WO1998015555A1

WO1998015555A1 - Fused purine derivatives

Info

Publication number: WO1998015555A1
Application number: PCT/JP1997/003586
Authority: WO
Inventors: Hiroshi Tsumuki; Mayumi Saki; Hiromi Nonaka; Michio Ichimura; Junichi Shimada; Fumio Suzuki; Shunji Ichikawa; Nobuo Kosaka
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1996-10-07
Filing date: 1997-10-07
Publication date: 1998-04-16
Anticipated expiration: 1999-04-07
Also published as: EP0884318A1; AU4471297A; US6306847B1; CA2239881A1; EP0884318A4

Description

明細書

縮合プリン誘導体

技術分野

本発明は、アデノシン A₃受容体拮抗作用を示し、抗喘息作用、気管支拡張作用、抗アレルギー作用、抗搔痒作用などを有する縮合プリン誘導体に関する。

背景技術

アデノシンは、生体内において、細胞表面のアデノシンレセプ夕一に結合して種々の生体現象を引き起こす。アデノシンの結合するレセプターには、 A,、 A_2a、 A_2bおよび A₃の 4つのタイプが存在することが知られている [ファーマコロジカル · レビュ一ズ（Pharmacological Reviews) 、 46 巻、 2 号、 143 頁、 1994 年] 。アデノシン A₃受容体は、ヒト肺組織に高発現しており [プロシ一ディング 'ォブ · ザ'ナショナル 'アカデミー'ォブ 'サイエンス USA (Proc. Natl. Acad. Sci. USA) 、 90 巻、 10365 頁、 1993 年] 、また、肥満細胞からの種々メディエイ夕一放出の促進 [ジャーナル ·ォブ ·バイオロジカル ·ケミストリ一（J. Biol. Chem. ) 、 268 巻、 23 号、 16887 頁、 1993 年] に関与していることが示されている。さらに、 A₃レセプ夕一に拮抗する化合物が、アデノシンによる肥満細胞の脱顆粒を阻害し抗喘息薬として期待されることが、 W0 95/11681 に記載されている。また、 A ₃レセプ夕一に拮抗する化合物が、アデノシンによる好酸球の活性化を抑制し抗喘息薬として期待されることが、 GB 2288733A に記載されている。すなわち、ァデノシン A₃レセプ夕一に拮抗する化合物は、喘息の治療薬として期待される。一方、搔痒等のアレルギー疾患はその原因の一つとして、種々の刺激により肥満細胞からのメディエイターの放出によることが知られている [標準皮膚科学第 4版 160 頁（医学書院）（1994)]。従って、 A₃レセプターに拮抗する化合物がこの肥満細胞からのメディエイ夕一の放出を抑制し抗搔痒作用等の抗アレルギー作用を示すことが期待される。

一方、縮合プリン誘導体としては、式（A) で示される化合物が弱い気管支拡張作用を有することがジャーナル ·ォブ ·メディシナル ·ケミストリ一（J. Med. Chem. ) 、 23 巻、 1188 頁、 1980 年に記載されている。また、式（B) で示される化合物が利尿作用や弱い抗喘息作用を示すことが特開平 3-204880 号に記載されている。

(A) (B) 発明の開示

本発明の目的は、アデノシン A ₃受容体拮抗作用を示し、抗喘息作用、気管支拡張作用、抗アレルギー作用、抗搔痒作用などを有する新規な縮合プリン誘導体を提供することにある。

本発明は、式（I )

(式中、 R ¹は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表わし、 R²は水素、低級アルキル、脂環式アルキル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表わし、 R³は水素、低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表わし、 X ¹および X²は同一または異なって水素、低級アルキル、置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換のァリールを表わし， n は 0〜3 の整数を表わす）で表わされる縮合プリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。

以下、式（I) で表される化合物を化合物（I) という。他の式番号の化合物についても同様である。

式（I) の各基の定義において、低級アルキルとしては、直鎖または分岐状の炭素数 1〜9の、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、 sec-ブチル、 t er t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、へキシル、へプチル、ォクチル、ノニルなどがあげられる。脂環式アルキルとしては、炭素数 3〜 8の、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチルなどがあげられる。ァラルキルとしては、炭素数？〜 1 5の、例えばベンジル、フエネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチルなどがあげられる。ァリールとしては、フエニル、ナフチル、インデニル、アントラニルなどがあげられ、芳香族複素環基としては、フリル、チェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、ォキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジ二ル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プリニルなどがあげられる。

ァリール、ァラルキルおよび芳香族複素環基の置換基としては、同一または異なって置換数 1〜3の、例えば置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァリール、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のァラルキオルォキシ、置換もしくは非置換のァリールォキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチォ、低級アルキルスルホニル、力ルポキシ、力ルバモイル、低級アルカノィル、ァロイル、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、モノあるいはジ低級アルキルァミノ、シァノ、トリフルォロメチルなどがあげられる。低級アルキルおよび低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルカノィル、モノあるいはジ低級アルキルァミノの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、ァラルキルおよびァラルキルォキシのァラルキル部分は前記ァラルキルと同義であり、ァリールおよびァリ一ルォキシ、ァロイルのァリール部分は前記ァリールと同義である。低級アルケニルとしては、直鎖または分岐状の炭素数 2〜6の、例えばビニル、ァリル、 1—プロべニル、メタクリル、ブテニル、クロチル、ペンテニル、へキセニルなどがあげられる。低級アルキニルとしては、直鎖または分岐状の炭素数 2 ~ 6の、例えばェチニル、プロビニル、ブチニル、ペンチニル、へキシニルなどがあげられる。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を包含する。置換低級アルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニルおよび置換低級アルコキシの置換基としては、同一または異なって置換数 1〜 3の、例えばカルボキシ、スルホ、ホスホ、これらの低級アルキルエステル、ァラルキルエステルもしくはァリールエステル、ヒドロキシ、ハロゲンなどがあげられ、低級アルキルエステルの低級アルキル部分、ァラルキルエステルのァラルキル部分およびァリールエステルのァリ一ル部分はそれぞれ前記と同義であり、ハロゲンは前記ハロゲンと同義である。置換ァラルキル、置換ァリール、置換ァラルキルォキシおよび置換ァリールォキシの置換基としては、同一または異なって置換数 1〜3の、例えば低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンなどがあげられ、低級アルキルおよびハロゲンはそれぞれ前記と同義である。

化合物（ I ) において R³が水素である化合物が好ましく、また R¹が置換もしくは非置換のフエニルである化合物が好ましい。また、 R¹が置換フエニルである場合、その置換基が、同一もしくは異なって置換数 1〜3のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたは置換低級アルケニルである化合物が好ましく、中でもハロゲンが好ましい。ここでの置換低級アルケニルの置換基としては、低級ァルコキシカルボニルが好ましい。

化合物（I ) の薬理学的に許容される塩は、薬理学的に許容される金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩、酸付加塩などを包含する。化合物（I ) の薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニゥム塩としては、アンモニゥム、テトラメチルアンモニゥムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピぺリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フエ二ルァラニンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩などの有機酸塩があげられる。

次に、化合物（I ) の製造法について説明する。

製法 1

化合物（I ) は、次の反応工程に従い製造することができる。

工程 2

(式中、 R ¹ R²、 R³、 X '、 X²および n は前記と同義である）

工程 1

化合物（IV) は、化合物（Π ) と 1〜 1 0当量、好ましくは 4〜6当量の化合物（I I I ) とを、無溶媒もしくは適当な溶媒中で反応させることにより得ることができる。溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミドなどのジメチルアミド類、アセトン、メチルェチルケトンなどのケトン類、トルェン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロェタン、 1 , 1 , 2， 2-テトラクロ口ェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシドなど、好ましくはジメチルスルホキシドがあげられ、単独でまたは混合して用いられる。反応は、 50 〜180 °Cで行われ、 5 分〜 24 時間で終了する。

原料化合物（I I ) は、公知の方法 [ジャーナル ·ォブ ·ケミカル ·ソサエティ — 'パーキン I ( J. Chem. Soc. Perki n I ) 、 739 頁、 1 973 年] あるいはそれに準じて得ることができる。

工程 2

化合物（I ) は、化合物（IV) を、無溶媒もしくは適当な溶媒中で、 1当量〜大過剰、好ましくは大過剰の塩化チォニル、ォキシ塩化リンなどのハロゲン化剤あるいは塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸などの無機酸で処理することにより得ることができる。溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど、好ましくはクロ口ホルムがあげられ、単独でまたは混合して用いられる。反応は、 - 10〜150 t：、好ましくは 50〜70 °Cで行われ、 5 分〜 24 時間で終了する。

製法 2

化合物（I ) において R ¹が 3—低級アルコキシカルボニルスチリル、 β—ァラルキルォキシ力ルポニルスチリルまたは /3—ァリールォキシ力ルポニルスチリルかつ R³が水素である化合物（l a) および化合物（I ) において R ¹が /3—カルボキシスチリルかつ R³が水素である化合物（l b) は、次の反応工程に従い製造することもできる。

(Ic) (V)

(VI I)

(la)

工程 6

(lb)

(式中、 R⁴は低級アルキル、ァラルキルまたはァリールを表わし、 R²、 I X² および n は前記と同義である）

R⁴の定義における低級アルキル、ァラルキルおよびァリールはそれぞれ前記と同義である。

工程 3 化合物（V) は、化合物（I) において R¹がブロモフエニルかつ R³が水素である化合物（I c) と 1〜3当量の 2- (クロロメトキシ）ェチルトリメチルシランとを、 3〜 1 0当量の適当な塩基存在下、無溶媒もしくは適当な溶媒中で反応させることにより得ることができる。塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジィソプロピルェチルァミンなど、好ましくはトリエチルァミンがあげられ、溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミドなどのジメチルァミド類、アセトン、メチルェチルケトンなどのケトン類、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジォキサン、エーテルなどのェ一テル類、ピリジン、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシドなどがあげられ、好ましくはテトラヒドロフランもしくはジメチルホルムアミドが用いられる。反応は、通常 0〜50 °C、好ましくは室温で行われ、 30 分〜 24 時間で終了する。

