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WO1998022452A1 - Benzofuran derivatives - Google Patents

Benzofuran derivatives Download PDF

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Publication number
WO1998022452A1
WO1998022452A1 PCT/JP1997/004212 JP9704212W WO9822452A1 WO 1998022452 A1 WO1998022452 A1 WO 1998022452A1 JP 9704212 W JP9704212 W JP 9704212W WO 9822452 A1 WO9822452 A1 WO 9822452A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
meoh
chcl
colorless crystals
methoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1997/004212
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Etsuo Ohshima
Tohru Matsuzaki
Kyoichiro Iida
Michio Ichimura
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KH Neochem Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Priority to AU49677/97A priority Critical patent/AU4967797A/en
Publication of WO1998022452A1 publication Critical patent/WO1998022452A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7

Definitions

  • the present invention has a phosphodiesterase (PDE) IV inhibitory effect and raises intracellular cAMP concentration to increase allergic diseases such as bronchial asthma, allergic rhinitis and nephritis, rheumatism, multiple sclerosis Autoimmune diseases such as Crohn's disease, psoriasis, systemic lupus erythematosus, central nervous system diseases such as depression, amnesia, and dementia; organs associated with ischemia reperfusion caused by heart failure, shock, cerebrovascular disorders
  • the present invention relates to a benzofuran derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is useful as a therapeutic agent for disorders, insulin-resistant diabetes, wounds, and AIDS.
  • cAMP adenosine 3,5'-cyclic monophosphate
  • guanosine 3,5,5-cyclic monophosphate It is known that the effect is exerted by increasing the concentration of cGMP.
  • the intracellular concentrations of cAMP and cGMP are controlled by their production and degradation, and these degradations are performed by PDEs. Therefore, inhibiting PDE will result in increased levels of these intracellular second messengers.
  • TNF tumor necrosis factor
  • IAM intercellular adhesion molecule
  • cAMP concentration in tracheal smooth muscle cells can suppress their contraction It is well known [TJ Torphy in Directions for New Anti-Asthma Drugs, eds SR O'Donell and CGA Persson, 37, Birkhauser-Verlag (1988)]. Contraction of the tracheal smooth muscle is the main condition of bronchial asthma. In ischemia-reperfusion organ damage such as myocardial ischemia, infiltration of inflammatory white blood cells such as neutrophils is found in the affected area. In these inflammatory cells and tracheal smooth muscle cells, it has been shown that mainly type IV PDE (PDE IV) is involved in cAMP degradation. Therefore, a PDE IV selective inhibitor can be expected to have a therapeutic or preventive effect on inflammatory diseases, airway obstructive diseases or ischemic diseases.
  • PDE IV type IV PDE
  • PDE IV inhibitors suppress the secretion of inflammatory site forces such as TNFa and interleukin (IL) -8 by increasing cAMP, and It is expected that the prolonged progress of the transmitted inflammatory response can be prevented.
  • TNFa reduces the phosphorylation mechanism of insulin receptors in muscle and fat cells and contributes to insulin-resistant diabetes [J. Clin. Invest., 94, 1543-1549 ( 1994)].
  • TNFa is involved in the development of autoimmune diseases such as rheumatism, multiple sclerosis, and Crohn's disease, suggesting that PDE IV inhibitors may be effective in these diseases. [Nature Medicine, 1, 211-214; 244-248 (1995)].
  • benzofuran derivatives are industrially useful, and patents have been disclosed as intermediates for production raw materials, light-emitting elements, pesticides, anthelmintics, pharmaceuticals, and the like.
  • EP 0307 172 and US 4910193 disclose benzofuran derivatives having serotonin (5HT) 3 receptor antagonism.
  • the present invention provides a compound of the formula (I)
  • R 1 represents hydrogen or substituted or unsubstituted lower alkyl
  • R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and are hydrogen, halogen, lower alkyl, cycloalkyl, substituted or unsubstituted Aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkoxy, lower alkanoyloxy, substituted or unsubstituted lower alkyl group, substituted or unsubstituted alkyl group alkyl group, lower alkoxy group Represents carbonyl or cyano
  • R 5a is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, cycloalkyl, polycycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted Represents unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted Aryl,
  • R 5b is a substituted or unsubstituted lower alkyl, cycloalkyl, polycycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aralkyl, or substituted or unsubstituted R 5a and R 5b together represent a substituted or unsubstituted heterocyclic group formed containing N, and R 6a and R 6b are the same or different.
  • the lower alkyl moiety of lower alkyl and lower alkoxy, lower alkanoyloxy, lower alkanol, lower alkoxycarbonyl and heteroarylalkyl is preferably a straight-chain or branched carbon atom having 1 to 4 carbon atoms. 8 including, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl and the like.
  • Cycloalkyl and the cycloalkyl portion of cycloalkylcarbonyl include those having 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, and the like.
  • Polycycloalkyl includes those having 4 to 12 carbon atoms, such as bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [4.3.2] indesyl, adamantyl, noradamantyl and the like.
  • Aryl includes phenyl, naphthyl and the like, and aralkyl includes C7-C15, for example, benzyl, phenethyl, phenylpropyl, benzhydryl, naphthylmethyl and the like.
  • Heterocyclic groups formed containing N include pyrrolidinyl, piperidino, piperazinyl, morpholino, thiomorpholino, homopiperidino, homopiperazinyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, and the like.
  • Halogen means atoms of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • substituent in the substituted lower alkyl include the same or different substituents having 1 to 2 substituents, for example, cycloalkyl, and cycloalkyl has the same meaning as described above.
  • the substituents in the alkyl or substituted lower alkanoyl or substituted cycloalkylcarbonyl may be the same or different and have 1 to 3 substituents, for example, aryl, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkanol, lower alkoxylity.
  • lower alkyl, lower alkoxy, lower alkanol, lower alkoxycarbonyl or the lower alkyl portion of mono- or di-lower alkyl-substituted amino, aryl and halogen have the same meanings as above.
  • Examples of the substituent in the substituted heterocyclic group formed containing N include the same or different and having 1 to 3 substituents such as lower alkyl, cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, Lower alkoxy, lower alkyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkoxy, lower bamoyl, aromatic heterocyclic groups and the like are included.
  • the lower alkyl portion of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkanol or lower alkoxycarbonyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl and aromatic heterocyclic group have the same meanings as described above.
  • the substituents of the substituted aryl and the substituted aralkyl have the same meanings as described above.
  • Substituents in the substituted lower alkoxy include the same or different and have 1 to 3 substituents, for example, halogen, and halogen has the same meaning as described above.
  • the pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, and phosphate, formate, acetate, benzoate, maleate, fumarate, and succinate.
  • organic acid salts such as tartrate, citrate, oxalate, metasulfonate and P-toluenesulfonate.
  • the metal salt examples include an alkali metal salt such as a lithium salt, a sodium salt, and a potassium salt; an alkaline earth metal salt such as a magnesium salt and a calcium salt; an aluminum salt; a zinc salt; and the like.
  • Ammo Salts such as dimethyl and tetramethylammonium; organic amine addition salts such as morpholine and piperidine; amino acid addition salts such as glycine, phenylalanine, glutamic acid, lysine and aspartic acid; Addition salts.
  • Compound (I) can be produced by the following production method.
  • R 1 , RR 3 , R 4 , R 5a and R 5b each have the same meaning as described above
  • the starting compound (II) can be obtained according to a known method [J. Med. Chem., 30, 62-67 (1987)].
  • Compound (IV) can be obtained by a dehydration condensation reaction between starting compound (II) and amine (III). Many methods are known for this dehydration condensation reaction (see the fourth edition of Experimental Chemistry, Maruzen 1990, Vol. 22, p. 138), and can be applied.
  • compound (II) can be prepared in an inert solvent or in the absence of a solvent using 1 equivalent to a large excess of thionyl chloride, oxalyl chloride or phosphorus pentachloride, if necessary, in the presence of a catalytic amount to an excess of base.
  • Bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, Potassium ethoxide, sodium hydride, potassium hydride, butyllithium, lithium diisopropylamide (LDA), potassium tert-butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, dicyclohexylmethylamine, N-methylmorpholine , N-methylpiperidine, diazabicycloundecene (DBU), diazabicyclononene (DBN) and the like.
  • LDA lithium diisopropylamide
  • DBU diazabicycloundecene
  • DBN diazabicyclononene
  • Inert solvents include tetrahydrofuran (THF), dioxane, getyl ether, ethylene glycol, triethylene glycol, glyme, diglyme, methanol, ethanol, butanol, isopropanol, dichloromethane, chloroform, benzene, benzene, toluene, and dimethyl.
  • THF tetrahydrofuran
  • dioxane getyl ether
  • ethylene glycol triethylene glycol
  • glyme diglyme
  • methanol ethanol
  • butanol isopropanol
  • dichloromethane chloroform
  • benzene benzene
  • toluene dimethyl.
  • dimethyl dimethyl sulfoxide
  • Compound (V) can be produced by formylating compound (IV). Many methods are known for formylation of aromatic compounds (see the 4th edition Experimental Chemistry, Maruzen 1990, Vol. 21, p. 106), and are applicable.
  • compound (IV) can be prepared in an inert solvent, more preferably in a halogenated solvent such as dichloromethane, with one equivalent to a large excess of dichloromethyl methyl ether and one equivalent to an excess of an acid, more preferably
  • the desired compound (V) can be obtained by reacting in the presence of titanium tetrachloride at a temperature between 1501 and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 48 hours.
  • Examples of the acid include methanesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, boron trifluoride, aluminum chloride, stannic chloride, titanium tetrachloride, zinc chloride, ferric chloride and the like.
  • Inert solvents include THF, dioxane, getyl ether, ethylenedali Examples include coal, triethylene glycol, glyme, diglyme, dichloromethane, chloroform, benzene, and toluene.
  • RRR 3, RR 5a , R 5b , R 6a and R 6b each have the same meaning as described above
  • the desired compound (I) can be produced by reductive amination of compound (V).
  • Several methods are known for the reductive amination of aromatic aldehydes (see the 4th edition of Experimental Chemistry, Maruzen 1990, Vol. 20, p. 300), and are applicable.
  • compound (V) is mixed with 1 equivalent to a large excess of amine (VI) in an inert solvent, and if necessary, an appropriate acid or salt is added, and 1 equivalent to an excess of a reducing agent, more preferably a hydrogenated tria.
  • the desired compound (I) can be obtained by reacting at a temperature between 15 and the boiling point of the used solvent for 5 minutes to 48 hours in the presence of cetoxyboron.
  • the reducing agent sodium borohydride, sodium cyanoborohydride and the like can also be used.
  • Examples of the acid include acetic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, and trifluoroacetic acid.
  • Examples of the salt include ammonium acetate, ammonium chloride, ammonium sulfide and the like.
  • inert solvent examples include THF, dioxane, getyl ether, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, methanol, ethanol, isopropanol and the like.
  • NR 6a R 6b Compound number NR 5a R 5b NR 6a R 6b
  • Test Example 1 Recombinant human PDE IVA enzyme inhibition test
  • HSPDE4A Human phosphodiesterase cDNA
  • the predicted amino acid sequence is the sequence (HSPD4A5) reported by Bolger, G. et al. [Mol. Cell. Biol. 13, 6558-6571 (1993)] with 223 amino acids deleted at the N-terminal. This recombinant protein was expressed and purified using an E. coli expression plasmid. PDE activity was measured by the following two-step process according to the method of Kincaid, R., L. and Manganiello, V., C. [Method. Enzymol. 159, 457-470 (1988)].
  • the substrate is [ 3 H] cAMP
  • the compound showed an enzyme inhibitory activity of 50% or more at 10 ⁇ / L.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually desirable to provide it as various pharmaceutical preparations.
  • the pharmaceutical preparations are used for animals and humans.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention can contain Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof alone or as a mixture with any other active ingredient for treatment as an active ingredient.
  • the pharmaceutical preparations are prepared by mixing the active ingredient with one or more pharmacologically acceptable carriers and by any method well known in the technical field of pharmaceuticals. It is desirable to use the most effective route for treatment, and it can be oral or parenteral, for example, oral, respiratory, rectal, subcutaneous, intramuscular and intravenous. .
  • Dosage forms include sprays, capsules, tablets, powders, granules, syrups, emulsions, suppositories, injections, ointments, tapes and the like.
  • Liquid preparations suitable for oral administration include water, sugars such as sucrose, sorbit, fructose, glycols such as polyethylene glycol, propylene glycol, sesame oil, olive oil. It can be produced using oils such as soybean oil, preservatives such as P-hydroxybenzoic acid esters, and flavors such as strawberry flavor and peppermint.
  • Capsules, tablets, powders, granules and the like include excipients such as lactose, glucose, sucrose and mannitol; disintegrants such as starch and sodium alginate; lubricants such as magnesium stearate and talc; It can be produced using a binder such as polyvinyl alcohol, hydroxypropylcellulose and gelatin, a surfactant such as fatty acid ester, and a plasticizer such as daricerin.
  • excipients such as lactose, glucose, sucrose and mannitol
  • disintegrants such as starch and sodium alginate
  • lubricants such as magnesium stearate and talc
  • It can be produced using a binder such as polyvinyl alcohol, hydroxypropylcellulose and gelatin, a surfactant such as fatty acid ester, and a plasticizer such as daricerin.
  • Formulations suitable for parenteral administration comprise a sterile aqueous preparation containing the active compound which is preferably isotonic with the blood of the recipient.
  • a solution for injection is prepared using a carrier comprising a salt solution, a glucose solution, or a mixture of saline and a glucose solution.
  • Formulations for enteral administration are prepared using carriers such as cocoa butter, hydrogenated fats or hydrogenated carboxylic acids and provided as suppositories.
  • Sprays are prepared using a carrier which does not irritate the active compound itself or the oral and respiratory mucosa of the recipient and which disperses the active compound as fine particles to facilitate absorption.
  • lactose, glycerin and the like are exemplified.
  • Formulations such as aerosols and dry powders are possible depending on the nature of the active compound and the carrier used.
  • parenteral preparations select from the glycols, oils, flavors, preservatives, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers, etc. exemplified for the oral preparation.
  • One or more auxiliary ingredients can also be added.
  • the effective amount and the number of administration of the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof are as follows: Depending on the dosage form, the age and weight of the patient, the nature or severity of the condition to be treated, usually 0.01 mg to lg, preferably 1 to 50 Omg per day for an adult It is administered once or several times. In the case of parenteral administration such as intravenous administration, 0.001 to 100 mg per adult, preferably 0.01 to Omg is administered once or several times a day. However, these dosages vary depending on the various conditions described above.
  • Compound 5 was obtained as colorless crystals in the same manner as in Example 1 using Compound 1b and 2-propylamine.
  • Example 11 1 N-cyclohexyl-7-methoxy-4- (2,3-dimethylcyclohexylaminomethyl) benzofuran-2-kelpoxamide (Compound 11)
  • Compound 11 was obtained as colorless crystals using compound lb and 2,3-dimethylcyclohexylamine.
