 7 is a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group (for example, t-butyldimethylsilyl group, trimethylsilyl group, triethylsilyl Group, 4-nitrobenzyloxycarbonyl group, 4-methyl group, etc.)
  • R 7 is a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group (for example, t-butyldimethylsilyl group, trimethylsilyl group, triethylsilyl Group, 4-nitrobenzyloxycarbonyl group, 4-methyl group, etc.)
  • R. I a carboxyl protecting group (eg, 4-nitrobenzyl, 4-methoxy) A benzyl group, a diphenylmethyl group, a t-butyldimethylsilyl group, etc., and R 9 represents a lower alkyl group (preferably, an n-butyl group ⁇ methyl group).
  • the compound of the formula (III) can be synthesized by a conventional method, and the Szig compound of the formula (V) can be synthesized by a method described later.
  • the conversion of the compound of the formula (II) into the compound of the formula (IV) can be carried out by the following method. That is, one equivalent or an excess of trifluoromethanesulfonic anhydride is added to the compound of the formula (III), and one equivalent or an excess of an organic base (preferably, diisopropylethyl) is added to trifluoromethanesulfonic anhydride. Amin) in an inert solvent such as acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane, toluene, or a mixture of these at-50 ° C to 150 ° C for 10 minutes to 24 hours. After that, (IV) can be obtained by ordinary separation and purification.
  • an organic base preferably, diisopropylethyl
  • the conversion of the compound of the formula (IV) into the compound of the formula (VI) can be carried out by the following method. That is, a compound of the formula (IV) is added with 1 equivalent or a »amount of the compound of the formula (V) by a palladium catalyst (for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium
  • a palladium catalyst for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium
  • phosphine ligand for example, triphenylphosphine, tri-2-furylphosphine
  • additives and additives for example, zinc chloride, lithium salt, fluorine, etc.
  • Inert solvent eg, tetrahydrofuran, dimethyloxetane, dioxane, acetonitrile, acetone, ethanol, dimethyl sulfoxide, sulfolane, N, N-dimethylformamide
  • cesium chloride e.g, cesium chloride, ethanol, dimethyl sulfoxide, sulfolane, N, N-dimethylformamide
  • N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphoric triamide a mixed solvent of these at 0 ° C to 100 ° C for 10 minutes to 7 days, followed by ordinary post-treatment to obtain the compound of formula (VI). it can.
  • the protecting groups R 7 and R 8 of the compound of the formula (VI) are removed by a deprotection reaction in one or more steps, depending on the type of the protecting group, to obtain a compound of the formula (I) according to the present invention.
  • the deprotection reaction for removing the R 7 and R 8 groups varies depending on the type of protecting group used, but can be generally carried out according to a usual method known in the art. it can. If any or all of them can be deprotected under acidic conditions, use a mineral acid such as hydrochloric acid, an organic acid such as formic acid, acetic acid, or citric acid, or a Lewis acid such as aluminum chloride.
  • R 7 is a silyl-based protecting group (for example, t-butyldimethylsilyl group, or trimethylsilyl group, triethylsilyl group, etc.), use a fluorine ion reagent (for example, tetrabutylammonium fluoride).
  • R ′ is an aryloxycarbonyl group and R 8 is an aryl group, various palladium complexes
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the same meaning as defined in formula (I), R Q has the same meaning as defined above,
  • R 11 represents a hydroxyl protecting group (for example, t-butyldimethylsilyl group, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, 4-nitrobenzyloxycarbonyl group, etc.),
  • R 1 is a lower alkylcarbonyloxy group (for example, t-butylcarbonyloxy group, sec-butylcarbonyloxy group, isopropylcarbonyloxy group, etc.), an arylcarbonylcarbonyl group (for example, benzenecarbonyloxy group) A 2-chlorobenzenecarbonyloxy group), an arylthio group (preferably a 2-pyridylthio group),
  • the compound of the formula (VIII) in the scheme can be prepared by the method described in PCTZJ P 97Z04270.
  • the conversion of the compound of the formula (IX) into the compound of the formula (X) can be carried out by the following method or the like. That is, when the reactant to be used is an acid halide (for example, bivaloyl chloride, chloro-2-benzoyl), one equivalent or an excess amount of the acid halide is added to the compound of the formula ( ⁇ ) in an amount of 1 equivalent to the acid halide.
  • an acid halide for example, bivaloyl chloride, chloro-2-benzoyl
  • an inert solvent for example, the reaction is carried out in acetonitrile, THF, dichloromethane, toluene, etc. or a mixed solvent thereof at a temperature of 50 ° C. to + 50 ° C. for 10 minutes to 24 hours.
  • an organic base eg, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 2,6-lutidine, diazabicyclo [2,2,2] indene, etc.
  • an inert solvent for example, the reaction is carried out in acetonitrile, THF, dichloromethane, toluene, etc. or a mixed solvent thereof at a temperature of 50 ° C. to + 50 ° C. for 10 minutes to 24 hours.
  • Compound (X) can be obtained.
  • the reactant used is a thiol esterifying agent (preferably, 2,2'-dipyri
  • a thiol esterifying agent preferably, 2,2'-dipyri
  • one equivalent or an excess amount of a thiol esterifying agent is added to the compound of the formula (IX)
  • a phosphine compound for example, a triphenylphosphonate
  • an inert solvent eg, acetonitrile, THF, dichloromethane, toluene, etc., or a mixture thereof
  • the conversion of the compound of the formula (X) into the compound of the formula (XI) can be carried out by the following method or the like. That is, one equivalent or an excess amount of the compound of the formula (X) is dissolved in or suspended in an inert solvent such as getyl ether or THF, and the compound of the formula (X) is added to an inert solvent such as getyl ether or THF. Or less than 1 equivalent of a compound of formula (VIII) to a compound of formula (VIII) dissolved in an inert solvent such as getyl ether or THF.
  • the compound of formula (XI) is obtained by dissolving or suspending in an active solvent, and reacting at ⁇ 50 ° C. to + 50 ° C. for 10 minutes to 24 hours and subjecting it to usual work-up. It is a thing.
  • the conversion of the compound of the formula (XI) to the compound of the formula (XII) can be carried out by the following method or the like. That is, a catalytic amount of an additive (preferably hydroquinone) is added to a compound of the formula (XI) dissolved in an inert solvent such as benzene, toluene, xylene, THF, dioxane, and the like.
  • an additive preferably hydroquinone
  • the compound of the formula (XII) can be obtained by reacting for 4 hours and subjecting it to usual post-treatment.
  • the protecting groups R Q and R 11 of the compound of the formula (VI), depending on the type of the protecting group, are removed in one or more steps by a deprotection reaction to give the compound of the formula (I) according to the invention Obtainable.
  • the deprotection reaction for removal of R 8 and R 11 groups The reaction varies depending on the kind of the protecting group used, but can be generally carried out according to a usual method known in the art. If any or all can be deprotected under acidic conditions, use a mineral acid such as hydrochloric acid, an organic acid such as formic acid, acetic acid, or citric acid, or a Lewis acid such as aluminum chloride.
  • R 11 is a silyl protecting group (for example, t_butyldimethylsilyl group, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, etc.)
  • a fluorine ion reagent for example, tetrabutylammonium fluoride
  • R 11 is an aryloxycarbonyl group and R 8 is an aryl group
  • various palladium complexes for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), etc.
  • the compound of formula (I) obtained as described above may be subjected to chromatography using crystallization or nonionic macro-hyperporous resin, gel filtration using Sephadex, etc., reverse phase silica gel column chromatography, etc. By using it, it can be isolated and purified.
  • the compound in which R is an ester hydrolyzed in a living body is obtained by converting the corresponding compound of the formula (I) into an ester as shown in the following scheme. It can be manufactured by converting it into a body.
  • X is, C l, B r, I , one OS_ ⁇ 2 CF 3, two one OS_ ⁇ 2 CH, represents a leaving group such as one OSC ⁇ P h CH 3.
  • an alkyl halide: R 1 () —X is added to a compound of the formula (I) in an inert solvent at —70 to 1050 ° C. (preferably —30 ° C.). To + 20 ° C) for 10 minutes to 24 hours to obtain an ester form.
  • Examples of bases in this reaction include organic bases such as diisopropylethylamine, diazabicyclo [2,2,2] indene and 2,6-lutidine, and inorganic bases such as sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, and hydrogen carbonate. Examples include sodium, hydrogen carbonate, sodium carbonate, carbon dioxide, cesium carbonate, and the like.
  • Examples of alkyl halides: R 1 () — X include bivaloyloxymethylo-dide, 1_ (bivaloyloxy) ethyloide, isobutyryloxymetylhodide, and 1- (isobutyrylloquin) ethylo.
  • Inert solvents usable for the reaction include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N, N-getylformamide, N, N-getylacetamide, Methylpyrrolidinone, N, N-dimethylimidazolidinone, dimethylsulfoxide, sulfolane, acetonitrile, acetone, ethyl acetate, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, geethylether, anisol, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, liquid Examples include form, toluene, benzene, hexamethylphosphoric triamide, methanol, and ethanol.c The ester obtained as above is precipitated, crystallized, or gel-filtered using Sephadex, silica gel. By using column chromatography etc., isolation, Seisuru can.
  • the compound represented by the formula (I) according to the present invention in which R 6 is present, can be preferably produced according to the following scheme.
  • R 1 R 1 R 2 R 3 R 4 , R 5 and R 6 have the same meaning as defined in formula (I),
  • R 'and R 8 have the same meaning as defined above,
  • Y is a leaving group, for example, C l, B r, I, one OS0 2 CF 3, -OS O ⁇ H ⁇ - represents a OS_ ⁇ 2 PhCH 3. ] ⁇
  • the conversion of the compound of the formula (VI) into the compound of the formula (VII) in the first step can be carried out by the following method. That is, one equivalent or an excess of the compound of the formula R 6 —Y is added to the compound of the formula (VI) in an inert solvent alone or in a mixture thereof, for example, acetonitrile, acetone, tetrahydrofuran, dichloromethanone. , Toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, etc.) at -80 ° C to 60 ° C for 15 minutes to 1 week ,
  • the compound of formula (VII) can be obtained by conventional work-up.
  • preferred examples of the compound of the formula R 0 —Y include methyl chloride, rubamoyl methyl chloride, 2-fluoroethyl trifluoromethane sulfonate, and 2-hydroxyethyl trifluoromethane sulfonate. And cyclopropyl methylpromide, methoxymethyl iodide and the like.
  • the protecting groups R 7 and R Q of the compound of the formula (VII) are removed by a deprotection reaction in one or more steps, depending on the kind of the protecting group, to obtain a compound represented by the formula (I) according to the present invention.
  • An inner salt of the compound can be obtained.
  • the deprotection reaction for removal of R 7 and R 8 groups may vary depending on the type of protecting group used may be carried out generally ⁇ Tsu to conventional methods known in the art. If any or all can be deprotected under acidic conditions, use a mineral acid such as hydrochloric acid, an organic acid such as formic acid, acetic acid or citric acid, or a Lewis acid such as aluminum chloride.
  • R 7 is a silyl-based protecting group (for example, t-butyldimethylsilyl group, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, etc.), a fluorine ion reagent (for example, tetrabutylammonium fluoride) is used.
  • R 7 is an aryloxycarbonyl group and R 8 is an aryl group, by using various palladium complexes (for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and the like) Can be easily deprotected.
  • the compound of formula (I) obtained as described above may be subjected to chromatography using crystallization or nonionic macro-hyperporous resin, gel filtration using Sephadex, etc., reverse phase silica gel column chromatography, etc. By using it, it can be isolated and purified.
  • the compound of the formula (V) used in the above reaction can be synthesized by the following method.
  • R 2, R 3, R 4 , R 5 is any one of M or R 9 3 S n, the remaining are three may be the same or different, the same as those defined in formula (I) means represents (i.e., respectively, a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, Shiano group, lower alkyl group, lower cycloalkyl group, a lower alkylthio group, c 2 - 4 alkenyl group, a formyl group, a lower alkylcarbonyl group, ⁇ Represents a carbonyl group or an aryl group),
  • R 9 represents a lower alkyl group (preferably, n-butyl group ⁇ methyl group),
  • M represents Li, MgCl, MgBr, MgI,
  • Z represents a C to B r, I, or ten S_ ⁇ 2 CF 3,.
  • the compound of formula (VIII) used in the above reaction can be prepared by the method described in Japanese Patent Application No. 8-313922. '
  • Conversion of the compound of the formula (VIII) to the compound of the formula (V) can be carried out by the following method. That is, a solution of the compound of the formula (VIII) in an inert solvent (for example, tetrahydrofuran, getyl ether, 1,4-dioxane, anisol, dimethoxetane, dichloromethane or toluene, alone or in a mixture) is added to the solution of the compound of the formula (VIII) for the compounds of the) adding 1 equivalent or an excess of R 9 S n Z, in one 100 ° Celsius to ten 50 ° C, was allowed to react for 15 minutes to 24 hours, wherein by subjecting to conventional work-up ( The compound of V) can be obtained.
  • the compound of the formula (V) thus obtained can be isolated, depending on its physical properties, by distillation, precipitation, crystallization, gel filtration using Sephadex, etc., silica gel column chromatography, etc. Can be purified.
  • the compounds according to the invention have a broad and potent antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria and a strong antibacterial activity against MRSA, PRSP, Enterococci, Influenzae and Lactamase producing bacteria Have power. It is also low toxic and stable against DHP-1. Accordingly, the compounds according to the present invention can be used for treating infectious diseases caused by various pathogenic bacteria in animals including humans.
  • a compound in which R in the formula (I) is a group that is hydrolyzed in a living body is excellent in oral absorption and has an advantage that it can be used as an oral preparation.
  • Pharmaceutical compositions comprising the compound according to the present invention and its pharmacologically acceptable salts and esters thereof as an active ingredient may be orally or parenterally (eg, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, rectally, transdermally). Skin)) to humans and non-human animals. Therefore, the pharmaceutical composition containing the compound according to the present invention as an active ingredient is made into an appropriate dosage form depending on the administration route.
  • injections such as intravenous injection and intramuscular injection, capsules
  • the preparation can be adjusted to any of the following forms: tablets, granules, powders, pills, fine granules, lozenges and other oral preparations, rectal preparations, and oily seats.
  • These preparations contain commonly used excipients, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, solubilizing agents, preservatives, It can be produced by a conventional method using a flavoring agent, a soothing agent, a stabilizer and the like.
  • the non-toxic additives that can be used include, for example, lactose, fructose, pudose, starch, gelatin, magnesium carbonate, synthetic magnesium gaterate, talc, magnesium stearate, methylcellulose or salts thereof, gum arabic, polyethylene Glycol, syrup, petrolatum, glycerin, ethanol, propylene Rendericole, cunic acid, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate and the like.
  • the dose is determined as appropriate in consideration of the usage, age of the patient, gender, degree of symptoms, etc.For the treatment of infectious diseases, usually about 25 mg to 2000 mg, preferably 50 mg per adult per day per adult It is a dose of ⁇ 100 Omg, which can be administered once or several times a day.
  • 5-Methylimidazo [5, lb] thiazole 1 A solution of 1.10 g of THF in 16 ml was cooled to ⁇ 78 ° C. under an argon atmosphere. 1. 6N—n—butyl lithium Zn-hexane solution 5.24 ml was added dropwise at an internal temperature of from 170 to 65 ° C. After stirring at the same temperature for 1 hour, 2.40 ml of tri-n-butylstannyl chloride was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and while heating to 140 ° C for 2 hours. Add half-saturated ammonium chloride to the reaction solution.
  • 6-Omg of 7- (N, N-dimethylcarbamoyl) imidazo [5,1-b] thiazole was dissolved in 30 ml of anhydrous THF and cooled to 55 ° C under an atmosphere of argon. To this, 2.4 ml of 1.6 N—n-butyl lithium-hexane solution was slowly added, and the mixture was stirred for 1 hour. Further, 1.30 g of anhydrous THF solution 1 Om1 of 1.30 g of tri-n-butylstannyl chloride was slowly added to the reaction solution, followed by stirring for 1 hour. 12 Om1 of ethyl acetate and 3 Om1 of water were added to the reaction solution, and the mixture was stirred and separated.
  • the mixture was stirred at 50 ° C for 1 hour under an atmosphere of 93 gon. After the solvent was concentrated under reduced pressure, 150 ml of getyl ether was added, and the supernatant was separated. This operation was performed twice more, and 400 ml of ethyl acetate and 80 ml of water were added to the obtained residue. The insoluble portion was filtered, and washed with ethyl acetate and water (insoluble matter 1). The organic layer of the filtrate was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Insoluble matter 2 and insoluble matter 3 were combined, dissolved in acetone (10 Om1), added with ethyl acetate (900 ml) and half-saturated aqueous sodium bicarbonate (40 Om), and stirred at room temperature for 30 minutes. The insoluble portion was removed by filtration, the organic layer of the filtrate was separated, and this was washed three times with 50 mL of half-saturated saline.
  • the reaction mixture was added with 100 ml of ethyl acetate, and washed with 100 ml of a half-saturated saline solution.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to 5 ml.
  • the reaction vessel was replaced with hydrogen, and the reaction solution was stirred at room temperature for 5 hours. Was filtered off and the catalyst was washed with water. The filtrate was washed with 20 ml of ethyl acetate, and purified by column chromatography on DIAION HP-20 to obtain 14.1 mg of the title compound.
  • the insoluble portion was collected by filtration, the residue was dissolved in acetone, and the soluble portion was concentrated.
  • the filtrate was separated from the organic layer and washed once with saturated saline 2 Om1. It was dried over anhydrous magnesium sulfate together with the acetone-soluble portion, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the reaction vessel was replaced with hydrogen, and the reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the catalyst was filtered off over celite and the catalyst was washed with water. After washing the filtrate with ethyl acetate, the aqueous layer was purified by column chromatography on Diaion HP-20, and then crystallized from water lm 1 to obtain 32.8 mg of the title compound.
  • the reaction vessel was replaced with hydrogen, and the reaction solution was stirred at room temperature for 3.5 hours.
  • the catalyst was filtered off over celite and «was purified with water.
  • the reaction vessel was replaced with hydrogen, and the reaction solution was stirred at room temperature for 4 hours.
  • the catalyst was filtered off on celite and the catalyst was washed with water. After washing the filtrate with ethyl acetate, the aqueous layer was purified by column chromatography on Diaion HP-20 to obtain 5.4 mg of the title compound.

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Description

明 細 新規力ルバぺネム誘導体
[発 明 の 背 景]
発明の分野
本発明は、 優れた抗菌力と広範囲スぺクトルを有し、 注射剤としてのみならず 経口的にも投与し得る力ルバぺネム化合物に関し、 さらに詳しくは、 力ルバベネ ム環上の 2位に、 置換または無置換のイミダゾ [5， 1-b] チアゾール基、 ま たは置換または無置換のイミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥム基を有する新規な 力ルバぺネム誘導体またはその塩に関する。
背景技術
力ルバぺネム誘導体は、 強い抗菌力と広範囲にわたり優れた抗菌スぺク トルを 示すことから、 有用性の高い^ーラクタム剤として研究が盛んに行われている。 そして既にイミぺネム、 パニぺネム、 およびメロぺネムが臨床の場で用いられて いる。
イミぺネムは腎デヒドロべプチダーゼー1 (以下 DHP— 1と略す） に対する 不安定性から、 また、 バニぺネムでは腎毒性 減のため、 両薬剤とも合剤として 用いられている。 近年上巿されたメロぺネムは、 1 jS位にメチル基を有するため、 DHP-1に対して安定性を増し、 単剤での使用が可能となつた。
し力、しな力くら、 D H P— 1に対してより安定な薬剤が依然として求められてい る。 さらに抗菌力においても、 今日臨床上で大きな問題となっているメチシリン 耐性黄色ブドウ球菌 （以下、 「MR S A」 と略すことがある） やぺニシリン耐性 肺炎球菌 （以下、 「PRSP」 と略すことがある） 、 耐性緑膿菌および腸球菌に 対してより有効な薬剤、 さらにはィンフルェンザ菌に対しても有効な薬剤力求め 0
2 られている。
本発明者らは、 先に、 WO 96/028455号において力ルバぺネム環上の 2位に新規芳香族複素環イミダゾ [5, 1-b] チアゾリゥム—6—ィルメチル 基を有する力ルバぺネム誘導体を、 さらに P CT/J P 97/04270号にお いて力ルバぺネム環上の 2位にピロリジニルチオ基を介してィミダゾ [5， 1― b] チアゾール基を有する力ルバぺネム誘導体を報告している。
また、 W096/034868号ゃ特開平 4— 273876号には、 芳香族複 素環上の炭素原子が力ルバぺネム環の 2位と結合している力ルバぺネム誘導体が 開示されている。 しかしな力 ら、 これらの誘導体の抗菌活性や有効性についての 具体的デ一夕の記載はなされていない。 また、 二環性芳香族複素環についての記 載もなく、 イミダゾ [5, 1-b] チアゾ一ル基を有する力ルバぺネム環につい ての言及もない。
[発 明 の 概 要]
本発明者らは、 今般、 力ルバぺネム環上の 2位に、 置換または無置換のイミダ ゾ [5, 1-b] チアゾール基または置換または無置換のイミダゾ [5, 1-b] チアゾリゥム基を有する新規な力ルバぺネム誘導体力、 MRSA、 PRSP、 腸 球菌、 インフルエンザ菌、 および —ラクタマーゼ産生菌に対しても強い抗菌力 を有し、 かつ D HP— 1に対して高い安定性 ¾有するとの知見を得た。 本発明は かかる知見に基づくものである。
よって、 本発明は幅広い抗菌活性を有し、 とりわけ MRS A、 PRS P、 腸球 菌、 インフルエンザ菌、 および^—ラクタマ一ゼ産生菌に対しても強い抗菌力を 有し、 力、つ D H P— 1に対して高 、安定性を有する新規化合物の提供をその目的 としている。
そして、 本発明による化合物は、 下記の式 （I) の化合物またはその薬学上許 容 e "れる塩である。 W
Figure imgf000005_0001
[上記式中、
R 1は水素原子またはメチル基を表し、
R\ R3、 R4、 および R¾は、 いずれか一つが力ルバぺネム環上の 2位との結 合を表し、
残りの三つは同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
二ト口基、
シァノ基、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 二 トロ基、 シァノ基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキ シ基、 水酸基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキ ルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカル ボニル基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイル 基、 N—低級アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジ低級アルキルアミノカルボ二 ル基、 アミノスルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N, N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホ ニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルアミノ基、 およびァリール基からなる群から選択される基で置換され ていてもよい） 、
低級シクロアルキル基 （このシクロアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級 アルキル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級アルキルチオ基、 低級ァ ルコキシ基、 水酸基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級 アルキルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキ シカルボニル基、 ホルミルァミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバ モイル基、 N—低級アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジ低級アルキルアミノカ ルボニル基、 ァミノスルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 (N, N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （N, N—ジ低級アルキルァ ミノ） スルホニルァミノ基、 およびァリール基からなる群から選択される基で置 換されていてもよい） 、
低級アルキルチオ基、
c 2— 4アルケニル基 （このアルケニル基上の一以上の水素原子は、 低級アルキ ル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキ ルチオ基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、 ァリ'ールカルボニル基、 カルボキシル 基、 低級アルコキシカルボニル基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニル アミノ基、 力ルバモイル基、 N—低級アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジ低級 アルキルアミノカルボニル基、 アミノスルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 (N, N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N—低級ァ ルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （N, N—ジ 低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 およびァリール基からなる群から選 択される基で置換されていてもよい） 、 ホルミル基、
低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシカルボニル基、
低級アルキルスルホニル基、
ァリ一ルスルホニール基
ァミノスルホニル基、
ァリールカルボニル基、
ァリール基 （このァリール基上の一以上の水素原子は、 低級アルキル基、 ハロ ゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 カルボキシル基、 低級アル コキシカルボニル基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 力 ルバモイル基、 N—低級アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジ低級アルキルアミ ノカルボニル基、 アミノスルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル 基、 （N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルアミ ノ） スルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 および （N， N—ジ低級 アルキルァミノ） スルホニルァミノ基からなる群から選択される基で置換されて いてもよい） 、
力ルバモイル基、
N—低級アルキル力ルバモイル基、
N, N—ジ低級アルキルァミノカルボニル基、 低級アルコキシィミノメチル基、 または
ヒドロキシイミノメチル基を表し、
R6は、 存在しないか、 または
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 二 トロ基、 シァノ基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキ シ基、 水酸基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキ ルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカル ボニル基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイル 基、 N—低級アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジ低級アルキルアミノカルボ二 ル基、 アミノスルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホ ニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 およびァリール基からなる群から選択される基で置換され ていてもよい） 、
低級シクロアルキル基 （このシクロアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級 アルキル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級アルキルチオ基、 低級ァ ルコキシ基、 水酸基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級 アルキルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキ シカルボニル基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバ モイル基、 N—低級アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジ低級アルキルアミノカ ルポ二ル基、 ァミノスルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 (N, N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （N， N—ジ低級アルキルァ ミノ） スルホニルァミノ基、 およびァリール Sからなる群から選択される基で置 換されていてもよい） 、 もしくは
C アルケニル基 （このアルケニル基上の一以上の水素原子は、 低級アルキ ル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキ ルチオ基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 カルボキシル 基、 低級アルコキシカルボニル基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニル アミノ基、 力ルバモイル基、 N—低級アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジ低級 アルキルァミノカルボニル基、 ァミノスルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N, N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N—低級ァ ルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （N, N—ジ 低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 およびァリール基からなる群から選 択される基で置換されていてもよい）
を表し、 そして
Rは、 存在しないか、 または水素原子もしくは生体内で加水分解され得る基を 表すが、
但し、 R 6が存在しないとき Rは水素原子または生体内で加水分解され得る基 を表し、 Ruが存在するとき Rは存在せず分子内塩を形成する。 ]
[発明の具体的説明]
本明細書において、 基または基の一部としての 「低級アルキル基」 または 「低 級アルコキシ基」 という語は、 基が直鎖または分岐鎖の炭素数 1一 6、 好ましく は 1—4、 のアルキル基またはアルキルォキシ基を意味する。 低級アルキルの例 としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n _プチル、 i—ブ チル、 s—プチル、 t—プチル、 n—ペンチル、 n—へキシル等が挙げられる。 また、 低級アルコキシの例としては、 メ トキシ、 エトキン、 n—プロボキシ、 i —プロボキシ、 n—ブトキシ、 i—ブトキシ、 s _ブトキシ、 t—ブトキシ等が 挙げられる。
また、 「低級シクロアルキル基」 という語は炭素数 3— 6の単環のアルキル基 を意味する。
さらに本明細書においてハロゲン原子とは、 フッ素、 塩素、 臭素、 またはヨウ 素を意味する。
また、 ァリール基は好ましくはフエニル基またはナフチル基を意味する。 化合物
式 （I ) において、 R2、 R3、 R4、 および R5のいずれか一つが力ルバぺネム 環上の 2位との結合を表す。
そして、 残りの三つが同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 ハ ロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 置換基 を有していてもよい C„ アルケニル基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル 基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァリールスルホ ニル基、 アミノスルホニル基、 ァリールカルボニル基、 置換基を有していてもよ ぃァリール基、 力ルバモイル基、 N—低級アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジ 低級アルキルアミノカルボニル基、 低級アルコキシィミノメチル基、 またはヒド 口キシィミノメチル基を表す。 本発明の好ましい態様によれば、 残りの三つの基 は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 置換基を有していてもよい低級アルキ ル基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、 低級アルコキシカルボニル基、 アミノスルホニル基、 力ルバモイル基、 N—低級アルキル力ルバモイル基、 N,
N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基、 低級アルコキシィミノメチル基、 また はヒドロキシィミノメチル基であるのが好ましく、 より好ましくは、 水素原子、 塩素原子、 シァノ基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、 低級アルコキシカルボ二ル基カルバモイル基、 N— 低級アルキル力ルバモイル基、 または N, N—ジ低級アルキルアミノカルボニル 'あ O o
R R3、 R4、 および R5が表す低級アルキル基上の一以上の水素原子は置換 されていてもよく、 置換基の例としては、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 アミ ノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、 ァ リールカルボニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ホルミル アミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイル基、 N—低級アルキ ルカルバモイル基、 N， N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基、 アミノスルホ ニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N， N—ジ低級アルキル ァミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 アミ ノスルホニルァミノ基、 （N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 およびァリ一ル基からなる群から選択される基で置換されていてもよい。 本発明 の好ましい態様によれば、 置換基の好ましい例としては低級アルコキシ基、 水酸 基、 ホルミルアミノ基、 および力ルバモイル基が挙げられ、 特に低級アルコキシ 基、 水酸基、 およびホルミルアミノ基が挙げられる。 置換アルキル基の例として は、 アミノメチル基、 ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 カルバモ ィルメチル基、 2 _力ルバモイルェチル基、 2—フルォロェチル基、 シクロプロ ピルメチル基、 2— (N—メチルカルバモイル） ェチル基、 , N—ジメチルカ ルバモイルメチル基、 2 - (N, N—ジメチルカルバモイル） ェチル基、 2—ァ ミノスルホニルェチル基、 アミノスルホニルァミノメチル基、 2— (アミノスル ホニルァミノ） ェチル基、 メ トキシメチル基、 エトキンカルボニルメチル基、 ホ ルミルアミノメチル基、 メ トキシィミノメチル基、 ヒドロキシィミノメチル基、 ベンジル基などが挙げられる。
また、 R2、 R3、 R4、 および R5が表すシク '口アルキル基上の一以上の水素原 子は置換されていてもよく、 置換基の例としては低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ァミノ 基、 Ν—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、 ァリ 一ルカルボニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ホルミルァ ミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイル基、 Ν—低級アルキル 力ルバモイル基、 Ν, Ν—ジ低級アルキルアミノカルボニル基、 アミノスルホニ ル基、 （Ν—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 (Ν, Ν—ジ低級アルキルァ ミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 ァミノ スルホニルァミノ基、 （N, N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 およびァリール基からなる群から選択される基が挙げられる。 本発明の好ましい 態様によれば、 置換基の好ましい例としては低級アルコキシ基、 水酸基、 ホルミ ルァミノ基、 および力ルバモイル基が挙げられ、 特に低級アルコキシ基、 水酸基、 およびホルミルァミノ基カ挙げられる。
さらに、 R"、 R°, R\ および が表すアルケニル基上の一以上の水素原子 は置換されていてもよく、 置換基の例としては、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコ キシ基、 水酸基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アル キルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシ力 ルポ二ル基、 ホルミルァミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイ ル基、 N—低級アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジ低級アルキルアミノカルボ ニル基、 アミノスルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホ ニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 (N, N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 およびァリール基からなる群から選択される基が挙げられ る。 本発明の好ましい態様によれば、 置換基の好ましい例としては低級アルコキ シ基、 水酸基、 ホルミルアミノ基、 および力ルバモイル基が挙げられ、 特に低級 アルコキシ基、 水酸基、 およびホルミルアミノ基が挙げられる。
R R R\ および Rdが表すァリールカルボニル基は、 好ましくはフエ二 ル力ルボニル基またはナフチルカルボ二ル基である。
R\ R3、 R4および R5が表すァリール基は、 好ましくはフヱニル基またはナ フチル基である。 さらにこ Nァリ一ル基上の一以上の水素原子は置換されていて もよく、 置換基の例としては、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァ ノ基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ホルミ ルァミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイル基、 N—低級アル キル力ルバモイル基、 N， N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基、 アミノスル ホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N， N—ジ低級ァルキ ルァミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 ァ ミノスルホニルァミノ基、 および （N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニル ァミノ基からなる群から選択される基が挙げられる。 本発明の好ましい態様によ れば、 置換基の好ましい例としては低級アルコキシ基、 水酸基、 ホルミルアミノ 基、 および力ルバモイル基が挙げられ、 特に低級アルコキシ基、 水酸基、 および ホルミルァミノ基が挙げられる。
式 （I ) において Ruは、 存在しないか、 または低級アルキル基、 低級シクロ アルキル、 もしくは c 2—4アルケニル基を表す。 好ましくは低級アルキル基であ る。 また、 Rは、 存在しないか、 または水素原子もしくは生体内で加水分解され 得る基を表す。 そして、 式 （I ) においては、 R6が存在しないとき Rは水素原 子または生体内で加水分解され得る基を表し、 R6が存在するとき Rは存在せず 分子内塩を形成する。 ここで、 Raが存在しかつ Rが存在しないことにより形成 される分子内塩とは下記の式 （Π) で表される化合物を意味する。
Figure imgf000013_0001
II ) R6が表す低級アルキル基上の一以上の水素原子は置換されていてもよく、 そ の置換基の例としては、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級シクロアルキ ル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 アミノ基、 N—低級ァ ルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、 ァリールカルボニル 基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ホルミルアミノ基、 低級ァ ルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイル基、 N—低級アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基、 アミノスルホニル基、 （N—低級 アルキルァミノ） スルホニル基、 （N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニル 基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ 基、 （N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 およびァリール基 からなる群から選択される基が挙げられる。
また、 R6が表す低級シク口アルキル基上の一以上の水素原子は置換されてい てもよく、 その置換基の例としては低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 アミノ基、 N—低 級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、 ァリールカルボ ニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ホルミルアミノ基、 低 級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイル基、 N—低級アルキル力ルバモイ ル基、 N， N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基、 アミノスルホニル基、 （N —低級アルキルァミノ） スルホニル基、 (N, N—ジ低級アルキルァミノ） スル ホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 アミノスルホニル アミノ基、 (N, N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 およびァリ —ル基からなる群から選択される基が挙げられる。
さらに、 R6が表すじ。」アルケニル基上の一以上の水素原子は置換されていて もよく、 その置換基の例としては低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シ ァノ基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ基、 水酸 基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボ二 ル基、 ァリールカルボニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイル基、 N—低 級アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基、 アミ ノスルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N, N—ジ低級 アルキルァミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ 基、 アミノスルホニルァミノ基、 （N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニル ァミノ基、 およびァリール基からなる群から選択される基が挙げられる。
Rが表す生体内で加水分解され得る基は好ましくはエステルであり、 その例と しては、 低級アルキルカルボニルォキン低級アルキル基、 低級シクロアルキル力 ルポニルォキシ低級アルキル基、 低級シクロアルキルメチルカルボニルォキシ低 級アルキル基、 低級アルケニルカルボニルォキシ低級アルキル基、 ァリールカル ボニルォキシ低級アルキル基、 テトラヒドロフラニルカルボニルォキシメチル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、 ァリールメチルォキシ低級アルキル基、 ァリ一ルメチルォキシ低級アルコキシ低 級アルキル基、 低級アルキルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 低級シク 口アルキルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 低級シクロアルキルメ トキ シカルボニルォキシ低級アルキル基、 ァリ一ルォキシカルボニルォキシ低級アル キル基、 芳香環上に置換基を有してもよい 3—フタリジル基、 芳香 に置換基 を有してもよい 2— （3—フタリジリデン） ェチル基、 2—ォキソテトラヒドロ フラン一 5—ィル基、 2—ォキソ一 5—低級アルキル一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィルメチル基等力く挙げられる。 好ましくは、 低級アルキルカルボニルォキシ 低級アルキル基、 低級シクロアルキルカルボニルォキシ低級アルキル基、 低級ァ ルキルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 低級シク口アルキルォキシカル ボニルォキシ低級アルキル基、 低級シクロアルキルメ トキシカルボニルォキシ低 級アルキル基、 ァリールォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 芳香環上に置 換基を有してもよい 3—フタリジル基、 芳香環上に置換基を有してもよい 2—
( 3—フタリジリデン） ェチル基、 2—ォキソテトラヒドロフラン一 5—ィル基、 および 2—ォキソ― 5—低級アルキル一 1， 3―ジォキソレン一 4—ィルメチル 基であり、 さらに好ましくは、 ビバロイルォキシメチルエステル、 ァセトキシメ チルエステル、 1— (ァセトキシ） ェチルエステル、 （1—メチルシクロへキサ ン一 1 _ィル） カルボニルォキシメチルエステル、 1— (エトキシカルボニルォ キシ） ェチルエステル、 1— (イソプロポキシカルボニルォキシ） ェチルエステ ル、 1— (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） ェチルエステル、 シクロへ キシルォキシカルボニルォキシメチルエステル、 3—フタリジルエステル、 5 _ メチルー 2 _ォキソ _ 1， 3 _ジォキソレン一 4—ィルメチルエステル、 1一
[ (シクロへキシルメ トキシ） カルボニルォキシ] ェチルエステル、 1— [ ( 2 ーメチルシクロへキサン一 1一^ fル） ォキシカルボニルォキシ] ェチルエステル、 シクロペンチルォキシカルボニルォキシメチルエステル、 （Z ) - 2 - ( 3—フ タリジリデン） ェチルエステル、 （1 R， 2 S , 5 R) - ( 1 ) 一メンチルォキ シカルボニルォキシメチルエステル、 （1 S , 2 R, 5 S ) — ( d ) —メンチル ォキシカルボニルォキシメチルエステル、 1— (フヱニルォキシカルボ二ルォキ シ） ェチルエステル、 フヱニルォキシカルボニルォキシメチルエステル、 および 1— (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） 一n—プロピルエステルである。 また、 上記のエステル残基の基の一部を表す低級アルキル基、 低級シクロアル キル基、 c 2—4アルケニル基、 およびァリール基の一つ以上の水素原子は置換さ れていてもよく、 その置換基の例としては、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 二 トロ基、 シァノ基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキ シ基、 水酸基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキ ルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカル ボニル基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイル 基、 N—低級アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジ低級アルキルアミノカルボ二 ル基、 アミノスルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホ ニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 ァリール基からなる群から選択される基が挙げられ、 好ま しくは低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ホルミルアミノ基、 および 力ルバモイル基である。
さらに、 上記のエステル残基が芳香環上に置換基を有してもよい 3 _フタリジ ル基または芳香環上に置換基を有してもよい 2— ( 3—フタリジリデン） ェチル 基であるときの置換基の例としては、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ基、 水 酸基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボ ニル基、 ァリールカルボニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイル基、 N—低 級アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基、 アミ ノスルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N, N—ジ低級 アルキルァミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ 基、 アミノスルホニルァミノ基、 （N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニル アミノ基、 ァリール基からなる群から選択される基が挙げられ、 好ましくは低級 アルコキシ基、 水酸基、 ホルミルアミノ基、 および力ルバモイル基である。
本発明による式 （I ) で表される化合物の好ましい化合物群としては、 R 6が 存在せず、 Rが水素原子または生体内で加水分解され得る基を表す化合物群が挙 げられる 0
R 6が存在しない化合物群であって、 さらに好ましい化合物群としては、 R1が水素原子またはメチル基を表し、
R2、 R3、 R4、 および R5のうち力ルバぺネム環上の 2位との結合を表さない ものが、 同一または異なって、 それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
シァノ基、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 二 トロ基、 シァノ基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキ シ基、 水酸基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキ ルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカル ボニル基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイル 基、 N—低級アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジ低級アルキルアミノカルボ二 ル基、 アミノスルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホ ニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 およびァリール基からなる群から選択される基で置換され ていてもよく、 より好ましくはアルキル基は非置換であるか、 または低級アルコ キシ基、 水酸基、 またはホルミルアミノ基で置換されたものである） 、
ホルミル基、
低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシ力ルボニル基、
ァミノスルホニル基、
力ルバモイル基、
N—低級アルキル力ルバモイル基、
N, N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基、 低級アルコキシィミノメチル基、 または
ヒドロキシィミノメチル基を表す化合物群である。 さらに、 上記の化合物群の 内、 R力 低級アルキルカルボニルォキシ低級アルキル、 低級シクロアルキル力 ルポニルォキシ低級アルキル、 低級アルキルォキシカルボニルォキシ低級アルキ ル、 低級シクロアルキルォキシカルボニルォキシ低級アルキル、 低級シクロアル キルメ トキシカルボニルォキシ低級アルキル、 ァリールォキシカルボニルォキシ 低級アルキル、 2—ォキソ _ 5—低級アルキル一 1 , 3 _ジォキソレン一 4ーィ ルメチル、 芳香環上に置換基を有してもよい 3—フタリジル、 または芳香環上に 置換基を有してもよい 2— ( 3—フタリジリデン） ェチルである化合物群が好ま しい。
また、 RDが存在しない化合物群であって、 別の好ましい化合物群としては、 R1がメチル基を表し、
が力ルバベネム環上の 2位との結合を表し、
R°. R4、 および R5が、 同一または異なって、 それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
シァノ基、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級アルコキシ基、 水酸基、 またはホルミルアミノ基で置換されていてもよい） 、
ホルミル基、
低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシ力ルポ二ル基、
ァミノスルホニル基、
力ルバモイル基、
N—低級アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジ低級アルキルァミノカルボ二ル基、
低級アルコキシィミノメチル基、 または
ヒドロキシィミノメチル基
を表す化合物群、
R1が水素原子を表し、
が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
RJ、 R4、 および R5が、 同一または異なって、 それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
シァノ基、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級アルコキシ基、 水酸基、 またはホルミルアミノ基で置換されていてもよい） 、
ホルミル基、
低級アルキルカルボ二ル基、
低級アルコキシカルボ二ル基、
ァミノスルホニル基、
力ルバモイル基、
N—低級アルキル力ルバモイル基、
N, N—ジ低級アルキルァミノカルボニル基、
低級アルコキシィミノメチル基、 または
ヒドロキシィミノメチノレ基
を表す化合物群、
R1がメチル基を表し、
R3が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R2、 R4、 および が、 同一または異なって、 それぞれ、 水素原子、
ハロゲン原子、
シァノ基、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級アルコキシ基、 水酸基、 またはホルミルアミノ基で置換されていてもよい） 、
ホルミル基、
低級アルキルカルボニル基、
低級ァルコキシカルポ二ル基、
ァミノスルホニル基、
力ルバモイル基、
N—低級アルキル力ルバモイル基、
N, N—ジ低級アルキルァミノカルボニル基、
低級アルコキシィミノメチル基、 または
ヒドロキシィミノメチル基
を表す化合物群、
R1が水素原子を表し、
R 3が力ノぃ ベネム環上の 2位との結合を表し、
R\ R および R5が、 同一または異なって、 それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
シァノ基、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級アルコキシ基、 水酸基、 またはホルミルアミノ基で置換されていてもよい） 、
ホルミル基、
低級アルキルカルボ二ル基、 低級ァルコキシカルボニル基、
ァミノスルホニル基、
力ルバモイル基、
N—低級アルキル力ルバモイル基、
N, N—ジ低級アルキルァミノカルボニル基、
低級アルコキシィミノメチル基、 または
ヒドロキシィミノメチノレ基
を表す化合物群、
R1が水素原子またはメチル基を表し、
R4が力ルバベネム環上の 2位との結合を表し、
R R3、 および R5が、 同一または異なって、 それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
シァノ基、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級アルコキシ基、 水酸基、 またはホルミルアミノ基で置換されていてもよい） 、
ホルミル基、
低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシカルボ二ル基、
ァミノスルホニル基、
力ルバモイル基、
N—低級アルキル力ルバモイル基、
N, N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基、
低級アルコキシィミノメチル基、 または
ヒドロキシィミノメチル基 を表す化合物群、
R 1が水素原子またはメチル基を表し、
R 5が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R2、 R3、 および R4が、 同一または異なって、 それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
シァノ基、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級アルコキシ基、 水酸基、 またはホルミルアミノ基で置換されていてもよい） 、
ホルミル基、
低級アルキル力ルボニル基、
低級アルコキシカルボ二ル基、
ァミノスルホニル基、
力ルバモイル基、
N—低級アルキル力ルバモイル基、
N, N—ジ低級アルキルァミノカルボニル基、
低級アルコキシィミノメチル基、 または
ヒドロキシィミノメチル基
を表す化合物群
力挙げられる。
本発明による式 （I ) で表される化合物の別の好ましい化合物群としては、 R Dが存在し、 R力存在せず 内塩を形成してなるもの力挙げられる。
Raが存在し、 分子内塩を形成してなる化合物群であって、 さらに好ましいィ匕 合物群としては、
R1が水素原子またはメチル基を表し、 R2、 R3、 R4、 R5、 および R6のうち力ルバぺネム環上の 2位との結合を表 さないものが、 同一または異なって、 それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
シァノ基、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 二 トロ基、 シァノ基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキ シ基、 水酸基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキ ルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカル ボニル基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイル 基、 N—低級アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジ低級アルキルアミノカルボ二 ル基、 アミノスルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 (N, N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホ ニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルアミノ基、 およびァリール基からなる群から選択される基で置換され ていてもよい） 、
ホルミル基、
低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシ力ルポ二ル基、
ァミノスルホニル基、
力ルバモイル基、
N—低級アルキル力ルバモイル基、
N, N—ジ低級アルキルァミノカルボニル基、
低級アルコキシィミノメチル基、 または
ヒドロキシィミノメチル基 を表す化合物群が挙げられ、 さらにこの化合 illの内、 より好ましい化合 と しては、 R2、 R3、 R4、 および R5のうち力ルバぺネム環上の 2位との結合を表 さないものが、
水素原子、
ハロゲン原子、
シァノ基、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級アルコキシ基、 水酸基、 およびホルミルァミノ基からなる群から選択される基で置換されていて もよい） 、
ホルミル基、
低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシカルボニル基、
ァミノスルホニル基、
力ルバモイル基、
N _低級アルキル力ルバモイル基、
N, N—ジ低級アルキルァミノカルボニル基、
低級アルコキシィミノメチル基、 または
ヒドロキシィミノメチル基を表し、
R0が低級アルコキシ基、 水酸基、 ホルミルアミノ基、 および力ルバモイル基 からなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基である化合 «が挙げられる。
R6が存在し、 内塩を形成してなる化合物群であって、 別の好ましい化合 物群としては、
R1がメチル基を表し、
R2が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、 R3、 R4、 および R5が、 同一または異なって、 それぞれ
水素原子、
ノヽ πゲン原子ヽ
シァノ基、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級アルコキシ基、 水酸基、 およびホルミルァミノ基からなる群から選択される基で置換されていて もよい） 、
ホルミル基、
低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシ力ルボニル基、
ァミノスルホニル基、
力ルバモイル基、
N—低級アルキル力ルバモイル基、
N, N -ジ低級アルキルァミノカルボニル基、
低級アルコキシィミノメチル基、 または
ヒドロキシィミノメチル基を表し、
R0が低級アルコキシ基、 水酸基、 ホルミルアミノ基、 および力ルバモイル基 からなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基である化合 物群、
R1が水素原子を表し、
R2が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R3、 R4、 および R"が、 同一または異なって、 それぞれ
水素原子、
ハロゲン原子、
シァノ基、 低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級アルコキシ基、 水酸基、 およびホルミルアミノ基からなる群から選択される基で置換されていて もよい） 、
ホルミル基、
低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシ力ルポ二ル基、
ァミノスルホニル基、
力ルバモイル基、
N—低級アルキル力ルバモイル基、
N, N -ジ低級アルキルァミノカルボニル基、
低級アルコキシィミノメチル基、 または
ヒドロキシイミノメチル基を表し、
が低級アルコキシ基、 水酸基、 ホルミルアミノ基、 および力ルバモイル基 からなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基である化合 -πν
R1がメチル基を表し、
R3が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R\ R\ および R5が、 同一または異なって、 それぞれ
水素原子、
ハロゲン原子、
シァノ基、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級アルコキシ基、 水酸基、 およびホルミルァミノ基からなる群から選択される基で置換されていて もよい） ヽ
ホルミル基、 低級アルキルカルボ二ル基、
低級ァルコキシカルポ二ル基、
ァミノスルホニル基、
力ルバモイル基、
N—低級アルキル力ルバモイル基、
N, N—ジ低級アルキルァミノカルボニル基、
低級アルコキシィミノメチル基、 または
ヒドロキシィミノメチル基を表し、
R6が低級アルコキシ基、 水酸基、 ホルミルアミノ基、 および力ルバモイル基 からなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基である化合
R1が水素原子を表し、
R3が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R2、 R4、 および R5が、 同一または異なって、 それぞれ
水素原子、
ハロゲン原子、
シァノ基、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級アルコキシ基、 水酸基、 およびホルミルアミノ基からなる群から選択される基で置換されていて もよい） 、
ホルミル基、
低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシ力ルポ二ル基、
ァミノスルホニル基、
力ルバモイル基、 N—低級アルキル力ルバモイル基、
N, N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基、
低級アルコキシィミノメチル基、 または
ヒドロキシィミノメチル基を表し、
R6が低級アルコキシ基、 水酸基、 ホルミルアミノ基、 および力ルバモイル基 からなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基である化合
R 1が水素原子またはメチル基を表し、
R4が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R2、 R3、 および R5力 同一または異なって、 それぞれ
水素原子、
ハロゲン原子、
シァノ基、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級アルコキシ基、 水酸基、 およびホルミルアミノ基からなる群から選択される基で置換されていて もよい） 、
ホルミル基、
低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシ力ルボニル基、
ァミノスルホニル基、
力ルバモイル基、
N—低級アルキル力ルバモイル基、
N, N—ジ低級アルキルァミノカルボニル基、
低級アルコキシィミノメチル基、 または
ヒドロキシィミノメチル基を表し、 R6が低級アルコキシ基、 水酸基、 ホルミルアミノ基、 および力ルバモイル基 からなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基である化合 物群、
R 1が水素原子またはメチル基を表し、
R3が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R R および R4が、 同一または異なって、 それぞれ
水素原子、
ハロゲン原子、
シァノ基、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級アルコキシ基、 水酸基、 およびホルミルアミノ基からなる群から選択される基で置換されていて もよい） 、
ホルミル基、
低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシカルボ二ル基、
ァミノスルホニル基、
力ルバモイル基、
N—低級アルキル力ルバモイル基、
N, N—ジ低級アルキルァミノカルボニル基、
低級アルコキシィミノメチル基、 または
ヒドロキシィミノメチル基を表し、
R0が低級アルコキシ基、 水酸基、 ホルミルアミノ基、 および力ルバモイル基 からなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基である化合 物群が挙げられる。
また、 本発明の別の好ましい化合物群としては、 R2または が力ルバぺネム 環上の 2位との結合を表す化合物群が挙げられる。
さらに、 本発明の別の好ましい化合物群としては、 R6が、 力ルバモイル基、 フッ素原子、 またはヒドロキシ基から選択される基で置換されていてもよい、 炭 素数 1または 2のアルキル基である化合物群が挙げられる。
さらにまた、 本発明の別の好ましい化合物群としては、
R 2が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R3、 R4、 および R5が共に水素原子であるか、 または
R3、 R4が共に水素原子であり、 力、つ R3がホルミルアミノ基または低級アル コキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基、 、 塩素原子、 ホルミル基、 低 級アルキルカルボニル基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 N—低級アルキル力ルバ モイル基、 および N， N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基からなる群から選 択される基である化合物群が挙げられる。
