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WO1998011086A1 - Chromone derivatives and nerve cell death inhibitors containing the same - Google Patents

Chromone derivatives and nerve cell death inhibitors containing the same Download PDF

Info

Publication number
WO1998011086A1
WO1998011086A1 PCT/JP1997/002402 JP9702402W WO9811086A1 WO 1998011086 A1 WO1998011086 A1 WO 1998011086A1 JP 9702402 W JP9702402 W JP 9702402W WO 9811086 A1 WO9811086 A1 WO 9811086A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
isopropoxy
thio
added
dichloromethane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1997/002402
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yasushi Igarashi
Masahide Tanaka
Erika Yanagisawa
Takuji Yamaguchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tsumura and Co
Original Assignee
Tsumura and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tsumura and Co filed Critical Tsumura and Co
Publication of WO1998011086A1 publication Critical patent/WO1998011086A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/44—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3
    • C07D311/54—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3 substituted in the carbocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a chromone derivative which can be used as a therapeutic agent for a disease caused by nerve cell death, and a nerve cell death inhibitor containing the derivative.
  • Neuronal death and neurotrophic factor Neurotrophic Facor: NTF
  • Neurotrophic Facor Neurotrophic Facor: NTF
  • NGF nerve growth factor
  • BSC-1CB-2 the oncogenic gene product BSC-1CB-2 has been used as a biological substance to save nerve cells from cell death by suppressing the expression of such suicide mechanisms in nerve cells.
  • a neurotrophic factor such as nerve growth factor cannot be received (or the neurotrophic factor is inadequate)
  • a drug with an effect of rescuing induced neuronal death an effect of inhibiting neuronal death
  • a compound which can be used for treatment of many diseases and has a nerve cell death inhibitory effect there has been a demand for the development of a compound which can be used for treatment of many diseases and has a nerve cell death inhibitory effect.
  • R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group or an acyl group, and R 3 represents an oxygen atom, a zeo atom, one SO-, S- 2 — or one NH
  • R 7 represents a substituted or unsubstituted phenyl group, an aralkyl group or a heterocyclic group, and represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group.
  • chromone derivative represented by are only compounds having an R hydrogen atom or a glycoxy group (W092 09594).
  • the chromone-based conductor represented by the formula (II) has a nerve cell death inhibitory effect. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having a neuronal cell death inhibitory effect and a neuronal cell death inhibitor containing the compound.
  • the present invention provides the following formula (I):
  • R Karubokishi - 6 - alkyl group, Karubokishi C Aruke alkenyl group, C, - e - alkoxy one - alkyl, C, -6 - one local Boniru group, - alkylthio -C physician 6 - alkyl group, d-6 - alkylsulfamoyl Finiru d - alkyl, C> - 6 - alkyl sulfonyl Lou C 1-6 - alkyl le group, d-6 - alkylsulfonyl group , C 6 -alkyl-carbonyloxy C, -6 -alkyl group, 6 -alkoxy-carbonyl-C, -6 -alkyl group,
  • “(:,-6-alkyl)” in the group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 11-ethylpropyl group and hexyl group.
  • Bok 6 - alkoxy includes, for example main Bok carboxymethyl Group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group, 1-ethylpropyloxy group, and hexyloxy group.
  • alkylthio one alkylthio one C L - 6 - in the alkyl group as "- - 6 ( ⁇ alkylthio O", for example a methylthio group, Echiruchio group, propylthio group, isopropenyl Piruchio group, butylthio group, isobutylthio group, sec- Examples include a butylthio group, a tert-butylthio group, a pentylthio group, an isopentylthio group, a 1-ethylpropylthio group, and a hexylthio group.
  • Examples of the branched alkyl group having 3 to 6 carbon atoms include an isopropyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, an isopentyl group, and a 1-ethylpropyl group.
  • Examples of the aliphatic acetyl group having 2 to 6 carbon atoms include an acetyl group, a propionyl group, an isoptyryl group, a bivaloyl group, an acryloyl group, and a methacryloyl group.
  • substituted carbamoyl groups include dexameyl groups that are mono- or di-substituted with de-alkyl, phenyl, pyridyl, and piperidyl groups.
  • the Ct-s-alkyl group, phenyl group, Pyridyl group and piperidyl group are a halogen atom such as a chlorine atom, - alkoxy one carbonyl groups, C physician 6 - alkylthio group, - an alkoxy group, d-6 - alkyl group, a carboxy group, a hydroxyl group, may be substituted with at least one substituent selected from Shiano group and a formyl group .
  • Examples of the substituted thiocarbamoyl group include thiocarbamoyl mono- or di-substituted with d-6-alkyl, phenyl, pyridyl, or piperidyl.
  • the d-6-alkyl group, phenyl group, pyridyl group and piperidyl group are a halogen atom such as a chlorine atom, d-6-alkoxymonocarbonyl group, C »-6 monoalkylthio group, C, - 6 - alkoxy groups, C primary alkyl group, carboxy group, hydroxy group, may be substituted with at least one substituent selected from Shiano group and formyl group.
  • Substituted i Ichipipe lysine alkenyl group for example, a hydroxyl group, hydroxy Sea d-6 - alkyl group, (: I 6 - alkoxy - C, - 6 - mono- or di-substituted alkyl group, with carboxy sheet group
  • substituted 1-pyrrolidinylcarbonyl group include a hydroxyl group, a hydroxy-6-alkyl group, a dS-alkoxy-1-d-6-alkyl group, and a carboxyl group.
  • Shi group examples include 1 one pyrrolidinylcarbonyl group which is monosubstituted or disubstituted substituted 1 one piperazinylcarbonyl group, for example, a hydroxyl group, hydroxy Sea - alkyl groups, C Bok 6 - alkoxy - C - 6 - alkyl group, carboxy sheet 1 one piperazinylcarbonyl group which is mono- or disubstituted and the like in the group substituted morpholinocarbonyl groups.
  • the substituted or unsubstituted benzenesulfonyl group for example C, - 6 - alkyl group, a hydroxyl group, hydroxy - C, - 6 - alkyl, C t - 6 - alkoxy eleven alkyl group, mono-substituted with a force Rubokishi group Or a di-substituted benzenesulfonyl group.
  • the medicinal substance of the chromone derivative of the present invention is a compound in which R is a hydrogen atom in the above formula (I), that is, 2-[(4-hydroxyphenyl) thio] -17-isopropoxy-1,5,6-dimethyl. It is methoxy-4H-chromen-1-one, and the chromone derivative of the present invention also improves the bioavailability of the medicinal substance.
  • R in the formula (I) is particularly preferably the following, from the viewpoint of the neuronal cell death inhibitory effect and bioavailability.
  • the compound of the present invention can be used as a pharmaceutically acceptable salt depending on the type of the functional group, and examples of such a salt include hydrochloride, phosphate, sulfate, and fumarate. And acid addition salts such as maleic acid salts, and alkali metal salts such as sodium salts.
  • the compound (I) of the present invention is preferably a compound wherein R in the above formula (I) is a hydrogen atom, that is, 2-[(4-hydroxyphenyl) thio] -17-isopropoxy-1,5,6- Of dimethyloxy 4 H-chromen-4-one (5,6-dimethyloxy 2- (4-hydroxyphenylthio) -7-isopropoxycyclomone described in Example 22 of WO 92/09594)
  • the phenolic hydroxyl group can be produced by etherification, esterification, carbonate esterification, carbamic acid esterification, thiocarbamic acid 0-esterification, sulfonic acid esterification or phosphoric acid esterification according to a conventional method. .
  • a substituent corresponding to R contains a functional group involved in the reaction, for example, a hydroxyl group or a rubboxyl group in the esterification of rubamic acid
  • the functional group is protected with an appropriate protecting group, and After performing a reaction such as esterification, the protecting group is eliminated.
  • the protecting group for a hydroxyl group include a tert-butyldimethylsilyl group
  • examples of the protecting group for a carboxyl group include a tert-butyl group.
  • the product may be purified by a commonly used technique, for example, column chromatography using silica gel or the like as a carrier, or a recrystallization method using methanol, ethanol, chloroform, dimethyl sulfoxide, water, or the like.
  • a commonly used technique for example, column chromatography using silica gel or the like as a carrier, or a recrystallization method using methanol, ethanol, chloroform, dimethyl sulfoxide, water, or the like.
  • the elution solvent for column chromatography include chromatographic form, acetone, hexane, dichloromethane, ethyl acetate, and a mixed solvent thereof.
  • the chromone derivative (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof have a nerve cell death inhibitory effect, and are induced when a neurotrophic factor cannot be received (or the neurotrophic factor is deficient).
  • Diseases caused by cell death for example, Ma's disease [Pr. NAS], Vol. 83, 923 1-9235, 1986], Down's syndrome [Pr. NAS], 88, 1793-1797, 1991], vascular dementia [Journal of Neurology (J. Neur osci.), 11 Vol. 9, 2914-29 19, 1991], Parkinson's disease [Netiyah (Nature), 350, 230-232, 1991], amyotrophic lateral sclerosis (An n. N euro 1.) 10, 499-505, 1981] is there.
  • the compound obtained in the example showed no death by oral administration of lg / kg.
  • the compound of the present invention has extremely low toxicity and high safety.
  • the dose and formulation of the compound of the present invention will be described.
  • the compounds of the present invention can be administered to animals and humans as they are or together with conventional pharmaceutical carriers.
  • the dosage form is not particularly limited and may be appropriately selected and used as needed. Examples thereof include oral preparations such as tablets, capsules, granules, fine granules and powders, and parenteral preparations such as injections and suppositories. Can be
  • Oral preparations are produced by a conventional method using, for example, starch, lactose, sucrose, mannite, carboxymethyl cellulose, corn starch, inorganic salts and the like.
  • a binder In this type of preparation, a binder, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, a fluidity promoter, a flavoring agent, a coloring agent, a fragrance, and the like can be appropriately used in addition to the above-mentioned excipients. Specific examples are as follows.
  • Starch hydroxypropyl starch, carboxymethylcellulose sodium, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • Talc waxes, hydrogenated vegetable oils, sucrose fatty acid esters, magnesium stearate, calcium stearate, aluminum stearate, polyethylene glycol.
  • the compounds of the present invention can also be administered as suspensions, emulsions, syrups, and elixirs. These various forms may contain flavoring agents and coloring agents.
  • Intravenous, intravenous, subcutaneous, and intramuscular injections are appropriate.
  • This parenteral preparation is manufactured according to a conventional method, and as a diluent, generally, distilled water for injection, saline, aqueous glucose solution, vegetable oil for injection, sesame oil, laccase oil, soybean oil, corn oil, propylene glycol, polyethylene glycol, etc. Can be used. Further, if necessary, a bactericide, a preservative, and a stabilizer may be added. In addition, from the viewpoint of stability, the parenteral preparation can be frozen after filling into a vial or the like, water can be removed by ordinary freeze-drying branching, and a liquid preparation can be prepared from the freeze-dried product immediately before use. Further, if necessary, a tonicity agent, a stabilizer, a preservative, a soothing agent and the like may be added as appropriate.
  • parenteral preparations include liquids for external use, irritants, etc. Suppositories and the like can be mentioned, and are manufactured according to a conventional method. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • Example 7 7-Isopropoxy-1,5-dimethoxy-2-[[4- (methoxymethoxyphenyl) phenyl] thio] —4H-chromene-4-one 2-[(4-Hydroxyphenyl) thio 7-isopropoxy-1,6-dimethoxy 4H-chromene 41
  • One-one 500 mg (1.29 mmole) of N, N-diisopropyl 0.4 mi (2.3 mmole) of tilamine and 0.15 ml (1.96 mmole) of chloromethyl methyl ether were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • Example 1 1 2 — [[4-[(Isobutoxycarbonyl) oxy] phenyl] thio] —7-isopropoxy-5,6-dimethoxy 4 H—chromene 4-one
  • Example 1 2-[[4-[(ethoxycarbonyl) hydroxy] phenyl] thio] — 7-isopropoxy-5,6-dimethoxyloxy 4 H-chromene 4-one
  • Example 1 4 4-[(7-Isopropoxy-1,5,6-dimethoxy-1-4-oxo-4H-chromen-12-yl) thio] phenyl acetate
  • ⁇ -NR (CDC1 3) 8.01 (dd, 3.9H2,1.5Hz, lH), 7.71 (dd, 4.9Hz, 1.5 ⁇ , 1 ⁇ ), 7.65 (d, 8.8Hz, 2H), 7.34 (d, 8.8Hz, 2H), 7.21 (dd, 4.9Hz, 3.9Hz, LH), 6.59 (s, lH), 5.89 (s, 1s), 4.63 (hept, 5.9Hz, lH), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s , 3H), 1.43 (d, 5.9Hz, 6 ⁇ )
  • ⁇ -NR CDCU 7.58 (d, 8.7Hz, 2H), 7.22 (d, 8.7Hz, 2H), 6.60 (s, lH !, 5.82 (s, 1 ⁇ ), 4.62 (hept, 6.0Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (m, 4H), 2.48 (t, 5.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.43 (d, 6.QHz, 6H)
  • ⁇ -NR CDCU 7.61 (d, 8.6Hz, 2H), 7.22 (d, 8.6Hz, 2H), 6.60 (s, lH), 5.78 (s, lH), 4.62 (hept, 6.0Hz, lH), 4.38 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.88 (brs, 3H), 1.43 (d, 6.0Hz, 6H)
  • Example 58 2 [[4-[[N- (3-hydroxybutyral) -1-N-methylcaprubamoyl] oxy] phenyl ⁇ thio] -17-isopropoxy-1,5,6-dimethoxy-14H— Chromen One 4—On
  • Example 6 1 2 [[4 — [[(4-Hydroxypiperidino) carbonyl] oxy] phenyl] thio] -17-isopropoxy-1,5,6-dimethyloxy-4H—chromene 41 On
  • tert-Butyl 1- (formyl form) 1-L-proline
  • 2-[(4-hydroxyphenyl) thio] -17-isopropoxy-1,5,6-dimethyloxy 500 mg (1.29 mmole) of 1-4H-chromen-4-one was added, and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours.
  • Dichloromethane was added, and the mixture was washed with 2N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 65 2 [[4-[[[(S) —2 -— (Hydroxymethyl) -1-1-pyrrolidinyl] carbonyl] oxy] phenyl] thio] -17-isopropoxy 5,6-dimethyloxy 4H— Chromen 4—On
  • Example 66 7-Isopropoxy-5,6-dimethoxy-2-[[4-[[[(S) —2- (methoxylmethyl) -111-pyrrolidinyl] carbonyl] oxy] phenyl] thio] One 4 H—Chrome 4 One On
  • ⁇ -NR (CDC1 3) 7.58 (d, 8.7Hz, 2H
  • Example 70 2-[[4-[[N, N-bis (2-hydroxylexetyl) dirubamoyl] oxy] phenyl] thio] -17-isopropoxy-1,5,6-dimethoxy-4H-chromene-4 One year old
  • ⁇ -NR CDCU 7.58 (d, 8.7 ⁇ , 2 ⁇ ), 7.21 (d, 8.7Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.62 (hept, 6.1Hz, lH), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.88-3.70 (m, 4H), 3.64 (t, 5.6Hz, 2H), 3.53 (t, 5.6Hz, 2H!, 1.43 (d, 6.lHz, 6H), 0.91 (s, 18H), 0.087 (s, 6H), 0.081 (s, 6H)
  • Example 7 7-Isopropoxy-5,6-dimethoxy-2-[[4- (methylsulfonylmethoxy) phenyl] thio] -14H-chromene-14one
  • Example 8 7-Isopropoxy-5,6-dimethyloxy-2-[[4-[(methylthio) methoxy] phenyl] thio] obtained in Example 8—4H-chromene 4-one 2.00 g (4.466 ole) in 20 ml of dichloromethane was added dropwise with a solution of 776 mg (4.49 mmole) of m-chlorobenzoic acid in 15 ml of dichloromethane, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example 72 7-Isopropoxy-5,6-dimethoxy-2-[[4- (methylsulfinylmethoxy) phenyl] thio] -4H-chromen-14-one 7 obtained in Example 8 —Isopropoxy— 5,6-Dimethoxy-1 2— [[4-1 [(Methylthio) methoxy] phenyl] thio] -14H-Chromen-4-one
  • a solution of 200 mg of chlorobenzoic acid (1.16 inclusive) in dichloromethane (5 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours.
  • the nerve cell is alive because the protein that causes cell death is not synthesized.
  • NGF NGF-like growth factor
  • HBSS solution Hanks 'Balanced Salt Solution (1L powder from Hanks' Balanced Salt Solution (HBSS), Sigma) to 1L 15mM After dissolving in (HEPES, Wako) solution (PH7.2), sterilized through a 0.22 m filter (hereinafter referred to as “HBSS solution”) was used.
  • Lattice Purchase a rat (Japan SLC) on the 12th day of confirmed pregnancy of the Wistar (Wis ar) lineage, which is a special pat hogen (free stf). The first day of pregnancy was used.
  • the right and left uterine horns containing a total of about 10 fetuses on average, were taken out with a flame-sterilized pincer and a dissecting scissors, and a 100 mm diameter Petri dish containing the HBSS solution (Faicon) ).
  • the endometrium and fetus ⁇ were cut in a Petri dish, and the fetuses separated from each placenta were removed one by one, and the fetuses were collected in another Petri dish containing a new HBSS solution.
  • the upper part of the fetus was cut off from the chest, and the jaw was penetrated from the abdomen with a syringe needle, and then fixed on a wax table with the chin.
  • Cell culture medium Minimum essential 'medium (Minimum Essentia 1 Medium, Gibco) with fetal bovine serum (F1ow) Add 10%, and add 100 units (1111 ⁇ 1: 5) / 1 and 100 1 m of Penicillin G Potassium (Meiji Seika) and Streptomycin (Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.), respectively. ) And fluorodeoxyperidine
  • culture medium (A) (Fluo rodeoxyuridene, Sigma) were added to give a concentration of 20 M each (hereinafter referred to as “culture medium (A)”).
  • SCG neurons For SCG neurons: Excess connective tissue around each SCG was removed with sterile forceps under a stereomicroscope (Nikon), and fresh HBSS solution was used in a Petri dish. After washing three times, SCGs were added to lml of HBSS solution containing collagenase (Wako) power (mg / ml) and incubated at 37 C for 30 minutes. During this time, the solution was stirred 2-3 times. Thereafter, SCG neurons were dissociated by injecting and removing SCGs 70 to 80 times using a pasteur pit whose tip area was further narrowed by a burner. The cell concentration of this SCG nerve cell suspension was determined by the cell count method using Tripan blue staining.
  • culture solution (C) A solution obtained by dissolving the chromone derivative of the present invention in the added solution (hereinafter referred to as “culture solution (C)”, antibody concentration: 4.17 uI / ml) was added to a well, and the culture was continued for another 2 days.
  • the chromone derivative was weighed and dissolved so that the concentration in the culture solution (C) became 50 gZm1. After culturing with a culture solution (C) containing no chromone derivative, Group. After completion of the 2-day culture test, the number of surviving cells and the number of dead cells in each cell were counted under a microscope by the cell count method using trypan blue staining, and the ratio of the number of dead cells was calculated.
  • the chromone derivative of the present invention had a remarkable nerve cell death inhibitory effect. Therefore, the chromone derivative of the present invention was confirmed to be useful as a nerve cell death inhibitor that can be used for the treatment of Alzheimer's disease, Down's syndrome, vascular dementia, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, and the like. Was done.
  • Mstar male rats (Nippon Charles River Inc., 8 weeks old) were used after about 18 hours of fasting. The animals were preliminarily reared for at least one week at a temperature of 23 ⁇ 2 t and a humidity of 55 ⁇ 10% and used for the experiment. Rats were allowed to freely ingest solid feed (MF, Oriental Yeast Kogyo Co., Ltd.). The number of animals subjected to the test was 3 per group.
  • chromone derivatives were suspended in Tween 80 physiological saline and administered orally by gavage at a dose of 100 mg / kg / 10 ml using a metal probe.
  • a rat was filled with a heparin physiological saline solution (200 U / tnl) into a femoral artery under ether anesthesia, and fixed to a ballman cage. After awakening from anesthesia, the chromone derivative of the present invention is administered, and blood is collected from the force neura at approximately 350 ui every 5, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, and 360 minutes after administration.
  • a heparin physiological saline solution 200 U / tnl
  • Rat plasma 501 was shaken for 20 minutes after adding 150 “1 of an internal standard substance (100 ⁇ g / ml butyl P-hydroxybenzoate in methanol) and 50 ⁇ l of methanol for HPLC. Then, the mixture was shaken for 20 minutes at 3000 rpm and 4 ° C. Centrifuge for 20 minutes, transfer the supernatant to another tube, evaporate to dryness in a freeze centrifuge, and re-dissolve in 1% methanol phosphate (3 min, shake for 3 min, sonicate) Then, 40 1 was injected into the HPLC.
  • an internal standard substance 100 ⁇ g / ml butyl P-hydroxybenzoate in methanol
  • HPLC methanol phosphate
  • UV detector SPD-10A (Shimadzu Corporation)
  • the maximum plasma concentration (Cmax) and the time to reach the maximum plasma concentration (Tmax) were determined from the measured values.
  • the time to the final measurement point-area under the plasma concentration curve (JC0-lim) and time to infinity-area under the blood concentration curve (JCO-ini) were calculated by the trapezoidal method.
  • Nerve conduction tests (Latest Medicine, 50, 771-780, 1995), which is said to be the most useful means for diagnosing peripheral neuropathy complicated by diabetes patients, were performed on the chromone derivative of the present invention. .
  • the chromone derivative of the present invention was suspended in 1% Tween 80 at a concentration of 1 mgZkg, and orally administered for 4 weeks from 2 weeks after STZ administration. Those to which 1% Tween 80 containing no chromone derivative of the present invention was similarly administered were used as diabetes controls.
  • MNCV of rat tail nerve was measured according to Niyoshi and Goto (Electroncephalogaphy and Clinical Neurophysiology, 35, 125-131, 1973). After anesthesia by intraperitoneal administration of Nembutal 50 mg Zkg, the tail nerve was the subject nerve, the site 1 cm distal from the K portal was the first stimulation point, the site 5 cm distal was the second stimulation point, and the peripheral nerve was 3 cm further. MNCV was measured with a recording point. MNCV was determined by the following equation.
  • the tail was kept in a paraffin thermostat at 37 ° C, and a temperature sensor (thermosensitive injection needle THR-NST, Shibaura Electronics) was placed 3 to 4 cm from the anus, and an Animal Branket Controller (ATB-1100) was installed. , Nihon Kohden) with tail temperature of 37. C was confirmed.
  • a temperature sensor thermosensitive injection needle THR-NST, Shibaura Electronics
  • ATB-1100 Animal Branket Controller
  • the chromone derivative of the present invention has been confirmed to have the ability to inhibit phosphodiesterase activity via the sciatic god, and has been shown to be effective for peripheral neuropathy associated with diabetic patients> 'Shown.
  • 1 to 1 were uniformly mixed, and were compression-molded with a tableting machine to obtain 200 tablets per tablet.
  • Example 7 4 One tablet contains 20 mg of the compound obtained in Example 8, and 10 to 25 tablets daily for an adult are divided into several doses.
  • Example 7 4 One tablet contains 20 mg of the compound obtained in Example 8, and 10 to 25 tablets daily for an adult are divided into several doses.
  • part of 1, 4 and 2 are mixed uniformly, compression molded, then ground, mixed with the remaining amount of 3 and 2, and compressed and molded with a tableting machine to make one tablet 200 mg tablets were obtained.
  • One tablet contains 20 mg of the compound obtained in Example 45, and an adult is to take 10 to 25 tablets a day in several doses.
  • 1, 2 and 2 are uniformly mixed, screwed together by a conventional method, granulated by an extruder, dried and crushed, and then mixed with 3 and ⁇ to form a tableting machine. Then, compression molding was performed to obtain a tablet of 200 mg per tablet.
  • One tablet contains 20 mg of the compound obtained in Example 37, and an adult takes 10 to 25 tablets a day in several doses.
  • 1 g of this granule contains 100 mg of the compound obtained in Example 12, and 2 to 5 g of an adult 1 is taken in several doses.
  • 1 g of this granule contains 100 mg of the compound obtained in Example 57 (4), and 2 to 5 g of an adult is taken several times a day.
  • One capsule of this capsule contains 20 mg of the compound obtained in Example 34, and the adult is to take 10 to 25 capsules a day in several doses.
  • the chromone derivative of the present invention has a nerve cell death inhibitory effect and is useful as a therapeutic drug for diseases caused by nerve cell death.

