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WO1998023592A1 - Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and drugs containing the same as the active ingredient - Google Patents

Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and drugs containing the same as the active ingredient Download PDF

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Publication number
WO1998023592A1
WO1998023592A1 PCT/JP1997/004326 JP9704326W WO9823592A1 WO 1998023592 A1 WO1998023592 A1 WO 1998023592A1 JP 9704326 W JP9704326 W JP 9704326W WO 9823592 A1 WO9823592 A1 WO 9823592A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
added
amino
mixture
dihydroquinoline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1997/004326
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Nobuya Sakae
Akira Yazaki
Yasuhiro Kuramoto
Jiro Yoshida
Yoshiko Niino
Yoshihiro Oshita
Yuzo Hirao
Norihiro Hayashi
Hirotaka Amano
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Priority to EP97946800A priority Critical patent/EP0945435B1/en
Priority to JP52452398A priority patent/JP3448305B2/ja
Priority to CA002271136A priority patent/CA2271136C/en
Priority to DE69724140T priority patent/DE69724140T2/de
Priority to AT97946800T priority patent/ATE247089T1/de
Priority to US09/308,641 priority patent/US6136823A/en
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyridonecarboxylic acid derivative having excellent antibacterial activity and oral absorbability, or a salt thereof, and a medicament containing the same.
  • a pyridone haponic acid derivative in which a cyclic amino group is substituted at the 7-position of a naphthyridine skeleton or a quinoline skeleton is also known (W096 / 12704), but the compound is more absorptive and easy to synthesize. The development of is desired.
  • an object of the present invention is to provide a novel compound satisfying antibacterial activity, intestinal absorption, metabolic stability and side effects, particularly phototoxicity, cytotoxicity, etc., and a medicament containing the same. . Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies, synthesized various compounds, and As a result of examining the antibacterial activity, absorbability, side effects, and the like, they have found that a specific pyridonecarbonic acid derivative has the above-mentioned points, and have completed the present invention. That is, the present invention provides the following general formula (1)
  • R 1 is a group OR 9 (where R 9 represents a hydrogen atom or a carboxy protecting group), an amino group or a lower alkylamino group, and R 2 is a hydrogen atom, a nitro group, R 3 represents a halogen atom, a hydrogen atom, a nitro group, a lower alkyl group, a lower alkoxyl group or an amino group; R 4 represents a nitro group; an amino group, a hydroxyl group, a lower alkyl group or a lower alkoxyl group, Group, azide group, hydrazino group optionally having substituent (s), group--NR 10 R n (where and R 11 may be the same or different, have a hydrogen atom, have substituent (s) A lower alkyl group, a lower alkenyl group, a cyclo-lower alkyl group, a saturated heterocyclic group or an amino-protecting group), a lower alkoxyl group or a hydroxyl group, and R 5
  • the present invention provides a medicament comprising the pyridonecarboxylic acid derivative or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the pyridonecarboxylic acid derivative or a salt thereof and a pharmaceutical carrier.
  • the present invention still further provides the use of the pyridonecarboxylic acid derivative or a salt thereof as a medicament.
  • the present invention still further provides a method for treating infectious diseases, which comprises administering an effective amount of the pyridonecarboxylic acid derivative or a salt thereof to mammals, seafood, and birds including humans.
  • ⁇ lower '' in the substituent of the pyridonecarboxylic acid derivative represented by the above general formula (1) of the present invention means, when the substituent is a chain, one having 1 to 7 carbon atoms.
  • those having 1 to 5 carbon atoms are preferable, and those having a ring shape mean those having 3 to 7 carbon atoms.
  • the carboxy-protecting group represented by R 9 refers to an ester residue of a carboxylic acid ester, which is relatively easily cleaved to give a corresponding free carboxy group.
  • Specific examples thereof include lower alkyl such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, t-butyl group, pentyl group, hexyl group, and heptyl group.
  • a lower alkenyl group such as a vinyl group, an aryl group, a 1-propenyl group, a butenyl group, a pentenyl group, a hexenyl group, a heptenyl group; an aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms such as a benzyl group; a phenyl group; An aryl group having 6 to 14 carbon atoms, such as a naphthyl group, which is eliminated by treatment under mild conditions such as hydrolysis or catalytic reduction, or an acetoxmethyl group, pivalo Lower alkanoyloxy Noi Ruo alkoxy-lower alkyl groups such as Ruokishimechiru group; main Tokishikaru A lower alkoxycarbonyl lower alkyl group such as a carbonyloxymethyl group or a 1-ethoxycarbonyloxyshetyl group; a lower alkoxy lower alkyl group such as a methoxymethyl group; a lac
  • R 9 is particularly preferably a hydrogen atom.
  • the lower alkylamino group represented by R 1 is an amino group substituted with 1 or 2 lower alkyl groups having 1 to 7 carbon atoms, such as a methyl group and an ethyl group, for example, a methylamino group, an ethylamino group, and a dimethylamino group. And a methylethylamino group.
  • Protecting groups for the optionally protected amino group and the optionally protected hydryl group represented by R 2 include protecting an amino group and a hydroxyl group from a chemical reaction and easily after completion of a desired reaction. Any of the above can be used as long as it can be removed, for example, a lower alkanoyl group such as a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a bivaloyl group, a hexanoyl group; a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a methoxycarbonyl group, A lower alkoxycarbonyl group such as a butoxycarbonyl group; an aroyl group such as a benzoyl group, a toluoyl group and a naphthyl group; an aralkyloxycarbonyl group such as a benzyloxycarbonyl group and a phenyloxycarbonyl group; a benzyl group Aral
  • Examples of the lower alkyl group represented by R 2 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a t-butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, and a Examples thereof include linear or branched alkyl groups having 1 to 7 carbon atoms such as ethylpropyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, and 2-ethylbutyl group. And among them, a methyl group is preferable.
  • Examples of the lower alkoxyl group represented by R 2, main butoxy group, an ethoxy group, pro epoxy group, an isopropoxy group includes those having 1 to 7 carbon atoms such as butoxy or t- butoxy group, among which main butoxy group Is preferred.
  • halogen atom represented by R 3 examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and a fluorine atom is particularly preferable.
  • R 3 As the lower alkoxyl group represented by R 3 , those similar to those represented by R 2 can be mentioned, and particularly those having 1 to 7 carbon atoms such as methoxy group, ethoxy group and propoxy group are preferable. Is preferred.
  • Examples of the substituent in the optionally substituted hydrazino group represented by R 4 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a t-butyl group, Examples include lower alkyl groups such as a pentyl group, a hexyl group and a heptyl group.
  • a 1-methylhydrazino group is particularly preferred.
  • NRR 1 1 for R 4 the lower alkyl group which may have a substituent group represented by R 1 Q and R 1 1, other lower alkyl group, as indicated by R 2,
  • R 1 Q and R 1 1 substituent group represented by R 1 Q and R 1 1, other lower alkyl group, as indicated by R 2
  • Preferred examples of the lower alkyl group which may have a substituent include a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 2-hydroxy-1-methylethyl group, and a 2-hydroxy-n —Propyl group, 3 —hydroxy—n-propyl group, 2,3—dihydroxy—n—propyl group, 2,2,2—trifluoroethyl group, 3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl group , 2-hydroxy-3-methoxyl Pyr group, 3-fluoro-2-hydroxydipropyl group, methoxethyl group, amino Examples thereof include a nonmethyl group, an aminoethyl group, an aminopropyl group, and a 2-amino-11-methoxyethyl group.
  • R 1 lower alkenyl groups represented by 1 and R 11 include a vinyl group, an aryl group and a 1-propenyl group, among which an aryl group is preferred .
  • R 4 NR lfl R "
  • the lower cycloalkyl group represented by R 1C and R 11 includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexyl group, and the like.
  • Examples thereof include a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, and among them, a cyclopropyl group is preferable.
  • group one NR ⁇ R 11 represented by R 4 is a saturated heterocyclic group represented by R lfl and R 11, the nitrogen atom at least in the ring, the number of carbon atoms containing one oxygen atom or a sulfur atom 2 to 8 saturated heterocyclic groups, such as aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxesynyl, morpholino, thiomorpholino, and oxazolidinyl groups; A pyrrolidinyl group and an oxesynyl group.
  • a group represented by R 4 — in NR ⁇ R 11 , an amino protecting group represented by R 1Q and R 11 protects an amino group from a chemical reaction and can be easily removed after completion of a desired reaction may be any as long include the same as those shown in R 2.
  • Examples of the lower alkoxyl group represented by R 4 include the same ones as shown in R 2, it is preferably a main butoxy group.
  • Kiichi NR R 11 is an amino group, Mechiruamino group, Echirua amino group, Ariruamino group, 3-hydroxy-n- propylamino group, 2-hydro Kishechiruamino group, 2-hydroxypropyl -n- propylamino group, 2 —Hydroxy-1-methylethylamino group and the like, among which an amino group and a methylamino group are particularly preferred.
  • the halogen atom represented by R 5 , R 8 and R 7 is the same as that represented by R 3 Among them, a fluorine atom and a chlorine atom are preferable, and a fluorine atom is particularly preferable.
  • R 5 , R 6 and R 7 a combination wherein R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group, R 6 is a hydrogen atom and R 7 is a halogen atom, A combination in which 5 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group, 6 is a hydrogen atom, and R 7 is a fluorine atom is preferred.
  • Examples of the substituent in the optionally substituted amino group represented by R 8 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a t-butyl group, A lower alkyl group such as a pentyl group, a hexyl group, and a heptyl group; a lower alkenyl group such as a vinyl group, an aryl group, a 1-propenyl group, a butenyl group, a pentenyl group, a hexenyl group and a heptenyl group; Aralkyl groups such as 1-phenylethyl group; aralkyl groups such as phenyl group and naphthyl group; lower alkyl groups such as formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group and isoptyryl group; methoxycarbon
  • Amino acid residues or oligopeptide residues protected by conventional protecting groups in the peptide chemistry can be arbitrarily selected from one or two same or different ones.
  • Compounds protected with such amino acid residues or peptide residues are expected to have improved water solubility.
  • amino group which may have a substituent include an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkanoylamino group, and an amino group. Acid-substituted amino groups and oligopeptide-substituted amino groups. More preferred
  • R 8 are amino groups, Mechiruamino group, Echiruamino group, dimethylaminopyridine cyano group and the like, particularly preferably Amino group Among these.
  • Examples of the lower alkoxyl group represented by R 8 include the same ones as those represented by R 3 , and among them, a methoxy group is preferable.
  • A is a group C—R 12
  • examples of the halogen atom and lower alkoxyl group represented by R 12 are the same as those represented by R 3 , and the halogen atom is particularly a chlorine atom or a bromine atom.
  • the lower alkoxyl group is preferably a methoxy group.
  • the lower alkyl group and the lower alkenyl group optionally having a substituent represented by R 12 in the group represented by R 4 NR R 11 , the same as those represented by R lfl and R 11
  • the lower alkyl group which may have a substituent include a lower alkyl group substituted with a halogen atom such as trifluoromethyl group, and a hydroxy group such as hydroxymethyl group.
  • a lower alkyl group is preferable, and a lower alkenyl group is preferably a vinyl group, a 1-propenyl group or the like.
  • Examples of the lower alkynyl group represented by R 12 include an ethynyl group, an 11-propynyl group, and a 2-propynyl group. Of these, an ethynyl group is preferable, and examples of the lower alkylthio group include a methylthio group and an ethylthio group. Among them, methylthio is preferable.
  • R 13 is a halogen atom represented by R 13 when a group C one R 13 include the same as those shown in R 3.
  • the force compound of formula (1) is A is to indicate the nitrogen atom have a naphthyridine skeleton, A is to be have a quinoline skeleton to indicate a radical C-R 12, A is C -C , C—Br or C-CH 3 is particularly preferred.
  • R 2 is a hydrogen atom;
  • R 3 is a halogen atom;
  • R 4 is Amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkyl amino group or a lower alkanoyloxy noisy Rua amino group;
  • R 5 and R 7 are halogen atoms;
  • R 6 is hydrogen Atom;
  • R 3 is a manamino group, lower alkylamino group or lower alkanoylamino group;
  • R 2 is a hydrogen atom;
  • R 3 is a fluorine atom;
  • R 4 is
  • the salts of the pyridonecarboxylic acid derivative (1) of the present invention include both acid addition salts and base addition salts, and these salts also include those which form chelate salts with boron compounds.
  • acid addition salts include (A-1) salts with mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and (A-2) organic carboxylic acids such as formic acid, citric acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, and maleic acid.
  • salts with sulfonic acids such as (A-3) methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid, and naphthylenesulfonic acid.
  • the boron compound include a boron halide such as boron fluoride and a lower oxycarbonyl such as acetoxyboron.
  • Pyridonecarboxylic acid derivatives (1) or salts thereof are not only in unsolvated form but also in hydrated form. Can also be present as solvates or solvates. Thus, the compounds of the present invention are meant to include all crystalline forms and hydrates or solvates.
  • the pyridonecarboxylic acid derivative (1) or a salt thereof may exist as an optically active form, and a mixture of these optically active forms, racemic forms, and other optical isomers is also included in the compound of the present invention. Further, the compound (1) may exist as different stereoisomers (cis type, trans type), and these stereoisomers are also included in the compound of the present invention.
  • the pyridonecarboxylic acid derivative (1) or a salt thereof can be produced by appropriately selecting an appropriate method according to the type of the substituent and the like.
  • One example is as follows.
  • R 9a represents a carboxy protecting group
  • R 14 represents a lower alkyl group
  • L 1 represents a halogen atom
  • L 2 represents a halogen atom or a nitro group
  • L 2a represents a halogen atom, a nitro group or Represents an amino group
  • R 2a represents a hydrogen atom, a nitro group, a protected amino group, a protected hydroxyl group or a lower alkyl group
  • RR 2 , RR 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R lfl , Rn, A and B have the same meaning as described above.
  • the compound (A) is reacted with an orthoformate ([R ] 40 ) 3 CH) to obtain an acrylate derivative (B) (Step 1), and then the amino compound (C) is reacted.
  • the amide compound (C) is reacted to obtain the compound (D) (Step 3), and then the cyclization reaction is performed.
  • a naphthyridine ring or a quinoline ring to obtain a compound (E) (Step 4). This is then optionally hydrolyzed (step 5), or after deprotection of the protected hydroxyl and protected amino groups of R 2a or reduction of the nitro group (step 6-1).
  • Step 6-2 gives the compound (F).
  • compounds of the present invention include compounds (E) in which 2 is a nitro group and compounds (F) in which L2a is a nitro group or an amino group.
  • HNR ⁇ R 1 ' is reacted with the compound (F) in which L 2a is a halogen atom to obtain a compound of the general formula
  • R 4 is a group - NR a compound of the invention which is R 11 (G) is obtained (step 7), R 4 GaRyo in the general formula (1) by reacting the azide circumferentially-like compounds
  • the compound (H) of the present invention, which is a zide group, is obtained (Step 8).
  • R 4 is an amino group in the general formula (1) by reducing the compound of the formula (F) wherein L 2a is a nitro group (Step 9) or reducing the compound (H).
  • Compound (I) is obtained.
  • the compound (A) is reacted with an orthoformate ((R 140 ) 3 CH) in the absence of a solvent or in a suitable solvent to give an acrylate derivative (B). is there.
  • R 14 is preferably a methyl group or an ethyl group, and the amount thereof is at least equimolar to compound (A), particularly about 1 to 10 moles. Is preferred. Further, it is preferable to add a carboxylic anhydride such as acetic anhydride as a reaction aid, because the yield is improved. The amount of such a reaction aid depends on the compound
  • reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • the acrylate derivative (B) is reacted with the amino compound (C) in the absence of a solvent or in a suitable solvent to give a compound (D).
  • the amount of the amino compound (C) to be used is preferably equimolar or more, particularly preferably equimolar to 2 times mol, based on the acrylate derivative (A).
  • the solvent used herein may be any solvent as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; getyl ether, tetrahydrofuran, 4 Ethers such as mono-dioxane, monoglyme, diglyme; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, and lignin; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, carbon form carbon tetrachloride; N Aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethylsulfoxide; and alcohols such as methanol, ethanol and pentanol.
  • This reaction is usually performed at 0 to 150 ° C,
  • an acetal such as N, N-dimethylformamide dimethyl acetal or N, N-dimethylformamide dodecyl acetal was reacted with compound (A) in place of the above steps 1 and 2. Then, react with the amino compound (C) A step (Step 3) of leading to the compound (D) can also be used.
  • the solvent used in the reaction with the acetal in this step any solvent may be used as long as it does not affect this reaction.Specifically, the same solvents as those described in Step 2 above are used. Can be used.
  • This reaction is carried out usually at 0 to 150, preferably at room temperature to 100, and the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • the compound (D) is subjected to a cyclization reaction to form a naphthyridine ring or a quinoline ring to obtain a compound (E).
  • This reaction is performed in a suitable solvent in the presence or absence of a basic compound.
  • Alkali metals such as sodium metal and potassium metal; metal hydrides such as sodium hydride and calcium hydride; sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, carbonate carbonate
  • Alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide and potassium tert-butoxide; metal fluorides such as sodium fluoride and potassium fluoride; triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5. 4.0]
  • Organic salts such as dendecene (DBU).
  • the amount of use is preferably at least equimolar to compound (D), particularly preferably about 1 to 2 moles.
  • any solvent can be used as long as it does not affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; getyl ether, tetrahydrofuran, 1,4 —Ethers such as dioxane and monoglyme; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride; alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol; N, N-dimethylform
  • Non-protonic polar solvents such as amides and dimethyl sulfoxide.
  • any of the reaction conditions used for ordinary hydrolysis reactions can be applied.
  • basic compounds such as sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, sodium carbonate, carbonate carbonate, etc .
  • hydrochloric acid, sulfuric acid, odor Mineral acids such as hydrofluoric acid
  • alcohols such as water, methanol, ethanol, and propanol in the presence of organic acids such as p-toluenesulfonic acid and acetic acid
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • the reaction is performed in a ketone such as acetone, methyl ethyl ketone, or the like; a solvent such as acetic acid, or a mixed solvent thereof.
  • This reaction is carried out usually at room temperature to 180 ° C, preferably at room temperature to 140 ° C, and the reaction time is usually 1 to 24 hours.
  • the compound 1 such as sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, sodium carbonate, carbonate carbon
  • R 8 in (E) is a protected amino group such as an aralkylamino group or an acylamino group
  • the protecting group can be eliminated at the same time.
  • Step 6_2 Compound (F) in which R 2 is an amino group or a hydroxyl group is prepared by the following (Step 6-i) and (Step 6_2) instead of the above (Step 5). can do. That is, such a compound is obtained by removing the protecting group of a compound in which R 2a is a protected amino group or a protected amino group of the compound (E), or the nitro group of a compound in which R 2a is a nitro group. After reduction to a hydroxyl group or an amino group by reducing the group (Step 6-1), if necessary, the carboxyl protecting group represented by R is removed to produce a hydrogen atom. (Step 6-2).
  • This step is the hydroxyl protecting group, occupies desorbed to ⁇ amino protecting group, or Shi not convert nitro group represented by R 2a in the Amino group in R 2a in the compound (E)
  • a generally used reduction reaction can be applied to this reaction.
  • a catalytic reduction method using Raney nickel, platinum-black (Pt-C), palladium-carbon (PdC) and the like can be mentioned.
  • a method using iron in an acetic acid solution is preferable.
  • This reaction is carried out usually at 0 to 100, preferably at room temperature to 50 ° C, and the reaction time is several minutes to 72 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane in the presence of hydrochloric acid, hydrochloric acid 4-dioxane, hydrochloric acid Z-acetic acid, hydrobromic acid, hydrobromic acid Z-acetic acid, trifluoroacetic acid, etc .;
  • the reaction can be carried out in a solvent such as a halogenated hydrocarbon such as form; alcohols such as water and methanol.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C, preferably room temperature to 100 ° C.
  • the time is a few minutes to 72 hours, preferably 3 to 48 hours.
  • the carboxyl protecting group represented by R 9a of the compound obtained in the above (Step 6-1) is removed by hydrolysis to form a hydrogen atom, thereby converting the compound (F) into a compound (F). .
  • This reaction can be carried out under the same conditions as those described in (Step 5).
  • This step is performed for the compound (F) in which L 2a is a halogen atom.
  • HNR ie by reacting a compound represented by R M, R 4 is a reaction to obtain the present compound (G) which is based on one NR R 11 in the general formula (1).
  • HNR ⁇ R 11 has a free amino group
  • the amino group can be appropriately protected with an appropriate protecting group, subjected to the reaction, and deprotected after the reaction.
  • This reaction is carried out in the following manner: water; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and monoglyme; methylene chloride; Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and N-methylpyrrolidone; solvents such as acetonitrile and pyridine which do not affect the reaction; If necessary, in the presence of an acid neutralizing agent such as sodium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, triethylamine, N-methylpyrrolidin, 1,8-diazabidicro [5.4.0] pendene (DBU), etc.
  • an acid neutralizing agent such as sodium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, triethylamine, N-methylpyrrolidin
  • R 1 is a group OR Sa (here, R 9 represents a carboxy-protecting group), it can be converted to a hydroxyl group by hydrolysis, if desired.
  • the reaction is carried out in a solvent such as N, N-dimethylformamide at ⁇ 20 to 100 ° C. It is preferably performed for a period of from minutes to 5 hours.
  • the obtained compound (H) can be converted to an amino form by subjecting it to a reduction reaction, if desired. (Step 9)
  • the compound of the present invention in which L 2a is a nitro group among the compounds (F) is subjected to a direct reduction reaction to convert the nitro group into an amino group.
  • Step 6-1 For the reduction, generally used methods as mentioned in (Step 6-1) can be applied, and among them, a method using iron in an acetic acid solution is preferable.
  • the compound of the present invention (1) in which R 9 is a hydrogen atom can be converted to the compound (1) of the present invention in which R 9 is a carboxy protecting group, for example, according to the following reaction formula.
  • R 9b represents a carboxy protecting group
  • L 3 represents a halogen atom
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , A and B have the same meanings as described above.
  • Solvents used here include aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; non-protons such as N, N-dimethylformamide and dimethylsulfoxide.
  • the reaction temperature is usually around room temperature to 100. This reaction involves triethylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, 1,8-diazabicyclo
  • the starting compound (A) can be produced, for example, by the method described in the following document or a method analogous thereto.
  • the starting compound (C) can be produced by any method.
  • a halogen-amine substitution reaction such as described in W097Z 11068 and PCTZJP97Z01233, a halogen atom bonded to a carbon atom constituting a 6-membered ring is converted by an amine derivative. be able to.
  • the compound of the present invention thus obtained can be isolated and purified according to a conventional method. Depending on the conditions of isolation and purification, the powers obtained in the form of salts, free carboxylic acids and free amines can be mutually converted as required to produce the desired form of the compound of the present invention.
  • the compound (1) of the present invention or a salt thereof is used as an antibacterial agent in a composition together with a pharmaceutically acceptable carrier for parenteral administration such as injection, rectal administration, ophthalmic administration, or oral administration in solid or liquid form.
  • parenteral administration such as injection, rectal administration, ophthalmic administration, or oral administration in solid or liquid form.
  • injectable forms include pharmaceutically acceptable sterile water, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions and the like.
  • suitable non-aqueous carriers, diluents, solvents or vehicles include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, injectable organic esters such as ethyl ethyl oleate, and the like.
  • compositions may contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, and dispersing agents.c These compositions may contain sterilizing agents, for example, by filtration through a bacterial retention filter, or immediately before use. Sterilization can be accomplished by incorporating a sterilizing agent in the form of a sterile solid composition that can be mixed or dissolved in another sterile injectable medium.
  • a solubilizing agent, a preservative, an isotonic agent, a thickener and the like can be preferably added in addition to the compound of the present invention.
  • solid preparations for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules.
  • the compound of the present invention is mixed with at least one inert diluent, for example, sucrose, lactose, starch and the like.
  • This preparation can also contain other additives, such as a lubricant such as magnesium stearate, in addition to the inert diluent in the usual preparation.
  • a buffer may be used. Tablets and pills may be provided with an enteric coating.
  • Liquid preparations for oral administration include inert diluents commonly used by those skilled in the art, for example, pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, including Can be
  • the compositions can also include adjuvants such as wetting agents, emulsifying, suspending, and sweetening, flavoring, and flavoring agents.
  • Preparations for rectal administration may preferably contain excipients, for example, cocoa butter, suppositories and the like, in addition to the compound of the present invention.
  • the dose of the compound (1) of the present invention or a salt thereof depends on the properties of the compound to be administered, the administration route, the desired treatment period and other factors, but is generally about 0.1 to about 0.1 to 1 per day for an adult. Preferred is 1000 mg / kg, especially about 0.5 to 100 mg / kg. Also, If desired, the daily dose can be administered in 2 to 4 divided doses.
  • the compound (1) of the present invention and its salt have an extremely high antibacterial effect and low phototoxicity and cytotoxicity, so that they can be used as prophylactic or therapeutic agents for infectious diseases for humans and animals, fish diseases, agricultural chemicals, and food preservation. It can be widely used as an agent and the like. Further, the compound of the present invention can be expected to have an antiviral action, particularly an anti-HIV (human immunodeficiency virus) action, and is considered to be effective in preventing or treating AIDS.
  • HIV human immunodeficiency virus
  • the solution was added to formamide 2ra, and stirred at 60 for 2 hours. After returning to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure. Ethanol 2 was added to the residue, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain 8 Omg of the title compound as a pale yellow powder.
  • Example 32 6-Amino-3-fluoropyridine-12-yl) -18-chloro-6-fluoro-7-methylamino-14-oxo-1,4,4-dihydroquinoline-13-Carbonic acid:
  • the extract was washed twice with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure.
  • the precipitate was dispersed in ethanol, collected by filtration, and washed with ethanol and diisopropyl ether in this order to give 2.59 g of the title compound as a colorless powder.
  • the residue was prepared from 2.25 g of 3-chloro-2,4,5-triethylbenzoyl acetic acid ethyl ester by a conventional method using 3-ethoxy-12- (3-chloro-1,2,4,5 —Trifluorobenzoyl)
  • the solution was added to a chloroform solution 8 in which ethyl acrylate was dissolved, and concentrated under reduced pressure.
  • 2 g of anhydrous potassium carbonate and 2 of N, N-dimethylformamide were added, and the mixture was stirred at 90 ° C for 15 minutes. The mixture was allowed to cool, and the mixture was separated by adding 6-pore form and 30 Q distilled water.
  • the port-form layer was washed twice with 30 distilled water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the ethanol of 6 was added to the residue and left to stand.
  • the precipitate was collected by filtration and washed with ethanol and diisopropyl ether in that order to give 2.15 g of the title compound as a pale brown powder.
  • the solvent of the reaction solution was distilled off. 11 Omg of potassium carbonate was added to a solution of the residual N, N-dimethylformamide 3 ⁇ ⁇ , and the mixture was stirred at 80 ° C for 40 minutes. Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off. Ethanol was added to the residue, and the precipitated solid was collected by filtration. This gave 235 mg of the title compound as a colorless powder.
  • the catalyst was removed by filtration through Celite, and the solvent and the like of the filtrate were distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with chloroform. 14 Omg of the title compound was obtained as amorphous.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was added with 63 mg of anhydrous potassium carbonate a dissolved in N, N-dimethylformamide, and the mixture was stirred at 40 ° C for 20 minutes.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the mixture was extracted with black form 10. Washing was performed with 80% of 3% citrate and 60 ⁇ ⁇ of saturated saline.
  • the organic layer was distilled off after drying.
  • the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: black form: ethyl acetate 25: 1) to obtain 1.46 g of a pale powder.
  • the porphyry form layer was washed twice with 30 ⁇ ⁇ of distilled water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the precipitate was dispersed in ethanol and collected by filtration.
  • the precipitate was washed with ethanol and diisopropyl ether in that order to give 2.98 g of the title compound as a colorless powder.
  • Ethyl 8-chloro-1,6-difluoro-1- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) -14-oxo-1,4-dihydroquinoline-13-carboxylate 830 mg was added to the concentrated sulfuric acid of 4, While stirring under ice cooling, 250 mg of anhydrous potassium nitrate was added little by little. The mixture was stirred under ice cooling for 15 minutes and at room temperature for 50 minutes. The mixture was poured into ice water of 5 ⁇ ⁇ , and extracted with 50ffl of black-mouthed form. The formal layer was washed with 2 ⁇ ⁇ ⁇ of distilled water and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentrated under reduced pressure. The precipitate was dispersed in ethanol and collected by filtration. The precipitate was washed with ethanol and diisopropyl ether in this order to give 528 mg of the title compound as a colorless powder.
  • Ethyl 11 (2,4 difluoro-5-methoxyphenyl) 1,6,7-difluoro-8-methyl-1,4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate 2.32 g, 3 of 47 % Mixed solution of hydrobromic acid and acetic acid (1: 1, vZV), and the mixture was stirred and refluxed for 44 hours. After adding distilled water of No. 2, it was allowed to cool. The precipitate was collected by filtration and washed with ethanol and diisopropyl ether in this order to give 1.37 g of the title compound as a colorless powder.
  • Omg 12N hydrochloric acid 5 was added to the mixture, and the mixture was stirred under heating and reflux for 4 hours. After cooling, the precipitated solid was collected by filtration, washed sequentially with 7] and ethanol, and dried. This gave 25 Omg of the title compound as a pale yellow powder.
  • Ethyl 7-amino-11 (tert-butoxycarbonylamine 2, 12 N hydrochloric acid was added to 4-difluorophenyl) 1-6-methoxy-8-methyl-14-oxo-1, 4-dihydroquinoline-3-carboxylate and heated to reflux for 3 hours. After cooling, the precipitated solid was collected by filtration, washed with water and ethanol in that order, and dried to obtain 52 mg of the title compound as a yellow powder.
  • Ethyl 1 (5-tert-butoxydicarbonylamino-2,4-difluoro phenyl) 1 7-fluoro-8-methyl-6-nitro-14-oxo-1,4,1-dihydroquinoline-3-carboxylate 2
  • 12N hydrochloric acid was added to 0 g.
  • the mixture was stirred under reflux for 2.5 hours.
  • the precipitated solid was collected by filtration, washed successively with water, ethanol and chloroform, and dried to obtain 2 g of the title compound as a yellow powder.
  • Acetic anhydride 613 and 453 mg of triethyl orthoformate were added to 60 mg of 3-chloro-2,4,5-trifluoro-6-methylbenzoyl acetate ethyl ester, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After cooling, the reagents and the like were distilled off under reduced pressure, and toluene was further added to azeotrope. To the residue was added form-form 3 ⁇ , and a solution of 49-mg of tert-tert-butoxycarbonyl 2,4-difluoro-m-phenylenediamine in 5m of form-form was dropped and stirred at room temperature for 10 minutes.
  • Ethyl 7-azido 1 _ (5-tert-butoxycarbonylamino-2,4-difluorophenyl) -18-chloro-6-fluoro-5-methyl-14-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxy
  • palladium hydroxide-carbon 18 Omg was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and 30 minutes under a hydrogen stream.
  • the catalyst was removed by filtration with a membrane filter, and the solvent in the filtrate was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with chloroform to give the title compound as a brown oil (75 g).
  • Ethyl 7-amino-1- (5-t-butoxycarbonylamino-2,4-difluorophenyl) -18-chloro-6-fluoro-5-methyl-4-oxo-1,4, dihydroquinoline-3-carboxyle 12N hydrochloric acid was added to 1.75 g of the mixture, and the mixture was stirred overnight under reflux with heating. After allowing to cool, the mixture was neutralized with a 20% aqueous sodium hydroxide solution, and the precipitated solid was collected by filtration. The solid was washed with ethanol and dried to obtain 57 Omg of the title compound as a pale brown powder.
  • the catalyst was removed by filtration. After washing the catalyst with acetic acid, the filtrate was washed and concentrated under reduced pressure. The operation of adding ethanol to the residue and concentrating under reduced pressure was repeated twice. To the residue was added ethanol. The precipitate was collected by filtration and washed with ethanol and diisopropyl ether in this order to give the title compound (115 mg) as a pale-brown powder.
  • 2,4,5-Trifluoro-3-isopropyloxybenzoyl acetate ethyl ester 2,4,5-Trifluoro-3-hydroxybenzoic acid (4.0 g) was dissolved in 8.3 g of sodium hydroxide together with 4.7 g of isopropyl iodide (1 OM) of distilled water and 2 ethanol. The mixture was added, and the mixture was stirred and refluxed for 23 hours. It was concentrated under reduced pressure. The mixture was acidified with concentrated hydrochloric acid, added with 25 pieces of water, and extracted twice with 25; The dried form layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
  • the form layer was washed twice with distilled water of 300 ⁇ ⁇ , dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the precipitate was dispersed in ethanol, collected by filtration, and washed with ethanol to obtain 1.18 g of the title compound as a pale yellow powder.