  • Example 17 N-cyclohexyl-17-methoxy-14- [1-1 (S) -phenylethylaminomethyl] benzofuran-2-caproloxamide (Compound 17)
  • the compound was prepared in the same manner as in Example 1.
  • Compound 17 was obtained as colorless crystals using lb and 1- (S) -phenethylamine.
  • Example 19 N-cyclohexyl-7-methoxy-4- [2- (2-pyridyl) ethylaminomethyl] benzofuran-2-carboxamide (Compound 19)
  • compound 19 was obtained as colorless crystals using and 2- (2-pyridyl) amine.
  • Example 21 4-Cyclobutylaminomethyl-7-methoxy-N- (3-phenylpropyl) benzofuran-1-carboxamide (Compound 21)
  • 7-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid was used as a starting compound and reacted with 3-phenylpropylamine to react with 7-methoxy-N- (3-phenylpropyl) benzofuran-2 —Caproloxamide (Compound 21a) and further formylation to give 7-methoxy-4-formyl-1-N— (3-phenylpropyl) benzofuran-1-carboxamide (Compound 2 lb), and then react with cyclobutylamine Compound 21 was obtained as colorless crystals.
  • Example 24 7-Methoxy-4-I- (4-methylpiperazinylmethyl) -N- (3-phenylpropyl) benzofuran-l-carboxamide (Compound 24)
  • Compound 24 was obtained as colorless crystals using compound 21b and 1-methylbiperazine.
  • Example 26 7-methoxy-4- (2-phenylethylaminomethyl) -N- (3-phenylpropyl) benzofuran-2-carboxamide (Compound 26)
  • Compound 2 was prepared in the same manner as in Example 21.
  • Compound 26 was obtained as colorless crystals using 1b and 2-phenethylamine.
  • Example 28 7-methoxy-N- (3-phenylpropyl) -4- (3-phenylpropylaminomethyl) benzofuran-1-carboxamide (Compound 28)
  • Compound 21 was prepared in the same manner as in Example 21.
  • Compound 28 was obtained as colorless crystals using b and 3-phenylpropylamine.
  • Example 30 7-Methoxy-N- (3-phenylpropyl) -1- (2-morpholinoethylaminomethyl) benzofuran-2-carboxamide (Compound 30)
  • a compound was prepared in the same manner as in Example 21.
  • Compound 30 was obtained as colorless crystals using 21b and 2-morpholinoethylamine.
  • Rf (CHCl 3 : MeOH 9: l); 0.39
  • Example 35 4-Monobutylaminomethyl-7-methoxy-N-phenylbenzofuran-2-carboxamide (Compound 35) By a method similar to that of Example 31, compound 35 was obtained as colorless crystals using compound 31b and n-butylamine.
  • Example 40 7-methoxy-41- (2,3-dimethylcyclohexylaminomethyl) 1-N-phenylbenzofuran-2-carboxamide (Compound 40)
  • Compound 3 lb was prepared in the same manner as in Example 31.
  • Compound 40 was obtained as colorless crystals using 2,3-dimethylcycloamine. ⁇
  • Example 51 1 N-benzyl-1 7-methoxy-4 monomethylaminomethyl benzofuran 1-2-caproloxamide (compound 51)
  • Example 60 N-benzyl-4- (2,3-dimethylcyclohexylaminomethyl (Tyl)-1-methoxybenzofuran-2-force lipoxamide (Compound 60)
  • Compound 5 was obtained as colorless crystals using Compound 5 lb and 2,3-dimethylcyclohexylamine.
  • Compound 51b and 1-methylbiperazine were obtained in the same manner as in Example 51.
  • Compound 65 was obtained as colorless crystals.
  • Furan-2-carboxamide (compound 79) Compound 79 was obtained as colorless crystals using compound 71b and piperidine in the same manner as in Example 71.
  • Example 89 N-cyclopentyl-7-methoxy-14-piperidinomethylbenzofuran-12-force lipoxamide (Compound 89)
  • compound 89 was obtained as colorless crystals using compound 81b and piperidine.
  • Example 96 4-Cyclopentylaminomethyl-7-methoxy-2-pyrrolidylcarbanolpenzafuran (compound 96)
  • Example 91 the compound was synthesized using compound 91b and piperidine.
  • Compound 99 was obtained as colorless crystals.
  • Example 91 In the same manner as in Example 91, compound 100 was obtained as colorless crystals using compound 91b and morpholine.
  • Example 104 7-Methoxy-1- (2-propylaminomethyl) -2-piridinocarbonylcarbonylbenzofuran (Compound 104)
  • compound 104 was obtained as colorless crystals using compound 101b and 2-propylamine.
  • Example 1 13 7-Methoxy-4-propylaminomethyl-2-morpholino force Luponyl benzofuran (Compound 113)
  • Example 1 14 7-methoxy-41- (2-propyl) aminomethyl-2-mol holinocarborpenzafuran (compound 114)
  • Example 1 19 7-Methoxy-1-4-piberidinomethyl-2-morpholino-potanol Rilpenzofuran (Compound 119)
  • Compound 120 was obtained as colorless crystals using compound 111b and morpholine in the same manner as in Example 11-11.
  • Example 123 7-Methoxy-N- (2-phenylethyl) 1-41-propyla Minomethylbenzofuran-2-force lpoxamide (Compound 123)
  • Compound 123 was obtained as colorless crystals using Compound 121b and n-propylamine.
  • Example 124 7-Methoxy-N- (2-phenylethyl) 1-141 (2-propylaminomethyl) benzofuran-1-carboxamide (Compound 124)
  • Compounds 12 1b and 2 were prepared in the same manner as in Example 121.
  • Compound 124 was obtained as colorless crystals using propylamine.
  • Example 127 4-cyclopentylaminomethyl-N- (2-phenylethyl) —7-methoxybenzofuran-2-carboxamide (Compound 127)
  • compound 121b and cyclopentylamido were prepared.
  • Compound 127 was obtained as colorless crystals using the compound.
  • Example 130 7-methoxy-41- (2,3-dimethylcyclohexylaminomethyl) -N- (2-phenylethyl) benzofuran-2-carboxamide
  • Example 138 7-Methoxy-N- (2-phenylethyl) -4-1 (3-phenylpropylaminomethyl) benzofuran-2-caproloxamide (Compound 138)
  • Compound 139 was obtained as colorless crystals using compound 12 lb and 2 _ (2-pyridyl) ethylamine in the same manner as in Example 121.
  • Example 140 7-Methoxy-N- (2-phenylethyl) -14- (2-morpholinoethylaminomethyl) benzofuran-1-carpoxamide (Compound 140)
  • Example 143 7-Methoxy-N- [1- (S) -phenylethyl] —4-heppyraminomethylpentazofuran-21-Lupoxamide (Compound 143)
  • Compound 141b was prepared in the same manner as in Example 141.
  • Compound 143 was obtained as colorless crystals using and n-propylamine.
  • Example 146 4-cyclobutylaminomethyl-7-methoxy-N- [1- (S) -phenylethyl] benzofuran-2-carpoxamide (Compound 146)
  • Compound 141b and cyclobutyla were prepared in the same manner as in Example 141. Min was used to obtain Compound 146 as colorless crystals.
  • Example 147 4-Cyclopentylaminomethyl_7-methoxy-N— [1- (S) -phenylethyl] benzofuran-1-carboxamide (Compound 147)
  • Compound 141b and cyclopentylamine were obtained in the same manner as in Example 141.
  • Compound 147 was obtained as colorless crystals by using.
  • Example 148 4-Cyclohexylaminomethyl-N- [1- (S) -phenyl-2-ethyl] _7-methoxybenzofuran-2-carboxamide (Compound 148)
  • Compound 141 was prepared in the same manner as in Example 141.
  • Compound 148 was obtained as colorless crystals using b and cyclohexylamine.
  • Example 149 4-Cyclooctylaminomethyl-7-methoxy-N-tl-CS) -phenylethyl] benzofuran-2-caproloxamide (Compound 149)
  • compound 141b and cyclohexane Compound 149 was obtained as colorless crystals using octylamine.
  • Example 150 7-methoxy-41- (2,3-dimethylcyclohexylaminomethyl) —N— [1- (S) -phenylethyl] benzofuran—2-caproloxamide (Compound 150)
  • Example 15 5 1 4-benzylaminomethyl-7-methoxy-N- [1- (S) -phenylethyl] benzofuran-12-caproloxamide (Compound 151)
  • Compound 141b was prepared in the same manner as in Example 141.
  • Compound 151 was obtained as colorless crystals using benzylamine.
  • Rf (CHCl 3: MeOH 9 : l); 0.54
  • Example 1 55 N- [1-(S) -phenylethyl] —4- (4-methylpyrazinylmethyl) —7-methoxybenzofuran-1-carboxamide (Compound 155)
  • Example 1 56 7-Methoxy-N_ [1- (S) -phenylethyl] -1-4_
  • Example 141 By a method similar to that of Example 141, compound 160 was obtained as colorless crystals using compound 141b and 2-morpholinoethylamine.
  • Example 161 N- (4-cyclophenyl) -4-cyclobutylaminomethyl 1-71-Methoxybenzofuran-2-carboxamide (Compound 161)
  • N- (4-chlorophenyl) 17-methoxybenzofuran-12-carpoxamide compound 16 la
  • N- (4-chlorophenyl) —4-formyl—7-methoxybenzofuran—2-caproloxamide After the compound 161b) was obtained, it was reacted with cyclobutylamine to give compound 161 as colorless crystals.
  • Example 164 N- (4-chlorophenyl) -4- (4-methylbiperazinylmethyl) -1-7-methoxybenzofuran-2-carboxamide (Compound 164) Compound 164 was obtained as colorless crystals using 16 1b and 1-methylbiperazinamine.
  • Example 166 N- (4-chlorophenyl) -7-methoxy-41- (2-phenylethylmethyl) benzofuran-2-carboxamide (Compound 166)
  • Compound 16 1 was prepared in the same manner as in Example 161.
  • Compound 166 was obtained as colorless crystals using b and 2-phenethylamine.
  • Example 170 N- (4-chlorophenyl) -1-7-methoxy-4- (2-morpholinoethylaminomethylbenzofuran-2-force lipoxamide (compound 170)
  • compound 170 was obtained as colorless crystals using compound 161b and 2-morpholinoyl.
  • Example 172 N- (4-tert-butylphenyl) -4-cyclooctylaminomethyl-7-methoxybenzofuran-1-carboxamide (Compound 172)
  • compound 171b and Compound 172 was obtained as colorless crystals using cyclooctylamine.
  • Example 1 73 N- (4-t-butylphenyl) -17-methoxy-41- (2,3-dimethylcyclohexylaminomethyl) benzofuran-2-force lipoxamide (Compound 173)
  • Example 1 74 N- (4-t-butylphenyl) -7-methoxy-4- (4-methylbiperazinylmethyl) benzofuran-1-carboxamide (Compound 174)
  • Example 175 N- (4-t-butylphenyl) -17-methoxy-41- (11-pyrrolidinylmethyl) benzofuran-12-carboxamide (Compound 175) A compound was prepared in the same manner as in Example 17-1. Compound 175 was obtained as colorless crystals using 17 1b and pyrrolidine.
  • Example 1 78 N- (4-t-butylphenyl) -17-methoxy-14- (3-phenylpropylaminomethyl) benzofuran-12-caproloxamide (compound 178)
  • Compound 178 was obtained as colorless crystals by using the compound 171b and 3-phenylpropylamine in the same manner as in Example 1771.
  • Example 180 N- (4-t-butylphenyl) -7-methoxy-4- (2-morpholinoaminomethyl) benzofuran-1-carpoxamide (Compound 180)
  • compound 171b and Compound 180 was obtained as colorless crystals using 2-morpholinoethylamine.
  • Example 181 4-cyclobutylaminomethyl-7-methoxy-1-N- (4-methoxyphenyl) benzofuran-1-carboxamide (compound 181)
  • Example 182 4-cyclooctylaminomethyl-7-methoxy-N- (4-methoxyphenyl) benzofuran-2-carpoxamide (Compound 182)
  • compound 18 1b and cycloalkyl Compound 182 was obtained as colorless crystals using octylamine.
  • Example 184 7-methoxy-N- (4-methoxyphenyl) 1-4- (4-methylpiperazinylmethyl) benzofuran-2-force lipoxamide (Compound 184) A compound was prepared in the same manner as in Example 181. Compound 184 was obtained as colorless crystals using 18 1b and 1-methylbiperazine.
  • Example 188 7-Methoxy-N- (4-methoxyphenyl) -4- (3-phenylpropylaminomethyl) benzofuran-1-2-propanolamide (Compound 188)
  • compound 1888 was obtained as colorless crystals using compound 181b and 3-phenylpropylamine.
  • Example 190 7-Methoxy-N- (4-methoxyphenyl) _4-1 (2-morpholinoethylaminoethyl) benzofuran-1-carboxamide (Compound 190)
  • Example 19 9 1 4-cyclobutylaminomethyl-7-methoxy-N- (2-methoxyphenyl) benzofuran-12-carpoxamide (compound 1991)
  • Example 192 4-Cyclooctylaminomethyl_7-methoxy-N- (2-methoxyphenyl) benzofuran-2-carpoxamide (Compound 192) Compound 19 in the same manner as in Example 19 1b and cyclooctylami Compound 192 was obtained as colorless crystals using the compound.
  • Example 194 7-methoxy-N- (2-methoxyphenyl) -4-1 (4-methylpiperazinylmethyl) benzofuran-2-carboxamide (Compound 194) A compound was prepared in the same manner as in Example 191. Compound 194 was obtained as colorless crystals using 191b and 1-methylbiperazine.
  • Example 195 7-Methoxy-1-N- (2-methoxyphenyl) -4- (1-pyrrolidinylmethyl) benzofuran-12-caproloxamide (Compound 195)
  • Compound 191 was obtained in the same manner as in Example 191.
  • Compound 195 was obtained as colorless crystals using b and pyrrolidine.
  • Compound 199 was obtained as colorless crystals in the same manner as in Example 191 using compound 191b and 2- (2-pyridyl) ethylamine.
  • the present invention has an inhibitory effect on phosphodiesterase (PDE) IV, and has an inflammatory and allergic disease such as bronchial asthma, allergic rhinitis and nephritis, an autoimmune disease such as rheumatism, multiple sclerosis, Crohn's disease, psoriasis, and systemic lupus erythematosus.
  • PDE phosphodiesterase
  • Central nervous system diseases such as depression, amnesia, and dementia; organ dysfunction due to ischemia reperfusion due to heart failure, shock, cerebrovascular disorder, etc., diabetes due to insulin resistance, wounds, AIDS, etc.

