WO1998011118A1 - Derives x de lewis - Google Patents

Description

明 細 書

ルイス X誘導体

技 術 分 野

本発明は、 N-ァセチルグルコサミンの 6位の水酸基をフッ素で置換したルイス X誘導体とその合成中間体に関するものである。 この誘導体またはその合成中間 体は例えば、 糖鎖が関与する生理活性物質およびその合成中間体として有用であ る。

なお、 本明細書において、 A cはァセチル基、 M eはメチル基、 B zはべンゾ ィル基、 B nはベンジル基を各々表す。

背 录 技 術

フコースを含むオリゴ糖であるシァリルルイス X糖鎖は、 炎症時に白血球が血 管内皮細胞と相互作用し、 血管外に出るホーミング現象に関わる分子として近年 注目を集めている。

このホーミング現象のうちいくつかは、 セレクチンと呼ばれるレクチン様細胞 接着分子とシァリルルイス Xオリゴ糖との相互作用によって始まる。 した力、'つて、 シァリルルイス Xオリゴ糖をセレクチン結合阻害剤として用いることができれば、 好中球 （白血球の一種）依存性かつセレクチン依存性の急性炎症を抑制できると 期待されている。 実際、 ミシガン大学のグループによって、 コブラ毒因子を用い てラッ 卜で実験的に起こした肺の急性炎症は、 シァリルルイス X糖鎖 （3 ) の投 与で軽減されることが示された [M. S. Mulligan 他， Nature 364. 149 ( 1993) ] 。 その後、 多くのシァリルルイス X誘導体が合成され、 構造と活性相関が検討さ れた結果、 カウンターリガンドとして （i) シアル酸のカルボン酸 （ii) フコース 残基 （iii) ガラク トースの 4、 6位の水酸基が重要であることが分かってきた。 還元末端の 1位をデォキシ化した糖鎖 ( 4 ) がセレクチンの一種 Pセレクチンに 対して、 （3 ) の約 2 0倍の阻害活性を持つことも明らかになつている。 またシ ァリルルイス Xのシアル酸部分をスルホン酸、 リン酸、 カルボン酸などの酸性官 能基に変えたルイス X誘導体を合成し、 セレクチンとの接着阻害活性を検討する ことで、 強力なセレクチンブロッカーとしての GSC- 150 ( 5 ) が見いだされている _t この化合物の末端には分岐長鎖アルキルが有り、 この部分が活性発現に重要であ

差替え用紙 （規貝 IJ26) ると考えられている [H. Kondo他， Journal of Medicinal Chemistry 39, 1339 (1996) ; H. Kondo他， Journal of Medicinal Chemistry 39, 2055 ( 1996) ; A. Hasegawa 他. Journal of Carbohydrate Chemistry 14, 353 (1995)] 。

いデォキシシァリ ルルィス χβα

このように、 ルイス X誘導体は、 細胞接着分子としての作用を有する Eセレク チン、 Pセレクチンまたは Lセレクチンのリガンド部分として知られており、 こ れらセレクチンを特異的に発現する細胞の認識素子としての機能を有する重要な

差替え用紙 （規貝 IJ26) 化合物である。 一方、 有機化学的にフッ素で修飾したルイス X誘導体の合成と、 その実用的な量での提供は極めて意義あるものである。

本発明者は、 そのような化合物として N-ァセチ ^グルコサミ ンの 6位の水酸基 をフッ素で置換した誘導体を設定したが、 位 S選択的に N-ァセチルグルコサミン の 6位水酸基がフッ素化されたルイス X糖鎖を合成するための方法は知られてい なかった。

本発明の目的は、 新規なフッ素含有ルイス X誘導体とその合成中間体に関する ものである。

本発明のフッ素含有ルイス X誘導体とその合成中間体は、 1ーデォキシシァリ ルルイス X ( 4 ) G S C - 1 5 0 ( 5 ) などのセレクチンブロッカーの代謝安 定性を向上した 6—フッ素誘導体及びその類縁体の製造中間体として有用である。 本発明のフッ素含有ルイス X誘導体は、 シァリルルイス X誘導体の活性に必要 とされる （i) シアル酸のカルボン酸 （ii) フコース残基 （iii ) ガラク卜ースの 4 6位の水酸基を有するためセレクチン阻害活性を保持し、 かつ、 代謝的に修 飾を受けやすい N ァセチルグルコサミンの 6位をフッ素置換しているため、 生 理活性物質として生体内での代謝安定性が向上するという利点を有する。

図面の簡単な説明

図 1は、 本発明の化合物 2 4 (■) 及び天然型シ了リルルイス Xガングリォシ ド （S L e X Ganglioside；▲)の α フコシダーゼによる分解の結果を示す。

発 明 の 開 示

Ν-ァセチルグルコサミンの 6位の水酸基をフッ素で化学修飾したルイス X類縁 体の合成を目的として研究を行つた結果、 本発明者は当該類緣体の合成に成功し て本発明を完成させた。

すなわち、 本発明は下記一般式 （ I ) で表される化合物：

差替え用紙 （規貝 〔式中、 Rは水素原子、 水酸基の保護基、 - P0(0H)₂、 一 S0₃H、 または一般式

(III)

(式中、 R⁵は水素原子、 低級アルキル基、 ナトリウム原子、 カリウム原子、 4級 アンモニゥム基を示し、 R^eは水素原子、 脂肪族ァシル基または芳香族ァシル基を 示し、 R ⁷は脂肪族ァシル基を示す） で表されるシアル酸基を示す。

R¹は水素原子、 水酸基、 脂肪族ァシルォキシ基、 芳香族ァシルォキシ基、 低极 アルキルチ才基、 a換基を有していてもよいフヱニルチオ基、 低級アルコキシ基、 分岐長鎖アルコキシ基、 置換基を有していてもよいフユニルメ トキシ基または一 般式 （IV)

<式中、 R^eは水素原子、 脂肪族ァシル基、 芳香族ァシル基、 置換基を有していて もよいフエ二ルメチル基を示し、 R^eは水素原子、 水酸基、 トリアルキルシリルェ トキシ基または一般式 （V) 一 (V)

(式中、 R ¹¹は水素原子またはベンゾィル基を示し、 R'^zはアジド、 ァミ ンまた はー1^11。〇1¾'³を示し、 尺¹³はじ₁₅〜じ₂₅の脂肪族ァルキル基を示す） で表さ れるスフインゴシン基を示し、 R^1Dは水素原子または— 0— C ( = NH) C C 1 ₃を示す；伹し、 R'°が— 0-C ( = NH) CC 1₃のとき、 R^eは水素原子を示す } を表す。

R R ³は同一又は異なって水素原子、 脂肪族ァシル基、 芳香族ァシル基、 置 換基を有していてもよいフエニルメチル基を示す。

Ι¾^Λは水酸基、 脂肪族ァシルォキシ基、 芳香族ァシルォキシ基、 脂肪族ァシルァ

差替え用紙 （規貝 IJ26) ミノ基、 芳香族ァシルアミノ基を表す。 〕 に関する。

また、 本発明は、 下記一般式 （I I) で表されるルイス X誘導体またはシァリル ルイス X誘導体の合成中間体：

(I I)

〔式中、 R' は水素原子、 脂肪族ァシル基または芳香族ァシル基を表し、

R ¹'は水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよいフ ニルメ トキシ基、 脂肪 族ァシルォキシ基、 芳香族ァシルォキシ基、 低級アルキルチオ基、 S換基を有し ていてもよいフエ二ルチオ基、 低級アルコキシ基または分岐長鎖アルコキシ基を 示し、

R ²'は水素原子、 S換基を有していてもよいフエニルメチル基、 脂肪族ァシル基 または芳香族ァシル基を示し、

は水酸基、 S換基を有していてもよいフタルイ ミ ド基、 脂肪族ァシルォキシ 基、 芳香族ァシルォキシ基、 脂肪族ァシルァミノ基、 芳香族ァシルアミノ基を表 す。 〕 に関する。

本発明は、 好ましくは次の化学構造式 （VI ) 、 （VI I ) 、 （VI I I ) 、 (IX)

差替え用紙 （規則 26)

で示されるシァリルルイス X誘導体、

次の化学構造式 （X)

で示されるルイス X誘導体、

差替え用紙 （規則 26) 並びに次の化学構造式 （XI) 、 (XII)、 (XIII) 、 （XIV) 、 (XVI)

η で示される α-フコシル- (1—3) -グルコサミン誘導体に関する。

化学構造式 （XI) で表わされる誘導体は、 ダルコサミンの 1位、 2位及び 4位 の保護基が違っており、 選択的な脱保護が可能になっている。 従って、 1位、 2 位及び 4位に任意の化合物、 例えば単糖、 オリゴ糖、 カルボン酸、 スルホン酸、 リン酸などを選択的に導入することが可能であり、 フッ素置換ルイス X糖鎖を化 学合成する際の有用な中間体になる。 そしてこれらの化合物は文献未載の化合物 である。

差替え用紙 （規則 26) —般式 U ) の化合物において、 Rは水素原子、 水酸基の保護基、 —P0(0H)₂、 -SOaH, または一般式 （III) の化合物を示し、 好ましくは水素原子または一般式 (III) の化合物 （R⁵ =メチル基、 水素原子； R^e =ァセチル基、 水素原子； R⁷ -ァセチル基） を示す。

水酸基の保護基としては、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 ベンジル、 ベ ンゾィル、 t—ブチルジメチルシリル、 tーブチルジフエニルシリル、 トリメチ ルシリルェチル、 テ卜ラヒドロビラニル等が举げられる。

R'は水素原子、 水酸基、 脂肪族アンルォキシ、 芳香族ァシルォキシ、 低級アル キルチオ、 換基を有していてもよいフエ二ルチオ、 低級アルコキシ、 分岐長鎖 アルコキシ、 置換基を有していてもよいフエニルメ トキシまたは一般式 （IV) の 化合物が举げられ、 好ましくは水素原子、 水酸基または一般式 （IV) の化合物が 举げられる。

R'、 R\ R'\ R"で表される脂肪族ァシルォキシ基としては、 ァセチルォ キシ、 プロピオニルォキシ、 ブチリルォキシ、 イソプチリルォキシ、 バレリルォ キシ、 イソバレリルォキシ、 ビバロイルォキシ等の C₂〜C₅のァシルォキシ基が 挙げられる。

R R\ R''、 で表される芳香族ァシルォキシ基としては、 ベンゾィル ォキシ、 p—メ トキシベンゾィルォキシ、 ナフ卜ィルォキシ、 トルオイルォキシ 等が举げられる。

R R"で表される低級アルキルチオ基としては、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 n—プチルチオ、 イソプチルチオ、 s e c—プチルチオ、 t e r t—プチルチオ、 n—才クチルチオなどの直鎖または分 岐を有する炭素数 1〜 9のアルキルチオ基が挙げられる。

\ R¹'で表される低級アルコキシ基としては、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プ ロポキシ、 イソプロボキシ、 n—ブトキシ、 イソブトキシ、 s e c—ブトキシ、 t e r t一ブトキシ、 n—へキシルォキシ、 n—ォクチルォキシ、 n—ノニルォ キシなどの直鎖または分岐を有する炭素数 1~9のアルコキシ基が挙げられる。

R'、 R¹'で表される分岐長鎖アルコキシ基としては、 一般式

-0CH₂CH(C„H_2n i)₂ (nは 9~20の整数を示す） などのアルコキシ基、 例えば

差替え用紙 （規則 26) 一 0CH₂CH(C"H_{2 i} ) ₂などの炭素数 2 0〜4 2の分岐長鎖アルコキシ基が挙げられる _c

R ^l、 R R ¹ 'で表される置換基を有していてもよいフエニルメ トキシ基とし ては、 フヱニルメ トキシ、 p—メチルフエニルメ トキシ、 p—二トロフエニルメ トキシ、 p—メ トキシフ： Lニルメ トキシ、 p—クロロフ JLニルメ トキシ、 3 , 4 ージメ 卜キシフエニルメ トキシ、 p—シァノフエニルメ トキシ等の炭素数 1〜4 のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基からなる 群力、ら選ばれる 1〜 2個の S換基を有していてもよいフ ニルメ 卜キシ基が挙げ られる。

R R ³は同一又は異なって水素原子、 脂肪族ァシル基、 芳香族ァシル基、 置 換基を有していてもよぃフヱニルメチル基であり、 好ましくは水素原子である。

R ²、 R \ R ^e、 R R R' で表される脂肪族ァシル基としては、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 ィソブチリル、 ノ レリル、 イソパ'レリル、 ピノく'ロイル 等の炭素数 2〜 5の脂肪族ァシル基が挙げられる。

R R R R R* で表される芳香族ァシル基としては、 ベンゾィル、 P—メ 卜キシベンゾィル、 ナフトイル、 トルオイル、 p—二トロべンゾィル、 3 , 4ージメ 卜キシベンゾィル等の炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアル コキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基からなる群から選ばれる 1 ~ 2個の S換基を 有していてもよ (《、芳香族ァシル基が举げられる。

I は水酸基、 脂肪族ァシルォキシ基、 芳香族ァシルォキシ基、 脂肪族ァシルァ ミノ基、 芳香族ァシルアミノ基を示し、 好ましくはァセチルァミノ基を示す。

R \ R ⁴'で表される脂肪族ァシルァミノ基としては、 ァセチルァミノ、 プロピ ォニルァミノ、 ブチリルァミノ、 ィソブチリルァミノ、 バレリルァミノ、 ィソパ' レリルアミノ、 ビバロイルアミノ等の C ₂〜C _Sの脂肪族ァシルアミノ基が挙げら れる。

\ R ⁴'で表される芳香族ァシルァミノ基としては、 ベンゾィルァミノ、 p— メ トキシベンゾィルァミノ、 ナフトイルァミノ、 トルオイルァミノ、 p—クロ口 ベンゾィルァミノ等の炭素数 1 ~ 4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 ハロゲン原子からなる群から選ばれる 1 ~ 2個の置換基を有していてもよい芳香 族ァシルァミノ基が举げられる。

差替え用紙 （規則 26) 一般式 （III) の化合物において、 R⁶は水素原子、 低級アルキル基またはナト リウム、 カリウム、 4級アンモニゥ厶基 （テトラメチルアンモニゥム、 テトラエ チルアンモニゥムなど） を示し、 好ましくは水素原子を示す。 R⁴は水素原子、 脂 肪族ァシル基または芳香族ァシル基を示し、 好ましくは水素原子を示す。

R⁵で表される低級アルキル基としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソ プロピル、 n—ブチル、 イソプチル、 s e cーブチル、 t e r tーブチル、 n— ォクチルなどの直鎖または分岐を有する炭素数 1〜 8のアルキル基が挙げられる。

—般式 （IV) の化合物において、 R⁸は水素原子、 脂肪族ァシル基、 芳香族ァシ ル基、 置換基を有していてもよいフ Xニルメ トキシ基を示し、 好ましくは水素原 子を示す。 R^eは水素原子、 水酸基、 トリアルキルシリルエトキシ基または一般式 (V) の化合物を示し、 好ましくは一般式 （V)の化合物を示す。

R^eで表されるトリアルキルシリルェトキシ基としては、 卜リメチルシリルェト キシ、 卜リエチルシリルエトキシ、 トリプロビルシリルエトキシ等が挙げられる。 一般式 （V) の化合物において、 R ¹¹は水素原子またはベンゾィル基を示し、 好ましくは水素原子を示す。 R ¹²はアジド、 ァミンまたは— NHC OR¹³で表さ れるスフィンゴシン基を示し、 好ましくは- NHC OR¹³で表されるスフィンゴ シン基を示す。 R'°は水素原子または- 0— C ( = NH) CC hを示し、 好まし くは水素原子を示す。

R'³で表される C₁₅~C_2Sの脂肪族アルキル基としては、 ペンタデシル、 ヘプ 夕デシル、 ノナデシル、 エイコシル、 トリコシルなどの直鎮または分岐を有する C,₅~ C ₂₅の脂肪族アルキル基が举げられる。

—般式 （II) の化合物において、 R' は水素原子、 脂肪族ァシル基または芳香 族ァシル基を表し、 好ましくは水素原子を示す。 R¹'は水素原子、 水酸基、 置換 基を有していてもよいフヱニルメ トキシ基、 脂肪族ァシルォキシ基、 芳香族ァシ ルォキシ基、 低級アルキルチオ基、 置換基を有していてもよいフ X二ルチオ基、 低級アルコキシ基または分岐長鎖アルコキシ基を示し、 好ましくは水素原子また は分岐長鎖アルコキシ基を示す。 R²'は水素原子、 置換基を有していてもよいフ ェニルメチル基、 脂肪族ァシル基、 芳香族ァシル基を示し、 好ましくは水素原子 を示す。 R⁴'は水酸基、 置換基を有していてもよいフタルイミ ド、 脂肪族ァシル

- 1 0 - 差替え用紙 （規則 26) ォキシ、 芳香族ァシルォキシ、 脂肪族ァシルァミノ、 芳香族ァシルァミノを表し、 好ましくは S換基を有していてもよいフタルイミ ドを示す。

で表される置換基を有していてもよいフタルイミ ド基としては、 フタルイ ミ ド、 3, 6 -ジクロロフタルイミ ド、 3, 4, 5, 6—テトラクロ口フタルイ ミ ドが挙げられる。

本発明のフッ素置換ルイス X誘導体は、 化学構造式 （ I ) 、 （VI) 〜 （X) に見 られる通り、 ガラクトース部分、 フコース部分及びダルコサミンラク トース部分 を必須の構成要素として含むものである。