工程 4

化合物（VI I) は、化合物（V) と 1当量〜大過剰の化合物（VI ) とを、 1〜5 当量の適当な塩基および触媒量のパラジウム触媒の存在下、無溶媒もしくは適当な溶媒中で反応させることにより得ることができる。塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルァミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナ卜リウム、炭酸水素ナトリウムなど、好ましくはトリエチルァミンがあげられ、パラジゥム触媒としては、例えばテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム、ジクロロパラジウム、酢酸パラジウムなど、好ましくはジクロ口ビストリフエニルホスフインパラジウムが用いられる。溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミドなどのジメチルアミド類、アセトン、メチルエヂルケトンなどのケトン類、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジォキサン、エーテルなどのエーテル類、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシドなどがあげられ、好ましくはジメチルホルムアミドが用いられる。反応は、通常 0〜150 °C、好ましくは 90〜1 10 °Cで行われ、 10 分〜 24 時間で終了する。

工程 5

化合物（l a) は、化合物（VI I) を、無溶媒もしくは適当な溶媒中で、塩酸などの無機酸で処理することにより得ることができる。溶媒としては、例えばェ夕ノール、メタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミドなどのジメチルアミド類、アセトン、メチルェチルケトンなどのケトン類、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ェ一テルなどのェ一テル類、塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水などがあげられ、好ましくはェタノ一ルもしくはジォキサンが用いられる。処理は、通常 0〜100 °c、好ましくは室温で行われ、 5 分〜 24 時間で終了する。

化合物（l a) は以下の方法によっても得ることができる。

化合物（l a) は、化合物（VI I) を、適当な溶媒中、フッ化テトラプチルアンモニゥムなどで処理することにより得ることができる。溶媒としては、例えばエタノール、メタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミドなどのジメチルアミド類、アセトン、メチルェチルケトンなどのケトン類、テトラヒドロフラン、ジォキサン、エーテルなどのエーテル類、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水などがあげられ、好ましくはテトラヒドロフランが用いられる。処理は、通常 0〜80 °C、好ましくは室温で行われ、 5 分〜 24 時間で終了する。

工程 6

化合物（lb) は、化合物（l a) を、無溶媒もしくは適当な溶媒中で、 1〜10 N の水酸化ナトリゥム水溶液で処理することにより得ることができる。溶媒としては、例えばエタノール、メタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミドなどのジメチルアミド類、アセトン、メチルェチルケトンなどのケトン類、テトラヒドロフラン、ジォキサン、エーテルなどのエーテル類、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水などがあげられ、好ましくはエタノールもしくはジォキサンが用いられる。処理は、通常 0〜100 t：、好ましくは室温で行われ、 5 分〜 24 時間で終了する。

化合物（ I ) において R¹が /3—低級アルコキシ力ルポニルスチリル、 β -ァラルキルォキシカルボニルスチリルまたは) 3—ァリールォキシカルボニルスチリルかつ R³が低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァラルキルである化合物 ( I d) は、化合物（I) において R¹がブロモフエニルかつ R³が低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァラルキルである化合物から、工程 4の方法に準じて製造することもできる。また、化合物（I ) において R¹が /3—力ルポキシスチリルかつ R³が低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァラルキルである化合物 ( I e) は、化合物（I d) から、工程 6の方法に準じて製造することもできる。上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィ一などに付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。

化合物（I ) の塩を取得したいときは、有機合成化学の常法を用いればよい。例えば、化合物（I ) が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、化合物（I ) を適当な溶媒に溶解または懸濁させた後、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。

化合物（I ) の中には幾何異性体または光学異性体が存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含めて全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物も包含する。

また、化合物（I ) またはその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。化合物（I ) の具体例を第 1表に示す。表中、化合物番号 1〜3 8の化合物は、それぞれ後記実施例 1〜 3 8で得られる化合物に相当する。

化合物番号 R¹ n X

5 Br (CH₂)2CH₃ 0 H 6 O Br (CH₂)2CH3 1 H

-Or Br (CH₂)2CH3 0 CH₃

8 Br (^^2)2^^3 0 CH2CH3

o人化合物番号 R¹ R² n X

化合物番号 R¹ R² η X

Br

23 (CH₂)2CH3 0

25 - -^Br CH₃ 0

26 (CH2)3CH₃ 0 Η

=

27 (CH2)3CH₃ 0 CH CH

化合物番号 R， n X

37 (CH₂)2CH₃ 0 H

38 (CH2)2CH3 0 CH₂CH₃

次に、化合物（I) の薬理作用について試験例で説明する。

試験例 1 ：アデノシン A₃受容体結合試験

本試験は、リンデン（Linden) らの方法（国際特許 W0 95/11681 号）に若干の改良を加えて行った。

ヒトアデノシン A₃受容体を発現させた HEK293 細胞を、氷冷した 5mM トリスヒドロキシメチルァミノメタン、 5mM 塩化マグネシウム塩酸緩衝液（pH7.6) 中で、テフロンホモジナイザー（井内盛栄堂社製）でホモジナイズした。懸濁液を遠心分離（4000X g 20分間）し、得られた沈殿物に、タンパク濃度 0.25 mg/ml になるように 50mM トリスヒドロキシメチルァミノメタン/ 10mM 塩化マグネシゥム /塩酸緩衝液（pH7.6) (以下、 Tris-HCl 緩衝液という）を加え、懸濁した。この細胞懸濁液に、アデノシンデァミナーゼを 2U/ml になるように添加して、以下の結合実験に用いた。

細胞懸濁液 80 1 に、 ¹²⁵1 で標識した 6- (3-ョ一ド- 4-ァミノベンジル）ァデノシン- 5'- N-メチルゥロナミド [¹²⁵I-AB- MECA: 2000キユリ一/ mmol; アマ一シャム（Amersham) 社製] 10 1 (最終濃度 0. InM) および試験化合物を加えた。混合液を 25 °Cで 120 分間静置後、 0.3 ポリエチレンィミン処理したガラス繊維濾紙 [GF/B; ワットマン（Whatman) 社製] 上で急速吸引濾過し、直ちに氷冷した 5 ml の Tris HC1 緩衝液で 3回洗浄した。ガラス繊維濾紙をポリプロピレンチューブに移し、濾紙上の放射能量をガンマ一カウン夕一 [パッカード

(Packard) 社製] で測定した。

試験化合物のアデノシン八₃受容体結合（¹²⁵I- AB- MECA) に対する阻害率の算出は、次式により行った。

薬物存在下での結合量 -非特異的結合量

阻害率 (%) = X100

全結合量 -非特異的結合量

(注）全結合量とは、試験化合物非存在下での ¹²⁵I-AB-MECA 結合放射能量である。非特異的結合量とは 100 /xMN^e-[(R)-フエニルイソプロピル] アデノシン [シグマ（Sigma) 社製] 存在下での '²⁵1- AB-MECA 結合放射能量である。薬物存在下での結合量とは、各濃度の試験化合物存在下での¹²⁵I- AB- MECA結合放射能量である。

結果を第 2表に示す。第 2表

化合物（I ) またはその薬理学的に許容される塩は、強力なアデノシン A ₃受容体拮抗作用を示した。従って、化合物（I) を有効成分とする薬剤は、アデノシン A ₃受容体の機能亢進に由来するアレルギー疾患、喘息などの疾患に有効である。試験例 2 ：コンパウンド 48/80 誘発搔痒作用抑制試験

コンパウンド 48/80 により接痒作用を発現することが知られている。 [ョ一口ピアン'ジャーナル ·ォブ ·ファ一マコロジ一 (European Journal of Pharmacology)、 275 巻、 229-233 頁、 1995 年]体重 19〜21 gの ddY マウス（日本 SLC)を 1群 10 匹用いた。化合物 5を経口投与後にコンパウンド 48/80 を 0.5mg/kg、皮下投与した。なお、投与液量は 20 g当たり 0. 1 ml とした。コンパウンド 48/80 投与後 10 分から 10 分間引つかき現象の発現回数を測定した。対照群の引つかき現象発現回数に対する化合物 5投与群の抑制率を算出し、その抑制率から ED₅。を算出した。

結果を第 3表に示す。第 3表化合物 iSm (mg/kg，p. ) 引つ搔き現象発現回数 /10分抑制率 ED 50

Normal Control³) 10 1.60 + 0.64

Positive Control"³) 10 16.20 ±3.56

化合物 5 10 30 10.70 ±4.45 34.0%

10 100 7.60±3.12 53.1% 96.5mg/kg 10 300 6.00 ±2.88 63.0%

a) Saline O.lmg/kg, s.c, b) Compound 48/800.5mg/kg, s.c

化合物 5はコンパウンド 48/80 誘発搔痒作用に対し抑制作用を示すことが示された。

試験例 3 ：急性毒性に対する作用

体重 19- 21 gの ddY マウス（日本 SLC) を 1群 3匹用いた。化合物 5を経口投与後 1週間マウスの生死を観察した。

化合物 5は 1000 mg/kg, 経口投与しても何ら死亡例は認められなかった。

化合物（I) またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるものである。

本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（I) またはその薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。

投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば口腔内、気道内、直腸内、皮下、筋肉内および静脈内などの非経口をあげることができる。

投与形態としては、噴霧剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤、軟膏、テープ剤などがある。

経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビット、果糖などの糖類、ポリエチレングリコ一ル、プロピレンダリコールなどのグリコ一ル類、ごま油、ォリーブ油、大豆油などの油類、 P-ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバ一、ペパーミントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。また、カプセル剤、錠剤、散剤および顆粒剤などは、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。

非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。腸内投与のための製剤は、例えばカカオ脂、水素化脂肪または水素化力ルポン酸などの担体を用いて調製され、座剤として提供される。また、噴霧剤は、活性化合物そのものないし受容者の口腔および気道粘膜を刺激せずかつ活性化合物を微細な粒子として分散させ吸収を容易ならしめる担体などを用いて調製する。担体としては、具体的には、乳糖、グリセリンなどが例示される。活性化合物および用いる担体の性質により、エアロゾル、ドライバウダ一などの製剤が可能である。

また、これら非経口剤においても、経口剤で例示したグリコール類、油類、フレーバー類、防腐剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される 1種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。化合物（ I )またはその薬理学的に許容される塩の有効量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常 1日当り、〜 SOmgZkg を 3〜4回に分けて投与するのが好ましい。しかしながら、これら投与量に関しては前述の種々の条件により変動する。

発明を実施するための最良の形態

以下に、実施例、参考例および製剤例を示す。

実施例 1

2-(p-ブロモフエ二ル）- 4 -ェチル -1, 4, 7, 8-テトラヒドロ- 5H-イミダゾ [2, 1-i] プリン- 5-オン ·塩酸塩（化合物 1 )