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Description

明細書
誘導体
技 術 分 野
本発明は、 ホスホジエステラーゼ （PDE) IV阻害作用を有し、 細胞内の c A MP濃度を上昇させることにより、 気管支喘息、 アレルギー性鼻炎、 腎炎等の炎 症アレルギー性疾患、 リウマチ、 多発性硬化症、 クローン病、 乾癬、 全身性エリ テマトーデス等の自己免疫疾患、 欝病、 健忘症、 痴呆症等の中枢神経系の疾患、 心不全、 ショック、 脳血管障害等に起因する虚血再還流にともなう臓器障害、 ィ ンシュリン抵抗性による糖尿病、 創傷、 エイズ等の治療薬として有用なベンゾフ ラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。
背 景 技術
従来、 多くのホルモンや神経伝達物質が、 細胞内の二次メッセンジャーである アデノシン 3，, 5'—サイクリックモノホスフェート （c AMP) またはグアノシン 3，，5，_サイクリックモノホスフエ一ト （c GMP) の濃度を上昇させることによ りその作用を発現することが知られている。 c AMPおよび c GMPの細胞内濃 度は、 その生成と分解により制御されており、 これらの分解は、 PDEによって 行われる。 従って、 PDEを阻害することは、 これら細胞内二次メッセンジャー の濃度の上昇をきたすことになる。 P D Eには現在までに 7種のアイソザィムが 存在することが明らかにされており、 アイソザィム選択的な PDE阻害剤は、 そ のァイソザィムの生理的意義および生体内の分布に基づく薬理的効果を発揮する ものと期待される [TiPS, 11, 150 (1990)または TiPS, 12, 19 (1991)]。
炎症性白血球細胞の細胞内 c AMPを上昇させると、 それらの活性化を抑制で きることが知られている。 白血球細胞の活性化は、 腫瘍壊死因子 （TNF) をは じめとした炎症性サイト力インの分泌、 細胞間粘着分子 （I CAM) 等の細胞接 着分子の発現とそれに引き続く細胞浸潤を招く [J. Mol. Cell. Cardiol., 12(Suppl. I I), S61 (1989) ]。
気管平滑筋細胞内の c AM P濃度を上昇させると、 その収縮を抑制できること 力知られてレ る [T. J. Torphy in Directions for New Anti-Asthma Drugs, eds S. R. O'Donell and C. G. A. Persson, 37， Birkhauser-Verlag (1988)]。 気管平滑筋の収縮 は、 気管支喘息の主たる病態である。 心筋虚血等の虚血再還流臓器障害では、 病 変部に好中球等の炎症性白血球細胞の浸潤が認められる。 またこれら炎症性細胞 や気管平滑筋細胞では、 主として IV型の PDE (PDE IV) が c AMPの分解 に関与することが明らかになつている。 従って、 PDE IV選択的な阻害剤は、 炎 症性疾患、 気道閉塞性疾患または虚血性疾患に対し治療または予防効果を有する ことが期待できる。
また、 PDE IV阻害剤が、 c AMP上昇を伴うことにより、 TNF a、 インタ 一ロイキン （I L) —8等の炎症性サイト力インの分泌を抑制することから、 さ らにこれらサイト力インにより伝播される炎症反応の進展遷延化を防止しうるこ とが期待される。 例えば、 TNFaは、 筋肉および脂肪細胞のインシュリン受容 体の燐酸化機構を低下させ、 ィンシュリン抵抗性糖尿病の一因となることが報告 されている [J. Clin. Invest., 94, 1543-1549 (1994)]。 同様に、 TNF aが、 リウマ チ、 多発性硬化症、 クローン病等の自己免疫疾患の発症進展に関与しており、 そ れらの疾患に PDE IV阻害剤が有効である可能性が示唆されている [Nature Medic ine, 1, 211-214;244-248 (1995)]。
また、 ベンゾフラン構造を有し、 かつ PDE IV阻害活性を有する化合物が報告 されている [Bioorganic Med. Chem. Lett., 14, 1855-1860 (1994)、 E P 06854 74、 EP 0685475, EP 0685479, EP 073 1099, WO 9 6/03399、 WO 96/36626, WO 96/36625および WO 97 /20833
従来より、 ベンゾフラン誘導体は、 産業上有用であり、 生産原料中間体、 発光 素子、 農薬、 駆虫薬、 医薬等としての特許が開示されている。
EP 0307 1 72および US 4910193には、 セロトニン （5HT)3受 容体拮抗作用を有するベンゾフラン誘導体が開示されている。
Chim. Therap., 87-97 (1966) (ケミカルアブストラクト、 64巻、 17518b、 1966 年） には、 いくつかの 4位に置換基を有する 7 —メトキシベンゾフラン一 2—力 ルポキサミド誘導体が開示されている。
発 明 の 開 示
本発明は、 式 （I )
Figure imgf000005_0001
(式中、 R 1は、 水素または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、 R 2、 R 3および R 4は、 同一または異なって、 水素、 ハロゲン、 低級アルキル、 シクロア ルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 ヒ ドロキシ、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 低級アルカノィルォキシ、 置 換もしくは非置換の低級アル力ノィル、 置換もしくは非置換のシク口アルキル力 ルポニル、 低級アルコキシカルボニルまたはシァノを表わし、 R 5aは、 水素、 置 換もしくは非置換の低級アルキル、 シクロアルキル、 ポリシクロアルキル、 置換 もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 置換もしく は非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換のへテロアリールアルキルを表 わし、 R 5bは、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 シクロアルキル、 ポリシク 口アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族複素 環基、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換のへテロァリ —ルアルキルを表わすか、 R 5aと R 5bが一緒になつて、 Nを含んで形成される置 換もしくは非置換の複素環基を表わし、 R 6aおよび R 6bは、 同一または異なって、 水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のへテロアリー ルアルキルまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表わすか、 R 6aと R 6bがー 緒になって、 Nを含んで形成される置換もしくは非置換の複素環基を表わす。 ） で表されるベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。 以下、 式 （I ) で表される化合物を化合物 （ I ) とする。 他の式番号の化合物 についても同様である。
式 （I ) の各基の定義において、 低級アルキルおよび低級アルコキシ、 低級ァ ルカノィルォキシ、 低級アルカノィル、 低級アルコキシカルボニルおよびへテロ ァリールアルキルの低級アルキル部分は、 直鎖または分枝状の炭素数 1〜 8の、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 s e c —ブチル、 t e r tーブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル等を包 含する。 シクロアルキルおよびシクロアルキルカルボ二ルのシクロアルキル部分 は、 炭素数 3〜 1 0の、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 シクロノニル、 シクロデシ ル等を包含する。 ポリシクロアルキルは、 炭素数 4〜 1 2の、 例えばビシクロ [3.2. 1] ォクチル、 ビシクロ [4.3.2] ゥンデシル、 ァダマンチル、 ノルァダマンチル等を 包含する。 ァリールは、 フエニル、 ナフチル等を、 ァラルキルは、 炭素数 7〜 1 5の、 例えばベンジル、 フエネチル、 フエニルプロピル、 ベンズヒドリル、 ナフ チルメチル等を包含する。 芳香族複素環基およびへテロアリールアルキルのへテ ロアリール部分は、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 キノ リニル、 イソキノリニル、 フタラジニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 ナフ チリジニル、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリ ル、 チェニル、 フリル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 インドリル、 インダゾリル、 ベンゾイミダゾリル、 ベンゾトリアゾリル、 プリ二ル等を包含する。 Nを含んで 形成される複素環基は、 ピロリジニル、 ピペリジノ、 ピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ホモピペリジノ、 ホモピペラジニル、 テトラヒドロピリジニル、 テトラヒドロキノリニル、 テトラヒドロイソキノリニル等を包含する。 ハロゲン は、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子を意味する。
置換低級アルキルにおける置換基としては、 同一または異なって置換数 1〜 2 の、 例えばシクロアルキルが包含され、 シクロアルキルは、 前記と同意義を表わ す。
置換ァリール、 置換ァラルキルおよび置換芳香族複素環基、 置換へテロアリー ルアルキル、 置換低級アルカノィルおよび置換シクロアルキルカルボニルにおけ る置換基としては、 同一または異なって置換数 1〜3の、 例えばァリ一ル、 低級 アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 低級アルカノィル、 低級アルコキシ力 ルポニル、 カルボキシ、 力ルバモイル、 トリフルォロメチル、 ァミノ、 モノまた はジ低級アルキル置換アミノ、 シァノ、 ニトロ、 ハロゲン等が包含される。 ここ で、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルカノィル、 低級アルコキシカルボ ニルもしくはモノまたはジ低級アルキル置換ァミノの低級アルキル部分、 ァリ一 ルぉよびハロゲンは、 それぞれ前記と同意義を表わす。
Nを含んで形成される置換複素環基における置換基としては、 同一または異な つて置換数 1〜3の、 例えば低級アルキル、 シクロアルキル、 置換もしくは非置 換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 低級アルコキシ、 低級アル力 ノィル、 低級アルコキシカルボニル、 力ルポキシ、 力ルバモイル、 芳香族複素環 基等が包含される。 ここで、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルカノィル もしくは低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分、 シクロアルキル、 ァリ ール、 ァラルキルおよび芳香族複素環基は、 それぞれ前記と同意義を表わす。 ま た、 置換ァリールおよび置換ァラルキルの置換基は、 それぞれ前記と同意義を表 わす。
置換低級アルコキシにおける置換基としては、 同一または異なって置換数 1〜 3の、 例えばハロゲンが包含され、 ハロゲンは、 前記と同意義を表わす。
化合物 （I ) の薬理学的に許容される塩は、 薬理学的に許容される酸付加塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付加塩、 アミノ酸付加塩等を包含する。 酸 付加塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩等の無機酸 塩、 ギ酸塩、 酢酸塩、 安息香酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸塩、 酒 石酸塩、 クェン酸塩、 しゅう酸塩、 メタスルホン酸塩、 P-トルエンスルホン酸塩 等の有機酸塩があげられる。 金属塩としては、 リチウム塩、 ナトリウム塩、 カリ ゥム塩等のアルカリ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアルカリ土類金 属塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩等があげられ、 アンモニゥム塩としては、 アンモ 二ゥム、 テトラメチルアンモニゥム等の塩があげられ、 有機アミン付加塩として は、 モルホリン、 ピぺリジン等の付加塩、 アミノ酸付加塩としてはグリシン、 フ ェニルァラニン、 グルタミン酸、 リジン、 ァスパラギン酸等の付加塩があげられ る。
次に、 化合物 （I ) の製造法について説明する。
化合物 （I ) は、 以下に示す製法により製造することができる。
工程 1
Figure imgf000008_0001
(式中、 R 1, R R 3、 R 4、 R 5aおよび R 5bはそれぞれ前記と同意義を表わ す）
原料化合物 (II) は、 公知の方法 [J. Med. Chem., 30, 62-67 (1987)] に準じて得 ることができる。
化合物 （IV) は、 原料化合物 （II) とァミン （III) の脱水縮合反応により得るこ とができる。 この脱水縮合反応には、 多くの方法が知られ （第 4版実験化学講座、 丸善 1990年、 第 22巻、 138 頁参照） 、 応用が可能である。 例えば、 化合物 （II) を不活性溶媒中または無溶媒で、 1当量から大過剰の塩化チォニル、 塩化ォキサ リルまたは五塩化リンを用いて、 必要なら触媒量から過剰の塩基の存在下、 —5 O 〜用いた溶媒の沸点間の温度で 5分〜 1 0時間処理することにより、 対応す る酸クロリドに導いたのち、 不活性溶媒中で 1当量から大過剰の化合物 （III) と、 必要なら 1当量から過剰の塩基の存在下、 一 5 0 °C〜用いた溶媒の沸点間の温度 で 5分〜 1 0時間反応させることにより、 得ることができる。 また、 上記で、 塩 化チォニル等の代わりに、 クロ口ギ酸ェチル等を用いれば、 酸クロリドの代わり に混合酸無水物が得られる。 この化合物 （II) の対応する混合酸無水物も酸クロリ ドと同様にして、 ァミン （III) と処理し、 化合物 （IV) に導くことが可能である。 塩基としては、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 ナトリウムメトキシド、 カリウムエトキシド、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 ブチルリチウム、 リ チウムジイソプロピルアミド （L D A) 、 カリウム t e r t —ブトキシド、 トリ ェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 トリブチルァミン、 ジシクロへキ シルメチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N—メチルピペリジン、 ジァザビシ クロウンデセン （D B U) 、 ジァザビシクロノネン （D B N) 等が例示される。 不活性溶媒としては、 テトラヒドロフラン （TH F ) 、 ジォキサン、 ジェチル エーテル、 エチレングリコール、 トリエチレングリコール、 グライム、 ジグライ ム、 メタノール、 エタノール、 ブタノ一ル、 イソプロパノール、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 ジメチルホルムアミド （DM F ) 、 ジメチ ルスルホキシド （D M S O) 等が例示される。
工程 2
Figure imgf000009_0001
(式中、 R R 2、 R 3、 R 4、 R 5aおよび R 5bはそれぞれ前記と同意義を表す） 化合物 （IV) をホルミル化することにより、 化合物 （V) が製造できる。 芳香 族化合物のホルミル化には多くの方法が知られ （第 4版実験化学講座、 丸善 1990 年、 第 21巻、 106 頁参照） 、 応用が可能である。 例えば、 化合物 （IV) を不活性 溶媒中、 より好ましくはジクロロメタンのようなハロゲン系溶媒中で、 1当量か ら大過剰のジクロロメチルメチルエーテルと、 1当量から過剰の酸、 より好まし くは四塩化チタンの存在下、 一 5 01：〜用いた溶媒の沸点間の温度で 5分〜 4 8 時間反応させることにより、 目的の化合物 （V) を得ることができる。
酸としては、 メタンスルホン酸、 塩酸、 硫酸、 トリフルォロ酢酸、 三フッ化ホ ゥ素、 塩化アルミニウム、 塩化第二スズ、 四塩化チタン、 塩化亜鉛、 塩化第二鉄 等が例示される。
不活性溶媒としては、 TH F、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 エチレンダリ コール、 トリエチレングリコール、 グライム、 ジグライム、 ジクロロメタン、 ク ロロホルム、 ベンゼン、 トルエン等が例示される。
工程 3
Figure imgf000010_0001
(式中、 R R R 3、 R R 5a、 R 5b、 R 6aおよび R 6bはそれぞれ前記と同 意義を表す)
化合物 （V) の還元的ァミノ化反応により、 目的の化合物 （ I ) が製造できる。 芳香族アルデヒドの還元的ァミノ化反応にはいくつかの方法が知られ （第 4版実 験化学講座、 丸善 1990年、 第 20卷、 300頁参照） 、 応用が可能である。 例えば、 化合物 （V) を不活性溶媒中、 1当量から大過剰のアミン （VI) と混合し、 必要 なら適当な酸または塩類を加え、 1当量から過剰の還元剤、 より好ましくは水素 化トリァセトキシホウ素の存在下、 一 5 〜用いた溶媒の沸点間の温度で 5分 〜4 8時間反応させることにより、 目的の化合物 （I ) を得ることができる。 還元剤としては、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナトリウム等 も同様に用いることが可能である。
酸としては、 酢酸、 メタンスルホン酸、 塩酸、 硫酸、 トリフルォロ酢酸等が例 示される。
塩類としては、 酢酸アンモニゥム、 塩化アンモニゥム、 硫化アンモニゥム等が 例示される。
不活性溶媒としては、 TH F、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 ジクロロメ夕 ン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 メタノール、 エタノール、 イソプロパ ノール等が例示される。
化合物 （I ) の代表例の構造を第 1 '表に示す。 なお、 表中、 M e、 E t 、 P r、 i P r、 Buおよび Bnは、 それぞれメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチルおよびベンジルを表す。
Figure imgf000012_0001
第 1表 (2)
Figure imgf000013_0001
化合物番号 MP5aFi5b NR6aR6b
Figure imgf000013_0002
第 1表 (3)
Figure imgf000014_0001
化合物番号 NR5aR5b NR6aR6b
\
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0003
第 1表 （4)