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Description

明 細 書 クロモン誘導体及びこれを含有する神経細胞死抑制剤 技術分野
本発明は、 神経細胞の細胞死を原因とする疾患の治療薬として利用可能なクロ モン誘導体、 及び該誘導体を含有する神経細胞死抑制剤に関するものである。 背景枝術
近年、 神経組織の死と神経栄養因子 （Neuro tr o ph i c Fac o r ： NTF) との関連が注目を浴びている。 つまり、 神経細胞が神経栄養因子の 中の代表的なものである神経成長因子 （N e r V e Growt h Fac to r : NGF) を受け取れなくなった （又は神経成長因子が不足した） 場合、 神経 細胞は、 何らかの自殺機構が発現して細胞死に至ること力確認されている [ジャ —ナル 'ォブ 'セル'バイオロジー （ J o ur n a 1 o f Ce l l B i o l o gy) , 106巻， 829〜844, 1988] 。 また、 最近は、 このよう な神経細胞の自殺機構の発現を抑制することによって、 神経細胞を細胞死から救 う生体物質として、 発癌遺伝子産物であるビー · シ一 ·エルー 2 CBc 1 -2) が見い出されている 〔サイエンス （S c i e nc e) , 258巻， 302~ 304, 1992] o
神経成長因子等の神経栄養因子を受け取れなくなった （又は神経栄養因子が不 足した） 場合、 誘起される神経細胞の死から救う効果 （神経細胞死抑制効果） を 有する医薬を開発することができれば、 多くの疾患の治療に利用することがで き、 神経細胞死抑制効果を有する化合物の開発が望まれていた。
—方、 クロモン誘導体として、 次式 （II) ：
(ID
Figure imgf000003_0001
JP
(式中、 及び R2 は、 同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 低級 アルケニル基又はァシル基を表し、 R3 は酸素原子、 ィォゥ原子、 一 SO -、 S〇2 —又は一 NH—を表し、 R7 は置換又は非置換の、 フヱニル基、 ァラルキ ル基又は複素璟基を表し、 は水素原子又は低級アルコキシ基を表す。 ） で示される化合物が知られ、 アルド一スリダクターゼ阻害剤等の医薬として 有用であることが報告されている （例えば W092Z09594、 W093Z 24477) 。
しかしながら、 次式 （ I ) ：
Figure imgf000004_0001
で示されるクロモン誘導体として、 具体的に開示されているのは、 R力 水素原 子又はグリシ口キシ基である化合物のみである （W092 09594) 。 ま た、 前記式 （II) で示されるクロモン ΐ秀導体が神経細胞死抑制効果を有するとの 報告はない。 発明の開示
本発明は、 神経細胞死抑制効果を有する新規化合物及び該化合物を含有する神 経細胞死抑制剤を提供することを目的とする。
本発明は、 次式 （ I ) ：
Figure imgf000004_0002
(式中、 Rは、 カルボキシー -6 —アルキル基、 カルボキシー C ァルケ ニル基、 C,-e —アルコキシ一 —アルキル基、 C,-6 - 一カル ボニル基、 —アルキルチオ—Cい 6 —アルキル基、 d-6 —アルキルスル フィニルー d —アルキル基、 C>- 6 -アルキルスルホ二ルー C 1-6 —アルキ ル基、 d-6 —アルキルスルホニル基、 Cい 6 —アルキル一カルボニルォキシー C , -6 —アルキル基、 6 —アルコキシ一カルボニル—C , -6 —アルキル基、
C , -6 一アルコキシ一カルボ二ルー C2-6 —アルケニル基、 炭素数 3 6の分枝 状アルキル基、 炭素数 2 ~6の脂肪族ァシル基、 —アルコキシ一カルボ二 ル基、 置換もしくは非置換の力ルバモイル基、 置換もしくは非置換のチォカルバ モイル基、 置換もしくは非置換の 1ーピペリジニルカルボニル基、 置換もしくは 非置換の 1一ピロリジニルカルボニル基、 置換もしくは非置換の 1―ピペラジニ ルカルボニル基、 置換もしくは非置換のモルホリノカルボニル基、 置換もしくは 非置換のベンゼンスルホニル基、 炭素数 2 6のアルケニル基、 2 -ァセ卜キシ 一 2—メチルプロピオニル基、 ベンゾィル基、 —アルコキシ—ベンゾィル 基、 ニトロベンゾィル基、 ァセトキシベンゾィル基、 ァミノベンゾィル基、 モル ホリノメチルベンゾィル基、 チォフェンカルボニル基、 フロイル基、 ピリジン力 ルボニル基、 フエノキシカルボニル基又はジフエノキシホスホリル基を表す。 ） で示されるクロモン誘導体又はその薬学的に許容される塩、 及び該化合物を有効 成分として含有する神経細胞死抑制剤である。
前記式 （I ) において Rで表されるカルボキシ— d-6 —アルキル基、 C' - s 一アルコキシ - (^ -6 —アルキル基、 —アルキルチオ—d —アルキル 基、 Cい 6 —アルキルスルフィニルー C —アルキル基、 Cい 6 —アルキルス ルホニルー C , -6 —アルキル基、 —アルキルスルホニ 基、 —アル キル一カルボニルォキシー Cぃ6 —アルキル基及び d-6 —アルコキシ一カルボ 二ルー —アルキル基における 「(：，-6 —アルキル」 としては、 例えばメチ ル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 sec —ブチル基、 tert—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 1一ェチルプロピ ル基、 へキシル基が挙げられる。
カルボキシ -C2-s —アルケニル基及び C —アルコキシ一カルボ二ルー C2-6 一アルケニル基における 「C2-e -ァルケニル」 、 並びに炭素数 2 6 のアルケニル基としては、 例えばビニル基、 ァリル基、 プレニル基が挙げられ る。
C , -6 一アルコキシ一（：ぃ6 —アルキル基、 C,-6 —アルコキシ一カルボニル 基、 C 6 —アルコキシ—カルボ二ルー C卜6 —アルキル基、 。卜6 —アルコキ シ—カルボ二ルー C 2 -6 —アルケニル基、 。 6 —アルコキシ一カルボニル基、 Cl-6 一アルコキシ—ベンゾィル基及び Cい 6 —アルコキシ一カルボニル基にお ける 「〇卜6 —アルコキシ」 としては、 例えばメ卜キシ基、 エトキシ基、 プロボ キシ基、 イソプロボキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 sec—ブトキシ基、 tert—ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 1一ェチルプロ ピルォキシ基、 へキシルォキシ基が挙げられる。
C , - 6 一アルキルチオ一 C L-6 —アルキル基における 「(^-6 —アルキルチ ォ」 としては、 例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロ ピルチオ基、 ブチルチオ基、 イソブチルチオ基、 sec—ブチルチオ基、 tert—ブ チルチオ基、 ペンチルチオ基、 イソペンチルチオ基、 1一ェチルプロピルチオ 基、 へキシルチオ基が挙げられる。
炭素数 3〜6の分枝状アルキル基としては、 例えばイソプロピル基、 イソプチ ル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、 イソペンチル基、 1—ェチルプロビル 基が挙げられる。
炭素数 2~6の脂肪族ァシル基としては、 例えばァセチル基、 プロピオニル 基、 イソプチリル基、 ビバロイル基、 ァクリロイル基、 メタクリロイル基が挙げ られる。
置換された力ルバモイル基としては、 例えば d-e —アルキル基、 フエニル 基、 ピリジル基、 ピペリジル基でモノ置換又はジ置換された力ルバモイル基が挙 げられ、 当該 Ct-s —アルキル基、 フエニル基、 ピリジル基及びピペリジル基 は、 塩素原子等のハロゲン原子、
Figure imgf000006_0001
—アルコキシ一カルボニル基、 Cい 6 — アルキルチオ基、 —アルコキシ基、 d-6 —アルキル基、 カルボキシ基、 水酸基、 シァノ基及びホルミル基から選ばれる少なくとも 1つの置換基で置換さ れていてもよい。
置換されたチォカルバモイル基としては、 例えば d-6 —アルキル基、 フエ二 ル基、 ピリジル基、 ピペリジル基でモノ置換又はジ置換されたチォカルバモイル 基が挙げられ、 当該 d-6 —アルキル基、 フヱニル基、 ピリジル基及びピペリ ジル基は、 塩素原子等のハロゲン原子、 d-6 —アルコキシ一カルボニル基、 C » -6 一アルキルチオ基、 C,-6 —アルコキシ基、 C 一アルキル基、 カルボ キシ基、 水酸基、 シァノ基及びホルミル基から選ばれる少なくとも 1つの置換基 で置換されていてもよい。
置換された i一ピぺリジニルカルボニル基としては、 例えば水酸基、 ヒドロキ シー d-6 —アルキル基、 （：ぃ6 —アルコキシ— C,-6 —アルキル基、 カルボキ シ基でモノ置換又はジ置換された 1一ピペリジニルカルボニル基が挙げられる。 置換された 1一ピロリジニルカルボニル基としては、 冽えば水酸基、 ヒドロキ シ— 6 —アルキル基、 d-S —アルコキシ一 d-6 —アルキル基、 カルボキ シ基でモノ置換又はジ置換された 1一ピロリジニルカルボニル基が挙げられる。 置換された 1一ピペラジニルカルボニル基としては、 例えば水酸基、 ヒドロキ シー —アルキル基、 C卜 6 -アルコキシ— C,-6 —アルキル基、 カルボキ シ基でモノ置換又はジ置換された 1一ピペラジニルカルボニル基が挙げられる。 置換されたモルホリノカルボニル基としては、 例えば水酸基、 ヒドロキシー
Cい 6 —アルキル基、 C,-6 —アルコキシ—C1-6 —アルキル基、 カルボキシ基 でモノ置換又はジ置換されたモルホリノカルボニル基が挙げられる。
置換もしくは非置換のベンゼンスルホニル基としては、 例えば C,-6 —アルキ ル基、 水酸基、 ヒドロキシ— C,-6 —アルキル基、 Ct-6 —アルコキシ一 一アルキル基、 力ルボキシ基でモノ置換又はジ置換されたべンゼンスルホニル基 が挙げられる。
本発明のクロモン誘導体の薬効本体は、 前記式 （I ) において Rが水素原子で ある化合物、 即ち、 2— [ (4—ヒドロキシフエニル） チ才] 一 7—イソプロボ キシ一 5, 6—ジメ卜キシー 4H—クロメン一 4—オンであり、 本発明のクロモ ン誘導体は当該薬効本体のバイオアベイラビリティを改善したものでもある。 神経細胞死抑制効果及びバイオアベィラビリティの点から、 前記式 （ I ) にお ける Rは、 特に以下のものが好ましい。
( 1 ) メチルチオメチル基
(2 ) ェ卜キシカルボニル基 PC /JP97/02402
(3) N—ェチルカルバモイル基
(4) N, N—ジメチルカルバモイル基
(5) N- (2—ヒドロキシェチル） —N—メチルカルバモイル基
本発明の化合物は、 その有する官能基の種類によって、 薬学的に許容される塩 として用いることができる力 、 そのような塩としては、 例えば、 塩酸塩、 リン酸 塩、 硫酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩等の酸付加塩、 ナトリウム塩等のアル力 リ金属塩が挙げられる。
本発明の化合物 （I ) は、 好ましくは、 前記式 （I ) において Rが水素原子で ある化合物、 即ち、 2— 〔 （4ーヒドロキシフエニル） チォ] 一 7-イソプロボ キシ一 5, 6-ジメ卜キシー 4 H-クロメン一 4—オン （WO 92/09594 の実施例 22に記載の 5, 6—ジメ 卜キシー 2— （4—ヒドロキシフエニルチ ォ） — 7—イソプロボキシクロモン） のフエノール性水酸基を、 常法に従って、 エーテル化、 エステル化、 炭酸エステル化、 力ルバミン酸エステル化、 チォカル バミン酸 0—エステル化、 スルホン酸エステル化又はリン酸エステル化すること により製造することができる。
Rに相当する置換基カ 記反応に関与する官能基、 例えば、 力ルバミン酸エス テル化における水酸基又は力ルボキシル基を含む場合には、 当該官能基を適当な 保護基で保護し、 力ルバミン酸エステル化等の反応を行った後、 当該保護基を脱 離させる。 水酸基の保護基としては、 例えば tert—プチルジメチルシリル基が挙 げられ、 カルボキシル基の保護基としては、 例えば tert -ブチル基が挙げられ る。
生成物を精製するには、 通常用いられる手法、 例えばシリカゲル等を担体とし て用いたカラムクロマトグラフィーやメタノール、 エタノール、 クロ口ホルム、 ジメチルスルホキシド、 水等を用いた再結晶法によればよい。 カラムクロマトグ ラフィ一の溶出溶媒としては、 クロ口ホルム、 アセトン、 へキサン、 ジクロロメ タン、 酢酸ェチル、 及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。
本発明のクロモン誘導体 （ I ) 及びその薬学的に許容される塩は、 神経細胞 死抑制効果を有し、 神経栄養因子を受け取れなくなった （又は神経栄養因子が 不足した） 場合に誘起される神経細胞の死を成因とされている疾患、 例えば、 マー病 [ブ口. ェヌ. ェ一. エス （P r o. N. A. S. ) , 83 巻， 923 1~9235， 1986] , ダウン症 [プロ. ェヌ. エー. エス (P r o. N. A. S. ) , 88巻， 1793〜 1797, 1991 ] 、 血管 性痴呆症 [ジャーナル · ォブ . ニューロサイ （J. Ne ur o s c i . ) , 1 1巻 9号， 2914〜 29 19, 199 1 ] 、 パーキンソン病 〔ネーチヤ一 (Nature) , 350巻， 230〜232， 1991 ] 、 筋萎縮性側索硬化 症 〔アン ·ニューロル （An n. N e u r o 1. ) 10巻， 499〜505, 1981] 等の治療に有効である。
また、 本発明の化合物の経口投与での急性毒性試験を I CR系マウスを用いて 行ったところ、 実施例で得た化合物は lg/kgの経口投与で死亡例はなかった。 こ のように、 本発明の化合物は極めて毒性が低く、 安全性の高いものである。 以下、 本発明の化合物の投与量及び製剤化について説明する。
本発明の化合物はそのまま、 あるいは慣用の製剤担体と共に動物及び人に投与 することができる。 投与形態としては、 特に限定がなく、 必要に応じ適宜選択し て使用され、 錠剤、 カブセル剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤等の経口剤、 注射剤、 坐 剤等の非経口剤が挙げられる。
経口剤として所期の効果を発揮するためには、 患者の年令、 体重、 疾患の程度 により異なるが、 通常成人で本発明の化合物の重量として 30mg〜2 gを、 1曰数 回に分けての服用が適当である。
経口剤は、 例えばデンプン、 乳糖、 白糖、 マンニッ ト、 カルボキシメチルセル ロース、 コーンスターチ、 無機塩類等を用いて常法に従って製造される。
この種の製剤には、 適宜前記賦形剤の他に、 結合剤、 崩壊剤、 界面活性剤、 滑 沢剤、 流動性促進剤、 矯味剤、 着色剤、 香料等を使用することができる。 それぞ れの具体例は以下に示すごとくである。
[結合剤]
デンプン、 デキス卜リン、 アラビアゴム末、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロビルス ターチ、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 ヒ ドロキ シプロピルセルロース、 結晶セルロース、 ェチルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン、 マクロゴール。 [崩壊剤]
デンプン、 ヒ ドロキシプロピルスターチ、 カルボキシメチルセルロースナトリ ゥム、 カルボキシメチルセル口一スカルシウム、 カルボキシメチルセルロース、 低置換ヒ ドロキシプロピルセルロース。
[界面活性剤]
ラウリル硫酸ナト リウム、 大豆レシチン、 ショ糖脂肪酸エステル、 ボリソルべ 一卜 80。
[滑沢剤]
タルク、 ロウ類、 水素添加植物油、 ショ糖脂肪酸エステル、 ステアリン酸マグ ネシゥム、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸アルミニウム、 ポリエチレン グリコール。
[流動性促進剤]
軽質無水ケィ酸、 乾燥水酸化アルミニウムゲル、 合成ケィ酸アルミニウム、 ケ ィ酸マグネシウム。
また、 本発明の化合物は、 懸濁液、 ェマルジヨン剤、 シロップ剤、 エリキシル 剤としても投与することができ、 これらの各種剤形には、 矯味矯臭剤、 着色剤を 含有してもよい。
非経口剤として所期の効果を発揮するためには、 患者の年令、 体重、 疾患の程 度により異なるが、 通常成人で本発明の化合物の重量として 1曰 O. I〜600tng ま での静注、 点滴静注、 皮下注射、 筋肉注射が適当である。
この非経口剤は常法に従って製造され、 希釈剤として一般に注射用蒸留水、 生 理食塩水、 ブドウ糖水溶液、 注射用植物油、 ゴマ油、 ラッカセィ油、 ダイズ油、 トウモロコシ油、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール等を用いるこ とができる。 更に必要に応じて、 殺菌剤、 防腐剤、 安定剤を加えてもよい。 また 、 この非経口剤は安定性の点から、 バイアル等に充填後冷凍し、 通常の凍結乾燥 枝術により水分を除去し、 使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもで きる。 更に、 必要に応じて適宜、 等張化剤、 安定剤、 防腐剤、 無痛化剤等を加え てもよい。
その他の非経口剤としては、 外用液剤、 軟詈等の塗布剤、 直陽内投与のための 坐剤等が挙げられ、 常法に従って製造される。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例を示して本発明を更に詳細に説明する力 本発明はこれらの実施 洌により何ら制限されるものではない。
実施例 1 [4- [ (7—イソプロポキシ一 5， 6—ジメ卜キシー 4—ォキソ 一 4H—クロメン一 2—ィル） チォ] フエノキシ] メチル =ビバレート
ビバロイルォキシメチルクロライド 0.446mi、 Nal 464mg 、 アセトン 10idを室 温で一晩撹拌した。 炭酸カリウム 426mg、 2— [ (4—ヒドロキシフ ニル） チ ォ] — 7—イソプロボキシー 5 , 6—ジメ トキシ - 4 H—クロメン一4一オン l-OOg を加え室温で更に 5時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後フラッ シュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1 ) で精製し、 標 記化合物を 538. Img (収率 42%)得た。
Ή-N R (CDC13) 7.55(d,8.8Hz,2H) , 7.11 (d,8.8Ηζ,2Η) , 6.60(s，lH), 5.81(s, 2H) , 5.72 (s,lH), 4.63 (hept,5.9Hz, 1H) , 3.91(s,3H), 3.85(s,3H) , 1.43(d,5.9 Hz,6H) , 1.23(s,9H)
FAB S 503 (MH+)
実施例 2 7—イソプロボキシ— 2— [ (4 -イソプロポキシフエニル） チ ォ] 一 5， 6—ジメ 卜キシー 4 H—クロメンー 4一オン
2 - [ (4—ヒドロキシフエニル） チォ] 一 7—イソプロボキシー 5, 6—ジ メ 卜キシ一 4 H—クロメンー 4—オン 507.2mg、 ヨウ化イソプロビル 0.262ml、 炭酸カリウム 362mg、 DMF 5ml を室温で 24時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 濃縮後フラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製し、 標記化合物を 554.4mg (収率 得た。
'Η-麵 (CDCU) 7.48 (d,8.8Hz,2H) , 6.93 (d, 8.8Hz, 2H) , 6.61 (s,lH) , 5.67(s, 1H), 4.60 (m, 2H) , 3.91 (s,3H) , 3.85(s,3H) , 1.43 (d,5.9Hz,6H! , 1.39 (d,6.4Hz, 6H) EIMS 430 ( +) , 415, 373
実施例 3 2 - [ [4- (ァリルォキシ） フヱニル] チォ] — 7—イソプロボ キシー 5, 6—ジメ 卜キシー 4 H—クロメンー 4一オン
2 - [ (4 -ヒ ドロキシフエニル） チォ] 一 7—イソブロボキシ一 5, 6-ジ メ トキシー 4 H-クロメンー 4一オン 506.9mg 、 ァリルブロマイ ド 0.227mi、 炭 酸カリウム 362mg、 DMF 5ml を室温で 5 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸 ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後フラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1 ) で精製し、 標記化合物を 534.4mg (収率 95%)得た。
'H- R (CDC13) 7.51(d,9.0Hz,2H) , 6.98 (d,9.0Hz,2H) , 6.61(s,iHに 6.16- 5.98(m, 1H) , 5.66(s,lH), 5.44 (dd, 17.3Hz, 1.5Hz, 1H) , 5.34 (dd, 10.5Hz, 1.5Hz, 1Hz) , 4.60(m,3H) , 3.9I(s,3H), 3.85(s,3H) , 1.43 (d, 5.9Hz, 6H)
EIMS 428 (M+) , 413, 371
実施例 4 ェチル = [4— [ (7—イソプロポキシ一 5, 6—ジメ トキシー 4 一ォキソ一 4 H—クロメンー 2—ィル） チォ] フエノキシ] アセテート
2— [ (4ーヒ ドロキシフエニル） チォ〗 一 7—イソプロボキシ一 5, 6—ジ メ 卜キシ— 4 H—クロメンー 4—オン 521. lmg 、 ブロモ酢酸ェチル 0.223ml、 炭 酸カリウム 370mg、 DMF 5.2ml を室温で 2 時間撹神した。 反応液に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し た。 濃縮後フラッシュカラムクロマ卜グラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製し、 標記化合物を 608.9mg (収率 96¾)得た。
Ή-NMR (CDC13) 7.53(d,8.8Hz,2H) , 6.98 (d,8.8Ηζ,2Η) , 6.60(s，lH), 5.69(s， 1H) , 4.67(s,2H) , 4.62 (hept, 6.4Hz, 1H) , 4.30 (q, 6.8Hz, 2H) , 3.91(s,3H) , 3.84 (s,3H) , l.43(d,6.4Hz,6H) , 1.32 (t, 6.8Hz, 3H)
EIMS 474 (M+) , 459, 417
実施例 5 ェチル = (E) - 3 - [4— [ (7—イソプロポキシ— 5， 6—ジメ トキシー 4—ォキソ一4 H—クロメンー 2—ィル） チ才] フエノキシ] ァクリレ 一卜
2— 「 （4ーヒドロキシフエニル） チォ] 一 7—イソプ πポキシ一 5， 6—ジ メ トキシー 4 H—クロメン一 4一オン 5I0.4mg 、 ブロピン酸ェチル 0.268mi、 卜 リ トン B(40¾MeOH) 0.02ml 、 THF 5.1m丄 、 クロ口ホルム 6ml を室温で 5 時間撹拌 した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥した。 濃縮後フラッシユカラムクロマトグラフィー (へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 1 ) で精製し、 標記化合物を 523.4mg (収率 81%)得 た。
Ή-NMR (CDCla) 7.80(d,12.2Hz,lH) , 7.62 (d, 8.8Hz, 2Η) , 7.16 (d, 8.8Hz, 2Η) , 6.59(s，lH), 5.76(s, 1Η) , 5.69 (d, 12.2Hz, 1H) , 4.62 (hept, 5.9Hz, 1H) , 4.22(q, 6.8Hz,2H) , 3.92(s,3H) , 3.85(s,3H) , 1.43 (d, 5.9Hz,6Ht , 1.31 ft, 6.8Hz, 3H) EIMS 486 ( +) , 471, 457
実施例 6 [4— [ (7—イソプロボキシ - 5， 6—ジメ 卜キシー 4一ォキソ 一 4 H—クロメンー 2—ィル） チォ] フエノキシ] 酢酸
2— [ (4ーヒドロキシフエニル） チォ] 一 7-イソブロポキシ一 5, 6—ジ メ 卜キシー 4H—クロメン -4ーォン 767. lmg 、 ブロモ酢酸 t-ブチル 0.438mi、 炭酸カリウム 546mg、 DMF 8ml を室温で 2 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し た。 濃縮後フラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製し、 tert-ブチル = [4— [ (7-イソプロポキシ— 5, 6—ジメ 卜 キシー 4一才キソー 4 H—クロメン一 2—ィル） チォ] フエノキシ] ァセテ一卜 を 889.4mg (収率 89%)得た。 この化合物 889.4mg、 TFA 2.3ml 、 ジクロロメタン 5ml を室温で 2 時間撹样した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機 層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで草乞燥した。 濃縮後、 エタノールか ら再結晶して、 標記化合物を 618.8mg (収率 78 )得た。
Ή-NMR (CDC13) 7.55(d,8.8Hz,2H) , 7.07 (d, 8.8Hz, 2Η) , 6.67(s,lH) , 5.72 (s, 1Η), 4.65(hept,5.9Hz, 1H) , 4.56(s,2H) , 3.91 (s,3H) , 3.85(s,3H), 1.45(d,5.9 Hz,6H)
EIMS 446 (M+) , 431, 389
実施例了 7—イソプロポキシ一 5, 6 -ジメ 卜キシー 2 - 〔 〔4- (メ 卜キ シメ 卜キシ） フエニル] チォ] —4 H—クロメン— 4—オン 2 - [ (4ーヒ ドロキシフエニル） チォ〗 一 7—イソプロポキシ一 5, 6—ジ メ トキシー 4 H-クロメン一 4一オン 500 mg (1.29 mmole) のジクロロメタン 5 ml 溶液に N, N—ジイソプロピルェチルァミン 0.4 mi (2.3 mmole) 及びクロ ロメチルメチルエーテル 0.15 ml (1.96 mmole) を加え、 室温で 16時間攪拌し た。 更に、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン 0.2 mi 、 クロロメチルメチル エーテル 0.08 ml を加え、 室温で 4 時間攪拌後、 トリエチルァミンを加え、 室温 で 1 時間攪袢した。 ジクロロメタンを加え、 2N塩酸、 飽和重曹水、 §包和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムク ロマ卜グラフィ一 （醉酸ェチル：へキサン = 1 ： 2 ) で精製し、 酢酸ェチルで再 結晶をすることにより、 標記化合物 310 mg (0.72 mmole, 56%) を無色固体とし て得た。
Ή-N R (CDC13) 7.51 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 7.11 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 6.62 (s, 1H! , 5.67 (s, 1H) , 5.23 (s， 2H) 4.62 (hept, J:S.l Hz, 1H)， 3.91 (s， 3H) , 3.85 (s, 3H) ， 3.52 (s， 3H) , 1.44 (d, J=6.1 Hz, 6H}
EIMS 432 (M+)， 417, 375