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Description

明 細 書 新規ピリ ドンカルボン酸誘導体又はその塩及びこれを有効成分とする医薬 技術分野
本発明は、 優れた抗菌作用と経口吸収性を有する新規なピリ ドンカルボン酸誘 導体又はその塩及びこれを含有する医薬に関する。 背景技術
ピリ ドンカルボン酸を基本骨格とする化合物の中には、 優れた抗菌力と幅広い 抗菌スぺクトルとを有することから、 合成抗菌剤として有用なものが数多く知ら れている。 その中でも、 ノルフロキサシン （特開昭 53- 141286号公報） 、 エノキ サシン （特開昭 55- 31042号公報）、 オフロキサシン （特開昭 57 46986号公報） 、 シプロフロキサシン （特開昭 58- 76667号公報）、 トスフロキサシン （特開昭 60 - 228479号公報） 等は感染症治療剤として、 臨床において広く使用されている。 しかしながら、 これらの化合物は抗菌力、 腸管吸収性、 代謝安定性及び副作用、 特に光毒性、 細胞毒性等の点で未だ不充分なものであった。 また、 ナフチリジン 骨格又はキノリン骨格の 7位に環状ァミノ基が置換したピリ ドン力ルポン酸誘導 体も知^れているが (W096/12704) 、 より吸収性に優れ、 かつ合成も容易な化合 物の開発が望まれている。
従って、 本発明の目的は、 抗菌力、 腸管吸収性、 代謝安定性及び副作用、 特に 光毒性、 細胞毒性等の点を満足する新規化合物、 及びこれを含有する医薬を提供 することを目的とする。 発明の開示
かかる実情において、 本発明者らは鋭意研究を重ね、 種々の化合物を合成して その抗菌活性、 吸収性、 副作用等について検討した結果、 特定のピリ ドンカルボ ン酸誘導体が上記の点を具備するものであることを見出し、 本発明を完成した。 すなわち、 本発明は、 次の一般式 ( 1 )
( 1 )
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R1 は基一 OR9 (ここで、 R9 は水素原子又はカルボキシ保護基を示 す） 、 アミノ基又は低級アルキルアミノ基を示し、 R2 は水素原子、 ニトロ基、 保護されていてもよいアミノ基、 ヒドロキシル基、 低級アルキル基又は低級アル コキシル基を示し、 R3 はハロゲン原子、 水素原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシル基又はアミノ基を示し、 R4 はニトロ基、 アジド基、 置換基を 有していてもよいヒドラジノ基、 基— NR10Rn (ここで、 及び R11は同一 又は異なつていてもよレ、水素原子、 置換基を有していてもよし、低級ァルキル基、 低級アルケニル基、 シクロ低級アルキル基、 飽和複素環式基又はアミノ保護基を 示す） 、 低級アルコキシル基又はヒドロキシル基を示し、 R5 、 R6 及び R7 は 同一又は異なっていてもよい水素原子、 ニトロ基、 ハロゲン原子又は低級アルキ ル基を示し、 R8 はニトロ基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 ヒドロキン ル基又は低級アルコキシル基を示し、 Aは窒素原子又は基 C一 R 12 (ここで、 R12は水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 低 級アルケニル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキシル基、 低級アルキルチオ基 又はニトロ基を示す） を示し、 Bは窒素原子又は基 C— R13 (ここで、 R13は水 素原子又はハロゲン原子を示す） を示す。 〕
9 で表されるピリ ドン力ルポン酸誘導体又はその塩を提供するものである。
また、 本発明は当該ピリ ドンカルボン酸誘導体又はその塩を有効成分とする医 薬を提供するものである。
更に本発明は、 当該ピリ ドンカルボン酸誘導体又はその塩と薬学的担体とを含 有する医薬組成物を提供するものである。
更にまた本発明は、 当該ピリ ドンカルボン酸誘導体又はその塩の医薬としての 使用を提供するものである。
更にまた本発明は、 当該ピリ ドンカルボン酸誘導体又はその塩の有効量をヒト を含む哺乳動物、 魚介類又は鳥類に投与することを特徴とする感染症の治療方法 を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明について更に詳しく説明する。 なお、 本発明の上記一般式 ( 1 ) で表されるピリ ドンカルボン酸誘導体の置換基において 「低級」 とは、 該置換基 が鎖状である場合、 炭素数 1〜7のものを意味するが、 特に炭素数 1〜5のもの が好ましく、 環状である場合、 炭素数 3〜 7のものを意味する。
上記一般式 （ 1 ) 中、 R 9 で示されるカルボキシ保護基とは、 カルボン酸エス テルのエステル残基をいい、 比較的容易に開裂して、 対応する遊離のカルボキシ ル基を生じる任意のものが挙げられ、 この具体例としては、 メチル基、 ェチル基、 n —プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 t 一ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 ヘプチル基等の低級アルキル基； ビニル基、 ァリル基、 1 一プロぺニル基、 ブテニル基、 ペンテニル基、 へキセニル基、 ヘプテニル基等 の低級アルケニル基；ベンジル基等の炭素数 7〜 1 1のァラルキル基； フエニル 基、 ナフチル基等の炭素数 6〜 1 4のァリール基等、 加水分解、 接触還元等の穏 和な条件で処理することにより脱離するもの、 又はァセトキシメチル基、 ピバロ ィルォキシメチル基等の低級アルカノィルォキシ低級アルキル基； メ トキシカル ボニルォキシメチル基、 1 一エトキシカルボニルォキシェチル基等の低級アルコ キシカルボニルォキシ低級アルキル基； メ トキシメチル基等の低級アルコキシ低 級アルキル基； フタリジル基等のラクトニル基； 2—ジメチルァミノエチル基等 のジ低級アルキルアミノ低級アルキル基； （5 —メチル— 2 —ォキソ—し 3— ジォキツール一 4—ィル） メチル基等の生体内で容易に脱離するものなどが挙げ られる。
R 9 としては水素原子が特に好ましい。 R 1 で示される低級アルキルアミノ基 とは、 メチル基、 ェチル基等の炭素数 1〜7の低級アルキル基で 1又は 2置換さ れたァミノ基をいい、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジメチルァミノ 基、 メチルェチルァミノ基等が挙げられる。
R 2 で示される保護されていてもよいァミノ基及び保護されていてもよいヒド 口キシル基における保護基としては、 アミノ基及びヒドロキシル基を化学反応か ら保護し、 所望の反応の終了後に容易に除去され得るものであれば何れでもよく、 例えばホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ビバロイル基、 へキサノィル 基等の低級アルカノィル基； メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プ 口ポキシカルボニル基、 t 一ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボ二 ル基；ベンゾィル基、 トルオイル基、 ナフ小ィル基等のァロイル基；ベンジルォ キンカルボニル基、 フヱネチルォキシカルボニル基等のァラルキルォキシ力ルボ ニル基 ベンジル基、 フヱネチル基、 ベンズヒドリル基、 トリチル基等のァラル キル基などが挙げられる。
R 2 で示される低級アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル 基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 t 一ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 ヘプチル基、 1 一ェチルプロピル基、 1， 1—ジメチルブチル基、 2 , 2 —ジメチルブチル基、 3， 3—ジメチルブチル基、 2 —ェチルブチル基等 の炭素数 1〜7の直鎖状又は分岐状のアルキル基が挙げられ、 中でもメチル基が 好ましい。 R 2 で示される低級アルコキシル基としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロ ポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基又は t—ブトキシ基等の炭素数 1〜7 のものが挙げられ、 中でもメ トキシ基が好ましい。
R 3 で示されるハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子及び ヨウ素原子が挙げられ、 中でもフッ素原子が特に好ましい。
R 3 で示される低級アルキル基としては、 R 2 で示したものと同様のものが挙 げられ、 中でもメチル基が好ましい。
R 3 で示される低級アルコキシル基としては、 R 2 で示したものと同様なのも が挙げられ特にメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基等の炭素数 1〜7のもの が好ましく、 中でもメ トキシ基が好ましい。
R 4 で示される置換基を有していてもよいヒドラジノ基における置換基として は例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル 基、 イソブチル基、 t 一ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 ヘプチル基等の低 級アルキル基などが挙げられる。 置換基を有していてもよいヒドラジノ基として は、 1 一メチルヒドラジノ基が特に好ましい。
R 4 で示される基一 N R R 1 1中、 R 1 Q及び R 1 1で示される置換基を有してい てもよい低級アルキル基とは、 R 2 で示されるような低級アルキル基の他、 ハロ ゲン原子、 ヒドロキシル基、 低級アルコキシル基又はアミノ基で 1又は多置換さ れた iSISアルキル基を意味し、 ここでいう、 ハロゲン原子、 低級アルコキシル基 としては、 それぞれ R 3 で示したものと同様のものが挙げられる。 置換基を有し ていてもよい低級アルキル基の好ましい例としては、 メチル基、 ェチル基、 t— ブチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキジ— 1—メチルェチル基、 2 —ヒドロキシ— n—プロピル基、 3 —ヒドロキシ— n—プロピル基、 2 , 3 —ジ ヒドロキシ— n—プロピル基、 2， 2， 2 —トリフルォロェチル基、 3 , 3 , 3 -トリフルオロー 2 —ヒドロキシプロピル基、 2 —ヒドロキシ— 3—メ トキシプ 口ピル基、 3 —フルオロー 2 —ヒドロキジプロピル基、 メ トキシェチル基、 アミ ノメチル基、 ァミノエチル基、 ァミノプロピル基、 2—ァミノ一 1—メ トキシェ チル基等が挙げられる。
R4 で示される基— NR R11中、 R1(1及び R11で示される低級アルケニル基 としては、 ビニル基、 ァリル基、 1—プロぺニル基等が挙げられ、 中でもァリル 基が好ましい。
R4 で示される基— NRlflR"中、 R1C及び R11で示されるシクロ低級アルキ ル基としては、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロ へキシル基、 シクロへプチル基等の炭素数 3〜7のシクロアルキル基が挙げられ、 中でもシクロプロピル基が好ましい。
R4 で示される基一 NR^R11中、 Rlfl及び R11で示される飽和複素環式基と しては、 少なくとも環内に窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1個含有する炭素 数 2〜 8の飽和複素環式基をいい、 例えばアジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピ ロリジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 ォキセ夕ニル基、 モルホリノ 基、 チオモルホリノ基、 ォキサゾリジニル基等が挙げられ、 好ましくはピロリジ ニル基、 ォキセ夕ニル基である。
R4 で示される基— NR^R11中、 R1Q及び R11で示されるァミノ保護基とし ては、 アミノ基を化学反応から保護し、 所望の反応の終了後に容易に除去され得 るものであれば何れでもよく、 R2 で示したものと同様のものが挙げられる。
R4 で示される低級アルコキシル基としては、 R2 で示したものと同様のもの が挙げられ、 好ましくはメ トキシ基である。
基一 NR R11の好ましい例としては、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァ ミノ基、 ァリルアミノ基、 3—ヒドロキシー n—プロピルアミノ基、 2—ヒドロ キシェチルァミノ基、 2—ヒドロキシ—n—プロピルアミノ基、 2—ヒドロキシ 一 1ーメチルェチルァミノ基等が挙げられ、 中でもァミノ基及びメチルァミノ基 が特に好ましい。
R5 、 R8 及び R7 で示されるハロゲン原子としては、 R3 で示したものと同 様のものが挙げられ、 中でもフッ素原子及び塩素原子が好ましく、 フッ素原子が 特に好ましい。
R 5 、 R 6 及び R 7 で示される低級アルキル基としては、 R 2 で示したものと 同様のものが挙げられ、 中でもメチル基が好ましい。
R 5 、 R 6 及び R 7 の組み合わせとしては、 R 5 が水素原子、 ハロゲン原子又 は低級アルキル基であり、 R 6 が水素原子であり、 R 7 がハロゲン原子である組 み合わせ、 特に R 5 が水素原子、 フッ素原子、 塩素原子又はメチル基であり、 6 が水素原子であり、 R 7 がフッ素原子である組み合わせが好ましい。
R 8 で示される置換基を有していてもよいアミノ基における置換基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 t—ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 ヘプチル基等の低級ァ ルキル基； ビニル基、 ァリル基、 1—プロぺニル基、 ブテニル基、 ペンテニル基、 へキセニル基、 ヘプテニル基等の低級アルケニル基；ベンジル基、 1—フヱニル ェチル基等のァラルキル基； フヱニル基、 ナフチル基等のァリール基；ホルミル 基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基等の ί氐級アル力 ノィル基； メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 t—ブトキシカルボ ニル基等の低級アルコキシカルボニル基；ベンゾィル基、 ナフトイル基等のァロ ィル基； グリシル、 ロイシル、 ノくリル、 ァラニル、 フエ二ルァラニル、 ァラニル ーァラエル、 グリシル―バリル、 グリシル―グリシルーバリル等のアミノ酸残基 あるいはオリゴぺプチド残基及びこれらの官能基がァシル基、 低級ァラルキル基 等のぺプチド化学で慣用の保護基で保護されたァミノ酸残基あるいはォリゴぺプ チド残基などが挙げられる。 これらの置換基は 1〜 2個の同種もしくは異種のも のから任意に選ぶことができる。 かかるアミノ酸残基あるいはべプチド残基で保 護された化合物は水溶性が向上することが期待される。
置換基を有していてもよいアミノ基の好ましいものとしては、 アミノ基、 低級 アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル了ミノ基、 アミ ノ酸置換ァミノ基及びォリゴぺプチド置換ァミノ基が挙げられる。 更に好ましい
R8 の例としては、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジメチルアミ ノ基等が挙げられ、 これらのうちでもァミノ基が特に好ましい。
R8 で示される低級アルコキシル基としては、 R3 で示したものと同様のもの が举げられ、 中でもメ トキシ基が好ましい。
Aが基 C— R 12である場合の R 12で示されるハロゲン原子及び低級アルコキシ ル基としては、 R3 で示したものと同様のものが挙げられ、 ハロゲン原子として は特に塩素原子及び臭素原子が好ましく、 低級アルコキシル基としてはメ トキシ 基が好ましい。 また、 R12で示される置換基を有していてもよい低級アルキル基 及び低級アルケニル基としては、 R4 で示される基一 NR R11中、 Rlfl及び R 11で示したものと同様のものが挙げられ、 置換基を有していてもよい低級アル キル基としては、 特にトリフルォロメチル基等のハロゲン原子で置換された低級 アルキル基、 ヒドロキシメチル基等のヒドロキシ基で置換された低級アルキル基 が好ましく、 低級アルケニル基としては、 ビニル基、 1一プロぺニル基等が好ま しい。
更に R12で示される低級アルキニル基としては、 ェチニル基、 1一プロピニル 基、 2—プロピニル基等が挙げられ、 このうちェチニル基が好ましく、 低級アル キルチオ基としては、 メチルチオ基、 ェチルチオ基等が挙げられ、 このうちメチ ルチオ ¾が好ましい。
Bが基 C一 R 13である場合の R 13で示されるハロゲン原子としては R 3 で示し たものと同様のものが挙げられる。
また、 式 （ 1) の化合物は Aが窒素原子を示す場合にはナフチリジン骨格を有 し、 Aが基 C— R 12を示す場合にはキノリン骨格を有することとなる力、 Aが C —C 、 C— B r又は C一 CH3 である場合が特に好ましい。
一般式 （ 1 ) における、 より好ましい R' 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 Rs 、 R7 、 R3 、 A及び Bの組み合わせは、 R】 がヒドロキシル基 （R9 =H) ； R2 が水素原子； R3 がハロゲン原子； R4 がァミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基又は低級アルカノィルァミノ基； R5 及び R7 がハロゲ ン原子； R6 が水素原子； R3 がマミノ基、 低級アルキルァミノ基又は低級アル カノィルァミノ基； Aが C— H、 C-C , C一 Br又は C— CH3 ； Bが窒素 原子又は C一 Hである場合であり、 更に好ましい組み合わせは、 R1 がヒドロキ シル基 （R9 =H) ； R2 が水素原子； R3 がフッ素原子； R4 がァミノ基又は メチルァミノ基； R5 及び R7 がフッ素原子； R6 が水素原子； R3 がァミノ基 又はメチルァミノ基； Aが C— C 、 C— Br又は C一 CH3 ； Bが窒素原子又 は C— Hの場合である。
本発明のピリ ドンカルボン酸誘導体 （1) の塩としては、 酸付加塩及び塩基付 加塩のいずれをも含み、 またこの塩にはホウ素化合物とのキレート塩を形成した ものも含まれる。 酸付加塩としては、 例えば （A— 1)塩酸、 硫酸等の鉱酸との 塩、 （A— 2) ギ酸、 クェン酸、 トリクロ口酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール 酸、 マレイン酸等の有機カルボン酸との塩、 (A- 3) メタンスルホン酸、 ベン ゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 メシチレンスルホン酸、 ナフ夕レン スルホン酸等のスルホン酸との塩を挙げることができ、 また塩基付加塩としては、 例えば （B— 1) ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属との塩、 （B— 2) 力 ルシゥ厶、 マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、 （B— 3) アンモニゥム 塩、 （ — 4) メチルァミ ン、 トリメチルァミ ン、 トリェチルァミ ン、 トリプチ ルァミ ン、 ピリジン、 Ν， Ν—ジメチルァニリン、 Ν—メチルビペリジン、 Ν— メチルモルホリン、 ジェチルァミ ン、 シクロへキシルァミン、 プロ力イン、 ジべ ンジルァミ ン、 Ν—べンジルー ーフエネチルァミ ン、 1—エフェナミ ン、 N， Ν' —ジベンジルエチレンジアミン等の含窒素有機塩基との塩を挙げることがで きる。 また、 ホウ素化合物としては、 フッ化ホウ素等のハロゲン化ホウ素、 ァセ トキシホウ素等の低級ァシルォキシホゥ素が挙げられる。
ピリ ドンカルボン酸誘導体 （1) 又はその塩は、 未溶媒和型のみならず、 水和 物又は溶媒和物としても存在することができる。 従って、 本発明の化合物は、 そ のすベての結晶型及び水和若しくは溶媒和物を含むものである。
ピリ ドンカルボン酸誘導体 （ 1 ) 又はその塩は、 光学活性体として存在し得、 これらの光学活性体、 ラセミ体その他の光学異性体混合物も本発明の化合物に包 含される。 更に、 化合物 （ 1 ) は、 異なる立体異性体 （シス型， トランス型） と して存在し得、 これらの立体異性体もまた本発明の化合物に包含される。
ピリ ドンカルボン酸誘導体 （ 1 ) 又はその塩は、 置換基の種類等に応じて、 適 宜任意の方法を選択して製造することができるが、 その一例を挙げれば次のとお りである。
Figure imgf000013_0001
〔式中、 R9aはカルボキシ保護基を示し、 R14は低級アルキル基を示し、 L1 は ハロゲン原子を示し、 L2 はハロゲン原子又はニトロ基を示し、 L2aはハロゲン 原子、 ニトロ基又はアミノ基を示し、 R2aは水素原子、 ニトロ基、 保護されたァ ミノ基、 保護されたヒドロキシル基又は低級アルキル基を示し、 R R2、 R R5、 R6、 R7、 R8、 Rlfl、 Rn、 A及び Bは前記と同じ意味を有する。 〕 すなわち、 化合物 （A) にオルトギ酸エステル類 〔（ R]40)3CH) を反応さ せてアクリル酸エステル誘導体 （B) とした後 （工程 1 ) 、 ァミノ化合物 （C) を反応させ化合物 （D) とし （工程 2) 、 又は化合物 （A) にァセタール類を反 応させた後、 ァミノ化合物 （C) を反応させ化合物 （D) とし （工程 3) 、 次い で環化反応に付してナフチリジン環又はキノリン環を形成して化合物 （E) を得 る （工程 4) 。 次いでこれを所望により加水分解することにより （工程 5) 、 又 は R2aにおける保護されたヒドロキシル基及び保護されたァミノ基の保護基を脱 保護若しくはニトロ基を還元した後 （工程 6— 1 ) 、 所望により加水分解する： とにより （工程 6— 2) 、 化合物 （F) が得られる。 ここで、 化合物 （E) のう ち 2 がニトロ基であるもの、 及び化合物 （F) のうち L2aがニトロ基又はアミ ノ基であるものは、 本発明化合物に含まれる。 次に、 化合物 （F) のうち L2aが ハロゲン原子である化合物に、 HNR^R1'を反応させることにより一般式
( 1 ) において R4 が基— NR R11である本発明化合物 （G) が得られ （工程 7) 、 周様の化合物にアジ化物を反応させることにより一般式 （ 1 ) において R4 が了ジド基である本発明化合物 （H) が得られ （工程 8) 、 また化合物
(F) のうち L2aがニトロ基である化合物を還元することにより （工程 9) 、 あ るいは化合物 （H) を還元することにより一般式 （ 1 ) において R 4 がァミノ基 である本発明化合物 （ I) が得られる。
(工程 1 )
この工程は無溶媒下又は適当な溶媒中、 化合物 （A) にオルトギ酸エステル類 〔 (R140)3CH) を反応させてアクリル酸エステル誘導体 （B) とする工程で ある。
本反応で用いるオルトギ酸ェステルは、 R 1 4がメチル基及びェチル基であるも のが好ましく、 またその使用量は、 化合物 （A) に対して等モル以上、 特に約 1 〜1 0倍モルが好ましい。 また、 反応補助剤として、 無水酢酸等のカルボン酸無 水物を加えると収率が向上し、 好ましい。 かかる反応補助剤の量は、 化合物
(A) に対して等モル以上、 特に約 1〜1 0倍モルが好ましい。 また、 ここで用 いられる溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類が用いられる c 本反応は、 通常 0〜1 6 0て、 好ましくは 5 0〜1 5 0でで行われ、 反応時間は、 通常 1 0分〜 4 8時間、 好ましくは、 1〜1 0時間である。
(工程 2 )
この工程は、 無溶媒下又は適当な溶媒中、 アクリル酸エステル誘導体 （B ) に ァミノ化合物 （C ) を反応させ化合物 （D) とする反応である。
ァミノ化合物 （C ) の使用量は、 アクリル酸エステル誘導体 （A) に対して、 等モル以上、 特に等モル〜 2倍モルが好ましい。 また、 ここで使用される溶媒と しては、 該反応に影響しないものであればいずれでもよく、 例えばベンゼン、 ト ルェン、 キジレン等の芳香族炭化水素類； ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラ ン、 1， 4 一ジォキサン、 モノグライム、 ジグライム等のェ一テル類；ペンタン、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン等の脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、 クロ口 ホルム 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類； N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒； メタノール、 ェタノール、 プ 口パノ一ル等のアルコール類等が挙げられる。 本反応は、 通常 0〜1 5 0 °C、 好 ましくは 0〜1 0 0 °Cで行われ、 反応時間は、 通常 1 0分〜 4 8時間である。 (工程 3 )
本製造法においては、 上記工程 1及び工程 2に代えて、 化合物 （A) に N, N —ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタール、 N， N—ジメチルホルムアミ ドジ ェチルァセタール等のァセタール類を反応させた後、 ァミノ化合物 （C ) を反応 させて化合物 （D ) へ導く工程 （工程 3 ) を用いることもできる。 本工程におい てァセタール類との反応に使用される溶媒としては、 本反応に影響を与えないも のならいずれを用いてもよく、 具体的には、 上述の工程 2で挙げたものと同様の ものを用いることができる。 本反応は、 通常 0〜 1 5 0で、 好ましくは室温〜 1 0 0でで行われ、 反応時間は、 通常 1 0分〜 4 8時間、 好ましくは 1〜 1 0時 間である。
(工程 4 )
この工程は、 化合物 （D ) を環化反応に付してナフチリジン環又はキノリン環 を形成し化合物 （E ) を得る反応である。
本反応は、 塩基性化合物の存在下又は非存在下、 適当な溶媒中で行われる。 か 力、る塩基性化合物としては、 金属ナトリウム、 金属カリウム等のアルカリ金属類 ；水素化ナトリウム、 水素化カルシウム等の金属水素化物；水酸化ナトリウム、 水酸化力リウ厶、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム等の無機塩類.；ナトリウムメ ト キシド、 ナトリゥムエトキシド、 力リゥムー t—ブトキシド等のアルコキシド類 ； フッ化ナトリウム、 フッ化カリウム等の金属フッ化物； トリェチルァミン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデセン （D B U) 等の有機塩類が挙 げられる。 その使用量は、 化合物 （D ) に対して等モル以上、 特に約 1〜 2倍モ ルが好ましい。 本反応に使用される溶媒としては、 反応に影響を与えないもので あれば ずれも使用でき、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭 化水素類； ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 モノ グライム等のエーテル類；塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロゲ ン化炭化水素類； メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブ夕ノール等のアル コール類； N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の非プロト ン性極性溶媒が挙げられる。 本反応は、 通常 0〜2 0 0で、 好ましくは室温〜 1 8 0 °Cで行われ、 反応時間は、 通常 5分〜 2 4時間である。
(工程 5 ) この工程は、 所望により化合物 （E) を加水分解して、 R で表されるカルボ キシ保護基を脱離することにより、 化合物 （F) のうち R2 が水素原子、 ニトロ 基、 保護されたァミノ基又は保護されたヒドロキシル基であるものを得る工程で ある。
本工程は、 通常の加水分解反応に用いられる反応条件のいずれも適用でき、 例 えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥ厶、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム等の 塩基性化合物；塩酸、 硫酸、 臭化水素酸等の鉱酸；あるいは p -トルエンスルホ ン酸、 酢酸等の有機酸等の存在下、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール 等のアルコール類；テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン等のエーテル類； ァセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類；酢酸等の溶媒又はこれらの混合溶 媒中で行われる。 本反応は、 通常室温〜 1 80°C、 好ましくは室温〜 1 40°Cで 行われ、 反応時間は通常 1〜24時間である。 なお、 本工程において、 化合物
(E) の R8 がァラルキルアミノ基、 ァシルァミノ基等の保護アミノ基である場 合は、 同時に当該保護基を脱離させることができる。
(工程 6— 1) 及び （工程 6 - 2)
化合物 （F) のうち R2 がァミノ基又はヒドロキシル基であるものについては、 上記 （工程 5 ) に代えて以下に詳述する （工程 6— i ) 及び （工程 6 _ 2 ) によ り製造することができる。 すなわちかかる化合物は、 化合物 （E) のうち R2aが 保護ヒ K口キシル基又は保護ァミノ基である化合物の当該保護基を脱離すること により、 又は R2aがニトロ基である化合物の当該ニトロ基を還元することにより、 ヒドロキシル基又はアミノ基とした後 （工程 6— 1 ) 、 所望により R で表され る力ルボキシ保護基を脱離して、 水素原子とすることにより製造することができ る （工程 6— 2 )。
(工程 6 - 1 )
この工程は、 化合物 （E) において R2aにおける当該ヒドロキシル保護基、 ァ ミノ保護基を脱離せしめる、 又は R2aで示されるニトロ基をァミノ基に変換せし める工程である。 なお、 化合物 （E) のし2 がニトロ基である場合には、 これも 本工程でァミノ基に変換される。
本反応には、 一般に用いられている還元反応が適用できる。 すなわち、 酸性溶 液中、 亜鉛、 鉄、 スズ、 塩化スズ （I) 等を用いる溶解金属還元；硫化ナトリウ ム、 ナトリウムヒドロスルフィ ド、 亜ニチオン酸ナトリウム等の硫化物を用 いた還元及び白金、 ラネーニッケル、 白金一黒 （P t— C) 、 パラジウム一炭素 (P d-C) 等を用いた接触還元法が挙げられ、 中でも、 酢酸溶液中で鉄を用い る方法が好ましい。 また本反応は、 通常 0〜1 00て、 好ましくは室温〜 50°C で行われ、 反応時間は数分〜 72時間、 好ましくは 1 0分〜 24時間である。 また、 ヒドロキシル保護基又はアミノ保護基を脱離する場合においては、 保護 基の種類 （例えばべンジル基） によっては、 上述した還元反応の他に酸性条件下 での加水分解も可能である。 この場合は、 塩酸、 塩酸 4—ジォキサン、 塩 酸 Z酢酸、 臭化水素酸、 臭化水素酸 Z酢酸、 トリフルォロ酢酸等の存在下、 テト ラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン等のエーテル類； クロ口ホルム等のハロゲ ン化炭化水素；水、 メタノール等のアルコール類等の溶媒中で行うことができ、 反応温度は、 通常 0〜1 00°C、 好ましくは室温〜 1 00°Cであり、 反応時間は 数分〜 72時間、 好ましくは 3〜4 8時間である。
また、 ここに示した条件の組み合わせによっては、 保護基の脱離と同時に後述 の （工程 6— 2) で示されるカルボキシ保護基の脱離 （加水分解） も可能である。 (工程 6 - 2 )
この工程は、 上記 （工程 6— 1) で得られた化合物の R9aで表されるカルボキ シ保護基を加水分解により脱離し、 水素原子とすることにより、 化合物 （F) と する反応である。 本反応は、 （工程 5) において示した条件と同様の条件で行う ことができる。
(工程 7 )
この工程は、 化合物 （F) のうち L 2aがハロゲン原子である化合物に HNRieRMで表される化合物を反応させ、 一般式 （ 1 ) において R4 が基 一 NR R11である本発明化合物 （G) を得る反応である。
ここで、 HNR^R11が遊離アミノ基を有する場合は、 適宜当該アミノ基を適 当な保護基で保護して反応に付し、 反応後、 脱保護することができる。
本反応は、 水；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類； メタノ —ル、 エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン、 モノグライム等のエーテル類；塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハ ロゲン化炭化水素類； N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 N—メチルピロリ ドン等の非プロトン性極性溶媒；ァセトニトリル、 ピリジン等 の反応に影響を与えない溶媒中、 必要に応じて酸中和剤、 例えば炭酸ナトリウム、 炭酸カルシウム、 炭酸水素ナトリウム、 トリェチルァミン、 N—メチルピロリジ ン、 1， 8—ジァザビジクロ [5. 4. 0] ゥンデセン （DBU) 等の存在下室 温〜 1 60°Cにおいて行われる。 反応時間は、 数分〜 48時間、 好ましくは 1 0 分〜 24時間である。 化合物 HNR1QRMの使用量は化合物 （F) に対して等モ ル以上、 特に約 1〜5倍モルが好ましい。 なお、 R1 が基 ORSa (ここで R 9 ま カルボキシ保護基を示す） である場合、 所望により加水分解することによりヒド 口キシル基とすることができる。
(工程 8 )
この工程は、 化合物 （F) のうち L2aがハロゲン原子である化合物にアジ化物 を反応させ、 一般式 (1) において R4 がアジド基である本発明化合物 （H) を 得る反応である。
ここで用いられるアジ化物としては、 例えばアジ化ナトリウム、 トリメチルシ リルアジド等が挙げられ、 反応は例えば N, N—ジメチルホルムアミ ド等の溶媒 中、 — 2 0〜1 0 0°Cで、 5分〜 5時間行うことが好ましい。 得られた化合物 (H) は、 所望により還元反応に付することにより、 アミノ体とすることができ る。 (工程 9)
この工程は、 化合物 （F) のうち L2aがニトロ基である本発明化合物を直接還 元反応に付し、 当該ニトロ基をァミノ基に変換する反応である。
還元は、 （工程 6— 1 ) において挙げたような一般に用いられる方法が適用で き、 中でも、 酢酸溶液中で鉄を用いる方法が好ましい。
なお、 本発明化合物 （1) のうち、 R9 が水素原子である化合物は、 例えば以 下の反応式に従って、 R9 がカルボキシ保護基である本発明化合物 （1) に変換 することができる。
Figure imgf000020_0001
〔式中、 R9bはカルボキシ保護基を示し、 L3 はハロゲン原子を示し、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R7 、 R8 、 A及び Bは前記と同じ意味を有する。 〕 すなおち、 本発明化合物 （K) は本発明化合物 （J) にハロゲン化合物 （R9b -L2 ) を反応させることによって得られる。 ここで使用される溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、 クロ口ホルム等のハ ロゲン化炭化水素類； N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等 の非プロトン性極性溶媒類；ァセトニトリル等の不活性溶媒を挙げることができ る。 反応温度は通常室温〜 1 00で付近である。 本反応はトリェチルァミン、 ジ イソプロピルェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 1, 8—ジァザビシクロ
[5. 4. 0] ゥンデセン、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム 等の塩基性化合物の存在下に行うことが収率等の面で好ましい。
なお、 原料化合物 （A) は、 例えば以下の文献に記載の方法又はこれに準じた 方法で製造することができる。
(1) J. Heterocycl ic Chem. , 22, 1033(1985)
(2) Liebigs Ann. Chem. , 29(1987)
(3) J. Med. Chem. , 31, 991 (1988)
(4) J. Org. Chem. , 35, 930(1970)
(5) 特開昭 62- 246541 号
(6) 特開昭 62- 26272号
(7) 特開昭 63-145268号
(8) J. Med. Chem. , 29, 2363(1986)
(9) J. Fluorln Chem. , 28， 361 (1985)
(10)特開昭 63- 198664号 .