参考例 3で得られる化合物 c， 3.5 g(9.61 mmol)をジメチルスルホキシド， 10 ml に溶解し、これにェタノ一ルァミン， 2.86 ml (48.0 mmol)を加え、 150 °Cで 2 時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水および 2 N 塩酸を加えて中和し、得られた結晶を濾取した。水、次いでエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥させた。得られた結晶にクロ口ホルム， 30 ml および塩化チォニル， 2.8 ml (38.4 mmol)を加え、還流下 1 時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、エーテル， 100 ml を加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をェ一テルで洗浄し、標記化合物 1， 3.66 g (収率： 87 を淡黄色結晶として得た。

'H-NMR(DMS0-d₆) δ (ppm)； 8.04 (d, J=8.4Hz, 2H)， 7.83 (d, J=8.4Hz, 2H),

4.36-3.76 (m, 6H), 1.30(t, J = 6.9Hz, 3H)

MS (m/e)； 361, 359 (M⁺)

IR(KBr, cm—¹) ; 1718, 1682, 1600, 1475

融点；〉300 °C

元素分析； C₁₅H₁₄N₅0Br 2.1HC1として

計算値（％) ： C 41.25, H 3.72, 16.03 実測値（％) ： C 41.36, H 3.47, 15.86

実施例 2

2- (P-ブロモフエニル） -4-ェチル -1, 4, 5, 7, 8, 9-へキサヒドロピリミド「2, ] プリン- 5-オン ·塩酸塩（化合物 2 )

参考例 3で得られる化合物 c， 4. Og(ll. Ommol), 3-ァミノプロパノール， 4.2 ml (54.6 誦 ol)および塩化チォニル， 2.3 ml (31.6 匪 ol)を用い、実施例 1と同様にして、標記化合物 2， 3.52 g (収率： 71 «を白色結晶として得た。

8.4Hz, 2H), 4.11 (q, J = 6.9Hz, 2H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.51-3.40 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.28(t, J = 6.9Hz， 3H)

MS (m/e)； 375, 373 (M⁺)

IR(KBr, cm"¹)； 1682, 1600, 1478, 1418

融点；〉300 °C

元素分析； C₁₆H₁₆N₅0Br 2.1HC1として

実測値（％) ： C 42.81, H 3.93, 15.50

計算値（％) ： C 42.63, H 4.05, 15.54

実施例 3

2-(p-ブロモフエ二ル）- 4-ェチル -8-メチル -1, 4, 7, 8-テトラヒ Fロ- 5H -ィミダゾ [2, 1-i] プリン -5-オン ·塩酸塩 (化合物 3)

参考例 3で得られる化合物 c, 4.0g(10.95mmol)> 2-ァミノプロパノール， 4.3 ml (54.8 腿 ol)および塩化チォニル， 2.1 ml (28.2 mmol)を用い、実施例 1と同様にして、標記化合物 3, 3.92 g (収率： 79 %)を黄色結晶として得た。

!H-NMR(DMS0-d₆) δ (ppm)； 8.02 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.4Hz, 2H), 4.36-4.05 (m, 3H), 3.63-3.46 (m, 2H), 1.33-1.21 (m, 6H)

MS (m/e)； 375, 373 (M⁺)

IR(KBr, cm"¹)； 1682, 1658, 1600, 1478, 1418

融点； 56.0-259.5 。C

元素分析； eH^NsOBr 2.1HC1として実測値（％) ： C 42.83, H 4.20, N 15.41

計算値（％) ： C 42.63, H 4.05, 15.51

実施例 4

2 -（P-ブロモフエ二ル）- 4, 8-ジェチル- 1, 4, 7, 8-テトラヒド口- 5H-ィミダゾ C2, 1-i] プリン- 5-オン ·塩酸塩（化合物 4 )

参考例 3で得られる化合物 c， 2.46 g (6.76mmol), 2 -アミノブタノ一ル， 3.19 ml (33.8 mmol)および塩化チォニル， 1.5 ml (20.3 mmol)を用い、実施例 1と同様にして、標記化合物 4， 2.53 g (収率： 83 を淡黄色結晶として得た。

'H-NMRiDMSO-de) δ (ppm)； 10.05(d(br), J=9. OHz, 1H), 8.04 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.4Hz, 2H), 4.26-4.16(m, 1H), 4.10(q, J = 6.9Hz, 2H), 3.66— 3.47 (in, 2H), 1.70-1.53 (m, 2H), 1.31 (t, J = 6.9Hz, 3H), 0.96(t, J = 7.4Hz, 3H)

MS (m/e)； 389, 387 (M⁺)

IR(KBr, cm"¹)； 1718, 1680, 1590, 1475

融点； 237.6-238.5 。C

元素分析； C₁₇H₁₈N_s0Br 2.1HC1として

実測値（％) ： C 43.91, H 4.74, 15.04

計算値（％) ： C 43.93, H 4.36, 15.07

実施例 5

2-(p-ブロモフエニル） - 4 -プロピル - 1, 4, 7, 8 -テトラヒドロ- 5H-ィミダゾ [2, 1- i] プリン- 5-オン ·塩酸塩（化合物 5)

参考例 6で得られる化合物 ί , 10 g(26.4mmol), アミノエ夕ノール， 7.5ml(132 mmol)および塩化チォニル， 5.36 ml (73.5 mmol)を用い、実施例 1と同様にして、標記化合物 5, 10.0 g (収率： 87 %)を薄茶色結晶として得た。

2H), 7.84 (d, J = 8.3Hz, 2H), 4.28-3.81 (m, 6H), 1.76 (q, J = 7.3Hz, 2H), 0.94(t, J = 7.3Hz, 3H) MS (m/e)； 375, 373 (M⁺)

IR(KBr, cm"¹)； 1705, 1681， 1520, 1182

融点； 265.5-268.2 °C 元素分析； C₁₆H₁₆N₅0Br 2.2HC1として

実測値（％) ： C 42.30, H 3.89, 15.23

計算値（％) ： C 42.29, H 4.04, 15.41

実施例 6

2 -（P-ブロモフエ二ル）- 4-プロピル- 1, 4, 7, 8-へキサヒドロピリミド [2, 1-i]プリン- 5-オン ·塩酸塩（化合物 6 )

参考例 6で得られる化合物 f , 10g(26.4mmol), 3-アミノブロパノール， 10.1 ml (132 mmol)および塩化チォニル， 5.65 ml (77.4 mmol)を用い、実施例 1と同様にして、標記化合物 6, 10.36 g (収率： 84 %)を白色結晶として得た。

δ (ppm)； 8.03 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.2Hz, 2H) 4.12- 3.30 (m, 2H), 3.84-3.30 (m, 4H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.81-1.70(m, 2H), 0.94(t, J=7.3Hz, 3H)

MS (m/e)； 389, 387 (M⁺)

IRCKBr, cm"¹)； 1678, 1600, 1468, 1418

融点；〉300 °C

元素分析； C₁₇H₁₈N₅0Br 2.2HC1として

実測値（％) ： C 43.63, H 4.20, 14.88

計算値（％) ： C 43.59, H 4.35, 14.95

実施例 7

2 -（p-ブロモフエ二ル）- 8-メチル -4-プロピル- 1, 4, 7, 8-テトラヒドロ- 5H -ィミダゾ [2, 1-i] プリン- 5 -オン ·塩酸塩（化合物 7 )

参考例 6で得られる化合物 f , 2 g(5.29 mmol), 2-ァミノプロパノール， 2.11 ml (26.5 mmol)および塩化チォニル， 1.59 ml (21.85 mmol)を用い、実施例 1と同様にして、標記化合物 7, 1.58 g (収率： 64 %)を黄色結晶として得た。

'H-NMRCDMSO-dJ δ (ppm)； 8.10-8.00 (m, 2H), 7.83 (d, J=6.9Hz, 2H), 4.40-3.70 (m, 5H), 1.76 (q, J=6.9Hz, 2H), 1.40(t, J = 6.4Hz, 3H), 0.94(t, J = 7.4Hz, 3H) MS (m/e)； 389, 387 (M+)

IR(KBr, cm—¹)； 2970， 1680, 1600, 1475 融点； 265.5-267.5 °C

元素分析； C₁₈H₁₈N₅0Br 1.9HC1として

実測値（％) ： C 46.27, H 4.68, N 14.67

計算値（％) ： C 46.04, H 4.27, 14.91

実施例 8

2-(p-ブロモフエ二ル）- 8-ェチル -4-プロピル- 1, 4， 7, 8-テトラヒドロ- 5H-ィミダゾ [2, 1 - Π プリン- 5-オン ·塩酸塩（化合物 8 )

参考例 6で得られる化合物 f , 10 g(26.4 mmol), 2 -アミノブ夕ノール， 12.47 ml (132 mmol)および塩化チォニル， 5.17 ml (70.9 mmol)を用い、実施例 1と同様にして、標記化合物 8, 9.57 g (収率： 77 %)を黄色結晶として得た。

'H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm)； 8.04 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.6Hz, 2H), 4.52-4.30 (m, 1H), 4.13-3.72 (m, 4H), 1.85-1.68 On, 4H), 1.03—0.91 (m, 6H) MS (m/e)； 339 (M+)

IR(KBr, cm—¹); 1715, 1675, 1600, 1475, 1418

融点； 255.5-258.5 X：

元素分析； C₁₈H_2QN₅0Br 2HC1として

実測値（％) ： C 45.47, H 4.80, N 14.60

計算値（％) ： C 45.49, H 4.67, 14.47

実施例 9

2 -（0-ブロモフエニル） -4-プロピル- 1， 4, 7, 8-テトラヒドロ- 5H-ィミダゾ [2, 1- i] プリン- 5-オン ·塩酸塩（化合物 9 )

参考例 9で得られる化合物 i， 3.0 g(7.94 mmol), アミノエ夕ノール， 2.39 ml (39.7 mmol)および塩化チォニル， 2.27 ml (31.1 mmol)を用い、実施例 1と同様にして、標記化合物 9, 2.53 g (収率： 65 %)を白色結晶として得た。

'H-NMRCDMSO-d δ (ppm)； 7.88 - 7.75 (in, 2H), 7.64 - 7.52 (in, 2H), 4.08-3.83 (m, 6H)， 1.79-1.68 (m, 2H), 0.93(t, J = 7.4Hz, 3H)

MS (m/e)； 375, 373 (M+)