実施例 8 7—イソプロポキシ一 5, 6—ジメトキシ— 2— [ [4- [ (メチ ルチオ） メ 卜キシ:！ フエニル] チォ】 ー4 H-クロメンー 4—オン
2— [ (4ーヒ ドロキシフエニル） チォ] - 7—イソプロポキシ一 5， 6—ジ メ 卜キシー 4 H—クロメンー 4一オン 500 mg (1.29 隱 olei の DMF 10 ml 溶液に 60¾NaH 78 rag (1.9 圏 ole!を加え 0 °Cで 5 分間撹样した後、 クロロメチルメチル スルフィ ド 0.14 ml (1.7 隱 ole)を加え、 0 °Cで 24時間撹拌した。 水を加え、 酢 酸ェチルで抽出後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2-2 ： 1 ) で精製 し、 標記化合物 0.48 g (1.07 mraole, 83¾) を無色固体として得た。
Ή-N R (CDC ) 7.53 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 7.04 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 6.61 (s, LH) , 5.68 (s, 1H) , o.19 (s， 2H) 4.62 (hept, J=6.1 Hz, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 1.43 (d， J=6.1 Hz, 6H)
EIMS 448 (M+) , 433
実施例 9 3 - [4一 [ (7—イソプロポキシ— 5， 6—ジメ トキシー 4—ォ キソ— 4H—クロメン— 2—ィル） チォ] フエノキシ] アクリル酸
2 - [ (4ーヒドロキシフエニル） チォ] — 7—イソプロボキシー 5, 6—ジ メ 卜キシ一 4H—クロメンー 4—オン 600mgのジクロロメタン 6 ml 溶液にプロ ピオル酸 tert—プチル （].3mi及びトリ 卜ン B(40%MeOHl 0.03ml を加え、 室温で 6 時間撹袢した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンで抽出後、 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) で精製し、 tert—プチ ル = 3— [4— [ (7—イソプロポキシ一 5， 6—ジメ 卜キシー 4一ォキソ一4 H—クロメン— 2—ィル） チォ] フエノキシ] アタリレートを 610 mg (収率 76 ¾)得た。 この化合物 610 mg (1.18 minole)のジクロロメタン 5 mi溶液にト リフル ォロ酢酸 i ml (13 rrnnoie)を加え、 室温で 5 時間攪拌した。 水を加え、 ジクロロ メタンで抽出後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 結晶を濾取 し、 酢酸ェチルで再結晶を行ない、 標記化合物 278 mg (0.61 mraoie, 51%) を無 色固体として得た。
Ή- MR (CDC13) 7.87 (d, J=12.1 Hz, 1H) , 7.63 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.18 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H) 5.79 (s， 1H) , 5.68 (d, J=12.1 Hz, 1H) , 4.92 (hept, J=6.0 Hz, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.85 (s， 3H) 1.43 (d, J=6.0 Hz, 6H)
EI S 458 ( +)
実施例 10 7—イソプロポキシ一 5， 6—ジメ 卜キシ一 2— [ [4- [ (フ エノキシカルボニル） ォキシ〗 フエニル] チォ】 一4H—クロメンー4一オン
2— 〔 （4ーヒドロキシフエニル） チォ] 一 7—イソプロポキシ一 5, 6—ジ メ 卜キシ一 4H—クロメンー 4一オン 500mg 、 クロロギ酸フエニル 0.194ml 、 卜 リエチルァミン 0.357ml 、 ジクロロメタン 5ml を室温で 1 時間撹样した。 反応液 に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナ卜 リウムで乾燥した。 濃縮後フラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢 酸ェチル =3 ： 1 ) で精製し、 標記化合物を 565mg (収率 86%)得た。
Ή- MR (CDCU! 7.65 (d, 8.8Hz, 2H) , 7.50-7.22 (m, 7Κ) , 6.57(s,lH) , 5.89(s,l Η) , 4.61 (hept, 6. ΙΗζ,ΙΗ) , 3.92(s,3H) , 3.85(s,3H), 1.42 (d,6.1Ηζ,6Η) EIMS 508 (Μ , 493, 451
実施例 1 1 2— [ [4— [ (イソブ卜キシカルボニル） ォキシ] フエニル] チォ] — 7—イソプロポキシ一 5, 6—ジメ トキシー 4 H—クロメンー 4—オン
2— [ (4 -ヒドロキシフエニル） チォ] — 7—イソプロポキシ一 5, 6—ジ メ 卜キシ一4 H-クロメンー 4一オン 520.6mg 、 クロ口ギ酸ィソブチル 0.208 ml、 ト リェチルァミン 0.371ml 、 ジクロロメタン 5.2nd を室温で 1 時間撹袢し た。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後フラッシュカラムクロマトグラフィー （へ キサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製し、 標記化合物を 615.4mg (収率 94%)得 た。
Ή- MR (CDC13) 7.61(d,8.8Hz,2H), 7.30 (d,8.8Hz,2H) , 6.58 (s, 1Η) , 5.87(s, 1H)， 4.62(hept,6.1Hz,lH), 4.07 (d, 6.8Hz, 2H) , 3.92(s,3H) , 3.85(s,3H), 2.07 (m, 1H) , 1.43(d,6.1Ηζ,6Η) , 1.02 (d, 6.8Hz, 6H)
EIMS 488 ( +) , 473, 431, 331
実施例 1 2 2 - [ [4一 [ (エトキシカルボニル） 才キシ] フヱニル] チ ォ] — 7—イソプロポキシ一 5， 6—ジメ 卜キシ一 4 H—クロメンー 4一オン
2— [ (4ーヒ ドロキシフエニル） チォ] — 7—イソプロボキシ一 5, 6—ジ メ 卜キシー 4 H—クロメンー 4—オン 2Umg 、 クロロギ酸ェチル 0.062ml 、 トリ ェチルァミン 0.378mi 、 ジクロロメタン 5ml を室温で 1 時間撹拌した。 反応液に 水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナ卜リ ゥムで乾燥した。 濃縮後エタノールから再結晶し、 標記化合物を 229mg (収率 92¾> 得た。
Ή- MR (CDC ) 7.61 (d,8.6Hz,2H) , 7.29 (d, 8.6Hz, 2H) , 6.58(s,lH), 5.87(s, 1H) 4.52(m，lH) , 4.35(q,7. lHz,2H) , 3.92(s，3H) , 3.85{s,3H) , 1.42 (d, 5.9Hz, 6H) , 1.41(t,7.1Hz,3H)
EIMS 460 ( +) , 445, 431, 403
実施例 1 3 7—イソプロポキシ一5, 6—ジメ 卜キシー 2— [ [4- [ (ィ ソプロポキシカルボニル） ォキシ] フエニル] チォ] —4 H—クロメンー4一才 ン 2 - [ (4ーヒドロキシフエニル） チォ] 一 7—イソプロボキシ一 5, 6—ジ メ 卜キシー 4 H—クロメンー 4一オン 503.9mg 、 イソプロピルクロロカ一ボネ一 卜 238mg 、 卜リエチルァミン 0.27mi、 ジクロロメタン 5ml を室温で i 時間撹神し た。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 濃縮後力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製し、 標記化合物を 594.3mg (収率 96%)得た。
Ή-NMR (CDC13) 7.61(d,8.7Hz,2H) , 7.30 (d, 8.7Hz, 2Η) , 6.58 (s,lH) , 5.87(s, 1Η) , 5.00(hept,6.3Hz,lH) , 4.62 (hept, 6.1Hz, 1H) , 3.92(s,3H) , 3.85(s，3H)， 1.43(d,6. IHz, 6H) , 1.40 (d, 6.3Hz, 6H)
EIMS 474 (M+), 459, 417, 373, 331
実施例 1 4 4 - [ (7—イソプロポキシ一 5, 6 -ジメ 卜キシ一 4—ォキソ —4 H—クロメン一2—ィル） チォ] フエ二ル=アセテート
2— [ (4ーヒ ドロキシフエニル） チォ] 一 7—イソプロボキシー 5, 6—ジ メ 卜キシ—4 H—クロメン一 4—オン 177mg 、 無水酢酸 0.429mi 、 卜リエチルァ ミン 0.634ral 、 ジクロロメタン 5ml を室温で 0.5 時間撹袢した。 反応液に水を加 え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 濃縮後へキサン- 酢酸ェチルから再結晶し、 標記化合物を 188mg (収率 36¾1得た。
Ή- MR (CDC13) 7.61(d,8.5Hz,2H), 7.20 (d,8.5Hz,2H) , 6.59 (s, 1H) , δ.85 (s, 1H), 4.62(m,lH) , 3.92(s,3H) , 3.85(s,3H) , 2.33 (s,3H) , 1.43 (d, 5.9Hz, 6H) EIMS 430 (M+l, 415, 373, 331
実施例 1 5 4- 〔 （7—イソプロポキシ一 5, 6—ジメ 卜キシ -4一ォキソ —4 H—クロメンー 2—ィル） チォ] フエ二ル=ニコチネート
2— [ (4ーヒ ドロキシフエニル） チォ] 一 7—イソプロポキシ - 5, 6—ジ メ 卜キシー 4 H—クロメン一 4—オン 203mg 、 ニコチン酸クロライ ド塩酸塩 122 mg、 トリェチルァミン 0.364mi 、 ジクロロメタン 5ml を室温で 0.5 時間撹拌し た。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後酢酸ェチルから再結晶し、 標記化合物を 240mg (収率 93%)得た。
Figure imgf000018_0001
一 4 H—クロメン— 2—ィル） チ才] フエ二ル=イソブチレ一卜
2— [ (4—ヒドロキシフエニル） チォ] 一 7—イソプロポキシ一 5， 6—ジ メ 卜キシー 4 H—クロメンー 4一オン 508.2mg 、 イソブチリルクロライド 0.166 ml, 卜リエチルァミン 0.362m丄 、 ジクロロメタン 5ml を室温で 1 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後フラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサ ン ：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製し、 標記化合物を 542.9mg (収率 90¾1得た。
Ή-NMR (CDCla) 7.60 (d, 8.8Hz, 2H) , 7.20 (d, 8.8Hz, 2Η) , 6.60 (s,lH) , 5.83(s, 1Η) , 4.61 (hept,6.1Hz,lH) , 3.92(s,3H) , 3.85(s,3H) , 2.82 (hept, 6.3Hz, LH) , 1.43(d,6.1HZ,6H1, 1.34 (d, 6.3Hz, 6H)
EIMS 458 ( +) , 443, 429, 401
実施例 1 9 4一 [ ( 7—イソプロポキシ一 5 , 6—ジメ 卜キシー 4一ォキソ 一 4 H—クロメン一 2—ィル） チォ] フエ二ル=プロビオネ一卜
2— [ (4ーヒドロキシフエニル） チォ] — 7—イソプロポキシ一 5, 6—ジ メ卜キシー 4 H—クロメンー 4一オン 508· 9mg 、 プロピオニルクロライド 0.137 ml, トリェチルァミン 0.362ml 、 ジクロロメタン 5mi を室温で 1 時間 ί覚拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後フラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサ ン ：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製し、 標記化合物を 498.9mg (収率 86%)得た。
Ή-NMR (CDCla) 7.59 (d, 8.8Hz, 2H) , 7.19 (d, 8.8Hz, 2Η) , 6.59(s, LH) , 5.85(s, 1Η)， 4.61 (hept, 6.1Hz, 1Η) , 3.92(s,3H) , 3.85(s,3H), 2.64 (q, 7.0Hz, 2H) , 1.43 (d,6. lHz,6H) , 1.28(t,7.0Hz,3H)
EIMS 444 (IT) , 429, 387, 331
実施例 20 4— 〔 （7—イソプロポキシ一5, 6-ジメ卜キシー 4—ォキソ 一 4H—クロメンー 2—ィル） チォ] フエニル -P—ァニセート
2— [ (4ーヒドロキシフエニル） チォ] — 7—イソブロポキシ一 5, 6— ジメ 卜キシー 4 H -クロメンー 4一オン 509.5mg 、 p -ァニソイルク口ライド 0.269ml 、 トリェチルァミン 0.362ml 、 ジクロロメタン 5ml を室温で 1 時間撹拌 した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、
7 無水硫酸ナ卜 リゥムで乾燥した。 濃縮後フラッシユカラムクロマトグラフィー
(へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製し、 標記化合物を 642. ¼g OS率 94 得 た。
'H-腿 (CDC13) 8.16 (d,9.0Hz,2H) , 7.65 (d, 8.8Ηζ, 2Η! , 7.32 (d, 8.8Hz, 2Η) , 7.01(d,9.0Hz,2H} ' 6.60(s,lH) , 5.88(s, 1Η|, 4.63 (hept, 6. ΙΗζ, 1Η) , 3.92(s, 3Η) 3.91(s,3H), 3.85(s,3H) , 1.43(d,6. LHz,6H)
EI S 522 (ΜΊ, 507, 465
実施例 2 1 4— 〔 （7—イソプロボキシ— 5， 6—ジメ 卜キシ一4—ォキソ 一 4H—クロメンー 2—ィル） チォ] フエニル = 2—ァセ卜キシ一 2—メチルプ 口ピオネー卜
2 - [ (4ーヒドロキシフエニル） チォ] 一 7—イソプロボキシ一 5, 6 -ジ メ 卜キシー 4 H—クロメンー 4一オン 504.8mg 、 2—ァセ卜キシィソブチリルク 口ライ ド 0.372ml、 卜 リエチルァミン 0.540ml 、 ジクロロメタン 5ml を室温で 1 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水 で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後フラッシュカラムクロマトグラ フィー （へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製し、 標記化合物を 610.5mg (収率 91%)得た。
Ή-NMR (CDC ) 7.60 (d, 8.3Hz, 2H) , 7.20 (d, 8.3Hz, 2Η) , 6.59(s,lH) , δ.83 (s,lH) , 4.63(hept,5.9Hz,lH) , 3.92(s,3H) , 3.85(s,3H) , 2.14(s.3H) , 1.70(s, 6Η) , 1.43(d,o.9Hz,6H)
EIMS 516 ( +) , 501, 459， 399, 388
実施例 22 4— [ (7—イソプロポキシ一 5, 6 -ジメ 卜キシ一 4—ォキソ 一 4 Η—クロメンー 2—ィル） チォ] フエ二ル=ァクリレー卜
2— [ (4—ヒドロキシフエニル） チォ] 一 7—イソプロボキシ一 5, 6—ジ メ トキシー 4 Η-クロメン一4一オン 522.9mg 、 ァクリロイルク口ライ ド 0.220 ml, 卜リエチルァミン 0.560nd 、 ジクロロメタン 5.2nd を室温で 2 時間撹拌し た。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 濃縮後フラッシュカラムクロマトグラフィー （へ キサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製し、 標記化合物を 341mg (収率 57%)得た。 'H-酬 (CDC ) 7.62(d,8.8Hz,2H) , 7.25 (d, 8.8Hz, 2H) , 6.64 (d， 17.1Hz, 1H) , 6.59(s,lH) , 6.34(dd,17.1Hz,10.3Hz,lH) , 6.07 (d, 10.3Hz, 1H) , 5.86(s,lH), 4.62(hept,5.9Hz,lH) , 3.92(s,3H) , 3.85(s,3H) , 1.43 (d, 5.9Hz,6H)
EI S 442 (Μ , 427, 385
実施例 23 4— [ (7—イソプロボキシー 5， 6 -ジメ 卜キシー 4—ォキソ 一 4 H—クロメンー 2—ィル） チォ〗 フエニル = 4一二卜口べンゾエート
2 - [ (4ーヒ ドロキシフエニル） チォ] 一 7—イソプロポキシ— 5, 6—ジ メ 卜キシー 4 H—クロメンー 4一オン 510. ling、 p—二トロべンゾイルク口ライ ド 0.364mし 卜リエチルァミン 0.362ini 、 ジクロロメタン 5.hd を室温で 1 時間 撹袢した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗 し、、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後、 エタノールークロロホルムから再 結晶し、 標記化合物を 575mg (収率 82 ^得た。
Ή- R (CDC ) 8.40 (s,4H) , 7.69 (d, 8.8Hz, 2Η) , 7.36 (d,8.8Hz, 2Η) , 6.61 (s, 1Η) , 5.87(hept,5.9Hz, 1Η) , 3.93(s,3H) , 3.86(s,3H), 1.44 (d, 5.9Hz, 6H)
EIMS 537 (M+) , 522, 480
実施例 24 4— [ (7—イソプロポキシ一 5， 6—ジメ 卜キシー4一ォキソ —4 H—クロメンー 2—ィル） チォ] フエニル = 2—テノエ一卜
2— [ (4-ヒドロキシフエニル） チォ] 一 7—イソプロボキシー 5, 6—ジ メ トキシ一 4 H—クロメンー 4一オン 514. lmg 、 2—チォフェンカルボニルクロ ライ ド 0.213ml、 卜リエチルァミン 0.368ml 、 ジクロロメタン 6ml を室温で 3 時 間撹拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で 洗い、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 濃縮後フラッシュカラムクロマ卜グラ フィー （へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 1 ) で精製し、 標記化合物を 632.3mg (収率 35%)得た。
Ή-N R (CDC13) 8.01(dd,3.9H2,1.5Hz,lH) , 7.71 (dd, 4.9Hz, 1.5Ηζ, 1Η) , 7.65 (d,8.8Hz,2H) , 7.34(d,8.8Hz,2H) , 7.21 (dd, 4.9Hz, 3.9Hz, LH) , 6.59(s,lH) , 5.89 (s, 1Η) , 4.63(hept,5.9Hz,lH) , 3.92(s,3H) , 3.85 (s,3H) , 1.43 (d, 5.9Hz, 6Η)
EIMS 498 (Μ+) , 483, 441 実施例 25 4- [ (7-イソプロポキシ一 5, 6—ジメ卜キシ一4—ォキソ 一 4 H—クロメンー 2—ィル） チォ] フヱニル = 2—フロェ一卜
2 - [ (4ーヒドロキシフエニル） チォ] 一 7—イソプロポキシ - 5， 6—ジ メ 卜キシー 4 H-クロメンー 4一オン 5(U.8nig、 2 -フロイルク口ライ ド 0.191 ml, 卜リエチルァミン 0.357ml 、 ジクロロメタン 7ml を室温で 3 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 クロ σホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後フラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサ ン ：酢酸ェチル =3 ： 1 ) で精製し、 標記化合物を 561.2mg (収率 90%|得た。
'Η-醒 (CDC ) 7.71(d, 1.7Ηζ,1Η) , 7.65 (d, 8.7Hz, 2Η) , 7.43 (d, 3.6Ηζ, 1Η) , 7.33(d,8.7Hz,2H) , 6.63 (dd, 3.6Hz, 1.7Ηζ, 1Η) , 6.59(s,lH) , 5.9Q(s,lH) , 4.62 (hept,6.0Hz,lH) , 3.92(s,3H) , 3.85(s,3H) , 1.43 (d, 6. ΟΗζ, 6Η)
EIMS 482 ( +) , 467, 425
実施例 26 4— [ (7—イソプロポキシ— 5， 6—ジメトキシ— 4—ォキソ 一 4 Η—クロメンー 2—ィル） チォ] フエ二ル=イソニコチネート
2— [ (4ーヒドロキシフエニル） チォ] — 7-イソプロポキシ一 5， 6 -ジ メ トキシ一4 Η-クロメン一 4一オン 500mg 、 イソニコチン酸クロライド塩酸塩 76mg 、 卜リエチルァミン 0.429ml 、 ジクロロメタン 5ml を室温で 3 時間撹拌し た。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後酢酸ェチルから再結晶し、 標記化合物を 514.8mg (収率 81%)得た。
Ή-N R (CDC ) 8.90(d,6.0Hz,2H) , 8.02 (d, 6. OHz, 2H) , 7.69 (d, 8.7Hz, 2Η) , 7.35(d,8.7Hz,2Hi , 6.60(s,lH) , 5.88(s,lH) , 4.63(hept,6.1Hz, 1Η) , 3.93(s, 3H) , 3.85(s,3H) , 1.44 (d,6. ΙΗζ,ΘΗ)
EIMS 493 (M+) , 436
実施例 27 4— [ (7—イソプロボキシ一 5， 6—ジメ卜キシ— 4一ォキソ 一 4H—クロメンー 2—ィル） チォ] フエニル = 2—ァセ卜キシベンゾエー卜
2 - [ (4ーヒドロキシフエニル） チ才] — 7—イソプロポキシ一 5， 6—ジ メ 卜キシ一 4 H—クロメンー 4一オン 512.3mg 、 ァセチルザリチロイルク口ライ ド 333.3mg、 卜リエチルァミン 0.274nii 、 ジクロロメタン 5ini を室温で 2 時間撹 拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗 レ、、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後カラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル - 2 ： 1 ) で精製し、 標記化合物を 609. ½g (収率 84%)得た。
Ή- R (CDC13) 8.23 (dd, 7.9Hz, 1.6Hz, 1H), 7.68 (td, 7.9Hz, 1.6Hz, 1H) , 7.66
(d,8.7Hz,2H) , 7.42(td,7.9Hz,1.6Hz,lH) , 7.29 (d, 8.7Hz, 2H) , 7.20 (dd, 7.9Hz,
1.6Hz,lH) , 6.60(s,lH) , 5.89 (s, 1H) , 4.63 (hept, 6.1Hz, 1H) , 3.93(s,3H) , 3.85
(s,3H) , 2.34(s,3H) , 1.43(d,6. lHz,6H)
EIMS 550 ( ）， 535
実施例 28 4— [ (7—イソプロポキシ一 5, 6—ジメ卜キシー 4一ォキソ 一 4 H—クロメン一 2—ィル） チォ] フエ二ル=アントラニレ一卜
2 - [ (4—ヒ ドロキシフエニル） チォ] — 7—イソプロポキシ一 5, 6—ジ メ 卜キシー 4 H—クロメン— 4一オン 500.8mg 、 イサト酸無水物 231.6mg、 4— ジメチルァミノピリジン 173.5mg、 DMFlOml を 80°Cで 5時間撹拌した。 反応液に 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 濃縮後カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製し、 標記化合物を 463.7mg (収率 71%)得た。
Ή-NMR (CDCU) 8.08 (dd, 8.5Hz, 1.6Hz, 1H) , 7.66 (d, 8.7Hz, 2H) , 7.62- 7.26 (m， 3H) , 6.77-6.70 (m,2H) , 6.60(s, 1H)， 5.89(s,lH) , 4.63 (hept, 6.1Hz, 1H) , 3.92 (s,3H) , 3.85(s,3H) , 1.43fd,6. lHz,6H)
EIMS 507 ( +) , 492, 450
実施例 29 4— [ (7—イソプロボキシー 5, 6—ジメ卜キシー 4一才キソ — 4 H—クロメンー 2—ィル） チォ】 フエニル =4— (モルホリノメチル） ベン ゾエー卜塩酸塩
( 1 ) メチル =4— (モルホリノメチル） ベンゾェ一卜
メチル -4一 （ブロモメチル） ベンゾエー卜 1.00 g (4.37 麵 ole)のエタノー ル 10 tni 溶液に卜リエチルァミン i ml (7.2 删 ole)及びモルホリン 0.5 mi (5.75 rrnnole)を加え、 室温で 1.5 時間撹拌した。 飽和重曹水を加え水層を塩基性にした 後、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 濾 過により不溶物を除き、 再び溶媒を留去し、 メチル =4— (モルホリノメチル） ベンゾェ一卜 i.OOg (4.26 瞧 oie， 97%)を無色固休として得た。
Ή-NMR (CDC13) 7.99 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 7.41 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 3.91
(s， 3H), 3.72 (t, J=4.6 Hz, 4H) 3.55 (s, 2H)， 2.45 (t. J=4.6 Hz, 4H) EI S 235 (M+)， 204, 149， 86
(2) 4— (モルホリノメチル） ベンゾイルク口ライ ド塩酸塩
メチル 4一 （モルホリノメチル） ベンゾェ一卜 i.00 g (4.3 mmoie) を濃塩 酸 2 miに加え、 3 時間加熱還流した。 放冷後、 溶媒を留去し、 塩化チォニル 3 ml を加え、 14時間加熱還流した。 放冷後、 濾過することにより 4一 （モルホリノメ チル） ベンゾイルク口ライド塩酸塩 632 mg (2.3 隱 ole, 54¾)を無色固体として 得た。
Ή-NMR (DMS0- c ) 11.74 (brs, 1H) , 7.98 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 7.78 (d, J= 8.2 Hz, 2H) , 4.40 (d， J=3.9 Hz, 2H) 3.699-3.78 (m, 4H) , 3.23-3.11 (m, 4H)
