WO1998032740A1

WO1998032740A1 - Process for producing optically active imidazole compounds, intermediates for synthesizing the same, and process for producing the same

Info

Publication number: WO1998032740A1
Application number: PCT/JP1998/000150
Authority: WO
Inventors: Kazuyuki Kawasaki; Haruhito Kobayashi; Syuji Ehara; Hideaki Sato
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1997-01-23
Filing date: 1998-01-14
Publication date: 1998-07-30
Anticipated expiration: 1999-07-23
Also published as: CA2278509C; DE69818983D1; ATE337306T1; AU5496698A; KR20000070362A; DE69835705D1; EP1378507B1; JP2000290259A; ES2209104T3; EP0972768A4; EP1378507A3; CN1133623C; CN1251093A; US6166221A; CA2278509A1; ATE252085T1; DE69818983T2; EP0972768A1; EP1378507A2; KR100490891B1

Description

明細書

光学活性なィミグゾール化合物の製造方法、その合成中間体およびその製造方法技術分野

本発明は、ト口ンボキサン合成酵素阻害剤および糖尿病性合併症の予防 ·治療剤として有用な光学活性なイミダゾ一ル化合物、すなわち光学活性な 4 一 [ a - ヒドロキシー 5— ( 1 —イミダゾリル）一 2—メチルべンジル ] 一 3， 5 —ジメチル安息香酸の製造方法、その合成中間体およびその製造方法に関する。

背景技術

特公平 5 - 4 1 1 4 3号公報には、 4 — [ひ一ヒドロキシー 5— （ 1—イミダゾリル） — 2—メチルベンジル] — 3 ， 5—ジメチル安息香酸およびその医薬上許容しうる塩類が、強力な T X A 2の生合成阻害作用、血小板凝集抑制作用および血管拡張作用などの薬理作用を有し、血栓症、脳卒中、心筋梗塞、急性心臓死、狭心症、高血圧、喘息、腎炎などの予防や治療のために有用であることが開示されている。また、 4 一 [ α—ヒドロキシ一 5— （ 1 —イミダゾリル）一 2 —メチルベンジル] 一 3 ， 5—ジメチル安息香酸、その光学活性体またはその医薬上許容しうる塩類が、糖尿病性合併症、すなわち糖尿病性の神経障害、腎症、眼障害および動脈硬化症の予防 ·治療に有用であることを見出した（特願平 7 - 3 4 0 1 6 1号）。

この医薬として有用な 4 _ [ α—ヒドロキシー 5— ( 1 —イミダゾリル）一 2 —メチルペンジル] — 3 ， 5—ジメチル安息香酸はその分子構造中に不斉炭素を有するが、近年、このように不斉炭素を有する化合物を医薬として開発する場合、化学的に純粋な化合物の提供、薬理学的活性の増強、副作用の除去、毒性の低減、吸収 ·代謝 ·分布 ·排泄の単純化、溶解性の改良等の観点から対応する光学活性体を使用することが行われている。そのため、不斉炭素を有する化合物を医薬として開発するためには、光学異性体の分離が重要な問題となっている。

4 一 [ひ一ヒドロキシー 5— ( 1 —イミダゾリル）一 2 —メチルべンジル] 一 3 , 5—ジメチル安息香酸の光学異性体の分離方法については、特開平 2— 2 1 5 7 7 1号公報に、 4 — [ α—ヒドロキシ一 5— ( 1—イミダゾリル）一 2—メチルベンジル] 一 3， 5—ジメチル安息香酸エステルの不斉炭素に結合した水酸基と光学的に純粋なキラルなカルボン酸化合物をエステル結合させて生成した二種のジァステレオマーをカラムクロマトグラフィ一に付し、ついで加水分解反応に付すことを特徴とする、 4 一 [ α—ヒドロキシー 5 — ( 1—イミダゾリル）一 2 —メチルベンジル] 一 3， 5—ジメチル安息香酸の光学異性体の分割方法が記載されている。

しかしながら、このカラムクロマトグラフィーによる光学分割は、分割する物質の量に対して大量の充填剤、大量の溶媒さらに大型の分離設備を必要とする。それゆえこの方法は、微量分取用には有効であるが、操作性およびコスト面を考慮すると、工業的に大量に製造する目的には適さない。

したがって、 4— [ 一ヒドロキシー 5— ( 1—イミダゾリル）一 2 —メチルベンジル] 一 3， 5—ジメチル安息香酸の光学異性体の実用的で有用な分割方法が望まれていた。

発明の開示

上記課題を解決するために、発明者らは、光学活性な 4 一 —ヒドロキシー 5 — （ 1 —イミダゾリル） _ 2—メチルべンジル ] — 3， 5—ジメチル安息香酸を工業的に大量に製造する方法を提供することを目的として、不斉炭素に結合した水酸基と光学的に純粋なキラルなカルボン酸化合物をエステル結合させて生成した二種のジァステレオマーの物性差を利用して、分別結晶により光学分割する方法を検討した結果、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、

( 1 ) 一般式（ I )

(式中、 R¹ は低級アルキル、フヱニルアルキルまたは置換フヱニルアルキルを、 R² は低級アルキル、フヱニルアルキルまたは置換フヱニルアルキルを、 Arはフヱニル、置換フヱニル、ナフチル、置換ナフチル、チェニル、置換チェニル、フリル、置換フリル、ピリジルまたは置換ピリジルを、 Aは単結合または一 NH S0₂ —を示す。また、 *印を付した炭素原子は（S) —または（R) —を示す。）により表される化合物、その光学活性体またはその医薬上許容される塩類、

( 2 ) 一般式（ I )

(式中、 R¹ は低級アルキル、フヱニルアルキルまたは置換フヱニルアルキルを、 R² は低級アルキル、フヱニルアルキルまたは置換フヱニルアルキルを、 Arはフエニル、置換フヱニル、ナフチル、置換ナフチル、チェニル、置換チェニル、フリル、置換フリル、ピリジルまたは置換ピリジルを、 Aは単結合または一 NH S0₂ 一を示す。また、 *印を付した炭素原子は（S) —または（R) —を示す。）により表される化合物を分別結晶により光学分割してその光学活性体を得、得られた光学活性体を加水分解反応に付すことを特徴とする式（I I)

(式中、 *印を付した炭素原子は（S) —または（R) —を示す。）

により表される光学活性な 4一 [ 一ヒドロキシ一 5— (1—イミダゾリル）一 2—メチルベンジル] 一 3， 5—ジメチル安息香酸またはその医薬上許容される塩類の製造方法、

(3) 一般式（I I I)

(式中、 R¹ は低級アルキル、フヱニルアルキルまたは置換フヱニルアルキルを示す。）

により表される化合物と一般式（I V)

