WO1998014430A1

WO1998014430A1 - Pyrimidine derivatives

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Publication number: WO1998014430A1
Application number: PCT/JP1997/003476
Authority: WO
Inventors: Jun-Etsu Igarashi; Hiroyuki Katsumi; Tamiki Nishimura
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1996-10-02
Filing date: 1997-09-29
Publication date: 1998-04-09
Anticipated expiration: 1999-04-02

Description

T JP97/03476

1

明細書

ピリミジン誘導体技術分野

本発明は、新規なピリミジン誘導体およびそれらを有効成分とする向精神薬に関する。背景技術

フエノチアジン系薬剤（クロルプロマジン等）、プチ口フエノン系薬剤（ハロペリドール等）、ベンズアミド系薬剤（スルピリド）等の向精神薬が、精神分裂病、躁鬱病、パーキンソン病、薬物乱用による精神症状、老年性痴呆またはアルッハイマー病に伴う精神症状等の有用な治療薬として使用されているが、錐体外路障害等の副作用を有することが知られている。また、クロルプロマジン、ハロペリドール、チアプリド等の向精神薬は、 α 1 レセプタ一遮断作用にょリ意識水準の低下、起立性低血圧等の副作用も有している。

精神分裂病患者では、ドパミン D 4レセプタ一が、ドパミン D 2および D 3レセプターに比べて非常に増加しており、 D 4レセプターが将来の抗精神分裂病薬の恰好の研究ターゲットであることが知られている（TiPS， 15, 264 ( 1994) )。クロザピンは、 D 4レセプターに優先的な親和性を有する向精神薬であり、錐体外路障害等の副作用を有さず、典型的向精神薬に対し治療抵抗性がある精神疾患や陰性症状が強い精神分裂病等にも有効であるが、顆粒球減少症という重篤な副作用があることが知られている。

特表平 6-504054 にはァミノメチルフエ二ルイミダゾ一ル誘導体が新種のドパミン受容体サブタイプの特定リガンドとして向精神作用を示す有用な化合物であることが記載され、 WO 95/ 18118 には 2環性芳香族ァミン誘導体が中枢神経系および心臓血管系疾患として有用な医薬であることが記載されている。また、 W O 96/31488には向精神薬として有効なピリミジン誘導体について記載されている。発明の開示

本発明の課題は、錐体外路障害、顆粒球減少症などの望ましくない副作用を有しない、 D 4レセプターに対し強い親和性を有する向精神薬を見出すことにある。本発明者らは、鋭意検討の結果、 D 4レセプターに対し強い親和性を有する新規なピリミジン誘導体を見いだし本発明を完成した。

すなわち、本発明は、以下のとおりである。

[ 1 ] 式 1 ：

[式中、 Wは置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいァリ一ル基または置換されてもょレ、複素環基を表す。

Xはハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシク口アルキル基または置換されてもよいァリール基を表す。

Yは酸素原子または硫黄原子を表す。

A、 Gおよび Zは、以下の（1)または（2)の群のとおりの意義である。

(1) Aは置換されてもよいアミノ基または置換されてもよい低級アルキル基を表す。 Gは窒素原子を表す。

Zは、式：

N(A²)— (。Η₂)ίίτ<^^Ν— (CH₂)_n—W¹

(A ²は水素原子または置換されてもよい低級アルキル基を表す。 W ¹は置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよぃァリール基または置換されてもょレ、複素環基を表す。 mおよび nはそれぞれ同一または異なって 0、 1または 2を表す。）で表される基を表す。 (2) Aおよび Gは、互いに結合してそれらが結合している炭素原子と一緒になつて、式：

( R R ²、 R ³および R ⁴は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい低級アルケニル基、置換されてもよい低級アルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよぃァリール基または置換されてもよい複素環基を表す。）で表される環を表す。

Zは、式： — N ( Q ^l ) Q ²

( Q ¹および Q ²はそれぞれ同一または異なって水素原子、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基もしくは置換されてもよい複素環基を表すか、または Q ¹および Q ²は互いに結合してその結合している窒素原子と一緒になつて、置換されてもよい 5ないし 7員環の含窒素複素環基を表す。）で表される基を表す。 ]

で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。

[ 2 ] 式 2

[式中、 X、 Y、 W、 A 2、 W ¹ , mおよび nは前記と同義である。 A ¹は置換されてもよぃァミノ基または置換されてもよい低級アルキル基を表す。 ]

で表される [ 1 ]記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 [3] Xがハロゲン原子であり、 Yが硫黄原子である [2]記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

[4] Wが、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよぃシクロアルキル基、置換されてもよい低級アルケニル基、置換されてもよい低級アルキニル基、置換されてもよいァリ一ル基および置換されてもよい複素環基からなる群から独立して任意に選ばれる 1から 5個の基が置換してもよいフエ二ル基である [2]または [3]記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 [5] Wが、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよぃシクロアルキル基、置換されてもよい低級アルケニル基、置換されてもよい低級アルキニル基、置換されてもよいァリ一ル基および置換されてもよい複素環基からなる群から独立して任意に選ばれる基が 4位に置換してもよいフエニル基である [2]または [3]記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

[6] W¹が置換されてもよいフエニル基である [2]から [5]のいずれか記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

[7] mが 0である [ 2 ]から [ 6 ]のいずれか記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

[8] n力 1である [ 2 ]カゝら [ 7 ]のいずれか記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 [9] 式 3

[式中、 X、 Y、 R R²、 R R⁴、 Q Q²および Wは前記と同義である。 ] で表される [ 1 ]記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

[ 1 0] Yが硫黄原子である [9]記載の化合物またはその薬理学的に許容される

[ 1 1 ] Wが、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいフエニル基、置換されてもよいピリジル基、置換されてもよいピリミジル基または置換されてもよいナフチル基である [9]または [ 1 0]記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

[ 1 2] Xがハロゲン原子である [ 9]から [ 1 1 ]のいずれか記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

[ 1 3] [ 1 ]から[ 1 2]のいずれか記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。 [ 1 4] [ 1 ]から[ 1 2]のいずれか記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する向精神薬。低級アルキル基としては、例えば炭素数 1ないし 6の直鎖または分岐鎖のアル P T/JP97/03476

キル基が挙げられ、具体的にはメチル、ェチル、プロピル、 1ーメチルェチル、ブチル、 1—メチルプロピル、 2 —メチルプロピル、 1， 1—ジメチルェチル、ペンチル、 1—メチルブチル、 1—ェチルプロピル、へキシル、 1ーメチルペンチル、 1ーェチルブチル、 2 —メチルペンチルなどが挙げられる。

シクロアルキル基としては、例えば炭素数 5ないし 7のシクロアルキル基が挙げられ、具体的にはシクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどが挙げられる。

低級アルケニルとしては、例えば炭素数 2ないし 6の直鎖または分岐鎖の 2重結合を 1ないし 3個有するアルケニル基が挙げられ、具体的にはビニル、 1ープロぺニル、 2 —プロぺニル、 1—メチルビニル、 1ーブテニル、 2—ブテニル、 1—ペンテニル、 1—へキセニルなどが挙げられる。

低級アルキニルとしては、例えば炭素数 2ないし 6の直鎖または分岐鎖の 3重結合を 1ないし 3個有するアルキニル基が挙げられ、具体的にはェチニル、 1— プロピニル、 2 _プロピニル、 1—ブチニル、 1 —ペンチニル、 1 一へキシニルなどが挙げられる。

ァリール基としては、例えば炭素数 6ないし 1 4のァリール基が挙げられ、具体的にはフエニル、 1—ナフチル、 2 —ナフチル、 1 一アントラニル、 2—アントラニル等が挙げられる。

複素環基としては、例えば酸素原子、窒素原子、硫黄原子の群から任意に選ばれた 1ないし 4個のへテロ原子を含む、 5ないし 7員 1環式、 9ないし 1 0員 2 環式または 1 2ないし 1 4員 3環式の、飽和あるいは不飽和の複素環基が挙げられる。窒素原子、硫黄原子は場合により酸化されていてもよい。複素環基の結合箇所はいずれかの窒素原子もしくは炭素原子上である。具体的にはピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル等の酸素原子、窒素原子、硫黄原子の群から任意に選ばれた 1ないし 2個のへテロ原子を含む 6員 1環式飽和複素環基、ピリジル、ピリダジニル、ビラジニル等の酸素原子、窒素原子、硫黄原子の群から任意に選ばれた 1ないし 2個のへテロ原子を含む 6員 1環式不飽和複素環基、ォキソラニノレ、ピロリジニル等の酸素原子、窒素原子、硫黄原子の群から任意に選ばれた 1 ないし 2個のへテロ原子を含む 5員 1環式飽和複素環基、ィミダゾリル、フリル、 2_ォキソ _ 1， 3—ジォキソレニル、ピロリル等の酸素原子、窒素原子、硫黄原子の群から任意に選ばれた 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5員 1環式不飽和複素環基、キノリル、イソキノリル、インドリル等の酸素原子、窒素原子、硫黄原子の群から任意に選ばれた 1ないし 3個のへテロ原子を含む 9ないし 1 0員 2環式不飽和複素環基、アントラキノリル等の酸素原子、窒素原子、硫黄原子の群から任意に選ばれた 1ないし 3個のへテロ原子を含む 1 2ないし 14員 3環式不飽和複素環基等が挙げられる。