(3) 4 - [ ( 7—イソプロボキシ一 5 , 6—ジメ 卜キシ一 4一ォキソ一 4 H— クロメン— 2—ィル） チォ】 フエニル： =4一 （モルホリノメチル） ベンゾェ一ト
2 - [ (4 -ヒドロキシフエニル） チォ] 一 7—イソプロポキシ一 5， 6—ジ メトキシー 4 H -クロメンー 4一才ン 500 mg (1.29 mmole) のジクロロメタン δ ml溶液に 4— (モルホリノメチル） ベンゾイルク口ライ ド塩酸塩 500 mg (1.8 nraole)及び卜リエチルァミン 0.5 ml (3.6 tnmoie)を加え、 室温で i 時間攪拌し た。 水を加えジクロロメタンで抽出後、 飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタ ノール： ジクロロメタン = 1 ： 10) で精製し、 酢酸ェチルで再結晶を行ない、 4一 〔 （7—イソプロボキシー 5， 6 -ジメ卜キシー 4一才キソ一4 H—クロメ ンー 2—ィル） チォ] フヱニル =4一 （モルホリノメチル） ベンゾエー卜 636mg (1.07 mmoie, 83%) を無色固体として得た。
Ή-NMR (CDC13) 8.16 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 7.65 (2H, d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H)7.33 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6.60 (s, 1H) , 5.88 (s， 1H) , 4.63 (hept, J=6.0 Hz, 1H) , 3.93 (s, 3H) 3.85 (s, 3H)， 3.74 (t, J= 4.7 Hz, 4H! , 3.60 (1H, s) , 2.48 (t, J=4.7 Hz, 4H) , 1.43 (d， J=6.Q Hz, 6H)) FABMS 592 (MH+)
(4) 4— [ (7—イソブロボキシー 5, 6—ジメ卜キシー 4一ォキゾ一4 H— クロメンー 2—ィル） チォ] フエニル =4一 （モルホリノメチル） ベンゾエー卜 塩酸塩
4- [ (7—イソプロボキシー 5， 6—ジメトキシー 4一ォキソ一 4 H—クロ メンー 2—ィル） チォ] フエニル =4一 （モルホリノメチル） ベンゾエー卜 400 mg (0.68 瞧 ole) のジクロロメタン 5 ml溶液に塩酸メタノール溶液 10 ml を加え た。 溶媒を留去し、 ジクロロメタンを加え、 結晶を濾別し、 エーテルで洗浄し、 標記化合物 405 mg (0.645 mmole, 95 を無色固体として得た。
Ή- MR (DMSO-de) 8.24 (d， J=8.2 Hz, 2H) , 7.86 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 7.80 (d, J=8.7 Hz, 2H) 7.51 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.02 (s, 1H) , 5.69 (s， 1H) , 4.82 (hept, J=6.0 Hz, lHt , 4.49 (brs, 2H) 4.17-3.74 (m， 4H) , 3.74 (s, 3 H), 3.73 (s, 3H), 3.37-3.10 (m, 4H) , 1.33 (d, J=6.0 Hz, 6H)
実施例 30 4— [ (7—イソプロポキシ一 5, 6—ジメトキシー 4—ォキソ —4H—クロメン— 2—ィル） チォ] フエニル =3— (モルホリノメチル） ベン ゾエー卜塩酸塩
( 1 ) メチル =3— （モルホリノメチル） ベンゾェ一卜
メチル = 3—メチルベンゾェ一卜 1.0 ml (7.2 mmole) の四塩化炭素 10 ml 溶 液に N—ブロモスクシンイミ ド 1.5 g (8.4 mmole)と過酸化ベンゾィル 0.1 g (0.4 mmole) を加え、 3 時間加熱還流した。 放冷後、 ジクロロメタンを加え、 水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 メチル = 3— (ブ ロモメチル） ベンゾエー卜 1.81 gを無色油状物として得た。 これをエタノール 15 miに溶解し、 卜リエチルァミンし 5 ml (10.8 mmole) 及びモルホリ ン 0.8 ml (9.2 mmole) を加え、 室温で 5 時間攪拌した。 飽和重曹水を加え水層を塩基性に した後、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し 、 シリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （酢酸ェチル：へキサン- 1 ： 3 ) で精 製し、 メチル = 3— （モルホリノメチル） ベンゾエー卜 1.03g (4.38 mmole, 6 ）を無色固体として得た。
Ή-NMR (CDCU) 7.99 (s, 1H) , 7.93 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.55 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.40 (d, J=7.6 Hz, 1H)3.925 (s, 3H) , 3.71 (t， J=4.6 Hz, 4H) , 3.54 (s, 2H)， 2.45 (t, J=4.6 Hz, 4H)
(2) 3— （モルホリノメチル） ベンゾイルク口ライ ド塩酸塩
メチル = 3— （モルホリノメチル） ベンゾェ一卜 1.03 g (4.4 麵016) を濃塩 酸 2 mlに加え、 3 時間加熱還流した。 放冷後、 溶媒を留去し、 塩化チォニル 3 ml を加え、 16時間加熱還流した。 放冷後、 瀘過することにより 3— （モルホリノメ チル） ベンゾイルク口ライ ド塩酸塩 1.09 g (3.95 mmole, 90%) を無色固体とし て得た。
Ή-NMR (DMSO-del 11.52 (brs, 1H) , 8.18 (s, 1Η) , 8.01 (d, J=7.8 Hz, 11H), 7.95 (d, J=7.8 Hz, IH) 7.59 (t, J=7.8 Hz, 1H) , 4.41 (d, J=4.4 Hz, 2HI , 3.98-3.75 (m, 4H) , 3.24-3.12 (m, 4H]
(3 ) 4— [ (7—イソプロボキシ— 5， 6—ジメ 卜キシー 4一ォキソ一4 H— クロメンー 2—ィル） チォ] フエニル = 3— （モルホリノメチル） ベンゾェ一卜
2 - [ (4ーヒドロキシフエニル） チ才] 一 7—イソプロポキシ— 5, 6—ジ メ 卜キシー 4 H—クロメン一 4一オン 500 mg (1.29 mmole) のジクロロメタン 5 mi溶液に 3— （モルホリノメチル） ベンゾイルク口ライ ド塩酸塩 500 mg (1.8 醒 ole)及び卜リエチルァミン 0.5 ml (3.6 删 ole)を加え、 室温で 0.5 時間攪拌し た。 水及び飽和重曹水を加え、 ジクロロメタンで抽出後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール ： ジクロロメタン = 1 ： 20) で精製し、 酢酸ェチルーへキサンで再結晶を行な い、 4一 [： (7—イソプロボキシ一 5 , 6 -ジメ 卜キシ一 4—ォキソ一 4 H— クロメンー 2—ィル） チォ] フエニル = 3— （モルホリノメチル） ベンゾェ一卜 711 mg (1.20 mmole, 93%)を無色固体として得た。
Ή-N R (CDC ) 8.16 (s， 1H) , 8.11 (d, J = 7.6 Hz, IH) , 7.69-7.64 (m, 3H) , 7.50 (t, J=7.6 Hz, IH) 7.34 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6,60 (s, IH) , 5.88 (IH, s) , 4.63 (hept, J-6.0 Hz, IH)， 3.93 (s, 3H)3.85 (s, 3H) , 3.74 (t, J=4.5 Hz, 4H) , 3.60 (s, 2H)， 2.49 (t, J:4.5 Hz, 4H) , 1.44 (d, J=6.0 Hz, 6H)
FABMS 592 ( H+) (4) 4 - [ (7—イソプロポキシ一 5， 6—ジメ トキシー 4一ォキソ一4 H— クロメンー 2—ィル） チォ] フエニル = 3— （モルホリノメチル） ベンゾエー卜 塩酸塩
4 - [ (7—イソプロポキシ一5, 6—ジメ トキシ一 4—ォキソ一4 H—クロ メン— 2—ィル） チォ] フエニル = 3— （モルホリノメチル） ベンゾェ一卜 400 mg (0.68 mmole) のジクロロメタン溶液に塩酸酢酸ェチル溶液加え、 溶媒を留去 した。 これを数回繰り返した後、 結晶を瀘別し、 エーテルで洗浄し、 標記化合物 463 mg (quant.)を無色固体として得た。
Ή- R (D SO-de) 8.42 (s， 1H) , 8.24 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 8.05 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.81 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 7.73 (t， J=7.8 Hz, 1H) , 7.52 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 7.02 (s， 1H) , 5.70 (s, 1H) , 4.82 (hept, J=6.0 Hz, 1H) , 4.50 (br s, 2H) , 4.04-3.79 (m, 4H) , 3.74 (s， 3H) , 3.73 (s， 3H) , 3.30-3.10 (m, 4H) , 1.33 (d， J=6.0 Hz, 6H)
実施例 3 1 2 - [ [4- [ 〔ジメチル （チォ力ルバモイル） ] ォキシ〗 フヱ ニル] チォ] — 7—イソプロポキシ一 5, 6—ジメ トキシー 4H—クロメンー 4 一オン
2— [ (4—匕ドロキシフエニル） チォ] - 7—イソプロポキシ一 5, 6—ジ メ トキシ一4 H-クロメン一 4一オン 547.5mg、 N， N-ジメチルチオカルバモ イルク口ライ ド 0.347m丄、 aH(60%oil) 113mg、 DMF 5.5ml を室温で 2時間撹神 した。 反応液に を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗 い、 無水硫酸ナ卜 リウムで乾燥した。 濃縮後フラッシユカラムクロマ卜グラフ ィ一 （へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製し、 標記化合物を 513.2 (収率 77 ¾)得た。
'H-画 (CDC13) 7.62(d,8.6Hz,2H), 7.16 (d, 8.6Hz, 2H) , 6.57(s,lH) , 5.85 (s, 1H) , 4.61(hept,6.1Hz,lH), 3.92(s,3H) , 3.84 (s,3H) , 3.47(s,3H) , 3.38(s, 3H) , 1.42 (d,6.1Hz,6HI
EIMS 475 ( +) , 460, 418, 371
実施例 32 2 - [ [4一 [ (ジフエノキシホスホリル） ォキシ] フエニル] チォ] 一 7—イソプロポキシ一 5, 6—ジメ 卜キシ一 4 H—クロメンー4一オン 2 - [ (4—ヒドロキシフエニル） チォ] 一 7—イソプロポキシ— 5, 6—ジ メトキシ一4 H—クロメンー 4—オン 504.9mg 、 ジフエニルホスホリル アジド 0.419ml 、 卜リエチルァミン 0.359mi 、 ジクロロメタン 5tni を室温で 2 時間撹拌 した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後フラッシュカラムクロマトグラフィー (へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製し、 標記化合物を 717.3mg (収率 89%1得 た。
'H-画 (CDCls) 7.58 (d,8.3Hz,2H), 7.40-7.22 (m, 12H) , 6.57(s,lH) , 5.82(s, IK) , 4.61 (hept,6.4Hz,lH) , 3.92(s,3H) , 3.84(s,3H) , 1. 2 (d, 6.4Hz, 6H)
EIMS 620 (M+)， 605, 577, 563
実施例 33 4 - [ (7-イソプロポキシ— 5, 6—ジメ 卜キシ— 4一ォキソ — 4 H—クロメンー 2—ィル） チォ] フエ二ル= 一トルエンスルホネ一卜
2 - [ (4ーヒ ドロキシフエニル） チォ] - 7—イソプロボキシ一 5, 6—ジ メ 卜キシー 4H—クロメン一4一オン 502.8mg 、 トシルク口ライ ド 0.494mg、 卜 リエチルァミン 0.539ml 、 ジクロロメタン 5ml を室温で i 時間撹拌した。 反応液 に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥した。 濃縮後フラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製し、 標記化合物を 665.0mg (収率 94¾)得た。
Ή- R (CDC13) 7.74(d,8.5Hz,2H) , 7.52 (d, 8.8Hz, 2Η) , 7.37 (d, 8.8Hz, 2Η) , 7.09(d,8.5Hz,2H) , 6.56(s, 1Η), 5.78(s,lH) , 4.61 (hept, 6.1Hz, 1Η) , 3.92(s, 3H) , 3.85(s,3H) , 2.47(s.3H! , 1.43 (d,6. lHz,6H)
EIMS 542 (Μ , 527, 485
実施例 34 4— 〔 （7—イソプロポキシ— 5, 6—ジメ 卜キシー 4一ォキソ —4H—クロメンー 2—ィル） チォ] フエニル二メタンスルホネ一卜
2— [ (4ーヒドロキシフエニル） チォ] - 7 -イソプロボキシー 5, 6—ジ メ トキシー 4 H—クロメンー 4一オン 509. Lmg 、 メシルク口ライ ド 0.122ml 、 卜 リエチルァミン 0.362ml 、 ジクロロメタン 5ml を室温で 20時間撹拌した。 反応液 に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナ卜 リウムで乾燥した。 濃縮後フラッシュカラムクロマトグラフィー （ジクロ口メタ si/ 6fe73d養 0AV 86
Figure imgf000029_0001
FABMS 474 ( H+)
実施例 3 7 2 - 〔 [4一 [ (ェチルカルバモイル） ォキシ] フエニル] チ ォ] — 7—イソプロボキシ一 5, 6—ジメ 卜キシ一 4 H—クロメンー 4一オン
2— [ (4 -ヒ ドロキシフエニル） チォ] 一 7—イソプロボキシ— 5， 6—ジ メ トキシ— 4 H—クロメンー 4—オン 219tng 、 ェチルイソシァネー卜 0.054ιπ1、 卜 リエチルァミン 0.01ml 、 ジクロロメタン 6mlを室温で 2時間撹神した。 反応 液を濃縮後、 酢酸ェチルから再結晶し、 標記化合物を 230mg (収率 89%)得た。
Ή- MR (CDCh) 7.57(d,8.8Hz,2H), 7.23 (d, 8.8Hz, 2H) , 6.59(s,lH) , 5.83(s, 1H)， 5. ll(brt,lH) , 4.62(m,lH) , 3.91(s,3Hl, 3.85(s,3H) , 3.33(m,2H) , 1.42 (d,6. lHz,6H) , 1.24(t,7.3Hz,3Hl
FABMS 460 (MH+)
実施例 38 7-イソプロボキシー 5, 6—ジメ 卜キシ— 2— 〔 〔4一 [ (ブ 口ピル力ルバモイル） ォキシ] フエニル] チォ] —4 H—クロメン一 4—オン
2— [ (4ーヒ ドロキシフエニル） チォ] — 7—イソプロポキシ一 5， 6 - ジメ 卜キシー 4 H—クロメンー 4一オン 602.7mg 、 π-プロピルイソシァネー卜 0.174ml 、 卜リエチルァミン 0.043mi、 ジクロロメタン 6mlを室温で 2時間撹神 した。 反応液を濃縮後、 フラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸 ェチル = 2 ： 1 ) で精製し、 標記化合物を 548.1mg (収率 75¾)得た。
Ή-N R (CDCla) 7.57(d,8.7Hz,2H) , 7.23 (d, 8.7Hz, 2Η) , 6.59(s,lH) 5.83(s, 1H) , 5.16(brt,lH) , 4.62(hept,6.1Hz, 1H) , 3.92(s,3H) , 3.85(s,3H) , 3.25(tn,2 H) , 1.62(tn,2H) , i.43(d,6.1Hz,6H), 0.99 (t, 7.4Hz, 3H)
FABMS 474 (MH+)
実施例 39 7—イソプロポキシ一 5, 6—ジメ 卜キシ— 2— [ 〔4— [ (メ チルカルバモイル） ォキシ〗 フエニル] チォ] —4 H—クロメン一 4—オン
2— [ (4—ヒドロキシフエニル） チォ] 一 7—イソプロポキシ一 5, 6—ジ メ 卜キシー 4 H—クロメンー 4一オン 504.2mg 、 メチルイソシァネート ml、 トリェチルァミン 0.036mi 、 ジクロロメタン 5mi を室温で 1 時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 フラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 1 ) で精製し、 標記化合物を 534.8mg (収率 92%)得た。
Figure imgf000031_0001
FABMS 518 (MH+) , 387
実施例 42 メチル =N- [ [4一 [ (7—イソプロボキシー 5, 6—ジメ卜 キシ一 4一ォキソ一4 H—クロメ ンー 2—ィル） チォ] フエノキシ] カルボ二 ル] 一 L一メチォ二ネート
2 - [ (4ーヒドロキシフエニル） チォ] — 7—イソプロポキシ一 5, 6—ジ メ 卜キシ一 4 H—クロメン一 4 -オン 507.3mg 、 （S) - (-卜 2—イソシアナ卜- 4- (メチルチオ） 酪酸メチルエステル 297mg 、 卜リエチルァミン 0.018tni 、 ジクロ ロメタン 5mi を室温で 2 時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 カラムクロマ卜グラ フィ一 （ジクロロメタン： アセトン = 20 : 1 ) で精製し、 檁記化合物を 497.7mg (収率 66¾) 得た。
Ή-NMR (CDC13) 7.58 (d,8.7Hz,2H) , 7.25 (d, 8.7Hz, 2Η) , 6.58(s,iH), 5.85(s, 1H) , 5.80(m,lH) , 4.71-4.52 (m, 2H1 , 3-92(s,3H) , 3.85(s,3H) , 3.82(s,3H) , 2.61(t,7.3Hz,2H), 2.40-2.00 (m,2H) , 2.14(s,3H) , 1.43(d,6. lHz,6H)
FABMS 578 ( H+)
実施例 43 ジェチル =N— [ [4一 [ (7—イソプロポキシ一 5, 6—ジメ トキシー 4一才キソ一 4 H—クロメンー 2—ィル） チォ] フエノキシ] カルボ二 ル] 一 Lーグルタメ一卜
2— [ (4—ヒドロキシフエニル） チォ] 一 7—イソプロポキシ— 5, 6—ジ メ 卜キシ _ 4 H—クロメンー 4—オン 500 mg (1.29 mrnole) のジクロロメタン 5 ml溶液にジェチル = 2—イソシアナ卜— L-グルタメ一卜 0.4 mi (1.7 mmole) 及びトリェチルァミン 0.02 ml (0.14 麵 ole)を加え、 室温で 1.5 時間攪拌した。 ジクロロメタンを加え、 2N塩酸、 飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 酢酸ェチルで再結晶を行ない、 標記化 合物 595 mg (0.96 mmole, 74¾) を無色固体として得た。
Ή-NMR (CDC13)7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.25 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 6.58 (s， 1H), 5.88 (s, 1H) , 5.85 (s, 1H)4.62 (hept, J=6.0 Hz, 1H) , 4.50-4.40 (m, 1H) , 4.26 (q, J=7.2 Hz, 2H) , 4.16 fq, J=7.2 Hz, 2H) 3.92 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 2.53-1.99 (m ， 4H)， し 43 (d, J=6.0 Hz, 6H) , 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H) FABMS 618 ( H+)
実施例 44 ェチル =3— [ C [4- [ (7—イソプロボキシ - 5, 6—ジメ トキシー 4一ォキソ一4 H—クロメンー 2—ィル） チォ] フエノキシ] カルボ二 ル〗 ァミノ： i プロビオネ一卜
2— [ (4ーヒドロキシフエニル） チォ] 一 7—イソプロポキシ一5， 6—ジ メ 卜キシ一 4 H—クロメンー 4一オン 500 mg (1.29 議 oiei のジクロロメタン 5 ndm液にェチル 3—イソシアナ卜プロピオネー卜 0.3 ml (2 mmole) 及びトリ ェチルァミン 0.02 ml (0.14 mmole)を加え、 室温で 2 時間攪拌した。 ジクロロメ タンを加え、 2N塩酸、 飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を留去し、 酢酸ェチルで再結晶を行ない、 標記化合物 515 mg (0.97 ole, 75 を無色固体として得た。
Ή-NMR (CDC ) 7.57 (d， J=8.7 Hz, 2H) , 7.24 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6.59 (s, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 5.68 (t， J=6.0 Hz, 1H)， 4.62 (hept, J=6.0 Hz, 1H) , 4.20 (q, J=7.2 Hz, 2H| , 3.92 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.56 (q, J=6.0 Hz, 2H) , 2.63 (t， J=6.0 Hz, 2H) , 1.43 (d， J=6.0 Hz, 6H 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H)
FABMS 532 ( H+)
実施例 45 2— [ [4— [ (ジメチルカルバモイル） ォキシ] フエニル] チ ォ] 一 7—イソプロボキシ一 5, 6—ジメ トキシー 4H—クロメンー 4一オン
2 - 〔 （4—ヒドロキシフエニル） チォ] 一 7—イソプロポキシ一 5, 6—ジ メ 卜キシー 4H—クロメンー 4一オン 6.06g、 N, N—ジメチルカルバモイルク 口ライ ド 2.87ml 、 ピリジン 60ml を 50°Cで 7 時間撹袢した。 反応液に 3N-H 250tnl を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナ卜 リウムで乾燥した。 濃縮後、 酢酸ェチル 40ml—へキサン 60mlから再結晶し、 標記 化合物を 5.78g (収率 81%)得た。
Ή-N R (CDC13) 7.58 (d, 8.8Hz, 2H) , 7.23 (d, 8.8Hz, 2Η) , 6.60(s,lH), 5.82 (s，lH) , 4.61(hept,6.1Hz,lH), 3.92(s,3H) , 3.85(s,3H), 3.12(s,3H) , 3.03(s, 3H)， 1.43 (d,6.1Hz,6H)
EIMS 459 (M+) , 444， 430, 416, 402 実施例 46 7-イソブロポキシ - 5, 6—ジメ 卜キシー 2— [ [4一 〔 （モ ルホリノカルボニル） ォキシ] フエニル] チォ] 一 4 H—クロメンー 4一オン
2 - [ (4ーヒ ドロキシフエニル） チォ] — 7—イソプロボキシ一 5, 6—ジ メ 卜キシ一 4 H—クロメンー 4一オン 516.2mg 、 4—モルホリンカルボニルクロ ライド 0.466ml、 ピリジン 5.2miを室温で 3 時間撹拌した。 反応液を中和後、 酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 濃縮後、 エタノールから再結晶し、 標記化合物を 534.3mg (収率 80¾)得た。
Ή-NMR (CDC13) 7.59 (d,8.8Hz,2H) , 7.23 (d, 8.8Hz, 2Η) , 6.60(s,lH)， 5.81(s, 1H) , 4.62(hept,6.4Hz,lH), 3.92(s,3H) , 3.85(s,3H) , 3.77(m,4H) , 3.70(brs, 2H) , 3.59 (brs,2H) , 1.42 (d,6.4Hz,6H)
EIMS 501 ( +) , 486, 444
実施例 47 7—イ ソプロボキシー 5 , S—ジメ 卜キシー 2 — [ [ 4一 [ [ (4一メチル -1—ピペラジニル） カルボニル] ォキシ] フヱニル〗 チォ] 一 4 H—クロメンー 4一才ン
2— [ (4ーヒドロキシフエニル） チォ】 一 7—イソプロボキシ一 5, 6—ジ メ 卜キシー 4 H—クロメン一 4—オン 5U.2mg 、 4—メチルビペラジンカルボ二 ルクロライ ド 2i4mg、 卜 リエチルァミン 0.274ml 、 4ージメチルァミノピリジン 161mg 、 ジクロロメタン 7ml を 50°Cで 2 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 クロ 口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し た。 濃縮後、 フラッシュカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン ： アセトン = 2 : 1 ) で精製し、 標記化合物を 612mg (収率 90%)得た。
Ή-N R (CDCU) 7.58 (d,8.7Hz,2H) , 7.22 (d, 8.7Hz,2H) , 6.60(s,lH! , 5.82(s, 1Η) , 4.62(hept,6.0Hz, 1H) , 3.92(s,3H) , 3.85(s,3H), 3.65(m,4H), 2.48(t,5.1 Hz,4H), 2.36(s,3H) , 1.43 (d, 6. QHz, 6H)
EIMS 514 ( +) , 499, 457, 444
実施例 48 7—イ ソプロポキシ一 5 , 6—ジメ 卜キシ— 2 — [ [ 4一 [ 〔 （4一メチル -1—ピペラジニル） カルボニル] ォキシ] フエニル] チォ] ― 4 H—クロメン— 4一才ン塩酸塩
7—イソプロポキシ一 5， 6—ジメ 卜キシ一 2— 〔 〔4— [ [ (4—メチル -1 ーピペラジニル） カルボニル] ォキシ〗 フエニル〗 チォ] 一 4 H—クロメン一 4 一オン 684.4ntg、 メタノール 6ml、 H -メタノール 4mlを氷冷下 1時間撹拌し た。 反応液にエーテルを加え、 更に 1時間撹拌し、 生じた結晶を瀘取し、 標記化 合物を 590mg (収率 81%)得た。
Ή-N R (CDCU) 7.61(d,8.6Hz,2H) , 7.22 (d, 8.6Hz, 2H) , 6.60(s,lH) , 5.78 (s,lH), 4.62(hept,6.0Hz,lH) , 4.38(m,2H) , 4.00(m,2H) , 3.91(s,3H) , 3.85(s, 3H) , 3.50(m,2H) , 2.97(m,2H)， 2.88(brs,3H) , 1.43 (d, 6.0Hz, 6H)
EI S 514(M*-HC1!
