WO1998009967A1

WO1998009967A1 - Derives de pyrrolocarbazole

Info

Publication number: WO1998009967A1
Application number: PCT/JP1997/003153
Authority: WO
Inventors: Yoji Ino; Fumihiko Kanai; Satoru Murakami; Chikara Murakata; Tsutomu Akama; Yukimasa Shiotsu; Kinya Yamashita; Shiro Akinaga; Tatsuya Tamaoki
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority date: 1996-09-09
Filing date: 1997-09-08
Publication date: 1998-03-12
Also published as: AU4136197A

Description

明細書

ピロロカルバゾ一ル誘導体

技術分野

本発明は血小板減少症の治療に有用な新規ピロロカルバゾ一ル誘導体またはその薬理的に許容される塩に関する。

背景技術

癌患者に対する化学療法および放射線療法や再生不良性貧血等の自己免疫疾患等における種々の造血障害による血小板の減少は、出血傾向を招くなどの重篤な症状を引き起こす。現在のところ、血小板輸血が有力な手段であるが、十分量の血小板が供給されている状況ではなく、また血小板の減少を直接回復させる市販薬剤はない。血小板輸血以外に血小板の産生を促進する化合物として、イン夕一ロイキン（ I L) 一 6、 I L— 1 1、 c— Mp l リガンド等の蛋白性の造血因子、またはインドロ力ルバゾ一ル化合物、コナゲニン、 2—ビラノン誘導体、 FK5

6 5、 α—ガラクトシルセラミド誘導体、ピラゾ口ピリジン化合物、縮合型ビラゾール化合物、チォグリセロール誘導体、ケ夕ミン誘導体等の低分子化合物が知られている。 [ブラッド（Blood) 、 7 5巻、 1 602頁（ 1 990年）；ブラッド、 8 1巻、 90 1頁（ 1 993年）；ネィチヤ一（Nature)、 369巻、 5 33 頁（ 1 994年）；国際公開 W〇 94/06799 , 特開平 7 - 28 587 0, EP- 06 72668 A, EP- 06 7 5 1 2 5A ;特開平 5 - 22 99 39 ；特開平 5— 2 1 3 7 58、特開平 5— 22 1 86 7 ； WO 93/2306 6 ； W 094/02 1 68 ；特開平 6— 32734 ；特開平 6— 2068 72 ；特開平

7— 1 26243、特開平 7 - 24726 5、特開平 7— 2 52 1 6 3 ； E P— 0623343 A] 。

ピロロカルバゾール誘導体は、プロテインキナーゼ Cに対する阻害活性、抗腫瘍活性や神経栄養因子活性を有することが知られている [特開平 2— 1427 9 1、特開平 4一 1 78 387、特開平 4一 230 38 5、特開平 8 - 59 66 6 ：バイオオーガニック &メディシナルケミストリ一レターズ（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)、 5巻、 1 1 6 7頁（ 1 99 5年） ] 。

しかし、いずれのピロロカルバゾール誘導体においても、血小板産生の促進作用があることは知られていない。

特開平 2— 1 42 7 9 1で開示されているピロロカルバゾ一ル誘導体は、後述する一般式（ I ) における R' が水素であるという特徴を有する。

ピロロカルバゾール誘導体において、後述する一般式（ I ) における R' が水素でない化合物としては、特開平 4 - 1 7 8387および特開平 4 - 2 3 0 38 5に開示された化合物（A) 、バイオオーガニック &メディシナルケミストリ一レ夕一ス Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters), 5巻、 1 1 6 7頁 (1 99 5年）に記載された化合物（B) およびへテロサイクルズ（Hetcrocycle s)、 2 7巻、 2 3 53頁（ 1 988年）に記載された化合物（C) が知られている。

(D) しかし、化合物（A) として特開平 4— 1 78387または特開平 4一 230

385に実施例をもって具体的に開示されているのは、置換フエ二ル基はピロ口力ルバゾール骨格の 5位に結合しており、かつ R^A としては 2— （ジメチルアミノ）ェチルである化合物に限られている。さらにこれらの場合、（1) X¹ および Y¹ がカルボニルのとき、 R^B は水素、 9ーヒドロキシまたは 9ーメトキシであり、 R^c は水素であり、 R^D は水素またはまたは 2， 4ージフルォ口に限られており、（2) X¹ がメチレンで Y' がカルポニルのとき、 R^B は水素であり、 R^c はメチルであり、 R^D は水素に限られている。