本発明者はこのルイス X誘導体について、 フッ素含有フコシルグルコサミン p -メ 卜キシベンジル体 （XI) をはじめに合成し、 （XIII) で表わされる新規化合物 へ導き、 下記化学構造式 （XVII) で表される既知化合物と反応させることで （XV) を、 更にシァリルガラク トースを導入することでシァリルルイス X糖鎖 （XVIII) を得た。

(XVIII)

次いで、 セラミ ド部分を導入することで第 1の目的化合物 (VI) を合成するこ とができた。

先ず一般式 （II) で示される、 フッ素を有する α-フコシル- (1—3) -ダルコ サミン誘導体は、 反応スキーム 1に示すような反応工程により製造される。 この

- 11 - 差替え用紙 （規則 26) 反応工程では、 R ⁴の例としてフタルイミ ドの時は、 メチル 2-デォキシ -2-フタル イミ ド -1-チォ -3, 4, 6 -トリアセチル - yS -D-グルコビラノースを出発原料にして、 縮合促進剤として例えば N-ョードスクシンィミ ド-卜リフルォロメタンスルホン酸 スカンジウムを用いて、 P-メ トキシベンジルアルコールを反応させ、 p-メ 卜キシ ベンジルグリコシドを得る。 脱ァセチル化後、 ベンジリデン化、 α -フコシル化し てから、 ベンジリデン基の脱雛を行い、 フッ素化剤 （ジェチルアミノサルファト リフルオラィ ドなど） を用いて 6位のみをフッ素化した化合物 （本発明での一般 式 （XI ) に対応する） を得る。 このときの!^の例としては他にも 3, 4, 5, 6-テトラ クロロフタルイミ ド、 4, 5-ジクロロフタルイミ ド等が挙げられる。

反応スキーム 1

-JttjC ( Π ) に対応 具体的には、 フッ素を有する α -フコシル- ( 1→3 ) -グルコサミン誘導体 （ィ匕 合物 （ 7 ) 、 （ 8 ) 及び （ 9 ) ) を、 反応スキーム 2に示す反応工程により製造 することが出来た。 この反応スキーム 2の反応工程では、 市販品であるメチル 2 -デォキシ -2-フタルイミ ド -1 -チォ -3， 4, 6 -トリアセチル - 9 -D -ダルコビラノース を出発物質として、 Ν-ョードスクシンイミ ド-トリフルォロメタンスルホン酸スカ ンジゥムを縮合促進剤として、 モレキュラーシーブ存在下、 Ρ-メ トキシベンジル アルコールを作用させて Ρ-メ トキシベンジルグリコシドである化合物 （ 1 ) を得 た。 ナトリウムメ トキシド-メタノールでァセチル基を除去し、 ベンズアルデヒド

- 1 2 - 差替え用紙 （規則 26) ジメチルァセタールを、 触媒量の P-トルエンスルホン酸存在下で反応させ、 ベン ジリデン体化合物 （3) を得ることが出来た。 次いでメチル 2.3.4-トリベンジル -1-チォ- -レフコビラノシド （化合物 (4) ) をドナーにして、 α -フコシル- (1— 3) -ダルコサミン誘導体に変換した （化合物 （5) ) 。

^スキーム 2

-«w (D) ベンジリデン基を酢酸-水で除去し （化合物 （6) ) 、 ジクロロメタン中で、 一

45て〜 0T:の条件において D ASTを 4時間作用させることで、 一般式 （Π) で示される化合物 （7) を得た。 2級アルコールをピリジン-無水酢酸でァセチル 化し （化合物 （8) ) 、 トリフルォロ齚酸で処理することで脱 P-メ トキシベンジ ル化した化合物 （9) を得ることが出来た。

このようにして得られた一般式 （II)で示される化合物は、 反応スキーム 3に 示すような反応工程により一般式 （ I ) で示されるシァリルルイス X糖鎖へ誘導 することが出来る。

I 3 差替え用紙 （規則 26) 反応スキーム 3

すなわち、 化合物 （9) を有機塩基 （例えばピリジンなど） 中で無水酢酸でァ セチル化し、 化合物 （10) を得てから、 反応に関与しない溶媒 （例えばべンゼ ン、 トルエン、 塩化メチレン、 またはそれらの混合溶媒） 中で、 適当なメチルチ ォ化剤 （例えばメチルチオトリメチルシラン等） 存在下、 ルイス酸 （例えば三フ ッ化ホウ素エーテル錯体、 卜リアルキルシリルトリフルォロメタンスルホン酸な ど） を 40てで 24時間処理して、 化合物 （ 1 1 ) に誘導できる。 このチォメチ ル体は、 化合物 （ 12) と、 反応に関与しない溶媒 （例えばベンゼン、 トルエン、 塩化メチレン、 またはそれらの混合溶媒） 中で適当なグリコシルイ匕 ί£ϋ剤 （Ν -ョ —ドスクシンイミ ド /トリフルォロメタンスルホン酸スカンジウム、 Ν-ョ一ドス クシンィミ ドノテトラプチルアンモニゥムトリフレート、 ジメチル （メチルチオ） スルホニゥ厶トリフレートなど） の存在下、 — 20て〜一 15 で 1時間処理す ることにより、 化合物 （13) に誘導できる。 グルコサミン部分のフタルイミ ド をエチレンジアミンで除去して、 ピリジン-無水醉酸でァセチル化を行うことで、 化合物 （14)へ変換した。 次にこの化合物のグルコサミン部分の 0—ァセチル 基を、 ナトリウムメ トキシド-メタノールのアルカリ条件下で除去して、 化合物

- 1 4 - 差替え用紙 （規則 26) (15) を得る。 化合物 （15) はグルコサミン部分の 4位の水酸基を除いて全 ての水酸基が保護されているので、 シァリルガラク トース （化合物 （16) ) を 導入することで一般式 （ I ) で表わされる化合物 (17)が得られた。

反応スキーム 4

l 5

差替え用紙 （規貝 IJ26) このようにして得られたシァリルルイス X糖鎖のベンジル基を接 fttfi元で除去 し、 遊離した水酸基をァセチル化して化合物 （18) としてから、 トリフルォロ 酢酸を作用させ、 グルコースの 2位のトリメチルシリルェチル基を脱保護して、 化合物 (1 9) を得る。 これを 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0] ゥンデ力- 7-ェン

(DB ) とトリクロロアセトニトリル （CC1₃CN) を用いて、 化合物 （20) とする, 次いで、 アジドスフィンゴシン誘導体 （化合物 （2 1 ) ) 存在下、 三フッ化ホウ 素エーテル錯体を作用させることで化合物 （22) とする。 さらに、 硫化水素ガ スでアジド基を還元し、 脱水縮合剤 （例えば、 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノ プロピル） カルポジイミ ド塩酸塩など） 存在下、 ォクタデカン酸を縮合させて化 合物 （23) とする。 次いで、 化合物 (23) を脱保護 （例えば、 ナトリウムメ トキシド-メタノールで処理してのち、 水を加える） することにより、 望みのフッ 素置換シァリルルイス X誘導体である化合物 （24 ) を得る。 上記アジド基を遝 元する際に用いられる還元剤としては硫化水素に限定されるものではなく、 アジ ドの還元能力がありかつ二重結合を還元せず、 ァシル保護基を脱離しない還元剤 であれば何れでもよい。 この反応はスキーム 4に示される通りである。

また、 化合物 （ 1 8) は、 化合物 （24) の合成と同様の条件で脱保護できる。 この反応はスキーム 5に示される通りである。

反応スキーム 5

1 6

差替え用紙 （規則 26) なお、 ここで使用された化合物 （4) は、 丄 Carbohydrate Chemistry, 10, 5 49-560 (1991) に記載した方法、 化合物 （1 2) と化合物 （ 1 6 ) は、 Carbohyd rate Research, 200, 269-285 ( 1990 ) に記載の方法に類似した方法に従って容 易に合成することができる。

更に、 化合物 （21 ) は、 例えば Carbohydrate Research, 202, 177-191 ( 1 990 ) に記載の方法に準じて、 アジドスフィンゴシンを合成し、 この 1位の一級 水酸基を適当な保護基、 例えばトリフユニルメチル基等で保護した後、 例えば塩 化ベンゾィル等を用いて、 常法により 3位の水酸基を保護し、 この後、 例えば三 フッ化ホウ素エーテル錯体で 1位の脱保護を行うことにより、 容易に得ることが 可能である。

さらに、 本発明者はルイス X誘導体について、 化合物 （1 1 ) から出発するこ とで反応スキーム 6、 7に示すような反応工程により、 一般式 （ I ) で表される 化合物 （30：) 〜 （32) 、 (34) - (38) へ誘導した。

差替え用紙 （規則 26) 反応スキーム 6

一 Μ·

,Μ 化合物 (26)

^Βη° 化合物 ( 1 1 )

1 8

差替え用紙 （規則 26) 具体的には、 化合物 （1 1 ) を化合物 （26) と、 反応に関与しない溶媒 （例 えばベンゼン、 トルエン、 塩化メチレン、 またはそれらの混合溶媒） 中で適当な グリコシル化促進剤 （N-ョードスクシンイミ ド Zトリフルォロメタンスルホン酸 スカンジウム、 N-ョ一ドスクシンイミ ド テトラプチルアンモニゥ厶トリフレー 卜、 ジメチル （メチルチオ） スゾレホニゥムトリフレートなど） の存在下、 —20 ^〜一 1 5 で 2時間処理することにより、 本発明での一般式 （II) で示される ィ匕合物 (27) に誘導する。 化合物 （27) を過剰量のエチレンジァミンと室温 〜溶媒の沸騰する温度下に 1〜48時間程度反応させてグルコサミン部分のフタ ルイミ ドを除去する。 次いで、 室温程度の温度下に過剰量のピリジン-無水酢酸と 1~24時間反応させてァセチノレイ匕して、 化合物 (28) へ変換する。 次にこの 化合物 （28) を触媒量のナ卜リゥ厶メ トキシド -メタノールと室温で 1〜1 2時 間反応させて〇—ァセチル基を除去して、 化合物 (29) を得る。 化合物 (29) を等モルから過剰量の化合物 （ 1 6) と不活性ガス雰囲気下、 室温程度の温度で 1〜6時間程度反応させることにより、 一般式 （ I ) で表わされる化合物 (30) を得ることができる。 化合物 （30) を 1 0%パラジウム炭素などの触媒の存在 下に室温で 1 ~ 24時間接触還元してべンジル基を除去し、 次 、で過剰量のピリ ジン一無水酢酸で室温下に 1〜6時間反応させてァセチル化して化合物 （31 ) を得る。 化合物 （ 3 1 ) を、 過剰置のナトリゥムメ トキシド-メタノールと室温で 1~24時間反応させて、 水を加えることで水酸基及びカルボン酸の保護基を除 去することにより、 目的のフッ素 g換シァリルルイス X誘導体である化合物 （3 2) を得る。

19

差替え用紙 （規則 26) 反応スキーム 7

2 0 差替え用紙 （規則 26) ルイス X誘導体は、 上述の工程で得られた一般式 （II) に対応した化合物 （2 9 ) から出発して、 化合物 （3 3 ) 存在下、 ルイス酸 （例えば三フッ化ホウ素ェ —テル錯体、 トリメチルシリルトリフルォロメタンスルホン酸など） を作用させ ることで一般式 （ I ) で表わされる化合物 （3 4 ) とする。 ルイス X糖鎖のベン ジル基を接触運元で除去し、 遊離した水酸基をァセチノレ化して化合物 （3 5 ) と してから、 ヒドラジンアセテートを作用させることで、 一般式 （II) で表される 1個の水酸基を有する化合物 （3 6 ) に誘導する。 次いで、 非プロ トン性溶媒

(例えぱジメチルホルムアミ ド、 ピリジン、 ジメチ Λ·^スルホキシドなど） 中で、 三酸化硫黄-ピリジン錯体を、 例えばジメチルホルムアミ ド等の溶媒中で 1時間処 理して、 化合物 （3 7 ) へ導く。 最後に保護基を除くことにより、 望みのフッ素 置換されたルイス X誘導体である化合物 （3 8 ) を得ることができる。

ここで使用された化合物 （2 6 ) は、 Biochem. Biophys. Res. Commun. , 203,

1102-1109 (1994) に記載した方法に従って、 また化合物 （3 3 ) は J, Carbohy dr. Chem. , 14, 369-385 (1995) に記された方法により容易に合成することがで さる。

本発明者は化合物 （9 ) から出発して、 反応スキーム 8に示すような反応工程 により、 一般式 （ I ) で表される化合物 （4 5 ) へも誘導することができた。

2 I

差替え用紙 （規貝リ26) 反応スキーム 8

具体的には、 化合物 （9) を塩化ァセチルで 16時間処理し、 得られた粗製の 化合物 （39) をトルエン中、 ァゾビスイソプチロニトリル存在下、 水素化トリ プチルスズを作用させることで一般式 （II) で示される化合物 （40) を得るこ とが出来た。 ダルコサミン部分のフタルイミ ドをエチレンジアミンで除去し、 ピ リジン-無水酢酸でァセチル化することで、 化合物 （41)へ変換する。 化合物 (41 ) のグルコサミン部分の 0—ァセチル基を、 ナ卜リゥムメ トキシド-メタノ ールのアルカリ条件下で除去して、 化合物 （42) を得る。 化合物 （42) はグ ルコサミン部分の 4位の水酸基を除いて全ての水酸基が保護されているので、 シ ァリルガラク トース （化合物 （ 16) を供与体として使用） を導入することで、 —般式 （ I ) で表わされる化合物 （43)が得られる。 このようにして得られた

- 11 - 差替え用紙 （規則 26) 1 -デォキシシァリルルイス X糖鎖のベンジル基を接触還元で除去し、 遊離した水 酸基をァセチル化することで化合物 （4 4 ) とする。 次に、 化合物 （4 4 ) の水 酸基及びカルボキシル基の保護基を除去 （例えば、 ナトリウムメ トキシド -メタノ ールで処理してのち、 水を加える） することにより、 所望のフッ素置換 1 -デォキ シシァリルルイス X糖鎖である化合物 （4 5 ) を得る。

本発明の一般式 （ I ) の化合物は、 上記反応スキーム 1 ~ 8の記載を参照して 製造できるが、 より一般的には以下の反応スキーム 9に従 t、製造できる。

反応スキーム 9

〔式中、 X及び Yは、 同一又は異なって水素原子、 低級アルキル基あるいは無置 換又は置換基を有するフヱニル基を示す。 Ζは、 ρ—メ トキシベンジル、 トリメ チルシリルェチル、 トリメチルシリルエトキシェチル、 t—ブチルジメチルシリ ル、 t一プチルジフヱニルシリル等の水酸基の保護基を示す。 L 'は脱離基、 例え ばヨウ素、 塩素、 臭素などのハロゲン、 p—トルエンスルホニルォキシ、 クロ口 メタンスルホニルォキシ、 メタンスルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホ

- 2 3 - 差替え用紙 （規則 26〉 ニルォキシなどの脂肪族または芳香族スルホニルォキシを示す。 L ²は、 グリコシ ル化の際に糖供与体の脱離基として常用される基、 例えばヨウ素、 塩素、 臭素、 フッ素などのハロゲン、 メチルチオ、 ェチルチオ、 フエ二ルチオ、 p—メ 卜キシ フエ二ルチオなどの脂肪族または芳香族チォ基、 ジフヱニルホスフヱ一卜、 ジフ ェニルホスフィンイミデート、 ホスホロジアミ ドイミ ドチォアートなどのリン含 有基、 トリクロロアセトイミデート、 4一ペンテニルを示す。 L ³は、 グリコシゾレ 化の際に糖供与体の脱雕基として常用される、 ヨウ素、 塩素、 臭素、 フッ素など のハロゲン、 メチルチオ、 ェチルチオ、 フ X二ルチオ、 p—メ トキシフヱニルチ ォなどの脂肪族または芳香族チォ基、 ジフヱニルホスフェート、 ジフエニルホス フィンイミデート、 ホスホロジァミ ドィミ ドチオア一トなどのリン含有基、 トリ クロロアセトイミデート、 4一ペンテニルを示す。 〕

上記反応スキーム 9の各工程の反応条件は、 反応スキーム 1 ~ 8及び実施例の 記載を参照して当業者であれば容易に決定できる。

なお、 R力 <P0(0H) ₂である化合物は、 Rが水酸基である化合物から以下の反応ス キーム 1 0に準じて、 0—キシリレン Ν , Ν—ジェチルホスホルアミダイトを用 いて製造できる。

反応スキーム 1 0

0-キシリレン N, N-ジェチ ホスホルアミダイ ト

sリン Kエステ/レ

リン酸ナトリゥ厶 S導体

2 4 差替え用紙 （規貝リ26) 本発明の化合物は、 ナトリウム、 カリウムなどのアルカリ金厲塩であってもよ い。 これらの塩は、 常法に従い製造できる。

本発明の化合物は、 生理活性物質として使用するに際しては、 適当な担体、 希 釈剤、 賦形剤と共に炎症や炎症に伴う各種疾患に対して、 錠剤、 カプセル剤、 顆 粒剤、 細粒剤、 散剤などの経口剤、 注射剤、 坐剤、 軟膏剤、 クリーム剤、 吸入剤、 舞内噴霧剤 (nasal spray), ローション剤などの各種の投与形態を採用できる。 こ れらの投与形態は、 各々当業者に公知惯用の方法により製造できる。