実施例 49 7—イ ソプロポキシ— 5， 6—ジメ 卜キシ— 2 — [ [ 4一 [ ( 1一ピロリジニルカルボニル） ォキシ] フエニル] チォ] — 4 H—クロメン 一 4一才ン
2 - [ (4ーヒ ドロキシフエニル） チォ] 一 7—イソプロポキシ一 5, 6—ジ メ トキシー 4 H—クロメン一 4一オン 522.0mg 、 ピロリジンカルボニルクロライ ド 0.36iml、 ピリジン 5.2mlを 50°Cで 3時間撹拌した。 反応液を中和後、 酢酸ェ チルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃 縮後、 フラッシュカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン ： アセトン = 20 ： 1 ) で精製し、 標記化合物を 523.8mg (収率 80¾>得た。
■H-N R iCDC ) 7.58(d,8.7Hz,2H) , 7.25 (d, 8.7Hz, 2Η) , 6.59 (s, 1Η) , 5.83(s, 1H) , 4.62(hept,6. LHz, 1H) , 3.92(s,3H) , 3.85(s,3H) , 3.62-3.46 (m,4H) , 2.10- 1.80(m,4H) , 1.43(d,6. lHz,6H)
EIMS 485 ( +) , 470, 428
実施例 50 2— 〔 [4一 [ (ジェチルカルバモイル） ォキシ；！ フヱニル] チ ォ] - 7—イソプロポキシ一 5, 6—ジメ 卜キシー 4 H—クロメン一4-オン
2— [ (4ーヒドロキシフエニル） チォ] 一 7—イソプロボキシー 5, 6—ジ メ トキシ一 4 H—クロメンー 4-オン 204mg、 N, N—ジェチルカルバモイルク 口ライド 0,333ml、 ピリジン 5mlを 50。Cで 7 時間撹拌した。 反応液に 3N-HC1を加 え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 反応液を濃縮後、 フラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢 酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製し、 標記化合物を 207mg (収率 81 得た。
Figure imgf000036_0001
メ トキシ一 4 H—クロメン一4—オン 500mg 、 N—メチル一 N— （2—ピリジ ル） カルバモイルクロリ ド塩酸塩 2g 、 ピリジン 5mi を室温で 24時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 濃縮後カラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン：メ タノール =100 ： 1 ) で精製し、 標記化合物を 623.4mg (収率 93 得た。
Ή- R (CDC13) 8.47(m,lH) , 7.73 (m,2H) , 7.61 (d, 8.7Hz, 2H) , 7.28 (d,8.7Hz, 2H) , 7.13(dd,8.4Hz,4.2Hz,lH) , 6.59(s, 1H) , 5.84(s,lH) , 4.62 (hept,6.1Hz, 1H)， 3.92(s,3H) , 3.85 (s,3H) , 3.63(s,3H), 1.43(d,6. lHz,6H)
実施例 53 7—イソプロポキシ一 5, 6—ジメ 卜キシー 2— [ [4一 [ [N —メチルー N— ( 1—メチルー 4—ビベリジニル） 力ルバモイル） ォキシ] フエ ニル] チォ] 一 4 H—クロメンー 4—オン塩酸塩
( 1 ) N—メチルー N— （ 1ーメチルー 4ーピベリジニル） カルバモイルクロラ ィ ド塩酸塩
氷冷下、 トリホスゲン 5.94gのベンゼン 30ml溶液に、 1ーメチルー 4一 （メチ ルァミノ） ビぺリジン 4.37rolのベンゼン 30ml溶液を滴下し、 2時間撹拌した。 生 じた固体を瀘取し、 ベンゼンで洗い、 卓乞燥し、 N—メチルー N— （ 1—メチル— 4ーピベリジニル） カルバモイルク口ライ ド塩酸塩を 6.26g得た。
(2) 7—イソプロポキシ一 5, 6—ジメトキシ一 2— [ [4— [ [N—メチル -N- ( 1一メチル— 4ービベリジニル） 力ルバモイル） ォキシ] フエニル] チ ォ] 一 4 H—クロメンー 4一オン
2 - [ (4ーヒドロキシフエニル） チォ] 一 7-イソプロポキシ一 5, 6—ジ メ 卜キシー 4H—クロメンー 4—オン 517.3mg 、 N-メチル— N— （ 1一メチル 一 4ービベリジニル） カルバモイルク口ライ ド塩酸塩 1.40g、 ト リェチルァミン 1.8½L 4ージメチルアミノビリジン 162呃 、 ジクロロメタン iOmlを室温で 2時 間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗 レ、、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 鴿縮後カラムクロマトグラフィー （ジクロ ロメタン：メタノール =30： 1 ) で精製し、 7—イソプロポキシ一 5, 6—ジメ 卜キシー 2— [ [4一 [ [N—メチルー N— （ 1ーメチ レー 4—ピベリジニル） カルボニル） 才キシ 1 フエニル] チ才] — 4H—クロメン一 4—オンを 579.img( 収率 80 得た。
Ή-N R (CDC13) 7.58 (d,8.7Hz,2H) , 7.22 (d, 8.7Hz, 2H) , 6.6Q(s,lH) , 5.82(s, 1H) , 4.62(hept,6.1Hz,lH), 4.08(m, 1H), 3.92(s,3H) , 3.85(s,3H) , 2.98-2.93 (m,5H) , 2.31(s,3H) , 2.17-1.77 (m,6H) , 1.43 (d, 6.1Hz, 6H)
EI S 542 (M+j, 472, 446， 388
(3 ) 7—イソプロボキシー 5, 6—ジメトキシー 2— [ [4一 〔 [N—メチル - N- ( 1—メチル一4ーピペリジニル） 力ルバモイル） ォキシ 1 フヱニル] チ ォ] — 4 H—クロメンー 4—オン塩酸塩
氷冷下、 7—イソプロポキシ一 5, 6—ジメトキシ— 2— [ [4一 [ [N—メ チルー N— （ 1ーメチルー 4ーピベリジニル） 力ルバモイル） ォキシ] フエ二 ル] チォ] 一 4 H—クロメン -4一オン 522mgの酢酸ェチル 5nd 溶液に、 塩酸一 酢酸ェチル 5mi を加え、 1 時間撹拌した。 エーテル iOmlを加え、 生じた結晶を濾 取し、 乾燥し、 標記化合物を 474· 7呃得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) 7.71 (d,8.6Ηζ,2Η) , 7.35 (d, 8.6Hz, 2H) , 7.01 (s,lH) , 5.60 (s，lH) , 4.81(hept,6.0Hz,lH) , 3.73(s,6H) , 3.50-2.80 (ra, 8H) , 2.73(s,1.5H) , 2.70(s,I.5H), 2.30-1.80 (m,4H) , 1.32 (d, 6.0Hz, 6H)
実施例 54 7—イソプロポキシ一 5, 6—ジメ トキシ— 2 - [ [4— [ [N 一 （2—メ 卜キシェチル） —N—メチルカルバモイル] ォキシ] フエニル] チ ォ] 一 4 H—クロメンー 4—オン
トリホスゲン 646 mg (2.2 瞧 ole) のベンゼン 10 mi 溶液に卜リエチルァミン 1 ml (7.2 麵 oie)を加え、 氷冷下、 N— （2—メ 卜キシェチル） — N—メチル ァミン 0.7 ml (6.5 麵 olel のベンゼン 5 mi溶液を 30分間で滴下した。 そのまま 1.5 時間撹拌した。 溶媒を留去し、 N— (2—メ 卜キシェチル） —N—メチルカ ルバモイルク口ライ ドを得た。 そこに、 ピリジン 5 mlと 2— 〔 （4ーヒドロキシ フエニル） チォ] 一 7—イソプロポキシ一 5, 6—ジメ卜キシ一 4H—クロメン 一 4一オン 500 mg (1.29 讓 oie) を加え、 室温で Π時間撹拌した。 ジクロロメ夕 ンを加え、 2N塩酸、 飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール ： ジクロロメタン = 1 ： 40) で精製し、 標記化合物 0.63 g (1.2 腿 oie， 97¾)を 無色固体として得た。
■H- RfCDCU) 7.57 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 7.39-7.26 (m, 2H) , 6.59 (s, 1H) , 5.83 (s， 1H) , 4.62 (hept, J=6.0 Hz, 1H) , 3.92 (s， 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.75-3.50 (m, 4H) , 3.40 (s， 3H) , 3.18 (s、 1.5H) , 3.08 (s, 1.5H) , 1.43 (d, J-6.0 Hz, 6H)
EIMS 503 (Μ
実施例 55 7—イソプロボキシー 5， 6—ジメ 卜キシー 2— [ 〔4— [ (N —メ 卜キシ一 N- メチルカルバモイル） ォキシ] フエニル] チォ] 一 4 H—クロ メンー 4一オン
卜リホスゲン1.923 のジクロロメタン3(½1溶液にピリジン2.61111 を加え、 氷冷 下、 20分間撹拌し、 N, 0—ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩 628 のジクロ ロメタン 30ml懸濁液を 30分間で滴下した。 その後、 室温で 1時間撹拌した。 反応 液にジクロロメタンを加え、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶 媒を留去し、 N—メ 卜キシー N—メチルカルバモイルク口ライドを 0.49 g (収 率 62 得た。 この化合物 0.49 g (3.98 mraoie}のビリジン 5 mi溶液に 2— [ (4 ーヒドロキシフエニル） チォ] - 7-イソプロポキシ一 5, 6—ジメ卜キシー 4 H—クロメンー 4一オン 500 mg (1.29 麵 ole) を加え、 室温で 16時間攪拌した。 ジクロロメタンを加え、 2N塩酸、 飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール： ジクロロメタン = 1 ： 40) で精製し、 標記化合物 552mg(quant.) を無色固体として得た。
Ή-NMR (CDCla) 7.60 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 7.28 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 6.55 (s， 1H) , 5.85 (s, 1H) , 4.62 (hept, J=6.0 Hz, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H 3.31 (s, 3H) , 1.43 (d, J=6.0 Hz, 6H)
EIMS 475 (ΜΊ
実施例 56 N— [ [4 - [ (7-イソプロボキシー 5, 6—ジメ トキシー 4 一ォキソ一 4 H—クロメンー 2—ィル） チォ] フエノキシ] カルボニル] サルコ シン
( 1 ) tert—ブチル =N— （クロ口ホルミル） サルコシネー卜 P /JP 7/02
氷冷下、 ト リホスゲン i.63g のジクロロメタン 10ml溶液にピリジン 2.67mlを加 え 10分間撹拌後、 サルコシン tert—ブチルエステル塩酸塩 lgのジクロロメタン 10ml溶液を滴下し、 室温で 2時間撹梓した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタン で抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 tert-ブ チル =N— （クロ口ホルミル） サルコシネー卜を l.i2g 得た。
Ή-NMR (CDC ) 4.08 fs,lH) , 4.02(s,iH) , 3.20 (s,1.5H) , 3.10(s,1.5H) , 1.50(s,4.5H) , 1.48(s,4.5H)
(2) tert—ブチル =N— [ [4一 [ (7—イソプロポキシ一 5, 6—ジメ トキ シー 4一ォキソ -4 H—クロメンー 2—ィル） チォ] フエノキシ] カルボニル] サルコシネー卜
2— [ (4ーヒドロキシフエニル） チォ] 一 7-イソプロボキシー 5, 6—ジ メ トキシー 4 H-クロメン一 4一オン 518.2mg 、 tert—ブチル =N— （クロロホ ルミル） サルコシネー卜、 ピリジン 6ml を室温で 20時間撹拌した。 反応液を塩酸 で中和し、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 瀠縮後カラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル =10： 7) で精製し、 tert—ブチル =N— [ [4一 [ (7—イソプロボキシー 5, 6— ジメ 卜キシー 4—ォキソ一4 H—クロメンー 2—ィル） チォ] フエノキシ] カル ボニル] サルコシネートを 776.7mg (収率 100¾1 得た。
Ή-NMR (CDC ) 7.58(d,8.7Hz,2H), 7.24 (d, 8.7Hz, 1H) , 7.17 id, 8.7Hz, 1H) , 6.58(s,lH) , 5.85(s,0.5H), 5.83(s,0.5H) , 4.62 (hept, 6.0Hz, 1H) , 4.03(s,lH) , 4.00(s,lH), 3.92(s,3H) , 3.84(s,3H), 3.17 (s, 1.5H) , 3.07 (s, 1.5H) , 1.51(s, 4.5H) , 1.50(s,4.5H) , 1.42 (d, 6.0Hz, 6H)
EIMS 559 (M+) , 502, 446, 331
(3) N— [ [4一 [ (7—イソプロポキシ一 5, 6-ジメ トキシー 4一ォキソ — 4H—クロメンー 2—ィル） チォ] フエノキシ] カルボニル] サルコシン tert—ブチル [ [4— [ (7—ィゾブ口ポキシ一 5, 6—ジメ 卜キシ— 4一ォキソ一 4 H—クロメンー 2—ィル） チォ] フエノキシ] カルボニル] サル コシネー卜 740mg、 トリフルォロ酢酸 h 、 ジクロロメタン 7πα を室温で 24時間 撹拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗 い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後、 酢酸ェチル -へキサンから再結晶 し、 標記化合物を 551.3tng (収率 83¾)得た。
Ή- R (acetone-de) 7.72 (d, 8.7Hz, 1H) , 7.71 (d, 8.7Ηζ, 1Η) , 7.36 (d, 8.7Hz, 1 Η) , 7.30(d,8.7Hz, 1Η) , 6.84(s,lH), 5.70 (s, 0. δΗ) , 5.68 (s, 0.5Η) , 4.81 (hept, 6.0Ηζ,1Η) , 4.27(s,lH) , 4.15(s,lH) , 3.81 (s,3H) , 3.79(s,3H) , 3.21 (s, 1.5Η) , 3.06(s,1.5H), 1.40(d,6.0Hz,6H)
FABMS 504 (ΜΗ
実施例 57 2— [ [4一 [ [Ν- (2—ヒ ドロキシェチル） 一 Ν-メチルカ ルバモイル] ォキシ] フエニル] チォ] 一 7—イソプロポキシ一 5, 6—ジメ ト キシ一 4 Η—クロメン一 4一オン
( 1 ) 2 - (tert—ブチルジメチルシロキシ） 一 N—メチルェチルァミン
N—メチルエタノールァミン 3.28g、 tert—ブチルジメチルシリルクロライ ド 13.16g 、 トリヱチルァミン L2.08ml 、 ジクロロメタン 60mlを室温で 24時間撹袢 した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗 レ、、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後カラムクロマトグラフィー （ジクロ ロメタン ： メタノール =4 ： 1 ) で精製し、 2— （tert—ブチルジメチルシロキ シ） 一 N—メチルェチルァミンをし 79g (収率 22%)得た。
Ή- MR (CDCls) 3.74ft,5.2Hz,2H) , 2.70 (t, 5.2Hz, 2Η) , 2.47(s,3H) , 0.90(s, 9Η)， 0.07 (s,6H)
(2) Ν- [2 - (tert—ブチルジメチルシロキシ） ェチル] 一 N—メチルカル バモイルク口ライ ド
氷冷下、 卜リホスゲン 2.58gのジクロロメタン 15ml溶液にピリジン 4.22mlを加 え 10分間撹袢後、 2— （tert—ブチルジメチルシロキシ） -N—メチルェチルァ ミン 1.65gのジクロロメタン L5ml溶液を滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反応液 に水を加え、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 N— [2— （tert—プチルジメチルシ口キシ） ェチル] 一 N ーメチルカルバモイルク口ライ ドをし 65g 得た。
Ή- MR (CDC ) 3.81 (t,5.4Hz,lH) , 3.80 (t, 5.4Ηζ, 1Η) , 3.58 (t, δ.4Hz, ΙΗί , 3.50(t,5.4Hz,lH! , 3.21 (s, 1.5Η) , 3.11 (s, 1.5H) , 0.89 (s,9H) , 0.07(s,3H) , 0.06(s,3H)
(3 ) 2— [ 〔4一 [ [N— [2— （tert—プチルジメチルシ口キシ） ェチル] 一 N—メチルカルバモイル] ォキシ] フヱニル] チォ] 一 7—イソプロポキシ一 5, 6—ジメ トキシー 4 H—クロメンー 4-オン
2— [ (4ーヒドロキシフエニル） チォ] — 7—イソプロポキシ一 5, 6—ジ メ トキシ一 4 H—クロメン一4-オン 500ntg、 N— [2 - (tert-ブチルジメチ ルシロキシ） ェチル] 一 N—メチルカルバモイルク口ライ ド 974mg、 ピリジン 5 miを室温で 24時間撹神した。 反応液を塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出し、 有機 層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後カラムクロマ卜 グラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製し、 2— [ [4— [ [N- [2 - (tert—ブチルジメチルシロキシ） ェチル] —N—メチルカルバモイル] ォキシ] フエニル] チォ] 一 7—イソプロポキシ一 5, 6—ジメ 卜キシ— 4 H— クロメンー 4一オンを 793.8mg (収率 100%) 得た。
Ή-NMR (CDC13) 7.58 (d, 8.7Hz, 2H) , 7.22 (d, 8.7Ηζ, 1Η) , 7.21 (d, 8.7Ηζ, 1Η) , 6.59(s，lH)， 5.83(s,Q.5H) , 5.82(s,0.5H) , 4.62 (hept, 6.1Hz, 1H) , 3.92(s,3H) , 3.84(s,3H) , 3.88-3.80 (m,2H) , 3.56 (t,5.5Hz,lH) , 3.47 (t, 5.5Hz, 1H) , 3.19 (s, 1.5H) , 3.09 (s,1.5H) , 1.43 (d, 6.1Hz, 6H) , 0.92(s,9H) , 0.092 (s,3H), 0.090 fs, 3H)
EIMS 603 ( +) , 588, 546
(4) 2— [ [4一 [ [N— （2—ヒドロキシェチル） 一 N—メチルカルバモイ ル〗 ォキシ] フエニル〗 チォ] - 7—イソプロポキシ - 5, 6-ジメ卜キシー 4 H—クロメンー 4一オン
2 - [ [4 - [ [N- [2 - (tert—プチルジメチルシ口キシ） ェチル：！ -N ーメチルカルバモイル] 才キシ] フエニル] チォ] 一 7—イソプロボキシー 5, 6—ジメ 卜キシー 4 H-クロメン一4-オン 716.1mg、 l%conc. HCl-EtOH 10mlを 室温で 1 時間 ί覚拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和 食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後カラムクロマ卜グラフィ 一 （酢酸ェチル：へキサン = 5 ： 1 ) で精製し、 標記化合物を 467.5mg (収率 80¾1 得た。 Ή- R (CDCUj 7.58 (d,8.7Hz,2H) , 7.24 (d, 8.7Hz, 2H) , 6.59 (s,lH), 5.83(s, 1H) , 4.62(hept,6.1Hz, 1H) , 3.92(s,3H), 3.90-3.80 (m, 2H) , 3.85(s,3H) , 3.65- 3.50(m,2H) , 3.20 (s, 1.5H) , 3.10 (s, 1.5H) , 1.43(d,6. lHz,6H)
EIMS 489 (M+)， 432 388, 373， 331
実施例 58 2— 〔 [4一 〔 [N— （3—ヒドロキシブ口ビル） 一 N—メチル 力ルバモイル] ォキシ] フエニル〗 チォ] 一 7-イソプロポキシ一 5， 6—ジメ トキシ一 4 H—クロメン一 4—オン
( 1 ) 3 - (tert—ブチルジメチルシロキシ） 一 N—メチルプロピルアミン
3 - (tert—ブチルジメチルシロキシ） 一 N—べンジルー N—メチルプロビル ァミン 5.49gのメタノール 120ml 溶液に、 20¾Pd(OH) 2- C 500mgを加え、 水素雰囲 気下 2 時間撹拌した。 反応液をセライ ト濾過し、 瀘液を濃縮後、 カラムクロマ卜 グラフィー （ジクロロメタン ： メタノール =4 ： 7) で精製し、 3— （tert-ブ チルジメチルシロキシ） —N—メチルプロピルアミンを 2.14g (収率 56 得た。
Ή- MR (CDC ) 3.69 (t,6.2Hz,2H) , 2.66 (t, 6.9Hz, 2H) , 2.43(s,3H) , 1.80- 1.64(ra,2H) , 0.89(s,9H), 0.052(s,6H)
EIMS 203 ( +) , 188, 146
(2) Ν— [3— (tert—プチルジメチルシ口キシ） プロピル] — N-メチルカ ルバモイルク口ライ ド
氷冷下、 卜 リホスゲン 2.04g のジクロロメタン 15mi溶液に、 ピリジン 2.78mlを 加え 10分間撹拌後、 3— （tert—プチルジメチルシ口キシ） 一 N—メチルプロピ ルァミン 1.40gのジクロロメタン 15ml溶液を滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反 応液に水を加え、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫 酸ナト リウムで乾燥し、 N— 〔3— （tert—ブチルジメチルシロキシ） プロピ ル] 一 N—メチルカルバモイルク口ライ ドを 1.75g 得た。
Ή-N R (CDC13) 3.70-3.24 (m,4H) , 3.14 (s， 1.5Η) , 3.05 (s, 1.5H) , 1.90-1.70 (m, 2H) , 0.90(s,9H) , 0.056 (s,6H)
FAB S 266 (MH+)
(3 ) 2— 〔 [4一 [ [N- [3— （tert—ブチルジメチルシロキシ） プロビ ル] 一 N—メチルカルバモイル】 ォキシ] フエニル] チォ] 一 7—イソプロポキ シ一 5, 6—ジメ 卜キシ一 4 H—クロメンー 4一オン
2 - 〔 （4ーヒ ドロキシフエニル） チォ〗 一 7—イソプロボキシー 5, 6—ジ メ 卜キシ一 4 H—クロメンー 4 -オン 510.9mg、 N- 〔3 - (tert—ブチルジメ チルシ口キシ） プロピル] —N—メチルカルバモイルク口ライ ド 606mg、 ピリジ ン 5mi を室温で 20時間、 60Cで 2 時間撹拌した。 反応液を塩酸で中和後、 酢酸ェ チルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃 縮後カラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製し、 2 - [ [4- [ [N- [3 - (tert—プチルジメチルシ口キシ） プロピル] 一 N— メチルカルバモイル] ォキシ〗 フエニル] チォ] 一 7—イソプロポキシ一 5， 6 一ジメ 卜キシー 4H—クロメンー 4 -オンを 742.4mg (収率 91¾>得た。
Ή- MR (CDCU! 7.57 (d, 8.7Hz, 2H) , 7.22 (d,8.7Hz,2H) , 6.59(s,lH) , 5.83(s, 1H) , 4.62(hept,6.1Hz,lH) , 3.92(s,3H) , 3.84(s,3H) , 3.75-3.66 (m, 2H) , 3.55- 3.40(ra,2H) , 3.11 (s, 1.5H) , 3.03 (s, 1.5H) , L42(d,6. lHz,6H)
FABMS 618 (MH+)
(4) 2 - 〔 〔4一 [ [N- (3—ヒ ドロキシプロピル） —メチルカルバモ ィル] ォキシ] フエニル] チォ] 一 7—イソプロボキシー 5, 6—ジメ 卜キシ— 4 H—クロメンー 4一才ン
2 - [ [4- [ [N- [3 - (tert—プチルジメチルシ口キシ） プロピル] 一 N—メチルカルバモイル] ォキシ〗 フヱニル] チォ] 一 7—イソプロボキシー 5, 6—ジメ トキシ -4 H—クロメン -4—オン 697.7mg、 l%conc. HCl-EtOH 10 mlを室温で 1 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナ卜リウムで乾燥した。 濃縮後カラムクロマ卜グラ フィ一 （酢酸ェチル：へキサン = 5 ： 1 ) で精製し、 標記化合物を 492.7mg (収率 87¾)得た。
Ή-N R (CDCla) 7.59(d,8.7Hz,2H) , 7.22 (d, 8.7Hz, 2Η) , 6.59 (s,lH) , 5.83(s, 1Η) , 4.62 (hept,6.1Hz, LH) , 3.91(s,3H), 3.84(s,3H) , 3.85-3.50 (m, 4H) , 3.12 (s,2H) , 3.04(s, IH), 2.00-1.80 (m, 2H) , 1.42 (d,6.1Hz,6H)