(11)特開昭 63-264461 号
(12)特開昭 63- 104974号
また、 原料化合物 （C ) は任意の方法によって製造できる。 例えば、 W097Z 11068号及び PCTZJP97Z01233号に記載のような、 公知のハロゲン一アミン置換 反応に従い、 6員環を構成する炭素原子に結合しているハロゲン原子をアミン誘 導体で厦換することにより製造することができる。
このようにして得られた本発明の化合物は、 常法に従って単離、 精製すること ができる。 単離、 精製条件によって、 塩の形、 遊離カルボン酸や遊離ァミ ンの形 で得られる力 これらは所望により相互に変換され、 目的とする形の本発明の化 合物が製造される。
本発明化合物 （ 1 ) 又はその塩は、 抗菌剤として、 注射、 経直腸、 点眼等の非 経口投与、 又は固形若しくは液体形態での経口投与等のための製薬上許容し得る 担体とともに組成物を処方することができる。 注射剤の形態としては、 製薬上許容し得る無菌水、 非水溶液、 懸濁液、 乳濁液 等が挙げられる。 適当な非水担体、 希釈剤、 溶媒又はビヒクルの例としては、 プ ロピレングリコール、 ポリエチレングリコ一ル、 オリ一ブ油等の植物油、 ォレイ ン酸ェチル等の注射可能な有機エステルなどが挙げられる。 このような組成物に は、 補助剤、 例えば防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤等を配合することができる c これら組成物は、 例えば細菌保持フィルターによる濾過により、 又は使用直前に 滅菌剤を混入し、 あるいは他の滅菌注射可能な媒質に溶解し得る無菌固形組成物 の形態で滅菌剤を混入することにより、 滅菌することができる。
点眼投与のための製剤の場合は、 好ましくは本発明化合物以外に、 溶解補助剤、 保存剤、 等張化剤及び増粘剤等を添加することができる。
経口投与のための固形製剤としては、 カプセル剤、 錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤 等が挙げられる。 この固形製剤の調製に際しては、 本発明化合物を少なくとも 1 種の不活性希釈剤、 例えばスクロース、 乳糖、 でんぷん等と混和する。 この製剤 はまた通常の製剤化において不活性希釈剤以外に、 更に他の添加剤、 例えばステ アリン酸マグネシウム等の滑沢剤を配合することができる。 カプセル剤、 錠剤及 び丸剤の場合には、 更に緩衝剤を用いてもよい。 錠剤及び丸剤には腸溶性被膜を 施してもよい。
経口投与のための液体製剤には、 当業者間で普通に使用される不活性希釈剤、 例えば を含む製薬上許容し得る乳剤、 溶液、 懸濁剤、 シロップ剤、 エリキシ一 ル剤等が挙げられる。 かかる不活性希釈剤に加えて、 組成物には補助剤例えば湿 潤剤、 乳化、 懸濁剤、 並びに甘味、 調味及び香味剤も配合することができる。 経直腸投与のための製剤には、 好ましくは本発明化合物に加えて賦形剤、 例え ばカカオ脂、 坐剤ヮックス等を含有していてもよい。
本発明化合物 （ 1 ) 又はその塩の投与量は、 投与される化合物の性状、 投与経 路、 所望の処置期間及びその他の要因によって左右されるが、 一般に成人で一日 当り約 0 . 1〜1 0 0 0 mg/kg、 特に約 0 . 5〜1 0 O mg/kgが好ましい。 また、 所望によりこの一日量を 2〜 4回に分割して投与することもできる。
本発明化合物 （ 1 ) 及びその塩は、 極めて抗菌効果が高く、 光毒性、 細胞毒性 が低いため、 人体及び動物用の感染症予防薬又は治療薬として、 また魚病薬、 農 薬、 食品保存剤等として広く使用することができる。 更に本発明の化合物は、 抗 ウィルス作用、 特に抗 H I V (ヒト免疫不全ウィルス） 作用を有することが期待 でき、 エイズの予防又は治療に効果を有すると考えられる。 実施例
以下、 実施例及び参考例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこ れらに限定されるものではない。
参考例 1
2， 5—ジフルォロ— 3 —メチルー 4—ニト口安息香酸メチルエステルの 合成：
4—アミノー 2， 5—ジフルォロ— 3 —メチル安息香酸メチルエステル 7. 5 gにトリフルォロ酢酸 5 O m 酢酸 5 及び過ホウ酸ナトリウム '四水和物 2 6 . 6 gを加え、 6 0 °Cで 2 4時間撹拌した。 反応液中の不溶物を濾去し、 瀘 液にクロ πホルムを加えて水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥 後、 溶媒を減圧下留去し、 標記化合物 6 . 1 gを赤褐色油状物として得た。
Figure imgf000023_0001
ύ ：
2. 34(d， J=3Hz，3H), 3. 98(s，3H)， 7. 68(dd, J=6Hz, J=9Hz, 1H)
参考例 2
2， 5ージフルオロー 3. —メチル— 4一二トロ安息香酸の合成：
2 , 5—ジフルオロー 3 —メチル— 4 —ニトロ安息香酸メチルエステル 9 . 1 gに濃塩酸 1 5 ^及び酢酸 5 を加え、 3時間加熱還流した。 室温に戻した後、 水を加えジェチルエーテルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウム- 溶媒を減圧下留去し、 標記化合物 6 . 1 gを茶褐色油状物として得た。 'H-NMR(CDC 3) δ ：
2.37(d, J=3Hz,3H), 7.75(m, 1H)
参考例 3
2， 5—ジフルオロー 3—メチル— 4一二トロベンゾィル酢酸ェチルエステル の合成：
マグネシウム 7 3 3 mg、 エタノール 3 mg及び四塩化炭素 0. 1 を三頸フラス コ中、 室温で攪拌し、 活性化したところにマロン酸ェチル 4. 5 のテトラヒド 口フラン 2 Οτ^溶液をゆっくりと滴下し、 8 0°Cで 4時間攪拌した。 室温に戻し た後、 一 4 0°Cに冷却した。 2, 5—ジフルォロ— 3—メチルー 4一二トロ安息 香酸 6. 1 gの塩化メチレン 1 溶液に塩化ォキサリル 2. 57¾及び N, N— ジメチルホルムアミ ド 3滴を加えた。 室温で 2時間攪拌した後、 溶媒を減圧下留 去した。 トルエンを加えて共沸し、 残渣をテトラヒドロフラン 1 に溶解させ て、 先の反応液中に一 4 0°Cでゆつくりと滴下した。 滴下終了後、 室温に戻し一 晚攪拌した。 溶媒を減圧下留去した後、 残渣に濃塩酸 5 を加えて pH 2付近とし、 クロ口ホルムで抽出し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣に水 20? ^及び p—トルェ ンスルホン酸一水和物 2 5 Omgを加え、 5. 5時間加熱還流した。 室温に戻した 後、 水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 液；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 7) に付し、 標記化合物 6. 0 gを赤色油状物 として得た。
実施例 1
1 - ( 5 - t e r t—ブトキンカルボニルァミノー 2， 4ージフルオロフェニ ル） 一 6—フルオロー 8—メチル一 7—ニトロ一 4—ォキツー 1， 4—ジヒ ドロ キノ リ ン一 3—力ルボン酸ェチルエステルの合成：
2, 5—ジフルオロー 3—メチルー 4—ニトロベンゾィル酢酸ェチルエステル 6. 0 gに無水酢酸 1 3. 7 g及びオルトギ酸トリェチル 5. 1 gを加え、 3時 間加熱還流した。 室温に戻した後、 過剰の試薬を減圧下留去した。 更にトルエン を加えて共沸した。 残渣の 3分の 1の量にエタノール 1 Omgを加え、 N— ΐ e r t一ブトキシカルボ二ルー 2， 4—ジフルオロー m—フヱニレンジァミン 1. 7 gのエタノール 1 Omg溶液を滴下し、 室温で 3 0分間攪拌した。 溶媒を減 圧下留去し、 黄色固体 1. 8 gを得た。 得られた化合物 1. 8 gと炭酸力リゥ厶 9 0 01¾を1^， N—ジメチルホルムアミ ド 1 溶液に加え、 5 0°Cで 0. 5時 間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣にエタノールを加えて固体を濾 取し、 標記化合物 76 Omgを淡黄色粉末として得た。
融点： 198-199 °C
'H-NMRCCDC s) δ
1.41(t， J=7Hz，3H)， 1.52(s，9H), L85(s,3H), 4.41(q, J=7Hz,2H),
6.84(brs， 1H), 7.13(t, J=10Hz, 1H), 8.39 ( 3H) - 実施例 2
1 一 （ 6— t e r t—ブチルァミノ一 3， 5—ジフルォロピリジン一 2—ィ ル） 一 6—フルオロー 8—メチル一 7—二トロー 4—ォキフー 1, 4—ジヒドロ キノリン— 3—力ルボン酸ェチルエステルの合成：
2， 5—ジフルオロー 3—メチル— 4一二トロベンゾィル酢酸ェチルエステル 6. 0_gに無水酢酸 1 3. 7 g及びオルトギ酸トリェチル 5. 1 gを加え、 3時 間加熱還流した。 室温に戻した後、 過剰の試薬を減圧下留去した。 更にトルエン を加えて共沸した。 残渣の 3分の 1の量にエタノール 1 0 ragを加え、 2—ァミノ — 6— t e r t—ブチルアミノー 3， 5—ピリジン 1. 4 gのエタノール Ι Οττ^ 溶液を滴下し、 室温で 2 0分間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 茶色油状物を得 た。 得られた化合物と炭酸カリウム 9 7 Omgを Ν, N—ジメチルホルムアミ ド 1 Οτ^溶液に加え、 70でで 3時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水 で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル：へキサン二
1 : 4) に付し、 標記化合物 26 Omgを淡黄色粉末として得た。
融点： 194-197 °C
'H-NMRCCDC s) δ：
1.41(m, 12H)， 1.86(s,3H), 4.41(q, J=7Hz,2H), 4.78(brs, 1H),
7.26(t, J=9Hz，lH), 8.28(d, J=9Hz, 1H), 8.59(s, 1H)
実施例 3
7一ベンジルァミノー 1一 （5— t e r t—ブトキシカルボニルァミノー 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 8—クロロー 6—フルオロー 4—ォキソ一 1 , 4一 ジヒ ドロキノリンー 3—カルボン酸ェチルエステルの合成：
N—メチルピロリジン 80 Omgと N, N—ジメチルホルムアミ ド 20?^の溶液 に、 ベンジルァミン 75 Omg及び 1― (5— t e r t—ブトキシカルボニルァミ ノ一2， 4—ジフルオロフェニル） 一 8—クロロー 6， 7—ジフルオロー 4ーォ キソ一 1 , 4ージヒドロキノリン一 3—力ルボン酸ェチルエステル 420 Omgを 加え、 80°Cでー晚撹拌した。 室温に戻した後、 酢酸ェチル 1 0 Owを加え、 水 1 0 で 3回洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧 下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； クロ口ホル ム） に付し、 標記化合物 320 Omgをアモルファスとして得た。
Figure imgf000026_0001
δ：
1.39(t， J=7Hz'3H)， 1.51(s,9H), 4.37(q, J=7Hz,2H), 4.69(s,2H),
4.88(brs, 1H), 7.02(t, J=10Hz, 1H), 7.30 (m, 5H), 8. ll(d, J=14Hz, 1H),
8.24(s, 1H), 8.26(m, 1H)
実施例 4
7—アジドー 1一 （5— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 2, 4—ジフ ルオロフェニル） 一 8—クロロー 6—フルオロー 4一ォキソ一 1， 4ージヒドロ キノリン— 3—カルボン酸ェチルエステルの合成： 1— ( 5— t e r t—ブトキジカルボニルァミノ— 2, 4—ジフルオロフェニ ル） 一 8—クロロー 6, 7—ジフルオロー 4—ォキソ一 1， 4ージヒドロキノリ ンー 3—カルボン酸ェチルエステル 1 54 5mgとアジ化ナトリウム 2 3 Omgを N, N—ジメチルホルムアミ ド 2 に加え、 6 0°Cでー晚撹拌した。 室温に戻した 後、 酢酸ェチル 1 0 を加え水 1 0 Οτ^で 3回洗浄した。 有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 標記化合物 1 28 Omgをァモルファ スとして得た。
^-NMRCCDC^s) 0 ：
1.39(t, J=7Hz,3H), 1.51(s,9H), 4.38(q, J=7Hz, 2H), 6.80(s, 1H),
7.04(t, J=9Hz, 1H), 8.28(m, 2H), 8.30(d, J=13Hz, 1H)
実施例 5
7一アジドー 8—ブロモー 1— ( 5— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ— 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 6—フルオロー 4—ォキソ一ュ， 4ージヒドロ キノリン— 3—カルボン酸ェチルエステルの合成：
8ーブロモ— 1一 （ 5— t e r t—ブトキシカルボニルァミノー 2, 4—ジフ ルオロフェニル） 一 6， 7—ジフルオロー 4一ォキソ一 1 , 4ージヒドロキノリ ンー 3—カルボン酸ェチルエステル 1 0 0 Omgとアジ化ナトリウム 1 8 Omgを N, N—ジメチルホルムアミ ド 2 に加え、 6 0°Cで一晚撹拌した。 室温に戻した 後、 酢酸ェチル 1 0 0 を加え、 水 1 0 0^で3回洗浄した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 標記化合物 4 2 8mgをァモルファ スとして得た。
■H-NMRCCDCis) 0 ：
1.39(t， J=7Hz,3H), 1.51(s,9H), 4.38(q, J=7Hz,2H), 6.82(s, 1H)，
7.04(t, J=10Hz, 1H), 8.26(m, 1H), 8.29(d, J=llHz, 1H), 8.36(s, 1H)
実施例 6
7—ァミノ一 1一 （5— t e r t—ブトキシカルボニル了ミノー 2， 4ージフ ルオロフェニル） 一 6—フルオロー 8—メチルー 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒドロ キノリン— 3—力ルボン酸ェチルエステルの合成：
1一 ( 5 - t e r t一ブトキシカルボニルァミノー 2， 4—ジフルオロフェニ ノレ） 一 6—フルオロー 8—メチル一 7—二トロ一 4—ォキソ一 1， 4—ジヒドロ キノリン一 3—力ルボン酸ェチルエステル 20 Omgに酢酸 5 及び鉄粉 1 8 Omg を加え、 80°Cで 20分攪拌した。 反応液中の触媒をセライ トで濾去した後、 溶 媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢 酸ェチル：へキサン二 1 : 4) に付し、 標記化合物 1 7 Omgを油状物として得た。
-剛 R(CDC 3) δ ：
1.41(t, J=7Hz,3H), 1.51(s,9H). 1.69(s,3H), 4.20(brs,2H),
4.41(q, J=7Hz，2H)， 6.78(brs, 1H), 7.09(t， J=9Hz， 1H)，
8.08(d, J-lOHz, 1H), 8.24(m，lH), 8.29(s,lH)
実施例 7 .
7—アミノー 1一 （6— t e r t一ブチル了ミノー 3, 5ージフルォロピリジ ンー 2—ィル） 一 6—フルオロー 8—メチル一 4一ォキソ一 1 , 4ージヒドロキ ノリンー 3—カルボン酸ェチルエステルの合成：
1 - ( 6— t e r t—ブチルアミノー 3， 5—ジフルォロピリジン一 2— ィル） 一 6—フルオロー 8—メチル一 7—二トロ一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒド 口キノ IIンー 3—カルボン酸ェチルエステル 20 Omgに酢酸 5 ττ^及び鉄粉 1 80 mgを加え、 8 0°Cで 20分攪拌した。 反応液中の触媒をセライ トで濾去した後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； 酢酸ェチル：へキサン = 1 ； 4) に付し、 標記化合物 1 9 Omgを油状物として得 た。
実施例 8
7—アミノー 1— (5— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 2, 4—ジフ ルオロフェニル） 一 8—クロロー 6—フルオロー 4ーォキフー 1 , 4—ジヒドロ キノリン— 3—カルボン酸ェチルエステルの合成：
7—べンジルアミノー 1一 （5— t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 2, 4ージフルオロフェニル） 一 8—クロ口一 6—フルオロー 4—ォキソ一 1， 4一 ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸ェチルエステル 3. 2 gを、 1， 2—ジクロ ロェタン 4 Οτ^に溶かした。 この溶液に 2 0 %水酸化パラジウム 3 0 Omgの酢酸 懸濁液 1 Οτ^を加え、 水素雰囲気下 6 0°Cでー晚撹拌した。 さらに 2 0%水酸化 パラジウム 1 0 Omgの酢酸懸濁液
Figure imgf000029_0001
一晩同じ温度で撹拌した。 室温に 戻した後、 水酸化パラジウムを濾去した。 溶媒を減圧下留去した後、 残渣にジィ ソプロピルエーテルを加えて固体を濾取し、 標記化合物 2. 5 gをアモルファス として得た。
- NMR(CDC ） δ ：
1.39(t, J=7Hz,3H), 1.51(s,9H), 4.38(q, J=7Hz,2H), 4.72(s,2H)，
6.80(s，lH)， 7.04(t， J=9Hz， 1H)， 8.15(d, J=llHz, 1H), 8.25(s, 1H),
8.30 (m, 1H)
実施例 9
7—アミノー 1— (5— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 2， 4ージフ ルオロフェニル） 一 8—クロロー 6—フルオロー 4ーォキフー 1, 4ージヒドロ キノリン— 3—力ルボン酸ェチルエステルの合成：
7—丁: ドー 1— ( 5— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 2， 4ージフ ルオロフェニル） 一 8—クロロー 6—フルォロ一 4—ォキツー 1， 4ージヒドロ キノリンー 3—力ルボン酸ェチルエステル 1. 0 gをメタノール 1 に溶かし た。 この溶液に 2 0 %水酸化パラジゥム 20 0 mgの酢酸懸濁液 4 を加え、 水素 雰囲気下、 室温で 2時間撹拌した。 水酸化パラジウムを濾去した後、 溶媒を減圧 下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； クロ口ホル ム） に付し、 標記化合物 8 5 Omgを無色粉末として得た。
融点： 143-150 °C
Figure imgf000030_0001
δ ：
1.39(t， J=7Hz，3H), 1.51(s,9H), 4.38(q, J=7Hz,2H), 4.72(s,2H)，
6.80(s, 1H)， 7.04(t， J=9Hz， 1H)， 8.15(d, J=llHz, 1H), 8.25(s, 1H),
8.30(m, 1H)
実施例 1 0
7—ァミノ一 8—ブロモ一 1一 （5— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ― 2, 4ージフルオロフェニル） 一 6—フルオロー 4一ォキソ一 1， 4ージヒドロ キノリン— 3—カルボン酸ェチルエステルの合成：
7—アジド— 8—ブロモー 1一 （ 5— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ— 2, 4ージフルオロフェニル） 一 6—フルオロー 4ーォキツー 1， 4ージヒドロ キノリン一 3—力ルボン酸ェチルエステル 65 Omgをメタノール 2 Qmに溶かし た。 この溶液に 20%水酸化パラジウム 1 0 Omgの酢酸懸濁液 3 を加え、 水素 雰囲気下、 室温で 3時間撹拌した。 水酸化パラジウムを濾去した後、 溶媒を減圧 下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； クロ口ホル ム） に付し、 標記化合物 423 mgを茶褐色アモルファスとして得た。
'H-NMRCCDC^ a) δ ：
1.39(t, J=7Hz,3H), 1.51(s，9H), 4.38(q, J=7Hz,2H), 4.89(s,2H),
6.80(s, 1H)， 7.05(t, J=9Hz, 1H), 8.19(d， J=llHz， 1H), 8.28(s, 1H)
実施例 J— 1
7—ァミノ一 1— (5—ァミノ一 2， 4—ジフルオロフェニル） 一 8—クロ口 一 6一フルオロー 4—ォキツー 1， 4ージヒドロキノリン一 3—力ルボン酸の合 成：
7—アミノー 1一 （5— t e r t—ブトキジカルボニルァミノー 2， 4—ジフ ルオロフェニル） 一 8—クロロー 6—フルオロー 4—ォキソ一 1, 4—ジヒドロ キノリン— 3—カルボン酸ェチルエステルを、 酢酸 1 0 及び 2規定塩酸 8 の 混液に溶解し、 1 00°Cで 2時間撹拌した。 室温に戻した後、 溶媒を減圧下留去 した。 残渣をエタノールで洗浄した後、 N， N—ジメチルホルムアミ ド に溶 かし、 さらにエタノール を加えて室温で一晩放置した。 析出してきた結晶を 濾取した後、 エタノールでさらに洗浄し、 標記化合物 74 Omgを無色結晶として 得た。
融点： >270°C (分解)
!H- NMR(d6- DMS0) δ：
7.00 (m, 3H), 7.39(t， J=10Hz, 1H)， 7.96(d, J=llHz, 1H), 8.46(s，lH)
実施例 1 2
7—アミノー 1一 （5—ァミノ一 2， 4—ジフルオロフェニル） 一 6—フルォ ロー 8—メチル一 4一才キソ一 1， 4—ジヒドロキノリンー 3—力ルボン酸の合 成：
7—アミノー 1一 （5— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 2， 4ージフ ルオロフェニル） 一 6—フルオロー 8—メチルー 4—ォキソ一 .1， 4ージヒドロ キノリン— 3—力ルボン酸ェチルエステル 1 7 Omgに濃塩酸
Figure imgf000031_0001
5時間 加熱還流した。 室温に戻した後、 水 2 を加えた。 析出した固体を濾取した後、 水、 エタノール及びジェチルェ一テルで順次洗浄し、 標記化合物 6 8mgを淡黄色 粉末として得た。
融点： >276°C (分解)
—MR - DMS0) δ：
1.65(s, 3H), 6.49(brs,2H), 6.97(t, J-9Hz, 1H), 7.44(t, J=10Hz, 1H),
7.84(d, J=llHz, 1H), 8.45(s, 1H)
実施例 1 3
7—アミノー 1— (6—アミノー 3, 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一 6 一フルオロー 8—メチル一 4一ォキソ一 i , 4ージヒドロキノリン一 3—カルボン 酸の合成：
7—アミノー 1一 （6— t e r t—ブチルァミノー 3， 5ージフルォロピリジ ンー 2—ィル） 一 6 —フルオロー 8 —メチル一 4 —ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキ ノ リ ン— 3—力ルボン酸ェチルエステルに濃塩酸 を加え、 加熱還流下で 5時 間攪拌した。 室温に戻した後、 水 2 τηを加えて析出した固体を濾取した。 固体を 水、 エタノール及びジェチルェ一テルで順次洗浄し、 標記化合物 7 2 mgを淡黄色 粉末として得た。
融点： >280°C
】H - NMR(d6- DMS0) δ ：
1. 63(s, 3H), 6. 53(brs, 2H), 6. 87(brs, 2H), 7. 83(d, J=llHz, 1H),
7. 99(t, J=9Hz, 1H), 8, 67(s, 1H)
実施例 1 4
1一 （5—ァミノ一 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 8—クロ口一 6 —フルォ ロー 7 —メチルァミノー 4一才キソ一 1， 4ージヒ ドロキノ リン一 3—力ルボン 酸の合成： .
4 0 %メチルァミ ン水溶液 1 0 O mgと 1一 （5 —ァミノ— 2， 4ージフルォロ フエ二ル） 一 8 —クロロー 6 , 7—ジフルオロー 4 —ォキソ一 1， 4ージヒ ドロ キノリン— 3 —カルボン酸 1 0 0 mgをピリジン
Figure imgf000032_0001
室温で 2時間撹拌し た。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣にエタノールを加えて一晩放置した。 析出し てきた固体を濾取し、 標記化合物 4 O mgを無色粉末として得た。
融点： ?0- 173 °C
'H-NMRCd^DMSO) δ ：
3. 13(m, 3H), 5. 45(s, 2H), 6. 66(s, 1H), 6. 97(dd, J=8Hz, J=9Hz, 1H),
7. 38(t, J=10Hz, 1H), 7. 96(d， J=14Hz， 1H)， 8. 45(s, 1H)
実施例 1 5
1— ( 5—アミノー 2， 4—ジフルオロフェニル） 一 8 —ブロモ一 6—フルォ ロー 7 —メチル了ミノ一 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノ リン一 3 - 酸の合成： 4 0 %メチルァミ ン水溶液 1 5 O mgと 1 一 （ 5—アミノー 2， 4—ジフルォロ フエニル） 一 8—ブロモ一 6 , 7—ジフルォロ一 4 一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロ キノリン— 3—力ルボン酸 1 5 0 mgをピリジン 3 ττ^に加え、 室温で 2時間撹拌し た。 減圧下溶媒を留去した後、 残澄にエタノール及びジェチルエーテルの混液を 加えて固体を濾取し、 標記化合物 4 O mgを茶色粉末として得た。
融点： 181-185 °C
'Η— NMR(d6- DMS0) δ
3. 21 (m, 3H), 5. 49(s, 2H), 6. 50 (m, 2H), 6. 90(m. 1H), 7. 38 (m, 1H),
7. 99(d, J-15Hz, 1H), 8. 45(s, 1H)
実施例 1 6
1— ( 5—アミノー 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 6—フルオロー 8—メチ ル一 7—メチルァミノ一 4一才キソ一 1， 4—ジヒ ドロキノ リ ンー 3—力ルボン 酸の合成：
1— ( 5—アミノー 2 , 4—ジフルオロフェニル） _ 6， 7—ジフルオロー 8 —メチル一 4一ォキソ一 1， 4 —ジヒドロキノ リン一 3—力ルボン酸 1 0 O mgに ピリジン 2 0 0 mg、 4 0 %メチルアミン水溶液 2 5 0 mgを加え、 7 0ででー晚加 熱攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣にエタノール 2 及び酢酸 1滴を加えて 攪拌した後、 析出した固体を濾取した。 エタノール及びジェチルエーテルで順次 洗浄し、 -標記化合物 5 1 mgを淡褐色粉末として得た。
融点： 225-228 °C
'Η- NMR(ds- DMS0) δ ：
1. 86(s，3H)， 3. 02 (m, 3H), 5. 49(brs, 2H), 6. 09(brs, 1H),
6. 95(t, J=9Hz, 1H)， 7. 44(t, J=llHz, 1H), 7. 83(d, J=14Hz, 1H), 8. 47(s, 1H) 実施例 1 7
1 一 （5—アミノー 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 6—フルオロー 7—メチ ルァミノー 8—二トロ一 4一ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノ リ ン一 3—カルボン .ン塩の合成：
1— (5—アミノー 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 6, 7—ジフルォロ一 8 —ニトロ一 4一ォキソ一 1， 4ージヒドロキノリン— 3—カルボン酸 20 Omg及 び 40 %メチルアミン水溶液 i 72 mgをピリジン 1 に加え、 室温でー晚攪拌し た。 溶媒を減圧下留去し、 残渣にエタノールを加えて固体を濾取し、 エタノール 及びジェチルエーテルで順次洗浄した。 標記化合物 1 22mgを橙色粉末として得 た。
融点： 270-274 °C (分解)
- NMR(d6- DMS0) δ：
2.33(s，3H)， 2.97(m, 3H), 5.36(s,2H), 6.74(t, J=9Hz， 1H),
7.31(t, J=llHz, 1H), 7.95(d, J=14Hz, 1H), 8.06(s, 1H)
実施例 1 8
1一 （5—アミノー 2， 4—ジフルオロフェニル） 一6—フルオロー 5—メチ ルー 7—メチルァミノー 4—ォキソー 1 , 4ージヒドロキノリンー 3—力ルボン 酸の合成：
1一 （5—アミノー 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 6, 7—ジフルオロー 5 ーメチル一 4—ォキソー 1, 4ージヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 20 Omg及 び 40 %メチルァミン水溶液 21 0 mgをピリジン
Figure imgf000034_0001
60ででー晚加熱 攪拌し fc。 放冷後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣にエタノールを加えて固体を濾取 し、 エタノール及びジェチルェ一テルで順次洗浄した。 標記化合物 1 15mgを無 色粉末として得た。
融点： >270°C
!H-NMR(d6-DMS0) δ：
2.59(s,3H), 2.76(s,3H), 5.53(s,2H), 5.81(d, J=8Hz, 1H), 7.01(m, 1H),
7.12(brs, 1H)， 7.50(t, J=10Hz, 1H), 8.54(s, 1H)
実施例 1 9 1— ( 5—ァミノ一 2—クロロー 4—フルオロフェニル） 一8—クロロー 6— フルオロー 7—メチルァミノ一 4一ォキソ一 1， 4ージヒドロキノリン一 3—力 ルボン酸の合成：
40 %メチルァミン水溶液 1 0 011¾と1ー （5—アミノー 2—クロロー 4ーフ ルオロフェニル） 一 8—クロロー 6， 7—ジフルオロー 4—ォキソ一 1， 4ージ ヒドロキノリンー 3—カルボン酸 1 0 Omgをピリジン に加え、 室温で 2時間 撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣にエタノールを加え、 固体を濾取し、 標記化合物 46 mgを淡黄色結晶として得た。
融点： 273°C
^-NMi d DMS0)S：
3.16(m，3H), 5.79(s,2H), 6.67(brs, 1H), 7.02(d, J=9Hz, 1H),
7.48(d, J=llHz, 1H), 7.97(d, J=14Hz, 1H), 8.36(s, 1H)
実施例 20
1— (5—アミノー 2—ブロモー 4—フルオロフェニル） 一 8—クロ口一 6— フルオロー 7—メチルァミノ一 4ーォキソ一 1 , 4—ジヒドロキノリンー 3—力 ルボン酸の合成：
40 %メチルァミン水溶液 6 Omgと 1一 （ 5—ァミノ— 2—ブロモー 4—フル オロフェニル） 一 8—クロ口一 6， 7—ジフルオロー 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノ _リン— 3—カルボン酸 6 Omgをピリジン 2^に加え、 室温で 2時間撹拌 した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣にエタノール及びジェチルエーテルの混液 を加え、 固体を濾取し、 標記化合物 46 mgを淡褐色粉末として得た。
融点： >280°C
'H-N R(d6-DMS0)0 ：
3.46(m, 3H), 6.14(s,2H), 6.99(brs, 1H), 7.37(d, J-8Hz, 1H),
7.89(d， J=llHz，lH), 8.30(d， J=14Hz， 1H), 8.65(s, 1H)
実施例 21 1 一 （ 5 —アミノー 4 一フルオロー 2 —メチルフエニル） 一 8 —クロ口一 6— フルオロー 7 —メチル了ミノ一 4ーォキツー 1， 4 —ジヒ ドロキノ リン一 3 —力 ルボン酸の合成：
4 0 %メチルァミ ン水溶液 1 0 O mgと 1 一 （ 5 —ァミノ— 4—フルオロー 2— メチルフエニル） 一 8 —クロロー 6， 7 —ジフルオロー 4 —ォキツー 1， 4ージ ヒ ドロキノ リ ン一 3 —力ルボン酸 1 0 0 mgをピリジン 2 ^に加え、 室温で 2時間 撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣にエタノールとジェチルエーテルの混 液を加えて一晩放置した。 析出してきた固体を濾取し、 標記化合物 6 3 mgを無色 結晶として得た。
融点： 239
!H-NMR(d6-DMS0) 5 ：
1. 84(s, 3H), 3. 13(m, 3H), 5. 37(s, 2H), 6. 60 (m, 1H), 6. 79 (m, 1H),
7. 08(d， J=13Hz， lH), 7. 97(d， J=14Hz， 1H)， 8. 28(s, 1H)
実施例 2 2
8 —クロロー 6 —フルオロー 1— ( 2， 4 —ジフルオロー 5 —メチルアミノフ ェニル） 一ァ一メチルァミノ一 4 —ォキツー 1 , 4ージヒ ドロキノ リ ン一 3—力 ルボン酸メチルァミン塩の合成：
8—クロ口一 6， 7 —ジフルォロ一 1 一 （2， 4 —ジフルオロー 5—メチルァ ミ ノ フ ニル） — 4—ォキソ一 し 4 ージヒ ドロキノ リ ン一 3 —力ルボン酸 2 0 0 mg及び 4 0 %メチルァミン水溶液 2 2 0 mgを 6 0 0 mgのピリジンに加え、 5時間室温で撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣に 1 ;^のエタノールを加 え、 3 0分間撹拌した。 析出物を濾取し、 エタノール及びジイソプロピルエーテ ルで順次洗浄し、 標記化合物 9 2 mgを無色粉末として得た。
融点： 255-258°C
- NMR(d6- DMS0) c5 ：
2. 67(d, J=5Hz, 3H), 3. 09(m, 3H). 5. 86(m, 1H), 6. 34(brs, 1H), 6. 91 (t, J=8Hz, 1H), 7. 37(t， J=llHz， 1H)， 7. 89(d, J=14Hz, 1H), 8. 23(s, 1H)
実施例 2 3
8 —クロロー 6 —フルオロー 1— ( 2， 4 —ジフルオロー 3 —メチルアミノフ ェニル） 一 7 —メチルアミノー 4—ォキソ一 1 , 4ージヒドロキノ リ ン一 3 —力 ルボン酸の合成：
8 —クロ口一 6， 7 —ジフルオロー 1— ( 2， 4ージフルオロー 3 —メチルァ ミ ノフェニル） 一 4一才キソ一 1 , 4 ージヒ ドロキノ リ ンー 3 —カルボン酸 1 2 0 mg及び 4 0 %メチルアミン水溶液 1 2 0 mgを 5 0 0 mgのピリジンに加え、 3時間室温で撹拌した。 Ι ττ^のエタノールを加え、 2時間撹拌した。 析出物を濾 取し、 エタノール及びジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、 標記化合物 1 9 3 mgを無色粉末として得た。
融点： 245- 248°C
- NMR(dに DMS0) 5 ：
2. 92(t, J-2Hz, 3H), 3. 13(dd, J=5Hz, J=8Hz, 3H), 5. 66 (m, 1H),
6. 63(brs, 1H), 6. 95(m, lH), 7. 12(t, J=10Hz, 1H), 7. 96(d, J=14Hz, 1H), 8. 47(s, 1H)
実施例 2 4
7——（2 —アミノエチル） アミノー 1 一 （5—アミノー 2， 4ージフルオロフ ェニル） 一 8 —クロロー 6 —フルオロー 4 —ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノ リン - 3—カルボン酸の合成：
1— ( 5—アミノー 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 8 —クロロー 6， 7—ジ フルオロー 4—ォキソ一 1 ， 4ージヒ ドロキノ リ ンー 3—カルボン酸 1 0 O mg、 エチレンジァミ ン 1 6 mg及びトリエチルァミ ン 7 O mgをァセトニトリル 5 に加 え、 2時間加熱還流した。 放冷後、 析出物を濾取した。 エタノール及びジェチル エーテルで順次洗浄し、 標記化合物 7 2 mgを淡黄色粉末として得た。 融点： 204-210°C (分解)
'H-NMRCd^DMSO)^：
2.80(brs，2H)， 3.53(brs,2H), 5.44(s,2H), 6.96(t， J=9Hz， 1H)，
7.37(t, J=10Hz, 1H), 7.96(d, J=13Hz, 1H), 8.43(s, 1H)
実施例 25
1一 （5—アミノー 2, 4—ジフルオロフェニル） 一8—クロ口一 7—シクロ プロピルァミノ一 6—フルオロー 4ーォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノ リ ン一 3— カルボン酸の合成：
シクロプロピルアミン 5 Omgと 1— (5—アミノー 2, 4—ジフルオロフェニ ル） 一 8—クロロー 6， 7—ジフルオロー 4—ォキソ一 1， 4ージヒドロキノリ ンー 3—カルボン酸 15 Omgを N， N—ジメチルホルムアミ ド 2raに加え、 60 でで 2時間撹拌した。 室温に戻した後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣にエタノー ル 2 を加えて析出してきた固体を濾取し、 標記化合物 8 Omgを淡黄色粉末とし て得た。
融点： 141- 143°C
^-NMRCd^DMSO)^：
0.97(m, 2H), 1.05(m, 2H), 3.35(m, 1H), 5.77(s,2H), 7.01(s，lH)，
7.29(dd， J=8Hz， J=9Hz，lH)， 7.71(t, J=10Hz, 1H), 8.34(d, J=13Hz, 1H),
8.81(s, 1H)
実施例 26
1一 （5—ァミノ一 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 8—クロ口一 7—ジメチ ルァミノ一 6—フルオロー 4—ォキツー 1 , 4—ジヒ ドロキノ リ ン一 3—カルボ ン酸塩酸塩の合成：
1一 （5—ァミノ一 2， 4—ジフルオロフェニル） 一 8—クロロー 6， 7—ジ フルオロー 4ーォキフー 1 , 4ージヒ ドロキノ リ ン一 3—カルボン酸 1 00mg、 ジメチルァミ ン塩酸塩 94mg及びトリエチルァミ ン 1 4 Omgをァセトニト リノレ 1 077^に加え、 60°Cでー晚加熱攪拌した。 放冷後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣 にェ夕ノール及び濃塩酸を加えて再び減圧濃縮した。 残渣にェ夕ノールを加えて 固体を濾取し、 エタノール及びジェチルェ一テルで順次洗浄し、 標記化合物 70 mgを黄色粉末として得た。
融点： 228-235°C
'H-MR(ds-DMS0)(5：
2.93(s,3H), 2.94(s,3H), 7.09(m, 1H), 7.43(t, J=10Hz, 1H),
8.04(d, J=12Hz, 1H), 8.59(s, 1H)
実施例 27
1 - (5—アミノー 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 6—フルォ 7—メチ ルァミノ一 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロ一 1， 8—ナフチリジン一 3—カルボ ン酸の合成：
40 メチルァミン水溶液 15 Omgと 1— (5—ァミノ一 2,. 4—ジフルォロ フエニル） 一 7—クロ口一 6—フルオロー 4一ォキソ一 1 , 4—ジヒドロー 1， 8—ナフチリジン— 3—力ルボン酸 1 5 Omgをピリジン に加え、 室温で 2時 間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣にエタノールを加えて析出してきた 固体を濾取し、 標記化合物 4 Omgを無色結晶として得た。
融点： >270°C (分解)
'H-NMRCd^-DMSO)^：
2.67(d， J=4Hz,3H)， 5.37(s,2H), 6.98(t, J=8Hz, 1H),
7.37(t, J=10Hz, 1H), 7.99(d, J=llHz， 1H)， 8.36(brs， 1H), 8.68(s, 1H) 実施例 28
1一 （6—ァミノ一 3, 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一 8—クロ口一 6—フルオロー 7—メチルァミノ一 4一ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノ リ ン一 3 一力ルボン酸の合成：
1一 （6—ァミノ一 3, 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一8—クロ口一 6, 7—ジフルオロー 4一ォキソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 20 Omg、 40 メチルァミン水溶液 22 Omgを 82 Omgのピリジンに加え、 2 時間室温で撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に 2mのエタノールを加えた。 析出物を濾取し、 エタノール及びジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、 標記化 合物 1 82 mgを無色粉末として得た。
融点： 251-253°C
'H-NMRCd^DMSO)^：
3.13(dd, J=5Hz, J=8Hz, 3H), 6.71 (brs, 1H), 6.77(brs, 2H),
7.94(d， J=14Hz, 1H)， 7.96(t, J=9Hz, 1H), 8.70(s, 1H)
実施例 29
1一 （6—アミノー 3, 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一 6， 8—ジフ ルオロー 7—メチルァミノ一 4—ォキソ一 1, 4—ジヒドロキノリン一 3—カル ボン酸の合成：
1— (6—ァミノ一 3， 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一 6, 7， 8 - トリフルオロー 4一才キソ一 1 , 4ージヒドロキノリン一 3—カルボン酸 6 Omg 及び 40 %メチルアミン水溶液 1 10 mgを 1 160 mgのピリジンに加え、 1 6時 間 40°Cで撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に Ιτηのエタノールを加えた。 析出物を濾取し、 エタノール及びジィソプロピルェ一テルで順次洗浄し、 標記化 合物 5 _8—mgを無色粉末として得た。
融点： 270-273°C
'H-NMRCd^DMSO)^：
2.98(brd, J=4Hz,3H), 6.76(brs, 1H), 6.80(brs, 2H), 6.95 (m, 1H),
7.80(d, J=13Hz, 1H), 8.01(t， J=10Hz， 1H)， 8.76(s, 1H)
実施例 30
1— (6—アミノー 3， 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一8—プロモー 6—フルオロー 7—メチルァミノ一 4—ォキソ一 1， 4—ジヒドロキノリン一 3 —カルボン酸の合成：
1 - (6—アミノー 3， 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一 8—ブロモ一 6， 7—ジフルオロー 4一ォキソ一 1 , 4ージヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 20 Omg及び 40 %メチルァミン水溶液 23 Omgを 62 Omgのピリジンに加え、 2時間室温で撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に のエタノールを加えた。 析出物を濾取し、 エタノール及びジィソプロピルエーテルで順次洗净し、 標記化 合物 1 03 mgを無色粉末として得た。
融点： 205 - 208°C
^-NMRCd^DMSO)^：
3.14(dd, J=5Hz, J=8Hz,3H), 6.51(m, 1H), 6.77(brs， 2H)， 7.94(t, J=9Hz, 1H),
7.97(d, J=14Hz， 1H)， 8.69(s， 1H)
実施例 31
5—アミノー 1— (6—ァミノ一 3, 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一 8—クロ口一 6—フルオロー 7—メチルァミノー 4—ォキソ一 1， 4—ジヒドロ キノリンー 3—力ルボン酸の合成：
5—アミノー 1一 （6—ァミノ一 3, 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一 8—クロロー 6, 7—ジフルォロ一 4一ォキソ一 1 , 4ージヒドロキノリン一 3 —カルボン酸 23 mg及び 40 %メチルアミン水溶液 60 mgを 240 mgのピリジン に加え 2 0時間室温で撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に 0. 5τηβのエタ ノ一ルを加えた。 析出物を濾取し、 エタノール及びジィソプロピルエーテルで順 次洗浄し、 標記化合物 6 mgを黄色粉末として得た。
融点： 250-253°C (分解)
'H-NMRCd^DMSO)^：
3.09(dd, J=5Hz, J=8Hz,3H), 6.26(m, 1H), 6.72(brs， 2H), 7.57(brs, 1H),
7.90(t， J=10Hz， 1H)， 8.47(s，lH)
実施例 32 1 — (6—アミノー 3—フルォロピリジン一 2—ィル） 一 8—クロロー 6—フ ルオロー 7—メチルァミノ一 4—ォキソ一 1 , 4ージヒドロキノリン一 3—カル ボン酸の合成：
1 - ( 6—ァミノ一 3—フルォロピリジン一 2—ィル） 一 8—クロロー 6, 7 —ジフルオロー 4—ォキツー 1， 4—ジヒドロキノリンー 3—力ルボン酸 4 5mg 及び 4 0 %メチルアミン水溶液 5 0 mgを 20 0 mgのピリジンに加え、 5時間室温 で撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に 0. 5;^のエタノールを加えた。 析出 物を濾取し、 エタノ一ル及びジィソプロピルエーテルで順次洗浄し、 標記化合物 1 8 2 mgを黄色粉末として得た。
融点： 237-242°C (分解)
-NMR に DMS0)<5 ：
3.13(m, 3H), 6.48(brs, 2H), 6.67(m+brs, 2H), 7.62(t, J=9Hz, 1H),
7.95(d, J=14Hz, 1H)， 8.65(s, 1H)
参考例 4
2, 4一ジフルオロー 5—ニト口ベンゾィル酢酸ェチルエステルの合成： 2, 4—ジフルオロー 5—ニトロ安息香酸 5. 0 gをジクロロメタン 2 5?^及 び N， N—ジメチルホルムアミ ド 0. に溶解した。 ここに塩化ォキサリル 5. 6 を滴下し、 室温で 1 9時間撹拌した。 溶媒を減圧下に留去した。 乾燥テ トラヒ K口フランで 3回共沸した。 残渣をテトラヒドロフラン 1 0 に溶解した。 これを A液とする。 マグネシウム 6 1 Omgをエタノール 1 に加えて四塩化炭素 0. 2 を加えた。 反応が始つたらマロン酸ェチルエステル 4. 0 gのテトラヒ ドロフラン 1 0； ^及びエタノール 1. 5 溶液を滴下した。 その後、 4時間加熱 還流下に撹拌した。 冷後、 この溶液を A液に— 7 0°Cで滴下した。 ゆつくり室温 まで温度を上げた。 溶媒を減圧下に留去した。 残渣をクロ口ホルム 5 Οτ^で抽出 し 3規定塩酸で洗浄した。 溶媒を減圧下に留去した。 残渣に水 5 及び p -ト ルエンスルホン酸一水和物 0. 5 gを加え、 加熱還流下に 3 0時間撹拌した。 ク ロロホルム 5 で抽出し、 乾燥後に留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （溶出液； クロ口ホルム） に付し、 標記化合物 4 . 5 gを黄色油状 物として得た。
'H-N RCCDC s) δ ：
1. 25-1. 45(m, 3H), 4.20- 4. 45(m, 2H)， 5. 87(s),
7. 16(dd, J=8Hz, 11Hz, 1H)， 8. 72(dd， J=8Hz, 9Hz， 1H)
参考例 5
2， 3 , 4 —トリフルオロー 5—二トロ安息香酸の合成：
2， 3， 4 一トリフルォロ安息香酸 2. 5 gを濃硫酸 1 5 に溶解した。 氷冷 下に硝酸力リウム 1 . 6 2 gを加えた。 その後室温まで昇温させて 2日間撹拌し た。 反応液を氷水 3 0 0 τ ^にあけた。 エーテル 2 0 で抽出した。 有機層は乾 燥後に留去した。 残渣にへキサンを加えて濾取した。 標記化合物 3 . 0 6 gを淡 黄色粉末として得た。
-剛 R(d6 - DMS0) ：
8. 40-8. 47 (ra, 1H)
参考例 6
2 , 3 , 4 — トリフルオロー 5 —二トロベンゾィル酢酸ェチルエステルの 合成：
2， ， 4 —トリフルオロー 5 —ニトロ安息香酸 3 . 0 gをジクロロメタン 2 Ο ττ^及び N, Ν—ジメチルホルムアミ ド 0 . 3 に溶解した。 ここに塩化ォキ サリル を滴下し、 室温で 1 5時間撹拌した。 溶媒を減圧下に留去した。 乾燥 テトラヒドロフランで 3回共沸した。 残渣をテトラヒドロフラン 1 0 に溶解し た。 これを Α液とする。 マグネシウム 3 3 6 mgをエタノール に加えて四塩化 炭素 0 . Ι τ^を加えた。 反応が始つたらマロン酸ェチルエステル 2 . 2 5 gのテ トラヒドロフラン 1 0
Figure imgf000043_0001
その後 4時間 加熱還流下に撹拌した。 この溶液を A液に一 7 0 °Cで滴下した。 ゆっくり室温ま で温度を上げた。 溶媒を減圧下に留去した。 残渣をクロ口ホルム 50/ ^で抽出し、 3規定塩酸で洗浄した。 溶媒を減圧下に留去した。 残渣に水 3 Οτηβ及び p -トル エンスルホン酸一水和物 0. 3 gを加え、 加熱還流下に 3. 5時間撹拌した。 ク ロロホルム 50 で抽出し、 乾燥後に留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶出液；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 8) に付し、 標記化合物 1. 4 を黄色油状物として得た。
Figure imgf000044_0001
δ ：
1.20- 1.40(m，3H), 4.15-4.35 (m, 2H), 5.88(s), 8.45- 8.65(m, 1H)
参考例 7
3—クロ口— 2， 4， 5—トリフルオロー 6—メチル安息香酸の合成： ジイソプロピルァミン 3. 6 ^のテトラヒドロフラン 1 5 τηβ溶液に、 窒素気流 下、 ー65でで 1. 69Μ η—ブチルリチウム η—へキサン溶液 1 を滴 下し、 同温で 15分間攪拌した。 3—クロロー 2, 4， 5—ト.リフルォロ安息香 酸 2. l gのテトラヒドロフラン 1 5 m纏液を— 60 °Cで滴下し、 同温で 1 5分 間攪拌した。 ヨウ化メチル 1. を一 70°Cで滴下し、 同温で 30分間、 室温 で 30分間攪拌した。 ジェチルエーテル、 水を加えて分液し、 水層を分取した。 水層に 12規定塩酸を加えて酸性にしたのち、 ジェチルェ一テルで抽出した。 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去して、 標記化合物 2. 3 を油状物として得た。
2.43(d, J=3Hz, 3H)
参考例 8
3—クロロー 2, 4, 5—トリフルォロ— 6—メチルベンゾィル酢酸ェチルェ ステルの合成：
マグネシウム 240 mg、 エタノール 1 及び四塩化炭素 0. 1 ^を三頸フラス コ中、 室温で攪拌し、 活性化したところへ、 マロン酸ェチル 1. 5 のテトラヒ ドロフラン 8 溶液をゆつくりと滴下し、 8 0 で 4時間攪拌した。 反応液を放 冷後、 — 4 0°Cに冷却した。 3—クロ口— 2, 4, 5—トリフルオロー 6—メチ ル安息香酸 2 gの塩化メチレン 5 OT溶液に、 塩化ォキサリル 0.
