WO1998029395A1

WO1998029395A1 - Process for producing imidazole derivatives

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Publication number: WO1998029395A1
Application number: PCT/JP1997/004708
Authority: WO
Inventors: Makoto Hajima; Yasuyuki Hozumi; Mikio Kabaki
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1996-12-26
Filing date: 1997-12-19
Publication date: 1998-07-09
Anticipated expiration: 1999-06-26
Also published as: HUP0002067A2; EP0949249A4; PL334294A1; TR199901474T2; KR20000069733A; US6057448A; RU2188821C2; BR9714436A; EP0949249B1; CN1242005A; DE69733716D1; NO993154D0; KR100399463B1; EP0949249A1; TW418194B; HUP0002067A3; CN1100763C; AU7890498A; DE69733716T2; CA2274530C

Description

明細書ィミダゾ一ル誘導体の製造法

技術分野

本発明は、ィミダゾール誘導体の製造法に関する。背景技術

各種ィミダゾール誘導体に関する医薬への応用研究は、これまで種々行われており、 5位にァリ一ルチオ基を有するイミダゾ一ル誘導体が、抗ウィルス剤またはエイズの治療剤として有用であることが本発明者らにより明らかにされた。

'置換チォ基を有するィミダゾ一ル誘導体の製造法としては、ィミダゾ一ル環を形成後、ハロゲン化されたィミダゾール誘導体をメルカプタン Z N a H / D M F と反応させる方法が知られている（HETEROCYCLES, Vol.33, No. 1， 21-26 (1992)に記載）。また、イミダゾ一ル環の一 C Hをハロゲン化した後、塩基の存在下、ジスルフイド体と反応させる方法も知られている（J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1139- 1145 (1989)、 W O 9 6 / 1 0 0 1 9号に記載）。しかしながら、これらの方法ではィミダゾ一ル環の— C Hをハロゲン化し、引き続き N a H等の強塩基を必要とするため、工業的規模での反応に不適である。このように、これまでは簡便かつ安価な大量合成に適した置換チオイミダゾール誘導体の製造法は知られていなかった。発明の開示

本発明者は、置換チォイミダゾール誘導体、特に 5 —ァリ一ルチオイミダゾール類の製造法として、簡便かつ安価な大量合成に適した製造法を目的として鋭意研究を重ねた結果、下記に示すように式（ I ) で示されるイミダゾール誘導体を、塩基の存在下、式（ I I ) で示されるチオハライドと反応させることにより、式 ( I I I ) で示される置換チォイミダゾール誘導体へと導くことに成功し、本発

N々 .

明を完成した。

即ち、本発明は式（ I ) ： R₂ (I)

(式中、 R iおよび R₃はそれぞれ独立して水素または有機残基であり、 R₂は有機残基である）

で示される化合物を、塩基の存在下、式（ I I ) ：

R 4 - S - H a I ( I I )

(式中、 R ₄は置換されていてもよいァリールであり、 H a lはハロゲンである）で示される化合物と反応させることを特徴とする式（ I I I ) ：

(式中、 R₂、 R₃および R₄は前記と同意義である）で示される化合物の製造法を提供する。発明を実施するための最良の形態

本発明の好ましい態様としては、式（ I ) 中、有機残基として置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいチオアリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいへテロアリールアルキル、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいァシル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、 _CH = N〇H、一 CH = NNH₂、 — A— X (Aは一 CH₂OCH₂—または一 CH₂0—であり、 Xは置換されていてもよぃァリールまたは一 COR₅ (R ₅は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいァリ一ルまたは置換されていてもよいァミノ）を有する化合物の製造法が挙げられる。

さらに好ましくは、（ 1) R iが水素または置換されていてもよいへテロァリールアルキルであり、 R₂がー A— X (式中、 Aがー C H ₂ O C H ₂—または一 C H₂0—であり、 Xが置換されていてもよいァリール、 — COR₅ (R₅が置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいァリールまたは置換されていてもよいァミノ））であり、 R₃が置換されていてもよいアルキルである化合物の製造法が挙げられる。特に、が置換されていてもよいピリジルメチル（特に、（ピリジン— 4一ィル）メチル）である化合物の製造法が好ましい。同様に、 R ₂がベンジルォキシメチル、ァセチルォキシメチル、ベンゾィルォキシメチル、メトキシカルボニルォキシメチルまたは力ルバモイルォキシメチルである化合物の製造法が好ましい。

同様に、（ 2 ) 式（ I I ) で示される好ましい化合物として 3 , 5—ジクロロベンゼンスルフエニルクロリドが挙げられる。

また同様に、（3) トリェチルァミンまたは N—メチルモルホリンが好ましい塩基として挙げられる。本明細書で使用する置換基の定義は以下の通りである。

有機残基としては、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケニル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいチオアりール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいへテロアリールァルキル、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいァシル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、一 CH = NOH、 — CH = NNH₂、 — A— X (Aは一 CH₂OCH₂—または一 C H ₂〇—であり、 Xは置換されていてもよいァリールまたは— C O R ₅ ( R ₅は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいァリールまたは置換されていてもよいァミノ））等が挙げられる。アルキルとは、 C 1 一 C 2 0の直鎖状もしくは分枝状のアルキルを意味し、例えば、メチル、ェチル、 n —プロピル、 i 一プロピル、 n—プチル、 i ーブチル、 t _プチル、 n —ペンチル、 i —ペンチル、 n —へキシル、 n —へプチル、 n —ォクチル、 n —ノニル、 n —デシル等が挙げられる。特に、 C 1 — C 6の低級アルキルが好ましい。