FABMS 504 (ΜΗΊ
実施例 59 [ [ 〔4一 [ (7—イソプロボキシー 5, 6—ジメ 卜キシ— 4一 ォキソ一 4 H—クロメンー 2—ィル） チォ] フエノキシ] カルボニル] メチルァ ミノ ] ァセ卜二トリル
( 1 ) [N— (クロ口ホルミル） 一 N—メチルァミノ] ァセトニ卜リル 氷冷下、 トリホスゲン 4.24g のジクロロメタン 30ml溶液に、 ビリジン 5.78miを 加え 10分間 ί覚^ ^後、 メチルアミノアセトニトリル l.OOg のジクロロメタン 20mi溶 液を滴下し、 室温で 4 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 [N— (クロ口 ホルミル） —N—メチルァミノ] ァセトニ卜リルを 1.84g 得た。
!H-N R (CDCla) 4.46 (s,0.6H), 4.35(s,I.4H) , 3.30 (s， 2.1Η)， 3.20(s,0.9H)
(2) [ [ [4- [ (7—イソプロボキシ一 5, 6—ジメ トキシー 4 -ォキソ一 4 H—クロメンー 2—ィル） チォ] フエノキシ] カルボニル] メチルァミノ] ァ セ卜ニトリル
2— [ (4ーヒドロキシフエニル） チォ] — 7—イソプロボキシー 5, 6—ジ メ トキシー 4 H—クロメン一4—オン 508.7mg 、 [N— （クロ口ホルミル） 一 N—メチルァミノ〗 ァセトニ卜リル 348mg、 ピリジン 5ml を室温で 20時間撹拌し た。 反応液を塩酸で中和後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後カラムクロマトグラフィー （へキサン -. 酢酸ェチル = 7 : 10) で精製し、 標記化合物を 632.6mg (収率 100¾) 得た。
Ή- MR (CDC13) 7.61(d,8.7Hz,2H) , 7.24 (d, 8.7Hz, 2Η) , 6.58 (s, 1Η) , 5.85(s, 1H) , 4.62(hept,6.1Hz, 1H) , 4.39 (s, 0.8H) , 4.36 (s, 1.2H! , 3.92(s,3H) , 3.85 (s,3H) , 3.26(s, 1.8H), 3.16 (s, 1.2H) , 1.43(d,6. lHz,6H)
EI S 484 Or), 469， 427
実施例 60 〔 [ [4— [ (7—イソプロボキシー 5, 6—ジメ 卜キシー 4一 ォキソ— 4 H—クロメンー 2—ィル） チォ] フエノキシ] カルボニル] メチルァ ミノ〗 ァセトアルデヒド
( 1 ) - (2， 2—ジメ 卜キシェチル） 一 N—メチルカルバモイルク口ライ ド 氷冷下、 トリホスゲン 4.98g のジクロロメタン 30ml溶液に、 ピリジン 6.73παを 加え 10分間撹袢後、 メチルアミノアセ卜アルデヒ ドジメチルァセタール 2.00g の ジクロロメタン 20mi溶液を滴下し、 室温で 2 時間撹神した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナ卜リウムで乾 燥し、 N— ( 2 , 2—ジメ 卜キシェチル） 一 N—メチルカルバモイルク口ライ ド を 2.66g 得た。
Ή-N R (CDC13) 4.53 (t,5.3Hz, lH) , 3.54 (d,5.3Hz,lH| , 3.47 (d, 5.3Hz, 1H) , 3.44(s,3H) , 3.42(s,3H) , 3.19 (s, 1.5H) , 3.11(s, 1.5H)
( 2 ) 2— [ [4一 [ [N— （2， 2—ジメ 卜キシェチル） 一 N—メチルカルバ モイル] ォキシ] フエニル] チォ] 一 7—イソプロボキシー 5, 6—ジメ 卜キシ 一 4 H—クロメンー 4一才ン
2— [ (4—ヒドロキシフエニル） チォ] 一 7—イソプロボキシ一 5， 6—ジ メ 卜キシー 4 H—クロメン一4一オン 1.0174g 、 N- ( 2 , 2 -ジメ トキシェチ ル） — N-メチルカルバモイルク口ライ ド 952mg、 ピリジン iOmiを室温で 20時間 撹拌した。 反応液を塩酸で中和後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で 洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後カラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル = 7 ： 10) で精製し、 2— [ [4一 [ [N— （2， 2—ジメ 卜 キシェチル） 一 N—メチルカルバモイル] ォキシ] フエニル] チォ] 一 7 -イソ ブロポキシー 5, 6—ジメ 卜キシー 4 H—クロメンー 4一オンを 1.4091g (収率. 100%) 得た。
Ή-NMR (CDCU) 7.59 (d,8.7Hz,2Hi , 7.23 (d,8.7Hz,2H) , 6.59 (s,lH) , 5.83(s, 0.5H) , 5.82(s,0.5H) , 4.71-4.55 (m, 2H) , 3.92(s,3H) , 3.85(s,3H) , 3.53 (d,5.4 Hz'lH) ' 3.45(s,3H) , 3.44(s,3H) , 3.43 (d, 5.4Hz, 1H) , 3.17 (s, 1.5HI , 3.08(s, 1.5H) , 1.43 (d,6.1Hz,6H)
EI S 533 (M+) , 486, 444
( 3 ) [ [ [4一 [ (7—イソプロポキシ一 5， 6—ジメ トキシ一 4—ォキソ一 4 H—クロメンー 2—ィル） チォ】 フエノキシ] カルボニル] メチルァミノ] ァ セ卜アルデヒ ド
2 - [ [4一 [ [N- ( 2 , 2—ジメ トキシェチル） 一 N—メチルカルバモイ ル] ォキシ】 フエニル] チォ] 一 7—イソプロボキシー 5 , 6—ジメ 卜キシ一 4 H -クロメンー 4一オン 1.29g、 ジクロロメタン 12mlにトリフルォロ酢酸 6ml を 加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液をジクロロメタンで抽出し、 有機層を飽和 重曹水、 食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後カラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 10) で精製し、 標記化合物を 1.14g (収 率 97%)得た。
Ή- MR (CDC ) 9.74 (s,0.5H) , 9.68(s,0.5H) , 7.59 (d, 8.7Hz, 1H) , 7.57(d, 8.7Hz，lH) , 7.25(d,8.7Hz,lH) , 7.17 (d, 8.7Hz, 1H) , 6.59(s,lH) , 5.84(s,0.5H) , 5.82(s,0.5H) , 4.62(hept,6.1Hz,lH) , 4.30(s,lH) , 4.29 (s, 1H) , 3.92 (s,3H) , 3.84(s,3H) , 3.19(s, 1.5H), 3.09 (s, 1. SHI , 1.42 (d， 6.1Hz, 6H)
EI S 487 OH , 472, 430, 388, 373, 331
実施例 6 1 2— [ [4— [ [ (4—ヒドロキシピペリジノ） カルボニル] ォ キシ] フエニル] チォ] 一 7—イソプロポキシ一 5， 6—ジメ卜キシ— 4 H—ク ロメンー 4一オン
( 1 ) 4 - (tert—ブチルジメチルシロキシ） ピぺリジン
4ーヒドロキシピぺリジン 2.02 g (0.02 mole) のジクロロメタン 20 ml 溶液 にトリエチルァミン S ml 及び tert—ブチルジメチルシリルクロライド 3.63 g (24 mmoie)を加え、 室温で 22時間撹拌した。 更にトリヱチルァミン 6 mi及び tert 一プチルジメチルシリルクロライ ド 3.58 gを加え、 室温で 22時間撹拌した。 ジク ロロメタンを加え、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留 去し、 シリカゲルカラムクロマ卜グラフィ 一 （メタノール： ジクロロメタン = 1 : 4〜 1 ： 1 ) で精製し、 4一 （tert-プチルジメチルシ口キシ） ビぺリジン 2.58 g (12 讓 ole， 60%)を無色油状物として得た。
■H-NMRfCDC ) 3.78-3.67 (m, 1H)， 3.12-3.01 (m， 2H) , 2.67-2.54 (m， 2Η) , 1.83-L.71 (s, 2Η) , 1.51-1.42 (s, 2Η)
EIMS 215(M+), 158
(2) 4— （tert—ブチルジメチルシロキシ） 一 1ーピペリジニルカルボニルク 口ライド
トリホスゲン 1.91 g (6.43 議 oie)のジクロロメタン 20 ml 溶液にピリジン 3 ml (37 mmole) を加え、 氷冷下、 2時間撹袢した。 4— (tert—プチルジメチル シロキシ） ピぺリジン 1.38 g (6.42 國 ole)のジクロロメタン 30 ml 懸濁液を 20 分間で滴下した。 その後、 室温で 1 時間撹拌した。 ジクロロメタンを加え、 飽和 重曹水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 4一 Ctert 一ブチルジメチルシロキシ） 一 1—ピペリジニルカルボニルクロライ ド 1.96 g (quant. )を褐色油状物として得た。
!H-NMR(CDC13) 4.07-3.97 (m, 1H) , 3.78-3.57 (m, 4Η)， 1.84-1.52 (m, 4H) , 0.90 (s, 9Η), 0.07 (s， 6H)
(3) 2— [ 〔4一 [ [ [4一 （tert—プチルジメチルシ口キシ） ピペリジノ] カルボニル] ォキシ] フエニル] チォ」 — 7—イソプロボキシー 5， 6—ジメ ト キシー 4H—クロメンー 4一オン
4一 （tert—ブチルジメチルシロキシ） 一 1—ピペリジニルカルボニルクロラ ィ ド し 96 のピリジン 10 ml 溶液に 2— ( 2 - [ (4ーヒ ドロキシフエニル） チォ] — 7—イソプロポキシ一 5, 6—ジメ 卜キシ一 4 H—クロメンー 4一オン 500 mg (1.29 mraole) を加え、 室温で 19時間攪拌した。 ジクロロメタンを加え、 2N塩酸、 飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （メタノール： ジクロ ロメタン = 1 ： 50) で精製し、 2— [ [4— 〔 [ [4一 （tert—プチルジメチル シロキシ） ビペリジノ] カルボニル] ォキシ] フエニル] チォ」 一 7—イソプロ ポキシ一 5， 6—ジメ トキシー 4 H—クロメン— 4—オン 817 mg (quant. )を無 色油状物として得た。
Ή-N R (CDC13) 7.57 (d， J=8.6 Hz, 2H) , 7.21 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 6.59 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 4.62 (hept, J=6.0.Hz, 1H)， 4.13-3.97 (m, 1H) ,3.92 (s， 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.75-3.43 (m, 4H) , 1.87-1.65 (m, 4H) , 1.43 (d, J= 6.0 Hz, 6H) , 0.92 (s, 9H)， 0.09 (s, 6H)
EIMS 629 (MH+), 614, 572
(4) 2- [ [4一 [ [ (4ーヒ ドロキシピペリジノ） カルボニル] ォキシ] フ ェニル] チォ】 一 7 -イソプロボキシー 5, 6—ジメ 卜キシ -4 H—クロメンー 4一オン
2 - [ [4 - [ [ [4 - (tert-プチルジメチルシ口キシ） ピペリジノ] カル ボニル] ォキシ] フエニル] チォ」 — 7—イソプロポキシ一 5， 6—ジメ 卜キシ — 4 H—クロメンー 4一オン 764 mg (1.2 mraole) を i¾c. HC1 エタノール溶液 10 mlに溶解し、 室温で 6 時間撹拌した。 溶媒を留去し、 酢酸ェチルで再結晶を行 し、、 標記化合物 349 mg (0.68 隱 oie, 57¾) を無色固体として得た。
Ή-NMR (CDC13) 7.58 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.22 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6.59 (s， 1H)， 5.82 (s, 1H) , 4.62 (hept, J=6.0 Hz, 1H) , 4.02-3.93 (m, 3H) ,3.92 (s, 3H) , 3.85 (s， 3H) , 3.55-3.34 (m, 2H) , 2.05-1.94 (m, 2H) , 1.76-1.53 (m, 2H) , 1.43 (d, J=6.0 Hz, 6H)
EI S 515 (MH , 458， 572
実施例 62 2 - [ [4- [ [ [2 - (ヒドロキシメチル） ピペリジノ] カル ボニル] ォキシ] フエニル] チォ] — 7—イソプロボキシ一 5, 6—ジメ 卜キシ — 4H—クロメンー 4一才ン
( 1 ) 2— [ (tert—ブチルジメチルシロキシ） メチル] ピぺリジン
(土） 一 2—ピペリジンメタノール 2.01 g (18 mmoie)のジクロロメタン 20 mi溶液に卜リエチルァミン 5 ml (36 mmole)及び tert—ブチルジメチルシリルク 口ライド 4.0 g (27瞧 ole)を加え、 室温で 17時間撹拌した。 ジクロロメタンを加 え、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 シリカゲル カラムクロマトグラフィー （メタノール： ジクロロメタン = 1 : 4〜1 ： 1 ) で 精製し、 更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール： ジクロロメタ ン = 1 : 20〜1 ： 1 ) で精製し、 2— [ (tert—ブチルジメチルシロキシ） メチ ル] ビぺリジン 3.58 g (15.6 mraole, 89%) を無色油状物として得た。
Ή- MR (CDC13) 3.52 (dd, J=9.6, 4.0 Hz, 1H) , 3.40 (dd, J=9.6, 4.0 Hz, 1H) , 3.11-3.00 (m， 1H) , 2.73-2.48 (m, 2H) , 1.82-0.92 (m, 6H) , 0.89 (s, 9 H) , 0.05 (s, 6H)
(2 ) 2 - [ (tert—ブチルジメチルシロキシ） メチル] — 1—ピぺリジンカル ボニルクロライド
トリホスゲン 1.92 g (6.46 mmole)のジクロロメタン 20 ml 溶液にピリジン 3 ml (37 rnmolel を加え、 氷冷下、 5 分間撹拌した。 2 - [ (tert -プチルジメ チルシ口キシ） メチル〗 ピぺリジン 1.41 g (6.2 mmole) のジクロロメタン 20 mi溶液を 15分間で滴下した。 その後、 室温で 1 時間撹拌した。 ジクロロメタン を加え、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 2— / 7/
[ (tert—ブチルジメチルシロキシ） メチル] 一 1—ピぺリジンカルボニルクロ ライド 1.8 gを褐色油状物として得た。
Ή-NMR (CDCla) 4.48-3.58 (m, 3H) , 1.92-1.21 im, 6H) , 0.92 (s， 3.8H) , 0.90 (s， 5.2H), 0.10 (s, 2.5H) , 0.07 (s， 3.5HI
(3 ) 2— C [4一 [ [ [2— [ (tert—プチルジメチルシ口キシ） メチル〗 ピ ペリジノ] カルボニル] ォキシ] フエニル] チォ] 一 7—イソプロポキシ一 5, 6—ジメ 卜キシ一 4 H—クロメン一 4一オン
前記 （2 ) で得た褐色油状物 し 8 に、 2— [ (4ーヒ ドロキシフヱニル） チ ォ] — 7—イソプロポキシ一 5 , 6—ジメ 卜キシ一 4 H—クロメン一 4—オン 500 mg (1.29 mraole) とピリジン 5 mlを加え、 室温で Π時間搜拌した。 ジクロロ メタンを加え、 塩酸、 飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル：へキサン = 1 : 4) で精製し、 2— [ 〔4一 [ 〔 [2— [ (tert—ブチル ジメチルシロキシ） メチル] ピペリジノ] カルボニル] ォキシ] フエニル〗 チ ォ] 一 7-イソプロボキシ一 5, 6—ジメ トキシ一4 H—クロメン - 4一オン 334 mg (0.52 mraole 40%) を無色固体として得た。
'H-NMR (CDC ) 7.57 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.22 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6.59 (s， 1H) , 5.83 (s, 1H) , 4.62 (hept, J=6.1 Hz, 1H) , 4.41 (brs, 1H) , 4.20- 4.07 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H)， 3.85 (s, 3H)， 3.79-3.70 (m, 2H)， 1.93-1.59 (m, 6H) , 1.42 (d, J=6.1 Hz, 6H} , 0.90 (s, 9H) , 0.08 (s, 6H)
EIMS 643 (M+-l), 586
(4) 2 - [ [4— [ [ [2 - (ヒドロキシメチル） ピペリジノ] カルボニル] ォキシ〗 フエニル] チォ] — 7—イソプロポキシ一 5， 6—ジメ トキシ一4H— クロメンー 4一オン
2— [ [4一 [ [ 〔2— [ (tert—ブチルジメチルシロキシ） メチル] ピペリ ジノ ] カルボニル] ォキシ] フエニル] チォ] 一 7—イソプロボキシー 5, 6— ジメ トキシ一 4 H—クロメンー 4—オン 470 mg (0.73 mmole)を 1¾ HC1 ェ夕ノ ール溶液 10 ml に溶解し、 室温で 1.5 時間撹拌した。 溶媒を留去し、 酢酸ェチル 一へキサンで再結晶を行い、 標記化合物 275 mg (0.52 mmole, 71%) を無色固体 として得た。
■H-NMRiCDCls) 7.57 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.22 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6.59 (s, 1H) , 5.83 (s， 1H) , 4.62 (hept, J=6.1 Hz, 1H) , 4.53-4.27 (m, 1HI , 4.18- 4.07(m, 1H) , 3.99-3.89 (m, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.84 (s， 3H) , 3.74 (dd, J= 11.2, 5.9 Hz, 1H) , 3.13 (brs, 1H) , 1.85-1.52 (m, 6H) , し 43 (d, J=6.0 Hz, 6H)
EIMS 529 (M+) , 388, 331
実施例 63 2— [ [4一 [ [ [2 - (2—ヒドロキシェチル） ピペリジノ] カルボニル] ォキシ] フエニル] チォ] —7—イソプロボキシー 5， 6—ジメ 卜 キシー 4 H—クロメンー 4一オン
( 1 ) 2— [2— （tert—ブチルジメチルシロキシ） ェチル] ピぺリジン
2 -ピペリジンエタノール 2.22 g (17 圃 ole)のジクロロメ夕ン 20 mi 溶液に トリェチルァミン 5 ml (36 tnmoie)及び tert—ブチルジメチルシリルクロライド 4.0 g (27 薩 ole)を加え、 室温で 20時間撹拌した。 ジクロロメタンを加え、 水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムク ロマ卜グラフィ一 （メタノール： ジクロロメタン = 1 ： 4〜 1 ： 1 ) で精製し、 更にシリカゲルカラムクロマトグラフィ ー （メタノール： ジクロロメタン = I ： 9〜 1 : 2) で精製し、 2— [2— （tert—プチルジメチルシ口キシ） ェチル] ピぺリジン 3.95 g (16.2 闘 ole, 95%) を無色油状物として得た。
'H'NMR(CDC13) 3.72 (t, J=6.1 Hz, 1H) , 3.11-3.05 (m, 1H> , 2.73-2.58 (m, 2H) , 1.82-1.09 (m, 8H) , 0.89 (s, 9H) , 0.05 (s， 6H)
( 2 ) 2— 〔2— (tert—ブチルジメチルシロキシ） ェチル] - 1ーピペリジン カルボニルクロライド
トリホスゲン 1.91 g (6.43 mmole)のジクロロメタン 20 ml 溶液にピリジン 3 ml (37 mmole) を加え、 氷冷下、 10分間撹拌した。 2— [2— （tert—プチルジ メチルシロキシ） ェチル] ピぺリジン 2.0 g (8.2 nunole)のジクロロメタン 20 ml溶液を 20分間で滴下した。 その後、 室温で 1 時間撹拌した。 ジクロロメタンを 加え、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 2— [2 - (tert—ブチルジメチルシロキシ） ェチル〗 一 1ーピペリジンカルボニルクロ ライド 2.3 gを褐色油状物として得た。
'Η-隱 (CDC ) 4.62 (brs, 1H) , 4.20 (d, J=13.3 Hz, 1H) , 3.65 (td, J= 6.3, i.4 Hz, 2H)， 3.28-2.85 (m, 1H) , 2.12- i.40 (m, 8H)
(3 ) 2— 〔 〔4一 [ [ [2— [2— (tert-プチルジメチルシ口キシ） ェチ ル] ピペリジノ] カルボニル] ォキシ] フエニル] チォ] 一 7—イソプロボキシ - 5, 6—ジメ 卜キシ一 4 H—クロメンー 4一オン
前記 （2 ) で得た褐色油状物 2.3 gに、 2— [ (4ーヒ ドロキシフヱニル） チ ォ] 一 7—イソプロボキシー 5 , 6 -ジメ トキシ - 4 H—クロメンー 4—オン 700 mg (1.8 mmole)とピリジン 10 ml を加え、 室温で 44時間撹拌した。 ジクロロ メタンを加え、 塩酸、 飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル：へキサン = 1 : 3 ) で精製し、 2 - [ [4— [ [ [2— [2 - (tert—ブ チルジメチルシロキシ） ェチル] ピペリジノ ] カルボニル〗 ォキシ〗 フエニル] チォ] — 7—イソプロポキシ一 5， 6—ジメ 卜キシー 4 H—クロメンー 4一オン 1.09g (1.65 mmole 92%)を無色油状物として得た。
'H-NMR(CDC13) 7.57 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 7.20 (d， J=8.6 Hz, 2H) , 6.59 (s， 1H) , 5.85 (s, 1H) , 4.62 (hept, J=6.1 Hz, 1H) , 4.60-4.40 (m， 1H)， 4.28- 4.07 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.76-3.61 (m, 2Hに 2.12-1.51 (m, 8H) , 1.42 (d， J=6.1 Hz, 6H)， 0.88 (s, 9HI , 0.05 (s, 6H)
EIMS 657 (IT) , 600
(4) 2— [ [4一 C〔 [2 - (2—ヒドロキシェチル） ピペリジノ] カルボ二 ル] ォキシ] フエニル] チォ] 一 7—イソプロポキシ一 5， 6—ジメ トキシー 4 H—クロメンー 4一オン
2— [ [4一 [ [ [2 - 〔2— (tert—プチルジメチルシ口キシ） ェチル] ピ ペリジノ] カルボニル] ォキシ] フエニル] チォ] 一 7—イソプロボキシー 5, 6 -ジメ 卜キシー 4 H—クロメン - 4一オン 1.085g (1.65 讓 oie)を l¾c. HC1 ェ 夕ノール溶液 20 ml に溶解し、 室温で 0.5 時間撹拌した。 溶媒を留去し、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 2 ： 1〜4 ·· 1 ) で精 製し、 標記化合物 619 mg (1.14 tnmole, 69%) を無色固体として得た。 'H-NMR(CDC13) 7.58 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 7.21 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 6.59 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H), 4.62 (hept, J=6.1 Hz, 1H)， 4.68-4.56 (m, 1H) , 4.24- 4.17 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.85 (s， 3H) , 3.69-3.46 (m， 2H) , 3.17-2.92 (m, 1H) , 2.13-2.00 (m, ίΗ) , 1.86-1-61 (ra, 6H)， 1.43 (d, J=6.1 Hz, 6H)
EIMS 543 (M , 373, 331
実施例 64 1 - [ [4— [ (7—イソプロポキシ一 5, 6—ジメ 卜キシー 4 —ォキソー 4 H—クロメン— 2—ィル） チォ] フエノキシ] カルボニル] 一し一 プロリン
( 1 ) tert—ブチル = 1一 （クロ口ホルミル） 一 L—プロリネート
トリホスゲン し 92 g (6.46 謹 ole)のジクロロメタン 20 mi 溶液にピリジン 2.6 ml (32 raraole) を加え、 氷冷下、 10分間撹拌した。 L一プロリン tert—プチ ルエステル し1 (6.5 瞧 oie)のジクロロメタン 20 ml 溶液を 10分間で滴下し た。 その後、 室温で 1 時間撹拌した。 ジクロロメタンを加え、 水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 tert—ブチル = 1— (クロ口ホル ミル） —L—プロリネート し 57 g (quant.)を褐色油状物として得た。