Figure imgf000045_0001
N -ジメチルホルムアミ ド 1滴を加えて、 室温で 3. 5時間攪拌し、 反応液の溶媒、 試薬を留去した。 トルエンを加えて共沸させ、 残渣をテトラヒドロフラン に 溶解させ、 先の反応液中に一 4 0°Cでゆつくりと滴下した。 滴下後、 室温に戻し て一晩攪拌し、 反応液の溶媒を留去した。 残渣に 1 2規定塩酸 2 を加え、 pH2 付近とし、 クロ口ホルムで抽出し、 溶媒を留去した。 残渣に水 1 Οτ^及び p—ト ルエンスルホン酸一水和物 1 0 Omgを加え、 加熱還流下 4. 5時間攪拌した。 反 応液を放冷後、 クロ口ホルムで抽出し、 水で洗い、 有機層を無水硫酸マグネシゥ 厶で乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル、 へキサン 1 ： 1 0の溶出部から、 標記化合物 6 0 Omgを淡黄色油状 として得た。
参考例 9
5—ブロモー 2—フルォロ— 4一二トロトルエンの合成：
5—ブロモー 2—フルォロトルエン 7. 6 5 gを濃硫酸 4 に加え、 硝酸力 リウム 4. 2 gを一 2 0°Cで少しずつ添加した。 室温に戻し、 3日間撹拌し、 氷 水中に注入した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を貿去した。 標記化合物 9. 9 gを淡黄色油状物として得た。
'H-NMRCCDC^ a) δ ：
2.38(s,3H), 7.57-7.68 (m, 2H)
参考例 1 0
2—ブロモー 5—フルオロー 4一メチルァニリンの合成：
5—ブロ乇一 2—フルオロー 4一二トロトルエン 9. 7 gの酢酸 3 0 m溶液に 鉄粉 1 8. 5 gを加え、 7 0でで 3時間撹拌した。 触媒をセライ トで濾去し、 ク ロロホルムで洗浄し、 濾液の溶媒等を減圧下に留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルムで溶出させ、 標記化合物 7 . 9 gを 赤色油状物として得た。
2. 13(s, 3H), 6. 46(d, J=l lHz, 1H), 7. 20(d, J=8Hz, 1H)
参考例 1 1
5ーブロモ— 4 —クロ口— 2 —フルォロトルエンの合成：
塩化第二銅 6 g及び亜硝酸ブチル 4 . 8 gをァセトニトリル 1 6 中に加え、 6 0 °Cで 1 0分間攪拌した。 2 —ブロモ— 5 —フルオロー 4 一メチルァニリン 7 . 6 gのァセトニトリル 3 溶液を同温で滴下後、 同温で 3 0分間攪拌した。 放冷後、 2規定塩酸を加えて酸性とし、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 n—へキサンで溶出させ、 標記化合物 5 . 6 gを淡黄色 油状物として得た。
'H-NMRCCDC s) δ
2. 24(s, 3H), 7. 14(d, J=9Hz, 1H), 7· 43(d， J=8Hz, 1H)
参考例 1 2
2 —クロロー 4—フルオロー 5—メチル安息香酸の合成：
5ーブロモー 4 一クロロー 2 —フルォロトルエン 5 . 6 gの無水ジェチルエー テル 1 0 0 溶液に、 窒素気流下、 一 7 0でで n—ブチルリチウム （ 1 . 6 9 M n—へキサン溶液） 1 6 . 2 OTを滴下し、 同温で 1時間攪拌した。 炭酸ガスを — 7 0 °Cで 3 0分間吹き込み、 室温に戻し、 2日間攪拌した。 ジェチルェ一テル、 水を加えて分液し、 水層を分取した。 水層に濃塩酸を加えて酸性とし、 ジェチル エーテルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 標記化合物 3 . 3 gを黄色固体として得た。
'H-NMRCCDC s) 0 ：
2. 30(s, 3H), 7. 17(d, J=9Hz, 1H), 7. 93(d, J=8Hz, 1H) 参考例 1 3
2 —クロ口— 4—フルオロー 5 —メチルベンゾィル酢酸ェチルエステルの合 成：
マグネシウム 1 1 0 mg、 エタノール
Figure imgf000047_0001
を室温で攪拌 し、 活性化したところへ、 マ口ン酸ェチル 0 . 7 のテトラヒドロフラン 6 溶 液を滴下し、 8 0 °Cで 4時間攪拌した。 放冷後、 一 4 0 °Cに冷却した。 2 —クロ 口— 4 一フルオロー 5 —メチル安息香酸 8 0 O mgの塩化メチレン 2 ?^溶液に、 塩 化ォキサリル 0 . 及び N, N—ジメチルホルムアミ ド 1滴を加え、 室温で 3 . 5時間攪拌し、 溶媒等を留去した。 トルエンを加えて共沸し、 残渣をテトラ ヒドロフラン 5 ;^に溶解し、 先の反応液中にー 4 0 °Cで滴下した。 滴下後、 室温 に戻して一晩攪拌し、 溶媒を留去した。 残渣に 1 2規定塩酸 を加え、 pH 2付 近とし、 クロ口ホルムで抽出し、 溶媒を留去した。 残渣に水 1 Ο ττ^及び p—トル エンスルホン酸一水和物 5 O mgを加え、 加熱還流下、 4時間攪拌した。 放冷後、 クロ口ホルムで抽出し、 水で洗い、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧濃縮して、 標記化合物 1 . 0 gを淡黄色油状物として得た。
参考例 1 4
2 一クロロー 4—フルォロ— 5—メチル— 3—二ト口安息香酸の合成： 2 —クロロー 4 一フルオロー 5 —メチル安息香酸 2 . 0 gを、 濃硫酸 2 0 βに 加えて涛解し、 氷冷下で硝酸力リウム 1 . 0 7 gを少しずつ加えた。 添加後、 室 温に戻してー晚撹拌した。 氷水中に注入し、 ジェチルェ一テルで抽出した。 有機 層を分取し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して、 赤褐色油状物 2 . 2 5 gを得た。
Figure imgf000047_0002
δ ：
2.碗 J-2Hz, 3Η), 8. 05(d, J=8Hz, 1H)
参考例 1 5
2 一クロ 4—フルオロー 5 -メチル一 3—ニトロベンゾィル酢酸ェチルェ ステルの合成：
マグネシウム 1 1 5 mg、 エタノール 1 ττ^及び四塩化炭素 0 . 1 ττ^を室温で攪拌 し、 活性化したところへ、 マロン酸ェチル 0 . 6 のテトラヒ ドロフラン 溶液を滴下し、 8 (TCで 3時間攪拌した。 放冷後、 一 4 0でに冷却した。 2 -ク ロロ— 4—フルオロー 5 —メチルー 3 —二トロ安息香酸 1 . 0 gの塩化メチレン 1 Ο τ^溶液に、 塩化ォキサリル 6 5 O mg及び N, N—ジメチルホルムアミ ド 1滴 を加え、 室温で一晩攪拌し、 溶媒等を留去した。 トルエンを加えて共沸し、 残渣 をテトラヒドロフラン に溶解し、 先の反応液中に— 4 0 °Cで滴下した。 滴下 後、 室温に戻して一晩攪拌し、 溶媒を留去した。 残渣に 1 2規定塩酸 を加え、 pH 2付近とし、 クロ口ホルムで抽出し、 溶媒を留去した。 残渣に水 1 Ο ττ^及び p 一 トルエンスルホン酸一水和物 5 O mgを加え、 加熱還流下 1時間攪拌した。 放冷 後、 クロ口ホルムで抽出し、 水で洗い、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル ：へキサン 1 ： 1 0の溶出部より、 標記化合物 6 3 O mgを淡黄色油状物として 得た。
参考例 1 6
2 —フルオロー 5ーメトキシー 3—メチル— 4—ニトロ安息香酸の合成： メチル 2 , 5 —ジフルオロー 3 —メチルー 4 一二トロ安息香酸エステル 1 . 0 のァセトニトリル 5 w溶液に、 氷冷下ナトリウムメ トキシド （ 2 8 %メ 夕ノール溶液） 1 . 6 6 gを加え、 0 °Cで 1時間、 5 0 °Cで 2時間攪拌した。 更 に室温で 1晚攪拌し、 反応液を氷水中に注ぎ、 クェン酸で酸性とし、 ジェチルェ —テルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去 した。 残渣にジェチルエーテルを加え不溶物を濾去した。 濾液を減圧下濃縮し、 標記化合物 1 . 1 gを得た。
参考例 1 7
2—フルオロー 5—メ トキシ— 3 —メチルー 4 —ニト口ベンゾィル酢酸ェチル エステルの合成：
マグネシウム 1 5 0 mg、 エタノール 1 及び四塩化炭素 0 . 0 5 を室温で攪 拌し、 活性化したところへ、 マロン酸ェチル 1 . 0 ^のテトラヒドロフラン 溶液を滴下し、 8 0でで 4時間攪拌した。 放冷後、 — 4 0 °Cに冷却した。 2 —フ ルォ口— 5 —メ トキシー 3 —メチル— 4一二トロ安息香酸 1 . 4 gの塩化メチレ ン 5 mm液に、 塩化ォキサリノレ 0 . 5 τηβ及び Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド 1滴 を加え、 室温で 3時間攪拌し、 反応液の溶媒等を留去した。 トルエンを加えて共 沸し、 残渣をテトラヒドロフラン 5 に溶解し、 先の反応液中に一 4 0 °Cで滴下 した。 滴下後、 室温に戻してー晚攪拌し、 溶媒を留去した。 残渣に 1 2規定塩酸 を加え、 pH 2付近とし、 クロ口ホルムで抽出し、 溶媒を留去した。 残渣に水 1 τηβ, ρ - トルエンスルホン酸一水和物 8 O mgを加え、 加熱還流下 5時間攪拌 した。 放冷後、 クロ口ホルムで抽出し、 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネ シゥ厶で乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、 酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1 0の溶出部より、 標記化合物 2 4 O mgを淡 黄色油状物として得た。
参考例 1 8
ェチル 6 , 7 —ジフルオロー 1— ( 4 —フルオロー 3 —メ トキシフヱニル） 一 8—メチル一 4—ォキソ一 1， 4ージヒドロキノリン一 3 —カルボキシレート の合成
1 . 4 gの 4 一フルオロー 3 —メ トキシァニリンを、 2 . 6 gの 2 , 4， 5 - トリフルオロー 3—メチルベンゾィル酢酸ェチルエステルから常法によって作成 した 3—エトキン一 2— ( 2， 4 , 5 —トリフルオロー 3 —メチルベンゾィル） アタリル酸ェチルエステルを溶かしたクロ口ホルム溶液 1 0 に加えた。 減圧下 に濃縮し、 残渣に、 3 . 0 gの無水炭酸力リゥ厶及び 7 の N, N—ジメチルホ ル厶アミ ドを加え、 9 0 °Cで 1 5分間撹拌した。 放冷し、 1 0
Figure imgf000049_0001
ロ口ホル 厶と 2 5 0 ττ^の蒸留水を加えて分液、 次いでクロ口ホルム層を、 2 5 0 ? ^の蒸留 水で 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮した。 析出物を エタノールに分散して濾取し、 エタノール、 ジイソプロピルエーテルの順に洗い、 標記化合物 2. 59 gを無色粉末として得た。
融点： 273-277°C
'H-NMR(CDC 3) δ
1.40(t, J=7Hz,3H), 1.76(d, J=3Hz,3H), 3.94(s,3H), 4.39(q, J=7Hz,2H), 6.97(m, 2H), 7.25(dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 8.23(t, J=9Hz, 1H), 8.43(s, 1H) 参考例 1 9
ェチル （2， 4—ジフルオロー 5—メトキシフエニル） 一 6， 7—ジフルォ 口一 8—メチルー 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボキシレ一 トの合成：
2. 4 gの 2， 4ージフルォロ— 5—メ トキシァニリン臭化水素酸塩を 1. 2 gのトリエチルァミンとともに、 2. 6gの 2， 4， 5—トリフルオロー 3—メ チルベンゾィル酢酸ェチルエステルから常法によって作成した 3—エトキシー 2 - (2, 4， 5—トリフルオロー 3—メチルベンゾィル） アクリル酸ェチルエス テルを溶かしたクロ口ホルム溶液 1 に加えた。 減圧下に濃縮し、 残渣に、 3. 7 gの無水炭酸カリウムと 1 の N, N—ジメチルホルムアミ ドを加え、 90°Cで 1 5分間撹拌した。 放冷し、 60?^のクロ口ホルムと 300 の蒸留水 を加え: 分液、 次いでクロ口ホルム層を、 300 の蒸留水で 2回洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮した。 析出物をエタノールに分散して 濾取し、 エタノール、 ジイソプロピルエーテルの順に洗い、 標記化合物 2. 96 gを無色粉末として得た。
融点： 262-264°C
Figure imgf000050_0001
δ：
1.38(t, J=7Hz,3H), 1.80(d, J=3Hz,3H), 3.96(s,3H), 4.36(q, J=7Hz,2H), 7.12(t, J=10Hz, 1H), 7.17(t, J=8Hz, 1H), 8.16(t, J=9Hz, 1H)， 8.30(s, 1H) 参考例 2 0
ェチル 8 —クロロー 6， 7—ジフルオロー 1— [ 3 , 5—ジフルオロー 6—
( 2 —ヒド口キシェチルァミノ） ピリジン一 2—ィル] — 4—ォキソ一 1 ， 4 一 ジヒドロキノリンー 3—カルボキシレ一卜の合成：
1 . 5 gの 2—ァミノ一 3， 5 , 6 —トリフルォロピリジン及び 1 . 8 gのェ タノ一ルァミンを 5 の N—メチルピロリ ドンに加え、 1 4 0でで2 2時間反応 させた。 放冷し、 クロ口ホルム
Figure imgf000051_0001
を加えて分液、 水層を 2 0 77^のクロ口ホルムで再抽出した。 クロ口ホルム層を合わせ、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧下に濃縮した。 この残渣を、 2. 2 5 gの 3 —クロロー 2 , 4 , 5—トリフルォロベンゾィル酢酸ェチルエステルから常法によって作成した 3— エトキシ一 2— （3 —クロ口一 2， 4 , 5 —トリフルォロベンゾィル） アクリル 酸ェチルエステルを溶かしたクロ口ホルム溶液 8 に加え、 減圧下に濃縮した。 残渣に、 2 gの無水炭酸カリウム及び 2 の N, N—ジメチルホルムアミ ドを加 え、 9 0 °Cで 1 5分間撹拌した。 放冷し、 6 のクロ口ホルム及び 3 0 Q 蒸留水を加えて分液した。 クロ口ホルム層を 3 0 の蒸留水で 2回洗浄したの ち、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に濃縮した。 残渣に 6 のエタノー ルを加えて放置した。 析出物を濾取し、 エタノール、 ジイソプロピルェ一テルの 順に洗い、 標記化合物 2. 1 5 gを淡褐色粉末として得た。
融点： 163- 164°C
Figure imgf000051_0002
δ ：
1. 40(t, J=7Hz, 3H), 2.01(t， J=5Hz， 1H)， 3.58(m, 2H), 3.82(q, J=5Hz, 2H),
4. 40 (q, J=7Hz, 2H), 5. 33(br, 1H), 7.26(dd, J=8Hz, 9Hz, 1H),
8. 31 (dd, J=8Hz, 10Hz, 1H)， 8. 47(s， 1H)
参考例 2 1
ェチル 1一 （ 5— t e r t —ブトキシカルボニルアミノー 2， 4—ジフルォ 口フエニル） —ァ一フルオロー 6 —メチル一 4 —ォキソ一 1 ， 4ージヒドロキノ リン— 3—カルボキシレー卜の合成：
2 —クロロー 4 一フルオロー 5 —メチルベンゾィル酢酸ェチルエステル 1 . 0 gに無水酢酸 2 . 3 g及びオルトギ酸トリェチル 9 3 0 mgを加え、 2時間加熱還 流した。 放冷後、 試薬等を減圧留去し、 更にトルエンを加えて共沸した。 残渣に クロ口ホルム 1 Ο ττ^を加え、 N— t e r t —ブトキシカルボニル— 2 , 4—ジフ ルオロー m—フエ二レンジァミン 9 5 1 mgのクロ口ホルム 5；72溶液を滴下し、 室 温で 1 0分間欖拌した。 溶媒を留去し、 残渣にへキサンを加え、 濾取し、 淡黄色 粉末し 1 gを得た。 得られた化合物全量の N, N—ジメチルホルムアミ ド 溶液に、 炭酸カリウム 2 9 O mgを加え、 室温で 3時間、 7 0 °Cで 5時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル、 水を加え、 有機層を分取した。 有機層を無水硫酸マグネシ ゥ厶で乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、 酢酸ェチル：へキサン二 1 ： 2の溶出部より淡黄色粉末の標記化合物 4 1 O mgを得た。
融点： 205- 207。C
'H-NMRCCDC s) δ ：
1. 40(t， J=7Hz，3H)， 1. 52(s, 9H), 2. 38(s，3H)， 4. 39 (q, J=7Hz, 2H),
6. 53(d, J=10Hz, 1H)， 6. 86(brs, 1H), 7. 17(t, J=10Hz, 1H),
8. 31-8. 45 (m, 3H)
参考例 2
ェチル 1一 （ 5— t e r t —ブトキシカルボニルァミノ一 2， 4 —ジフルォ 口フエニル） 一 7 —フルオロー 6 —メチル一 8 —ニトロ一 4 —ォキソ一 1， 4 一 ジヒドロキノリン一 3—カルボキシレートの合成：
2 一クロロー 4 一フルオロー 5—メチル一 3—二トロベンゾィル酢酸ェチルェ ステル 6 3 O mgに無水酢酸 6 1 O mg及びオルトギ酸トリェチル 4 5 O mgを加え、 1 . 5時間加熱還流した。 放冷後、 試薬等を減圧留去し、 更にトルエンを加えて 共沸した。 残渣にクロ πホルム 5 を加え、 N— t e r t —ブトキシカルボニル — 2, 4—ジフルオロー m—フエ二レンジァミ ン 5 0 Omgのクロ口ホルム Ί τηβ溶 液を滴下し、 室温で 1 0分間攪拌した。 溶媒を留去した。 残渣の Ν， Ν—ジメチ ルホルムアミ ド 3 mm液に、 炭酸力リウム 2 8 0 mgを加え、 6 0でで 3 0分間攪 拌した。 反応液に酢酸ェチル、 水を加え、 有機層を分取した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 析出した固体を濾取し、 エタノールで 洗浄した。 淡黄色粉末の標記化合物 4 7 Omgを得た。
融点： 224-225°C
'Η— NMR(CDC 3) δ ：
1.39(t, J=7Hz,3H), 1.51(s, 9H), 2.46(s,3H), 4.39(q, J=7Hz, 2H)，
6.76(brs, 1H), 7.04(t, J=9Hz, 1H), 8.24-8.35 (m, 2H), 8.55(d, J=8Hz, 1H) 参考例 2 3
ェチル 1 — ( 5— t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 2， 4ージフルォ 口フエニル） 一 6—メ トキシ一 8—メチルー 7—二トロ一 4一すキソ一 1 , 4— ジヒ ドロキノ リン— 3—カルボキシレ一トの合成：
2—フルオロー 5—メ トキシー 3—メチルー 4一二トロベンゾィル酢酸ェチル エステル 2 4 Omgに無水酢酸 2 5 Omg及びオルトギ酸トリエチル 1 8 0 gを加え、 1. 5時間加熱還流した。 放冷後、 試薬等を減圧留去し、 更にトルエンを加えて 共沸した。 残渣にクロ πホルム 5 を加え、 N— t—ブトキシカルボ二ルー 2， 4ージフルオロー m—フエ二レンジアミ ン 1 9 5 mgのクロ口ホルム 5 ττ^溶液を滴 下し、 室温で 2 0分間攪拌した。 反応液の溶媒を留去した。 残澄の N, N -ジメ チルホルムアミ ド 3ττ^溶液に、 炭酸カリウム 1 1 Omgを加え、 8 0°Cで 4 0分間 攪拌した。 反応液に酢酸ェチル、 水を加え、 有機層を分取した。 無水硫酸マグネ シゥ厶で乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣にエタノールを加え、 析出した固体を濾 取した。 無色粉末の標記化合物 2 3 5mgを得た。
融点： 223- 224°C
-隱 R (CDC ) δ ： 1.41(t, J=7Hz,3H), 1.51(s，9H), 1.78(s,3H), 4.01(s, 3H), 4.40(q, J=7Hz,2H), 6.79(brs, 1H), 7.10(t, J=10Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 8.30-8.42(m, 2H)
参考例 24
ェチル 1— ( 5— t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 2, 4—ジフルォ 口フエニル） 一 7—フルオロー 8—メチルー 6—二トロー 4一ォキソ一 1， 4一 ジヒドロキノリン— 3—カルボキシレートの合成：
2一クロ口一 4—フルオロー 3—メチル一 5—ニトロベンゾィル酢酸ェチルェ ステル 1 2. 5 gに無水酢酸 47 g、 オルトギ酸トリェチル 20 gを加え、 1時 間加熱還流した。 放冷後、 試薬等を減圧留去し、 更にトルエンを加えて共沸した 残渣にクロ口ホルム 3 を加え、 N— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 2, 4 ージフルオロー m—フエ二レンジァミン 1 0 gのクロ口ホルム 20 溶液を滴下 し、 室温で 20分間攪拌した。 溶媒を留去した。 残渣の N， ジメチルホルム アミ ド 30 溶液に炭酸カリウム 5. 5 gを加え、 80°Cで 30分間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル、 水を加え、 有機層を分取した。 有機層を無水硫酸マグネシ ゥ厶で乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣にエタノールを加え、 析出した固体を濾取 した。 淡黄色粉末の標記化合物 1 1. 3 gを得た。
融点： 182-185°C
'H-NM (CDC 3) δ：
1.40(t， J=7Hz,3H), 1.52(s,9H), 1.87(d, J=3Hz,3H), 4.40(q, J=7Hz,2H),
6.92(brs, 1H), 7.15(t. J=9Hz, 1H), 8.30-8.43(m, 2H),
9. ll(d, J=8Hz, 1H)
参考例 25
ェチル 7—ァミノ一 1— (5— t e r t—ブトキシカルボニルァミノー 2, 4ージフルオロフェニル） 一 6—メ トキシー 8—メチルー 4一ォキソ一 1， 4— ジヒドロキノリン一 3—カルボキシレートの合成： ェチル 1一 （ 5— t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 2， 4—ジフルォ 口フエニル） 一 6—メトキシ一 8—メチルー 7—二トロ一 4ーォキフー 1， 4— ジヒドロキノリンー 3—カルボキシレ一ト 20 Omgに酢酸 2?^及び鉄粉 1 5 Omg を加え、 80°Cで 40分間攪拌した。 セライトで触媒を濾去し、 濾液の溶媒等を 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルムで 溶出した。 標記化合物 14 Omgをアモルファスとして得た。
'Η - NMR(CDC 3) δ：
1.39(t, J=7Hz,3H), 1.50(s,9H), 1.66(s,3H), 4.00(s,3H)，
4.37(q, J=7Hz,2H), 6.82(brs, 1H), 7.06(t, J=10Hz, 1H), 7.82(s, 1H),
8.13-8.31 (m, 2H)
参考例 26
6， 7—ジフルォロ一 1— ( 4一フルオロー 3—メ トキシフエ二ル） _8—メ チル— 4—ォキフー 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸の合成： ェチル 6， 7—ジフルオロー 1一 （4一フルオロー 3—メ トキシフエ二ル） 一 8—メチルー 4一才キソ一 1， 4—ジヒドロキノリンー 3—カルボキシレート 40 Omgを、 4 の 2規定塩酸と酢酸の混液 （1 ： 1、 vZv) に加え、 5時間 撹拌加熱還流した。 析出物を濾取し、 エタノール、 ジイソプロピルエーテルの順 に洗い、 標記化合物 358 mgを無色粉末として得た。
融点： >280°C
^-NMRCd^DMSO) δ：
1.74(d, J=3Hz,3H), 3.88(s,3H), 7.29(m, 1H), 7.47(dd， J=9Hz， 11Hz, 1H)，
7.64(m, 1H), 8.27(t, J=10Hz, 1H), 8.67(s, 1H)
実施例 33
1 - ( 5—アミノー 2—フルオロフェニル） 一 8—クロ口一 6—フルォ α— 7 一メチルアミノー 4ーォキフー 1， 4ージヒドロキノリン— 3—カルボン酸の合 成： 40 %メチルアミン水溶液 103 mgとピリジン 1 ^の混液に、 1— ( 5—アミ ノー 2—フルオロフェニル） 一 8—クロロー 6, 7—ジフルオロー 4 _ォキソ一 1 , 4ージヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 1 00 mgを加え、 室温で 2時間撹拌 した。 溶媒を減圧下に留去した。 残渣にエタノール を加えて生じた固体を濾 取し、 へキサンで洗浄して、 標記化合物 85 mgを淡黄色粉末として得た。
融点： 269.5-271.0°C
]H-NMR(d6-DMS0)5：
3.12(dd, J=6Hz,7Hz,3H), 5.39(brs, 2H), 6.65(d, 1H), 6.70 - 6.75(m， 2H),
7.12(t, J=10Hz, 1H), 7.96(d, J=14Hz, 1H), 8.40(s, 1H)
実施例 34
1— (5—アミノー 2, 4—ジフルオロフェニル） 一7—メチルァミノ一 6— ニトロ— 4一才キソ— 1 , 4ージヒドロキノリンー 3—力ルボン酸の合成：
40 %メチルァミン水溶液 120 mgとピリジン 3 ^の混液に、 1— ( 5—アミ ノー 2， 4ージフルオロフェニル） 一 7—フルオロー 6—二トロ一 4—ォキソ一 1, 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸 1 0 Omgを加え、 室温で 3時間撹拌 した。 溶媒を減圧下に留去した。 3 クェン酸で酸性とし、 生じた固体を濾取し た。 水、 エタノール、 へキサンで洗浄して、 標記化合物 7 Omgを黄色粉末として 得た。
融点： >275.0°C (分解)
'H-NMR(d6-DMS0)(5：
2.73(d， J=4Hz，3H)， 5.57(brs, 2H), 6.12(s, 1H)， 7. ll(t, J=9Hz, 1H),
7.52(t, J=10Hz, 1H), 8.44(brs, 1H), 8.71(s, 1H), 8.99(s, 1H)
実施例 35
7—了ミノ一 1— (5—了ミノ一 2， 4—ジフルオロフェニル） 一 6—二トロ - 4一ォキソ一 1， 4ージヒドロキノリン— 3—カルボン酸の合成：
28 %アンモニア水溶液 85mgとピリジン の混液に、 1— (5—アミノー 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 7—フルオロー 6—ニトロ一 4一ォキソ一 1 , 4ージヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 7 Omgを加え、 5 0 °Cで 1 5時間撹拌し た。 3 %クェン酸 20 で酸†生とし、 生じた固体を濾取した。 ェタノ一ル、 トル ェンで共沸した。 へキサンを加えて濾取し、 標記化合物 5 Omgを黄色粉末として 得た。
融点： >279.0°C (分解)
'H-NMRCd^D SO)^ ：
5.57(brs,2H), 6.61(brs, 1H), 7.02(t, J=9Hz, 1H), 7.56(t, J=10Hz, 1H),
7.78(brs,2H), 8.62(s, 1H)， 8.92(s, 1H)
参考例 27
1— (5—ァミノ一 2， 4ージフルオロフェニル） 一 7—フルオロー 6—二ト ロー 4—ォキソ一 1， 4ージヒドロキノリンー 3—カルボン酸の合成：
2, 4—ジフルオロー 5—ニトロベンゾィル酢酸ェチルエステル 1. 4 gにォ ルトギ酸ェチル 1 · 3 及び無水酢酸 1. 6 を加え、 1 20 °Cで 1 9時間撹拌 した。 減圧下に留去し、 残渣をトルエンで 3回共沸した。 ジクロロメタン 2 を加えて溶解し、 ここに氷冷下、 N— t e r t—ブトキシカルボニル— 2， 4一 ジフルオロー m—フエ二レンジァミン 1. 27 gを加え、 その後室温で 3時間撹 拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣を N, N—ジメチルホルムアミ ド に溶 解した a 無水炭酸カリウム 6 6 3mgを加え、 4 0°Cで 2 0分撹拌した。 溶媒を減 圧下に留去し、 クロ口ホルム 1 0 で抽出した。 3%クェン酸 8 0?^、 飽和食 塩水 6 0 ττ^で洗浄した。 有機層は、 乾燥後に留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィ一 （溶出液： クロ口ホルム：酢酸ェチル二 25 : 1 ) に付し、 淡色粉末を 1. 4 6 g得た。 これを酢酸 に溶解し、 3規定塩酸 1 を加え、 1 0 0°Cで 1 5時間撹拌した。 溶媒を減圧下に留去した。 トルエンで共沸し、 ェ —テルを加えて濾取した。 標記化合物 63 Omgを黄色粉末として得た。
融点： 258.7-259.5°C ^-NMRCd^DMSO)^ ：
5.58(brs,2H), 7.07(t, J=9Hz, 1H)， 7.44-7.56 (m, 2H), 8.90(s, 1H),
8.99(d, J=8Hz, 1H)
実施例 3 6
1— (5—ァミノ一 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 7— ( 1—メチルヒドラ ジノ） 一 6—二トロ一 4—ォキソ一 1， 4ージヒドロキノリン一 3—カルボン酸 の合成：
メチルヒドラジン 32mgとピリジン 0. の混液に、 1一 （5—ァミノ— 2， 4—ジフルォ口フエニル） 一 7—フルォロ一 6—ニトロ一 4一ォキソ一 1， 4一 ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 6 Omgを加え、 室温で 3時間撹拌した。 水 5 7^を加えた。 この時の pHは 5付近であった。 生じた固体を濾取した。 エタノール、 トルエンで共沸した。 へキサンを加えて濾取し、 標記化合物 6 Omgを褐色粉末と して得た。
融点：〉168.0°C (分解）
Figure imgf000058_0001
：
2.94(brs,3H), 5.02(brs,2H), 5.57(brs, 2H), 6.27(s, 1H),
7.06(t， J=8Hz, 1H), 7.52(t， J=10Hz，lH)， 8.36(s, 1H), 8.72(s, 1H)
参考例 2 8
1 一- (5—アミノー 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 7， 8—ジフルオロー 6 一二トロ一 4—ォキソ— 1 , 4ージヒドロキノリンー 3—カルボン酸の合成：
2, 3， 4一トリフルオロー 5—ニトロベンゾィル酢酸ェチルエステル 1. 4 にオルトギ酸ェチル 1. 2 及び無水齚酸 1.