また、 R^A 部分が低級アルキルまたはァラルキルである化合物は、化合物 (B) および化合物（A) の原料として記載された化合物（D) および化合物 (E) が知られているのみである。化合物（A) は、抗腫瘍活性を有することは知られているが、血小板産生促進作用を有することは知られていない。また、化合物（B) についても血小板産生促進作用に関する報告はない。

発明の開示

本発明は、一般式（ I )

(I)

[式中、 C環はベンゼン環またはシクロへキセン環であり、 Xおよび Yは同一または異なってカルボニルまたはメチレンであり、 R¹ は低級アルキルまたはァラルキルであり、 R^z は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のァラルキルであり、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R⁶ 、 R ⁷ 、 R⁸ 、 R⁹ 、 R^ieおよび R ¹¹は同一または異なって、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、ハロゲン、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 NR¹²R¹³ {式中、 R¹²および R'³は同一または異なって、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、ァロイル、低級アルコキシカルボニル、ァラルキルォキシカルボニルまたはアミノ酸のカルボン酸の水酸基を除く残基（該アミノ酸のアミノ基は保護基で保護されていてもよい）である } 、 OR¹⁴ (式中、は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルカノィル、ァロイル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の複素環基、 CONHR'⁵ (式中、 R¹⁵は水素、低級アルキルまたはァリールである）またはトリ低級アルキルシリルである } 、 NHCONHR'⁶ (式中、 R^lfcは水素、低級アルキルまたはァリールである）、または COR'⁷ {式中、 R¹⁷はヒドロキシ、低級アルコキシ、 NR^l8R'⁹ (式中、 R'⁸および R は同一または異なって、水素、ヒドロキシ、ァラルキル、置換もしくは非置換の低級アルキル、または一緒になって Nをはさんで形成される複素環基である）または SR^2e (式中、 R^2eは低級アルキル、ァリールまたは複素環基である）である } である。

ただし、（ 1) Xおよび Yが同時にカルボニルであり、 C環がベンゼン環であり、 R^s 、 R⁷ 、 R⁸ および R¹⁰が同時に水素である場合、 R³ 、 R⁴ 、 R⁶ 、 R⁹ および R¹¹は少なくとも一つは、 OR²¹ (式中、 R²¹は高級アルカノィル、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環基で置換された低級アルキル、 CONHR¹⁵ (式中、 R¹⁵は前記と同義である）またはトリ低級ァルキルシリルである } 、 NHCONHR¹⁶ (式中、 R'⁶は前記と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは COR¹⁷ {式中、 R¹¹は前記と同義である } であり、（2) Xおよび Yがカルボニルであり、 R¹ がべンジルであり、 R² が水素であり、 R³ および R⁵ が同時にクロ口である場合、 R⁴ 、 R⁶ 、 R⁷ 、 R⁸ 、 R⁹ 、 R'°および R¹¹は同時に水素ではなく、（3) Xがカルボニルであり、 Yがメチレンであり、 R¹ および R² がメチルである場合、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R^fc 、 R⁷ 、 R⁸ 、 R⁹ 、 R¹⁰ および R ¹¹は同時に水素ではない。 ] で表わされるピロロカルバゾール誘導体またはその薬理的に許容される塩に関する。

以下、式（ I ) で表される化合物を化合物（ I ) という。他の式番号の化合物についても同様である。

化合物（ I ) の各基の定義において、低級アルキルは、炭素数 1〜 6の直鎖または分岐状の、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、 sec-ブチル、 t er t- ブチル、ペンチル、ネオペンチル、へキシル等を表す。

低級アルケニルは、炭素数 2〜 6の、例えばビニル、ァリル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ペン夕ジェニル、へキサジェニル等を表す。

ァラルキルおよびァラルキルォキシカルポニルにおけるァラルキル部分は、炭素数 7〜 1 5の、例えばベンジル、フエネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル等を表す。