また、 本発明の別の好ましい化合物群としては、 R2が力ルバぺネム環上の 2 位との結合を表し、 R がメチル基である化合物群が挙げられる。
さらにまた、 本発明の別の好ましい化合物群としては、 R3が力ルバぺネム環 上の 2位との結合を表し、 R2および R4が共に水素原子であり、 R 5が水素原子 またはシァノ基である化合物群が挙げられる。
本発明による式 （I ) の化合物は塩として 在することができ、 好ましい塩と しては製薬学的に許容される塩である。 その例としては、 リチウム、 ナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシウムのような無機塩またはアンモニゥム塩、 ト リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミンのような有機塩基との塩、 または、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸のような鉱酸との塩、 または、 酢酸、 炭酸、 クェン酸、 リンゴ酸、 シユウ酸、 メタンスルホン酸のような有機酸との塩があげられ、 好適 には分子内塩または、 ナトリウム、 カリゥム塩である。
本発明による式 （I ) の化合物の具体例を挙げれば次の通りである。 1. (1 S， 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一2—ィル） _ 1—メチル _ 1 _カルバぺ ン一 2—ェム一 3—カルボン酸
2. (I S, 5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） —2— (イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一 1—メチル _ 1 _カルバぺ ン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ビバロイルォキシメチル
3. (1 S, 5R, 6 S) —6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメ チルー 2_ (6—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥムー 2—ィル） ー1 -力ルバべンー 2—ェム一 3—力ルボキシレ一ト （分子内塩）
4. (1 S， 5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） —2— (イミダゾ [5， 1— b] チアゾール—3 Tル） 一 1一メチル— 1 _カルバぺ ン一 2—ェム一 3—カルボン酸
5. (I S, 5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一2— (イミダゾ [5， 1一 b] チアゾール—3 Tル） 一 1一メチル一 1—カルバぺ ン一 2—ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
6. (I S, 5R, 6 S) —6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メ チルー 2— (6—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥム一 3—ィル） —1 —力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレ一ト （分子内塩）
7. (5R, 6 S) —6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2_ (イミダ ゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム _ 3—力 ルボン酸
8. (I S, 5R, 6 S) — 6— （ （1R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1—メ チル一 2— （3—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール—2—ィル） _1一 力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
9. (1 S, 5 R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メ チル一 2— （3—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル） —1— 力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ビバロイルォキシメチル
10. (1 S, 5R, 6 S) -2 - (3, 6—ジメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム一 2—ィル） 一6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメ チル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレ一ト （分子内塩）
11. (5 R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (イミ ダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一3—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェムー 3— カルボン酸
12. (5R, 6 S) —6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— （イミ ダゾ [5， 1 -b] チアゾール一3—ィル） 一 1 _力ルバペン一 2—ェムー 3— カルボン酸ビバロイルォキシメチル
13. (5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (6— メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム一 3—ィル） 一1—力ルバペン一 2 —ェム一 3—カルボキシレート ΘΗ内塩）
14. (5R, 6 S) -6- ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一2— （6— メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム一 2—ィル） 一 1—力ルバペン _2 ーェム _ 3—カルボキシレート （ ^内塩）
15. (1 S, 5R, 6 S) —2— (6—力 バモイルメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥム一 2—ィル） 一6— ( (1R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレ一ト 内塩）
16. (1 S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1_ メチル一2— (5—メチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾール一2—ィル） 一 1 —力ルバペン _ 2—ェム一 3 _カルボン酸
17. (1 S, 5R, 6 S) -2 - (5, 6—ジメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム一 2—ィル） 一 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メ チル一1_力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレ一ト （分子内塩）
18. (I S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1— メチル一2— （5—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2—ィル） 一 1 一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
19. (1 S, 5R， 6 S) — 2— (7—クロロイミダゾ [5， l—b] チアゾ ール一 2—ィル） 一 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1 —力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
20. (I S, 5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一1— メチル _ 2— （2—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一3—ィル） 一 1 —力ルバペン _ 2—ェム一 3—力ルボン酸
21. (5R, 6 S) — 6— （ （1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 2_ (2— メチルイミダゾ [5, l—b] チアゾール一3—ィル） 一1—力ルバペン一2— ェム一 3—カルボン酸
22. (1 S, 5R, 6 S) —2— (7—クロ口一 6—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥム一 2—ィル） 一6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレ一ト 内塩） 23. (5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (イミ ダゾ [5， l— b] チアゾール一2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム _ 3— カルボン酸ビバロイルォキシメチル
24. (5 R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (5— メチルイミダゾ [5， l—b] チアゾール一2—ィル） 一1—力ルバペン— 2— ェム一 3—カルボン酸
25. (5R, 6 S) —6_ ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— （5— メチルイミダゾ [5， l—b] チアゾ一ル一 2 _ィル） 一 1—力ルバペン _2— ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル 26. (1 S， 5R， 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一1— メチル一2— (7—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 2—ィル） 一1 —力ルバペン一2 _ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム 27. (1 S, 5R, 6 S) —6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一1—メチル一2— （7—メチルイ ミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2 _ィル） 一 1一力ルバペン _ 2—ェム— 3 —カルボン酸ビバロイルォキシメチル
28. (1 S, 5R， 6 S) -2- (6, 7—ジメチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾリゥム一 2—ィル） 一6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一1—メ チルー 1一力ルバペン一2—ェム一 3—カルボキシレ一ト （^子内塩）
29. (5R， 6 S) -2- (5, 6—ジメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ リウムー 2—ィル） 一6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） _1一力ルバべ ン一 2—ェム一3—カルボキシレート 子内塩）
30. (1 S, 5R, 6 S) —2— (5—ホルミルアミノメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル一 2 _ィル） 一6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
31. (I S, 5R， 6 S) _2_ (5—ホルミルアミノメチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一 6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） ― 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム _ 3—力ルボン酸ビバロイルォキシメチ ル
32. (1 S, 5R， 6 S) —2— (5—ホルミルアミノメチル一 6—メチルイ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥム一 2 _ィル） 一 6— ( (1R) —1—ヒドロ キシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレ一ト
(分子内塩）
33. (I S, 5R， 6 S) — 6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 2— (5—ヒドロキシメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一1— メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
34. (1 S, 5R, 6 S) —6— ( (1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— (5—ヒ ドロキシメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル） 一 1一 メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ビバロイルォキシメチル
35. (1 S, 5R, 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— (3—ヒ ドロキシメチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾールー 2 _ィル） 一 1一 メチルー 1—力ルバペンー2—ェムー 3—力ルボン酸 36. (I S, 5 R, 6 S) 一 6— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1—メチル一2— (7—メチルイ ミダゾ [5， 1— b] チアゾール—3—ィル） — 1—力ルバペン一 2—ェム— 3 —カルボン酸
37. (5R, 6 S) — 6— （ （1R) —1—ヒ ドロキシェチル） 一2— (7— メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一2—^ fル） 一 1—力ルバペン一 2— ェム一 3—カルボン酸ナトリウム
38. (5R， 6 S) 一 6— ( (1 R) —1—ヒ ドロキシェチル） 一2— (7- メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール一2—ィル） —1—力ルバペン一 2— ェム一 3—力ルボン酸ビバロイルォキシメチル
39. (1 S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一 メチルー 2— （7—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一3—ィル） 一 1 —力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
40. (1 S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 2— (5—ヒ ドロキシメチル一 6—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム一 2
—ィル） 一 1—メチル一1一力ルバペン一 2—ェム一3—カルボキシレー ト （分 子内塩）
41. (5R, 6 S) -2- (6, 7—ジメチルイ ミダゾ [5, 1— b] チアゾ リウムー 2—^ レ） 一 6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一1一力ルバべ ン一 2—ェム一 3—カルボキシレート （肝内塩）
42. (5R, 6 S) —6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一2— (7— メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル一3—ィル） 一1—力ルバペン一 2— ェム一 3—力ルボン酸
43. (5R, 6 S) —6— ( (1R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— （7— メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一3—ィル） 一 1一力ルバペン一 2 _ ェムー 3—力ルボン酸ビバロイルォキシメチル
44. (5R, 6 S) -2- (6, 7—ジメチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ リウム一 3—ィル） 一 6— ( (1R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—カルバぺ ン一 2—ェム一 3—カルボキシレート （好内塩）
45. (5R, 6 S) —6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (3— メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—^ fル） 一1—力ルバペン一 2— ェムー 3 _カルボン酸
46. (5 R, 6 S) — 6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一2— (3— メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一2 fル） 一1—力ルバペン一 2— ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
47. (1 S, 5R， 6 S) —6— ( (1R) — 1—ヒドロキンェチル） ー2— (イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 5 Tル） 一 1一メチル— 1—カルバぺ ン一 2—ェム一 3—力ルボン酸力リゥム
48. (1 S, 5R, 6 S) —2— (7—ホルミルアミノメチル一6—メチルイ ミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム一2—ィル） 一6— ( (1 R) — 1—ヒドロ キシェチル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート
(分子内塩）
49. (1 S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (イミダゾ [5， 1一 b] チアゾール一5 Γル） 一 1—メチルー 1—カルバぺ ン一 2—ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
50. (5R， 6 S) — 2— (3， 6—ジメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ リウムー 2 fル） ー6— ( (1R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—カルバぺ ン _ 2 _ェム一 3—カルボキシレート （分子内塩）
51. (1 S, 5R, 6 S) _6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2 ίル） 一 1—メチル一 1—力ルバべ ン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァセトキシメチル
52. (1 S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (イミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2—ィル） 一 1一メチル— 1—カルバぺ ン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1— (ァセトキシ） ェチル （ジァステレオマー混 合物）
53. (1 S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2_ (イミダゾ [5， l—b] チアゾール—2—ィル） 一 1—メチル— 1—カルバぺ ン一 2—ェム一 3—カルボン酸 （1—メチルシクロへキサン一 1—ィル） カルボ ニルォキシメチル
54. (1 S, 5R, 6 S) —6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (イミダゾ [5, l— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—メチルー 1—カルバぺ ン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1 _ (ェトキ、シカルボニルォキシ） ェチル （ジァ ステレオマー混合物）
55. (I S, 5R, 6 S) —6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2_ (イミダゾ [5, l—b] チアゾールー 2—ィル） 一 1—メチル一 1—カルバぺ ン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1— (イソプロポキシカルボニルォキシ） ェチル (ジァステレオマー混合物）
56. (1 S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (イミダゾ [5, l—b] チアゾールー 2—ィル） 一 1—メチルー 1—カルバぺ ン一2 _ェムー 3—カルボン酸 1一 （シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
57. (I S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2_ (イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル一2—ィル） 一 1—メチル一 1一力ルバべ ン一 2—ェム一 3—カルボン酸シクロへキシルォキシカルボニルォキシメチル
58. (1 S, 5R, 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (イミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一2—ィル） _ 1—メチル— 1一力ルバべ ン一 2—ェム一 3—カルボン酸 3—フタリジル （ジァステレオマー混合物） 59. (1 S, 5R, 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール—2—^ Tル） 一 1一メチル一 1 _カルバぺ ンー 2—ェム _ 3—カルボン酸 （5—メチル一2—ォキソ一 1, 3—ジォキソレ ン一 4一ィル） メチル
60. (1 S, 5 R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (イミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1 _メチル一 1 _カルバぺ ン一 2—ェム _ 3—力ルボン酸 1— [ (シクロへキシルメ トキシ） カルボニルォ キシ] ェチル （ジァステレオマ一混合物）
61. (I S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキンェチル） 一2— (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一2—^ル） 一 1—メチル一 1—カルバぺ ン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1— [ (2—メチルシクロへキサン一 1—ィル） ォキシカルボニルォキシ] ェチル （ジァステレオマー混合物）
62. (1 S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール—2—ィル） 一 1—メチルー 1—カルバぺ ンー 2 _ェム一 3—カルボン酸シクロペンチルォキシカルボニルォキシメチル
63. (1 S, 5 R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル—2—ィル） 一 1—メチルー 1—力ルバべ ン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 （Z) -2- (3—フタリジリデン） ェチル
64. (1 S， 5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル一2—ィル） 一 1—メチル一 1—力ルバべ ン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 （1R, 2 S, 5R) — (1) —メンチルォキシ カルボニルォキシメチル
65. (1 S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル— 2—^ Tル） — 1—メチルー 1一力ルバべ ン一 2—ェム _ 3—力ルボン酸 （1 S， 2R， 5 S) — (d) —メンチルォキシ カルボニルォキシメチル
66. (I S, 5R， 6 S) — 6— ( (1R) _1—ヒドロキシェチル） 一 2— (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一 1—メチル— 1 _カルバぺ ンー 2—ェムー 3 _カルボン酸 1 _ (フヱニルォキシカルボニルォキシ） ェチル (ジァステレオマ一混合物）
67. (1 S， 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一 1—メチルー 1 _カルバぺ ン— 2一ェム一 3—力ルボン酸フヱニルォキシカルボニルォキシメチル
68. (1 S, 5R， 6 S) —6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一 1—メチル一 1一力ルバべ ン _2 _ェムー 3—カルボン酸 1— (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） _n—プロピル （ジァステレオマ一混合物）
69. (I S, 5R, 6 S) —2— (5—力ルバモイルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ルー 2 _ィル） 一6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチ ル一 1—力ルバペン一2 _ェム一 3—カルボン酸
70. (I S, 5R, 6 S) —2— (5—力ルバモイルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチ ル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ビバロイルォキシメチル
71. (5 , 6 S) — 6_ ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (イミ ダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 5 _ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3 _ カルボン酸カリウム
72. (5R, 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） _2_ (イミ ダゾ [5, 1 -b] チアゾール一5—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一3— カルボン酸ビバロイルォキシメチル
73. (1 S, 5 R, 6 S) _2— (5—ホルミルイミダゾ [5， 1— b] チア ゾール一2—ィル） 一6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
74. (1 S, 5R， 6 S) — 2— (5—ホルミルイミダゾ [5, 1— b] チア ゾール一2—ィル） 一6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ビバロイルォキシメチル
75. (I S, 5R, 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (7—ヒドロキシメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール一2—ィル） 一1— メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 76. (1 S, 5R, 6 S) -6 - ( (1R) 一 1—ヒドロキシェチル） —2— (7—ヒドロキシメチル _ 6 ーメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥ 2—ィル） _1ーメチルー 1一 力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレ一ト （分子内塩）
77. (1 S, 5R, 6 S) _6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール _ 7—ィル） _ 1—メチル— 1—カルバぺ ンー 2—ェム一 3—カルボン酸力リゥム
78. (I S, 5R, 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2 _ (6—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 7—ィル） 一 1—メチル一 1
—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート （分子内塩） W
40
79. (5R， 6 S) —2— (7—クロロイミダゾ [5， 1— b] チアブール一 2—ィル） 一6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一1—力ルバペン一 2— ェム—3—カルボン酸ナトリゥム
80. (5R, 6 S) -2- (5—力ルバモイルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ ール一2—ィル） _6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一1—力ルバペン — 2—ェム一3—カルボン酸
81. (5R， 6 S) —2— (5—力ルバモイルイミダゾ [5， 1—b] チアゾ 一ルー 2—ィル） _6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一1一力ルバペン 一 2—ェム一 3—力ルボン酸ビバロイルォキシメチル
82. (1 S, 5 R, 6 S) —2— (5—ホルミル一 6—メチルイミダゾ [5，
1 - b] チアゾリゥム一 2—ィル） 一6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） —1—メチル一1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート 子内塩）
83. (I S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (イミダゾ [5， 1— b] チアゾール一7—ィル） 一 1—メチル一力ルバペン一
2一ェムー 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
84. (1 S, 5R， 6 S) — 6— （ （1 R) — 1—ヒドロキシェチル） _2— (7—ヒドロキシメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル） 一 1— メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
85. (5R， 6 S) —2— (7—クロ口一 6—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム一 2—ィル） 一6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1一力 ルバペン一 2—ェム _ 3—カルボキシレート 05·子内塩）
86. (5R, 6 S) —2— (7—クロロイミダゾ [5， 1— b] チアゾール—
2—ィル） 一6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一1—力ルバペン一 2— ェムー 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
87. (5 R, 6 S) — 2— (6—力ルバモイルメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム一 2—ィル） 一6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—力 ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレ一ト （分子内塩）
88. (1 S, 5R， 6 S) -2 - (5, 7—ジメチルイミダゾ [ 5， 1— b] チアゾール一2—ィル） ー6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチ ルー 1—力ルバペン _ 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム
89. (1 S, 5R, 6 S) _2— （7—ホルミルアミノメチルイミダゾ [5,
1 -b] チアゾールー 2—ィル） 一6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
90. (5R, 6 S) —6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） _2— （イミ ダゾ [5， 1 - b] チアゾ一ルー 3—ィル） _ 1—力ルバペン一 2—ェム一 3— カルボン酸ァセトキシメチル
91. (5R, 6 S) —2— (イミダゾ [5, 1— b] チアゾール— 3 _ィル） —6— ( (1 R) _1ーヒドロキシェチル） 一1—力ルバペン一 2—ェム一 3— カルボン酸 1— (ァセトキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
92. (5R， 6 S) — 6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 2— (イミ ダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 3—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェムー 3— カルボン酸 （1—メチルシクロへキサン一 1—ィル） カルボニルォキシメチル
93. (5R, 6 S) — 6— （ （1R) _1—ヒドロキシェチル） 一2— （イミ ダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 3—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3— カルボン酸 1一 （エトキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物） 94. (5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (イミ ダゾ [5， 1 -b] チアゾール一3—^ fル） —1—力ルバペン一 2—ェム一 3— カルボン酸 1— (イソプロポキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー 混合物）
95. (5R, 6 S) —6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (イミ ダゾ [5, 1 - b] チアゾール一3—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3— カルボン酸 1— (シクロへキシロキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオ マ—混合物）
96. (5R, 6 S) — 6— （ （1R) _1—ヒドロキシェチル） _2_ (イミ ダゾ [5, 1 -b] チアゾール一3—ィル） 一 1—力ルバペン _2—ェム一3— カルボン酸シクロへキシルォキシカルボニルォキシメチル
97. (5R， 6 S) —6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） —2— (イミ ダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一3—ィル） 一1—力ルバペン一 2—ェム一3— カルボン酸 3—フタリジル （ジァステレオマ一混合物）
98. (5R, 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） ー2— （イミ ダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル一3—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3 _ カルボン酸 （5—メチル一2—ォキソー1， 3—ジォキソレン一4—ィル） メチ ル
99. (1 S, 5R, 6 S) —2 _ (7—ホルミルアミノメチルイミダゾ [5,
1 -b] チアゾール一2—ィル） 一6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） - 1—メチル一 1—力ルバペン _ 2—ェムー 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチ ル
100. (5R, 6 S) —2— （7—ホルミルアミノメチルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾ一ルー 3—^ Γル） 一6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） ー1一 力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリウム
101. (5R， 6 S) — 2— (7—ホルミルアミノメチルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾール一3—ィル） 一6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一1— 力ルバペン一 2—ェム一 3 _カルボン酸ビバロイルォキシメチル
102. (5R, 6 S) —2— (7—力ルバモイルイミダゾ [5, 1— b] チア ゾール一3—ィル） 一6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1一力ルバべ ン一 2—ェム一 3—カルボン酸
103. (5R, 6 S) — 2— （7—力ルバモイルイミダゾ [5， 1一 b] チア ゾールー 3—ィル） 一6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1_力ルバべ ン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ビバロイルォキシメチル
104. (I S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） ー1 —メチル一 2— (5， 6, 7—トリメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム —2—ィル） 一1—力ルバペン一2—ェムー 3 _カルボキシレー卜 （ 子内塩） 105. (5R, 6 S) _6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (7 —ヒドロキシメチルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾ一ル一 3—ィル） 一 1一カル バペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
106. (I S, 5R, 6 S) —2— (7—ホルミルイミダゾ [5, 1— b] チ ァゾール一 2—ィル） 一6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル - 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリゥム
107. (1 S, 5R, 6 S) —2— (7—ホルミルイミダゾ [5， 1— b] チ ァゾ一ル一2—ィル） 一6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ビバロイルォキシメチル
108. (1 S, 5R， 6 S) — 2— (7—力ルバモイルイミダゾ [5， 1-b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチ ルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
109. (1 S， 5R， 6 S) —2— (7—力ルバモイルイミダゾ [5, 1-b] チアゾ一ル一 2 Γル） 一6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチ ル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
110. (1 S, 5R， 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2 一 （7—メ トキシメチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾール一2—ィル） 一1— メチル一力ルバペン _ 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 111. (I S, 5R, 6 S) — 6— （ （1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2 - (7—メ トキシメチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル一2—ィル） 一 1— メチル一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ビバロイルォキシメチル
112. (5R, 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2_ (7 ーメ トキシメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 3—ィル） 一 1一力ルバ ペン _ 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム
113. (5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (7 ーメ トキシメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール一3—ィル） 一 1一力ルバ ペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ビバロイルォキシメチル
114. (5R, 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (7 —ヒドロキシメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール一3—ィル） 一 1—カル バペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
115. (I S, 5R， 6 S) —2— (7—シァノイミダゾ [5, 1— b] チア ゾール一2—ィル） 一6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
116. (I S, 5R, 6 S) —2— (7—シァノイミダゾ [5， l— b] チア ゾール一2—ィル） 一6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ヒ。バロィルォキシメチル
117. (I S, 5R， 6 S) —2— (7—ェチルイミダゾ [5, l—b] チア ゾ一ル一2—ィル） 一6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一1—メチル一 1—力ルバペン _ 2—ェム一 3—力ルボン酸
118. (I S, 5R, 6 S) —2— (7—ェチルイミダゾ [5， l— b] チア ゾール一2—ィル） 一6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
119. (5R， 6 S) —2— (5—力ルバモイルイミダゾ [5, l— b] チア ゾール一3—ィル） 一 6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—カルバぺ ン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
120. (5R， 6 S) —2 _ (7—ェチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル —2—ィル） 一6— ( (1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一1—力ルバペン _ 2 ーェム一 3—カルボン酸
121. (5R, 6 S) — 2 _ (7—ェチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾール —2—ィル） 一6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2 一ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
122. (5R, 6 S) — 2— (7—ェチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール —3 fル） 一6— ( (1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一1—力ルバペン一 2 —ェム一3—カルボン酸
123. (5R, 6 S) -2 - (7—ェチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール —3 ίル） 一 6_ ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1_力ルバペン一 2 —ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
124. (5R, 6 S) —2— （7—シァノイミダゾ [5, l—b] チアゾ一ル —2—ィル） 一 6_ ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一1一力ルバペン一 2 —ェム— 3—カルボン酸
125. (5R， 6 S) —2— （7—シアノ^ミダゾ [5， l—b] チアゾール —2—ィル） 一6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一1—力ルバペン一 2 一ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
126. (1 S, 5R, 6 S) —2— （7—ェチル一6—メチルイミダゾ [5, l— b] チアゾリゥム一 2—ィル） 一 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） - 1ーメチル一 1—力ルバペン一2 _ェムー 3—カルボキシレート （分子内塩） 127. (5R, 6 S) -2- (5, 7—ジメチルイミダゾ [5, l— b] チア ゾール一2—ィル） 一6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—カルバぺ ン一 2—ェム一 3—カルボン酸
128. (5R， 6 S) -2 - (5, 7—ジメチルイミダゾ [5, 1— b] チア ゾ一ル一2—ィル） 一6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1一力ルバべ ン一 2—ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
129. (5R, 6 S) —2— (7—ホルミルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一 ル一3—ィル） 一6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
130. (5R, 6 S) — 2— (7—ホルミルイミダゾ [5， 1— b] チアゾー ルー 3—ィル） - 6 - ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ビバロイルォキシメチル
131. (5R， 6 S) —2— (7—ェチル一6—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥム一 3—ィル） ー6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—力 ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート Θ子子内塩）
132. (5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (5,
6, 7—トリメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム一 2—ィル） _ 1—力 ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート （分子内塩）
133. (1 S, 5R, 6 S) —2— (7—ァセチルイミダゾ [5， l— b] チ ァゾール一 2—ィル） 一6— ( (1R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1_メチル 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
134. (1 S, 5R, 6 S) —2— (7—ァセチルイミダゾ [5， l— b] チ ァゾール一 2—ィル） ー6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル
― 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
135. (5R, 6 S) —2— (7—ァセチルイミダゾ [5, l—b] チアゾー ル一3—ィル） 一6— ( (1R) —1ーヒドロキシェチル） 一1一力ルバペン一
2 _ェム— 3—カルボン酸 136. (1 S， 5 R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） _2 一 （7—メ トキシィミノメチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 2—ィル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 （高極性のォキシム 異性体である原料由来の幾何異性体）
137. (1 S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチル一 2— [7 - (N—メチルカルバモイル） イミダゾ [5， 1 -b] チア ゾ一ル— 2 _ィル] ー1一力ルバペン _ 2—ェム _ 3—カルボン酸
138. (1 S, 5R, 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） ー1 —メチルー 2— [7 - (N—メチルカルバモイル） イミダゾ [5， 1 -b] チア ゾ一ルー 2—ィル] 一 1—力ルバペン _ 2—ェム _ 3—力ルボン酸ビバ口ィルォ キシメチル
139. (1 S, 5R, 6 S) -2- [7- (N, N—ジメチルカルバモイル） ィミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル] ー6— ( (1 R) — 1ーヒドロ キシェチル） 一 1—メチル一力ルバペン一 2 _ェム一 3—カルボン酸ナトリウム
140. (1 S, 5R, 6 S) -2- [7- (N, N—ジメチルカルバモイル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一 2 _ィル] 一 6— ( (1 R) 一 1—ヒドロ キシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2 _ェム一 3—カルボン酸ピバロ ィルォキシメチル
141. (1 S, 5R, 6 S) -2- [7- (N, N—ジメチルカルバモイル） ィミダゾ [5， 1— b] チアゾール一3—ィル] 一 6— ( (1 R) — 1ーヒドロ キシェチル） 一1—メチル一1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリ ゥム 142. (1 S, 5 R, 6 S) —2— [7— (N, N—ジメチルカルバモイ ル） ィミダゾ [5, 1— b] チアゾール一3—ィル] —6— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル） ― 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ピ バロィルォキシメチル 143. (5R， 6 S) —2— （7—シァノイミダゾ [5， 1— b] チアゾール - 3一^ ίル） 一6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2 —ェム— 3—カルボン酸
144. (5R, 6 S) —2— (7—シァノイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 一 3—ィル） 一6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1一力ルバペン一 2 —ェム一 3—力ルボン酸ビバロイルォキシメチル
145. (5R, 6 S) —6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— [7 - (N—メチルカルバモイル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] - 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
146. (5R, 6 S) — 6— （ （1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 2— [7 一 (N—メチルカルバモイル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル—2—ィル] 一 1一力ルバペン _ 2—ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
147. (1 S, 5R, 6 S) -6- ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一2 一 （7—メ トキシィミノメチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾール一2—ィル） —1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム （醒性 のォキシム異性体である原料由来の幾何異性体）
148. (I S, 5R， 6 S) — 6— ( (lR) —l—ヒドロキシェチル） 一2 - (7—メ トキシィミノメチルイミダゾ [5,· 1—b] チアゾ一ル一2—ィル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ビバロイルォキシメ チル （低極性のォキシム異性体である原料由来の幾何異性体）
が挙げられる。
化合物の製造
本発明による化合物は種々の方法で製造することができる。 好ましい製造法を 示せば下記の通りである。 方法 (1)
6
まず、 本発明による式 （I) の化合物であって、 Ruが存在しない化合物は、 好ましくは下記のスキームに従って製造する'ことができる。
Figure imgf000051_0001
III (IV
P
Figure imgf000051_0002
(VI)
[上記スキーム中、
R2、 R3、 R4および Ruは式 （I) で定義したものと同じ意味を表し、 R7は、 水素原子またはヒドロキシル保護基 （例えば、 t—プチルジメチルシ リル基、 トリメチルシリル基、 トリェチルシリル基、 4—ニトロべンジルォキシ カルボニル基、 4—メ 二ル基等） を表し、
8
R。は、 カルボキシル保護基 （例えば、 4—ニトロべンジル基、 4—メ トキシ ベンジル基、 ジフエ二ルメチル基、 t 一プチルジメチルシリル基等） を表し、 R9は、 低級アルキル基 （好ましくは、 n—プチル基ゃメチル基） を表す。 ] 式 （I I I ) の化合物は常法により、 また、 式 （V) のスズィヒ合物は後述の方 法で合成できる。
第一工程において、 式 （ΠΙ) の化合物の式 （IV) の化合物への変換は、 以下 の方法で行うことができる。 即ち、 式 （III) の化合物に、 1当量または過剰量 のトリフルォロメタンスルホン酸無水物を、 トリフルォロメタンスルホン酸無水 物に対して 1当量または過剰量の有機塩基 （好ましくは、 ジイソプロピルェチル ァミ ン） 存在下、 ァセトニトリル、 テトラヒ ドロフラン、 ジクロロメタン、 トル ェン等の不活性溶媒およびこれらの混合溶媒中で、 ― 5 0 °C〜十 5 0 °Cにおいて、 1 0分から 2 4時間反応させた後、 通常の分液精製することにより （I V) を得 ることができる。
次に第二工程において、 式 （IV) の化合物の式 （VI) の化合物への変換は、 以 下の方法で行うことができる。 即ち、 式 （IV) の化合物に、 1当量または； »量 の （V) の化合物を、 パラジウム触媒 （例えば、 テトラキス （トリフエニルホス フィ ン） パラジウム （0 ) 、 トリス （ジベンジリデンアセ トン） ジパラジウム
( 0 ) 、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0 ) —クロ口ホルム 付加物等） 0. 0 0 1〜1当量と、 ホスフィ ン配位子 （例えば、 トリフエニルホ スフイ ン、 トリ一 2—フリルホスフィ ン、 トリ一 2 _チェニルホスフィ ン、 トリ ス （2 , 4， 6—トリメ トキシフエ二ル） ホスフィ ン等） 0. 0 1〜1当量と、 添加物 （例えば、 塩化亜鉛、 塩ィ匕リチウム、 フッ化セシウム等の単独または組合 せ） 1から 1 0当量の存在下、 不活性溶媒 （例えば、 テトラヒ ドロフラン、 ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 アセトン、 エタノール、 ジメチル スルホキシド、 スルホラン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチル ァセトアミ ド、 N—メチルピロリジノン、 へキサメチルホスホリック トリアミ ド 等） およびこれらの混合溶媒中で、 0 °C〜1 0 0 °Cにおいて、 1 0分から 7日間 反応させた後、 通常の後処理にかけることにより、 式 （VI) の化合物を得ること ができる。
最後に、 式 （VI) の化合物の保護基 R7および R8をその保護基の種類により、 一段階または複数段階で脱保護反応により除去して、 本発明による式 （I ) の化 合物を得ることができる。 ここで、 R7および R8基の除去のための脱保護反応は、 用 、た保護基の種類によって異なるが、一般にこの分野の技術で知られている通 常の方法に従つて行うことができる。 酸性条件下でいずれかまたは全部が脱保護 できる場合は、 塩酸等の鉱酸、 ギ酸、 酢酸、 クェン酸等の有機酸、 または塩化ァ ルミニゥム等のルイス酸等を用いる。 また、 還元条件下で除去される場合には、 各種の による接触還元、 あるいは亜鉛、 鉄等の金属還元剤を用いる。 また、 R7がシリル系保護基 （例えば、 t 一プチルジメチルシリル基、 またはトリメチ ルシリル基、 トリェチルシリル基等） の場合は、 フッ素イオン試薬 （例えば、 テ トラプチルアンモニゥムフルオライド等） を用いることにより、 さらには、 R ' がァリルォキシカルボニル基、 R8がァリル基の場合は、 種々のパラジウム錯体
(例えば、 テトラキス （トリフヱニルホスフィン） ノ、。ラジウム （0 ) 等） を用い ることにより、 容易に脱保護できる。
方法 ( 2 )
まず、 本発明による式 （I ) の化合物であって、 R6が存在しない化合物は、 下記のスキームによっても製造することができる。
Figure imgf000054_0001
(IX) (X)
Figure imgf000054_0002
添加剤 加熱
Figure imgf000054_0003
(XII) [上記スキーム中、
R1, R2、 R3、 R4および R5は、 式 （I) で定義したものと同じ意味を表し、 RQは、 上で定義したものと同じ意味を表し、
R 11はヒドロキシル保護基 （例えば、 t -プチルジメチルシリル基、 トリメチ ルシリル基、 トリェチルシリル基、 4—ニトロべンジルォキシカルボニル基等） を表し、
R1 "は低級アルキルカルボニルォキシ基 （例えば、 t—ブチルカルボ二ルォキ シ基、 s e c—ブチルカルボニルォキシ基、 イソプロピルカルボニルォキン基等） 、 ァリールカルボニルォキシ基 （例えば、 ベンゼンカルボニルォキシ基、 2—ク ロロベンゼンカルボニルォキシ基等） 、 ァリ一ルチオ基 （好ましくは、 2—ピリ ジルチオ基） を表し、
^iL i、 Mg C l、 Mg B r、 Mg Iを表す。 ]
スキーム中の式 （VIII) の化合物は、 P CTZJ P 97Z04270号に記載 の方法で調製することができる。
第一工程において、 式 （IX) の化合物の式 （X) の化合物への変換は以下の方 法等で行うことができる。 すなわち、 用いる反応剤が酸ハライド （例えば、 塩化 ビバロイル、 塩化一 2—クロ口ベンゾィル等） であるとき、 式 （Π) の化合物に、 1当量または過剰量の酸ハライドを、 酸ハライドに対し 1当量または過剰量の有 機塩基 （例えば、 トリエチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 2, 6—ルチジン、 ジァザビシクロ [2, 2, 2] ゥンデセン等） 存在下、 の不 活性溶媒 （例えば、 ァセトニトリル、 THF、 ジクロロメタン、 トルエン等、 ま たはこれらの混合溶媒） 中で、 一 50°Cから + 50°Cにおいて、 1 0分から 24 時間反応させ、 通常の後処理にかけることにより式 （X) の化合物を得ることが できる。
また、 用いる反応剤がチオールエステル化剤 （好ましくは、 2， 2' —ジピリ ジルジスルフィ ド） であるとき、 式 （IX) の化合物に、 1当量または過剰量のチ オールエステル化剤を、 チオールエステル化剤に対し 1当量または過剰量のホス フィ ン化合物 （例えば、 トリフエニルホスフィ ン、 トリプチルホスフィ ン等） 存 在下、 不活性溶媒 （例えば、 ァセトニトリル、 T H F、 ジクロロメタン、 トルェ ン等、 またはこれらの混合溶媒） 中で、 — 5 0 °Cから + 5 0 °Cにおいて、 1 0分 から 2 4時間反応させ、 通常の後処理にかけることにより式 （X) の化合物を得 ることができる。
次に第二行程において、 式 （X) の化合物の式 （XI) の化合物への変換は以下 の方法等で行うことができる。 すなわち、 ジェチルエーテル、 T H F等の不活性 溶媒に溶解または懸濁した式 （VIII) の化合物に、 1当量または過剰量の式 （X) の化合物を、 ジェチルェ一テル、 T H F等の不活性溶媒に溶解して加え、 あるい は、 ジェチルエーテル、 T H F等の不活性溶媒に溶解した式 （X) の化合物に、 1当量未満の式 （VIII) の化合物をジェチルエーテル、 T H F等の不活性溶媒に 溶解または懸濁させて加え、 — 5 0 °Cから + 5 0 °Cにおいて、 1 0分から 2 4時 間反応させ、 通常の後処理にかけることにより式 （XI) の化合物を得ることがで さる。
次に第三行程において、 式 （XI) の化合物から式 （XII) の化合物への変換は 以下の方法等で行うことができる。 すなわち、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 T H F、 ジォキサンなどの不活性溶媒に溶解した式 （XI) の化合物に、 触媒量の 添加剤 （好ましくは、 ヒドロキノン） を加え、 室温から還流温度で 1 0分から 2 4時間反応させ、 通常の後処理にかけることにより式 （XII) の化合物を得るこ とができる。
最後に式 （VI) の化合物の保護基 RQおよび R11をその保護基の種類により、 一段階または複数段階で脱保護反応により除去して、 本発明による式 （I ) の化 合物を得ることができる。 ここで、 R8および R11基の除去のための脱保護反応 は、 用いた保護基の種類によって異なるが、 一般にこの分野の技術で知られてい る通常の方法に従つて行うことができる。 酸性条件下でいずれかまたは全部が脱 保護できる場合は、 塩酸等の鉱酸、 ギ酸、 酢酸、 クェン酸等の有機酸、 または塩 化アルミニウム等のルイス酸等を用いる。 また、 還元条件下で除去される場合に は、 各種の触媒による接触還元または亜鉛、 鉄等の金属還元剤を用いることがで きる。 また、 R11がシリル系保護基 （例えば、 t _プチルジメチルシリル基、 ま たはトリメチルシリル基、 トリェチルシリル基等） の場合は、 フッ素イオン試薬 (例えば、 テトラプチルアンモニゥムフルオラィ ド等） を用いることにより、 さ らには、 R11がァリルォキシカルボニル基、 R8がァリル基の場合は、 種々のパ ラジウム錯体 （例えば、 テトラキス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム （0 ) 等） を用いることにより、 容易に除去することができる。
以上のようにして得られた式 （I ) の化合物は、 結晶化または非イオン性のマ クロハイポーラスレジンを用いるクロマトグラフィ一、セフアデックス等を用い るゲル濾過、 逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィ一等を用いることにより、 単離、 精製することができる。
方法 ( 3 )
また、 本発明による式 （I ) で表される化合物のうち、 Rが生体内で加水分解 されるエステルである化合物は、 下記のスキームに記載のとおり、 対応する式 ( I ) の化合物をエステル体に変換することで製造することができる。
R10 - X
Figure imgf000057_0001
[上記スキーム中、
R R2、 R3、 R4、 R5、 および Rは式 （I) で定義したものと同じ意味を 表し、
Xは、 C l、 B r、 I、 一 OS〇2CF3、 一 OS〇2CHつ、 一 O S C^P h C H3等の脱離基を表す。 ]
式 （I) の化合物に、 1当量または過剰量の塩基の存在下、 アルキルハライド： R1()— Xを、 不活性溶媒中、 — 70〜十 50°C (好ましくは、 — 30°Cから + 2 0°C) において、 10分から 24時間反応させることにより、 エステル体を得る ことができる。
この反応における塩基の例としては、 有機塩基として、 ジイソプロピルェチル ァミン、 ジァザビシクロ [2， 2、 2] ゥンデセン、 2, 6—ルチジン等、 無機 塩基として、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水 素力リゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム、 炭酸セシウム等が挙げられる。 また、 アルキルハライ ド： R1()— Xの例としては、 ビバロイルォキシメチルョ —ダイド、 1_ (ビバロイルォキシ） ェチルョ一ダイ ド、 イソプチリルォキシメ チルョーダイド、 1一 （イソブチリルォキン） ェチルョ一ダイド、 ァセトキシメ チルョ一グイド、 1_ (ァセトキシ） ェチルョーダイ ド、 （1ーメチルシクロへ キサン一 1—ィル） カルボニルォキシメチルョーダイ ド、 1_ (シクロへキシル ォキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイド、 1— [ (シクロへキシルメ トキシ） カルボニルォキシ] ェチルョ一ダイド、 1一 （エトキシカルボニルォキシ） ェチ ルョーダイド、 シクロへキシルォキシカルボニルォキシメチルョーダイド、 1_ [ (2—メチルシクロへキサン一 1 _ィル） ォキシカルボニルォキシ] ェチルョ ーダイド、 シクロペンチルォキシカルボニルォキシメチルョーダイド、 1一 （ィ ソプロピルォキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド、 （1R, 2 S, 5R) _ ( 1 ) _メンチルォキシカルボニルォキシメチルョーダイド、 （1 S, 2 R, 5 S ) - ( d) —メンチルォキシカルボニルォキシメチルョーダイド、 1— (フ ェニルォキシカルボニルォキシ） ェチルョーダイ ド、 フヱニルォキシカルボニル ォキシメチルョ一ダイド、 1— (シクロへキシルォキシカルボニルォキン） 一 n —プロピルョーダイド、 （5 —メチル _ 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4 —ィル） メチルブロマイ ド、 3—フタリジルブロマイ ド、 （Z ) - 2 - ( 3—フ タリジリデン） ェチルプロマイ ド、 等） を挙げることが出来る。
反応に利用可能な不活性溶媒としては、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 N， N—ジェチルホルムアミ ド、 N， N—ジェチル ァセトアミ ド、 N—メチルピロリジノン、 N， N—ジメチルイミダゾリジノン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 ァセトニトリル、 アセトン、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 1 , 4 _ジォキサン、 ジェチルェ一テル、 ァニソール、 ジ クロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 トルエン、 ベンゼン、 へキサメチルホスホリックトリアミ ド、 メタノール、 エタノール等が挙げられる c 以上のようにして得られたエステル体は、 沈殿化、 結晶化またはセフアデック ス等を用いるゲル濾過、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いることに より、 単離、 精製することができる。
方法 （4 )
さらに、 本発明による式 （I ) で表されるの化合物であって、 R 6が存在する 化合物は、 好ましくは下記のスキームに従って製造することができる。
Figure imgf000060_0001
脱保護
Figure imgf000060_0002
( 11 )
[上記スキーム中、
R1. R R R4、 R5、 および R6は式 （I ) で定義したものと同じ意味を 表し、
R'および R8は、 上で定義したものと同じ意味を表し、
Yは脱離基、 例えば、 C l、 B r、 I、 一 OS02CF3、 -OS O^H^ ― OS〇2PhCH3を表す。 ] ·
式 （V I) の化合物は、 前述の方法に従って合成できる。
第一工程における式 （VI) の化合物の式 （VII) の化合物への変換は、 以下の 方法で行うことができる。 即ち、 式 （VI) の化合物に、 1当量または過剰量の式 R6— Yの化合物を、 無溶媒または単独または混合の不活性溶媒 （例えば、 ァセ トニトリル、 アセトン、 テトラヒ ドロフラン、 ジクロロメ夕ン、 トルエン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキ シド等） 中で、 ― 80°C〜十 60°Cにおいて、 15分から一週間反応させた後、 慣用されている後処理にかけることにより式 （VII) の化合物を得ることができ る。 ここで、 式 R0— Yの化合物の好ましい例としては、 メチルョーダイ ド、 力 ルバモイルメチルョ一ダイド、 2—フルォロェチルトリフルォロメタンスルホネ ート、 2—ヒドロキシェチルトリフルォロメタンスルホネート、 シクロプロピル メチルプロマイド、 メ トキシメチルョーダイド等が挙げられる。
次に、 式 （VII) の化合物の保護基 R7および RQをその保護基の種類により、 一段階または複数段階で脱保護反応により除去して、 本発明による式 （I ) で表 される化合物の分子内塩を得ることができる。 ここで、 R7および R8基の除去の ための脱保護反応は、 用いた保護基の種類によって異なるが、 一般にこの分野の 技術で知られている通常の方法に従つて行うことができる。 酸性条件下でいずれ かまたは全部が脱保護できる場合、 塩酸等の鉱酸、 ギ酸、 酢酸、 クェン酸等の有 機酸、 または塩化アルミニウム等のルイス酸等を用いる。 また、 還元条件下で除 去される場合には、 各種の触媒による接触還元または亜鉛、 鉄等の金属還元剤を 用いることができる。 また、 R7がシリル系保護基 （例えば、 t 一プチルジメチ ルシリル基、 または、 トリメチルシリル基、 トリェチルシリル基等） の場合は、 フッ素イオン試薬 （例えば、 テトラプチルアンモニゥムフルオラィド等） を用い ることにより、 さらに R7がァリルォキシカルボニル基、 R8がァリル基の場合は、 種々のパラジウム錯体 （例えば、 テトラキス （トリフヱニルホスフィン） パラジ ゥム （0 ) 等） を用いることにより、 容易に脱保護できる。
以上のようにして得られた式 （I ) の化合物は、 結晶化または非イオン性のマ クロハイポーラスレジンを用いるクロマトグラフィ一、セフアデックス等を用い るゲル濾過、 逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィ一等を用いることにより、 単離、 精製することができる。
方法 ( 5 )
上記反応において用いた式 （V) の化合物は、 以下の方法で合成できる。
Figure imgf000062_0001
(V)
[上記スキーム中、
R2、 R3、 R4、 R5は、 いずれかひとつが Mまたは R9 3S nであり、 残りの三 つは同一でも異なっていてもよく、 式 （I) において定義したものと同じ意味を 表し （すなわち、 それぞれ、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低 級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 c2— 4アルケニル 基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 ァリール 基を表す） 、
R9は、 低級アルキル基 （好ましくは、 n—プチル基ゃメチル基） を表し、
Mは、 L i、 MgC l、 MgB r、 Mg Iを表し、
Zは、 Cし B r、 I、 または一〇 S〇2C F3を表す。 ]
また、 上記反応において用いた式 （VIII) の化合物は、 特願平 8— 31392 2号に記載の方法で調製することができる。 '
式 （VIII) の化合物から式 （V) の化合物への変換は、 以下の方法で行うこと ができる。 即ち、 式 （VIII) の化合物の不活性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラ ン、 ジェチルエーテル、 1, 4—ジォキサン、 ァニソ一ル、 ジメ トキシェタン、 ジクロロメタン、 トルエン等の単独または混合） 溶液に、 式 （VIII) の化合物に 対して 1当量または過剰量の R9 S n Zを加え、 一 100°C〜十 50°Cにおいて、 15分から 24時間反応させた後、 通常の後処理にかけることにより式 （V) の 化合物を得ることができる。 このようにして得られた式 (V) の化合物は、 その物性により、 蒸留、 沈殿化、 結晶化または、 セフアデックス等を用いるゲル濾過、 シリカゲルカラムクロマト グラフィ一等を用いることにより、 単離、 精製できる。
化合物の用途 z医薬組成物
本発明による化合物は、 グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し、 幅広く強力 な抗菌活性を有しており、 かつ、 MR S A、 P R S P、 腸球菌、 インフルエンザ 菌および —ラクタマ一ゼ産生菌に対し強い抗菌力を有している。 また、 毒性も 低く、 D H P— 1に対しても安定である。 従って本発明による化合物は、 ヒトを 含む動物の各種病原性細菌に起因する感染症の治療に用いることができる。
とりわけ、 式 （I ) 中で Rが生体中で加水分解される基である化合物は経口に よる吸収性に優れ、 経口剤として用いることが可能であるとの利点を有する。 本発明による化合物およびその薬理学上許容される塩およびそのエステルを有 効成分として含有してなる医薬組成物は、 経口または非経口 （例えば、 静注、 筋 注、 皮下投与、 直腸投与、 経皮投与） のいずれかの投与経路で、 ヒトおよびヒト 以外の動物に投与することができる。 従って、 本発明による化合物を有効成分と してなる医薬組成物は、 投与経路に応じて適当な剤形とされ、 具体的には主とし て静注、 筋注等の注射剤、 カプセル剤、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 丸剤、 細粒剤、 ト ローチ錠等の経口剤、 直腸投与剤、 油脂性座 等のいずれかの製剤形態に調整す ることができる。 これらの製剤は通常用いられている賦形剤、 増量剤、 結合剤、 湿潤化剤、 崩壊剤、 表面活性剤、 滑沢剤、 分散剤、 緩衝剤、 保存剤、 溶解補助剤、 防腐剤、 矯味矯臭剤、 無痛化剤、 安定化剤等を用いて常法により製造することが できる。 使用可能な無毒性の上記添加剤としては、 例えば乳糖、 果糖、 プドウ糖、 デンプン、 ゼラチン、 炭酸マグネシウム、 合成ゲイ酸マグネシウム、 タルク、 ス テアリン酸マグネシウム、 メチルセルロース、 またはその塩、 アラビアゴム、 ポ リエチレングリコール、 シロップ、 ワセリン、 グリセリン、 エタノール、 プロピ レンダリコール、 クェン酸、 塩化ナトリゥム、 亜硫酸ソーダ、 リン酸ナ卜リウム 等が挙げられる。 投与量は、 用法、 患者の年齢、 性別、 症状の程度等を考慮して 適宜決定されるが、 感染症の治療のためには、 通常成人 1日 1人当たり約 25m g〜2000mg、 好ましくは 50mg〜100 Omgの投与量であり、 これを 1日 1回または数回にわけて投与することができる。
[実 施 例]
以下、 本発明を実施例および合成例により説明するが、 本発明はこれらに限定 されるものではない。
合成例 1
3 - (トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾールおよび 2 - (トリ— n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル
イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 248mgの無水 THF 4m 1溶液をアル ゴン雰囲気下、 一 78°Cに冷却した。 1. 6N— n—ブチルリチウム Zn—へキ サン溶液 1. 31mlを内温一 60 °C〜一 55 °Cで滴下した。 反応液を同温で 1 時間撹拌した後、 トリ一 n_プチルスタニルクロライ ド 0. 60m lを加え、 同 温で 1時間、 室温に昇温しながら 40分間撹拌した。 反応液に半飽和塩化アンモ ニゥム水溶液 50m 1を加え、 ジェチルエーテル 5 Om 1で抽出した。 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （トルエン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し た。
そして、 R f = 0. 7の画分から 3— (トリー n—プチルスタニル） ィミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル 22 lmgを得た。
NMR (CD C 13) 5 : 0. 90 (9H, , J - 7. 1 H z ) , 1. 22 (6H, m) , 1. 34 (6Η， m) , 1. 59 (6Η, m) ， 6. 63 (1 Η, s) ， 7. 10 (1Η, s) ， 7. 92 (1Η, s)
また、 R f ==0. 5の画分から、 2— (トリ一n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1— b] チアゾール 27 Omgを得た。
NMR (CD C 1 n) 5 : 0. 92 (3H, t, J =7. 3 H z ) , 1. 16 (2H, m) , 1. 35 (2H, m) ， 1. 58 (2H, m) , 7. 02 (1H, s) , 7. 17 (1H, s) , 7. 95 (1 H, s) 合成例 2
2 - (トリ _n_プチルス夕ニル） _ 3—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チア ゾ一ル
3—メチルイミダゾ [5， l—b] チアゾール 513. 2mgの無水 THF 8m l溶液を、 アルゴン雰囲気下、 _78°Cに冷却し、 1. 6N— n—プチルリ チウム Zn—へキサン溶液 2. 47m lを滴下した。 反応液を同温で 1時間撹拌 した後、 トリ一 n—プチルスタニルクロライド 1. 06m 1を加え、 同温で 1時 間、 室温に昇温しながら 30分間撹拌した。 反応液に半飽和塩化アンモニゥム水 溶液 50m lを加え、 ジェチルエーテル 50m lで抽出した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製して、 2— (トリ一 n—プチルス夕ニル） 一3—メチルイミダゾ [5, l—b] チアゾ一ル 1. 44 gを得た。
NMR (CDC 13) 5 : 0. 84 (9H, t， J = 7. 3 H z ) , 1. 10 (6H, m) , 1. 28 (6H， m) ， 1. 50 (6H， m) ， 2. 31 (3H, s) ， 6. 96 (1H, s) ， 7. 75 (1H, s)
MS (P B (CH4 C I) ) : 429 (M++H)
合成例 3 '
一メチル _ 2二（卜リ一 n—プチルス夕ニル） ィミダゾ [5, 1 -bl チア ゾール
5—メチルイミダゾ [5, l—b] チアゾール 1. 10 gの THF 16ml溶 液をアルゴン雰囲気下、 — 78°Cに冷却した。 1. 6N— n—プチルリチウム Z n一へキサン溶液 5. 24m 1を内温一 70〜一 65 °Cで滴下した。 同温で 1時 間撹拌した後、 トリ— n—プチルスタニルクロライド 2. 40m lを加え、 同温 で 1時間、 一 40°Cまで昇温しながら 2時間撹拌した。 反応液に半飽和塩化アン モニゥム水溶液 100m lを加え、 ジェチルエーテル 100m lで抽出した。 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （トルエン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) で 精製して、 表題化合物 2. 23 gを得た。
NMR (CD C 13) 6 ： 0. 92 (9 Η, t, J -7. 2 H z ) , 1. 15 (6H, m) ， 1. 36 (6H, m) , 1. 57 (6H, m) , 2. 57 (3H， s) , 6. 88 (1H， s) , 6. 93 (1H, s)
合成例 4
7—クロ口一 3— （トリ _n—プチルス夕ニル) イミダゾ [5， 1 -bl ァ ゾ一ルおよび 7 _クロ口 _ 2— (トリー n—プチルスタニル） イミダゾ [5, 1 一 b] チアゾール
a) 5， 7—ジクロロイミダゾ [5， 1 -bl チアゾ一ル、 5 _クロロイミダ ゾ [5, 1— b] チアゾールおよび 7—クロロイミダゾ [5， 1 -b] チアゾー ル
イミダゾ [5, 1— b] チアゾール 18. 624 gのジクロロェタン 450m 1溶液に、 N—クロ口こはく酸イミ ド 20. 030 gを加えた後、 浴温 60— 6 5°Cで 1時間加熱した。 空冷後、 不溶物を濾去し、 溶媒を減圧溜去した。 得られ た残渣を酢酸ェチル 3. 01に溶解し、 蒸留水 3. 0 1で 3回洗浄した。 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾去した後、 溶媒を減圧溜去した。 得られた 固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で、 分離精製するこ とにより、 R f =0. 85の画分から、 5， 7—ジクロロイミダゾ [5， 1-b] チアゾール 2. 020 gをうす茶色粉末として得た。
NMR (CD C 1 ) 5 : 6. 91 (1 H, d, J =4. 3 H z ) , 7. 28 (1 H, d， J =4. 3Hz)
MS (TSP) : 195 (M++ 3 H) ， 193 (M++H) また、 R f = 0. 7の画分から、 5 _クロロイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一 ル 2. 550 gをうす茶色粉末として得た。
NMR (CDC 1J 6 6. 87 (1 Η, d， J =4. 3 H z) , 7. 02 (1 H, s) , 7. 29 (1 H, d， J =4. 3 Hz)
MS (T S P) : 161 (M++ 3H) , 159 (M++H)
さらに、 R f =0. 5の画分から、 7—クロロイミダゾ [5， l—b] チアゾ ール 13. 384 gを黄白色板状晶として得た。
NMR (CD C 13) 5 : 6. 87 (1 H, d, J =4. 2 H z ) , 7. 38 (1 H, d， J =4. 2Hz) , 7. 87 (1H, s)
MS (TSP) : 161 (M++3H) , 159 (M++H)
b) 7—クロ口一 3— (トリ一 n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， l—b] チアゾールおよび 7—クロ口 _ 2 - (トリ一n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, l—b] チアゾール
THF 40m 1にアルゴン雰囲気下、 1. 6 N— n—プチルリチウム /n—へ キサン溶液 6. 25m lを加え、 一 78°Cに冷却し、 7—クロロイミダゾ [5, l—b] チアゾ一ル 1. 59 gの THF 4 Om 1溶液を内温 _40°Cで滴下した。 反応液を 0 °Cまで昇温しながら 1時間撹拌した後、 トリ一 n—プチルスタニルク 口ライド 3. 43mlを加え、 室温に昇温しながら 2時間撹拌した。 反応液に半 飽和塩化アンモニゥム水溶液 30 Om lを加え、 ジェチルエーテル 30 Om 1で 抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 20 ： 1-10 ： 1-5 ： 1~3 ： 1) で精製した。
低極性成分として、 7—クロロー 3— （トリ一n_プチルス夕ニル） イミダゾ [5, l— b] チアゾ一ル 362mgを得た。
NMR (CD C 13) 5 : 0. 90 (9H, t, J = 7. 3 H z ) , 1. 22 (6H, m) , 1. 34 (6H， m) , 1. 54 (6H， m) ， 6. 63 (1H， s ) ， 7. 77 ( 1 H， s)
また、 高極性成分として、 7—クロ口一 2— （トリ一 n—プチルス夕ニル） ィ ミダゾ [5, 1— b] チアゾール 2. 78 gを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 0. 92 (9Η, t, J =7. 4H z) , 1. 16 (6H， m) , 1. 35 (6H， m) ， 1. 58 (6H， m) ， 7. 11 (1 H, s) , 7. 80 (1H, s)
合成例 5
2_メチル_3— (トリー n—プチルスタニル) イミダゾ [5， 1 -bl チ 7 ゾ一ル
合成例 3と同様にして、 2—メチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾ一ル 2. 2 0 gより表題化合物 2. 67 gを得た。
NMR (CDC 13) (5 : 0. 90 (9H, t, J =7. 2 H z ) , 1. 24 (6H, m) , 1. 35 (6H， m) , 1. 54 (6H， m) , 2. 35 (3H, s) ， 7. 00 (1H, s) ， 7. 83 (1 H, s)
合成例 6
5—ホルミルアミノメチルー 2 _ (トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1-b] チアゾール
5—ホルミルアミノメチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾール 906mgを T HF 30m 1および HMP A 6m 1に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 一 78°Cに冷 却し、 1. 6N— n—ブチルリチウム Zn—へキサン溶液 10. 9mlを内温— 70〜一 65 °Cで滴下した。 反応液を同温で 1時間撹拌した後、 トリ— n—プチ ルスタニルクロライド 1. 63m lを加え、 同温で 1時間、 0 °Cまで昇温しなが ら 2時間撹拌した。 反応液に半飽和塩化アンモニゥム水溶液 100m lを加え、 ジェチルエーテル 100mlで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラ フィ一 （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 2) で精製して、 表題化合物 1. 59 gを 得た。
NMR (CD C 13) (5 : 0. 92 (9H, t, J = 7. 4 H z) , 1. 16 (6H， m) ， 1. 35 (6H, m) ， 1. 57 (6H， m) , 4. 74 (2H, d, J =6. 1Hz) , 6. 90 (1 H, s) ， 7. 22 (1 H, b r. s) , 7. 37 (1H， s) , 8. 28 (1 H, s)
合成例 7
3 - Ct—プチルジメチルシリルォキシ) メチル一2— (トリ _n—プチルス 夕ニル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール
a) 3- (t—プチルジメチルシリルォキシ) メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール
3—ヒドロキシメチルイミダゾ [5， l—b] チアゾール 3. 39 gの DMF 22m l溶液を氷冷し、 イミダゾール 1. 95 gおよび t—プチルジメチルシリ ルクロライ ド 3. 81 gを加えた。 反応液を室温で 6時間反応させた後、 齚酸ェ チル 150m lを加え、 食塩水で 3回洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥した後、 溶媒を減圧下留去して、 3_ (t—プチルジメチルシリルォキシ） メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル 5. 83 gを得た。
NMR (CD C 1 J 5 : 0. 09 (6 H, s) , 0. 88 (9 H, s) , 4. 76 (2H, s) ， 6. 60 (1H, s) ， 7. 07 (1 H, s) ， 8. 02 (1H, s)
b) 3— (t—プチルジメチルシリ」レオチシ） メチル一2— (トリ一 n—プチ _ ルス夕ニル） ィミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル
合成例 3と同様にして、 3— (t—プチルジメチルシリルォキシ） メチルイミ ダゾ [5， l—b] チアゾール 548mgより、 表題化合物 1. 01 gを得た。 NMR (CDC 13) 5 : 0. 15 (6H, s) , 0. 91 (9 H, t , J =
7. 4Hz) , 0. 93 (9H， s) ， 1. 16 (6H, m) ， 1. 34 (6H， m) ， 1. 56 (6H, m) , 4. 68 (2 H, s) , 7. 01 (1 H, s) ，
8. 02 (1H, s)
合成例 8
5 - (t—プチルジメチルシリルォキシ） メチルー 2— (トリ _n—プチルス 夕ニル） イミダゾ [5， 1— b] チアゾール
a) 5- (t _プチルジメチルシリルォキシ) メチルイミダゾ [5， b] チアゾール
合成例 7— a) と同様にして、 5—ヒドロキシメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 1. 54 gより、 5— (t—プチルジメチルシリルォキン） メチルイ ミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 2. 71 gを得た。
NMR (CDC 1 (5 : 0. 06 (6H, s) ， 0. 89 (9 H, s) , 4. 97 (2H, s) ， 6. 79 (1 H, d， J =4. 3Hz) ， 6. 97 (1H, s) ， 7. 55 (1H, d， J =4. 3Hz)
b) 5 - ( t一 _プチ」レジメチルシリルォキシ） メチル一 2— （トリ一 n—プチ ルスタニル） イミダゾ [5， 1— b] チ ゾ一ル
合成例 3と同様にして、 5— （t一プチルジメチルシリルォキシ） メチルイミ ダゾ [5， 1-b] チアゾール 1. 34 gより、 表題化合物 2. 60 gを得た。
NMR (CDC 13) 5 : 0. 05 (6H, s) ， 0. 89 (9 H, s) , 0. 91 (9H， t， J =7. 1 H z) , 1. 14 (6H, m) , 1. 35 (6H， m) , 1. 57 (6H， m) ， 4. 96 (2H, s) ， 6. 90 (1H， s) , 7. 32 (1H, s)
合成例 9
5—力ルバモイルー 3— (トリ一 n__プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾールおよび 5—力ルバモイル一 2— （トリ— n—プチルス夕ニル） イミダ ゾ [5, 1— b] チアゾール
合成例 6と同様にして、 5—力ルバモイルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ―ル 167mgから、 低極性成分として、 5 _力ルバモイル一 3— (トリー n—プチ ルスタニル） イミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ル 114 m gを得た。
NMR (CD C 1 J 5 : 0. 87 (9H, t， J =7. 4H z) , 1. 12 (6H, m) ， 1. 32 (6H， m) , 1. 53 (6H, m) ， 5. 23 (1 H, b r. s) ， 6. 88 (1H, s) , 6. 95 (1 H, b r . s) , 7. 19 (1H， s)
また、 高極性成分として、 5_力ルバモイルー 2— (トリ一 n—プチルス夕二 ル） ィミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 21 lmgを得た。
NMR (CD C 10) 5 : 0. 91 (9H, t, J = 7. 4H z) , 1. 18 (6H, m) ， 1. 35 (6H, m) , 1. 57 (6H, m) , 5. 40 (1H, b r. s) ， 6. 90 (1 H, b r. s) ， 7. 12 (1 H, s) , 8. 12 (1H, s)
合成例 10
7—力ルバモイル一 3— (トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾールおよび 7—力ルバモイルー 2— (トリ— n -プチルスタニル） イミダ ゾ [5, 1— b] チアゾール
a) 7—カルボキシルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール
7—ョ一ドイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 5. 00 の丁15? 1501111 溶液をアルゴン雰囲気下氷冷し、 1. ON—ェチルマグネシウムブロマイド ZT HF溶液 20m 1を滴下した。 反応液を室温で 30分撹拌した後、 二酸化炭素ガ スを吹き込みながら室温で 20時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 水 100m 1を加え、 1N塩酸で pH6. 5とした。 ダイアイオン HP— 20 (5〜： L 0% メタノール水） で精製して、 7—カルボキシルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一 ル 3. 31 gを得た。
NMR (DMSO-dc) δ ： 7. 25 (1H， d, J =4. 1 H z) , 7.