経口固型投与剤として調製する場合、 本発明化合物に、 必要に応じて賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯昧剤等を加えた後、 常法により錠剤、 顆粒 剂、 散剤、 カプセル剤などを製造することができる。 そのような添加剤としては、 当該分野で一般に使用されるものでよく、 例えば賦形剤としては乳糖、 白糖、 塩 化ナトリウム、 ブドウ糖、 デンプン、 炭酸カルシウム、 力オリン、 微結晶セル口 ース、 珪酸などを、 結合剤としては水、 エタノール、 プロパノール、 単シロップ、 ブドウ糖液、 デンプン液、 ゼラチン液、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキ シプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルスターチ、 メチルセルロース、 ェチ ルセルロース、 シェラック、 リン酸カルシウム、 ポリビエルピロリ ドンなどを、 崩壊剤としては乾燥デンプン、 アルギン酸ナトリゥム、 寒天末、 炭酸水素ナ卜リ ゥム、 炭酸カルシウム、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ステアリン酸モノグリセリ ド、 乳糖などを、 滑沢剤としては精製タルク、 ステアリン酸塩、 ホウ砂、 ポリエチレ ングリコールなどを、 锥味剤としては白糖、 橙皮、 クェン酸、 酒石酸などを例示 できる。

経口用液体製剤を調製する場合には、 本発明化合物に矯味剤、 緩衝剤 （クェン 酸ナトリウム等） 、 安定化剤 （トラガント、 アラビアゴム、 ゼラチン等） などを 加えて常法により内服液剤、 シロップ剤、 エリキシル剤などを製造できる。

注射剤を製造する場合には、 本発明化合物に p H調節剤、 緩衝剤、 安定化剤、 等張化剤、 局所麻酔剤等を添加し、 常法により皮下、 筋肉内、 静脈内用注射剤を

- 2 5 - 差替え用紙 （規則 26) 製造できる。 pH調節剤および棵衝剤としてはクェン酸ナトリウム、 酢酸ナトリ ゥム、 リン酸ナトリウムなどが举げられる。 安定化剤としては、 ピロ亜硫酸ナト リウム、 EDTA、 チォグリコール酸、 チォ乳酸などが挙げられる。 局所麻酔剤 としては塩酸プロ力イン、 塩酸リ ドカインなどが举げられる。

坐剤を調製する場合には、 本発明化合物に当業界で公知の製剤用担体、 例えば ポリエチレングリコール、 ラノリン、 カカオ脂、 脂肪酸トリグリセリ ドなどを、 さらに必要に応じて Twe e n (登録商標） のような界面活性剤などを加えた後、 常法により製造することができる。

好ましくは本発明化合物は、 静脈内に投与する。 治療のために有効な量は病気 の程度及び患者の体重及び全体的な状態に依存するが、 一般に、 通常成人 1日当 たり約 5~5 0 Omgとすればよく、 これを 1回または 2〜 4回に分けて投与す る。

以下に実施例を具体的に説明するが、 本発明はこれら実施例により何ら限定さ れるものではない。

B月；^ するための の 態、

実施例 1 4-メ トキシフ ニルメチル 3,4,6-トリ -0-ァセチル- 2-デォキシ -2-フ 夕ルイミ ド-; 3-D-グルコビラノシド （以下、 化合物 （ 1 ) と略す） の合成

メチル 3,4,6-トリ -0-ァセチル -2-デォキシ -2-フタルイミ ド- 1-チォ -;9-D-グ ルコビラノシド 0. 1 24g( 0.266mmol )をジクロロェタン 4 ml に溶かした。 該 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 4-メ トキシベンジルアルコール 8 0 μ 1 ( 0.642mmo 1 )及びモレキュラーシーブ （4人） 1. 2 gを加えてから、 一 3 0 に冷却下、 N -ョードスクシンィミ ド 0. 2 1 g( 0.933關 ol ), 次いでトリフルォロメタンスル ホン酸スカンジウム 46mg( 0.09mmol )を加えた。 一 3 0〜 0 で 2時間撹拌後、 再度一 30 に冷却し、 メタノール 0. 9ml、 トリエチルァミン 0. 3ml を加えた _c 0 で 30分攬拌後、 セライ トを用いて 過し、 セライ 卜をジクロロメタンで洗 浄した。 ¾液と洗浄液を合わせて、 冷却水で順次洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥 した。 減圧濃縮した残渣をシリ力ゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー (溶出液： n-へキサン-酢酸ェチル = 2 ： 1 ) により精製して、 化合物 （1 ) ( 6 3ng, 42.6X )と、 原料のメチル 3.4,6-トリ -0-ァセチル -2-デォキン- 2-フタルイ

- 26 - 差替え用紙 （規則 26) ミ ド-卜チォ- /S-D-グルコビラノシド（ 40mg, 32.3¾ )を得た。

融点 143.5〜145て

CZHHJ.O NC 555.54 )

ία) D^Z5 = -5. V (c:1.01, クロ口ホルム）

I (KBr) v max cm" ¹： 1750, 1250(エステル)， 1710 (イミに）， 1080(ェ -ίル)， 720(Ph).

'H-NMR( CDC ； TltS ) : δ 8.0〜7.6( m, 4H, Phthal ), 7· 1〜6.5( ABq, 4H, MPM )， 5.80C dd, 1H, J5,4=11.0Hz, J4,3=9.1Hz, H-4 ), 5.35( d. 1H, Jl.2-8. 5flz, H-l ), 5.20( dd, 1H, J3, 2=9. lHz, J4, 3=9.1Hz, H-3 )， 4.62( ABq, 2H, CH₂PhOMe )， 3.71 ( s, 3H, CH₃0 ), 2.14, 2.03, 1.85( 3s, 9H, 3AcO ).

質量分析： m/z C HaoNOMについての

計算値 556.1819( M+H);

測定値 556.1804. 実施例 2 4-メ トキシフ xニルメチル 4.6-0-ベンジリデン -2-デォキシ- 2-フタ ルイミ ド - S-D-ダルコビラノシド （以下、 化合物 （3 ) と略す） の合成

化合物 （ 1 ) 0. 8 1 Og ( 1. 6mmol ) を無水メタノール 1 8ml に溶かし、 ァ ルゴン雰囲気下、 ナトリウムメ トキシド 3 Omgを加え、 室温で 2. 5時間撹拌した _c 反応溶液を直接に、 Anberlite IR120BOT)のカラムにかけることにより中和した

(溶出溶媒；メタノール） 。 溶出液を合わせて減圧澄縮して得た粗製の化合物

( 2 ) (642mg)を無水ジメチルホルムアミ ド 6 π に溶かし、 アルゴン棼囲気下、 ベ ンズアルデヒ ドジメチルァセタール 1. 4ml( 9.33mmol )と p-トルエンスルホン酸

• 1水和物 2 6mg( 0.14miol )を加え、 室温で 1 6時間撹拌した。 反応液を Ambe rlite IRA-410(OH—)カラムにかけた (溶出液 :メタノール） 。 溶出した液を合わ せて、 減圧下で濃縮した後、 残渣をシリ力ゲルフラッシュクロマトグラフィー

(へキサン-酢酸ェチル = 3 ： 2 ) により精製して、 化合物 ( 3 ) ( 626mg, 80.9 % )を得た。

C"H₂₇N0_e( 517.54 )

'H-NM ( CDCU; TMS ) ： δ 7.9~7.3( πι, 9Η, Phthal +Ph ), 7.1〜6·4( ABq, 4 Η， MPM )， 5.58( s. 1Η, PhCH ). 5.26( d， 1Η, J1.2=8.5Hz, H-l ), 4.6K ABq,

- 27 - 差替え用紙 （規則 26) 2H, CH₂PhOMe ), 3.69( s, 3H, CHsO ).

質量分析： m/z C_2eH_2eN0_eについての

計算値 518.1815( +H);

測定値 518.1827. 実施例 3 4-メ トキシフエ二ルメチル 0- (2,3,4-トリ- 0-ベンジル -α-レフコ ビラノシル） - (1→3) -4, 6-0-ベンジリデン -2-デォキシ -2-フタルイミ ド - /S-D -グルコピラノシド （以下化合物 （5) と略す） の合成

化合物 （3) 0. 33 Og ( 0.638mmol ) とメチル 2.3,4-トリ -0-ベンジル -1 -チォ - -レフコビラノシド化合物 （4) 0. 3 93g ( 0.846mmol ) を無水ベン ゼン 1 2ml に溶かしてから、 アルゴン雰囲気下、 モレキュラーシーブ （4人） 1. 2gを加え、 室温で 2時間撹拌した。 約 7°Cに冷却し、 N-ョードスクシンィミ ド 0. 4 97g ( 2.21mmol ) とトリフルォロメタンスルホン酸スカンジウム 0. 1 lg

( 0.224mmol ) を加え、 同温度で 1 0分撹拌した。 4 に冷却し、 メタノール 2. 3 ml次いでトリェチルァミン 0. 7 5 mlを加え、 同温度で 30分攪拌した。 不溶部 を吸引滤別し、 ジクロロメタンで洗浄した。 據液及び洗液を合わせて、 水で洗浄 後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧港縮した。 残渣をフラッシュクロマトグラ フィー （溶出液： n-へキサン-齚酸ェチル = 3 ： 1 ) により精製し、 化合物 （5)

( 523mg, 87.8¾ ) を得た。

C₅eH₅₅N0_I2( 934.05 )

ί α ) D²⁵ = -34.9° ( c=1.00, クロ口ホルム ）

IR( Br) vmax cm"¹ ： 1720(イミ ド）， 1100(エーテル ）， 720, 700(Ph).

'H-NMR( CDCls; T S ) ： <5 7.9〜6.4( m. 28H, Phthal+4Ph+ PM ), 5.56( s, 1H， PhCH ), 5.32( d, 1H， Jl.2=8.5Hz, H-l, ク'ルコサミン部 ), 4.61( ABq, 2H. CH 2PhOMe ), 3.67( s, 3H, CH₃0 ), 0.85( d, 3H, J5, 6=6.6Hz, H-6, フコ -ス部 ) 質量分析： m/z C_seH₅₅N0₁₂Naについての

計算値 956.3622( M+Na );

測定値 956.3600.

28 差替え用紙 （規則 26) 実施例 4 4-メ トキシフヱニルメチル 0- (2.3.4-トリ- 0-ベンジル -α-レフコ ピラノシル） - (1—3) -2-デォキシ -2-フタルイミ ド - 9-D-ダルコビラノシド （以 下、 化合物 (6) と略す） の合成

化合物 （5) 0. 4 1 Og ( 0.439miol ) を 7 9%酢酸水溶液 34ml に溶解し て、 60 で 24時間撹拌した。 溶媒を 5 0て以下で濃縮し、 残澄をフラッシュ クロマトグラフィー （溶出液： n-へキサン-酢酸ェチル == 1 ： 1 ) により精製して、 化合物 (6 ) ( 235mg, 63.3¾ ) を得た。

ί ) _D ²⁴ = + 14.7' ( c=0.52, クロ口ホルム ）

IRCKBr) v max cm" ¹： 3500COH), 1720(イミ ド）, 1070(エーテル）, 720, 700(Ph). 'Η-職 ( CDC ; TMS) ： δ 7.9-6.4( m, 23Η, Phthal + 3Ph+MPM ), 5.38( d, 1 Η, J 1.2=8.4Hz, Η- 1. ダルコサミ ン部 ), 4.61( ABq, 2H, CH₂PhOMe ), 4.59( d， 1H, J 1,2=3.3Hz, H- 1, フコース部 ） ， 3.72( s, 3H, CH₃0 ), 1.06( d, 3H, J 5, 6=6.5Hz, H-6, フコース部 )

質量分析： n/z C4»H_slN0₁₂Naについての

計算値 868.3309( M+Na );

測定値 868.3296. 実施例 5 4-メ トキシフエ二ルメチル 0- (2.3,4-トリ - 0-ベンジル-な-レフコ ピラノシル） - (1→3) -2.6-ジデォキシ- 6-フルォロ- 2-フタルイミ ド -^S-D-グル コピラノシド （以下、 化合物 (7) と略す） の合成

化合物 （6) 5 0. 0 mg ( 0.059mmol ) を、 アルゴン雰囲気下、 無水ジクロロ メタン 5ml に溶かし、 一 4 0°Cに冷却後、 ジェチルアミノサルファトリフルオラ イド （D AST) 1 50 ^ 1 ( 1.14mnol ) を加えた。 30分間でー20^<€に昇 温後、 一 20〜0 で 2時間撹拌して、 再度一 4 0 に冷却した。 撹拌下、 メタ ノール 1. 9 ml 、 次いで炭酸水素ナトリウム 1 9 Omgを加え、 1時間要して室温 に昇温した。 減圧濃縮後の残渣をフラッシュクロマ卜グラフィ一 （溶出液： n-へ キサン-酢酸ェチル = 3 ： 1 ) により精製して、 化合物 （7) ( 35.8mg, 71.4¾ ) を得た。

- 29 - 差替え用紙 （規則 26) CHsoNCFi 847.93 )

IR(KBr) v max cm一¹ ： 3400 ( OH ), 1720(ィミ ド )，腦 (エーテル ) 720, 700(Ph). Ή-NMRC CDCla; TMS ) ： δ 7.9〜6.4( m, 23Η, Phthal+3Ph+MP ), 5.35( d, 1Η, J 1,2=8.4Hz, H-l, グルコサミン部 ), 3.72( s， 3H, CHsO ), 1.06( d, 3H, J5,6=6.5Hz, H-6, フコース部 ）

¹ F-NMR( CDCh; CFC ) : δ - 234( dt, JF, 6H=47Hz, JF, 5H=23Hz, 6-F,グル コサミン部 ).

質量分析： m/z C^HsoNOnFNaについての

計算値 870.3266( M+Na );

測定値 870.3237. 実施例 6 4-メ トキシフヱニルメチル 0- (2, 3,4-トリ- 0-ベンジル -a-レフコ ピラノシル） - (1→3) -4-0-ァセチル -2, 6-ジデォキシ -6-フルォ口- 2-フタルイ ミ ド -yS-D-グルコビラノシド （以下、 化合物 (8) と略す） の合成

化合物 （7) 22 Omg ( 0.142mmol ) をアルゴン棼囲気下ピリジン 6ml に溶 解後、 0 に冷却し、 無水酢酸 3. 3 ml を加えてから、 室温に昇温し、 さらに 2 4時間撹拌した。 減圧下濃縮し、 残渣をフラッシュクロマトグラフィー （溶出液： n -へキサン-酔酸ェチル = 3 ： 1 ) により精製して、 化合物 （8 ) ( 224mg, 97. OX ) を得た。

C₅₁H₅₂N0,₂F( 889.97 )

( ) ³ = +22. Γ ( c=0.52, クロ口ホルム ）

IR( Br) V max cm' ¹： 1750, 1230 ステル), 1了 20(イミド）， 1080(1-テル). 720, 700(Ph). 'H-NMR( CDC1₃; TMS ) ： δ 7.9~6.4( m, 23H, PhthaH3PhlMPM ), 5.40 ( d, 1H, J 1,2=8. Hz, H-l, グルコサミン部 ）， 3.7K s, 3H, CH₃0 ), 1.98( s, 3H, COCHa ), 0.95( d, 3H, J5.6=6.5Hz, H-6, フコース部 )

1⁹F-墮 ( CDCU; CFCI3 ) δ - 230( dt, JF,

6-F,グル コサミン部 ）·

質量分析： n/z C HWNO, くについての

計算値 912.3372( M+Na );

- 30 - 差替え用紙 （規則 26) 測定値 912.3361 実施例 7 0-(2, 3,4-トリ- 0-ベンジル -α-L-フコビラノシル） - (1→3) -4-0 -ァセチル- 2, 6-ジデォキシ -6-フルォ口- 2-フタルイミ ド- D-グルコビラノース （以 下、 化合物 (9) と略す） の合成

化合物 （8 ) 2 08mg ( 0·234Βηο1 ) を、 0 に冷却下、 1 0%トリフルォロ 醉酸ージクロロメタン溶液 1 4 ml に溶かし、 アルゴン雰囲気下、 同温度で 2時間 撹拌した。 反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリゥ厶水溶液 28 Oml に注ぎ 入れ、 酢酸ェチルで 3回抽出し、 硫酸ナトリウム上で乾燥した。 減圧澳縮後の残 渣をフラッシュクロマトグラフィー （溶出液： π-へキサン-酔酸ェチル - 2 ： 1 ) により精製して、 化合物 （9 ) ( 180mg, 100¾ ) を得た。

3Η"υ( 769.82 )

lH-NMR( CDCla; TMS ) δ 7, 9〜6.9( m, 19H. Phthal+3Ph )， 5.7( m. 1H, H - 1, ダルコサミン部 ), 2.00( s, 3H, COCHa ), 0.96( d, 3H, J5, 6=6.5Hz, H-6, フコース部 ）

¹⁹F-NMR( CDCls; CFCls ) δ - 230( dt, 0.92F, JF.6H=48Hz, JF, 5H=19Hz, 6 -F, yS-ダルコサミン部 ）. -232C dt. 0.08F. JF, 6H=48Hz, JF, 5H=24Hz, 6-F, a -グルコサミン部 )· 実施例 8 0-(2.3,4-トリ -〇-ベンジル -な-レフコビラノシル） - （1→3) -1,4- ジ -0-ァセチル -2, 6-ジデォキシ -6-フルォ口- 2-フタルイミ ド グルコビラノシ ド （以下、 化合物 （ 1 0) と略す） の合成

化合物 （9) 1 8 Oig ( 0.234ωιο1) を、 アルゴン棼囲気下無水ピリジン 6ml に溶解し、 0てに冷却し、 無水酢酸 3. 0ml を加えてから、 室温に昇温し室温で 24時間撹拌した。 反応混合物を減圧下港縮し、 残渣をフラッシュクロマトグラ フィー （溶出液： n-へキサン-酢酸ェチル =3 ： 1 ) により精製して、 化合物

( 1 0 ) ( 185Bg, 97.5¾ ) を得た。

811.86 )

IR(KBr) ^ max cm -':1760, 1220(エステル)， 1720 (イミに）. 1090(i-テル)， 720, 700(Ph).