低級アルカノィルは、炭素数 1〜6の直鎖または分岐状の、例えばホルミル、ァセチル、プロピオニル、プチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ビバロイル、へキサノィル等を表す。

アルカノィルは、前記低級アルカノィル、および炭素数？〜 2 0の直鎖または分岐状の高級アルカノィル、例えばォクタノィル、ナノノィル、パルミトイル、ステアロイル等を表す。

ァリールおよびァロイルのァリール部分は、例えばフエニル、ナフチル等を表す。

低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシおよびトリ低級アルキルシリルにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、トリ低級アルキルにおける 3つの低級アルキルは同一でもまたは異なっていてもよい。

複素環基は、ピロリジニル、ピベリジニル、モルホリニル等の脂肪族複素環基およびフリル、チェニル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル等の芳香族複素環基を表す。

Nをはさんで形成される複素環基（該複素環基は酸素原子、硫黄原子または他の窒素原子を含んでもよい）は、ピロリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、 N—メチルビペラジニル、ビラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリル、イソインドリル等を表す。

ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素の各原子を表す。

アミノ酸はグリシン、ァラニン、プロリン、グルタミン酸、リジン、セリン、システィン、フエ二ルァラニン、チロシン等のひ—アミノ酸を表す。アミノ酸のァミノ保護基は、通常ペプチド合成で用いられるもので、例えばべンジルォキシカルボニル、 t一ブトキシカルボ二ル等を表す。

置換低級アルキルにおける置換基は、同一または異なって置換数 1〜3の、例えばヒドロキシ、ハロゲン、ォキソ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノィルォキシ、ァロイルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシ、メタンスルホニルォキシ、ァリール、複素環基、 NR²⁷R²⁸ {式中、 R²⁷および R²⁸は同一または異なって水素、低級アルキル、シクロアルキル、ァラルキルォキシカルボニル、または一緒になつて Nをはさんで形成される複素環基（該複素環基は酸素原子、硫黄原子または他の窒素原子を含んでもよい）である } 、 CONR²⁹R³⁰ (式中、 R²⁹および R³°は同一または異なって水素、ヒドロキシ、ァラルキル、低級アルキル、または一緒になつて Nをはさんで形成される複素環基（該複素環基は酸素原子、硫黄原子または他の窒素原子を含んでもよい）である } 、 NR³'R³²R³³H a 1 (式中、 R³'および R³²は同一または異なって低級アルキル、ァラルキル、または一緒になつて Nをはさんで形成される複素環基（該複素環基は酸素原子、硫黄原子または他の窒素原子を含んでもよい）であり、 R³³は低級アルキルであり、 Ha lは塩素、臭素またはヨウ素の各原子である } または卜リメチルシリルエトキシ等を表す。該低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルコキシカルボニルにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。該低級アルカノィルォキシにおける低級アルカノィル部分は前記低級アルカノィルと同義である。該シクロアルキルは、炭素数 3〜 6の、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等を表す。該ァリールおよびァロイルォキシにおけるァリール部分は前記ァリールと同義であり、該ァラルキルおよびァラルキルォキシカルポニルにおけるァラルキル部分は前記ァラルキルと同義である。該複素環基は前記複素環基と同義であり、該 Nをはさんで形成される複素環基は前記の Nをはさんで形成される複素環基と同義である。

置換低級アルケニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基と同義である。

置換ァラルキルにおける置換基は、同一または異なって置換数 1〜3の、例えばハロゲン、ニトロ、ァミノ、低級アルキルァミノ、ジ低級アルキルアミノ等を表す。該低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルァミノにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。該ハロゲンは前記ハロゲンと同義である。

置換低級アルカノィルにおける置換基は、同一または異なって置換数 1〜 3の、例えば前記と同義のハロゲンまたは N R ^27A R ^{Z 8A} (式中、 R ^27A および R ^28A は前記 R ^{2 7}および R ²⁸と同義である）等を表す。

置換複素環基における置換基は、同一または異なって置換数 1〜3の、低級ァルキル、ァラルキル等を表す。該低級アルキルは前記低級アルキルと同義であり、該ァラルキルは前記ァラルキルと同義である。

置換もしくは非置換の複素環基で置換された低級アルキルにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、複素環基部分は、前記複素環基と同義であり、置換複素環基部分は、前記置換複素環基と同義である。