アルコキシにおけるアルキルは前記アルキルにおける定義と同様であり、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、 t 一ブトキシ等が挙げられる。

アルケニルとは、 C 2 — C 2 0の直鎖状もしくは分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、ァリル、プロべニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル等が挙げられる。特に、 C 2 — C 7の低級アルケニルが好ましい。

ァリールとは、フエニルまたはナフチルを意味する。置換されていてもよいァリールの具体例としては、 3 , 5 —ジクロ口フエニル、 2， 4 —ジフルォロフエニル、 3 , 5 —ジフルオロフェニル、 3 , 5 —ジメチルフエニル、 3， δ —ジメトキシフエ二ル、 2， 4 , 6 — トリメチルフエニル、 3， 5 —ジー t — ブチルフエニル、 4—メトキシフエ二ル、 4—ベンジルフエニル、 4ーヒドロキシフエニル、 3， 5 —ジニトロフエニル、 3 —ニトロフエニル、 3 , 5 —ジァミノフエ二ル、 3—ァミノフエニル等が挙げられる。

ヘテロァリールとは、ヘテロ原子（N , 〇または S ) を少なくとも 1 つ含む 5〜 7員のへテロ環を意味し、ピリジル（例えば、 4 · "ピリジル、）、ピリミジニル（例えば、 2 —ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、 3 —ピリダジニル）、ピラジニル（例えば、 2 —ピラジニル）、チェニル（例えば、 2 —チェニル）、キノリル（例えば、 3 —キノリル）、イミダゾリル（例えば、 2 — ィミダゾリル）、ォキサゾリル（例えば、 2 —ォキサゾリル）、チアゾリル（例えば、 5 —チアゾリル）等が例示され、特にピリジルが好ましい。

ヘテロァリールアルキルとは、前記アルキルに前記へテロアリールが置換したものであり、ピリジルメチル（例えば、 4—ピリジルメチル）、ピリジルェチル（例えば、 1 _または 2 — ( 2 —ピリジル）ェチル）、ピリジルプロピル (例えば、 3 — （ 2 _ピリジル）プロピル）、チェニルメチル（例えば、 2 — チェニルメチル）、キノリルメチル（例えば 3 —キノリルメチル）、イミダゾリルメチル（例えば、 2 —イミダゾリルメチル）等が例示される。

ァラルキルとは、前記アルキルに前記ァリールが置換したものであり、ベンジル、フエネチル（例えば、 1 —フエネチル）、ナフチルメチル、ナフチルェチル（例えば、 2 —ナフチルェチル）等が例示される。

'ァシルとは、脂肪族または芳香族ァシルを意味し、ァセチル、プロピオニル、ビバロイル、ベンゾィル等が挙げられる。

置換されていてもよい力ルバモイルとは、以下に示す置換基がモノーまたはジ一置換したものであり、例えば、 N —メチルカルバモイル、 N， N —ジメチルカルバモイル等が挙げられる。

アルコキシカルボニルとは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボ二ル等が挙げられる。

ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、特に塩素または臭素が好ましい。

置換されていてもよいァミノとは、以下に示す置換基がモノーまたはジー置換したものであり、例えば、メチルァミノ、ジメチルァミノ等が挙げられる。上記の各基が置換されている場合のその置換基としては、アルキル（例えば、メチル、ェチル）、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ァシル（例えば、ァセチル、ベンゾィル）、アルケニル（例えば、ァリル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、ァラルキル（例えば、ベンジル）、置換されていてもよいアミノ（例えば、メチルァミノ、ジメチルァミノ）、ヒドロキシ、ォキソ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、シァノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、ニトロ、ァシルォキシ（例えば、ァセチルォキシ）、置換されていてもよい力ルバモイル（例えば、 N—メチルカルバモイル）、置換されていてもよい力ルバモイルォキシ（N— ェチルカルバモイルォキシ）等が挙げられる。これらは全ての可能な位置で 1 個以上置換しうる。また、これらの置換基が反応において支障をきたす基である場合には、その反応の前段階において、保護基を導入した後、反応後の適当な段階において脱保護すればよい。

本発明の出発物質である式（ I ) で示される化合物の一部のものは既知化合物であり、例えば、国際特許出願 WO 9 6 / 1 0 0 1 9および特開平 6 — 1 1 6 2 4 2号に記載の方法に準じて製造することができる。本発明に用いる式（ I ) で示される化合物の具体例としては、 2—べンジルォキシメチルー 4一イソプロピルイミダゾール、 2—ベンジルォキシメチル— 4一イソプロピル一 { 1 一（4一ピリジルメチル） } イミダゾ一ル、 2—ァセチルォキシメチルー 4—イソプロピルー { 1 一（4一ピリジルメチル） } 一イミダゾ一ル、 2—べンゾィルォキシメチル— 4—イソプロピル— { 1 _ (4—ピリジルメチル） } —イミダゾ一ル、 2 ーメトキシカルボニルォキシメチル— 4 _イソプロピル一 { 1 — ( 4—ピリジルメチル） } 一イミダゾール、 2 _力ルバモイルォキシメチル一 4一イソプロピル一 { 1一（4一ピリジルメチル） } —イミダゾール等が挙げられる。