- 31 - 差替え用紙 （規則 26) 'Η-賺 ( CDCU; THS ) ： δ 7·9〜6.9( m, 19H, Phthal+3Ph ), 6.58( d, 0.94 Η, J 1,2=8.9Hz, H-l, 6-ダルコサミン部 ), 6.36( d, 0.06H, Jl,2=4.0Hz, H-l, α-ダルコサミン部 ), 2.03, 2.0Κ 2s, 6H. 2COCH₃ ), 0.97( d, 3H. J5, 6=6. 5Hz, H-6, フコース部 ）

^{1 B}F-NMR( CDC ; CFCla ) : δ - 232( dt， 0.94F, JF.6H=47Bz, JF.5H=12Hz, 6 -F, ； Θ-ダルコサミン部 ）, -23K dt, 0.06F, JF, 6H=47Hz, JF.5H=21Hz, 6-F, a -ダルコサミン部 ）.

質量分析： m/z C"B N0₁₂FNaについての

計算値 834.2902( 隨 );

測定値 834.2877 実施例 9 メチル 0 -(2, 3， 4-トリ- 0-ベンジル -α-L-フコピラノシル） - （1→3) -4-0-ァセチル -2, 6-ジデォキシ -6-フルォロ- 2-フタルイミ ド -1-チォ- グル コビラノシド （以下、 化合物 （ 1 1 ) と略す） の合成

化合物 （ 10) 63mg ( 0.018πιπιο1 ) を、 アルゴン雰囲気下、 無水ジクロロェ タン lml に溶かして、 （メチルチオ） トリメチルシラン 0. lml ( 0.71 O1 ) 、 次いでトリメチルシリル トリフルォロメタンスルホン酸 14 ml ( 0.072mmol ) を加え、 35てで1 2時間撹拌した。 放冷後、 反応混合物をジクロロメタンで希 釈し、 1M炭酸ナトリウム水溶液、 さらに飽和食塩水で洗浄してから、 硫酸ナ卜 リウ厶で乾燥した。 減圧漠縮後の残渣をフラッシュクロマトグラフィー （溶出液： n-へキサン-酢酸ェチル - 3 ： 1 ) により精製して、 化合物 （ 1 1 ) ( 49mg, 79. OX ) を得た。

C " N0₁₀FS( 799.91 )

'Η-腿 ( CDCla; T S ) ： δ 7.9~6.9( m, 19H, PhthaH3Ph ), 5.42( d, H, J 1,2=10.3Hz, H-l, yS-グルコサミン部 ）, 4.57( d, 1H, Jl,2=3.2Hz, H-l, フコ ース部 ), 2.19( s, 3H, SCHs ), 2.00( s, 3H, C0CH₃ )， 0.96( d, 3H, J5,6=6. 5Hz, H-6. フコース部 ）

^,eF-NMR( CDCla; CFCh ) δ - 232( dt, JF.6H=47Hz, JF, 5H=20Hz, 6-F, $- グルコサミン部 ）.

- 32 - 差替え用紙 （規則 26) 実施例 1 0 2- (トリメチルシリノレ） ェチル 0- (2.3,4-卜リ -0-ベンジル-な- L -フコピラノシル） ― (1→3) -0- (4-0ァセチル -2, 6-ジデォキシ- 6-フルォロ -2 -フタルイミ ド グルコピラノシル） - (1→3) -O- (2,4,6-トリ- 0-ベンジ ル - S-D-ガラク トビラノシル） （1→4) -2,3.6-トリ- 0-ベンジル - S-D-グルコピ ラノシド （以下、 化合物 （1 3 ) と略す） の合成

化合物 （ 1 1 ) 37mg ( 0.046mmol ) と 2- (トリメチルシリル） ェチル 0-

(2,4, 6-トリ- 0-ベンジル -/9-D-ガラク トビラノシル） - (1→4) -2,3,6-トリ- 0 -ベンジノレ- yS-D-ダルコビラノシド化合物 （1 2) 4 5mg ( 0.046oinol ) を無水 ジクロロメタン 2 ml に溶かし、 アルゴン雰囲気下、 モレキュラーシーブ （4人） 0. 2gを加えて室温で 1 1時間撹拌した。 - 20°Cに冷却して、 N-ョードスクシ ンイミ ド 56ng ( 0.25πιηο1 ) 次いでトリフルォロメタンスルホン酸スカンジゥ ム 1 Omg ( 0.02mnol ) を加えたのち、 — 20〜一 1 5てで 50分間撹拌した。 反応混合物をジクロロメタンで希釈し、 セライトを用いて爐過後、 ジクロロメタ ンで洗浄した。 濂液及び洗浄液を合わせて、 1 M炭酸ナトリウム水溶液、 次に飽 和食塩水で洗浄して、 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧濃縮後の残渣をフラッシ ュクロマトグラフィー （溶出液： n-へキサン-酢酸ェチル = 3 _: 1 ) により精製し て、 化合物 （ 1 3 ) ( 4 log, 51.2% ) を得た。

C,₀₂H,₁₂N0₂₁FSi( 1735.09 )

ia ) D²⁴ = + 11.2° ( c=0.93. クロ口ホルム）

IROBr)レ max cm'¹ ： 1750, 1230( エステル） ， 1720(ィ ミ ド）， 1080(エーテル）， 860, 840(Me₃Si), 740(Ph).

Ή-N RC CDC"; TMS ) ： δ 7· 9〜6.8( m, 49Η, Phthal+9Ph ), 5.66( d. Η, J 1.2=8歲 Η-1, グルコサミン部 ), 2.02( s， 3H, C0CH₃ ), 1.00( m, 2H, CH₂SiMe₃ ), 0.96( d, 3H, J 5, 6=6.5Hz, H-6, フコース部 )

1 ^eF-NMR( CDCla; CFC ) : δ - 230( dt, JF, 6H=47Hz, JF, 5H=19Hz, 6-F, β- グルコサミン部 ：).

質 分折： m/z

ての

計算値 1757.7412C M+Na );

- 33 - 差替え用紙 （規則 26〉 測定値 1757.7460 実施例 1 1 2- (トリメチルシリル） ェチル 0- (2,3,4-卜リ -0-ベンジル -a - レフコピラノシル） - (1—3) -0- (2-ァセタミ ド -4-0-ァセチル -2, 6-ジデォキ シ -6-フノレオ口- ;3 -D-グルコビラノシル） - (1→3) -0- (2,4, 6-トリ- 0-ベンジ ル - 9 -D-ガラク トビラノシル） （1→4) -2,3,6-トリ- 0-ベンジル -y9-D-グルコピ ラノシド （以下、 化合物 （ 1 4) と略す） の合成

化合物 （1 3) 1 1 4 mg ( 0.0657ΠΙΒΟ1 ) を、 アルゴン雰囲気下、 η-ブタノー ル 9 ml に溶かし、 エチレンジァミン 3ml を加え、 8 2てで 24時間撹拌加熱し た。 60 以下での減圧濃縮後の残渣に、 ピリジン 1 6ml 次いで無水酌酸 9ml を加え、 1 6時間室温で撹拌した。 再度減 BE濃縮後の残渣をフラッシュクロマ卜 グラフィ一 （溶出液： n-へキサン-酢酸ェチル = 2 ： 1 ) により精製して、 化合物 ( 1 4) ( 92Dg. 85. Q% ) を得た。

C._eH_{I 12}N0₂oFSi( 1647.02 )

'H-NMR( CDCla; TMS ) ： δ 7.4〜7.0( m, 45Η, 9Ph )， 5.36( d, Η, Jl,2=8.4 Hz, Η-1, -グルコサミン部 ), 2.04( s, 3Η, COCH₃ ), 1.37( s, 3H, NAc ), 1.03( d, J5, 6=6.4Hz, H-6. フコース部 ), 1.00( m, 2H, CH₂Si e₃ )

l^eF-N R( CDC1₃; CFCla ) δ - 230C dt, JF, 6H=48Hz, JF, 5H=19Hz, 6-F, β- グルコサミン部 ）.

質量分析： m/z じ ¹³ !!， ₁₃N0₂。FSiについての

計算値 1647.7643C M+H );

測定値 1647.7606 実施例 1 2 2- (卜リメチルシリル） ェチル 0- (2,3,4-トリ-◦-ベンジル -な -L-フコピラノシル） - （1→3) -0- (2-ァセタミ ド -2.6-ジデォキシ -6-フルォロ - グルコピラノシル） - (1→3) -0- (2,4,6-トリ- 0-ベンジル -;S -D-ガラク 卜ピラノシル） （1→4) -2, 3,6-トリ- 0-ベンジル -/9-D-グルコビラノシド （以下、 化合物 （ 1 5) と略す） の合成

化合物 （ 1 4) 7 6mg ( 0.046πιηο1 ) を無水メタノール 1 Oml に溶かし、 ナト

- 34 - 差替え用紙 （規則 26) リウ厶メ トキシド 1 2mg ( 0.22omol ) を加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 6. 5 時間撹拌した。 反応混合物を Amberlite IR120B(H⁺)のカラムにより中和した （溶 出溶媒；メタノール） 。 溶出液を合わせて減圧濃縮後の残渣をフラッシュクロマ トグラフィ一 （溶出液： n-へキサン-酢酸ェチル = 2 ： 1 ) により精製して、 化合 物 （ 1 5 ) ( 65mg, 87.8¾ ) を得た。

〔α〕 _D ²³ =— 19.4' ( c=1.00, クロ口ホルム ）

IR(KBr) v max cm"¹ ： 3700 - 3200( OH, H ), 1660. 1500(アミ ド)， 1070(エー テル ）， 860, 840( e_sSi), 740, 700(Ph).

'H-N R( CDCls; TMS ) ： δ 7.5〜7.0( m, 45H, 9Ph ), 1.30( s, 3H， NAc ), 1.14( d, J5.6=6.0Hz, H-6, フコース部 ), 1.00( m, 2E, CHzSiMes )

1⁹F-NMR( CDCla; CFCU ) : <5 - 235( dt, JF, 6H=47Hz, JF, 5H=23Hz, 6-F, β- グルコサミ ン部 ：).

質量分析： m/z Cw'SdHmNOmFSiについての

計算値 1605.7537C +H );

測定値 1605.7599 実施例 1 3 2- ( トリメチルシリル） ェチル 0- (メチル 5-ァセタミ ド -4， 7, 8, 9-テトラ- 0 -ァセチル -3, 5 -ジデォキシ- D-グリセ口 - a -D-ガラク ト -2-ノヌロビ ラノシロネ一卜） - (2—3) -0- (2,4,6-トリ -0-ベンゾィル - S-D-ガラク トビラ ノシル） - (1→4) -0- [ (2, 3,4-トリ- 0-ベンジル -α-ぃフコピラノシル） -

Cl-→3) ] -0- (2-ァセタミ ド -2, 6-ジデォキシ- 6-フルォ口- 9 グルコピラノ シル） - (1—3) -0- (2,4,6-トリ- 0-ベンジル - - D-ガラク トビラノシル） -

(1→4) - 2, 3, 6-トリ- 0-ベンジル - 3- D-グルコビラノシド （以下、 化合物 （1 7 ) と略す） の合成

化合物 （ 1 5 ) 9 3mg ( 0.058mnol ) 及びメチル 0- (メチル 5-ァセタミ ド -4, 7, 8, 9-テトラ- 0-ァセチル -3· 5-ジデォキシ グリセ口-な- D-ガラク 卜- 2 -ノ ヌロビラノシロネート） - (2~*3) -2,4, 6-トリ- 0-ベンゾィノレ- 1-チォ-； S-D-ガラ ク 卜ビラノシシド （化合物 （ 1 6) ) 1 8 3mg ( 0.184mmol ) を、 アルゴン雰囲

- 35 - 差替え用紙 （規則 26) 気下、 無水ジクロロメタン 2ml に溶解し、 活性化したモレキュラーシーブ （4入） 1 Omgを加えた。 室温で 3. 5時間攬拌後、 同温度でジメチル （メチルチオ） ス ルホニゥム トリフレー卜 ( DMTST ) 7 Omg ( 0.27mmol ) と活性化したモ レキユラ一シーブ （4人） 7 Omgとの混合物を加え、 同温度で 2 2時間攬拌した。 氷冷して、 メタノール 0. 3 6 ml及びトリェチルァミン 0. 1 8 mlを加え、 同温度 で 30分撹拌した。 ジクロロメタンで希釈後、 不溶物を 過及び洗浄した。 この 據液と洗液を合わせて、 さらに水で洗浄した。 硫酸ナトリウム乾燥し、 減圧濃縮 の残渣をフラッシュクロマトグラフィー （溶出液： n-へキサン-酢酸ェチル = 1 ： 3) により精製して、 化合物 （1 7) ( 39mg, 26.4% ) を得た。

C U ZO FS 2552.9 )

la) _D ² = -20.8° ( c-1.00, クロ口ホルム ）

IR(KBr) ι max cm"¹ ： 3400 ( NH ), 1740, 1270( エステル） ， 1690， 1500(アミ ド）， 1070(エーテル ）,.860. 840( e₃Si), 740. 710(Ph).

'H-NMR( CDCla; T S ) ： δ 8.3-7.0( ID, 60H， 12Ph ), 5.67( m, 1H, H-8, シァ ル酸部）， 5.43( dd, 1H, Jl.2=8.2Hz, J2， 3=9.9Hz, H-2, ガラク トース部 ), 5. 30(broad d. 1H, J3.4=J4,5=3.5Hz, H-4. ガラクトース部 ）， 5.23( dd, 1H, J 7, 8=12.4Hz, J 6, 7=2.6Hz, H-7, シアル酸部 ), 3.78( s, 3H，. 0CH₃ ), 2.43( dd. 1H, J3e, 3a =12.7Hz, J3e,4=4.6Hz, H-3e, シアル酸部 ）， 2.14, 1.95, 1.92, 1. 80( 4s' 12H. 4AcO ), 1.53. 1.50( 2s, 6H, 2AcN ), 1.09( d, 3H, J5,6=6. Hz. H-6, フコース部 ；)， 1. OK m, 2H, Me3SiCH₂CH_z0 ).

i ^eF -證 ( CDCla; CFCls ) ： <5 - 23H dt, JF, 6H=46Hz, JF, 5H=21Hz, 6-F, β- グルコサミン部

質量分析： m/z

についての

計算値 2553.0385C M+H );

測定値 2553.0472. 実施例 1 4 2- (トリメチルシリル） ェチル 0- (メチル 5-ァセタミ ド -4,7. 8, 9-テトラ- 0 -ァセチル -3, 5-ジデォキシ - D-グリセ口 - a -D-ガラク 卜- 2-ノヌロピ ラノシロネ一ト） - （2—3) -0- (2,4.6-卜リ -0-ベンゾィル -；9 ガラク トビラ

- 36 - 差替え用紙 （規則 26) ノシル） - (1—4) -0- [ (2.3,4-トリ- 0-ァセチル- α-レフコピラノシル） - (1→3) ] -0- (2-ァセタミ ド- 2, 6-ジデォキシ -6-フルォ口-; 3-D-ダルコピラノ シル） - （1—3) -0- (2，4， 6-トリ- 0-ァセチル -yS-D-ガラク トビラノシル） - (1→4) -2,3.6-卜リ -0-ァセチル- 9-D-グルコビラノシド （以下、 化合物 （1 8 ) と略す） の合成

化合物 （1 7) 3 9mg (0.015nimol) を、 エタノール 6. 8il 及び酢酸 2. 2 ml に溶かし、 1 0%パラジウム-炭素 4 5 の存在下、 常圧の水素圧、 4 5^で、 4 日間接触還元した。 触媒を濂別したのち、 減圧濃縮した。 残渣にピリジン 5ml、 無水酢酸 3mlを加えて、 室温で 2 0時間撹拌した。 減圧濃縮後の残渣をフラッシ ュクロマトグラフィー （溶出液： n-へキサン-酢酸ェチル == 1 ： 6) により精製し た。 さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液：クロ口ホルム— 1 % メタノール-クロ口ホルム" * 2 %メタノール-クロ口ホルムへの濃度勾配） により 精製して、 化合物 （ 1 8) (22mg, 68.3¾ ) を得た。

C_eeH₁₂₃N₂0*,FSi( 2120.1 )

ία _D ²³=— 24.2。 （ c-1.00, クロ口ホルム ）

IR(KBr)レ max cur' ： 3400 ( NH ), 1740, 1230( エステル）， 1700, 1530(アミ ド）， 1070(エーテル ：)， 860, 840(Me₃Si), 720(Ph).

'H-NMR( CDC ; T S ) ： <5 8.3-7.4( m, 15H. 3Ph ), 5.75( ra, 1H, H-8, シァ ル酸部）， 5.27( dd, 1H， J6, 7=2.9Hz, J7, 8=9.9Hz, H-7, シアル酸部 ）， 5.35( d. IB, Jl,2=3.3Hz, H-l, フコース部 ）， 5.15( dd, 1H, J 2, 3=J3, 4=9.3Hz, H-3， グルコース部 ；)， 4.46( d, 1H, Jl,2=7.9Hz, H-l. グルコース部 ）， 3.83( s, 3H, 0CH₃ ), 3.45( dd, 1H, J2, 3=10.0Hz, J3,4=3.5Hz, H-3, ガラクトース部 ),

2.4K dd, lfl, J3a,3e= 12.7Hz, J3e, 4=4.7flz, H-3e, シアル酸部 ）， 2.17, 2.1 2, 2.10. 2.09, 2.08, 2.08. 2.03, 2.02, 2.00, 2.00， 1.96, 1.92, 1.84( 13s.