IR(KBr， cm"¹)； 1718, 1677, 1627, 1571 融点； 180.2-180.7 °C

元素分析； C₁₆H₁₆N₅0Br 2.0HC1として

実測値（％) ： C 43.20, H 4.13, 15.47

計算値（％) ： C 42.98, H 4.06, 15.66

実施例 1 0

4 -プロピル- 2-(p-トルィル） -1, 4, 7, 8 -テトラヒドロ- 5H-イミダゾ [2， 1-i]プリン- 5-オン ·塩酸塩（化合物 1 0)

参考例 12で得られる化合物 m, 1.2 g(3.82 mmol)、アミノエ夕ノール， 1.13 ml (19.1 mmol)および塩化チォニル， 3 ml (41.1 mmol)を用い、実施例 1と同様にし

て、標記化合物 10， 1.07 g (収率： 73 %)を茶色結晶として得た。

'H-NMR(DMS0-d₆) δ (ppm)； 8.03-7.97 (in, 2H), 7.42 (d, J=7.9Hz, 2H)， 4.20-3.85 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 1.77 (q, J=7.4Hz, 2H), 0.94(t, J = 7.4Hz, 3H)

MS (m/e)； 309 (M⁺)

IR(KBr, cm—¹); 2724, 1548， 1463， 1440

融点； >300 X：

元素分析； ₇H_I9N₅0 2.1HC1として

実測値（％) ： C 53.07, H 5.57, 17.95

計算値（％) ： C 52.91, H 5.51, 18.15

実施例 1 1

2-(o-ブロモフエニル） -8-ェチル - 4-プロピル- 1, 4, 7, 8-テトラヒド口- 5H-ィミダゾ [2, プリン- 5-オン ·塩酸塩（化合物 1 1)

参考例 9で得られる化合物 i， 2.0 g(5.29 mmol), 2 -アミノブ夕ノール， 2.50 ml (26.5 mmol)および塩化チォニル， 1.63 ml (22.3 mmol)を用い、実施例 1と同様にして、標記化合物 1 1, 1.64 g (収率： 64 を白色結晶として得た。

'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)； 7.89-7.75 (m, 2H), 7.65-7.50 (m, 2H), 4.51-4.34 (m, 2H), 4.08-3.73 (m, 3H), 1.81-1.68(m, 4H), 1.07-0.90 (m, 6H)

MS (i/e)； 403, 401 (M⁺) IR(KBr, cm"¹)； 1702, 1672, 1623, 1540

融点； 160.0-161.0 t:

元素分析； C₁₈H₂。N₅0Br 2.3HC1として

実測値（％) ： C 44.25, H 4.41, 14.76

計算値（％) ： C 44.47, H 4.62, N 14.41

実施例 12

8-ェチル -4-プロピル- 2- (P-トルィル） -1, 4, 7, 8-テトラヒド口- 511_:ィミダゾ [2, 1-i] プリン - 5 -オン ·塩酸塩（化合物 1 2)

参考例 1 2で得られる化合物 m, 1· 2 g(3.82讓 ol) 、 2-アミノブ夕ノール， 1.81 ml (19.1 mmol)および塩化チォニル， 3.0 ml (41.1 mmol)を用い、実施例 1と同様にして、標記化合物 12, 0.24 g (収率： 52 %)を白色結晶として得た。

'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)； 8.01 (d, J = 7.2Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.9Hz, 2H), 4.54-4.37 (m, 1H), 4.16-3.75 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.82-1.73 (m 4H), 1.02- 0.92 (m 6H)

MS (m/e)； 337 (M⁺)

IR(KBr， cm—¹); 1716, 1635, 1621, 1567

融点； 169.8-170.2 X：

元素分析； C₁₉H₂₃N₅0 2.3HC1として

実測値（％) ： C 54.46, H 6.16, 16.28

計算値（％) ： C 54.17, H 6.05, 16.62

実施例 1 3

(E)-4- (4-ェチル - 1, 4, 7, 8-テトラヒドロ- 5H-イミダゾ [2，卜 i] プリン- 5-オン - 2-ィル）桂皮酸ェチル（化合物 1 3)

実施例 1で得られる化合物 1， 3.66 g(8.47 mmol)をテトラヒドロフラン， 50 ml に懸濁させ、これにトリェチルァミン， 7.1 ml (50.8mmol)および 2 -（クロロメトキシ）ェチルトリメチルシラン， 4.5 ml (25.4 mmol)を加え、室温で一夜撹拌した。溶媒を留去後、クロ口ホルムおよび水を加え、有機層を抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 40 % 酢酸ェチル -へキサン）で精製し、主生成物を 1.44 g (収率： 35 ^を得た。

得られた主生成物 1.44 g(2.94 mmol)をジメチルホルムアミド， 5ml に溶解し、これにトリエヂルァミン， 4.1 ml (29.4mmol), アクリル酸ェチル， 3.13 ml (29.4 翻 ol)およびジクロロビストリフエニルホスフィンパラジウム， 103mg(0.15mmol) を加え、 100 で 8 時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、クロ口ホルムおよび水を加え、有機層を抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 40 % 酢酸ェチル -へキサン）で精製し、主生成物 890 mg (収率： 59 %)を得た。

得られた主生成物 1.0 g(l.96 mmol)にエタノール， 15 mlおよび 2 N 塩酸， 10 mlを加え、時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、 2 N 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 2% メタノール-クロ口ホルム）で精製し、次いでエタノールより再結晶させることにより、標記化合物 1 3, 520 mg (通算収率： 14%) を白色結晶として得た。

'H-NMRCCDC ) δ ( pm)； 8.18(d, J=8.4Hz, 2H), 7.70 (d, J-16.3Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.47 (d, J = 15.8Hz, 1H), 4.34-4.15(m, 6H), 3.66(t, J=8.9Hz, 2H), 1.43(t, J=6.9Hz, 3H), 1.35"， J=7.4Hz, 3H)

MS (m/e)； 379 (M⁺)

IR(KBr, cm—¹); 1720, 1648, 1541, 1455

融点； 61.0-269.5 °C

元素分析； C₂。H₂₁N₅0₃ 0.5H₂0 として

実測値（％) ： C 61.90, H 5.79, 17.74

計算値（％) ： C 61.84, H 5.71, N 18.03

実施例 14

(E)- 4-(4-ェチル -1, 4, 5, 7, 8, 9-へキサヒドロピリミド [2,卜 i] プリン- 5-オン -2-ィル）桂皮酸ェチル（化合物 1 4)

実施例 2で得られた化合物 2, 2.11 g(4.72mmol)をテトラヒドロフラン， 50 ml に懸濁させ、これにトリェチルァミン， 2.6 ml (18.9 mmol)および 2- (クロロメトキシ）ェチルトリメチルシラン， 1.6 ml (9.44 mmol)を加え、室温で一夜撹拌した。溶媒を留去後、酢酸ェチルおよび水を加え、有機層を抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒： 30 % 酢酸ェチル -へキサン）で精製し、主生成物 1. 11 g (収率： 89 %)を得た。

得られた主生成物 2. 11 g(4.20 mmol)をジメチルホルムアミド， 5 ml に溶解し、これにトリェチルァミン， 5.85 ml (42 mmol)、アクリル酸ェチル， 4.46 ml (42 mmol) およびジクロロビストリフエニルホスフィンパラジウム， 150mg(0.21 mmol)を加え、 100 で 8 時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、クロ口ホルムおよび水を加え、有機層を抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒： 40 % 酢酸ェチル-へキサン）で精製し、主生成物 1.54 mg (収率： 70 %)を得た。

得られた主生成物 1.67g (3.19mmol)にテトラヒドロフラン， 15ml および 1 M フッ化テトラプチルアンモニゥムテトラヒドロフラン溶液， 14.7 mlを加え、 6 時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、酢酸アンモニゥム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 2 % メタノール-クロ口ホルム）で精製し、標記化合物 1 4, 720 mg (通算収率： 36 を得た。

'H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm)； 8.18(d, J=8.4Hz, 2H)， 7.87 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.68 (d, J = 15.8Hz, 1H), 6.73 (d, J = 15.8Hz, 1H), 4.25-4.10(m, 4H), 3.99(t, J = 6.9Hz, 2H)， 2.82(t, J = 7.9Hz, 2H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.33-1.24 (m, 6H)

MS (in/e)； 393 (M⁺)

実施例 1 5

(E)- 4 -（4 -ェチル -1, 4, 5, 7， 8, 9 -へキサヒドロピリミド [2,卜 i] プリン - 5-オン -2-ィル）桂皮酸（化合物 1 5)

実施例 1 4で得られた化合物 1 4， 480 mg(l.22 mmol)をエタノール， 10 ml に懸濁させ、これに 1 N 水酸化ナトリウム水溶液， 10 ml を加え、室温で 4 時間撹拌した。 2 塩酸で中和した後、析出した結晶を濾取、水洗し、ジメチルスルホキシド-水より再結晶させることにより、標記化合物 1 5， 112mg (収率： 25 %) を黄色結晶として得た。

lH-NMR(DMS0-d₆) δ ( pm)； 8.31 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.68 (d. J=8.4Hz, 2H), 7.59 (d, J = 16.2Hz, 1H), 6.49 (d, J = 15.8Hz, 1H), 4. 12 (q, J = 6.9Hz, 2H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.45-3.25 (m, 2H), 2. 11-2.00 (m, 2H), 1. 9(t, J = 6.9Hz, 3H)

MS (m/e)； 379 (M⁺)

IR(KBr, cm""¹)； 970, 1715, 1660, 1380

融点；〉300 °C

元素分析； C₁₉H₁₉N₅0₃ 1.5H₂0 として

実測値（％) ： C 58.23, H 5.40, N 17.63

計算値（％) ： C 58.16, H 5.65, N 17.85

実施例 1 6

(E)- 4- (4, 8-ジェチル -1, 4， 7, 8-テトラヒドロ- 5H-イミダゾ [2,卜 i] プリン- 5 - オン- 2-ィル）桂皮酸ェチル（化合物 1 6)

実施例 4で得られた化合物 4， 5.5 g(ll.9mmol)をジメチルホルムアミド， 30 ml に懸濁させ、これにトリェチルァミン， 8.31 ml (59.7 mmol)および 2- (クロロメトキシ）ェチルトリメチルシラン， 4.22 ml (23.9 匪 ol)を加え、室温で 3 時間撹拌した。反応液にクロ口ホルムおよび水を加え、有機層を抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：第一画分 20 % 酢酸ェチル -へキサン、第二画分 30 % 酢酸ェチル -へキサン）で精製し、主生成物 1.08 g (第一、第二画分あわせて収率： 34 %)を得た。