5ないし 7員環の含窒素複素環基としては、例えば、少なくとも 1つの窒素原子を含み、酸素原子、窒素原子、硫黄原子の群から任意に選ばれた 1または 2個のへテロ原子をさらに含んでもよい、 5ないし 7員 1環式の飽和あるいは不飽和の複素環基が挙げられ、好ましくは 5ないし 7員 1環式の飽和複素環基が挙げられる。具体的にはピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル等の 6員 1環式飽和複素環基、ピロリジニル等の 5員 1環式飽和複素環基等が挙げられる。置換低級アルキル基としては、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよぃァリール基、置換されてもよい複素環基、ハロゲン原子、ォキソ基、 ― OP ¹ (P ¹は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基または水酸基の修飾基を表す。）、 —OCOP ² (P ²は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ァリ一ル基または複素環基を表す。）、 — Ν (ρ 3) Ρ ⁴ (Ρ ³ は水素原子または低級アルキル基を表し、 P ⁴は水素原子、低級アルキル基、シク口アルキル基、ァリール基、複素環基またはァミノ基の修飾基を表す。）、一 C ( = NP ⁵) NHP ⁶ (P ⁵および P ⁶はそれぞれ同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基またはグァニジノ基の修飾基を表す。）、一 NHC ( = NP ⁵) NHP ⁶ (P ⁵および P ⁶は前記と同義である。）、ニトロ基、シァノ基、一 COOP ⁷ (P ⁷は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、複素環基またはカルボキシル基の修飾基を表す。）、一 CON (P ⁸) P ⁹ (P ⁸は水素原子または低級アルキル基を表し、 P ⁹は水素原子、低級アルキル基またはアミド基の修飾基を表す。）、一 S P ^1Q (P ^1Qは水素原子、低級了ルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、複素環基またはチォ一ルの修飾基を表す。）、 —COP ¹¹ (P ¹¹ は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基または複素環基を表す。）、 — NHCOP ¹² (P ¹²は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基またはァリール基を表す。）、 — S (O) _s P ¹³ (P ¹³は低級アルキル基、シクロアルキル基またはァリール基を表し、 sは 1または 2を表す。；）、 — S0₂N (P ¹⁴) P ¹⁵ (P ¹⁴および P ¹⁵はそれぞれ同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基またはァリ一ル基を表す。）および— OCOOP ¹⁶ (P ¹⁶は低級アルキル基、シクロアルキル基、了リール基または複素環基を表す。）の群から任意に選ばれた 1ないし 5個の置換基で置換された低級アルキル基が挙げられる。

そのような置換低級アルキル基としては、具体的にはベンジル、 2—フエニルェチル、 3 _フエニルプロピル、 4 _フエニルブチル、 5—フエ二ルペンチル、 6—フエ二ルへキシル、 1 _インドリルメチル、 2— （ 3—インドリル）ェチル、ブロモメチル、ビバロイルォキシメチル、 1—エトキシカルボニルォキシェチル、 5—メチル _ 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィルメチル、 2—クロ口ェチル、 2—ジメチルアミノエチル、ジェチルアミノエチル、 3—ジメチルアミノー 2— (ジメチルアミノメチル）プロピル、 2— （ 1—モルホリニル）ェチル、 1—ァセトキシェチル、 1—メトキシカルボニルォキシェチル、ァセトキシメチル、 1ーァセトキシ一 1—フエニルメチル、メトキシカルボニルメチル、 1ーピバロィルォキシェチル等が挙げられる。

置換低級アルケニル基としては、シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、ハロゲン原子、 — OP ¹⁷ (P ¹⁷は水素原子、低級アルキル基または水酸基の修飾基を表す。）、 — OCOP ¹⁸ (P ¹⁸は水素原子または低級アルキル基を表す。）、ニトロ基、シァノ基、一 COOP ¹⁹ (P ¹⁹は水素原子またはカルボキシル基の修飾基を表す。）、一 CON (P ⁸) P ⁹ (P ⁸および P ⁹は前記と同義である。）、一 CO P ²⁰ (P ^2Qは水素原子または低級アルキル基を表す。）および— OCOO P ²¹ (P ²¹ は低級アルキル基を表す。）の群から任意に選ばれた 1ないし 5個の置換基で置換された低級アルケニル基等が挙げられる。具体的には 3—フエニル一 2—プロぺニル、 5—メトキシー 2—ペンテニル、 2—カルボキシルビニル等が挙げられる。

置換低級アルキニル基としては、シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、ハロゲン原子、一 OP ¹⁷ (P ¹⁷は前記と同義である。：）、 — OCOP ¹⁸ (P ¹⁸は前記と同義である。）、ニトロ基、シァノ基、 —COO P ¹⁹ (P ¹⁹は前記と同義である。）、 —CON (P ⁸) P ⁹ (P ⁸および P ⁹は前記と同義である。）、一 C O P ²⁰ ( P ²⁰は前記と同義である。）および— OCOOP ²¹ (P ²¹は前記と同義である。）の群から任意に選ばれた 1ないし 5個の置換基で置換された低級アルキニル基等が挙げられ、具体的には 3—フエ二ルー 2—プロピニル等が挙げられる。

置換シクロアルキル基としては、低級アルキル基、ァリール基、複素環基、ハロゲン原子、一〇P ¹⁷ (P ¹⁷は前記と同義である。 ) 、 — OCO P ¹⁸ (P ¹⁸は前記と同義である。）、 — N (P ²²) P ²³ (P ²²は水素原子または低級アルキル基を表し、 P ²³は水素原子、低級アルキル基またはァミノ基の修飾基を表す。）、一 C ( = NP ²⁴) NHP ²⁵ (式中、 P ²⁴および P ²⁵はそれぞれ同一または異なつて、水素原子またはグァニジノ基の修飾基を表す。）、 — NHC ( = N P ²⁴) N HP ²⁵ (P ²⁴および P ²⁵は前記と同義である。）、ニトロ基、シァノ基、一CO O P ¹⁹ (P ¹⁹は前記と同義である。）、一 CON (P ⁸) P ⁹ (P ⁸および P ⁹は前記と同義である。）、一 S P ²⁶ (P ²⁶は水素原子、低級アルキル基またはチォ一ルの修飾基を表す。）、 —CO P ²⁰ (P ²⁰は前記と同義である。）、 — NHCO P ²⁷ (P ²⁷は水素原子または低級アルキル基を表す。）、 — S (0) _s P ²⁸ (P ²⁸ は低級アルキル基を表し、 sは前記と同義である。）、一 S O 2 N (P ²⁹) P ^3Q (P ²⁹および P ^3Qはそれぞれ同一または異なって、水素原子または低級アルキル基 P T/JP97/03476

10 を表す。）および— OCOOP ²¹ (P ²¹ は前記と同義である。）の群から任意に選ばれた 1ないし 3個の置換基で置換されたシクロアルキル基が挙げられる。具体的には、 4一クロロシクロへキシル、 4ーシァノシクロへキシル、 2_ジメチルアミノシクロへキシル、 4—メトキシシクロへキシル等が挙げられる。

置換複素環基としては、低級アルキル基、シクロアルキル基、ァリ一ル基、複素環基、ハロゲン原子、ォキソ基、 — OP ¹⁷ (P ¹⁷は前記と同義である。）、一 OCOP ¹⁸ (P ¹⁸は前記と同義である。；）、 — N (P ²²) P ²³ (P ²²および P ²³ は前記と同義である。）、 —C ( = NP ²⁴) NHP ²⁵ (P ²⁴および P ²⁵は前記と同義である。）、一 NHC ( = NP ²⁴) NHP ²⁵ (P ²⁴および P ²⁵は前記と同義である。）、ニトロ基、シァノ基、一 COOP ⁷ (P ⁷は前記と同義である。）、 -CONP ⁸ P ⁹ (P ⁸および P ⁹は前記と同義である。 ) 、一 S P ²⁶ (P ²⁶は前記と同義である。 ) 、一COP ²⁰ (P ²⁰は前記と同義である。）、一 NHCOP ²⁷ (P ²⁷は前記と同義である。）、一 S (0) _s P ²⁸ (sおよび P ²⁸は前記と同義である。：）、一 SO ₂NP ²⁹ P ³⁰ (P ²⁹および P ³⁰は前記と同義である。）および—OCOOP ²¹ (P ²¹ は前記と同義である。）の群から任意に選ばれた 1ないし 3個の置換基で置換された複素環基が挙げられ、具体的には、 1一ァセチルー 4 -ピぺリジニル、 1―ベンジルー 4—イミダゾリル、 1—メチル— 3—インドリル、 5 _メチル一 2 _ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル、 5—ォキソ一 2—テトラヒドロフラニル、 1， 3—ジヒドロ一 3—ォキソ一 1一イソべンゾフラニル等が挙げられる。また、置換された 5ないし 7員環の含窒素複素環基における置換基としては、置換複素環基における置換基と同じものが挙げられる。置換ァリール基としては、下記（a) 、 (b) および（c) からなる群から任意に選ばれた 1ないし 5個の置換基が置換したァリール基が挙げられる。