39H, 13Ac0 ), 1.78, 1.56( 2s, 6H, 2AcN ), 1.11( d, 3H, J5, 6=6.5Hz, H-6, フコース部 ), 0.90( m, 2H, Me₃SiCH₂CH₂0 ).

l ^eF-腿 ( CDC ; CFC ) : (5 - 23K dt, JF, 6H=47Hz, JF, 5H=20Hz, 6-F, b-グ ルコサミン部 ）.

質量分析： m/z Cw'sdl NzO FSiについての

- 37 - 差替え用紙 （規則 26) 計算値 2120.7110( +H );

測定値 2120.7145. 実施例 1 5 0- (メチル 5-ァセタミ ド -4, 7, 8, 9-テトラ- 0-ァセチル -3, 5-ジデ ォキシ -D-グリセ口- α-D-ガラク 卜- 2-ノヌロビラノシロネ一卜） - (2—3) -0-

(2,4, 6-トリ- 0-ベンゾィノレ- -D-ガラクトビラノシル） - （1→4) -0- [ (2,3, 4-トリ- 0-ァセチル -α-レフコピラノシル〉 - （1—3) ] -0- (2-ァセタミ ド -2, 6-ジデォキシ -6-フルォ口- 3-D-グルコビラノシル） - (1—3) -0- (2, 4.6-トリ -0-ァセチル - S-D-ガラクトビラノシル） - (1→4) -2,3,6-トリ- 0-ァセチル -D -グルコピラノース （以下、 化合物 （ 1 9 ) と略す） の合成

化合物 （ 1 8) 3 Omg (0.014mmol) を、 アルゴン雰囲気下、 無水ジクロロメタ ン 0. 8 mlに溶解後、 0 に冷却してからトリフルォロ酢酸 1. 6 mlを滴下した。 同温度で 5時間撹拌後、 酢酸ェチル 2 mlを加えて、 同温度で、 減圧次いで真空下 で濃縮した。 この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液： ジクロ ロメタン—ジクロロメタン-メタノール = 30 : 1— 2 0 : 1 ) により精製して、 化合物 （1 9) ( 24.5mg, 85.7¾ ) を得た。

〔ot〕 ⁵ =— 9·4· ( c=0.75. クロ口ホルム ）

IR( Br)ymax cm"¹ ： 3600-3200C OH. NH ), 1740, 1230( エステル） , 1670, 1 540 (Tミ ド）， 1070 (エーテル ), 720(Ph).

質量分析： m/z C Hmi^O Fについての

計算値 2020.6402C +H );

測定値 2020.6386. 実施例 1 6 0- (メチル 5-ァセタミ ド -4, 7.8,9-テトラ- 0-ァセチル -3,5-ジデ ォキシ -D-グリセ口- α-D-ガラク 卜- 2-ノヌロビラノシロネート） - （2—3) -0- (2.4, 6-トリ- 0-ベンゾィノレ-; 3-D-ガラク 卜ビラノシル） - (1→4) -0- [ (2,3. 4-トリ-〇-ァセチル -α-L-フコピラノシル） ― (1·→3) ] -0- (2-ァセタミ ド -2, 6-ジデォキシ -6-フルォロ- 9 グルコビラノシル） - (1—3) -0- (2.4,6-トリ

- 38 - 差替え用紙 （規則 26) -O-ァセチノレ- S-D-ガラク トビラノシル） - (1—4) -2,3,6-トリ- 0-ァセチル -α -D-グルコビラノシル トリクロロアセトイミデート （以下、 化合物 （2 0 ) と略 す） の合成

化合物 （1 9) 4 9. Omg (0.0242mmol) を、 アルゴン雰囲気下、 無水ジクロロ メタン 4mlに溶解後、 0°Cに冷却してから、 トリクロロアセ卜ニ卜リル 0. lml (0.997mmol) 、 次いで 1， 8-ジァザビシクロ [5.4.0] ゥンデス- 7-ェン （DBU) 3ml (0.02inmol) を加え、 同温度で 3時間撹拌した。 減圧濃縮後の残渣をシリカ ゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （溶出液： ジクロロメタン—ジクロロメタン-メタ ノール =4 0 : 1 -20 : 1 ) により精製して、 化合物 ( 20 ) ( 52.5mg, 100¾) を得た。

C₉₃H_{1 1 1}N3048C1₃F( 2164.2 )

[ ) _D ²¹ = -0.90° ( c=0.71. クロ口ホルム ）

IR(KBr)レ max of¹ ： 3400( NH=C ), 1740, 1230( エステル） ， 1680, 1540( ァ ミ ド ）， 1070C エーテル ）. 760, 720( Ph )·

Ή-NMRC CDC1₃; TMS ) ： δ 8.65( s, 1H, NH=C ), 8.2-7.4( m. 15H. 3Ph ), 6. 47 ( d. 1H, Jl,2=3.7Hz, H-l. グルコース部 ：)， 5.66( m. 1H, H-8, シアル酸部)，

5.36( d, 1H, J 1,2=3.8Hz, H-l. フコース部 ), 5.28( dd, 1H, J6.7=2.7Hz. J 7, 8=9.9flz. H-7, シアル酸部 ：)， 3.8K s. 3H, 0CH₃ ), 3.48( dd, 1H. 12, 3=9. 9Hz. J 3, 4=4.0Hz. fl-3, ガラク ト一ス部 ), 2.4K dd. 1H. J 3a, 3e=12.7Hz. J3e, 4=4.4Hz, H-3e, シアル酸部 ）. 2.17, 2.12. 2.10. 2.08. 2.08, 2.07, 2.04， 2. 03. 2.00. 1.99, 1.96, 1.92, 1.84( 13s, 39H, 13AcO ), 1.78, 1.56( 2s, 6H,

2AcN )_f 1.10( d. 3H, J5, 6=6.5Hz, H-6, フコース部 , 0.90( m, 2H, Me₃SiC H₂CH₂0 ).

i^eF-赚 ( CDC ; CFCU ) ： (5 - 23K dt, JF, 6H=47Hz, JF.5H=20Hz, 6-F. 0- ダルコサミン部 ）

質量分析： ιη/ζ CwHmNiO ClsFについての

計算値 2163.5498( MfH );

測定値 2163.5460.

39 差替え用紙 （規則 26) 実施例 1 7 0- (メチル 5-ァセタミ ド -4, 7,8, 9-テトラ-〇-ァセチル -3.5-ジデ ォキシ -D-グリセ口- α-D-ガラク ト -2-ノヌロビラノシロネート） - (2→3) -0-

(2,4, 6-トリ- 0-ベンゾィノレ- - D-ガラク トビラノシル） - (1—4) -0- [ (2,3, 4-トリ- 0-ァセチル -α-レフコピラノシル） - （1—3) ] -0- (2-ァセタミ ド -2, 6-ジデォキシ -6-フルォ口- /9-D-ダルコピラノシル） - （1→3) -0- (2,4,6-トリ -0-ァセチル -^S-D-ガラク 卜ピラノシル） - （1→4) -2,3,6-トリ- 0-ァセチル - 3 -D-ダルコピラノシル） - (1—1) - (2S, 3R.4E) -2-アジド -3-0-ベンゾィル -4-ォ クタデセン- 1,3-ジオール （以下、 化合物 (2 2) と略す） の合成

化合物 （20 ) 45 rag (0.021mmol) 及び （2S.3R.4E) -2-アジド -3-0-ベンゾ ィル -4-ォクタデセン- 1,3-ジオール （化合物 （2 1 ) ) 2 Omg (0.047imol) を、 アルゴン雰囲気下、 無水ジクロロメタン 1. 5ml に溶解後、 活性化したモレキュ ラーシーブ （4人） 0. 4 5gを加えて、 室温で 30分撹拌後、 0てに冷却した。 三フッ化ホウ素 ·エーテル錯体 1 2ml (0. lOmmol) を加え、 同温度で 3時間撹拌 した。 ジクロロメタンで希釈し、 不溶物を 別後、 ジクロロメタンで洗浄した。 爐液と洗液の混合物を、 1 M炭酸水素ナ卜リゥム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥した。 減圧港縮後の残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （溶出液： ジクロロメタン→ジクロロメタン-メタノール = 50 ： 1—30 ： 1 ) により精製して、 化合物 ( 2 2 ) (36mg, 71.5% ) を得た。

C_{l ie}H_{l <8}N₅0₅。F( 2431.5 )

Ca] D²³ = -24.8" ( c=l.13, クロ口ホルム ）

IR(KBr)nnax cm"¹ ： 2950. 2850( メチル， メチレン ）， 2100( アジド ）. 1750, 1230( エステル） ， 1680, 1550( アミ ド ）， 1070( エーテル ）， 800, 720( Ph ). 'Η -隨 ( CDC ; TMS ) ： <5 8.2-7.4( n, 15H, 3Ph ), 5.9K dt, 1H. J4,5=15.2 Hz, J5.6=6.6Hz, H-5, スフインゴシン部）， 5.67( m, 1H, H-8, シアル酸部）， 5.35( d, 1H, J 1,2=3.1Hz, H-l, フコース部 ）， 5.27( dd, 1H, J6.7=2.7Bz. J 7, 8=9.9Hz, H-7, シアル酸部 ）， 5.14( dd, 1H， J2.3-J3, 4=9.2Hz. H-3, グルコ ース部 ), .49( d, 1H, J1.2=7.7Hz, H-l, グルコース部 ), 3.80( s, 3H, OCH 3 ). 3.44( dd, 1H, J2.3=10.3Hz, J3, 4=3.6Hz, H-3. ガラク ト一ス部 ), 2.40 ( dd, lfl, J 3a.3e=12.5Hz. J3e.4-4.4Hz, H-3e. シアル酸部）， 2.18. 2.12. 2.

- 4 0 - 差替え用紙 （規則 26) 10. 2.08, 2.08, 2.07, 2.04, 2.03, 2.00. 1.99, 1.96, 1.92, 1.84( 13s. 39H. 13AcO ). 1.79. 1.56C 2s, 6H, 2AcN ), 1.27( s, 22H, 11CH₂ ), 1.10( d， 3H, J5.6=6.5Hz_f H-6. フコース部 ), 0.87( t. 3H. J=6.6Hz, CH3CH2 ).

"F-NMR( CDひ a; CFCla ) : δ - 23K dt, JF, 6H=47Hz, JF, 5H=20Hz, 6-F, β- ダルコサミン部 ）

質量分析： m/z C aH iNsOsoFについての

2431.9288C M+H );

測定値 2431.9262 実施例 1 8 0- (メチル 5-ァセタミ ド-4,7.8，9-テトラ-0-ァセチル-3.5-ジデ ォキシ -D-グリセ口- α-D-ガラク 卜- 2-ノヌロビラノシロネ一ト） - (2—3) -0-

(2,4,6-トリ- 0-ベンゾィル ガラク トビラノシル） - (1→4) -0- 〔 （2.3, 4 -トリ- 0-ァセチノレ- α-レフコピラノシル） - (1→3) 〕 -0- (2-ァセタミ ド -2, 6-ジデォキシ- 6-フルォ口-S-D-ダルコピラノシル） - Π→3) -0- (2,4, 6-トリ - 0-ァセチル-^ -D-ガラクトビラノシル） - (1→4) -2,3,6-トリ- 0-ァセチル - 3 -D-グルコピラノシル） - (1—1) - (2S.3R.4E) -3-0-ベンゾィノレ- 2-ォクタデカ ンアミ ド- 4-ォクタデセン- 1,3-ジオール （以下、 化合物 (23) と略す） の合成 化合物 （22) 4 3mg (0.018mmol) をピリジン 4. 1 7mlと水 0. 83mlの混合 溶媒に溶解し、 0てに冷却下、 硫化水素ガスを 60時間流した。 溶液中の硫化水 素を除去するため、 窒素ガスを 1 0分流した後、 反応混合物を濃縮した。 残澄を 無水のジクロロメタン 2mlに溶解し、 0てに冷却した。 ォクタデカン酸 1 3ng

(0.046ιηηο1) 、 次いで 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド 1 Omg (0.050mmol) を加え、 室温で 1 5時間撹拌した。 反応混合物をジクロ口 メタンで希釈し、 水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮後の残渣を シリカゲルカラ厶クロマトグラフィー （溶出液： ジクロロメタン ~*ジクロ口メタ ン-メタノール =50 ： 1-*30 : 1 ) により精製して、 化合物 （23 ) ( 32mg,

68.0% ) を得た。

C₁₃*H₁₈,N₃0₅₁F(2671.9)

〔α〕 _D ²⁴ = -15.3' ( c-0.83. クロ口ホルム ）

- 41 - 差替え用紙 （規則 26) IR(KBr)レ max cm—¹ ： 3400C NH )， 2950, 2850( メチル， メチレン ), 1750, 12 30( エステル） ， 1680. 1530( アミ ド ）， 1070( エーテル ）， 810, 710( Ph ). ^lH-顏 ( CDC ; T S ) ： δ 8.2-7.4C m, 15H. 3Ph ), 5.85( dt, 1H, J4,5=14.1 Hz, J5.6=6.9Hz. H-5, スフインゴシン部 ）， 5.66( m, 1H, H-8, シアル酸部 ）， 5.35( d, 1H. J 1.2=2.8Hz, H-l, フコース部 ）， 5.27( dd, 1H, J6.7=2.8Hz, J

7, 8=9.8Hz. H-7, シアル酸部 ）， 5.14( dd, 1H, J2.3=J3,4=9.3Hz, H-3, ダルコ ース部 ）， 4.43( d, 1H, J 1,2=7.7Hz, H-l, グルコース部 ), 3.80(s, 3H, 0CH₃),

3.43( dd, 1H. J2.3=10. OHz, J3,4=3.6Hz, H-3. ガラク トース部 ), 2.4K dd, 1H. J 3a, 3e=12.7Hz, J3e, 4=4.7Hz, H-3e, シアル酸部 ）， 2.18, 2.12, 2.10, 2.

08. 2.08, 2.07, 2.04. 2.03. 2.00, 1.99. 1.96, 1.92, 1.84( 13s. 39H, 13Ac 0 ), 1.78, 1.56C 2s, 6H. 2AcN ), 1.26( s, 52H. 26CH₂ ), 1.10( d, 3H. J5， 6=6.4Hz. H-6. フコース部 ）， 0.87( t, 6H. J=6.6Hz, 2CH₃CHz ).

¹⁹F-N R( CDCla; CFCls ) : δ - 23K dt, JF, 6H=48Hz, JF.5H=21Hz, 6-F, β- ダルコサミン部 ）

質量分析： m/z Ci _3<H_18SN₃0₅₁Fについての

計算値 2671.1959C M+H );

測定値 2671.1943. 実施例 1 9 0- (5-ァセタミ ド -3,5-ジデォキシ グリセ口- a- D-ガラク 卜- 2- ノヌロビラノシロン酸） - (2 3) ガラク トビラノシル- (1—4) -0-

[α-レフコピラノシル- （1—3) ] -0- (2-ァセタミ ド -2， 6-ジデォキシ -6-フル ォ口- yS-D-グルコビラノシル） - (1→3) - 0-)9-D-ガラクトビラノシル- (1→4) -j9-D-グルコピラノシル- - (2S, 3R, 4E) -2-ォクタデカンアミ ド- 4-ォク タデセン- 1,3-ジオール （以下、 化合物 ( 24) と略す） の合成

化合物 （23) 3 2. Omg (0.0119minol) を無水メタノール 2 mlに溶解し、 アル ゴン棼囲気下、 室温でナトリウムメ 卜キシド 1 Omg (0.19mmol) を加えた後、 4 0てで 24時間撹拌した。 室温に放冷後、 水 0. 1 8 mlを加え、 8時間撹拌した。 反応混合物を Amberlite IR120BCH+)カラムで中和し （溶出溶媒； メタノール） 、 減圧澳縮した残渣を Sephadex LH2 0 ( 1 5g) によるゲル it過カラムクロマ卜

- 42 - 差替え用紙 （規則 26) グラフィー （溶出液； クロ口ホルム-メタノール-水 = 50 ： 40 ： 7) により精 製して化合物 （24) ( 18.5mg, 91.7¾ ) を得た。

ία) D² = -16.5° ( c=0.40, クロ口ホルム-メタノール-水- 50 ： 40 ： 7 ) IR( Br) vmax cm"¹ ： 3700 ― 3200C OH, NH ). 2920, 2850( メチル， メチレン ),

1700( カルボン酸 ） ， 1650, 1540( アミ ド ）， 1070( エーテル ）.

Ή-N R [

6.6Hz. H-5, スフインゴシン部 ）， 5.34( dd, 1H. J3, 4=7.3Hz. J4, 5=15.3Hz, H -4, スフインゴシン部 ）， 5.10( d, 1H, J1.2=3.5Hz, H-l, フコース部 ）， 4.74 ( d, 1H. Jl,2=6.8Hz, H-l, N-ァセチルグルコサミン部、, 4.16( d, 1H, J1, 2=

7.8Hz, グルコース部 , 2.77( dd, 1H, J 3a.3e=12.2Hz, J3e, 4=4.8Hz, H-3e, シ アル酸部 ). 1.89. 1.78( 2s, 6H, 2AcN ), 1.23( s, 52H. 26CH₂ ), 0.96( d, 3H, J5, 6=6.3Hz, H-6, フコース部 ), 0.85( t, 6H. J=6.4Hz, 2CH₃CH₂ ).

¹ 'F-NMR( (CD₃)₂S0- D₂0=50:l ； CFCla ) : δ - 230( dt. JF, 6H=46Hz, JF.5H=2 0Hz. 6-F, ;9-ダルコサミン部 ）.