'H- MR(CDC13) 4.45-4.30 (m, 1H) , 3.85-3.50 (m, 2Η) , 2.38-1.90 (m, 4Η) , 1.49 (s, 4.5Η) , 1.47 (s， 4.5Η)
(2 ) tert—ブチル = 1 - [ [4- [ (7—イソプロボキシ— 5, 6—ジメ 卜キ シー4一ォキソー4 H—クロメン一 2—ィル） チォ] フエノキシ] カルボニル] 一 L一プロリネート
tert—ブチル = 1一 （クロ口ホルミル） 一 L—プロリネ一卜 1.57 g のピリジ ン 10 mi 溶液に 2— [ (4—ヒドロキシフエニル） チォ] 一 7—イソプロボキシ 一 5, 6—ジメ 卜キシ一 4 H-クロメン一 4—オン 500 mg (1.29 mmole) を加 え、 室温で 22時間攪拌した。 ジクロロメタンを加え、 2N塩酸、 飽和重曹水及び飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （メタノール： ジクロロメタン = 1 ： 20) で精製 し、 粗 tert-ブチル = 1— [ [4- [ (7—イソプロポキシ一 5, 6—ジメ 卜キ シー 4—ォキソ一 4H—クロメンー 2—ィル） チォ] フエノキシ] カルボニル] — L一プロリネート 0.51 g (quant.1を無色油状物として得た。 Ή-NMR (CDC13)7.56 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.25 (d, J=8.7 Hz, 0.8H) , 7.21 (d, J=8.7 Hz, 1.2H) , 6.58 (s, 1H) , 5.85 (s, 0.4H) , 5.84 (s， 0.6H) , 4.68- 4.27 (m, 2H! , 3.92 (s, 3H) , 3.84 (s， 3H) , 3.79-3.47 (m, 2H) , 2.38-1.75 (m, 4H) , 1.49-1.41 (m, 15H)
EIMS 629 (MH+) , 614, 572
(3) 1一 [ [4一 〔 （7—イソプロボキシー 5， 6-ジメ 卜キシ一 4—ォキソ -4 H—クロメンー 2—ィル） チォ] フエノキシ] カルボニル] 一 L一プロリン tert—ブチル = 1一 [ [4- [ (7—イソプロボキシー 5 , 6—ジメ 卜キシー 4—ォキソ一 4H—クロメンー 2—ィル） チォ] フエノキシ] カルボニル] — L 一ブロリネート 0.51 g (0.87 irnnoie)のジクロロメタン 5 mlm液に卜リフルォロ 酢酸 1 ml (L3 關 ole)を加え、 室温で 3 日間攪拌した。 水を加え、 ジクロロメタ ンで抽出後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 結晶を濾取し、 酢酸ェチルーへキサンで再結晶を行ない、 標記化合物 245 mg (0.46 誦 oie, 53 ¾)を無色固体として得た。
Ή-NMR (CDC13)7.58 (d， 8.7 Hz, 1H) , 7.54 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 7.27 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 7.23 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 6.60 (s, 0.5H) ,6.59 (s, 0.5H), 5.86 (s, 0.5H) , 5.77 (s, 0.5H) , 4.68-4.47 (m, 2H) , 3.92 (s, 1.5H) , 3.91 (s, 1.5H) , 3.84 (s, 3H), 3.81-3.53 (m, 2H) , 2.59-2.01 (m, 4H) , 1.43 (d, J=6.0 Hz, 6H)
EIMS 529 (M+) , 157, 331
実施例 65 2— [ [4一 [ [ [ (S) — 2— （ヒ ドロキシメチル） 一 1ーピ ロリジニル] カルボニル] ォキシ] フエニル] チォ] 一 7—イソプロボキシー 5, 6—ジメ 卜キシー 4H—クロメンー 4—オン
( 1 ) (S) -2- [ (tert—ブチルジメチルシロキシ） メチル] ピロリジン (S) 一 2—ピロリジンメタノール 2.01 g (20隱 ole)のジクロロメタン 20 mi溶液に卜リェチルァミン 7 ml (50 mmole)及び tert—ブチルジメチルシリルク 口ライ ド 6.1 g (42 mmole)を加え、 室温で 18時間撹拌した。 ジクロロメタンを加 え、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 シリカゲル カラムクロマトグラフィー （メタノール： ジクロロメタン = 1 : 4〜 1 : 1 ) で 精製し、 （S) — 2— [ (tert—プチルジメチルシ口キシ） メチル] ピロリジン 3.86 g (10 瞧 oie， 90¾)を無色油状物として得た。
Ή-N R (CDCU) 3.60 (dd, J=10.0, 5.0 Hz, 1H) , 3.53 (dd， J=10.0, 5.0 Hz, 1H) , 3.25-3.12 (m, 1H) , 3.06-2.80 (m, 2H)， 1.88-1.67 (tn, 3H) , 1.53-1.39 (m, 1H) , 0.90 (s, 9H) , 0.06 (s, 6H)
(2) (S) - 2 - [ (tert—ブチルジメチルシロキシ） メチル] 一 1一ピロリ ジンカルボニルクロライ ド
トリホスゲン 1.91 g (6.43 irnnole)のジクロロメタン 20 ml 溶液にピリジン 3 ml (37 mmole) を加え、 氷冷下、 10分間撹拌した。 （S) — 2 - [ (tert-プチ ルジメチルシ口キシ） メチル] ピロリジン 1.6 g (7.4 mmoie!のジクロロメタン 20 ml 溶液を 20分間で滴下した。 その後、 室温で 時間撹拌した。 ジクロロメ タンを加え、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 (S) — 2— 〔 （tert—プチルジメチルシ口キシ） メチル] — 1一ピロリジン力 ルポニルクロライ ドを褐色油状物として得た。
Ή- R (CDC13) 4.07-3.49 (m, 5H) , 2.12-1.82 (m, 4H) , 0.89 (s, 9H) , 0.05 (s, 6H)
(3 ) 2— [ [4一 [ [ [ (S) — 2— （tert—プチルジメチルシロキシメチ ル） 一 1一ピロリジニル〗 カルボニル] ォキシ] フエニル] チォ] 一 7—イソプ ロボキシ一 5， 6—ジメ 卜キシー 4 H-クロメンー 4一オン
前記 （2 ) で得た褐色油状物に、 2— [ (4—ヒ ドロキシフヱニル） チォ] 一 7-イソプロポキシ一5, 6—ジメ 卜キシ一4 H—クロメン一 4—オン 500 mg (1.29 mmole)及びピリジン 5 mlを加え、 室温で 24時間攪拌した。 ジクロロメタン を加え、 塩酸、 飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： へキサン = 1 ： 3) で精製し、 2— [ [4— [ [ [ (S) - 2 - (tert—ブチル ジメチルシロキシメチル） 一 1一ピロリジニル] カルボニル] ォキシ] フエ二 ル] チォ] — 7—イソプロポキシ一 5, 6—ジメ 卜キシ— 4 H—クロメン— 4一 オン 723 mg (1.15 mmole, 89%) を無色固体として得た。
'H-NMR(CDC13) 7.57 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 7.23 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 6.59 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 4.62 (hept, J=6.1 Hz, 1H) , 4.20-3.92 (m, 1H) , 3.92 is, 3H) , 3.85 (s， 3H] , 3.78-3.50 (m, 4H) , 2.17-1.87 (m, 4H) , 1.43 (d, J= 6.1 Hz, 6H) , 0.90 (s， 9H) , 0.07 (s, 6H)
(4) 2 - [ [4 - [ 〔 [ (S) - 2 - （ヒ — 1 —ピロリジニ ル] カルボニル〗 ォキシ〗 フヱニル] チォ] 7—イソプロボキシー 5， 6—ジ メ トキシ一 4 H—クロメンー 4—オン
2 - [ [4- [ [ [ (S) - 2 - (tert- 1 —ピロリジニル] カルボニル] ォキシ] フエニル] チォ] — 7—イソプロポキ シー 5 , 6 -ジメ 卜キシ一 4 H—クロメンー 4 -オン 723 mg (1.2 mraole) を l¾c.HCl エタノール溶液 10 ml に溶解し、 室温で 1.5 時間撹拌した。 溶媒を留去 し、 酢酸ェチルーへキサンで再結晶を行い、 標記化合物 241 mg (0.47 mmole, 41%)を無色固体として得た。
'K-N iCDCLa) 7.59 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 7.26 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 6.59 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 4.62 (hept, J=6.0 Hz, 1H) , 4.30-3.99 (m, 1H)， 3.92 (s， 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.75-3.57 (m, 4H)， 2.17-1.86 (m， 4H) , 1.43 (d, J= 6.0 Hz, 6H)
EIMS 515 (M+)
実施例 66 7 —イ ソプロポキシ - 5 , 6 -ジメ トキシ— 2 - [ [ 4— [ [ [ (S) — 2— （メ 卜キシメチル） 一 1一ピロリジニル] カルボニル] ォキ シ] フヱニル] チォ] 一 4 H—クロメンー 4一オン
( 1 ) (S) — 2— 〔メ 卜キシメチル） 一 1一ピロリジンカルボニルクロライ ド 氷冷下、 トリホスゲン 2.62g のジクロロメタン 20ml溶液に、 ピリジン 3.58mlを 加え^分間撹拌後、 （S) - 2 - (メ トキシメチル） ピロリジン i.02gのジクロ ロメタン 20mi溶液を滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロ ロメタンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
(5) — 2— （メ トキシメチル） 一 ί一ピロリジンカルボニルクロライ ドを 1.52 g 得た。
Ή- MR (CDCls) 4.30-4.05 (m, 1H) , 3.75-3.40 (m,4H) , 3.37(s, 1.2HI , 3.3 (s, 1.8H)， 2.15-1.80(m,4H) (2) 7-イソプロポキシ - 5， 6—ジメ トキシー 2 - [ [4 - [ [ 〔 (S) ― 2— （メ 卜キシメチル） 一 1一ピロリジニル] カルボニル] ォキシ] フエニル] チォ] 一 4 H—クロメン一4—オン
2— [ (4-ヒドロキシフエニル） チォ] — 7—イソプロボキシー 5, 6—ジ メ トキシ一 4 H—クロメンー 4—オン 500mg 、 （3) - 2— （メ トキシメチル） - 1—ピロリジンカルボニルクロライ ド 457g 、 ピリジン 5ml を室温で 20時間、 60°Cで 2 時間撹拌した。 反応液を塩酸で中和後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後カラムクロマトグラ フィ一 （ジクロロメタン ： アセトン =15 1 ) で精製し、 標記化合物を 565.Smg( 収率 83¾j得た。
Ή-N R (CDC13) 7.58 (d,8.7Hz,2H| , 7.25 (d,8.7Hz,2H) , 6.59 (ε,ΙΗ) , 5.82 (s, 1H) , 4.62(hept,6.1Hz,lH), 4.25-4.20 (m, 1H) , 3.92(s,3H) , 3.85(s,3H) , 3.70- 3.45(m,4H), 3.38(s,3H) , 2.15-1.85 (m,4H) , 1.43 (d, 6.1Hz, 6H)
EIMS 529 (M 514
実施例 67 ジェチル= [ [ [4— [ (7—イソプロボキシー 5, 6—ジメ 卜 キシー 4—ォキソ一4 H—クロメンー 2—ィル） チォ] フエノキシ] カルボ二 ル] ィミノ] ジァセテ一卜
( 1 ) ジェチル= [ (クロ口ホルミル） ィミノ ] ジアセテート
氷冷下、 トリホスゲン i.57g のジクロロメタン 5mi 溶液に、 ピリジン 2.1½1を 加え 10分間撹袢後、 イミノニ酢酸ジェチルエステル igのジクロロメタン 5mi 溶液 を滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ジェチル= [ ( クロ口ホルミル） ィミノ] ジアセテートを 1.5ig 得た。
Ή-NMR (CDC ) 4.31-4.15(m,8H), 1.31(t,7.1Hz, 3H) , 1.29(t,7.1Ηζ,3Η)
(2) ジェチル= [ [ 〔4一 [ (7—イソプロポキシ一 5， 6—ジメ 卜キシ— 4一ォキソ一4 H—クロメンー 2—ィル） チォ] フエノキシ] カルボニル] イミ ノ:！ ジアセテート
2 - [ (4ーヒ ドロキシフエニル） チォ] — 7—イソプロボキシー 5, 6—ジ メ 卜キシ一 4 H—クロメン一4一オン 500mg 、 ジェチル= [ (クロ口ホルミル） ィミノ] ジアセテート 1.40g、 ピリジン 6ml を室温で 24時間撹拌した。 反応液を 塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナ卜 リウムで乾燥した。 濃縮後カラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 1 ) で精製し、 標記化合物を 484.4mg (収率 62%)得た。
Ή- R (CDC ) 7.58 (d,8.7Hz,2H) , 7.22 (d,8.7Hz,2H) , 6.58(s,lH) , 5.84(s, 1H)， 4.62(hept,6.1Hz, lHt, 4.32-4.20 (m,8H) , 3.92(s,3H) , 3.84(s,3H) , 1.42 (d,6. LHz,6H) , 1.32(t,7. lHz,3H) , 1.30(t,7. lHz,3H)
実施例 68 〔 [ 〔4- 〔 （7—イソプロポキシ一 5, 6—ジメ 卜キシー 4一 ォキソ一 4 H—クロメン一 2—ィル） チォ] フエノキシ] カルボニル] ィミノ] ジァセ卜二卜リル
( 1 ) [ (クロ口ホルミル） ィミノ] ジァセトニ卜リル
氷冷下、 トリホスゲン 3.12g のジォキサン 10ml溶液に、 ピリジン 4.25miを加え 10分間撹拌後、 イミノジァセトニ卜リル lgのジォキサン lOtni溶液を滴下し、 室温 で 72時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩 水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 [ (クロ口ホルミル） ィミノ] ジァセ トニ卜リルを 2.04g 得た。
Ή- MR (CDC ) 4.61(s,2H) , 4.50 (s,2H)
EI S 157 (M+) , 130, 122
(2) [ [ [4 - [ (7—イソプロボキシー 5, 6—ジメ 卜キシ一 4一ォキソ一 4 H—クロメンー 2—ィル） チォ】 フエノキシ] カルボニル] ィミノ] ジァセ卜 二卜リル
2 - [ (4 -ヒ ドロキシフエニル） チォ〗 一 7—イソプロボキシー 5, 6—ジ メ 卜キシ一 4 H—クロメンー 4一オン 518.2mg 、 [ (クロ口ホルミル） ィミノ] ジァセ卜二卜リル 700mg、 ピリジン 5mi を室温で 2 時間撹拌した。 反応液を塩酸 で中和し、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 濃縮後カラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン ： ァセトン= 12： 1 ) で精製し、 標記化合物を 598.7mg (収率 88 得た。
Ή- R (acetone-c ) 7.79 (d, 8.7Hz, 2H) , 7.47 (d, 8.7Hz, 2Η) , 6.84(s,lH) , 5.75(s,lH) , 4.90-4.60 (m,5H) , 3.82(s,3H) , 3.79 (s,3H! , i.40 (d,6.0Hz,6H) EIMS 509 (Ml , 94, 452
実施例 69 〔 〔 [4一 [ (7—イソプロボキシ - 5, 6—ジメ 卜キシ— 4— 才キソ一 4 H—クロメン一 2—ィル） チォ] フエノキシ] カルボニル] ィミノ] 二酢酸
( 1 ) ジ -tert-ブチル = [ (クロ口ホルミル） ィミノ] ジァセテ一卜
氷冷下、 トリホスゲン 2.18g のジクロロメタン 20ral溶液に、 ピリジン 3.56ndを 加え 10分間 ί覚神後、 ジ -tert-ブチル =イミノジアセテート i.80gのジクロロメ夕 ン 20πα溶液を滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタ ンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水疏酸ナト リウムで乾燥し、 ジ -ter t-ブチル = [ (クロ口ホルミル） ィミノ〗 ジアセテートを 2. Ug得た。
Ή- MR (CDC13) 4.16(s,2H) , 4.10(s,2H) , 1.49 (s,9H) , 1.47(s,9H)
(2) ジ -tert -プチル= [ [ [4- [ (7—イソプロポキシ一 5, 6—ジメ トキ シー 4一ォキソ—4H—クロメン一 2—ィル） チォ] フエノキシ] カルボニル] ィミノ] ジアセテート
2 - [ (4-ヒドロキシフエニル） チォ] 一 7—イソプロボキシー 5, 6—ジ メ 卜キシ一 4H—クロメンー 4一オン 516.3mg 、 ジ -tert-プチル= [ (クロロホ ルミル） ィミノ】 ジアセテート 818mg、 ピリジン 5ml を室温で 20時間撹袢した。 反応液を塩酸で中和後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後カラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸 ェチル =3 ： 1 ) で精製し、 ジ -tert-ブチル = 〔 [ [4— [ (7—イソプロボキ シー 5, 6—ジメ トキシー 4一ォキソ一 4 H—クロメン一 2—ィル） チォ〗 フエ ノキシ] カルボニル] ィミノ] ジアセテートを 872tng (収率 99 得た。
Ή-NM (CDC ) 7.58(d,8.7Hz,2H) , 7.21 (d,8.7Hz,2H) , 6.58 (s,lH) , 5.86 (s,lH! , 4.62(hept,6.1Hz, 1H) , 4.13(s,2H) , 4. ll(s,2H) , 3.92(s,3H) , 3.84 (s, 3H) , 1.50is,9H), 1.49 (s,9H) , 1.42 (d, 6.1Hz, 6H)
FAB S 660 ( H+!
(3) [ [ 〔4一 [ (7—イソプロボキシー 5, 6—ジメ 卜キシ一 4一ォキソ一 4 H—クロメンー 2—ィル） チォ] フエノキシ] カルボニル] ィミノ] 二酢酸 ジ -tert-ブチル - [ [ [4— [ (7—イソプロボキシー 5, 6—ジメ 卜キシー 4一ォキソ一4 H—クロメンー 2—ィル） チォ] フエノキシ] カルボニル] イミ ノ] ジアセテート 835.9mg、 トリフルォロ酢酸 2ml 、 ジクロロメタン 6ml を室温 で 20時間撹神した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩 水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後、 酢酸ェチル-へキサンから 再結晶し、 標記化合物を 526.8mg (収率 76%)得た。
Ή-N R (acetone-de) 7.72 (d, 8.7Hz, 2H) , 7.33 (d, 8.7Hz, 2Η) , 6.83(s, 1Η) , 5.72(s,lH) , 4.80(hept,6.1Hz, 1H) , 4.39 (s,2H) , 4.28(s，2H) , 3.81 (s,3H) , 3.79(s,3H) , 1.39(d,6. lHz,6H)
FABMS 548 (MH+)
実施例 70 2 - [ [4- [ [N, N—ビス （2—ヒ ドロキシェチル） 力ルバ モイル] ォキシ] フヱニル] チォ] 一 7—イソプロポキシ一 5, 6—ジメ トキシ — 4 H—クロメンー4一才ン
( 1 ) N—ベンジルー 2， 2 ' —ビス （tert—ブチルジメチルシロキシ 1 ジェチ ルァミン
N—べンジルー N, N—ビス （2—ヒドロキシェチル） ァミン 6.09g、 イミダ ゾール 12.74g、 DMF120ml中に tert—ブチルジメチルシリルクロライ ド を加 え、 室温で 20時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥した。 濃縮後カラムクロマ卜グラ フィ一 （へキサン ：酢酸ェチル =50： 1 ) で精製し、 N—ベンジル一 2 , 2 ' - ビス （tert—ブチルジメチルシロキシ） ジェチルァミンを II.04g (収率 84%)得 た。
Ή- MR (CDC ) 7.40-7.20 (m,5H) , 3.71 (s,2H) , 3.66 (t, 6.6Hz, 4H) , 2.67(t, 6.6Hz,4H)， 0.87(s,18H) , 0.02(s,12H)
EIMS 423 (M+)， 408, 366, 278
( 2 ) 2, 2' —ビス （tert—ブチルジメチルシロキシ） ジェチルァミン
N-ベンジルー 2, 2' —ビス （tert—ブチルジメチルシロキシ） ジェチルァ ミン U.04 のメタノール 330ml 溶液に、 20¾Pd(OH! 2-C 1. l を加え、 水素雰囲 気下 3 時間撹神した。 反応液をセライ 卜濾過し、 瀘液を濃縮後、 カラムクロマ卜 グラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル =10： 7 ) で精製し、 2， 2' —ビス （tert ーブチルジメチルシロキシ j ジェチルァミンを 8.45g (収率 97%)得た。
Ή-N R (CDC13) 3.75(t,5.2Hz,4H), 2.76 (t, 5.2Hz, 4H) , 0.90(s, 18H) , 0.06 (s, 12H)
EIMS 333 (M+) , 318, 276, 188
(3) N, N—ビス 〔2— (tert—ブチルジメチルシロキシ） ェチル] カルバモ イルク口ライ ド
氷冷下、 トリホスゲンし 78g のジクロロメタン 20rd溶液に、 ピリジン 2.91mlを 加え 10分間撹拌後、 2， 2 ' —ビス （tert—プチルジメチルシ口キシ） ジェチル ァミン 2.00gのジクロロメタン 20mi溶液を滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反応 液に水を加え、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 N, N-ビス 〔2— （tert—ブチルジメチルシロキシ） ェ チル] カルバモイルク口ライ ドを 2.43g得た。
Ή-NMR (CDC13) 3.85-3.77 (m,4H) , 3.68 (t,5.0Hz,2H) , 3.58 (t, 5. ΟΗζ, 2Η) , 0.90(s,9H) , 0.89(s,9H) , 0.068 (s,6H) , 0.058 (s,6H)
FABMS 396 (ΜΗ+)
(4) 2— [ [4一 [ [Ν, Ν—ビス [2— （tert—プチルジメチルシ口キシ） ェチル〗 力ルバモイル] ォキシ〗 フエニル] チォ] — 7—イソプロボキシー 5, 6—ジメ 卜キシー 4 H—クロメンー 4一オン
2 - [ (4ーヒドロキシフエニル） チォ] 一 7—イソプロポキシ一 5, 6—ジ メ トキシー 4 H—クロメン— 4一オン 568.3mg 、 N, N-ビス [2— (tert—ブ チルジメチルシロキシ） ェチル] カルバモイルク口ライ ド l. g、 ピリジン 6ml を室温で 20時間、 5(TCで 3 時間撹拌した。 反応液を塩酸で中和後、 酢酸ェチル で抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後 カラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製し、 2— [ 〔4一 [ [N, N—ビス [2— （tert—ブチルジメチルシロキシ） ェチル] 力 ルバモイル] ォキシ] フエニル] チォ] 一 7—イソプロボキシー 5, 6—ジメ 卜 キシー 4 H—クロメン一 4-オンを 1.0295g (収率 94%)得た。
Ή-N R (CDCU) 7.58 (d,8.7Ηζ,2Η) , 7.21 (d, 8.7Hz, 2H) , 6.59 (s, 1H) , 5.83(s, 1H)， 4.62(hept,6.1Hz,lH), 3.92(s,3H) , 3.85(s,3H) , 3.88-3.70 (m, 4H) , 3.64 (t,5.6Hz,2H) , 3.53(t,5.6Hz,2H! , 1.43(d,6. lHz,6H) , 0.91(s,18H) , 0.087(s, 6H) , 0.081(s,6H)
FABMS 748 (MH+)
(5) 2 - [ [4 - [ [N, N—ビス （2—ヒドロキシェチル） 力ルバモイル] ォキシ] フエニル] チォ] 一 7—イソプロポキシ一 5, 6—ジメ卜キシ一 4 H— クロメン一 4—オン
2 - [ [4— [ [N, N—ビス [2— (tert—ブチルジメチルシロキシ） ェチ ル] 力ルバモイル] ォキシ] フエニル] チォ] 一 7—イソプロボキシ— 5, 6— ジメトキシー 4H—クロメンー 4一オン 974.3mg、 l%conc. HCl-EtOH 10mlを室温 で 1 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩 水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後カラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル） で精製し、 標記化合物を 479.3mg (収率 71%)得た。