(a) 低級アルキル基、置換されてもよい低級アルケニル基、置換されてもよい低級アルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、ァリール基、置換されてもよい複素環基、ハロゲン原子、一 OP ¹ (P 】は前記と同義である。）、一 OC OP ² (P ²は前記と同義である。）、一 N (P ³) P ⁴ (P ³および P ⁴は前記と同義である。）、 — C ( = NP ⁵) NHP ⁶ (P ⁵および P ⁶は前記と同義である。；）、一 NHC ( = NP ⁵) NHP ⁶ (P ⁵および P ⁶は前記と同義である。）、ニトロ基、シァノ基、 —COOP ⁷ (P ⁷は前記と同義である。）、 —CON (P ⁸) P ⁹ (P ⁸および P ⁹は前記と同義である。）、一 S P ¹⁽³ (P ¹⁰は前記と同義である。）、一COP ¹¹ (P ¹¹は前記と同義である。）、一 NHCOP ¹² (P ¹²は前記と同義である。）、 _S (0) _S P ¹³ (sおよび P ¹³は前記と同義である。）、 - S 02 N (P ¹⁴) P ¹⁵ (P ¹⁴および P ¹⁵は前記と同義である。）および一 OC OOP ¹⁶ (P ¹⁶は前記と同義である。）からなる群。

(b) 一 OP ¹ (P ¹は前記と同義である。）もしくは一 N (P ³) P ⁴ (P ³および P ⁴は前記と同義である。）で置換された低級アルキル基。

(c) 弗素原子、塩素原子もしくは臭素原子から任意に選ばれる 1ないし 5個の原子で置換された低級アルキル基。

ここで 2個の置換基が隣リあう場合にはメチレンジォキシ基等のように両者は互いに結合し一緒になつて、 4ないし 7員環を形成してもよい。

置換フエニル基としては、上記（a) 、 (b) および（c) からなる群から任意に選ばれた 1ないし 5個の置換基が置換したフエニル基が挙げられる。

置換ァリ一ル基として具体的には 4 _フルオロフェニル、 3—クロ口フエニル、 4 _クロ口フエニル、 3—ブロモフエニル、 4一ブロモフエニル、 4 _ョ一ドフエニル、 2， 4—ジクロ口フエニル、 4—ヒドロキシフエニル、 3, 4—ジヒドロキシフエニル、 4—メチルフエニル、 4ーメトキシフエニル、 3， 4ージメトキシフエニル、 3， 4—メチレンジォキシフエニル、 4—ァミノフエ二ル、 4 —グァニジノフエニル、 4—アミノメチルフエニル、 4—シァノフエニル、 4— カルボキシルフェニル、 4—ァセチルフエニル、 4—クロロー 1—ナフチル、 4 —アミジノフエニル、 4一二トロフエニル、 4—エトキシカルボニルフエニル、 4—ァセトキシフエニル、 4—ベンジルォキシフエニル、 2—フルオロー 4—ヒドロキシフエニル、 5—インダニル、 4— ( 2—カルボキシルビニル）フエニル、 4— (2—ブチル）フエニル、 3， 5—ジクロロー 2—ヒドロキシルフェニル、 2， 3， 4—トリクロ口フエニル、 2， 4， 5—トリクロ口フエニル、 2， 4， 6 _トリ（2—プロピル）一フエニル、 2， 5—ジメチルフエニル、 2—ニトロフエニル、 3—ニトロフエニル、 2， 4—ジニトロフエニル、 4一クロ口一 3— ニトロフエニル、 2， 5—ジメトキシフエニル、 2， 5—ジメチルフエニル、 2 ーメトキシカルボニルフエニル、 3—カルボキシルフェニル、 2—メトキシー 5 一カルボキシルフェニル、 4— t —ブチルフエニル、 4 _ェチルフエニル、 2— メチルフエニル、 3—メチルフエニル、 2， 4 , 6—トリメチルフエニル、 5— ジメチルァミノ一 1 _ナフチル、 4—ァセトァミノフエニル、 2， 3， 4， 5， 6—ペンタフルオロフェニル、 2， 3， 4， 5， 6 _ペンタメチルフエニル、 4 —ジメチルァミノ一 3—二トロフエニル、 2， 3， 5， 6—テトラメチルフエ二ル、 2， 5—ジクロロフエニル、 4—トリフルォロメチルフエニル、 2—トリフルォロメチルフエニル、 3—トリフルォロメチルフエニル、 3， 5—ジトリフルォロメチルフエニル等が挙げられる。

ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

置換されてもよいアミノ基としては、式：一 N ( Q ³ ) Q ⁴ ( Q ³および Q ⁴はそれぞれ同一または異なって水素原子、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよぃシクロアルキル基もしくは置換されてもよい複素環基であるか、または Q ³および Q ⁴が互いに結合してその結合している窒素原子と一緒になつて、置換されてもよい 5ないし 7員環の含窒素複素環基を表す。）で表される置換されてもよぃァミノ基が挙げられる。具体的には、メチルァミノ基、 N， N—ジメチルァミノ基、 N—ェチル—N—メチルァミノ基、 N—シクロへキシル一N—メチルァミノ基、 N， N—ジシクロへキシルァミノ基、 N— ( 4—メチルシクロへキシル） _ N—ェチルァミノ基、ピペリジル基、ピリジル基、 N—メチルビペラジル基、ピリダジル基、ピペラジル基、ピロリジル基、モルホニル基、イミダゾリジニル基、ピリダゾリジニル基等が挙げられる。水酸基の修飾基、ァミノ基の修飾基、グァニジノ基の修飾基、カルボキシル基の修飾基、アミド基の修飾基、チオール基の修飾基としては、反応を行なう際に通常使用する保護基が挙げられ、例えば、泉屋等「ペプチド合成の基礎と実験」 (丸善、 1985 年）またはグリーン等の「プロテクティブグループスインオーガニックシンセシス」（ジヨーンウィレ一 & サンズ、 1991 年）に記載されているァミノ酸側鎖保護基等を用いることができる。

水酸基の修飾基としては、エーテル型修飾基またはァシル型修飾基等が挙げられる。エーテル型修飾基としては、例えば、ベンジル、 2—ニトロベンジル、 2， 6—ジクロ口ベンジル、 t 一ブチル等が挙げられ、ァシル型修飾基としては、低級アルカノィル基等が挙げられる。低級アルカノィル基としては、例えば、炭素数 5以下の直鎖または分岐鎖のアルカノィル基があげられ、具体的にはァセチル、プロパノィル、ブタノィル等が挙げられる。

ァミノ基の修飾基としてはウレタン型修飾基またはァシル型修飾基が挙げられ、ウレタン型修飾基としてはたとえば、ベンジルォキシカルボニル、 4—ニトロべンジルォキシカルボニル、 4—メトキシベンジルォキシカルボニル、 2—メタンスルホニルエトキシカルボニル、 2， 2， 2—トリクロ口エトキシカルボニル、 t 一ブチルォキシカルボニル、フルォレニルォキシカルボニル等が挙げられ、ァシル型修飾基としては、例えば、ホルミル、ァセチル、ベンゾィル、トリフルォロアセチル、メタンスルホニル等が挙げられる。

グァニジノ基の修飾基としては、例えば、ベンジルォキシカルボニル、 t 一ブチルォキシカルボニル等のウレタン型修飾基、 4一トルエンスルホニル、 4ーメトキシベンゼンスルホニル、二ト口基等が挙げられる。

カルボキシル基の修飾基としては、エステル型修飾基が挙げられ、例えば、低級アルキル、 2， 2 , 2—トリクロロェチル、ベンジル、 4ーメトキシベンジル、ジフエ二ルェチル等が挙げられる。