化合物（ I ) の薬理的に許容される塩は、薬理的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。酸付加塩としては塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、乳酸塩、ァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸塩があげられ、金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等のアル力リ金厲塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニゥム塩、亜鉛塩等があげられ、アンモニゥム塩としてはアンモニゥム、テトラメチルアンモニゥム等の塩があげられ、有機アミン付加塩としてはモルホリン、ピぺリジン等の付加塩、アミノ酸付加塩としてはリジン、グリシン、フエ二ルァラ二ン等の付加塩があげられる。

次に化合物（ I ) の製造法について説明する。

なお、以下に記載の反応工程、構造式、表等における M e、 E t、 n — P r、 n— Bu、 t— Bu、 B n、 Ac、 P h、 T s、 Ms、 TB S, B zはそれぞれメチル、ェチル、 n—プロピル、 n—プチル、 tーブチル、ベンジル、ァセチル、フエニル、 p—トルエンスルホニル、メタンスルホニル、 tーブチルジメチルシリル、ベンゾィルを意味する。また、構造式において点線を含む C環は、ベンゼン澴またはシクロへキセン環を表す。各工程における各基の定義は、特に断らない限り、前記それぞれの基と同義である。

化合物（ I ) は、以下の反応工程に従い製造することができる。

なお、以下に示す製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および脱離方法 [例えば、プロテクティブ ' グループス ·イン 'オーガニック · シンセシス（Protect ive Groups in Organic Synthesis), クリーン (T.W. Gre ene)著、ジョン ' ワイリー 'アンド -サンズ ·ィンコーポレイテツド（John Wile y & Sons Inc. ) ( 198 1年）参照] を用いることにより、目的化合物を得ることができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。

製造法 1

化合物（ I ) において、 C環がシクロへキセン環であり、 Xおよび Yがカルボニルである化合物（ I a) は、下記の工程によって製造することができる。

(G) (式中、 R' 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R⁶ 、 R⁷ 、 R⁸ 、 R⁹ 、 R¹⁰および R¹¹は前記と同義である）

工程 1

化合物（F) を、キシレン、トルエン、ジクロロベンゼン等の溶媒中または無溶媒で、化合物（G) と反応させることにより、化合物（ I a) を得ることがでさる。

化合物（F) に対して、化合物（G) は 1〜20当量用いられる。反応は、 6 0〜 200でで行われ、 1分〜 48時間で終了する。

化合物（F) は、置換もしくは非置換のベンズアルデヒドと公知の方法 [例えば、カナディアン · ジャーナル ·ォブ ·ケミストリー（Can. J. C em. ) 、 5 1 巻、 792頁（ 1973年）〗に準じて得られる置換もしくは非置換のハロゲン化ィンド一ルー 2—メチルトリフエニルホスホニゥム塩（該ハロゲンは前記 H a 1 と同義である）とのウイッティヒ反応によって、または公知の方法 [例えば、ザ · ジャーナル ·ォブ .オーガニック ·ケミストリ— （j org. Chem. ) 、 52 巻、 104頁（ 1987年） ] に準じて得られる置換もしくは非置換のィンド一ルー 2—カルボキサルデヒドおよび置換もしくは非置換のハロゲン化ベンジルトリフエニルホスホニゥム塩（該ハロゲンは前記 Ha 1 と同義である）とのウイッティヒ反応 [例えば、カナディアン ' ジャーナル ·ォブ 'ケミストリー（Can. J. Chem. ) 、 5 1巻、 792頁（ 1 973年）；シンセシス（Synthesis ) 、 74 3頁（ 1 992年） ] によって得られる。また、化合物（F) の R³ 、 R⁴ 、 R ^s 、 R⁶ 、 R⁷ 、 R⁸ 、 R⁹ 、 R¹⁰および R¹'の置換基に含まれる官能基は、下記の製造法 3によって、目的とする他の官能基に変換することもできる。

製造法 2

化合物（ I ) において、 C環がベンゼン環である化合物（ I c) は、 C環がシクロへキセン環である化合物（ I b) から、下記の工程によって製造することができる。

(lb) (lc)