Figure imgf000015_0001
化合物番号 N 5 5b NR6aR6b
Figure imgf000015_0002
第 1表 (5)
Figure imgf000016_0001
化合物番号 NR6aR6b
NR5aR5b
一一一一
〕 Ό 0， /≤ d: ^ a £〇
Figure imgf000016_0002
H へ
89
H 八
90 - N
91
92
93 - Nつ
Figure imgf000016_0003
95 - 96
97
Figure imgf000016_0004
99 _N3
- N p
100 第 1表 (6)
Figure imgf000017_0001
化合物番号 NR5aR5b NR6aR6b
H
101 ？？？？？？？ -N 一剛 e
H
102 -N
- Λソ- Λν/ -/oοoop .., bΡ0 o, - -o - NEt
Figure imgf000017_0002
r
109 -N 一 N v 110 — N - H
111 -NMe
H
112 -NEt
H
113 -NPr
H
114 - N - iPr
H
115 -NBu
Hハ 116
H
117
H
118 -NBn
/ 119 -N
120 91
Figure imgf000018_0001
^暴呦 3
(z)拏 τ第
Figure imgf000018_0002
ひ 0/ 6di7JL d: 第 1表 （8)
Figure imgf000019_0001
化合物番号 NR5aR5b NR6aR6b
Έ M
e t
第 1表 （9 ) NRbaR5b
、NR6aR6b 化合物番号 NR5aR5b NR6aR6b
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0001
次に、 代表的な化合物 （I ) の薬理作用について試験例により具体的に説明す る。
試験例 1 ： 組み換えヒト PDE IVA酵素阻害試験
ヒトホスホジエステラーゼ cDNA (HSPDE4A) は、 精巣より単離した。 予想さ れるアミノ酸配列は、 Bolger, G. ら [Mol. Cell. Biol. 13, 6558-6571 (1993)] の報告 した配列 （HSPD4A5) から N 末端側が、 223 アミノ酸削除されたものである。 この組み換えタンパク質を大腸菌発現プラスミドを用いて発現、 精製した。 PDE 活性は、 Kincaid, R., L. および Manganiello, V., C.の方法 [Method. Enzymol. 159， 457-470 (1988)] に従い、 次の二段階過程により測定した。 基質には [3H]cAMP
(最終濃度 1 μιηοΙ/L) を用い、 反応は、 N，N—ビス （2—ヒドロキシェチル） —2 —アミノエ夕ンスルホン酸 （50 mmol/L, pH 7.2) > MgCl 2 (1 mmol/L) および Soybean trypsin inhibitor (0.1 mg/mL) を含む標準混合液中で行った。 反応は酵素の 添加により開始し、 30 で 10〜30分間インキュベーションした。 塩酸により反 応を停止し、 生成した 5'— AMP を 5'—ヌクレオチダーゼによって完全に分解し た。 DEAE-Sephadex A— 25でクロマトグラフィーを行い、 溶出した [3H] アデノ シンをシンチレーシヨンカウン夕一でカウントした。 薬物は DMSO に溶解して
(濃度 1.7%) 添加した。
本試験において、 本件化合物は 10 μιηοΙ/Lにおいて 50%以上の酵素阻害活性を 示した。
化合物 （ I ) またはその薬理学的に許容される塩は、 そのまま単独で投与する ことも可能であるが、 通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。 また、 それら医薬製剤は、 動物および人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、 活性成分として化合物 （I ) またはその薬理学的 に許容される塩を単独あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物とし て含有することができる。 また、 それら医薬製剤は、 活性成分を薬理学的に許容 される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、 製剤学の技術分野において よく知られている任意の方法により製造される。 投与経路は、 治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、 経口また は、 例えば口腔内、 気道内、 直腸内、 皮下、 筋肉内および静脈内等の非経口をあ げることができる。
投与形態としては、 噴霧剤、 カプセル剤、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 シロップ剤、 乳剤、 座剤、 注射剤、 軟膏、 テープ剤等がある。
経口投与に適当な、 例えば乳剤およびシロップ剤のような液体調製物は、 水、 蔗糖、 ソルピット、 果糖等の糖類、 ポリエチレングリコ一ル、 プロピレングリコ ール等のグリコール類、 ごま油、 オリ一ブ油、 大豆油等の油類、 P —ヒドロキシ 安息香酸エステル類等の防腐剤、 ストロベリーフレーバ一、 ペパーミン卜等のフ レーバー類等を使用して製造できる。 また、 カプセル剤、 錠剤、 散剤および顆粒 剤等は、 乳糖、 ブドウ糖、 蔗糖、 マンニット等の賦形剤、 澱粉、 アルギン酸ソ一 ダ等の崩壊剤、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク等の滑沢剤、 ポリビニールァ ルコール、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ゼラチン等の結合剤、 脂肪酸エステ ル等の界面活性剤、 ダリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。
非経口投与に適当な製剤は、 好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物 を含む滅菌水性剤からなる。 例えば、 注射剤の場合、 塩溶液、 ブドウ糖溶液また は塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。 腸内投与のための製剤は、 例えばカカオ脂、 水素化脂肪または水素化カルボン酸 等の担体を用いて調製され、 座剤として提供される。 また、 噴霧剤は、 活性化合 物そのものまたは受容者の口腔および気道粘膜を刺激せず、 かつ活性化合物を微 細な粒子として分散させ吸収を容易ならしめる担体等を用いて調製する。 具体的 には、 乳糖、 グリセリン等が例示される。 活性化合物および用いる担体の性質に より、 エアロゾル、 ドライパウダー等の製剤が可能である。
また、 これら非経口剤においても、 経口剤で例示したグリコール類、 油類、 フ レーバー類、 防腐剤、 賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 結合剤、 界面活性剤、 可塑剤等 から選択される 1種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
化合物 （I ) もしくはその薬理学的に許容される塩の有効量および投与回数は、 投与形態、 患者の年齢、 体重、 治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異な るが、 通常、 経口の場合、 成人一人当り 0. 01mg〜l g、 好ましくは 1~ 5 0 Omgを一日一回または数回に分けて投与する。 静脈内投与等の非経口投与の 場合、 成人一人当り 0. 001〜100mg、 好ましくは 0. 01〜：！ Omgを 一日一回または数回に分けて投与する。 しかしながら、 これら投与量に関しては 前述の種々の条件により変動する。
以下に、 本発明の実施例および参考例を示す。
発明を実施するための最良の形態
実施例 1 ： N—シクロへキシル—7—メトキシー 4—モルホリノメチルベンゾフ ラン— 2—カルボキサミド （化合物 1 )
原料化合物である 7—メトキシベンゾフラン— 2—力ルボン酸 （5.0g) をジク ロロメタン （75ml) に溶解し、 塩化ォキサリル （3.4ml) を加え、 室温で 3時間撹 拌した。 減圧濃縮して得た残渣を乾燥した後、 ジクロロメタン （75ml) に溶解し、 トリェチルァミン （5.44ml) 、 シクロへキシルァミン （3.57ml) を加え室温で 1時 間撹拌した。 シリカゲル （3g) を加えて 3時間撹拌した後、 濾過し、 濾液を減圧 濃縮して化合物 a (6.51 g， 92%) を白色固体として得た。
NMR (CDC13, δ, ppm); 1.17-1.44(m, 6H)， 1.69-1.81(m， 4H), 2.01-2.05(m, 1H)， 4.0 2(s， 3H)， 6.59(m， 1H)， 6.90(dd， J=1.5, 8Hz, 1H)， 7.20(t, J=8Hz, IH), 7.25(dd, J=l, 8Hz, IH), 7.45(s, IH).
MASS (m/z); 273 (M+ )
化合物 l a (200mg) をジクロロメタン （5ml) に溶解し、 ジクロロメチルメチ ルエーテル （132 U 1) および四塩化チタン （241 H 1) を加え、 室温で 5時間撹拌 した。 硫酸ナトリウムの水和物を加えた後、 ショートカラムで濾過し濾液を濃縮 して N —シクロへキシル— 4—ホルミル— 7—メトキシベンゾフラン一 2—カル ボキサミド （化合物 l b) (219mg ) を白色固体として得た。
NMR (CDC13, δ, ppm); 1.22-1.46(m, 6H), 1.65-1.81(m, 4H), 2.02-2.07(m, 1H)， 4.1 2(s, 3H)， 6.54(m, 1H)， 7.01(d， J=8Hz, 1H)， 7.74(d, J=8Hz, IH), 8.15(s, IH), 10.07(s, 1H).
MASS (m/z); 301 (M+ )
得られた化合物 l b (HOmg) をジクロロメタン （15ml) に溶解し、 モルホリ ン （64 ^ 1) 、 酢酸 （10 / 1) 、 水素化トリァセトキシホウ素 （232mg) を加え室 温で 2 4時間撹拌した。 1N水酸化ナトリウム水溶液 （2ml) を加えた後、 有機層 を 1N水酸化ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 減圧濃縮して化合物 1 (85mg， 63%) を白色固体として得た。
NMR (CDC13, (5 , ppm); 1.23-1.46(m, 6H), 1.65-1.81(m, 4H)， 2.02-2.09(m, 1H)， 2.4 l-2.44(m, 4H), 3.65(s， 2H), 3.66-3.72(m, 4H)， 4.01(s, 3H), 6.55(m, 1H), 6.81(d, J=8 Hz, 1H), 7.09(d, J=8Hz, 1H), 7.69(s， 1H).
MASS (m/z); 372 (M+)
実施例 2 ： N—シクロへキシル一 7—メトキシ一 4ーメチルァミノメチルベン ゾフラン一 2—カルボキサミド （化合物 2 )
実施例 1と同様の方法により、 化合物 1 bおよびメチルアミン · 1塩酸塩を用 いて化合物 2を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.14
実施例 3 4—ェチルアミノメチル— N—シクロへキシルー 7—メトキシベンゾ フラン一 2—カルボキサミド （化合物 3 )
実施例 1と同様の方法により、 化合物 1 bおよびェチルアミン · 1塩酸塩を用 いて化合物 3を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.20
実施例 4 ： N—シクロへキシル一 7—メトキシ— 4—プロピルアミノメチルべ ンゾフラン一 2—カルボキサミド （化合物 4 )
実施例 1と同様の方法により、 化合物 1 bおよび n—プロピルアミンを用いて 化合物 4を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.26
実施例 5 ： N—シクロへキシルー 7—メトキシ— 4— ( 2—プロピルアミノメ チル） ベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 5 )
実施例 1と同様の方法により、 化合物 1 bおよび 2 _プロピルアミンを用いて 化合物 5を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.26
実施例 6 ： 4—ブチルアミノメチル— N—シクロへキシルー 7—メトキシベン ゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 6 )
実施例 1と同様の方法により、 化合物 1 bおよび n—プチルァミンを用いて化 合物 6を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.34
実施例 7 ： N—シクロへキシル—4—シクロブチルアミノメチルー 7—メトキ シベンゾフラン— 2 —カルボキサミド （化合物 7 )
実施例 1と同様の方法により、 化合物 1 bおよびシクロブチルァミンを用いて 化合物 7を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.17
実施例 8 ： N—シクロへキシル—4—シクロペンチルアミノメチルー 7—メト キシベンゾフラン一 2—カルボキサミド （化合物 8 )
実施例 1と同様の方法により、 化合物 1 bおよびシクロペンチルァミンを用い て化合物 8を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.34
実施例 9 ： N—シクロへキシル _ 4ーシクロへキシルアミノメチル— 7—メト キシベンゾフラン一 2—力ルポキサミド （化合物 9 )
実施例 1と同様の方法により、 化合物 1 bおよびシクロへキシルァミンを用い て化合物 9を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.45
実施例 1 0 ： N—シクロへキシル—4—シクロォクチルアミノメチルー 7—メ トキシベンゾフラン _ 2 _カルボキサミド （化合物 1 0 )
実施例 1と同様の方法により、 化合物 1 bおよびシクロォクチルァミンを用い て化合物 10を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.29
実施例 1 1 : N—シクロへキシルー 7—メ卜キシ— 4— (2, 3—ジメチルシ クロへキシルアミノメチル） ベンゾフラン— 2—力ルポキサミド （化合物 1 1) 実施例 1と同様の方法により、 化合物 l bおよび 2， 3—ジメチルシクロへキ シルァミンを用いて化合物 1 1を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.31
実施例 12 ： 4 _ベンジルアミノメチルー N—シクロへキシルー 7—メトキシ ベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 12)
実施例 1と同様の方法により、 化合物 1 bおよびベンジルァミンを用いて化合 物 12を無色結晶として得た。
Rf (CHC13： MeOH=9:l); 0.63
実施例 13 ： N—シクロへキシル—7—メトキシ— 4—ピペリジノメチルベン ゾフラン— 2—力ルポキサミド （化合物 13)
実施例 1と同様の方法により、 化合物 1 bおよびピぺリジンを用いて化合物 1 3を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.57
実施例 14 : N—シクロへキシル— 7—メトキシ— 4一 （1—ピロリジニルメ チル） ベンゾフラン一 2—カルボキサミド （化合物 14)
実施例 1と同様の方法により、 化合物 1 bおよびピロリジンを用いて化合物 1 4を無色結晶として得た。
Rf (CHC13： MeOH=9:l); 0.23
実施例 15 : N—シクロへキシル—7—メトキシ一 4一 （4—メチルビペラジ ニルメチル） ベンゾフラン— 2—力ルポキサミド （化合物 15)
実施例 1と同様の方法により、 化合物 1 bおよび 1ーメチルビペラジンを用い て化合物 1 5を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.23 実施例 16 : N—シクロへキシル— 7—メトキシ— 4一 （2—フエニルェチル アミノメチル） ベンゾフラン— 2—力ルポキサミド （化合物 16)
実施例 1と同様の方法により、 化合物 1 bおよび 2—フエネチルァミンを用い て化合物 16を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.51
実施例 17 : N—シクロへキシル一7—メトキシ一 4— [1一 (S) —フエ二 ルェチルアミノメチル] ベンゾフラン— 2—力ルポキサミド （化合物 17) 実施例 1と同様の方法により、 化合物 l bおよび 1一 （S) —フエネチルアミ ンを用いて化合物 17を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.57
実施例 18 : N—シクロへキシルー 7—メトキシ— 4一 （3—フエニルプロピ ルアミノメチル） ベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 18)
実施例 1と同様の方法により、 化合物 1 bおよび 3—フエニルプロピルアミン を用いて化合物 18を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.54
実施例 19 : N—シクロへキシル _ 7—メトキシー4— [2 - (2—ピリジ ル） ェチルアミノメチル] ベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 1 9) 実施例 1と同様の方法により、 化合物 l bおよび 2— （2—ピリジル） ァミン を用いて化合物 19を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.29
実施例 20 : N—シクロへキシル— 7—メトキシ— 4— (2—モルホリノエチ ルアミノメチル） ベンゾフラン— 2—力ルポキサミド （化合物 20)
実施例 1と同様の方法により、 化合物 1 bおよび 2—モルホリノエチルァミン を用いて化合物 20を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.34
実施例 21 : 4—シクロブチルァミノメチル— 7—メトキシー N— （3—フエ ニルプロピル） ベンゾフラン一 2—カルボキサミド （化合物 2 1) 実施例 1と同様の方法により、 7—メトキシベンゾフラン— 2—カルボン酸を 原料化合物として、 3—フエニルプロピルァミンと反応して 7—メトキシ— N— (3—フエニルプロピル） ベンゾフラン— 2—力ルポキサミド （化合物 21 a) 、 さらにホルミル化して 7—メトキシ— 4—ホルミル一 N— （3—フエニルプロピ ル） ベンゾフラン一 2_カルボキサミド （化合物 2 l b) を得た後、 シクロプチ ルァミンと反応して化合物 2 1を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.25
実施例 22 : 4—シクロォクチルァミノメチル— 7—メトキシ一 N— (3—フ ェニルプロピル） ベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 22)
実施例 21と同様の方法により、 化合物 2 1 bおよびシクロォクチルァミンを 用いて化合物 （化合物 22) を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.33