化合物（ I I ) は、市販品もしくは公知の方法に従って製造した対応するジスルフィド体（R₄— S) ₂ (式中、 R₄は置換されていてもよいァリールである）に塩素ガスを反応させ製造する。ジスルフイド体としては、例えば、ビス（ 3 , 5—ジクロロフエニル）ジスルフイド、ビス（4一クロ口フエニル）ジスルフィド、ビス（ 2—クロ口フエニル）ジスルフイド、ビス（4一二トロフエニル）ジスルフイド、ビス（ 2—ニトロフエニル）ジスルフイド、ビス（ 2 , 4—ジニト口フエニル）ジスルフイド、ビス（4—メトキシフエ二ル）ジスルフイド、ビス (4—メチルフエニル）ジスルフイド、ビス（2， 4， 6— トリメチルフエニル）ジスルフィド、ジフエ二ルジスルフィド等が挙げられる。化合物（ I I ) を生成させるに際しては、ジスルフィド（R₄— S) ₂に対して塩素を、 1〜 3モル当量使用する。反応は所定量のジスルフィドを溶解した有機溶媒（例えば、四塩化炭素、クロ口ホルム、塩化メチレン、トルエン等）中に塩素ガスを導入して、 _ 3 O ：〜 6 0°Cで実施すればよい。

化合物（ I I ) としては、 3， 5—ジクロロベンゼンスルフエニルクロリド、 4—クロ口ベンゼンスルフエニルクロリド、 2—クロ口ベンゼンスルフエニルク口リド、 4—ニトロベンゼンスルフエニルクロリド、 2 _ニトロベンゼンスルフェニルクロリド、 2, 4—ジニトロベンゼンスルフエニルクロリド、 4—メトキジベンゼンスルフエニルクロりド、 4—メチルベンゼンスルフエニルクロリド、 2， 4 , 6— トリメチルベンゼンスルフエニルクロリド等が挙げられる。

化合物（ I ) に化合物（ I I ) を反応させる際に使用される塩基としては、トリエチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 N， N—ジイソプロピル— N—ェチルァミン、ブチルリチウム、ジァザビシクロゥンデセン等が挙げられる。また、溶媒としては、ァセトニトリル、トルエン、塩化メチレン、クロ口ホルム、ジメチルホルムアミド、ニトロメタン、ベンゼン、テ卜ラヒドロフラン等が挙げられる。

本発明の反応を行うに際しては、原料化合物（ I ) に対して、塩基を 0. 1〜 3当量、好ましくは、 1〜2当量、化合物（ I I ) を 1〜3当量、好ましくは、 1〜 2当量使用する。反応温度は、一 3 0 〜 6 0 °C、好ましくは、 0 °C~ 1 0 X：で行う。反応時間は、 0. 5〜24時間、好ましくは、 0. 5〜 3時間で行う。また、化合物（ I ) を攪拌下、化合物（ I I ) に加えるが、加える順序は逆でもよい。塩基は化合物（ I ) に予め混合しておくか、あるいは最後に加えてもよい。以下に実施例を掲げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。

本実施例中における略語の意味を示す。

M e メチル

P h フエニル

B n ベンジル

T E A トリェチルァミン

D M F N， N—ジメチルホルムァミド参考例 1

3 , 5—ジクロ口ベンゼンスルフエニルクロリド（ 2 )

ビス（ 3， 5 —ジクロロフエニル）ジスルフィド 1 5. 0 g ( 4 2. 1 mm o l ) を四塩化炭素 6 0 m 1 に溶解した。この溶液を四塩化炭素 5 0 m 1 に塩素ガス 9. 0 g ( 1 2 6. 9 mm o 1 ) を吸収させた溶液中に— 1 0でを維持しながら滴下した。同温で約 2 0分間熟成した後、乾燥した窒素ガスを導入して、過剰の塩素を追い出し、さらに減圧濃縮して目的化合物（ 2 ) 1 8. 6 g (定量的）を赤色の油状物質として得た。

Ή-NMR (CDC13-TMS) δ ppm: 7.32 (t, J=1.8Hz, 1H)， 7.43 (d， J=1.8Hz, 2H) 参考例 2

3， 5 —ジク g_口ベンゼンスルフエニルクロリド（ 2 )

ビス（ 3， 5 —ジクロロフエニル）ジスルフイド 3 0. 0 g ( 8 4. 2 mm o 1 ) をトルエン 9 0 m l に溶解した。この溶液に塩素ガス 1 1 . 9 g ( 1 6 7. 8 mm o 1 ) を氷冷下、約 1時間かけて導入した。この後、乾燥した窒素ガスを同温下でパブリングし、過剰の塩素を追い出し、目的化合物（ 2 ) のトルエン溶液を得た（生成率 9 9. 7 %) 。実施例 1