得られた主生成物（第一画分） 590 mg(l. 14匪 ol)をジメチルホルムアミド， 5ml に溶解し、これにトリェチルァミン， 1.59 ml (11.4 mmol)、アクリル酸ェチル， 1.21 ml (11.4 mmol)およびジクロロビストリフエニルホスフィンパラジウム， 40 mg(0.06 mmol)を加え、 100 °Cで 8 時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、クロロホルムおよび水を加え、有機層を抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 30 % 酢酸ェチル -へキサン）で精製し、主生成物 480 mg (収率： 78 を得た。上記で得られた第二画分 1.43 g(2.76 mmol)からも、同様の操作により、主生成物 866 mg (収率： 58 %)を得た。

得られた主生成物（第一画分より得られたもの） 440 mg(0.82 mmol)にテトラヒド口フラン， 3 ml および 1 M フッ化テトラプチルアンモニゥムテトラヒドロフラン溶液， 4.1 ml を加え、 4 時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、酢酸ァンモニゥム水溶液およびクロ口ホルムを加え、有機層を抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 2 % メタノール-クロ口ホルム）で精製し、主生成物 220 mg を得た。上記第二画分より得られた主生成物 760 mg(l. 匪 ol)からも、同様の操作により、主生成物 490 mg を得た。得られた双方の主生成物をあわせ、これにクロ口ホルム， 20 mlおよび 1 N 塩酸， 10 ml を加え、室温で 2 時間激しく撹拌した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去することにより、標記化合物 1 6， 590 mg (通算収率： 14 ^を得た。

'H-NMR(CDC1₃) δ (ppm)； 11.31 (br (s), 1H), 8.17(d, J=8.4Hz, 2H), 7.70 (d, J = 14.8Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.9Hz, 2H), 6.52 (d, J = 15.8Hz, 1H), 4.49-4.40 (m, 2H)， 4.33-4.25 (m, 4H), 4.05-3.95 (m, 1H), 1.94-1.76 (m, 2H), 1.43(t, J=6.9Hz, 3H), 1.36", J = 7.4Hz, 3H), 1.15(t, J = 7.4Hz, 3H)

MS (m/e)； 407 (M+)

実施例 1 Ί

(E)- 4- (4， 8-ジェチル- 1， 4, 7, 8-テトラヒドロ- 5H-イミダゾ [2,卜 i] プリン - 5 - オン- 2-ィル）桂皮酸（化合物 1 7)

実施例 1 6で得られた化合物 1 6, 660 mg(l.62 mmol)を用い、実施例 1 5と同様にして、標記化合物 1 7， 345 mg (収率： 56 を黄色結晶として得た。

'H-NMR(DMSO-d₆) 6 (ppm)； 8.12(d, J = 7.9Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.61 (d, J-16.3Hz, 1H), 6.56 (d, J = 15.8Hz, 1H), 4.33-4.26 (m, 2H), 4.16-4.07 (m, 2H), 3.87-3.73 (m, 1H), 1.78-1.63 (m, 2H), 1.29(t, J = 6.9Hz, 3H), 0.96"， J = 7.4Hz, 3H)

MS (m/e)； 379 (M+)

IR(KBr, cm一¹); 2940, 1715, 1675, 1580

融点； >300 °C

元素分析； C₂。H₂₁N₅0₃ 1.1H₂0 として

実測値（％) ： C 60.24, H 5.72, 17.21

計算値（％) ： C 60.17, H 5.86, N 17.54

実施例 1 8

(E) - 4- (4-プロピル- 1, 4, 7, 8 -テトラヒドロ- 5H -イミダゾ [2,卜 i] プリン- 5-ォン -2-ィル）桂皮酸ェチル（化合物 1 8)

実施例 5で得られた化合物 5， 9.36 g(21 mmol)をテトラヒドロフラン， 80 ml に懸濁させ、これにトリェチルァミン， Π.6ml(126mmol)および 2- (クロロメトキシ）ェチルトリメチルシラン， 11.2 ml (63 mmol)を加え、室温で一夜撹拌した。反応液に酢酸ェチルおよび水を加え、有機層を抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：第一画分 30 % 酢酸ェチル -へキサン、第二画分 50% 酢酸ェチル -へキサン）で精製し、主生成物， 3.31 g (第一、第二画分あわせて収率： 31 ^を得た。

得られた主生成物（第一画分） 900 mg(l.78匪 ol)をジメチルホルムアミド， 5 ml に溶解し、これにトリェチルァミン， 2.49 ml (17.85 mmol)、アクリル酸ェチル， 1.90 ml (17.85 mmol)およびジクロロビストリフエニルホスフィンパラジウム， 60 mg(0.09 mmol)を加え、 100 でで 5 時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、クロロホルムおよび水を加え、有機層を抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 30 % 酢酸ェチル -へキサン）で精製し、主生成物 720 mg (収率： 78 %)を得た。得られた主生成物（第一画分より得られたもの） 690 mg(l.32 mmol)にェタノ一ル, 15 ml および 4 N塩酸， 15 ml を加え、 2 時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、 2 N 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を水洗し、乾燥させることにより、標記化合物 1 8， 480 mg (通算収率： 22 ^を得た。

2H), 7.93 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.70 (d, J = 16.2Hz, 1H), 6.76 (d, J = 16.2Hz, 1H), 4.25-4.17 On' 4H), 4.11-4.01 (m, 4H), 1.77 (q, J=7.3Hz, 2H), 1.28(t, J = 7.3Hz, 3H), 0.94(t, J = 7.3Hz, 3H)

MS (m/e)； 393 (M⁺)

実施例 1 9

(E)-4 -（4-プロピル- 1, 4, 7, 8-テトラヒドロ- 5H-イミダゾ [2,卜 i] プリン- 5 -ォン -2-ィル）桂皮酸（化合物 1 9)

実施例 18で得られた化合物 1 8， 450 mg(l. Ummol)を用い、実施例 1 5と同様にして、標記化合物 1 9， 110 mg (収率： 26 %)を黄色結晶として得た。

<5 (ppm)； 8.12(d, J = 8.2Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.60 (d, J = 15.8Hz, 1H), 6.52 (d, J = 15.8Hz, 1H), 4.15(t, J=7.9Hz, 2H), 4.03(t, J=6.6Hz, 2H), 3.90(t, J = 9.9Hz, 2H), 1.77 (q, J = 7.6Hz， 2H), 0.93(t, J = 7.6Hz, 3H) MS (m/e)； 366 ( ⁺)

IR(KBr, cm—'); 2960, 1705, 1580, 1422

融点；〉300 °C

元素分析； C₁₉H₁₉N₅0₃ 0.6H₂0 として

実測値（％) ： C 60.56, H 5.32, 18.48

計算値（％) ： C 60.66, H 5.41, 18.62

実施例 20

(E)-4- (8-ェチル -4-プロピル - 1， 4， 7, 8-テトラヒド口- 5H-ィミダゾ [2,卜 i] づ— リン- 5-オン- 2-ィル）桂皮酸ェチル（化合物 20)

実施例 8で得られた化合物 8， 9.57 g(20.2匪 ol)を用い、実施例 14と同様にして、標記化合物 20, 1.91 g (通算収率： 23 %)を得た。

'H-NMR CDCU) δ (ppm)； 8.17(d, J=8.3Hz, 2H), 7.70 (d, J = 15.8Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.50 (d, J = 16.2Hz, IH), 4.42-4.1 (m, 6H), 3.95-3.88 (m, IH), 1.88 (q, J=7.6Hz, 2H), 1.74-1.68 (m, 2H), 1.35(t, J=7.3Hz, 3H), 1.03(t， J=7.3Hz, 3H), 0.97", J=7.3Hz, 3H)

MS (m/e)； 421 (M⁺)

実施例 2 1

(E)- 4- (8-ェチル -4-プロピル- 1， 4, 7, 8-テトラヒドロ- 5H-イミダゾ [2, 1-i] プリン -5-ォン -2 -ィル）桂皮酸（化合物 2 1)

実施例 20で得られた化合物 20， 1.52 g (3.62 mmol)を用い、実施例 1 5と同様にして、標記化合物 2 1， 720 mg (収率： 52 %)を黄色結晶として得た。

- NMR(DMS0 - d₆) δ (ppm)； 8.12(d， J=8.2Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.60 (d, J-15.8Hz, IH), 6.51 (d, J = 16.2Hz, IH), 4.30-4.14 (m, 2H), 4.03(t, J = 6.6Hz, 2H), 3.79 (q, J = 5.0Hz, IH), 1.79 (q, J = 5.0Hz, 2H), 1.83-1.66 (m, 2H), 0.99-0.88 (m, 6H)

MS (m/e)； 392 (M⁺)

IRCKBr, cm—¹)； 2960, 1715, 1580, 1375

融点； >300 °C

実測値（％) ： C 61.58, H 5.84, 17.28

計算値（％) ： C 61.57, H 6.10, 17.10

実施例 22

2- (m-ブロモフエ二ル）- 4-プロピル- 1, 4, 7, 8-テトラヒドロ- 5H-イミダゾ「2,卜 i] プリン- 5-オン ·塩酸塩（化合物 22)

参考例 1 3で得られる化合物 o， 2.0g(5.29mmol)、 2-アミノエ夕ノール， 1.57 ml (26.5 mmol)および塩化チォニル， 2.93 ml (40.2 mmol)を用い、実施例 1と同様にして、標記化合物 22， 1.53 g (収率： 78 %)を白色固体として得た。

'H-NMR(DMS0-d₆) δ (ppm); 10.45(s(br), IH), 8.26(s(br), IH), 8.11 (d, J = 7.9Hz, IH), 7.79 (d, J = 7.9Hz, IH), 7.57", J = 7.9Hz, IH), 4.40-3.84 (m, 6H), 1.77(q, J-7.4Hz, 2H), 0.95", J = 7.4Hz, 3H)

MS (m/e)； 375, 373 (M⁺) IR(KBr， cm"¹)； 1706, 1687, 1656, 1565, 1274

融点； 90.5-292.0 。C

元素分析； C₁₆H₁₆N₅0Br 2.4HC1として

実測値（％) ： C 41.58, H 3.91, 14.83

計算値（％) ： C 41.62， H 4.02, N 15.17

実施例 23

2 -（m-ブロモフエ二ル）- 8-ェチル -4-プロピル- 1, 4, 7, 8-テトラヒド口：： ^ィミダゾ [2,卜 i] プリン- 5-オン ·塩酸塩（化合物 23)