実施例 23 : 4— （2， 3—ジメチルシクロへキシルアミノメチル） — 7—メ トキシー N— （3—フエニルプロピル） ベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化 合物 23)
実施例 21と同様の方法により、 化合物 2 1 bおよび 2， 3—ジメチルシクロ へキシルァミンを用いて化合物 23を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.33
実施例 24 : 7—メ卜キシ— 4一 （4—メチルピペラジニルメチル） — N— (3—フエニルプロピル） ベンゾフラン一 2—力ルポキサミド （化合物 24) 実施例 21と同様の方法により、 化合物 2 1 bおよび 1—メチルビペラジンを 用いて化合物 24を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.50
実施例 25 : 7—メトキシ—N— (3—フエニルプロピル） —4一 （1—ピロ リジニルメチル） ベンゾフラン一 2—カルボキサミド （化合物 25)
実施例 21と同様の方法により、 化合物 2 1 bおよびピロリジンを用いて化合 物 25を無色結晶として得た。 Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.19
実施例 26 : 7—メトキシー 4ー （2—フエニルェチルアミノメチル） 一 N— (3—フエニルプロピル） ベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 26) 実施例 2 1と同様の方法により、 化合物 2 1 bおよび 2—フエネチルァミンを 用いて化合物 26を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.56
実施例 27 ： 7—メトキシー4_ [1— (S) —フエニルェチルアミノメチ ル] 一 N— (3—フエニルプロピル） ベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合 物 27)
実施例 2 1と同様の方法により、 化合物 2 l bおよび 1一 （S) —フエネチル アミンを用いて化合物 27を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.61
実施例 28 ： 7—メトキシ— N— (3—フエニルプロピル） —4— (3—フエ ニルプロピルアミノメチル） ベンゾフラン一 2—カルボキサミド （化合物 28) 実施例 2 1と同様の方法により、 化合物 21 bおよび 3—フエニルプロピルァ ミンを用いて化合物 28を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.53
実施例 29 : N— （3—フエニルプロピル） _ 7—メトキシ— 4 _ [2- (2 —ピリジル） ェチルアミノメチル] ベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 29)
実施例 2 1と同様の方法により、 化合物 21 bおよび 2— (2—ピリジル） ェ チルァミンを用いて化合物 29を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.42
実施例 30 : 7—メトキシ— N— （3—フエニルプロピル） 一 4— (2—モル ホリノエチルアミノメチル） ベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 30) 実施例 2 1と同様の方法により、 化合物 21 bおよび 2—モルホリノエチルァ ミンを用いて化合物 30を無色結晶として得た。 Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.39
実施例 31 ： 7—メトキシー 4一メチルアミノメチル— N—フエ二ルペンゾフ ラン一 2—カルポキサミド （化合物 31)
実施例 1と同様の方法により、 7—メトキシベンゾフラン一 2一力ルボン酸を 原料化合物として、 ァニリンと反応して N—フエニル一 7—メトキシベンゾフラ ンー 2—カルボキサミド （化合物 3 l a) 、 さらにホルミル化して N—フエニル 一 4一ホルミル一 7—メトキシベンゾフラン一 2—カルボキサミド （化合物 31 b) を得た後、 メチルアミン ' 1塩酸塩と反応して、 化合物 31を無色結晶とし て得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.18
実施例 32 ： 4一ェチルアミノメチルー 7—メトキシ—N—フエ二ルペンゾフ ラン— 2—カルポキサミド （化合物 32)
実施例 31と同様の方法により、 化合物 31 bおよびェチルアミン · 1塩酸塩 を用いて化合物 32を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.21
実施例 33 ： 7—メトキシ— N—フエニル— 4—プロピルアミノメチルペンゾ フラン一 2—カルボキサミド （化合物 33)
実施例 31と同様の方法により、 化合物 31 bおよび n—プロピルアミンを用 いて化合物 33を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.29
実施例 34 : 7—メトキシー N—フエニル一 4— (2—プロピルアミノメチ ル） ベンゾフラン一 2—カルボキサミド （化合物 34)
実施例 31と同様の方法により、 化合物 31 bおよび 2—プロピルアミンを用 いて化合物 34を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.26
実施例 35 ： 4一ブチルアミノメチルー 7—メトキシ—N—フエ二ルペンゾフ ラン— 2—カルボキサミド （化合物 35) 実施例 3 1と同様の方法により、 化合物 3 1 bおよび n—プチルァミンを用い て化合物 3 5を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.44
実施例 3 6 ： 4—シクロブチルァミノメチル— 7—メ卜キシー N—フエニルべ ンゾフラン一 2 _カルポキサミド （化合物 3 6 )
実施例 3 1と同様の方法により、 化合物 3 1 bおよびシクロブチルァミンを用 いて化合物 3 6を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.28
実施例 3 7 ： 4—シクロペンチルァミノメチル— 7—メトキシ— N—フエニル ベンゾフラン一 2—カルボキサミド （化合物 3 7 )
実施例 3 1と同様の方法により、 化合物 3 1 bおよびシクロペンチルァミンを 用いて化合物 3 7を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.44
実施例 3 8 ： 4ーシクロへキシルアミノメチル— 7—メトキシ—N—フエニル ベンゾフラン一 2—カルポキサミド （化合物 3 8 )
実施例 3 1と同様の方法により、 化合物 3 1 bおよびシクロへキシルァミンを 用いて化合物 3 8を無色結晶として得た。
Rf (CHC13： MeOH=9:l); 0.50
実施例 3 9 ： 4ーシクロォクチルァミノメチル一 7—メトキシー N—フエニル ベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 3 9 )
実施例 3 1と同様の方法により、 化合物 3 1 bおよびシクロォクチルァミンを 用いて化合物 3 9を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.28
実施例 4 0 : 7—メトキシ— 4一 （2， 3—ジメチルシクロへキシルアミノメ チル） 一 N—フエ二ルペンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 4 0 ) 実施例 3 1と同様の方法により、 化合物 3 l bおよび 2， 3—ジメチルシクロ アミンを用いて化合物 4 0を無色結晶として得た。 τε
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wo v-6=uom： £DH3)JH Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.14
実施例 45 : 7—メトキシ— 4— (4—メチルビペラジニルメチル） 一 N—フ ェニルベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 45)
実施例 31と同様の方法により、 化合物 31 bおよび 1—メチルビペラジンを 用いて化合物 45を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.61
実施例 46 : 7—メ卜キシー N—フエニル— 4— (2 _フエニルェチルァミノ メチル） ベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 46)
実施例 31と同様の方法により、 化合物 3 1 bおよび 2—フエネチルァミンを 用いて化合物 46を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.57
実施例 47 : 7—メトキシー N—フエ二ルー 4— [1— (S) —フエ二ルェチ ルアミノメチル] ベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 47)
実施例 31と同様の方法により、 化合物 3 l bおよび 1— (S) —フエネチル アミンを用いて化合物 47を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.69
実施例 48 : 7—メトキシ— N—フエニル— 4_ (3—フエニルプロピルアミ ノメチル） ベンゾフラン— 2—力ルポキサミド （化合物 48)
'実施例 31と同様の方法により、 化合物 3 1 bおよび 3—フエニルプロピルァ ミンを用いて化合物 48を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.63
実施例 49 ： 7—メトキシー N—フエ二ルー 4 _ [2— (2—ピリジル） ェチ ルアミノメチル] ベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 49)
実施例 3 1と同様の方法により、 化合物 3 l bおよび 2_ (2—ピリジル） 一 ェチルァミンを用いて化合物 49を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.35
実施例 50 : 7—メトキシ— N—フエ二ルー 4_ (2—モルホリノェチルアミ ノメチル） ベンゾフラン— 2—力ルポキサミド （化合物 5 0 )
実施例 3 1と同様の方法により、 化合物 3 1 bおよび 2 —モルホリノエチルァ ミンを用いて化合物 5 0を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.44
実施例 5 1 ： N—ベンジル一 7—メトキシー 4一メチルアミノメチルペンゾフ ラン一 2—力ルポキサミド （化合物 5 1 )
実施例 1と同様の方法により、 7—メトキシベンゾフラン一 2—力ルボン酸を 原料化合物として、 ベンジルァミンと反応して N—ベンジル— 7—メトキシベン ゾフラン— 2 —カルボキサミド （化合物 5 l a ) 、 さらにホルミル化して N—ベ ンジルー 4一ホルミル— 7—メ卜キシベンゾフラン一 2—力ルポキサミド （化合 物 5 1 b ) を得た後、 メチルアミン · 1塩酸塩と反応して化合物 5 1を無色結晶 として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.15
実施例 5 2 ： 4—ェチルアミノメチル— N—ベンジル— 7—メトキシベンゾフ ラン一 2—カルボキサミド （化合物 5 2 )
実施例 5 1と同様の方法により、 化合物 5 l bおよびェチルアミン * 1塩酸塩 を用いて化合物 5 2を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.26
実施例 5 3 ： N—べンジルー 7—メトキシー 4—プロピルアミノメチルペンゾ フラン— 2—カルボキサミド （化合物 5 3 )
実施例 5 1と同様の方法により、 化合物 5 1 bおよび n—プロピルアミンを用 いて化合物 5 3を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.37
実施例 5 4 : N—ベンジル— 7—メトキシ— 4— ( 2—プロピルアミノメチ ル） ベンゾフラン— 2 —カルボキサミド （化合物 5 4 )
実施例 5 1と同様の方法により、 化合物 5 1 bおよび 2 —プロピルアミンを用 いて化合物 5 4を無色結晶として得た。 Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.35
実施例 5 5 ： N—ベンジル— 4—ブチルアミノメチルー 7—メトキシベンゾフ ラン— 2—力ルポキサミド （化合物 5 5 )
実施例 5 1と同様の方法により、 化合物 5 1 bおよび n—プチルァミンを用い て化合物 5 5を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.50
実施例 5 6 ： N—ベンジル— 4ーシクロブチルァミノメチル—7—メトキシべ ンゾフラン— 2 —カルポキサミド （化合物 5 6 )
実施例 5 1と同様の方法により、 化合物 5 1 bおよびシクロブチルァミンを用 いて化合物 5 6を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.21
実施例 5 7 ： N—ベンジル— 4ーシクロペンチルァミノメチル _ 7—メトキシ ベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 5 7 )
実施例 5 1と同様の方法により、 化合物 5 1 bおよびシクロペンチルァミンを 用いて化合物 5 7を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.50
実施例 5 8 ： N—べンジルー 4—シクロへキシルアミノメチルー 7—メトキシ ベンゾフラン一 2—力ルポキサミド （化合物 5 8 )
実施例 5 1と同様の方法により、 化合物 5 1 bおよびシクロへキシルァミンを 用いて化合物 5 8を無色結晶として得た。
Rf (CHC13： MeOH=9:l); 0.56
実施例 5 9 ： N—ベンジル— 4—シクロォクチルァミノメチル一 7—メトキシ ベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 5 9 )
実施例 5 1と同様の方法により、 化合物 5 1 bおよびシクロォクチルァミンを 用いて化合物 5 9を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.31
実施例 6 0 : N—ベンジルー 4— ( 2， 3 —ジメチルシクロへキシルアミノメ チル） 一 7—メトキシベンゾフラン— 2—力ルポキサミド （化合物 60) 実施例 5 1と同様の方法により、 化合物 5 l bおよび 2， 3—ジメチルシクロ へキシルァミンを用いて化合物 60を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.33
実施例 61 ： N—ベンジル— 4—ベンジルァミノメチル— 7—メトキシベンゾ フラン一 2—力ルポキサミド （化合物 61)
実施例 51と同様の方法により、 化合物 51 bおよびベンジルァミンを用いて 化合物 61を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.59
実施例 62 ： N—ベンジルー 7—メトキシ— 4—ピペリジノメチルベンゾフラ ンー 2—カルボキサミド （化合物 62)
実施例 51と同様の方法により、 化合物 51 bおよびピぺリジンを用いて化合 物 62を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.56
実施例 63 ： N—ベンジルー 7—メトキシ一 4—モルホリノメチルベンゾフラ ン— 2—力ルポキサミド （化合物 63)
実施例 5 1と同様の方法により、 化合物 51 bおよびモルホリノを用いて化合 物 63を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.79
実施例 64 : N—ベンジル— 7—メトキシー 4— (1—ピロリジニルメチル） ベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 64)
実施例 5 1と同様の方法により、 化合物 5 1 bおよびピロリジンを用いて化合 物 64を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.17
実施例 65 : N—ベンジルー 7—メトキシー 4一 （4—メチルビペラジニルァ ミノメチル） ベンゾフラン— 2—力ルポキサミド （化合物 65)
実施例 5 1と同様の方法により、 化合物 5 1 bおよび 1—メチルビペラジンを 用いて化合物 65を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.21
実施例 66 : N—ベンジル— 7—メトキシ— 4— (2—フエニルェチルァミノ メチル） ベンゾフラン一 2—カルボキサミド （化合物 66)
実施例 51と同様の方法により、 化合物 51 bおよび 2—フエネチルァミンを 用いて化合物 66を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.54
実施例 67 : N—べンジルー 4— [1— (S) 一フエニルェチルアミノメチ ル] _ 7—メトキシベンゾフラン一 2—力ルポキサミド （化合物 67)
実施例 51と同様の方法により、 化合物 5 l bおよび 1— (S) —フエネチル アミンを用いて化合物 67を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.66
実施例 68 : N—ベンジルー 7—メトキシ—4 _ (3—フエニルプロピルアミ ノメチル） ベンゾフラン— 2—力ルポキサミド （化合物 68)
実施例 51と同様の方法により、 化合物 5 1 bおよび 3—フエニルプロピルァ ミンを用いて化合物 68を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.46
実施例 69 ： N—べンジルー 7—メトキシ— 4一 [2 - (2—ピリジル） ェチ ルアミノメチル] ベンゾフラン _ 2—カルボキサミド （化合物 69)
実施例 51と同様の方法により、 化合物 5 l bおよび 2— (2—ピリジル） ェ チルァミンを用いて化合物 69を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.37
実施例 70 : N—ベンジルー 7—メトキシー 4— (2—モルホリノエチルアミ ノメチル） ベンゾフラン— 2—力ルポキサミド · 2塩酸塩 （化合物 70)
実施例 5 1と同様の方法により、 化合物 51 bおよび 2—モルホリノエチルァ ミンを用いて化合物 70を無色結晶として得た。
NMR (DMSO, δ, ppm); 3.12-3.18(m, 2H)， 3.41-3.51(m， 8H), 3.75-3.83(m, 2H), 4.0 ん ε
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実施例 7 1と同様の方法により、 化合物 7 1 bおよび 2—プロピルアミンを用 いて化合物 7 4を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.28 .