2—ベンジルォキシメチル一 5— （3, 5—ジクロ口フエ二ルチオ）一 4ーィソプロピル— 1 H—イミダゾール（3)

WO 9 6 / 1 00 1 9の参考例 1で得た 2—ベンジルォキシメチル— 4—イソプロピル一 1 Η—イミダゾール（ 1 ) 5 50mg (2. 4 mm o 1 ) をトリエチルァミン 3 6 0 mg (3. 6 mm o 1 ) とァセトニトリル 4 m 1の混液に溶解した。この溶液に室温下 3， 5—ジクロロベンゼンスルフエニルクロリド（2) 9 3 0 mg (4. 4 mm o 1 ) を加えた。室温で 3 0分攪拌した後、この反応混合物に水 1 5m l を加え、さらにトルエン 1 5 m 1 を加え抽出した。トルエン層を分取し、これを水 1 0 m 1で 2回洗浄した後、減圧下濃縮した。得られた黄色油状物にイソプロピルエーテル 1 0 m 1 を加えて晶析し、濾過、乾燥して目的化合物（3 ) 800 m gを微黄白色の結晶として得た。収率 8 2 %。

!H-NMR (CDCls-TMS) δ ppm: 1.22 (d， J=7.2Hz, 6H)， 3.64 (sept, IH), 4.62 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.92 (bs, 2H)， 7.07 (bs, IH), 7.36 (s, 5H)， 9.2 (b, IH). 実施例 2

2—ベンジルォキシメチル一 5— (3， 5—ジクロ口フエ二ルチオ）一 4ーィ、プ口ピル一 1一（ピリジン一 4一ィル）メチル一— 1 H—イミダゾ一ル（5)

4 2—ベンジルォキシメチルー 4ーィソプロピル一 1一（ピリジン一 4 _ィル）一 1 H—イミダゾ一ル（4) 1 0. O g (3 1. 1 mm o 1 ) をトルエン 5 0m l に溶解させた。この溶液を 3， 5—ジクロ口ベンゼンスルフエニルクロリド（2) 8. 0 g ( 3 7. 0 5 mm o 1 ) を含むトルエン溶液 24. 7 gの中へ氷冷下 3 0分で滴下した。次いで、この混合物へトリェチルァミン 3. 5 g ( 3 4. 6 mm 0 1 ) を氷冷下 1時間で滴下し、さらに同温で 1. 5時間攪拌した。この反応混合物に水 2 5m 1 を加え混合した後、トルエン層を分取した。このトルェン層は水 2 5 m 1でさらに洗浄し、各洗液水層はトルエン 1 0 m 1で順次逆抽出した。トルエン層を合液し、減圧下濃縮して油状物を得、これにイソプロピルエーテル 50m 1 をゆつくり加えて晶析し、濾過、乾燥して目的化合物（ 5 ) 1 2. 6 gを微黄白色の結晶として得た。収率 8 1. 3 %。

!li-NMR (CDCla) δ ppm: 1.30 (d, J=7.2Hz, 6H), 3.08-3.22 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.62 (s, 2H) 5.16 (s， 2H)， 6.65 (d, J=1.8Hz, 2H), 6.79 (d, J=6Hz, 2H), 7.03 (t， J=1.8Hz, 1H), 7.18-7.36 (m， 5H)， 8.38 (d, J=6Hz, 2H). 参考例 3

2—ァセチルォキシメチル— 4—イソプロピル— 1― (ピリジン一 4—ィル）メチル— 1 H—イミダゾ一ル（7 a)

化合物（4) 20. 0 g (6 2. 2 mm o 1 ) を 3 5 %塩酸 1 0 0m l に懸濁し、 8 5°Cに加温し、 1時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水 1 00m l とトルエン 44m l を加えて攪拌した。水層を分取し、これを 30 %水 Τΐ

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S0L 0/L6d£llDd S6£6I/86 OAV Ή-NMR (CDCls) δ ppm: 1.25 (d, J=7Hz, 6H), 2.80-3.00 (m， 1H), 3.70 (s， 3H)， 5.17 (s， 2H)， 5.18 (s, 2H), 6.64 (s, 1H)， 6.97 (d, J=6Hz, 2H), 8.59 (d, J=6Hz, 2H). 実施例 3

2—ァセチルォキシメチルー 5— (3， 5—ジクロ口フエ二ルチオ） — 4—ィソプロピル一 1一（ピリジン一 4—ィル）メチル一 1 H—イミダゾ一ル（8)

7a 8

化合物（2) 0. 9 7 g (4. 5 mm o 1 ) のトルエン溶液 1. 8 8 gに、氷冷下、化合物（7 a) 0. 8 7 g ( 3. 2 mm o 1 ) のァセトニトリル溶液 4m 1を 3 0分を要し滴下した。次いで、トリェチルァミン 0. 46 g (4. 5 mmo 1 ) とァセトニトリル 0. 5m 1の溶液を 1 5分を要して滴下し、さらに 2時間氷冷下で攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗し、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルノ酢酸ェチルによるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、目的化合物（8) の結晶 1. 1 7 gを得た。収率 8 2 %。 mp l 3 3〜 1 3 5°C。