ァミド基の修飾基としては、 2， 4—ジメトキシベンジル等が挙げられる。チオール基の修飾基としては、スルフイド型修飾基が挙げられ、例えば、ベンジル、 4—メチルベンジル、 4—メトキシベンジル、 4—ニトロベンジル、ァセトアミドメチル等が挙げられる。

Xとしては、好ましくはハロゲン原子が挙げられ、さらに好ましくは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、特に好ましくは、塩素原子、臭素原子が挙げられる。

Yが酸素原子である時は、 Xは置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基または置換されてもよいァリール基であることが好ましい。

Wとしては、好ましくは置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいフエニル基、置換されてもよいピリジル基、置換されてもよいピリミジル基または置換されてもよいナフチル基が挙げられ、さらに好ましくは、メチル基、ェチル基、プロピル基等の低級アルキル基、シクロへキシル、ベンジル、ァセトキシメチル、 1—ァセトキシェチル、 1—ァセトキシ— 1 —フエニルメチル、ピバロィルォキシメチル、 1 一ビバロイルォキシェチル等の— O C O P ² ( P ²は前記と同義である。）で置換された低級アルキル基、 1 —メトキシカルボニルォキシェチル、 1 一エトキシカルボニルォキシェチル等の一 O C O O P ^{1 6} ( P ^{1 6}は前言己と同義である。）で置換された低級アルキル基、 5—メチルー 2—ォキソ _ 1 , 3 —ジォキソレン一 4—ィルメチル、 2— ( 1 —モルホルニル）ェチル等の置換複素環基で置換された低級アルキル基、 5—ォキソ一 2—テトラヒドロフラニル、 1， 3—ジヒドロ— 3—ォキソ— 1 —イソベンゾフラニル基等の複素環基、 5— インダニル基等の置換ァリール基、 ₃—ジメチルァミノ— 2— (ジメチルァミノメチル）プロピル、 2—ジメチルアミノエチル、 2—ジェチルアミノエチル、メトキシカルボニルメチル、 2—ジメチルアミノシクロへキシル、置換されてもよいフエニル基が挙げられる。式 2において、 A ¹としては、好ましくは置換されてもよいアミノ基が挙げられ、具体的にはメチルァミノ基、ジメチルァミノ基、 N—メチルビペラジノン基等が挙げられ、 A ²としては、好ましくは水素原子およびメチル基、ェチル基、プロピル基等の低級アルキル基が挙げられる。また、 W ¹としては、好ましくは置換されてもよぃァリール基、置換されてもよい複素環基が挙げられ、特に好ましくは、置換されてもよいフエニル基が挙げられる。式 3における Q ¹および Q ²はいずれか一方が 2もしくは 3級のアミノ基を含むものが好ましく、例えば N ( Q ¹ ) Q ²の好ましい例としては、置換されてもよいピぺラジニル基、式：

( A²、 W mおよび nは前記と同義である。）で表される基等が挙げられる。式 1で表される本発明の化合物に不斉炭素が存在する場合には、いずれの異性体でも、それらの混合物でもよく、また、不斉炭素が 2個以上存在する場合は、ェナンチォマ一として、ジァステレオマ一として、また、それらの混合物、例えばラセミ体として存在してもよい。薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容される無機酸、有機酸との付加塩、無機塩基、有機塩基との付加塩が挙げられる。無機酸との付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩等が挙げられる。有機酸との付加塩としては、例えば酢酸塩、シユウ酸塩、クェン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩、 4ートルエンスルホン酸塩等が挙げられる。無機塩基との付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等が挙げられる。有機塩基との付加塩としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、トリェチルァミン塩等のアミン塩等が挙げられる。また、式 1で表される化合物およびその薬理学的に許容される塩には、それらの水和物等の溶媒和物も含まれる。式 2で表される化合物は、例えば、以下の製造法によって製造することができる。

製造法 1

[式中、 A A W、 W ¹ mおよび nは、前記と同義である。 X ¹はハロゲン原子を表す。 R ⁵は低級アルキル基を表す。 ]

本製造法 1は、 J. Med. Chem. , 25, 1459( 1982)に記載の方法と同様にして実施することができる。具体的には、以下のようにして実施することができる。

マロン酸エステル（4) とアミジンまたはグァニジン（5) を、塩基存在下、反応に不活性な溶媒中で、室温〜 8 0 °Cで反応させることで、化合物（6) を得ることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えばナトリウムエトキシド等の金属塩基を用いることができる。また、反応に不活性な溶媒としては、例えばエタノール等の有機溶媒を用いることができる。

化合物（6) を臭素等のブロモ化剤と室温等で反応することで、化合物（7) を得ることができる。反応溶媒としては、例えば氷酢酸等を用いることができる。化合物（7) と化合物（8) を、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中で室温〜 1 5 0 °Cで反応させることによって、化合物（9) を得ることができる。本反応で用いられる塩基としては、水素化ナトリゥム等の金属塩基を用いることができ、反応に不活性な溶媒としては、 N， N—ジメチルホルムアミド（D M F ) 等を用いることができる。

化合物（9) にハロゲン化剤を 0〜 1 2 0 °Cで反応させることで、化合物（10) を得ることできる。ハロゲン化剤としては、塩化チォニル、臭化チォニル等のハロゲン化チォニル、ォキシ塩化リン、ォキシ臭化リン等のハロゲン化リン、塩化水素、臭化水素等のハロゲン化水素等を挙げることができる。反応に用いる溶媒としては、反応に影響を与えない溶媒が挙げられ、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 D M F、ジェチルェ一テル等の溶媒を用いることができる。また、無溶媒で反応することもできる。必要に応じて、ピリジン、キノリン、ジメチルァニリン、トリェチルァミン、ジィソプロピルアミン等のァミンの存在下で反応することもできる。さらに、ハロゲン交換反応を行うこともできる。

化合物（10) とァミン（11 ) を塩基存在下、例えば 0〜8 5 °Cで反応させることによって、（12) で表される本発明の化合物を得ることができる。この反応における塩基としては、例えば炭酸カリウム等の無機塩基を用いることができ、溶媒としては、例えばジメトキシェタン、ジメトキシェタンと水の混合溶媒、エタノール等を用いることができる。

また、マロン酸エステル（4)をハロゲン化し、化合物（8) を反応させた後、ァミジンまたはグァニジン（5) と反応させて、化合物（9) を得ることもできる。製造法 2

[式中、 A ²、 X ¹、 W、 W ¹ , mおよび nは、前記と同義である。 A ³は置換されてもよいアミノ基を表し、 R ⁶は低級アルキル基を表す。 ]

本製造法 2は、 J. Med. Chem. , \8, 553( 1975)に記載の方法と同様にして実施することができる。具体的には、以下のようにして実施することができる。

化合物（13) を 0 °C〜室温で酸化することで、化合物（14) を得ることができる。反応に用いる酸化剤としては、例えば、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム等が挙げられる。

化合物（14) とバルビツール酸（15) を 6 0〜 1 2 0 °Cで反応することで、化合物（16) を得ることができる。反応に使用する溶媒としては、例えば、酢酸等を挙げることができ、脱水剤として無水酢酸を加えるのも好ましい。

化合物（16) をハロゲン化剤と反応させることによって、化合物（17) を得ることができる。本反応は製造法 1における化合物（10) の製造と同様の条件で実施することができる。

化合物（17) とァミン（18) を、モル比を制限するか、または反応温度を抑えて、位置特異的に反応させることで、化合物（19) を得ることができる。つづいて、製造法 1における化合物（10) から化合物（12) の製造と同様にして、化合物（19) から化合物（20) を得ることができる。製造法 3

[式中、 W、 W¹, A A²、 X¹、 R⁵、 Y、 mおよび nは前記と同義である。 X ²は置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基または置換されてもよいァリール基を表す。 X³は塩素原子、臭素原子、メタンスルホニルォキシまたは 4一トルエンスルホニルォキシを表す。 ]

化合物（21) をベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン（THF) 、ジォキサン等の不活性溶媒中、 1〜2当量の水素化ナトリウム、および 1〜 1. 2当量の化合物（8) を加え、室温〜 90°Cの温度で 5分〜 2時間反応することで、化合物（22) を得ることができる。

次に、化合物（22) をメタノール、エタノール等のアルコール類、あるいはべンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジェチルエーテル、 THF、ジォキサン等の不活性溶媒中、 2〜4当量のアミジンまたはグァニジン（5) を加え、室温〜 60°Cの温度で、 1〜2時間反応することで、化合物（23) を得ることができる。つづいて、製造法 1における化合物（9) から化合物（12) の製造と同様にして、化合物（23) から化合物（25) を得ることができる。製造法 4

式 3で表される本発明の化合物は、 W096/31488および J. Med. Chem.， 25, 1 459(1982)に記載の方法と同様にして実施することができる。具体的には、例えば、以下のようにして実施することができる。