b
86 (1H， d， J =4. 1Hz) , 8. 09 (1H， s)
b ) 7—力ルバモイルイミダゾ [ 5 , 1— b ]—チアゾール
7—カルボキシルイミダゾ [5, l—b] チアゾ一ル 2. 46 gの DMF 10 0m l溶液に 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 5. 938ぉょび1— (3—ジ メチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 5. 62 gを加え、 室温で 1. 5時間撹拌し、 さらに 3. 5N—アンモニア/エタノール溶液 15m 1を加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応液を'减圧濃縮し、 炭酸力リゥム水溶液 200mlを加え、 ρΗΙ Ο. 4とし、 ジクロロメタンで 10回抽出した。 有機 層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （ジクロロメタン：メタノール =30 ： 1) で精製することにより、 7—力ルバモイルイミダゾ [5， l— b] チアゾー ル 1. 83 gを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 5. 36 (1 Η, b r. s) ， 6. 77 (1 H, b r. s) ， 7. 04 (1H， d， J =4. 1Hz) , 7. 50 (1 H, d, J = 4. 1 Hz) , 7. 94 (1H, s) '
c) 7—力ルバモイル— 3— (トリ— n—プチルスタニル） ィミダゾ [5， 1 - b] チアゾ一ルおよび 7—力ルバモイル一 2— （トリ一 n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， l—b] チアゾール
合成例 6と同様にして、 7—力ルバモイルイミダゾ [5， l—b] チアゾール 1. 23 gから、 低極性成分として、 7—力ルバモイルー 3— （トリー n—プチ ルス夕ニル） イミダゾ [ 5 , 1— b ] チアゾール 360 m gを得た。
NMR (CDC 13) 5 : 0. 90 (9 H, t, J = 7. 3 H z) , 1. 24 (6H, m) , 1. 35 (6H, m) , 1. 55 (6H， m) , 5. 38 (1H， b r. s) ， 6. 78 (1H, b r. s) ， 6. 82 (1 H, s) , 7. 83 (1H, s)
また、 高極性成分として、 7—力ルバモイル一 2— （トリ一 n—プチルス夕二 ル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 42 Omgを得た。
NMR (CD C 1J 5 : 0. 91 (9H, t， J =7. 2 H z ) , 1. 17 (6H, m) ， 1. 35 (6H, m) ， 1. 58 (6 H, m) ， 5. 35 (1H， b r. s) ， 6. 75 (1 H, b r. s) , 7. 23 (1 H, s) , 7. 88 (1H， s)
合成例 11
7—シァノ一2— (トリ _n—プチルス夕ニル) ィミダゾ [5, 1 -b] チア ゾール
a) 7—シァノイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール
7—力ルバモイルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル 997mgをジクロロメ タン 8 Om 1に懸濁し、 氷冷下、 N， N—ジイソプロピルェチルァミ ン 7. 28 m 1およびォキシ塩化リ ン 2. 23m lを加えた。 反応液を同温で 3時間撹拌し た後、 氷水にあけ、 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 pH7. 5とした。 ジク ロロメタンで 3回抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を 減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロ ロメタン：メタノール =15 : 1) で精製することにより、 7—シァノィミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル 87 lmgを得た。
NMR (CD C 13) (5 : 7. 08 (1 H, d, J =4. 2 H z ) , 7. 56 (1H, d, J =4. 2Hz) , 8. 01 (1H, s)
b) 7—シァノ _2— （トリ一 n—プチルスタニル） イミダゾ [5， 1- b]_ チアゾール 7—シァノィミダゾ [5， 1一 b] チアゾール 903mgの THF 35m 1溶 液をアルゴン雰囲気下、 _ 78°Cに冷却し、 1. ON—リチウムビストリメチル シリルアミ ド /THF溶液 6. 36m 1を内温一 70〜一 65 °Cで滴下した。 反 応液を同温で 1時間撹拌した後、 トリ一 n—プチルスタニルクロライド 1. 81 m 1を加え、 同温で 1時間撹拌した。 反応液に半飽和塩化ァンモニゥム水溶液 1 0 Om lを加え、 酢酸ェチル 100m lで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリ力ゲルカラムク 口マトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製して、 表題化合物 7 95 m gを得た。
NMR (CDC 1 ） （5 : 0. 92 (9H, t, J =7. 3 H z) , 1. 19 (6H， m) , 1. 36 (6H， m) , 1. 58 (6H, m) , 7. 26 (1H, s) , 7. 93 (1H, s)
合成例 12
7—ェチル—3— （トリ— n—ブチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1 -b] チア ゾールおよび 7—ェチルー 2 - (トリ一 プチルス夕ニル） ィミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル
a) 7—ビニルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル
7—ョードイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 5. 0 gを NMP40m lに溶 解し、 アルゴン雰囲気下、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) 550mg、 トリー 2—フリルホスフィン 558mg、 およびトリー n—プチル ビニルすず 6. 42mlを加え、 70 °Cで 1. 5時間、 80 °Cで 2時間反応させ る。 反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 50m lと飽和食塩水 50m 1の混 液にあけ、 酢酸ェチル 20 Om lで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 食塩水 20 Om lで 3回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン：酢 酸ェチル =15 ： 1) で精製して、 7—ビニルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾー ル 1. 99 gを得た。
NMR (CDC 13) δ ： 5. 27 (1H, d) ， 5. 41 (1 H, d) ， 6. 80 (1H, dd) , 6. 91 (1H, d) ， 7. 42 (1H, d) , 7. 98 (1H, s)
b) 7—ェチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル
7—ビニルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 5. 0 gをエタノール 40m l および水 8m lに溶解し、 10%Pd— C2. 0 gを加え、 水素雰囲気下、 室温 で 1晚撹拌した。 10%P d— Cを濾去し、 濾液を少量に濃縮した。 これに飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液 10m lを加え、 酢酸ェチル 100m lで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留 去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン 酢酸ェチル =3 ： 2) で精製して、 7—ェチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾー ル 1. 27 gを得た。
NMR (CDC 13) δ 1. 33 (3Η, t) , 2. 76 (2H, q) , 6. 76 (1H， d) ， 7. 32 (1H， d) , 7. 91 (1 H, s)
_^_7_ェチル _3— (トリ一n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾールおよび 7—ェチルー 2 - (トリ— n—プチルスタニル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル
合成例 3と同様にして、 7—ェチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル 1. 2 7 g力、ら、 低極性成分として、 7—ェチル一3— (トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1— b] チアゾール 1. 50 gを得た。
NMR (CDC 13) δ 0. 90 (9Η, t) , 1. 1— 1. 5 (15 H， m) , 1. 5— 1. 7 (6Η, m) , 2. 76 (2Η, q) , 6. 57 (1 Η, s) ， 7. 82 (1 Η, s) また、 高極性成分として、 7—ェチルー 2— (トリ _n—プチルスタニル） ィ ミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 1. 32 gを得た。
NMR (CD C 13) 5 : 0. 92 (9H, t) , 1. 1 1. 5 (15 H, m) ， 1. 5-1. 7 (6H, m) ， 2. 75 (2H， q) 7. 09 (1H, s) ， 7. 86 (1H, s)
合成例 13
7 - (1— t _プチルジメチルシリルォキシ） ェチルー 3— (トリ一 n—プチ ルス夕ニル） ィミダゾ [5, 1 -b] チアゾールおよび 7— （]— t—プチルジ メチルシリルォキシ） ェチル一2— （トリ一 n—プチルス夕ニル) イミダゾ [5, 1— b] チアゾール
a) (1ーヒドロキシ) ェチルイミダゾ [5， 1— b]—チアゾール
7—ホルミル [5， 1— b] チアゾール 3. 043 gの乾燥 THF 60m 1溶 液をアルゴン雰囲気下、 一 58°Cに冷却した。 この溶液に、 攪拌下、 0. 92M —メチルマグネシウムプロマイド/ THF溶液 23m 1を一 60〜一 55°Cにお いて 10分間で滴下し、 さらに同温で 10分間攪拌した後、 そのまま、 徐々に室 温まで昇温し、 2日間攪拌した。 この反応液に飽和塩化ァンモニゥム水溶液 50 m 1を加えた後、 塩析し、 酢酸ェチル 15 Om 1で 4回抽出した。 合わせた有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾去後、 溶媒を減圧溜去した。 得られた黄色 オイルをシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （ジクロロメタン：メ夕ノール = 95 : 5) で精製することにより、 7— (1—ヒドロキシ） ェチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール 2. 164 gを明黄色結晶として得た。
NMR (CD C 13) δ 1. 62 (3Η, d， J = 6. 5 H z ) , 2. 95 (1H, b r. s) ， 5. 08 (1H, q, J =6. 5H z) , 6. 82 (1H， d， J =4. 3Hz) , 7. 37 (1 H, d, J =4. 3Hz) , 7. 94 (1 H, s) MS (T S P) : 169 (M++H)
b) 7- (1— t—プチルジメチルォキシ） ェチルイミダゾ [5， 1— b] チ ァゾ一ル
7 - (1—ヒドロキシ） ェチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル 2. 086 gの乾燥 DMF 12. 4m l溶液に、 氷冷下、 ィミダゾ一ル 1. 098 gおよび t一プチルジメチルシリルクロライド 2. 150 gを加えた後、 アルゴン雰囲気 下、 そのまま 1時間攪拌した。 この反応液を酢酸ェチル 100m lで希釈した後、 半飽和食塩水 50mlで 3回洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾去後、 溶媒を減圧溜去した。 得られた黄色ォィルをシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （ジクロロメタンのみ〜ジクロロメタン：メタノール =96 ： 4) で 精製することにより、 7— (1— t—プチルジメチルォキシ） ェチルイミダゾ
[5, 1-b] チアゾール 3. 440 gを乳白色結晶として得た。
NMR (CDC 13) 5 : 0. 09 (3H, s) ， 0. 12 (3H, s) ， 0. 95 (9H, s) , 1. 52 (3Η， d, J =6. 3Hz) , 5. 10 (1Η， q， J =6. 3Hz) , 6. 77 (1Η， d， J =4. 3Ηζ) ， 7. 33 (1 Η, d， J =4. 3Hz) , 7. 90 (1 Η, s)
MS (T S P) : 283 (M+ + H)
c) 7- (1— t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチルー 3— (トリ— n— プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1-b] チアゾ一ルおよび 7— (1— t一プチ ルジ _メチルシリ す シ） ェチルー 2— £ リ一 n—プチルスタニル） ィミダゾ
[5, 1-b] チアゾール
合成例 3と同様にして、 7— (1— t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル イミダゾ [5, 1-b] チアゾ一ル 1. 67 gから、 低極性成分として、 7— (1— tーブチルジメチルシリルォキシ） ェチル一3— (トリー n—ブチルスタ ニル） イミダゾ [5, 1-b] チアゾ―ル 1. 38 gを得た。 匪 R (CD C 13) 5 : 0. 08 (3H, s) , 0. 12 (3H, s) ， 0. 89 (9H, t, J =7. 3Hz) , 0. 95 (9H， s) ， 1. 20 (6H, m) , 1. 34 (6H， m) , 1. 54 (9H, m) , 5. 10 (1H， q, J =6. 3 Hz) , 6. 59 (1H, s) ， 7. 82 (1 H, s)
また、 高極性成分として、 7— （1— t一プチルジメチルシリルォキシ） ェチ ルー 2— (トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル 81 2m gを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 09 (3H, s) ， 0. 12 (3H, s) ， 0. 91 (9H, t， J =7. 4H z) , 0. 95 (9H, s) , 1. 13 (6H, m) , 1. 34 (6H， m) , 1. 55 (9H, m) , 5. 08 (1H, q, J =6. 3Hz) , 7. 09 (1H, s) , 7. 85 (1H， s)
合成例 14
7—シァノ一3— （トリ一 n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1— b] チア ゾール、 7—メ トキシィミノメチルー 3— (トリ一 n—プチルスタニル） イミダ ゾ [5， 1 -b] チアゾール （高極性のォキシム異性体である原料由来の幾何異 性体） 、 7—シァノー 2 - (トリ一 n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾール、 および 7—メ トキシイミノメチルー 2— （トリ一n—プチルスタニ ル） ィミダゾ [5, 1- b] チアゾ一ル （高 性のォキシム異性体である原料由 来の幾何異性体）
a) 5—ホルミ—ルイミダゾ 「 5 , 1— b] チアゾニルおよび 7—ホルミルイミ ダゾ [5， 1 -b] チアゾール
DMF 15. 48mlをジクロロメタン 80m 1に加え、 氷冷下、 ォキシ塩化 リン 18. 32m 1のジクロロメタン 8 Om 1溶液を滴下した。 室温で 30分反 応させた後、 イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルのジクロロメタン 4 Om 1溶液 を滴下した。 2. 5時間過熱環流させた後、 反応液を氷にあけ、 5 N水酸化ナト リウム水溶液を加えて pH 9. 8とした。 ジクロロメタン 20 Om 1で 5回抽出 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣 をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （ジクロロメタン：酢酸ェチル = 5 ： 1 〜酢酸ェチルのみ〜ジクロロメタン： メタノール = 1 0 ： 1) で精製した。 低極 性成分として、 5—ホルミルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル 495m gを得
/ o
NMR (CDC 13) δ 7. 1 8 (1 Η, d， J =4. 1 H z ) , 7. 4 6 (1 H, s) ， 8. 46 (1 H， d, J =4. 1 H z) , 9. 76 (1 H, s) また、 高極性成分として、 7—ホルミルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル 2. 37 を得た。
NMR (CDC 13) δ 7. 1 7 (1 Η, d, J =4. 1 H z ) , 7. 6 0 (1 H， d， J =4. 1 H z) , 8. 07 (1 H, s) , 9. 9 3 (1 H, s) b) 7—メ 卜キシイミノメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール （高極性幾 何異性体） および 7—メ トキシィミノメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール (低極性幾何異性体）
7—ホルミルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 249mgをエタノール 1 0 m lに懸濁し、 0—メチルヒドロキシルアミン塩酸塩 21 91118ぉょび11^—水 酸ィ匕ナトリゥム水溶液 2. 67m lを加えた。 反応液を室温で 2 0時間撹拌した 後、 濃縮した。 これに水 5 0m lを加え、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一 （ジクロロメタン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で 精製して、 低極性画分より 7—メ トキシィミノメチルイミダゾ [5, 1 -b] チ ァゾ一ル （低極性幾何異性体） 1 64m gを得た。
NMR (CDC 1 (5 : 3. 96 (3 H, s) ， 7. 01 (1 H， d, J = 4. 1 H z) , 7. 48 (1 H, d， J =4. 1 H z) , 8. 02 (1 H, s) , 8. 24 (1H, s)
また、 高極性画分より 7—メ トキシィミノメチルイミダゾ [5, l— b] チア ゾール （高極性幾何異性体） 71mgを得た。
NMR (CDC 13) (5 : 4. 40 (3H, s) ， 6. 90 (1 H, d， J = 4. 4Hz) , 7. 43 (1H， d， J =4. 4H z) , 7. 46 (1 H, s) ， 7. 94 (1H, s)
_c) 7—シァノ一3— (トリ一 n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, l—b] チアゾ一ル、 7—メ トキシィミノメチル一3— （トリ一n—プチルス夕ニル） ィ ミダゾ [5， l—b] チアゾール （高極性のォキシム異性体である原料由来の幾 何異性体） 、 7—シァノ一2— (トリ一 n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1 — b] チアゾール、 および 7—メ トキシィミノメチル一2— (トリ一 n—ブチル ス夕ニル） ィミダゾ [5, l—b] チアゾ一ル (高極性のォキシム異性体である 原料由来の幾何異性体）
合成例 3と同様にして、 7—メ トキシィミノメチルイミダゾ [5， l—b] チ ァゾール （高極性幾何異性体） 1. 172から、 £ =0. 8 (n—へキサン： 酢酸ェチル =3 ： 1) の画分より、 7 _シァノ一3— （トリ一 n—プチルス夕二 ル） イミダゾ [5, l— b] チアゾール 67 m gを得た。
NMR (CD C 10) (5 : 0. 90 (9 H, t, J =7. 2H z) , 1. 26 (6H, m) ， 1. 35 (6H, m) , 1. 57 (6H, m) , 6. 80 (1H， s) , 7. 87 (1H, s)
また、 R f = 0. 6 (n—へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) の画分より、 7― メ トキシィミノメチル一3— (トリ一 n—プチルス夕ニル） ィミダゾ [5, 1 - b] チアゾール （高極性のォキシム異性体である原料由来の幾何異性体） 1. 2 6 gを得た。
NMR (CD C 1 (5 : 0. 90 (9 H, t, J = 7. 4 H z ) , 1. 22 (6 H, m) ， 1. 34 (6 H, m) ， 1. 56 (6 H, m) , 3. 98 (3H， s) ， 6. 71 (1H， s) , 7. 46 (1 H, s) ， 7. 84 (1H, s) さらに、 R f = 0. 4 (n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) の画分より、 Ί
—シァノー 2— （トリ一 n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1— b] チアゾー ル 150 m gを得た。
この化合物の N M Rデータは合成例 11で得られたものと一致した。
さらにまた、 R f =0. 2 (n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) の画分より、
7—メ トキシィミノメチル一 2— (トリー n—プチルス夕ニル） ィミダゾ [5，
1— b] チアゾール （高極性のォキシム異性体である原料由来の幾何異性体） 9
8 Omgを得た。
NMR (CDC 13) 5 : 0. 92 (9 H, t， J = 7. 3H z) , 1. 16 (6H， m) , 1. 36 (6H, m) , 1. 58 (6H, m) ， 4. 00 (3H， s) , 7. 18 (1H, s) , 7. 45 (1H， s) , 7. 89 (1H, s) 合成例 15
7—シァノ一3— (トリ一 n—プチルスタニル） イミダゾ [5, 1— b] チア ゾニノ1!、 7—メ トキ ϋィミノメチル二 3 トリ一 _η -ブ ルスタニル ィミ二 ゾ [5， 1-b] チアゾール （低極性のォキシム異性体である原料由来の立体異 性体） 、 7—シァノー 2— (トリ一 n—プチルスタニル） イミダゾ [5, 1-b] チアゾール、 および ^"メ トキシィミノ チル一 2— (トリ一n—プチルスタニ _ ル） イミダゾ [5, 1-b] チアゾール （低極性のォキシム異性体である原料由 来の立体異性体）
合成例 3と同様にして、 合成例 14— b) 言己載の 7—メ トキシィミノメチルイ ミダゾ [5, 1-b] チアゾ一ル （低極性幾何異性体） 1. 47 gから、 R f = 0. 8 (n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) の画分より、 Ί—シァノ一 3—
(トリ— n—プチルスタニル） イミダゾ [5, 1-b] チアゾール 288mgを 得た。
この化合物の N M Rデータは合成例 14で得られたものと一致した。
また、 R f = 0. 7 (n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) の画分より、 7— メ トキシィミノメチルー 3_ (トリ一n—プチルス夕ニル） ィミダゾ [5, 1一 b] チアゾール （低極性のォキシム異性体である原料由来の幾何異性体） 1. 6 8 gを得た。
NMR (CD C 13) 5 : 0. 90 (9 H, t, J = 7. 4H z) , 1. 24 (6H, m) ， 1. 35 (6H, m) ， 1. 55 (6H， m) ， 3. 96 (3H, s) , 6. 81 (1 H, s) , 7. 92 (1 H, s) , 8. 25 (1 H, s) さらに、 R f = 0. 4 (n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) の画分より、 7 —シァノー 2— (トリ一 n—プチルスタニル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一 ル 353mgを得た。
この化合物の N M Rデータは合成例 11で得られたものと一致した。
さらにまた、 R f =0. 3 (n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) の画分より、 7—メ トキシィミノメチル一2— (トリ一n—プチルス夕ニル） ィミダゾ [5， 1-b] チアゾ一ル （低極性のォキシム異性体である原料由来の幾何異性体） 7 04m gを得た。
NMR (CDCし） <5 : 0. 92 (9H, t， J =7. 3 H z) , 1. 18 (6H, m) ， 1. 35 (6H， m) ， 1. 57 (6H， m) , 3. 97 (3H， s) , 7. 22 (1H, s) , 7. 96 (1 H, s) , 8. 23 (1H, s) 合成例 16
7—ホルミルアミノメチル— 3— （トリ— n—プチルスタニル） イミダゾ [5， 1-b] チアゾールおよび 7—ホルミルアミノメチルー 2— (トリ一 n—プチル スタニル） ィミダゾ [5, 1— bl チアゾール
7—ホルミルアミノメチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル 0. 72 gを用 い、 合成例 1と同様にして、 低極性成分として、 7—ホルミルアミノメチル一 3 - (トリ一 n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 0. 99 g、 高極性成分として、 7—ホルミルアミノメチル一2— (トリ一n—プチルス夕二 ル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 0. 64 gを得た。
7—ホルミルアミノメチル一 3— (トリ一 n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1一 b] チアゾール
NMR (CDC lq) : 0. 90 (9 H, t， J = 7. 1 H z) , 1. 22 (6 H, m) ， 1. 34 (6H, m) ， 1. 55 (6H, m) , 4. 58 (2H, d, J =5. 6Hz) , 6. 32 (1H， b r s) ， 6. 63 (1H, s) ， 7. 85 (1H， s) , 8. 27 (1H, s)
7 _ホルミルアミノメチル一 2— （トリ一 n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1— b] チアゾール
NMR (CDC 13) 5 : 0. 92 (9H, t， J = 7. 3 H z) , 1. 16 (6H， m) , 1. 35 (6H, m) ， 1. 58 (6H, m) ， 4. 56 (2H, d， J =6. 4Hz) , 6. 51 (1H, b r s) ， 7. 13 C1H, s) , 7. 89 (1H, s) , 8. 38 (1 H, s)
合成例 17
7 - (t—プチルジメチルシリルォキシ） メチルー 3— （トリ一 n—プチル 夕ニル) ィミダゾ [5， 1 -b] ゾールおよび 7— (t—プチルジメチルシ ルォキシ) _メチル一 2_— (トリー n—プチルスタニル） ィミダゾ 「_5， 1 -b1_ チアゾール
a) 7- (t—プチルジメチル _リルォキシ _メチルイミダゾ [ 5，—上— b ] チアゾ一ル
7—ヒドロキシメチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール 2. 42mgの DM F 15m 1溶液に、 氷冷下、 イミダゾール 1. 4 gおよび t—ブチルジメチルシ リルクロライド 2. 73 gを加え、 同温で 2時間撹拌した。 DMFを減圧下留去 し、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で 2回洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去して、 7— （t—プ チルジメチルシリルォキシ） メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 4. 02 gを得た。
NMR (CDC 13) (5 : 0. 1 3 (6 H, s) , 0. 97 (9 H, s) , 4. 88 (2H, s) ， 6. 78 (1 H, d, J =4. 1 H z) , 7. 34 (1 H， d， J =4. 1 H z) , 7. 92 (1 H, s)
b) 7- (t—プチルジメチルシリルォキシ) メチル一 3— （トリ一 n—プチ ルスタニル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾールぉよび 7— (t―ブチルジメチ ルシリルォキ :ン） メチル一2— (トリー n—プチルス夕ニル) イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール
7 - (t—プチルジメチルシリルォキシ） メチルイミダゾ [5, 1— b] チア ゾール 2. 24 gの THF 25m 1溶液を、 アルゴン雰囲気下、 一 78°Cに冷却 し、 1. 6N— n—ブチルリチウム/ n—へキサン溶液 5. 3m lを同温で滴下 した。 反応液を 2時間撹拌した後、 トリ— n—プチルス夕ニルクロライド 2. 2 4m lを加え、 同温で 1時間、 0°Cに昇温しながら 3時間撹拌した。 反応液に飽 和塩化ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製した。
R f = 0. 6 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1で展開） の画分から、 7— （t —プチルジメチルシリルォキシ） メチルー 3— （トリー n—プチルスタニル） ィ ミダゾ [5, 1— b] チアゾール 1. 54 gを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 0. 0 1 (6Η, s) ， 0. 76 (9 H, t， J = 7. 1 H z) , 0. 83 (9H， s) , 1. 04— 1. 26 (12H, m) , 1. 38- 1. 49 (6H， m) ， 4. 74 (2H， s) ， 6. 47 (1H， s) ,
7. 71 (1H, s)
MS (T S P) : 559 (M++ 3H) , 557 (M++H)
また、 R f = 0. 3の画分から、 7— (t—プチルジメチルシリルォキシ） メ チルー 2— (トリ一 n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 1.
67 gを得た。
匪 R (CD C 13) (5 : 0. 01 (6H, s) , 0. 78 (9 H, t , J = 7. 1 Hz) , 0. 83 (9H， s) ， 1. 00— 1. 07 (6 H, m) ， 1. 18-1. 30 (6H， m) ， 1. 40— 1. 50 (6H, m) , 4. 73 (2 H, s) ， 6. 97 (1H, s) ， 7. 73 (1 H, s)
MS (TS P) : 559 (M++ 3H) , 557 (M+ + H)
合成例 18
7 - (N—メチルカルバモイル) —3— (トリ一 n—プチルス夕ニル） ィミダ ゾ [5, 1 -b] チアゾールおよび 7— (N—メチルカルバモイル) - 2 - (卜 リ一n—プチルスタニル) ィ §ダゾ [5, 1— b] チアゾール
a) 7- (N—メチルカルバモイル) イミダゾ [5, 1 -b] チアゾール
7—カルボキシルイミダゾ [5， 1— b] チアゾール 2. 06 gの DMF90 m i溶液に、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 4. 98 gおよび 1— (3—ジ メチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 4. 72 gを加え、 室温で 10分間撹拌し、 その後 2N—メチルァミン/ THF溶液 18. 5mlを 加え、 同温で 18時間撹拌した。 反応液に水を加えて炭酸カリウム粉末で pH = 9. 6とし、 ジクロロメタンで 5回と酢酸ェチルで 5回抽出した。 合わせた有機 層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン：メタノール- 10 ： 1) とセフアデックス LH— 20 (ジクロロメタン：メタノール =1 ： 1) の力 ラムクロマトグラフィーで順次精製して、 7— (N—メチルカルバモイル） イミ ダゾ [5， 1— b] チアゾール 0. 80 gを得た。
NMR (CD C 13) 5 : 3. 01 (3 H, d, J = 5. OH z) , 6. 90 (1H， b r, s) ， 7. 00 (1H， d, J =4. 1Hz) , 7. 48 (1H, d, J =4. 1Hz) ， 7. 92 (1 H, s)
MS (E I) : 181 (M+)
b) 7- (N—メ^:ルカルバモイル） 一3— (トリ一 n—プチルス夕ニル） ィ ミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルおよび 7— （N—メチルカルバモイル） 一2—
(トリー n_プチルス夕ニル) ィミダゾ [5， — 1— b] チアゾール
7 - (N—メチルカルバモイル） イミダゾ [5， 1— b] チアゾール 716m gの THF 35m 1溶液をアルゴン雰囲気下、 — 78°Cに冷却し、 1. 6N— n —プチルリチウム Zn—へキサン溶液 6. 0mlを同温で滴下した。 反応液を 1. 5時間撹拌した後、 トリ一 n—プチルス夕ニルクロライド 1. 40mlを加え、 — 40°Cまで昇温しながら 5時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 2 回抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗净し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製した。
R f =0. 5 (へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1で展開） の画分から、 7— (N —メチルカルバモイル） -3- (トリー n—プチルスタニル） イミダゾ [5, 1 — b] チアゾ一ル 44 lmgを得た。
NMR (CDC 1 ) 5 : 0. 83 (9H, t, J = 7. 3H z) , 1. 16 一 1. 32 (12H, m) , 1. 44— 1. 61 (6Η, m) , 2. 94 (3Η, d， J =5. 0Hz) , 6. 72 (1 H， s) , 6. 70— 6. 80 (1H, m) ， 7. 73 (1H, s)
また、 R f = 0. 4の画分から、 7— (N—メチルカルバモイル） 一 2— (ト リ一n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 702mgを得た。 NMR (CDC 10) 5 : 0. 91 (9 H, t, J = 7. 3 H z) , 1. 15
— 1. 40 (12H, m) ， 1. 55— 1. 60 (6 H, m) ， 3. 00 (3H， d， J =5. 2Hz) , 6. 80-6. 88 (1 H, m) ， 7. 21 (1H, s)
, 7. 85 (1H, s)
MS (APC I) : 472 (M++3H) , 470 (M+ + H)
合成例 19
7—メチル一3— (トリ一 n—プチルスタニル) イミダゾ [5， 1 -b] チア ゾールおよび 7—メチルー 2— (トリー n—プチルス夕ニル) イミダゾ [5， 1 — b] チアゾール
1. 66N— n—プチルリチウム/ n—へキサン溶液 15. 8m lの乾燥 TH F75m l溶液を、 アルゴン雰囲気下、 一 69°Cに冷却し、 攪拌下、 7—メチル イミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 3. 455 gの乾燥 THF 50m i溶液を一 69〜一 66°Cにおいて、 20分間で滴下した。 その 応液を同温でさらに 1 0分間攪拌し、 トリ— n—プチルスタニルクロライド 7. 8mlを同温で、 10 分間で滴下した。 その後、 反応液を徐々に室温まで昇温し、 15時間攪拌した。 この反応液に半飽和食塩水 10 Om lを加えた後、 酢酸ェチル 250mlで抽出 した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 た後、 濾去し、 溶媒を溜去した。 得られたオイルを、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸 ェチル =2 ： 1〜1 ： 1) で精製した。
Rf = 0. 5の画分 （n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1において） から、 7 —メチルー 3— (トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾー ル 4. 760 gを黄色油状物として得た。
NMR (CDC 1 ) 5 : 0. 89 (9 H, t, J = 7. 2H z) , 1. 17 — 1. 23 (6H, m) , 1. 27- 1. 40 (6H, m) ， 1. 50— 1. 6 5 (6 H， m) , 2. 36 (3 H， s) , 6. 57 (1H, s) ， 7. 83 (1 H, s)
MS (TS) : 429 (M++3H) ， 427 (M+ + H)
また、 R f = 0. 2の画分 （n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1において） か ら、 7—メチル一2— (トリ一n_プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1— b] チ ァゾール 3. 653 gを黄色油状物として得た。
NMR (CDC 1 ) 5 : 0. 91 (9 H, t, J =7. 2 H z) , 1. 11 —1. 17 (6H， m) ， 1. 19— 1. 41 (6H， m) ， 1. 53— 1. 6 3 (6H， m) ， 2. 34 (3H， s) , 7. 08 (1H, s) ， 7. 85 (1 H, s)
MS (TS) : 429 (M++3H) , 427 (M++H)
合成例 20
5_, 7—ジメチル一 2— (トリ一 n—プチルス夕ニル) ィミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル
a) 2- (1ーァセチルァミノ） ェチルチアゾール
2- (1—ァミノ） ェチルチアゾール 3. 40 gの無水 THF 53mlに、 乾 燥ピリジン 2. 6mlを加え、 アルゴン雰囲気下、 — 70°Cに冷却した。 その混 合液に無水酢酸 2. 6m lを 5分間で滴下した後、 氷浴に換え、 そのまま 1日攪 拌した。 反応液に 5%重曹水 40m lを加えた後、 ジクロロメタン 200mlで 1回、 100m lで 3回抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥 し、 濾去後、 溶媒を減圧溜去した。 得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチルのみ〜酢酸ェチル：メタノール =96 ： 4) で精製するこ とにより、 2— (1—ァセチルァミノ） ェチルチアゾ一ル 3. 456 gを乳白色 粉末として得た。
NMR (CD C 1 ) δ ： 1. 62 (3 Η, d, J = 6. 9 H z ) , 2. 05 (3H, s) , 5. 44 (1 H, qu i n t e t, J =6. 9 H z) , 6. 43 (1H， b r. s) ， 7. 28 (1H， d, J = 3. 3Hz) , 7. 71 (1 H, d, J =3. 3H z)
MS (TSP) : 171 (M+ + H)
b) 5, 7—ジメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール
2— (1—ァセチルァミノ） ェチルチアゾール 3. 392 gに、 乾燥トルエン 17m lおよびォキシ塩化リン 9 m 1を加え、 浴温 90 °Cで 75分間攪拌した。 反応液を室温に戻した後、 蒸留水 30m lとジクロロメタン 100m lを加え、 攪拌しながら、 炭酸カリウムで中和し、 塩折し、 有機層を分取した。 さらに水層 をジクロロメタン 50m lで抽出した。 合わせた有機層を無水炭酸力リゥムで乾 燥した。 得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロ口メタ ン：メタノール 98 ： 2) で精製することにより、 5， 7—ジメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 2. 787 gを乳白色結晶として得た。
NMR (CDC 13) (5 : 2. 30 (3H, s) , 2. 53 (3H, s) , 6. 71 (1H， d, J =4. 2Hz) , 7. 12 (1H， d, J =4. 2H z) MS (TSP) : 153 (M++H)
c) 5, 7—ジメチルー 2— (トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1 一 b] チアゾール
無水 THF 50m 1をアルゴン雰囲気下、 一 65°Cに冷却した後、 1. 63N —n—ブチルリチウム Zn—へキサン溶液 10. 9m lを加え、 さらに 5, 7 - ジメチルイミダゾ [5, l—b] チアゾール 2. 564 gの無水 THF 17m 1 溶液を— 64〜― 60°Cにおいて、 15分間で滴下した。 その後反応液を同温で 80分間攪拌した。 この混合液に、 トリ— n—プチルスタニルクロライド 5. 0 m lを、 —63〜一 58°Cにおいて 10分間で滴下した後、 一 30°Cまで昇温し、 さらに 110分間攪拌した。 この反応液に、 半飽和食塩水 100m lを加えた後、 酢酸ェチル 150m lで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾去 後、 溶媒を減圧溜去した。 得られたォィルをシリカゲルカラムクロマトグラフィ - (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜1 ： 2) で精製することにより、 表題 化合物 6. 1 64 gを明橙色オイルとして得た。
NMR (CD C 13) δ ： 0. 92 (9Η, t， J = 7. 2 H z ) , 1. 1 0 - 1. 1 7 (6H, m) , 1. 30— 1. 42 (6H， m) , 1. 53— 1. 6 5 (6 H， m) ， 2. 29 (3H, s) , 2. 5 3 (3H, s) , 6. 85 (1 H, s)
MS (T S P) : 443, 441, 439
合成例 2 1
7—メ トキシメチルー 3— (トリ一 n—プチルス夕ニル) ィミダゾ [5， 1二 b] チアゾールおよび 7—メ トキシメチルー 2— (トリ一 n—ブチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル
a) 7—メ トキシメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール
7—ヒドロキシメチルイミダゾ [5， l—b] チアゾール 2. 0 gを DMF 2 5m lに溶解し、 アルゴン雰囲気下、 氷冷下、 水素化ナトリウム （60% i n o i 1 ) 600mgを加えた。 間もなく白色不溶物が生成した。 撹拌困難になつ た後 DM Fを追加した。 3 0分後、 ョードメ ン2. 0 gを加えると沈殿は溶解 した。 更に 1時間撹拌後、 酢酸ェチル 200m lおよび半飽和食塩水 1 00m l を加え、 撹拌後分液した。 有機層を半飽和食塩水 1 00m 1で 3回洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 シリカゲルクロマトグラフィー、 セフアデック ス LH— 2 0カラムクロマトグラフィーにて精製して、 7—メ トキシメチルイミ ダゾ [5, l—b] チアゾール 1. 41 gを得た。
NMR (CDC 13) 5 : 3. 43 (3H, s) , 4. 59 (2H, s) ， 6. 83 (1 H, d, J =4. 2 H z) , 7. 38 (1 H, d, J =4. 2 H z) , 7. 96 (1H, s)
b) 7—メ トキシメチル一 3— (トリ—一 n—プチルス夕ニル） イミダゾ 「5, 1一 b] チアゾールおよび 7—メ 卜キシメチル一 2— (トリ一 n—プチルス夕二 ル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾール
7—メ トキシメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル 925mgを無水 TH Fに溶解し、 アルゴン雰囲気下、 一70°Cに冷却した。 これに 1. 6N— n—ブ チルリチウム/ n—へキサン溶液 3. 54m lをゆっくり加え、 1時間撹拌した。 反応液にトリ—n—プチルス夕ニルクロライド 1. 88 gの無水 THF溶液 2m 1をゆっく り加えた後、 さらに 1. 5時間撹拌した。 酢酸ェチル 10 Om 1加え た後、 溶媒を留去し、 約 lm lまで濃縮した。 シリカゲルクロマトグラフィーに より精製し、 ジクロロメタン：酢酸ェチル =4 ： 1で溶出する低極性画分より、 7—メ トキシメチル一 3— (トリ一 n—プチルス夕ニル） ィミダゾ [5， 1— b] チアゾール 896m gを得た。
NMR (CDC 13) δ ： 0. 80— 1. 80 (27 Η, m) , 3. 42 (3 H, s) ， 4. 58 (2H, s) ， 6. 63 (1 H, s) , 7. 87 (1H, s) また、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて、 ジクロロメタン：詐酸ェチ ル 1 ： 1〜1 ： 4で溶出する高極性画分より、 7—メ トキシメチル一 2— (トリ —n—プチルスタニル） イミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル 712mgを得た。
NMR (CDC 13) δ 0. 80 - 1. 80 (27 Η, m) , 3. 42 (3 H, s) ， 4. 57 (2H, s) , 7. 13 (1H, s) , 7. 90 (1H, s) 合成例 22
7 - (N, N—ジメ ルカルバモイル） 一 3—一 (トリ一 一プチルスタニル _) ィミダゾチアゾールおよび 7 - (N, N—ジメチルカルバモイル) -2_- トリ _ —n—プチルス夕ニル） イミダゾチアゾール （約 1 ： 1の混合物）
a) 7— (N， N—ジメチルカルバモイル） イミダゾ 〔5， 1 -b] チアゾー P
91
Jl
7—カルボキシルイミダゾ [5, l _b] チアゾ一ル 1. 71 gを DMF 34 m 1に溶解し、 ァルゴン雰囲気下、 室温で 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 5. 45 £ぉょび1— (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド 塩酸塩 6. 80 gを加え、 1時間撹拌した。 反応液に飽和ジメチルァミン ZTH F溶液 20 m 1を氷冷下加え、 室温下、 終夜撹拌した。 反応液にジクロロメタン 300 m 1および水 180 m 1を加え、 激しく撹拌後分液した。 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン： メ夕ノール =94 ： 6〜90 ： 10) で精製して、 7— (N, N—ジメチルカルバモイル） イミダゾ [5, 1 - b] チアゾ一ル 663mgを得た。
NMR ( C D C 13) <5 : 3. 0— 3. 8 (6H, m) , 6. 99 (1H， d, J =4. 2Hz) ， 7. 47 (1H, d， J =4. 2Hz) , 7. 93 (1H， s)
b) 7- (N， Nニジメチ—ルカルバモイル） 一 3—— (トリ一 n—プチルス夕二 ル） イミダゾチアゾ一ルおよび 7— (N, N—ジメチルカルバモイル） —2—
(トリー n—プチルス夕ニル) ィミダゾチアゾ一ル (混合物）
7 - (N, N—ジメチルカルバモイル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 6 6 Omgを無水 THF 30m 1に溶解し、 アルゴン棼囲気下、 一 55°Cに冷却し た。 これに 1. 6 N— n—プチルリチウム —へキサン溶液 2. 4m lをゆつ くり加え、 1時間撹拌した。 さらに反応液にトリ一 n—プチルスタニルクロライ ド 1. 30 gの無水 THF溶液 1 Om 1をゆっくり加えた後、 1時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 12 Om 1および水 3 Om 1加えて攪拌後分液した。 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去し、 約 lm lまで濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) により精製して、 表題化合物のほぼ 1 ： 1の混合物 98 Omgを得た。
NMR (CDC 13) δ ： 0. 7— 1. 7 (27 Η, m) ， 2. 9— 3. 9 (6 H, b r. s) ， 6. 81 (0. 5 H, s, 3—スタニル体） ， 7. 21 (0. 5 H, s, 2—スタニル体） ， 7. 84 (0. 5 H, s, 3—スタニル体） , 7. 88 (0. 5H, s, 2—スタニル体）
実施例 1
(I S, 5R, 6 S) - 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2一ェム一 3—カルボン酸
a) (1 S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (イミダゾ [5， 1二 b チアゾールー 2 _ィル） - 1—メチル一 1—カルバぺ ン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル
(1R, 3R, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチルー 2一ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 7. 24 gの乾燥ァセトニトリル 150m 1溶液に、 アルゴン雰囲気下、 -15 °Cで、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン 6. 97 m 1を滴下し、 次いで無水 トリフルォロメタンスルホン酸 3. 70mlを滴下した。 反応液を同温で 30分 間撹拌した後、 酢酸ェチル 500mlを加え、'半飽和食塩水、 半飽和食塩水と 1 N塩酸水の混合液 （pHl. 1) 、 半飽和食塩水と飽和重曹水の混合液 （ρΗ8· 9) 、 半飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過し、 乾燥 Ν—メチルピロリジノン 40m 1を加えて、 酢酸ェチルおよびァセトニトリ ルを減圧下留去した。 これにトリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム (0) 553mgと、 トリ一2—フリルホスフィ ン 558mgと、 2— （トリ一 n—プチルスタニル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 9. 143の乾燥1^— メチルピロリジノン 1 Om 1溶液と、 そして塩化亜鉛 5. 47 gとを加え、 アル W
93 ゴン雰囲気下、 50°Cで 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮した後、 ジェチルエー テル 150m lを加え、 上澄みを分離した。 これをさらに 2回行い、 得られた残 渣に酢酸ェチル 400m lおよび水 80mlを加え、 不溶部を瀘取し、 酢酸ェチ ル及び水で洗浄した （不溶物 1) 。 瀘液の有機層を分離し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣にジェチルエーテル 100m 1お よび酢酸ェチル 100m lを加え、 不溶部を濾取した （不溶物 2) 。 先の不溶物 1に酢酸ェチル 100 Om 1、 メタノール 500m l、 およびアセトン 500m 1を加え、 室温で 45分間撹拌した。 不溶物を瀘去し、 溶媒を減圧下留去した後、 残渣にジェチルエーテル 3 Om lおよび酢酸ェチル 15m lを加え、 不溶部を濾 取した （不溶物 3) 。 不溶物 2と不溶物 3とを合わせ、 アセトン 10 Om 1に溶 解し、 酢酸ェチル 900m lおよび半飽和重曹水 40 Omを加え、 室温で 30分 間撹拌した。 不溶部を濾去し、 濾液の有機層を分離し、 これを半飽和食塩水 50 Om lで 3回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去 することにより、 （I S, 5R， 6 S) — 6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチ ル） —2— (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—メチル— 1 一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二卜口べンジル 5. 71 gを得た。
NMR (CDC 13) 5 : 1. 31 (3H, d, J = 7. 4 H z) , 1. 40
(3H, d, J =6. 3 H z) , 3. 37 (1 H, d d， ] ^6. 6H z, ] 2 =2. 8Hz) , 3. 47 (1 H, m) , 4. 34 (1 H, m) , 4. 38 (1 H, d d, J r= 9. 4H z, J2=2. 8Hz) ， 5. 28 (1H， d, J = 1 3. 7Hz) , 5. 53 (1H， d， J = 13. 7H z) , 7. 08 (1H， s) ， 7. 68 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 8. 03 (1 H, s) , 8. 24
(2H, d， J =8. 5Hz) , 8. 34 (1H, s)
b) (1 S， 5R， 6 S) - 6 - ( (1 R) — 1 -ヒドロキシェチル) -2 -
(イミダゾ [5, 1— b] チアゾール一2—ィル） 一 1一メチル一 1一力ルバべ ン一 2—ェムー 3—力ルボン酸
(I S, 5R， 6 S) —6— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル） 一 1—メチル一 1 _力ルバペン一 2一ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 4. 70 gを THF 9 Om 1およ び 1/15M—リン酸バッファ一 （pH6. 8) 50m lに溶解し、 10%Pd -C 7. 0 gを加えた。 反応容器を水素で置換し、 反応液を室温にて 4時間撹拌 した。 セライ 卜上で匪を濾去し、 触媒を水 300m lおよび THF 5 Om 1で 洗浄した。 濾液に酢酸ェチル 200m lを加え、 不溶物をセライト上で濾去し、 水洗した。 濾液の水層を分離し、 約 30 Om 1まで減圧濃縮した。 これをダイァ イオン HP— 20のカラムクロマトグラフィ一で精製した。 目的物を含む画分を 減圧濃縮し、 水 12m 1から結晶化を行い、 表題の化合物 656m gを得た。
NMR (DMSO— de) δ ： 1. 18 (3H， d， J =6. 1 Ηζ) ， 1. 19 (3H, d, J =7. 1 H z) , 3. 32 (1 H, d d, J ^6. 3 Hz, J。=2. 8Hz) , 3. 60 (1 H, m) ， 4. 00 (1H， m) ， 4. 25
(1H， dd， ] χ=9. 6 H z, 】2=2. 8Hz) , 5. 10 (1 H, b r) ， 7. 02 (1 H, s) , 8. 22 (1 H, s) , 8. 37 (1H， s)
MS (T S) : 334 (M++H)
実施例 2 '
(I S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5, b] チアゾール一2—ィル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン
2—ェム一 3—力ルボン酸
a) (I S, 5R， 6 S) — 6— [ (1R) (t—プチルジメチルシリ ルォキシ） ェチル] ー2— (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2一ィル） 一 ] —メチルー：！ 一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル (1 R, 3R， 5R， 6 S) — 6— [ (1R) — 1— (t—プチルジメチルシ リルォキシ） ェチル] — 1ーメチルー 2—ォキソ一 1 _カルバぺナム一 3—カル ボン酸 4_ニトロべンジル 292mgの乾燥ァセトニトリル 8m 1溶液をァルゴ ン雰囲気下氷冷し、 これに N, N—ジイソプロピルェチルァミ ン 0. 267m l を滴下し、 次いで無水トリフルォロメタンスルホン酸 0. 103m lを滴下した。 反応液を同温で 30分間撹拌した後、 酢酸ェチルを加え、 半飽和食塩水と飽和重 曹水の混合溶液 （PH8. 9) 、 半飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 濾過し、 乾燥 N—メチルピロリジノン 3m 1を加えて酢酸ェチ ルを減圧下留去した。 これにトリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム
(0) 17mg、 トリ一 2—フリルホスフィ ン 17mg、 2— (トリー n—プチ ルス夕ニル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 376mgの乾燥 N—メチルビ ロリジノン 1 m 1溶液および塩化亜鉛 167mgを加え、 アルゴン雰囲気下、 5 0°Cで 4時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 半飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた残 渣をシリカゲル （酢酸ェチル） とセフアデックス LH— 20 (クロ口ホルム：メ タノ一ル =1 ： 1) のカラムクロマトグラフィ一で順次精製することにより、
(1 S, 5 R, 6 S) — 6— [ (1R) — 1— (t _プチルジメチルシリルォキ シ） ェチル] 一 2— (イミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一 1—メ チルー 1_力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 111m gを得た。
NMR (CD C 13) 5 : 0. 08 (3H, s) ， 0. 10 (3H, s) , 0. 86 (9H, s) , 1. 26 (3Η， d， J =6. 3Hz) , 1. 28 (3H， d， J =7. 7Hz) , 3. 33 (1 H, d d, 1^4. 7 H z, J2=2. 8 Hz) , 3. 41 (1H， m) , 4. 31 (1H， m) ， 4. 37 (1 H, d d, =9. 6 H z, Jり =2. 8Hz) ， 5. 26 (1H， d， J = 13. 7H z) ， 5. 49 (1H， d， J = 13. 7H z) , 7. 26 (1H, s) , 7. 67 (2 H, d, J =8. 3Hz) ， 8. 03 (1 H, s) ， 8. 23 (2 H, d， J = 8. 3Hz) , 8. 33 (1 H, s)
b) (1 S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール—2—ィル) - 1ーメチル一 1—力ルバべ ン一 2—ェム一 3 _カルボン酸 4一二ト口べンジル
(1 S, 5 R, 6 S) — 6— [ (1R) — 1ー （t一プチルジメチルシリルォ キシ） ェチル] 一 2— (イミダゾ [5， 1— b] チアゾールー 2—ィル） 一 1一 メチル一1一力ルバペン _ 2—ェム一3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 111 1118の無水丁11？ 3ml溶液に、 酢酸 164mlと 1M—テトラー n—プチ ルアンモニゥムフルオライド/ THF溶液 0. 954m lとを加えた後、 ァルゴ ン雰囲気下、 室温で 20時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 半飽和食塩 水と飽和重曹水の混合溶液 （pH8. 0) 、 半飽和食塩水で順次洗浄した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濾過し、 溶媒溜去した。 得られた残渣 をセフアデックス LH— 20 (クロ口ホルム：メタノール = 1 ： 1) のカラムク 口マトグラフィ一で精製することにより、 （1 S， 5R， 6 S) -6- ( (1R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィ ル） - 1—メチル一 1—力ルバペン一2 _ェムー 3 _カルボン酸 4一二トロベン ジル 57. 3mgを得た。 ·
この化合物の N M Rデータは実施例 1の a ) で得られたものと一致した。
c) (1 S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル） 一 1—メチルー 1—力ルバべ ン一 2一ェム一 3 _カルボン酸
実施例 1の b) と同様にして、 （I S, 5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1— ヒドロキシェチル） —2— (イミダゾ [5, 1— b] チアゾール一2—ィル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4 _二ト口ベンジルょ り、 （1 S， 5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） _2— (イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル） _ 1一メチル一 1—力ルバべ ン— 2—ェム— 3—力ルボン酸を得た。
この化合物の N M Rデータは実施例 1の b ) で得られたものと一致した。
実施例 3
(1 S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル一2—ィル） 一1ーメチルー] —力ルバペン一 2—ェム一 3 _カルボン酸ビバロイルオ^ンメチル.
(1 S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5， 1 - b] チアゾール一2—ィル） 一 1一メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 947mgを水 18 Om 1に懸濁し、 0. 1 N重曹水 7. 8m lを加え、 室温で 2時間撹拌して溶解させ、 その後凍結乾燥した。 これ を乾燥 DMF 12m 1に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 一 30°Cでョードメチルピ パレート 0. 36m lを加え、 一 10°Cまで昇温しながら 1. 5時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 100m lを加え、 半飽和食塩水 100m lで洗浄した。 有 機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 濾過し、 5 m 1まで減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル （クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1) とセフアデ ックス LH— 20 (クロ口ホルム： メタノール = 1 ： 1) のカラムクロマトグラ フィ一で順次精製することにより、 表題の化合物 576mgを得た。
NMR (CD C 13) δ 1. 20 (9 Η, s) ， 1. 29 (3 H, d, J = 7. 2Hz) , 1. 36 (3H， d, J =6. 2Hz) , 3. 33 (1H， d d, JX=Q. 5Hz, J。=2. 8Hz) ， 3. 45 (1 H, m) , 4. 29 (1H, m) , 4. 35 (1 H, d d, J χ- 9. 7 H z, J 2=2. 8Hz) , 5. 88 (1 H, d, J =5. 6Hz) , 5. 98 (1 H, d， J =5. 6 H z) , 7. 07 (1H, s) , 8. 06 (1 H, s) ， 8. 34 (1 H, s) MS (T S) : 448 (M+ + H)
実施例 4
(1 S， 5R， 6 S) 一 6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル) — 1—メチ ル一 2― (6—メチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾリゥムー 2—ィル) — 1— 力ルバペン一2—ェムー 3—カルボキシレ—ト （分子内塩）
a) ヨウ化 （1 S， 5R, 6 S) _6— ( (1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1一メチル一2— (6—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥムー 2—ィ ル） - 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二ト口べンジル
(1 S, 5R, 6 S) —6— ( (1R) — 1ーヒドロキシェチル） 一2— （ィ ミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 64. 7 mgを乾燥ジクロロメタ ン lm lに溶解し、 ョードメタン 0. 86m lを加え、 アルゴン雰囲気下、 遮光 して、 室温で 21時間攪拌した。 »Jの試薬を減圧留去し、 ヨウ化 （1 S， 5R, 6 S) 一 6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一1—メチル一 2— (6—メ チルイミダゾ [5， 1— b] チアゾリゥム—2—ィル） 一 1_力ルバペン一 2— ェム一 3—カルボン酸 4—二ト口ベンジルを得た。
NMR (DMSO-dg) (5 : 1. 18 (3H, d, J =6. 6 H z ) , 1. 22 (3H, d， J = 7. 4H z) , 3. 49' ( 1 H, d d) ， 3. 73 (1 H, m) , 4. 05 (1H， m) , 4. 07 (3H, s) ， 4. 39 (1H, d d) , 5. 18 (1H, d) , 5. 39 (1 H, d, J = 14. 3H z) , 5. 51 (1H， d, J = 14. 3H z) , 7. 72 (2H， d, J =8. 8Hz) , 7. 80 (1H， s) ， 8. 22 (2H， d， J =8. 8Hz) , 8. 61 (1H, s) ， 9. 51 (1 H, s)
b) (1 S， 5R, 6 S) - 6 - ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1— メチルー 2— (6—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム一 2 fル） ― 1一力ルバペン _ 2—ェム一 3—カルボキシレ一ト (分子内塩） ヨウィ匕 （I S, 5R, 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 一メチル一2— (6—メチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾリゥムー 2—ィル） - 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4 _二ト口べンジル全量を、 TH F 2m lおよび 1/15M—リン酸バッファー （pH6. 8) 2m lの混合物に 溶解し、 10%P d— C77mgを加えた。 反応容器を水素で置換し、 反応液を 室温にて 5時間撹拌した。 セライ ト上で)! ^を濾去し、 触媒を水で洗浄した。 濾 液を酢酸ェチル 20m lで洗浄し、 ダイアイオン HP— 20のカラムクロマトグ ラフィ一で精製して、 表題の化合物 14. lmgを得た。
NMR (D2〇） δ (HOD = 4. 80 p p m) ： 1. 23 (3 H， d， J = 7. lHz) ， 1. 30 (3H， d， J =6. 3Hz) , 3. 53 (1H， d d, =6. 1 H z, J2=2. 5Hz) , 4. 06 (3H, s) ， 4. 28 (2H, m) ， 7. 47 (1H, s) , 8. 05 (1 H, s) , 9. 10 (1 H， s) 実施例 5
(I S, 5R， 6 S) — 6_ ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5, 1 -bl チアゾ一ル一 3—ィル） 一 1—メチルー] 一力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸
a) (I S, 5R, 6 S) — 6_ ( (1R)'— 1—ヒドロキシェチル） 一 2_ (ィミダゾ [5, 1 -bl チアゾール一3—ィル） 一 1ーメチル一 1—カルバぺ ン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル （1R, 3R, 5R, 6 S) -6- ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2_ォキソ一 1_力 ルバべナム一 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 49 lmgの乾燥ァセトニトリ ル 12 m 1溶液に、 アルゴン雰囲気下、 一 15°Cで、 N， N—ジイソプロピルェ チルアミン 0. 59m lを滴下し、 次いで無水トリフルォロメタンスルホン酸 0. 227m lを滴下した。 反応液を同温で 30分間撹拌した後、 酢酸ェチル 40m W
100
1を加え、 半飽和食塩水、 半飽和食塩水と 1 N塩酸水との混合溶液 (pHl. 1) 、 半飽和食塩水と飽和重曹水との混合溶液 （pH8. 9) 、 半飽和^水で順次 洗净した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濾過し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣を乾燥 N—メチルピロリジノン 4m 1に溶解し、 これにトリ一 2— フリルホスフィン 37mg、 塩化亜鉛 370mg、 トリス （ジベンジリデンァセ トン） ジパラジウム （0) 37mg、 および 3— （トリ一 n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1— b] チアゾール 765mgの乾燥 N_メチルピロリジノン 2 m i溶液を加え、 アルゴン雰囲気下、 50°Cで 40分間撹拌した。 反応液に酢酸 ェチル 200mlおよび水 200mlを加え、 有機層を分離した。 有機層に半飽 和重曹水 100mlを加えて 30分間撹拌し、 不溶物を濾去した。 濾液の有機層 を分離し、 半飽和食塩水 200 m 1で 3回洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥 した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトダラ フィー （クロ口ホルム：メタノール =30 : 1) で精製することにより、 （1 S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一2— (イミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 3—ィル） 一1—メチル一1—力ルバペン一 2—ェム _ 3 —カルボン酸 4 _ニトロべンジル 225mgを得た。
NMR (CDC 13) 5 : 1. 16 (3H, d, J = 7. 2 H z ) , 1. 36 (3H， d, J = 6. 3Hz) ， 3. 48 (i H, d d， 1^5. 9Hz， J =3. 2Hz) , 3. 65 (1H, m) , 4. 34 (1H, m) ， 4. 55 (1 H, d d, Ιχ= 10. 4H z, J2=3. 2Hz) , 5. 12 (1 H, d， J = 13. 4H z) , 5. 30 (1 H, d, J = 13. 4Hz) , 6. 98 (1H, s) ， 7. 06 (1H, s) ， 7. 35 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 8 9 (1 H, s) ， 8. 12 (2 H, d, J = 8. 9 H z)
b) (I S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) —: [ーヒドロキシェチル） _2— —(イミダゾ [5,— 1— b] チアゾール一3—ィル） — 1一メチル一 1—カルバぺ ン一 2—ェム一 3—カルボン酸
(1 S, 5R, 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5, 1— b] チアゾール一3—ィル） 一 1—メチルー 1 _力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二卜口べンジノレ 4. 70 gを THF 10m 1およ び 1/15M—リン酸バッファ一 （pH6. 8) 1 Om 1の混合物に溶解し、 1 0%P d-C 240mgを加えた。 反応容器を水素で置換し、 反応液を室温にて 3時間撹拌した。 セライト上で触媒を濾去し、 触媒を水で洗浄した。 濾液を酢酸 ェチルで洗浄後、 水層をダイアイオン HP— 20のカラムクロマトグラフィーで 精製して、 表題の化合物 27. 5mgを得た。
NMR (D。0) δ (且 0D=4. 80 p p m) ： 1. 16 (3 H, d， J = 7. 1Hz) , 1. 32 (3H， d, J = 6. 3 H z) , 3. 50— 3. 65 (2H, m) ， 4. 25-4. 48 (2H, m) ， 7. 42 (1H， s) ， 7. 45 (1 H, s) ， 8. 70 (1 H， s)
実施例 6
(1 S， 5R， 6 S) — 6— ( (1R) _1—ヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一3—ィル） 一 1ーメチル一 1 _力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
(1 S, 5R, 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 3—ィル） 一 1一メチル一 1—力ルバペン一 2一ェム一 3—カルボン酸 32. 5mgを水 1 Om 1およびメタノール 8m 1の 混合液に懸濁し、 これに炭酸水素ナトリウム 7. 8mgを加え、 室温で 10分間 撹拌して溶解させた。 メタノールを減圧下留去し、 凍結乾燥した。 これを乾燥 D MF 2m 1に溶解し、 ァルゴン雰囲気下、 一 30 °Cでョ一ドメチルビバレート 0. 03m lを加え、 — 10°Cまで昇温しながら 2時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチ ルを加え、 半飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 濾過し、 3 m 1まで減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノール =30 : 1-10 : 1) で精製するこ とにより、 表題の化合物 26. 6mgを得た。
NMR (CDC 1J δ 1. 14 (3Η, d, J = 7. 4 H z) ， 1. 1 7
(9H， s) ， 1. 37 (3H， d， J =6. 3Hz) , 3. 43 (1H， d d, 1^6. 3Hz, J2=3. 1 H z) , 3. 70 (1 H, m) ， 4. 32 (1H, m) ， 4. 48 (1H， d d， J^l 0. 4Hz, J。=3. 1 H z) , 5. 7 4 (1 H, d， J = 5. 5H z) , 5. 87 (1 H, d， J = 5. 5Hz) , 7. 07 (1H， s) ， 7. 13 (1H, s) ， 7. 85 (1H, s)
実施例 7
(I S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1—メチ ル一2— (6—メチルイミダゾ [5， 1— b ] チアゾリゥム一 3—ィル） - 1一 力ルバペン— 2— _ェムー 3_—カル キシレート （分子内塩）
a) ヨウ化 （I S, 5R， 6 S) — 6_ ( (1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1—メチル _ 2— （6—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 3—ィ ル） 一 1—力ルバペン一 2一ェム一 3 _カルボン酸 4一二ト口べンジル
(1 S, 5R， 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5, 1 -b] チアゾール _ 3—ィル） '一1一メチル一1—力ルバペン一
2—ェム一 3—カルボン酸 4—二ト口べンジル 102 mgを乾燥ジクロロメタン
1. 5m lに懸濁し、 ョードメタン 2. 7m 1を加え、 アルゴン雰囲気下、 遮光 して、 室温で 3日間攪拌した。 過剰の試薬を減圧留去し、 ヨウ化 （1 S， 5R,
6 S) -6 - ( (1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1—メチル一2— (6—メ チルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥムー 3—ィル） 一 1一力ルバペン一 2 _ ェム一 3—力ルボン酸 4—二ト口べンジル 122m gを得た。
NMR (DMS O-d δ ： 1. 06 (3 H, d, J = 7. 6 H z) ， 1.