O-NMR (CDCla-TMS) d ppm: 1.31 (d， J=6Hz, 6H), 1.85 (s， 3H)， 3.18-3.30 (m, 1H)， 5.18 (s, 2H), 5.19 (s， 2H) 6.69 (d, J=2Hz, 2H), 6.78 (d, J=6Hz, 2H), 7.05 (d, J=2Hz, 1H), 8.45 (d, J=6Hz, 2H). 参考例 4

2—ヒドロキシメチル— 5— (3， 5—ジクロロフエ二ルチオ）一 4一イソプ口ピル一 1一（ピリジン— 4—ィル）メチル— 1 H—イミダゾ一ル（9)

実施例 3で得た化合物（ 8 ) 0. 3 5 g ( 0. 7 7 mm o 1 ) をエタノール 3. 5m l に懸濁し、氷冷下、 1 N—水酸化ナトリウム 0. 8 2m l を加え、 3 0分攪拌する。エタノールを減圧留去し、残渣を酢酸ェチルで抽出し、水洗いし、酢酸ェチルを減圧留去し、化合物（9) を 0. 3 1 g得た。

収率 9 6. 9 %。参考例 5

' 2—力ルバモイルォキシメチルー 4一イソプロピル一 1— (ピリジン一 4—ィル）メチルー 1 H—イミダゾ一ル（ 1 0)

6 10

ヒドロキシ化合物（6) 1 5. 0 g (64. 9 mm o 1 ) をァセトニトリル 1 50m l に懸濁し、酢酸ェチル 42 m 1 に無水塩酸 5. 2 g ( 1 42. 5 mm o 1 ) を吸収させた溶液を室温下滴下した。この混合物を窒素気流下 0でに冷却した後、ク口ロスルホニルイソシァネート 22. 0 g ( 1 5 5. 4 mm o 1 ) を冷却下、約 4 5分かけて滴下した。この反応混合物を同温でさらに 1時間攪拌した後、水 1 3. 5 m 1 と 3 5 %塩酸 1 3. 5m l を加えて、 4 5 °Cで 1時間攪拌した。次いで、室温に冷却し、 20 %炭酸ナトリウム水溶液を滴下し中和した。この混合物を静置し、分液した。有機層は水洗し、水層は酢酸ェチルで逆抽出した。有機層を合併し、濃縮乾固した。この残渣にイソプロピルエーテル 8 0m 1 を加えて、室温下 1時間攪拌した。得られたスラリーを濾取し、イソプロピルェテルで洗浄し、乾燥して目的化合物（ 1 0) を 1 4. 8 g (収率 8 3. 2 ) を得た。

Ή-NMR (CDC -TMS) δ ppm: 1.25 (d J=7Hz, 6H), 2.80-3.00 (m, 1H), 4.95 (bs, 2H), 5.10 (s 2H), 5.20 (s 2H), 6.63 (s, 1H)， 6.97 (d, J=5.2Hz, 2H), 8.57 (d J=5Hz, 2H). 実施例 4

2—力ルバモイルォキシメチルー 5— （3 5—ジクロロフエ二ルチオ） — 4 一イソプロピル一 1— (ピリジン _ 4一ィル）メチル— 1 H—イミダゾール

( 1 1 )

10 11

化合物（ 1 0) 2 50mg (0. 9 1 mm o 1 ) を N N—ジメチルホルムアミド 4 m 1 に溶解し、窒素気流下— 30 °Cに冷却した。この溶液に化合物（ 2 ) 7 7 m g (0. 3 6 mm o 1 ) を含むトルエン溶液 1 5 0mgとトリェチルアミン 3 6mg (0. 3 6 mm o 1 ) を含むトルエン溶液 1 5 0 m gを交互にそれぞれ 4回添加した後、さらに化合物（2) を 7 7mg (0. 3 6 mm o 1 ) 含むトルェン溶液 1 5 Omgを添加した。この反応混合物を一 30°Cで 3 0分攪拌した後、酢酸ェチルと重曹水を加えて目的化合物（ 1 1 ) を酢酸ェチル層に抽出した。この酢酸ェチル層に希塩酸を加え、目的化合物を水層に転溶し、次いで、この水層に酢酸ェチルと重曹水を加えて中性とし、再度酢酸ェチル層に抽出した。この抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下濃縮して油状物を得た。この油状物にメタノール 0. 9 m 1 を加え、均一溶液とした後、水 0. 7m l を室温下約 1〜 2分で滴下し、晶析させた。室温で 3 0分、さらに氷冷下で 30分攪拌した後、濾取し、 50 %メタノール水で洗浄し、乾燥して目的化合物（ 1 1 ) 2 50 mgを白色結晶として得た。収率 6 1 %。

m p 8 8 °C (dec

!H-NMR (CDCI3-TMS) δ ppm: 1.32 (d, J=6.9Hz, 6H), 3.17 (sept, 1H)， 4.53 (b, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.27 (s, 2H)， 6.69 (d, J=1.6Hz, 2H)， 6.82 (d, J=5.2Hz, 2H), 7.06 (t， J=1.6Hz, 1H)， 8.46 (b, 2H).