元素分析： Cr_eH,4oN30₃ F - 2.5H₂0 - 1.75CHCLについての

計算値 C; 49.77, H; 7.59. N; 2.16;

測定値 C; 49.59, H; 7.69, N; 2.15. 実施例 20 2- (トリメチルシリル） ェチル 0- (5-ァセタミ ド -3, 5-ジデォキ シ -D-グリセ口- α-D-ガラク卜- 2-ノヌロビラノシロン酸） - (2—3) -O-^S-D-ガ ラクトピラノシル- (1—4) -0- [α-レフコピラノシル- (1—3) ] -0- (2-ァセ タミ ド -2.6-ジデォキシ -6-フルォ口-^ -D-グルコビラノシル） - (1—3) -Ο-β- D-ガラクトビラノシル- (1→4) -yS-D-グルコビラノシド （以下、 化合物 (25) と略す） の合成

化合物 （ 18) 19mg ( 0.0089imol ) を、 アルゴン雰囲気下、 無水メタノー ル 1. 5 mlに溶解し、 室温でナトリウムメ トキシド 35mg (0.65ιηπιο1) を加えた後、 40 で 24時間撹拌した。 室温に放冷後、 水 0. 9 mlを加え、 7. 5時間撹拌し た。 反応混合物を Amber lite IR120B(H+)のカラムで中和し （溶出溶媒；メタノー

- 43 - 差替え用紙 （規則 26) ル） 、 減圧濃縮した残渣を Sephadex LH 20 ( 1 Og) によるゲル攄過カラ厶ク 口マトグラフィ一 （溶出液； メタノール） により精製して、 化合物 （25) ( 5. Ong, 44.7X ) を得た。

C"H_e3N₂0₃₂FSi( 1247.3 )

i ) D² = -30.5' ( c=0.22, メタノール ）

IR(KBr) vinax cm"¹ ： 3700 - 3200( OH, NH ), 2930, 2860C メチル， メチレン ）， 1730( カルボン酸 ） ， 1630, 1560( アミ ド ）.1070( エーテル ），

Ή-NMR [ CDsOD ； THS ] ： δ 5.10( d, 1H. J 1,2=3.5Hz. H-l. フコース部 , 4.27( d, 1H, J 1.2=7.8Hz, グルコース部 ）， 2.80( dd, 1H， J 3a, 3e=12.2Hz, J

3e, 4=4.8Hz, H-3e, シアル酸部 ), 1.97. 1.95( 2s, 6H, 2AcN ), 1.12( d， 3H, J5, 6=6.7Hz, H-6, フコース部 ）， 1.00( m, 2H, CH₂SiMe₃)

¹⁹F-NMR( CDaOD ； CFCh ) : <5 - 230( dt, JF_f 6H=48Hz, JF, 5H=29Hz. 6- F, 0

-グルコサミン部）.

質 S分析： ra/z C_<eH« N₂0₃₂FSi についての

計算値 1247.476K M+H );

測定値 1247.4742. 実施例 2 1 2- (テトラデシル） へキサデシル 0- (2,3,4-トリ-〇-ベンジル -α -レフコピラノシル） - (1→3) -4-0-ァセチル -2.6-ジデォキシ- 6-フルォ口- 2-フ タルィミ ド -;9-1)-ダルコビラノシド （以下、 化合物 （27) と略す）

化合物 （1 1 ) 5 Omg ( 0.063mmol ) と 2- (テトラデシル） へキサデシル- 1 -オール化合物 ( 2 6) 5 Omg ( 0. llmnol ) を無水ジクロロメタン 2ml に溶か し、 アルゴン雰囲気下、 モレキュラーシーブ （4人） 0. 2gを加えて室温で 1 1 時間扰拌した。 反応混合物を一 20てに冷却して、 N-ョードスクシンイミ ド 5 6 mg ( 0.25mnol ) 次いでトリフルォロメタンスルホン酸スカンジウム 1 Omg ( 0. 02nunol ) を加えたのち、 一 2 0〜一 1 5。Cで 50分撹拌した。 ジクロロメタンで 希釈し、 セライト層を通して濂過後、 セライ ト層をジクロロメタンで洗浄した。 據液及び洗净液の混合液を、 1 M炭酸ナ卜リゥム水溶液、 次に飽和食塩水で洗浄 して、 硫酸ナトリウム上で乾燥した。 減圧濃縮後の残渣をフラッシュクロマトグ

- 4 - 差替え用紙 （規則 26) ラフィー （溶出液： n-へキサン-酢酸ェチル == 4 : 1 ) により精製して、 化合物

(27) ( 41mg, 51.2X ) を得た。

CrsHioiNOuFC 1190.63 )

C ] D²⁴ = + 11.2* ( c=0.93. クロ口ホルム ）

IR( Br) vmax cm" ':1750, 薦（エステル), 1720(ィミト"）， 1080(工-テル）， 800, 740(Ph).

赚 ( CDC1₃; TliS ) ： δ 7.9〜6.8( m, 14H, Phthal+3Ph ), 5.66( d, H, J 1,2=8.4Hz, H-l, S-ダルコサミン部 ), 2.02( s, 3H， C0CH₃ )， 1.26( s, 52H, 26CH₂ ), 0.96( d, 3H, J5.6=6.5Hz, H-6, フコース部 ), 0.84( t, 6H. J=6.4 Hz, 2CH₃CH₂ ).

^{1 e}F-NMR( CDCU; CFC ) δ - 230( dt. JF, 6H=47Hz, JF.5H=19Hz, 6- F, - グルコサミン部 ）.

質量分析： m/z C l osNO,めについての

計算値 1190.767232C MfH );

測定値 1190.7653 実施例 22 2- (テトラデシル） へキサデシル 0- (2,3,4-トリ- 0-ベンジル -α -レフコビラノシル） - (1→3) -2-ァセタミ ド -4-0-ァセチル -2, 6-ジデォキシ -6 -フルォロ -/S-D -ダルコビラノシド （以下、 化合物 (28) と略す）

化合物 （27) 4 lmg ( 0.034mmol ) を n-ブタノール 4. 5 ml に溶かし、 ェチ レンジァミン 1. 5 ml を加え、 アルゴン雰囲気下、 82てで 24時間撹拌加熱し た。 反応混合物を 60て以下で減圧濃縮した。 残渣に、 ピリジン 8ml 次いで無水 酢酸 4.5 ml を加え、 該混合物を 1 6時間室温で攬拌した。 再度減圧濃縮後の残 渣をフラッシュクロマトグラフィー （溶出液： π-へキサン-酌酸ェチル =3 ： 1 ) で精製することにより、 化合物 （ 28 ) ( 33ng, 86.9¾ ) を得た。

Ce7H.04N0_{l 0}F( 1102.56 )

IR( Br) v max cm" ¹ ： 1750. 1230( エステル) . 1660. 1500(アミ ド)， 誦（エー テル)， 800.740(Ph).

lH-NMR( CDCI3； TMS ) ： δ 7.4-7.0( π, 15H, 3Ph ), 5.36( d, H. Jl.2=8.4 Hz, H-l, ;9 -ダルコサミン部 ）， 2.04( s, 3H. C0CH₃ ), 1.37( s, 3H, NAc ),

- 45 - 差替え用紙 （規則 26) 1.26( s, 52H. 26CH₂ ), 1.03( d. J5.6=6.4Hz. H-6. フコース部 ）， 0.84( t,

¹⁹F-NMR( CDCh; CFCla ) : δ - 230( dt, JF, 6H=48Hz, JF,5H=19Hz, 6-F, β- ダルコサミン部

質量分析： m/z

ての

計算値 1102.7723( +H );

測定値 1102.7698 実施例 2 3 2- (テトラデシル） へキサデシル 0- (2, 3,4-トリ- 0-ベンジル -α -レフコピラノシル） - (1→3) -2-ァセタミ ド- 2,6-ジデォキシ -6-フルォ口- /3-D -グルコビラノシド （以下、 化合物 ( 2 9 ) と略す）

化合物 （28) 5 Omg ( 0.045minol ) の無水メ夕ノール 1 Oml 溶液に、 ナ卜 リウムメ トキシド 1 2mg ( 0.22mmol ) を加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 6. 5 時間撹拌した。 反応混合物を Amberlite IR120B(H+)カラムで中和した （溶出液； メタノール〉 。 溶出液を減圧濃縮後、 残渣をフラッシュクロマトグラフィー （溶 出液： n-へキサン-酢酸ェチル = 3 : 1 ) により精製して、 化合物 （2 9) ( 40 ng, 83.3¾ ) を得た。

CesHiozNOsFC 画.52 )

IR( Br) vmax cm'¹ ： 3700 - 3200( OH. NH )， 1660, 1500(アミ ド）， 1080(エーテ ル)， 800.740(Ph).

Ή-NMRC CDCU; T«S ) ： δ 7.4-7.0( m, 15H. 3Ph ), 5.36 ( d. H, Jl.2=8.4 Hz, H-l, ;9-ダルコサミン部 ）， 1.40C s, 3H, NAc ), 1· 26( s. 52H, 26CH₂ ), 1.03( d. J5,6-6.4Bz. H-6, フコース部 ), 0.84( t, 6H, J =6.4Hz, 2CH₃CH₂ ). i^eF-隱 ( CDC ; CFC ) : <5 - 23K dt, JF.6H=47Hz, JF, 5H=18Hz, 6-F, β- グルコサミン部 ）.

質量分析： m/z CesI wNOaFNaについての

計算値 1082.7437 ( +Na );

測定値 1082.7422

46 差替え用紙 （規貝 IJ26) 実施例 24 2- (テトラデシル） へキサデシル 0— （メチル 5-ァセタミ ド -4, 7,8, 9-テトラ- 0-ァセチル- 3， 5-ジデォキシ グリセ口- α-D-ガラク ト -2-ノヌ口 ビラノシロネート） - (2→3) -〇- （2,4,6-トリ- 0-ベンゾィル - 3-D-ガラク卜ピ ラノシル） - (1—4) -0- [ (2,3.4-トリ- 0-ベンジル -α -レフコピラノシル） -

(1-3) ] -2-ァセタミ ド -2.6-ジデォキシ -6-フルォ口-； 3-D-ダルコビラノシド

(以下、 化合物 （30) と略す） の合成

化合物 （29) 6 Omg ( 0.057minol ) 及びメチル 0- (メチル 5-ァセタミ ド -4.7, 8.9-テトラ- 0-ァセチル -3, 5-ジデォキシ -D-グリセ口- α-D-ガラク ト -2-ノ ヌロビラノシロネート） - （2→3) - 2,4.6-トリ- 0-ベンゾィル -1-チォ -yS-D-ガラ ク卜ビラノシシド （化合物 ( 1 6) ) 1 5 Omg ( 0.151minol ) を、 アルゴン雰囲 気下、 無水ジクロロメタン 2ml に溶解した。 該溶液に活性化したモレキュラーシ ーブ （4人） 14 Omgを加えた。 反応混合物を室温で 3. 5時間撹拌後、 室温でジ メチル （メチルチオ） スルホニゥ厶 卜リフレート （ DMT ST ) 7 Omg ( 0. 27mmol ) と活性化したモレキュラーシーブ （4人） 7 Omgとの混合物を加えた。 反応混合物を、 室温で 22時間攪拌した。 氷冷して、 メタノール 0. 36 ml及びト リエチルァミン 0. 18mlを加え、 室温で 30分撹拌した。 反応混合物をジクロ口 メタンで希釈後、 過、 洗浄した。 この據液と洗液の混合液を、 水で洗浄し、 硫 酸ナトリウム上で乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をフラッシュクロマトグラフィー

(溶出液： n-へキサン-酢酸ェチル = 1 : 3) により精製して、 化合物 （30)

( 28ng, 24.8¾ ) を得た。

IR(KBr)レ max απ一' ： 3400 ( ΝΗ ), 1740, 1270( エステル） ， 1680. 1500(アミ ド）， 1070 (エーテル ）. 740. 710(Ph).

Ή-NMRC CDCU; TMS ) ： <5 8.3-7.0( m, 30H, 6Ph ), 5.65( m, 1H, H-8. シァ ル酸部)， 5.23( dd. 1H, J7, 8=12.4Hz, J6, 7=2.6Hz, H-7, シアル酸部 ）， 3.78 ( s, 3fi, 0CH₃ ), 2.43( dd, 1H， J3e, 3a=12.7Hz, J3e, 4=4.6Hz. H-3e, シアル酸 部 ), 2.14, 1.95. 1.92, 1.80( 4s, 12H, 4Ac0 ), 1.53, 1.50( 2s. 6H, 2AcN ), 1.26( s, 52H. 26CH2 ), 1.09( d, 3H. J5,6=6.4Hz, H-6, フコース部 ), 0.84 ( t, 6H, J=6.4Hz, 2CH₃CH₂ )

- 47 - 差替え用紙 （規則 26) ^{l 9}F-N R( CDC1₃; CFCI3 ) : (5 - 23K dt, JF, 6H=46Hz. JF,5H-21Hz. 6-F, β- グルコサミン部 ：).

質量分析： m/z C_{l l2}Hi₅₂N₂0_2eFについての

計算値 2008.0465( M+H );

測定値 2008.0425. 実施例 25 2- (テトラデシル） へキサデシル 0- (メチル 5-ァセタミ ド- 4. 7,8， 9-テトラ- 0-ァセチル -3, 5-ジデォキシ -D-グリセ口- α-D-ガラク卜- 2-ノヌロ ビラノシロネ一卜） - (2—3) -0- (2,4,6-卜リ -0-ベンゾィル -^S- D-ガラクトビ ラノシル） - (1— 4) -0- [ (2, 3,4-卜リ -0-ァセチル- α-L-フコビラノシル） -

(1→3) ] -2-ァセタミ ド -2， 6-ジデォキシ- 6-フルォ口- /S-D-グルコビラノシド

(以下、 化合物 ( 3 1 ) と略す） の合成

化合物 （30) 3 Ong ( 0.015mmol ) を、 エタノール 6. 8 ml 及び齚酸 2. 2 ml に溶かし、 1 0%パラジウム-炭素 4 5mgの存在下、 常圧の水素圧、 4 5てで、 4日間接触還元した。 触媒を攄別したのち、 溶媒を減圧濃縮した。 残渣にピリジ ン 5ml、 無水酢酸 3mlを加えて、 室温で 20時間挽拌した。 反応混合物の減圧濃 縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液： クロ口ホルム— 1 %メタノール-クロ口ホルム— 2 %メタノール-クロ口ホルムへの濃度勾配） によ り精製して、 化合物 （3 1 ) (20ng. 71.3¾ ) を得た。

C_e7H_l3eN₂0₃₂F( 1864.16 )

IR(KBr)レ max cm一' ： 3400( NH ), 1740, 1230( エステル） ， 1700, 1530(アミ ド）. 1070 (エーテル ). 740, 720 (Ph),

Ή-NMRC CDCla; TMS ) ： δ 8.3 - 7.4( m, 15H. 3Ph ), 5.63( m, 1H， H-8, シァ ル酸部)， 5.27( dd. 1H, J6, 7=2.9Hz. J7.8=9.9Hz, H-7, シアル酸部 ）， 5.35( d, 1H, Jl.2-3.3Hz, H-1, フコース部 ), 3.77( s, 3H, 0CH₃ ), 2.5K dd. 1H, J3a, 3e=12.7Hz, J3e, 4=4.7Hz, H-3e, シアル酸部 ）， 2.2-1.84C 7s, 21H, 7Ac0 ), 1.70. 1.43( 2s, 6H, 2AcN ), 1.26C s, 52H. 26CH₂ ), 1.33( d, 3H. J5, 6 =6.5Hz. H-6, フコース部 ), 0.84( t, 6H, J=6.4Hz. 2CH₃CH₂ ).

i^eF-NMR( CDC1₃ ; CFCh ) : <5 - 23K dt JF, 6H=47Hz, JF, 5H=20Hz. 6-F, β-

- 48 - 差替え用紙 （規則 26) グルコサミン部 、,

質量分析： m/z C_e7H"。N₂0₃₂ こついての

計算値 1863.9373C M+H );

測定値 1863.9345. 実施例 26 2- (テトラデシル） へキサデシル 0- (5-ァセタミ ド -3, 5-ジデォキ シ -D-グリセ口-な- D-ガラク 卜- 2-ノヌロビラノシロン酸） - (2—3) -0-;S-D-ガ ラクトピラノシル- (1—4) -0- [α-レフコピラノシル- (1—3) ] -2-ァセタミ ド -2, 6-ジデォキン- 6-フルォロ - S-D-ダルコビラノシド （以下、 化合物 （32) と略す） の合成

化合物 （3 1 ) 1 9ng ( 0. OlOmmol ) を無水メタノール 1.5mlに溶解した溶 液に、 アルゴン雰囲気下、 室温でナトリウムメ トキシド 35mg (0.65nmol) を加 えた。 反応混合物を、 40てで 24時間撹拌した。 該混合物を室温に放冷し、 水 0.9 mlを加えた。 反応混合物を 7. 5時間撹拌し、 Amberlite IR120BOT)のカラ ムで中和した （溶出液；メタノール） 。 溶出液を減圧濃縮し、 残渣を Sephadex L H20 ( 1 0g) を用いたゲル ί«過カラムクロマトグラフィー （溶出液； クロロホ ル厶 -メタノール- 1 : 1) により精製して、 化合物 （32) (6. Omg. 47.5X ) を得た。

Ce .H.osNjOziFC 1237.50 )

ία) _D ²⁴ = -17.r ( c-0.40, クロ口ホルム-メタノール- 1 ： 1 )

IRCKBr) V max cm"¹ ： 3700 - 3200( OH. NH ), 2930. 2860( メチル， メチレン ；)，

1730C カルボン酸 ）， 1630. 1560C アミ ド ）， 1070( エーテル ）·

Ή-NMR [ DMS0-d_e ； T S ] ： δ 5, 16( d, 1H, J 1.2=3.8Hz, H-l. フコース部 ),

2.85( dd, 1H. J 3a, 3e=12.2Hz, J3e, 4=4.8H2, H-3e, シアル酸部 1.97, 1.8 7( 2s, 6H, 2AcN ), 1.26( s, 52H, 26CH₂ )， 0.9K d, 3B, J5.6=6. Hz, H-6, フコース部 ), 0.87( t, 6H, 2CHaCH₂ )

"F-NMR( 麵 -da ； CFCh ) : δ - 230( dt, JF, 6H=48Hz. JF, 5H=29Hz. 6-F. ^-ダルコサミン部 ：).