o 1 7 (3H， d， J =6. 3H z) , 3. 55 (1 H, d d， J ^ 5. 5 H z, J2= 3. 2 H z) , 3. 66 (1 H, m) , 3. 94 (1 H, m) , 3. 9 8 (3H， s) , 4. 44 (1 H, d d, 1 0. 5 H z, 】2= 3. 2H z) ,
5. 1 9 (1 H， d, J =1 3. 4H z) , 5. 2 8 (1 H, d， J = 1 3. 4 H z) , 7. 49 (2H, d， J =8. 8H z) ， 7. 72 (1 H, s) ， 7. 82 (1 H, s) ， 8. 19 (2H， d， J =8. 8 H z) , 9. 73 (1 H， s)
b) (1 S, 5R, 6 S) — 6— （ （1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一 メチル一2— （6—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥム一 3—ィル） 一 1 _力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレ一ト (分子内塩）
ヨウ化 （1 S， 5R， 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチル一 2— （6—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム一 3—ィル） ― 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル 60. 5mg を THF 1. 8m 1および 1/1 5M—リン酸バッファー （pH6. 8) 1. 8 m 1に溶解し、 1 0%P d— C 7 1mgを加えた。 反応容器を水素で置換し、 反 応液を室温にて 3. 5時間撹拌した。 セライト上で触媒を濾去し、 «を水で洗 浄した。 濾液を酢酸ェチル 20m lで洗浄し、 ダイアイオン HP— 20およびコ スモシ一ル 40 C 1 8 -PRE P (水： メタン一ル =20 ： 1) のカラムクロマ トグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物 8. 3mgを得た。
NMR ( 0) δ (且 OD = 4. 80 p pm) ： 1. 14 (3 H, d, J = 7. 4H z) ， 1. 3 1 (3H, d， J =6. 3H z) , 3. 55 (1 H, m) ， 3. 62 (1 H, d d, 1^5. 8H z, 】2=2. 9H z) , 4. 06 (3H, s) ， 4. 30 (1 H， m) ， 4. 43 (1 H, d d, i χ= 9. 9H z, J = 2. 9 H z) , 7. 52 (1 H, s) ， 7. 61 (1 H, s) ， 9. 06 (1 H, s) 実施例 8
(5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） ー2— （ィミダゾ
[5, 1— b] チアゾール一2—ィル） 一 1—力ルバペン _2—ェム一 3—カル ボン酸
a) (5R, 6 S) —6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 2— （イミ ダゾ 「5, 1— b] チアゾール一2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3— カルボン酸 4一二ト口べンジル
(3R, 5R, 6 S) — 6— （ （1R) —1—ヒ ドロキシェチル） 一2—ォキ ソ一 1一力ルバべナム一 3—カルボン酸 4 _二ト口べンジル 149mgの乾燥ァ セトニトリル 4m 1溶液を氷冷し、 アルゴン雰囲気下、 N, N—ジイソプロピル ェチルアミン 0. 187mlを滴下し、 次いで無水トリフルォロメタンスルホン 酸 0. 071m lを滴下した。 溶液を同温で 30分間撹拌した後、 酢酸ェチルを 加え、 半飽和食塩水と飽和重曹水の混合溶液 （PH8. 9) 、 半飽和食塩水で順 次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濾過し、 溶媒を減圧下留去し た。 得られた残渣を乾燥 N—メチルピロリジノン 2m 1に溶解し、 この溶液にト リ一 2—フリルホスフィ ン 12mg、 塩ィ t¾鉛 116mg、 トリス （ジベンジリ デンアセトン） ジパラジウム （0) 12mg、 および 2_ (トリ一 n—プチルス 夕ニル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 306mgの乾燥 N—メチルピロリ ジノン lm l溶液を加え、 アルゴン雰囲気下、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応液 に酢酸ェチル 50m lおよび水 50m lを加え、 不溶物を濾去し、 酢酸ェチルで 洗浄した。 濾液の有機脣を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を 減圧下留去した。 得られた残渣をセフアデックス LH— 20 (クロ口ホルム：メ タノール =1 ： 1) のカラムクロマトグラフィーで精製した。 目的物を含む画分 を減圧濃縮し、 ジェチルエーテル 13m 1を加えて不溶物を濾取し、 （5R， 6 S) -6- ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (イミダゾ [5， 1-b] チアゾールー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—二ト 口べンジル 38. 5mgを得た。
NMR (DMS O-d δ ： 1. 17 (3H， d, J =6. 2 H z) ， 3. 31 (1 H， m) ， 3. 40 -3. 55 (3H, m) ， 4. 0 1 (1 H, m) , 4. 24 (1 H, m) ， 5. 1 5 (1 H, d， J =4. 9 H z) , 5. 4 1 (1 H, d， J = 14. 0H z) , 5. 5 3 (1 H, d， J = 14. 0Hz) , 7. 04 (1 H， s) ， 7. 75 (2 H, d， J =8. 9 Hz) , 8. 24 (2H, d， J =8. 9 H z) ， 8. 28 (1 H, s) , 8. 37 (1 H, s)
b) (5R， 6 S) — 6— ( (1 R) _ 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (イミ ダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル） - 1—力ルバペン一 2—ェム一 3— カルボン酸
(5R, 6 S) _6— （ （1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (ィミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一 1—力ルバペン _ 2—ェム— 3—カル ボン酸 4_ニトロべンジル 4 lmgを THF 2m 1および 1Z15M—リン酸バ ッファ一 （pH6. 8) 2m 1に溶解し、 1 0%P d— C 6 lmgを加えた。 反 応容器を水素で置換し、 反応液を室温にて 2時間撹拌した。 セライト上で «を 濾去し、 触媒を水で洗浄した。 濾液を酢酸ェチルで洗浄後、 水層をダイアイオン HP— 20のカラムクロマトグラフィーで精製して、 表題の化合物 5. 7mgを 得た。
NMR (D2〇） δ (且 OD=4. 80 p pm) ： 1. 3 1 (3 H, d, J = 6. 3H z) , 3. 30 (2 H， m) ， 3. 53 (1 H, d d, J ^ 5. 9 H z, J2=3. 0H z) , 4. 2 6 (2H, m) ， 7. 37 (1 H, s) , 7. 89 (1 H， s) , 8. 88 (1 H, s)
実施例 9
(I S, 5R, 6 S) — 6— ( (1 R) _ 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチ ル— 2— C 3—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一 1—力 ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸
a) (I S, 5R， 6 S) — 6_ ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1— メチル一2— （3—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール一2—ィル) —1 —力ルバペン一 2—ェム _ 3 _カルボン酸 4一二卜口べンジル
(1 R, 3R, 5R, 6 S) —6— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1 ーメチル一 2—ォキソー 1一力ルバペナムー 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル 353. 2 mgの乾燥ァセ卜二トリル 7 m 1溶液に、 アルゴン雰囲気下、 —15 でで、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン 0. 34m 1を滴下し、 次いで無水 トリフルォロメタンスルホン酸 0. 18m lを滴下した。 反応液を同温で 30分 間撹拌した後、 酢酸ェチル 10m lを加え、 半飽和食塩水、 半飽和食塩水と 1 N 塩酸水の混合液、 半飽和:^水と飽和重曹水の混合液、 半飽和食塩水で順次洗浄 した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濾過し、 乾燥 N—メチルピロリジノ ン 2m lを加えて、 酢酸ェチルを減圧下留去した。 これにトリス （ジベンジリデ ンアセトン） ジパラジウム （0) 26. 8mg、 トリ一 2—フリルホスフィ ン 2 7. 2mg、 3—メチル一2— (トリ一 n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル 47 Omgの乾燥 N—メチルピロリジノン 0. 5ml溶液、 お よび塩ィ bffi鉛 266mgを加え、 アルゴン雰囲気下、 50°Cで 1時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮し、 酢酸ェチル 2 Om lおよび水 80mlを加え、 飽和重曹水で 弱アルカリ性にした。 不溶部を濾取して残渣をアセトンに溶解し、 可溶部を濃縮 した。 また、 瀘液は有機層を分離し、 飽和食塩水 2 Om 1で 1回洗浄した。 ァセ トン可溶部と併せて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 こ れをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： メタノール =95 ： 5) で精製することにより、 （1 S， 5R， 6 S) —6— ( (1R) —1—ヒ ドロキ シェチル） 一1—メチルー 2— （3—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール ― 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二ト口べンジル 5. 71 gを得た。
NMR (CDC 13) 5 : 1. 11 (3H, d, J = 7. 3 H z) , 1. 30 (3H, d, J = 6. 3Hz) , 2. 14 (3H， s) , 3. 31— 3. 41 (2H, m) , 4. 26 (1 H, m) , 4. 39 (1H, d d, J χ= 10. 2 Hz, J2=3. 6Hz) , 5. 13 (1 H, d, J - 13. 7 H z) , 5. 3 3 (1 H, d, J = 13. 7H z) , 7. 02 (1H, s) , 7. 43 (2H, d， J =8. 5H z) , 7. 80 (1 H, s) , 8. 05 (2H, d， J =8. 5Hz)
MS (F AB+) : 483 (M+ + H)
b) (1 S, 5R, 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1— メチル _2— (3—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一1 —力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
(1 S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一1—メチ ル一 2— (3—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル） 一 1_力 ルバペン _ 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 157. 31118を丁«： F 3m 1および 1Z15M—リン酸バッファ一 （pH6. 8) 3m lに溶解し、 10%P d-C 0. 24 gを加えた。 反応容器を水素で置換し、 反応液を室温に て 1時間撹拌した。 セライト上で «を濾去し、 触媒を水 50m lで洗浄した。 濾液に酢酸ェチル 20m lを加え、 分液後、 さらに有機層を水で洗い、 あわせた 水層を、 約 30m 1まで減圧濃縮した。 これをダイアイオン HP— 20のカラム クロマトグラフィーで精製した。 目的物を含む画分を凍結乾燥して、 表題の化合 物 63. 5mgを得た。
NMR (D 0) δ (HOD=4. 80 p p m) ： 1. 16 (3 H, d, J =
L 一
7. 1 H z) , 1. 30 (3H， d， J =6. 3Hz) , 2. 38 (3H， s) ， 3. 40 (1 H, m) ， 3. 57 (1 H, m) ， 4. 28 (1 H, m) ， 4. 3 8 (1 H, d d, 1^9. 7H z, J2= 3. 0 H z) , 7. 50 (1H， s) , 9. 00 (1 H, s)
MS (F AB+) : 348 (M+ + H)
実施例 10
(I S, 5R, 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチ ル— 2_ (3—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力 ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
(I S, 5R, 6 S) —6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一1—メチ ル— 2— (3—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2_ィル） —1一力 ルバペン— 2—ェム—3—カルボン酸ナトリゥム 29. 4mgを乾燥 DMF 0. 8m lに溶解し、 アルゴン雰囲気下、 一 30°Cでョードメチルピバレート 0. 0 17m lを加え、 — 10°Cまで昇温しながら 4時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチ ル 10m 1を加え、 分液後、 水層を酢酸ェチルで二回抽出し、 有機層を半飽和食 塩水 10 m 1で洗浄した。 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 濾過し、 1m l まで減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル （クロ口ホルム： メタノール =2 0 : 1) とセフアデックス LH— 20 (ジクロロメタン：メタノール =1 ： 1) のカラムクロマトグラフィーとで順次精製することにより、 表題の化合物 7. 9 m g ¾τί寻た。
NMR (CD C 10) δ ： 1. 02 (9Η, s) ， 1. 09 (3 H, d, J = 7. 4Hz) , 1. 29 (3H， d, J = 6. 3 H z) , 3. 27 - 3. 34
(2H, m) , 4. 24 (1 H, m) , 4. 33 (1 H, d d， J χ= 9. 7 H z， J2=2. 8Hz) , 5. 6 9 (1 H, d, J = 5. 5 H z) , 5. 82
(1 H, d， J =5. 5Hz) , 7. 02 (1H, s) ， 7. 88 (1 H, s) 実施例 11
(1 S, 5R, 6 S) -2 - (3, 6 _ジメチルイミダゾ [5， l_b] チア ゾリゥム一 2—ィル） 一 6_ ( (1 R) - 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル - 1一力ルバペン一2—ェム一 3—カルボキシレ一ト （分子内塩)
a) ヨウ化 （I S, 5R, 6 S) — 2— (3， 6—ジメチルイミダゾ [5, 1 二 b] チアゾリゥム— 2—ィル) —6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4 _二ト口べンジル
(1 S, 5R， 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチ ルー 2— （3—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール—2—ィル） — 1—力 ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二トロべンジル 73. 6mgを乾燥ジ クロロメタン 0. 5m 1に溶解し、 ョ一ドメタン 0. 95mlを加え、 アルゴン 雰囲気下、 遮光して、 室温で 18時間攪拌した。 過剰の試薬を減圧留去し、 ヨウ ィ匕 （I S, 5R, 6 S) -2- (3, 6—ジメチルイミダゾ [5， l— b] チア ゾリゥム一 2—ィル） 一6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一1—メチル 一 1_力ルバペン一2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 89. lmg を得た。
匪 R (CD OD) δ ： 0. 99 (3Η, d， J = 7. 4 H z) , 1. 09 (3H， d， J =6. OH z) , 2. 10 (3H， s) ， 3. 10 (1H， m) ， 3. 92 (3H, s) , 3. 98 (1H, m) ， 4. 29 (1 H, d d, J χ = 10. 5H z, J0=3. 0Hz) ， 5. 02 (1 H, d， J = 13. lHz) ， 5. 15 (1H, d, J =13. 1Hz) , 7. 34 (2H, d, J = 8. 5H z) , 7. 54 (1H， s) , 7. 89 C2H, d， J =8. 5Hz) ， 9. 2 6 (1 H, s)
b) (I S, 5R, 6 S) -2- (3, 6—ジメチルイミダゾ [5, l— b] チ ァゾリウムー 2—ィル） 一6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチ 98
ルー 1—力ルバペン一 2一ェムー 3—カルボキシレート （分子内塩）
ヨウ化 （I S, 5R， 6 S) -2 - (3, 6—ジメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム一 2 _ィル） 一6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメ チル一1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 89. 1 mgを THF 2m 1および 1/15M—リン酸バッファー （pH6. 8) 2 m 1 に溶解し、 10%Pd-C 102. 7 mgを加えた。 反応容器を水素で置換し、 反応液を室温にて 5時間撹拌した。 セライト上で触媒を濾去し、 触媒を水で洗浄 した。 濾液に酢酸ェチル 2 Om 1を加え、 分液後さらに有機層を水で洗い、 あわ せた水層を約 3 Omlまで減圧濃縮した。 これをダイアイオン HP— 20のカラ ムクロマトグラフィーで精製して、 表題の化合物 17. Omgを得た。
NMR (D。〇） δ (HOD = 4. 80 p p m) ： 1. 16 (3 H, d， J =
L ——
7. 2Hz) , 1. 30 (3H, d， J =6. 3 H z) , 2. 37 (3H, s) , 3. 40 (1H， m) , 3. 58 (1H, m) ， 4. 09 (3H, s) ， 4. 2 8 (1H， m) , 4. 39 (1 H, d d, ] =9. 8 H z, 】2=2. 2Hz) , 7. 58 (1 H, s) ， 9. 22 (1H, s)
実施例 12
(5R， 6 S) -6- ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (ィミダゾ
[5， 1 -b] チアゾ一ル一 3—ィル） 一 1 _力ルバペン一 2—ェム一3—カル ボン酸
a) (5R, 6 S) —6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 2— (イミ ダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 3—ィル） 一 ] 一力ルバペン一 2—ェムー 3 _ カルボン酸 4一二ト口べンジル
(3R, 5R, 6 S) —6— ( (1R) —1—ヒ ドロキシェチル） 一2—ォキ ソ一 1一力ルバペナム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 493mgの乾燥ァ セトニトリル 13m 1溶液を氷冷し、 アルゴン棼囲気下、 N, N—ジイソプロピ ルェチルァミ ン 0. 619m lを滴下し、 次いで無水トリフルォロメタンスルホ ン酸 0. 235m lを滴下した。 反応液を同温で 30分間撹拌した後、 酢酸ェチ ルを加え、 半飽和食塩水、 半飽和食塩水と 1N塩酸水の混合液 （pHl. 1) 、 半飽和食塩水と飽和重曹水の混合液 （pH8. 9) 、 半飽和食塩水で順次洗浄し た。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濾過し、 溶媒を減圧下留去した。 得ら れた残渣を乾燥 N—メチルピロリジノン 5 m 1に溶解し、 トリー 2—フリルホス フィ ン 4 Omg、 塩化亜鉛 384mg、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパ ラジウム （0) 4 Omg、 および 3— （ト リ一 n—プチルス夕ニル） ィ ミダゾ
[5, 1 -b] チアゾ一ル 95 Omgの乾燥 N—メチルピロリジノン 2 m 1溶液 を加え、 アルゴン雰囲気下、 50°Cで 1. 5時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 5 Om lおよび半飽和重曹水 5 Omlを加え、 不溶物を濾去し、 濾液を酢酸ェチ ルで洗浄した。 濾液の有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶 媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク ロロホルム ： メタノール =： 15 ： 1) で精製することにより、 （5R, 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— (イミダゾ [5， 1 -b] チア ゾール一 3—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べ ンジル 303 m gを得た。
NMR (CD C 13) 5 : 1. 40 (3 H, 'd, J =6. 3 H z ) , 3. 38
(3H, m) ， 4. 33 (1H， m) , 4. 44 (1H, m) , 5. 22 (1H, d， J = 13. 2Hz) , 5. 36 (1 H, d, J = 13. 2 H z) , 7. 06
(1H, s) ， 7. 09 (1 H, s) , 7. 43 (2H， d， J =8. 9 H z) , 7. 75 (1H, s) ， 8. 18 (2H, d， J =8. 9Hz)
b) (5 R, 6 S) - 6 - ( (1 R) _1—ヒ ドロキシェチル） 一2— (イミ ダゾ [5， 1 -b] チアゾール一 3—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3 - カルボン酸 (5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一3—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム _ 3—カル ボン酸 4—ニトロべンジル 203m gを THF 4m 1および 1/15M—リン酸 ノ ソファ— （pH6. 8) 4m lに溶解し、 10 % P d— C 152 m gを加えた。 反応容器を水素で置換し、 反応液を室温にて 1時間撹拌した。 セライト上で触媒 を濾去し、 触媒を水で洗浄した。 濾液を酢酸ェチルで洗浄後、 水層をダイアイォ ン HP— 20のカラムクロマ卜グラフィ一で精製し、 その後水 lm 1から結晶化 を行い、 表題の化合物 32. 8 m gを得た。
NMR (DMS O-dg) δ ： 1. 17 (3Η, d， J =6. 3 H z) ， 3. 20 (1H， m) , 3. 55 (2H, m) ， 3. 99 (1 H, m) , 4. 28 (1 H, m) , 5. 14 (1 H, m) , 7. 06 (1H， s) , 7. 34 (1H, s) ， 7. 99 (1 H, s)
実施例 13
(5R, 6 S) — 6— （ （1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 2— (ィミダゾ [5， 1— b] チアゾール—3—ィル) ― ] —力ルバペン _ 2—ェム一 3—カル ボン酸ビバロイルォキシメチル
(5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (ィミダゾ [5， 1— b] チアゾール一3—ィル） _ 1一力ルバペンー2—ェム一 3—カル ボン酸 42. lmgを水 10m Πこ懸濁し、 0. 1N重曹水 1. 3mlを加え、 室温で 1時間撹拌して溶解させ、 その後凍結乾燥した。 これを乾燥 DMF lml に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 _30°Cでョ一ドメチルビバレート 0. 034m 1を加え、 _10°Cまで昇温しながら 1. 5時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 20m lを加え、 半飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、 濾過し、 3m lまで減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル （ク口 口ホルム ： メタノール = 15 ： 1) とセフアデックス LH— 20 (クロ口ホルム： メタノール =1 ： 1) のカラムクロマトグラフィーで順次精製することにより、 表題の化合物 27. 2mgを得た。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 19 (9Η, s) ， 1. 38 (3 H, d, J = 6. 2Hz) , 3. 37 (3H， m) , 4. 29 (1 H, m) ， 4. 42 (1H, m) , 5. 78 (1H， d, J =5. 5Hz) , 5. 88 (1H， d, J =5. 5Hz) , 7. 13 (2H, s) , 7. 80 (1 H, s)
実施例 14
(5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） —2— (6—メチ ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム— 3—ィル) —1—力ルバペン一 2—ェ ム一 3—カルボキシレ一ト （分子内塩）
(5R， 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一2— (ィミダゾ [5, 1 -b] チアゾール _ 3—ィル） 一 1一力ルバペン _ 2—ェム一 3—カル ボン酸 4一二トロべンジル 10 Omgを乾燥ジクロロメタン 1. 5mlに懸濁し、 ョードメタン 1. 37m lを加え、 アルゴン雰囲気下、 遮光して、 室温で 24時 間攪拌した。 過剰の試薬を減圧留去し、 得られた残渣を THF 4m lおよび 1/ 15 M—リン酸バッファー （pH6. 8) 4mlに溶解し、 10%Pd— C 16 Omgを加えた。 反応容器を水素で置換し、 反応液を室温にて 3. 5時間撹拌し た。 セライト上で触媒を瀘去し、 «を水で ^浄した。 濾液を酢酸ェチルで洗浄 し、 ダイアイオン HP— 20およびコスモシール 40 C 18— PREP (水：メ 夕ノール =20 ： 1) のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表題 の化合物 4. 8mgを得た。
NMR (DnO) δ (且 OD = 4. 80 p m) ： 1. 31 (3 H, d, J = 6. 5Hz) , 3. 25 (1 H, m) , 3. 45 (1H， m) , 3. 60 (1 H, d d， ]χ=6. OH z, J。=3. 2 H z) , 4. 08 (3H, s) ， 4. 28 (1 H, m) ， 4. 39 (1H, m) ， 7. 49 (1H， s)， 7. 62 (1H, s) ， 8. 93 (1H, s)
実施例 15
(5R， 6 S) -6- ( (1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2_ (6—メチ ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥムー 2—ィル） 一1—力ルバペン一 2—ェ ム— 3—カルボキシレート （分子内塩） a) ヨウィ匕 （5 R, 6 S) -6- ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (6—メチルイミダゾ [5, 1 -bl チアゾリゥム一 2—ィル） 一1一力ルバべ ン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二卜口べンジル
(5R， 6 S) -6- ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— （イミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一 1一力ルバペンー2—ェム一 3—カル ボン酸 4 _ニトロべンジル 51. 6mgにョ一ドメタン 1. 5m lを加え、 アル ゴン雰囲気下、 遮光して、 室温で 2日間攪拌した。 過剰の試薬を減圧留去し、 ョ ウイ匕 （5R， 6 S) -6- ( (1R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (6—メ チルイミダゾ [5， 1— b] チアゾリゥム— 2—ィル） —1—力ルバペン一 2— ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 59. 5mgを得た。
NMR (DMSO— dc) δ 1. 18 (3 Η, d， J =6. 2 H z) , 3.
o
45 (2H, m) ， 3. 58 (1H， d d， 'J χ= 5. 8Hz, 】2=3. 1 H z) , 4. 05 (1H, m) , 4. 07 (3H, s) , 4. 31 (1 H， m) , 5. 44 (1 H, d, J =13. 5Hz) , 5. 55 (1 H, d， J = 13. 5Hz) ， 7. 75 (2H, d， J =8. 8Hz) , 7. 81 (1 H, s) , 8. 25 (2H, d, J =8. 8Hz) ， 8. 59 (1H, s) , 9. 53 (1H， s) b) (5R， 6 S) —6— （ （1R) —1—ヒドロキシェチル） 一2— (6— メチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾリゥム一 2—ィル) - 1—力ルバペン一 2 —ェム一3—カルボキシレート （分子内塩） ヨウィ匕 （5R， 6 S) —6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— （6 —メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥム一2—ィル） 一1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 58 m gを THF 2m 1および 1 Zl 5M—リン酸バッファ一 （pH6. 8) 2m lに溶解し、 10%P d— C6 8m gを加えた。 反応容器を水素で置換し、 反応液を室温にて 4時間撹拌した。 セライ ト上で触媒を濾去し、 触媒を水で洗浄した。 瀘液を酢酸ェチルで洗浄後、 水層をダイアイオン HP— 20のカラムクロマトグラフィーで精製して、 表題の 化合物 5. 4m gを得た。
NMR (DnO) 6 (且 OD = 4. 80 p p m) : 1. 29 (3 H, d， J = 6. 5Hz) , 3. 31 (2H, m) , 3. 53 (1 H, d d, J ^ 5. 8 H z, J2=3. 0Hz) , 4. 05 (3H, s) ， 4. 25 (2 H, m) , 7. 47 (1H， s) ， 7. 90 (1H, s) ， 9. 09 (1H, s)
実施例 16
(I S, 5R， 6 S) -2 - (6—力ルバモイルメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥム _ 2—ィル） 一6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキ^ェチル） 一 1ーメ チルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレ一ト （分子内塩）
a) ヨウ化 （1 S， 5R, 6_S) —2— （ 6—力ルバモイルメチルイミダゾ
[5， 1 -b] チアゾリゥム _2—ィル） 一 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェ チル） 一 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べ ンジル
後記する実施例 88— a) と同様にして、 （I S, 5R, 6 S) —6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一2— (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール _ 2 一ィル） ― 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—二ト口 ベンジル 64. 3mgより、 ヨウ化 （1 S, 5R, 6 S) — 2— （6—カルバモ ィルメチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾリゥムー 2 _ィル） ー6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン酸 4一二トロベンジルを得た。
NMR (DMS O— d ） δ 1. 1 8 (3 Η, d， J =6. 3 H z) ， 1. 22 (3H, d， J =7. 2 H z) , 3. 5 0 (1 H, d d, J . = 5. 7H z, J2= 3. 0H z) ， 3. 72 (1 H， m) , 4. 05 (1 H, m) , 4. 3 8
(1 H, m) ， 5. 1 8 (2 H, s) , 5. 40 (1 H, d, J = 1 3. 8H z) ， 5. 5 1 (1 H, d, J = 1 3. 8H z) , 7. 59 (1 H, s) , 7. 7 1
(2 H, d， J =9. 0 H z) , 7. 83 (2 H, m) ， 8. 22 (2H, d, J =9. 0H z) , 8. 64 (1 H， s) , 9. 54 (1 H, s)
b) (I S, 5R, 6 S) —2— （6—力ルバモイルメチルイミダゾ [5, 1 一 b] チアゾリゥム一 2 Tル) —6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） __ 1—メチル一 1—力ルバペン—2—ェム— 3—力ルボキシレート (分子内塩） 実施例 4 _b) と同様にして、 上で得られたヨウ化 （1 S, 5 R, 6 S) -2 ― (6—力ルバモイルメチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾリゥムー 2—ィル） —6— ( (1 R) _ 1ーヒドロキシェチル） 一 1一メチル一 1一力ルバペン一 2 —ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロベンジルの全量より、 表題化合物 58. 6m を得た。
NMR (D。0) <5 (HOD = 4. 80 p p m) ： 1. 26 (3 H， d， J = z ——
7. 2 H z) , 1. 31 (3H, d, J =6. 4H z) , 3. 57 (1 H， d d, J λ=6. I H Z H Z, J 2=2. 8H z) , 3. 6 6 (1 H, m) , 4. 2 8 (1 H， m) , 4. 36 (1 H, d d, 1^9. 3 H z, J9=2. 8 H z) , 5. 25 (2H, s) , 7. 5 7 (1 H, s) ， 8. 1 3 (1 H， s) ， 9. 2 5 (1 H, s)
実施例 1 7
— (I S, 5 R, _6 S) —6— ( (1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチ ル一 2_ (5—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2—ィル） — 1—力 ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
a) (1 S, 5R， 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1— メチルー^^ (5—メチルイ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル） 一 1 —力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—二ト口べンジル
実施例 5— a) と同様にして、 （1R， 3R， 5 R， 6 S) -6- ( (1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一1—メチルー 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3— カルボン酸 4—二ト口べンジル 724m gおよび 5 _メチル一2— （トリー n— プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1一 b] チアゾール 1. 04 gより、 （1 S, 5R, 6 S) 一 6— ( (1R) —1—ヒ ドロキシェチル） 一 1一メチル一2—
(5—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル） 一 1 _力ルバペン —2—ェム一3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 433m gを得た。
NMR (CD C 13) (5 : 1. 30 (3H, d, J =7. 4 H z ) , 1. 39
(3H， d， J =6. 3Hz) , 2. 59 (3H, s) ， 3. 36 (1 H, d d, Jt=6. 5H z, J =2. 8 H z) , 3. 46 (1 H, m) ， 4. 32 (1H， m) , 4. 37 (1 H, d d， J ^9. 6Hz， J2=2. 8Hz) ， 5. 27
(1 H, d， J = 13. 8Hz) ， 5. 53 (1 H, d, J = 13. 8Hz) , 6. 92 (1 H, s) , 7. 67 (2 H, d, ' J = 8. 7Hz) , 8. 19 (1 H， s) , 8. 22 (2 H, d， J =8. 5 H z)
b) (I S, 5R， 6 S) — 6_ ( (1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1— メチル一2— (5—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一 1 —力ルバペン一 2—ェム _ 3—力ルボン酸
実施例 5— b) と同様にして、 （1 S， 5R, 6 S) -6- ( (1R) -1- ヒ ドロキシェチル） 一1一メチル一2— （5—メチルイミダゾ [5, 1— b] チ ァゾール— 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 4—ニトロ ベンジル 326mgより、 表題化合物 98. 5mgを得た。
NMR (D2〇） δ (HOD = 4. 80 p p m) : 1. 21 (3 H, d, J = 7. 1Hz) , 1. 29 (3H， d， J =6. 4Hz) , 2. 77 (3H， s) , 3. 51 (1H, dd, ]χ=6. 0Hz, J2=2. 7H z) , 3. 60 (1 H, m) , 4. 27 (2H, m) , 7. 25 (1H, s) , 7. 92 (1H, s) 実施例 18
(I S, 5R, 6 S) -2 - (5, 6—ジメチルイミダゾ [5， 1— b] チア ゾリゥム一 2—ィル） 一 6— ( (1 R) _ 1—ヒドロキシェチル) —1—メチル ― 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート （分子内塩）
精製にダイアイオン HP— 20のカラムクロマトグラフィーを用いた以外は実 施例 14と同様にして、 （1 S， 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキ シェチル） _1_メチル一 2— （5—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール ― 2一ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二ト口べンジル 107mgより、 表題化合物 19. lmgを得た。
NMR (D00) δ (HOD = 4. 80 p p m) ： 1. 26 (3 H, d， J =
L ——
7. 1 H z) , 1. 31 (3H, d， J =6. 4Hz) ， 2. 78 (3H, s) , 3. 55 (1H， dd， 1^6. 1 Hz, J2=2. 8Hz) ， 3. 64 (1H, m) , 3. 92 (3H, s) ， 4. 28 (1 H, m) ， 4. 33 (1 H, d d， ^=9. 3H z, J2=2. 8Hz) , 7. 37 (1 H, s) ， 7. 97 (1 H, s)
実施例 19
(I S, 5R， 6 S) -6- ( (1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチ ルー 2— (5—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル) —l—力 ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
(I S, 5R, 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチ ルー 2— （5—メチルイ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一2—ィル） — 1—力 ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 46. 8mgを水 5m 1に溶解し、 0. 1 N重曹水 1. 34m lを加え、 凍結乾燥した。 これを DMF lm 1に溶解し、 了 ルゴン雰囲気下、 -30ででビバロイルォキシメチルョーダイ ド 0. 034m l を加え、 同温で 1. 5時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 50m 1を加え、 半飽 和食塩水 5 Om lで洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濾 過し、 1m lまで減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル （ジクロロメタン： メタノール =20 ： 1) とセフアデックス LH— 20 (クロ口ホルム ： メタノ一 ル =1 ： 1) のカラムクロマトグラフィーで順次精製することにより、 表題化合 物 44. 5mgを得た。
NMR (CDC 1 J (5 : 1. 21 (9H， s) , 1. 28 (3 Η, d， J = 7. 1 Η ζ) , 1. 37 (3Η, d， J =6. 3 Η ζ) , 2. 63 (3Η， s) , 3. 32 (1 Η, d d, ]χ=6. 7Hz, J9=2. 8Η ζ) , 3. 44 (1Η， m) , 4. 31 (2 Η, m) , 5. 87 (1 Η, d， J =5. 6Hz) , 5. 9 9 (1 Η, d， J =5. 6Hz) , 6. 92 (1Η， s) ， 8. 16 (1Η， s) 実施例 20
(I S, 5R, 6 S) -2 - ( 7 -クロロイミダゾ [5， 1— b] チアゾール 一 2 _ィル） 一 6 - ( (1 R) —]—ヒ ドロキシェチル） —1—メチルー 1一力 ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
a) (I S, 5R, 6 S) —2— (7—クロロイミダゾ [5, 1— b] チアゾ 一ルー 2—ィル) -6- ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル) — 1—メチル一 1 —力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二トロべンジル
実施例 5_a) と同様にして、 （1R， 3R, 5 R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1—メチルー 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3 - カルボン酸 4一二トロべンジル 724 mgおよび 7—クロ口一 2— （トリー n— プチルス夕ニル） イミダゾ [5, l—b] チアゾール 1. 07 gより、 （1 S, 5R， 6 S) —2— (7—クロロイミダゾ [5, 1—b] チアゾ一ルー 2—ィル） —6— ( (1 R) — 1ーヒドロキシェチル） _ 1—メチルー 1—力ルバペン一 2 一ェムー 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 1 8 3mgを得た。
NMR (CDC 1 ) δ ： 1. 3 1 (3Η, d， J = 7. 4 H z) , 1. 4 0 (3H， d, J =6. 3H z) , 3. 37 (1 H, d d, 1 χ=6. 5H z, J 2 =2. 7H z) , 3. 46 (1 H, m) , 4. 3 5 (2H, m) ， 5. 28 (1 H， d, J - 1 3. 5H z) , 5. 52 (1 H, d， J = 1 3. 5 H z) , 7. 68 (2H, d, J =8. 9 H z) ， 7. 89 (1 H, s) ， 8. 24 (2H, d, J =8. 9H z) ) ， 8. 27 (1 H, s)
b) (I S, 5 R, 6 S) — 2— (7—クロロイミダゾ [5, l—b] チアゾ —ル一2—ィル） 一 6— ( (1 R) — ] —ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1 一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
実施例 5— b) と同様にして、 （1 S， 5R, 6 S) —2— (7—クロ口イミ ダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一 2 _ィル） 一6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシ ェチル） ― 1ーメチル一 1—力ルバペン _ 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—ニトロ ベンジル 1 34mgより、 表題化合物 8. 2mgを得た。
NMR (D2〇） δ (且 0D = 4. 80 p pm) ： 1. 22 (3 H， d, J = 7. 1 Hz) , 1. 32 (3H, d， J =6. 3 H z) , 3. 5 3 (2 H, m) , 4. 29 (2H, m) , 7. 8 1 (1 H， s) , 7. 98 (1 H, s)
実施例 2 1
(I S, 5R, 6 S) — 6— （ （1 R) — 1—ヒドロキシェチル) 一 1ーメチ ル— 2一 (2—メチルイミダゾ [5， l— b] チアゾールー 3—ィル) _ 1—力 ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 a) (I S. 5 R, 6 S) — 6— ( (1R) —1—ヒ ドロキンェチル） 一 1 _ メチル一2— （2—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 3 _ィル） — 1 —力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル
実施例 5— a) と同様にして、 （1R， 3R， 5 R, 6 S) -6- ( (1R) 一 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1ーメチル一 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3 - カルボン酸 4—ニトロべンジル 19 Omgおよび 2 _メチル一 3— (トリー n— プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 272m gより、 （1 S， 5R, 6 S) — 6— ( (lR) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1—メチル一 2 _
(2—メチルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾール一3—ィル） 一 1一力ルバペン
—2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 40. 4mgを得た。
NMR (DMS 0-dc) (5 : 1. 00 (3H， m) , 1. 17 (3Η， d,
b
J =6. 1Hz) , 2. 14 (3H, s) ， 3. 56 (1 H, m) ， 3. 78 (1H， m) , 4. 06 (1 H, m) ， 4. 55 (1H, m) ， 5. 10— 5. 40 (3H, m) ， 7. 00 (1 H, m) ， 7. 50— 7. 70 (2H, m) ， 8. 12-8. 28 (3H， m)
b) (I S, 5R， 6 S) -6 - ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1_ メチル _ 2— （2—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル—3—ィル） ー1 —力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 ·
実施例 5— b) と同様にして、 （1 S， 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1_ ヒ ドロキシェチル） _1ーメチルー 2— (2—メチルイミダゾ [5, 1— b] チ ァゾ一ル— 3—ィル） ― 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロ ベンジル 40. 4mgより、 表題化合物 11. 9mgを得た。
NMR (D2〇） δ (且 OD = 4. 80 p pm) ： 1. 06 (3 H， d， J = 7. 1 H z) , 1. 32 (3H， d, J =6. 4Hz) , 2. 42 (3 H, s) ， 3. 62 (2H, m) , 4. 31 (1H, m) , 4. 46 (1 H, d d， J χ = W 7
122
9. 9Hz, J2=2. 8Hz) ， 7. 52 (1H, s) ， 8. 98 (1 H, s) 実施例 22
(5R， 6 S) —6— ( (lR) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (2—メチ ルイミダゾ [5， 1-b] チアゾ一ルー 3—ィル） 一 1—力ルバペン一 2 -ーェム
—3—カルボン酸
a) (5R， 6 S) -6 - ( (1R) -1ーヒドロキシェチル） —2— (2- メチルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾールー 3—ィル） 一 1—力ルバペン-一 2— ェム _ 3—力ルボン酸 4一二卜口べンジル
実施例 5— a) と同様にして、 （3R, 5R, 6 S) —6— ( (1R) — 1_ ヒドロキシェチル） 一 2—ォキソ一1—カルバぺナム一 3—カルボン酸 4—ニト 口べンジル 27 Omgおよび 2—メチルー 3— (トリー n—プチルス夕ニル） ィ ミダゾ [5, 1— b] チアゾール 406mgより、 （5R， 6 S) — 6— （ （1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一2— (2—メチルイミダゾ [5, 1-b] チア ゾール— 3—ィル） ― 1—力ルバペン一 2—ェム _ 3—カルボン酸 4一二トロべ ンジル 123mgを得た。
NMR (CDC 13) (5 : 1. 37 (3H, d， J =6. 2 H z ) , 2. 18 (3H, s) ， 3. 27 (2H, b r. s) , 3. 44 (1H， d d， 1^5. 7Hz, J2=2. 5Hz) , 4. 31 (1H, m) , 4. 51 (1H， m) , 5. 15 (1H, d， J =13. 4Hz) , 5. 30 (1H, d, J = 13. 4 Hz) , 6. 99 (1 H, s) , 7. 33 (2 H, d， J =8. 7 H z) , 7. 78 (1H, s) , 8. 11 (2H, d， J =8. 7Hz)
b (5R， 6 S) -6- ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一2— (2 - メチルイミダゾ [ 5 , 1— b ] チアゾール一 3 「ル） 一 1—力ルバペン -2 - ェム一 3 _カルボン酸 W
123 実施例 5— b) と同様にして、 （5R， 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒドロ キシェチル） 一2— (2—メチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾールー 3—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 73 mgより、 表題化合物 12. 9mgを得た。
NMR (D2〇） δ (HOD = 4. 80 p p m) ： 1. 30 (3H， d, J = 6. 4Hz) , 2. 36 (3H, s) ， 3. 14 (1H， d d， 1^ 17. 7 Hz, J2= 10. 1 H z) , 3. 38 (1H, d d, 1^17. 7 H z, J 2 =8. 6Hz) ， 3. 61 (1H, d d, 1^5. 9Hz, 】2=2. 9Hz) , 4. 28 (1H, m) , 4. 42 (1H， m) , 7. 47 (1 H, s) , 8. 8 0 (1H, s)
実施例 23
(I S, 5R， 6 S) —2— (7_クロ口一 6—メチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥム— 2—ィル) -6- ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一1—メ チル一 1 _力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート (分子内塩）
a) ヨウ化 （1 S， 5R， 6 S) — 2— (7—クロ口一 6—メチルイ ミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥム—2—ィル） 一6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェ チル） 一1一メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム _ 3—カルボン酸 4一二トロべ ンジル
反応時間が 4日間である以外は実施例 4一 a) と同様にして、 （I S, 5R， 6 S) -2 - (7—クロロイミダゾ [5， 1-b] チアゾール—2—ィル） —6 一 （ （1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチル一 1一力ルバペン一 2—ェ ムー 3_カルボン酸 4一二トロべンジル 49mgより、 ヨウ化 （1 S， 5 R, 6 S) -2- (7 _クロ口一 6—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾリゥム一 2 一ィル） 一6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル一 1—力ルバ ペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二トロベンジルを得た。 NMR (DMSO-dg) δ ： 1. 1 8 (3 H, d, J =6. 2 H z ) , 1. 22 (3H， d， J =7. 4H z) ， 3. 50 (1 H, d d, J χ= 5. 9 H z， J2=2. 8H z) , 3. 2 5 (1 H, m) , 4. 01 (3H, s) ， 4. 0 3 (1 H， m) ， 4. 40 (1 H, d d, Jf l 0. 3 H z, J2=2. 8Hz) , 5. 4 1 (1 H, d， J = 1 3. 9H z) , 5. 5 3 (1 H， d， J = l 3. 9 H z) , 7. 74 (2H, d, J =8. 9H z) , 8. 24 (2H, d, J =8. 9H z) , 8. 7 1 (1 H, s) , 9. 69 (1 H, s)
b) (1 S， 5R， 6 S) —2— (7—クロロー 6—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥム一2 _ィル) —6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレ一ト (分子内塩） 実施例 4— b) と同様にして、 上で得られたヨウ化 （1 S, 5R, 6 S) -2 一 （7—クロ口一 6—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥム一 2—ィル） -6 - ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2 —ェム—3—カルボン酸 4 _ニトロべンジル全量より、 表題化合物 12. lmg を得た。
NMR (D。0) δ (HOD=4. 80 p p m) ： 1. 24 (3 H, d， J =
L ——
7. 1 Hz) , 1. 31 (3H， d， J =6. 4H z) ， 3. 54 (1 H, d d, =6. 1 H z, J2=2. 9H z) , 3. 63 (1 H, m) ， 4. 0 1 (3H, s) ， 4. 27 (1 H, m) ， 4. 32 (1 H, d d, 1 ^9. 4H z, J 2 = 2. 9Hz) , 8. 1 1 (1 H, s) , 9. 26 (1 H, s)
実施例 24
(5R, 6 S) — 6— （ （1 R) — 1—ヒドロキシェチル) -2 - (イミダゾ
[5， 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一 ] —力ルバペン _2—ェム一 3—カル ン酸ビバロイルォキシメチル
実施例 1 9と同様にして、 （5 R， 6 S) —6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシ ェチル） 一 2— (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール _ 2—ィル） — 1—力ルバ ペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 30. 6mgより、 表題化合物 14. 6mgを 得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 2 3 (9H， s) ， 1. 37 (3 H, d, J = 6. 2 H z) ， 3. 30 (3 H， m) , 4. 3 0 (2H, m) , 5. 9 1 (1 H, d, J =5. 5H z) , 6. 0 1 (1 H， d， J = 5. 5H z) ， 7. 07 (1 H， s) ， 8. 05 (1 H, s) , 8. 3 1 (1 H， s)
実施例 25
(5R， 6 S) -6 - ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— （5—メチ ルイミダゾ [5, 1 -bl チアゾール一2—ィル） 一 1一力ルバペン— 2—ェム ― 3—カルボン酸
a) (5 R， 6 S) — 6— ( (1 R) _ 1—ヒドロキシェチル） 一 2— （5— メチルイミダゾ 「5， 1 -b] チアゾール _2 ίル） 一 1—力ルバペン一 2— ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル
実施例 5— a) と同様にして、 （3 R， 5 R， 6 S) — 6— （ （ 1 R) — 1— ヒドロキシェチル） ― 2一ォキソ一 1一力ルバペナムー 3—力ルボン酸 4—二ト 口べンジル 49 lmgおよび 5—メチルー 2— （トリ一 n—プチルス夕ニル） ィ ミダゾ [5， 1一 b] チアゾール 73 Omgj;り、 （5R, 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— （5—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チア ゾール— 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べ ンジル 2 1 8m gを得た。
NMR (CDC 1つ） (5 : 1. 40 (3 H, d, J = 6. 4 H z ) , 2. 5 9
(3H， s) , 3. 32 (3H， m) , 4. 32 (2H, m) , 5. 3 1 (1 H， d， J = 1 3. 8 H z) , 5. 56 (1 H, d, J = 1 3. 8 H z) , 6. 9 1
(1 H, s) , 7. 7 0 (2H, d， J =8. 9 H z) , 8. 1 1 (1 H, s) , 8. 25 (2H, d, J =8. 9Hz)
b) (5R， 6 S) — 6— ( (1R) _1—ヒドロキシェチル） 一 2— (5— メチルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾ一ル一2—ィル） —1—力ルバペン一2— ェムー 3—力ルボン酸
実施例 5— b) と同様にして、 （5R， 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロ キシェチル） 一2— (5—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） - 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 16 lmgよ り、 表題化合物 46. 5mgを得た。
NMR (D 0) δ (H〇D = 4. 80 p p m) ： 1. 30 (3 H, d, J =
L ——
6. 4Hz) , 2. 72 (3H, s) ， 3. 23 (2H, m) ， 3. 50 (1 H, d d, J 5. 8Hz, J2=3. 0Hz) ， 4. 24 (2H, m) , 7. 23 (1 H， s) ， 7. 72 (1 H, s)
実施例 26
(5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） -2 - (5—メチ ルイミダゾ [5， 1 -bl チアゾール一2—ィル） _ 1 _力ルバペン _ 2—ェム 一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
実施例 19と同様にして、 （5R, 6 S) _6— （ （1R) — 1—ヒドロキシ ェチル） —2— (5—メチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾールー 2—ィル） ― 1—力ルバペン—2—ェム一 3—力ルボン酸 40. 2mgより、 表題化合物 20. 0 m gを得た。
NMR (CD C 1 J 5 : 1. 23 (9H, s) , 1. 36 (3 H, d, J = 6. 2Hz) , 2. 61 (3H, s) ， 3. 26 (1H， d d, J χ= 6. 6 H z, J2=2. 8Hz) , 3. 33 (2H， m) ， 4. 30 (2 H, m) ， 5. 90 (1H， d, J =5. 5Hz) , 6. 01 (1 H, d, J =5. 5Hz) , 6. 91 (1H, s) , 8. 12 (1H, s) 実施例 27
(I S, 5R, 6 S) — 6— ( (1 R) _ 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチ ル一2— (7—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 2—ィル） 一 1：カ ルバ ンー^ _—ェム _^ 3一力ルボン酸ナトリウム
a) (I S, 5R， 6 S) — 6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1一 メチルー 2— （7—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チ了ゾール— 2—ィル） — 1 —力ルバペン一 2—ェム _ 3—カルボン酸 4—二ト口べンジル
実施例 5— a) と同様にして、 （1R， 3R, 5 R, 6 S) _6— ( (1R) _1—ヒドロキシェチル） 一1—メチル一2—ォキソ一 1—力ルバペン一 2—ェ ム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 725m gおよび 7—メチル一2— （ト リ一 n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 1. 04 gを用い、
(I S, 5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル -2 - (7—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 2—ィル） 一1—カル バペン一 2 _ェム一 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 11 Omgを黄橙色固体 として得た。
NMR (CD C 1 ) δ ： 1. 30 (3Η, d， J =7. 2 H z) , 1. 40 (3H, d, J =6. 2 H z) , 2. 34 (3 H, s) ， 3. 34— 3. 49 (2H， m) , 4. 28 -4. 39 (2H, m) ， 5. 27 (1 H, d， J =1
3. 7Hz) , 5. 52 (1H, d, J =13. 7Hz) , 7. 67 (2H, d,
J =6. 9Hz) , 7. 95 (1 H, s) ， 8. 23 (2 H, d， J =6. 9H z) , 8. 24 (1 H, s)
MS (T S P) : 483 (M++H)
b) (I S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1— メチル一2— (7—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 2—ィル) — 1 —力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ナトリウム (I S, 5R， 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチ ルー 2— （7—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル一2—ィル） 一 1—力 ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4—二ト口べンジル 9 Omgを用い、 精製 に CHP— 20 P (3%THF水） を用いた以外は、 後記する実施例 1 34— d) と同様にして、 表題化合物 5 1. 5mgを得た。
NMR (D.O) δ (且 OD = 4. 80 p p m) ： 1. 24 (3 H, d, J = 7. 1 H z) , 1. 3 1 (3H, d， J =6. 3 H z) , 2. 34 (3 H, s) ， 3. 48— 3. 59 (2 H, m) , 4. 21— 4. 3 2 (2H, m) , 7. 78 (1 H， s) , 8. 0 1 (1 H， s)
MS (FAB+) : 392 (M++Na) , 370 (M++H)
実施例 28
(I S, 5R, 6 S) — 6— （ （1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチ ル— 2 _ (7—メチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾール一2—^ fル） — 1—力 ルバペン一 2 _ェム一 3—力ルポン酸ビバロイルォキシメチ
(I S, 5R， 6 S) _6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチ ル _2 _ (7—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル） — 1一力 ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム 42. 8mgを用い、 後記する 実施例 13 5と同様にして、 表題化合物 28 m gを橙色粉末として得た。
NMR (CD C 10) 5 : 1. 2 1 (9H, s) , 1. 29 (3 H， d, J = 7. 4Hz) , 1. 37 (3H， d, J =6. 2 H z) , 2. 34 (3 H， s) , 3. 32 (1 H, d d, 1^7. 0 H z, J 2= 2. 9H z) , 3. 40— 3. 48 (1 H， m) , 4. 25 -4. 35 (2 H， m) , 5. 88 (1 H, d， J = 5. 6H z) , 5. 99 (1 H, d， J = 5. 6 H z) ， 7. 96 (1 H, s) ， 8. 25 (1 H, s)
MS (TS P) : 462 (M++H) 実施例 29
(I S, 5R， 6 S) -2 - (6, 7—ジメチルイミダゾ [5， 1— b] チア ゾリゥム一 2—ィル） 一 6 _ ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル) _ 1 _メチル — 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレ一ト （分子内塩）
a) ヨウ化 （I S, 5 R, 6 S) -2 - (6, 7—ジメチルイミダゾ [5， 1 -bl チアゾリゥム— 2—^ Tル） _6— ( (1 R) — —ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1 一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル
(1 S, 5R, 6 S) — 6— （ （1 R) _ 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチ ル一2— (7—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 2 _ィル） 一 1一力 ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 1 8. 5mgおよびメ チルョーダイド 0. 5m lを用い、 実施例 4— a) と同様にして、 ヨウ化 （1 S, 5R, 6 S) -2 - (6, 7—ジメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥムー 2—ィル） _6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1一カル バペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4 _ニトロべンジル 1 8. 8 mgを黄橙色ォ ィルとして得た。
NMR (A c e t o n e— cU) <5 : 1. 3 1 (3H, d, J = 6. 3H z) ，
b
1. 36 (3H， d， J =7. 2 H z) , 2. 6 3 (3H, s) , 3. 55 (1 H, d d, 1χ=6. 3 H z, 】2=3. 0H z) , 3. 82— 3. 92 (1 H, m) ， 4. 22 (3H, s) ， 4. 35— 4. 45 (1 H, b r. s) , 4. 5 5 (1 H, d d， J χ= 9. 9 H z, J2=3. 0 H z) , 5. 44 (1 H, d, J = 1 3. 8H z) ， 5. 62 (1 H， d， J = 1 3. 8 H z) , 7. 83 (2 H, d, J =6. 9 H z) , 8, 25 (2H, d， J =6. 9 H z) ， 9. 0 1 (1 H， s) ， 9. 85 (1 H, s)
MS (TS I) : 497 (M+)
b) _(l S， 5 R, 6 S) -2 - (6, 7—ジメチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾリゥムー 2—ィル） —6— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル） 一 1ーメ チル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート (分子内塩）
ヨウ化 （1 S， 5R, 6 S) -2- (6, 7—ジメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム一 2—^ Tル） 一6— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1—メ チル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4 _ニトロべンジル 18. 8 mgを用いて、 精製に CHP— 20 P (2%THF水） を用いた以外は、 実施例 4-b) と同様にして、 表題化合物 9. 3 mgを黄色アモルファスとして得た。
NMR (D00) δ (HOD = 4. 80 p p m) : 1. 25 (3H， d, J = 7. 1Hz) , 1. 31 (3H, d， 6. 3Hz) , 2. 41 (3H， s) ， 3. 53-3. 65 (2H, m) , 3. 93 (3H, s) , 4. 22-4. 36 (2 H, m) , 8. 01 (1H, s) , 9. 05 (0. 5H， s, p a r t i a 1 1 y e x c hang e d wi t h Do0) 、
MS (FAB+) : 362 (M+ + H)
実施例 30
(5R， 6 S) -2- (5, 6—ジメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥ ム一 2—ィル） 一6— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル） 一 ]—力ルバペン一 2 _ェムー 3—カルボキシレート （^子内塩）
a) ヨウィ匕 （5 R, 6 S) -2- (5, 6—ジメチルイミダゾ [5， 1— b] _ァゾリゥム一 2—^ Γル） 一6— ( (1 R) —1—ヒ ドロキシェチル） — 1一力 ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル
反応時間が 3日間である以外は、 実施例 4— a) と同様にして、 （5R, 6 S) -6 - ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (5—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 57mgより、 ヨウィ匕 （5R， 6 S) -2 - (5, 6—ジメ チルイミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥム _ 2—ィル） 一 6— ( (1R) — 1— ヒ ドロキシェチル） 一1—力ルバペン一2—ェム一3—カルボン酸 4一二トロべ ンジルを得た。
NMR (DMS O-dg) δ 1. 17 (3H， d， J =6. 2 H z ) , 2. 82 (3H, s) , 3. 48 (2H, m) , 3. 59 (1H， d d, J ^5. 5 Hz, J 2- 3. 1 H z) , 3. 92 (3 H, s) , 4. 04 (1 H, m) ， 4. 33 (1H, ra) , 5. 44 (1H, d, J = 1 3. 7 H z) , 5. 55 (1 H， d, J = 13. 7Hz) , 7. 71 (1 H, s) , 7. 76 (2H, d， J =8. 8 H z) , 8. 25 (2 H, d, J =8. 8Hz) ， 8. 58 (1 H, s)
b) (5 R, 6 S) -2- (5, 6—ジメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ リゥムー 2 _ィル) -6- ( (1 R) — 1——ヒ ドロキシェチル） 一 1_カルバぺ ンー 2—ェム一 3—カルボキシレ一 ト （分子内塩）
実施例 4_b) と同様にして、 上で得られたヨウ化 （5R， 6 S) -2- (5， 6—ジメチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥムー 2—ィル） _6— ( (1R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二 トロべンジル全量より、 表題化合物 14. 2mgを得た。
NMR (D2〇） δ (且〇D=4. 80 p p m) : 1. 31 (3 H, d， J = 6. 4Hz) , 2. 77 (3H， s) ， 3. 32 (2H, m) ， 3. 55 (1H, dd， J 6. 2Hz, J 2= 3. 0Hz) , 3. 91 (3H, s) ， 4. 28
(2H, m) , 7. 37 (1H, s) ， 7. 83 (1H, s)
実施例 31
(I S, 5R, 6 S) _2— （5—ホルミルアミノメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 2—^ fル） 一6— ( (1 R) —1—ヒ ドロキシェチル) 一]一 メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3 _カルボン酸 a) (I S, 5 R, 6 S) 一 2— （ 5—ホルミルアミノメチルイミダゾ [5,
1 - b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一 6— （ (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二ト口べンジル 実施例 5— a) と同様にして、 （1 R， 3 R， 5 R, 6 S) — 6— （ （1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2一ォキソ一 1—カルバぺナム _ 3— カルボン酸 4—ニトロべンジル 3 05mgおよび 5—ホルミルアミノメチル _2 ― (トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル 473m g より、 （1 S， 5 R, 6 S) —2— (5—ホルミルアミノメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル _ 2 fル） 一6— ( (1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3 _力ルボン酸 4一二トロべンジル 4 0. 4mgを得た。
NMR (CD C 1 δ 1. 33 (3 H, d, J = 7. 2 H z ) , 1. 3 8 (3 H, d, J =6. 3 H z) , 3. 37 (1 H, d d, 1^6. 1 Hz, J9 =2. 8H z) , 3. 5 7 (1 H, m) , 4. 34 (2H, m) ， 4. 73 (2 H, d, J =6. 3H z) , 5. 29 (1 H, d, J -1 3. 7 H z) , 5. 5 3 (1 H， d, J = 1 3. 7 H z) , 6. 94 (1 H， s) ， 6. 96 (1 H, b r. s) ， 7. 66 (2H, d， J =8. 8H z) , 8. 2 1 (2H, d, J =8. 8H z) , 8. 26 (1 H, s) , 8； 3 3 (1 H， s)
b) (I S, 5 R, 6 S) -2 - (5—ホルミルアミノメチルイミダゾ [5，
] -b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） ― 1—メチルー 1—力ルバペン一 2 _ェムー 3—カルボン酸
実施例 5— b) と同様にして、 （1 S， 5R, 6 S) -2 - (5—ホルミルァ ミノメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル） — 6— ( (1 R) - 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸 4一二トロべンジル 1 6 Omgより、 表題化合物 44. 3mgを得た。 NMR (D2〇） δ (且 OD = 4. 80 p pm) ： 1. 25 (3 H, d, J = 7. 2Hz) , 1. 31 (3H， d, J =6. 4Hz) , 3. 55 (1 H, d d， J ^6. OH z, J2=2. 7Hz) , 3. 64 (1H, m) ， 4. 27 (1 H, m) ， 4. 34 (1 H, d d， J χ= 9. 3Hz， J2=2. 7Hz) , 4. 92 (2H, d, 1 =2. 7Hz) , 7. 37 (1 H, s) ， 8. 07 (1H, s) , 8. 25 (1H, s)
実施例 32
(1 S， 5R, 6 S) — 2— (5—ホルミルアミノメチルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾ一ルー 2 _ィル） 一6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） —1— メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ビバロイルォキシメチル 実施例 19と同様にして、 （I S, 5R, 6 S) —2— (5—ホルミルアミノ メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール一2—ィル） ー6— ( (1 R) — 1— ヒドロキシェチル） 一 1_メチル一1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 34. 7mgより、 表題化合物 31. 2mgを得た。
NMR (CDC 13) δ 1. 19 (9 Η, s) , 1. 31 (3 H, d， J = 7. 3Hz) , 1. 35 (3H, d, J =6. 2Hz) , 3. 34 (1 H, d d, =6. 0 H z, J。=2. 9Hz) , 3. 56 (1H， m) , 4. 32 (2H, m) ， 4. 77 (2 H, m) ， 5. 86 (1 H, d, J =5. 6 H z) , 5. 9 7 (1H， d, J =5. 6Hz) , 6. 94 (1 H, s) , 7. 08 (1H, b r. s) ， 8. 26 (1 H, s) ， 8. 28 (1 H, s)
実施例 33
(I S, 5R， 6 S) -2- (5—ホルミルアミノメチルー 6—メチルイミダ ゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム一2—ィル） 一 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシ ェチル） 一 ] 一メチル _ 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート （分 子内塩） a) ヨウ化 （I S, 5R， 6 S) —2— (5—ホルミルアミノメチルー 6—メ チルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥム— 2—ィル） — 6— （ （1R) — 1— ヒドロキシェチル） 一 ] —メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二
実施例 4一 a) と同様にして、 （I S, 5R, 6 S) —2— （5—ホルミルァ ミノメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2 _ィル） 一6— ( (1 R) - 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム _ 3—カルボ ン酸 4一二トロべンジル 50. 4mgより、 ヨウ化 （1 S, 5 R, 6 S) -2- (5—ホルミルアミノメチルー 6—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム -2 Tル） 一6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） _1_メチル_1_カ ルバペン _ 2—ェムー 3—カルボン酸 4—二卜口ベンジルを得た。
NMR (DMS O-dg) δ 1. 18 (3 Η, d, J =6. 1 H z ) , 1.
26 (3H, d, J =7. 1 Hz) , 3. 50 (1 H, d d， 1^5. 2Hz, J2=3. OH z) , 3. 76 (1 H, m) , 4. 05 (3H, s) , 4. 07 (1 H, m) , 4. 41 (1 H, d d， 10. OH z, 】2=3. 0Hz) ,
4. 88 (2H, m) , 5. 19 (1 H, d, J =4. 9Hz) , 5. 41 (1 H, d， J =13. 8Hz) , 5. 52 (1 H, d, J = 13. 8 H z) , 7. 73 (2H, d, J =8. 9Hz) , 7. 79 (1 H, s) ， 8. 14 (1H, s) , 8. 22 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 8. 64 (1 H, s) , 8. 8
3 (1H, m)
b) (I S. 5R， 6 S) —2— （5—ホルミルアミノメチルー 6—メチルイ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥム一 2—ィル） 一 6— （ （1R) — 1—ヒドロ キシェチル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2— _ェム一 3—カルボキシレ一ト (分子内塩）
実施例 4— b) と同様にして、 上で得られたヨウ化 （1 S, 5R, 6 S) -2 一 （5—ホルミルアミノメチルー 6—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥ ム一 2—ィル） 一 6— ( (1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 1一メチル _ 1一 力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二ト口べンジル全量より、 表題化合 物 22. 2mgを得た。
NMR (D.O) δ (ΕΟ D = 4. 80 p p m) ： 1. 28 (3 H, d， J = 7. 2 H z) , 1. 3 1 (3 H, d, J =6. 4H z) ， 3. 56 (1 H, m) ， 3. 67 (1 H, m) 4. 05 (3 H, s) ， 4. 28 (1 H, m) , 4. 34 (1 H， m) ， 4, 95 (2H, d, J =3. 8 H z) , 7. 50 (1 H, s) , 8. 1 6 (1 H, s) ， 8. 20 (1 H, s)
実施例 34
(1 S, 5R, 6 S) — 6— ( (1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 2— (5 ーヒ ドロキシメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル) 一 1ーメチ ル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
a) (1 S， 5 R， 6 S ) — 2—丄 5— t一プチルジメチルシリルォキシメチ ルイ ミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2—ィル） 一 6— ( (1 R) — 1—ヒ ド 口キシェチル） 一 1ーメチル一 1 一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4― 二ト口べンジル
実施例 5— a) と同様にして、 （1 R， 3R， 5 R, 6 S) _6— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1一メチル一 2—ォキソ一 1一力ルバペナム一 3— カルボン酸 4—ニトロべンジル 724mgおよび 5— (t一プチルジメチルシリ ルォキシ） メチル一2— (トリ一n—プチルス夕ニル） イ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 1. 34 gより、 （I S, 5R, 6 S) — 2— (5— t—プチルジメ チルシリルォキシメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6—
( (1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム 一 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 799mgを得た。 醒 R (CD C 13) δ ： 0. 08 (3 H, s) , 0. 09 (3 H, s) , 0. 89 (9H, s) ， 1. 31 (3H， d， J =7. 4Hz) , 1. 40 (3H, d, J =6. 3 H z) , 3. 36 (1 H, d d， J χ= 6. 6 H z, Jf 2. 7 Hz) , 3. 49 (1H， m) , 4. 34 (2 H, m) , 4. 97 (2H, s) ，
5. 26 (1 H, d， J = 13. 7Hz) , 5. 51 (1 H, d, J = 13. 7 Hz) , 6. 94 (1H, s) , 7. 67 (2H, d, J =8. 8Hz) , 8. 23 (2H, d, J =8. 8H z) , 8. 35 (1 H, s)
b) (1 S， 5R， 6 S) — 6_ ( (1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— (5—ヒ ドロキシメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一 1— メチル _ 1—力ルバべン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル
(1 S, 5R, 6 S) —2— （5— t—プチルジメチルシリルォキシメチルイ ミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一2—ィル） —6— ( (1 R) _1ーヒ ドロキ シェチル） ― 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—二ト 口べンジル 799mgを THF 20m 1に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 酢酸 1. lm 1および 1M—テトラ一n—プチルアンモニゥムフルオラィ ド/ THF溶液
6. 5m lを加え、 室温で 30分撹拌した。 反応溶液を減圧濃縮し、 酢酸ェチル 100m. 食塩水 100 m 1、 および飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 P H7. 8とした。 有機層を分離し、 有機層を食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をセフアデックス LH -20 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 ： 1) のカラムクロマトグラフィ一で精 製して、 （1 S， 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） ー2 ― (5—ヒ ドロキシメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一2 fル） ー1 ーメチルー 1 _力ルバペン一 2—ェム一 3 _カルボン酸 4一二トロべンジル 61 9 m gを得た。
NMR (DMS 0-dc) δ ： 1. 19 (3Η, d, J =6. 3 H z) , 2.
b 23 (3H, d, J =7. 2 H z) , 3. 40 (1 H, d d, J ^5. 8 Hz, J2=2. 7Hz) , 3. 69 (1H， m) ， 4. 04 (1 H, m) , 4. 33 (1 H, d d， J ^9. 7 H z, J2=2. 8Hz) ， 4. 68 (2H， d, J =5. 8Hz) ， 5. 14 (1H， d， J = 5. 2Hz) , 5. 38 (1 H, d, J = 14. 3Hz) , 5. 49 (1H， t, J =5. 8Hz) ， 5. 51 (1 H, d， J =14. 3Hz) , 6. 92 (1 H, s) , 7. 73 (2H, d, J = 8. 5Hz) ， 8. 21 (2H, d, J =8. 5Hz) , 8. 36 (1H, s) c) (1 S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— (5—ヒ ドロキシメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1— メチル一 ] —力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸.