元素分析（C₂₍)H₂()C12N₄O2S'0.5H₂O)

計算値 ( ) ： C, 52.16: H， 4.61: N, 12.17: S， 6.96: CI, 15.42

実験値 (%) ： C, 52.45: H, 4.72: N, 11.73: S, 7.08: CI, 14.81

化合物 1 1の 2HC1塩： mp 2 14— 2 2 2 (dec) 参考例 6

( I ) 2, 2—ジクロ口 _ 3—メチルブチルアルデヒド（ 1 3)

、CHO

12 13

イソバレルアルデヒド（ 1 2) 1 9 2 g ( 2. 2 3 m 0 1 ) を N， N—ジメチルホルムアミド 2 30 m 1 に混合し、塩素 3 1 6 g (4. 4 6 m 0 1 ) を 6 0で以下で導入した。反応液を冷却し、水 384 m 1 を加えて混合した後、分液した。有機層を重曹水 3 50 gで洗浄し、各水層をトルエン 1 1 5m lで逆抽した。有機層を合併して目的化合物（ 1 3 )のトルエン溶液 440 gを得た（収率： 7 5 %)。 H-NMR(CDC13-TMS) δ ppm ： 1.15(d, 6.6Hz, 6H) , 2.56(sept, 6.6Hz, 1H) ,

9.24(s, 1H).

( I I ) 1， 4—ジベンジルォキシー 2—ブテン（ 1 5) 14 15

48 %水酸化ナトリウム 1 2 7. 8 gにテトラ— η—プチルアンモニゥムブロミド 3. 3 g ( 1 0 mm o 1 ) を加え、 6 0°Cまで加熱した。この溶液に 2—ブテン一 1， 4ージオール（ 14) 30. 0 g (340 mm o 1 ) を加えた後、塩化べンジル 94. 8 g ( 743 mm o 1 ) を 8 0 ± 1 5でで滴下し、同温でさらに 2時間反応した。この反応液を冷却し、水 90mlを加えて混合した後、分液した。有機層に硫酸酸性の食塩水を加え混合した後、重曹水で中和し分液した。次いで有機層に酢酸ェチルを加え、減圧下濃縮して、目的化合物（ 1 5) の油状物質 1 04. 5 g (定量的）を得た。

H-NMR(CDC13-TMS) δ ppm ： 4.05 (d, 3.8Hz, 2H) , 4.48 (s, 2H) , 5.78 (m, 2H) , 7： 31 (m, 10H). ベンジルォキシァセトアルデヒド（ 1 6)

^Bn。v/=\^OBn ► ΒπΟ、一 CHO

15 16

前記で得られた 1 , 4—ジベンジルォキシ— 2—ブテン（ 1 5) の油状物質 1 04. 5 g ( 340 mm o 1 ) にメタノール 1 4 5 8m l を加え、窒素気流下— 60でまで冷却した。この溶液にオゾンを約一 6 0 °Cで原料が消失するまで導入した後、窒素を導通して過剰オゾンを追い出した。次いで、トリフエニルホスフイン 1 0 7. 2 g (409 mm o 1 ) の酢酸ェチル溶液 5 50m l を約一 6 0 で滴下して反応中間体を還元した。反応液を室温まで加熱し，溶媒を減圧下留去して燐化合物と目的化合物（ 1 6) を含む油状の混合物 32 1. 6 g (定量的）を得た。

— ( I I I ) — 2—ベンジルォキシメチル— 4一イソプロピル一 1 H—イミダゾ一

前記（ I I ) で得られたベンジルォキシァセトアルデヒド（ 1 6 ) の油状物質 2 6 8 g ( 0. 5 7 mo l相当）と前記（ I ) で得られた 2， 2—ジクロロー 3 一メチルブチルアルデヒド（ 1 3 ) の抽出液 1 8 3 g (0. 7 0 mo l相当）をァセトニトリル 2 7 6 m 1 に混合した。これに 2 5 %アンモニア水 6 9 2 g ( 1 0. 2 m o 1 ) を加え、約 4 5 °Cで 8時間反応した。反応液にトルエン 2 1 3 m 1 を加えて混合し分液して、目的化合物（ 1 7 ) の抽出液 7 2 5 g (収率 7 0 %) を得た。化合物（ 1 7 ) は必要に応じ、へキサンから結晶として単離できる。 H-NMR(CDC13-TMS) δ ppm ： 1.23 (d, 6.8Hz, 6H) , 2.88(sept, 6.8Hz, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 4.58(s, 2H) , 6.65(d, 1Hz, 1H) , 7.ト 7.4 (m， 5H) .

( I V) 4 _クロロメチルピリジン塩酸塩（ 1 9 )

N

、OH ^ 、CI

.HCI

18 19

4—ヒドロキシメチルピリジン（ 1 8 ) 5 4. 4 g (0. 5 0 m o 1 ) をァセトニトリル 2 0 2 m 1 に溶解した。これを塩化チォニル 6 5. 3 g ( 0. 5 5 m o 1 )とァセトニトリル 1 0 9 m 1 の混合液に 5 0 "C以下で滴下し、さらに同温で 1時間反応した後、室温まで冷却して目的化合物（ 1 9) のスラリー（定量的）を得た。

H-NMR(DMSO-TMS) δ ppm： 5.09 (s, 2H) , 8.09 (d, 6.6Hz, 2Η) , 8.94 (d, 6.6Hz, 2Η) .