R²

I

Ar-A-CHCOOH (IV)

(式中、 R² は低級アルキル、フヱニルアルキルまたは置換フヱニルアルキルを、 A rはフヱニル、置換フヱニル、ナフチル、置換ナフチル、チェニル、置換チェニル、フリル、置換フリル、ピリジルまたは置換ピリジルを、 Aは単結合または -NHS0₂ —を示す。また、 *印を付した炭素原子は（S) —または（R) — を示す。）

により表される化合物またはその反応性誘導体を反応させることを特徴とする一般式（I)

(式中、 R¹ は低級アルキル、フヱニルアルキルまたは置換フヱニルアルキルを、 R² は低級アルキル、フヱニルアルキルまたは置換フヱニルアルキルを、 Arはフヱニル、置換フヱニル、ナフチル、置換ナフチル、チェニル、置換チェニル、フリル、置換フリル、ピリジルまたは置換ピリジルを、 Aは単結合または一 NH S0₂ 一を示す。また、 *印を付した炭素原子は（S) —または（R) —を示す。）により表される化合物の製造方法、

に関する。

本発明において、一般式（I) の化合物中、 ① R¹ が低級アルキルである化合物、 ② A rがフヱニル、置換フヱニル、ナフチルまたは置換ナフチルである化合物、特に、 ③ R¹ が低級アルキルであり、 R² が低級アルキル、フヱニルアルキルまたは置換フヱニルアルキルであり、 A rがフヱニル、置換フヱニル、ナフチルまたは置換ナフチルであり、 Aが単結合または— NH S 0₂ —である化合物が好ましい。

具体的には一般式（I) の化合物が、

(土）一 4一 [5 - ( 1—イミダゾリル） — α— (S) 一 2 ( 6—メトキシ — 2—ナフチル）プロピオ二ルォキシ} 一 2—メ - 3 , 5—ジメチル安息香酸メチルエステル、

(S) 一 4一 [5 - ( 1 _イミダゾリル）一ひ一 (S) 一 2 ( 6—メトキシ — 2—ナフチル）プロピオ二ルォキシ} — 2—メ一 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル、 (R) 一 4一 [5 - ( 1一イミダゾリル）一 α— { (S) 一 2— ( 6—メトキシ — 2—ナフチル）プロピオ二ルォキシ} 一 2—メチルベンジル] — 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル、

(土）一 4— [ 5 - ( 1一イミダゾリル）一一 { (S) - 2 - ( 4—クロ口べンゼンスルホニルァミノ）プロピオ二ルォキシ} 一 2—メチルベンジル] 一 3， 5ージメチル安息香酸メチルエステル、

(S) - 4 - [5 - ( 1—イミダゾリル）一一 { (S) - 2 - ( 4—クロ口べンゼンスルホニルァミノ）プロピオ二ルォキシ} — 2—メチルベンジル] — 3, 5—ジメチル安息香酸メチルエステル

(土）一 4— [ 5— （ 1—イミダゾリル）一 2—メチル一 α— { (S) 一 2— ( 4一メチルベンゼンスルホニルァミノ） _ 3—フヱニルプロピオ二ルォキシ} ベンジル] — 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル、

(S) — 4— [5 - ( 1—イミダゾリル）一 2—メチルー α— { (S) - 2 - ( 4 _メチルベンゼンスルホニルァミノ）一 3—フヱニルプロピオ二ルォキシ} ベンジル] 一 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル

(士）一 4— [5— ( 1—イミダゾリル）一 2—メチル一 α— { (S) — 2— (

4—メチルベンゼンスルホニルァミノ）プロピオ二ルォキシ} ベンジル] 一 3，

5—ジメチル安息香酸メチルエステル、または

(S) - 4 - [ 5— （ 1—イミダゾリル）一 2—メチル一一 { (S) 一 2— ( 4一メチルベンゼンスルホニルァミノ）プロピオ二ルォキシ} ベンジル] _ 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル

の場合である前記（ 1 ) 記載の化合物、その光学活性体またはその医薬上許容される塩類、前記（2) 〜（3) 記載の製造方法に関する。

本明細書中、 R¹ における低級アルキルとはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、第 3級ブチルなどの炭素数 1〜4個のアルキルを示し、メチルが好ましい。

R' におけるフヱニルアルキルとはベンジル、 2—フエニルェチル、 3—フエニルプロピル、 4ーフヱニルブチルなどのアルキル部が炭素数 1〜 4個であるフェニルアルキルを示す。

R ¹ における置換フヱニルアルキルとは、ベンゼン環上にハロゲン（フッ素、塩素、臭素、沃素）、低級アルキル（前記 R ¹ における低級アルキルに同じ）、低級アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、第 3級ブトキシなど）、水酸基およびニトロから選ばれる置換基を同一または異なって 1〜 3個置換しているフヱニルアルキルを示し、 2—クロ口ベンジルが好ましい。

R ² における低級アルキルとはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソプチル、第 3級ブチルなどの炭素数 1〜 4個のアルキル基を示し、メチルが好ましい。

R ² におけるフエニルアルキルとはベンジル、 2—フヱニルェチル、 3—フエニルプロピル、 4—フヱニルブチルなどのアルキル部が炭素数 1〜4個であるフヱニルアルキル基を示し、ベンジルが好ましい。

R ² における置換フヱニルアルキルとは、ベンゼン環上にハロゲン（フッ素、塩素、臭素、沃素）、低級アルキル（前記 R ¹ における低級アルキルに同じ）、低級アルコキシ（メトキシ、エトキン、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、第 3級ブトキシなど）、水酸基およびニトロから選ばれる置換基を同一または異なって 1〜 3個置換しているフヱニルアルキルを示し、 4—ヒドロキシベンジルが好ましい。

A rにおける置換フヱニルとは、ベンゼン環上にハロゲン（フッ素、塩素、臭素、沃素）、低級アルキル（前記 R ¹ における低級アルキルに同じ）、低級アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、第 3級ブトキシなど）、ニトロから選ばれる置換基を同一または異なって 1〜3個置換しているフヱニルを示し、 4—クロロフヱニル、 4ーメチルフヱニル、 3—二トロフヱニルなどが挙げられる力特に 4ークロロフヱニル、 4—メチルフヱニルが好ましい。 A rにおけるナフチルとは 1 —ナフチル、 2 —ナフチルを示し、 2—ナフチルが好ましい。

A rにおける置換ナフチルとは、ナフタレン環上にハロゲン（フッ素、塩素、臭素、沃素）、低級アルキル（前記 R ¹ における低級アルキルに同じ）、低級ァルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、第 3 級ブトキシなど）、ニトロから選ばれる置換基を同一または異なって 1〜3個置換しているナフチルを示し、 6—メトキシ一 2 —ナフチルが好ましい。