実施例 7 5 ： 4一ブチルアミノメチルー N—シクロブチルー 7—メトキシベン ゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 7 5 )
実施例 7 1と同様の方法により、 化合物 7 1 bおよび n—プチルァミンを用い て化合物 7 5を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.28
実施例 7 6 ： N—シクロブチルー 4ーシクロペンチルァミノメチル— 7—メト キシベンゾフラン一 2 —カルボキサミド （化合物 7 6 )
実施例 7 1と同様の方法により、 化合物 7 1 bおよびシクロペンチルァミンを 用いて化合物 7 6を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.36
実施例 7 7 ： N—シクロプチルー 4ーシクロへキシルアミノメチル— 7—メト キシベンゾフラン— 2 —カルボキサミド （化合物 7 7 )
実施例 7 1と同様の方法により、 化合物 7 1 bおよびシクロへキシルァミンを 用いて化合物 7 7を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.42
実施例 7 8 ： 4一べンジルアミノメチルー N—シクロブチル— 7—メトキシべ ンゾフラン— 2 _カルボキサミド （化合物 7 8 )
実施例 7 1と同様の方法により、 化合物 7 1 bおよびベンジルァミンを用いて 化合物 7 8を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.53
実施例 7 9 : N—シクロブチルー 7—メトキシ— 4—
フラン一 2 —カルポキサミド （化合物 7 9 ) 実施例 7 1と同様の方法により、 化合物 7 1 bおよびピぺリジンを用いて化合 物 7 9を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.56
実施例 8 0 ： N—シクロブチル— 7—メトキシー 4一モルホリノメチルベンゾ フラン— 2—力ルポキサミド （化合物 8 0 )
実施例 7 1と同様の方法により、 化合物 7 1 bおよびモルホリンを用いて化合 物 8 0を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.75
実施例 8 1 ： N—シクロペンチルー 7—メトキシ—4—メチルアミノメチルべ ンゾフラン一 2 —カルボキサミド （化合物 8 1 )
実施例 1と同様の方法により、 7—メトキシベンゾフラン— 2—力ルボン酸を 原料化合物として、 シクロペンチルァミンと反応して N—シクロペンチルー 7 - メトキシベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 8 l a ) 、 さらにホルミル 化して N—シクロペンチル—4—ホルミル一 7—メトキシベンゾフラン一 2—力 ルボキサミド （化合物 8 l b ) を得た後、 メチルァミン · 1塩酸塩と反応して化 合物 8 1を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.17
実施例 8 2 ： N—シクロペンチルー 4—ェチルアミノメチルー 7—メトキシべ ンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 8 2 )
実施例 8 1と同様の方法により、 化合物 8 l bおよびェチルアミン * 1塩酸塩 を用いて化合物 8 2を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.21
実施例 8 3 ： N—シクロペンチルー 7—メトキシ— 4—プロピルアミノメチル ベンゾフラン一 2 —カルボキサミド （化合物 8 3 )
実施例 8 1と同様の方法により、 化合物 8 1 bおよび n—プロピルアミンを用 いて化合物 8 3を無色結晶として得た。
Rf (CHC ： MeOH=9:l); 0.39 実施例 8 4 : N—シクロペンチルー 7—メトキシー 4一 （2—プロピルアミノ メチル） ベンゾフラン— 2 —カルボキサミド （化合物 8 4 )
実施例 8 1と同様の方法により、 化合物 8 1 bおよび 2 —プロピルアミンを用 いて化合物 8 4を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.33
実施例 8 5 ： 4 _ブチルアミノメチルー N—シクロペンチルー 7—メトキシべ ンゾフラン— 2 —カルポキサミド （化合物 8 5 )
実施例 8 1と同様の方法により、 化合物 8 1 bおよび n—プチルァミンを用い て化合物 8 5を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.33
実施例 8 6 ： N—シクロペンチル—4ーシクロペンチルァミノメチル— 7—メ トキシベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 8 6 )
実施例 8 1と同様の方法により、 化合物 8 1 bおよびシクロペンチルァミンを 用いて化合物 8 6を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.39
実施例 8 7 ： 7—メトキシ一 4ーシクロへキシルアミノメチル— N—シクロべ ンチルベンゾフラン一 2 一カルボキサミド （化合物 8 7 )
実施例 8 1と同様の方法により、 化合物 8 1 bおよびシクロへキシルァミンを 用いて化合物 8 7を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.42
実施例 8 8 ： 4—ベンジルアミノメチルー N—シクロペンチルー 7—メトキシ ベンゾフラン一 2—カルボキサミド （化合物 8 8 )
実施例 8 1と同様の方法により、 化合物 8 1 bおよびベンジルァミンを用いて 化合物 8 8を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.56
実施例 8 9 ： N—シクロペンチル— 7—メトキシ一 4—ピペリジノメチルベン ゾフラン一 2—力ルポキサミド （化合物 8 9 ) 実施例 8 1と同様の方法により、 化合物 8 1 bおよびピぺリジンを用いて化合 物 8 9を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.56
実施例 9 0 ： N—シクロペンチルー 7—メ卜キシ— 4—モルホリノメチルベン ゾフラン—2 _カルポキサミド （化合物 9 0 )
実施例 8 1と同様の方法により、 化合物 8 1 bおよびモルホリンを用いて化合 物 9 0を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.77
実施例 9 1 ： 7—メトキシー 4—メチルアミノメチル— 2—ピロリジニルカル ポニルベンゾフラン （化合物 9 1 )
実施例 1と同様の方法により、 7—メトキシベンゾフラン一 2 _カルボン酸を 原料化合物として、 ピロリジンと反応して 7—メトキシ— 2 —ピロリジニルカル ポニルベンゾフラン （化合物 9 l a ) 、 さらにホルミル化して 4一ホルミル— 7 ーメトキシー 2 —ピロリジニルカルポニルベンゾフラン （化合物 9 l b ) を得た 後、 メチルァミン ' 1塩酸塩と反応して化合物 9 1を無色結晶として得た。 Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.11
実施例 9 2 ： 4一ェチルアミノメチル— 7—メトキシ— 2 —ピロリジニルカル ポニルベンゾフラン （化合物 9 2 )
実施例 9 1と同様の方法により、 化合物 9 1 bおよびェチルアミン · 1塩酸塩 を用いて化合物 9 2を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.19
実施例 9 3 ： 7—メトキシ— 4一プロピルアミノメチル— 2—ピロリジニルカ ルポ二ルペンゾフラン （化合物 9 3 )
実施例 9 1と同様の方法により、 化合物 9 1 bおよび n—プロピルアミンを用 いて化合物 9 3を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.28
実施例 9 4 : 7—メトキシ一 4一 （2 —プロピルアミノメチル） —2—ピロリ ジニルカルボニルベンゾフラン （化合物 9 4 )
実施例 9 1と同様の方法により、 化合物 9 1 bおよび 2—プロピルアミンを用 いて化合物 9 4を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.28
実施例 9 5 ： 4—ブチルアミノメチルー 7—メトキシ一 2 _ピロリジニルカル ポニルベンゾフラン （化合物 9 5 )
実施例 9 1と同様の方法により、 化合物 9 1 bおよび n—プチルァミンを用い て化合物 9 5を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.34
実施例 9 6 ： 4—シクロペンチルァミノメチル— 7—メトキシ— 2—ピロリジ 二ルカルポ二ルペンゾフラン （化合物 9 6 )
実施例 9 1と同様の方法により、 化合物 9 1 bおよびシクロペンチルァミンを 用いて化合物 9 6を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.33
実施例 9 7 ： 4ーシクロへキシルアミノメチルー 7—メトキシ— 2 —ピロリジ 二ルカルポ二ルペンゾフラン （化合物 9 7 )
実施例 9 1と同様の方法により、 化合物 9 1 bおよびシクロへキシルァミンを 用いて化合物 9 7を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.34
実施例 9 8 ： 4—ベンジルァミノメチル—7—メトキシ—2—ピロリジニルカ ルポ二ルペンゾフラン （化合物 9 8 )
実施例 9 1と同様の方法により、 化合物 9 1 bおよびベンジルァミンを用いて 化合物 9 8を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.61
実施例 9 9 ： 7—メトキシ— 4ーピペリジノメチル— 2 —ピロリジニルカルポ 二ルペンゾフラン （化合物 9 9 )
実施例 9 1と同様の方法により、 化合物 9 1 bおよびピぺリジンを用いて化合 物 99を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.55
実施例 100 ： 7—メトキシ— 2—ピロリジニルカルボ二ルー 4—モルホリノ メチルベンゾフラン （化合物 100)
実施例 91と同様の方法により、 化合物 91 bおよびモルホリンを用いて化合 物 100を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.58
実施例 101 : 7—メトキシー 4—メチルアミノメチルー 2—ピペリジノカル ポニルベンゾフラン （化合物 101)
実施例 1と同様の方法により、 7—メトキシベンゾフラン— 2—力ルボン酸を 原料化合物として、 ピロリジンと反応して 7—メトキシ— 2—ピペリジノカルポ 二ルペンゾフラン （化合物 10 l a) 、 さらにホルミル化して 4一ホルミル一 7 —メトキシー 2—ピペリジノカルポ二ルペンゾフラン （化合物 10 l b) を得た 後、 メチルァミン · 1塩酸塩と反応して化合物 101を無色結晶として得た。 Rf (CHC13： MeOH=9:l); 0.14
実施例 102 ： 4一ェチルアミノメチル— 7—メトキシ— 2—ピペリジノカル ボニルベンゾフラン （化合物 102)
実施例 101と同様の方法により、 化合物 10 1 bおよびェチルアミン · 1塩 酸塩を用いて化合物 102を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.17
実施例 103 : 7—メトキシ一 4—プロピルアミノメチル— 2—ピペリジノカ ルポ二ルペンゾフラン （化合物 103)
実施例 10 1と同様の方法により、 化合物 101 bおよび n—プロピルアミン を用いて化合物 103を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.17
実施例 104 : 7—メトキシ一 4— (2—プロピルアミノメチル） —2—ピぺ リジノカルボニルベンゾフラン （化合物 104) 実施例 1 0 1と同様の方法により、 化合物 1 0 1 bおよび 2—プロピルアミン を用いて化合物 1 0 4を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： eOH=9:l); 0.22
実施例 1 0 5 ： 4一ブチルアミノメチルー 7—メトキシー 2—ピペリジノカル ボニルベンゾフラン （化合物 1 0 5 )
実施例 1 0 1と同様の方法により、 化合物 1 0 1 bおよび n—プチルァミンを 用いて化合物 1 0 5を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.22
実施例 1 0 6 ： 4ーシクロペンチルァミノメチル一 2—ピペリジノカルボニル — 7—メトキシベンゾフラン （化合物 1 0 6 )
実施例 1 0 1と同様の方法により、 化合物 1 0 1 bおよびシクロペンチルアミ ンを用いて化合物 1 0 6を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.28
実施例 1 0 7 ： 4—シクロへキシルアミノメチル一 7—メトキシ一 2—ピペリ ジノカルボ二ルペンゾフラン （化合物 1 0 7 )
実施例 1 0 1と同様の方法により、 化合物 1 0 1 bおよびシクロへキシルアミ ンを用いて化合物 1 0 7を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.28
実施例 1 0 8 ： 4一べンジルアミノメチルー 7—メトキシ— 2—ピペリジノカ ルポ二ルペンゾフラン （化合物 1 0 8 )
実施例 1 0 1と同様の方法により、 化合物 1 0 1 bおよびベンジルァミンを用 いて化合物 1 0 8を無色結晶として得た。
Rf (CHCl3： MeOH=9:l); 0.50
実施例 1 0 9 ： 7 —メトキシー 2 —ピペリジノカルボニル— 4ーピペリジノメ チルベンゾフラン （化合物 1 0 9 )
実施例 1 0 1と同様の方法により、 化合物 1 0 1 bおよびピぺリジンを用いて 化合物 1 0 9を無色結晶として得た。 Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.47
実施例 1 10 : 7—メトキシー 2—ピペリジノカルボ二ルー 4—モルホリノメ チルベンゾフラン （化合物 1 10)
実施例 101と同様の方法により、 化合物 10 1 bおよびモルホリンを用いて 化合物 1 10を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.67
実施例 1 1 1 : 7—メトキシ— 4—メチルアミノメチルー 2—モルホリノカル ボニルベンゾフラン （化合物 1 1 1)
実施例 1と同様の方法により、 7—メトキシベンゾフラン一 2—カルボン酸を 原料化合物として、 モルホリンと反応して 7—メトキシ— 2—モルホリノカルボ ニルベンゾフラン （化合物 1 1 1 a) 、 さらにホルミル化して 4—ホルミル— 7 —メトキシ— 2—モルホリノカルボ二ルペンゾフラン （化合物 1 1 l b) を得た 後、 メチルアミン ' 1塩酸塩と反応して化合物 1 1 1を無色結晶として得た。 Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.17
実施例 1 12 ： 4—ェチルアミノメチル— 7—メトキシ— 2—モルホリノカル ボニルベンゾフラン （化合物 1 12)
実施例 1 1 1と同様の方法により、 化合物 1 1 l bおよびェチルアミン * 1塩 酸塩を用いて化合物 1 12を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.20
実施例 1 13 : 7—メトキシー 4—プロピルアミノメチル— 2—モルホリノ力 ルポ二ルペンゾフラン （化合物 1 13)
実施例 1 1 1と同様の方法により、 化合物 1 1 1 bおよび n—プロピルアミン を用いて化合物 1 13を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.25
実施例 1 14 : 7—メトキシ— 4一 （2—プロピル） アミノメチルー 2—モル ホリノカルボ二ルペンゾフラン （化合物 1 14)
実施例 1 1 1と同様の方法により、 化合物 1 1 1 bおよび 2—プロピルアミン 9
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Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.50
実施例 1 19 : 7—メトキシ一 4—ピベリジノメチルー 2—モルホリノ力ルポ 二ルペンゾフラン （化合物 1 19)
実施例 1 1 1と同様の方法により、 化合物 1 1 1 bおよびピぺリジンを用いて 化合物 1 19を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.46
実施例 120 : 7—メトキシー 2—モルホリノカルボ二ルー 4一モルホリノメ チルベンゾフラン （化合物 120)
実施例 1 1 1と同様の方法により、 化合物 1 1 1 bおよびモルホリンを用いて 化合物 120を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.69
実施例 121 : 4—メチルアミノメチル— 7—メトキシー N— (2—フエニル ェチル） ベンゾフラン一 2—カルボキサミド （化合物 121)
実施例 1と同様の方法により、 7—メトキシベンゾフラン— 2—力ルボン酸を 原料化合物として、 2—フエネチルァミンと反応して 7—メトキシー N— (2 - フエニルェチル） ベンゾフラン一 2—カルボキサミド （化合物 12 l a) 、 さら にホルミル化して 4一ホルミル— 7—メトキシ—N— (2—フエニルェチル） ベ ンゾフラン— 2—カルポキサミド （化合物 12 l b) を得た後、 メチルァミン - 1塩酸塩と反応して化合物 12 1を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.14
実施例 122 : 4—ェチルアミノメチルー 7—メ卜キシ— N— (2—フエニル ェチル） ベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 122)
実施例 121と同様の方法により、 化合物 12 1 bおよびェチルァミン · 1塩 酸塩を用いて化合物 122を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.21