参考例 1 3で得られる化合物 o， 1.5 g(3.97mmol)、 2-アミノブタノ一ル， 1.87 ml (19.9匪 ol)および塩化チォニル， 2.41 ml(33.0 mmol)を用い、実施例 1と同様にして、標記化合物 23， 1.2 g (収率： 65 %)を黄色固体として得た。

'H-NMRCDMSO-dJ δ (ppm)； 10.24(s(br), IH), 8.27(s(br), IH), 8.10(d, J=7.9Hz, IH), 7.79 (d, J=7.9Hz, IH), 7.57(t, J=7.9Hz, IH), 4.41-3.75 (m, 5H), 1.82- 1.69 (m, 4H), 1.13-0.92 (m, 6H)

MS (m/e)； 403, 401 (M+)

IR(KBr, cm—¹); 1728, 1693, 1664, 1465

融点； 256.5-257.0 で

元素分析； C₁₈H₂。N₅0Br 1.7HC1として

実測値（％) ： C 46.81, H 4.69, 14.78

計算値（％) ： C 46.57, H 4.71, N 15.08

実施例 24

8-ェチル -2-フエニル- 4 -プロピル - 1， 4， 7, 8 -テトラヒドロ- 5H-イミダゾ [2, 1-i] プリン -5-オン（化合物 24 )

参考例 14で得られる化合物 p， 1.2 g(4.0 匪 ol)、 2 -アミノブタノ一ル， 1.9 ml (20.0 mmol)および塩化チォニル， 1.6 ml (21.8 mmol)を用い、実施例 1と同様にして、標記化合物 24の塩酸塩を得た。次いで得られた塩酸塩にクロ口ホルムと 1 N 水酸化ナトリウム水溶液を加え抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去後エタノールより再結晶し標記化合物 24， 0.68 g (収率： 53 ^を白色個体として得た。

δ (ppm)； 10.40(s(br), 1H), 8.13-8.11 (in, 2H), 7.61-7.54 (m, 3H), 4.55-3.75 (m, 5H), 1.79-1.73 (m, 4H), 1.06-0.89 (m, 6H)

MS (m/e)； 323 (M+)

IR(KBr, cm—¹); 1704, 1687, 1683, 1558

融点； 262.8-263.5 X：

元素分析； C₁₈H₂。N₅0 0.4H₂0として

実測値（％) ： C 65.49, H 6.55, N 21.26

計算値（％) ： C 65.60, H 6.36， N 21.25

実施例 25

2 -（P-ブロモフエニル） -8-ェチル -4-メチル -1， 4, 7, 8-テトラヒド口- 5H -ィミダゾ [2,卜 i] プリン- 5-オン ·塩酸塩 (化合物 25)

参考例 1 5で得られる化合物 Q, 1.3g(3.71 mmol), 2-アミノブタノ一ル， 1.75 ml (18.6 mmol)および塩化チォニル， 4.0 ml (54.5 mmol)を用い、実施例 1と同様にして、標記化合物 25， 0.56 g (収率： 34 ^を淡茶色固体として得た。

'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)； 8.02 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.43-4.29 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (in, 1H)， 3.51 (s, 3H), 1.79-1.69 (m, 2H), 0.98(t, J=6.9Hz, 3H)

MS (m/e)； 375, 373 (M⁺)

IR(KBr, cm—¹)； 1716, 1704, 1700, 1596

融点；〉295 X：

元素分析； C₁₆H₁₆N₅0Br 1.4H₂0 1.8HC1として

実測値（％) ： C 41.43, H 4.47, 14.86

計算値（％) ： C 41.32, H 4.46, 15.06

実施例 26

2- (p-ブロモフエニル） -4-n-ブチル -1, 4, 7, 8-テトラヒド口- 5H-ィミダゾ [2,卜 i] プリン- 5-オン ·塩酸塩（化合物 26)

参考例 16で得られる化合物 r， 2.0g(5.13匪 ol) 、 2 -アミノエ夕ノール， 1.52 ml (25.6 mmol)および塩化チォニル， 1.62 ml (22.2 mmol)を用い、実施例 1と同様にして、標記化合物 26, 1.29 g (収率： 63 ^を白色固体として得た。

δ ( pm)； 9.97(s(br), 1H), 8.02 (d, J=8.9Hz, 2H), 7.58 (d, 8.9Hz, 2H)， 4.17-3.85 (m, 6H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1. 1-1.27(m, 2H), 0.93(t, J=7.4Hz, 3H)

MS (m/e)； 389, 387 (M⁺)

IR(KBr, cm"¹)； 1679, 1670, 1602, 1469, 1411

融点；〉300 °C

元素分析； C_{] 7}H₁₈N₅0Br 2.0HC1として

実測値（％) ： C 44.55, H 4.43, 14.93

計算値（％) ： C 44.27, H 4.37, 15.19

実施例 27

2 -（P-ブロモフエ二ル）- 4- n-ブチル -8-ェチル -1, 4, 7, 8-テトラヒ Kロ- 5H-ィミダゾ [2, 1-i] プリン- 5-オン（化合物 27)

参考例 1 6で得られる化合物 r， 2.0g(5.13關 ol) 、 2-アミノブタノ一ル， 2.04 ml (25.6 mmol)および塩化チォニル， 1· 62 ml (22.2 mmol)を用い、実施例 1と同様にして、標記化合物 27の塩酸塩， 1.76 g (収率： 71 %)を得た。次いで、得られた塩酸塩にクロ口ホルムと 1 N 水酸化ナトリウム水溶液を加え抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去後エタノールより再結晶し標記化合物 27， 0.89 g (収率： 41 %)を茶色固体として得た。

'H-NMRCD SO-de) δ (ppm)； 10.34(s(br), 1H)， 8.02 (d, J =8.4Hz, 2H), 7.60 (d, J-8.4Hz, 2H), 4.30-4.15(m, 2H), 4.06(t, J = 6.9Hz, 2H), 3.82-3.72 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 4H), 1.41-1.27(m, 2H), 0.98-0.90 (m, 6H)

MS (m/e)； 417, 415(M⁺)

IR(KBr, cm—¹): 1704, 1691, 1664, 1544, 1263

融点； 68.7-269.7 °C

元素分析； C₁₉H₂₂N₅0Br 0.4H₂0として

実測値（％) ： C 54.00, H 5.38, 16.17 計算値（％) ： C 53.88, H 5.43, N 16.54

実施例 28

2 -（P-ブロモフエ二ル）- 8-ェチル -4-フエニル -1, 4, 7, 8-テトラヒドロ- 5H -ィミダゾ [2,卜 i] プリン - 5-オン ·塩酸塩（化合物 28)

参考例 1 7で得られる化合物 s， 2.0g(4.85龍 ol)、 2-アミノブタノ一ル， 2.3 ml (24.3匪 ol)および塩化チォニル， 1.62 ml (22.2 mmol)を用い、実施例 1と同様にして標記化合物 28, 1.0 g (収率： 41 %)を白色固体として得た。

'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)； 7.89-7.75 (HI, 4H), 7.60-7.54 (m, 5H), 4.35-3.50 (m, 3H)， 1.85-1.63 (m, 2H), 1.01-0.95 (m, 3H)

MS (m/e)； 435 (M⁺)

IR(KBr, cm"¹)； 1716, 1670, 1587

融点； >300 °C

元素分析； C₂₁H₁₈N₅0Br 1.9HC1として

実測値（％) ： C 50.06, H 4.18, 13.85

計算値（％) ： C 49.89， H 3.97, 13.85

実施例 29

2-(p -ブロモフエニル） - 4-(3 -ョ一ドベンジル） - 1, 4, 7, 8-テトラヒドロ- 5H -ィミダゾ [2,卜 i] プリン- 5 -オン ·塩酸塩（化合物 29 )

参考例 1 8で得られる化合物 t， 0.6 g(l.08ΜΙΟ1)、 2-アミノエ夕ノール， 0.32 ml (5.42 mmol)および塩化チォニル， 0.33 ml (4.5 mmol)を用い、実施例 1と同様にして標記化合物 29， 0.22 g (収率： 33 %)を茶色固体として得た。

'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)； 10.19(s(br), 1H), 8.03-7.65 (m, 5H), 7.43 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.16(t, J = 7.3Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 4.27-3.72 (m, 4H)

MS (m/e)； 549, 547 (M⁺)

IR(KBr, cm"¹)； 1716, 1673, 1602, 1471

融点； 263.5-266.2 °C

実施例 30

2-(p -ブロモフエニル） - 8 -ェチル- 4 -（3 -ョードベンジル） - 1， 4, 7, 8-テトラヒドロ- 5H-イミダゾ [2,卜 i] プリン- 5-オン ·塩酸塩（化合物 30)

参考例 1 8で得られる化合物 t , 0.4g(0.72匪 ol) 、 2-アミノブタノ一ル， 0.29 ml (3.61 mmol)および塩化チォニル， 0.23 ml (3.1 mmol)を用い、実施例 1と同様にして標記化合物 30， 0.11 g (収率： 24 %)を茶色固体として得た。

δ (ppm)； 8.03-7.12(m, 8H), 5.25 (s, 2H), 4.47-4.31 (m, 2H), 3.98-3.87 (m, 1H), 1.81-1.70(m, 2H), 0.98(t, J = 7.9Hz, 3H)

MS (m/e)； 577 (M⁺)

IR(KBr, cm—¹); 1716, 1700, 1683, 1587

融点； 217.5-219.5 。C

元素分析； C₂₂H₁₉N₅0IBr 1.7HC1として

実測値（％) ： C 41.54, H 3.46, N 10.63

計算値（％) ： C 41.40, H 3.27, 10.97

実施例 3 1

2-(p-ブロモフエニル） -4-(3-ョードベンジル） - 1, 4, 5, 7, 8, 9-へキサヒド口ピリミド [2,卜 i] プリン- 5-オン（化合物 3 1 )

参考例 1 8で得られる化合物 t , 0.4g(0.72 mmol)、 2-アミノブタノ一ル， 0.29 ml (3.61 mmol)および塩化チォニル， 0.23 ml (3.1 mmol)を用い、実施例 1と同様にして標記化合物 3 1の塩酸塩を得た。次いで得られた塩酸塩にクロ口ホルムと 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加え抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去後エタノールより再結晶し標記化合物 3 1, 0.15g (収率： 35 %)を淡茶色固体として得た。