質量分析： m/z C_e,H₁o5N20₂₂FNa についての

- 49 - 差替え用紙 （規則 26) 計算値 1259.7041 ( fNa );

測定値 1259.7010.

元素分析： C_{a i}H_{I O5}N₂0₂₂F - 2.5H₂0 - 2. OCHChについての

計算値 C; 49.74, H; 7.42, N; 1.84;

測定値 C; 49.54, H; 7.60, N; 1.90. 実施例 2 7 2- (テトラデシル） へキサデシル 0- (2,4,6-トリ- 0-ベンゾィル -3-0-レブリニル -/S-D-ガラクトビラノシル） - (1 4) -0- [ (2,3,4-トリ- 0 -ベンジル -α-レフコピラノシル） - （1→3) 〕 -2-ァセタミ ド -2, 6-ジデォキシ- 6 -フルォ口-; 3-D -ダルコビラノシド （以下、 化合物 ( 34) と略す） の合成 化合物 （29) 6 Omg ( 0.057mmol ) 及び 2, 4， 6 -ト リ- 0-ベンゾィノレ- 3-0-レ ブリニル -_a-D-ガラク 卜ビラノシル トリクロロアセトイミデート （化合物 （3 3 ) 6 5 nig ( 0.088mmol ) を無水ジクロロメタン 2 ml に溶解した。 該溶液にァ ルゴン雰囲気下、 モレキュラーシーブ （4人） 1 0 Omgを加え、 反応混合物を室 温で 1 6時間撹拌した。

該混合物に氷冷下、 4てで三フッ化ホウ素.エーテル錯体 1 1を加え、 室温 で 3時間 拌した。 該混合物に卜リエチルァミン 2 0 1を加えた。 該混合物を ジクロロメタンで希釈して直ちに、 セライ ト暦を通して瓛過し、 ジクロロメタン で洗浄した。 攄液及び洗浄液の混合液を、 1 Μ炭酸水素ナトリウム水溶液、 次い で飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ卜リゥ厶上で乾燥した。 減圧濃縮後、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液： ジクロロメタン—ジクロロメタン-メ タノ一ル= 1 00 : 1—50 : 1—30 : 1 ) により精製して、 化合物 （34)

( 66rag, 71.5¾ ) を得た。

Ce HiaoNOt.FC 1633.09 )

lH-NMR( CDCU; TMS ) ： 5 8.3-7.0( m, 30H. 6Ph ). 4.96( d. 1H. Jl,2=9.9H z, H-l, ガラク トース部 ~), 2.35-2.80( m, 4H. MeC0CH₂CH₂ ), 1.50( s, 3H, A cN ), 1.26C s, 52H, 26CH₂ ), 1.09( d, 3H, J5, 6=6.4Hz, H-6, フコース部 ), 0.84( t, 6H, J =6.4Hz, 2CH₃CH₂ )

¹⁹F-N R( CDC1₃; CFCla ) : δ - 231( dt, JF, 6H=46Hz. JF, 5H=21Hz, 6-F, β -

- 50 - 差替え用紙 （規則 26) ダルコサミン部 ：).

質量分析 : m/z C"H_l31N0_ieFについての

計算値 1662.9299C MiH );

測定値 1662.9277. 実施例 28 2- (テトラデシル） へキサデシル 0- (2,4, 6-トリ- 0-ベンゾィル -3-0-レブリニル- -D-ガラク 卜ピラノシル） - (1→4) -0- C (2,3,4-トリ- 0 -ァセチル -な-レフコピラノシル） - (1—3) ] -2-ァセタミ ド -2, 6-ジデォキシ -6 -フルォ口-； 3-D-グルコビラノシド （以下、 化合物 （35) と略す） の合成 化合物 （34) 65 mg ( 0.040mmol ) をエタノール 6.8 ml 及び酢酸 2. 2 ml に溶かし、 10%パラジウム-炭素 75mgの存在下、 常圧の水素圧、 45 で、 24時間接触還元した。 触媒を爐別したのち、 溶媒を減圧濃縮して、 残澄にピリ ジン 1 5ml、 無水酢酸 9mlを加えて、 室温で 20時間撹拌した。 減圧濃縮後の残 澄をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 (溶出液： クロ口ホルム— 1 %メタノ ール -クロ口ホル厶— 2%メタノール-クロ口ホルムへの濃度勾配） により精製し て、 化合物 (35) ( 41mg, 69.2% ) を得た。

C.2H,_l8N0₂₂F( 1488.83 )

Ή-NMRC CDCla; THS ) ： δ 8.3-7.4( m, 15H, 3Ph ). 5.35( d, 1H. Jl.2:3.3H z, H-l, フコース部 ), 4.73( d. 1H. J 1,2=8.6Hz, H-l, ガラク トース部 ；)， 2. 35-2.8( m, 4H. MeC0CH₂CH₂ ), 2.2-1.8( 3s. 9H, 3AcO ), 1.52( s, 3H. AcN ),

1.26( 52H, 26CH_? ), 1. IK d, 3H, J5.6=6.5Hz, H-6. フコース部 ). 0.84( t,

6H, J =6.4flz, 2CH₃CH₂ ).

"F-N R( CDCla; CFCls ) : c5 - 231 ( dt, JF, 6H=47Hz, JF, 5H=20Hz, 6- F, β- ダルコサミン部 ）.

質量分析： ra/z C_e2H_{l l9}N0₂めについての

計算値 1488.8208 ( );

測定値 1488.8179. 実施例 29 2- (テトラデシル） へキサデシル 0- (2.4,6-トリ- 0-ベンゾィル

- 51 - 差替え用紙 （規則 26) - β-ϋ-ガラク 卜ピラノシル） - (1→4) -0- [ (2, 3, 4-トリ一 Ο—ァセチル -a- L -フコピラノシル） - （1—3) ] -2-ァセタミ ド- 2, 6-ジデォキシ -6-フルォ口- /9-D -グルコビラノシド （以下、 化合物 （36) と略す） の合成

化合物 （35) 4 lmg ( 0.028mmol ) をエタノール lml に溶かした溶液に、 アルゴン雰囲気下、 ヒドラジン酢酸塩 2.6mg ( 0.030mraol ) を加え、 混合物を 室温で 3時間撹拌した。 該混合物を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー （溶出液： クロ口ホルム— 1 %メタノール-クロ口ホルム 2 %メタ ノール-クロ口ホルムへの港度勾配） により精製して、 化合物 （ 36 ) ( 25ing, 65.4¾ ) を得た。

C7TH _ZN0₂₀F( 1390.73 )

IR(KBr)レ max cm一¹ ： 3700 - 3200( OH, NH ), 1660, 1500(アミ ド）， 1070(エー テル ).740. 700(Ph).

Ή-N RC CDCls; T S ) ： (5 8.3-7.4( ra, 15H, 3Ph ), 5.60( d, 1H, J1.2=3.1H z, H-l, フコース部 ）， 4.68( d. 1H, J 1,2=8.6Bz, H-l, ガラク トース部 ）. 2. 2-1.8( 3s. 9H. 3AcO ), 1.52( s, 3H, AcN ), 1.26( 52H, 26CH₂ )， 1.18( d, 3H. J5, 6=6.5Hz, H-6，フコース部 ), 0.84( t. 6H. J =6.4Hz, 2CH₃CH₂ ).

lⁱF-NMR( CDCh; CFCla ) : δ - 231 ( dt, JF.6H=47Rz, JF, 5H=20Hz, 6-F, β - グルコサミン部 ).

質量分析： ra C"H_{l l2}N0₂。FNaについての

計算値 1412.7660 ( M+Na );

測定値 1412.7638. 実施例 30 2- (テトラデシル） へキサデシル 0- (2.4,6-トリ- 0-ベンゾィル -3-0-スルホ - ;9- D-ガラクトビラノシル） - (1—4) -0- [ (2.3,4-トリ- 0-ァセ チル- α-L-フコピラノシル） - (1→3) ] -2-ァセタミ ド -2, 6-ジデォキシ -6-フル ォ口-; 3-D-ダルコビラノシド · ピリジン塩 （以下、 化合物 (37) と略す） の合 成

化合物 （36) 25aig ( 0.018mmol ) を、 アルゴン雰囲気下、 無水 Ν,Ν-ジメチ ルホルムアミ ド 0. 5 ml に溶かした溶液に、 三酸化硫黄ピリジン錯塩 1 5mg ( 0.

- 52 - 差替え用紙 （規則 26) 094inniol) を加えた。 該混合物を、 室温で 1時間撹拌した。 該反応混合物に、 メタ ノーノレ 0. 1ml を加えて、 さらに 3 0分撹拌した。 混合物を減圧次いで真空下に 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出液： クロ口ホルム —2 %メタノール-クロ口ホルム— 5 %メ夕ノール-クロ口ホルム— 1 0%メタノ ール-クロ口ホルムへの濃度勾配） により精製して、 化合物 （ 3 7 ) ( 26mg, 93. 3¾ ) を得た。

C₈2HM 7N₂02₃FS( 1549.88 )

Ή-NMRC CDC ; TMS ) ： <5 8.3-7.1( m, 20H, 3Ph, ピリジン ）， 2.2-1.8( 3s, 9H, 3Ac0 ), 1.52C s, 3fl. AcN ), 1.26C 52H, 26CH₂ ), 1.05C d, 3fl, J5.6=6. 4Hz, H-6, フコース部 ), 0.84( t, 6H, J =6. Hz. 2CH₃CH₂ ).

1 'F-NMR( CXI ₃; CFCla ) : δ - 230( dt, JF.6H=48Hz, JF, 5H=20Hz. 6-F, - グルコサミン部 、. 実施例 3 1 2- (テトラデシル） へキサデシル 0- (3-0-スルホ - S-D-ガラク トビラノシル） - (1— 4) -0- [α-レフコピラノシル- （1—3) ] -2-ァセタミ ド -2, 6-ジデォキシ- 6-フルォ口- /S-D -ダルコビラノシド .ナトリウム塩 （以下、 化 合物 （ 38 ) と略す） の合成

化合物 （ 3 7) 26mg ( 0.017mmol ) を、 アルゴン雰囲気下、 無水メタノール lml と無水テトラヒドロフラン 0. 5ml の混合溶媒に溶かした溶液に、 ナトリウ ムメ トキシド 2ng ( 0.037ninol )を加えた。 得られた混合物を、 室温で 2 4時間 攬拌した。 該反応混合物を減圧港縮後、 残渣を Sephadex LH 2 0 ( 1 5g) を用 いたゲル 過カラムクロマトグラフィー （溶出液； クロ口ホルム-メタノール-水 =50 ： 40 ： 7) により精製して、 化合物 （3 8 ) ( 16mg, 90.5¾ ) を得た。 CsoHisNO.rFSNaC 1054.34 )

〔な〕 D²³ = -20.5* ( c-0.80, メタノール-クロ口ホルム- 1 ： 1 ) ^!H-NMR( CsDsN; TMS ) ： δ 5.10( d, 1H, J1.2=3.5Hz, H-l, フコース部 ), 1. 91( s; 3H， AcN ), 1.26( 52H, 26CH₂ ), 1.05( d. 3H, J5, 6=6.4Hz, H-6, フコ ース部 ), 0.84( t, 6H. J=6.4flz, 2CHaCH₂).

】 9

F-NMR( CsD₅N ； CFCU ) : δ - 230( dt, JF.6H=48Hz, JF.5H=28Hz. 6-F, β

- 5 3 - 差替え用紙 （規則 26) -ダルコサミ ン部 ）.

質量分析： m/z C₅。H_e3N0₁₇FSについての

計算値 1030.6( - Na ) -;

測定値 1030.5. 実施例 32 0- (2,3,4-トリ- 0-ベンジル -α-レフコピラノシル） - （1—3) -4 -0-ァセチル -2, 6-ジデォキシ- 6-フルォ口- 2 -フタルイミ ド -D-ダルコピラノシル クロリ ド （以下、 化合物 (39) と略す） の合成

化合物 （9) 1 80 mg ( 0.234ramol ) を、 塩化カルシウム管装着下、 氷冷して、 塩化ァセチル 2 ml に溶かした。 該溶液を室温で 1 6時間撹拌した。 反応混合物を クロ口ホルムで希釈後、 氷冷水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で 洗浄してから、 硫酸マグネシウム上で乾燥した。 該混合物を減圧濃縮後、 残渣を 真空乾燥して粗製の化合物 (39) ( 0.18g, 97.7X) を得た。

C4₃H43NO,oFCl( 788.27 )

質量分析： m/z C"H N0_l0FClについての

計算値 788.2638C MtH );

測定値 788.2651. 実施例 33 0- (2,3,4-トリ- 0-ベンジル- α-L-フコピラノシル） - (1→3) -4 -0-ァセチル 1,5-アンヒ ドロ- 2, 6-ジデォキシ -6-フルォ口- 2-フタルイミ ド -D-グ ルシトール （以下、 化合物 （40) と略す） の合成

化合物 （39) 1 8 Omg ( 0.228mmol ) を、 アルゴン雰囲気下、 無水トルエン 2 ml に溶かした溶液に、 it拌しながら、 2,2' -ァゾビスイソプチロニトリル 19 mg ( 0.12鹉 ol ) 次いでトリブチルスズヒドリ ド 80 1 ( 0.30mnol ) を加え た。 反応混合物を 90てで 45分加熱撹拌した。 該混合物を放冷後、 フッ化カリ ゥムニ水和物 501¾と水0.2ml の混合物を加えた。 得られた混合物を室温で 1 5分激しく撹拌した。 反応混合物をセライ ト層を通して爐過し、 セライト層をク ロロホルムで洗浄した。 據液及び洗液の混合液を水洗後、 硫酸ナトリウム上で乾 燥し、 減圧鏝縮した。 残渣をフラッシュクロマトグラフィー （溶出液： n-へキサ

- 54 - 差替え用紙 （規則 26) ン-齚酸ェチル = 3 ： 1 ) により精製して、 化合物 （ 40 ) ( 160mg, 93.0¾ ) を 得た。

C₄₃H"N0₁₀F( 753.82 )

'Η-讀 ( CDC1₃; TMS ) ： δ 7.9〜6.9( m. 19H, Phthall3Ph ), 4.57( d， 1H, Jl.2-3.2Hz, H-l, フコース部 ）， 3.07( dd, 1H, Jgem=Jlax.2=8.1Hz. H-lax, グ ルコサミン部 ), 2.00( s, 3H, C0CH₃ )， 0.96( d, 3H, J5, 6=6.5Hz, H-6. フコ ース部 ）

¹⁹F-NMR( CDC1₃; CFC ) : (5 - 232( dt, JF.6H=47Hz, JF, 5H=20H2, 6-F, グル シトール部

質量分析： n/z C B NO,めについての

計算値 754.3028 ( H );

測定値 754.3020. 実施例 34 0- (2,3,4-トリ- 0-ベンジル -α-レフコピラノシル） - (1→3) -2 -ァセ夕ミ ド -4-Ο-ァセチル -1,5-アンヒドロ- 2.6-ジデォキシ -6-フルォ口- D-グル シ卜一ル （以下、 化合物 （4 1 ) と略す） の合成

化合物 （40) 16 Omg ( 0.212minol ) を、 アルゴン雰囲気下、 n-ブタノール 29mL に溶かした溶液に、 エチレンジァミン 9ml を加えた。 混合物を、 82て で 24時間撹拌加熱した。 得られた混合物を、 60て以下で減圧濃縮した。 残渣 にピリジン 52ml 次いで無水酢酸 29ml を加え、 反応混合物を 16時間室温で 攬拌した。 得られた混合物を再度減圧澳縮後した。 残渣をフラッシュクロマトグ ラフィ一 （溶出液： n-へキサン-酢酸ェチル =2 ： 1 ) により精製し、 化合物 （4 1 ) ( 120nig. 84.9X ) を得た。

Ή-NMRC CDC1₃; TMS ) ： <5 7.4〜7.0( m, 15H, 3Ph ), 2.04( s. 3H, COCHj ), 1.87( s, 3H, NAc ), 1.03( d, J5, 6=6.4Hz, H-6. フコース部 ）·

1⁹F-N R( CDCIJ; CFCh ) : (5 - 230( dt. JF, 6H=48Hz, JF, 5H=19Hz, 6-F, グル シトール部 ：).

質量分析： ra/z C₃₇H*_sN0_eFについての

- 55 - 差替え用紙 （規則 26) 計算値 666.3078( M+H );

測定値 666.3050 実施例 3 5 0- (2,3,4-トリ- 0-ベンジル -a-レフコピラノシル） - (1—3) - 2 -ァセタミ ド -1,5-アンヒドロ- 2, 6-ジデォキシ -6-フルォ口- D-グルシトール （以下、 化合物 （4 2) と略す） の合成

化合物 （4 1 ) 1 1 Omg ( 0.165ΒΠΙΟ1 ) を、 アルゴン雰囲気下、 無水メタノー ル 36ml に溶かした溶液に、 ナトリウムメ 卜キシド 4 Omg ( 0.74nnol ) を加え た。 該反応混合物を室温で 6. 5時間撹拌し、 Amberlite IR120BCH+)のカラムによ り中和した （溶出溶媒； メタノール） 。 溶出液を減圧港縮した。 残渣をフラッシ ュクロマトグラフィー （溶出液： n-へキサン-酢酸ェチル = 2 ： 1 ) により精製し、 化合物 (4 2 ) ( 103mg, 99.9 ) を得た。

C₃₅H"N0_eF( 623.72 )

IR( Br) v max cm"¹ ： 3700 - 3200( OH, H ), 1660. 1500(アミ ド）， 1070(エー テル ), 740. 700(Ph).