(式中、 X、 Y、 R¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R^fc 、 R⁷ 、 R⁸ 、 R⁹ 、 R '。および R¹¹は前記と同義である）

工程 2

上記の製造法 1または後述する製造法 4により得られる化合物（ l b) を塩化メチレン、酢酸ェチル（Ac OE t) 、トルエン、ジォキサン等の単独もしくは混合溶媒中、 2, 3—ジクロロ一 5, 6—ジシァノー 1, 4—ベンゾキノン（D DQ) 、 1 0 %P dZC等の脱水素剤と反応させることにより、化合物（ I c) を得ることができる。

化合物（ l b) に対して、脱水素剤は 2〜 10当量用いられる。反応は、一 2 0〜 180°Cで行われ、 1分〜 24時間で終了する。

製造法 3

化合物（ I ) のうち、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R^fc 、 R* 、 R^fl 、 R⁹ 、 R¹⁰または R'¹部位に官能基を有する化合物（ I e) は、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R 、 R⁷ 、 R^B 、 R⁹ 、または R¹¹部位に他の官能基を有する化合物（ I d) から、下記の工程によっても製造することができる。

(Id) (le) (式中、 X、 Y、 R¹ および R² は前記と同義であり、 R^3a、 R^4a、 R^5a、 R^fca、

R 7& R^8A > 10a Rl】^a ^ 3b 4 b 5b 6 b 7b 8b R

^9b、 R^,0b および R^{l lb} は下記各工程における定義に従う）

工程 3— 1

{式中、 R^3a、 R^4a、 R^5a、 R^6a、 R^7a、 R^8a、 R^9a、 R'。^a および R'^la は少なくとも一つがカルボキシであり、 R^3b、 R^4b、 R^Sb、 R^6b、 R^7b、 R^8b、 R^9b、 R^,0 および R^{l lb} は少なくとも一つが CONR¹⁸ R'⁹ (式中、 R^ieおよび R ¹⁹は前記と同義である）または C〇SR^2C (式中、 R^2Cは前記と同義である）である）

化合物（ I d) を塩化メチレン、テトラヒドロフラン（THF) 等の単独もしくは混合溶媒中または無溶媒で、トリェチルァミン、ピリジン等の塩基存在下もしくは非存在下、塩化チォニル、塩化ホスホリル、五塩化リン、三塩化リン等のハロゲン化剤と反応させ、次いで，塩化メチレン、 THF、ジメチルホルムアミド（DMF) 等の単独もしくは混合溶媒中、トリェチルァミン、ピリジン等の塩基存在下もしくは非存在下、次式

HNR^1BR¹⁹ ( 1 1 ) 、または

R^Z0SH ( I I I )

(各式中、 R'^e、 R¹⁹および R²°は前記と同義である）

で示される化合物（ I I ) または化合物（ I I I ) と反応させることにより、化合物（ I e) を得ることができる。

化合物（ I d) に対して、塩基はそれぞれ 0〜 100当量、ハロゲン化剤は 1 〜200当量もしくは溶媒として、化合物（ I I ) または化合物（ I I I ) はそれぞれ 1〜 100当量用いられる。反応はそれぞれ、一 80〜 1 20でで行われ、 1分〜 24時間で終了する。

工程 3— 2

{式中、 R^3a、 R^4a、 R^5a、 R^6a、 R^7a、 R^8a、 R^,a、 R^IOa および R^{l la} は少なくとも一つがカルボキシであり、 R^3b、 R^4b、 R^5b、 R^tb、 R^7b, R^8b、 R^9b、 R^,ob および R^{l lb} は少なくとも一つが C〇NR¹⁸R¹⁹ (式中、 R'⁸および R¹⁹ は前記と同義である）または COS R²° (式中、 R^2Cは前記と同義である）である }

化合物（ I d) を THF、 DMF、塩化メチレン等の単独または混合溶媒中、 4—ジメチルァミノピリジン（DMAP) 、 1ーヒドロキシベンゾ卜リアゾ一ル水和物（HOB t ) 、 p—ニトロフエノール、トリェチルァミン等の添加剤存在下もしくは非存在下、 1一（3—ジメチルァミノプロピル） _ 3—ェチルカルボジイミド塩酸塩（WS C · HC 1 ) 、 N， N' —ジシクロへキシルカルポジイミド（DCC) 、ヨウ化 2—クロロー 1—メチルピリジゥム、ジフエニルホスホリルアジド等の縮合剤存在下、化合物（ I I ) または化合物（ I I I ) と反応させることにより、化合物（ I e) を得ることができる。