A rにおけるチェ二ルとは 2—チェニル、 3 —チェニルを示す。

A rにおける置換チェニルとは、チオフヱン環上にハロゲン（フッ素、塩素、臭素、沃素）、低級アルキル（前記 R ¹ における低級アルキルに同じ）、低級ァルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、第 3 級ブトキシなど）、ニトロから選ばれる置換基を同一または異なって 1〜 3個置換しているチェニルを示し、 5 —クロロー 2—チェニルなどが挙げられる。

A rにおけるフリルとは 2—フリル、 3 —フリルを示す。

A rにおける置換フリルとは、フラン環上にハロゲン（フッ素、塩素、臭素、沃素）、低級アルキル（前記 R ¹ における低級アルキルに同じ）、低級アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、第 3級ブトキシなど）、ニトロから選ばれる置換基を同一または異なって 1〜 3個置換しているフリルを示し、 5—クロ口一 2—フリルなどが挙げられる。

A rにおけるピリジルとは 2 —ピリジル、 3 —ピリジル、 4 —ピリジルを示す _c A rにおける置換ピリジルとは、ピリジン環上にハロゲン（フッ素、塩素、臭素、沃素）、低級アルキル（前記 R ¹ における低級アルキルに同じ）、低級アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、第 3級ブトキシなど）、ニトロから選ばれる置換基を同一または異なって 1〜3個置換しているピリジルを示し、 6—クロロー 3—ピリジルなどが挙げられる。

本発明の化合物における医薬上許容される塩類とは塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、クェン酸、酒石酸、サリチル酸などの有機酸との酸付加塩、あるいはナトリウム、カリウム、リチウム、カルシゥム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウムなどの金属との塩、リジン、オル二チンなどのアミノ酸との塩が挙げられ、さらに、それらの水和物（1Z2水和物、 1水和物、 2水和物等）も含まれる。

以下に本発明の方法を詳細に説明する。

一般式（I) のジァステレオマーは、一般式（I I I)

(式中、 R¹ は前記と同義である。）

により表される化合物（たとえば、特公平 5— 4 1 1 43号公報に記載された方法によって合成することができる。）と一般式（I V)

R²

I

Ar-A-CHCOOH (IV)

(式中、 R² 、 Ar、 Aは前記と同義である。）

により表される化合物またはその反応性誘導体（酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステルなど）を反応させることによって合成することができる。さらに、得られた一般式（I) のジァステレオマ一は、分別結晶により一般式 (I) の各々の光学異性体に分割し、次いで、加水分解反応に付すことにより目的とする式（I I) により表される光学活性な 4— 〔α—ヒドロキシ— 5— (1 —イミダゾリル） —2—メチルベンジル〕 _3， 5—ジメチル安息香酸に導くことができる。

一般式（I I I) の化合物と一般式（I V) の化合物の反応は、エステル合成に使用される脱水試薬、たとえば、ジシクロへキシルカルポジイミド（必要ならば、 N—ヒドロキシコハク酸イミド、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール、 N— ヒドロキシ一 5—ノルボルネンー 2， 3—ジカルボン酸イミドなどを添加）、力ルボニルジイミダゾ一ル、ビルスマイヤ一試薬、トシルク口ライド一ピリジン、ォキシ塩化リン、ポリリン酸、ジメチルホルムアミドジェチルァセタール、向山試薬、光延反応などによって行うことができる。また、工業的には、一般式（ I V) の化合物を、チォニルクロライドと反応させて一旦そのカルボン酸クロライドとした後に、一般式（ I I I ) の化合物と反応させることが有利である。一般式（ I V ) の化合物は、無溶媒またはクロ口ホルム、メチレンクロライド、ジクロロェタンなどのハロアルカン、ベンゼン、トルエンなどの溶媒の存在下にチォニルクロライドと室温または還流下に反応させることによつて対応するカルボン酸クロライドに誘導することができる。このように、一般式（ I V) の化合物が酸ハライドである場合の一般式（ I I I ) の化合物と一般式（ I V) の化合物の反応は、適当な溶媒（ベンゼン、トルエン、メチレンクロライド、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミドなど、またはそれらの混合溶媒）中、塩基（炭酸カリゥム、トリェチルアミン、ピリジンなど）の存在下、 0〜 4 0 °Cの温度で、 1〜 2 4時間で進行する。

得られた一般式（ I ) のジァステレオマーは、分別結晶により一般式（ I ) の各々の光学異性体に分割するが、分別結晶は、目的とする異性体およびその置換基の種類に応じて、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、トルェン、酢酸ェチル、へキサン、イソプロピルエーテル、ァセトニトリル、ジォキサン、アセトンなど、またはそれらの混合溶媒等、適当な溶媒を使用して行うことができる。さらに、上記分別結晶により得られた一般式（ I ) の各々の光学異性体の加水分解反応は、ェピマ一化が生じないような条件であればよく、好ましくは、適当な溶媒（水、メタノール、エタノール、ジォキサンなど、またはそれらの混合溶媒）中、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム）またはアル力リ金属塩（炭酸ナトリウム、炭酸力リウム）の存在下に室温から用いた溶媒の沸点以下の温度で進行する。また、塩酸、臭化水素酸、硫酸などを用いる酸性条件下にも行うことができる。

このようにして得られる一般式（ I ) の化合物および光学活性な 4 一 [ α —ヒドロキシー 5— ( 1 —イミダゾリル） _ 2 —メチルべンジル ] _ 3， 5 —ジメチル安息香酸は、再結晶法などの簡便な方法により単離、精製することができ、さらに、常法により塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、クェン酸、酒石酸、サリチル酸などの有機酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、水酸化アルミニウムなどの金属水酸化物、リジン、オル二チンなどのァミノ酸などと処理することにより対応する塩類とすることができる。

特に、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩およびアルミニウム塩を製造する場合は、一旦、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムと処理することにより対応する塩類とした後、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛および塩化アルミニゥム等の金属塩化物により塩交換を行うことによつて対応する塩類とすることもできる。

このようにして得られる一般式（ I ) の化合物としては、次のような化合物を例示することができ、本発明には、これらの各々のジァステレオマ一およびそれらのジァステレオマー混合物が包含される。

( 1 ) 4 - [ 5— （ 1 —イミダゾリル）一 a— { ( S ) - 2 - ( 6 —メトキシ一 2—ナフチル）プロピオ二ルォキシ} — 2—メチルベンジル] — 3， 5 —ジメチル安息香酸メチルエステル〔実施例 1、 1 1 : ( S ) 体およびそのジァステレオマ—混合物、実施例 9 ： ( R ) 体〕

( 2 ) 4 - [ 5— （ 1一イミダゾリル）一 2—メチル一 a— { (S) — 2—フヱニルプロピオ二ルォキシ} ベンジル] — 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル

( 3 ) 4 - [ 5— ( 1—イミダゾリル）一一 { (S) - 2 - ( 6—メトキシ一 2—ナフチル）プロピオ二ルォキシ} 一 2—メチルベンジル] — 3, 5—ジメチル安息香酸 2—クロロべンジルエステル

(4) 4一 [ 5 - ( 1—イミダゾリル）一 α _ (S) 一 2— ( 4—クロロベンゼンスルホニルァミノ）プロピオ二ルォキシ} 2—メチルベンジル] — 3， 5 ージメチル安息香酸メチルエステル〔実施例 3 (S) 体およびそのジァステレォマ—混合物〕 CH_; COOCH

(5 ) 4— [ 5— ( 1—イミダゾリル）一 2—メチル一ひ一 { (S) — 2— (4 —メチルベンゼンスルホニルァミノ）一 3—フヱニルプロピオ二ルォキシ} ベンジル] 一 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル〔実施例 5 ： (S) 体およびそのジァステレオマ一混合物〕

( 6 ) 4— [ 5— （ 1一イミダゾリル）一 2—メチルー α— { (S) — 2— (4 —メチルベンゼンスルホニルァミノ）プロピオ二ルォキシ} ベンジル] _ 3， 5 ージメチル安息香酸メチルエステル〔実施例 7 ： (S) 体およびそのジァステレォマ—混合物〕 C00CH_;

(7) 4 - [5 - ( 1—イミダゾリル）一 2—メチル一一 { (S) — 2— (3 一二トロベンゼンスルホニルァミノ）ロピオ二ルォキシ} ベンジル] 一 3， 5 —ジメチル安息香酸メチルエステル c C C I—— H H H

一

C H

( 8 ) 4— [5 - ( 1—イミダゾリル）一 2—メチルー α— { (S) - 2 - (4 —メチルベンゼンスルホニルァミノ）一 4ーメチルペンタノィルォキシ）ベンジル] — 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル

(9) 4一 [5 - ( 1—イミダゾリル）一 2—メチル一 α— { (S) - 2 - (4 -メチルベンゼンスルホニルァミノ）一 3—メチルブチリルォキシ } ベンジル] - 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル

CH:

(10) 4一 [ 5 - ( 1—イミダゾリル）一 2—メチル一一 { (S) - 2 - (4 —メチルベンゼンスルホニルァミノ）一 3— ( 4—ヒドロキシフヱニル）プロピォニルォキシ } ベンジル] 一 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル

;

本発明による光学分割剤である一般式（I V) の化合物は、市販の化合物（たとえば（S) — 2— (6—メトキシ一 2—ナフチル）プロピオン酸など）を使用するか、または、工業的に入手可能なアミノ酸とフヱニルスルホニルクロライド. 置換フヱニルスルホニルクロライド、ナフチルスルホニルクロライド、置換ナフチルスルホニルクロライド、チェニルスルホニルクロライド、置換チェニルスルホニルクロライド、フリルスルホニルクロライド、置換フリルスルホニルクロラィド、ピリジルスルホニルクロライド、置換ピリジルスルホニルクロライドなどを反応させることによって合成したものを使用することができる。

上記に説明した本発明の方法によれば従来法における問題点を伴うことなく、目的とする光学活性な 4一 [α—ヒドロキシ— 5— ( 1—ィミダゾリル）一 2— メチルベンジル] 一 3， 5—ジメチル安息香酸を効率的かつ大量に製造することができる。

以下に実施例をあげて本発明をさらに詳細に述べるが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。

実施例 1

(土）一 4一 [α—ヒドロキシー 5— （ 1 —イミダゾリル）一 2—メチルベンジル] — 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル 7 0 gをジメチルホルムアミド 3 5 0 m 1 とピリジン 2 3. 7 m 1に懸濁し、氷冷下撹拌しながら、（S) — 2 - (6—メトキシ一 2—ナフチル）プロピオニルクロリド 5 9. 7 gのトルェン 2 5 0 m 1溶液を 1 0分間で滴下した。室温で 4時間撹拌し、水 1 4 0 0 m 1 にあけ、析出した油状物をトルエンで抽出し、 5 %クェン酸、 5 %炭酸カリウムおよび水で順次洗浄した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を溜去すると、淡黄色油状物として（土）一 4一 [ 5— （ 1 一イミダゾリル）一一 { (S) - 2 - (6—メトキシ一 2—ナフチル）プロピオニルォキン） — 2—メチルベンジル] 一 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル 1 1 3 g力く得られた。これを、酢酸ェチル 3 3 0 m 1およびイソプロピルエーテル 1 3 0 0 m lから結晶化させ、得られた結晶を、さらに、イソプロピルアルコール 3 0 0 m 1から再結晶し、融点 1 5 6— 1 5 8 °C、旋光度 [a] D ²⁴ + 8 7. 3 ° (c = 1、クロ口ホルム）の白色結晶として、（S) — 4一 [ 5— （ 1 —イミダゾリル） — a— { (S) 一 2— （6—メトキシー 2—ナフチル）プロピオニルォキン）一 2—メチルベンジル] — 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル 4 7 gを得 I R (KB r , cm-リ： 3 4 3 6, 3 1 1 8, 1 7 1 4, 1 5 0 8，

1 3 0 7

Ή-NMR (CDC 1 a ) δ (p pm) : 1. 5 9 (3 H, d) ，

2. 1 1 (6 H, s) ， 2. 2 5 ( 3 H, s) ， 3. 9 0 ( 3 H, s) ，

3. 9 2 (3 H, s) ， 3. 8 5— 4. 0 0 ( Ή, m) ， 6. 8 0 - 7. 7 0 ( 1 5 H， m)

実施例 2

実施例 1により得られた（S) — 4— [5 - ( 1一イミダゾリル） — α— { ( S) 一 2— （6—メトキシー 2—ナフチル）プロピオニルォキン）一 2—メチルベンジル] — 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル 4 7 gをメタノール 3 7 6 m 1に懸濁させ、水酸化ナトリウム 8 g含有水溶液 9 5 m 1を加え、 6 0 °Cで 2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物にジメチルホルムアミド 3 0 0 m lおよび水 3 0 0 m lを加え、氷酢酸 2 3 m 1にて中和した。析出する結晶を濾取し、水およびアセトンで洗浄後、ジメチルホルムアミドから再結晶し、融点 2 8 6—

2 8 8 °C (分解）、旋光度 [ ] 。 ^{2 1}— 2 6 1. 5 ° (c = l. 0、ジメチルホルムァミド）の（S) — 4 _ [α—ヒドロキシ一 5— ( 1—イミダゾリル）一 2 一メチルベンジル] — 3， 5—ジメチル安息香酸 2 5. 3 gを得た。