Ή-NMR (CDC ) 7.59 (d,8.7Hz,2H) , 7.24 (d, 8.7Hz, 2H) , 6.60(s,lH) , 5.80(s, 1Η) , 4.62(hept,6.1Hz, 1H), 3.96-3.90 (m,4H) , 3.91(s,3H) , 3.84(s,3H) , 3.70- 3.58(m,4H) , 1.43(d,6. lHz,6H)
FABMS 520 (MH+)
実施例 7 1 7—イソプロボキシ一5, 6 -ジメ トキシー 2— [ [4 - (メチ ルスルホニルメ卜キシ） フエニル] チォ] 一 4 H—クロメン一 4一オン
実施例 8で得られた 7—イソプロボキシー 5, 6—ジメ 卜キシ - 2 - [ 〔4一 [ (メチルチオ） メ 卜キシ] フエニル] チォ] — 4 H—クロメンー 4一オン 2.00 g (4.46 瞧 ole) のジクロロメタン 20 ml溶液に m—クロ口安息香酸 776 mg (4.49 mmole) のジクロロメタン 15 ml溶液を滴下し、 室温で 3 時間撹拌し た。 原料が消失しなかったために更に m—クロ口安息香酸 m mg (4.50 mmole) のジクロロメタン 15 ml 溶液を加え室温で 20時間撹神した。 ジクロロメタンを加 え、 飽和重曹水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し た。 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサ ン = 2 ： 1〜メタノール： ジクロロメタン = 1 : 20) で精製し、 酢酸ェチルー へキサンより再結晶を行い標記化合物 345 mg (0.72 麵 ole, 16¾) を無色固沐と して得た。 'H- NMR(CDC13) 7.59 (d, J=8.9 Hz, 2H! , 7.15 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 6.60 (s, 1H) , 5.68 (s， 1H) , 5.03 (s, 2H) , 4.62 (hept, J=6.1 Hz, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.85 (s， 3H) , 3.07 (s, 3H) , 1.43 (d, J=6.1 Hz, 6H)
FABMS 481 (MH+)
実施例 72 7-イソプロポキシ— 5, 6—ジメ 卜キシ— 2— [ [4- (メチ ルスルフィニルメ トキシ） フエニル] チォ] —4 H—クロメン一 4—オン 実施例 8で得られた 7—イソプロポキシ— 5, 6—ジメ卜キシ一 2— [ [4一 [ (メチルチオ） メトキシ】 フエニル] チォ] 一 4 H—クロメンー 4—オン 500 mg (1.12 mmole) のジクロロメタン 5 mi溶液に m—クロ口安息香酸 200 mg (1.16 随 oie)のジクロロメタン 5 ml 溶液を滴下し、 室温で 23時間撹袢した。 ジクロロ メタンを加え、 飽和重曹水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥム で乾燥した。 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノー ル： ジクロロメタン = 1 ： 20 ) で精製し、 標記化合物 303 mg (0.65 mmole, 58%)を無色固体として得た。
Ή-NMR (CDC13)7.57 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 7.15 (d， J=8.9 Hz, 2H) , 6.61 (s, 1H) , 5.67 (s, 1H) , 5.05 (d, J=10.4 Hz, 1H) , 4.96 (d, J=10.4 Hz, 1H) , 4.63 (hept, J=6.1 Hz, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 2.75 (s, 3H) , 1.44 (d, J=6.1 Hz, 6H)
FABMS 465 (MH+)
実験例 1 本発明のクロモン誘導体の神経細胞死抑制効果
本実験は、 ピー 'ディ一 'マーチン （P. D. Ma r t i n) らの方法 〔ジャ ーナル · ォブ ·セル · バイオロジィ （J o ur n a l o f Ce l l B i o l o g ) , 1 06巻， 829— 844, 1 988] に従った。 つまり、 胎生 2 1日目のラット胎仔から取り出した上頸交感神経節 （S upe r i o r C e r v i c a l Gan g l i o n, SCG) の神経細胞をマゥス神経成長因子 （ N G F) を 50 n gZm iの濃度で加えた培養液で 7日間、 前培養し、 その後 2曰 間の培養期間中、 N G F 50 n g/m 1が存在していれば神経細胞は生存してい る力 NGFが存在していなければ全神経細胞は死滅する。 NG Fが存在しない 状態で、 蛋白合成や RN A合成を阻害した場合、 全ての神経細胞は、 生存するの で、 この場合は、 細胞死を引き起こす蛋白質力合成されていないために神経細胞 が生存していると考えることができる。 一方、 NGF存在下では、 細胞死を引き 起こす蛋白質の合成及びその細胞死効果が抑制されていると考えられる。
(1 ) 解剖と SCGの採取方法
解剖用緩衝液：ハンクス ·バランスト · ソル卜 · ソリユーシヨン [Hanks ' Ba l anced Sa l t So l u i on (H B S S ) 、 シグマ (S i gma) 社の 1 L用粉末] を 1 Lの 15mMへぺス （HEPES、 和光） 液 （PH7. 2) に溶解後、 0. 22 mフィルターを通して滅菌したもの （以 下 「HBSS液」 という） を使った。
ラヅ 卜 ： スぺシィフィ ック ·ノ ソジェン ' フリー （s pe c i f i c pat h o g e n ： f r e e. S P F) のウィスター （Wi s t ar) 系の確定妊娠 12日目のラッ 卜 （日本 SLC) を購入し、 妊娠 21日目のものを使った。 方法：妊娠 21日目のラッ 卜を約 5分間エーテル麻酔した後、 解剖台にあお向 けに乗せ、 左右の頸動脈を切断して瀉血した。 腹部を 70%アルコールで噴霧消 毒後、 解剖バサミで皮廣を大きく切開し、 露出した腹膜を腹筋ごと小さく （約 2 cm) 十字に切開して腹腔を露出させた。 平均して合計約 10匹前後の胎仔が入 つている左右の子宮角を、 火炎滅菌したピンセ'ソ卜と滅菌解剖バサミで取り出し て、 前記 HB S S液が入った 100mm径のシャーレ （ F a i c o n社） に入れ た。 シャーレ中で子宮膜と胎仔腠を切り、 更に各胎盤から切り離した胎仔を一匹 ずつ取り出して、 別の新しい HBSS液入りシャーレに胎仔を集めた。 胎仔は、 胸部から上を切り取り、 その顎部を腹方から注射針で貫通後、 ワックス台の上に あお向けに固定した。 港み出す体液や血液を滅菌ガーゼで吸い取りながら、 胸部 から頸部にかけての皮膚、 筋肉、 腺を滅菌ピンセッ トと滅菌解剖バサミで取り除 いていくと、 外頸動脈と内頸動脈の分岐付近に乳白色 ·根棒形のやや固い SCG がある。 胎仔 1匹あたり 1対あるこの SCGを、 HB SS液を入れた 35 mm シャーレに全胎仔分集めた。
(2) SC G神経細胞の採取 ·幡種 ·培養方法
細胞培養液： ミニマム ·エッセンシャル 'メディウム （M i n i mum E s s e n t i a 1 Me d i um, G i bco社） に牛胎仔血清 （F 1 o w社） を 10%加え、 更にペニシリン Gカリウム （明治製菓） とストレプトマイシン （萬 有製薬株式会社） を各々 100ユニッ ト （1111〖 1： 5 ) / 1と 100 1 mし ゥリジン （Ur i d i ne、 S i gma社） とフルォロデオキシゥリジン
(F l uo rodeoxyur i d i ne, S i gma社） を各々 20 Mとな るように加えたものを使った （以下 「培養液 （A) 」 という） 。
S C G神経細胞： S C G神経細胞：について、 各 S C Gの周囲に付いている余 分な結合組織を実体顕微鏡 (N i k o n社） 下で滅菌ピンセッ 卜により取り除 き、 シャーレの中で新しい HB S S液により 3回洗った後に、 コラゲナ一ゼ （和 光） 力 mg/m l濃度の入った lm lの HBSS液に SCGsを人れ、 37 C で 30分間インキュベーションした。 その間、 液を 2〜3回撹神した。 その後、 バ一ナ一によって先端付近を更に細くしたパスツールピぺッ卜を用いて SCGs を 70〜80回出し入れすることにより、 SCG神経細胞を解離させた。 この SCG神経細胞浮遊液の細胞濃度を、 卜リパン青染色によるセルカウント法によ り知った。
方法：マウス 2. 5 S神経成長因子 （NGF、 宝酒造） を 50ngZmlとな るように前記培養液 （A) に加えた液 （以下 「培養液 （B) 」 という） を用い て、 600u UCSCG 1 2〜 1 Z3個相当の細胞が入っている希釈液を 作った。 この細胞浮遊液を、 コラーゲンコーテッ ド 24穴細胞培養プレ一卜 (Co as t ar社、 c at. No. 25820 co i l ) に 1ゥエル当たり 600 iずつ幡種して、 37て、 5%二酸化炭素 （C02 ) 下で培養を開始し た。 以後、 i日おきに培養液 （B) を全量交換しながら 7日間の前培養を行つ た。
(3) サンプル検定方法
前培養の 7曰目に培養液 （B) を捨てた後、 ゥエルに残った培養液 （B) 中の NGFを中和するのに充分な量の抗マウス NGF抗体を培養液 （A) に加えた液 (以下 「培養液 （C) 」 という。 抗体濃度 4. 17u I/m l ) に本発明のクロ モン誘導体を溶解したものをゥエルに入れ、 更に 2日間培養を続けた。 クロモン 誘導体は、 培養液 （C) における濃度が 50 gZm 1になるように秤量し溶解 した。 クロモン誘導体を含まない培養液 （C) を入れて培養したものをコント口 ール群とした。 2日間の培養試験終了後、 トリパン青染色によるセルカウン卜法 によって各ゥ Xル内の生残細胞数と死亡細胞数を顕微鏡下で数え、 死亡細胞数の 比率を計算した。
結果を表 1に示した。
表 1
Figure imgf000066_0001
表 1に示す結果から明らかなように、 コントロール群は、 1 0 0 %細胞が死亡 するのに対し、 本発明のクロモン誘導休添加群は細胞の死亡を抑制した。 即ち、 本発明のクロモン誘導体が顕著な神経細胞死抑制効果を有することが確認され た。 従って、 本発明のクロモン誘導体は、 アルツハイマー病、 ダウン症、 血管性 痴呆症、 パーキンソン病、 筋萎縮性側索硬化症等の治療に利用可能な神経細胞死 抑制剤として有用であること力 i '確認された。
実験例 2 本発明のクロモン誘導体のバイ才アベイラビリティ
( 1 ) 実験動物
Mstar系雄性ラッ 卜 （日本チヤ一ルス · リバ一株式会社， 生後 8週齡） を約 18 時間の絶食後使用した。 なお、 動物は温度 23 ± 2 t：、 湿度 55 ± 10%で 1週間 以上の予備飼育をし、 実験に供した。 ラットは固形飼料 （MF、 オリエンタル酵母 工業 （株） ） を自由に摂取させた。 試験に供する動物の例数は 1群 3例とした。 ( 2 ) 投与方法
各種クロモン誘導体を Tween 80 生理食塩液にて懸濁し、 100mg/kg/10ml の 投与量で金属ゾンデにより強制経口投与した。
(3) 血漿中 2 - [ (4—ヒ ドロキシフエニル） チォ] ー7—イソプロポキシ一 5, 6—ジメ 卜キシー 4H—クロメンー 4一オン濃度の測定
各種クロモン誘導体をラッ 卜に経口投与した後、 経時的に 血し血漿中 2— [ (4—ヒ ドロキシフエニル） チォ] 一 7—イソプロボキシー 5, 6—ジメトキ シー 4 H-クロメン -4一オン濃度を高速液体クロマトグラフィー（HPLC)を用い て測定した。
( i ) 採血及び血漿の調製
本発明のクロモン誘導体の経口投与の実験では、 ラッ 卜をエーテル麻酔下にて 大腿動脈にへパリン生理食塩溶液 （200U/tnl ) を満たした力ニューレを挿入し、 ボールマンケージに固定した。 麻酔から覚醒後、 本発明のクロモン誘導体を投与 し、 力ニューレより投与後 5 、 15、 30、 45、 60、 90、 120 、 180 、 240 及び 360 分と経時的に約 350 ui ずつ採血を行った。 また、 2— [ (4ーヒドロキシフヱ ニル） チォ] 一 7—イソブロポキシ一 5， 6—ジメ 卜キシ一 4H—クロメン一 4 -オンの経口投与の実験では尾静脈より投与後 15、 30、 60、 120 分と経時的に約 350 ul ずつ採血を行った。 得られた血液は、 3000ΓΡΠ1 、 10分間、 4 °Cにて遠心 分離し、 血漿を得た。 そのうち、 50 1 を血漿中濃度測定に使用した。
(ϋ) 検量線の作成
2— [ (4ーヒドロキシフエニル） チォ] 一 7—イソプロポキシ一 5， 6—ジ メ トキシー 4 H—クロメンー 4一オンの 100 "g/mlメタノール溶液を調製し、 こ の溶液をメタノールで順次希釈し、 10、 5 、 1 、 0.1 、 （^ 及び^ ^又は 10, 2 、 0.4 、 0.08及び 0.016 g/mlの濃度の標準溶液を調製した。
ブランク血漿 50 i に内標準物質 （P—ヒドロキシ安息香酸ブチル lOOug/ml メタノール溶液） 150 ul 、 更に前記の 2— [ (4 -ヒ ドロキシフエニル） チ ォ] —7—イソプロポキシ一5， 6—ジメ 卜キシー 4 H-クロメン一 4一オン標 準溶液 50 ul を添加後 20分間振とうした。 その後、 3000rpm、 4 °Cで 20分間遠 心分離し、 上清を別のチューブに移し、 凍結遠心乾燥機にて蒸発乾固した。 1% リン酸メタノ一ル 100 " 1 にて再溶解 （ 3分間振とう、 3分間超音波処理） し て、 HPLCに 40 1 注入した。
(iii) 試料の前処理
ラッ卜血漿 50 1 に内標準物質 （P—ヒドロキシ安息香酸ブチル 100ug/mlメ タノール溶液） 150 "1 、 更に HPLC用メタノール 50 ul を添加後 20分間振とう した。 その後、 3000rpm 、 4 °Cで 20分間遠心分離し、 上清を別のチューブに移 し、 凍結遠心乾燥機にて蒸発乾固した。 1 %リン酸メタノール lOOul にて再溶 解 （3分間振とう、 3分間超音波処理） して、 HPLCに 40 1 注入した。
(iv) HPLC分析条件
一機器一
ポンプ LC- 10AD (島津製作所）
UV検出器 SPD-10A (島津製作所）
システムコントローラ一 SCL-10A (島津製作所）
オートインジヱクタ一 SIL-10A (島津製作所）
カラムオーブン CT0-6A (島津製作所）
デガ、J、サ一 DGU- 4A (島津製作所）
Sample cooler SAMPLE COOLER (島津製作所）
記録計 C- R7A plus (島津製作所）
一条件—
カラム151( §61005-80 4.6><150誦 （東ソ一株式会社） ガードカラム使用 温度 40°C
移動相組成比 55¾ ァセトニ卜リル
流速 1 ml/min
赚長 303nm
(4) 薬物動態学的諸係数の算出
最高血漿中濃度 （Cmax) 及び最高血漿中濃度到達時間 （Tmax) は実測値より求 めた。 また、 最終測定点までの時間 -血漿中濃度曲線下面積 （ JC0- lim) 及び無 限大までの時間 -血笾中濃度曲線下面積 （ JCO-ini) は台形法により算出した。 各種クロモン誘導体の投与後 120分までの時間 -血漿中濃度曲線下面積 (AUCOo-> ( Ug-min/ml) を表 2に示す c
表 2 '
Figure imgf000069_0001
平均土標準偏差 (n=3l,投与量： 100 mg/kg, 1) 投与量： 84.3mg/kg
表 2に示す結果から明らかなように、 当該表に示すクロモン誘導体は薬効本体 である 2— [ (4—ヒ ドロキシフエニル） チォ] — 7—イソプロポキシ一 5 , 6
-ジメ トキシ— 4 H—クロメンー 4一オンのバイオアベイラビリティを改善する ことが確認された。
実験例 3 本発明のクロモン誘導体の神経伝導速度改善効果
糖尿病患者に高率に合併する末梢神経障害の病態診断の最も有用な手段といわ れている神経伝導検査 （最新医学， 50巻， 771 - 780, 1995) を本発 明のクロモン誘導体について実施した。
( 1 ) 糖尿病誘発
Wistar系雄性ラ 'ソ 卜 （日本チヤ一ルス · リバ一株式会社， 生後 8週齢） に、 1 OmMクェン酸緩衝液 （P H4. 5) に溶解したス卜レプ卜ゾ卜シン （S T Z) 65mg/k gを尾静脈より投与し糖尿病を誘発させた。 STZ投与 2週間後に 血糖値が 3 OOmgZd i以上を ST Z糖尿病ラッ 卜とした。 試験に供する動物 の例数は 1群 8例とした。
( 2 ) 薬物投与
本発明のクロモン誘導体は 1 m gZk gの濃度で 1 % Tween 80 に懸濁し、 S T Z投与 2週間後から 4週間経口投与した。 本発明のクロモン誘導体を含有しな い 1 % Tween 80 を同様に投与したものを糖尿病コントロールとした。
(3) 神経伝導速度 （MNCV) の測定
二好と後藤の方 (Electroncephalogaphy and Clinical Neurophysiology, 35巻， 125— 131， 1973) に準じラッ卜尾部神経の MNCVを測定し た。 ネンブタール 50mgZk gの腹腔内投与による麻酔後、 尾部神経を被検神 経とし、 K門より 1 cm末梢の部位を第 1刺激点、 更に 5cm末梢の部位を第 2 刺激点とし、 更に 3 c m末梢に記録点を配し M N C Vを測定した。 M N C Vは次 の式で求めた。
MNC V (m/sec) = D (mm) / ( L 2一 L 1 (msec) )
D；第 1刺激点と第 2刺激点の距離
L 1 ；第 1刺激点から記録点への伝導時間
L2 ；第 2刺激点から記録点への伝導時間
なお、 尾部を 37°Cパラフィン恒温榷内に保ち、 肛門より 3〜4 cm末梢に温 度センサ一 （感熱部注射針 THR - NST、 芝浦電子） を配し、 Animal Branket Controller (ATB- 1 100, 日本光電） で尾部温度が 37。Cであることを 確認した。 MNCV測定機器は、 ニューロパック MEB - 5304 (日本光電） を用いた。
結果を表 3に示す。 表 3
Figure imgf000071_0001
表 3に示す結果から明らかなように、 クロモン誘導体は糖尿病ラッ 卜の神経伝 導速度を改善することが確認され、 糖尿病患者に合併する末梢神経障害に有効で あることが示された。 実験例 4 本発明のクロモン誘導体のホスホジエステラーゼ阻害効果 ホスホジエステラーゼを阻害すると環状 AMP (c AMP) の分解は制御さ れ、 細胞内レベルが上昇し、 多くの神経伝達物質は、 組織機能を調節することが 知られている （W0 94/20446) 。 そこで、 本発明のクロモン誘導体の ホスホジエステラーゼ阻害活性を調べた。
新しい試験管を必要な本数用意し、 それぞれに 5 OmMトリスー塩酸 (pH 7. 5 ) 355 u 1. 5 OmM塩化マグネシウム水溶液 50 1及び 2 ίχΜ [2,8-3H] c AMP 70 1を入れ、 更に、 1〜30 u Mの被検物質 5 u iを加 えた。 この試験管にホスホジエステラーゼ酵素液 20 1を加え、 合計 500 1で反応を開始した。 この際、 バックグラウンドの測定には非酵素群としてホ スホエステラーゼの代わりにトリスを入れ、 対照群には被検物質の代わりにジメ チルスルホキシドを入れ、 37 °Cの湯中で 30分間ゆつく り振盪しながら反応さ せた。 反応終了後、 100eCの熱湯で 5分間試験管ごと浸した。 10mg/m l Snake-Venom (シグマ社） 50 iを加え 10分間静置した。 水で 1 /2倍に希 釈したイオン交換樹脂 AG 1 X— 8を十分に撹拌して試験管に 1 m 1加えて十分 に混和させた後、 3500rpmで 10分間遠心分離した。 この操作で基質であ る cAM Pはイオン交換樹脂に吸着し、 反応生成物の 5' AMPが上清に残る。 P9 / 4
上清 0. 6m 1を静かにピペッ トで吸いながらバイアル瓶に移して、 液体シンチ レーターを加えて放射線量を測定した。
なお、 薬効本体である 2- [ (4ーヒドロキシフエニル） チォ] 一 7—イソプ 口ポキシ一 5, 6—ジメトキシー 4 H—クロメンー 4—オンについても同様の試 験を行った。 結果を表 4に示した。
表 4
Figure imgf000072_0001
表 4に示す結果から明らかなように、 本発明のクロモン誘導体は、 坐骨神経由 来のホスホジエステラーゼ活性を阻害すること力'確認され、 糖尿病患者に合併す る末梢神経障害に有効であること力 > '示された。
実施例 73
①コーンスターチ 44 g
②結晶セルロース 40 g
③カルボキシメチル
セルロースカルシウム 5g
④軽質無水ケィ酸 0.5
⑤ステアリン酸マグネシウム 0.5g
⑥実施例 8で得た化合物 10 g
計 100 g
前記の処方に従つて①〜⑥を均一に混合し、 打錠機にて圧縮成型して一錠 200 の錠剤を得た。
この錠剤一錠には、 実施例 8で得た化合物 20mgが含有されており、 成人 1日 10 〜25錠を数回にわけて服用する。 実施例 7 4
①結晶セルロース 84. 5 g
②ステアリン酸マグネシウム 0. 5 g
③カルボキシメチル
セルロースカルシウム 5 g
④実施例 4 5で得た化合物 10
十
計 100 g
前記の処方に従って①、 ④及び②の一部を均一に混合し、 圧縮成型した後、 粉 砕し、 ③及び②の残量を加えて混合し、 打錠機にて圧縮成型して一錠 200mgの錠 剤を得た。
この錠剤一錠には、 実施例 4 5で得た化合物 20mgが含有されており、 成人 1日 10〜25錠を数回にわけて服用する。
実施例 7 5
①結晶セルロース 49. 5 g
② 10%ヒ ドロキシプロピル
セルロースエタノール溶液 35 g
③カルボキシメチル
セルロースカルシウム 5 g
④ステアリン酸マグネシウム 0. 5 g
⑤実施例 3 7で ¾た化合物 10 g
100 g
前記の処方に従って①、 ②及び⑤を均一に混合し、 常法によりねつ和し、 押し 出し造粒機により造粒し、 乾燥，解砕した後、 ③及び④を混合し、 打錠機にて圧 縮成型して一錠 200mgの錠剤を得た。
この錠剤一錠には、 実施例 3 7で得た化合物 20mgが含有されており、 成人 1日 10〜25錠を数回にわけて服用する。
実施例 7 6
①コーンスターチ 34. 5 g
②ステアリン酸マグネシウム 50 g ③カルボキシメチル
セルロースカルシウム 5 g
④軽質無水ケィ酸 0. 5 g
⑤実施例 1 2で得た化合物
計 100 g
前記の処方に従って ： π
①一一〜⑤を均一に混合し、 圧縮成型機にて圧縮成型後、 破砕 機により粉砕し、 篩別して顆粒剤を得た。
この顆粒剤 l g には、 実施例 1 2で得た化合物 lOOmg が含有されており、 成人 1曰 2〜5 gを数回にわけて服用する。
実施例 7 7
①結晶セルロース 55 g
② 10%ヒドロキシブ口ビル
セルロースエタノール溶液 35 g
③実施例 5 7 ( 4 ) で ¾£こ化 物 10
100 K
前記の処方に従って①〜③を均一に混合し、 ねつ和した。 押し出し造粒機によ り造粒し、 乾燥し、 篩別して顆粒剤を得た。
この顆粒剤 l g には、 実施例 5 7 ( 4 ) で得た化合物 lOOmg が含有されてお り、 成人 1日 2〜5 gを数回にわけて服用する。
実施例 7 8
①コーンスターチ 89. 5 g
②軽質無水ケィ酸 0. 5 g
実施例 3 4で得た化合物 10 g
計 100 g
前記の処方に従って①〜③を均一に混合し、 200呃 を 2号カプセルに充填し た。
このカプセル剤 1カブセルには、 実施例 3 4で得た化合物 20mgが含有されてお り、 成人 1日 10~25カブセルを数回にわけて服用する。 産業上の利用の可能性
本発明のクロモン誘導体は、 神経細胞死抑制効果を有し、 神経細胞の細胞死を 原因とする疾患の治療薬として有用である。

Claims

1 · 次式 （ I
Figure imgf000076_0001
求
(式中、 Rは、 カルボキシー C卜 6 —アルキル基、 カルボキシー C2-6 —ァルケ ニル基、 C , -6 一アルコキシ一 Cい 6 —アルキル基、 C ! -6 一アルコキシ一カル
ί車
ボニル基、 0, -6 —アルキルチオ一 d-6 -アルキル基、 d-6 —アルキルスル 囲
フィニルー d-6 —アルキル基、 d-S —アルキルスルホ二ルー C ,-6 —アルキ ル基、 —アルキルスルホニル基、 C, -e —アルキル一カルボニルォキシー C , -6 一アルキル基、 Cい 6 —アルコキシ一カルボ二ルー I C卜 6 —アルキル基、
C ,-β 一アルコキシ—カルボ二ルー C2-e -アルケニル基、 炭素数 3〜6の分枝 状アルキル基、 炭素数 2〜6の脂肪族ァシル基、 d-6 —アルコキシ一カルボ二 ル基、 置換もしくは非置換の力ルバモイル基、 置換もしくは非置換のチ才力ルバ モイル基、 置換もしくは非置換の 1ーピペリジニルカルボニル基、 置換もしくは 非置換の 1一ピロリジニルカルボニル基、 置換もしくは非置換の 1一ピペラジニ ルカルボニル基、 置換もしくは非置換のモルホリノカルボニル基、 置換もしくは 非置換のベンゼンスルホニル基、 炭素数 2~6のアルケニル基、 2—ァセトキシ 一 2—メチルブロビォニル基、 ベンゾィル基、 d-6 —アルコキシ一ベンゾィル 基、 ニトロベンゾィル基、 ァセトキシベンゾィル基、 ァミノベンゾィル基、 モル ホリノメチルベンゾィル基、 チォフェンカルボニル基、 フロイル基、 ピリジン力 ルポ二ル基、 フヱノキシカルボニル基又はジフヱノキシホスホリル基を表す。 ） で示されるクロモン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
2. 前記式 （ I ) において、 Rがメチルチオメチル基である請求の範囲第 1項言己 載の化合物。
3. 前記式 （I ) において、 Rがエトキシカルボニル基である請求の範囲第 1項 記載の化合物。
4. 前記式 （I ) において、 Rが N—ェチルカルバモイル基である請求の範囲第 1項記載の化合物。
5. 前記式 （I ) において、 Rが N, N—ジメチルカルバモイル基である請求の 範囲第 1項記載の化合物。
6. 前記式 （I ) において、 Rが N— (2—ヒドロキシェチル） 一 N—メチルカ ルバモイル基である請求の範囲第 1項記載の化合物。
7 - 請求の範囲第 1項記載の化合物を有効成分として含有する神経細胞死抑制 剤。
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