[式中、 R ¹ R²、 R³、 R⁴、 X ¹、 Q Q²、 Yおよび Wは前記と同義である。 ] JP9703 76

21 ァニリン誘導体 (26) とマロン酸エステルを塩基存在下、反応に不活性な溶媒中で、室温〜 80°Cで反応させ、さらに加熱閉環することで、化合物（27) を得ることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えばナトリウムエトキシド等の金属塩基を用いることができる。また、反応に不活性な溶媒としては、例えばエタノール等の有機溶媒を用いることができる。閉環の際の反応温度としては、例えば 50〜 1 2 0°Cの範囲が挙げられる。つづいて、製造法 1における化合物（6) から化合物 (12) の製造と同様にして、化合物（27) から化合物（29) を得ることができる。さらに、化合物（12) 、化合物（20) および化合物（29) において、 X¹で表されるハロゲン原子を置換されてもょレ、低級アルキル基または置換されてもよいシクロアルキル基に変換することができる。例えば、これらの化合物を金属マグネシゥムと、 THF、ジェチルェ一テル等のェ一テル系溶媒中で反応させることでグリニャール試薬とし、目的化合物に対応するケトン、アルデヒド、エポキシド等と反応させ、さらに必要に応じて還元反応、酸化反応等を組み合わせることで実施できる。

また、化合物（12) 、化合物（20) および化合物（29) において、 X¹で表されるハロゲン原子を置換されてもよいァリール基に変換することもできる。例えば、目的化合物に対応するハロゲン化ァリール化合物とこれらの化合物を、 t一プチルリチウムおよびトリスァセチルァセトナート鉄の存在下（J. Org. Chem. , 48, 4 728(1983))、またはテトラキストリフエニルホスフィンニッケル存在下で（J. Me d. Chem. , 26， 1653(1983); J. Am. Chem. So ， 103， 6460(1981))で、 THF、 DMFまたはジメトキシェタン等の不活性溶媒中で反応させることで実施できる。式 1で表される本発明の化合物は、通常の精製法、例えば再結晶、薄層クロマトグラフィ一、高速液体クロマトグラフィー等により精製することができる。本発明の化合物の薬理学的に許容される塩は、通常の方法で製造することができる。 TJP97/03476

22 式 1で表される本発明の化合物の好ましい例としては、以下に示されるものが挙げられる。

( 1

LO

本発明の医薬の投与は、通常の投与経路、例えば経口、筋肉内、静脈内、皮下、腹腔内、鼻腔内投与により行うことができる。投与量及び投与回数は動物種、投与経路、症状の程度、性差、体重等によって異なり、特に制限されないが、ヒトにおいては、通常成人 1 日あたり 1 m g〜 1， 0 0 0 m g、好ましくは 2 m g〜 2 0 O m gを 1 日 1回もしくはそれ以上の回数に分けて投与される。投与剤型としては、例えば散剤、細粒剤、錠剤、カプセル剤、坐剤、注射剤、経鼻剤等が挙げられる。製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常法により製造する。すなわち、経口用製剤を調製する場合は、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、着色剤等を加えた後、常法により、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等とする。注射剤を調製する場合は、必要により P H調製剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤等を添加し、常法により注射剤とする。

なお、本発明の医薬はヒ卜のみならず、例えば、マウス、ラット、ィヌ、ネコ、ゥシ、ゥマ、ャギ、ヒッジ、ゥサギ、ブタ等の各種哺乳動物にも適用することができる。実施例

以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例になんら限定されるものではない。

実施例 1

6— ( 1 —ベンジルー 4―ピぺリジニル）ァミノ一 4—クロ口一 2 —メチルー 5 ― ( 4一クロ口フエ二ルチオ）ピリミジンの製造

( 1 ) 5—ブロモ—4, 6—ジヒドロキシ— 2—メチルピリミジンの製造

窒素雰囲気下、ナトリウムエトキシド 20.8 gのエタノール溶液（水素化ナトリゥム 7.3 gおよび脱水エタノール 120ml より調製）にァセトアミジン塩酸塩 11.8 g を加え、室温で 1時間撹抨した。ここに、マロン酸ジェチル 20gの脱水ェタノ一ル溶液（120 ml) を滴下し、 1 0時間加熱還流させた。室温に冷却し、氷水に加え、さらに酢酸を加えて、酸性として、結晶を析出させた。この結晶をろ取し、水洗、乾燥し、 4， 6—ジヒドロキシー 2—メチルピリミジン 19.5g を白色結晶として得た。

このうち 10gを酢酸 50 ml に溶解させ、 Ί 0°Cで、臭素 16gの酢酸溶液（35ml) を滴下した。反応温度を室温に戻し、そのまま 1 2時間放置した。析出する結晶をろ取し、冷酢酸で洗浄し、 5—ブロモ—4， 6—ジヒドロキシ一 2—メチルビリミジン 9.0gを白色結晶として得た。

1 H-NMR (DMSO- d₆， 270ΜΗζ) δ (ppm)： 2.66 (3H， s)

(2) 5— （4—クロ口フエ二ルチオ）一4, 6—ジクロ口一 2—メチルピリミジンの製造

窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中 60%) 283mg を脱水 DMF 5ml に懸濁させ、ここに 4—クロロチオフエノ一ル 1.41gの DMF溶液（10ml)を適下し、室温で 1時間撹拌した。 5—プロモー 4， 6—ジヒドロキシ— 2—メチルピリミ 3 76

27

2.0g を少量づっ加え、 9時間加熱還流させた。反応液を室温まで冷却し、氷水に加え、希塩酸を加えて酸性とした。析出した結晶を、ろ取し、冷水および、ジェチルェ一テルで洗浄し、減圧下乾燥させることで、 5 _ (4—クロ口フエ二ルチオ） — 4 , 6—ジヒドロキシー 2—メチルピリミジン 2.7g を淡褐色の結晶として得た。このうち 1.5g に、ォキシ塩化リン 5ml を加え、 1時間加熱還流させた。反応液を冷却し、氷水に加え、アンモニア水で、塩基性としたのち、クロ口ホルムで抽出した。有機層を少量の水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロ口ホルム）で精製することで、 5— (4—クロ口フエ二ルチオ） —4， 6—ジクロロ _ 2—メチルピリミジン 314mgを無色の油状物質として得た。

1 H-NMR (CDC1₃, 270MHz) 8 ( pm) ： 2.70 (3H， s)， 7.16-7.41 (4H， m)

( 3 ) 6— ( 1—ベンジル一 4―ピぺリジニル）ァミノ一 4—クロロー 2—メチル — 5— (4—クロ口フエ二ルチオ）ピリミジンの製造

5— (4—クロ口フエ二ルチオ）一4， 6—ジクロロ一 2 _メチルピリミジン 500mg、 4—アミノー 1—ベンジルピペリジン 470mg、炭酸カリウム 113mg を、水 lOmg を加えたメチルェチルケトン 10ml に溶解させ、 4時間加熱還流させた。反応液に水を加え、トルエンで抽出し、この有機層に希塩酸を加え酸性化し、水層を分液した。この水層にトルエンおよびアンモニア水を加えて、塩基性とし、有機層を分液した。有機層を少量の飽和食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸マグネシゥムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒：クロ口ホルム：メタノール = 36 : 1 ) で精製することで、 6— ( 1—ベンジルー 4一ピぺリジニル）アミノー 4—クロ口一 2—メチル一 5— （ 4 _クロ口フエ二ルチオ）ピリミジン 310mgを無色の油状物質として得た。

1 H-NMR (CDC1₃， 270ΜΗζ) δ (ppm) ： 1.37 - 1.52 (2H, m)， 1.82 一 1.96 (2H, m), 2.12 ― 2.23 (2H， m), 2.49 (3H， s)， 2.63 - 2.74 (2H， m), 3.44 (2H， s)， 4.00 一 4.04 (1H, m)， 5.92 (1H， d， J=7.9Hz), 7.01 ― 7.06 (2H， m)， 7.19 - 7. 33 (7H， m) 実施例 2

6 - ( 1一べンジルー 4 -ピぺリジニル）メチルァミノ一 4一クロ口一 2—メチルァミノ— 5—フエ二ルチオピリミジンの製造

( 1 ) 4一アミノメチル— 1 一ベンジルピペリジンの製造

4一アミノメチル一ピペリジン 571mg と、ベンジルクロライド 633mg をェチルアルコール 5ml に溶解させた。ここに炭酸カリウム 690mg およびヨウ化カリウム lOmg を加え、 6時間加熱還流させた。反応液を室温まで冷却し、水を加え、トルェンで抽出した。有機層を希塩酸および少量の飽和食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、分取用 T L C (溶媒：クロロホルム：メタノール =4 ： 1 ) で精製することで、 4—ァミノメチルー 1― ベンジルピペリジン 760 mg を無色の油状物質として得た。