'H-NMR( CDCls; T S ) ： δ 7.5〜7.0( m, 15H, 3Ph ), 1.85( s, 3Η. NAc ). 1.14( d, J5, 6=6.0Hz. H-6, フコース部 ).

^{1 e}F-NMR( CDCla; CFCh ) δ - 235( dt. JF, 6H=47Hz, JF, 5H=23Hz. 6-F, グル シ卜ール部

質量分析： ra/z C₃₅i _zNO_eFNaについての

計算値 646.2793( 鳴 )；

測定値 646.2799. 実施例 3 6 0- (メチル 5-ァセタミ ド -4, 7, 8, 9-テトラ- 0-ァセチル -3, 5-ジデ ォキシ -D-グリセ口- α-D-ガラク ト -2-ノヌロビラノシロネ一卜） - （2→3) -0- (2,4, 6-トリ- 0-ベンゾィル- -D-ガラク トビラノシル） ― (1—4) -0- [ (2,3, 4-トリ- 0-ベンジノレ- α-レフコピラノシル） - (1—3) ] -2-ァセタミ ド -1,5-アン ヒドロ- 2.6-ジデォキシ -6-フルォロ- D-グルシトール （以下、 化合物 （43) と略 す） の合成

- 56 - 差替え用紙 （規則 26) 化合物 （42 ) 36mg ( 0.058mmol ) 及びメチル O- (メチル 5-ァセタミ ド -4, 7, 8.9-テトラ- 0-ァセチル -3.5-ジデォキシ- D-グリセ口- α-D-ガラク 卜- 2-ノ ヌロビラノシロネ一卜） 一 (2—3) -2.4,6-トリ- 0-ベンゾィル -1-チォ -/S-D-ガラ クトビラノシシド （化合物 (1 6) ) 1 83mg ( 0.184mmol ) を、 アルゴン雰囲 気下、 無水ジクロロメタン 2ml に溶かした溶液に、 活性化したモレキュラーシー ブ （4人） 140 gを加えた。 反応混合物を室温で 3. 5時間撹拌後、 該混合物に 室温でジメチル （メチルチオ） スルホニゥム トリフレー卜 （ DMTST ) 70 mg ( 0.27πιπο1 ) と活性化したモレキュラーシーブ （4人） 7 Omgとの混合物を 加えた。 得られた混合物をアルゴン雰囲気下、 同温度で 22時間撹拌した。 該混 合物に、 氷冷下メタノール 0· 36 ml及びトリェチルアミン 0. 1 8 mlを加え、 3 0分撹拌した。 該混合物をジクロロメタンで希釈後、 ill過、 洗浄を行った。 通液 と洗液の混合液を、 水で洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、 減圧下港縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液： ジクロロメタン" *ジクロ ロメタン-メタノール = 100 : 1— 50 : 1—30 : 1への濃度勾配） により精 製して、 化合物 （ 43 ) ( 30mg, 33.1¾ ) を得た。

0₂，F( 1571.62 )

C ) D² * = -19.8^e ( c-1.00, クロ口ホルム ）

IR(KBr) v max cm" ¹ ： 3400( NH ), 1740. 1270( エステル） . 1690. 1500(アミ ド）, 画（エーテル ), 740, 710(Ph).

lH-N ( CDCh; THS ) δ 8.3-7.0( m, 30E. 6Ph ), 5.67( m, 1H, fl-8, シァ ル酸部）. 5.43C dd, 1H. Jl.2=8.2Hz, J2, 3:9.9Hz. H-2. ガラク 卜ース部 ), 5. 23( dd, 1H, J7,8=12.4Hz, J6,7=2.6Hz, H-7, シアル酸部 ）， 5.13( d， 1H. Jl. 2=3.7Hz, H-l. フコース部)， 3.78( s, 3H. 0CH₃ ), 2.43( dd, 1H, J3e.3a=12. 7Hz, J3e, 4=4.5Hz, H-3e, シアル酸部 ), 2.14-1.53C 6s, 18H, 4AcO, 2AcN ), 1.09C d, 3H, J5.6=6.4Hz, H-6, フコース部 ）.

'^eF -賺 ( CDCla; CFCh ) : δ - 23K dt, JF.6H=46Hz, JF_f 5H=21Hz. 6-F, グル シトール部 ).

質量分析： m/z C_e2H₉₂N₂0₂₈Fについての

計算値 1571.5821 ( M+H );

差替え用紙 （規則 26) 測定値 1571.5810. 実施例 37 0- (メチル 5-ァセタミ ド -4, 7,8,9-テトラ- 0-ァセチル -3,5-ジデ ォキシ -D-グリセ口-な- D-ガラク 卜- 2-ノヌロビラノン口ネート） - (2→3) - 0- (2,4.6-トリ- 0-ベンゾィル - D-ガラクトビラノシル） - （1→4) -0- [ (2,3, 4-トリ- 0-ァセチル -α-レフコピラノシル） - (1→3) ] -2-ァセタミ ド -1,5-アン ヒドロ- 2.6-ジデォキシ -6-フルォ口-!)-グルシトール （以下、 化合物 (44) と略 す） の合成

化合物 （43) 3 Omg (0.019mnol) をエタノール 8 ml 及び酢酸 2 mi に溶かし た溶液を、 10%パラジウム-炭素 4 Omgの存在下、 40 に加温しながら、 常圧 の水素圧で 1 6時間接触還元した。 反応混合物を據過し、 據液を減圧濃縮した。 残渣にピリジン 5ml、 無水酢酸 3ralを加え、 該混合物を室温で 20時間撹拌し、 次いで減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液： ク ロロホルム ~» 1 %メタノ一ル-クロロホルム— 2 %メタノール-クロロホルム→ 4 %メタノール-クロ口ホルムへの濃度勾配） により精製し、 化合物 （ 44 ) (22m g. 80.7% ) を得た。

0₃₁卩( 1427.36 )

(a) _D ²³ = + 0.8* ( c:1.50, クロ口ホルム ）

IR(JCBr)レ max cm一' ： 3400( NH )， 1740, 1230( エステル） ， Π00, 1530(ア ミ ド）. 1070 (エーテル ), 720(Ph).

'H-NMR( CDCla; T S ) ： <5 8.3-7.2( m, 15H, 3Ph ), 5.75( m, 1H, H-8. シァ ル酸部）， 5.48( dd, 1H, J 1.2=8.1Hz. J2.3=10.0Hz. H-2, ガラク トース部 ), 5. 35( d, 1H, J 1.2= 3.8Hz, H-l. フコース部 ）， 5.27C dd, 1H. J6.7=2.9Hz. J7, 8 =9.9Hz₍ H-7, シアル酸部 ）， 3.83( s, 3H, 0CH₃ ), 2.4K dd, 1H, J3a, 3e=12. THz, J3e,4=4.7Hz. H-3e, シアル酸部 ）， 2.17-1.56C 9s. 2了 H, 7Ac0, 2AcN ), LIU d, 3H, J5.6=6.5Hz, H-6, フコース部 ）.

¹⁹F-N R( CDC ; CFCI3 ) : δ - 231( dt. JF.6H=47Hz, JF, 5H=20Hz, 6-F, グル シトール部 ：).

質量分析： m/z C_e7H»。N₂0₃₁Fについての

- 58 - 差替え用紙 （規則 26) 計算値 1427.4729( M+H );

測定値 1427.4705. 実施例 3 8 0- (5-ァセタミ ド -3, 5-ジデォキシ -D-グリセ口- ガラク 卜- 2- ノヌロビラノシロン酸） - （2—3) -0-/S-D-ガラク トビラノシル- (1—4) -0-

[な-いフコピラノシル- (1→3) ] -2-ァセタミ ド -1.5-アンヒドロ- 2, 6-ジデォキ シ -6-フルォ口- D-グルシトール （以下、 化合物 (45) と略す） の合成

化合物 （44) 19mg ( 0.013nintol ) を、 アルゴン雰囲気下、 無水メタノール 1.5 mlに溶解した溶液に、 室温でナトリウムメ トキシド 3nig (0.06mmol) を加え た。 該混合物を、 室温で 24時間撹拌した。 得られた混合物に水 0.9 mlを加え、 さらに 7.5時間撹拌した。 該混合物を Amberiite IR120BOT)カラムにより中和し

(溶出溶媒； メタノール） 、 減圧濃縮した。 残渣を Sephadex L H 2 0 ( 1 Og) を用いたゲル據過カラムクロマトグラフィー （溶出液； メタノール） により精製 して、 化合物 （4 5 ) ( 6. Omg, 55.9¾ ) を得た。

=0.22, メタノール ）

IR(KBr)レ max οΓ ¹ ： 3700 ― 3200C OH, NH ), 1730( カルボン酸 ） ， 1630， 15 60( アミ ド ）， 1070( エーテル ：).

Ή-NMR [ CDsOD ； TMS ] ： δ 5.10( d, 1H, Jl,2=3.5Hz, H-L フコース部 ）， 4.27( d. 1H. J 1,2=7.8Hz, ガラク 卜ース部 ), 2.80 ( dd, 1H, J 3a.3e=12.2Hz, J3e, 4=4.8Hz, H-3e. シアル酸部 ), 1.97. 1.95C 2s, 6H. 2AcN ), 1.12( d, 3

H， J5, 6=6.7Hz, H-6, フコース部 ）.

¹⁹F-N R( CD₃0D ： CFC1₃ ) δ - 230( dt. JF, 6H=48Hz, JF, 5H=29Hz, 6-F, グ ルシトール部 ：).

質量分析： m/z C Hstf O FNaについての

計算値 806.2866 ( M+Na );

測定値 806.2854.

元素分析： C₃₁H_S1N₂0₂₁Fについての

計算値 - 46.15. H; 6.37. N; 3.47;

- 59 - 差替え用紙 （規則 26) 測定値 C: 46.00, H; 6.66. N: 3.33. 薬理試験例 1 ：代謝安定性試験

基質として、 天然型シァリルルイス Xガングリオシド （ S L e X Ganglioside) 及び実施例 19で得た本発明の化合物 24を用いた。

化合物 24及び S L e X Gangliosideの構造を以下に示す。

化合物 24

S L e X Ganglioside

化合物 24及び S L e X Ganglioside (30 mmol)を、 各々蒸留水 0. lmlに溶解し てから、 28てでな一フコシダーゼ硫酸アンモニゥム懸溷液 （和光純薬株式会社 2 units/mg protein以上） 0. 02m lを加え、 0. 5分、 1. 0分、 2. 0分 及び 3. 0分後に、 反応水溶液をシリカゲル TLCプレート （メルク製： 5715) にチャージした。 該 TLCプレー卜を 2αη展開し （展開溶媒、 η—ブタノール： 酔酸：水 = 8 ： 5 ： 4 ) 、 リンモリブデン酸 · リン酸 ·硫酸混合水溶液に浸潤後、 加熱して発色させ、 残存する基質置を求めた。

なお、 化合物 24及び SL eX Ganglioside (基質） 及び α—フコシダーゼに よる分解物の TLCプレートにおける移動率 （R f ) は、 次の通りであった。

化合物 R f

¾ L e X Ganglioside 0. 75

SL eX Gangliosideの分解物 0. 20

化合物 24 0. 75

- 6 0 - 差替え用紙 （規則 26) 化合物 24の分解物 0. 25 また、 化合物 24及び SL eX Gangliosideが、 α—フコシダ一ゼにより分解 され、 フコースの切れた対応する誘導体が分解物として生成していることを質量 分析計で確認した。

結果を表 1及び図 1に示す。

表 1 ：基質の α—フコシダーゼによる分解反応

シァリルルイス X¾g _

時 _ 間 ^) SLeX Ganglioside it ^物 24

0 1. 0 1. 0

0. 5 0. 2 0. δ

1. 0 0. 0* 0. 2

2. 0 0. 05

3. 0 0. 0*

*TL C発色で基質のスポッ 卜が完全に消失したことを確認した。

表 1の結果から、 本発明の化合物は、 α—フコシダーゼに対する安定性が改善 されていることが分かった。

即ち、 天然型シァリルルイス Xガングリオシド （SLeX Ganglioside) は、 α— フコシダーゼにより速やかに分解するが、 Ν—ァセチルグルコサミン残基の 6位 の水酸基をフッ素で S换した化合物 24は、 天然型ガングリオシドに比較して分 解に対し抵抗することが分かる。

6 1

差替え用紙 （規貝 IJ26)

Claims

請 求 の 範 囲

1. 下記一般式 （ I ) で表されるルイス X誘導体

( I )

〔式中、 Rは水素原子、 水酸基の保護基、 - P0(0H)₂、 -S0₃H、 または一般式

(III)

(式中、 R⁵は水素原子、 低級アルキル基、 ナ卜リゥム原子、 力リゥム原子、 4級 アンモニゥ厶基を示し、 R ⁴は水素原子、 脂肪族ァシル基または芳香族ァシル基を 示し、 R ⁷は脂肪族ァシル基を示す） で表されるシアル酸基を示す。

R'は水素原子、 水酸基、 脂肪族ァシルォキシ基、 芳香族ァシルォキシ基、 低級 アルキルチオ基、 a換基を有していてもよいフ 二ルチオ基、 低級アルコキシ基、 分岐長鎖アルコキシ基、 置換基を有していてもよいフヱニルメ 卜キシ基または一 般式 （IV)

<式中、 R⁴は水素原子、 脂肪族ァシル基、 芳香族ァシル基、 a換基を有していて もよいフヱニルメチル基を示し、 R^eは水素原子、 水酸基、 トリアルキルシリルェ トキシ基または一般式 （V)

on"

一 o (V)

J»2

(式中、 R ¹¹は水素原子またはベンゾィル基を示し、 R¹²はアジド、 ァミンまた

62 差替え用紙 （規則 26) は一 NHCOR¹³を示し、 尺'³はじ 〜 ₂₅の脂肪族ァルキル基を示す） で表さ れるスフインゴシン基を示し、 R '。は水素原子または一 0— C C = NH) C C 1 ₃を示す；但し、 R^IDが— 0— C ( = NH) CC l aのとき、 R⁹は水素原子を示す） を表す。

R²、 R³は同一又は異なって水素原子、 脂肪族ァシル基、 芳香族ァシル基、 置 換基を有していてもよいフ ニルメチル基を示す。

R⁴は水酸基、 脂肪族ァシルォキシ基、 芳香族ァシルォキシ基、 脂肪族ァシルァ ミノ基、 芳香族ァシルアミノ基を表す。 〕

2. 下記構造式 （IV) で表される請求項 1記載のシァリルルイス X誘導体。 i '

(式中、 Acはァセチル基を示し、 Meはメチル基を示す。 )

3. 下記構造式 （VII) で表される請求項 1記載のシァリルルイス X誘導体。

(VII)

(式中、 Acはァセチル基を示し、 Meはメチル基を示す。 ）

4. 下記構造式 （VIII)で表される Iff求項 1記載のシァリルルイス X誘導体。

(VIII)

(式中、 Acはァセチル基を示し、 Meはメチル基を示す。 ）

- 63 - 差替え用紙 （規則 26)

5. 下記構造式 （IX) で表される請求項 1記載のシァリルルイス X誘導体 _c

(式中、 Acはァセチル基を示し、 Meはメチル基を示す。 ）

6. 下記構造式 （X)で表される請求項 1記載のルイス X誘導体 c

(式中、 Acはァセチル基を示し、 Meはメチル基を示す。 ）

7. 下記一般式 （II)で表されるルイス X誘導体またはシァリルルイス X誘導 体の合成中間体：

〔式中、 R' は水素原子、 脂肪族ァシル基または芳香族ァシル基を表し、

R¹'は水素原子、 水酸基、 a换基を有していてもよいフヱニルメ 卜キシ基、 j¾ 肪 族ァシルォキシ基、 芳香族ァシルォキシ基、 低級アルキルチオ基、 S换基を有し ていてもよいフヱ二ルチオ基、 低級アルコキシ基または分岐長鏆アルコキシ基を 示し、

R²'は水素原子、 置換基を有していてもよいフエニルメチル基、 脂肪族ァシル基 または芳香族ァシル基を示し、

は水酸基、 S換基を有していてもよいフタルイミ ド基、 脂肪族ァシルォキシ 基、 芳香族ァシルォキシ基、 脂肪族ァシルァミノ基、 芳香族ァシルアミノ基を表

- 64 - 差替え用紙 （規則 26) す。 〕

8. 下記構造式 （XI) 、 (XII) 又は （XIII) で表される請求項 7記載の合成中 間体。

〔式中、 Acはァセチル基を表し、 Meはメチル基を表し、 B nはベンジル基 を表す。 〕

9. 下記構造式 （XIV)で表される請求項 7記載の合成中間体。

〔式中、 Acはァセチル基を表し、 Meはメチル基を表し、 Bnはベンジル基 を表す。 〕

65 差替え用紙 （規則 26)

10. 下記構造式 （XVI) で表される請求項 7記載の合成中間体。

〔式中、 Acはァセチル基を表し、 Meはメチル基を表し、 Bnはベンジル基 を表す。 〕

66

差替え用紙 （規貝 IJ26)