^-NMRCCDCU) δ (ppm)； 8.08 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H)， 7.54 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.06(t, J = 7.4Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.03", J = 5.9Hz, 2H), 3.22(t, J = 5.4Hz, 2H), 2.09-2.00 (m, 2H)

MS (m/e)； 561 (M⁺)

IR(KBr, cm—¹); 1716, 1683, 1652, 1558

融点； 287.5-290.0 °C

元素分析； C₂₁H₁₇N₅0IBr 0.4C₂H₅0H 0.8H₂0として実測値（％) ： C 44.00, H 3.26, 11.50

計算値（％) ： C 44.00, H 3.55, 11.77

実施例 32

(R)- 2-(p-ブロモフエ二ル）- 8-イソプロピル- 4-プロピル- 1, 4, 7, 8-テトラヒドロ- 5H-イミダゾ [2,卜 i] プリン- 5-オン（化合物 32 )

参考例 6で得られる化合物 f ， 2.0g(5.29mmol), (R) - (- ) - 2 -ァミノ- 3-メチル -卜ブタノ一ル， 2.92 ml (26.45 mmol)および塩化チォニル， 3.11 ml (42.6 mmol) を用い、実施例 1と同様にして標記化合物 32の塩酸塩を得た。次いで得られた塩酸塩にクロ口ホルムと 1 N 水酸化ナトリウム水溶液を加え抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去後エタノールより再結晶し標記化合物 32, 0.72 g (収率： 33 %)を白色固体として得た。

'H-NMR(DMSO-d₆) δ ( pm)； 8.03 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4Hz, 2H), 4.25-3.99 (m, 4H), 3.88-3.82 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.76 (q, J = 7.4Hz, 2H), 0.97- 0.87 (m, 9H)

MS (m/e)； 417, 415(M⁺)

IR(KBr, cm—¹); 1700, 1687, 1546, 1265

融点； 156.5-157.5 X：

元素分析； ₉H₂₂N₅0Br 0.5C₂H₅0H 0.5H₂0として

実測値（％) ： C 53.67, H 5.86， 15.58

計算値（％) ： C 53.58, H 5.84, 15.62

実施例 33

(S)- 2- (P-ブロモフエ二ル）- 8-ィソプロピル- 4-プロピル- 1, 4, 7, 8-テトラヒドロ- 5H-イミダゾ [2,卜 i] プリン- 5- オン（化合物 33)

参考例 6で得られる化合物 f ， 2.0 g(5.29匪 ol) 、（S)- (+)-2-ァミノ- 3 -メチル -卜ブ夕ノール， 2.73 g(26.45 mmol)および塩化チォニル， 1.51 ml (20.75 mmol) を用い、実施例 1と同様にして標記化合物 33の塩酸塩を得た。次いで得られた塩酸塩にクロ口ホルムと 1 N 水酸化ナトリウム水溶液を加え抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去後エタノールより再結晶し標記化合物 3 3, 1.08 g (収率： 49 %)を白色固体として得た。

'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)； 10.20(s(br), 1H), 8.03 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.60 (d,

J = 8.4Hz, 2H), 4.25-3.99 (m, 4H), 3.88-3.82 (m, 1H), 1.95-1.69 (m, 3H),

0.99-0.89 (m, 9H)

MS (m/e)； 417, 415 (M⁺)

IR(KBr, cm"¹)； 1706, 1664, 1542, 1265

融点； 79.3-279.7 °C

元素分析； C₁₉H₂₂N₅0Br 0.7C₂H₅0H 0.6H₂0として

実測値（％) ： C 53.45, H 5.91, N 15.16

計算値（％) ： C 53.34， H 6.01, 15.26

実施例 34

(S)- 2- (P-ブロモフエニル） -8-フエニル- 4-プロピル- 1, 4, 7, 8-テトラヒドロ- 5H-イミダゾ [2,卜 i] プリン- 5-オン (化合物 34 )

参考例 6で得られる化合物 f ， 0.2 g(0.53 mmol), (S)- (+)-フエニルダリシノ —ル， 290 mg(2.11 IMOI)および塩化チォニル， 0.15 ml (21.2 mmol)を用い、実施例 1と同様にして標記化合物 34の塩酸塩を得た。次いで得られた塩酸塩にクロ口ホルムと 1 N 水酸化ナトリウム水溶液を加え抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ、溶媒を減圧留去後エタノールより再結晶し標記化合物 34, 0.10 g (収率： 42 )を白色固体として得た。

<5 (ppm)； 8.08-7· 81 On, 4H), 7.57-7.41 (m, 5H), 5.66-5.59 (m,

1H), 4.75(t, J = 10.9Hz, 1H), 4.12-3.98 (m, 3H), 1.79 (q, J = 7.4Hz, 2H), 0.97(t,

J=7.4Hz, 3H)

MS (m/e)； 451, 449 (M⁺)

IR(KBr, cm—¹) ; 1697, 1670, 1546, 1263

融点； 168.5-170.3 °C

元素分析； C₂₂H₂₀N₅OBr 0.5C₂H₅0H 1.2H₂0として

実測値（％) ： C 55.81, H 4.84, 14.03

計算値（％) ： C 55.81, H 5.17, N 14.15 実施例 35

(R)-2-(p-ブロモフエ二ル）- 8-フエニル- 4-プロピル- 1, 4, 7, 8-テトラヒドロ二 5H-イミダゾ [2,卜 Π プリン- 5-オン (化合物 35)

参考例 6で得られる化合物 f ， 0.2 g(0.53 mmol), (R)- (-) -フエニルダリシノ —ル， 290 mg(2.11題 ol)および塩化チォニル， 0.15 ml (21.2 mmol)を用い、実施例 1と同様にして標記化合物 35の塩酸塩を得た。次いで得られた塩酸塩にクロ口ホルムと 1 N 水酸化ナトリウム水溶液を加え抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ、溶媒を減圧留去後エタノールより再結晶し標記化合物 35, 0.08 g (収率： 34 %)を白色固体として得た。

δ (ppm)； 8.10-7.81 (m, 4H), 7.58-7.39 (m, 5H), 5.67-5.60 (m,

IH), 4.76(t, J = 10.9Hz, IH), 4.13-3.98 (m, 3H), 1.79 (q, J = 7.4Hz, 2H), 0.97(t,

J=7.4Hz, 3H)

MS (m/e)； 451, 449 (M⁺)

IR(KBr, cm"¹)； 1697, 1670, 1652, 1540

融点； 168.8-170.2 。C

元素分析； C₂₂H₂。N₅0Br 0.5C₂H₅0H 0.7H₂0として

実測値（％) ： C 56.92, H 4.99, 14.34

計算値（％) ： C 56.84, H 5.06, 14.41

実施例 36

8 -ェチル -2-(3-ョ一ドフエ二ル） -4-プロピル- 1， 4, 7, 8-テトラヒドロ- 5H-ィミダゾ [2, 1-i] プリン - 5 -オン ·塩酸塩（化合物 36 )

参考例 1 9で得られる化合物 u, 0.3g(0.70誦 ol)、 2-アミノブタノ一ル， 0.28 ml (3.52 mmol)および塩化チォニル， 0.47 ml (6.67 mmol)を用い、実施例 1と同様にして、標記化合物 38， 0.25 g (収率： 74 %)を固体として得た。

'Η -醒 R(DMS0- d ₆) δ (ppm)； 8.44(s(br)， IH), 8.12(d(br), J = 7.6Hz, IH), 7.95 (d,

J = 7.6Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.6Hz, IH), 7.41 (t, J = 7.9Hz, IH), 4.05-3.72 (m, 5H),

1.80- 1.71 (m, 4H), 1.01-0.91 (m, 6H)

MS (m/e)； 449 (M⁺) IR(KBr, cm"¹)； 1741, 1712, 1646, 1558

融点； 218.0-220.0 。C

元素分析； C₁₈H₂₀N₅OI 0.7HC1 0.6H₂0として

実測値（％) ： C 44.55, H 4.50, 14.11

計算値（％) ： C 44.52, H 4.55, 14.42

実施例 37

2- (2-フリル） -4-プロピル- 1， 4, 7, 8-テトラヒドロ- 5H-イミダゾ [2, 1-i]プリン -5-オン ·塩酸塩（化合物 37)

参考例 20で得られる化合物 v， 300 mg(l.04聽 ol)、 2-アミノエタノ一ル， 0.44 ml (7· 27 mmol)および塩化チォニル， 1 ml (13.71 mmol)を用い、実施例 1と同様にして標記化合物 37, 159 mg (収率： 54 %)を固体として得た。

MS (m/e)； 285 (M⁺)

IR(KBr, cm— ; 1716, 1677, 1511

融点； 235.5-238.0 X：

実施例 38

8-ェチル - 2-(2-フリル）- 4-プロピル- 1, 4, 7, 8-テトラヒド口 -5H-ィミダゾ [2, 1-i] プリン- 5-オン ·塩酸塩（化合物 38 )

参考例 20で得られる化合物 V, 300 mg(l.04 mmol)、 2-アミノブ夕ノール， 0.69 ml (7.27 mmol)および塩化チォニル， 1 ml (13.71 mmol)を用い、実施例 1と同様にして、標記化合物 38, 40 mg (収率： 12 %)を固体として得た。

MS (m/e)； 313(M⁺)

IR(KBr, cm—¹)； 1712, 1677, 1511

融点； 205.0-206.5 °C

参考例 1

8- (P-ブロモフエ二ル）- 3-ェチルキサンチン（化合物 a )

P-ブロモ安息香酸， 5.70 g(28.53 mmol )をジメチルホルムアミド， 100 ml およびジクロロメタン， 100 ml の混合溶媒に懸濁させ、これに卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル， 4.90 g(32.60 mmol )および塩酸卜ェチル -3- (3-ジメチルアミ〕 8s/.6dT/d ssssis一

c, 10.8g (収率：定量的）を得た。

'H-N RCDMSO-de) δ (ppm)； 13.69(s(br), 1H), 8.11 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4Hz, 2H), 4.14(q, J = 6.9Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.27", J = 6.9Hz, 3H) MS (m/e)； 364 (M⁺)

参考例 4

8- (p-ブロモフエ二ル）- 3-プロピルキサンチン（化合物 d )