I R (KB r , cm- ： 3 5 3 0, 2 4 0 0, 1 7 0 0, 1 5 0 5

■H-NMR (D₂ O + Na OH) δ (p pm) : 1. 7 3 (3 Η, s) ， 2. 1 2 ( 6 Η, s) ， 6. 1 0 ( 1 H, s) 6. 9 0— 7. 8 0 ( 8 H， m) このようにして得られた化合物を、水 1 5 0m 1に懸濁し、水酸化ナトリウム

3 gを加え撹拌した。不溶物を濾去し、これに無水塩化カルシウム 4. 2 g含有水溶液 4 0 m lを加え、析出する沈殿物を濾取、乾燥し、白色粉末として対応するカルシウム塩を得た。旋光度 [ ] 。 ²⁴— 1 3 6. 7 ° (c = 0, 3、 H₂ 0)

I R (KB r , cm—リ : 3 3 9 4, 1 5 9 4， 1 5 4 4， 1 5 0 8

Ή-NMR (DMSO-d₆ ) δ (p pm) : 1. 8 9 (3 H， s) ， 2. 1 8 ( 6 H, s) ， 5. 9 4 ( 1 H， s) ， 6. 0 9 ( 1 H, s) ，

7. 0 8— 8. 0 9 ( 8 H, m)

実施例 3

(土） _ 4一 —ヒドロキシ一 5— （1—イミダゾリル）一 2—メチルベンジル ] _ 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル 9. 2 gをジクロルェタン 1 1 0 m 1 とピリジン 3. 1 5 m lに懸濁し、氷冷下撹拌しながら、（S) — 2— ( 4—クロロベンゼンスルホニルァミノ）プロピオニルクロリド 8. 9 gのジクロルェタン 2 5m l溶液を 5分間で滴下した。室温で 3時間撹拌し、反応液を水、 5 %クェン酸、 5 %炭酸カリウムおよび水で順次洗浄した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を溜去すると、淡黄色油状物として（土） — 4一 [ 5— ( 1—イミダゾリル）一一 { (S) 一 2— ( 4—クロ口ベンゼンスルホニルァミノ）プロピオ二ルォキシ} — 2—メチルベンジル] — 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル 1 5. 7 gが得られた。これを、酢酸ェチル 2 7 m 1およびイソプロピルエーテル 1 0 8m lから結晶化させ、得られた結晶を、さらに、酢酸ェチル 1 5 m 1およびィソプロピルエーテル 3 0 m 1から再結晶し、融点 1 2 6— 1 2 8 °Cの白色結晶として、（S) — 4— [5 - ( 1—イミダゾリル）一 α_ { (S) - 2 - ( 4—クロ口ベンゼンスルホニルァミノ）プロピオ二ルォキシ} 一 2—メチルベンジル] 一 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル 5. 2 gを得た。

Ή-NMR (CD C 1 ) 5 (p pm) : 1. 3 2 (3 H, d) ，

2. 0 7 ( 3 H, s) ， 2. 3 4 (6 H， s) ， 3. 9 1 (3 H, s) ，

4. 1 0 - 4. 1 6 ( 1 H, m) , 6. 2 9 ( 1 H, d) ， 6. 9 5 - 7. 8 1 ( 1 3 H, m)

実施例 4

実施例 3で得られた化合物を実施例 2と同様に処理することにより、融点 2 8 6 - 2 8 8 °C (分解）、旋光度 [α] 。 ²¹— 2 6 1. 5 ° (c = l. 0、ジメチルホルムァミド）の（ S ) — 4— [ α—ヒドロキシー 5— ( 1—イミダゾリル） — 2—メチルベンジル] 一 3， 5—ジメチル安息香酸 2. 4 gが得られた。

I R (KB r , cm—リ : 3 5 3 0, 2 4 0 0, 1 7 0 0， 1 5 0 5

Ή-NMR (D₂ O + N a OH) δ (p pm) : 1. 7 3 (3 H， s ) ， 2. 1 2 (6 H， s) , 6. 1 0 ( 1 H， s ) 6. 9 0— 7. 8 0 ( 8 H, m) 実施例 5

(土） _ 4— [α—ヒドロキシ一 5— （1—イミダゾリル）一 2—メチルベンジル] — 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル 4 6 gをジクロルェタン 5 5 0m l とピリジン 1 5. 8 m 1に懸濁し、氷冷下撹拌しながら、（S) — 2— ( 4—メチルベンゼンスルホニルァミノ） _ 3—フヱニルプロピオニルクロリド 5 3. 2 gのジクロルェタン 1 2 5 m l溶液を 1 0分間で滴下した。室温で 4時間撹拌し、反応液を水、 5 %クェン酸、 5 %炭酸カリウムおよび水で順次洗浄した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を溜去すると、淡黄色油状物として（土）一 4— [5 - ( 1—イミダゾリル）一 2—メチルー一 {

(S) - 2 - (4 _メチルベンゼンスルホニルァミノ）一 3—フヱニルプロピオ二ルォキシ} ベンジル] — 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル 8 6 gが得られた。これを、酢酸ェチル 1 5 0m lおよびィソプロピルエーテル 6 0 0 m l より結晶化させ、得られた結晶を、さらに、酢酸ェチル 7 5m lおよびイソプロピルエーテル 1 5 0m lから再結晶し、融点 1 1 1— 1 1 2 °Cの白色結晶として、

(S) 一 4一 [ 5— （ 1—イミダゾリル）一 2—メチルー a— { (S) 一 2— ( 4—メチルベンゼンスルホニルァミノ）一 3—フヱニルプロピオ二ルォキシ} ベンジル ] ー 3, 5—ジメチル安息香酸メチルエステル 2 9. 8 gを得た。

Ή-NMR (CD C 1 ) (5 (p pm) : 2. 0 3 (3 H, s) ，

2. 3 0 (6 H, s) ， 2. 3 7 ( 3 H, s) ， 2. 7 6 - 3. 0 0 ( 2 H, m)

3. 9 2 (3 H, s) ， 4. 2 5 - 4. 3 4 ( 1 H, m) ，

5. 4 7 (1 H， d) ， 6. 6 7 - 7. 7 4 ( 1 8 H， m)

実施例 6

実施例 5で得られた化合物を実施例 2と同様に処理することにより、融点 2 8 6 - 2 8 8 °C (分解）、旋光度 [ ] 。 ² '— 2 6 1. 5 ° (c = l . 0、ジメチルホルムァミド）の（S) — 4— —ヒドロキシー 5— ( 1 —イミダゾリル）一 2—メチルベンジル] 一 3， 5—ジメチル安息香酸 1 3. 8 gが得られた。