実施例 5—b) と同様にして、 （1 S， 5R， 6 S) -6- ( (1R) -1- ヒ ドロキシェチル） 一2— (5—ヒ ドロキシメチルイミダゾ [5, 1 -b] チア ゾ一ルー 2 ίル） ー1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3 _カルボン酸 4—ニトロべンジル 20 Omgより、 表題化合物 57. 8mgを得た。
NMR (D00) δ (HOD=4. 80 p p m) ： 1. 26 (3 H, d, J = 7. 6Hz) , 1. 32 (3 H, d, J =6. 1 H z) , 3. 54 (1 H, m) ， 3. 63 (1H， m) ， 4. 30 (2H, m) , 4. 97 (2H, m) , 7. 1 8 (1 H， s) ， 7. 98 (1 H, s) '
実施例 35
(1 S， 5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— （5 ーヒ ドロキシメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一 _2—ィル） 一1—メ£ ル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
実施例 19と同様にして、 （1 S， 5R, 6 S) — 6_ ( (1R) — 1ーヒ ド 口キシェチル） 一2— (5—ヒ ドロキシメチルイ ミダゾ [5, 1— b] チアゾー ルー 2—ィル） 一 1ーメチル一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 39. 6mgより、 表題化合物 20. 3mgを得た。
NMR (CDC 13) (5 : 1. 18 (9H, s) ， 1. 28 (3 H, d, J =
7. 4H z) , 1. 36 (3H, d, J =6. 3 H z) , 3. 33 (1 H, d d,
Jx=6. 5Hz, J。=2. 7Hz) , 3. 47 (1 H, m) ， 4. 31 (2H, m) ， 4. 95 (2H， s) , 5. 87 (1 H, d, J =5. 6Hz) , 5. 9
7 (1 H, d， J =5. 6Hz) ， 6. 96 (1 H, s) , 8. 26 (1 H, s) 実施例 36
(I S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— （3 —ヒドロキシメ fルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一 1__メチ ルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
a) (I S, 5 R, 6 S) —2— (3 - t一プチルジメチルシリルォキシメチル ィミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一6— ( (1 R) 一 1ーヒドロ キシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4 _二 ト口べンジル
実施例 5— a) と同様にして、 （1R, 3R， 5 R, 6 S) 一 6— ( (1R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一1—メチルー 2—ォキソ一 1一力ルバペナムー 3— カルボン酸 4—ニトロべンジル 256mgおよび 3— (t一プチルジメチルシリ ルォキシ） メチルー 2— （トリ一 n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル 346mgより、 （1 S, 5 R, 6 S) _ 2— （3— t _プチルジメ チルシリルォキシメチルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾ一ルー 2—ィル） —6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン _2—ェム - 3一力ルボン酸 4—ニトロべンジル 146mgを得た。
NMR (CDC 13) 5 : 0. 01 (3H, s) , 0. 06 (3 H, s) , 0. 85 (9H， s) , 1. 22 (3H, d， J =7. 4H z) , 1. 39 (3H， d， J =6. 2Hz) , 3. 40 (1 H, m) ， 4. 34 (1H， m) ， 4. 4 4 (1 H, m) , 4. 45 (1 H, d, J = 13. 4Hz) , 4. 59 (1H, d, J = 13. 4Hz) , 5. 19 (1H， d， J = 13. 7Hz) , 5. 40 (1H, d, J = 13. 7Hz) , 7. 08 (1H, s) ， 7. 52 (2H， d, J =8. 9Hz) , 8. 09 (1 H, s) ， 8. 15 (2H, d, J =8. 9H z)
b) (I S, 5R, 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— (3—ヒ_ドロキシ _メチルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 ] — メチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 4—二ト口べンジル
実施例 34— b) と同様にして、 （1 S， 5R, 6 S) -2- (3— t—プチ ルジメチルシリルォキシメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一 6— （ （1R) —1—ヒ ドロキシェチル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2 一ェム一 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 20 Omgより、 （1 S, 5 R, 6 S) 一 6— ( (1 R) —1—ヒ ドロキシェチル） -2 - (3—ヒ ドロキシメチル イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1一メチル _ 1—力ルバペン —2—ェムー 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 75. 9m gを得た。
NMR (CD C 1 ) (5 : 1. 16 (3 H, d， J = 7. 4 H z ) , 1. 37 (3H, d, J =6. 3Hz) , 3. 42 (2H, m) , 4. 32 (1 H, m) , 4. 46 (1H， d d, J^l 0. 4H z, 】 2=3. 1 Hz) , 4. 54 (1 H， d, J = 13. 6Hz) , 4. 61 (1 H, d, J = 13. 6Hz) , 5. 22 (1H， d， J =13. 4Hz) ， 5. 44 (1H, d， J =13. 4H z) ， 7. 07 (1 H, s) , 7. 56 (2 H, d， J = 8. 5 H z) , 8. 18 (2 H, d, J =8. 5 H z) , 8. 20 (1 H, s)
c) ( 1 S， 5R, 6 S) — 6— ( (1 R) - 1 -ヒ ド、 αキシ^ル） 一 2— (3—ヒ ドロキシメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一2—^ Tル） 一1— メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
実施例 5— b) と同様にして、 （1 S， 5R， 6 S) — 6— ( (1R) _1— ヒドロキシェチル） 一2— (3—ヒドロキシメチルイ ミダゾ [5, 1 -b] チア ゾールー 2—ィル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 75. 9m gより、 表題化合物 11. 4m gを得た。
NMR (D2〇） δ (H〇D = 4. 80 p p m) ： 1. 18 (3 H, d， J = 6. 9Hz) , 1. 32 (3H， d, J =6. 4Hz) , 3. 44 (1 H, m) ， 3. 61 (1H， m) , 4. 30 (1 H, m) , 4. 42 (1H, m) , 7. 6 1 (1H, s) ， 9. 19 (1 H， s)
実施例 37
(1 S, 5R， 6 S) — 6 - （ （1 R) — 1 -ヒ ドロキシェチル） 一 1—メチ ルー 2— (7—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル— 3—ィル） 一 1一力 ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
a) (I S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1一 メチル一2— (7—メチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル—3—ィル） _1 —力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル
実施例 5— a) と同様にして、 （1R, 3R, 5 R, 6 S) -6- ( (1R) 一 1—ヒドロキシェチル） ― 1—メチル一2—ォキソ一1一力ルバペナムー 3— カルボン酸 4—二ト口べンジル 543 m gおよび 7—メチルー 3— (トリ一 n— プチルスタニル） イ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 78 Omgより、 （1 S， 5R， 6 S) - 6 - ( (1 R) _1—ヒ ドロキシェチル） 一 1一メチル一2—
(7—メチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾールー 3—ィル） 一1—力ルバペン — 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二ト口べンジル 406m gを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 16 (3Η, d, J =7. 4 H z ) , 1. 37
(3H, d， J =6. 3Hz) ， 2. 29 (3H， s) , 3. 46 (1 H, d d, =6. 0 H z, J2= 3. 2 H z) , 3. 63 (1 H， m) , 4. 33 (1 H, m) ， 4. 5 1 (1 H, d d， J ^ 1 0. 4H z, ] 2= 3. 2 H z) , 5. 1 3 (1 H, d， J = 1 3. 4H z) , 5. 3 1 (1 H, d， J = 1 3. 4H z) ,
6. 92 (1 H, s) , 7. 36 (2H， d， J =8. 5 H z) ， 7. 75 (1 H， s) ， 8. 1 4 (2H, d, J = 8. 5H z)
b) (1_S, 5R, 6 S) _6 _ ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 ] — メチル一2— (7—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 3—ィル） — 1 —力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
実施例 5— b) と同様にして、 （1 S， 5R， 6 S) — 6— ( (1 R) — 1— ヒドロキシェチル） 一1一メチル一2— （7—メチルイミダゾ [5, 1— b] チ ァゾ一ル— 3—ィル） ― 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4一二トロ ベンジル 2 00mgより、 表題化合物 7 9. lmgを得た。
NMR (D。0) δ (H0D = 4. 80 p p m) ： 1. 14 (3 H, d， J =
L 一
7. 4H z) , 1. 31 (3H, d, J =6. 4H z) ， 2. 42 (3H， s) , 3. 55 (1 H， m) ， 3. 60 (1 H, d d， 1 ^ 5. 9H z, J 2= 3. 0 H z) , 4. 3 0 (1 H， m) , 4. 42 (1H, d d， J χ= 1 0. 0 H z， J2= 3. 0 H z) , 7. 37 (1 H, s) ， 8. 60 (1 H, s)
実施例 38 '
(5R， 6 S) — 6_ ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— （7—メチ ルイミダゾ [5， ] — b] チアゾール—2—ィル） 一 1一力ルバペン _ 2—ェム 二 3—カルボン酸ナト ゥム
a) (5R, 6 S) -6- ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） — 2— (7— メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール—2—ィル) — 1一力ルバペン一 2—— ェム一 3—力ルボン酸 4—二ト口べンジル
(3R, 5R, 6 S) —6— ( (1 R) — 1ーヒドロキシェチル） ー2—ォキ ソー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3 _カルボン酸 4一二ト口べンジル 934m g および 7—メチル—2— (トリ一 n—プチルス夕ニル） イ ミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 1. 375 gを用い、 実施例 5 _ a) と同様にして、 （5R， 6 S) —6— ( (1 R) _ 1ーヒ ドロキシェチル） 一2— (7—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 758 mgを橙色アモルファスとして得た。
NMR (CDC 13) δ 1. 4 0 (3 Η, d， J = 6. 3 H z) , 2. 1 (1 H, b r. s) , 2. 3 3 (3H, s) ， 3. 29 - 3. 36 (3H， m) ，
4. 25 -4. 38 (2 H, m) ， 5. 3 1 (1 H, d, J = 1 3. 7 H z) ,
5. 54 (1 H. d， J = 1 3. 7H z) , 7. 69 (2 H, d， J =6. 9H z) , 7. 93 (1 H， s) , 8. 14 (1 H， s) , 8. 24 (2H, d， J =6. 9H z)
MS (TS P) : 469 (M++H)
b) (5 R， 6 S) - 6- ( (1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） — 2 - (7— メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一 1一力ルバペン— 2— ェム— 3—力ルボン酸ナトリゥ
(5R， 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） — 2— (7—メチ ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—^ル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム — 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 328mgを用い、 精製に CHP— 20 P (2%THF水） を用いた以外は、 後記する実施例 1 34— d) と同様にして、 表題化合物 1 1 1. 4 m gを得た。
NMR (D。〇） δ (H〇D=4. 80 p p m) ： 1. 30 (3 H, d, J =
L ——
6. 3H z) , 2. 37 (3 H， s) ， 3. 3 1 -3. 34 (2 H, b r. s. t) , 3. 53 - 3. 55 (1 H， m) ， 4. 22-4. 35 (2H, m) , 7. 82 (1 H， s) , 8. 70 (1 H， s) MS (T S P) : 356 (M++N a) , 334 (M+ + H)
実施例 39
(5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (7—メチ ルイミダゾ 「5， 1 - b] チアゾールー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム - 3 _カルボン酸ビバロイルォキシメチル
(5R, 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） —2— (7—メチ ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一2—ィル） _ 1 _力ルバペン— 2—ェム —3—力ルボン酸ナトリウム 51. 4 m gを用い、 後記する実施例 135と同様 にして、 表題化合物 29. lmgを黄色粉末として得た。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 22 (9Η, s) , 2. 33 (3H, s) , 3. 22 - 3. 34 (3Η, m) , 4. 24-4. 35 (2H, m) , 5. 90 (1 H, d， J =5. 6 H z) , 6. 00 (1 H, d, J =5. 6Hz) , 7. 94 (1H， s) ， 8. 18 (1 H, s)
MS (TS P) : 448 (M++H)
実施例 40
(I S, 5 R, 6 S) —6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチ ルー 2— （7—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル一3—ィル） 一 1一力 ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ビバロイルォキシメチル
実施例 19と同様にして、 （1 S， 5R， 6 S) —6_ ( (1R) — 1—ヒド 口キシェチル） —1—メチル _2_ (7—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ —ル一 3—ィル） 一 1 _力ルバペン一 2 _ェムー 3 _カルボン酸 39. 5mgよ り、 表題化合物 28. 3mgを得た。
NMR (CD C 13) δ 1. 12 (3Η, d， J = 7. 2 H z ) , 1. 16 (9H， s) ， 1. 36 (3H, d， J =6. 2H z) , 2. 34 (3H, s) , 3. 41 (1 H, d d， 1^6. 5Hz， J 9= 3. 2H z) , 3. 70 (1 H, m) ， 4. 31 (1 H, m) , 4. 47 (1 H, d d， 】 10. 4Hz, =3. 2 H z) , 5. 73 (1 H, d， J =5. 5Hz) , 5. 86 (1H， d, J =5. 5Hz) , 7. 03 (1 H， s) ， 7. 78 (1H, s)
実施例 41
(1 S, 5R， 6 S) —6— ( (1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— （5 —ヒ ドロキシメチルー 6—メチルイ ミダゾ [5， l—b] チアゾリゥム一 2—ィ JI) - 1ーメチル一 1一力ルバぺ_ン一 2—ェム一 3—力ルボキシレ一ト （分子内 塩）
反応時間が 3日間である以外は、 実施例 14と同様にして、 （1 S， 5R, 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） -2 - (5—ヒ ドロキシメチル イミダゾ [5， l— b] チアゾ一ル一2—ィル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン —2—ェム一 3—カルボン酸 4 _ニトロべンジル 10 Omgより、 表題化合物 1 9. 3mgを得た。
NMR (D。〇） δ (HOD = 4. 80 p m) ： 1. 26 (3 H, d， J =
L ——
6. 9Hz) , 1. 32 (3H， d， J =6. 1 H z) , 3. 56 (1 H, m) , 3. 66 (1H, m) , 4. 05 (3H， s) , 4. 30 (2H, m) , 5. 1 3 (2H, s) ， 7. 51 (1H, s) ， 8. 14 (1 H， s)
実施例 42 '
(5R， 6 S) -2- (6, 7_ジメチルイミダゾ [5， l—b] チアゾリゥ ム _2_ィル） _6— ( (1 R) — 1ーヒドロキシェチル - 1 —力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボキシレ一ト (分子内塩）
a) ヨウィ匕 （5R, 6 S) -2 - (6, 7—ジメチルイミダゾ [5, l—b] チアゾリゥムー 2—ィル) —6— ( (1 R) —1—ヒ ドロキシェチル) — 1一力 ルバペン一 2ーェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル
(5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一2— (7—メチ ルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾールー 2—ィル） 一 1 _力ルバペン— 2—ェム —3—カルボン酸 4一二トロべンジル 93. 7mgを用い、 実施例 4一 a) と同 様にして、 ヨウ化 （5R, 6 S) -2- (6, 7—ジメチルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾリゥムー 2—ィル） 一 6— ( (lR) — 1—ヒドロキシェチル） _1 一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 64. Omgを黄 橙色オイルとして得た。
NMR (CD3OD) δ ： 1. 31 (3Η, d， J = 6. 3 H z) , 2. 49 (3H, s) ， 3. 45 -3. 55 (3 H, m) , 4. 01 (3H, s) , 4. 10-4. 25 (1H， m) , 4. 30— 4. 40 (1 H， m) ， 5. 40 (1 H, d, J = 13. 5H z) , 5. 55 (1 H, d, J = 13. 5 H z) , 7. 76 (2H, d， J =9Hz) ， 8, 24 (2H, d， J =9. 0Hz) , 8. 38 (1 H, s) , 9. 25 (0. 2 H, s, e x c h a ng e d w i t h CD3〇D)
MS (TS P) : 483 (M+)
b) (5R, 6 S) -2- (6, 7—ジメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ リゥム— 2—ィル） — 6— ( (1R) 一: [—ヒドロキシェチル） 一 1—カルハ^ ン一 2—ェム一 3—カルボキシレート （分子内塩）
ヨウィ匕 （5R， 6 S) -2 - (6, 7—ジメ 'チルイミダゾ [5, l— b] チア ゾリゥム一 2—ィル） 一 6— ( (1R) _1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバ ペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 61. Omgを用いて、 精 製に CHP— 20 P (2%THF水） とコスモシール 40 C 18— P R E P (水 メタノール =20 ： 1から 10 ： 1) を用いた以外は、 実施例 4一 b) と同様に して、 表題化合物 7. 2 mgを黄色アモルファスとして得た。
NMR (D。0) 6 (HOD=4. 80 p D m) ： 1. 30 (3 H, d， J =
L ——
6. 3Hz) , 2. 41 (3 H, s) , 3. 24 - 3. 40 (2 H, m) ， 3. 98/32760
146
51-3. 55 (1 H, m) , 3. 92 (3 H, s) , 4. 22-4. 28 (2 H, m) , 7. 86 (1 H, m) , 9. 04 (0. 5 H, s, e x c ha ng e d w i t h D2〇）
MS ( )
実施例 43
(5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— （7—メチ ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一3—ィル） 一 1一力ルバペン— 2—ェム —3—力ルボン酸
a) (5R， 6 S) -6- ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） —2— (7— メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 3—ィル） 一 1一力ルバペン一 2— ェムー 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル
実施例 5— a) と同様にして、 （3R， 5R, 6 S ) — 6— （ （ 1 R) — 1 _ ヒドロキシェチル） 一 2—ォキソ _1一力ルバペナムー 3—カルボン酸 4一二ト 口べンジル 696mgおよび 7—メチル一3— （トリ一 n—プチルスタニル） ィ ミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 1. 05 gより、 （5R， 6 S) -6- ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一2— （7—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チア ゾ一ルー 3—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 4一二卜口べ ンジル 608m gを得た。 .
NMR (CDC 13) δ : 1. 39 (3H, d, J = 6. 3 H z) , 2. 30 (3H, s) ， 3. 35 (3H， m) , 4. 31 (1 H, m) , 4. 43 (1H, m) ， 5. 21 (1H, d, J = 13. 3H z) , 5. 34 (1H, d， J =1 3. 3Hz) , 7. 01 (1H, s) , 7. 42 (2H， d, J =8. 9Hz) , 7. 67 (1H, s) , 8. 16 (2 H, d, J = 8. 9 H z)
b) (5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル) 一 2 - (7- メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一3—ィル） 一1—力ルバペン一 2— ェム一 3 _カルボン酸
実施例 5— b) と同様にして、 （5R， 6 S) -6- ( (1R) — 1—ヒドロ キシェチル） —2— (7—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一3—ィル） _1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 306mgよ り、 表題化合物 45. 5mgを得た。
NMR (D2〇） δ (HOD = 4. 80 p p m) : 1. 32 (3 H, d， J = 6. 1 H z) , 2. 48 (3 H, s) , 3. 25 (1 H, d d, 1^ 17. 2 Hz, J0= 10. OH z) , 3. 47 (1 H, d d, 17. 2 Hz, J 2 =8. 4Hz) , 3. 61 (1H, m) , 4. 29 (1H， m) ， 4. 40 (1 H, m) , 7. 47 (1 H, s) , 8. 73 (1 H, s)
実施例 44
(5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） -2 - (7—メチ ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール一3—ィル） — 1—力ルバペン— 2—ェム ― 3一力ルボン酸ビバロイルォキシメチル
実施例 19と同様にして、 （5R， 6 S) — 6_ ( (1R) — 1—ヒドロキシ ェチル） 一2— (7—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一 3 _ィル） 一 1—力ルバペン _2—ェム—3—カルボン酸 6.2. 6mgより、 表題化合物 37. 8 m gを得た。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 19 (9Η, s) ， 1. 38 (3 H, d， J = 6. 2Hz) , 2. 34 (3H， s) , 3. 35 (3H， m) ， 4. 28 (1 H, m) ， 4. 40 (1 H, m) ， 5. 78 (1H， d, J = 5. 5 H z) , 5. 8 8 (1 H, d, J =5. 5Hz) ， 7. 09 (1 H, s) , 7. 71 (1H， s) 実施例 45
(5 R, 6 S) —2—— (6 7—ジメチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾリゥ A- 3— (Jl) -6 - ( (1 R) ―]ーヒドロキシェチル） 一 ]—力ルバペン一 2一ェムー 3—カルボキシレ一ト （分子内塩）
a) ヨウィ匕 （5 R, 6 S) -2- (6, 7—ジメチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾリゥムー 3 _ィル） 一6— ( (1 R) _1ーヒドロキシェチル) - 1-力 ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二ト口べンジル
実施例 4— a) と同様にして、 （5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロ キシェチル） 一 2— （7—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール _ 3—ィル） —1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 103mgよ り、 ヨウィ匕 （5 R， 6 S) -2- (6, 7—ジメチルイミダゾ [5, 1— b] チ ァゾリゥム一 3—ィル） 一6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—カル バペン一 2—ェム一 3 _カルボン酸 4一二ト口ベンジルを得た。
NMR (DMS 0-dc) δ 1. 18 (3 Η, d, J =6. 2H z) , 2.
D
39 (3H， s) ， 3. 30 (2H， m) , 3. 55 (1 H, m) , 3. 88 (3H， s) , 4. 04 (1 H, m)， 4. 33 (1 H, m) , 5. 22 (1H， d, J =13. 7Hz) , 5. 31 (1 H, d, J = 13. 7Hz) , 7. 53 (2H, d， J =8. 7Hz) , 7. 84 (1H， s) ， 8. 20 (2H， d，
J =8. 7Hz) , 9. 57 (1 H, s)
b) (5R, 6 S) -2- (6, 7—ジメチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ 1ゥム一 3—ィル） 一6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 ]—カルバぺ ン一 2—ェム一 3—カルボキシレート （分子内塩）
実施例 4_b) と同様にして、 上で得られたヨウ化 （5 R， 6 S) -2- (6， 7—ジメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 3—ィル） 一6— ( (1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一1—力ルバペン _ 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二 トロベンジルの全量より、 表題化合物 24. 9mgを得た。
NMR (D。0) δ (HOD=4. 80 p p m) ： 1. 30 (3 H, d， J = 6. 5Hz) , 2. 45 (3 H, s) , 3. 22 (1H, d d， 1^ 17. 6 Hz, J2- 10. 2 H z) , 3. 44 (1 H, d d, J χ= 1 7. 6 H z , J 2 =8. 8Hz) , 3. 58 (1H， d d, 1^5. 8Hz, J2=2. 8Hz) , 3. 94 (3H， s) ， 4. 26 (1H, m) , 4. 37 (1 H, m) , 7. 4 4 (1H, s) , 8. 85 (1 H, s)
実施例 46
(5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (3—メチ ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール—2—ィル） 一 1—力ルバ:ペン一 2—ェム 一 3—カルボン酸
a) (5R， 6 S) —6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） —2— (3— メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2— ェム一 3—カルボン酸 4—二ト口べンジル
実施例 5— a) と同様にして、 （3R, 5R, 6 S ) — 6— ( ( 1 R) — 1 _ ヒドロキシェチル） _ 2—ォキソ一1一力ルバべナム一 3—カルボン酸 4一二ト 口べンジル 696mgおよび 3—メチル一2— (トリ一 n—ブチルス夕ニル） ィ ミダゾ [5, l—b] チアゾール 1. 14 gより、 （5R， 6 S) — 6_ ( (1 ) —1—ヒドロキシェチル） 一2— (3—メチルイミダゾ [5, l— b] チア ゾールー 2—ィル） ― 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—二ト口べ ンジル 622mgを得た。
NMR (CD C 1 ) 5 : 1. 39 (3 H, d, J = 6. 3 H z ) , 2. 20
(3H， s) , 3. 20 (2H, m) ， 3. 35 (1 H, d d, J χ= 6. 4 H z, J2=2. 9Hz) , 4. 31 (1H, m) , 4. 40 (1 H, m) , 5. 24 (1 H, d， J =13. 7Hz) , 5. 42 (1 H, d, J = 13. 7H z) , 7. 09 (1 H, s) , 7. 54 (2H, d， J = 8. 4H z) ， 7. 86
(1 H, s) ， 8. 15 (2H, d， J =8. 4H z) b) (5 R^6 S) -6- ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一2— (3— メチルイミダゾ [5, 1 -bl チアゾ一ル一2—ィル） 一1—力ルバペン一 2— ェム _ 3—カルボン酸
実施例 5— b) と同様にして、 （5R， 6 S) —6— ( (1R) — 1—ヒドロ キシェチル） —2— (3—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） - 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 4 _ニトロべンジル 329mgよ り、 表題化合物 94. 6mgを得た。
NMR (D 0) δ (HOD = 4. 80 p p m) ： 1. 30 (3 H, d， J =
L ——
6. 5Hz) , 2. 37 (3H, s) ， 3. 15 (1 H, d d, = 1 7. 3 Hz, J2= 10. 2Hz) , 3. 32 (1H, d d, J χ= 17. 3 H z , J 2 =8. 3Hz) ， 3. 58 (1 H, d d， J ^5. 8Hz， J2=3. 0Hz) , 4. 26 (1H， m) ， 4. 37 (1H, m) , 7. 52 (1H, s) , 9. 0 6 (1 H, s)
実施例 47
(5 . 6 S) -6- ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 2— (3—メチ ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一 1一力ルバペン— 2—ェム - 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
実施例 19と同様にして、 （5R， 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシ ェチル） —2— (3—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル） ― 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 61. 4mgより、 表題化合物 38. 6mgを得た。
NMR (CDC 13) <5 : 1. 11 (9 H, s) , 1. 37 (3 H, d， J = 6. 3Hz) , 2. 30 (3H, s) , 3. 19 (2H, m) , 3. 31 (1 H, d d, 1^6. 5Hz, J 2=2. 9Hz) ， 4. 28 (1 H, m) ， 4. 36 (1 H, m) , 5. 80 (1 H, d, J =5. 5Hz) ， 5. 90 (1 H, d, J =5. 5Hz) , 7. 08 (1 H, s) , 7. 93 (1 H, s) 実施例 48
(I S, 5R， 6 S) — 6_ ( (1R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [ l— チアゾ一ルー 5—ィル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸力リゥム
a) (3 S, 4R) - 1 - [ (ァリルォキシカルボニル) (トリフヱニルホス ホラ二リ^ _) チル Ί -3- ( (1 R)—— 1ニ t—プチルジメチルシリルォキ シェチル） 一4一 [ (1 R) —1— [ ぐピリジン一 2—ィル） チォカルボニル] ェチル] ァゼチジン一 2—オン
(3 S, 4R) —1— [ (ァリルォキシカルボニル） （トリフエニルホスホラ ニリデン） メチル] 一 3— ( (1 R) _1一 t一プチルジメチルシリルォキシェ チル） 一4一 [ (1 R) — 1一 （カルボキシ） ェチル] ァゼチジン一2—オン 6. 6 gと、 トリフエニルホスフィン 2. 75 gのァセトニトリル 30m 1溶液とを 混合し、 氷冷し、 アルゴン雰囲気下で 2， 2 '—ジピリジルジスルフイ ド 2. 3 1 gを加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製して、 （3 S, 4R) —1— [ (ァリルォキシカルボニル） （トリフエニルホスホラニリデン） メチル] —3— ( (1 R) 一 1— t—プチルジ'メチルシリルォキシェチル） 一4 - C (1 R) - 1 - [ (ピリジン一 2—ィル） チォカルボニル] ェチル] ァゼチ ジン一2—オン 5. 2 gを得た。
NMR (CDC 13) 6 -0. 15 (3Η, s) , —0. 07 (3H， s) , 0. 80 (9H， s) , 0. 97 (3H， d, J =6. 1 Hz) , 1. 13 (3 H, d, J =7. 1 H z) , 2. 25-2. 35 (1 H, m) ， 2. 60-2. 67 (2H， m) ， 3. 16 (1 H, m) ， 4. 15— 4. 30 (1H, m) ， 4. 60— 4. 75 (2H, m) , 5. 10— 5. 22 (1H， m) , 7. 50 W
152
—7. 80 (19H, m)
b) (1 S， 5R， 6 S) —6— (_(1R) — 1— t—プチルジメチルシリル ォキシェチル） 一2— (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 5—ィル） —1— メチル一 1—力ルバペン _ 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル
5—ブロムイミダゾ [5, l—b] チアゾ一ル 0. 613の丁 ？ 61111溶液 を氷冷し、 ェチルマグネシウムブロミ ドの 1M— THF溶液 3. 2m lを加えた。 室温で 2時間攪拌した後、 一 50°Cに冷却し、 （3 S， 4R) -1- [ (ァリル ォキシカルボニル） （トリフエニルホスホラニリデン） メチル] 一 3— ( (1R) ー1— t一プチルジメチルシリルォキシェチル） 一 4_ [ (1R) — 1— [ (ピ リジン— 2—ィル） チォカルボニル] ェチル] ァゼチジン一 2—オン 2. 23 g の T H F 6 m 1溶液を加え、 10 °Cまで昇温しながら 1時間攪拌した。 飽和塩化 アンモニゥム水溶液を 12m 1加え、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 2) で精製して、 粗精製 物 0. 67 gを得た。 この粗精製物 0. 63 gと、 ヒドロキノン 4. 5mgのキ シレン 7m 1溶液とを 140°Cで 6時間加熱攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチル 30m lを加え、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた 渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製して （1 S， 5R， 6 S) - 6— ( (1 R) —1一 t—プチルジメチルシリルォキシェチル） 一2— （イミダ ゾ [5， l—b] チアゾールー 5 _ィル） 一 1—メチル一1—力ルバペン一 2— ェム— 3—カルボン酸ァリル 0. 35 gを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 0. 12 (6 Η, s) ， 0. 90 (9H， s) ， 1. 12 (3H, d， J =7. 4Hz) , 1. 29 (3H， d， J = 6. 1 H z) , 3. 32 (1H, d d, 1 = 2. 9, 6. 4Hz) , 3. 81 -3. 91 (1 H, m) , 4. 23 -4. 35 (2H, m) ， 4. 62-4. 78 (2H, m) ， 5. 18-5. 38 (2H, m) ， 5. 79— 5. 93 (1 H, m) ， 6. 90 (1 H， d, J =4. 2Hz) , 7. 17 (1 H, d, J =4. 2H z) , 7. 31 (1H, s)
c) (I S, 5R， 6 S) — 6— （ （1R) —1—ヒ ドロキシェチル） —2— (ィミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一5—ィル） 一 1—メチルー 1—力ルバべ ン一 2ーェム一 3 _カルボン酸ァリル
(1 S, 5R, 6 S) _6— （ （1 R) — 1一 t—プチルジメチルシリルォキ シェチル） —2— (イミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 5—ィル） 一 1—メチ ルー 1—力ルバペン一 2—ェム _ 3—力ルボン酸ァリル 0. 35 gの THF 12 m 1溶液に、 氷冷下、 酢酸 0. 66m l、 1 M—テトラ— n _プチルアンモニゥ ムフルオラィド/ THF溶液 2. 9m lを加え、 室温で 36時間攪拌した。 反応 混合物に酢酸ェチル 50mlを加え、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製して、 （I S, 5R， 6 S) 一 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— （イミダゾ [5, 1— b] チ ァゾールー 5—ィル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン 酸ァリル 0. 16 gを得た。 '
NMR (CD C 13) 5 ： 1. 17 (3H, d, J = 7. 4 H z ) , 1. 37 (3H, d, J =6. 3Hz) , 3. 38 (1H， d d, J =2. 9， 6. 6H z) ， 3. 82 -3. 92 (1 H， m) , 4. 25-4. 35 (1 H， m) ， 4. 39 (1 H, dd， J -2. 9， 10. OH z) , 4. 60— 4. 78 (1H， m) , 5. 18-5. 34 (2H, m) ， 5. 77-5. 90 (1 H, m) , 6. 91 (1 H, d, J =4. 3 H z) , 7. 15 (1 H, d， J =4. 3Hz) ， 7. 31 (1H, s) d) (1 S， 5R, 6 S) -6 - ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (イミダゾ [5, 1— b] チアゾール—5—ィル） ― 1—メチルー 1—カルバぺ ン一 2—ェム— 3—力ノ—レポン酸力—リゥム
(I S, 5R, 6 S) — 6— （ （1R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一5—ィル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリル 4 Omgのジクロロメタン 0. 8ml、 酢酸ェ チル 0. 8m 1溶液に、 アルゴン雰囲気下、 トリフエニルホスフィ ン 3. 4mg、 2—ェチルへキサン酸力リゥム 29mg、 テトラキストリフエニルホスフィ ンパ ラジウム （0) 6. 4mgを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物をジェチ ルエーテルにあけ、 生成する沈殿をろ取し、 コスモシール 40 C 18-PREP のカラムクロマトグラフィー （水：メタノール =20 ： 1) で精製して、 ¾ 化 合物 13mgを得た。
NMR (D00) δ (HOD=4. 80 p p m) : 1. 10 (3H， d， J =
6 ——
7. 2Hz) , 1. 31 (3 H, d, J = 6. 4H z) , 3. 50-3. 65 (2H, m) , 4. 25-4. 37 (2H, m) , 7. 10 (1H， d, J -4. 3H z) , 7. 22 (1H， s) , 7. 38 (1 H, d， J =4. 3Hz) 実施例 49
(1 S, 5R, 6 S) —2— (7—ホルミルァミノメチル一 6—メチルイミダ ゾ [5， 1 -b] チアゾリゥムー 2—ィル） 一 6— （ （1R) 一 1—ヒドロキシ ェチル) — 1一メチル一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート （分 子内塩）
(1 S, 5R, 6 S) — 2— (7—ホルミルアミノメチルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾール一2—ィル） 一6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1— メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル 134 mgを DMF 2m 1に溶解し、 メチルョーダイド 1. 6 m 1を加え、 室温で 12 時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣を THF 5ml、 0. 1Mリ ン酸ナトリウムバッファ一 （pH6. 8) 5mlに溶解し、 10%Pd— C15 Omgを加えた。 反応容器を水素で置換し、 反応液を室温にて 1時間撹拌した。 セライ ト上で触媒を濾去し、 触媒を 0. 1Mリン酸ナトリウムバッファ一 （pH
6. 8) 2mlおよび THF 2m lの混合液で洗浄した。 瀘液を酢酸ェチル 10 m 1で洗浄し、 得られた水層をコスモシール 40 C 18— PREPカラムクロマ 卜グラフィ一 （水：メタノール =20 ： 1) で精製した。 目的物を含む画分を減 圧濃縮した後、 凍結乾燥を行い、 表題化合物 58 m gを得た。
NMR (D00) δ (HOD = 4. 80 p p m) ： 1. 24 (3 H, d, J =
7. 2Hz) ， 1. 30 (3H, d， J = 6. 4 H z) , 3. 52— 3. 68 (2H, m) , 4. 01 (3H, s) ， 4. 23 -4. 35 (2H， m) , 4.
68 (2H, s) , 8. 09 (1H, s) ， 8. 26 (1 H, s) , 9. 15 (1H, s)
実施例 50
(I S, 5R， 6 S) —6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 5—ィル） 一 1一メチル _ 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸ビバロイルォキシメチル
(1 S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— （ィ ミダゾ [5, 1 -b] チアゾール _ 5 _ィル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸カリウム 4 Omgを DMF 0. 8m lに溶解し、 ー3 0°Cでビバロイルォキシメチルョ一ダイド 3 lmgを加え、 室温まで昇温しなが ら 1時間攪拌した。 反応混合物にジクロロメタン 30mlを加え、 半飽和:^水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （酢酸ェチル： メタノール =4 ： 1) で精製して、 表題化合物 54mgを得た。 NMR (CD C 13) 5 : 1. 17 (3 H, d， J = 7. 0 H z) , 1. 20 (9H， s) ， 1. 37 (3H， d， J =6. 3 H z) , 3. 38 (1 H, d d， J =2. 9， 6. 6Hz) ， 3. 85 - 3. 95 (1 H, m) , 4. 25-4. 33 (1 H, m) , 4. 38 (1 H, d d, J =2. 9, 10. 0Hz) ， 5. 78 (1 H, d， J =5. 5Hz) ， 5. 96 (1 H, d, J = 5. 5H z) , 6. 95 (1H， d， J =4. 2Hz) , 7. 15 (1H， d, J =4. 2Hz) ， 7. 34 (1H, s)
実施例 51
(5R, 6 S) -2- (3, 6—ジメチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾリゥ ム— 2—ィル） 一 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロチシェチル） 一 ] 一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボキシレート （分子内塩）
実施例 14と同様にして、 （5R， 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシ ェチル） 一2— (3—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール一2—ィル） 一
1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニト口べンジル 109m gより、 表題化合物 4. 6mgを得た。
NMR (D2〇） δ (且 OD = 4. 80 p pm) ： 1. 31 (3 H, d， J = 6. 5Hz) , 2. 36 (3H, s) ， 3. 15 (1 H, d d, J ^ Π . 1 Hz, J 2= 9. 8Hz) , 3. 32 (lH, 'dd, 1^17. 1 H z, J 2 = 8. 3Hz) ， 3. 59 (1H， m) , 4. 09 (3H, s) , 4. 28 (1H, m) , 4. 38 (1H， m) ， 7. 57 (1H， s) ， 9. 20 (1H, s) 実施例 52
(I S, 5R, 6 S) -6- ( (1R) - 1—ヒドロキシェチル） — 2— (ィ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル） 一 ] —メチルー 1一力ルバペン—
2—ェムー 3—力ルボン酸ァセトキシメチル
(1 S, 5R, 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリゥム 49mgを DMF 1 m 1に溶解し、 ァルゴ ン雰囲気下、 一 20°Cでァセトキシメチルブロマイ ド 32m gを加え、 — 10°C まで昇温しながら 3時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 2 Om lを加えて抽出し
(2回） 、 有機層を半飽和食塩水 10m lで 2回洗浄した。 有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 濾過し、 2 m 1まで減圧濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲル （クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) とセフアデックス LH— 20
(ジクロロメタン：メタノール =1 ： 1) のカラムクロマトグラフィ一で順次精 製することにより、 表題化合物 1 lmgを得た。
NMR (CDC 13) 6 : 1. 29 (3 H, d， J = 7. 4 H z) , 1. 37 (3H, d， J =6. 3Hz) , 2. 13 (3H, s) , 3. 31— 3. 51 (2H, m) , 4. 27-4. 39 (2H， m) ， 5. 88， 5. 96 (2H， AB， J = 5. 7Hz) , 7. 08 (1H， s) ， 8. 06 (1H， s) , 8. 38 (1H, s)
MS (TS P) : 406 (M++H)
実施例 53
_(1 S， 5R, 6 S) -6- ( CI R) — 1—ヒドロキシェチル） — 2— （ィ ミダゾ [5， 1一 b] チ―ァゾール _ 2 fル） 一] —メチル一] 一力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 1— (ァセトキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物） (1 S, 5R， 6 S) — 6_ ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (ィ ミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一 1一メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 49mgおよび 1 _ (ァセトキシ） ェチル ョーダイド 45mgより、 実施例 52と同様にして、 表題化合物 1 lmgを得た。 NMR (CD C 13) (5 : 1. 27， 1. 28 (t o t a l 3 H, d e a c h， J = 7. 1 H z) , 1. 37， 1. 38 (t o t a l 3 H, d e a c h， J =6. OH z) , 1. 56, 1. 61 (t o t a l 3 H， d e a c h, J = 5. 5Hz) , 2. 06， 2. 13 (t o t a l 3 H, s e a c h) , 3. 09 - 3. 49 (2 H, m) , 4. 26-4. 42 (2H, m) , 7. 01 一 7. 07 (2H, m) ， 8. 05 (1H， s) , 8. 41 (1H, s)
実施例 54
( 1 S, 5R, 6 S) - 6一 （ （1 R) — 1—ヒドロキシェチル） _ 2— (ィ ミダゾ [5， 1— bl チアゾールー 2—ィル） 一 1—メチル一：1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 （] —メチルシクロへキサン一 1一^ fル） カルボニル ォキシメチル
(1 S, 5R， 6 S) -6- ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—メチル _ 1 _力ルバペン一 2—ェム _ 3—カルボン酸ナトリウム 49m gおよび （1—メチルシク口へキサ ンー 1一ィル） カルボ二ルォキシメチルョ一ダイ ド 39m gより、 実施例 52と 同様にして、 表題化合物 42mgを得た。
NMR (CDC 13) 5 : 1. 14 (3H, s) , 1. 28 (3 H, d, J = 7. 1Hz) , 1. 36 (3H, d， J = 6： 1 H z) , 1. 17— 1. 60 (8H， m) ， 1. 95 -2. 05 (2H, m) , 3. 29- 3. 50 (2H, m) , 4. 25-4. 40 (2H， m) , 5. 92, 5. 97 (2H, AB， J =5. 5H z) , 7. 07 (1H， s) ， 8. 07 (1H, s) ， 8. 33 (1 H， s)
実施例 55
(1 S, 5R, 6 S) —6— ( (lR) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5， 1 - b] チアゾール一 2 _ィル） 一 1一メチル一 1 _力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1一 (エトキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステ レオマー混合物）
(1 S, 5R, 6 S) —6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (ィ ミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2—ィル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2一ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 49mgおよび 1— (ェトキシカルボニル ォキシ） ェチルョ一ダイ ド 68mgより、 実施例 52と同様にして、 表題化合物 39m gを得た。
NMR (CDC ΐ δ 1. 27-1. 39 (9Η, m) , 1. 59， 1. 65 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 5. 5 H z) , 3. 30-3. 4 9 (2H, m) , 4. 15-4. 45 (4H， m) , 6. 91-7. 00 (1H， m) , 7. 07 (1 H, s) , 8. 04 (1H, s) , 8. 41, 8. 42 (t o t a l 1H， s e a c h)
MS (TSP) : 450 (M++H)
実施例 56
(I S, 5R， 6 S) -6- ( (1 R) _ 1ーヒドロキシェチル) 一 2— (ィ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1——メチル一 ] —力ルバペン一 2一ェムー 3—カルボン酸 1一 (イソプロポキシカルボニルォキシ） ェチル （ジ ァステレオマー混合物）
(1 S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） _2— （ィ ミダゾ [5， 1— b] チアゾール一2—ィル） 一 1—メチル _ 1 _力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 49mgおよび 1— (ィソプロポキシカル ボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 7 lmgより、 実施例 52と同様にして、 表題 化合物 3 Omgを得た。
NMR (CDC 13) 5 : 1. 26— 1. 39 (12 H, m) , 1. 59， 1. 65 (t o t a l 3 H, d e a c h, J =5. 5Hz) , 3. 29— 3. 4 60
9 (2H, m) , 4. 26-4. 35 (2H, m) ， 4. 84— 5. 00 (1 H， m) , 6. 91— 6. 98 (1H, m) ， 7. 07 (1H， m) ， 8. 03 (1 H， s) ， 8. 43 (1H, s)
MS (T S P) : 464 (M++H)
実施例 57
(1 S， 5R， 6 S) — 6— ( (1R) _1—ヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2—ィル） —メチルー 1一力ルバペン
2—ェム一 3—カルボン酸 1一 ェチ ル （ジァステレオマー混合物）
(1 S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) _1—ヒドロキシェチル） 一 2— （ィ ミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一 1—メチル一 1 _力ルバペン一 2一ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 49mgおよび 1 _ (シクロへキシルォキ シカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイド 62mgより、 実施例 52と同様にして、 表題化合物 39 m gを得た。
NMR (CDC 13) δ 1. 28, 1. 29 (t o t a l 3 H, d e a c h， J = 7. 4Hz) , 1. 36， 1. 38 (t o t a l 3 H, d e a c h, J =6. 4Hz) ， 1. 59， 1. 65 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 5. 4Hz) , 1. 15-2. 05 (8H， m) , 3. 29 - 3. 49 (2 H， m) ， 4. 26-4. 35 (2H, m) , 4. 57-4. 75 (1 H, m) , 6. 92 - 6. 98 (1 H, m) ， 7. 07 (1H， s) ， 8. 03 (1 H, s) , 8. 42, 8. 43 (t o t a l 1 H, s e a c h)
MS (TSP) : 504 (M +H)
実施例 58
(1 S, 5R, 6 S) -6- ( (1R) ヒドロキシェチル） 一 2— （ィ ダゾ [5, 1— b] チアゾール一2—^ Γル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン' 2一ェムー 3—カルボン酸シクロへキシルォキシカルボニルォキシメチル
(1 S, 5R, 6 S) —6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 49mgおよびシクロへキシルォキシカル ボニルォキシメチルョーダイ ド 59mgより、 実施例 52と同様にして、 表題化 合物 46 m gを得た。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 28 (3Η, d, J = 7. 4Hz) , 1. 37，
(3Η， d, J = 6. 2Hz) , 1. 20— 1. 60 (4Η， m) ， 1. 68— 1. 80 (2Η, m) , 1. 82— 1. 98 (2 Η, m) , 3. 30-3. 50
(2Η, m) ， 4. 25-4. 40 (2Η, m) ， 4. 61-4. 70 (1Η, m) ， 5. 90， 5. 96 (2H, AB, J =5. 8Hz) , 7. 08 (1H， s) ， 8. 05 (1 H, s) ， 8. 41 (1 H, s)
実施例 59
(1 S， 5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル） ― 1— ^チル一ュ一力ルバペン一 2一ェム一 3—力ルボン酸 3—フ夕リジル （ジァステレオマ一混合物）
(1 S, 5R, 6 S) —6— ( (1R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一2—ィル) '一 1一メチル一1—力ルバペン一 2一ェムー 3—力ルボン酸ナトリウム 44mgおよび 3—フタリジルブ口マイ ド 32mgより、 実施例 52と同様にして、 表題ィ匕合物 38 m gを得た。
NMR (CDC 10) 5 : 1. 25— 1. 40 (6H, m) ， 3. 30— 3. 60 (2H， m) , 4. 21-4. 35 (2Η, m) , 7. 07, 7. 10 (t ο t a 1 lH， s e a c h) , 7. 46, 7. 47 (t o t a 1 1 H, s e a ch) , 7. 62 -7. 86 (4H， m) , 8. 01, 8. 06 (t o t a 1 1 H, s e a c h) , 8. 25， 8. 51 (t o t a l 1 H, s e a c h)
MS (T S P) : 466 (M++H)
実施例 60
(J S, 5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5， 1 -bl チアゾ一ルー 2—ィル） _ 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 (5—メチルー 2—ォキソ一1, 3 _ジォキソレン一 4一ィル） メ_チ
(1 S, 5R, 6 S) — 6_ ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一2 Tル） 一 1—メチル _ 1 _力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリゥム 49mgおよび （5—メチルー 2—ォキソ —1, 3—ジォキソレン一4—ィル） メチルブロマイド 53mgより、 実施例 5 2と同様にして、 表題化合物 37 m gを得た。
匪 R (CDC 13) δ ： 1. 29 (3Η, d, J =7. 4 H z) , 1. 37 (3H, d， J = 6. 3Hz) , 2. 22 (3 H, s) , 3. 32 -3. 52 (2H, m) , 4. 25-4. 45 (2H, m) , 5. 01， 5. 08 (2H, AB, J = 14. 0Hz) ， 7. 08 (1 H, s) ， 8. 07 (1 H, s) , 8. 26 (1H， s)
実施例 61 '
(I S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） _2— （ィ ミダゾ [5, 1 -bl チアゾール一 2 _ィル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1— [ (シクロへキシ レメ トキシ） カルボニルォキン] ェチル （ジァステレオマー混合物）
(1 S, 5R, 6 S) — 6— （ （1R) —1—ヒドロキシェチル） 一2— (ィ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム _ 3—カルボン酸ナトリウム 44. 8mgおよび 1一 [ (シクロへキシ 63 ルメ トキシ） カルボニルォキシ] ェチルョーダイ ド 89. Omgより、 実施例 5 2と同様にして、 表題化合物 42. lmgを得た。
NMR (CDC 13) 5 : 0. 85— 1. 00 (2H, m) , 1. 10— 1. 20 (2H, m) ， 1. 20, 1. 21 (t o t a 13H, d e a c h, J = 7. 2Hz) , 1. 28, 1. 31 ( t o t a 1 3 H, d e a c h, J =6. 2Hz) , 1. 53 (3H, d, J =5. 5Hz) , 1. 58 (3H， d， J = 5. 5Hz) , 1. 60- 1. 75 (4H, m) ， 1. 98— 2. 10 (4H， m) , 3. 25 - 3. 28 (1 H, m) ， 3. 34— 3. 42 (1 H, m) ， 3. 88 - 3. 96 (2H, m) , 4. 78— 4, 30 (2H， m) , 6. 83— 6. 90 (1H, m) ， 7. 02 (1H， s) , 8. 02 (1 H, s) , 8. 35 - 8. 36 (1H, m)
MS (T S P) : 518 (M++H)
実施例 62
(I S, 5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— （ィ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2 _ィル） ーメチルー 1—力ルバペン一
2—ェム一 3—力ルボン酸 1一 [ (2—メチルシクロへキサン一 1一ィル） ォキ シカルボニルォキシ] ェチル （ジァステレオマ一混合 ） -
(I S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— （ィ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3_カルボン酸ナトリウム 61. 7mgおよび 1— [ (2—メチルシ クロへキシー 1一ィル） ォキシカルボニルォキシ] ェチルョーダイド 89. 0 m gより、 実施例 52と同様にして、 表題化合物 59. 6mgを得た。
匪 R (CDC 1 5 : 0. 80— 0. 93 (4H, m) , 1. 20， 1. 21 (t o t a 13H, d e a c h, J =7. 4Hz) , 1. 28， 1. 30 (t o t a 13 H, d e a c h, J =6. 3Hz) , 1. 52, 1. 58 ( t o t a 1 3 H, d e a c h, J =5. 5Hz) , 1. 58 (3H, d， J =5. 5Hz) , 1. 62-1. 73 (2H, m) ， 1. 90-2. 15 (4H, m) , 3. 23 - 3. 28 (1 H, m) , 3. 35— 3. 42 (1 H, m) ， 3. 42 (3H, s) , 4. 18-4. 30 (3H, m) ， 6. 83— 6. 92 (1H, m) , 7. 01 (1H, s) ， 8. 01 (1H, s) ， 8. 32- 8. 37 (1 H， m)
MS (TSP) : 518 (M++H)
実施例 63
(1 S， 5R,— 6 S) —6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ダゾ [5, b] チアゾ一ルー 2 _ィル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン
2一ェム一 3—カルボン酸シクロペンチルォキシカルボニルォキシメチル
(I S, 5R, 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム 61. lmgおよびシクロペンチルォキシ カルボ二ルォキシメチルョーグイド 69. 7mgより、 実施例 52と同様にして、 表題化合物 54. 4mgを得た。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 21 (3Η, d， J = 7. 1 Η ζ) ， 1. 29 (3H, d, J =6. 1Hz) , 1. 48- 1. 58 (2H， m) ， 1. 63 - 1. 85 (5H， m) , 3, 25— 3. 30 (1 H, m) , 3. 35— 3. 42 (1H， m) , 4. 20-4. 38 (4H， m) , 5. 00- 5. 08 (1 H， m) ， 5. 82 (1 H, d, J = 5. 7H z) , 5. 88 (1H， d, J =5. 7Hz) , 7. 00 (1H, s) , 7. 99 (1 H, s) , 8. 32 (1H, s) MS (TSP) : 476 (M+ + H)
実施例 64
(1 S, 5R, 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5， ]— b] チアゾールー 2—ィル） 一 1ーメチルー] —力ルバペン一 2—ェムー 3 _カルボン酸 (Z) -2 - (3—フタリジリデン) ェチル
(1 S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル—2—ィル） 一 1—メチル一1—力ルバペン一 2—ェム _ 3—力ルボン酸ナトリウム 58. Omgおよび （Z) —3— （2—プ ロモェチリデン） フタライド 81. 2mgより、 実施例 52と同様にして、 表題 化合物 36. 8mgを得た。
NMR (CDC 1 ) δ 1. 30 (3Η, d， J = 7. 3H z) ， 1. 38 (3H, d， J =6. 2Hz) , 3. 33— 3. 50 (3 H， m) ， 4. 29 - 4. 38 (2H， m) , 5. 18-5. 30 (2H， m) ， 5. 80— 5. 85 (1 H, m) , 7. 08 (1H， s) ， 7. 21-7. 26 (2H, m) , 7. 91-7. 95 (1 H, m) , 8. 06 (1H， s) ， 8. 39 (1 H, s) MS (TSP) : 492 (M++H)
実施例 65
(I S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5, ]— b] チアゾール _ 2 _ィル） 一 1—メチルー] 一力ルバペン一 2—三ム一 3—カルボン酸 （1R， 2 S, 5R) - (1) —メンチルォキシカ ボニルォキシメチル
(1 S, 5R, 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— （ィ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリウム 64. 4mgおよび （1R, 2 S, 5R) — (1) 一メンチルォキシカルボニルォキシメチルョーダイド 92. 5mgより、 例 52と同様にして、 表題化合物 80. 4mgを得た。
NMR (CDC 1 ) 5 : 0. 67 (3H, d, J =6. 9 H z) , 0. 79 (3H， d, J =6. 9Hz) , 0. 84 (3H, d, J =6. 6Hz) ， 0. 90— 1. 05 (2 H, m) , 1. 22 (3H, d， J = 7. 5Hz) ， 1. 3 0 (3H， d， J = 6. 3Hz) ， 1. 38-1. 45 (1H， m) ， 1. 56 一 1. 65 (2H， m) , 1. 80— 1. 93 (3 H， m) , 2. 00-2. 0 8 (1H, m) ， 3. 22 - 3. 28 (1 H, m) , 3. 33— 3. 45 (1 H, m) , 4. 19-4. 30 (2H, m) ， 4. 42-4. 51 (1 H, m) ， 5. 83 (1 H, d， J =5. 8 H z) , 5. 90 (1 H, d, J =5. 8Hz) , 7. 00 (1H, s) ， 7. 98 (1H， s) , 8. 33 (1H, s)
MS (AP C I) : 546 (M+ + H)
実施例 66
(1 S， 5R, 6 S) — 6— （ （1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ダゾ [5, 1 -b] チアゾール _ 2—ィル） メチル一 1一力ルバペン'
2—ェム— 3 _カルボン酸 （1 S， 2R, 5 S) ― Cd) —メンチルォキシカル ポ ^ルォキシメチル
(1 S, 5R, 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一1ーメチルー 1_力ルバペン一 2—ェム _ 3—力ルボン酸ナトリウム 61. 71112ぉょび （13， 2 R, 5 S) 一 (d) 一メンチルォキシカルボニルォキシメチルョーダイド 90. Omgより、 実施例 52と同様にして、 表題化合物 89. 2mgを得た。
NMR (CDC 10) (5 : 0. 70 (3Η, d, J = 7. 1 H z) , 0. 81 (3H, d, J =7. 2Hz) , 0. 83 (3H, d， J =7. 1Hz) , 0. 90 - 1. 05 (2H, m) , 1. 21 (3H, d， J = 7. lHz) ， 1. 2 9 (3H， d, J = 6. 0Hz) , 1. 32— 1. 43 (1H， m) , 1. 55 — 1. 62 (2H， m) ， 1. 80-2. 03 (4H, m) ， 3. 23— 3. 2 8 (1 H, m) , 3. 36— 3. 42 (1H, m) , 4. 18— 4. 30 (2H, m) , 4. 41-4. 52 (1 H, m) ， 5. 83 (1 H, d, J =5. 8Hz) ， 5. 90 (1 H, d， J = 5. 8Hz) ， 7. 00 (1 H, s) ， 7. 98 (1 H, s) ， 8. 33 (1 H， s)
MS (A PC I) : 546 (M++H)
実施例 67
(I S, 5R, 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル） 一 1—メチルー 1 _力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 1 _ (フヱニルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジ ァステレオマー混合物）
(1 S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (ィ ミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム 63. 8mgおよび 1— (フヱニルォキシ カルボニルォキシ） ェチルョ一ダイド 268. 6mgより、 実施例 52と同様に して、 表題化合物 43. 3m gを得た。
NMR (CDCリ (5 : 1. 25 •1. 35 (3H, m) , 1. 38— 1.