Figure imgf000058_0002
1 2 0でで 1 9時 間撹拌した。 減圧下に留去し、 残渣をトルエンで 3回共沸した。 ジクロロメタン 2 Omを加えて溶解し、 ここに氷冷下、 N— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 2， 4ージフルオロー m—フエ二レンジァミン 1. 1 7 gを加え、 その後室温で 3時 間撹拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣を N, N—ジメチルホルムアミ ド に溶解した。 無水炭酸カリウム 6 63mgを加え、 4 (TCで 20分撹拌した。 溶媒 を減圧下に留去し、 クロ口ホルム 1 00 で抽出した。 3%クェン酸807^、 飽 和食塩水 60; ^で洗浄した。 有機層は、 乾燥後に留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出液：へキサン ：酢酸ェチル = 4 ： 1→クロ口ホル ム：酢酸ェチル =25 ： 1) に付した。 淡色粉末を 0. 5 6 g得た。 これを酢酸 27 ^に溶解し、 3規定塩酸 3 を加え、 1 00°Cで 1 5時間撹拌した。 溶媒を減 圧下に留去した。 トルエンで共沸し、 エーテルを加えて濾取した。 標記化合物 40 Omgを黄色粉末として得た。
融点： 141.5-143.0°C
'Η- NMR(ds- DMS0)<5 ：
5.50-6.50(br, 2H), 7.16(dd, J=8Hz, 9Hz， IH), 7.46(dd, J=10Hz, 11Hz, IH),
8.72(s, IH), 8.82(d, J=7Hz, IH)
実施例 37
1一 （5—了ミノー 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 8—フルオロー 7—メチ ルァミノ一 6—二トロー 1 , 4—ジヒドロ一ォキソキノリン一 3—カルボン酸の 合成：
40 %メチルァミン水溶液 8 Omgとピリジン の混液に、 1— (5—ァミノ - 2, 4ージフルォ oフエ二ル） 一 7， 8—ジフルオロー 6—二トロー 4ーォキ フー 1 4ージヒドロキノリン— 3—カルボン酸 7 Omgを加え、 室温で 1時間撹 拌した。 3%クェン酸 1 0772で酸性とし、 生じた固体を濾取した。 水、 エタノー ノレ、 へキサンで洗浄して、 標記化合物 56 mgを黄色粉末として得た。
融点： 186.0- 188.0°C
'}HflR(d6-DMS0)5 ：
2.98(brs,3H), 5.47(brs, 2H), 6.12(s, IH), 7. ll(t, J=8Hz, IH),
7.52(dd, J=9Hz, 10Hz, IH), 7.95(brs, IH), 8.51(s, IH), 8.76(s, IH) 実施例 38 8 —クロロー 6 —フルオロー 1— ( 2 , 4ージフルオロー 5 —ヒ ドロキシフエ ニル） 一 7 —メチルアミノー 4 —ォキソ一 1， 4 —ジヒ ドロキノ リ ン一 3 —カル ボン酸の合成：
8—クロ口一 6， 7 —ジフルオロー 1 一 （2 , 4 —ジフルオロー 5 —ヒ ドロキ シフエニル） 一 4—ォキソ一 1 , 4 —ジヒ ドロキノ リン一 3—力ルボン酸 2 0 0 mg及びメチルアミン水溶液 （約 4 0 %) 5 5 O mgを 1 2 0 O mgのピリジンに加え、 2 1時間室温で撹拌した。 減圧下に濃縮し、 残渣に のエタノールを加えた。 折出物を濾取し、 エタノール、 ジイソプロピルエーテルの順に洗い、 標記化合物 1 7 3 mgを淡褐色粉末として得た。
融点： 65-27ΓΟ (分解)
- NMR(d6- DMS0) S ：
3. HCni, 3H), 6. 57(m, 1H), 7.20(t, J=8Hz， 1H), 7. 46(t， J=10Hz， 1H),
8. 43(s, lH)
実施例 3 9
1— ( 6 —ァミノ一 5 —フルォロピリジン一 2 —ィル） 一 8 —クロ口一 6 —フ ルオロー 7 —メチル了ミノ一 4—ォキフー 1， 4 —ジヒ ドロキノ リ ン一 3 —カル ボン酸の合成：
1— ( 6 —ァミノ一 5 —フルォロピリジン一 2 —ィル） 一 8—クロロー 6 , 7 ージフ オロー 4一才キソ一 1， 4—ジヒ ドロキノ リン一 3—カルボン酸 1 5 8 mg及びメチルアミ ン水溶液 （約 4 0 %) 1 6 5 mgを 4 8 O mgのピリジンに加え、 1 7時間室温で撹拌した。 減圧下に濃縮し、 残渣に のエタノールを加えた。 析出物を濾取し、 エタノール、 ジイソプロピルエーテルの順に洗い、 標記化合物 1 6 8 mgを淡黄色粉末として得た。
融点： 233- 238°C
'H-NMRCd^DMSO) ^ ：
3. 13(m, 3H), 6. 57 (m, 1H), 6. 8 Km, 3H), 7. 61 (t, J=9Hz, 1H), 7. 92(d, J-14Hz, 1H), 8. 53(s, 1H)
実施例 4 0
5 —アミノー 1一 （6—アミノー 3， 5—ジフルォロピリジン一 2 —ィル） 一 8 —クロロー 7 —ジメチルアミノー 6 —フルオロー 4ーォキフー 1， 4 一ジヒド 口キノリン— 3—力ルボン酸の合成：
5—ァミノ一 1— ( 6—ァミノ一 3， 5 —ジフルォロピリジン一 2 —ィル） ― 8—クロロー 6 , 7 —ジフルオロー 4 一ォキソ一 1， 4ージヒドロキノリン一 3 一力ルボン酸 1 0 O mg及びジメチルアミン水溶液 （約 5 0 %) 1 7 O mgを 5 0 0 mgのピリジンに加え、 4日間室温で撹拌した。 減圧下に濃縮し、 残渣に のェ 夕ノールを加えた。 析出物を濾取し、 エタノール、 ジイソプロピルエーテルの順 に洗い、 標記化合物 8 6 mgを黄色粉末として得た。
融点： 230-234°C (分解)
'H-NMRCd^DMSO) ^ ：
2. 90 (d, J=3Hz, 6H), 6. 73(brs， 2H)， 7. 71 (brs， 2H), 7. 90(t, J=10Hz, 1H),
8. 62(s, 1H)
実施例 4 1
8 —クロロー 1一 （2， 4ージフルオロー 5—メ トキシフエニル） 一 6—フル オロー 7 —メチルァミノー 4 —ォキソ一 1 , 4 —ジヒドロキノリン一 3 —カルボ ン酸の合成：
8 —クロ口一 6 , 7 —ジフルオロー 1— ( 2 , 4—ジフルォロ一 5—メ トキシ フエニル） 一 4 一ォキソ一 1 , 4ージヒドロキノリン一 3—カルボン酸 9 O mg及 びメチルアミン水溶液 （約 4 0 %) 2 0 O mgを 5 2 0 mgのピリジンに加え、 6 6 時間室温で撹拌した。 減圧下に濃縮し、 残渣に
Figure imgf000061_0001
ノールを加えた。 析出 物を濾取し、 エタノール、 ジイソプロピルエーテルの順に洗い、 標記化合物 8 8 mgを無色粉末として得た。
融点： 239- 241°C - NMR(dに DMS0)<5：
3.13(dd, J=5Hz,8Hz,3H), 3.83(s，3H), 6.65 (m, 1H), 7.70(t, J-llHz, 1H),
7.72(t, J=8Hz, 1H), 7.98(d, J=14Hz, 1H), 8.59(s, 1H)
参考例 29
8—クロ口一 6， 7—ジフルオロー 1— (4—フルオロー 3—メ トキシフエ二 ル） 一 4一ォキソ— 1, 4—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸の合成： ェチル 8—クロロー 6， 7—ジフルオロー 1一 （4一フルオロー 3—メ トキ シフェニル） 一 4一ォキソ一し 4ージヒドロキノリン一 3—カルボキシレート 40 Omgを 2. 5 の 2規定塩酸と酢酸の混液 U ： 1、 v/v) に加え、 2時 間撹拌加熱還流した。 析出物を濾取し、 エタノール、 ジイソプロピルエーテルの 順に洗い、 標記化合物 35 lmgを無色粉末として得た。
融点： >280°C
NMR(d DMS0)5：
3.85(s,3H), 7.27 (m, 1H), 7.45(dd, J=9Hz,llHz, 1H),
7.63(dd, J=3Hz,8Hz, 1H), 7.97(dd， J=9Hz， 10Hz， 1H)， 8.67(s, 1H)
実施例 42
8—クロ口一 6—フルオロー 1一 （4一フルオロー 3—メ トキシフエ二ル） 一 7ーメチルァミノ一 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒドロキノリンー 3—力ルボン酸の 合成：
8—クロ口一 6, 7—ジフルオロー 1— (4—フルオロー 3—メ トキシフエ二 ル） ― 4—ォキソーし 4—ジヒドロキノリン— 3—カルボン酸 1 6 Omg及びメ チルアミン水溶液 （約 40%) 40 Omgを 1 00 Omgのピリジンに加え、 27時 間室温で撹拌した。 減圧下に濃縮し、 残渣に のエタノールを加えた。 析出物 を濾取し、 エタノール、 ジイソプロピルエーテルの順に洗い、 標記化合物 145 mgを無色粉末として得た。
融点： 250- 253°C - NMR(ds- DMS0)<5：
3.13(dd, J=5Hz,7Hz,3H)( 3.84(s，3H)， 6.57(m, 1H), 7.17(m, 1H),
7.40(dd, J=9Hz， 11Hz, 1H), 7.72(dd, J=3Hz, 8Hz， 1H),
7.97(d, J=14Hz, 1H), 8.48(s, 1H)
参考例 30
8—クロロー 6， 7—ジフルオロー 1— (4一フルオロー 3—ヒドロキシフエ ニル） 一 4—ォキソ— 1, 4—ジヒドロキノリン— 3—力ルボン酸の合成： ェチル 8—クロロー 6, 7—ジフルオロー 1— (4—フルオロー 3—メ トキ シフヱニル） 一 4—ォキソ一 1， 4ージヒドロキノリン一 3—カルボキシレート 2. 3gを、 2 の 47%臭化水素酸と酢酸の混液 （1 : 1、 v/v) に加え、 78時間撹拌加熱還流した。 析出物を濾取し、 エタノール、 ジイソプロピルエー テルの順に洗い、 標記化合物し 63 gを無色粉末として得た。
融点： >280°C
'H-NMRCd^DMSO)^：
7.12(m, 1H), 7.25(dd, 3Hz, 8Hz, 1H), 7.37(dd, J=9Hz, 11Hz, 1H),
8.41 (dd, J=9Hz, lOHz, 1H), 8.60(s， 1H)
実施例 43
8—クロロー 6—フルオロー 1一 （4一フルオロー 3—ヒドロキシフエニル） ― 7ーメチルァミノ一 4ーォキツー 1 , 4ージヒドロキノリン一 3—カルボン酸 の合成：
8—クロロー 6, 7—ジフルオロー 1— (4一フルオロー 3—ヒドロキンフエ ニル） 一 4一ォキソ— 1, 4—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 30 Omg及び メチルアミン水溶液 （約 40%) 60 Omgを 1 50 Omgのピリジンに加え、 63 時間室温で撹拌した。 減圧下に濃縮した。 残渣に のエタノールを加えたのち 減圧下に濃縮する操作を 2回繰り返した。 残澄に 4 のエタノールを加え、 30 分加熱還流した。 放冷し、 析出物を濾取し、 エタノール、 ジイソプロピルエーテ ルの順に洗い、 標記化合物 3 0 5 mgを無色粉末として得た。
融点： >280°C
'Η- NMR(ds- DMS0)c5 ：
3. lKdd. J=5Hz,8Hz,3H), 6.58(m, 1H), 7.03Cra, 1H),
7.13(dd， J=2Hz, 8Hz， 1H)， 7.33(dd, J=9Hz, 11Hz, 1H), 7.95(d， J=14Hz, 1H),
8.40(s, 1H)
参考例 3 1
6, 7—ジフルォロ一 1— ( 4—フルオロー 3—ヒドロキシフエニル） 一 8— メチルー 4一才キソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸の合成： ェチル 6， 7—ジフルオロー 1一 （4—フルオロー 3—メ トキシフエ二ル） 一 8ーメチルー 4一ォキソ一 1 , 4ージヒドロキノリン一 3—カルボキシレート 2. 3 gを、 3 Οτηβの 4 7 %臭化水素酸と酢酸の混液 （ 1 : 1、 νΖν) に加え、 4 4時間撹拌還流した。 析出物を濾取し、 エタノール、 ジイソプロピルエーテル の順に洗い標記化合物 1. 6 5 gを無色粉末として得た。
融点： >280°C
'Η- NMi dに DMS0)5 ：
1.76(d, J=3Hz,3H), 7.13(m, 1H), 7.28(dd, J=3Hz, 8Hz, 1H),
7.41(dd. J=9Hz, 11Hz.1H), 8.24(t, J=9Hz, 1H), 8.60(s, 1H)
実施例 _A 4
6—フルオロー 1— (4一フルオロー 3—ヒドロキシフエニル） 一 8—メチル 一 7—メチルァミノ一 4一才キソ一 1, 4ージヒドロキノリンー 3—力ルボン酸 の合成：
6, 7—ジフルオロー i一 （4—フルォロ一 3—ヒドロキシフエニル） 一 8— メチル一 4—ォキフー 1， 4ージヒドロキノリン一 3—カルボン酸 4 0 3mg及び メチルァミン水溶液 （約 4 0 2. O gを 2. O gのピリジンに加え、 6日間 6 0°Cで撹拌した。 減圧下に濃縮した。 残渣に 5 のエタノールを加えたのち減 圧下に濃縮する操作を 3回繰り返した。 残渣に
Figure imgf000065_0001
ノールを加え、 析出物 を濾取し、 エタノール、 ジイソプロピルェ一テルの順に洗い、 標記化合物 31 1 mgを無色粉末として得た。
融点： >280°C
^-NMRCd^DMSO)^：
1.61(s,3H), 3.02(m, 3H), 6.02(m, 1H), 7.03(m，lH)，
7.09(dd， J=3Hz, 8Hz, 1H), 7.36(dd, J=9Hz, 11Hz, 1H), 7.82(d, J=14Hz, 1H), 8.46(s, 1H)
参考例 32
4一フルォロ一 3—メ トキシァニリンの合成：
3, 4ージフルォロア二リ ン 2. 6 gを 28 %ナトリウムメ トキシド ' メ夕ノ ール溶液に加え、 約 6 (TCで 2日間、 1 1 0°Cで 4日間加熱した。 5 の蒸留 水を加えた後、 クロ口ホルム 50 で抽出した。 クロ口ホルム層を 2 O の蒸留 水で洗った後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に濃縮し、 標記化合物 を濃レ、褐色の油状物として 2. 8 を得た。
NMR(CDC ） δ ：
3.54(br, 2H), 3.84(s,3H), 6.17(dt, J=8Hz, 3Hz, 1H),
6.31 (dd， J=3Hz, 7Hz， 1H), 6.86(dd， J=8Hz, 1 lHz， 1H)
参考例 A 3
ェチル 8—クロロー 6， 7—ジフルオロー 1— (4一フルオロー 3—メ トキ シフエニル） 一 4一ォキソ一 1, 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボキシレート の合成：
1. 4 gの 4一フルオロー 3—メ トキシァニリ ンを、 2. 8 gの 3—クロロー 2， 4， 5—トリフルォロベンゾィル酢酸ェチルエステルから常法によって作成 した 3—エトキシー 2— （ 3—クロロー 2, 4, 5—トリフルォ口べンゾィル） アクリル酸ェチルエステルを溶かしたクロ口ホルム溶液 1 に加えた。 減圧下 に濃縮し、 残渣に、 2. 7 gの無水炭酸カリウム及び 6 の N, N—ジメチルホ ル厶アミ ドを加え、 90°Cで 1 5分間撹拌した。 放冷し、
Figure imgf000066_0001
ロ口ホルム と 3 0 0 の蒸留水を加えて分液、 次いでクロ口ホルム層を 3 0 Οττ^の蒸留水で 2回洗浄したのち、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に濃縮した。 析出物 をエタノールに分散して濾取し、 エタノール、 ジイソプロピルエーテルの順に洗 レ、、 標記化合物 2. 9 8 gを無色粉末として得た。
融点： 245- 246°C
Figure imgf000066_0002
δ ：
1.40(t, J=7Hz,3H), 3.92(s,3H), 4.39(q, J=7Hz,2H), 6.95 (m, 2H),
7.23(dd, J=8Hz,llHz, 1H), 8.33(t, J=9Hz, 1H), 8.45(s, 1H)
参考例 34
ェチル 8—クロ口一 6， 7—ジフルオロー 1— (4一フルオロー 5—メ トキ シー 2—二トロフエニル） 一 4—ォキソ一 1， 4ージヒドロキノリン一 3—カル ボキシレートの合成：
ェチル 8—クロ口一 6， 7—ジフルォロ一 1一 （4—フルオロー 3—メ トキ シフエニル） 一4—ォキソ一 1， 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボキシレート 830 mgを 4 の濃硫酸に加え、 氷冷下に撹拌しながら無水硝酸カリウム 250 mgを少量ずつ加えた。 氷冷下で 1 5分、 室温で 50分撹拌した。 5 Οτ ^の氷水に 注ぎ、 _いで 5 0fflのクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を 2 Οτ^の蒸留 水で洗った後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に濃縮した。 析出物を エタノールに分散して濾取し、 エタノール、 ジイソプロピルエーテルの順に洗い、 無色粉末の標記化合物 528mgを得た。
融点： 244- 248°C
Figure imgf000066_0003
δ ：
1.37(t, J=7Hz,3H), 4. ll(s,3H), 4.34(q， J=7Hz, 2H)， 7.37(d, J=7Hz, 1H),
8.13(d, J=10Hz, 1H), 8.27(t， J=10Hz， 1H)， 8.27(s, 1H) 参考例 3 5
8—クロロー 6， 7—ジフルオロー 1— ( 4一フルォロ一 5 —ヒ ドロキシ一 2 —ニト□フエニル） 一 4 一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノ リ ン一 3—カルボン酸 の合成：
ェチル 8—クロロー 6， 7—ジフルオロー 1 — ( 4—フルオロー 5—メ トキ シ一 2—ニトロフエニル） 一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノ リ ン一 3—カル ボキシレート 5 1 O mgを、
Figure imgf000067_0001
4 7 %臭化水素酸と Ϊ乍酸の混液 （ 1 ： 1、 vZ v ) に加え、 4 6時間撹拌加熱還流した。 減圧下に濃縮した。 残渣に 5 の蒸留 水を加えたのち、 減圧下に濃縮する操作を 2回繰り返した。 残渣に 5 ττ^の蒸留水 を加え、 析出物を濾取した。 濾取物を 2 のエタノールに分散し、 加熱還流した 放冷し、 析出物を濾取し、 エタノール、 ジイソプロピルエーテルの順に洗い、 標 記化合物 2 2 O mgを淡褐色粉末として得た。
融点： 248-255°C
'H-NMRCd^DMSO) ^ ：
7. 47(d. J=8Hz, 1H), 8. 38(d, J=llHz, 1H), 8. 44(t, J=9Hz, 1H), 8. 93(s, 1H) 実施例 4 5
8—クロロー 6—フルオロー 1— ( 4一フルオロー 5—ヒ ドロキシー 2—二ト 口フエニル） 一 7—メチルアミノー 4—ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノ リン一 3 —カル ン酸 · メチルァミン塩の合成：
8—クロロー 6 , 7—ジフルォロ一 1 一 （ 4一フルォロ一 5—ヒ ドロキシ一 2
—ニトロフエニル） 一 4一ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノ リ ン一 3—力ルボン酸酸
1 5 O mgを 7 5 O mgのメチルアミン水溶液 （約 4 0 % ) に加え、 6時間室温で撹 拌した。 減圧下に濃縮した。 残渣に のエタノールを加えたのち減圧下に濃縮 する操作を 3回繰り返した。 残渣に 1 . のイソプロピルアルコールを加えた, 析出物を濾取し、 イソプロピルアルコール、 ジイソプロピルエーテルの順に洗い 標記化合物 1 2 Q mgを黄色粉末として得た。 融点： 200- 208°C
'H-N RCd^DMSO)^：
2.35(s,3H), 3.1 m, 3H), 6.28(d, J=8Hz, 1H), 6.53(ra, 1H),
7.78(d, J=13Hz, 1H), 7.33(dd， J=9Hz, llHz, 1H), 7.95(d, J=14Hz, 1H),
8.34(s， 1H)
参考例 36
1 - (2, 4ージフルオロー 5—ヒドロキシフエ二ル） 一 6， 7—ジフルォロ ― 8—メチル一 4一才キリ一 1， 4—ジヒドロキノ リン一 3—力ルボン酸の合 成：
ェチル 1一 （2， 4ージフルオロー 5—メ トキシフエ二ル） 一 6， 7—ジフ ルオロー 8—メチル一 4一ォキソ一 1, 4—ジヒドロキノリンー 3—カルボキシ レート 2. 32 gを、 3 の 47%臭化水素酸と酢酸の混液 （ 1 ： 1、 vZ V) に加え、 44時間撹拌還流した。 2 の蒸留水を加えた後、 放冷した。 析 出物を濾取し、 エタノール、 ジイソプロピルエーテルの順に洗い、 標記化合物 1. 37 gを無色粉末として得た。
融点： 270-278°。
'H-NMRCd^DMSO)^：
1.82(d, J=3Hz,3H), 7.43(t, J=8Hz, 1H), 7.63(t， J=llHz, 1H),
8.26(t, J=10Hz, 1H), 8.75(s, 1H)
実施例 46
1— (2, 4ージフルオロー 5—ヒドロキジフエニル） 一6—フルオロー 8— メチルー 7—メチルァミノ一 4—ォキソー 1， 4ージヒドロキノリン一 3—カル ボン酸の合成：
1 - ( 2, 4ージフルオロー 5—ヒドロキンフエ二ル） 一 6， 7—ジフルォロ - 8—メチル一 4—ォキソー 1 , 4ージヒドロキノリンー 3—カルボン酸 300 mg、 メチルァミン水溶液 （約 40 %) 3. 0 gに加え、 4日間 75でで反応させ た。 減圧下に濃縮した。 残渣に 4 のエタノールを加えたのち減圧下に濃縮する 操作を 2回繰り返した。 残渣に
Figure imgf000069_0001
ノールを加えた。 析出物を濾取し、 ェ 夕ノール、 ジィソプロピルエーテルの順に洗い、 標記化合物 2 9 5 mgを淡黄色粉 末として得た。
融点： 269-273°C
'H-NMR(d6-DMS0) (5 ：
1. 62(s，3H)， 3. 00(t, J=6Hz, 3H), 6. 03(m, 1H), 7. 13(t, J=9Hz, 1H),
7. 48(t, J=10Hz, 1H), 7. 80(d, J=13Hz, 1H), 8. 46(s, 1H)
実施例 4 7
1 一 （ 3 —アミノー 4 一フルオロフェニル） 一 8 —クロロー 6 —フルオロー 7 一メチル了ミノ一 4—ォキフー 1 , 4 —ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸の合 成：
1 一 （ 3 —ァミノ一 4 —フルオロフェニル） 一 8—クロロニ.6， 7 —ジフルォ 口一 4 一ォキソ一 1， 4 —ジヒドロキノリンー 3—カルボン酸 3 0 O mg及びメチ ルァミ ン水溶液 （約 4 0 5 0 0 mgを 1 2 0 0 mgのピリジンに加え、 室温 で 1 5時間撹拌した。 減圧下に濃縮した。 残渣に のエタノールを加えた のち減圧下に濃縮する操作を 2回繰り返した。 残渣に 2 のエタノールを加えた。 析出物を濾取し、 エタノール、 ジイソプロピルエーテルの順に洗い、 標記化合物 2 1 O oigを淡褐色粉末として得た。
融点： 162- 166°C
- NMR DMS0) (5 ：
3. 12(dd, J=5Hz, 8Hz, 3H), 5. 59(brs, 2H), 6. 59 (m, 1H), 6. 71 (m, 1H),
6. 83(d, J=8Hz, 1H), 7. 16(dd， J=9Hz， llHz, 1H)， 7. 94(d, J=14Hz, 1H),
8. 37(s, 1H)
実施例 4 8
1 一 （ 5 —アミノー 2 , 4 —ジフルオロフェニル） 一 8 —クロロー 6 —フルォ 口一 7— （ 2—ヒドロキシェチルァミノ） 一 4 一ォキソ一 1 , 4—ジヒドロキノ リン一 3—カルボン酸 ·エタノールァミン塩の合成：
1— ( 5—アミノー 2， 4 —ジフルオロフェニル） 一 8—クロロー 6 , 7—ジ フルオロー 4—ォキフー 1， 4ージヒドロキノリン一 3—カルボン酸 6 0 O mg及 びエタノールァミン 6 0 0 mgを 2 5 0 0 mgのピリジンに加え、 5 0でで 1時間半 撹拌した。 減圧下に濃縮し、 残渣に 6 OTのエタノールを加えた。 析出物を濾取し、 エタノール、 ジイソプロピルエーテルの順に洗い、 標記化合物 6 0 3 mgを無色粉 末として得た。
融点： 153-156°C
]H- NMR(dに DMS0) <5 ：
2. 63 (m, 2H), 3. 4 Km, 2H), 3. 54(brs， 4H)， 4. 85(brs, 1H), 5. 41(brs, 2H),
6. 18(brs, 1H), 6. 92(t, J=8Hz, 1H), 7. 36(t, J=llHz, 1H),
7. 92(d, J=14Hz, 1H), 8. 30(s, 1H)
実施例 4 9
1— ( 5—ァミノ一 2， 4—ジフルオロフェニル） 一 8—クロ口一 6—フルォ 口一 7— ( 2—ヒドロキシェチルァミノ） 一 4 一ォキソ一 1 , 4—ジヒドロキノ リン一 3—力ルボン酸の合成：
1— ( 5—了ミノ一 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 8—クロ口一 6 , 7—ジ フルォ α一 4—ォキソ一 1 , 4ージヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 2 0 O mg, エタノールァミン 3 5 mg及ぴトリエチルァミン 2 0 O mgを 6 0 O mgのピリジンに 加え、 5 (TCで 1 5時間半撹拌した。 減圧下に濃縮した。 残渣に 3 のェタノ一 ルを加えたのち減圧下に濃縮する操作を 2回繰り返した。 残渣に のエタノー ルを加えた。 析出物を濾取し、 エタノール、 ジイソプロピルェ一テルの順に洗い、 標記化合物 1 8 8 mgを淡褐色粉末として得た。
融点： 215-219°C 3.56(brs, 4H), 4.86(br, 1H), 5.44(brs,2H), 6.37(br, 1H), 6.98(t, J=8Hz, 1H), 7.39(t, J=llHz, 1H), 7.95(d, J=14Hz, 1H),
8.47(s, 1H)
実施例 5 0
1 — ( 6—ァミノ一 3， 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一 8—クロ口一 6—フルオロー 7— (2—ヒドロキシェチルァミノ） 一 4一ォキソ一 1， 4—ジ ヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 ·エタノールァミン塩の合成：
1— (6—ァミノ一 3， 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一 8—クロ口一 6, 7—ジフルオロー 4一ォキソ一 1， 4ージヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 3 0 Omg及びエタノールァミン 3 0 Omgを 1 3 0 Omgのピリジンに加え、 5 0 °C で 2時間半撹拌した。 減圧下に濃縮した。 残渣に
Figure imgf000071_0001
ノールを加えたのち 減圧下に濃縮する操作を 2回繰り返した。 残渣に 4 のエタノールを加えた。 析 出物を濾取、 エタノール、 ジイソプロピルエーテルの順に洗い、 標記化合物
2 9 Omgを無色粉末として得た。
融点： 218-221 °C
'H-NMR(de-DMS0)<5 ：
2.64 (m, 2H), 3.41(m.2H), 3.54(brs, 4H), 4.89(brs, 1H), 6.19(m, 1H), 6.73(brs,2H), 7.90(d, J-14Hz, 1H), 7.94(t, J=9Hz, 1H), 8.49(s, 1H) 実施例 5— 1
1— (5—ァミノ一 2， 4—ジフルオロフェニル） 一 8—クロ口一 6—フルォ ロー 7— ( 2—ヒドロキシー 1ーメチルェチルァミノ） 一 4一ォキソ一 1, 4— ジヒドロキノリン— 3—カルボン酸の合成：
1— (5—アミノー 2， 4—ジフルオロフェニル） 一 8—クロ口一 6， 7—ジ フルォロ一 4一ォキソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸 20 Omg及 び 2—ァミノー 1—プロパノ一ル 2 0 Omgを 70 Omgのピリジンに加え、 5 0 °C で 1時間半撹拌した。 2 0 Omgの濃塩酸を加え、 減圧下に濃縮した。 残渣に のエタノールを加えた。 析出物を濾取、 エタノール、 ジイソプロピルエーテルの 順に洗い、 標記化合物 1 67 mgを黄色粉末として得た。
融点： 153-158°C
)H- NMR(d6-DMS0)(5：
1.17(d, J=7Hz,3H),3.47(m,2H), 4.04 (m, 1H), 7.04(t, J=9Hz, 1H),
7.41(t, J=llHz, 1H), 8.01(d, J=14Hz, 1H), 8.50(s, 1H)
実施例 52
1— (6—アミノー 3, 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一 8—クロロー 6—フルオロー 7— (2—ヒドロキジ一 1ーメチルェチルァミノ） 一4—ォキソ - 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸の合成：
1 - (6—アミノー 3, 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一 8—クロ口一 6, 7—ジフルオロー 4—ォキソ一 1， 4ージヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 30 Omg及び 2—ァミノ— 1一プロパノール 40 Omgを 120.Omgのピリジンに 加え、 45てで1 6時間撹拌した。 60 Omgの濃塩酸を加え、 減圧下に濃縮した。 残渣に 2 のエタノールを加えた。 析出物を濾取、 エタノール、 ジイソプロピル エーテルの順に洗い、 標記化合物 1 68 mgを無色粉末として得た。
融点： 227-231°C
'H-NMRCd^DMSO)^：
1.17(d, J=6Hz,3H), 3.47(m,2H), 4.05 (m, 1H), 5.78(d, J=8Hz, 1H),
6.78(brs,2H), 7.96(t, J=9Hz, 1H), 7.99(d, J=13Hz, 1H), 8.75(s, 1H)
参考例 37
8—クロロー 6， 7—ジフルオロー 1— [ 3， 5—ジフルオロー 6— ( 2—ヒ ドロキシェチルァミノ） ピリジン一 2—ィル] 一 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒドロ キノリン— 3—力ルボン酸の合成：
ェチル 8—クロ口一 6， 7—ジフルオロー 1— [2， 4—ジフルオロー 5— ( 2—ヒドロキシェチルァミノ） ピリジン一 2—ィル] 一 4—ォキソ一 1, 4— ジヒドロキノリン一 3—カルボキシレート 0. 9 1 gを、 4?^の 4 N塩酸と酢酸 の混液 （1 : 1、 vZv) に加え、 2時間撹拌還流した。 2 の蒸留水を加えた 後、 放冷した。 析出物を濾取し、 6N塩酸、 エタノール、 ジイソプロピルェ一テ ルの順に洗い、 淡褐色粉末の標記化合物 0. 71 gを得た。
融点： 160- 163°C
- NMR(dに DMS0)<5：
3.46(m, 4H), 4.08(t, J=6Hz, 1H), 7.20(m, 1H), 7.80(t, J-lOHz, 1H),
8.39(t. J=9Hz, 1H), 8.93(s, 1H)
実施例 53
8—クロロー 6—フルオロー 1— [3, 5—ジフルオロー 6— （2—ヒドロキ シェチルァミノ） ピリジン一 2—ィル] — 7—メチルァミノ _ 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒドロキノリンー 3—力ルボン酸の合成：
8—クロ口一 6， 7—ジフルオロー 1— [3, 5—ジフルォロ一 6— （ 2—ヒ ドロキシェチルァミノ） ピリジン一 2—ィル] — 4—ォキソ一 1， 4ージヒドロ キノリンー 3—力ルボン酸 25 Omg及びメチルァミン水溶液 （約 40 %) 3 gを 4τ のイソプロピルアルコールに加え、 室温で 1 5時間撹拌した。 減圧下に濃縮 した。 残渣に のエタノールを加えたのち減圧下に濃縮する操作を 2回繰り返 した。 残渣に 2 のエタノールを加えた。 析出物を濾取し、 エタノール、 ジイソ プロピルェ一テルの順に洗い、 標記化合物 1 75 mgを淡褐色粉末として得た。 融点： 201-205°C
]H-NMR(d6-DMS0)5：
3.13(dd, J=5Hz,8Hz,3H), 3.47(ra，4H), 6.64 (m, 1H), 7.13(m, 1H),
7.94(t, J=10Hz, 1H), 7.94(d, J=14Hz.1H), 8.63(s, 1H)
実施例 54
1一 （5—ァミノ一 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 6—フルオロー 7—メチ ルァミノー 8—メチルチオ一 4一ォキソ一 1， 4ージヒドロキノリンー 3—カル ボン酸の合成：
1— (5—ァミノ一 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 6, 7—ジフルオロー 8 ーメチルチオ— 4一ォキソ一 1 , 4ージヒドロキノリンー 3—カルボン酸 5 Omg をピリジン 1 0 Omgに加えた。 40%メチルアミン水溶液 12 Omgを加え、 室温 でー晚攪拌し、 さらに 50°Cで 2日間攪拌した。 放冷後、 溶媒を減圧下留去し、 エタノール を加え、 析出した固体を濾取した。 標記化合物 25 mgを淡褐色粉 末として得た。
融点： >232°C (分解)
•H-NMRCd^DMSO)^：
1.89(s，3H), 3.16(t, J-6Hz,3H), 5.37(brs, 2H)， 6.78-7.00 (m, 2H),
7.36(t, J=llHz, 1H), 7.94(d, J=13Hz, 1H), 8.40(s, 1H)
実施例 55
1— (5—アミノー 2, 4—ジフルオロフェニル） 一6—フルオロー 8—メ ト キシ一 7—メチルァミノ一 4一才キソ一 1， 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボ ン酸の合成：
1— (5—アミノー 2， 4—ジフルオロフェニル） 一 6， 7—ジフルオロー 8 —メ トキシ一 4一才キソ一 1， 4—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 1 0 Omg に、 ピリジン 200 mg及び 40 %メチルアミン水溶液 200 mgを加え、 50でで 25時 ¾攪拌した。 溶媒を留去し、 エタノールを加えて攪拌した。 固体を濾取し、 エタノール、 ジェチルエーテルで洗浄し、 標記化合物 33 mgを黄色粉末として得 た。
融点： 225- 227°C
'H-NMR に DMS0)5：
3.02(t, J=5Hz,3H), 3.15(s,3H), 5.38(brs, 2H), 6.41(brs, 1H),
7.14(t, J=8Hz, 1H), 7.31(t, J=llHz, 1H), 7.78(d, J=13Hz, 1H),
8.39(s, 1H) 参考例 38
1— (5—ァミノ一 2, 4—ジフルオロフヱ二ル） 一 8—クロ口一 6， 7—ジ フルオロー 5—メチルー 4ーォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノ リン一 3—カルボン 酸の合成：
ェチル 1— (5—ァミノ一 2， 4—ジフルオロフェニル） 一 8—クロ口一 6, 7—ジフルオロー 5—メチルー 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノ リ ン一 3—力 ルボキシレ一ト 40 Omgに、 1 2規定塩酸 1 Οττ^を加え、 加熱還流下で一晩撹拌 した。 放冷後、 析出した固体を濾取し、 水、 エタノールで順次洗浄し、 無色粉末 の標記化合物 230 mgを得た。
融点： 271-274°C
^-NMRCd^DMSO)^ ：
2.83(d, J=3Hz,3H), 7.02(t， J=8Hz， 1H)， 7.42(t, J=llHz, 1H), 8.61(s, 1H) 実施例 5 6
1— (5—ァミノ一 2， 4ージフルオロフェニル） 一 8—クロ口一 6—フルォ 口一 5—メチル一 7—メチルアミノ一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノ リン一 3—力ルボン酸の合成：
1一 （5—アミノー 2， 4—ジフルオロフェニル） 一 8—クロロー 6， 7—ジ フルオロー 5—メチルー 4一ォキソ一 1, 4ージヒドロキノリ ン一 3—カルボン 酸 5 0 oigにピリジン 200 mg及び 40 %メチルアミン水溶液 1 6 0 mgを加え、 室 温で一晩撹拌した。 溶媒等を減圧下留去し、 残渣にエタノール 0. 5 ττ^を加え、 析出した固体を濾取した。 固体をエタノール、 ジェチルェ一テルで洗浄し、 無色 粉末の標記化合物 8 mgを得た。
融点： 239- 246°C
'H-NMRW6- DMS0)c5 ：
2.75(d, J=3Hz,3H), 3. ll(m，3H), 5.39(brs, 2H). 6.57(brs, 1H),
6.87(t, J=8Hz, 1H), 7.37(t, J=llHz, 1H), 8.38(s, 1H) 実施例 5 7
1— (5—アミノー 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 6—クロ口一 8—フルォ ロー 7—メチルァミノー 4一ォキソ一 し 4—ジヒ ドロキノ リ ン一 3—力ルボン 酸の合成：
1— (5—アミノー 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 6—クロ口一 7， 8—ジ フルォロ一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒドロキノ リ ン一 3—カルボン酸 1 4 Omgに ピリジン 2 0 Omg及び 4 0 %メチルァミン水溶液 1 6 Omgを加え、 室温でー晚撹 拌した。 溶媒等を減圧下留去した。 残渣にエタノールを 0.