実施例 123 : 7—メトキシ— N— (2—フエニルェチル） 一 4一プロピルァ ミノメチルベンゾフラン— 2—力ルポキサミド （化合物 123) 実施例 12 1と同様の方法により、 化合物 12 1 bおよび n—プロピルアミン を用いて化合物 123を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.29
実施例 124 : 7—メトキシー N— （2—フエニルェチル） 一 4一 （2—プロ ピルアミノメチル） ベンゾフラン一 2—カルボキサミド （化合物 124) 実施例 12 1と同様の方法により、 化合物 12 1 bおよび 2—プロピルアミン を用いて化合物 124を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.34
実施例 125 : 4—ブチルアミノメチル— 7—メトキシ— N— (2—フエニル ェチル） ベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 125)
実施例 12 1と同様の方法により、 化合物 12 1 bおよび n—プチルァミンを 用いて化合物 125を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.37
実施例 126 : 4—シクロブチルァミノメチル— 7—メトキシ— N— (2—フ ェニルェチル） ベンゾフラン一 2—力ルポキサミド （化合物 126)
実施例 12 1と同様の方法により、 化合物 12 1 bおよびシクロブチルァミン を用いて化合物 126を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.26
実施例 127 : 4—シクロペンチルアミノメチルー N— （2—フエ二ルェチ ル） — 7—メトキシベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 127) 実施例 12 1と同様の方法により、 化合物 12 1 bおよびシクロペンチルアミ ンを用いて化合物 127を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.37
実施例 128 : 4—シクロへキシルアミノメチルー 7—メ卜キシ一 N— (2— フエニルェチル） ベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 128)
実施例 12 1と同様の方法により、 化合物 12 1 bおよびシクロへキシルアミ ンを用いて化合物 128を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.63
実施例 129 : 4—シクロォクチルァミノメチル—7—メトキシ一 N— (2 - フエニルェチル） ベンゾフラン _ 2—カルボキサミド （化合物 129)
実施例 12 1と同様の方法により、 化合物 12 1 bおよびシクロォクチルアミ ンを用いて化合物 129を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.26
実施例 130 : 7—メトキシ— 4一 （2, 3—ジメチルシクロへキシルァミノ メチル） — N— （2—フエニルェチル） ベンゾフラン— 2—カルボキサミド （ィ匕 合物 130 )
実施例 121と同様の方法により、 化合物 12 1 bおよび 2, 3—ジメチルシ クロへキシルァミンを用いて化合物 130を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.38
実施例 131 : 4—べンジルミノメチル— 7—メトキシー N— (2—フエニル ェチル） ベンゾフラン一 2—カルポキサミド （化合物 131)
実施例 12 1と同様の方法により、 化合物 12 1 bおよびベンジルァミンを用 いて化合物 13 1を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.64
実施例 132 : N— （2—フエニルェチル） — 7—メ卜キシ _ 4ーピペリジノ メチルベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 132)
実施例 121と同様の方法により、 化合物 12 1 bおよびピぺリジンを用いて 化合物 132を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.60
実施例 133 : 7—メトキシ— N— （2—フエニルェチル） —4—モルホリノ メチルベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 133)
実施例 12 1と同様の方法により、 化合物 12 1 bおよびモルホリンを用いて 化合物 133を無色結晶として得た。 ος
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Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.54
実施例 138 : 7—メトキシー N— (2—フエニルェチル） ー4一 （3—フエ ニルプロピルアミノメチル） ベンゾフラン— 2—力ルポキサミド （化合物 13 8)
実施例 12 1と同様の方法により、 化合物 12 1 bおよび 3—フエニルプロピ ルァミンを用いて化合物 138を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.46
実施例 139 : 7—メトキシ— N— (2—フエニルェチル） 一 4— [2— (2 一ピリジル） ェチルアミノメチル] ベンゾフラン— 2—カルポキサミド （化合物
139)
実施例 12 1と同様の方法により、 化合物 12 l bおよび 2 _ (2—ピリジ ル） ェチルァミンを用いて化合物 139を無色結晶として得た。
Rf (CHC13： MeOH=9:l); 0.29
実施例 140 : 7—メトキシ— N— (2—フエニルェチル） 一 4— (2—モル ホリノエチルアミノメチル） ベンゾフラン一 2—カルポキサミド （化合物 14 0)
実施例 12 1と同様の方法により、 化合物 12 1 bおよび 2—モルホリノエチ ルァミンを用いて化合物 140を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.29
実施例 141 ： 4一メチルアミノメチルー 7—メトキシ—N— [1— (S) 一 フエニルェチル] ベンゾフラン— 2—力ルポキサミド （化合物 141)
実施例 1と同様の方法により、 7—メトキシベンゾフラン— 2—カルボン酸を 原料化合物として、 1一 （S) —フエネチルァミンと反応して 7—メトキシ— N 一 [1— (S) 一フエニルェチル] ベンゾフラン一 2—力ルポキサミド （化合物
141 a) 、 さらにホルミル化して 4—ホルミル— 7—メトキシー N— [1— (S) —フエニルェチル] ベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 141 b) を得た後、 メチルアミン ' 1塩酸塩と反応して化合物 141を無色結晶とし て得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.11
実施例 142 ： 4—ェチルアミノメチルー 7—メトキシ— N— [1— (S) 一 フエニルェチル] ベンゾフラン— 2—力ルポキサミド （化合物 142)
実施例 141と同様の方法により、 化合物 141 bおよびェチルァミン . 1塩 酸塩を用いて化合物 142を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.17
実施例 143 ： 7—メトキシ— N— [1一 (S) —フエニルェチル] —4ープ 口ピルアミノメチルペンゾフラン— 2一力ルポキサミド （化合物 143) 実施例 141と同様の方法により、 化合物 141 bおよび n—プロピルアミン を用いて化合物 143を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.34
実施例 144 : 7—メトキシー N— [1— (S) —フエニルェチル] —4一 (2—プロピルアミノメチル） ベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 14 4)
実施例 141と同様の方法により、 化合物 141 bおよび 2—プロピルアミン を用いて化合物 144を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.31
実施例 145 : 4—ブチルアミノメチルー 7—メ卜キシ— N— [1— (S) ― フエニルェチル] ベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 145)
実施例 141と同様の方法により、 化合物 141 bおよび n—プチルァミンを 用いて化合物 145を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.31
実施例 146 : 4—シクロブチルアミノメチルー 7—メトキシー N— [1— (S) —フエニルェチル] ベンゾフラン— 2—カルポキサミド （化合物 146) 実施例 141と同様の方法により、 化合物 141 bおよびシクロブチルァミン を用いて化合物 146を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.23
実施例 147 : 4—シクロペンチルァミノメチル _7—メトキシー N— [1— (S) —フエニルェチル] ベンゾフラン一 2—カルポキサミド （化合物 147) 実施例 141と同様の方法により、 化合物 141 bおよびシクロペンチルアミ ンを用いて化合物 147を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.43
実施例 148 : 4—シクロへキシルァミノメチル一N— [ 1 - (S) 一フエ二 ルェチル] _ 7—メトキシベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 148) 実施例 141と同様の方法により、 化合物 141 bおよびシクロへキシルアミ ンを用いて化合物 148を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.43
実施例 149 : 4—シクロォクチルアミノメチルー 7—メトキシ一N— tl - CS) —フエニルェチル] ベンゾフラン— 2—力ルポキサミド （化合物 149) 実施例 141と同様の方法により、 化合物 141 bおよびシクロォクチルアミ ンを用いて化合物 149を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.26
実施例 150 : 7—メトキシ— 4一 （2, 3—ジメチルシクロへキシルァミノ メチル） —N— [1— (S) 一フエニルェチル] ベンゾフラン— 2—力ルポキサ ミド （化合物 150)
実施例 141と同様の方法により、 化合物 141 bおよび 2， 3—ジメチルシ クロへキシルァミンを用いて化合物 150を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.38
実施例 1 5 1 : 4—ベンジルァミノメチル— 7—メトキシー N— [1— (S) 一フエニルェチル] ベンゾフラン一 2—力ルポキサミド （化合物 15 1) 実施例 141と同様の方法により、 化合物 141 bおよびベンジルァミンを用 いて化合物 1 51を無色結晶として得た。 Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.54
実施例 152 : N— [1— (S) —フエニルェチル] —7—メトキシ— 4ーピ ペリジノメチルベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 152)
実施例 141と同様の方法により、 化合物 141 bおよびピぺリジンを用いて 化合物 1 52を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.57
実施例 153 : 7—メトキシ— N— [ 1 - (S) —フエニルェチル] 一 4ーモ ルホリノメチルベンゾフラン一 2—カルボキサミド （化合物 153)
実施例 141と同様の方法により、 化合物 141 bおよびモルホリンを用いて 化合物 153を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.68
実施例 154 : 7—メトキシー N_ [1— (S) —フエニルェチル] —4— (1—ピロリジニルメチル） ベンゾフラン一 2—カルボキサミド （化合物 1 5 4)
実施例 141と同様の方法により、 化合物 141 bおよびピロリジンを用いて 化合物 154を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.15
実施例 1 55 : N- [ 1 - (S) —フエニルェチル] —4一 （4ーメチルピぺ ラジニルメチル） — 7—メトキシベンゾフラン一 2—カルボキサミド （化合物 1 55)
実施例 141と同様の方法により、 化合物 141 bおよび 1—メチルビペラジ ンを用いて化合物 1 55を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.23
実施例 1 56 : 7—メトキシー N_ [ 1 - (S) —フエニルェチル] 一 4_
(2—フエニルェチルアミノメチル） ベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合 物 156)
実施例 141と同様の方法により、 化合物 141 bおよび 2—フエネチルアミ ンを甩いて化合物 1 56を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.42
実施例 1 57 : 7—メトキシ— N— [1一 (S) —フエニルェチル] —4一
[1— (S) —フエニルェチルアミノメチル] ベンゾフラン一 2—カルボキサミ ド （化合物 1 57)
実施例 141と同様の方法により、 化合物 14 l bおよび 1 _ (S) —フエネ チルァミンを用いて化合物 157を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.47
実施例 158 : 7—メトキシ—N— [1— (S) —フエニルェチル] —4—
(3—フエニルプロピルアミノメチル） ベンゾフラン一 2—カルボキサミド （ィ匕 合物 158 )
実施例 141と同様の方法により、 化合物 141 bおよび 3—フエニルプロピ ルァミンを用いて化合物 1 58を無色結晶として得た。
Rf (CHC13： MeOH=9:l); 0.42
実施例 159 : N- [1 - (S) 一フエニルェチル] —7—メトキシー 4一
[2— （2—ピリジル） ェチルアミノメチル] ベンゾフラン— 2—力ルポキサミ ド （化合物 159)
実施例 141と同様の方法により、 化合物 14 l bおよび 2— (2—ピリジ ル） ェチルァミンを用いて化合物 159を無色結晶として得た。
Rf (CHCI3： MeOH=9:l); 0.33
実施例 160 : N- [1 - (S) 一フエニルェチル] _ 7—メトキシー 4—
(2—モルホリノエチルアミノメチル） ベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化 合物 160 )
実施例 141と同様の方法により、 化合物 141 bおよび 2 _モルホリノエチ ルァミンを用いて化合物 160を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.33
実施例 161 ： N- (4一クロ口フエニル） —4—シクロブチルァミノメチル 一 7一メ卜キシベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 161) 実施例 1と同様の方法により、 7—メトキシベンゾフラン一 2—力ルボン酸を 原料化合物として、 4一クロロア二リンと反応して N— (4—クロ口フエニル） 一 7—メトキシベンゾフラン一 2—カルポキサミド （化合物 16 l a) 、 さらに ホルミル化して N— (4—クロ口フエニル） —4一ホルミル— 7—メトキシベン ゾフラン— 2—力ルポキサミド （化合物 16 1 b) を得た後、 シクロブチルアミ ンと反応して化合物 161を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.28
実施例 162 : N- (4—クロ口フエニル） ー4—シクロォクチルァミノメチ ルー 7—メトキシベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 162)
実施例 161と同様の方法により、 化合物 16 1 bおよびシクロォクチルアミ ンを用いて化合物 162を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.28
実施例 163 : N— （4一クロ口フエ二ル） — 7—メトキシ— 4— (2, 3— ジメチルシクロへキシルアミノメチル） ベンゾフラン一 2—カルボキサミド （化 合物 163 )
実施例 16 1と同様の方法により、 化合物 16 l bおよび 2， 3—ジメチルシ クロへキシルァミンを用いて化合物 163を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.31
実施例 164 : N- (4一クロ口フエニル） —4— (4—メチルビペラジニル メチル） 一 7—メトキシベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 164) 実施例 16 1と同様の方法により、 化合物 16 1 bおよび 1ーメチルビペラジ ンァミンを用いて化合物 164を無色結晶として得た。
Rf (CHC13： MeOH=9:l); 0.50
実施例 165 : N- (4—クロ口フエニル） 一 7—メトキシ— 4— (1—ピロ リジニルメチル） ベンゾフラン一 2—カルボキサミド （化合物 165)
実施例 161と同様の方法により、 化合物 16 1 bおよびピロリジンを用いて 化合物 165を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.19
実施例 166 : N- (4—クロ口フエニル） —7—メトキシー 4一 （2—フエ エルェチルアミノメチル） ベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 166) 実施例 161と同様の方法により、 化合物 16 1 bおよび 2—フエネチルアミ ンを用いて化合物 166を無色結晶として得た。
Rf (CHC13： MeOH=9:l); 0.42
実施例 167 : N— （4—クロ口フエニル） 一 7—メトキシ一 4一 [1—
(S) 一フエニルェチルアミノメチル] ベンゾフラン一 2—力ルポキサミド （化 合物 167 )