45 (3H, m) , 1. 67， 1, 73 (t o t a l 3H, d e a c h, J = 5. 5Hz) ， （5H， m) ， 3, 32-3. 50 (1H， m) ， 4. 25-4. 40 (2H， m) ， 7. 00— 7 06 (1H， m) , 7. 07 (1H， s) ，
7. 18-7. 42 (5H, m) 8. 04 (1H, s) ， 8. 41 (1H, s) MS (TS P) : 498 (M++H)
実施例 68
(I S, 5R， 6 S) -6- ( (1R) ヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5， b] チアゾール一2—ィル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン-
2—ェム一 3—力ルボン酸フヱニルォキシカルボニルォキシメチル
(I S, 5R, 6 S) — 6— （ （1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一2 _ィル） 一 1一メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム 63. 5m gおよびフヱニルォキシカルボ 二ルォキシメチルョーダイド 101. 9mgより、 実施例 52と同様にして、 表 題化合物 79. Omgを得た。
NMR (CDC 13) δ 1. 24 (3Η, d， J =7. 1 H z) , 1. 34 (3H, d， J = 6. 3Hz) , 3. 31— 3. 45 (3H， m) , 4. 28— 4. 40 (2H, m) , 5. 95 (1H, d, J =5. 8Hz) ， 6. 10 (1 H, d， J =5. 8Hz) , 7. 05 (1H， s) ， 7. 25— 7. 40 (5H, m) , 8. 04 (1 H, s) ， 8. 31 (1H, s)
MS (T S P) : 484 (M++H)
実施例 69
(I S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル） 一 1—メチル一 3 —力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸:！ 一 （シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） 一n 一プロピル （ジァステレオマ一混合物）
(1 S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム _ 3—カルボン酸ナトリウム 61. 3mgおよび 1— (シクロへキシル ォキシカルボニルォキシ） 一 n—プロピルョーダイド 100. 8mgより、 実施 例 52と同様にして、 表題化合物 60. Omgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 1. 01, 1. 08 (t o t a 1 3 H, t e a c h, J =7. 4H z) , 1. 28， 1. 30 (t o t a 1 3H, d e a c h, J =7. 1Hz) , 1. 36， 1. 39 (t o t a 1 3H, d e a c h, J = 6. 6Hz) , 1. 42— 1. 80 (6H, m) ， 1. 85— 2. 05 (4H, m) , 3. 30-3. 46 (2H， m) , 4. 25-4. 35 (2 H, m) , 4. 60-4. 72 (1 H, m) , 6. 78 -6. 84 (1H, m) , 7. 08 (1 H, s) , 8. 03 (1 H, s) , 8. 44， 8. 46 ( t o t a 1 1 H, s e a c h)
MS (TSP) : 518 (M++H)
実施例 70
(1 S， 5R， 6 S) _2— (5—力ルバモイルイミダゾ [5， l:b]—チア ゾ一ルー 2—^ Tル） 一6— ( (1 R) — ]ーヒドロキシェチル） _1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
a) (1 S， 5 R， 6 S) -2 - (5—力ルバモイルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール—2 Tル） —6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一]—メチ ル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—二ト口べンジル
実施例 5— a) と同様にして、 （1R， 3R, 5 R， 6 S) -6- ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一1—メチル一2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3— カルボン酸 4 _ニトロべンジル 25 lmgおよび 5—力ルバモイル— 2— （トリ —n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1 - b] チアゾール 364m gより、 (1 S， 5R， 6 S) —2— (5—力ルバモイルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ —ル一2—ィル） 一 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1 —力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二トロべンジル 92mgを得た。
NMR (DMSO-dJ δ 1. 17 (3 Η, d, J =7. 0 H z) , 1. 20 (3H, d， J = 6. 3Hz) , 3. 42 (1H， m) , 3. 72 (1H， m) ， 4. 04 (1 H, m) , 4. 34 (1 H, m) , 5. 14 (1 H, d, J =4. 7Hz) ， 5. 37 (1 H, d， J =13. 8Hz) , 5. 49 (1H, d, J =13. 8Hz) , 7. 23 (1 H, s) , 7. 52 (1 H, b r. s) , 7. 70 (2H, d， J =8. 2Hz) , 7. 81 (1H, b r. s) ， 8. 1 9 (2 H， d， J =8. 2H z) , 8. 71 (1 H, s)
b) (I S, 5R， 6 S) —2— (5—力ルバモイルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル） —6— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1—メチ ル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
実施例 5— b) と同様にして、 （I S, 5R, 6 S) —2— （5—力ルバモイ ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール—2—ィル） —6— ( (1 R) — 1ーヒド 口キシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4— ニトロべンジル 92mgより、 表題化合物 23. 9mgを得た。
NMR (D20) δ (且 0D = 4. 80 p p m) : 1. 24 (3 H, d， J = 7. l Hz)， 1. 33 (3H, d， J =6. 3 H z) , 3. 50 (1 H, m)， 3. 58 (1H, m) , 4. 3 0 (2H, m) , 7. 1 0 (1 H, s) ， 8. 2 1 (1 H， s)
実施例 71
(I S, 5R， 6 S) -2 - (5—力ルバモイルイミダゾ [5， 1— b] チア ゾ一ル一2—ィル） 一 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
実施例 1 9と同様にして、 （I S, 5 R, 6 S) _2— （5—力ルバモイルイ ミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一2—ィル)' 一6— ( (1 R) — 1—ヒドロキ シェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1 5. 7 mgより、 表題化合物 9. 8m gを得た。
NMR (CDC 10) 5 : 1. 22 (9H, s)， 1. 33 (3 H, d， J = 7. 2Hz) , 1. 37 (3H, d， J =6. 3 H z)， 3. 35 (1 H, d d, =6. 3H z， J。=2. 7 H z) , 3. 66 (1 H, m) , 4. 30 (1 H， m) , 4. 37 (1 H, d d， J χ=9. 5H z, J =2. 7H z) , 5. 58 (1 H, b r. s) , 5. 89 (1 H, d， J = 5. 5H z)， 5. 99 (1 H, d， J =5. 5Hz) , 7. 00 (1H， b r. s) ， 7. 15 (1H， s) ， 8. 73 (1H, s)
実施例 72
(5R， 6 S) — 6— ( (1R) _1—ヒドロキシェチル） 一2— （イミダゾ
[5， 1 - b] チアゾール一5—ィル） _ 1 _力ルバペン一 2—ェムー 3—カル ボン酸力リウム
a) (3 S, 4R) - 1 - [ (ァリルォキシカルボニル） （トリフヱニルホス ホラニリデン） メチル] -3- [ (1 R) - 1 - (t _プチルジメチルシリルォ キシ） ェチル] ー4一 [ (ビバロイルォキシカルボニル） メチル] ァゼチジン一 2—オン
(3 S, 4R) - 1 - [ (ァリルォキシカルボニル） （トリフエニルホスホラ ニリデン） メチル] —3— [ (1 R) —1— (t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 4— (カルボキシメチル） ァゼチジン一 2—オン 0. 65 gのトルェ ン 4 m 1溶液に、 氷冷下、 トリェチルァミン 0. 14mlおよび塩化ビバロイル 0. 12m lを加え、 同温度で 30分間攪拌した。 生じた沈殿を濾別し、 濾液を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製 して、 （3 S, 4 R) — 1— [ (ァリルォキシカルボニル） （トリフヱニルホス ホラニリデン） メチル] — 3— [ (1R) — i— (t—プチルジメチルシリルォ キシ） ェチル] ー4一 [ (ビバロイルォキシカルボニル） メチル] ァゼチジン一 2—オン 0. 60 gを得た。
NMR (CD C 13) (5 ： - 0. 13 (3H, s) , —0. 05 (3 H, s) ， 0. 80 (9H， s) ， 1. 06 (3H, d, J =6. 0Hz) , 2. 52— 2. 62 (1 H, m) , 2. 73-2. 95 (2H, m) ， 4. 03— 4. 20 (1 H, m) , 4. 40-4. 67 (2H, m) ， 5. 10— 5. 35 (2H, m) ， 5. 87 - 5. 98 (1 H, m) ， 7. 43-7. 85 (15 H, m) b) (5R， 6 S) -6- [ (] R) — ] — (t—プチルジメチルシリルォキ シ） ェチル] —2— (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一5—ィル） 一1—力 ルバべン一 2—ェム一 3—カルボン酸—ァリル
(3 S, 4R) - 1 - [ (ァリルォキシカルボニル） （トリフヱニルホスホラ ニリデン） メチル] —3— [ (1R) -1- (t—プチルジメチルシリルォキシ) ェチル] — 4— [ (ビバロイルォキシカルボニル） メチル] ァゼチジン一 2—才 ン 1. 52 gを用い、 実施例 48— b) と同様にして、 （5R, 6 S) - 6 -
[ (1 R) —1— (t _プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] —2— (イミダ ゾ [5, 1— b] チアゾール一5—ィル） _ 1_力ルバペン _ 2—ェムー 3—力 ルポン酸ァリル 0. 31 gを得た。
NMR (CDC 13) 5 : 0. 10 (6H, s) ， 0. 90 (9H, s) ， 1. 28 (3H, d， J =6. 0Hz) ， 3. 22 (1 H, d d， J =2. 9, 6. 2H z) , 3. 35 (1H， d d, J = 8. 8， 18. 6Hz) , 3. 60 (1 H， dd， J = 10. 0, 18. 6Hz) , 4. 22-4. 32 (2H, m) , 4. 70-4. 75 (2H, m) ， 5. 20— 5. 38 (2H, m) , 5. 80 -5. 94 (1 H, m) , 6. 91 (1 H, d, J =4. 2 H z) , 7. 12
(1 H， d， J =4. 2Hz) , 7. 30 (1 H， s)
c) (5R， 6 S) —6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (イミ ダゾ [5, 1— b] チアゾール—5—ィル） - 1一力ルバペン一 2—ェム一 3 - カルボン酸ァリル
(5R, 6 S) -6- [ (1 R) - 1 - (t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 2— （イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一5—^ Γル） — 1一力ルバ ペン一 2—ェム _ 3—カルボン酸ァリル 0. 31 gを用い、 実施例 48— c) と 同様にして、 （5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 5 fル） 一 1一力ルバペン— 2—ェム _ 3 _カルボン酸ァリル 72 m gを得た。
NMR (CD C I 3) (5 : 1. 40 (3 H, d, J = 6. 3 H z ) , 3. 30 (1H， d d, J =3. 0， 6. 6H z) , 3. 40 (1H， d d, J = 12. 0, 18. 7Hz) , 3. 60 (1H， d d， J =10. 0, 18. 7Hz) , 4. 24-4. 36 (2H， m) , 4. 64-4. 82 (2H, m) , 5. 20 —5. 36 (2H, m) ， 5. 81— 5. 94 (1H， m) ， 6. 92 (1H， d, J =4. 2Hz) , 7. 10 (1H， d， J =4. 2H z) , 7. 31 (1 H, s)
d) (5R, 6 S) — 6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） _2_ (イミ ダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 5—ィル） 一 1一力ルバペン _ 2—ェムー 3— カルボン酸力リウム
(5R， 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） -2 - (イミダゾ [5, 1 - b] チアゾールー 5—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム _ 3—カル ボン酸ァリル 72mgを用い、 実施例 48— d) と同様にして、 表題化合物 49 m gを得た。
NMR (D2〇） δ (且 OD=4. 80 p pm) ： 1. 32 (3 H, d， J = 6. 5Hz) , 3. 22 (1H, d d， J = 10. 1, 17. 8Hz) , 3. 4 8 (1H, dd， J =9. 0, 17. 8Hz) , 3. 56 (1 H, d d, J =2. 8， 5. 8Hz) , 4. 25-4. 44 (2H， m) ， 7. 11 (1H, d, J =4. 1Hz) , 7. 19 (1H， s) ， 7. 27 (1H， d， J =4. 1Hz) 実施例 73
(5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (ィミダゾ [5, ]— b] チアゾール二 5—ィル） _ 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン酸ピバロィルォキシメチル (5R， 6 S) — 6— ( (lR) —l—ヒドロキシェチル） 一2— （イミダゾ [5, 1 - b] チアゾール一5—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン酸力リゥム 25mgを用い、 実施例 50と同様にして、 表題化合物 2 Omg を得た。
NMR (CDC 13) (5 : 1. 20 (9H, s) , 1. 38 (3H, d, J = 6. 4Hz) ， 3. 38 (1H, d d， J = 9. 1, 19. 8Hz) , 3. 60 (1H， dd， J =9. 9, 19. 8Hz) , 4. 23— 4. 48 (2H, m) , 5. 84 (1H， d， J =5. 5Hz) , 5. 95 (1H， d， J =5. 5Hz) , 6. 96 (1 H, d， J =4. 3Hz) ， 7. 13 (1H， d, J =4. 3H z) , 7. 33 (1H, s)
実施例 74
(1 S， 5R， 6 S) —2— (5—ホルミルイミダゾ [5, 1— b] チアゾー ル一2—ィル） 一6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1一メチル一 1— 力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
a) (I S, 5R, 6 S) —2— (5—ホルミルイミダゾ [5， b] チア ゾール一2—ィル） 一6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） メチルー
1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル
(I S, 5R， 6 S) — 6— （ （1R) — i—ヒドロキシェチル） ー2— （5 ーヒドロキシメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1ーメチ ル一 1 _力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 292mg をジクロロメタン 20 m 1に懸濁し、 二酸化マンガン 936mgを加え、 室温で 2日間撹拌した。 二酸化マンガンを濾去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （ジクロロメタン：メタノール =20 : 1) で精製することにより、 （1 S， 5R， 6 S) -2- (5—ホルミルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィ ル） 一6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン - 2一ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル 148mgを得た。
NMR (CD C 10) 5 : 1. 36 (3 H, d, J =7. 4 H z) , 1. 40 (3 H, d, J =6. 2Hz) , 3. 40 (1 H, d d， 6. 4Hz, J9 =2. 9Hz) , 3. 67 (1H, m) , 4. 32 (1H， m) ， 4. 41 (1 H, d d， 1^9. 3Hz, 】2=2. 9Hz) ， 5. 31 (1H， d， J =1 3. 4Hz) , 5. 55 (1H， d， J =13. 4Hz) ， 7. 41 (1H, s) ， 7. 68 (2H, d， J = 8. 8Hz) ， 8. 24 (2H, d, J = 8. 8H z) ， 8. 82 (1H, s) ， 9. 75 (1 H, s)
b) (I S, 5R, 6 S) —2— (5—ホルミルイミダゾ [5, 1— b] チア ゾール一2—ィル） _6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル) - 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
実施例 5 _b) と同様にして、 （I S, 5R, 6 S) —2— (5—ホルミルィ ミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一6— ( (1R) — 1—ヒドロキ シェチル） 一1一メチル一 1一力ルバペン一2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニト 口べンジル 115m gより、 表題化合物 34. 7mgを得た。
NMR (D20) δ (且 OD=4. 80 p p m) ： 1. 23 (3 H, d, J = 6. 9Hz) , 1. 34 (3H， d， J =6. 3H z) , 3. 51 (1H, m) ， 3. 59 (1H， m) ， 4. 30 (2H, m)'， 7. 37 (1H， s) , 8. 3 2 (1H, s) , 9. 40 (1H, s)
実施例 Ί 5
(I S, 5R， 6 S) —2— (5—ホルミルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一 レ一 2—ィ ） 一6 = ( (1 R —1ニヒドロキシェチル） 一]—メチルー] 一 力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
実施例 19と同様にして、 （1 S， 5R， 6 S) —2— (5—ホルミルイミダ ゾ [5, 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一 6— ( (1R) —1—ヒドロキシェ W 98/32760
1 76 チル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 40. Omg より、 表題化合物 3 3. 2mgを得た。
NMR (CD C ΐ δ 1. 22 (9 Η, s) , 1. 34 (3 H, d, J = 7. 4H z) , 1. 37 (3H, d, J =6. 2 H z) , 3. 37 (1 H， d d， 1^6. 4H z， J2=2. 9 H z) , 3. 67 (1 H， m) ， 4. 30 (1 H, m) ， 4. 39 (1 H, d d, J ^9. 6H z， J2=2. 9 H z) , 5. 90 (1 H, d， J =5. 6 Hz) , 6. 00 (1 H, d， J =5. 6 H z) , 7. 42 (1 H， s) , 8. 80 (1 H, s) ， 9. 76 (1 H, s)
実施例 76
(I S, 5R， 6 S) —6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (7 ーヒドロキシメチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル一2—ィル) 一 1—メチ ルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
a) (I S, 5R， 6 S) —2— (7— t—プチルジメチルシリルォキシメチ ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール—2—ィル） —6— ( (1 R) 一 1—ヒド 口キシェチル） ― 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4 - 二ト口べンジル
実施例 5— a) と同様にして、 （1 R, 3R, 5 R, 6 S) -6- ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） ― 1—メチル一2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3— カルボン酸 4一二トロべンジル 598. 9m gおよび 7— t—プチルジメチルシ リルォキシメチル一2— (トリ一 n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 1. 03 gより、 （1 S， 5 R， 6 S) —2— (7— t—プチルジメ チルシリルォキシメチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール一2—ィル） 一6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム - 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 392. 6mgを得た。
NMR (CD C 1 J δ ： 0. 14, 0. 1 6 (t o t a 1 6 H, s e a c h) , 0. 97， 1. 09 (t o t a 1 9H, s e a c h) , 1. 30 (3H, d， J = 7. 2 H z) , 1. 40 (3 H, d， J =6. 2Hz) , 3. 35— 3. 39 (1 H, m) , 3. 43— 3. 51 (1 H, m) , 4. 28— 4. 40 (2 H， m) , 4. 88， 4. 89 (t o t a 1 2 H, s e a c h) , 5. 27
(1H， d， J =14. 0Hz) , 5. 52 (1H， d， J = 14. 0Hz) ， 7. 51 (1H， s) , 7. 68 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 95 (1 H, s) ， 8. 24 (2 H, d, J =8. 9Hz) , 8. 33 (1H， s) b) (1 S， 5R， 6 S) —6_ ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2—
(7—ヒドロキシメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2 _ィル） - 1 - メチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル
(1 S, 5R, 6 S) —2— (7— t—プチルジメチルシリルォキシメチルイ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾール—2—ィル） 一6— ( (1R) — 1—ヒドロキ シェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト 口べンジル 334. 6mgの THF 10m 1溶液に、 酢酸 0. 28mlおよび 1 M—テトラ一 n—プチルアンモニゥムフルオラィド/ THF溶液 1. 64m 1加 え、 室温にて 2. 5時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリゥムの水溶液で p H = 8. 2とした後に、酢酸ェチルで 2回抽出し、 半飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマ卜グラフィ一 （酢酸ェチル： メタノール =9 ： 1) で精製することに より、 （I S, 5R, 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2—
(7—ヒドロキシメチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾールー 2—ィル） 一 1一 メチル一1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二卜口べンジル 183 m gを た。
NMR (CDC 13) 6 : 1. 29 (3H, d， J = 6. 8 H z) , 1. 39 (3H, d, J =6. 2Hz) , 2. 92— 3. 00 (1 H, m) , 3. 36 (1 H, d d, ：^=6. 6Hz, Jf 2. 7Hz) ， 3. 38— 3. 50 (1 H, m) , 4. 29-4. 39 (2H, m) , 4. 77 (2H, s) , 5. 27
(1 H, d， J = 13. 8Hz) ， 5. 52 (1 H, d， J =13. 8Hz) ， 7. 67 (2H, d， J =8. 9Hz) , 7. 98 (1H， s) ， 8. 23 (2 H, d， J =8. 9Hz) ， 8. 31 (1 H, s)
c) (I S, 5R, 6 S) _6_ ( (1R) —1—ヒドロキシェチル) -2-
(7—ヒドロキシメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル— 2 _ィル） —1— メチル一 1—„ — 2—ェム一 3—力ルボン酸
実施例 5— b) と同様にして、 （I S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) —1一 ヒドロキシェチル） 一2— （7—ヒドロキシメチルイミダゾ [5， 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 139. Omgより、 表題化合物 87. 7mgを得た。
NMR (D20) δ (HOD=4. 80 p p m) ： 1. 25 (3 H, d， J = 7. 1Hz) , 1. 31 (3H, d, J = 6. 3 H z) , 3. 50— 3. 61
(2H, m) ， 4. 24-4. 32 (2H, m) , 4. 66 (2H， s) , 7. 89 (1H， s) , 8. 11 (1H, s)
実施例 77
(1 S， 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — i—ヒドロキシェチル） 一2— (7 —ヒドロキシメチル一 6—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム一2—ィ ル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレ一ト (分子内 塩）
a) ヨウ化 （I S, 5R， 6 S) — 6— （ （1 R) — 1—ヒドロキシェチル） —2— (7—ヒドロキシメチルー 6—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥ ムー 2—ィル） _一 1——メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4― 実施例 4— a) と同様にして、 （1 S， 5R， 6 S) -6- ( (1R) -1- ヒドロキシェチル） —2— (7—ヒドロキシメチルイミダゾ [5, 1 -b] チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム _ 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 54. 5mgより、 ヨウ化 （1 S， 5 R， 6 S) - 6 -
( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） —2— (7—ヒドロキシメチル一6—メチ ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥム— 2—ィル） — 1—メチル一 1—力ルバ ペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 68. lmgを得た。
NMR (CD3OD) δ ： 1. 22 (3Η, d, J =6. 3 H z) , 1. 26
(3H， d， J =7. 4Hz) , 3. 24 (3 H, s) , 3. 60 -3. 68
(1H, m) , 3. 96 (2H, s) , 4. 03— 4. 12 (1H, m) , 4,
31-4. 36 (1 H, m) ， 5. 25 (1 H, d， J = 13. 7Hz) , 5.
42 (1 H, d， J = 13. 7H z) , 7. 63 (2 H, d, J =8. 8Hz) ， 8. 11 (2H, d, J =8. 8Hz) , 8. 42 (1H， s) , 9. 29 (1 H, s)
b) (I S, 5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (7—ヒドロキシメチル一 6—メチルイミダゾ [5， 1 -bl チアゾリゥムー 2 —ィル） _ 1—メチルー 1—力ルバペン一 2 _ェム一 3—カルボキシレート （分 子内塩）
実施例 4— b) と同様にして、 ヨウ化 （1 S， 5R， 6 S) -6- ( (1R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一2— (7—ヒドロキシメチル一 6—メチルイミダゾ
[5, 1— b] チアゾリゥム一 2—ィル） 一 1—メチル一1一力ルバペン一2— ェム— 3—カルボン酸 4 _ニトロべンジル 68. lmgより、 表題化合物 16. 9 m gを得た。
NMR (D20) δ (HOD = 4. 80 p p m) ： 1. 24 (3 H, d, J = 7. 2Hz) , 1. 30 (3H, d, J = 6. 3Hz) , 3. 51— 3. 67 (3H, m) , 4. 01 (2H, s) ， 4. 21-4. 33 (3H， m) ， 4. 86 (2H, s) , 8. 06 (1H， s) , 9. 14 (1H， s)
実施例 78
(I S, 5R, 6 S) — 6_ ( (1R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一7—ィル） 一 1—メチルー] —力ルバペン一 2一ェム一 3—カルボン酸力リウム
a) (3 S, 4R) -1- (ァリルォキシカルボニル) (トリフエニルホ _ ホ ラニリデン） メチル一3— ( (1 R) _ 1— t—プチルジメチルシリルォキシェ チル） _ 4— [ ( 1 R) - 1 - (イミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一7—ィル —カルボニル） ェチル] —ァゼチジン一 2—オン
7— 3—ドィミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル 54 Omgを THF 16mlに 溶解し、 氷冷下、 アルゴン雰囲気下、 1M—ェチルマグネシウムプロマイドノ T HF溶液 2. 4mlを加え、 30分間室温で撹拌した。 原料消失を確認後、 — 3 5〜一 40°Cに冷却し、 （3 S， 4 R) —1— (ァリルォキシカルボニル） （ト リフエニルホスホラニリデン） メチル一3— ( (1 R) — 1— t—プチルジメチ ルシリルォキシェチル） _4一 [ (1 R) —1— (ビバロイルォキシカルボニル） ェチル] 一ァゼチジン一2—オン 1. 64 gを THF溶液 1 Om 1としてゆつく り加えた。 15分後氷浴に移し、 3時間撹拌した。 飽和アンモニゥム水溶液 25 m 1を加え、 酢酸ェチル 25m 1で 4回抽出した。 有機層を飽和食塩水 3 Om 1 で 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得 られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 4〜 酢酸ェチル） で精製して、 （3 S， 4R) — 1— (ァリルォキシカルボニル） (トリフエニルホスホラニリデン） メチル一3— ( (1 R) 一 l_ t—プチルジ メチルシリルォキシェチル） 一 4一 [ (1 R) —1— (イミダゾ [5， 1— b] チアゾール一 7—ィルーカルボニル） ェチル] —ァゼチジン一 2—オン 57 Om W
181 を得た。
NMR (CD C 13) (5 : - 0. 2— 0. 0 (6 H, m) , 0. 6— 0. 8 (9H, m) , 0. 8-1. 5 (6H, m) , 2. 7— 3. 4 (3H, m) , 4. 0-4. 7 (3H, m) ， 5. 0— 5. 4 (2H, m) ， 5. 8— 6. 0 (1H， m) ， 7— 8 (18H, m)
b) (1 S， 5R， 6 S) -6 - ( (1 R) — 1 _ t _プチルジメチルシリル ォキシェチル） ー2— （イミダゾ [5, 1 -b] チアゾール—7—ィル） — 1_ メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル
(3 S, 4 R) —1— （ァリルォキシカルボニル） （トリフヱニルホスホラ二 リデン） メチル一3— ( (1 R) 一 1一 t—プチルジメチルシリルォキシェチル） -4- [ (1R) -1- (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル—7—ィルーカル ボニル） ェチル] 一ァゼチジン一 2—オン 276mgをキシレン 8m 1に溶解し、 ヒドロキノン 8mgを加え、 125°Cに加熱した。 冷却後、 シリカゲルクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1〜1 ： 3) で精製して、 （1 S, 5 R, 6 S) -6 - ( (1 R) — 1— t _プチルジメチルシリルォキシェチル） - 2- (イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 7 fル） 一 1—メチル— 1_カル バペン— 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 145mgを得た。
NMR (CD C 13) (5 : 0. 10 (6H, m) , 0. 90 (9 H, s) , 1. 20 (3Η, d， J =7. 2H z) , 1. 32 (3H, d， J =6. 2Hz) 3. 25 (1H, dd, :^6. 9Hz, J =2. 6Hz) ， 3. 9— 4. 3 (3H， m) , 4. 8 (2H, m) , 5. 3— 5. 4 (2H， m) , 6. 0 (1 H, m) , 7. 03 (1 H, d， J =4. 3 H z) , 7. 50 (1H, d， 4. 3H z) ， 8. 10 (1 H, s)
c) (1 S, 5R， 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一7—ィル）—一 1—メチル一1一力ルバべ ン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル
(I S, 5R, 6 S) — 6— （（1 R) — 1— t _プチルジメチルシリルォキ シェチル） 一2— （イミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル一 7—ィル） 一 1—メチ ル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 460mgを THF 14 m 1に溶解し、 酢酸 86 0 μ \および 1 Μ—テトラー η—プチルアンモニゥムフ ルォライド ZTHF溶液 3. 76m lを加え、 室温下 2日間撹拌した。 酢酸ェチ ル 20m lを加え、 半飽和食塩水 30m l、 半飽和食塩水と飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液の混液 （1 : 1) 30m lで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ジクロロメタン：メタノール =97 ： 3〜95 ： 5) で精製して、 （1 S, 5 R, 6 S) —6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (イミダゾ [5，
1— b] チアゾール一7—ィル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3 —カルボン酸ァリル 286mgを得た。
NMR (CD C 13) 5 : 1. 2 1 (3H, d, J = 7. 2 H z ) , 1. 3 9 (3H， d, J =6. 3H z) ， 3. 3 0 (1 H, d d, 6. 9 Hz, J 9
=2. 5H z) ， 4. 0 (1 H， m) , 4. 2— 4. 4 (2H, m) , 4. 83 (2H, m) ， 5. 2— 5. 5 (2H, m) ， 6. 0 (1 H, m) , 7. 0 4 (1 H, d， J =4. 3H z) , 7. 5 3 (1 H, d， J =4. 3H z) , 8.
12 (1 H, s)
d) (I S, 5 R, 6 S) —6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） ー2— (イミダゾ [5, 1 -bl チアゾール一 7—ィル） — 1 _メチル一 1一力ルバべ ン一 2—ェム一 3—力ルボン酸力リウム
(1 S, 5R, 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一 7—ィル） 一 1一メチル一 1—力ルバペン一
2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 1 1 7mgをジクロロメタン 2. 5m lおよび 酢酸ェチル 2. 5m lの混合液に溶解し、 トリフエニルホスフィン 8. lmg、 2—ェチルへキサン酸カリウム 56. 5mg、 およびテトラキス （トリフエニル ホスフィン） パラジウム （0) 11. 8mgを加え、 アルゴン雰囲気下、 室温に て 20分撹拌した。 原料消失を確認後、 酢酸ェチル 10m lを加え、 水 10m 1 で 3〜4回抽出し、 水層を減圧下濃縮した。 コスモシール 40 C 18-PREP のカラムクロマトグラフィーにて精製して、 表題化合物 55 m gを得た。
NMR (D20) δ (HOD=4. 80 p p m) ： 1. 13 (3 H， d， J = 7. 2Hz) ， 1. 34 (3H, d， J =6. 3Hz) , 3. 37 (1H, d d, J χ=β. 5 H z, J2=2Hz) ， 3. 53 (1 H， m) , 4. 17 (1H, d d， J ^8. 6Hz, J2=2Hz) , 4. 26 (1H， m) , 7. 17 (1 H, d, J =4. 1Hz) , 7. 69 (1 H, d, J =4. 1 Hz) , 8. 26 (1 H, s)
実施例 79
(I S, 5R, 6 S) —6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） _2— (6 —メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 7—ィル) — 1—メチル一 1—力 ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート (分子内塩）
(1 S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一7—ィル） 一 1一メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 77mgをジクロロメタンに溶解し、 氷冷下、 トリフルォロメタンスルホン酸メチル 37mgを滴下した。 原料消失確認後、 溶 媒を減圧下留去した。 残渣にジクロロメタン 2. 4m lおよび酢酸ェチル 2. 4 m 1を加え、 ァセトニトリル約 1 m 1を加えて均一溶液とし、 アルゴン雰囲気下、 トリフヱニルホスフィン 5. 2 mgおよび 2—ェチルへキサン酸カリウム 36. 5mgを加え、 さらにテトラキス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム （0) を加え、 室温下 40分撹拌した。 反応液にジクロロメタン 10m lを加え、 水 2 Om lで 2回抽出した。 水層を濃縮した後、 ダイアイオン HP— 20 (水〜水： アセトン = 10 ： 1) およびコスモシール 40C 18-PREP (水：ァセトニ トリル = 95 ： 5) のクロマトグラフィー （水：ァセトニトリル = 95 ： 5〜9 0 : 10) により順次精製して、 表題化合物 5. 8mgを得た。
NMR (Do0) δ (HOD = 4. 80 p p m) : 1. 09 (3 H, d, J = 7. 4Hz) , 1. 31 (3H, d, J =6. 5H z) , 2. 58 (1H, m) ,
3. 5— 3. 7 (2H, m) ， 3. 96 (3H， s) ， 4. 30 (1 H, m) ，
4. 45 (1 H, dd, Ιχ= 10. 2Hz, J2=3. 0 H z) , 7. 53 (1 H, d， J =4. 2Hz) , 7. 92 (1H, d, J =4. 2Hz) , 9. 31
(1H, s)
実施例 80
(5R， 6 S) —2— (7—クロロイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一2— ィル） 一6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム —3—カルボン酸ナトリゥム
a) (5R， 6 S) —2— (7 _クロロイミダゾ [5， 1— b] チアゾール一 2—ィル） 一6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2— ェム一 3—カルボン酸 4一二卜口べンジル
(3R， 5R, 6 S) - 6 - ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 2—ォキソ —1—力ルバペン一2—ェムー 3 _カルボン酸 4一二トロべンジル 887mgお よび 7—クロ口— 2— （トリー n—プチルスタニル） イミダゾ [5， 1— b] チ ァゾール 1. 254 gを用い、 実施例 5— a) と同様にして、 （5R, 6 S) - 2- (7—クロロイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム _ 3—力ルボン酸 4 —ニトロべンジル 907mgを黄色粉末として得た。
NMR (DMSO-d δ ： 1. 17 (3Η, d， J =6. 3 H z ) , 3. 40— 3. 5 0 (2 H, m) , 3. 52 (1 H, d d, J ^ 6. 1 H z, 12 = 3. 1 H z) , 3. 97— 4. 05 (1 H， m) ， 4. 2 5 (1 H, d t， J χ = 1 0. 3 H z, J2=2. 8H z) , 5. 1 7 (1 H， d, J =4. 9H z) ,
5. 42 (1 H, d = l 3. 7H z) , 5. 54 (1 H， d = 1 3. 7H z) , 7. 7 6 (2H, d, J =8. 5H z) , 8. 22 (1 H, s) ， 8. 25 (2 H, d， J =8. 5 H z) , 8. 36 (1 H, s)
MS (T S P) : 489 (M++H)
b) (5 R, 6 S) —2— (7—クロロイ ミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一 6— ( (1 R) 一 ] —ヒ ドロキシ チル） 一 1—力ルバペン一 2— ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
(5R, 6 S) —2— (7—クロロイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一2— ィル） 一 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム 一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 245mgを用い、 精製に C HP— 20 P (2%THF水） を用いた以外は、後記する実施例 1 34— d) と同様にして、 表題化合物 1 1 3mgを得た。
NMR (D20) δ (且 OD=4. 80 p p m) ： 1. 30 (1 H， d, J =
6. 3H z) , 3. 21 -3. 2 5 (2H, m) , 3. 5 1 (1 H, d d, J χ =5. 9H z， J2=2. 9H z) , 4. 20— 4. 26 (2 H, m) , 7. 7 1 (1 H， s) , 8. 00 (1 H, s)
実施例 8 1
(5R， 6 S) -2 - (5—力ルバモイルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール -2 fル） 一6— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2 二ェム一 3—カルボン
_a_) _( 5R, 6 S) 一 2— (5—力ルノくモイルイミダゾ [5, 1 - b] チァゾ —ルー 2—^ Γル） 一6— ( (1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 1—力ルバペン 一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル
実施例 5— a) と同様にして、 （3R， 5R， 6 S ) — 6— ( ( 1 R) — 1— ヒドロキシェチル） 一 2—ォキソ _ 1一力ルバペナム一 3—カルボン酸 4—二ト 口べンジル 17 Omgおよび 5—力ルバモイルー 2— （トリー n—プチルス夕二 ル） イミダゾ [5, 1 _b] チアゾール 267mgより、 （5R， 6 S) -2 - (5 _力ルバモイルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル） —6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸 4—ニトロべンジル 108m gを得た。
NMR (DMSO - dハ） δ 1. 17 (3Η, d， J =6. 3 H z) , 3. 53 (3H, m) ， 4. 03 (1H, m) , 4. 27 (1 H, m) , 5. 15 (1H， d， J =5. 0Hz) , 5. 42 (1H, d， J = 13. 8Hz) , 5. 54 (1H， d， J = 13. 8H z) , 7. 23 (1H， s) , 7. 53 (1H, b r. s) ， 7. 76 (2H， d， J =8. 7H z) , 7. 83 (1 H, b r. s) , 8. 24 (2H, d, J =8. 7Hz) , 8. 63 (1 H, s)
b) (5R， 6 S) —2— (5—力ルバモイルイ _ミダゾ [ 5 , 1 _ b Ί チアソ: ール— 2—ィル） —6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一1—力ルバペン 一 2—ェム一 3—力ルボン酸
実施例 5— b) と同様にして、 （5R, 6 S) -2- (5—力ルバモイルイミ ダゾ [5， 1— b] チアゾール一2—ィル） 一6— ( (1 R) —1—ヒドロキシ ェチル） —1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4 _ニトロべンジル 10 5mgより、 表題化合物 34. 7mgを得た。
NMR (Do0) δ (HOD = 4. 80 p p m) ： 1. 33 (3 H, d, J = 6. 1Hz) , 3. 28 (2H, m) ， 3. 53 (1 H, m) ， 4. 28 (2H, m) , 7. 10 (1 H, s) , 8. 00 (1 H, s)
実施例 82 (5R, 6 S) -2- (5—力ルバモイルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル 一 2_ィル） 一6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一1—力ルバペン一 2 —ェム _ 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
実施例 19と同様にして、 （5R， 6 S) —2— (5—力ルバモイルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2—ィル） _6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチ ル） 一 1_力ルバペン一2—ェム _3—力ルボン酸 35. 8mgより、 表題化合 物 12. 2m を得た。
NMR (CDC 13) (5 : 1. 24 (9 H, s) , 1. 37 (3 H, d， J = 6. 3Hz) , 3. 33 (1 H, d d， 1^6. 3H z, 】2=2. 8Hz) , 3. 46 (2H， m) , 4. 30 (2H, m) ， 5. 60 (1H， b r. s) , 5. 91 (1H， d， J =5. 5Hz) ， 6. 03 (1H， d， J =5. 5Hz) ， 6. 98 (1 H, b r. s) , 7. 13 (1H， s) , 8. 56 (1 H, s) 実施例 83
(1 S, 5R， 6 S) 2 - (5—ホルミル一 6—メチルイミダゾ [5， b] チアゾリゥム一 2—ィル） 一6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1 —メチルー 1—力ルバペン一 2一ェム一 3—カルボキシレート （分子内塩）
(1 S, 5R， 6 S) —2— (5—ホルミルイミダゾ [5， 1— b] チアゾー ル一2—ィル） 一6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1— 力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 33 m gをジクロ口 メタン lm 1に懸濁し、 氷冷下、 トリフルォロメタンスルホン酸メチル 0. 01 7m lを加えて 5時間撹拌した後、 減圧濃縮した。 これを THF 2m 1および 1 Zl 5M—リン酸ナトリウムバッファー （pH6. 6) 2mlに溶解し、 10% P d-C 47m を加えた。 反応容器を水素で置換し、 反応液を室温にて 2時間 撹拌した。 セライト上で を濾去し、 ■を水で洗浄した。 濾液を酢酸ェチル で洗浄した後、 水層をダイアイオン HP— 20 (20%メタノール水） およびコ スモシール 40 C 18 PRE P (水：メタノール = 10 : 1) のカラムクロマト グラフィ一で精製して、 表題ィ匕合物 2. 5mgを得た。
NMR (D。0) δ (HOD = 4. 80 p pm) ： 1. 27 (3H， d, J =
L ——
6. 9Hz) , 1. 32 (3H， d， J =6. 3Hz) ， 3. 57 (1 H, m)， 3. 64 (1H, m) 4. 07 (3 H, s) ， 4. 29 (1H, m) , 4. 35 (1H, m) , 7. 52 (1 H, s) ， 8. 09 (1H, s) ， 9. 12 (1H， s)
実施例 84
(I S, 5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— (ィ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一7 レ） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3 _カルボン酸ビバロイルォキシメチル
(I S, 5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） ー2— (ィ ミダゾ [5, 1— b] チアゾール一7—ィル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 27mgを DMF 0. 5m lに溶解し、 炭 酸水素ナトリウム 4. Omgを加え、 アルゴン雰囲気下、 — 30°Cに冷却した。 ビバロイルォキシメチルョーダイド 3 Omgを加え、 —20〜― 30°Cで 1時間 撹拌した。 酢酸ェチル 2 Omlと半飽和食塩水 1 Om 1とを加え、 撹拌後分液し た。 有機層を半飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒 を減圧下留去し、 約 1 m 1程度まで濃縮した。 シリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール =97 ： 3) で精製後、 溶媒を約 0. 5 m l程度まで濃縮し、 イソプロピルェ一テル中に滴下した。 生じた沈殿を濾取し、 減圧下乾燥して、 表題化合物 17mgを得た。
NMR (CDC 1J δ ： 1. 23 (9Η, s) , 1. 24 (3 H, d， J = 7. 9 H z) , 1. 38 (3H, d， J =6. 3Hz) ， 3. 29 (1 H, d d, J ^6. 6 Hz, J2=2. 5Hz) ， 3. 98 (1 H, m) ， 4. 2-4. 4 (2 H, m) , 5. 96 (1 H, d， J =5. 5Hz) , 6. 05 (1H， d，
J =5. 5Hz) , 7. 02 (1 H, d, J =4. 2Hz) , 7. 54 (1H, d, J =4. 2Hz) , 8. 12 (1H, s)
実施例 85
(1 S， 5R， 6 S) —6— ( (1R) _1—ヒドロキシェチル） 一 2— (7 ーヒドロキシメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル） - -1—メチ ル一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
実施例 19と同様にして、 （I S, 5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒド 口キシェチル） 一2— （7—ヒドロキシメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一 ルー 2 ίル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム _ 3—力ルボン酸 58. 5mgより、 表題化合物 7. 5mgを得た。
NMR ( C D C 13) 5 ： 1. 14 (9H, s) , 1. 20 (3 H, d， J = 7. 4Hz) ， 1. 29 (3H， d， J = 6. 2Hz) ， 3. 25 (1 H, d d, ] χ=6. 6 Hz, J 2=2. 7H z) , 3. 25— 3. 40 (1 H, m) ， 4. 18-4. 28 (2H, m) , 4. 71 (2H， s) , 5. 81 (1H, d, J =5. 6Hz) , 5. 91 (1H, d， J = 5. 6Hz) , 6. 64 (1H, s) ， 7. 95 (1H, s) ， 8. 25 (1H, s)
実施例 86
(5R, 6 S) -2 - (7 _クロ口一 6—メチルイミダゾ [5, 1— bl チア ゾリゥム一 2—ィル） 一6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一1—力ルバ ペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート （分子内塩)
(5R, 6 S) —2— （7—クロロイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2— ィル) 一6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム — 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 98mgを用い、 溶媒としてジクロロメタ ンと DMFの混合溶媒 （1 ： 1) を用いた以外は、 実施例 4_a) と同様にして、 粗ョウイ匕 （5R, 6 S) —2— （7—クロ口一 6—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム一 2—ィル） 一 6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） _1_力 ルバペン— 2—ェム _ 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 99 mgを黄褐色オイ ルとして得た。
そのうち 61. Omgを用いて、 精製に CHP— 20 P (10%メタノール水） を用いた以外は、 実施例 4— b) と同様にして、 表題化合物 7. 5mgを淡黄色 綿状体として得た。
NMR (D00) δ (HOD = 4. 80 p p m) ： 1. 30 (3 H, d, J =
L ——
6. 3Hz) , 3. 30-3. 45 (2H, m) , 3. 56 (1 H, d d, J χ =6. 1Hz, J2=3. 0Hz) , 4. 00 (3H, s) , 4. 22— 4. 3 5 (2H, m) , 7. 97 (1H, s) , 8. 44 (0. 2 H, s, p a r t i
Figure imgf000192_0001
MS (FAB+) : 370 (M++ 3) , 368 (M++ 1)
実施例 87
(5R, 6 S) —2— (7—クロロイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一2— ィル） 一6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペンー2—ェム ― 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
(5R, 6 S) —2— (7—クロロイミダゾ [5, 1— b] チアゾール一2— ィル） 一 6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム — 3—カルボン酸ナトリウム 58 m gを用い、 後記の実施例 135と同様にして、 表題化合物 4 lmgを黄色粉末として得た。
NMR (CDC 13) 5 ： 1. 22 (9H, s) ， 1. 36 (3 H, d, J = 6. 3Hz) ， 3. 25 -3. 35 (3 H， m) , 4. 22-4. 37 (2H， m) ， 5. 90 (1 H, d， J = 5. 6Hz) , 6. 01 (1 H, d, J =5. 6Hz) , 7. 92 (1H, s) ， 8. 18 (1H， s)
MS (FAB+) : 470 (M++3) ， 468 (M++1)
実施例 88
(5R， 6 S) -2- (6—力ルバモイルメチルイミダゾ [5, 1 -b] チア ゾリゥム— 2—ィル) __6— ( (1 R) _1—ヒドロキシェチル） 一]—力ルバ ペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート （分子内塩)
a) ヨウ化 （5R， 6 S) -2 - ( 6—力ルバモイルメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム一 2—ィル) 一 6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル
(5R， 6 S) -6- ( (1R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一2— (イミダゾ
[5, 1— b] チアゾール一2 Tル） 一 1—力ルバペンー2—ェム一 3 _カル ボン酸 4一二トロべンジル 69mgをァセトン 2 m 1に懸濁し、 ョードアセトァ ミ ド 28 lmgを加え、 室温で 25時間撹拌した。 反応溶液を減圧乾固し、 酢酸 ェチル 3m lを加え、 不溶物を濾取して、 ヨウ化 （5R, 6 S) — 2— (6—力 ルバモイルメチルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾリゥム一 2—ィル） —6—
( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸 4—ニトロベンジルを得た。
NMR (DMS Ο-dg) δ： 1. 18 (3H， d, J =6. 1 H z) , 3. 45 (3H, m) ， 4. 03 (1H, m) , 4. 32 (1H， m) ， 5. 17
(2H, s) ， 5. 45 (1H, d， J =13. 8Hz) ， 5. 55 (1 H, d， J = 13. 8Hz) ， 7. 08 (1H， b r. s) ， 7. 63 (1H， b r. s) , 7. 75 (2H, d, J =8. 5Hz) , 7. 83 (1 H, s) , 8. 25
(2 H, d， J = 8. 5Hz) , 8. 60 (1H, s) , 9. 55 (1 H, s) b) _(5 R, 6 S) - 2 - (6—力ルバモイルメチルイミダゾ [5,—1—b]_ チアゾリゥム一 2—イノ ） 一 6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1一力 ルノ ペン一 2—ェム一 3—力ルボキシレート （分子内塩）
実施例 4— b) と同様にして、 上で得られたヨウ化 （5R， 6 S) -2- (6 —力ルバモイルメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥムー 2—ィル） 一6—
( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸 4—ニトロベンジルの全量より、 表題化合物 11. 2mgを得た。
NMR (D。0) δ (HOD = 4. 80 p pm) : 1. 30 (3 H, d, J =
L ——
6. 5Hz) , 3. 32 (2H, m) ， 3. 54 (1 H, d d, 1^5. 6 H z， J2=2. 8Hz) , 4. 26 (2H, m) ， 5. 24 (2 H, s) , 7. 53 (1H, s) ， 7. 94 (1H, s)
実施例 89
(1 S， 5R, 6 S) -2- (5, 7—ジメチルイミダゾ [5， l—b] チア ゾ一ルー 2 _ィル） 一6— ( O R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
a) (1 S， 5R, 6 S) —2— （5， 7—ジメチルイミダゾ [5， l—b] チアゾール一2—ィル） 一 6— ( (1 R) 一]—ヒドロキシェチル） 一 1—メチ ルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 4一二トロべンジル
(1 R, 3R, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチルー 2—ォキソ一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—ニトロ ベンジル 544mgおよび 5, 7—ジメチルー 2— （トリー n—プチルスタニル） イミダゾ [5, l—b] チアゾ一ル 728mgを用い、 実施例 5— a) と同様に して、 （1 S， 5R, 6 S) -2 - (5, 7—ジメチルイミダゾ [5, l—b] チアゾール一2—ィル） 一 6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチ ルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 365mg を暗黄色粉末として得た。 NMR (DMS O-dg) δ 1. 18 (3H， d， J =6. 6 H z) , 1. 21 (3H, d， J =7. 8Hz) ， 2. 14 (3H， s) , 2. 45 (3H, s) ， 3. 34-3. 41 (1H， m) , 3. 65— 3. 77 (1 H, m) , 3. 97-4. 05 (1 H, m) ， 4. 30 (1 H, d d, J χ=9. 5Hz, 】2 = 2. 6Hz) , 5. 15 (1 H, d， J =5. 0Hz) , 5. 37 (1 H, d， J = 13. 8Hz) , 5. 50 (1 H, d， J =13. 8Hz) , 7. 72 (2 H， d， J =8. 8Hz) , 8. 21 (1H, s) ， 8. 22 (2H, d， J = 8. 8Hz)
MS (T S P) : 497 (M++H)
b) (1 S， 5R， 6 S) -2- (5, 7—ジメチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール一2— 1_ル） -6- ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチ ル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナト 2ゥム
(1 S, 5R, 6 S) -2- (5, 7—ジメチルイミダゾ [5, 1— b] チア ゾ一ル一2—ィル） 一6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3_カルボン酸 4一二トロべンジル 224mgおよ び 10%パラジウム炭素 224mgを用い、 精製に HP— 20 (20%メタノー ル水） とコスモシール 40 C 18— PRE P (10%メタノール水） を用いた以 外は、 後記する実施例 134— d) と同様にして、 表題化合物 103mgを得た c
NMR (D20) δ (HOD = 4. 80 p p m) ： 1. 24 (3 H， d, J = 6. 9Hz) , 1. 31 (3H， d, J =6. 6Hz) , 2. 28 (3H， s) , 2. 65 (3H, s) , 3. 50 - 3. 65 (2H, m) ， 4. 24-4. 35 (2H, m) ， 7. 79 (1H, s)
MS (TS P) : 384 (M++N a) , 362 (M++H)
実施例 90
(I S, 5R, 6 S) — 2— (7—ホルミルアミノメチルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾ一ル—2—ィル) -6 - ( (1 R) — 1ーヒドロキシェチル） - 1 - メチル一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリゥム
a) (1 S, 5R, 6 S) —2— (7—ホルミルアミノメチルイミダゾ [5，
1 -b] チアゾ一ル—2—ィル） —6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル) ― 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二ト口べンジル 実施例 5— a) と同様にして、 （1R， 3R， 5 R， 6 S) -6- ( (1R) _1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2—ォキソ一1—カルバぺナム一 3— カルボン酸 4 _ニトロべンジル 0. 36 gおよび 7 _ホルミルアミノメチル _ 2 ― (トリー n—プチルスタニル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル 0. 47 g より、 （I S, 5R, 6 S) —2— (7—ホルミルアミノメチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾール一2—ィル） 一6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） - 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4 _二ト口べンジル 0. 46 gを得た。
NMR (CD C 13) 5 : 1. 27 (3H, d， J = 7. 4 H z) , 1. 38 (3H, d， J =6. 3Hz) , 3. 34 (1 H, d d， J =2. 8, 6. 6H z)， 3. 45 (1H, m) , 4. 25 (1H, m)， 4. 45 (1H, d d, J =2. 8, 9. 4Hz) , 4. 49 (2H， s) , 5. 29 (1H， d， J = 13. 5Hz) ， 5. 50 (1 H, d， J = 13. 5Hz) , 7. 66 (2H， d， J =8. 5H z) , 8. 00 (1H， s) , 8， 19 (1 H, s) , 8. 2 2 (2H, d， J =8. 5Hz) , 8. 30 (1H， s)
b) (I S, 5R, 6 S) —2— (7 _ホルミルアミノメチルイミダゾ [5,
1 -bl チアゾールー 2—ィル) —6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
後記する実施例 134— d) と同様にして、 （I S, 5R， 6 S) -2- (7 一ホルミルアミノメチルイミダゾ [5, 1 -bl チアゾールー 2—ィル） 一6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペンー2—ェム 一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 0. 27 gより、 表題化合物 58 m gを得 た。
NMR (D 0) δ (HO D = 4. 80 p p m) ： 1. 22 (3H， d, J = 7. 1Hz) , 1. 31 ( (3H， d， J = 6. 3Hz) , 3. 45— 3. 60 (2H， m) ， 4. 20-4. 30 (2H, m) , 4. 43 (2H, s) ， 7. 84 (1H， s) ， 8. 05 (1H， s) , 8. 16 (1H, s)
実施例 91
(5R， 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (ィミダゾ
[5, 1 -b] チアゾールー 3—ィル) _二 1一力^ _バペン一 2 _ェム一 3—カル ボン酸ァセトキシメチル
(5R, 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） —2— (イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 3—ィル） 一1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン酸ナトリウム 60. 2mgを DMF 1. 4 m 1に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 一 30°Cでァセトキシメチルブロマイド 67. 7mgを加え、 — 10°Cまで昇温 しながら 3時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 2 Ό m lを加えて抽出し （2回） 、 半飽和食塩水 10m lで 2回洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過した後、 2m 1まで 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル （ジクロロメ タン：メタノール =15 : 1) とセフアデックス LH— 20 (ジクロロメタン： メタノール =1 ： 1) のカラムクロマトグラフィーで)頼次精製することにより、 表題化合物 22. lmgを得た。
NMR (CDC lg) 5 : 1. 39 (3H, d， J = 6. 3 H z ) , 2. 10
(3H, s) ， 3. 32-3. 40 (3H， m) , 4. 25-4. 34 (1H, m) ， 4. 37-4. 45 (1 H, m) , 5. 78 (1H, d， J =5. 6H z) , 5. 86 (1 H, d, J = 5. 6Hz) ， 7. 13 (2 H, s) ， 7. 79
(1H, s) MS (T S P) : 392 (M++H)
実施例 92
(5R， 6 S) -2- (イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール—3—ィル） 一 6
( (1R) 一ヒドロキシェチル） 一力ルバペン一 2—ェムー 3—カル ボン酸 1一 （ァセトキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
(5R, 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (ィミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一3—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン酸ナトリウム 56. 4m gおよび 1一 （ァセトキシ） ェチルョーダイド 70. 6mg力、ら、 実施例 91と同様にして、 表題化合物 21. 2mgを得た。
NMR (CDC 1J (5 : 1. 35 -. 48 (6H, m) ， 2. 05 -2. 10 (3H, m) ， 3. 30— 3. 41 (3H， m) , 4. 23-4. 32 (1 H, m) ， 4. 36-4. 45 (1H， m) ， 6. 85— 6. 92 (1H， m) , 7. 08, 7. 10 (t o t a 1 1 H, s e a ch) , 7. 12 (1H， s) ， 7. 83， 7. 84 (t o t a 1 1 H, s e a ch)
MS (TSP) : 406 (M++H)
実施例 93
(5R， 6 S) -6- ( (1R) —1ーヒドロキシェチル） 一2— (イミダゾ
[5, 1 -bl チアゾール一3—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カル _ ボン酸 (]—メチルシクロへキサン一 1—ィル) カルボニルォキシメチル
(5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (イミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 3—ィル） _1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン酸ナトリウム 62. 5mgおよび （1—メチルシクロへキサン一 1一^ Tル） カルボニルォキシメチルョーダイド 69. 8mg力、ら、 実施例 91と同様にして、 表題化合物 55. 5mgを得た。
NMR (CDC ) (5 : 1. 15-1. 25 (6 H, m) , 1. 36 (3H, s) , 1. 37 (3H， d， J = 6. 3 H z) ， 1. 40— 1. 56 (3H, m) , 1. 9 3 -2. 06 (2H， m) , 3. 3 1— 3. 29 (3H, m) , 4. 2 5— 4. 3 3 (1 H, m) , 4. 37— 4. 45 (1 H， m) ， 5. 82 (1 H, d， J =5. 5H z) , 5. 87 (1 H， d, J = 5. 5H z) , 7. 12 (1 H, s) ， 7. 1 4 (1 H， s) ， 7. 82 (1 H， s)
MS (T S P) : 474 (M++H)
実施例 94
(5R， 6 S) — 6— ( (1 R) _ 1—ヒドロキシェチル） — 2— (イミダゾ 「5, 1 -b] チアゾールー 3—ィル) 二 1一力ルバペン一2 _ェム一 3—カル ボン酸 1— (エトキシカルボニルォキシ） ェチル (ジァステレオマ一混合物）
(5R, 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— （ィミダゾ [5, 1— b] チアゾール一3—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン酸ナトリウム 60. Omgおよび 1— (エトキシカルボニルォキシ） ェチル ョーダイド 85. 9mgから、 実施例 9 1と同様にして、 表題化合物 28. 4 m gを得た。
匪 R (CDC 1 δ ： 1. 21 -1. 36 (6Η, m) , 1. 4 0— 1. 46 (3Η, m) , 3. 24- 3. 32 (3H, m) , 4. 12— 4. 28 (3 H, m) ， 4. 30-4. 39 (1 H, m) ,· 6. 7 1 -6. 47 (1 H， m) , 7. 05 (2H, s) ， 7. 75 (1 H， s)
MS (TS P) : 436 (M++H)
実施例 95
(5R, 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (ィミダゾ
[5, ] — b] チアゾールー 3—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン酸 1— (イソプロポキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合 物） (5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (ィミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一3—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3 _カル ボン酸ナトリウム 48mgを DMF lm 1に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 -20 °Cで 1— (イソプロポキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイド 73mgを加え、 一 10°Cまで昇温しながら 3時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 2 Om lを加え て抽出し （2回） 、 半飽和食塩水 10m 1で 2回洗浄した。 有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 濾過した後、 2 m 1まで減圧濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲル （クロ口ホルム ：メタノール =9 ： 1) とセフアデックス LH— 20 (ジクロ口メタン： メタノール = 1 ： 1) のカラムクロマトグラフィ一で jl頃次精 製することにより、 表題化合物 22mgを得た。
NMR (CDC 13) δ 1. 28-1. 47 (12Hz, m) , 3. 24- 3. 42 (3Η, m) , 4. 21— 4. 47 (2H, m) ， 6. 67-6. 88 (1H， m) 7. 10 (1H, s) ， 7. 13 (1H, s) ， 7. 85 (1H, s)
MS (TS P) : 450 (M++H)
実施例 96
(5R, 6 S) — 6— ( (lR) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— （ィミダゾ
[5, 1 -b] チアゾールー 3—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン酸 1— (シクロへキシロキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一 混合物）
(5R, 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） -2- (イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 3 fル） —1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カル ボン酸ナトリウム 48m gおよび 1— (シクロへキシロキシカルボニルォキシ） ェチルョーダイド 63mg力、ら、 実施例 95と同様にして、 表題化合物 45mg を得た。 NMR (CDC 13) δ ： 1. 20- 1. 67 (12 H， m) , 1. 68— 1. 84 (2H， m) ， 1. 86-2. 20 (2H, m) ， 3. 24— 3. 45 (3 H， m) , 4. 22-4. 48 (2H， m) , 4. 57— 4. 71 (1 H, m) ,
6. 77-6. 88 (1 H, m) , 7 11, 7. 12 (t o t a 1 1 H, s e a c h) , 7. 14 (1 H, s) 7. 84, 7. 85 (t o t a 1 1 H, s e a c h)
MS (T S P) : 490 (M++H)
実施例 97
(5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） -2- (イミダゾ
[5， b] チアゾールー 3 Tル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3 _カル ボン酸シクロへキシルォキシカルボニルォキシメチル
(5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— （ィミダゾ [5, 1 - b] チアゾールー 3—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン酸ナトリウム 61. 7 mgおよびシクロへキシルォキシカルボニルォキシメ チルョーダイド 69. 8mg力、ら、 実施例 91と同様にして、 表題化合物 39. 5m gを得た。
NMR (CDC 13) δ 23-1. 98 (1 OH, m) , 1. 38 (3 H, d, J =6. 2 H z) , 3. 33 - 3. 42 (3 H, m) ， 4. 26— 4. 36 (1H, m) , 4. 36— 4. 46 (1H, m) ， 4. 00— 4. 70 (1 H， m) ， 5. 80 (1 H, d， J = 5. 7Hz) , 5. 88 (1 H, d, J = 5. 7Hz) , 7. 13 (1H, s) ， 7. 18 (1 H, s) ， 7. 83 (1H, s)
MS (TS P) : 476 (M+ + H)
実施例 98
(5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (ィミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一3—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3 _力」 ボン酸 3—フタリジル （ジァステレオマー混合物）
(5R, 6 S) — 6— （ （1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— （ィミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル一3—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン酸ナトリゥム 42mgおよび 3—フタリジルブ口マイド 39mg力ヽら、 実施 例 95と同様にして、 表題化合物 24 m gを得た。
NMR (CD C 13) δ 1. 36, . 37 (t o t a l 3 H, d e a c h, J =6. 3H z) ， 3. 13-3. 45 (3H， m) , 4. 21— 4. 5 0 (2 H, m) , 6. 98， 6. 99 (t o t a l 1 H, s e a c h) , 7. 10, 7. 25 (t o t a l 1 H， s e a c h) , 7. 40 (1H, s) ， 7. 80， 7. 87 (t o t a l 1 H， s e a c h) , 7. 35-7. 91 (4H, m)
MS (T S P) : 452 (M++H)
実施例 99
(5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— （イミダゾ
[5, b] チアゾール一3—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン醇 （5—メチル一2—ォキソ一1, 3—ジォキソレン一 4—ィノレ） メチル (5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (ィミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一3—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン酸ナトリウム 65. 3m gおよび （5—メチル一2—ォキソ一 1， 3—ジォ キソレン一 4—ィル） メチルブロマイド 65. 8 mgから、 実施例 91と同様に して、 表題化合物 15. 9m gを得た。
NMR (CD C 1J δ 1. 39 (3Η, d, J =6. 3 H z ) , 2. 78 (3H, s) , 3. 35— 3. 40 (3H， m) , 4. 29— 4. 34 (1 H, m) ， 4. 38-4. 46 (1 H， m) ， 4. 90 (1H， s) , 4. 91 (1 H， s) , 7. 0 3 (1 H, s) ， 7. 12 (1 H, s) , 7. 73 (1 H, s) MS (T S P) : 476 (M++H)
実施例 1 00
(I S, 5R, 6 S) — 2 _ (7—ホルミルアミノメチルイミダゾ [ 5 , 1 - _b] チアゾ一ルー 2—ィル） ー6— （ （1 R) — 1—ヒドロキシェチル) _ 1一 メチルーヒ力ルバペン一 2—ェム一 3——カルボン酸ビバロイルォキシメチル
(1 S, 5R, 6 S) —2— (7—ホルミルアミノメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル一2—ィル） 一 6— ( (1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1一 メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 33mgを DM F 0. 8m lに溶解し、 一 30°Cでビバロイルォキシメチルョーダイド 2 9m g を加え、 室温まで昇温しながら 1時間攪拌した。 反応混合物にジクロロメタン 3 0m lを加え、 半飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル：メタノール =4 ： 1) で精製して、 表題化合物 29mgを得た。
画 R (CD C 13) (5 : 1. 20 (9H, s) ， 1. 24 (3 H, d， J = 7. 2H z) , 1. 34 (3 H, d， J =6. 2 H z) , 3. 3 1 (1 H， d d, J =2. 8, 6. 5 H z) , 3. 41 (1 H, m) , 3. 49 (2H, s) ， 4. 25 -4. 35 (2 H, m) , 4. 45 -4.· 6 0 (2H, m) ， 5. 86 (1 H, d, J = 5. 6 H z) , 5. 98 (1 H, d, J = 5. 6 H z) , 6. 72 (1 H, b r. s s) , 8. 00 (1 H, s) ， 8. 26 (1 H, s) , 8. 34 (1 H， s)
実施例 1 01
(5R， 6 S) —2— (7—ホルミルアミノメチルイミダゾ [5, 1 -b] チ ァゾールー 3—_ィル） 一 6— ( (1 R) — ] —ヒドロキシェチル） 一 1一力ルバ ペン一 2—ェム _ 3—カルボン酸ナトリウム a) (5 R, 6 S) —2— (7—ホルミルアミノメチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール一3—ィル） —6— ( (1 R) — ] —ヒドロキシェチル） - J 一カル バペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二ト口べンジル
(3R， 5R, 6 S) _6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2—ォキ ソ一 1—カルバぺナム一3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 0. 42 gおよび 7 一ホルミルアミノメチルー 3— （トリ一 n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1 — b] チアゾ一ル 0. 47 gを用い、 実施例 5— a) と同様にして、 （5R, 6 S) -2- (7—ホルミルアミノメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一3 fル） _6— ( (1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一1—力ルバペン一 2—ェ ム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 0. Ί 0 gを得た。
NMR (DMSO-d.) δ 1. 17 (3Η, d, J =6. 0 H z) , 3. 15— 3. 30 (2 H, m) ， 3. 50— 3. 62 (1H, m) ， 3. 95— 4. 05 (1 H, m) ， 4. 25-4. 33 (3H, m) ， 5. 28 (1 H, d, J = 13. 5Hz) ， 5. 33 (1H， d, J =1 3. 5Hz) , 7. 37 (1H, s) ， 7. 52 (2 H, d， J = 8. 3Hz) , 7. 96 (1H， s) ， 8. 1 4 (1 H, s) ， 8. 17 (2H, d， J = 8. 3 H z)
b) (5R, 6 S) —2— (7—ホルミルアミノメチルイミダゾ [5, l_b] チアゾ一ルー 3—ィル） 一 6_ ( (1 R ―] —ヒドロキシェチル） 一 1—カル. バペン一 2—モム __ 3 _カルボン酸ナトリウム
(5R， 6 S) _2— （7—ホルミルアミノメチルイミダゾ [5， 1一 b] チ ァゾ一ルー 3—ィル） 一6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1一力ルバ ペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 0. 55 gを用い、 後記す る実施例 134— d) と同様にして、 表題化合物 27mgを得た。
NMR (D20) δ (HOD = 4. 80 p m) ： 1. 32 (3 H, d， J = 6. 3Hz) ， 3. 20 (1 H, d d， 1 =2. 9， 5. 9Hz) ， 3. 40— 3. 48 (1H， m) , 3. 58 (1 H, d d， J =2. 9, 5. 9 H z) , 4.