Figure imgf000076_0001
析出した 固体を濾取し、 エタノール、 ジェチルェ一テルで洗浄した。 無色粉末の標記化合 物 4 7 ragを得た。
融点： >280°C
'H-NMRCd^D SO)^ ：
2.98(t, J=6Hz,3H), 5.45(brs,2H), 6.43(brs, 1H), 7. lOCt, J=8Hz, 1H),
7.40(t, J=10Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 8.47(s, 1H)
参考例 3 9
1— (5—アミノー 2， 4ージフルオロフェニル） 一 7—フルオロー 6—メチ ル一 4—ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノ リン— 3—力ルボン酸の合成：
ェチル 1一 （ 5— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ— 2， 4ージフルォ 口フェ^ル） 一 7—フルオロー 6—メチル一 4—ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノ リン— 3—カルボキシレ一ト 4 0 Omgに 1 2規定塩酸 5 を加え、 加熱還流下で 4時間撹拌した。 放冷後、 析出した固体を濾取し、 7]、 エタノールで順次洗浄し、 乾燥した。 標記化合物 25 Omgを淡黄色粉末として得た。
融点： >280°C
'H-NMRCd^DMSO)^ ：
2.42(s,3H)， 7.02-7.11 (m, 2H), 7.51(t, J=llHz, 1H), 8.37(d, J=8Hz, 1H),
8.83(s, 1H) 実施例 58
1 - (5—アミノー 2， 4—ジフルオロフヱニル） 一 6—メチル一7—メチル ァミノ一 4ーォキフー 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸の合成：
1 - (5—ァミノ一 2, 4—ジフルオロフェニル） ー7—フルオロー 6—メチ ル一 4—ォキソ一 1， 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸 3 Omgにジメチル スルホキシド 1 0 Omg及び 40%メチルアミン水溶液 5 Omgを加えて 40°Cで 3 日間加熱撹拌した。 溶媒等を減圧下留去して、 残渣にエタノールを 0. 5?^加え、 3日間放置し、 析出した固体を濾取した。 エタノール、 ジェチルェ一テルで洗浄 した。 淡灰色粉末の標記化合物 1 1 mgを得た。
融点： >280°C
'H-NMR 6- DMS0)5：
2.23(s,3H), 2.60(d， J=4Hz，3H)， 5.52(brs， 2H)， 5.79(s, 1H),
6.06(brs, 1H), 6.99- 7.10(m， 1H)， 7.50(t, J=llHz, 1H), 7.95(s，lH)，
8.56(s, 1H)
実施例 59
1— (5—ァミノ一 2， 4ージフルオロフェニル） 一 6—フルオロー 5, 8 - ジメチルー 7—メチルアミノ一 4—ォキソ一 1, 4—ジヒドロキノリンー 3—力 ルボン酸の合成：
1— -(5—アミノー 2， 4ージフルオロフェニル） 一 6， 7—ジフルオロー 5， 8ージメチル一 4一才キソ一 1 , 4ージヒドロキノリン一 3—カルボン酸 1 10 mgにピリジン 300 mg及び 40 %メチルァミン水溶液 1 50 mgを加え、 40でで 8日間加熱撹拌した。 溶媒等を減圧下留去し、 残渣にエタノールを 0.
Figure imgf000077_0001
3日間放置した。 析出した固体を濾取し、 エタノール、 ジェチルエーテルで洗浄 して、 淡黄色粉末の標記化合物 2 Omgを得た。
融点： 247-253°C
Figure imgf000077_0002
： 1. 63(s, 3H), 2. 73(s, 3H), 2. 99(t， J=5Hz， 3H)， 5. 43(brs， 2H), 6. 04(brs, 1H), 6.85(t, J=8Hz, 1H), 7. 41(t, J=l lHz, 1H), 8. 42(s, 1H)
参考例 4 0
1— ( 5—アミノー 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 7 —フルオロー 6—メチ ルー 8 —ニトロ一 4—ォキツー 1 , 4ージヒ ドロキノ リン一 3—カルボン酸の合 成：
ェチル 1— ( 5— t e r t —プトキシカルボニルァミノ— 2， 4 —ジフルォ 口フエニル） 一 7 —フルオロー 6—メチルー 8—二トロー 4 一ォキソ一 1， 4 一 ジヒ ドロキノ リ ンー 3 —カルボキシレート 2 7 O mgに、 1 2規定塩酸 を加え、 加熱還流下で 2時間撹拌した。 放冷後、 析出した固体を濾取し、 水、 エタノール で順次洗浄し、 乾燥した。 標記化合物 1 4 O mgを淡黄色粉末として得た。
融点： 236- 242°C
'H-NMRCd^DMSO) ^ ：
2. 49(d, J-2Hz, 3H), 6. 97(t, J=8Hz, 1H), 7. 36(t, J=llHz, 1H),
8. 62(d, J=8Hz, 1H), 8. 72(s, 1H)
実施例 6 0
1 一 （5—アミノー 2， 4ージフルオロフェニル） 一 6—メチルー 7 —メチル ァミノ一 8—二トロ一 4—ォキソ一 1 , 4ージヒドロキノ リンー 3—力ルボン酸 の合成—
1 一 （5 —アミノー 2， 4ージフルォ πフエニル） 一 7—フルオロー 6—メチ ルー 8 —ニトロ一 4 —ォキツー 1 , 4—ジヒ ドロキノ リ ン一 3—カルボン酸 7 0 mgにピリジン 5 0 0 mg及び 4 0 %メチルァミン水溶液 3 0 0 mgを加え、 4 0 で 一晩加熱撹拌した。 ジメチルスルホキシド 1 0滴を加え、 4 0 °Cで 5時間攪拌し た。 溶媒等を減圧下留去して、 残渣にエタノールを 0 . 5 ?^加え、 析出した固体 を濾取した。 エタノール、 ジェチルエーテルで洗浄して、 黄色粉末の標記化合物 5 3 mgを得た。 融点： 238-241°C
^-NMRCd^DMSO)^：
2.34(s,3H), 2.68(s,3H), 5.40(brs, 2H)， 6.83(t， J=8Hz， 1H),
7.31(t， J=llHz, 1H), 8.12(s， 1H)， 8.40(s， 1H)
参考例 41
ェチル 1一 [ 5— （N— t e r t一ブトキシカルボニル— N—メチルァミ ノ） 一 2, 4—ジフルオロフェニル ] — 6， 7—ジフルオロー 8—メチルー 4— ォキソ一 1 , 4ージヒドロキノ リンー 3—カルボキシレ一トの合成：
ェチル 1一 （ 5— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ— 2, 4—ジフルォ 口フエ二ル） 一 6, 7—ジフルオロー 8—メチル一 4—ォキソ一 1 , 4一ジヒ ド 口キノ リ ン一 3—カルボキシレート 1. 0 に、 ！^, N—ジメチルホルムアミ ド 4τ?ί 炭酸カリウム 0. 6g及びヨウ化メチル 0. 6gを加え、 60°Cでー晚攪 拌した。 酢酸ェチル、 水を加え、 有機層を分取した。 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣にエタノールを加え、 析出した固体を濾取 し、 無色粉末の標記化合物 41 Omgを得た。
融点： 217- 218°C
'H-NMRCCDC s) δ：
1.34-1.50(m, 12H), 1.81(d， J=3Hz， 3H), 3.22(s,3H), 4.41(q, J=7Hz, 2H),
7.15(t. J=9Hz, 1H), 7.30- 7.41 (m，lH), 8.25(t, J=10Hz, 1H), 8.34(s, 1H) 参考例 42
6 , 7—ジフルオロー 1一 （2, 4—ジフルオロー 5—メチルァミノフエ二 ル） 一 8—メチルー 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノ リン一 3—力ルボン酸の 合成：
ェチル 1一 [ 5— (Ν- t e r t—ブトキシカルボ二ルー N—メチルァミ ノ） 一 2， 4—ジフルオロフェニル ] — 6， 7—ジフルオロー 8—メチルー 4一 ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノ リ ンー 3—カルボキシレート 40 Omgに 1 2規定 塩酸を 加熱還流下 3日間攪拌した。 放冷後、 固体を濾取した。 ェ
—ルで洗浄し、 乾燥して、 標記化合物 24 Omgを無色粉末として得た。
融点： 237.5-238°C
'H-NMR(d6-DMS0)(5 ：
1.85(d, J=3Hz,3H), 2.70(s,3H), 7.12(t, J=8Hz, 1H), 7.49(t, J=10Hz, 1H),
8.27(d, J=10Hz, 1H), 8.72(s, 1H)
実施例 6 1
6—フルオロー 1— (2, 4—ジフルオロー 5—メチルァミノフエニル） ー 8 —メチル一 7—メチル了ミノ一 4—ォキソ一 1， 4ージヒドロキノ リ ンー 3—力 ルボン酸の合成：
6, 7—ジフルオロー 1 — ( 2， 4—ジフルオロー 5—メチルァミ ノフエ ニル） 一 8—メチルー 4—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノ リ ン一 3—カルボン酸 8 Omg, ピリジン 3 0 0 及び 4 0 %メチルアミン水溶液 1 50 mgを加え、 4 0 °Cで 3日間加熱撹拌した。 反応液を放冷後、 ジェチルエーテルを加えて攪拌し、 上澄みを除いた。 残渣にエタノール
Figure imgf000080_0001
固体を分散させ濾取した。 エタ ノールで洗浄し、 乾燥して、 淡黄色粉末の標記化合物 2 Omgを得た。
融点： 220- 222°C
'H-NMRCd^DMSO)^ ：
1.68(s,3H), 2.70 (d, J=5Hz,3H), 3.02(t, J=6Hz, 3H), 6.00(brs, 1H),
6.07(brs,2H), 7.04(t, J=8Hz, 1H), 7.45(t， J=llHz， 1H)，
7.84(d, J=13Hz，lH)， 8.59(s, 1H)
実施例 6 2
7—アミノー 1— (5—アミノー 2， 4—ジフルオロフェニル） 一 6—メ トキ シ一 8—メチル一 4一ォキソ一 1, 4—ジヒ ドロキノ リ ン一 3—カルボン酸の合 成：
ェチル 7—アミノー 1一 （5— " t e r t—ブトキシカルボニルァミノー 2， 4ージフルオロフェニル） 一 6 —メ トキシ一 8 —メチル一 4 一ォキソ一 1 , 4— ジヒドロキノリン— 3 —カルボキシレートに 1 2規定塩酸 を加え、 3時間加 熱還流した。 放冷後、 析出した固体を濾取し、 水、 エタノールで順次洗浄した後、 乾燥して、 黄色粉末の標記化合物 5 2 mgを得た。
融点： >266°C (分解)
'H-NMRCd^DMSO) ^ ：
3. 98(s, 3H), 6. 99(t, J=8Hz， 1H), 7.43(t, J=l lHz， 1H)， 7. 55(s, 1H),
8. 38(s, 1H)
実施例 6 3
1— ( 5—ァミノ一 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 6—フルオロー 8 —ヒ ド ロキシメチルー 7 —メチルァミノ一 4 一ォキソ一 1 ， 4 —ジヒ ドロキノ リン一 3 —カルボン酸の合成：
1— ( 5 —アミノー 2， 4 —ジフルオロフェニル） 一 6， 7 —ジフルオロー 8 -ヒ ドロキシメチル一 4 一ォキソ一 1 , 4 —ジヒ ドロキノ リン一 3—力ルボン酸 1 0 0 mgにピリジン 3 0 0 mg及び 4 0 %メチルアミン水溶液 1 5 0 mgを加え、 4 0 °Cで一晩攪拌した。 溶媒等を留去し、 残渣にジェチルエーテルを加え、 上澄 みを除いた。 エタノールを加え、 析出した固体を濾取し、 標記化合物 3 4 mgを淡 黄色粉末として得た。
融点： 243-248°C
]H -剛 R(dに DMS0) <5 ：
3. 07 (m, 3H), 4. ll(d, J=12Hz, 2H), 4. 84(brs， 1H)， 5. 42(brs, 2H),
6.27(brs, 1H), 7. 01(t， J=8Hz， 1H)， 7. 35(t, J=10Hz, 1H),
7. 88(d, J=14Hz, 1H), 8. 41 (s, 1H)
実施例 6 4
1— ( 5—アミノー 2， 4ージフルオロフェニル） 一 8—メチル一 7—メチル アミノー 6—ニトロ一 4—ォキツー 1 , 4 —ジヒ ドロキノ リンー 3—カルボン酸 の合成：
1— (5—ァミノ一 2, 4—ジフルオロフェニル） 一7—フルオロー 8—メチ ルー 6—ニトロ一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノ リン一 3—カルボン酸 220 mgにピリジン 500 mg及び 40 %メチルアミン水溶液 300 mgを加え、 40°Cで 3時間、 室温で 2日間攪拌した。 ジェチルエーテルを加えて攪拌し、 上 澄みを除いた。 残渣に酢酸 3滴を加えて攪拌した。 析出した固体をエタノール、 N， N—ジメチルホルムアミ ドから再結晶し、 赤褐色粉末の標記化合物 1 9 Omg を得た。
融点： 275-281°C
-隱 R(d6- DMS0)5：
1.75(s，3H)， 2.80(d, J=3Hz,2H), 5.51(brs, 2H), 7.02(t, J-8Hz, 1H),
7.27(brs， 1H)， 7.45(d, J-llHz, 1H), 8.55(s, 1H)， 8.66(s, 1H)
実施例 65
7—アミノー 1— (5—アミノー 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 8—メチル 一 6—ニトロ一 4一才キソ一 1 , 4ージヒドロキノ リン一 3—カルボン酸の合 成：
1 - (5—ァミノ一 2, 4—ジフルオロフヱニル） 一 7—フルオロー 8—メチ ルー 6—ニトロ一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノ リン一 3—力ルボン酸駿
1 0 Omgにピリジン 1. 及び 28 %アンモニア水 1 0 Omgを加え、 50 °Cで 2日間攪拌した。 28%アンモニア水 0. 5mを追加し、 さらに 50°Cでー晚攪 拌した。 ジェチルエーテルを加えて攪拌し、 上澄みを除いた。 残渣にエタノール を加え、 析出した固体を濾取した。 固体をエタノールで洗浄し、 黄色粉末の標記 化合物 59 mgを得た。
融点： >280°C
'H-NMR(d6-DMS0)(5：
1.70(s,3H), 5.48(brs,2H), 6.92(t, J=8Hz, 1H), 7.39-7.58(m, 3H), 8.26Cs, 1H), 8.87(s, 1H)
参考例 4 3
1 — ( 5—ァミノ一 2， 4—ジフルオロフェニル） 一 7—フルオロー 8—メチ ル一 6—二トロ一 4—ォキフー 1 , 4ージヒ ドロキノ リ ン一 3—力ルボン酸の合 成：
ェチル 1 — (5— t e r t—ブトキジカルボニルアミノー 2, 4—ジフルォ 口フエニル） 一 7—フルオロー 8—メチルー 6—ニトロ一 4—ォキソ一 1 , 4一 ジヒドロキノリンー 3—カルボキシレ一ト 2. 0 gに 1 2規定塩酸 1 Οττ^を加え. 加熱還流下で 2. 5時間撹拌した。 放冷後、 析出した固体を濾取し、 水、 ェタノ —ル、 クロ口ホルムで順次洗浄し、 乾燥して、 黄色粉末の標記化合物し 2 gを 得た。
融点： 250-252
'H-N RCd^DMSO)^ ：
1.86(d, J=3Hz,3H), 7. ll(t, J-8Hz, 1H), 7.48(t, J=10Hz, 1H), 8.71(s, 1H),
8.92(d， J=8Hz, 1H)
実施例 6 6
1一 （5—ァミノ一 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 7—ェチルアミノー 8— メチルー 6—ニトロ一 4—ォキソー 1 , 4ージヒ ドロキノ リン一 3—カルボン酸 の合成-:-
1一 （5—アミノー 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 7—フルオロー 8—メチ ルー 6 —ニトロ一 4 —ォキソ一 1， 4 —ジヒ ドロキノ リ ン一 3 —力ルボン酸 1 1 0 mgにピリジン 3 0 0 mg及び 7 0 %ェチルァミン水溶液 1 5 0 mgを加え、 5 0°Cで 3時間攪拌した。 ジェチルエーテルを加えて攪拌し、 上澄みを除いた。 析出した固体を N, N—ジメチルホルムアミ ドで再結晶した。 固体を濾取し、 ェ 夕ノールで洗浄して、 赤褐色粉末の標記化合物 7 5mgを得た。
融点： 250- 254で ]H-NMR(d6-DMS0)(5：
1.34- 1.50(m,3H)， 1.75(s,3H), 3.73- 3.86(m， 2H)， 5.47(brs,2H),
7.25-7.37(m, 2H), 7.42(t, J=llHz, 1H), 8.29(s, 1H), 8.71(s, 1H)
参考例 44
ェチル 1一 （5—アミノー 2， 4—ジフルオロフェニル） 一 8—クロロー 6, 7—ジフルオロー 5—メチルー 4—ォキソ一 1 , 4ージヒドロキノリン一 3—力 ルポキシレートの合成：
3—クロロー 2, 4， 5—トリフルォロ— 6—メチルベンゾィル酢酸ェチルェ ステル 60 Omgに無水酢酸 61 3 及びオルトギ酸トリェチル 453mgを加え、 1時間加熱還流した。 放冷後、 試薬等を減圧留去し、 更にトルエンを加えて共沸 した。 残渣にクロ口ホルム 3τηを加え、 Ν— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 2, 4—ジフルオロー m—フエ二レンジァミン 4 9 Omgのクロ口ホルム 5m溶液を滴 下し、 室温で 1 0分間攪拌した。 反応液の溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1 0の溶出部より油 状の化合物 1. 1 gを得た。 得られた化合物全量の N， N—ジメチルホルムアミ ド 5 ττ^溶液に、 炭酸カリウム 27 Omgを加え、 室温で一晩攪拌した。 反応液に酢 酸ェチル、 水を加え、 有機層を分取し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル：へ キサン 1 ： 2の溶出部より、 淡褐色アモルファスの標記化合物 43 Omgを 得た。
■H-NMRCCDC a) δ：
1.37(t, J=7Hz,3H), 1.51(s，9H), 2.88(d, J=3Hz,3H), 4.38(q, J=7Hz,2H),
6.78(brs, 1H), 7.05(t, J=10Hz, 1H), 8.28-8.34 (m, 2H)
参考例 4 5
ェチル 7—アジドー 1一 （ 5— t e r t—ブトキシカルボニルァミノー 2， 4ージフルオロフェニル） 一 8—クロロー 6—フルオロー 5ーメチルー 4—ォキ ツー 1， 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボキシレートの合成： ェチル 1— ( 5— t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 2, 4—ジフルォ 口フエニル） —8—クロロー 6， 7—ジフルオロー 5—メチル一 4—ォキソ一 1， 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボキシレート 2 gの N, N—ジメチルホル厶ァ ミ ド 20 m 液に、 ァジ化ナトリウム 500 mgを加え、 70でで 4時間加熱攪拌 した。 水、 酢酸ェチルを加え、 有機層を分取した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ 口ホルムで溶出し、 褐色油状の標記化合物 1. 75 gを得た。
■H-NMRCCDC s) (5：
1.37(t, J=7Hz,3H), 1.51(s，9H), 2.86(d, J=3Hz,3H), 4.38(q, J=7Hz,2H), 6.77(brs, 1H), 7.02(dd, J=9Hz, 10Hz, 1H), 8.13-8.25(m, 2H)
参考例 46
ェチル 7—了ミノ一 1— (5— t e r t—ブトキジカルボニルァミノー 2， 4—ジフルオロフェニル） 一 8—クロ口一 6—フルオロー 5—メチル一 4—ォキ ソー 1 , 4ージヒドロキノリン一 3—カルボキシレ一トの合成：
ェチル 7—アジドー 1 _ (5— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ— 2， 4—ジフルオロフェニル） 一 8—クロ口一 6—フルオロー 5—メチル一 4ーォキ ソ一 1， 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボキシレート 1. 75 gのメタノール 9 mm液に、 水酸化パラジウム—炭素 18 Omgを加え、 水素気流下、 室温で 2時 間 30分攪拌した。 メンブランフィルターで触媒を濾去し、 濾液中の溶媒を減圧 下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム で溶出し、 褐色油状の標記化合物し 75 gを得た。
'H MR(CDC^3) δ ：
1.37(t, J=7Hz,3H), 1.50(s,9H), 2.83(d, J=3Hz,3H), 4.37(q， J=7Hz, 2H),
4.65(brs,2H), 6.75(brs， 1H)， 7.01(t, J=10Hz， 1H)， 8.07-8.25 (m, 2H) 実施例 67 7—ァミノ一 1一 （5—アミノー 2， 4ージフルオロフェニル） 一 8—クロ口 - 6一フルオロー 5—メチルー 4—ォキソ一し 4—ジヒドロキノリンー 3—力 ルボン酸の合成：
ェチル 7—アミノー 1— ( 5— t—ブトキシカルボニルァミノ— 2, 4—ジ フルオロフェニル） 一 8—クロ口一 6—フルオロー 5—メチルー 4ーォキソ一 1， 4—ジヒドロキノリンー 3—カルボキシレ一ト 1. 75 gに 1 2規定塩酸 を 加え、 加熱還流下、 一晩攪拌した。 放冷後、 20%水酸化ナトリウム水溶液で中 和し、 析出した固体を濾取した。 固体をエタノールで洗い、 乾燥して、 淡褐色粉 末の標記化合物 57 Omgを得た。
融点： >280°C
'Η- NMR(d6-DMS0)(5 ：
2.75(d, J=3Hz,3H), 5.40(brs,2H), 6.85-7.00 (m, 3H), 7.37(t， J=llHz, 1H),
8.39(s, 1H)
実施例 68
1一 （5—ァミノ一 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 8—クロ口一 6—フルォ 口一 7— (2, 2， 2—トリフルォロェチルァミノ） 一 4—ォキソ一 1 , 4ージ ヒドロキノリン一 3—カルボン酸の合成：
1一 （5—ァミノ一 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 8—クロ口一 6， 7—ジ フルォ Π— 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸 1 1 Omgに 2, 2, 2— トリフルォロェチルァミン 5 Omg及びピリジン 30 Omgを加え、 40°Cで 2日間攪拌した。 2, 2, 2—トリフルォロェチルァミン 5 Omgを追加 し、 4 0°Cで 2日間攪拌した。 ジェチルェ一テルを加えて攪拌し、 上澄みを除い た。 析出した固体を濾取し、 エタノールで洗浄して、 無色粉末の標記化合物 90 を得た。
融点： 240-241°C
NMR(dし DMS0)<5 ： 4. 19-4. 36(m, 2H), 5. 46(brs, 2H), 6. 94-7. 08 (m, 2H), 7. 39(t, J=llHz, 1H), 8. 07(d, J=14Hz, 1H), 8. 51 (s, 1H)
実施例 6 9
マー (N— 2 —アミノエチル一 N—メチルァミノ） 一 1— ( 5—ァミノ一 2， 4—ジフルオロフェニル） 一 8 —クロ口一 6 —フルオロー 4 一ォキソ一 1 , 4 一 ジヒ ドロキノ リン— 3—カルボン酸の合成：
N—メチルエチレンジアミ ン 1 7 mg及びトリエチルアミ ン 3 5 mgをァセトニト リル 5 に加え、 6 0 °Cで加熱攪拌しながら 1一 （ 5 —ァミノ— 2， 4 —ジフル オロフェニル） 一 8 —クロ口一 6， 7 —ジフルオロー 4 —ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3 —カルボン酸 1 0 O mgを加え、 そのまま 2時間加熱還流した。 放冷後、 析出した固体を濾取し、 エタノール、 ジェチルエーテルで洗浄して、 標 記化合物 4 0 mgを淡褐色粉末として得た。
融点： 186-194°C (分解)
'Η- NMR(d DMS0) 5 ：
2. 33(s, 3H), 2. 79(br, 2H), 5. 45(brs, 2H), 6. 96(t， lH)，
7. 37(t, J=llHz, 1H)， 7. 96(d, J=14Hz, 1H)， 8. 44(s, 1H)
実施例 7 0
5—ァミノ一 1— ( 5—了ミノー 2， 4—ジフルオロフェニル） 一 8—クロ口 ― 6—フルオロー 7 —メチルァミノ一 4—ォキソ一 1 , 4 —ジヒ ドロキノ リンー 3一力ルボン酸の合成：
5 —アミノー 1— ( 5—アミノー 2， 4ージフルオロフェニル） 一 8—クロ口 - 6 , 7—ジフルオロー 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒドロキノ リン一 3—力ルボン 酸 1 0 0 mg及びメチルァミン溶液 8 2 mgをピリジン 1 に加え、 3 0でで 4日間 加熱撹拌した。 放冷後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣にエタノールを加え、 固体を 濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄した。 標記化合物 6 3 mgを褐色粉末として得 た。 融点： 246 255°C (分解)
'Η- NMR(d6- DMS0) <5 ：
3. 08(s, 3H), 5. 38(brs, 2H), 6.25(brs, 1H), 6. 87(m, 1H), 7. 34 (m, 1H),
8. 24(s, 1H)
実施例 7 1
1— ( 5—ァミノ一 2 , 3， 4 一 トリフルオロフェニル） 一 8 —クロロー 6— フルオロー 7 —メチルァミノー 4 一ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノ リン一 3—力 ルボン酸の合成：
1 一 （ 5 —了ミノ一 2， 3 , 4 一 トリフルオロフェニル） 一 8 —クロ口一 6 , 7 —ジフルオロー 4 一ォキソ一 1 , 4 —ジヒ ドロキノ リ ン一 3 —カルボン酸 1 0 0 mg及び 4 0 %メチルァミン溶液 8 8 mgをピリジン 1 に加え、 室温で 2時 間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣にエタノールを加え、 固体を濾取し、 ジ ェチルエーテルで洗浄した。 標記化合物 5 5 mgを黄色粉末として得た。
融点： 238-241 °C
- NMR(d6-DMS0) (5 ：
3. 35(s， 3H)， 5. 80(s, 2H), 6. 68(brs, 1H), 6.79(m, 1H),
7. 98(d, J=14Hz, 1H)， 8. 57(s, 1H)
実施例 7 2
7 —？ミノ一 1— ( 5 —アミノー 2， 3， 4 — トリフルオロフェニル） 一 8— クロロー 6 —フルオロー 4 —ォキソ一 1 , 4 —ジヒ ドロキノ リ ン一 3 —力ルボン 酸の合成：
ェチル 1一 （5— t e r t —ブトキシカルボニルァミノ— 2 , 3， 4 —トリ フルォロフエニル） 一 8 —クロロー 6， 7—ジフルオロー 4 一ォキソ一 1 , 4— ジヒ ドロキノ リン一 3 —カルボキシレート 3 0 O mgをジメチルスルホキシド 5 に加え、 アジ化ナトリウム 4 4 mgを少しずつ加え、 室温でー晚撹拌、 6 0でで 4 時間加熱撹拌した。 放冷後、 反応液に酢酸ェチルを加え、 水で 3回洗浄した。 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 固体を濾取し、 ェチル 7 —アジド— 1— ( 5— t e r t —ブトキシカルボニル アミノー 2， 3 , 4 — トリフルオロフェニル） 一 8 —クロロー 6 —フルオロー 4 —ォキソ一 1， 4 —ジヒドロキノリンー 3 —カルボキシレ一ト 2 0 O mgを得た。 この化合物 2 0 O mgをメタノール 5 に加え、 水酸化パラジウム一炭素 5 mgの 酢酸溶液を加え、 水素雰囲気下、 室温で 3時間撹拌した。 触媒をメンブランフィ ルターで濾去し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣に濃塩酸
Figure imgf000089_0001
を加え、 一晩加熱還流した。 放冷後、 反応液を減圧濃縮し、 残澄にエタノールを加え、 再 び減圧濃縮した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 固体を濾取した。 標記化合物 1 4 O mgを淡褐色粉末として得た。
融点： 166-171°C (分解)
'H"^MR(d6-DMS0) (5 ：
6. 83(m, 1H), 7. 96(d, J=llHz, 1H), 8.58(s, 1H)
実施例 7 3
1一 （5—ァミノ一 2 , 4—ジフルォ αフエニル） 一 8—クロ口一 7 —ェチル アミノー 6 —フルオロー 4 —ォキソ一 1， 4ージヒドロキノリン一 3 —力ルボン 酸の合成：
1— ( 5—ァミノ一 2 , 4 —ジフルオロフェニル） 一 8 —クロロー 6， 7—ジ フルォ j ^一 4—ォキソー 1 , 4ージヒドロキノリン一 3 —カルボン酸 1 0 O mgに ピリジン 2 0 0 mg及び 4 0 %メチルアミン水溶液 2 5 0 mgを加え、 7 0でで一晩 加熱攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 エタノール 2 ¾を加え、 固体を濾取し、 標 記化合物 8 7 mgを橙色粉末として得た。
融点： 252-255°C
'H-NMR(d6-DMS0) (5 ：
1. 03 - 1. 09(m, 3H)， 3. 36-3. 51 (m, 2H), 5. 45(s, 2H), 6. 58-6. 64(m, 1H),
6. 97-7. 04(m, 1H), 7. 35-7. 43(m, 1H), 7. 98(d, J=14Hz, 1H), 8. 46(s, 1H) 実施例 74
1 一 （5—アミノー 2,. 4—ジフルオロフェニル） 一 8—フルオロー 7—メチ ルァミノ一 4一ォキソ一 1， 4ージヒドロキノリンー 3—カルボン酸の合成：
4 0 %メチルァミン水溶液 1 0 Omg及び 1— ( 5—ァミノ— 2， 4ージフルォ 口フエニル） 一 7， 8—ジフルオロー 4一ォキソ一 1 , 4ージヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 1 0 Omgをピリジン に加え、 室温で 2時間撹拌した。 溶媒を 減圧下留去し、 エタノール を加え、 固体を濾取して、 標記化合物 4 Omgを橙 色粉末として得た。
融点：〉300°C (分解)
!H-隱 (d6_DMS0) δ ：
2.83(d, J=4Hz,3H), 5.44(s,2H), 6.88(brs， 1H)， 7.07-7.13(m, 2H),
7.40(t, J=10Hz, 1H), 8.07(d， J=9Hz， 1H), 8.45(s, 1H)
実施例 7 5
1一 （5—ァミノ一 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 8—クロロー 6—フルォ 口一 7— （2—ヒドロキシ一 n—プロピルァミノ） 一 4—ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノリン— 3—カルボン酸の合成：
1一 （5—ァミノ一 2， 4—ジフルオロフェニル） 一 8—クロ口一 6, 7—ジ フルオロー 4ーォキフー 1 , 4ージヒドロキノリンー 3—カルボン酸 1 5 Omg及 び 1一ヱミノー 2—プロパノール 1 5 Omgを 5 0 Omgのピリジンに加え、 4 5V で 1 6時間撹拌した。 減圧下に濃縮した。 残渣に 2 のエタノールを加えたのち 減圧下に濃縮する操作を 2回繰り返した。 1 5 Omgの濃塩酸を加え、 減圧下に濃 縮した。 残渣に 1 のエタノールを加え、 析出物を濾取し、 エタノール、 ジイソ プロピルエーテルの順に洗い、 標記化合物 1 5 7 mgを淡褐色粉末として得た。 融点： 233-236°C
'H-NMRCd^DMSO)^ ：
1.05Cd, J=6Hz,3H), 3.45 (m, 2H), 3.77(m, 1H), 6.27(br, 1H), 6.98(t, J=8Hz, 1H), 7.39(t, J-llHz, 1H), 7.98(d, J=14Hz, 1H), 8.47(s, 1H)
実施例 76
1一 （6—アミノー 3, 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一 8—クロ口一 6—フルオロー 7— (3—ヒドロキシ一 n—プロピルァミノ） 一 4一ォキソ— 1， 4ージヒドロキノリン— 3—力ルボン酸の合成：
1一 （6—アミノー 3, 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一 8—クロロー 6, 7—ジフルオロー 4一ォキソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 1 5 Omg、 3—アミノー 1—プロパノール 75mg、 トリェチルァミン 1 1 0 mgを 40 Omgのピリジンに加え、 40°Cで 65時間撹拌した。 減圧下に濃縮した。 残 渣に 2 のエタノールを加えたのち減圧下に濃縮する操作を 2回繰り返した。 1 0 Omgの濃塩酸を加え、 減圧下に濃縮した。 残渣に 1. 5?^のエタノールを加 えた。 析出物を濾取し、 エタノール、 ジイソプロピルエーテルの順に洗って、 標 記化合物 85 mgを淡黄色粉末として得た。
融点： 136-142 °C
'H-NMRCd^DMSO)^：
1.71 Cm, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.59(m, 2H), 4, 64(brs， 1H)， 6.68(m, 1H)，
6.77(brs,2H), 7.96(t. J=9Hz, 1H), 7.97(d, J=14Hz, 1H), 8.72(s, 1H)
実施例 _27
7—ァリルアミノー 1一 （6—アミノー 3， 5—ジフルォロピリジン一 2—ィ ル） 一 8—クロ口一 6—フルオロー 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3 一力ルボン酸の合成：
1一 （6—ァミノ一 3, 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一 8—クロロー 6, 7—ジフルオロー 4—ォキソ一 1， 4ージヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 1 5 Omg, ァリルアミン 35 mg、 トリェチルァミン 300 mgを 400 mgのピリジ ンに加え、 40 で 2時間、 室温で 63時間撹拌した。 減圧下に濃縮した。 残渣 に 2ττ^のエタノールを加えたのち減圧下に濃縮する操作を 2回繰り返した。 残渣 に 1. 5 のエタノールを加えた。 析出物を濾取し、 エタノール、 ジイソプロピ ルエーテルの順に洗って、 標記化合物 1 0 Omgを淡褐色粉末として得た。