(V) 2—ベンジルォキシメチル _ 4一イソプロピル一 1 一（ピリジン一 4—ィル）メチル— 1 Η—イミダゾール .硝酸塩（ 2 0)

17 N03

前記（ I I I ) で得られた 2—ベンジルォキシメチル— 4一イソプロピル— 1 H—イミダゾール（ 1 7 ) の抽出液 7 2 5 g (0. 4 0 mo l相当）を硫酸水で中和し、次いで前記（ I V) で得られた 4一クロロメチルピリジン塩酸塩（ 1 9 ) ( 0. 5 0mo l相当）のスラリーと水を加え混合した後、水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした。混合液を分液し、水層をトルエン 6 5 m 1で逆抽して有機層を合併した。この有機層を約 8 3 0 m 1 まで濃縮し、水酸化ナトリゥム 6 2. 6 gを加えて約 4 0でで 5時間反応した。反応液を水 2 2 6 m 1 と混合した後、分液し、水層をトルエン 6 5 m 1 で逆抽出し有機層を合併した。この有機層に 2 0 %硫酸水 3 4 8 gを加え目的物を水層に抽出し分液した。有機層を水 6 5m 1 で逆抽し水層を合併した。これに酢酸ェチル 1 3 Om 1 と 2 0 %水酸化ナトリウム 2 8 2 gを加え目的物を有機層に抽出し分液した。有機層を 1 0 % 食塩水で洗浄した後、各水層を酢酸ェチル 6 5 m 1 で逆抽出し有機層を合併した。これを濃縮乾固した後、酢酸ェチル 5 2 3 m 1 とメタノール 1 3 1 m l を加えて溶解し、濃硝酸 8 2. 9 ( 0. 8 9 mo 1 ) を加えて晶析し、ろ過、乾燥して目的物（ 2 0) 1 6 1. 3 gを微黄白色の結晶として得た。

収率 9 0 %。 mp l 5 5 °C (dec)。

目的物（ 2 0 ) の遊離体は必要に応じてイソプロピルエーテルから結晶として単離できる。

H-NMR(CD30D-TMS) δ ppm ： 1.34(d, 7. OHz, 6H) , 3.08 (sept, 7. OHz, 1H) ,

4.86 (s, 2H) , 4.89 (s, 2H) , 5.78 (s, 2H) , 7.16(m, 2H) , 7.28 (m, 2H) ,

7.49(d, 1. OHz, 1H) , 7.74 (d, 6.8Hz, 2H) , 8.67(d, 6.8Hz, 2H). 2一べンジルォキシメチルー 5一 (3， 5—ジクロロフエ二ルチオ） _ 4—ィソプロピル一 1一（ピリジン— 4—ィル）メチルー 1 H—イミダゾ一ル（ 5)

2一ベンジルォキシメチル— 4ーィソプロピル一 1— (ピリジン一 4一ィル） — 1 H—イミダゾ一ル ·二硝酸塩（20) 1 3. 9 g (3 1 mm o 1 ) をトルェン 50m l と水 1 2m l に懸濁し、 3 0 %水酸化ナトリゥム溶液を加えて中和した。トルエン層を水 40m 1で洗浄した後、濃縮乾固し、次いでトルエン 5 0m 1'に溶解させた。この溶液を 3, 5—ジクロロベンゼンスルフエニルクロリド（2) 7. 9 g ( 3 7 mm o 1 ) を含むトルエン溶液 24. 7 gの中へ氷冷下 30分で滴下した。次いで、この混合物へ卜リエチルァミン 3. 5 g ( 34 mm o 1 ) を氷冷下 1時間で滴下し、さらに同温で 2. 5時間攪拌した。この反応混合物に水 2 5 m 1 を加え混合した後、トルエン層を分取した。このトルエン層は水 2 5m 1でさらに洗浄し、各洗液水層はトルエン 1 0 m 1で順次逆抽出した。トルエン層を合液し、減圧下濃縮して油状物を得、これにイソプロピルエーテル 5 0 m 1 をゆっくり加えて晶析し、濾過、乾燥して目的化合物（ 5 ) 1 3. 0 gを微黄白色の結晶として得た。収率 84 %。

!H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1.30 (d, J=7.2Hz, 6H), 3.08-3.22 (m, 1H)， 4.52 (s， 2H), 4.62 (s， 2H) 5.16 (s, 2H)， 6.65 (d, J=1.8Hz, 2H), 6.79 (d, J=6Hz， 2H), 7.03 (t， J=1.8Hz, 1H), 7.18-7.36 (m, 5H), 8.38 (d， J=6Hz, 2H).