5， 6-ジァミノ- 1-ェチル -2- (1H, 3H)-ピリミジンジオンの代わりに 5, 6-ジアミノ-卜プロピル- 2(1H, 3H)-ピリミジンジオン（特開昭 55-57517 号公報）， 45 g(240 mmol)を用い、参考例 1と同様にして、標記化合物 d， 63.7 g (収率： 74 )を白色粉末として得た。

'H-NMRCD SO-de) δ (ppm); 13.86(s(br), 1H), 12.23(s(br), 1H), 8.18(d, J=8.5Hz,

2H), 7.73 (d, J=8.5Hz, 2H), 3.95 (q, J=7.3Hz, 3H), 1.73 (q, J=7.3Hz, 2H), 0.91 (t,

J = 7.3Hz, 3H)

MS (m/e)； 350, 348 (M+)

参考例 5

8 -（p-ブロモフエニル） -3-プロピル- 6-チォキサンチン（化合物 e )

参考例 4で得られる化合物 d， 50 g(144 mmol)を用い、参考例 2と同様にして、標記化合物 e， 44.9 g (収率： 86 %)を得た。

'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)； 13.84(s, 1H), 12.30(s, 1H), 8.18(d, J=8.9Hz, 2H),

7.74 (d, J=8.9Hz, 2H), 3.98(t, J = 7.3Hz, 2H)， 1.79— 1.70 (in, 2H), 0.92"，

J = 7.3Hz, 3H)

MS (m/e)； 366, 364 (M+)

参考例 6

8- (p-ブロモフェニル） -6-メチルチオ- 3-プロピル- 3-ジヒド口- 2H-プリン- 2-ォ (化合物 f )

参考例 5で得られる化合物 e, 20g(55. Ommol)を用い、参考例 3と同様にして、標記化合物 f ， 21.0 g (収率：定量的）を得た。

8.4Hz, 2H), 4.05(t,

(/em 参考例 1 0

3 -プ口ピル - 8- (p-トルィル）キサンチン（ィヒ合物 j )

5, 6-ジァミノ-卜プロピル- 2(1H, 3H)-ピリミジンジオン（特開昭 55-57517 号公報）， 6.0 g(32.6 mmol)および P-メチル安息香酸， 4.66 g(34.2 mmol)を用い、参考例 1と同様にして、標記化合物 j , 4.41 g (収率： 48 %)を得た。

'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)； 13.70(s, 1H), 11.09(s, 1H), 7.99 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4Hz, 2H), 3.95(t, J = 6.9Hz, 2H), 2.36 (s, 3H)， 1.73 (q, J = 7.4Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4Hz, 3H)

MS (m/e)； 284 (M⁺)

参考例 1 1

3 -プロピル- 8- (p-トルィル） -6-チォキサンチン（化合物 k)

参考例 1 0で得られる化合物 j , 4.0 g(14.1 mmol)を用い、参考例 2と同様にして、標記化合物 k， 3.56 g (収率： 84 %)を得た。

'H-NMRCDMSO-de) 6 (ppm)； 13.64(s, 1H), 12.22(s, 1H), 8.1 (d, J = 7.9Hz, 2H)， 7.34 (d, J = 8.4Hz, 2H), 3.98(t, J = 7.4Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.75 (q, J=7.9Hz, 2H), 0.92(t, J = 7.4Hz, 3H)

MS (m/e)； 300 (M+)

参考例 1 2

6 -メチルチオ- 3-プロピル- 8- (P-トルィル） -3-ジヒドロ- 2H-プリン -2-ォン（化合物 m)

参考例 1 1で得られる化合物 k， 3.0 g(10.0 mmol)を用い、参考例 3と同様にして、標記化合物 m, 3.1 g (収率： 97 %)を得た。

'H-NMR(DMS0-d₆) δ (ppm)； 8.08 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.06(t, J=6.9Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.39 (s 3H), 1.74 (q, J = 7.4Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4Hz, 3H)

MS (m/e)； 314 (M⁺)

対応するァリールカルボン酸とピリミジン誘導体（特開昭 55-57517 号公報）を用い参考例 1〜 3と同様にして以下の化合物を合成した。 9

'1 6 ·0 '(Η2 'ΖΗ ' ί 'E> Ί ' ΆΖ 'ΖΗ^ 'ί = ί '¾) U "I '(HS 's) 9 ·Ζ ' (Μ ' 'Ζ-ί '1)01 '(ΗΖ 'ΖΗ6 ·8 = ί 'Ρ)ΖΖ Ί '(HZ 'ZH6 ·8=Γ 'ρ)^1 '8 ： («idd) P (⁹P-0SM)H -H,

¾ l： Hi

^-z- η^-ΗΖ-πΗ： - ε- ニェ乙 r口 :- - 8- :- u - ε- ^^- 9

9 Τ ί!^#

(Η2 *s)99 '(Η8

's) S '2 '(ΗΖ 'ΖΗ ·8=ί 'Ρ)8Α ' '(ΗΖ ·8=ί 'ρ) Π '8 ： {^) Q (⁹P-OSNa)™-H,

% 99： M ^-z- Λ - s- ニェ d)-8- ε- ^ - 9

(HS ' -l=i Ί)26 Ό '(HZ 'ZH^ 'Z = f ' S I '(HS 's)99 '2 '(HZ 'ZH^ -Ζ = ί '1)80 · '(Η8 'ω)6^ -Α-09 -i '(ΗΖ 'ω)Α1 '8-ΖΖ '8： (indd) ρ (⁹ -OSKa)TO-H_t

% II：ま ¾

(d 呦导； 1) ^-z- ft - HZ-口 -1-Λ(-^^-Λ( 口/:- S- ^- 9

I

(+W) 8iS Ό8Ε

(HC 'ί=ί '1)26 "0 '(HZ 'm ·Ζ=ί '(Η8 *s)^9 Ί '(M ' 'i-f '1)90 '(HI 'ΖΗ6 "i=f '1)ZS Ί '(HI

'ZH6 "Z = f 'Ρ)8Ζ Ά '(HI · ί 'Ρ)8Ι ·8 '(HI 's) 82 ·8 ： ( ρ (⁹p- 0SW(I)aWN - H_t

¾ S ：南 ίϋτ

ε τ f^^

98S£0/Z,6Jf/I3J SSSSI/86 OAV J-7.4Hz, 3H)

MS (m/e)； 392 (M⁺)

参考例 1 7

6-メチルチオ- 3-フェニル -8- (P-ブロモフエニル） -3-ジヒド口- 2H-プリン- 2 -ォ (化合物 s )

収率： 68 %

'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)； 8.01 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.58-7.43 (m, 5H), 2.67 (s, 3H)

MS (m/e)； 412 (M⁺)

参考例 1 8

6 -メチルチオ- 3- (3-ョードベンジル） -8- (P-ブロモフエニル） -3-ジヒドロ - 2H- プリン -2-オン（化合物 t)

収率： 81 %

lH-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm)； 8.5 (s, IH), 8.18(d, J=7.6Hz, IH), 7.90 (d, J = 7.6Hz, IH), 7.36(t, J=7.9Hz, IH), 4.05", J=7.3Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.73 (q, J=7.3Hz, 2H), 0.91 (t, J=7.6Hz, 3H)

MS (m/e)； 551 (M⁺)

参考例 1 9

6-メチルチオ- 3-プロピル- 8- (m-ョードフエニル） -3-ジヒドロ- 2H-プリン -2-ォ (化合物 u)

収率： 64 %

'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)； 13.71 (s(br), IH), 8.54 (s, IH), 8.18(d, J=7.6Hz, 1H)， 7.89 (d, J = 7.6Hz, IH), 7.36(t, J = 7.6Hz, IH), 4.05(t, J = 7.3Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.7 (q, J = 7.3Hz, 2H), 0.91 (t, J-7.3Hz, 3H)

MS (m/e)； 426 (M⁺)

参考例 20

6-メチルチオ- 3-プロピル- 8- (2-フリル）- 3-ジヒド口- 2H-プリン -2-オン（化合物 V) 収率： 87 ¾

^]H-NMR(DMSO-d₆) δ ( pm)； 13.80(s(br), 1H), 7.97 (s, 1H)， 7.30 (s, 1H), 6.75-6.74 (m, 1H), 4.01", J=7.4Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.71 (q, J = 7.4Hz, 2H), 0.90(t, J = 7.4Hz, 3H)

MS (m/e)； 290 (M+)

製剤例 1. 錠剤

常法により、次の組成からなる錠剤を作製する。

化合物 1 1 0 mg

乳糖 3 0 mg

馬鈴薯でんぷん 1 5 mg

ポリビニルアルコール 1. 5 mg

ステアリン酸マグネシウム 0. 5 mg

製剤例 2. カプセル剤

常法により、次の組成からなるカプセル剤を作製する。

化合物 1 1 0 mg

乳糖 1 0 0 mg

ステアリン酸マグネシウム 2. 5 mg

これらを混合し、ゼラチンカプセルに充填する。

製剤例 3. 注射剤

常法により、次の組成からなる注射剤を作製する。

化合物 1 2 mg

精製ダイズ油 2 0 0 mg

精製卵黄レシチン 24 mg

注射用グリセリン 50 mg

注射用蒸留水 1. 7 2 ml

産業上の利用可能性

本発明により、アデノシン A₃ 拮抗作用を示し、抗喘息作用、気管支拡張作用抗搔痒作用等を有する縮合プリン誘導体を提供することができる。本発明により提供される化合物（I)は、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性血管炎、アトピ一性皮膚炎、乾せん、蓴麻疹等の疾患の治療または予防に有用である。

Claims

請求の範囲

(1) 式（I)

(式中、 R¹は置換もしくは非置換のァリ一ルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表わし、 R²は水素、低級アルキル、脂環式アルキル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァリ一ルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表わし、 R³は水素、低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表わし、 X¹および X²は同一または異なって水素、低級アルキル、置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換のァリ一ルを表わし、 n は 0〜3 の整数を表わす）で表わされる縮合プリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

(2) R³が水素である請求の範囲（ 1) 記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

(3) R¹が置換もしくは非置換のフエニルである請求の範囲（2) 記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

(4) 置換フエニルの置換基が、同一もしくは異なって置換数 1〜3のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたは置換低級アルケニルである請求の範囲（3) 記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

(5) 置換低級アルケニルの置換基が低級アルコキシカルポニルである請求の範囲（4) 記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

(6) 置換フエニルの置換基が、同一もしくは異なって置換数 1〜3のハロゲンである請求の範囲（3) 記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

(7) 式（ I ) で表わされる含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有してなる医薬組成物。