化合物（ I d) に対して、添加剤は 0〜 1 0当量、縮合剤および化合物（ I I ) または化合物（ I I I ) はそれぞれ 1〜 50当量用いられる。反応は、 — 8 0〜 200 :で行われ、 5分〜 120時間で終了する。

工程 3 - 3

(式中、 R^3a、 R^4a、 R^5a、 R^fca、 R 7^a、 R^8a、 R^,a、 R^,0a および R'^la は少なくとも一つが低級アル力ノィルまたはヒドロキシ置換された低級アルキルであり、 R^3b、 R^4b、 R^5b、 R^6b、 R^7b、 R^8b、 R^,b、 R^10b および R^{l lb} は少なくとも一つがヒドロキシ置換低級アルキルまたは低級アルキルである）

化合物（ I d) を THF、ジォキサン、塩化メチレン、クロ口ホルム、 DMF、メタノール、水、トリフルォロ酢酸、塩酸、酢酸等の単独または混合溶媒中、還元剤と反応させるか、もしくは 10 %P dZC等の触媒存在下接触還元を行うことにより、化合物（ I e) を得ることができる。

還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリェチルシラン等が用いられる。化合物（ I d) に対して、還元剤は 1〜 10

0当量、還元触媒は 10〜： 100 % (重量）用いられる。反応は、 — 80〜 12

0でで行われ、 5分〜 24時間で終了する。

工程 3 - 4

{式中、 R^3a、 R^4a、 R^5a、 R^ba、 R^7a. R^ea、 R^9a、 R^10a および R^{l la} は少なくとも一つがホルミルまたはホルミル置換された低級アルキルであり、 R^3b、 R^4b、 R^5b、 R^6b、 R^7b、 R^eb、 R^9b、 R^,0 および R'^lb は少なくとも一つが NR^{2 a} R^z8a (式中、 R^27a および R^28a は、前記 R²⁷および R²⁸の定義よりァラルキルォキシカルボニルを除いた基である）置換された低級アルキルである }

化合物（ I d) をクロ口ホルム、 THF、メタノール、ァセトニ卜リル、水、酢酸、塩酸等の単独または混合溶媒中、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリァセ卜キシ水素化ホウ素ナトリゥム等の還元剤および次式

HNR^27a R^28a ( I V)

(式中、 R^z7a および R^28a は前記と同義である）

で示される化合物（ I V) を用いて還元的ァミノ化反応を行うことにより、化合物（ I e) を得ることができる。

化合物（ I d) に対して、還元剤および化合物（ I V) はそれぞれ 1〜200 当量用いられる。反応は、一 20〜 1 00°Cで行われ、 5分〜 24時間で終了する。

工程 3 _ 5

(式中、 R^3a、 R^4a、 R^sa、 R^6a、 R^7a、 R^8a、 R^9a、 R'。^a および R^{l la} は少なくとも一つがホルミルであり、 R^3b、 R^4b、 R⁵\ R^fcb、 R^7b、 R^8b、 R^9b、 R^10b および R'^lb は少なくとも一つが置換もしくは非置換の低級アルケニルである）

化合物（ I d) を塩化メチレン、 THF、 DMF等の単独または混合溶媒中、 1 8—クラウン一 6等の相間移動触媒の存在下もしくは非存在下、炭酸カリウム、 n—ブチルリチウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下、置換もしくは非置換のハロゲン化低級アルキルトリフエニルホスホニゥム塩（該ハロゲンは前記 Ha 1 と同義である〉または置換もしくは非置換の低級アルキル亜リン酸ジ低級アルキルエステルと反応させることにより、化合物（ I e) を得ることができる。

化合物（ I d) に対して、塩基および置換もしくは非置換のハロゲン化低級ァルキル卜リフエニルホスホニゥム塩（該ハロゲンは前記 Ha 1と同義である）または置換もしくは非置換の低級アルキル亜リン酸ジ低級アルキルエステルはそれぞれ 1〜20当量、相間移動触媒は 0〜 1当量用いられる。反応は、 — 80〜 1 20 で行われ、 5分〜 24時間で終了する。工程 3 - 6