I R (KB r, cm—リ： 3 5 3 0， 2 4 0 0， 1 7 0 0， 1 5 0 5

Ή-NMR (D₂ O + N a OH) δ (p pm) : 1. 7 3 (3 H, s) ， 2. 1 2 ( 6 H, s) ， 6. 1 0 ( 1 H, s ) 6. 9 0— 7. 8 0 ( 8 H, m) 実施例 7

(士）一 4— [<¾—ヒドロキシー 5— （ 1—イミダゾリル）一 2—メチルベンジル] _ 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル 3 5 gをジクロルェタン 3 5 0 m 1 とピリジン 1 2 m 1に懸濁し、氷冷下撹拌しながら、（S) — 2— (4— メチルベンゼンスルホニルァミノ）プロピオニルクロリド 3 1. 4 gのジクロルェタン 7 0 m l溶液を 1 0分間で滴下した。室温で 4時間撹拌し、反応液を水、 5 %クェン酸、 5 %炭酸カリウムおよび水で順次洗浄した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を溜去すると、淡黄色油状物として（土） — 4 _ [ 5— （ 1—イミダゾリル）一 2—メチルー a— { (S) - 2 - (4—メチルベンゼンスルホニルァミノ）プロピオ二ルォキシ} ベンジル] 一 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル 5 8 gが得られた。これを、酢酸ェチル 1 2 0 m 1およびイソプロピルエーテル 4 8 0 m 1から結晶化させ、得られた結晶を、さらに、酢酸ェチル 5 0 m 1およびィソプロピルエーテル 1 0 0 m lから再結晶し、融点 1 0 3— 1 0 5 °Cの白色結晶として、（ S ) — 4— [5 - ( 1 _イミダゾリル）一 2—メチル一一 { (S) 一 2— （4—メチルベンゼンスルホニルァミノ）プロピオ二ルォキシ} ベンジル] 一 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル 2 0 gを得た。

Ή-NMR (DMS 0- d₆ ) δ (p p m) : 1. 1 3 (3 Η, d) ，

2. 0 8 (3 H, s) ， 2. 3 1 ( 6 H， s) ， 2. 3 2 ( 3 H, s) ，

3. 8 4 (3 H， s) ， 4. 0 7 - 4. 1 8 (l H， m) ， 7. 1 0 - 7. 6 6 ( 1 2 H, m) ， 8. 1 2 ( 1 H, s) ， 8. 3 9 ( 1 H， d) 実施例 8

実施例 7で得られた化合物を実施例 2と同様に処理することにより、融点 2 8 6— 2 8 8 °C (分解）、旋光度 [a] D ²¹— 2 6 1. 5 ° (c = 1. 0、ジメチルホルムァミド）の（S) — 4— [ 一ヒドロキシ一 5— （ 1 一イミダゾリル）一 2—メチルベンジル] — 3， 5 —ジメチル安息香酸 1 0. 5 gが得られた。

I R (KB r , c m-リ： 3 5 3 0 , 2 4 0 0， 1 7 0 0 , 1 5 0 5

Ή-NMR (D₂ O + N a OH) δ (p pm) : 1. 7 3 (3 Η, s) ， 2. 1 2 ( 6 Η, s) ， 6. 1 0 ( 1 H， s ) 6. 9 0 - 7. 8 0 ( 8 H, m) 実施例 9

実施例 1に記載された方法によって、（土）一 4— [ 5 — （1 一イミダゾリル） — a— { (S) 一 2— （6—メトキシ一 2—ナフチル）プロピオニルォキシ）一 2—メチルベンジル] — 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステルから（S) — 4— [ 5 - ( 1 —イミダゾリル） _ α— { (S) 一 2 — ( 6—メトキシ一 2—ナフチル）プロピオ二ルォキシ} 一 2—メチルベンジル] — 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステルを結晶化させた。得られた母液を冷蔵庫中 2日間放置、析出した結晶を濾取、さらに、イソプロピルアルコール 2 0 0 m 1から再結晶し、融点 1 1 5— 1 1 7。C、旋光度 [ ] _D ²⁵— 5 7. 7 ° (c = l、クロ口ホルム）の白色結晶として（R) - 4 - [5— ( 1 —イミダゾリル）一な一 { (S) — 2 — ( 6—メトキシー 2—ナフチル）プロピオ二ルォキシ} — 2—メチルベンジル] 一 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル 3 5 gを得た。

I R (KB r , c m -リ： 2 9 6 6 , 1 7 2 0， 1 6 0 6， 1 5 0 6，

1 3 0 7

Ή-NMR (CD C 1 3 ) δ (p m) : 1. 5 7 ( 3 H, d) ，

1. 8 5 (3 H， s) ， . 3 5 (6 H, s) ， 3. 9 2 ( 3 H, s) ，

3. 9 4 (3 H, s ) ， 3. 8 9 — 3. 9 7 ( 1 H, m) ， 6. 6 6 - 7. 7 3 ( 1 5 H, m)

実施例 1 0 実施例 9により得られた（R) — 4— [ 5 - ( 1 _イミダゾリル）一 α— { ( S) 一 2— (6—メトキシ一 2 —ナフチル）プロピオ二ルォキシ} — 2 —メチルベンジル] — 3, 5—ジメチル安息香酸メチルエステル 3 5 gをメタノール 2 8 0 m 1に懸濁させ、水酸化ナトリウム 6. 2 g含有水溶液 7 0 m 1を加え、 6 0 °Cで 2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物にジメチルホルムアミド 2 1 O m 1および水 2 1 O m lを加え、氷酢酸 1 7. 5 m lにて中和した。析出する結晶を濾取し、水およびアセトンで洗浄後、ジメチルホルムアミドから再結晶し、融点 2 8 6 — 2 8 8 °C (分解）、旋光度 [α] 。 ²¹+ 2 6 0. 5 ° (c二 1. 0、ジメチルホルムアミド）の（R) — 4一 [ α—ヒドロキシ一 5— （ 1 —イミダゾリル）一 2—メチルベンジル] 一 3， 5 —ジメチル安息香酸 1 7. 8 gを得た。

I R (KB r , cm-リ : 3 5 3 0 , 2 4 0 0 , 1 7 0 0 , 1 5 0 5

'H-NMR (D₂ O + N a OH) δ (p p m) : 1. 7 3 ( 3 H, s) ， 2. 1 2 ( 6 H, s) ， 6. 1 0 ( 1 H， s ) 6. 9 0— 7. 8 0 ( 8 H， m) 実施例 1 1