¹ H-NMR (CDC1₃， 270MHz ) δ (ppm) ： 1.15 - 1.40 (5H, m)， 1.61 - 1.73 (2H， m), 1.89 - 1.98 (2H， m)， 2.49 - 2.57 (2H, m)， 2.83 ― 2.84 (2H, m)， 3.48 (2H, s), 7.21 一 7.31 (5H， m)

(2) 5—ブロモ— 2 _メチルアミノー 4， 6—ジヒドロキシピリミジンの製造窒素雰囲気下、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（水素化ナトリウム

12g および脱水エタノール 300ml より調製）に N—メチルダァニジン塩酸塩 27.5g を加え、室温下 1時間撹拌した。つぎにマロン酸ジェチル 43.5g の脱水ェタノ一ル溶液（300ml) を滴下し、 5時間加熱還流させた。室温に冷却の後、反応液を氷水に加え、酢酸を加えて、酸性として結晶を析出させた。結晶をろ取し、水洗、乾燥し、粗結晶を得た。これを水から再結晶することで、 2—メチルアミノ一 4， 6—ジヒドロキシピリミジン 19.5 g を白色の結晶として得た。このうち 10g を氷酢酸 40ml に溶解させ、 70°Cで、臭素 14.6g を氷酢酸 40ml に溶解させた溶液を滴下した。反応温度を室温に戻し、そのまま 1 2時間放置した。析出した結晶をろ取し、冷酢酸で洗浄し、粗結晶を得た。これを水から再結晶することで、 5—プロモー 2—メチルアミノー 4， 6—ジヒドロキシピリミジン 6.1g を燈色結晶として得た。

1 H-NMR (DMS0- d₆， 270ΜΗζ) δ (ppm) ： 2.78 (3H， d， J =4.9 Hz), 6,73 (1H， br)， 11.0 ― 11.2(2H, br)

(3) 4， 6—ジクロ口 _ 2—メチルアミノー 5—フエ二ルチオピリミジンの製造窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中 60%) 259mg を脱水 DMF 5ml に懸濁させ、ここにチオフエノ一ル 991mgの DMF溶液（10ml)を適下し、室温で 1 時間撹拌した。ついで、 5—プロモー 2—メチルアミノー 4， 6—ジヒドロキシピリミジン 2g を少量づっ加え、反応液を 3時間加熱還流させた。ついで、反応液を室温まで冷却し、氷水に加え、希塩酸を加えて酸性とした。析出した結晶を、ろ取し、冷水およびジェチルェ一テルで洗浄し、減圧下乾燥させることで、 4， 6—ジヒドロキシ一 2—メチルァミノ一 5—フエ二ルチオピリミジン 2.3g を白色の結晶として得た。このうち 2.0g に、ォキシ塩化リン 3.3ml を加え、 1時間加熱還流させた。反応液を冷却し、氷水に加え、さらにアンモニア水で、塩基性としたのち、クロ口ホルムで抽出した。有機層を少量の水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（展開溶媒：クロ口ホルム）で精製することで、 4, 6—ジクロロ— 2 ーメチルァミノ— 5—フエ二ルチオピリミジン 980mg を無色の油状物質として得た。

¹ H-NMR (CDC1₃， 270MHz ) δ (ppm) ： 3.05 (3H， d， J=4.9 Hz), 5.63 (1H， br), 7.15一 7.30 (5H， m)

(4) 6— （ 1—ベンジルー 4—ピペリジニル）メチルァミノ一 4—クロロー 2— メチルァミノ— 5—フエ二ルチオピリミジンの製造

4, 6—ジクロロ一 2—メチルァミノ一 5 _フエ二ルチオピリミジン 150mg、 1—ベンジルー 4一アミノメチルーピペリジン 218mg、炭酸カリウム llOmg を、水 20mg を加えたメチルェチルケトン 5ml に加え、 10 時間加熱還流させた。反応液に水を加え、トルエンで抽出し、その有機層に希塩酸を加え、水層を分液した。この水層にトルエンおよびアンモニア水を加えて、塩基性とし、有機層を分液した。有機層を少量の飽和食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、分取用 TLC (溶媒：クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1 ) で精製することで、 6— （ 1一ベンジル— 4—ピベリジニル）メチルァミノ一4—クロロー 2—メチルァミノ一 5 _フエ二ルチオピリミジン lOOmg を淡赤色の結晶として得た。

¹ H-NMR (CDCU, 270MHz) δ (ppm)： 1.15 - 1.28 (2H， m), 1.40 - 1.56 (2H, m), 1.80 一 1.90 (2H， m)， 2.79 ― 2.83 (2H， m)， 2.96 ― 2.98 (3H， d)， 3.22 一 3.36 (2H， m), 3.45 (2H, s)， 5.00 - 5.14 (1H， m)， 6.06 (1H， br)， 7.08 7.16 (2H， m)， 7.20 一 7.30 (6H， m) 実施例 3

6 - (N- ( 1一べンジルー 4—ピベリジニル） —N—メチルアミノ）一 4ークロロ一 2—メチルァミノ一 5—フエ二ルチオピリミジンの製造

( 1 ) 4， 6—ジクロロ _ 2—メチルアミノー 5—フエ二ルチオピリミジンの製造メチルフエニルスルホキシド 4.90g を酢酸 20ml に溶解し、バルビツール酸 3.84g、無水酢酸 3.68gを加え、 90°Cで 7時間加熱攪拌した。 lOinlの水を加え、反応液を室温まで冷却した。析出した結晶をろ取し、アセトンで洗浄することで、メチルフエニルスルホニゥムバルビチリド 7.5gを無色結晶として得た。

1 H-NMR (CDC1₃, 500MHz) δ (ppm) ： 3.46 (3H, s)， 7.57 - 7.59 (3H， m)， 7.73 - 7.75 (2H, m)， 10.27 (2H, m)

上記で得られたメチルフエニルスルホニゥムバルビチリド 7.5g をォキシ塩化リン 20ml に溶解し、 N， N—ジメチルァニリン 1ml を加えた後、 24時間加熱還流した。氷水を加え、析出した結晶をろ取し、水で洗浄することで、 2， 4， 6 —トリクロ口一 5—フエ二ルチオピリミジン 5.70gを無色結晶として得た。

1 H-NMR (CDC1₃, 500MHz) 8 (ppm)： 7.26 -7.33 (5H， m) P 703476

32

2， 4， 6 _トリクロロー 5—フエ二ルチオピリミジン 1.14g をメチルェチルケトン 6ml に溶解し、 0〜 5 °Cで水 3ml およびメチルァミン（40 %水溶液） 270mg を加えた。 30分撹拌後、徐々に室温まで昇温し、 30 %水酸化ナトリゥム水溶液 5ml を滴下した。室温で 2時間激しく撹拌した後、 4, 6—ジクロロー 2 —メチルァミノ一 5 _フエ二ルチオピリミジン 495mgを得た。

¹ H-NMR (CDC1₃， 500MHz) δ (ppm)： 3.05 (3H， d， J=5.0Hz), 5.91 (1H， s)， 7.17 - 7.29 (5H， m)

(2) 6— (N— ( 1—ベンジル— 4—ピベリジニル）一N—メチルァミノ）一4 —クロ口一 2—メチルアミノ一 5—フエ二ルチオピリミジンの製造

4， 6—ジクロ口 _ 2—メチルァミノ一 5—フエ二ルチオピリミジン 44mg、 1 —ベンジル— 4—メチルァミノーピぺリジン 47mg、炭酸力リウム 1 lmg を、少量の水を加えたメチルェチルケトン 5ml に加え、 9時間加熱還流させた。反応液に水を加え、トルエンで抽出し、その有機層に希塩酸を加え、水層を分液した。この水層にトルエンおよびアンモニア水を加えて、塩基性とし、有機層を分液した。有機層を少量の飽和食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、分取用 T L C (溶媒：クロ口ホルム：メタノール = 4 ： 1 ) で精製することで、 6— （N— ( 1—ベンジル— 4—ピベリジニル） _N— メチルアミノ）一 4—クロ口一 2—メチルアミノ一 5—フエ二ルチオピリミジン 40mgを淡赤色の結晶として得た。

¹ H-NMR (CDC1₃， 270MHz) δ (ppm)： 1.61 - 1.82 (6H， m)， 2.81 一 2.86 (2H, m), 2.94 (3H， s)， 2.95 (3H， d， J=7.6 Hz), 3.37 (2H， s)， 4.23 (1H, m)， 5.37 (1H， br)， 7.01 - 7.34 (ΙΟΗ' m) 実施例 4