実施例 16 1と同様の方法により、 化合物 16 l bおよび 1一 （S) —フエネ チルァミンを用いて化合物 167を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.56
実施例 168 : N— (4—クロ口フエニル） 一 7—メトキシ一 4— (3—フエ ニルプロピルアミノメチル） ベンゾフラン一 2—カルボキサミド （化合物 16 8)
実施例 16 1と同様の方法により、 化合物 161 bおよび 3—フエニルプロピ ルァミンを用いて化合物 168を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.56
実施例 169 : N— (4—クロ口フエニル） —4— [2 - (2—ピリジル） ェ チルアミノメチル] 一 7—メトキシベンゾフラン一 2—カルボキサミド （化合物 169)
実施例 16 1と同様の方法により、 化合物 16 l bおよび 2— （2—ピリジ ル） ェチルァミンを用いて化合物 169を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.28
実施例 170 : N- (4—クロ口フエニル） 一 7—メトキシー 4— (2—モル ホリノエチルァミノメチルベンゾフラン— 2—力ルポキサミド （化合物 1 70) 実施例 16 1と同様の方法により、 化合物 16 1 bおよび 2—モルホリノエヂ ルを用いて化合物 170を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.25
実施例 171 ： N- (4— t _ブチルフエニル） —4—シクロブチルアミノメ チル— 7—メトキシベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 111)
実施例 1と同様の方法により、 7—メトキシベンゾフラン一 2—力ルボン酸を 原料化合物として、 4— t一プチルァニリンと反応して N— (4— t一プチルフ ェニル） — 7—メトキシベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 17 l a) 、 さらにホルミル化して N_ (4— t—ブチルフエニル） —4—ホルミル— 7—メ トキシベンゾフラン一 2 _カルボキサミド （化合物 17 l b) を得た後、 シクロ プチルァミンと反応して化合物 17 1を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.25
実施例 172 : N- (4— t—ブチルフエニル） —4—シクロォクチルァミノ メチル— 7—メトキシベンゾフラン一 2—カルボキサミド （化合物 172) 実施例 17 1と同様の方法により、 化合物 17 1 bおよびシクロォクチルアミ ンを用いて化合物 172を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.33
実施例 1 73 : N- (4— t—ブチルフエニル） 一 7—メトキシー 4一 （2， 3—ジメチルシクロへキシルアミノメチル） ベンゾフラン— 2—力ルポキサミド (化合物 173)
実施例 17 1と同様の方法により、 化合物 17 1 bおよび 2, 3—ジメチルシ クロへキシルァミンを用いて化合物 1 73を無色結晶として得た。
Rf (CHC13： MeOH=9:l); 0.36
実施例 1 74 : N- (4- t—プチルフエ二ル） —7—メトキシ— 4— (4一 メチルビペラジニルメチル） ベンゾフラン一 2—カルボキサミド （化合物 17 4)
実施例 17 1と同様の方法により、 化合物 1 7 1 bおよび 1—メチルビペラジ ンを用いて化合物 174を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.51
実施例 175 : N— （4— t—プチルフエ二ル） 一 7—メトキシ— 4一 （1一 ピロリジニルメチル） ベンゾフラン一 2—カルボキサミド （化合物 175) 実施例 17 1と同様の方法により、 化合物 17 1 bおよびピロリジンを用いて 化合物 1 75を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.23
実施例 176 : N— （4一 t一ブチルフエニル） — 7—メトキシー 4一 （2— フエニルェチルアミノメチル） ベンゾフラン一 2—カルボキサミド （化合物 17 6)
実施例 17 1と同様の方法により、 化合物 17 1 bおよび 2—フエネチルアミ ンを用いて化合物 176を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.50
実施例 177 : N- (4- t—プチルフエ二ル） 一 7—メトキシ— 4— [1 - (S) 一フエニルェチルアミノメチル） ベンゾフラン一 2 _カルポキサミド （化 合物 177 )
実施例 17 1と同様の方法により、 化合物 17 l bおよび 1— (S) —フエネ チルァミンを用いて化合物 177を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.64
実施例 1 78 : N- (4- t一ブチルフエニル） 一 7—メトキシ一 4— (3— フエニルプロピルアミノメチル） ベンゾフラン一 2—力ルポキサミド （化合物 1 78)
実施例 1 7 1と同様の方法により、 化合物 17 1 bおよび 3—フエニルプロピ ルァミンを用いて化合物 178を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.61
実施例 179 : N- (4- t—プチルフエ二ル） 一 7—メ卜キシ— 4— [2— (2—ピリジル） ェチルアミノメチル] ベンゾフラン一 2—力ルポキサミド （化 合物 179)
実施例 171と同様の方法により、 化合物 17 l bおよび 2— (2—ピリジ ル） エヂルァミンを用いて化合物 179を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.39
実施例 180 : N- (4- t一ブチルフエニル） —7—メトキシ— 4— (2 - モルホリノアミノメチル） ベンゾフラン一 2—カルポキサミド （化合物 180) 実施例 171と同様の方法により、 化合物 1 71 bおよび 2—モルホリノエチ ルァミンを用いて化合物 180を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.39
実施例 181 : 4—シクロブチルアミノメチルー 7—メトキシ一 N— （4ーメ 卜キシフエニル） ベンゾフラン一 2—カルボキサミド （化合物 18 1)
実施例 1と同様の方法により、 7—メトキシベンゾフラン— 2—力ルボン酸を 原料化合物として、 P—ァニシジンと反応して 7—メトキシ一N— (4—メトキ シフエ二ル） 一ベンゾフラン一 2—カルボキサミド （化合物 18 l a) 、 さらに ホルミル化して 4一ホルミル—N— (4—メトキシフエ二ル） 一 7—メトキシべ ンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 18 l b) を得た後、 シクロブチルァ ミンと反応して化合物 18 1を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.23
実施例 182 : 4—シクロォクチルァミノメチル— 7—メトキシ— N— (4— メトキシフエ二ル） ベンゾフラン— 2—カルポキサミド （化合物 182) 実施例 181と同様の方法により、 化合物 18 1 bおよびシクロォクチルアミ ンを用いて化合物 182を無色結晶として得た。
Rf (CHC13： MeOH=9:l); 0.31
実施例 183 : 7—メトキシ— N— (4—メトキシフエニル） 一 4— (2， 3 —ジメチルシクロへキシルアミノメチル） ベンゾフラン一 2—カルボキサミド (化合物 183)
実施例 181と同様の方法により、 化合物 18 1 bおよび 2, 3—ジメチルシ クロへキシルァミンを用いて化合物 183を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.34
実施例 184 : 7—メトキシ—N— (4—メ卜キシフエニル） 一4— (4—メ チルピペラジニルメチル） ベンゾフラン一 2—力ルポキサミド （化合物 184) 実施例 181と同様の方法により、 化合物 18 1 bおよび 1—メチルビペラジ ンを用いて化合物 184を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.21
実施例 185 : 7—メ卜キシ— N— (4—メトキシフエ二ル） 一4— (1—ピ ロリジニルメチル） ベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 185)
実施例 18 1と同様の方法により、 化合物 18 1 bおよびピロリジンを用いて 化合物 185を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.14
実施例 186 : 7—メトキシ一 N— （4—メトキシフエ二ル） 一 4— (2—フ ェニルェチルアミノメチル） ベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化合物 18 6)
実施例 181と同様の方法により、 化合物 181 bおよび 2—フエネチルアミ ンを用いて化合物 186を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.54
実施例 187 : 7—メトキシ— N— (4—メトキシフエ二ル） —4一 [1一
(S) —フエニルェチルアミノメチル] ベンゾフラン一 2—カルボキサミド （化 合物 187 )
実施例 18 1と同様の方法により、 化合物 18 l bおよび 1— (S) —フエネ' チルァミンを用いて化合物 187を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.63
実施例 188 ： 7—メトキシ— N— （4—メトキシフエニル） —4— (3—フ ェニルプロピルアミノメチル） ベンゾフラン一 2—力ルポキサミド （化合物 18 8) 実施例 1 8 1と同様の方法により、 化合物 1 8 1 bおよび 3—フエニルプロピ ルァミンを用いて化合物 1 8 8を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.41
実施例 1 8 9 : 7—メトキシ— N— (4—メトキシフエ二ル） —4— [2 -
(2—ピリジル） ェチルアミノメチル] ベンゾフラン一 2—カルボキサミド （化 合物 1 8 9)
実施例 1 8 1と同様の方法により、 化合物 1 8 l bおよび 2 _ (2—ピリジ ル） ェチルァミンを用いて化合物 1 8 9を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.24
実施例 1 9 0 : 7—メトキシ—N— (4—メトキシフエ二ル） _4一 （2—モ ルホリノェチルアミノエチル） ベンゾフラン一 2—カルポキサミド （化合物 1 9 0)
実施例 1 8 1と同様の方法により、 化合物 1 8 1 bおよび 2—モルホリノエヂ ルァミンを用いて化合物 1 90を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.24
実施例 1 9 1 : 4ーシクロブチルァミノメチル— 7—メトキシ— N— (2—メ トキシフエ二ル） ベンゾフラン一 2 _カルポキサミド （化合物 1 9 1)
実施例 1と同様の方法により、 7—メトキシベンゾフラン一 2—カルボン酸を 原料化合物として、 o—ァニシジンと反応して 7—メトキシ— N— （2—メトキ シフエ二ル） 一べンゾフラン一 2 _カルボキサミド （化合物 1 9 l a) 、 さらに ホルミル化して 4一ホルミル—N— (2—メトキシフエ二ル） 一 7—メトキシべ ンゾフラン— 2 _力ルポキサミド （化合物 1 9 1 b) を得た後、 シクロブチルァ ミンと反応して化合物 1 9 1を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.24
実施例 1 92 : 4—シクロォクチルァミノメチル _ 7—メトキシー N— (2 - メトキシフエ二ル） ベンゾフラン— 2—カルポキサミド （化合物 1 92) 実施例 1 9 1と同様の方法により、 化合物 1 9 1 bおよびシクロォクチルアミ ンを用いて化合物 1 92を無色結晶として得た。
Rf (CHC13： MeOH=9:l); 0.24
実施例 193 : 7—メトキシー N— （2—メトキシフエ二ル） —4— (2, 3 ージメチルシクロへキシルアミノメチル） ベンゾフラン一 2—カルボキサミド (化合物 193)
実施例 19 1と同様の方法により、 化合物 19 l bおよび 2， 3—ジメチルシ クロへキシルァミンを用いて化合物 193を無色結晶として得た。
Rf (CHC13： MeOH=9:l); 0.31
実施例 194 : 7—メトキシ— N— （2—メトキシフエ二ル） —4一 （4—メ チルピペラジニルメチル） ベンゾフラン— 2 _カルボキサミド （化合物 194) 実施例 19 1と同様の方法により、 化合物 19 1 bおよび 1ーメチルビペラジ ンを用いて化合物 194を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.19
実施例 195 : 7—メトキシ一 N— (2—メトキシフエ二ル） ー4一 （1—ピ ロリジニルメチル） ベンゾフラン一 2 _力ルポキサミド （化合物 1 95) 実施例 19 1と同様の方法により、 化合物 19 1 bおよびピロリジンを用いて 化合物 195を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.12
実施例 196 : 7—メトキシ一 N— （2—メトキシフエ二ル） 一 4一 （2—フ ェニルェチルアミノメチル） ベンゾフラン— 2—カルポキサミド （化合物 19 6)
実施例 191と同様の方法により、 化合物 191 bおよび 2—フエネチルアミ ンを用いて化合物 196を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.50
実施例 197 : 7—メトキシ— N— （2—メトキシフエ二ル） 一 4_ [1一
(S) 一フエニルェチルアミノメチル] ベンゾフラン— 2—カルボキサミド （化 合物 197 ) 実施例 19 1と同様の方法により、 化合物 19 l bおよび 1— (S) —フエネ チルァミンを用いて化合物 197を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.58
実施例 1 98 : 7—メトキシ一 N— (2—メトキシフエ二ル） 一 4— (3—フ ェニルプロピルアミノメチル） ベンゾフラン一 2—カルボキサミド （化合物 19 8)
実施例 191と同様の方法により、 化合物 19 1 bおよび 3 _フエニルプロピ ルァミンを用いて化合物 198を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.55
実施例 199 : 7—メトキシ一 N— (2—メトキシフエ二ル） ー4一 [2-
(2—ピリジル） ェチルアミノメチル] ベンゾフラン一2 _カルポキサミド （化 合物 199 )
実施例 191と同様の方法により、 化合物 191 bおよび 2— （ 2—ピリジ ル） ェチルァミンを用いて化合物 199を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.29
実施例 200 : 7—メトキシ一 N— (2—メトキシフエ二ル） ベンゾフラン— 4- (2—モルホリノエチルアミノエチル） —2—カルボキサミド （化合物 20 0)
実施例 19 1と同様の方法により、 化合物 191 bおよび 2—モルホリノエチ ルァミンを用いて化合物 200を無色結晶として得た。
Rf(CHCl3： MeOH=9:l); 0.33
産業上の利用可能性
本発明は、 ホスホジエステラーゼ （PDE) IV阻害作用を有し、 気管支喘息、 アレルギー性鼻炎、 腎炎等の炎症アレルギー性疾患、 リウマチ、 多発性硬化症、 クローン病、 乾癬、 全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、 欝病、 健忘症、 痴呆症等の中枢神経系の疾患、 心不全、 ショック、 脳血管障害等に起因する虚血 再還流にともなう臓器障害、 インシュリン抵抗性による糖尿病、 創傷、 エイズ等 の治療薬として有用なベンゾフラン誘導体を提供する。

Claims

請求の範囲
1 . 式 （I )
Figure imgf000068_0001
(式中、 R 1は、 水素または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、 R 2、 R 3および R 4は、 同一または異なって、 水素、 ハロゲン、 低級アルキル、 シクロア ルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 ヒ ドロキシ、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 低級アルカノィルォキシ、 置 換もしくは非置換の低級アル力ノィル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル力 ルポニル、 低級アルコキシカルボニルまたはシァノを表わし、 R 5aは、 水素、 置 換もしくは非置換の低級アルキル、 シクロアルキル、 ポリシクロアルキル、 置換 もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 置換もしく は非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換のへテロァリールアルキルを表 わし、 R 5bは、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 シクロアルキル、 ポリシク 口アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族複素 環基、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換のへテロアリ ールアルキルを表わすか、 R 5aと R 5bが一緒になつて、 Nを含んで形成される置 換もしくは非置換の複素環基を表わし、 R 6aおよび R 6bは、 同一または異なって、 水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のへテロアリー ルアルキルまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表わすか、 R fiaと R 6bがー 緒になって、 Nを含んで形成される置換もしくは非置換の複素環基を表わす。 ） で表されるベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
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