2—ヒドロキシメチルー 5— (3， 5—ジクロ口フエ二ルチオ） — 4一イソプ口ピル一 1一（ピリジン— 4—ィル）メチルー 1 H—イミダゾール（9)

化合物（ 5) に濃塩酸 5 Om l を加え、 90で、 2時間加温した後、冷却し、水 50m l とトルエン 2 0m l を加え混合した。水層を分取し、 3 0 %水酸化ナトリウムを滴下し、中和した後、酢酸ェチル 5 0 m 1 を加えて、化合物（9) を抽出した。酢酸ェチル層は水 3 0 m 1で水洗いし、水層は順次、酢酸ェチル 2 0 m lで抽出した。酢酸ェチル層を合液し、減圧下濃縮して油状物を得、これにィソプロピルエーテル 5 0m 1 をゆっくり加えて、晶析させた。このスラリーを室温下、 3 0分間攪拌し、濾過し、イソプロピルエーテル 3 Om 1で洗浄し、乾燥して化合物（ 9 ) の白色結晶 1 0. 4 gを得た。

化合物（20) からの収率： 8 2 %

2—カルパモイルォキシメチル— 5— （3， 5—ジクロロフエ二ルチオ）—一 4 ィソプロピル一（ピリジン一 4 _ィル）メチルー 1 H—イミダゾ一ル― (

ヒドロキシ化合物（9) 2. 00 g (4. 9 mm o 1 ) を酢酸ェチル 2 0m l に懸濁し、窒素気流下一 30°Cに冷却した。クロロスルホニルイソシァネート 1. 66 g ( 1 1. 4mmo 1 ) を窒素気流下— 3 0でで 30分かけて滴下し、さらに同温で 1時間攪拌した。この反応混合物に水 2 m 1 を滴下し、に加温した後、さらに 3 5 %塩酸 2m l とメタノ一ル 4 m 1 を加えて 40 で 1時間攪拌した。この混合物を室温で冷却し、 2 0 %炭酸ナトリウム水溶液を滴下し、中和した。有機層を分取し、水洗いした後、濃縮乾固した。この残渣にメタノール 6 m

1 を加え、溶解した後、室温下で水 6 m 1 を加えて晶析させた。このスラリーを濾過し、 5 0 %メタノール水 6 m 1 で洗浄し、乾燥して化合物（ 1 1 ) を 2. 0

6 g (収率 9 3. 2 ) を得た。

!H-NMR (CDCI3-TMS) δ ppm: 1.32 (d, J=6.9Hz, 6H)， 3.17 (sept, 1H), 4.53 (b, 2H), 5.21 (s， 2H), 5.27 (s, 2H), 6.69 (d， J=1.6Hz, 2H), 6.82 (d, J=5.2Hz, 2H), 7.06 (t, J=1.6Hz, 1H), 8.46 (b, 2H).

元素分析（C2OH₂QC12N40₂S'0.5H20)

計算値 (%) ： C, 52.16: H, 4.61: N, 12.17: S, 6.96: CI, 15.42

実験値 (%) ： C， 52.45: H, 4.72: N, 11.73: S, 7.08: CI, 14.81

化合物 1 1の 2HC1塩： mp 2 1 4— 2 2 2 °C (dec)

実施例 5〜 6

上記実施例と同様にして、以下の化合物を合成し、反応条件を設定した。

表 1

実施例 ₂

No.

1 H CH₂OBn

II n

2 tt

3 CH₂OCOMe

4 CH2OCONH2

5 11 CH2OCOPI1

6 CH₂OCOOMe 表 2

産業上の利用可能性

本発明は、抗ウィルス剤またはエイズ治療剤として有用なィミダゾール誘導体

( I I I ) を簡便かつ安価な大量合成に適した製造法を提供する。

Claims

請求の範囲式（ I )

(式中、 R iおよび R ₃はそれぞれ独立して水素または有機残基であり、 R₂は有機残基である）

で示される化合物を、塩基の存在下、式（ I I ) ：

R ₄ - S -H a 1 ( I I )

(式中、 R₄は置換されていてもよいァリールであり、 H a 1はハロゲンである）で示される化合物と反応させることを特徴とする式（ I I I ) ：

(式中、 Rい R₂、 R ₃および R ₄は前記と同意義である）で示される化合物の製造法。

2. 該有機残基が置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいチオアリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいへテロアリールァルキル、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいァシル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、 — CH = N〇H、一 CH = NNH₂、一 A— X (Aは一 CH₂〇CH₂—または一 CH₂0—であり、 Xは置換されていてもよいァリールまたは一 C OR ₅ (R₅は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいァリールまたは置換されていてもよいァミノ）である請求の範囲第 1 項記載の製造法。

3 . R iが水素または置換されていてもよいへテロァリ一ルアルキルであり、 R ₂が— A— X (式中、 Aが— C H ₂〇 C H ₂—または— C H ₂ 0—であり、 Xが置換されていてもよいァリールまたは一 C O R ₅ ( R ₅が置換されていてもよいァルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいァリールまたは置換されていてもよいァミノ））であり、 R ₃が置換されていてもよいアルキルである請求の範囲第 1項または第 2項記載の製造法。

4 . Rェが置換されていてもよいピリジルメチルである請求の範囲第 1項〜第 3項のいずれかに記載の製造法。

5 . 式（ I I ) で示される化合物が 3， 5—ジクロ口ベンゼンスルフエニルク口リドである請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれかに記載の製造法。

6 . 該塩基がトリエチルアミンまたは N—メチルモルホリンである請求の範囲第 1項〜第 5項のいずれかに記載の製造法。