6 - ( 1—ベンジル一 4ーピペリジニル）ァミノ一 4一クロ口一 2—メチルァミノ一 5—メチルチオピリミジンの製造 P 7 76

33

4， 6—ジクロロ一 2—メチルァミノ一 5—メチルチオピリミジン（J. Med. Chem.，18， 553(1975)) 100mg、 4—ァミノ— 1一ベンジルピペリジン 127mg、炭酸カリウム 62mg を、水 10 mg を加えたメチルェチルケトン 5 ml に溶解させ、 7時間加熱還流させた。反応液に水を加え、トルエンで抽出し、その有機層に希塩酸を加え、水層を分液した。この水層にトルエンおよびアンモニア水を加えて、塩基性とし、有機層を分液した。有機層を少量の飽和食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、分取用 TLC (溶媒：クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1 ) で精製することで、 6— （ 1—ベンジル一 4一ピぺリジニル）アミノー 4—クロ口一 2—メチルアミノー 5—メチルチオピリミジン 130 mg を淡赤色の結晶として得た。

¹ H-NMR (CDC1₃， 270MHz ) 8 (ppm)： 1.45 - 1.59 (2H， m), 1.86 - 1.99 (2H， m), 2.10 (3H， s)， 2.13 ― 2.18 (2H, m), 2.70 ― 2.81 (2H， m), 2.86 (3H， d， J=4.6 Hz), 3.47 (2H， s), 3.85 (1H， m), 4.93 (1H， br), 6.11 (1H. d， J=7.3 Hz), 7.18 - 7.27 (5H， m) 実施例 5

2 - ( 1一べンジルピぺリジン一 4 ノ）一 4—クロ口一 3—フエニルチォキノリンの製造

-CH₂ -Ph

乾燥 DMFlOmlに、 2， 4ージクロロー 3—フエ二ルチオキノリン 200mg、 1 一ベンジルー 4—アミノビペリジン 440mg、炭酸カリウム 320mg、およびヨウ化力リウム 10mgを加え、 4時間加熱還流させた。反応液を室温にもどし、トルエンで抽出した。つぎに 1規定の塩酸水を加え、水層を酸性として分液した。この水層に 2 8 %アンモニア水を加えて塩基性として、トルエンで抽出した。少量の飽和食塩水で、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤をろ別し、溶媒を減圧下留去させて、粗生成物を得た。これを分取用薄層クロマトダラフィ一に付し（展開溶媒：クロ口ホルム：メタノール = 3 0 : 1 ) の目的物（Rf=0. 5) 180mgを淡黄色の結晶として得た。

】H— NMR (CDC1₃， 500MHz) δ (ppm)： 7,97 (1H， d， J=8.0 Hz), 7.92 (1H, d， J=8.0 Hz), 7.68 (1H, dd, J=8.0 and 8.0 Hz), 7.44 (1H， dd， J=8.0 and 8.0 Hz), 7.22 - 7.30 (3H， m)， 6.90 一 7.16 (2H， m), 6.02 (1H, d， J=8.5 Hz), 3. 90-4.00 (1H， m), 3.45 (2H， s)， 2.66 ― 2.76 (m， 2H)， 2.04 ― 2.14 (m， 2H)， 1.86 - 1.96 (m， 2H)， 1.52 - 1.62 (m， 2H)

¹³C-NMR (CDC1₃, 125MHz ) ： 157.3, 155.8, 148.6， 138.0， 135.1， 131.1， 129.3， 129.2, 129.0， 128.2， 127.2, 127.1， 126.3， 126.1， 125.2, 124.3， 120. 0， 67.0， 62.8， 51.6， 33.6 実施例 6

4ーク口口 - 2 - (4 -メチル— 1 一ピペラジニル） 3一フエ二ルチオキノリンの製造

対応する出発原料を用いて、実施例 5と同様にして、掲題の化合物を得た c ¹H_NMR (CDCI3, 270MHz) 8 (ppm)： 8.08 (1H， dd, J=8 and 1 Hz), 7.84 (1 H， dd, J=8 and 1 Hz), 7.65 (1H， ddd， J=8, 8 and 1 Hz), 7.41 (1H， ddd， J=8， 8 and 1 Hz), 7.1 - 7.3 (3H, m)， 7.0 - 7.1 (2H， m)， 3.4 - 3.5 (4H， br)， 2. 4 - 2.5 (4H， m)， 2.27 (3H， s)

¹³C-NMR (CDC1₃, 125MHz) ： 161.2， 150.0, 146.9， 135.9， 130.9， 128.9, 127.9， 127.1， 125.9， 125.0， 124.9， 123.9, 120.0， 54.8, 49.7， 46.1 実施例 7

2— (4— (ナフタレン一 2— 1一ピぺラジニル）一 4—クロ口

3—フエ二ルチオキノリンの製造

対応する出発原料を用いて、実施例 5と同様にして、掲題の化合物を得た。

一 NMR (CDC1₃, 500MHz) δ (ppm)： 8.19 (1H， d， J=8.5 Hz), 7.98 (1H， d， J=8.5 Hz), 7.80 ― 7.84 (3H， m)， 7.75 ― 7.76 (1H， m)， 7.72 (1H， ddd， J=8. 5， 7.0 and 1.5 Hz), 7.51 一 7.56 (2H, m), 7.43 一 7.49 (2H, m)， 7.21 (1H， d dd, J=8.0, 8.0 and 1.5 Hz), 7.11 (1H， dd, J=7.5 and 7.5 Hz), 7.01 (1H， dd, J=7.5 and 1.5 Hz), 3.75 (2H， s)， 3.45 一 3.55 (4H， br)， 2.65-2.70 (4H， b r)

¹³C— NMR (CDCI3, 125MHz) ： 163.0， 157.2， 148.3， 137.7， 135.5， 133.3, 132.8， 131.1， 129.1, 128.0， 127.8, 127.7， 127.4， 126.6, 126.3， 126.0, 125. 7， 125.5， 124.8， 119.2， 63.5， 53.9， 52.0 実施例 8

4—クロ口一 2— （4—フエネチルー 1ーピペラジニル） _ 3—フエ二ルチオキノリンの製造

'H-NMR (CDC1₃, 270ΜΗΖ) δ (ppm)： 8.11 (1H， d， J=8.3 Hz), 7.93 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.67 (1H， ddd， J=8.5， 7.0 and 1.0 Hz), 7.49 (1H. dd. J=7.3 an d 7.3 Hz), 7.1 - 7.3 (8H， m)， 6.94 (2H， d， J=7.3 Hz), 3.35 - 3.55 (4H, b r)， 2.75 一 2.81 (2H， m)， 2.61 - 2.67 (6H, m)

¹³C-NMR (CDClg, 125MHz) ： 163.0, 157.2, 148.3, 137.7, 135.5， 133.3， 132.8， 131.1， 129.1， 128.0， 127.8, 127.7， 127.4， 126.6, 126.3, 126.0， 125. 7, 125.5, 124.8， 119.2， 63.5， 53.9， 52.0 実施例 9

2— （ 1—ベぺリジン一 4一ノ）一4—クロ口一 3—イソプロピルチオキノリンの製造

]H-NMR (CDCI3, 270MHz) δ (ppm)： 7.88 (1H, d， J=8 Hz), 7.80 (1H， d， J =8 Hz), 7.56 (1H， dd, J=8 Hz, 8Hz), 7.34 (1H, dd, J=8 Hz, 8Hz), 7.1 - 7.3 (5H, m), 6.17 (1H， d， J=9.6 Hz), 3.75 ― 3.95 (1H, m), 3.45 (2H， s)， 3.30 (1H， qq, J=6.6 Hz), 2.70 - 2.85 (2H， m), 1.90 一 2.15 (4H, m), 1.55 一 1.7 0 (2H, m)， 1.19 (6H, d， J=6.9 Hz)

¹³C - NMR (CDC1₃, 125MHz ) ： 157.5， 155.7, 148.1， 138.0， 130.5, 129.2, 129.1, 128.2, 127.1, 124.9， 124.2， 119.4， 111.1, 82.9， 55.5， 51.9， 33,9, 33.8， 23.2 実施例 1 0

4一クロ — 2— (4 - (2—シクロへキシル）ェチル) 一 1—ピペラジニル）一 3—フエ二ルチオキノリンの製造

!H-NMR (CDCI3, 270MHz) 5 (ppm)： 8.17 (1H， dd， J=8 and 1 Hz), 7.97 (1 H， dd， J=7 and 1 Hz), 7.70 (1H， ddd， J=8， 7 and 1 Hz), 7.52 (1H, ddd， J=8， 7 adn 1 Hz), 7.0 - 7.25 (3H, m)， 6.9 - 7.0 (2H， m), 3.46 (4H, br)， 2.56 (4H, br)， 2.19 (2H， d， J=7.1 Hz), 1.6 ― 1.8 (6H, m), 1.2 - 1.25 (1H， m)， 1.1 - 1.2 (4H， m)， 0.8 - 1.0 (2H， m) 参考例 1