融点： 205-208 °C
'H-NMRCd^DMSO)^ ：
4.10(m,2H)， 5.07(m，2H)， 5.92(m, 1H), 6.77(brs, 2H),
6.87(m, 1H), 7.95(d, J=14Hz, 1H), 7.97(J=10Hz, 1H), 8.72(s, 1H)
実施例 Ί 8
1 - (6—ァミノ一 3, 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一 8—クロ口一 6—フルォロー 4—ォキソ一 7— (ピロリジン一 3—ィル） ァミノ一 1， 4—ジ ヒドロキノリン一 3—カルボン酸の合成：
1一 （6—ァミノ一 3， 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一 8—クロ α— 6， 7—ジフルオロー 4—ォキソ一 1， 4ージヒドロキノリン一 3—カルボン酸 2 0 Omg, 3—ァミノ一 1 —ベンジルピロリジン 9 7mg、 トリェチルァミ ン 1 6 0 mgを 6 0 0 mgのピリジンに加え、 室温で 2 6時間、 6 0でで 1 5時間撹拌 した。 減圧下に濃縮した。 残渣に 3 のエタノールを加えたのち、 減圧下に濃縮 する操作を 2回繰り返した。 残渣に 2^の酢酸、 2 5mgの 1 0%パラジウム炭素 を加え、 4 5°Cで 20時間、 室温で 2 1時間水素添加した。 触媒を濾去した。 酢 酸で触媒を洗った後、 濾 ·洗液を減圧下に濃縮した。 残渣に のエタノールを 加えたのち、 減圧下に濃縮する操作を 2回繰り返した。 残渣に のエタノール を加えた。 析出物を濾取し、 エタノール、 ジイソプロピルエーテルの順に洗って、 標記化合物 1 1 5 mgを淡褐色粉末として得た。
融点： 243-248 °C (分解)
'Η- NMR(dし DMS0)(5 ：
1.75(m, 1H), 2.07(m, 1H), 2.85-3.07(m, 4H), 4.43(m, 1H),5.92(m, 1H),
6.77(brs, 2H), 7.96(t， J=9Hz, 1H)， 7.99(d, J=14Hz, 1H), 8.69(s, 1H) 実施例 Ί 9
1— (5—ァミノ一 2， 4ージフルオロフェニル） 一 8—クロ口一 6—フルォ 口一 7— （3, 3， 3—トリフルオロー 2—ヒドロキシプロピルァミノ） 一 4— ォキソ一 1， 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸の合成：
1— (5—アミノー 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 8—クロ口一 6, 7—ジ フルォロ一 4—ォキソ一 1， 4ージヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 1 5 Omg、 1—ァミノ一 3, 3, 3—トリフルオロー 2—プロパノール 1 2 Omg、 トリェチ ルァミン 1 2 0 mgを 4 0 0 mgのピリジンに加え、 室温で 20時間、 6 0でで 6時 間撹拌した。 減圧下に濃縮した。 残渣に 3 のエタノールを加えたのち減圧下に 濃縮する操作を 2回くりかえした。 1 5 Omgの濃塩酸を加え、 減圧下に濃縮した, 残渣に エタノールを加えた。 析出物を濾取し、 エタノール、 ジイソプロピ ルェ一テルの順に洗って、 標記化合物 1 5 3 mgを無色粉末として得た。
融点： 134- 138°C
'H-NMRCd^DMSO)^ ：
3.67(m, 1H), 3.79 (m, 1H), 4.17(m, 1H), 6.55(brs， 1H)，
7.00(t, J=8Hz, 1H), 7.40( t, J=10Hz, 1H), 8.02(d, J=14Hz, 1H),
8.49(s, 1H)
実施例 8 0
1一—（6—ァミノ一 3, 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一 8 夕□ D— 6—フルオロー 7— (2—メ トキシェチルァミノ） 一 4—ォキソ一 1 4ージヒ ドロキノリン— 3—カルボン酸の合成：
1 - (6—ァミノ一 3， 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一 8—クロ口 6, 7—ジフルオロー 4—ォキフー 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸 1 4 Omg、 2—メ トキシェチルァミ ン 4 Omg、 トリェチルァミ ン 2 0 0 mgを 4 0 Omgのピリジンに加え、 4 0°Cで 4時間、 室温で 6 5時間撹拌した。 減圧下 に濃縮した。 残渣に 2 のエタノールを加えたのち減圧下に濃縮した。 残渣に 1 77^のエタノールを加えた。 析出物を濾取し、 エタノール、 ジイソプロピルエーテ ルの順に洗って、 標記化合物 1 1 Omgを無色粉末として得た。
融点： 178-179 °C
'H-NMRCd^DMSO)^：
3.23(s，3H)， 3.41(m,2H), 3.65 (m, 2H), 6.45(m, 1H), 6.78(brs,2H),
7.96(t, J=9Hz, 1H), 7.97(d， J=14Hz, 1H), 8.73(s，lH)
実施例 81
1一 （6—了ミノ一 3， 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一8—クロ口一 6—フルオロー 7— (2, 3—ジヒドロキン一 n—プロピルァミノ） 一4ーォキ ソ一 1 , 4ージヒドロキノリン一 3—カルボン酸の合成：
1一 （6—ァミノ一 3, 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一8—クロロー
6， 7—ジフルオロー 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3 駿
1 50mg、 3—アミノー 1, 2—プロパンジオール 45 mg、 トリエチルァミン 1 5 Omgを 50 Omgのピリジンに加え、 50 °Cで 1 8時間撹拌した。 減圧下に濃 縮した。 残渣に 2 ? のエタノ一ルを加えたのち減圧下に濃縮する操作を 2回繰り 返した。 6 Omgの濃塩酸を加え、 減圧下に濃縮した。 残渣にし 5Wのェタノ一 ルを加えた。 析出物を濾取し、 エタノール、 ジイソプロピルエーテルの順に洗つ て、 標記化合物 1 07 mgを無色粉末として得た。
融点： 166-169°C
'H-NMRCd^DMSO)^：
3.65 (m, 2H), 4.74(brs, 1H), 5.03(br, 1H), 6.23 (m, 1H),
6.77(brs,2H), 7.96(t, J-9Hz, 1H), 7.97(d, J=14Hz, 1H), 8.73(s, 1H) 実施例 82
5—ァミノ一 1— (6—アミノー 3, 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一 8—クロロー 6—フルオロー 7—メ トキシ一 4一才キソ一 1， 4—ジヒドロキノ リン— 3—カルボン酸の合成： 5—ァミノ一 1— ( 6—アミノー 3 , 5—ジフルォロピリジン一 2 —ィ儿） 一 8 —クロ口一 6 , 7—ジフルオロー 4一ォキソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3 —カルボン酸 1 5 0 mg、 フジゥ厶メ トキシド · メタノ一ル溶液 （約 2 8 % ) 2 0 0 mgを 2 のメタノ一ルに加え、 3日間 4 5 °Cで撹拌した。 酢酸 8 0 mgを加 え、 1時間加熱還流した。 放冷し析出物を濾取、 メタノール、 ジイソプロピルェ 一テルの順に洗って、 1 2 2 mgの標記化合物を黄色粉末として得た。
融点: 230- 232°C (分解）
'H-NMRCd^DMSO) ^ ：
4. 00(d. J-3Hz, 3H), 6. 73(brs, 2H), 7. 91 (t, J=9Hz, 1H), 8. 62(s, 1H) 実施例 8 3
7—ァリルァミノ一 1— ( 5—ァミノ一 2， 4ージフルオロフェニル） 一 8— クロロー 6—フルオロー 4—ォキソー 1， 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン 酸の合成：
1一 （5—ァミノ一 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 8—クロロー 6 , 7 —ジ フルォロ一 4 一ォキソ一 1， 4—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 1 0 0 mg、 ァリルアミン 1 2 0 mgを 3 0 0 mgのピリジンに加え、 4 0でで 3時間、 室温で 1 6時間撹拌した。 減圧下に濃縮した。 残渣に のエタノールを加えたのち減 圧下に濃縮する操作を 2回くりかえした。 残渣に のエタノールを加えた。 析 出物を濾取、 エタノール、 ジイソプロピルェ一テルの順に洗って、 6 7 mgの標記 化合物を淡褐色粉末として得た。
融点： 187- 190°C
'H-NMf d6- DMS0) <5 ：
4. 10(m. 2H), 5. 05(m, 2H), 5. 45(brs, 2H), 5. 92(m, 1H), 6. 85(brt, 1H).
6. 99(t, J=9Hz, 1H), 7. 39(t, J=llHz, 1H), 7. 98(d， J=14Hz， 1H), 8. 46(s, 1H) 実施例 8 4
1一 （5—アミノー 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 8 —クロ口一 6 —フルォ 口一 7— ( 3—ヒドロキシ一 n—プロピルァミノ） 一 4—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノリン— 3—カルボン酸の合成：
1— (5—ァミノ一 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 8—クロ口一 6, 7—ジ フルオロー 4一ォキソ一 1， 4—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 15 Omg、 3ーァミノ— 1一プロパノールァ 5mg、 トリエチルァミン 20 Omgを 35 Omgの ピリジンに加え、 45°Cで 43時間撹拌した。 減圧下に濃縮した。 職に 2ndの エタノールを加えたのち減圧下に濃縮する操作を 2回くりかえした。 12 Omgの 濃塩酸を加え、 減圧下に濃縮した。 残渣に
Figure imgf000096_0001
ールを加えた。 析出物を 濾取、 エタノール、 ジイソプロピルエーテルの順に洗って、 8 Omgの標記化合物 を無色粉末として得た。
^-NMRCd^DMSO)^：
1.70(m, 2H), 3.47(m, 2H), 3.59(m, 2H), 6.68(br, 1H), 6.99(t, J=9Hz, 1H),
7.39(t, J=llHz, 1H), 7.98(d, J=14Hz, 1H), 8.46(s，lH)
実施例 85
1一 （6—ァミノ一 3, 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一 8—クロロー 7— (エトキシカルボニルメチルァミノ） 一 6—フルオロー 4一ォキソ一 1， 4 —ジヒドロキノリンー 3—力ルボン酸の合成：
1一 （6—アミノー 3, 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一 8—クロ口一
6, 7—ジフルオロー 4一ォキソ一 1， 4—ジヒド σキノリン一 3—力ルボン酸酸
20 Omg, グリシンェチルエステル塩酸塩 1 35mg、 トリェチルァミン 45 Omg を 1 00 Omgのピリジンに加え、 室温で 15時間撹拌した。 減圧下に濃縮した。 残渣に ノ一ルを加えたのち減圧下に濃縮する操作を 4回くりかえした, 残渣に のエタノールと の蒸留水を加えた。 析出物を濾取、 エタノール、 ジィソプロピルエーテルの順に洗って、 1 06 mgの標記化合物と原料である 1一 (6—アミノー 3, 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一 8—クロ口一 6， 7 ージフルオロー 4ーォキツー 1 , 4ージヒドロキノリン一 3—力ルボン酸の約 1 ： 1の混合物を無色粉末として得た。
'H-NMRCd^D SO)^ ：
1.19(t, J-7Hz,3H), 4.14(q, J=7Hz,2H), 4.27(t, J=6Hz， 2H)， 6.80(brs, 1H), 6.97(t, J=6Hz, 1H), 7.96(d, J=14Hz, 1H), 8.00(t, J=9Hz， 1H), 8.75(s, 1H) 実施例 8 6
1— (5—ァミノ一 2， 4ージフルオロフェニル） 一 6—フルオロー 7— （2 ーヒドロキシェチルァミノ） 一 8—メチル一 4一ォキソ一 1 , 4ージヒドロキノ リン— 3—力ルボン酸の合成：
1一 （5—アミノー 2， 4ージフルオロフェニル） 一 6， 7—ジフルオロー 8 —メチル一 4—ォキソー 1 , 4—ジヒドロキノリンー 3—カルボン酸 50 Omg、 モノエタノールアミン 4 1 Omg、 N—メチルピロリジン 1 7 Omgを 1 50 Omgの ピリジンに加え、 90°Cで 7 1時間撹拌した。 減圧下に濃縮した。 残渣に 1. 5 OTのエタノールを加えたのち減圧下に濃縮する操作を 3回くりかえした。 残渣を カラムクロマトグラフィ一 （シリカゲル、 1 5 g、 溶出液 クロ口ホルム： メタ ノール = 50 ： 1→1 0 ： 1) に付した。 主生成物を含むフラクションの濃縮物 に 0. 5 のエタノールを加えて室温で撹拌した。 生じた析出物を濾取、 ェタノ —ル、 ジイソプロピルエーテルの順に洗った。 62 mgの標記化合物を褐色粉末と して得た。
融点： 166- 168 °C
- NMR(dに DMS0)(5 ：
1.74(s,3H), 3.40 (m, 2H), 3.50(m, 1H), 4.76(t, J=5Hz, 1H), 5.48(brs， 2H)，
5.80(m, 1H), 6.96(t, J=8Hz， 1H), 7.43(t, J=llHz, 1H), 7.85(d, J=13Hz, 1H),
8.49(s, 1H)
参考例 4 7
2, 4， 5—トリフルオロー 3—イソプロピルォキシベンゾィル酢酸ェチルェ ステルの合成： 2, 4， 5—トリフルオロー 3—ヒドロキシ安息香酸 4. 0 gを、 4. 7 gの ヨウ化イソプロピルとともに 1. 8 3 gの水酸化ナトリウムを溶解した 1 O M) 蒸留水と 2 のエタノールの混液に加え、 2 3時間撹拌加熱還流した。 減圧下 に濃縮した。 濃塩酸で酸性化し、 2 5 の水を加え、 25;^のクロ口ホルムで 2 回抽出した。 クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち減圧下に濃 縮した。 残澄をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル、 75 g、 溶出液； クロ 口ホルム： メタノール：酢酸二 5 0 0 : 2 0 : 1 ) に付して、 固形残澄として 2, 4, 5—トリフルォロ— 3—イソプロピルォキシ安息香酸を得た。
この全量を、 5 のジクロロメタンに溶解し、 1 τηのオギザリルクロリ ドと 1 滴の Ν、 Ν—ジメチルホルムアミ ドを加えて、 一晩撹拌した後、 減圧下に濃縮し た。 別に、 マグネシウム末 7 6 Omgを 1 のエタノールに加え、 さらに 6 0 /ιβ の四塩化炭素を加えて撹拌した。 これに、 マロン酸ジェチル 5. 2 ^を 1 の テトラヒドロフランと 1 のエタノールの混合液に溶かしたものを、 反応液が穏 やかに還流する程度の速さで滴下した。 滴下終了後、 1時間加熱還流した。 この 反応液の 1 / 3を一 6 0 °Cに冷却し、 上記の酸ク口リ ドの残渣を 5 のテトラヒ ドロフランに溶かして滴下した。 室温に戻して、 減圧下に濃縮した。 残渣に、 1. 5OTの濃塩酸、 1 0?^の蒸留水、 2 077^のクロ口ホルムを加えて分液した。 クロ口ホルム層を減圧下に濃縮した。 残渣に、 1 5 Omgの p—トスエンスルホン 酸一水和物を 1 0 ^の蒸留水とともに加え、 9 0°Cで 9時間撹拌した。 放冷し、 5 のクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を、 1 Οτ^の 2%炭酸水素ナ トリウム水溶液で洗った後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下に濃縮した。 黄色油状物として 2. 9 gの標記化合物を得た。
参考例 4 8
ェチル 1一 [ 5— （ t一ブトキシカルポニルァミノ） 一 2, 4—ジフルォロ フエニル] 一 6， 7—ジフルオロー 8—イソプロピルォキシ一 4—ォキツー 1， 4ージヒドロキノリン一 3—カルボキシレ一トの合成： 2. 9 gの 2, 4, 5—トリフルォ！ =?— 3—イソプロピルォキシベンゾィル酢 酸ェチルエステルを、 2. 4 gのオルトギ酸ェチル、 2. 8 gの無水酢酸ととも に、 留出物を除きながら 1 4 0でで 1時間撹拌した。 この温度で減圧下に濃縮し た。 放冷後、 1 のトルエンを加えて減圧下に濃縮する操作を 2回繰り返した。 残渣の 3—エトキシ— 2— (2， 4, 5—トリフルォロ— 3—イソプロピルォキ シベンゾィル） アクリル酸ェチルエステルを
Figure imgf000099_0001
ロ口ホルム溶液に溶かし た。 この半量に、 N— ( t—ブトキシカルボニル） 一 2, 4—ジフルオロー m— フエ二レンジァミン 90 Omgを加えた。 この溶液を減圧下に濃縮した。 残渣に、 1. 3 gの無水炭酸カリウムと 2. の N、 N—ジメチルホルムアミ ドを加え て 90°Cで 1 0分撹拌した。 放冷し、
Figure imgf000099_0002
の蒸留水 を加えて分液した。 ついでクロ口ホルム層を 300 ττ^の蒸留水で 2回洗浄したの ち、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮した。 析出物をエタノールに分 散して濾取し、 エタノールで洗って、 1. 1 8 gの標記化合物を淡黄色粉末とし て得た。
融点： 194- 197°C
参考例 4 9
1一 （5—アミノー 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 6, 7—ジフルオロー 8 一イソプロピルォキシ一 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒドロキノリンー 3—力ルボン 酸の合成：
ェチル 1一 [5— (t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 2， 4ージフルォロ フエニル] — 6, 7—ジフルォロ一 8—イソプロピルォキシ一 4—ォキツー 1， 4—ジヒドロキノリン— 3—カルボキシレート 53 Omgを 2 の 4規定塩酸と 2 の酢酸の混液に加えて、 5 0分間撹拌加熱環流した。 減圧下に濃縮した。 析出 物をエタノールに分散して濾取し、 エタノール、 ジイソプロピルエーテルの順に 洗って、 285 mgの標記化合物を淡褐色粉末として得た。
融点： 217- 222°C 'H-NMR(d6-DMS0)(5：
0.84(d， J=6Hz，3H)， 0.88(d， J=6Hz, 3H), 7.10(t， J=8Hz, 1H),
7.36(t， J=llHz， 1H)， 8.08(t, J=10Hz, 1H), 8.56(s, 1H)
実施例 87
1— (5—アミノー 2， 4—ジフルオロフェニル） 一 6—フルオロー 8—イソ プロピルォキシ一 7—メチルァミノ一 4一才キソ一 1 , 4ージヒ ドロキノ リン一 3—力ルボン酸の合成：
1— (5—ァミノ一 2， 4ージフルオロフェニル） 一 6， 7—ジフルオロー 8 —イソプロピルォキシ一 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノ リン一 3—力ルボン 酸 1 00 mgを 2. l gの 40%メチルアミン水溶液に加え、 約 55でで 24時間 放置した。 減圧化に濃縮した。 残渣に 0. 5ττ^のジイソプロピルェ一テルを加え て析出物を濾別した。 濾液を、 減圧下に濃縮した。 約、 0. τηβのエタノールを 加えて放置し、 析出物を濾取し、 エタノール、 ジイソプロピルエーテルの順に洗 つて、 60 mgの標記化合物を淡褐色粉末として得た。
融点: 232- 236°C (分解）
'H-NMRCd^DMSO)^：
0.72(d, J=6Hz,3H), 0.82(d， J=6Hz, 3H)， 3.0 m, 3H), 3.90(m, 1H)，
5.38(brs,2H), 6.14(m， 1H)， 7.13(t, J=8Hz, 1H), 7.30(t, J=llHz, 1H),
7.77(d, J=13Hz, 1H), 8.39(s, 1H)
実施例 88
1— (5—ァミノ一 2， 4—ジフルオロフェニル） 一8—メチル一 6—フルォ ロー 7— （ 3—ヒ ドロキシー n—プロピルァミノ） 一 4—ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノ リン— 3—力ルボン酸の合成：
1ー （5—ァミノ一 2， 4ージフルオロフェニル） 一 8—メチル一 6， 7—ジ フルオロー 4ーォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノ リ ン一 3—力ルボン酸 500mg、 3—ァミ ノ一 1—プロパノ一ル 4 00 mg、 N—メチルピロ リ ジン 1 70 mgを 1 50 Omgのピリジンに加え、 70°Cで 1 5時間撹拌した。 原料が溶解していな いので、 1;^の N， N—ジメチルホルムアミ ドを加え、 70°Cで 43時間撹拌し た。 減圧下に濃縮した。 残渣に の蒸留水を加えたのち減圧下に濃縮する操作 を 3回く りかえした。 残渣に 1. のトルエンを加えたのち減圧下に濃縮する 操作を 3回く りかえした。 残渣に 1. 5 のエタノールを加えたのち減圧下に濃 縮する操作を 3回くりかえした。 残渣に 1? ^のエタノールを加えて 5分間加熱還 流して放冷した。 析出物を濾取、 エタノール、 ジイソプロピルエーテルの順に洗 つて、 1 55 mgの標記化合物を無色粉末として得た。
融点： 221- 224°C
NMR(ds- DMS0)5：
1.67(m, 2H), 1.71(s,3H), 4.60(t, J=5Hz, 1H), 5.50(brs, 2H), 5.99(m, 1H), 6.98(t, J=8Hz, 1H), 7.43(t, J=llHz, 1H), 7.85(d, J=13Hz, 1H), 8.49(s, 1H) 実施例 89
1一 （6—ァミノ一 3， 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一 8—ブロモ一 6—フルオロー 7— (2—ヒドロキシェチルァミノ） 一 4一ォキソ一 1, 4ージ ヒドロキノリンー 3—カルボン酸 ·エタノールァミン塩の合成：
1— (6—ァミノ一 3， 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一 8—ブロモー 6, 7—ジフルオロー 4—ォキソ一 1， 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸 35 Omg, エタノールァミン 35 Omgを 140 Omgのピリジンに加え、 50 °Cで 3時間半撹拌した。 減圧下に濃縮した。 残渣に のエタノールを加えたのち減 圧下に濃縮する操作を 3回くりかえした。 残澄に lmのエタノールを加えた。 析 出物を濾取、 エタノール、 ジイソプロピルエーテルの順に洗って、 15 lmgの標 記化合物を無色粉末として得た。
融点： 189- 192°C (分解）
'H-NMR(d6-DMS0)5：
2.63 (m, 2H), 3.39(m, 2H), 3.56(brs， 4H), 4.90(brs, 1H), 6.03(m, 1H), 6.73(brs,2H), 7.93(t, J=9Hz, IH), 7.94(d, J=14Hz, IH), 8.51(s, IH)
実施例 90
(S) - 1 - (5—ァミノ一 2， 4—ジフルオロフェニル） 一 8—クロ口一 6 —フルオロー 7— （2—ヒドロキシ一 n—プロピルァミノ） 一 4—ォキソ一 1，
4—ジヒドロキノリン— 3—カルボン酸の合成：
1— (5—アミノー 2， 4—ジフルオロフェニル） 一 8—クロロー 6， 7—ジ フルオロー 4一ォキソ一 1， 4—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 1 5 Omg、 (S) — 1一了ミノー 2—プロノ、。ノール 1 5 Omgを 45 Omgのピリジンに加え、
5 5°Cで 2時間半撹拌した。 減圧下に濃縮した。 残澄に 2 のエタノールを加え たのち減圧下に濃縮する操作を 2回くりかえした。 1 5 Omgの濃塩酸を加え、 減 圧下に濃縮した。 残渣に 1Τ7!のエタノールを加えた。 析出物を濾取、 エタノール、 ジィソプロピルェ一テルの順に洗って、 1 47 mgの標記化合物を無色粉末として 得た。
融点: 225- 226°C
!H-N R(d6-DMS0)(5 ：
1.06(d, J=6Hz,3H), 3.45 (m, 2H), 3.77(m, IH), 4.91(m, IH), 5.45(brs,2H), 6.27(m, IH), 6.98(t, J=8Hz, IH), 7.39(t, J=llHz, IH), 7.98(d, J=14Hz, IH), 8.47(s， IH)
実施例 1
(R) — 1— (5—ァミノ一 2， 4—ジフルオロフェニル） 一 8—クロロー 6 一フルオロー 7— （ 2—ヒドロキジ一 n—プロピルァミノ） 一 4—ォキソ一 1，
4—ジヒドロキノリンー 3—カルボン酸の合成：
1— (5—ァミノ一 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 8—クロロー 6, 7—ジ フルオロー 4—ォキソー 1 , 4ージヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 1 5 Omg, (R) — 1—ァミノ— 2—プロパノール 1 5 Omgを 45 Omgのピリジンに加え、
55°Cで 2時間半撹拌した。 減圧下に濃縮した。 残渣に 2 のエタノールを加え たのち減圧下に濃縮する操作を 2回くりかえした。 1 5 Omgの濃塩酸を加え、 減 圧下に濃縮した。 残渣に のエタノールを加えた。 析出物を濾取、 エタノール、 ジイソプロピルエーテルの順に洗って、 1 64 mgの標記化合物を無色粉末として 得た。
融点: 224- 226°C
'Η- NMR(d6- DMS0)5：
1.06(d, J=6Hz,3H), 3.46(m, 2H), 3.77(m, IH), 4.91(t, J=4Hz, IH),
5.45(brs,2H), 6.27(m, IH), 6.98(t, J=8Hz, IH), 7.39(t, J=llHz, IH),
7.98(d, J=14Hz, IH), 8.47(s, IH)
実施例 92
ェチル 1一 （2， 4—ジフルオロー 5—メ トキシフエ二ル） 一 6—フルォロ - 8—メチルー 7—二トロ一 4—ォキソー 1， 4—ジヒ ドロキノ リ ン一 3—カル ボキシレートの合成：
3—エトキシ— 2— (2， ， 5 ' ージフルオロー 3' —メチルー 4' —ニトロ ベンゾィル） アクリル酸ェチルエステル 2. O gのクロ口ホルム 1 0 m 液に 2 , 4—ジフルオロー 5—メ トキシァニリン ■一臭酸塩 78 Omg、 トリエチルアミ ン 328mgのクロ口ホルム 1 Οτ^溶液を 0°Cで滴下した。 1 0分間攪拌後、 溶媒等 を留去した。 残渣全量の N， N—ジメチルホルムアミ ド 1 0 m 液へ、 無水炭酸 カリウム 51 Omgを加え、 70でで 5時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル、 水を 加え、 有機層を分取し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣 にエタノールを加えて分散し、 濾取した。 66 Omgの淡黄色粉末の標記化合物を 得た。
融点： 248-250 °C
!H-霞 (CDC ） δ：
1.40(t, J=7Hz,3H), 1.83(s,3H), 3.92(s,3H), 4.40(q, J=7Hz,2H),
6.69(t, J=8Hz, IH), 7.16(t, J=10Hz, IH), 8.31(d, J=9Hz, IH), 8.40(s, IH)
1 o 1 実施例 93
ェチル 7—アミノー 1一 （2， 4—ジフルオロー 5—メ トキシフエ二ル） 一 6—フルオロー 8—メチル一 4一ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノ リン一 3—カル ボキシレートの合成：
ェチル 1— (4—フルオロー 2—メチル— 5—ニトロフエニル） 一6—フル ォロ一 8—メチル一 7—ニトロ一 4ーォキフー 1 , 4ージヒ ドロキノリン一 3— カルボキシレート 6 6 Omgに酢酸 1 Qm、 鉄粉 72 Omgを加えて、 90 で 1 1 0分間攪拌した。 反応液中の触媒をセライ 卜で濾過し、 残渣の溶媒を留去し、 クロ口ホルム、 水を加え有機層を分取し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒 を留去した。 残渣にエタノールを加えて分散し、 濾取した。 42 Omgの淡黄色粉 末として標記化合物を得た。
融点： 232-235°C
Figure imgf000104_0001
：
1.39(t, J=7Hz,3H), 1.66(s，3H)， 3.88(s，3H), 4.23(brs, 2H),
4.38(q， J=7Hz，2H), 6.91(t， J=8Hz， 1H), 7.10(t, J=10Hz, 1H),
8.06(d, J=llHz, 1H)， 8.28(s, 1H)
実施例 94
7—アミノー 1— (2, 4—ジフルォロ一 5—ヒ ドロキシフエニル） 一6—フ ルォロ—一- 8—メチル一 4—ォキソー 1 , 4ージヒドロキノリンー 3—カルボン酸 の合成：
ェチル 7—アミノー 1— (2， 4—ジフルオロー 5—メ トキシフエ二ル） 一 6—フルオロー 8—メチルー 4ーォキソ一 1， 4ージヒ ドロキノ リ ン一 3—カル ボキシレート 42 Omgに 48%臭化水素酸37¾、 酢酸 2^を加えて、 加熱還流下 で 2日間攪拌した。 放冷後、 析出した固体を濾取した。 固体を水、 エタノール、 ジェチルェ一テルの順に洗浄し、 乾燥し、 1 08mg、 淡褐色粉末の標記化合物を 得た。 融点： >280°C
'H-NMR(d6-DMS0)(5：
1.61(s，3H)， 6.50(t， J=8Hz，lH)， 7.61(t, J-llHz, 1H), 7.84(d, J=llHz, 1H),
8.50(s, 1H)
参考例 50
ェチル 1— (4—フルオロー 2—メチルフエニル） 一 6—フルオロー 8—メ チル一 7—二トロ一 4—ォキソー 1， 4ージヒドロキノリンー 3—カルボキシレ 一トの合成：
3—エトキン一 2— （2， , 5 ' ージフルオロー 3' —メチルー 4' 一二トロ ベンゾィル） アタリル酸ェチルエステル 2. 0 gのクロ口ホルム 1 0 溶液に 4 一フルオロー 2—メチルァニリン約 1 gのクロ口ホルム 5?^溶液 （ t 1 cでァク リレートの消失を確認しながら加えた） を室温で滴下した。 1 0分間攪拌後、 溶 媒等を留去した。 残渣全量のジメチルホルムアミ ド 溶液 、 炭酸カリウム 80 Omgを加え、 1 10°Cで 20分間攪拌した。 反応液にクロ口ホルム、 水を加 え、 有機層を分取し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣に エタノールを加えて分散させ濾取した。 1. 1 gの淡黄色粉末の標記化合物を得 た。
融点： 207-209°C
'IH ^QDC^) δ ：
1.41(t, J=7Hz,3H), 1.66(s,3H), 2.12(s,3H), 4.41(q, J=7Hz， 2H),
7.06-7.20 (m, 2H), 7.35(dd, J=5Hz, 9Hz, 1H), 8.31-8.41 (m, 2H)
実施例 95
ェチル 1— (4一フルオロー 2—メチルー 5—ニトロフエニル） 一 6—フル オロー 8—メチル一 7—二トロー 4一ォキソ一 1， 4ージヒドロキノリン一 3— カルボキシレ一トの合成：
ェチル 1一 （4—フルオロー 2—メチルフエニル） 一6—フルオロー 8—メ チルー 7—ニトロ一 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノ リン一 3— ート 1. 1 gを濃硫酸 1 Ow中に加えた。 氷冷下、 硝酸力リウム 33 Omgを添加 した。 室温で 4日間攪拌した。 氷水中に注入し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 1. 1 gの淡黄色ァモル ファスとして標記化合物を得た。
'H-NMRCCDC s) δ ：
1.40(t, J=7Hz,3H), 1.71(s，3H)， 2.23(s,3H), 4.39(q, J=7Hz,2H),
7.42(d, J=llHz, 1H), 8.20 - 8.40(m, 3H)
実施例 9 6
ェチル 7 -了ミノ— 1一 ( 5—アミノー 4—フルオロー 2—メチルフエ二 ル） 一 6—フルオロー 8—メチルー 4一ォキソ _ 1 , 4—ジヒ ドロキノリン一 3 —カルボキシレ一トの合成：
ェチル 1一 （4一フルオロー 2—メチルー 5—ニトロフエニル） 一 6—フル オロー 8—メチル一 7—ニトロ一 1， 4ージヒドロー 4一ォキソキノ リ ン一 3— 力ルポキシレート 1. 1 gに酢酸 1 0 OT 鉄粉 1. 6 gを加えて、 90 °Cでー晚 攪拌した。 反応液中の触媒をセライトで濾過し、 残渣の溶媒を留去し、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一で精製し （クロ口ホルム ' メタノール 20 : 1) 、 23 Omgの黄色アモルファスとして標記化合物を得た。
- NMR(d6- DMS0)c5 ：
1.25(t, J=7Hz,3H), 1.48(s,3H), 1.92(s，3H)， 3.37(brs,2H),
4.19(q, J=7Hz,2H), 5.95(brs,2H), 7.40(t, J=llHz, 1H),
7.75(t, J=llHz, 1H), 8.01(d, J-7Hz, 1H), 8.13(s, 1H)
実施例 97
7—ァミノ一 1— (5—アミノー 4—フルオロー 2—メチルフエニル） 一 6— フルオロー 8—メチル一 4—ォキソー 1, 4ージヒ ドロキノ リン一 3—カルボン 酸の合成： ェチル 7—アミノー 1— ( 5—アミノー 4—フルオロー 2— アルノ エ ル） 一 6—フルオロー 8—メチル一 4—ォキソ一 1, 4—ジヒ ドロキノ リン一 3 —カルボキシレート 23 Omgに 12規定塩酸
Figure imgf000107_0001
加熱還流下で 3時間 攪拌した。 放冷後、 析出した固体を濾取した。 固体を水、 エタノール、 ジェチル エーテルの順に洗浄し、 乾燥し、 標記化合物を 42 mgの淡黄色粉末として得た。 融点： >240DC (分解)