23 -4. 30 (1 H， m) , 4. 32— 4. 41 (1 H, m) , 4. 50 (2 H， s) ， 7. 05 (1 H, s) , 7. 94 (1 H， s) ， 8. 17 (1 H, s) 実施例 102
(5 R, 6 S) -2- (7—ホルミルアミノメチルイミダゾ [5, 1— b] チ ァゾールー 3—ィル） _6— ( (1 R) —丄一ヒ ド キシェチル） 一 ] —力ルバ ペン一 2—ェム一 3 _カルボン酸ビバロイルォキシメチル
(5R， 6 S) — 2— (7—ホルミルアミノメチルイミダゾ [5， 1一 b] チ ァゾ一ル一 3—ィル） 一 6— （ （1R) —1—ヒ ドロキシェチル） 一 1一力ルバ ペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリウム 45mgを用い、 実施例 50と同様 にして、 表題化合物 24 m gを得た。
NMR (D。〇） 5 (HOD=4. 80 p pm) ： 1. 20 (9H， s) , 1.
z ——
35 (3H， d, J =6. 2Hz) , 3. 29— 3. 40 (3H, m) ， 4. 2 2-4. 32 (1 H, m) ， 4. 35-4. 44 (1H, m) , 4. 50 (2H, d， J =5. 6Hz) ， 5. 73 (1 H, d， J =5. 6 H z) , 5. 83 (1 H, d, J =5. 6 H z) , 6. 85 (1 H, t， J =5. 6 H z) , 7. 06
(1 H, s) ， 7. 72 (1 H, s) ， 8. 22 (1 H, s)
実施例 103
(5R, 6 S -2- (7—力ルバモイルイ ミダゾ [5, 1一 b] チアゾ一ル —3—ィル） 一 6— （ （1R) 一 ] ーヒ ドロキシェチル) —1—力ルバペン一 2 - A- 3—カルボン酸
a) (5R, 6 S) -2- (7—力ルバモイルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ ール一 3—ィル） 一6— ( (1 R) —1—ヒ ドロキシェチル） 一 1一力ルバペン — 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 実施例 5— a) と同様にして、 （3 R， 5R, 6 S) — 6— ( (1 R) — 1— ヒドロキシェチル） 一 2—ォキソ _ 1一力ルバペナム一 3—カルボン酸 4一二ト 口べンジル 255mgおよび 7—力ルバモイル一 3— (トリー n—プチルス夕二 ル） イミダゾ [5, 1 _b] チアゾ一ル 40 lmgより、 （5R， 6 S) -2 - (7—力ルバモイルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾ一ルー 3—ィル） — 6— ( (1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1 _力ルバペン _ 2—ェムー 3 _カルボ ン酸 4一二トロべンジル 124m gを得た。
NMR (CD C 10) δ 1. 4 1 (3 Η, d， J =6. 1 H z ) , 3. 3 9 (3 H， m) , 4. 32 (1 H, m) , 4. 46 (1 H, m) ， 5. 2 1 (1 H, d, J = 1 3. OH z) , 5. 3 7 (1 H, d， J = 1 3. 0 H z) , 7. 1 7 (1 H, s) ， 7. 47 (2 H, d, J =8. 7 H z) , 7. 56 (1 H, s) ， 8. 1 9 (2H, d, J =8. 7H z)
b) (5 R, 6 S) —2— (7—力ルバモイルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ —ルー 3—ィル） — 6— ( ( 1 R) 1—ヒドロキシェチル） 一 1 一力ルバペン ― 2—ェム— 3—カルボン酸
実施例 5— b) と同様にして、 （5R， 6 S) 一 2— (7—力ルバモイルイミ ダゾ [5， 1一 b] チアゾール一 3—ィル） 一6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシ ェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 12 4mgより、 表題化合物 42. 3mgを得た。
NMR (D20) δ (且 OD = 4. 80 p p m) ： 1. 33 (3 H, d, J = 6. 5H z) , 3. 23 (1 H, d d, 1 7. 0 H z, 】2= 9. 9H z) , 3. 48 (1 H, d d, 1 7. 0H z, J2= 8. 5 H z) , 3. 60 (1 H， m) , 4. 29 (1 H, m) , 4. 40 (1 H， m) ， 7. 2 1 (1 H， s) ， 7. 87 (1 H， s)
実施例 1 04 (5R, 6 S) -2- (7—力ルバモイルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 一 3—ィル） _ 6— ( (1 R) _ ] —ヒドロキシェチル） 一 ] —力ルバペン一 2 一ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
実施例 19と同様にして、 （5R, 6 S) —2— (7—力ルバモイルイミダゾ [5， 1— b] チアゾールー 3—ィル） 一6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチ ル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 44. 6mgより、 表題化合 物 14. lmgを得た。
NMR (CDC 13) 5 ： 1. 19 (9 H, s) , 1. 37 (3 H, d， J = 6. 3 H z) , 3. 38 (3 H, m) ， 4. 29 (1 H, m) , 4. 43 (1 H, m) , 5. 71 (1 H, b r. s) , 5. 77 (1H, d， J =5. 5Hz) , 5. 88 (1H, d, J =5. 5Hz) , 6. 91 (1H, b r. s) , 7. 2 1 (1H, s) ， 7. 71 (1H, s)
実施例 105
(1 S， 5R， 6 S) —6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチ ル一2— (5, 6， 7—卜リメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥムー 2— ィル） _1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボキシレート （分子内塩）
a) ヨウ化 （1 S, 5R, 6 S) —6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） —1ーメチルー 2— （5， 6, 7—トリメチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリ ゥム— 2—ィル) 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3 _カルボン酸 4—二ト口ベン ジル
(1 S, 5R, 6 S) -2 - (5, 7—ジメチルイミダゾ [5， 1一 b] チア ゾ一ル一2—ィル） 一6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 99. 3mgお よびメチルョーダイド 1. 0m 1を用い、 実施例 4— a) と同様にして、 ヨウ化 (I S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル -2- (5, 6， 7—トリメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥムー 2—ィ ル） 一 1_力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 121. 3mgを黄橙色粉末として得た。
NMR (DMS Ο-dg) δ ： 1. 18 (3Η, d, J =6. 3 H z) ， 1. 23 (3H, d， J =7. 2 H z) , 2. 44 (3H， s) ， 2. 83 (3H, s) ， 3. 48 (1 H, d d, J χ= 5. 9 H z, 】2=2. 9Hz) ， 3. 73 一 3. 84 (1H， m) ， 3. 80 (3H， s) , 4. 02 -4. 09 (1H, m) , 4. 39 (1H， d d, J^l 0. 1Hz, J2=2. 9H z) ， 5. 1 9 (1H， d， J =5. 2Hz) ， 5. 40 (1 H, d, J = 13. 8Hz) , 5. 52 (1 H, d, J =13. 8Hz) , 7. 73 (2H, d， J =8. 8H z) , 8. 24 (2H, d, J =8. 8Hz) , 8. 59 (1 H, s)
MS (TS P) : 511 (M+)
b) (1 S, 5R, 6 S) - 6 - ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1— メチル一2— (5， 6, 7— トリメチルイミダゾ [5， 1— b， チアゾリゥム一 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレ一ト (分子内塩） ヨウ化 （I S, 5R, 6 S) _6— （ （1R) —1—ヒ ドロキシェチル） — 1 一メチル一2— (5, 6， 7—トリメチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾリゥム ー2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 115mgを用いて、 精製に C HP— 2 OP (20〜30%メタノール水） とコ スモシール 40 C 18-PREP (20%メタノール水） を用いた以外は、 実施 例 4一 b) と同様にして、 表題化合物 9. Imgを乳白色綿状体として得た。
NMR (D00) δ (且 OD = 4. 80 p p m) ： 1. 26 (3 H, d, J = 7. 1Hz) , 1. 31 (3H, d， J =6. 5 H z) , 2. 39 (3H, s) , 2. 76 (3H, s) , 3. 55 (1 H, d d, ] χ=6. 2Hz, J2=2. 8 Hz) , 3. 57 - 3. 67 (1 H, m) , 3. 79 (3 H, s) , 4. 28 (1H, q u i n t e t, J =6. 2Hz) , 4. 34 (1 H, d d, J ^9. 3H z, J2=2. 8Hz) , 7. 92 (1 H, s)
MS (T S P) : 376 (M++H)
実施例 106
(5R, 6 S) -6- ( (1R) 一 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— （7—ヒ ド ロキシメチルイ ミダゾ [5, 1 -bl チアゾ一ルー 3—ィル） _1一力ルバペン 一 2—ェム— 3—力—ルボン酸ナトリウム _
a) (5R， 6 S)—— 2 _ (7— t— ^チルジメチルシリルォキシメチルイ ミ y [5， 1— b] チアゾールー 3—ィル） _6— （ (1 R) —1—ヒ ドロキシ ェチル） 一 ] —力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二ト口べンジル 実施例 5— a) と同様にして、 （3R， 5R, 6 S) — 6— （ （ 1 R) — 1— ヒ ドロキシェチル） 一 2—ォキソー 1—カルバぺナム一 3—力ルボン酸 4—二ト 口べンジル 994. 3 mgおよび 7— t—プチルジメチルシリルォキシメチルー 3— （トリ— n—プチルスタニル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル 1. 76 gより、 （5R， 6 S) —2— （7— t一プチルジメチルシリルォキシメチルイ ミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一3—ィル） 一 6— （ （1R) — 1—ヒ ドロキ シェチル） ― 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル 1. 53 gを得た。
NMR (CD C 13) δ 0. 14 (6Η, s) , 0. 96 (9 H, s) , 1. 37 (3H, d, J =6. 3 H z) , 2. 48 (1H， b r. s, s) 3. 33 -3. 40 (3H, m) , 4. 26— 4. 33 (1 H， m) , 4. 39-4. 4 7 (1 H, m) ， 4. 83 (2H, s) , 5. 19 (1H, d, J = 13. 5H z) , 5. 33 (1 H, d, J = 13. 5H z) , 7. 02 (1 H, s) ， 7. 39 (2H, d， J =8. 9Hz) , 7. 74 (1 H, s) ， 8. 14 (2H, d, J =8. 9H z) MS (T S P) : 599 (M+)
b) (5R， 6 S) -6- ( (1R) —1ーヒドロキシェチル） 一 2— (7- ヒド gキシメ "ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一3—ィル） 一] 一力ルバ ペン一 2—ェム _ 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル
[5， 1 -b] チアゾ一ル一3—ィル） 一6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチ ル） ― 1—力ルバペン _ 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 848. 8mgの THF 20m 1溶液に、 酢酸 1. 22 m 1および 1 M—テトラ— n—ブ チルアンモニゥムフルオライ ド/ THF溶液 7. 1m l加え、 室温にて 2. 5時 間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウムの水溶液で中和した後に、 酢酸ェチルで 2 回抽出し、 半飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減 圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル： メタノール =9 ： 1) で精製することにより、 （5R， 6 S) -6- ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一2— (7—ヒドロキシメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一 3—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4 一二トロべンジル 324. 3 n gを得た。
NMR (CDC 1 J (5 : 1. 29 (3H, d， J =6. 3 H z ) , 3. 40 —3. 48 (3H， m) ， 4. 18— 4. 28 (1 H, m) , 4. 32— 4. 4 0 (1H， m) , 4. 15 (2H, s) ， 5. 13 (2H, d, J =13. 9H z) ， 5. 28 (2H, d, J = 13. 9H z) , 6. 98 (1 H, s) ， 7. 35 (2H, d, J =8. 7Hz) , 7. 12 (1H， s) ， 8. 10 (2H, d, J =8. 7H z)
MS (T S P) : 485 (M+ + H)
c) (5 R, 6 S) - 6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル) —2— (7 - ヒドロキシメチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー _3—ィル） 一 1—力ルバ ペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム
後記する実施例 134— d) と同様にして、 （5R， 6 S) -6- ( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一2— (7—ヒドロキシメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 3—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二卜 口べンジル 157. Omgより、 表題化合物 57. 7mgを得た。
NMR (D00) δ (HOD = 4. 80 p p m) : 1. 32 (3 H, d， J =
Δ ——
6. 4Hz) , 3. 10— 3. 27 (1H, m) , 3. 41— 3. 50 (1H, m) , 3. 57-3. 61 (1H, m) ， 4. 20-4. 40 (2H， m) , 4. 76 (2H, s) , 7. 23 (1 H, s) ， 8. 26 (1H， s)
実施例 107
(I S, 5R， 6 S) _2 _ (7 _ホルミルイミダゾ [5， 1— b] チ-ァゾ— ルー 2—ィル） 一6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル _1一 力ルバペン _ 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
a) (I S, 5R, 6 S) — 2— (7—ホルミルイミダゾ [5， l—b] チア ゾール一2—ィル） _6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二卜口べンジル
(1 S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) —1ーヒドロキシェチル） _2— （7 —ヒドロキシメチルイミダゾ [5, l— b] チアゾール一2—ィル） 一 1—メチ ル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二ト口べンジル 183. 0 mgのジクロロメタン 15m l溶液に、 二酸化マンガン 596. 7mgを加え、 室温にて 38時間撹拌した。 触媒をセライ 卜で濾過し、 濾液を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （酢酸ェチル：メタノール =9 ： 1) で精製することにより、 （1 S， 5R， 6 S) — 2— (7—ホルミル ィミダゾ [5, l— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— ( (1R) —1—ヒドロ キシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二 トロべンジル 127mgを得た。
NMR (CD C 13) δ 1. 24 (3 Η, d, J = 7. 2 H z ) , 1. 32 (3 H, d， J =6. 3Hz) , 3. 34 (1 H, d d， 1^6. 4Hz， J0 =2. 7H z) , 3. 41-4. 50 (1H， m) ， 4. 21—4. 32 (1H, m) , 4. 37 (1H, d d， 1^9. 6H z, J =2. 7Hz) , 5. 20 (1 H, d， J = 13. 7Hz) , 5. 45 (1H， d， J = 13. 7Hz) , 7. 59 (2H, d, J =8. 4Hz) , 8. 02 (1 H, s) , 8. 14 (2 H， d, J =8. 4Hz) , 8. 42 (1H, s) , 9. 83 (1H, s) b) (I S, 5R， 6 S) —2— (7—ホルミルイミダゾ [5， 1一 b] チア ゾールー 2—ィル） 二 6— ( (1 R) _1ーヒ ドロキシェチル） 一1ーメチルー 1 _力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
(I S, 5R, 6 S) —2— (7—ホルミルイミダゾ [5, 1-b] チアゾー ル一2—ィル） 一6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル一1— 力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 127. Omgより、 後記する実施例 134_d) と同様にして、 表題化合物 56. 7mgを得た。
NMR (D。〇） δ (且 OD= 4. 80 p pm) : 1. 19 (3 H, d， J = 6. 6 H z) , 1. 32 (3H, d, J = 5. 9 H z) ， 3. 46— 3. 60 (2H, m) , 4. 21 -4. 34 (2H， m) , 7. 94 (1H, s) ， 8. 12 (1H, s) , 9. 41 (1H, s)
実施例 108
(I S, 5R, 6 S) —2— (7—ホルミルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾー ル一 2_ィル） 一6— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル) — 1—メチルー 1— 力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン ピノ上ロイルォキシメチル
後記する実施例 135と同様にして、 （1 S， 5R, 6 S) — 2— (7—ホル ミルイミダゾ [5， 1-b] チアゾールー 2—ィル） 一 6— （ （1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン _ 2—ェム一 3—カルボン酸ナ トリウム 31. 4mgより、 表題化合物 26. Omgを得た。
NMR (CDC 13) 6 : 1. 19 (9 H, s) , 1. 33 (3 H, d, J = 7. 2H z) , 1. 36 (3H， d, J = 6. 3 H z) , 3. 35— 3. 40 (1 H, m) , 3. 49— 3. 56 (1 H, m) ， 4. 23— 4. 27 (1H, m) ， 4. 41 (1H， d d， J ^9. 2 H z, 】2=2. 8Hz) , 5. 87 (1 H, d， J =5. 7H z) , 5. 99 (1 H, d, J =5. 7Hz) , 8. 11 (1H, s) ， 8. 51 (1H， s) ， 9. 91 (1 H, s)
実施例 109
(I S, 5R， 6 S) —2— (7—力ルバモイルイミダゾ [ 5， 1— b ] ±Ύ_ ゾ一ルー 2—ィル） 一6— ( (1R) 一 1ーヒ ドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム _ 3—力ルボン酸
a) (I S, 5 R, 6 S) — 2— （7—力ルバモイルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） _6— （ （1R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 1—メチ ル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二ト口べンジル
実施例 5— a) と同様にして、 （1R， 3R， 5 R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 1一メチル _2 _ォキソ一 1—カルバぺナム一 3 _ カルボン酸 4一二トロべンジル 215m gおよび 7—力ルバモイルー 2— （トリ — n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1 - b] チアゾ一ル 324mgより、
(1 S, 5R, 6 S) -2- (7 _力ルバモイルイ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾ 一ルー 2—ィル） 一 6— ( (1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1 一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 109mgを得た c NMR (CD C 13) δ 1. 30 (3 Η, d， J = 7. 4 H z) , 1. 40
(3H， d， J =6. 3Hz) , 3. 38 (1 H, d d, 6. 6 H z, 12 =2. 8Hz) ， 3. 50 (1 H, m) , 4. 32 (1 H, m) ， 4. 41 (1 H， d d, J ^ 9. 7 H z, J 2=2. 8Hz) , 5. 27 (1 H, d, J = 1
3. 5Hz) , 5. 52 (1 H, d， J = 13. 5Hz) , 5. 53 (1 H, b r. s) ， 6. 78 (1H， b r. s) , 7. 67 (2H， d, J =8. 9H z) , 7. 95 (1 H, s) , 8. 24 (2H, d， J = 8. 9 H z) ， 8. 50
(1H， s)
b) (I S, 5R， 6 S) —2— (7—力ルバモイルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル__2—ィル） 一6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチ ル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
実施例 5_b) と同様にして、 （1 S, 5 R, 6 S) -2 - (7—力ルバモイ ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール—2—ィル） 一6— ( (1 R) — 1—ヒド 口キシェチル） ― 1—メチル一 1一力ルバペン一 2一ェムー 3—力ルボン酸 4― ニトロべンジル 123mgより、 表題化合物 73. 8mgを得た。
NMR (D2〇） δ (HO D = 4. 80 p p m) ： 1. 22 (3H， d， J = 7. 1 Hz) , 1. 33 (3H, d, J =6. 4H z) , 3. 53 (2H, m) ，
4. 30 (2H, m) ， 7. 92 (1 H, s) , 8. 05 (1 H, s)
実施例 110
(1 S, 5R， 6 S) _2 _ (7—力ルバモイルイミダゾ [5， l_b] チア ゾール一2—ィル） ー6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） - 1ーメチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
実施例 19と同様にして、 （1 S， 5R， 6 S) —2_ (7—力ルバモイルイ ミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキ シェチル） 一 1ーメチルー 1 _力ルバペン一 2 _ェム一 3—カルボン酸 35. 2 mgより、 表題化合物 31. 5mgを得た。
NMR (CD C 13) 5 : 1. 20 (9H, s) , 1. 28 (3 H, d, J = 7. 4H z) , 1. 37 (3 H, d, J =6. 2 H z) , 3. 35 (1 H, d d， =6. 8 H z， J2= 2. 7H z) , 3. 50 (1 H, m) , 4. 28 (1 H， m) , 4. 4 1 (1 H, d d, J χ= 9. 9H z, J0=2. 7 H z) , 5. 58 (1 H, b r. s) , 5. 8 7 (1 H, d， J =5. 6 H z) , 5. 98 (1 H， d, J = 5. 6 H z) , 6. 92 (1 H， b r. s) , 8. 0 1 (1 H， s) ， 8. 5 1 (1 H, s)
実施例 1 1 1
(I S, 5R， 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— (7 ーメ トキシメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル) ― ] 一メチル - 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
a (1 S, 5R, 6 S) 一 6— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2—
(7—メ トキシメチルイ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル） 一 1—メ チル一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル
実施例 5 _a) と同様にして、 （1 R, 3 R, 5 R, 6 S) -6 - ( (1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） _ 1—メチル一 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3— カルボン酸 4—ニトロべンジル 7 3 Omgおよび 7—メ トキシメチル _ 2— （ト リ一n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 1. O l O gより、
(1 S, 5 R, 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— （7— メ トキシメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3 _カルボン酸 4一二トロべンジル 5 5 Omgを得 た。
NMR (CD C 13) 5 : 1. 28 (3H, d, J = 7. 3 H z ) , 1. 3 7 (3H， d， J = 6. 1 H z) , 3. 35 (3H, s) ， 3. 3— 3. 5 (1 H, m) ， 3. 55 (1 H, m) , 4. 2 7 (1 H, m) , 4. 3 7 (1 H, d d， J 1^ 9. 5 H z, J 2= 2. 3 H z) 4. 6 0 (2H, s) 5. 2 7 (1 H, d， J = 13. 7Hz) , 5. 50 (1H， d, J =13. 7Hz) ， 7. 65 (2 H, d， J =8. 7Hz) , 8. 18 (1 H, m) , 8. 20 (2 H, d, J = 8. 7Hz) , 8. 30 (1 H, s)
b) (I S, 5 R, 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒ ドロキシェチル) — 2— (7—メ トキシメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール _ 2 _ィル) — 1—メ チル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
(1 S, 5R， 6 S) _6— （ （1R) —1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— (7 —メ トキシメチルイ ミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—^ Tル） 一 1_メチル 一 1_力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 55 Omgを THF 30m 1および 1Z15Mリン酸バッファー （pH6. 8) 30m lに溶 解し、 10%P d— C 660mgを加え、 水素雰囲気下、 室温下 1時間激しく撹 拌した。 セライ ト濾過の後、 THF ：水混合液 （1 ： 1) で洗浄した。 洗液を併 せ、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で p Hを 6. 7とし、 酢酸ェチル 3 Om 1で 洗浄後、 減圧下溶媒を濃縮した。 得られた残渣をダイアイオン HP _20のカラ ムクロマトグラフィーで精製して、 凍結乾燥後 22 Omgの粉末を得た。 そのう ち 12 Omgをコスモシール 40 C 18— PREPのカラムクロマトグラフィー にて精製して、 表題化合物 58mgを得た。
NMR (D。〇） δ (H0D=4. 80 p p m) ： 1. 22 (3 H, d， J =
L ——
7. 1 H z) , 1. 31 (3 H, d, J =6. 3H z) , 3. 36 (3H， s) , 3. 50 (1H, dd， 1^6. 1Hz, J2=2. 6Hz) , 3. 54 (1H， m) , 4. 26 (1 H, m) ， 4. 29 (1 H, d d， Jx=9. 3Hz, Jf 2. 5Hz) , 4. 49 (2H, s) ， 7. 84 (1 H, s) ， 8. 13 (1H, s)
実施例 112
— (1 S， 5R. 6 S) — 6— （ （1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— (7 —メ トキシメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル） — 1一メチル 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
(1 S, 5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (7 —メ トキシメチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾール一2—ィル） 一1—メチル 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリウム 40mgを DMF0. 6m lに溶解し、 炭酸水素ナトリウム 4. 2mgを加え、 アルゴン雰囲気下、 ― 30°Cに冷却した。 ビバロイルォキシメチルョーダイ ド 34mgを加え、 1時間 撹拌した。 酢酸ェチル 3 Om lを加え、 飽和:^水 20m 1、 半飽和食塩水 20 m 1で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 1 m 1程 度まで濃縮した。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール =95 ： 5) で精製して、 表題化合物 18. 4mg得た。
NMR (CD C 13) <5 : 1. 21 (9 H, s) , 1. 28 (3 H, d, J = 7. 2 H z) , 1. 36 (3H, d， J =6. 3Hz) , 3. 32 (1 H, d d，
6. 8Hz, J2=2. 8Hz) , 3. 44 (3H, s) , 3. 4— 3. 5 (1 H, m) , 4. 27 (1 H, m) , 4. 34 (1 H, d d, J ^ 9. 7 H z, J 9=2. 8Hz) , 4. 58 (2H, s) ， 5. 88 (1 H, d, J = 5. 7Hz) , 5. 93 (1 H, d， J =5. 7Hz) , 8. 02 (1 H, s) , 8. 33 (1H, s) '
実施例 113
(5R， 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (7—メ ト キシメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 3—ィル) 一] 一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
a) (5R， 6 S) _6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (7_ メ トキシメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 3—ィル) _1一力ルバべ ンー 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二ト口べンジル 実施例 5— a) と同様にして、 （3R, 5R， 6 S) _6— ( (1R) —1一 ヒ ドロキシェチル） 一 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3 _カルボン酸 4一二ト 口べンジル 697mgおよび 7—メ トキシメチル一 3— (トリ一n—プチルス夕 ニル） イミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル 896mgより、 （5R， 6 S) — 6 — ( (1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— (7—メ トキシメチルイ ミダゾ
[5, 1 -b] チアゾール _ 3 _ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カル ボン酸 4一二トロべンジル 45 Omgを得た。
b) (5R, 6 S) — 6_ ( (1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— （7— メ トキシメチルイ ミダゾ [5, 1—b] チアゾ一ルー 3—ィル) 一]—カルバぺ ンニ 2—ェ ー 3一力ルボン酸ナトリゥム
後記する実施例 134— d) と同様にして、 （5R, 6 S) -6- ( (1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— (7—メ トキシメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアブール— 3 レ） 一 1一力ルバペン一 2一ェム一 3—カルボン酸 4一二ト 口べンジル 10 Omgより、 表題化合物 30 m gを得た。
NMR (D2〇） 6 (HO D = 4. 80 p p m) ： 1. 31 (3 H, d， J = 6. 3Hz) , 3. 33 (2 H, m) , 3. 39 (3 H, s) ， 3. 59 (1H， d d, J^S. 8 H z, J2=2. 3Hz) , 4. 2— 4. 4 (2 H, m) , 4. 60 (2H， s) , 7. 13 (1 H, s) , 8. 04 (1 H, s)
実施例 114
(5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） —2— (7—メ ト キシメチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 3—ィル） 一 1 _力ルバペン— 2—ェムー 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
後記する実施例 135と同様にして、 （5R， 6 S) —6— ( (1R) — 1— ヒ ドロキシェチル） ー2— （7—メ トキシメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ ール一 3—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 28 m gより、 表題化合物 10 m gを得た。
NMR (CDC ") 5 : 1. 19 (9 H, s) , 1. 37 (3 H, d, J = 6. 3Hz) , 3. 3-3. 4 (2H, m) , 3. 43 (3H， s) , 4. 27 (1 H, s) ， 4. 40 (1 H, m) ， 5. 78 (1 H, d， J =5. 5Hz) ， 5. 88 (1H， d, J =5. 5Hz) ， 7. 14 (1 H, s) , 7. 78 (1 H， s)
実施例 115
(5R， 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒ ドロキシェチル) -2- ( 7—ヒ ド ロキシメチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ルー 3 _ィル) —1一力ルバペン 一 2—ェム一 3—力ルボン酸ビバロイルォキシメチル
(5R， 6 S) — 6— （ （1R) _1—ヒ ドロキシェチル） 一2— (7—ヒ ド ロキシメチルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾ一ルー 3—ィル） _1一力ルバペン —2—ェムー 3—力ルボン酸ナトリウム 39. 5mg力、ら、 後記する実施例 13 5と同様にして、 表題ィ匕合物 9. Omgを得た。
NMR (CD C 13) 5 : 1. 20 (3H, d, J =5. 8 H z) , 3. 68 一 3. 80 (3H, m) , 4. 90 - 5. 05 (2Η, m) ， 5. 72 (1H, d， J =6. 0Hz) , 5. 88 (1H， d， J =6. 0Hz) ， 6. 30— 6. 42 (2H， m) ， 7. 70 (1 H, s) , ·9. 60 (1H， s)
実施例 116
(I S, 5R， 6 S) _ 2— (7—シァノイミダゾ [5, 1 -b Ί チアゾール ー2—ィル） 一 6 _ ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル) — 1—メチル一 1—力 ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
a) (I S, 5R, 6 S) —2— (7—シァノイミダゾ [5, 1— b] チアゾ —ルー 2—ィル） 一 6— ( (1 R) ー1ーヒ ドロキシェチル） 一 1—メチル一 1 —力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル 実施例 5— a) と同様にして、 （1 R， 3 R, 5 R, 6 S) -6 - ( (1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2 _ォキソ一 1一力ルバペナムー 3— カルボン酸 4—ニトロべンジル 3 62mgおよび 7—シァノー 2— （トリ一 n— プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 52 6m gより、 （I S, 5 R， 6 S) -2 - (7 _シァノイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一 2—ィル） 一 6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） ― 1—メチルー 1—力ルバペン一 2 一ェム— 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 25 3mgを得た。
NMR (CD C 1 ) δ 1. 32 (3Η, d， J = 7. 2 H z ) , 1. 4 0 (3H, d, J =6. 3H z) , 3. 49 (1 H, d d， J 6. 4H z, J =2. 8H z) , 3. 5 0 (1 H, m) ， 4. 32 (1 H， m) ， 4. 42 (1 H, d d, 1 ^ . 8H z, J0=2. 8Hz) , 5. 29 (1 H， d, J = l 3. 7H z) ， 5. 53 (1 H, d， J = 1 3. 7 H z) , 7. 68 (2H, d, J =8. 9 H z) , 8. 0 1 (1 H, s) , 8. 2 5 (2H, d, J =8. 9H z) , 8. 37 (1 H, s)
b) (I S, 5R, 6 S) _2— (7—シァノイミダゾ [5， 1— b] チアゾ —ルー 2—ィル） 一 6 _ ( (] R) — 1—ヒドロキシェチル） - 1ーメチルー 1 一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
実施例 5— b) と同様にして、 （1 S， 5R, 6 S) —2— (7—シァノイミ ダゾ [5， 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一 6— （ （1 R) — 1—ヒドロキシ ェチル） ― 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 4一二ト口 ベンジル 1 0 lmgより、 表題化合物 62. lmgを得た。
NMR (D。0) δ (HOD = 4. 80 p p m) ： 1. 23 (3 H， d, J =
L ——
7. 1 H z) , 1. 32 (3H, d， J =6. 2 H z) , 3. 5 1 (1 H, m) , 3. 59 (1 H, m) ， 4. 29 (2 H, m) , 8. 00 (1 H， s) , 8. 1 6 (1 H, s) 実施例 117
(I S, 5R, 6 S) —2— (7—シァノイミダゾ [5, l _b] チアゾ一ル 一 2_ィル） 一6— ( (1 R) 一 ] —ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力 ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
実施例 19と同様にして、 （1 S， 5R, 6 S) — 2— (7—シァノイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一6— ( (1 R) _1—ヒドロキシェチ ル） 一1—メチル一1一力ルバペン一2—ェム一 3—カルボン酸 36. 7mgよ り、 表題化合物 34. 3mgを得た。
NMR (CD C 1 (5 ： 1. 21 (9H, s) , 1. 30 (3 H, d, J = 7. 2Hz) , 1. 37 (3H， d, J =6. 3Hz) , 3. 37 (1H， d d, J χ=6. 5 H z, J2= 3. 0Hz) ， 3. 50 (1 H, m) , 4. 30 (1 H, m) , 4. 41 (1 H, d d, J ^ 9. 9H z, J0= 3. 0 H z) , 5. 87 (1 H, d， J =5. 6 H z) , 5. 99 (1H， d, J =5. 6Hz) , 8. 06 (1H， s) , 8. 37 (1H, s)
実施例 118
(I S, 5R, 6 S) — 2— (7—ェチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール —2—ィル） 一 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） - 1ーメチル一 1一力 ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
a) (1 S, 5R， 6 S) — 2— (7—ェチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ ール一 2—ィル） 一6— ( (1 R) 一 ] ーヒドロキシェチル） ー1ーメチル一1 —力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル
実施例 5_a) と同様にして、 （1R， 3R， 5 R, 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチル一 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3— カルボン酸 4—ニトロべンジル 362 m gおよび 7—ェチルー 2— (トリ一 n— プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル 529mgより、 （1 S, 5R， 6 S) -2 - (7—ェチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール—2—ィル） —6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一1一メチル _ 1 _力ルバペン _2 —ェム一 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 258mgを得た。
NMR (CD C 1 η) δ ： 1. 32 (6Η, m) , 1. 40 (3 Η, d， J = 6. 2Hz) , 2. 75 (2 Η, q, J =7. 6Hz) , 3. 36 (1 Η, d d, ] χ=6. 5 H z, J2=2. 8Hz) , 3. 46 (1 H, m) , 4. 33 (2H, m) , 5. 28 (1 H, d, J = 13. 7Hz) , 5. 52 (1 H, d, J =l 3. 7Hz) , 7. 68 (2H, d， J =8. 6Hz) , 7. 94 (1H, s) , 8. 24 (2H, d, J =8. 6Hz) ， 8. 26 (1H, s)
b) (1 S， 5R, 6 S) —2— (7—ェチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ 一ルー 2—ィル） 一6— ( (1 R) _1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1 —力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
精製をダイアイオン HP— 20 (10%メタノール水〜 40%メタノール水） 、 および、 コスモシール 40 C 18 PREP (水： メタノール =5 ： 1) のカラム クロマトグラフィーで行った以外は、 実施例 5— b) と同様にして、 （1 S, 5 R, 6 S) -2- (7—ェチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール—2—ィル） — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2 一ェム— 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 164m gより、 表題化合物 31. 7 m gを得た。
NMR (D。0) δ (HOD= 4. 80 p p m) ： 1. 30 (9H， m) , 2.
L ——
82 (2H， q, J =7. 7H z) , 3. 56 (1 H, d d， J ^6. 0Hz, J0=3. OH z) , 3. 61 (1 H, m) , 4. 28 (1 H, m) , 4. 34
(1 H, dd， J χ=9. 4Hz, 】 2=3. 0Hz) , 8. 02 (1 H, s) ， 8. 86 (1H, s)
実施例 119 (I S, 5R， 6 S) -2 - (7—ェチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール —2—ィル） 一6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1—力 ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
実施例 19と同様にして、 （1 S， 5R， 6 S) —2— (7—ェチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル一2—ィル） 一6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチ ル） 一1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3_カルボン酸 45. 3mgよ り、 表題化合物 15. 8mgを得た。
NMR (CD C 13) (5 : 1. 21 (9H， s) ， 1. 29 (3H， d， J = 7. 2Hz) , 1. 32 (3H， t, J =7. 6Hz) , 1. 37 (3H, d, J =6. 2Hz) , 2. 75 (2H, q， J =7. 6Hz) , 3. 32 (1H, d d, J λ=6. OH z, J2=2. 8H z) , 3. 44 (1H， m) , 4. 31 (2H, m) , 5. 88 (1 H, d, J =5. 6Hz) , 5. 98 (1H, d， J =5. 6Hz) , 7. 97 (1 H, s) , 8. 26 (1 H, s)
実施例 120
(5R, 6 S) -2- (5—力ルバモイルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール —3—ィル） 一 6_— ( (1 R) 一] ーヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 —ェム— 3一力ルボン酸
a) (5R, 6 S) 一 2— （5—力ルバモイルイミダゾ [5, 1 _b] チアゾ 二ソ 一 3—イル 一6— ( (1 R) _1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン _2—ェム一3——力ルボン酸 4—ニトロべンジル
実施例 5— a) と同様にして、 （3R， 5R, 6 S) —6— ( (1R) — 1— ヒドロキシェチル） 一 2 _ォキソ一 1一力ルバペナム一 3—カルボン酸 4—二ト 口べンジル 239mgおよび 5 _力ルバモイルー 3— （トリー n—プチルス夕二 ル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 376mgより、 （5R， 6 S) — 2— (5—力ルバモイルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾール— 3—ィル） ー 6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1 _力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボ ン酸 4 _ニトロべンジル 27. 8mgを得た。
NMR (CD3OD) δ ： 1. 31 (3Η, d， J =6. 3 H z) , 3. 1一 3. 7 (3H, m) , 4. 1— 4. 4 (2H， m) , 4. 9— 5. 2 (2H， m) , 7. 30 (2H, m) , 8. 1 (2H, m)
b) (5R， 6 S) — 2_ (5—力ルバモイルイミダゾ [5， — b] チアゾ —ルー 3—ィル） 一 6 _ ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一1一力ルバペン ― 2-ェムニ 3二力 l^ン酸
実施例 5— b) と同様にして、 （5R， 6 S) — 2— （5—力ルバモイルイミ ダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 3—ィル） 一6— ( (1R) —1ーヒドロキシ ェチル） 一1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 33. 2mgより、 表題化合物 16. 9mgを得た。
NMR (D„0) δ (HOD = 4. 80 p p m) ： 1. 33 (3 H， d， J = 6. 3H z) , 3. 15 (1H， d d, J χ= 17. 6 Hz, 】2=9. 9Hz) , 3. 27 (1 H, dd， 1^17. 7Hz, J 2= 8. 5 H z) , 3. 53 (1 H, m) , 4. 30 (2H， m) , 7. 19 (1H, s) ， 7. 21 (1H， s) 実施例 121 .
(5 R, 6 S) -2- (7—ェチルイミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾ一ルー 2— ィル） 一6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 _力ルバペン一 2—ェム ― 3—カルボン酸
a) (5R, 6 S) — 2— (7—ェチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル） 一6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル) — 1一力ルバペン一 2— ェム一 3—力ルボン酸 4—二ト口べンジル
実施例 5 _a) と同様にして、 （3R， 5R， 6 S ) — 6— （ （ 1 R) — 1— ヒドロキシェチル） 一 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一3—カルボン酸 4一二ト 口べンジル 348mgおよび 7—ェチル一2— (トリ一 n—ブチルスタニル） ィ ミダゾ [5, 1—b] チアゾ一ル 529mgより、 （5R， 6 S) — 2— (7— ェチルイミダゾ [5, l _b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— （ （1 R) — 1— ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべ ンジル 20 3mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 1. 3 1 (3H, t, J =7. 5 H z ) , 1. 3 9 (3H, d, J = 6. 3H z) , 2. 74 (2H, q, J = 7. 5 H z) , 3. 32 (3H, m) , 4. 32 (2 H, m) , 5. 3 0 (1 H, d， J = 1 3. 7 H z) , 5. 54 (1 H, d， J = 1 3. 7 H z) , 7. 68 (2 H, d， J = 8. 4H z) , 7. 93 (1 H, s) ， 8. 1 5 (1 H, s) , 8. 2 3 (2H, d， J =8. 4H z)
b) (5R， 6 S) -2 - (7—ェチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 2 _ィル） 一6— （1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2— ェム— 3—力ルボン
実施例 5— b) と同様にして、 （5R， 6 S) — 2— (7—ェチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル） 一 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチ ル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3 _カルボン酸 4—二ト口べンジル 2 03m gより、 表題化合物 49. lmgを得た。
NMR (D 0) δ (H0D = 4. 80 p p m) : 1. 3 1 (6 H, m) ， 2.
L ——
76 (2H, q, J =7. 5 H z) , 3. 3 1 (2H, m) ， 3. 54 (1H, m) , 4. 28 (2 H, m) , 7. 79 (1 H, s) , 8. 5 8 (1 H， s) 実施例 122
— (5R, 6 S) -2 - (7—ェチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール—2— ィル） 一6— （ （1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム - 3—カルボン酸ビバロイルォキンメチル
実施例 19と同様にして、 （5R， 6 S) -2 - (7—ェチルイミダゾ ， 1一 b] チアゾールー 2—ィル） 一6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 43. Omgより、 表題化合物 23. 3 m gを得た。
NMR (CD C 1 ) δ 1. 23 (9 Η, s) , 1. 32 (3 H, t , J = 7. 6Hz) , 1. 36 (3H， d， J =6. 3Hz) ， 2. 74 (2H, q, J =7. 6Hz) , 3. 29 (3H， m) , 4. 28 (2 H, m) , 5. 91 (1 H, d， J =5. 6Hz) , 6. 00 (1H, d, J =5. 6 H z) , 7. 96 (1H, s) , 8. 20 (1 H, s)
実施例 123
(5R, 6 S) -2- (7—ェチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 3— ィル） —6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル) - 1—力ルバペン一 2—ェム ― 3—カルボン酸
a) (5R， 6 S) -2- (7—ェチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル— 3_ィル） 一6— ( (1 R) 一 1—ヒドロ^^ェチル） - 1 _力ルバペン一 2— ェム一 3—力ルボン酸 4—二ト口べンジル
実施例 5— a) と同様にして、 （3R, 5R, 6 S) — 6— ( ( 1 R) — 1一 ヒドロキシェチル） 一 2—ォキソ一1一力ルバペナム— 3 _カルボン酸 4一二ト 口べンジル 627mgおよび 7—ェチル _ 3— （トリー n—ブチルスタニル） ィ ミダゾ [5， 1—b] チアゾ一ル 882mgより、 （5R, 6 S) — 2_ (7— ェチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール—3—ィル） 一 6— （ (1 R) 一 1— ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべ ンジル 765mgを得た。
NMR (CD C 1 ) δ 1. 30 (3Η, t) ， 1. 38 (3H, d) , 2. W 7
225
72 (2H, q) , 3. 25— 3. 45 (3 H， m) , 4. 32 (1H， m) ， 4. 33 (1 H, m) , 5. 28 (2H, ABq) ， 7. 00 (1 H, s) ， 7. 42 (2H， d) ， 7. 67 (1 H, s) ， 8. 17 (2H, d)
b) (5R， 6 S) — 2— (7—ェチルイミダゾ [5， 1— b] チァゾ一ル― 3—ィル） 一 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） - 1 -力ルバべン一 2— ェム _ 3—カルボン酸
実施例 5— b) と同様にして、 （5R， 6 S) 一 2— （7—ェチルイ ミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 3—ィル） _6— ( (1R) — 1—ヒドロキンェチ ル） - 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル 203m gより、 表題化合物 86. 6mgを得た。
NMR (D。0) δ (H0D = 4. 80 p p m) : 1. 31 (6 H, m) , 2.
L ——
80 (2H, q, J =7. 7H z) , 3. 21 (1 H, d d, = 17. 3 H z， J2= 10. 1Hz) , 3. 45 (1 H, d d, =17. 3 H z, Jf 8. 9Hz) ， 3. 59 (1H， m) ， 4. 29 (1 H, m) , 4. 38 (1 H, m) , 7. 25 (1 H, s) , 8. 33 (1 H, s)
実施例 124
(5R, 6 S) -2 - (7—ェチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール— 3― ィル) -6 - ( (1 R) — 1ーヒドロキシエ^ル） 一 ]—力ルバペン一 2—ェム 一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
実施例 19と同様にして、 （5R， 6 S) 一 2— (7—ェチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 3—ィル） ー6— ( (1R) 一 1ーヒドロキシェチル） ― 1—力ルバペン一2 _ェムー 3—力ルボン酸 41. 6mgより、 表題ィ匕合物 29. 1 m gを得た。
NMR (CDC 13) (5 : 1. 19 (9H, s) , 1. 32 (3 H, t， J = 7. 6Hz) ， 1. 37 (3H， d， J =6. 3Hz) ， 2. 75 (2H, q, J =7. 6H z) , 3. 35 (3H， m) , 4. 28 (1 H, m) , 4. 40 (1 H, m) ， 5. 78 (1 H, d， J =5. 5H z) , 5. 88 (1 H， d, J =5. 5Hz) , 7. 08 (1H， s) , 7. 72 (1 H, s)
実施例 125
(5R， 6 S) -2- (7—シァノイ ミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2— ィル） 一 6— （ （1 R)—— 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム 一 3—カルボ
a) (5R, 6 S) -2- (7—シァノイ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2— ェム— 3—カルボン酸 4—二ト口べンジル
実施例 5_a) と同様にして、 （3R, 5R， 6 S) —6— ( (1R) _1_ ヒ ドロキシェチル） 一 2—ォキソ一 1一力ルバべナム一 3—カルボン酸 4—二ト 口べンジル 276mgおよび 7—シァノー 2— (トリー n—プチルス夕ニル） ィ ミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル 417mgより、 （5R, 6 S) — 2— (7— シァノイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— ( (1R) -1- ヒ ドロキシェチル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二ト口べ ンジル 20 Omgを得た。
NMR (DMS 0-dc) δ ： 1. 17 (3.H， d, J =6. 3 H z) , 3.
o
47 (2H， m) ， 3. 54 (1H， d d, J χ= 6. 0Hz, 】2=3. OH z) , 4. 01 (1 H, m) ， 4. 27 (1H, m) , 5. 17 (1H, d, J =5. 0Hz) , 5. 43 (1 H, d， J =13. 7H z) , 5. 56 (1 H, d， J = 13. 7Hz) , 7. 76 (2 H, d, J =8. 5Hz) , 8. 25 (2H, d, J =8. 5Hz) , 8. 43 (1H, s) , 8. 51 (1 H, s)
b) (5R， 6 S) -2- (7—シァノイ ミダゾ [5， 1— b] チアゾールー 2—ィル） 一6— ( (1 R) ー1ーヒ ドロキシェチル） 一1—力ルバペン一2— ェム一 3—カルボン酸
実施例 5— b) と同様にして、 （5R， 6 S) -2 - (7—シァノイ ミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 2—ィル） 一 6— ( (1R) — 1ーヒドロキシェチ ル） 一1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 148m gより、 表題化合物 53. 8mgを得た。
NMR (D。0) δ (HOD = 4. 80 p p m) ： 1. 31 (3H， d， J =
L ——
6. 4Hz) , 3. 27 (3H, m) ， 3. 51 (1H， d d, J ^ 5. 8 H z, J2=2. 8Hz) , 4. 26 (2H, m) , 7. 82 (1 H, s) , 8. 13 (1H, s)
実施例 126
(5R， 6 S) -2- (7—シァノイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール _ 2— ィル） 一 6— ( (1 R) ―]—ヒドロキシェチル) ― 1—力ルバペン一 2—ェム - 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
実施例 19と同様にして、 （5R， 6 S) —2— （7—シァノイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一2 Tル） 一6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 41. 2mgより、 表題化合物 18. 5 m gを得た。
NMR (CD C 13) (5 : 1. 23 (9 H, ' s) , 1. 37 (3 H， d， J = 6. 3Hz) , 3. 34 (3H, m) , 4. 32 (2H, m) , 5. 90 (1 H, d， J =5. 6 H z) , 6. 02 (1 H, d， J - 5. 6Hz) , 8. 03 (1 H, s) ， 8. 29 (1 H, s)
実施例 127
(I S, 5R, 6 S) -2 - (7—ェチル一6—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥム— 2—ィル） —6— ( (1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1—メ チルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレ一ト—(分子内塩） 2760
228 a) ヨウィ匕 （1 S, 5 R, 6 S) -2 - (7—ェチル一 6一メチルイミダゾ [5， l— b] チアゾリゥム一 2—ィル） 一 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェ チル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム _ 3—カルボン酸 4一二トロべ ンジル
実施例 4— a) と同様にして、 （1 S， 5R, 6 S) —2— (7—ェチルイミ ダゾ [5， l— b] チアゾール一2—ィル） 一6— ( (1 R) —1—ヒドロキシ ェチル） 一 1一メチル一1—力ルバペン一2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロ ベンジル 97. 7mgより、 ヨウ化 （1 S, 5 R, 6 S) — 2— （ 7—ェチルー 6—メチルイミダゾ [5， l— b] チアゾリゥム一 2—ィル） 一 6— （ （1R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン酸 4—ニトロベンジルを得た。
NMR (DMSO— dハ） δ 1. 18 (3Η, d, J =6. 3 H z) , 1. 22 (3H， d, J =7. 4Hz) , 1. 29 (3H， t, J =7. 6 H z) , 2. 88 (2H, t， J =7. 6Hz) , 3. 49 (1H, d d， J ^5. 7 Hz, J2= 3. 1Hz) , 3. 73 (1 H, m) , 3. 98 (3 H, s) ， 4. 04 (1 H, m) ， 4. 39 (1H， d d， Ιχ=10. 1Hz, J2=3. 1 H z) ， 5. 18 (1 H, d, J =4. 4Hz) , 5. 40 (1H， d, J =13. 9Hz) , 5. 53 (1 H, d， J = 13. 9Hz) , 7. 73 (2H, d, J =8. 7Hz) , 8. 23 (2H, d, J =8. 7H z) , 8. 61 (1 H, s) ， 9. 51 (1 H， s)
b) (I S, 5R, 6 S) _2— （7—ェチルー 6—メチルイミダゾ [5, 1 — b] チアゾリゥム一 2—ィル） 一6— ( (1 ) 一 1—ヒドロキシェチル) 二 1ーメチル一 ] —力ルバペン _ 2—ェム一 3—カルボキシレ一ト 内塩） 実施例 4— b) と同様にして、 上で得られたヨウ化 （1 S， 5R， 6 S) -2 - (7—ェチル一6—メチルイミダゾ [5, l—b] チアゾリゥム一 2—ィル） - 6 - ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一1ーカルバぺンー2 —ェム— 3—力ルボン酸 4—ニトロベンジルの全量より、 表題化合物 5 0. 6m gを得た。
NMR (D2〇） δ (HOD- 4. 80 p p m) ： 1. 22 (3 H, d， J = 6. 9H z) , 1. 33 (6 H, m) ， 2. 82 (2H, q, J = 7. 4H z) ， 3. 55 (2H, m) ， 3. 94 (3H， s) ， 4. 27 (2 H, m) ， 8. 0 2 (1 H, s) , 9. 05 (1 H， s)
実施例 1 28
(5R， 6 S) -2- (5， 7—ジメチルイミダゾ [5， 1 -bl チアゾール 一 2—ィル） 一6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル) 一 1一力ルバペン一 2 —ェム— 3—力ルボン酸
a) (5R, 6 S) -2- (5, 7—ジメチルイミダゾ 「5, 1 -b] チアゾ 一ルー 2—ィル) ー6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン 一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル
実施例 5— a) と同様にして、 （3R， 5 R, 6 S) — 6 _ ( ( 1 R) — 1— ヒドロキシェチル） 一 2一ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—力ルボン酸 4一二卜 口べンジル 56 Omgおよび 5， 7—ジメチル一 2— (トリ一 n—プチルスタニ ル） イミダゾ [5， 1 _b] チアゾール 852mgより、 （5R, 6 S) -2 - (5, 7—ジメチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール一 2—ィル） 一 6— ( (1 R) _ 1ーヒドロキシェチル） 一 1 _力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸 4一二トロべンジル 35 5mgを得た。
NMR (DMS Ο-dg) δ ： 1. 1 7 (3Η, d, J =6. 3 H z ) , 2. 1 4 (3H， s) , 2. 46 (3H, s) , 3. 3— 3. 5 (3 H, m) , 4. 0 1 (1 H, m) , 4. 24 (1 H, m) , 5. 1 6 (1 H, d， J = 5. OH z) , 5. 40 (1 H, d, J = 14. OH z) , 5. 52 (1 H, d， J = 1 4. 0Hz) , 7. 75 (2H, d, J =8. 3 H z) , 8. 15 (1H， s) , 8. 24 (2H, d, J =8. 3 H z)
b) (5R， 6 S) -2- (5, 7 _ジメチルイミダゾ [5, 1一 b] チアゾ ール一 2 _ィル） 一 6— ( (1 R) 一：！ 一ヒドロキシェチル） 一1一力ルバペン _ 2—ェム _ 3—カルボン酸
実施例 5— b) と同様にして、 （5R， 6 S) -2- (5, 7—ジメチルイミ ダゾ [5， 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一6— ( (1R) _1—ヒドロキシ ェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル 26 9 m gより、 表題化合物 105. 2mgを得た。
匪 R (D。〇） δ (HOD = 4. 80 p pm) : 1. 32 (3 H， d, J = 6. 2Hz) , 2. 33 (3H， s) ， 2. 70 (3H， s) ， 3. 30 (2H, m) ， 3. 55 (1H， m) , 4. 30 (2H, m) ， 7. 71 (1 H, s) 実施例 129
(5R， 6 S) — 2— (5， 7—ジメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル - 2—ィル） 一 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2 一ェムー 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
実施例 19と同様にして、 （5R, 6 S) -2 - (5, 7—ジメチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール一2—ィル） 一6— ( (1 R) — 1ーヒドロキシェチ ル） 一1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 99. 4m gより、 表題化合 物 40. 3mgを得た。
NMR (CDC 13) 5 : 1. 23 (9 H, s) , 1. 37 (3H, d, J = 6. 3Hz) , 2. 28 (3H， s) , 2. 57 (3H, s) , 3. 28 (3H, m) , 4. 27 (2H, m) ， 5. 90 (1H， d, J = 5. 6 H z) , 6. 0 1 (1H， d, J =5. 6Hz) , 8. 02 (1H, s)
実施例 130 (5R, 6 S) — 2— （7—ホルミルイ ミダゾ 「5, 1 -b] チアゾール—3 —ィル） _一 6 _ （1 R)_— 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェ ム一 3—カルボン酸
a) (5R， 6 S) — 2— (7—ホルミルイミダゾ [ ， 1 -b] チアゾ一ル - 3一ィル） 一6— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 ] —力ルバペン一 2 —ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル
(5R, 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） —2— (7—ヒ ド ロキシメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 3—ィル） 一1—力ルバペン — 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 428mgのジクロロメタン 3 0m 1溶液に、 二酸化マンガン 1. 03 gを加え、 室温にて 18時間撹拌した。 «をセライ卜で濾過し、 濾液を減圧下留去した。 得られた残渣をジェチルエー テルで洗浄することにより、 （5R， 6 S) —2— （7—ホルミルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ルー 3—ィル） 一 6— ( (1 R) _1ーヒ ドロキシェチル） 一 1一力ルバペン一 2 _ェム一 3—カルボン酸 4—二トロべンジル 202. 8mg を得た。
NMR (CDC 13) δ 1. 32 (3Η, d, J =6. 4 H z) , 3. 30 -3. 40 (4H, m) , 4. 21-4. 36 (1H, m) , 4. 42 (1H， d t， J ^9. 6Hz， J = 3. OH z) ,' 5. 14 (1 H, d， J = 13. 5H z) , 5. 29 (1 H, d, J =13. 5H z) , 7. 40 (2H, d， J =8. 8H z) , 7. 72 (1H， s) , 8. 09 (2H, d， J =8. 8H z) ， 9. 79 (1H, s)
MS (TS P) : 483 (M++H)
b) (5 R, 6 S) — 2— (7—ホルミルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル —3—ィル） -6- ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル） 一1一力ルバペン一 2 —ェム一 3—力ルボン酸 (5 R, 6 S) - 2 - (7—ホルミルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル—3 —ィル） 一6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一1一力ルバペン _ 2—ェ ム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 142. lmgより、 実施例 5— b) と 同様にして、 表題化合物 45. lmgを得た。
NMR (Dn0) δ (且 0D = 4. 80 p pm) ： 1. 27 (3 H, d, J = 6. 2Hz) , 3. 19-3. 28 (1H, m) , 3. 43— 3. 53 (1 H, m) ， 3. 59 - 3. 62 (1 H, m) , 4. 25-4. 32 (1 H， m) ， 4. 36 -4. 44 (1 H, m) ， 7. 34 (1 H, s) ， 7. 99 (1H, s) ， 9. 58 (1H, s)
実施例 131
(5R， 6 S) — 2— （7—ホルミルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 3 一ィル） ー6 - ( (1 R) 1ーヒドロキシェチル） 一1—力ルバペン一 2—モ ム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
(5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） -2 - (7—ホル ミルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一3—^ fル） 一 1—メチル一1—力ルバ ペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 31. 4mgおよびビバロイルォキシメチルョ —ダイド 0. 016m lより、 実施例 19と同様にして、 表題化合物 8. 2mg を得た。 '
NMR (CD C 1 J (5 : 1. 19 (9 H, s) , 1. 38 (3 H, d, J =
6. 3Hz) , 2. 33 (1 H, b r. s， s) ， 3. 37— 3. 41 (3H, m) , 4. 28-4. 34 (1 H， m) ， 4. 42-4. 50 (1 H, m) , 5. 77 (1 H, d， J =5. 5Hz) , 5. 88 (1 H, d， J =5. 5Hz) ,
7. 27 (1H, s) , 7. 84 (1 H, s)
実施例 132
(5R， 6 S) —2— (7—ェチルー 6—メチルイミダゾ [5, 1— b] チア ゾリゥム _ 3—ィル） 一6— （ （] R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバ ペン一 2—ェム一3—カルボキシレート （分子内塩）
実施例 14と同様にして、 （5R, 6 S) -2 - (7—ェチルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾール一3—ィル） 一6— ( (1 R) _1ーヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3 _カルボン酸 4—二トロべンジル 73. 9mgよ り、 表題化合物 2. 2mgを得た。
NMR (D。0) δ (HOD = 4. 80 p p m) ： 1. 32 (3 H, d, J =
L ——
6. 4Hz) , 1. 40 (3H, t， J =7. 4Hz) , 2. 90 (2H, q， J =7. 4 H z) , 3. 24 (1 H, d d， 1^17. 1 H z, J9=9. 8 H z) , 3. 45 (1 H, d d, 1^17. 1 H z, J2=8. 7Hz) , 3. 6 0 (1 H, m) , 3. 96 (3H, s) , 4. 29 (1 H, m) , 4. 39 (1 H, m) , 7. 44 (1 H, s) ， 8. 84 (1 H， s)
実施例 133
(5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (5， 6, 7—トリメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥム一 2 _ィル） 一 1—力ルバ ペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート （分子内塩）
a) ヨウィ匕 （5 R， 6 S) -_6 -_( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 2_ (5， 6, 7—トリメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム _2—ィル） 一 ] —力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル
反応時間が 4日間である以外は、 実施例 4一 a) と同様にして、 （5R, 6 S) -2- (5, 7—ジメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一 6 - ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） _ 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン酸 4一二トロべンジル 86. lmgより、 ヨウ化 （5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） ー2_ (5, 6， 7—トリメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム一 2—ィル） 一1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力 ルボン酸 4—ニト口ベンジルを得た。
NMR (DMS O-dg) 5 : 1. 17 (3 H, d， J =6. 5 H z) , 2. 44 (3H, s) ， 2. 84 (3H, s) , 3. 50 (2 H, m) ， 3. 60 (1H, m) , 3. 80 (3H, s) ， 4. 04 (1 H, m) , 4. 33 (1H, m) , 5. 20 (1 H, b r. s) , 5. 44 (1 H, d, J =13. 6Hz) ,
5. 56 (1H， d， J = 13. 6Hz) , 7. 76 (2H, d, J =8, 4H z) , 8. 26 (2H, d, J =8. 4Hz) , 8. 55 (1 H, s)
b) (5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (5, 6， 7—トリメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム— 2__ィル） 一 1一力 ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレ一ト （分子内塩）
実施例 4— b) と同様にして、 上で得られたヨウ化 （5R， 6 S) - 6 - ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (5， 6， 7—トリメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム一 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力 ルボン酸 4一二トロベンジルの全量より、 表題化合物 19. 8mgを得た。
NMR (D。0) 5 (H0D = 4. 80 p D m) ： 1. 28 (3 H, d， J =
L ——
6. 4Hz) , 2. 34 (3H, s) ， 2. 73 (3H, s) , 3. 25 (2H, m) ， 3. 46 (1H, m) , 3. 76 (3H, s) ， 4. 22 (2H, m) , 7. 73 (1H， s) '
実施例 134
(I S, 5R, 6 S) — 2— (7—ァセチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一 ル一 2—ィル） 一 6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル) 一 1ーメチル一 1一 力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム
a _ (I S, 5 R, 6 S) — 2_ [7— （ 1— t—プチルジメチルシリルォキ シ） ェチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 6— - ( (1 R) -- 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸 4—ニトロべンジル （ジァステレオマー約 1 ： 1の混合物） 実施例 5— a) と同様にして、 （1R， 3R， 5 R, 6 S) -6- ( (1R) 一 1—ヒ ドロキシェチル） 一1一メチル一2—ォキソ一1一力ルバペナム一 3— カルボン酸 4一二トロべンジル 575mgおよび 7 _ (1 - t—プチルジメチル シリルォキシ） ェチルー 2 _ (トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1 - b] チアゾール （ラセミ体） 1. 09 gより、 （1 S， 5R， 6 S) -2 - [7 - (1一 t一プチルジメチルシリルォキシ） ェチルイミダゾ [5, 1 -b] チア ゾールー 2—ィル] —6— （ （1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 4一二トロべンジル （ジァステレオ マー約 1 ： 1の混合物） 332m gを得た。
NMR (CDC 13) (5 : 0. 09 (1. 5 H, s) , 0. 11 (1. 5 H, s) ， 0. 13 (3H, s) , 0. 95 (4. 5 H, s) ， 0. 96 (4. 5 H, s) ， 1. 30 (3H, d， J =7. 2Hz) , 1. 39 (3Η, d， J =6. 3Hz) , 1. 50 (3H, m) , 3. 36 (1 H, d d, J ^6. 5 H z, J2=2. 7 H z) , 3. 45 (1 H, m) , 4. 34 (2H, m) , 5. 09
(1 H, m) ， 5. 26 (1 H, d， J = 13. 7 H z) , 5. 51 (1H， d， J =13. 7Hz) , 7. 67 (2H， d， J =8. 8Hz) , 7. 93 (1H, s) , 8. 23 (2H, d， J =8. 8Hz)', 8. 32 (0. 5 H， s) , 8. 32 (0. 5H， s)
b) (I S, 5R， 6 S) -6- ( (1R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一2—
[7- (1—ヒドロキシ） ェチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール一2—ィル] ― 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル
(ジァステレオマー約 1 ： 1の混合物）
(1 S, 5R， 6 S) -2- [7- (1- t - ェチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール—2—ィル] 一 6— ( (1R) ー1一 ヒ ドロキシェチル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル （ジァステレオマー約 1 ： 1の混合物） 3 32mgを DMF 3m 1および NMP lm 1に溶解し、 アンモニゥム水素ジフルオラィ ド 1 80m gを加え、 室温で 1 6時間撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチル 5 0m 1、 食塩水 5 Om lおよび炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて p H 8とした。 有機層を分離し、 水層からさらに酢酸ェチルで抽出した。 有機層を合わせて食塩水で 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシ リ力ゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン ： メ夕ノール =2 0 : 1) で精製して、 （1 S， 5 R, 6 S) _ 6— （ （1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） -2 - [7 - (1ーヒドロキシ） ェチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2 —ィル] 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—ニトロ ベンジル （ジァステレオマー約 1 ： 1の混合物） 8 0. 5mgを得た。
NMR (CDC 1 ) 5 : 1. 3 0 (3 H, d， J = 7. 2 H z ) , 1. 4 0
(3H, d， J =6. 3 H z) , 1. 6 1 (3 H， d， J =6. 5 H z) , 3. 36 (1 H, d d, ]χ=β. 3 H z, 】2=2. 6 H z) , 3. 46 (1 H, m) , 4. 34 (2H, m) , 5. 0 7 (1 H, q, J = 6. 5 H z) , 5. 2 7
(1 H, d, J = 1 3. 7H z) , 5. 52 (1 H, d， J = 1 3. 7H z) , 7. 68 (2H， d， J =8. 6 H z) , 1： 9 6 (1 H， s) , 8. 24 (2 H, d， J =8. 6 H z) , 8. 32 (1 H, s)
c) (I S, 5 R, 6 S) —2— (7—ァセチルイミダゾ [5, 1— b] チア ゾール _ 2—ィル） 一6— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル) — ] —メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—二ト口べンジル
実施例 74— a) と同様にして、 （1 S， 5 R， 6 S) — 6— ( ( 1 R) — 1 —ヒ ドロキシェチル） —2— [7 - (1—ヒ ドロキシ） ェチルイミダゾ [5, 1 — b] チアゾール一2—ィル] — 1一メチル一 1一力ルバペン _ 2—ェム一 3— カルボン酸 4—ニトロべンジル （ジァステレオマ一約 1 ： 1の混合物） 197m gより （I S, 5R, 6 S) —2— （7—ァセチルイミダゾ [5, 1 -b] チア ブール一 2 fル） 一 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 98. 2mgを 得た。
NMR (CD C 13) δ 1. 31 (3 Η, d， J =1. 4 H z ) , 1. 40 (3H, d, J =6. 2 H z) , 2. 61 (3H， s) , 3. 40 (1H， d d, 1^6. 6H z, J2=2. 9Hz) , 3. 52 (1 H, m) , 4. 32 (1 H, m) ， 4. 42 (1 H, d d， J χ=9. 7H z, J2=2. 9Hz) , 5. 27 (1H， d, J = 13. 5H z) , 5. 52 (1H， d， J = 13. 5Hz) , 7. 67 (2H， d， J =8. 5Hz) ， 8. 01 (1H, s) , 8. 22 (2 H， d， J =8. 5Hz) , 8. 50 (1 H, s)
d) (1 S， 5R， 6 S) —2— (7—ァセチルイミダゾ [5， 1— b] チア ゾールー 2—ィル) -6 - ( (1 R) 一] —ヒドロキシェチル) 一 1—メチルー l-iU < y-2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
(I S, 5R, 6 S) —2— (7—ァセチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾー ル一2—ィル） 一 6— ( (1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1— 力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 98. 21112を丁^1 F 5. 8m lおよび 1Z15M—リン酸ナトリウムバッファ一 （pH6. 6) 5. 8m lに溶解し、 10%? 3—じ981112を加ぇた。 反応容器を水素で置換し、 反応液を室温にて 2時間撹拌した。 セライト上で触媒を濾去し、 触媒を水で洗浄 した。 濾液に炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて p H 6. 5とし、 酢酸ェチルで 洗浄後、 水層をダイアイオン HP— 20 (20%メタノール水） のカラムクロマ トグラフィ一で精製し、 表題化合物 38. lmgを得た。
NMR (D2〇） δ (且 OD = 4. 80 p pm) : 1. 20 (3 H, d， J = 7. 2Hz) , 1. 33 (3H, d， J =6. 4H z) , 2. 45 (3H, s) , 3. 50 (1H, d d, ] t=6. lHz， J2=2. 5H z) , 3. 57 (1H, m) ， 4. 28 (1H， m) , 4. 33 (1 H, d d, J χ= 9. 3 H z, ] 2 =
2. 5Hz) , 7. 92 (1 H, s) ， 8. 05 (1 H, s)
実施例 135
(I S, 5R， 6 S) _2— (7—ァセチルイミダゾ [5， 1 -b] チアプ ル一2 _ィル） —6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル) 一 1—メチルー 1― 力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
(I S, 5R, 6 S) —2— （7—ァセチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾー ル一2—ィル） 一6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一1—メチル一 1一 力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 38. lmgを DMF 3m l に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 _30°Cでビバロイルォキシメチルョーグイド 0. 021mlを加え、 1. 5時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 20mlを加え、 半飽和 ^^水 20m lで洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾 過し、 3m lまで減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル （ジクロロメタン： メタノール =20 ： 1) とセフアデックス LH— 20 (クロ口ホルム： メタノー ル =1 ： 1) のカラムクロマトグラフィーで 11頃次精製することにより、 表題化合 物 35. 8 m gを得た。
NMR (CDC 10) (5 : 1. 20 (9 H, s) , 1. 29 (3 H, d， J = 7. 3Hz) , 1. 37 (3H, d， J =6. 3H z) , 2. 62 (3H， s) ，
3. 36 (1 H, d d, J ^6. 5Hz， 】2=2. 9Hz) , 3. 50 (1 H, m) ， 4. 30 (1 H, m) , 4. 40 (1H, d d, J χ=9. 7Hz, J0 = 2. 9Hz) , 5. 87 (1H， d， J =5. 6 H z) , 5. 99 (1 H, d,
J =5. 6 H z) , 8. 05 (1 H, s) ， 8. 51 (1 H, s)
実施例 136 (5R, 6 S) —2— (7—ァセチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾールー 3 —ィル） —6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル) —1—力ルバペン一 2—ェ ム一 3—カルボン酸
a) (5R， 6 S) — 2— [7— (1— t—プチルジメチルシリルォキシ） ェ チルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 3—ィル] 一 6— （ （1R) 一 1ーヒ ドロキシェチル） 一 1—力ルバペン _ 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—二卜口ベン ジル (ジァステレオマー約 1 ： 1の混合物）
実施例 5— a) と同様にして、 （3R, 5R, 6 S) — 6— ( ( 1 R) — 1— ヒドロキシェチル） 一2—ォキソ _1一力ルバペナム一 3 _カルボン酸 4—ニト 口べンジル 1. 52 gおよび 7— (1— t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチ ルー 3— (トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾール （ラ セミ体） 3. 00 gより、 （5R, 6 S) -2- [7- (1— t—プチルジメチ ルシリルォキシ） ェチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾールー 3 _ィル] 一 6—
( (1R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸 4一二トロべンジル （ジァステレオマー約 1 ： 1の混合物） 1. 26 gを得 た。
NMR (CDC 13) 5 : 0. 10 (3 H, s) , 0. 13 (3 H, s) ， 0. 96 (9H， s) , 1. 39 (3H， d, J =6. 3Hz) , 1. 47 (1. 5 H, d, J =6. 2Hz) , 1. 49 (1. 5 H, d, J =6. 2 H z) , 3. 36 (3H, m) , 4. 31 (1 H, m) , 4. 42 (1 H, m) ， 5. 08
(1H， q， J =6. 2Hz) , 5. 23 (1 H, d， J =13. 5Hz) , 5. 37 (1 H, d, J =13. 5Hz) , 7. 04 (0. 5 H， s) , 7. 05
(0. 5H, s) , 7. 43 (1H， d, J =8. 2Hz) , 7. 45 (1 H, d， J =8. 2Hz) ， 7. 66 (1H, s) ， 8. 18 (2H, d， J =8. 2H z) b) (5 R, 6 S) - 6— ( ( 1 R) - 1一ヒ ドロキシェチル） —2— [7— (1—ヒ ドロキシ） ェチルイミダゾ [5, 1 -bl チアゾールー 3—ィル] 一 1
—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二ト口べンジル （ジァステレオマ —約 1 ： 1の混合物）
反応時間が 4日間である以外は、 実施例 1 34— b) と同様にして、 （5R， 6 S) -2 - [7— (1 _ t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチルイ ミダゾ
[5， 1— b] チアゾ一ル一 3—ィル] — 6— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキシェチ ル） 一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル （ジァス テレオマ一約 1 : 1の混合物） 1. 03 gより、 （5R, 6 S) -6- ( (1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 2— [7 - (1ーヒ ドロキシ） ェチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール一3—ィル] — 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル （ジァステレオマー約 1 ： 1の混合物） 245m gを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 1. 4 1 (3H, d， J =6. 3 H z ) , 1. 5 9
(3H， d, J =6. 3H z) , 3. 36 (3H, m) , 4. 32 (1 H, m) , 4. 43 (1 H， m) , 5. 03 (1 H, q, J =6. 3 H z) , 5. 2 1 (1 H， d， J = 1 3. 5H z) , 5. 36 (1 H, d， J = 1 3. 5 H z) , 7. 03 (1 H, s) , 7. 44 (2 H， d, J = 8. 8 H z) , 7. 67 (1 H， s) ， 8. 1 8 (2H, d， J =8. 8 H z)
c) (5 R, 6 S) -2 - (7—ァセチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル — 3—ィル) - 6 - ( (1 R) — 1 —ヒ ドロキシェチル) - 1 一力ルバペン一 2 —ェム一 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル
実施例 74— a) と同様にして、 （5 R, 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒド 口キシェチル） 一 2— [7 - (1—ヒ ドロキシ） ェチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾール一 3—ィル] 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二ト 口べンジル （ジァステレオマー約 1 ： 1の混合物） 262mgより （5R， 6 S) 一 2— (7—ァセチルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾールー 3—ィル） —6—
( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸 4—ニトロべンジル 58. 6mgを得た。
NMR (CDC 13) 5 : 1. 40 (3H, d， J =6. 3 H z) , 2. 57
(3H， s) ， 3. 41 (3H, m) , 4. 33 (1 H, m) ， 4. 48 (1H， m) ， 5. 20 (1H, d， J = 13. 4Hz) ， 5. 36 (1H, d， 1 =1 3. 4Hz) , 7. 23 (1 H, s) ， 7. 46 (2H, d, J =8. 8Hz) , 7. 79 (1H, s) ， 8. 16 (2H, d， J =8. 8Hz)
d) (5R, 6 S) —2— (7—ァセチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール - 3—ィル） 一6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） ― ] —力ルバペン一 2 —ェム一 3—カルボン酸
実施例 5— b) と同様にして、 （5R， 6 S) -2- (7—ァセチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾ一ル一3—ィル） 一6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチ ル） 一1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 58. 6 mgより、 表題化合物 6. 6mgを得た。
NMR (D。0) δ (HOD = 4. 80 p p m) ： 1. 32 (3H， d, J =
6. 3Hz) , 2. 56 (3H, s) , 3. 25 (1H， m) ， 3. 48 (1H, m) , 3. 61 (1H, m) , 4. 29 (1 H, m) , 4. 40 (1H, m) ，
7. 31 (1H, s) ， 7. 96 (1H, s)
実施例 137
(I S, 5R， 6 S) —6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル) —2— (7 —メ トキシイミノメチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール一2—ィル) — ]— メチルー 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 （高極性のォキシム異性体 である原料由来の幾何異性体） a) (I S, 5 R, 6 S) —6— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） ー2— (7—メ トキシイ ミノメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル） 一 Λ ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二ト口べンジル (高極性のォキシム異性体である原料由来の幾何異性体）
実施例 5— a) と同様にして、 （1 R， 3 R, 5 R， 6 S) — 6— ( (1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1 _メチル一2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3— カルボン酸 4—ニトロべンジル 362mgおよび、 合成例 14記載の 7—メ トキ シイ ミノメチルー 2— （トリー n—プチルスタニル） イミダゾ [5， 1— b] チ ァゾール （高極性のォキシム異性体である原料由来の幾何異性体） 564mgよ り、 （1 S， 5 , 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— (7—メ トキシィミノメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一
1一メチル _ 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二ト口べンジル (高極性のォキシム異性体である原料由来の幾何異性体） 275 m gを得た。
NMR (CD C 13) 5 : 1. 30 (3 H, d， J = 7. 4 H z ) , 1. 3 9 (3 H, d， J = 6. 2 H z) , 3. 38 (1 H, d d, 6. 3H z, 12 = 2. 8H z) ， 3. 5 0 (1 H， m) ， 4. 00 (3H， s) , 4. 33 (1 H, m) , 4. 40 (1 H, d d, 9. 6 H z, Jf 2. 8H z) , 5.