(土）一 4一 [ひ一ヒドロキシ一 5— （1 —イミダゾリル）一 2—メチルベンジル] 一 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル 7 0 gをジメチルホルムアミド 3 5 0 m 1とピリジン 2 3. 7 m 1に懸濁し、氷冷下撹拌しながら、（S) — 2 - ( 6—メトキシー 2—ナフチル）プロピオニルクロリド 5 9. 7 gのトルェン 2 5 0 m l溶液を 1 0分間で滴下した。室温で 4時間撹拌し、水 1 4 0 0 m 1 にあけ、析出した油状物をトルエンで抽出し、 5 %クェン酸、 5 %炭酸カリウムおよび水で順次洗浄した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を溜去すると、淡黄色油状物として（土）一 4一 [5— ( 1ーィミダゾリル） —a— { (S) - 2 - ( 6 —メトキシ一 2—ナフチル）プロピオ二ルォキシ} 一 2 —メチルベンジル] — 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル 1 1 3 g力く得られた。これを、イソプロピルアルコール 5 6 0 m lから結晶化させ、得られた結晶を、さらに、イソプロピルアルコール 3 0 0 m lから再結晶し、融点 1 5 6— 1 5 8 °C、旋光度 [a] _D ²⁴ + 8 7. 3 ° ( c = 1、クロ口ホルム）の白色結晶として、（S) — 4— [5 - ( 1一イミダゾリル）一ひ一 { (S) - 2 - ( 6—メトキシー 2—ナフチル）プロピオニルォキシ）一 2—メチルベンジル] ― 3 , 5—ジメチル安息香酸メチルエステル 4 2 gを得た。

I R (KB r, cm-¹) ： 3 4 3 6, 3 1 1 8， 1 7 1 4, 1 5 0 8，

1 3 0 7

Ή-NMR (CD C 1 ) (5 (p pm) ： 1. 5 9 (3 H, d) ,

2. 1 1 (6 H, s) , 2 2 5 ( 3 H, s) ， 3. 9 0 ( 3 H, s) ，

3. 9 2 ( 3 H, s) ， 3. 88 55 -- 44.. 00 00 ((l1 HH，， mm)) ，， 66.. 88 00 -- 77. 7 0 ( 1 5 H, m)

本出願は、日本で出願された平成 9年特許願第 1 0 1 1 4号を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものとする。

Claims

請求の範囲

1. 一般式（ I )

(式中、 R¹ は低級アルキル、フヱニルアルキルまたは置換フヱニルアルキルを、 R² は低級アルキル、フヱニルアルキルまたは置換フヱニルアルキルを、 A rはフエニル、置換フヱニル、ナフチル、置換ナフチル、チェニル、置換チェニル、フリル、置換フリル、ピリジルまたは置換ピリジルを、 Aは単結合または一 NH S0₂ —を示す。また、 *印を付した炭素原子は（S) —または（R) —を示す。）により表される化合物、その光学活性体またはその医薬上許容される塩類。

2. 一般式（I) 中、 R¹ が低級アルキルである請求の範囲 1記載の化合物、その光学活性体またはその医薬上許容される塩類。

3. —般式（I) 中、 A rがフヱニル、置換フヱニル、ナフチルまたは置換ナフチルである請求の範囲 1記載の化合物、その光学活性体またはその医薬上許容される塩類。

4. —般式（I) 中、 R¹ が低級アルキルであり、 R² が低級アルキル、フヱニルアルキルまたは置換フヱニルアルキルであり、 A rはフヱニル、置換フヱニル、ナフチルまたは置換ナフチルであり、 Aが単結合または— NHS0₂ —である請求の範囲 1記載の化合物、その光学活性体またはその医薬上許容される塩類。

5. 一般式（ I ) の化合物が、

(土）一 4一 [5 - ( 1—イミダゾリル） _ α— { (S) — 2— ( 6—メトキシ —2—ナフチル）プロピオ二ルォキシ} _ 2—メチルベンジル] —3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル、 (S) 一 4— [5— （1—イミダゾリル）一 a— { (S) 一 2— (6—メトキシ一 2—ナフチル）プロピオ二ルォキシ} — 2—メチルベンジル] — 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル、

(R) — 4— [5— ( 1—イミダゾリル）一 a— { (S) - 2 - (6—メトキシ一 2—ナフチル）プロピオ二ルォキシ} 一 2 _メチルベンジル] 一 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル、

(土）一 4— [5 - ( 1—イミダゾリル）一 a— { (S) 一 2— ( 4—クロ口べンゼンスルホニルァミノ）プロピオ二ルォキシ} 一 2—メチルベンジル] 一 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル、

(S) - 4 - [ 5— （ 1一イミダゾリル） — a— { (S) 一 2— ( 4—クロ口べンゼンスルホニルァミノ）プロピオ二ルォキシ} 一 2 _メチルベンジル] 一 3， 5 -ジメチル安息香酸メチルエステル

(士）一 4一 [ 5— （ 1 _イミダゾリル）一 2—メチル一 α— { ( S ) - 2 - ( 4一メチルベンゼンスルホニルァミノ）一 3—フヱニルプロピオ二ルォキシ} ベンジル] 一 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル、

(S) - 4 - [5 - ( 1一イミダゾリル）一 2—メチルー α— { (S) - 2 - ( 4一メチルベンゼンスルホニルァミノ）一 3—フヱニルプロピオ二ルォキシ} ベンジル] 一 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル

(土）一 4一 [5— （1—イミダゾリル）一 2—メチルー α— { (S) — 2— ( 4—メチルベンゼンスルホニルァミノ）プロピオ二ルォキシ} ベンジル] 一 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル、および

(S) 一 4一 [5 - ( 1一イミダゾリル）一 2—メチル一 α— { (S) - 2 - (

4—メチルベンゼンスルホニルァミノ）プロピオニルォキシ } ベンジル] 一 3，

5—ジメチル安息香酸メチルエステル

から選ばれるものである請求の範囲 1記載の化合物、その光学活性体またはその医薬上許容される塩類。

6. 一般式（ I )

(式中、 R¹ は低級アルキル、フヱニルアルキルまたは置換フヱニルアルキルを、 R² は低級アルキル、フヱニルアルキルまたは置換フヱニルアルキルを、 Arはフヱニル、置換フヱニル、ナフチル、置換ナフチル、チェニル、置換チェニル、フリル、置換フリル、ピリジルまたは置換ピリジルを、 Aは単結合または一 NH S0₂ 一を示す。また、 *印を付した炭素原子は（S) —または（R) —を示す。）により表される化合物を分別結晶により光学分割してその光学活性体を得、得られた光学活性体を加水分解反応に付すことを特徴とする式（I I)

により表される光学活性な 4— [ 一ヒドロキシ一 5— （ 1一イミダゾリル）一 2—メチルベンジル] —3， 5—ジメチル安息香酸またはその医薬上許容される塩類の製造方法。