3—ブロモー 2, 4-ジヒドロキシキノリン

2， 4ージヒドロキシキノリン 16. lgを氷酢酸 25mlに溶かし、撹拌しながら 70°Cに加熱する。この溶液に、臭素 16gを溶かした氷酢酸 7 5mlをゆっくり滴下した。滴下終了後、反応液を室温にもどし、そのまま 4時間撹拌した。つぎに、この反応液を氷水にあけた。しばらく放置し、析出した固形物をろ取した。この粗生成物をエタノールから再結晶し、目的物 16. Ogを淡褐色の結晶として得た (収率 67%) 。

^-NMR (CD₃0D, 270MHz ) δ (ppm) ： 6.97 - 7.13 (2H， m)， 7.29 ― 7.36 (1 H, m)， 7.71 一 7.78 (1H， m) 参考例 2

2， 4ージヒドロキシー 3—フエ二ルチオキノリン

窒素雰囲気下、水素化ナトリウム 770mgを乾燥 DMF 100mlに懸濁させた。ここに、チオフエノ一ル 3.21gをゆっくり滴下した。反応液を室温で 1時間撹拌したのち、 3—プロモー 2， 4—ジヒドロキシキノリン 7. Ogを加えた。反応溶液を室温で 3時間撹拌した後、少量の氷水にあけた。つぎに、酢酸を加えて中和した。析出した固形物をろ取し、ジェチルェ一テルで洗浄した。この固形物を乾燥した後、エタノールで再結晶し、目的物 2.94gを淡褐色の結晶として得た。

!H-NMR (DMSO- d₆， 270MHz) 8 (ppm) ： 11.6 (1H， br)， 11.2 (1H， br)， 7.9 1 (1H， d， J=7.3 Hz), 7.60 (1H， ddd, J=7.7， 7.7 and 0.8 Hz), 7.35 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.18-7.28 (3H， m), 7.06-7.14 (2H， m) 参考例 3

2 , 4ージヒドロキシ一 3—イソプロピルチオキノリン

対応する出発原料を用いて、参考例 2と同様にして、掲題の化合物を得た。

^-NMR (CD3OD, 300MHz) 5 (ppm)： 7.95 (1H， dd， J=8.1 and 0.9Hz), 7.55 (1H， ddd， J=7.1, 7.1 and 1.3 Hz), 7.31 (1H, d， J=8.1 Hz), 7.23 (1H， ddd， J=8.1, 7.1 and 0.9 Hz), 3.37 (1H， qq， J=6.8 and 6.8 Hz), 1.23 (6H， d， J= 6.8 Hz) 参考例 4

2. 4ージクロロー 3—フエ二ルチオキノリン

2， 4—ジヒドロキシ一 3—フエ二ルチオキノリン l.Ogにォキシ塩化リン 1.4m 1を加え、そのまま 1時間加熱還流させた。室温に冷却し、反応液を氷水に静かにあけた。つぎに 28 %アンモニア水を静かに加え、塩基性とした。これをクロ口ホルムを用いて抽出した。分液した有機層を水洗し、ついで無水硫酸マグネシゥムで乾燥させた。乾燥剤をろ別し、溶媒を減圧下留去させて、粗生成物を得た。これをシカゲルカラムクロマトグラフィーに付し（展開溶媒：クロ口ホルム）目的物 880mgを淡燈色の結晶として得た。

】H— NMR (CDC1₃, 270MHz) δ (ppra)： 7.22 ― 7.32 (5H， m), 7.69 ― 7.74 (1H, m)， 7.82 一 7.88 (1H， m), 8.26 一 8.30 (1H， m)

^{1 3}C— NMR(CDC1₃， 125MHz ) ： 154.5， 150.8, 150.0， 134.6， 132.0， 129.2， 129.9, 128.5， 128.4， 126.8， 126.7， 126.0， 125.4 参考例 5

2， 4—ジクロロー 3 _イソプロピルチオキノリン

対応する出発原料を用いて、参考例 4と同様にして、掲題の化合物を得た。

】H— NMR (CDCI3, 270MHz) δ (ppm)： 1.31 (2H， d， J=6.9 Hz), 3.67 (1H, qq， J=6.9 and 6.9 Hz), 7.66 (1H, ddd， J=6.9, 6.9 and 1.3 Hz), 7.78 (1H， ddd, J=6.9, 6.9 and 1.3 Hz), 8.01 (1H， ddd, J=6.9， 1.3 and 0.6 Hz), 8.23 (1H， ddd, J=6.9， 1.3 and 0.6Hz) 実施例 1 1

ヒトのド一パミン D4受容体およびドーパミン D 2受容体結合活性

1 ) ヒトのド一パミン D 4受容体活性の実験方法

化合物の活性は、 Nature, 350, 610-614 (1991)等の記載の方法に準じて、ヒト D 4受容体 cDNAを遺伝子導入した CH0 - K1細胞から調製した D 4受容体膜標品を用い、所定濃度の被験化合物による、放射性リガンド [ ³H]-スピペロン（spiperone) の D 4受容体膜標品への結合反応に対する阻害率を求めた。

2 ) ヒトのド一パミン D 2受容体活性の実験方法

ヒト D 2受容体 cDNAを用いて、上記と同様にして阻害率を求めた。

3 ) 結果

化合物の結合活性を Ki値で、表 1に示す。表 1

化合物 0 4結合活性( ： ) D 2結合活性 (Ki :nM) 実施例 3の化合物 1 . 9 2 0 9

実施例 5の化合物 6 . 7 2 2 4

実施例 7の化合物 1 1 . 5 7 8 6 産業上の利用性

本発明の新規なピリミジン誘導体は、 D 4レセプターに対し強い親和性を有し、 α 1 レセプターに親和性を有しない向精神薬であり、例えば、精神分裂病、躁鬱病、パーキンソン病、薬物乱用による精神症状、老年性痴呆またはァルツハイマー病に伴う精神症状等の治療薬として有用である。

Claims

請求の範囲式： [式中、 Wは置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいァリ一ル基または置換されてもょ、複素環基を表す。 Xはハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシク口アルキル基または置換されてもよいァリール基を表す。 Yは酸素原子または硫黄原子を表す。 A、 Gおよび Zは、以下の（1 )または（2)の群のとおりの意義である。

( 1 ) Aは置換されてもよいアミノ基または置換されてもよ、低級ァルキル基を表す。 Gは窒素原子を表す。

Zは、式：

— N

( A ²は水素原子または置換されてもよい低級アルキル基を表す。 W ¹は置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよぃァリール基または置換されてもよい複素環基を表す。 mおよび nはそれぞれ同一または異なって 0、 1または 2を表す。）で表される基を表す。

(2) Aおよび Gは、互いに結合してそれらが結合している炭素原子と一緒になつて、式：

Zは、式：一 N ( Q ^l ) Q ²

で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。

2 . 式 2 ：

[式中、 X、 Y、 W、 A ²、 W mおよび nは請求項 1における意義と同義である。 A ¹ は置換されてもよいアミノ基または置換されてもよい低級アルキル基を表す。 ]

で表される請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

3 . Xがハロゲン原子であり、 Yが硫黄原子である請求項 2記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

4 . Wが、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよぃシクロアルキル基、置換されてもよい低級アルケニル基、置換されてもよい低級アルキニル基、置換されてもよいァリ一ル基および置換されてもよい複素環基からなる群から独立して任意に選ばれる 1から 5個の基が置換してもよいフエ二ル基である請求項 2または 3記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

5 . Wが、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよぃシクロアルキル基、置換されてもよい低級アルケニル基、置換されてもよい低級アルキニル基、置換されてもよいァリ一ル基および置換されてもよい複素環基からなる群から独立して任意に選ばれる基が 4位に置換してもよいフエニル基である請求項 2または 3記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

6 . W ¹が置換されてもよいフェニル基である請求項 2から 5のいずれか記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

7 . mが 0である請求項 2から 6のいずれか記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

8 . nが 1である請求項 2から 7のいずれか記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

9 . 式 3 ：

[式中、 X、 Y、 R R²、 R³、 R⁴、 Q¹. Q²および Wは請求項 1における意義と同義である。 ]

1 0. Yが硫黄原子である請求項 9記載の化合物またはその薬理学的に許容される； fa。

1 1. Wが、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいフエニル基、置換されてもよいピリジル基、置換されてもよいピリミジル基または置換されてもよいナフチル基である請求項 9または 1 0記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

1 2. Xがハロゲン原子である請求項 9から 1 1のいずれか記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

1 3. 請求項 1から 1 2のいずれか記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。

1 4. 請求項 1から 1 2のいずれか記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する向精神薬。