- NMR(d6-DMS0)(5：
1.57(s，3H)， 1.79(s,3H)， 5.44(brs,2H), 6.41(brs, 2H),
6.82(t， J=9Hz, 1H)， 7.12(t, J=12Hz, 1H), 7.86(d, J=llHz, 1H), 8.29(s, 1H) 参考例 51
3， 4， 6—トリフルオロー 2—メ トキシー 5—メチル安息香酸の合成： ジィソプロピルァミン 7. 7 m&の亍トラヒドロフラン 30 溶液に窒素置換下、 — 70°Cで n—ブチルリチウム （ 1. 69M へキサン溶液） 30^を滴下した。 — 70でで 1 5分間攪拌した。 3, 4， 6— トリフルオロー 2—メ トキシ安息香 酸 5 gのテトラヒドロフラン
Figure imgf000107_0002
1 5分間攪拌した。 同温 でよう化メチル 67 ^を滴下し自然に室温へ戻し一晩攪拌した。 溶媒を留去した。 残渣にジェチルエーテル、 水を加えて分液した。 水層を塩酸で酸性とし、 ジェチ ルエーテルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒等を留去 した。 . 6 gの赤色油状物を得た。
'H-NMRCCDC s) δ ：
2.21(s,3H), 4.05(s,3H)
参考例 52
ェチル 1— ( 5— t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 2， 4ージフルォ 口フエニル） 一6， 7—ジフルオロー 5—メ トキシー 8—メチル一 4一ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノ リ ンー 3—カルボキシレー卜の合成：
2, 4， 5— トリフルオロー 2—メ トキシ— 5—メチル安息香酸 3. 6 より ェチル 2， 4, 5— トリフルオロー 2—メ トキシ一 5—メチルベンゾィルァセ テート 1. 9 gを常法によって合成した。
ベンゾィルアセテート 1. 9 gに無水酢酸 1. 8 g、 オルトギ酸トリェチル 1. 2 gを加えて、 7 0時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 試薬等を減圧留去 し、 更にトルエンを加えて共沸した。 残渣の半量にクロ口ホルム 1
Figure imgf000108_0001
N- t—ブトキシカルボ二ルー 4， 6—ジフルオロフェニレンジァミ ン 9 1 Omg のクロ口ホルム 1 Οττ^溶液を滴下し、 室温で 20分間攪拌した。 反応液の溶媒を 留去し、 アミノアクリレート体を得た。
上記のァミノアクリレート体全量の N, N—ジメチルホルムァミ ド 5ττ^溶液へ、 炭酸力リウム 5 2 Omgを加え、 8 0°Cで 9 0分間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル、 水を加え、 有機層を分取し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣にエタノールを加えて析出した固体を濾取した。 淡黄色粉末の標記化合物 6 3 Omgを得た。
融点： 193- 194で
^-NMRCCDC^ s) δ
1.40(t, J=7Hz,3H), 1.51(s，9H)， 1.71(d, J=3Hz,3H), 4. ll(s,3H),
4.38 (q. J=7Hz,2H), 6.78(brs, 1H), 7.08(t, J=10Hz, 1H), 8.20(s， lH)，
8.20- 8.30 (m， 2H)
参考例 3
1一 （5—アミノー 2, 4—ジフルオロフェニル） _ 6， 7—ジフルオロー 5 -ヒ ドロキシー 8—メチルー 4一ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロキノ リ ン一 3—カル ボン酸の合成：
ェチル 1— ( 5— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 2, 4—ジフルォ 口フエニル） 一 6, 7—ジフルオロー 5—メ トキシ一 8—メチルー 4一才キソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノ リ ン一 3—カルボキシレート 6 0 Omgに 1 2規定塩酸 を加えて 1 0 0° (：、 2時間加熱攪拌した。 放冷し、 析出した固体を濾取し、 エタ ノールで洗浄した。 28 0 mgの標記化合物を得た。
融点： >280°C
^-NMRCd^DMSO)^ ：
1.69(d， J=3Hz，3H)， 5.55(brs, 2H), 7.04(t, J=8Hz, 1H), 7.45(t, J-llHz, 1H),
8.58(s,lH)
実施例 98
1— (5—アミノー 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 6—フルオロー 5—ヒド 口キシ一 8—メチルー 7—メチルァミノー 4—ォキソ一 1， 4—ジヒドロキノリ ンー 3—カルボン酸の合成：
1— (5—アミノー 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 6, 7—ジフルオロー 5 -ヒドロキジ一 8—メチル一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒドロキノリンー 3—カル ボン酸 1 00 mgにピリジン 300 mg、 40 %メチルアミン水溶液 300 mgを加え て 30でで 2日間攪拌した。 酢酸 1滴、 ェ夕ノ一ル 1 を加え溶媒を留去した。 残渣にメタノールを加えて固体を濾取した。 標記化合物を 33mgの褐色粉末とし て得た。
融点： >280°C
'H-NMRCd^DMSO)^ ：
1.54(s，3H), 3.00-3.10(m, 3H), 5.47(brs,2H), 6.12(brs, 1H),
6.91(t, J=8Hz, 1H), 7.42(t, J=llHz, 1H), 8.39(s, 1H)
実施例 99
1一 （5—アミノー 2, 4—ジフルオロフェニル） _ 6—フルオロー 7—メ ト キシ一 8—メチルー 4—ォキソ一 1 , 4ージヒドロキノリン一 3—カルボン酸の 合成：
1— (5—ァミノ一 2， 4—ジフルオロフェニル） 一 6, 7—ジフルオロー 8 —メチルー 4一才キソ一 1， 4ージヒドロキノリンー 3—力ルボン酸 35 Omgに メタノール 5 0 Omg. ナトリウ厶メ トキサイド （28%メタノール溶液） 200 mgを加えて 40°Cで 2日間加熱攪拌した。 酢酸 2滴を加えて固体を濾取した。 固 体をエタノールで洗浄し乾燥した。 淡黄色粉末の標記化合物を 29 Omg得た。 融点： >280°C
'Η -剛 R(d6- DMS0)5 ：
1.83(d, J-3Hz,3H), 3.92(s,3H), 5.51(brs, 2H), 7.02(t, J=9Hz, 1H),
7.42(t, J=llHz, 1H)， 8.05(d, J=llHz， 1H)， 8.51(s, 1H)
参考例 54
1— (5— t e r t—ブトキジカルボニルァミノー 2， 4—ジフルオロフェニ ル） 一 6, 7—ジフルオロー 8— (トリメチルシリルェチニル） 一 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノ リ ン— 3—カルボン酸ェチルエステルの合成：
1— ( 5 - t e r t一ブトキシカルボニルァミノ一 2, 4—ジフルオロフェニ ル） ー 8—ブロモー 6， 7—ジフルオロー 4—ォキフー 1 , 4ージヒ ドロキノ リ ン— 3—力ルボン酸ェチルエステル 6 g、 トリブチルス夕ンニルトリメチルシリ ルアセチレン 6 g、 テトラキス （トリフエニルホスフィ ン） ノ、ラジウム 0. 4 g を乾燥トルエン 3 中に加えた。 この懸濁液を、 窒素雰囲気下ー晚加熱還流し た。 室温に戻した後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣に酢酸ェチルを加え水で洗浄 した。 有機層をとり、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラム （シリカ 240 c cZクロ口ホルム） に付し標記化合物 4. 6^を無色粉末として得た。
融点： 198- 199°C
0.09(s, 9H), 0.92(t, J=7Hz,3H), 1.51(s,9H), 4.39(q, J=7Hz,2H),
6.77(brs, 1H), 7.01(t, J=9Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 8.29-8.36(m, 2H)
参考例 55
1— ( 5— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ— 2, 4—ジフルオロフェニ ル） 一 6， 7—ジフルオロー 8—ェチニル一 4一ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノ リン— 3—力ルボン酸の合成：
1— ( 5 - t e r t一ブトキシカルボニルァミノー 2， 4ージフルオロフェニ ノレ） 一6, 7—ジフルオロー 8— （トリメチルシリルェチニル） 一 4一ォキソ一 1, 4ージヒ ドロキノ リン一 3—カルボン酸ェチルエステル 75 Omgを、 テトラ ヒ ドロフラン に溶かした。 この溶液に、 1 N水酸化ナトリゥ厶 2 を加え室 温でー晚攪拌した。 クェン酸で液性を酸性にした後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し標記化合物 240 mgを無色粉末として得た。
'H-NMRCCDC s) δ ：
1.5Ks，9H)， 3.44(s, 1H), 6.83(brs, 1H)， 7.06(t, J=9Hz, 1H),
8.40-8.43(m, 2H), 8.65(s, 1H)
参考例 56
1— (5—アミノー 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 8—ェチニルー 6, 7— ジフルオロー 1， 4ージヒ ドロー 4—ォキソキノ リ ンー 3—力ルボン酸の合成：
1— ( 5 - t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 2, 4—ジフルオロフェニ ル） 一 8—ェチニル一 6, 7—ジフルオロー 4—ォキソ一 1 , 4ージヒ ドロキノ リ ン— 3—カルボン酸 24 Omgと、 ァニソ一ル 1 Omgをトリフルォロ酢酸 に 溶かし、 室温で一晩攪拌した。 減圧下トリフルォロ酢酸を留去した後、 酢酸ェチ ルを加え炭酸水素ナトリウム水溶液、 水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラム （シリカ 240 c cZクロ口ホルム） に付し標記化合物 1 3 Omgを褐色粉末として得た。 融点：〉 223°C (分解）
'H-NM (d6-DMS0)(5：
4.92(s, 1H), 5.47(brs,2H), 7.06(t, J=8Hz, 1H), 7.34(t, J=llHz, 1H),
8.41(t, J=10Hz,lH), 8.71(s, 1H)
実施例 1 00 1— ( 5—ァミノ一 2， 4ージフルオロフェニル） 一 8—ェチニル一 6—フル オロー 7—メチルァミノー 4一才キソ一し 4ージヒドロキノリンー 3—カルボ ン酸の合成：
1— ( 5—アミノー 2 , 4 —ジフルオロフェニル） _ 8—ェチニル一 6 , 7— ジフルオロー 4—ォキツー 1 , 4 —ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸 4 O mgを ピリジン 0 . 377Jに溶かした。 この溶液に、 4 0 %メチルアミン溶液 1 を加え 室温で 5時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣にジェチルエーテルを加え固 体を濾取し、 標記化合物 3 0 mgを褐色粉末として得た。
融点： 208-209°C
'Η - NMR(dに DMS0) ：
3. 15(t, J=6Hz, 3H), 4. 70(s，lH)， 5. 38(brs, 2H), 6. 47(brs, 1H)，
6. 97(t, J=8Hz, IH), 7. 29(t, J=llHz, IH), 7. 94(d, J=14Hz, IH), 8. 44(s, IH) 実施例 1 0 1
7—アミノー 1— ( 5 —アミノー 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 8—クロ口 - 6 一フルオロー 4 一ォキソ一 1， 4ージヒドロキノリン一 3 —アミ ドカルボン 酸の合成：
1— ( 5—ァミノ一 2， 4 —ジフルオロフェニル） 一 8 —クロ口一 6， 7 —ジ フルオロー 4—ォキソー 1 , 4ージヒドロキノリン一 3—カルボン酸ェチルエス テル 2_Q 0 mgを N, N—ジメチルホルムアミ ド に溶かした。 この溶液に、 2 8 %ァンモニァ水 1 ττ^を加え密閉状態でー晚 5 0 °Cで攪拌した。 さらに 2 8 % ァンモニァ水 2 を加え同様にしてー晚攪拌した。 室温に戻した後 2 / 3減圧濃 縮し、 析出してきた赤色固体を濾取した。 水で洗浄後乾燥し、 標記化合物 9 O mg を赤褐色粉末として得た。
融点：〉 26i°C (分解）
'H-NMRCd^DMSO) ^ ：
5. 47(brs, 2H), 6. 75(brs， 2H)， 7. 00 - 7. 03(m， 1H)， 7. 43(t, J=10Hz, IH), 7.72(s, 1H), 7.96(d, J-llHz, 1H), 8.34(s，lH)， 9.14(s， 1H)
実施例 1 02
1— (5—アミノー 2, 4—ジフルオロフェニル） 一8—クロロー 6—フルォ ロー 7—メチルァミノ一 4一ォキソ一 1, 4ージヒドロキノリン一 3—メチルァ ミ ドカルボン酸の合成：
1— (5—アミノー 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 8—クロ口一 6， 7—ジ フルオロー 4—ォキソ一 1 , 4ージヒドロキノリンー 3—カルボン酸ェチルエス テルを N， N—ジメチルホルムアミ ド 2 Οττ^に溶かした。 この溶液に、 40%メ チルアミン溶液を加え密閉状態で一晩 50°Cで攪拌した。 さらに 40%メチルァ ミン溶液を加え密閉状態で一晩 50°Cで攪拌した。 酢酸ェチルをこの溶液に加え、 析出してきた固体を濾去し、 ろ液を水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラム （シリカ 60 c c/クロ 口ホルム） に付し標記化合物 42 mgを褐色粉末として得た。
融点: 206-208°C
!H-NMR(CDC 3) δ ：
2.82-2.84 (m, 3H), 3.18(t, J=5Hz, 3H), 3.47(brs,2H), 4.36(brs, 1H),
5.81-5.89(m, 1H), 5.89(brs, 1H), 6.83(t, J=10Hz, 1H),
7.79(d, J=14Hz, 1H), 8.12(brs, 1H)
実施例- 1- 03
1— (5—ァミノ一 2， 4ージフルオロフェニル） 一7—ヒドロキシー 6—二 トロー 4ーォキソ— 1， 4ージヒドロキノリン— 3—カルボン酸の合成：
1一 （5—アミノー 2, 4—ジフルオロフェニル） 一7—フルオロー 6—二ト 口— 4ーォキソ— 1， 4—ジヒドロキノリン— 3—カルボン酸 6 Omgを 5%水酸 化ナトリゥ厶水溶液 3 ^に加えた。 40でで 2時間攪拌した。 3 %クェン酸水で 酸性とした。 生じた固体を濾取した。 この固体をエタノールとトルエンで共沸し た。 へキサンを加えて濾取した。 黄色粉末の上記化合物を 49mg得た。 融点:〉 246°C (分解）
'H-NMRCd^D SO)^：
5.58(brs,2H), 6.56(s，lH)， 7.02(dd, 1H), 7.54(dd, 1H), 8.74(brs, 2H) 実施例 1 04
1一 （5_アミノー 2, 4—ジフルオロフェニル） 一7—メ トキシ一 6—ニト 口— 4—ォキソー 1， 4ージヒドロキノリン— 3—カルボン酸の合成：
1— (5—ァミノ一 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 7—フルオロー 6—二ト ロー 4—ォキソ— 1， 4—ジヒドロキノリン— 3—力ルボン酸 6 Omgを 28 %ナ トリウムメ トキシド溶液 1 35 mgとピリジン 0. 5 の混液に加えた。 40でで 2時間攪拌した。 3%クェン酸水で酸性とした。 生じた固体を濾取した。 この固 体をエタノールとトルエンで共沸した。 へキサンを加えて濾取した。 黄色粉末の 上記化合物を 2 Omg得た。
融点:〉 255°C (分解）
Figure imgf000114_0001
：
3.89(s,3H)， 4.61(brs，2H)， 6.59(s，lH)， 6.96(dd, 1H),
7.13(dd， J=9Hz, J=10Hz， 1H)， 8.69(s, 1H), 8.94(s, 1H)
実施例 1 05
1一 （5—ァミノ一 2, 4—ジフルオロフェニル） 一8—ク口ロー 6—フルォ 口一 7二 （ォキセ夕ン一 3—ィル） ァミノ一 4一ォキソ一 1， 4ージヒドロキノ リン— 3—カルボン酸の合成：
1— (5—ァミノ一 2， 4—ジフルオロフェニル） 一 8—クロ口一 6, 7—ジ フルォロ一 4—ォキソ一 1 , 4ージヒドロキノリンー 3—力ルボン酸 1 0 Omgを ピリジン 0. 5 と N—メチルピロリ ドン 0. 5 の混液に溶解した。 3—アミ ノォキセタンのメタノール溶液 （45 %) 1. 5ττ^を加えた。 70°Cで 1 8時間 攪拌した。 3%クェン酸水 2 Omで酸性とし、 生じた固体を濾取した。 この固体 をエタノールで共沸した。 エーテル 5 を加えて濾取した。 淡黄色粉末の上記化 合物を 48mg得た。
融点： 240- 244°C
'H-NMRCd^DMSO)^：
4.55-4.82(m, 4H), 4.85-4.95(m, IH), 5.45(brs,2H), 6.79(brs, IH),
6.98(dd, J=8Hz, J=9Hz, 1H)， 7.38 (dd, J=10Hz, J=llHz, IH),
7.98(d, J=13Hz, IH), 8.50(s, IH)
試験例
( 1 ) 抗菌作用
日本化学療法学会標準法 (CHEMOTERAPY, 29(1), 76， 1981) に準じ、 標準株 CS. aureus 209P(S.a. )、 S. epidermidis iF012293(S. e. )及び P. aeruginosa IF03445CP. a.) 〕 に対する最小発育阻止濃度 （MIC: g/m&) を測定した。 この 結果を表 1に示す。
MIC( /g/7r ソ
被験化合物
ς ς ρ
u. α. Ρ厂， a.
宝^/ ftJ浦I!i 1 'J 1丄 1 1丄 の 1し A口物 Ίグ J U, Ulij Λ O 大 リ 1 ソ Ίし σ Ί u， 丄 u 大 Jffil A 4 しム物 1¾J U. U丄 ϋ U. ΌΔΌ 夭施/ ^ίΒ棚Ί /リ 丄 1 R。 ソ Ίしム口物 1^ U， U丄 ύ Π OR
1 Q
プリ 丄 1しム口 ¾J U. Uio η O 1 Li a
Figure imgf000116_0001
1 [し^物 ΎΜ Π fiOR 0 V, D Ό9ΔΟ 夭 l 'J R Uのソ Ίし Α α物 1ク J η U. Π UΠUβD Π Π U1丄 G 0 f] 宝夭扁議 Ίッリ 1 J Q Ίしム口物 1 U. UUD π U. Π1 ^
:¾ ΠΕΊプリ i リ ソ ΙυαΤク J U. U丄 ύ 夫 ίϋΐッリ ί ί リ 1し口 fク J U. υΐο Π QQ
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刀 tEI¾| o o ム
夫 ソリ o ΰ ソ 1し口 1¾J U. Uio U. / 0 夭 ίΒΊプリ q 0 Q の ^ 1 Lム α物 ii υ■ 001 S U.
実施例 99のィヒ合物 0.013 0.05 0.78
シプロフロキサシン 0-10 0.78 0.39
レボフ ϋキサシン 0.20 0.39 0.78
スバルフロキサシン 0.05 0.20 0.78
トスフロキサシン 0.05 0.20 0.39
( 2 ) 吸収 ·排泄
本発明化合物のラッ トにおける経口投与での尿中回収率及び胆汁中回収率を測 定し、 その吸収性と排泄性を検討した。
(a) 尿中回収率
一夜絶食させた 6週齢の雄性 S D系ラッ トに、 被験化合物の 0. 5 %メチルセ ルロ一ス懸濁液 （2 Omg/ 1 O /kgあるいは 1 Omg/1 O /kg) を経口ゾン デを用いて強制経口投与した。 尿は投与 0〜6時間後までと 6〜24時間後まで の 2回に分けて採取した。 尿中の被験化合物濃度は Bacillus subtilis慰 6633 を検定菌とするペーパーディスク法により測定し、 尿中回収率を求めた。 この結 果を表 2に示す。
(b) 胆汁中回収率
エーテル麻酔下で、 一夜絶食させた 6週齢の雄性 SD系ラットの総胆管にポリ エチレンチューブを挿入した。 覚醒後、 上記 （a) と同様に被験化合物を強制経 口投与し、 投与 24時間後までの胆汁を採取した。 胆汁は未処理あるいはアル力 リ加水分解 （0. I N NaOH, 37°C, 1時間） した後、 被験化合物濃度を 上記 （a) と同様の方法で測定し、 胆汁中回収率を求めた。 この結果を表 2に示 す。
表 2 回 収 率 （ ）
*
被験化合物 尿 中 胆汁中 総回収率
0〜f 3時間 6〜24時間 0〜24時間 0〜24時間 実施例 1 1の化合物 9 . 7 1 3 7 9 0. 0 1 1 3. 4 実施例 1 2の化合物 4 . 8 1 0 8 8 1. 7 9 7. 3 実施例 1 4の化合物 1 . 2 2 6 1 0 3. 1 1 0 6. 9 レボフロキサシン 2 1 . 2 1 3 7 4 8. 3 8 3. 2 トスフロキサシン 1 9 . 0 1 2 3 9. 2 4 0. 5 参考化合物 7 . 6 2 7 1 1. 1 2 1. 5 アル力リ加水分解後の胆汁中回収率
«:7 -（3 - ァミノアゼチジン- 1 -ィル） - 1 -（5 -ァミノ- 2, 4 -ジフルオロフェニル） - 8-クロ口- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3 -力ルボン酸 産業上の利用可能性 本発明のピリ ドンカルボン酸誘導体又はその塩は、 優れた抗菌作用と経口吸収 性を有するとともに副作用が低く、 かつ合成も容易なものであり、 これを有効成 分とする本発明の医薬は、 人体用又は動物用の感染症予防薬又は治療薬として、 また魚病薬、 農薬、 食品保存剤等として有用である。

Claims

1. 次の一般式 （ 1 )
一-一一 δ ( 1 )
青 の
Figure imgf000119_0001
囲
〔式中、 R1 は基— OR9 (ここで、 R9 は水素原子又はカルボキシ保護基を示 す） 、 アミノ基又は低級アルキルアミノ基を示し、 R2 は水素原子、 ニトロ基、 保護されていてもよいアミノ基、 ヒドロキシル基、 低級アルキル基又は低級アル コキシル基を示し、 R3 はハロゲン原子、 水素原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシル基又はアミノ基を示し、 R4 はニトロ基、 アジド基、 置換基を 有していてもよいヒドラジノ基、 基— NR R11 (ここで、 及び R11は同一 又は異なつていてもよレ、水素原子、 置換基を有していてもよレ、低級アルキル基、 低級アルケニル基、 シクロ低級アルキル基、 飽和複素環式基又はアミノ保護基を 示す） Γ低級アルコキシル基又はヒドロキシル基を示し、 R5 、 R6 及び R7 は 同一又は異なっていてもよい水素原子、 ニトロ基、 ノ、ロゲン原子又は低級アルキ ル基を示し、 R8 はニトロ基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 ヒドロキシ ル基又は低級アルコキシル基を示し、 Aは窒素原子又は基 C— R 12 (ここで、 R12は水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 低 級アルケニル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキシル基、 低級アルキルチオ基 又はニトロ基を示す） を示し、 Bは窒素原子又は基 C— R13 (ここで、 R13は水 素原子又はハロゲン原子を示す） を示す。 〕 で表されるピリ ドンカルボン酸誘導体又はその塩。
2 . 請求項 1記載のピリ ドンカルボン酸誘導体又はその塩を有効成分とする医薬 c
3 . 抗菌剤である請求項 2記載の医薬。
4 . 請求項 1記載のピリ ドンカルボン酸誘導体又はその塩と薬学的担体とを含有 する医薬組成物。
5 . 請求項 1記載のピリ ドンカルボン酸誘導体又はその塩の医薬としての使用。
6 . 請求項 1記載のピリ ドンカルボン酸誘導体又はその塩の有効量をヒトを含む 哺乳動物、 魚介類又は鳥類に投与することを特徴とする感染症の治療方法。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005009971A1 (ja) * 2003-07-24 2005-02-03 Astellas Pharma Inc. キノロン誘導体又はその塩
JP2006225378A (ja) * 2005-01-20 2006-08-31 Astellas Pharma Inc キノロン誘導体を有効成分とする医薬組成物
JP2006225379A (ja) * 2005-01-20 2006-08-31 Astellas Pharma Inc キノロン誘導体又はその塩の製造法
WO2007105751A1 (ja) 2006-03-16 2007-09-20 Astellas Pharma Inc. キノロン誘導体又はその製薬学的に許容される塩
JP2009530292A (ja) * 2006-03-13 2009-08-27 アクティヴィックス バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド Ｇｓｋ−３インヒビターとしてのアミノキノロン

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ302033B6 (cs) 1999-07-01 2010-09-08 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Derivát chinolinkarboxylové kyseliny a jeho soli, farmaceutický prostredek je obsahující, jejich použití
PE20011349A1 (es) 2000-06-16 2002-01-19 Upjohn Co 1-aril-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxamidas como agentes antivirales
US20030232059A1 (en) * 2002-06-18 2003-12-18 Ling Yuk Cheung Feed additives for fishes
JO2323B1 (en) * 2005-05-12 2006-06-28 الجامعة الأردنية Compounds of Pyrido [f-3,2] quinoxaline-8-carboxylic acid and its equivalents of pyrido [g-3,2] quinoxalin.
GB2442951B (en) * 2006-08-10 2011-02-23 Univ Jordan Anticancer and antibacterial agents
CN102351880B (zh) 2007-09-11 2014-11-12 杏林制药株式会社 作为gsk-3 抑制剂的氰基氨基喹诺酮和四唑并氨基喹诺酮
JP5373799B2 (ja) 2007-09-12 2013-12-18 杏林製薬株式会社 Ｇｓｋ−３阻害剤としてのスピロ環式アミノキノロン
JP5502889B2 (ja) 2009-03-11 2014-05-28 杏林製薬株式会社 ｇｓｋ−３阻害剤としての７−シクロアルキルアミノキノロン
CN106256824B (zh) * 2015-06-18 2020-10-27 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法
CN109689654A (zh) 2016-07-11 2019-04-26 拜耳医药股份有限公司 7-取代的1-吡啶基-萘啶-3-甲酰胺类及其用途
EP3296298A1 (de) 2016-09-14 2018-03-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
JOP20190045A1 (ar) 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
WO2018107112A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 University Of Iowa Research Foundation Quinolone-based compounds with anticancer activity
CN114539213A (zh) * 2021-08-18 2022-05-27 广东工业大学 一种氟喹诺酮类化合物及其制备方法和应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60163866A (ja) * 1984-01-26 1985-08-26 アボツト　ラボラトリーズ キノリン系抗菌性化合物
JPS61251667A (ja) * 1985-04-30 1986-11-08 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゾヘテロ環化合物
JPS62135458A (ja) * 1985-10-07 1987-06-18 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規キノロン化合物およびその製造法
JPH01125371A (ja) * 1987-08-21 1989-05-17 Warner Lambert Co ナフチリジン抗菌剤
JPH01230558A (ja) * 1987-04-16 1989-09-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゾヘテロ環化合物
JPH0348682A (ja) * 1989-07-14 1991-03-01 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピリドンカルボン酸化合物
JPH03133960A (ja) * 1989-10-12 1991-06-07 Bayer Ag キノロンカルボン酸誘導体、それらを調製する方法および抗ウイルス剤としてのそれらの使用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4774246A (en) * 1984-01-26 1988-09-27 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
CA2247018A1 (en) * 1996-02-27 1997-09-04 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivatives and intermediates for the synthesis thereof
PT897919E (pt) * 1996-04-19 2004-11-30 Wakunaga Pharma Co Ltd Novos derivados do acido piridonacarboxilico ou seus sais e agentes anti-bacterianos contendo-os como ingrediente activo

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60163866A (ja) * 1984-01-26 1985-08-26 アボツト　ラボラトリーズ キノリン系抗菌性化合物
JPS61251667A (ja) * 1985-04-30 1986-11-08 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゾヘテロ環化合物
JPS62135458A (ja) * 1985-10-07 1987-06-18 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規キノロン化合物およびその製造法
JPH01230558A (ja) * 1987-04-16 1989-09-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゾヘテロ環化合物
JPH01125371A (ja) * 1987-08-21 1989-05-17 Warner Lambert Co ナフチリジン抗菌剤
JPH0348682A (ja) * 1989-07-14 1991-03-01 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピリドンカルボン酸化合物
JPH03133960A (ja) * 1989-10-12 1991-06-07 Bayer Ag キノロンカルボン酸誘導体、それらを調製する方法および抗ウイルス剤としてのそれらの使用

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005009971A1 (ja) * 2003-07-24 2005-02-03 Astellas Pharma Inc. キノロン誘導体又はその塩
US7488739B2 (en) 2003-07-24 2009-02-10 Astellas Pharma Inc. Quinolone derivative or salt thereof
CN100471842C (zh) * 2003-07-24 2009-03-25 安斯泰来制药有限公司 喹诺酮衍生物或其盐
US7879878B2 (en) 2003-07-24 2011-02-01 Astellas Pharma Inc. Quinolone derivative or salt thereof
JP2006225378A (ja) * 2005-01-20 2006-08-31 Astellas Pharma Inc キノロン誘導体を有効成分とする医薬組成物
JP2006225379A (ja) * 2005-01-20 2006-08-31 Astellas Pharma Inc キノロン誘導体又はその塩の製造法
JP2009530292A (ja) * 2006-03-13 2009-08-27 アクティヴィックス バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド Ｇｓｋ−３インヒビターとしてのアミノキノロン
WO2007105751A1 (ja) 2006-03-16 2007-09-20 Astellas Pharma Inc. キノロン誘導体又はその製薬学的に許容される塩
US8133882B2 (en) 2006-03-16 2012-03-13 Astellas Pharma Inc Quinolone derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof
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