7. 一般式（I) 中、 R¹ が低級アルキルである請求の範囲 6記載の製造方法。

8. 一般式（I) 中、 Arがフヱニル、置換フヱニル、ナフチルまたは置換ナフチルである請求の範囲 6記載の製造方法。

9. —般式（I) 中、 R¹ が低級アルキルであり、 R² が低級アルキル、フヱニルアルキルまたは置換フヱニルアルキルであり、 A rがフヱニル、置換フヱニル、ナフチルまたは置換ナフチルであり、 Aが単結合または一 NHS0₂ —である請求の範囲 6記載の製造方法。

1 0，一般式（ I ) の化合物が、

(土）一 4— [5 - ( 1一イミダゾリル） — a— { ( S ) — 2— （ 6—メトキシ — 2—ナフチル）プロピオ二ルォキシ} — 2—メチルベンジル] — 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル、

(S) - 4 - [ 5— （ 1—イミダゾリル） — α _ (S) - 2 - (6 メトキシ一 2—ナフチル）プロピオ二ルォキシ} — 2—メ一 3 5—ジメチル安息香酸メチルエステル、

(R) 一 4— [5 - ( 1一イミダゾリル）一一 (S) - 2 - (6—メトキシ一 2—ナフチル）プロピオ二ルォキシ} — 2—メ一 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル、

(土）一 4— [ 5 - ( 1 _イミダゾリル）一一 (S) - 2 - (4—クロ口べンゼンスルホニルァミノ）プロピオニルォキジ） 2—メチルベンジル] ― 3， 5 -ジメチル安息香酸メチルエステル、

(S) - 4 - [ 5 - (1—イミダゾリル） —a— (S) - 2 - ( 4ークロロべンゼンスルホニルァミノ）プロピオニルォキン）一 2—メチルベンジル] 一 3，

5 -ジメチル安息香酸メチルエステル

(土）一 4— [5 - ( 1—イミダゾリル）一 2—メチル一ひ一 { ( S ) — 2— ( 4一メチルベンゼンスルホニルァミノ）一 3—フヱニルプロピオ二ルォキシ} ベンジル] 一 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル、

(S) 一 4一 [5 - ( 1一イミダゾリル） _ 2—メチルー a— { (S) 一 2— ( 4一メチルベンゼンスルホニルァミノ）一 3—フヱニルプロピオ二ルォキシ} ベンジル] 一 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル

(士）一 4— [5 - ( 1 _イミダゾリル）一 2—メチル一 α— { (S) — 2— ( 4一メチルベンゼンスルホニルァミノ）プロピオ二ルォキシ} ベンジル] — 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル、および (S) 一 4— [ 5— ( 1—イミダゾリル）一 2—メチルー α— { (S) - 2 - ( 4—メチルベンゼンスルホニルァミノ）プロピオ二ルォキシ} ベンジル] —3， 5一ジメチル安息香酸メチルエステル

から選ばれるものである請求の範囲 6記載の製造方法。

1 1. 一般式（I I I)

により表される化合物と一般式（ I V)

R²

Ar-A-CHCOOH (IV)

により表される化合物またはその反応性誘導体を反応させることを特徴とする一般式（I) COOR'

(I)

C-CH-A-Ar

II I

0 R²

(式中、 R¹ は低級アルキル、フエニルアルキルまたは置換フヱニルアルキルを、 R² は低級アルキル、フヱニルアルキルまたは置換フヱニルアルキルを、 A rはフヱニル、置換フヱニル、ナフチル、置換ナフチル、チェニル、置換チェニル、フリル、置換フリル、ピリジルまたは置換ピリジルを、 Aは単結合または一 NH S 0₂ 一を示す。また、 *印を付した炭素原子は（S) —または（R) —を示す。）により表される化合物の製造方法。

1 2. —般式（ I ) 中、 R¹ が低級アルキルである請求の範囲 1 1記載の製造方

1 3. 一般式（ I ) 中、 A rがフヱニル、置換フヱニル、ナフチルまたは置換ナフチルである請求の範囲 1 1記載の製造方法。

1 4. 一般式（ I ) 中、 R¹ が低級アルキルであり、 R² が低級アルキル、フヱニルアルキルまたは置換フヱニルアルキルであり、 A rがフヱニル、置換フエ二ル、ナフチルまたは置換ナフチルであり、 Aが単結合または— NH S 0₂ —である請求の範囲 1 1記載の製造方法。

1 5. 一般式（ I ) の化合物が、

(土）一 4一 [5 - ( 1 一イミダゾリル）一ひ一 { (S) _ 2— ( 6—メ卜キシ一 2—ナフチル）プロピオ二ルォキシ} — 2 —メチルベンジル] — 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル、

(S) 一 4— [ 5— （ 1 一イミダゾリル） — a— { (S) 一 2— （ 6—メトキシ — 2—ナフチル）プロピオニルォキン）一 2—メチルベンジル] — 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル、 (R) — 4一 [ 5 — （ 1 一イミダゾリル）一ひ一 { (S) 一 2— ( 6—メトキシ — 2—ナフチル）プロピオ二ルォキシ} — 2—メチルベンジル] — 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル、

(土）一 4— [ 5— ( 1 —イミダゾリル） — a— { (S) — 2— （ 4—クロ口べンゼンスルホニルァミノ）プロピオ二ルォキシ} 一 2—メチルベンジル] — 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル、

(S) - 4 - [5 - ( 1 一イミダゾリル）一一 { (S) — 2— （ 4—クロ口べンゼンスルホニルァミノ）プロピオ二ルォキシ} 一 2—メチルベンジル] 一 3， 5一ジメチル安息香酸メチルエステル

(土）一 4 — [5 - ( 1 一イミダゾリル）一 2—メチルー α— { (S) - 2 - ( 4一メチルベンゼンスルホニルァミノ）一 3—フエニルプロピオニルォキン）ベンジル] — 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル、

(S) — 4— [ 5— ( 1 —イミダゾリル）一 2—メチルー α— { (S) 一 2— ( 4一メチルベンゼンスルホニルァミノ）一 3—フヱニルプロピオ二ルォキシ} ベンジル ] ー 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル

(士）一 4— [5 - ( 1 —イミダゾリル）一 2—メチル一 α— { ( S ) — 2— （ 4—メチルベンゼンスルホニルァミノ）プロピオニルォキン）ベンジル] — 3， 5—ジメチル安息香酸メチルエステル、および

(S) - 4 - [5 - ( 1 一イミダゾリル）一 2—メチルー α— { (S) 一 2— ( 4—メチルベンゼンスルホニルァミノ）プロピオ二ルォキシ} ベンジル] — 3， 5一ジメチル安息香酸メチルエステル

から選ばれるものである請求の範囲 1 1記載の製造方法。