26 (1 H, d， J = 1 3. 7H z) ， 5. 52 (1 H, d， J = 1 3. 7H z) ， 7. 46 (1 H, s) , 7. 66 (2 H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 9 6
(1 H, s) ， 8. 2 1 (2H， d， J =8. 8 H z) , 8. 33 (1 H, s) b) (1 S, 5 R， 6 S) 一 6— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） — 2— (7—メ トキシィ ミノメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン _ 2一ェム一 3—カルボン酸 （高極性のォキシム異 性体である原料由来の幾何異性体） 実施例 5— b) と同様にして、 （1 S， 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1— ヒ ドロキシェチル） 一2— (7—メ トキシィミノメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン _ 2—ェム一 3—カルボ ン酸 4—ニトロべンジル （高極性のォキシム異性体である原料由来の幾何異性体） 225mgより、 表題ィ匕合物 14. 7m gを得た。
NMR (D 0) δ (HOD = 4. 80 p p m) ： 1. 19 (3 H, d, J =
L ——
7. OH z) , 1. 32 (3H， d， J =6. 5H z) , 3. 47 (2H, m) , 3. 88 (3H, s) ， 4. 28 (2H, m) , 7. 23 (1 H, s) , 7. 8
0 (1H, s) , 8. 13 (1H, s)
実施例 138
(1 S， 5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1—メチ ルー 2— [7 - (N—メチルカルバモイル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル 一 2—ィル] ― 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
a) (I S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) —1ーヒ ドロキシェチル） 一 1— メチルー 2 _ [7- (N—メチルカルバモイル) イ ミ ゾ [5, J_-b] 千マ、二 J ール一 2—ィル] 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二ト口ベン ジル
実施例 5— a) と同様にして、 （1R, 3R, 5 R, 6 S) -6- ( (1R) _1ーヒドロキシェチル） 一1ーメチルー 2—ォキソ一1—カルバぺナム一 3— カルボン酸 4—ニトロべンジル 205mgおよび 7— (N—メチルカルバモイル） -2- (トリ— n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル 299 mgより、 （1 S， 5R， 6 S) -6- ( (1R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一
1ーメチルー 2— [7 - (N—メチルカルバモイル） イミダゾ [5, 1— b] チ ァゾール一 2—ィル] ― 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロ ベンジル 20 lmgを得た。 NMR (CDC 13) 5 : 1. 3 0 (3 H, d, J = 7. 3 H z ) , 1. 4 0 (3 H， d， J =6. 2 H z) , 1. 72 (1 H, m) ， 3. 0 1 (3H， d, J = 5. 0 H z) , 3. 38— 3. 4 1 (1 H, m) ， 3. 45 - 3. 54 (1 H， m) ， 4. 28 -4. 3 7 (1 H, m) , 4. 40-4. 45 (1 H, m) ，
5. 27 (1 H, d, J = 1 3. 7H z) , 5. 5 1 (1 H, d, J = 1 3. 7 H z) , 7. 66 (2H, d， J =8. 9 H z) , 7. 92 (1 H, s) , 8. 2 3 (2H, d， J =8. 9H z) , 8. 48 (1 H, s)
MS (AP C I) : 526 (M++H)
b) (I S, 5 , 6 S) — 6— ( (1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1一 メチル一2— [7— (N—メチルカルバモイル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ ール一 2—ィル Ί 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸
(1 S， 5R， 6 S) — 6— （ （1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1—メチ ル _2 _ [7— (N—メチルカルバモイル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル ― 2—ィル] ― 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 1 1 6. 2mgから、 実施例 5 _b) と同様にして、 表題化合物 6 1 m gを得た。
NMR (D2〇） δ (ΗΟΌ = 4. 80 p p m) ： 1. 22 (3 Η, d， J =
6. 9H z) ， 1. 31 (3 H, d, J =6. 0 H z) , 2. 9 1 (3H， s) , 3. 48- 3. 6 1 (2H, m) ， 4. 23 -4. 32 (2H, m) , 7. 92 (1 H， s) ， 8. 04 (1 H, s)
実施例 1 39
(I S, 5R, 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1—メチ ルー 2— [7 - (N—メチルカルバモイル） ィミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル ― 2—ィル] ― 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメ チル
(1 S， 5 R, 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1—メチ ルー 2— [7— (N—メチルカルバモイル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール —2—ィル] — 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 41. 8mgおよび ビバロイルォキシメチルョーダイド 0. 023m lから、 実施例 19と同様にし て、 表題化合物 23. Omgを得た。
NMR ( C D C 13) 6 : 1. 17 (9 H, s) ， 1. 28 (3 H, d， J = 7. 4Hz) , 1. 37 (3H, d， J = 6. 3 H z) , 2. 26-2. 29 (lH， m) ， 3. 01 (3H, d, J = 5. 0 H z) , 3. 32— 3. 38 (1 H, m) ， 3. 45 -3. 54 (1 H, m) , 4. 26— 4. 33 (1 H, s) ， 4. 38-4. 41 (1 H, m) ， 5. 87 (1H, d, J =5. 6Hz) , 5. 99 (1H, d， J =5. 6Hz) , 6. 88 -6. 93 (1H， m) , 7. 97 (1H, s) ， 8. 51 (1H， s)
MS (T S P) : 505 (M++H)
実施例 140
(I S, 5R, 6 S) -2 - [7— (N, N—ジメチルカルバモイル） ィ Sダ ゾ [5, 1— b] チアゾール一2—ィル] —6— ( (1 R) — 1ーヒドロキシェ チル） 一 ίーメチル一 1 一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナ卜リゥ
(1 R, 3R, 5R, 6 S) —6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 ーメチルー 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 725m gを無水ァセトニトリル 6m 1に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 _25°C に冷却した。 ジイソプロピルェチルァミン 52 Omgを加え、 続いて無水トリフ ルォロメタンスルホン酸 636mgを加え、 30〜40分間撹拌した。 酢酸ェチ ル 50m 1および半飽和食塩水 20m lを加え、 撹拌後分液した。 有機層を半飽 和食塩水 15m lと 1N塩酸 2m lとの混液、 半飽和: ^水 15m lと飽和炭酸 水素ナトリゥム溶液 lm 1との混液でそれぞれ洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 約 lm 1まで濃縮後、 NMP 6m 1を加え 再び溶媒を濃縮した。 濃縮物に、 合成例 22に記載の 7— (N, N—ジメチルカ ルバモイル） ー2— （トリ— n—プチルス夕ニル） イミダゾチアゾールおよび 7 ― (N, N—ジメチルカルバモイル） 一3— （トリ一n_プチルス夕ニル） イミ ダゾチアゾールの混合物 （約 1 ： 1) 98 Omgの NMP溶液 3m 1を加え、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) 55mg、 トリー 2—フリ ルホスフィ ン 56mg、 および十分乾燥した塩化亜鉛 56 Omgを加え、 ァルゴ ン雰囲気下、 室温下 1時間、 さらに 55°Cで 2時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチ ル 100 m 1を加え、 水 50 m 1、 半飽和食塩水 50 m 1で 3 ~ 4回洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィ一 （ジクロロメタン：メタノール =98 ： 2〜95 ： 5) で精製して、 （I S, 5R, 6 S) -2- [7- (N, N—ジメチルカルバモイ ル） ィミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル] ー6— （ （1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） ― 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4 一二トロベンジルと （1 S, 5 R, 6 S) -2- [7 - (N, N—ジメチルカル バモイル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル一3—ィル] 一 6— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル） _ 1 _メチル一 1 _力ルバペン _ 2—ェム一 3—カルボ ン酸 4—ニトロベンジルの混合物 （約 1 ： 1) 699mgを得た。
この混合物を THF28. 5m l、 1 / 15·Μリ ン酸バッファー （p H 6. 8) 28. 5m lに溶解し、 10%P d_C 60 Omgを加え、 反応容器内を水素で 置換し、 反応液を室温下 2時間激しく撹拌した。 セライト濾過の後、 THFZ水 混合液 （1 : 1) 50m lでセライトを洗浄した。 併せた瀘液を酢酸ェチル 80 m lで洗浄後、 減圧下溶媒を濃縮した。 得られた残渣をダイアイオン HP— 20 のカラムクロマトグラフィー （水〜水：ァセトニトリル =9 ： 1) にて脱塩精製 した後、 コスモシール 5 C 18—MS (20 x 25 Omm) 分取用カラムクロマ トグラフィー （ァセトニトリル：水 =1 ： 1) により分離精製して、 主なる 2成 分のうち先に溶出する画分を集めて、 減圧下濃縮し、 凍結乾燥して、 表題化合物 156mgを得た。
NMR (D20) δ (且 OD = 4. 80 p p m) 2位 /1. 21 (3H， d, J =1. 1Hz) 1. 32 (3H， d， J =6. 3Hz) ， 2. 9— 3. 7 (7H， m) ， 3. 49 (1 H, d d, J ^6. 3Hz, J2=2. 5Hz) , 4. 27 (2H, m) ， 7. 89 (1H, s) , 8. 01 (1H, s)
実施例 141
(I S. 5R， 6 S) - 2 - [7 - （N， N—ジメチルカルバモイル） イミダ ゾ [5, 1 -b] チアゾール—2—ィル] 一 6_ ( (1R) —1—ヒドロキシェ チル） 一 1二メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ビバロイルォ キシメチル
(1 R, 5R, 6 S) -2- [7- (N, N—ジメチルカルバモイル） イミダ ゾ [5， 1 -b] チアゾール一2—ィル] ー6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェ チル） 一1—メチル一1—力ルバペン一2—ェムー 3—カルボン酸ナトリウム 5 Omgを DMF O. 7m 1に溶解し、 炭酸水素ナトリウム 5. Omgを加え、 ァ ルゴン雰囲気下、 - 30°Cに冷却した。 反応液にピノくロイルォキシメチルョーダ イド 43 m gを加え、 1時間撹拌した。 酢酸ェチル 20m lで抽出して、 有機層 を半飽和食塩水 12m lで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下 溶媒を留去し、 1m l程度まで濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （ジクロロメタン：メタノール = 95 : 5) で精製して、 表題ィ匕 合物 55mgを得た。
NMR (CDC 13) 5 : 1. 18 (9 H, s) ， 1. 26 (3 H, d, J = 7. 3Hz) , 1. 35 (3H, d, J =6. 3Hz) , 3. 0— 3. 8 (6H， m) , 3. 32 (1H, d d, J χ=Ί . 1Hz, J9=2. 8Hz) ， 3. 46 (1H， m) , 4. 23 (1H, m) ， 4. 37 (1H， d d, J ^9. 8 H z, J2=2. 8Hz) , 5. 85 (1 H, d, J = 5. 6 H z ) , 5. 96 (1H, d， J =5. 6Hz) , 8. 00 (1H, s) ， 8. 50 (1H, s) 実施例 142
(1 S, 5R, 6 S) —2— [7- (N, N—ジメチルカルバモイル） イミダ ゾ [5, 1 -b] チアゾールー 3—ィル] —6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェ チル 一 1ーメチルー 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム 実施例 140の分取ク口マトグラフィ一において、 主なる 2成分のうち後から 溶出する画分を集めて減圧下濃縮し、 凍結乾燥して、 表題化合物 154mgを得 た。
NMR (CD C 1 ) δ 1. 14 (3Η, d, J =7. 1 H z) , 1. 31 (3H, d, J =6. 4Hz) , 3. 0— 3. 7 (8H, m) , 4. 3 (1H， m) , 4. 41 (1 H, dd， J ^9. 9Hz， J2=3. 0Hz) , 7. 25 (1H, s) , 8. 01 (1H, s)
実施例 143
(1 S， _5R， 6 S) -2 - [7 - (N， N—ジメチルカルバモイル） イミタ: ゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 3—ィル] —6— (_ (1 R) 一 1—ヒドロキシェ チル） - —メチル一 1一力ルバペン _ 2—ェムー 3—力ルボン酸ビバロイルォ キシメチル
(I S, 5R, 6 S) -2 - [7 - (N, N—ジメチルカルバモイル） イミダ ゾ [5， 1 -b] チアゾールー 3—ィル] 一 6— （ （1R) _1—ヒドロキシェ チル） 一 1ーメチルー力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 50m gを DMF O. 7m 1に溶解し、 炭酸水素ナトリウム 5. Omgを加え、 ァルゴ ン雰囲気下、 _30°Cに冷却した。 ビバロイルォキシメチルョーダイド 43mg を加え、 1時間撹拌した。 酢酸ェチル 20m lで抽出し、 有機層を半飽和:^水 12m lで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去し、 lm 1程度まで濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (ジクロロメタン：メタノール =95 ： 5) で精製して、 表題化合物 48 m gを 得た。
NMR (CDC 13) 6 : 1. 14 (9H, s) , 1. 12 (3 H, d, J = 7. 6Hz) ， 1. 34 (3H, d, J =6. 2 H z) , 3. 0— 3. 8 (6H, m) , 3. 42 (1H, d d, =6. 5H z， J 2= 3. 2 H z) , 3. 6
(1 H, m) , 4. 28 (1H， m) ， 4. 48 (1 H, d d， J χ= 10. 4 Hz, J2=3. 2Hz) , 5. 70 (1 H, d， J = 5. 6 H z ) , 5. 83
(1 H, d, J =5. 6Hz) , 7. 18 (1H, s) ， 7. 74 (1H， s) 実施例 144
(5R， 6 S) —2— (7—シァノイミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 3— ィル） 一6— ( (1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1一力ルバペン _ 2—ェム - 3—カルボン酸
a) (5R, 6 S) — 2— (7—シァノイミダゾ [5， l—b] チアゾール一 3一ィル） 一6— ( (1 R) — ] —ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2二 ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル
実施例 5— a) と同様にして、 （3R， 5R， 6 S) — 6— ( ( 1 R) — 1— ヒドロキシェチル） 一2—ォキソ一1一力ルバペナムー 3—カルボン酸 4—ニト 口べンジル 46 m gおよび 7—シァノー 3— （トリ一 n—プチルス夕ニル） イミ ダゾ [5， l— b] チアゾール 69. 6mgより、 （5R， 6 S) — 2— (7— シァノィミダゾ [5, l—b] チアゾ一ル一3—ィル） 一6— ( (1R) — 1— ヒドロキシェチル） ― 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二トロべ ンジル 29. 7mgを得た。 NMR (CD C 13) δ ： 1. 4 1 (3H， d， J = 6. 3 H z ) , 3. 3 9 (3H, m) ， 4. 33 (1 H， m) , 4. 47 (1 H， m) , 5. 23 (1 H， d, J = 1 3. 3 H z) , 5. 39 (1 H, d, J = 1 3. 3H z) , 7. 1 8 (1 H, s) ， 7. 54 (2 H, d， J =8. 4H z) , 7. 69 (1 H， s) ， 8. 22 (2H, d, J =8. 4H z)
b) (5R, 6 S) —2— (7—シァノイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 3 -ィル） —6— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1 —力ルバペン一 2— ェムー 3 _カルボン酸
実施例 5— b) と同様にして、 （5R, 6 S) - 2 - (7—シァノイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 3 fル） 一6— ( (1 R) — 1ーヒドロキシェチ ル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 124m gより、 表題化合物 35. 4mgを得た。
匪 R (D20) δ (HOD=4. 80 p pm) ： 1. 32 (3 H, d, J = 6. 4H z) ， 3. 23 (1 H, d d, 1^ 1 7. 3H z, J0= 9. 9H z) , 3. 46 (1H, d d, 1^1 7. 3H z, J2=8. 3Hz) , 3. 60 (1 H, d d， ] λ=6. 0H z, 】2=2. 9H z) ， 4. 28 (1 H， m) , 4. 39 (1 H, m) , 7. 27 (1 H， s) ， 7. 98 (1 H, s)
実施例 145
(5R, 6 S) -2- (7—シァノイミダゾ [5, 1 -bl チアゾール—3— ィル） 一6— ( (1 R) — ίーヒドロキシェチル） 一 1 —力ルバペン一 2—ェム 一 3 _カルボン酸ビバロイルォキシメチル
実施例 1 9と同様にして、 （5 R, 6 S) —2— (7—シァノイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール一 3—ィル） 一6— ( (1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン— 2—ェムー 3—カルボン酸 31. lmgより、 表題化合物 2 3. 2mgを得た。 NMR (CDC 13) (5 : 1. 2 0 (9 H, s) , 1. 38 (3 H, d, J = 6. 3H z) , 3. 38 (3H， m) ， 4. 30 (1 H, m) , 4. 4 (1 H, m) , 5. 76 (1 H, d， J =5. 6 H z) , 5. 88 (1 H, d， J =5. 6H z) , 7. 2 0 (1 H, s) , 7. 76 (1 H, s)
実施例 1 46
(5R, 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— C7- (N —メチルカルバモイル） イミダゾ 「5， 1— b] チアゾール一2—ィル Ί - 1 - 力ルバペン _ 2—ェムー 3—力ルボン酸
a) (5R, 6 S) - 6 - ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— [7—
(N—メチルカルバモイル） イミダゾ [5， ]一 b] チアゾール—2—ィル] 一 1一力ルバペン _ 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル
実施例 5— a) と同様にして、 （3R， 5R, 6 S) — 6— ( (1 R) — 1— ヒドロキシェチル） 一 2—ォキソ _ 1 _力ルバべナム一 3—カルボン酸 4—ニト 口べンジル 264. 3 m gおよび 7— (N—メチルカルバモイル） 一2— (トリ —n_プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル 379. 2mgより、
(5R， 6 S) -6 - ( (1 R) _ 1—ヒドロキシェチル） —2— [7— (N- メチルカルバモイル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル] — 1一力 ルバペン一 2 _ェム一 3—カルボン酸 4 _ニトロべンジル 21 7. 6mgを得た c NMR (CD C 1 5 : 1. 4 1 (3H, d, J = 6. 3 H z ) , 3. 0 1
(3H， d， J = 5. 0H z) , 3. 32 -3. 40 (3H, m) ， 4. 30 - 4. 40 (3H, m) , 5. 32 (1 H, d， J = 1 3. 8 H z) , 5. 5 4
(1 H, d, J = 1 3. 8H z) ， 6. 86 (1 H， b r. s， s) ， 7. 69
(2 H, d, J = 8. 4H z) , 7. 92 (1H， s) , 8. 25 (2H, d, J =8. 4H z) , 8. 49 (1 H, s)
MS (TS P) : 5 12 (M++H) b) (5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— [7— CN—メチルカルバモイル） イミダゾ [5， 1 -bl チアゾール _ 2—ィル Ί - 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
(5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— [7— (N ーメチルカルバモイル） イミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 2—ィル] —1— 力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 116. 2mg力ヽら、 実施例 5— b) と同様にして、 表題化合物 61 m gを得た。
NMR (D。0) δ (HOD= 4. 80 p p m) ： 1. 30 (3H， d， J =
L ——
6. 5Hz) , 2. 90 (3H, s) ， 3. 15— 3. 21 (2H， m) , 3. 42-3. 48 (1 H， m) ， 4. 18-4. 30 (2H， m) ， 7. 65 (1 H， s) ， 7. 93 (1 H, s)
実施例 147
(5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） —2— [7- (N ーメチルカルバモイル） イミダゾ [5， \ -b] チアゾ一ルー 2—ィル] —1— 力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
(5R, 6 S) — 6— （ （1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— [7— (N —メチルカルバモイル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾール—2—ィル] 一 1_ 力ルバペン一 2—ェム _ 3—カルボン酸 41. 8 m gおよびビバロイルォキシメ チルョ一ダイド 0. 023m l力、ら、 実施例 19と同様にして、 表題化合物 23. Omgを得た。
NMR (CD C 10) 5 : 1. 22 (9 H, s) ， 1. 37 (3 H, d, J = 6. 3Hz) , 1, 18 (1 H, b r. s， s) , 3. 01 (3 H, d， J =5. lHz) ， 3. 29— 3. 37 (3 H， m) , 4. 26— 4. 38 (2H， m) ， 5. 90 (1 H, d， J =5. 6Hz) , 6. 01 (1 H, d， J =5. 6H z) , 6. 89 (1 H, b r. s, s) , 7. 95 (1H， s) , 8. 58 (1H， s)
MS (F AB+) : 491 (M++H)
実施例 148
(1 S, 5R， 6 S) _6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (7 —メ トキシィミノメチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾール一2—ィル） 一 1— メチル一1 _力ルバペン一2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム （低極性のォキ シム異性体である原料由来の幾何異性体）
a) (1 S， 5 , 6 S) _6— ( (1R) —1ーヒドロキシェチル） 一 2— (7—メ トキシィミノメチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール一2—ィル） 一 ] —メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル (低極性のォキシム異性体である原料由来の幾何異性体）
実施例 5— a) と同様にして、 （1R, 3R, 5 R, 6 S) -6- ( (1R) ー1ーヒドロキシェチル） 一 1_メチル一2—ォキソ一1—カルバぺナム一 3— カルボン酸 4—ニトロべンジル 452m gおよび合成例 15に記載の 7—メ トキ シィミノメチル一2— (トリ一n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1— b] チ ァゾ一ル （低極性のォキシム異性体である原料由来の幾何異性体） 704mgよ り、 （1 S， 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— (7—メ トキシィミノメチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール一2—ィル） 一
1一メチル一1—力ルバペン一2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル (低極性のォキシム異性体である原料由来の幾何異性体） 252mgを得た。
NMR (CD C 13) 5 : 1. 32 (3 H， d, J = 7. 2 H z ) , 1. 39 (3H， d， J =6. 1 Hz) , 3. 38 (1H， d d, 1^6. 4Hz, J2 =2. 8Hz) ， 3. 52 (1 H, m) , 3. 96 (3H, s) , 4. 33 (1 H， m) ， 4. 40 (1 H, d d， =9. 6 Hz, J2=2. 8 H z) , 5.
28 (1H， d, J =13. 7 H z) , 5. 53 (1 H, d, J = 13. 7Hz) ， 7. 67 (2H， d, J = 8. 2Hz) , 8. 03 (1 H, s) , 8. 22 (1H， s) ， 8. 23 (2H, d, J =8. 2H z) , 8. 44 (1H, s) b) (I S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキンェチル） 一 2— (7—メ トキシイミノメチルイミダゾ [5， 1 -bl チアゾ一ル— 2—ィル） 一 1 -メチル一 1 -力ルバペン一 2 -ェム— 3— ルボン酸ナトリウム (低極性の ォキシム異性体である原料由来の幾何異性体）
実施例 134— d) と同様にして、 （I S, 5R, 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (7—メ トキシィミノメチルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾールー 2—ィル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3 _力 ルボン酸 4—ニトロべンジル （低極性のォキシム異性体である原料由来の幾何異 性体） 252mgより、 表題化合物 90. 8mgを得た。
NMR (Do0) <5 (HOD = 4. 80 p p m) ： 1. 22 (3 H, d， J =
6. 9Hz) ， 1. 33 (3H, d， J =6. 3Hz) , 3. 53 (2H, m) ， 3. 93 (3H, s) , 4. 30 (2H, m) , 7. 85 (1H， s) ， 8. 0 5 (2H, 2 s)
実施例 149
(1 S, 5R, 6 S) —6— ( (1R) — 1.ーヒドロキシェチル） 一 2— （7 ーメ トキシィミノメチルイミダゾ [5， 1— b] チァゾ一ル一 2—ィル） 一 1— メチルー 1一力ルノくペン一 2 - ム— 3 _カルボン酸ビバロイルォキシメチル (低極性のォキシム異性体である原料由来の幾何異性体）
実施例 135と同様にして、 （1 S， 5R， 6 S) — 6— ( (1R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一2— （7—メ トキシィミノメチルイミダゾ [5， 1— b] チ ァゾ一ルー 2—ィル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン 酸ナトリウム （低極性のォキシム異性体である原料由来の幾何異性体） 105m gより、 表題化合物 96. 2mgを得た。
NMR (CDC 13) (5 : 1. 20 (9H, s) ， 1. 30 (3 H, d， J = 7. 2H z) , 1. 37 (3 H, d, J =6. 2Hz) , 3. 34 (1 H, d d， ]λ=6. 3Hz， J。=2. 7Hz) , 3. 49 (1H， m) , 3. 97 (3H, s) , 4. 30 (1 H, m) ， 4. 37 (1 H, d d， ] χ=9. 8Hz, J 2 = 2. 7Hz) , 5. 88 (1H， d， J =5. 6Hz) , 6. 00 (1 H, d, J = 5. 6Hz) , 8. 07 (1 H, s) ， 8. 23 (1 H, s) ， 8. 44 (1H, s) 以上の実施例化合物の構造は、 下記に示される通りである。
なお、 下記で *は、 カルパぺネム環上の 2位との結合を表す。 また、 POMは ビバロイルォキシメチル基を表す。
実施例 R R R R R R R
1.2 H H H H
CH3
3 H H H POM
CH3
4 * H H H
CH3
5 CHn H * H H H 6 CH, H H H POM 7 CH, H H H CH,
8 H 氺 H H H H 9 CH * H H
CH3 H
10 CHC * CH3 H H POM
Figure imgf000258_0001
12 H H * H H H 13 H H * H H POM 14 H H * H H
15 H * H H H
16 CH * H H H CH CONH2
17 CH * H CH H H
3
18 CH, * H CH H
3
19 CH * H CH, H POM 20 CH, H H C 1 H 21 CH CH * H H H 22 H H H H
3
23 CH
3 * H H C 1
24 H H H H POM R R R° 5
R R R R H H CH, H H H H CH H POM
3
CH3 * H H CH Na
3
* H H CH POM
CH3 3
* H H CH
CH3 3
H * H CH3 H
CH3 氺 H CH2NHCHO H H * H CH2NHCHO H POM
CH3
CH, 氺 H CH2NHCHO H
* H CH2OH H H
CH3
CH, * H CH2OH H POM
CH, * CH 0H H H H
CH H * H CH H
3 3
H * H H CH N a
3
H * H H CH, POM
CH H * H CH POM
3 3
CH, * H CH2OH H
l3
H 氺 H H CH
3
H H 氺 H CH H
3
H H * H CH, POM H H * H CH,
H * CH H H H
3
H * CH H H POM
3
CH H H * H K
3
Figure imgf000260_0001
Figure imgf000261_0001
Figure imgf000262_0001
H NO H H * H S 2
ViOd EHO¾0 H * H H Z l H H * H H ε 2
ViOd EH0ZH3 H H * H Z Z H ½3ZHD H H * H z τ H H HNOO * H H 02 T
p 7
ViOd H H * HO 6 τ τ H H H * HD 8 nod - NO H H * JH3 L I T
H NO H H * 'HD 9 T T nod HO¾D H * H H S nod EHOOZHD H * H H H
EN EHDOZHO H * H H ε nod SHO O°HO H H * HO Z
EN H H *
ViOd HNOD H H * HD o H HNOD H H * ε HO 60 nod OHO H H HO 8 o τ
E N OHO H H * ε HO L O T E N H02HD H * H H 90
JH3 ½0 HO H * JHD 90 1
ViOd HNOO H * H H 0 H Z HNOO H H H S O T
nod OHDHN6HO H H H Z 01
19 Z
L Z00/S6d£llDd 09LZ£ OAV CO CO CO CO CO CO CO O CO t t
O CO cn O CD co 05 CJI CO C o CD CO
o o ο O O o o o o o o o
P PC
•X- ■X- ■X- ¾ ■X-
CO
-if *
O o o
c o
0 c
Figure imgf000264_0001
〇 ¾
H C HH C
CN P0 製剤例 1 ：注射用製剤
丄バイャル中実施例 1の化合物 1 0 0 O m g (力価） を含有するよう無菌的に 分注した。 製剤例 2 ： カプセル剤
実施例 3の化合物 2 5 0部 （力価）
乳糖 6 0部 （力価）
ステアリン酸マグネシゥム 5部 （力価）
これらを均一に混合し、 2 5 0 m g (力価） Zカプセルになるようカプセルに 充填した。 製剤例 3 ：直腸投与用ソフ ト力プセル剤
オリープ油 1 6 0部 （力価）
ポリキシェチレンラウリルエーテル 1 0部 （力価）
へキサメタン酸ナトリウム 5部 （力価）
上記成分からなる均一な基剤に実施例 3の化合物 2 5部 （力価） を加え、 均一 に混合し、 2 5 0 m g (力価） /カプセルになるよう itm用ソフ トカプセルに充 填した。 試験例 1 ：抗菌活性
本発明による化合物の各種病原菌に対する最小発育 Plih濃度 (M I C、 ii g- / m 1 ) を CHEMOTHERAPY, vol. 16, No. 1, 99, 1968に記載の方法に準じて測定した。 測 定培地は、 Sensitivity Disk agar-N + 5¾ Horse bloodであり、 接種菌量は、 1 06 C F U/m 1とした。
その結果は、 以下の表に示される通りであった。 J
264
Test Organisms 実施例 1 実施例 4 実施例 8 化合物 A 化合物 B
の化合物 の化合物 の化合物
S. aureus 209P JC-1 く 0.025 〈0, 025 <0.025 <0.025 <0.025
S. aureus M126 3.13 3.13 6.25 25 6.25
S. epidermidis ATCC14990 く 0.025 く 0.025 0.05 く 0.025 0.05
E. hirae ATCC8043 0.39 0.78 0.78 0.78 1.56
E. faecal is W-73 0.20 0.10 0.39 0.78 3.13
木木
S. pneumoniae P C9 0.10 0.05 0.20 0.20 0.39
B. catarrhal is W - 0506 <0.025 <0.025 く 0.025 く 0.025 く 0.025
H. influenzae P C2 <0.025 0.05 0.05 0.78 0.10
H. influenzae PRC44 0.39 0.39 0.78 12.5 0.78
E.coli NIHJ JC-2 0.10 く 0.025 0.10 0.10 0.05
K. pneumoniae PCI602 0.10 0.05 0.05 0.20 0.10
P. vulgaris GN7919 0.05 0.10 0.10 0.10 0.10
C. freundii GN346 1.56 0.10 0.20 0.20 0.10 表中、 * : メチシリン高度耐性株 （MR S A)
**：ベニシリン高度耐性株 （PRS P)
化合物 A：イミぺネム
化合物 B ： ョウイ匕 （1R， 5 S, 6 S) — 6— ( (1R) —1—ヒドロ キシェチル） — 1—メチル— 2— [ (3 S, 5 S) -5- (6—メチルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾリゥム一 2—ィル） メチルピロリジン一 3—ィル] チォカ ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 上記から明らかなように、 本発明による化合物は、 MR SA、 PR S P、 腸球 菌、 インフルエンザ菌、 および —ラクタマーゼ産生菌を含む各種病原菌に対し て強い抗菌力を有している。 試験例 2 ： DHP- Iに対する安定性
本発明による化合物のプタおよびマウスの腎デヒドロべプチダ一ゼ一 I (DH P— I ) に対する安定性を下記の方法に従い測定した。
( 1 ) 各種動物の kidney acetone powderからの D H P _ Iの調製
kidney acetone powder (sigma社製) Porcine Type II (Lot.33H7225) 1. 5 gを、 20%ブタノールを含む 5 OmM—Tris'HClbuffer (pH 7. 0) 100 m lに懸濁し、 5°Cで 48時間撹拌した。 5 OmM— Tris'HClbuffer (pH7. 0) でプタノール臭がなくなるまで透析 （セルロースチューブ 30/32 Visk ase Sales Corp) を行ってブタノ一ルを除いた。 透析液を 1 000 0 X g ( UB0 TA 6800) で 2 0分間遠心分離し、 上澄を部分精製 D HP— I とした。 この部分 精製 DHP— Iは、 小分けして一 80°Cで保存した。 同様にして Mouse (Lot.23F 8105) 1. 5 gを上記と同様にして部分精製 DHP— Iを調製して保存した。
(2) 各種 DHP_ Iに対する安定性の測定
基質薬剤である本発明による化合物について、 滅菌精製水で 2 0 0 (力 価） / 1の溶液を調製した。 前記各種動物部分精製 DHP— Iに、 前記本発明 による化合物の 2000 g (力価） /m 1の溶液を、 最終濃度 1 0 0 // g (力 価） Zm 1になるように添加した。 プランクとして、 各種動物部分精製 DHP—
Iの代わりに 5 OmM— Tris'HClbuffer (pH 7. 0) を用いた。 37°Cで 3時 間反応後、 一定量を抜取り、 同量のメタノールを加え、 氷冷中で反応を停止した。 反応液をフィルタ一 （サンブレッ^ LCE13- LH MILLIP0RE) に通して、 H P L C
(カラム ： CAPCELL PACK C18 SG120、 資生堂社製；検出： UV；移動層： ァセト 二トリル— 1 OmM酢酸水溶液） にて、 下記の式で表される残存量 (%) を測定 した。
サンプルピークエリァ
残存量 （％) = X 100
ブランクピークエリア
3時間後の本発明による化合物の残存量 (%) は、 下記に示される通りであつ た。
DHP-1 実施例 1 実施例 4 実施例 8 化合物 A 化合物 C
プタ 87 100 60 0.6 72
マウス く 2.9 94 く 0.2 24 18
表中、 化合物 A：イミぺネム
化合物 C ： メ口ぺネム
上記表から、 本発明による化合物は、 ブ夕の腎 DHP— 1に対して、 一般式 (I I) の力ルバぺネム誘導体は、 ブタおよびマウスの腎 DHP— 1に対して高 い安定性を有していることがわかる。
試験例 3：経口吸収性試験
マウス （I CR、 ォス、 n = 3) に、 実施例 3の化合物を 0. 5mg (実施例 3の化合物の原体である実施例 1の化合物として） ZO. 2m 1Zマウスの量で 0. 5%メチルセルロース懸濁液として経口投与し、 直後にシラスタチン （実施 例 1の化合物が、 マウスの DHP— 1に不安定なため、 D H P— 1阻害剤である シラスタチンを併用した） を同量、 皮下投与した。 その結果、 尿中に、 実施例 1 の化合物が、 8時間までに投与量の 36%排出された。 試験例 4：急性毒性試験
実施例 1の化合物をマウス （I CR、 ォス） 一群 3匹に、 静脈内投与により 2 00 OmgZk g投与した。 その結果、 マウスは全例生存した。

Claims

.請 求 の 範 囲 下記の式 （I ) の化合物またはその薬学上許容される塩。
Figure imgf000270_0001
[±記式中、
R 1は水素原子またはメチル基を表し、
R2、 R3、 R4、 および R5は、 いずれか一つが力ルバぺネム環上の 2位との結 合を表し、
残りの三つは同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
二ト口基、
シァノ基、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 二 トロ基、 シァノ基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキ シ基、 水酸基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキ ルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカル ボニル基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイル 基、 N—低級アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジ低級アルキルアミノカルボ二 ル基、 アミノスルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 (N, N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホ ニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 (N, N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 およびァリール基からなる群から選択される基で置換され ていてもよい） 、
低級シクロアルキル基 （このシクロアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級 アルキル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級アルキルチオ基、 低級ァ ルコキシ基、 水酸基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級 アルキルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキ シカルボニル基、 ホルミルァミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバ モイル基、 N—低級アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジ低級アルキルアミノカ ルボニル基、 ァミノスルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 (N, N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （N， N—ジ低級アルキルァ ミノ） スルホニルァミノ基、 およびァリール基からなる群から選択される基で置 換されていてもよい） 、
低級アルキルチオ基、
C n アルケニル基 （このアルケニル基上の一以上の水素原子は、 低級アルキ ル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキ ルチオ基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 カルボキシル 基、 低級アルコキシカルボニル基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニル アミノ基、 力ルバモイル基、 N—低級アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジ低級 アルキルアミノカルボニル基、 アミノスルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 (N, N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N—低級ァ ルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （N， N—ジ 低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 およびァリール基からなる群から選 択される基で置換されていてもよい） 、
ホルミル基、
低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシ力ルポ二ル基、
低級アルキルスルホニル基、
了リ一ルスルホニル基、
ァミノスルホニル基、
ァリ一ルカルボニル基、
ァリール基 （このァリール基上の一以上の水素原子は、 低級アルキル基、 ハロ ゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 カルボキシル基、 低級アル コキシカルボニル基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 力 ルバモイル基、 N—低級アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジ低級アルキルアミ ノカルボニル基、 ァミノスルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル 基、 (N, N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルアミ ノ） スルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 および （N, N—ジ低級 アルキルァミノ） スルホニルァミノ基からなる群から選択される基で置換されて いてもよい） 、
力ルバモイル基、
N—低級アルキル力ルバモイル基、
N, N—ジ低級アルキルァミノカルボニル基、
低級アルコキシィミノメチル基、 または
ヒドロキシイミノメチル基を表し、
Raは、 存在しないか、 または
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 二 トロ基、 シァノ基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキ シ基、 水酸基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキ ルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカル ボニル基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイル 基、 N—低級アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジ低級アルキルアミノカルボ二 ル基、 アミノスルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 (N, N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホ ニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 およびァリ一ル基からなる群から選択される基で置換され ていてもよい） 、
低級シクロアルキル基 （このシクロアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級 アルキル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級アルキルチオ基、 低級ァ ルコキシ基、 水酸基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級 アルキルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキ シカルボニル基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバ モイル基、 N—低級アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジ低級アルキルアミノカ ルポ二ル基、 ァミノスルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 (N, N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （N, N—ジ低級アルキルァ ミノ） スルホニルァミノ基、 およびァリール基からなる群から選択される基で置 換されていてもよい） 、 もしくは
c 2— 4アルケニル基 （このアルケニル基上の一以上の水素原子は、 低級アルキ ル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキ ルチオ基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 カルボキシル 基、 低級アルコキシカルボニル基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニル アミノ基、 力ルバモイル基、 N—低級アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジ低級 アルキルアミノカルボニル基、 アミノスルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N, N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N—低級ァ ルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （N， N—ジ 低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 およびァリール基からなる群から選 択される基で置換されていてもよい）
を表し、 そして
Rは、 存在しないか、 または水素原子もしくは生体内で加水分解され得る基を 表すが、
但し、 R 6が存在しないとき Rは水素原子または生体内で加水分解され得る基 を表し、 R6が存在するとき Rは存在せず分子内塩を形成する。 ]
2. Raが存在せず、 Rカ水素原子または生体内で加水分解され得る基を表 す、 請求項 1に記載の化合物。
3. R 1が水素原子またはメチル基を表し、
R2、 R3、
Figure imgf000274_0001
および Ruのうち力ルバぺネム環上の 2位との結合を表さない ものが、 同一または異なって、 それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
シァノ基、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 二 トロ基、 シァノ基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキ シ基、 水酸基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキ ルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカル ボニル基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイル 基、 N—低級アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジ低級アルキルアミノカルボ二 ル基、 アミノスルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N, N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホ ニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （N, N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルアミノ基、 およびァリール基からなる群から選択される基で置換され ていてもよい） 、
ホルミル基、
低級アルキルカルボニル基、
低級ァルコキシカルポ二ル基、
ァミノスルホニル基、
力ルバモイル基、
N—低級アルキル力ルバモイル基、
N, N—ジ低級アルキルァミノカルボニル基、
低級アルコキシィミノメチル基、 または
ヒドロキシィミノメチノレ基
を表す、 請求項 2に記載の化合物。
4. 低級アルキル基が非置換、 または低級アルコキシ基、 水酸基、 またはホ ルミルァミノ基で置換されたものである、 請求項 3に記載の化合物。
5. が、 低級アルキルカルボニルォキシ低級アルキル、 低級シクロアルキ ルカルボニルォキシ低級アルキル、 低級アルキルォキシカルボニルォキシ低級ァ ルキル、 低級シクロアルキルォキシカルボニルォキシ低級アルキル、 低級シクロ アルキルメ トキシカルボニルォキシ低級アルキル、 ァリールォキシカルボニルォ キシ低級アルキル、 2—ォキソ一 5—低級アルキル一 1 , 3—ジォキソレン一 4 —ィルメチル、 芳香環上に置換基を有してもよい 3—フタリジル、 または芳香環 上に置換基を有してもよい 2— ( 3—フタリジリデン） ェチルである、 請求項 2 〜 4の L、ずれか一項に記載の化合物。
6. R1がメチル基を表し、
R2が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R3、 R4、 および R5力く、 同一または異なって、 それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
シァノ基、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級アルコキシ基、 水酸基、 またはホルミルアミノ基で置換されていてもよい） 、
ホルミル基、
低級アルキルカルボニル基、
低級ァルコキシカルポ二ル基、
ァミノスルホニル基、
力ルバモイル基、
一低級アルキル力ルバモイル基、
N， N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基、
低級アルコキシィミノメチル基、 または
ヒドロキシィミノメチル基
を表す、 請求項 2に記載の化合物。
7. R1が水素原子を表し、
R ^が力ルバベネム環上の 2位との結合を表し、
R および R5が、 同一または異なって、 それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
シァノ基、 低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級アルコキシ基、 水酸基、 またはホルミルアミノ基で置換されていてもよい） 、
ホルミル基、
低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシカルボニル基、
ァミノスルホニル基、
力ルバモイル基、
N—低級アルキル力ルバモイル基、
N, N—ジ低級アルキルァミノカルボニル基、
低級アルコキシィミノメチル基、 または
ヒドロキシィミノメチル基
を表す、 請求項 2に記載の化合物。
8. R1がメチル基を表し、
R3が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R\ R4、 および が、 同一または異なって、 それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
シァノ基、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級アルコキシ基、 水酸基、 またはホルミルアミノ基で置換されていてもよい） 、
ホルミル基、
低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシカルボニル基、
ァミノスルホニル基、
力ルバモイル基、 N—低級アルキル力ルバモイル基、
N, N—ジ低級アルキルァミノカルボニル基、
低級アルコキシィミノメチル基、 または
ヒドロキシィミノメチル基
を表す、 請求項 2に記載の化合物。
9. R1が水素原子を表し、
R3が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R\ R\ および Raが、 同一または異なって、 それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
シァノ基、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級アルコキシ基、 水酸基、 またはホルミルアミノ基で置換されていてもよい） 、
ホルミル基、
低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシ力ルポニル基、
ァミノスルホニル基、
力ルバモイル基、
N—低級アルキル力ルバモイル基、
N, N—ジ低級アルキルァミノカルボニル基、
低級アルコキシィミノメチル基、 または
ヒドロキシィミノメチゾレ基
を表す、 請求項 2に記載の化合物。
1 0. R1が水素原子またはメチル基を表し、
R 4が力ルバべネム環上の 2位との結合を表し、 R2、 R3、 および R5カ^ 同一または異なって、 それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
シァノ基、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級アルコキシ基、 水酸基、 またはホルミルアミノ基で置換されていてもよい） 、
ホルミル基、
低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシ力ルポニル基、
ァミノスルホニル基、
力ルバモイル基、
N—低級アルキル力ルバモイル基、
N, N—ジ低級アルキルァミノカルボニル基、
低級アルコキシィミノメチル基、 または
ヒドロキシィミノメチソレ基
を表す、 請求項 2に記載の化合物。
1 1 . R1が水素原子またはメチル基を表し、
R ύが力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R2、 R3、 および R4が、 同一または異なって、 それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
シァノ基、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級アルコキシ基、 水酸基、 またはホルミルアミノ基で置換されていてもよい） 、
ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、
低級ァルコキシカルポニル基、
ァミノスルホニル基、
力ルバモイル基、
N一低級アルキル力ルバモイル基、
N, N—ジ低級アルキルァミノカルボニル基、
低級アルコキシィミノメチル基、 または
ヒドロキシィミノメチノレ基
を表す、 請求項 2に記載の化合物。
1 2. RQが存在し、 R力存在せず分子内塩を形成する、 請求項 1に記載の 化合物。
1 3. R1が水素原子またはメチル基を表し、
R\ RJ、 R4、 R5、 および R6のうち力ルバぺネム環上の 2位との結合を表 さないもの力^ 同一または異なって、 それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
シァノ基、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 二 トロ基、 シァノ基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキ シ基、 水酸基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキ ルカルポニル基、 ァリールカルボニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカル ボニル基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイル 基、 N—低級アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジ低級アルキルアミノカルボ二 ル基、 アミノスルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 (N, N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホ ニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 およびァリール基からなる群から選択される基で置換され ていてもよい） 、
ホルミル基、
低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシカルボニル基、
ァミノスルホニル基、
力ルバモイル基、
N—低級アルキル力ルバモイル基、
N, N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基、
低級アルコキシィミノメチル基、 または
ヒドロキシィミノメチノレ基
を表す、 請求項 1 2に記載の化合物。
1 4. R R3、 R4、 および R5のうち力ルバぺネム環上の 2位との結合を 表さないものが、
水素原子、
ハロゲン原子、
シァノ基、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級アルコキシ基、 水酸基、 およびホルミルアミノ基からなる群から選択される基で置換されていて もよい） 、
ホルミル基、
低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシカルボニル基、
ァミノスルホニル基、 力ルバモイル基、
N—低級アルキル力ルバモイル基、
N, N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基、
低級アルコキシィミノメチル基、 または
ヒドロキシイミノメチル基を表し、
R0が低級アルコキシ基、 水酸基、 ホルミルアミノ基、 および力ルバモイル基 力、らなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基である、 請 求項 1 3に記載の化合物。
1 5. R1がメチル基を表し、
R が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R3、 R4、 および R5が、 同一または異なって、 それぞれ
水素原子、
ハロゲン原子、
シァノ基、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級アルコキシ基、 水酸基、 およびホルミルアミノ基からなる群から選択される基で置換されていて もよい） 、
ホルミル基、
低級アルキルカルボ二ル基、
低級ァルコキシカルポ二ル基、
ァミノスルホニル基、
力ルバモイル基、
N—低級アルキル力ルバモイル基、
N, N—ジ低級アルキルァミノカルボニル基、
低級アルコキシィミノメチル基、 または ヒドロキシィミノメチル基を表し、
R 6が低級アルコキシ基、 水酸基、 ホルミルアミノ基、 および力ルバモイル基 からなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基である、 請 求項 1 2に記載の化合物。
1 6. R1が水素原子を表し、
R2が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R R\ および RJが、 同一または異なって、 それぞれ
水素原子、
ハロゲン原子、
シァノ基、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級アルコキシ基、 水酸基、 およびホルミルアミノ基からなる群から選択される基で置換されていて もよい） 、
ホルミル基、
低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシ力ルポ二ル基、
ァミノスルホニル基、
力ルバモイル基、
N—低級アルキル力ルバモイル基、
N, N—ジ低級アルキルァミノカルボニル基、
低級アルコキシィミノメチル基、 または
ヒドロキシィミノメチル基を表し、
R Uが低級アルコキシ基、 水酸基、 ホルミルアミノ基、 および力ルバモイル基 からなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基である、 請 求項 1 2に記載の化合物。
1 7. R1がメチル基を表し、
R3が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R2、 R4、 および R5カ^ 同一または異なって、 それぞれ
水素原子、
ハロゲン原子、
シァノ基、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級アルコキシ基、 水酸基、 およびホルミルアミノ基からなる群から選択される基で置換されていて もよい） 、
ホルミル基、
低級アルキルカルボニル基、
低級ァルコキシカルボニル基、
ァミノスルホニル基、
力ルバモイル基、
N—低級アルキル力ルバモイル基、
N, N—ジ低級アルキルァミノカルボニル基、
低級アルコキシィミノメチル基、 または
ヒドロキシィミノメチル基を表し、
R0が低級アルコキシ基、 水酸基、 ホルミルアミノ基、 および力ルバモイル基 からなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基である、 請 求項 1 2に記載の化合物。
1 8. R1が水素原子を表し、
R3が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R2、 R4'、 および R5が、 同一または異なって、 それぞれ
水素原子、 ハロゲン原子、
シァノ基、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級アルコキシ基、 水酸基、 およびホルミルァミノ基からなる群から選択される基で置換されていて もよい） 、
ホルミル基、
低級アルキル力ルボニル基、
低級アルコキシカルボニル基、
ァミノスルホニル基、
力ルバモイル基、
N—低級アルキル力ルバモイル基、
N, N—ジ低級アルキルァミノカルボニル基、
低級アルコキシィミノメチル基、 または
ヒドロキシィミノメチル基を表し、
R6が低級アルコキシ基、 水酸基、 ホルミルアミノ基、 および力ルバモイル基 からなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基である、 請 求項 1 2に記載の化合物。
1 9. R1が水素原子またはメチル基を表し、
R4が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R2、 R3、 および Raが、 同一または異なって、 それぞれ
水素原子、
ハロゲン原子、
シァノ基、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級アルコキシ基、 水酸基、 およびホルミルアミノ基からなる群から選択される基で置換されていて もよい） 、
ホルミル基、
低級アルキルカルボ二ル基、
低級アルコキシ力ルボニル基、
ァミノスルホニル基、
力ルバモイル基、
N—低級アルキル力ルバモイル基、
N, N—ジ低級アルキルァミノカルボニル基、
低級アルコキシィミノメチル基、 または
ヒドロキシィミノメチル基を表し、
Ruが低級アルコキシ基、 水酸基、 ホルミルアミノ基、 および力ルバモイル基 からなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基である、 請 求項 1 2に記載の化合物。
2 0. R1が水素原子またはメチル基を表し、
R ϋが力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R R3、 および R4が、 同一または異なって、 それぞれ
水素原子、
ハロゲン原子、
シァノ基、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級アルコキシ基、 水酸基、 およびホルミルアミノ基からなる群から選択される基で置換されていて もよい） 、
ホソレミノレ基、
低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシカルボ二ル基、 ァミノスルホニル基、
力ルバモイル基、
N—低級アルキル力ルバモイル基、
N, N—ジ低級アルキルァミノカルボニル基、
低級アルコキシィミノメチル基、 または
ヒドロキシイミノメチル基を表し、
R6が低級アルコキシ基、 水酸基、 ホルミルアミノ基、 および力ルバモイル基 からなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基である、 請 求項 1 2に記載の化合物。
2 1. R2または R3が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表す、 請求項 1に 記載の化合物。
2 2. R6が、 力ルバモイル基、 フッ素原子、 またはヒドロキシ基から選択 される基で置換されていてもよい、 炭素数 1または 2のアルキル基である請求項 1に記載のィヒ合物。
2 3. R2が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R3、 R4、 および R5が共に水素原子であるか、 または
R3、 R4が共に水素原子であり、 かつ R5がホルミルアミノ基または低級アル コキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基、 、 塩素原子、 ホルミル基、 低 級アルキルカルボニル基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 N—低級アルキル力ルバ モイル基、 および N， N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基からなる群から選 択される基である、 請求項 1に記載の化合物。
2 4. R2が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、 R3がメチル基である 請求項 1に記載の化合物。
2 5. 1^が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、 R 2、 および R 4が共 に水素原子であり、 R5が水素原子またはシァノ基である、 請求項 1に記載の化 合物。
2 6. 請求項 1〜2 5のいずれか一項に記載の化合物と薬学上許容される担 体とを含んでなる、 医薬組成物。
2 7. 抗菌剤として用いられる、 請求項 2 6に記載の医薬組成物。
2 8. 請求項 1〜 2 5のいずれか一項に記載の化合物を、 ヒトを含む動物に 投与することを含んでなる、 感染症の治療方法。
2 9. 抗菌剤の製造のための、 請求項 1〜2 5のいずれか一項に記載の化合 物の使用。
3 0. 抗菌剤としての、 請求項 1〜2 5のいずれか一項に記載の化合物の使 用。
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