(式中、 R^3a、 R^4a、 R^Sa、 R^6a、 R^7a、 R^8a、 R 、 R^10a および R''^a は少なくとも一つが置換もしくは非置換の低級アルケニルであり、 R^3b、 R^4b、 R^Sb、 R^6b、 R^7b、 R^Bb、 R^9b、 R^,0 および R^{l lb} は少なくとも一つが置換もしくは非置換の低級アルキルである）

化合物（ I d) を Ac OE t、 DMF等の単独または混合溶媒中、炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下もしくは非存在下、丄 0 %P dZC等の触媒存在下に接触還元を行うことにより、化合物（ I e) を得ることができる。

化合物（ I d) に対して、還元触媒は 10〜 500 % (重量）、塩基は 0~ 1 0当量用いられる。反応は、一 20〜 120°Cで行われ、 5分〜 24時間で終了する。

工程 3— 7

(式中、 R^3a、 R^4a、 R^5a、 R^ba、 R^7a、 R^8a、 R 9^a、 R^,0a および R^{l la} は少なくとも一つが低級アルコキシビエルであり、 R^3b、 R^4b、 R^5b、 R^6b、 R^7b、 R^8b、 R^9b、 R^,0b および R'^lb は少なくとも一つがホルミルメチルである）化合物（ I d) をァセトニ卜リル等の溶媒中、ョードトリメチルシランまたはヨウ化ナ卜リゥムの存在下でクロ口トリメチルシランと反応させることにより、化合物（ I e) を得ることができる。

化合物（ I d) に対して、ョ一ドトリメチルシランまたはヨウ化ナトリウムおよびクロロトリメチルシランはそれぞれ 1〜 1 0当量用いられる。反応は、一 8 0〜 100 で行われ、 5分〜 24時間で終了する。

工程 3 - 8

{式中、 R^3a、 R ^a, R^5a、 R^fca, R^7a、 R^8a、 R^9a、 R ^,0a および R'^la は少なくとも一つが水素であり、 R^3b、 R^4b、 R^5b、 R^6b、 R \ R^8b、 R^9b、 R'° ^b および R^{l lb} は少なくとも一つが NR^27a R^28a (式中、 R^27a および R^28a は前記と同義である）で置換されたメチルである }

化合物（ I d) を DMF等の溶媒中、ホルマリンおよび化合物（ I V) と反応させるか、または次式

CH₂ (NR^27a R^28a ) ₂ (V) (式中、 R^21a および R^28a は前記と同義である）

で示される化合物（V) と反応させることにより、化合物（ I e) を得ることができる。

化合物（ I d) に対して、ホルマリンおよび化合物（ I V) または化合物 (V) はそれぞれ 1〜 100当量用いられる。反応は、 0〜 180でで行われ、 5分〜 24時間で終了する。

工程 3— 9

{式中、 R^3a、 R^4a、 R^5a、 R^fca、 R^7a、 R^8a、 R^9a、 R^,0a および R^{l la} は少なくとも一つがヒドロキシまたはカルボキシであり、 R^3b、 R^4b、 R^5b、 R^6b、 R，^b、 R⁸\ R⁹ R^10b および R'^lb は少なくとも一つが OR'^4a (式中、 R

^{, 4a} は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァラルキル、ヘテロァラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環基置換された低級アルキルである）または低級アルコキシカルボニルである }

化合物（I d) を DMF、 THF、トルエン等の単独または混合溶媒中、塩基存在下に、次式

R'^4a Ha 1 (V I ) 、もしくは

R^,4a OR 36 (V I I ) , または

R³⁷ H a 1 (V I I I )

(各式中、 R' " および Ha 1は前記と同義であり、 R³⁶は T sまたは M sであり、 R³⁷は低級アルキルである）

で示される化合物（V I ) もしくは化合物（V I I ) 、または化合物（V I I I ) と反応させることにより、化合物（ I e) を得ることができる。

塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、 t—ブトキシカリウム、 N、 N—ジイソプロピルェチルァミン等が用いられる。化合物（ I d) に対して、化合物（V I) もしくは化合物（V I I ) 、または化合物（V I I I ) および塩基はそれぞれ 1〜20当量用いられる。反応は、 — 20〜 120^で行われ、 5分〜24時間で終了する。

工程 3— 10 {式中、 R^3a、 R^4a、 R^5a、 ^ba. R^7a、 R^Ba、 R^,a、 R ¹⁰³ および R^{l la} は少なくとも一つが NR³¹R^3Z (式中、 R³'および R^3Zは前記と同義である）で置換された低級アルキルであり、 R^3b、 R^4b、 R^5b、 R^6b、 R^7b、 R^8b、 R^9b、 R'° ^b および R^Mb は少なくとも一つが NR³¹R³²R³³H a 1 (式中、 R³'、 R³²、 R³³および Ha 1は前記と同義である）で置換された低級アルキルである } 化合物（ I d) を DMF、クロ口ホルム等の溶媒中、次式

R³³H a 1 ( I X)

(式中、 R³³および H a 1は前記と同義である）

で示される化合物（ I X) と反応させることにより、化合物（ I e) を得ることができる。

化合物（ I d) に対して、化合物（ I X) は 1〜20当量用いられる。反応は、 0〜 180 で行われ、 5分〜 24時間で終了する。

工程 3— 1 1

{式中、 R^3a、 R^4a、 R^5a、 R^6a、 R^7a、 R^ea、 R^9a、 R^,0a および R^{l la} は少なくとも一つが NR³'R^3ZR³³H a 1 (式中、 R³ R^3Z、 R³³および Ha lは前記と同義である）で置換された低級アルキルであり、 R^3b、 R⁴ , R^Sb、 R^6b、 R^7b、 R^8b、 R^9b、 R^10b および R^{l lb} は少なくとも一つが低級アルカノィルォキシ置換された低級アルキルである }

化合物（ I d) を、次式、

R CO_z H (X)

(式中、 R³⁷は前記と同義である）

で示される化合物（X) を溶媒として用い、次式

R³⁷C〇₂ (X I )

(式中、 R³⁷は前記と同義であり、 Mはカリウムまたはナトリウムである）で示される化合物（X I ) と反応させることにより、化合物（ I e) を得ることができる。

化合物（ I d) に対して、化合物（X I ) は 1〜 100当量用いられる。反応は、 0〜200でで行われ、 5分〜 48時間で終了する。

工程 3— 1 2 {式中、 R^3a、 R^4a、 R^5a、 R^6a、 R^7a、 R^ea、 R^9a、 R ^,0a および R^{l la} は少なくとも一つが〇R^14b (式中、 R^14b は置換もしくは非置換の低級アルカノィルである）または低級アルカノィルォキシ置換された低級アルキルであり、 R^3b、 R^4b、 R^5b、 R^6b、 R⁷\ R^8b、 R^9b、 R^10b および R'^lb は少なくとも一つがヒドロキシまたはヒドロキシ置換された低級アルキルである }

化合物（ I d) を塩化メチレン、 THF、メタノール、ジォキサン、水等の単独または混合溶媒中、酸または塩基と反応させることにより、化合物（ I e) を得ることができる。

酸としては、塩酸、硫酸等が用いられ、塩基としては、ナトリウムメトキシド、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア水、ジメチルァミン等が用いられる。化合物（ I d) に対して、酸または塩基はそれぞれ 0. 1〜200当量用いられる。反応は、一 20〜 120 で行われ、 1分〜 24時間で終了する。工程 3— 1 3

{式中、 R^3a、 R^4a、 R^5a、 R^6a、 R^7a、 R^8a、 R^,a、 R^,0a および R^{l la} は少なくとも一つが NR^3lR³²R³³Ha 1 (式中、 R³¹、 R³²、 R³³および H a 1は前記と同義である）もしくはハロゲン（該ハロゲンは前記 H a 1と同義である）で置換された低級アルキルまたはハロゲン（該ハロゲンは前記 Ha 1 と同義である）であり、 R^3b、 R^4b、 R^5b、 R^6b、 R^7b、 R^8b、 R^9b、 R^,0b および R''^b は少なくとも一つが低級アルキルまたは水素である }

工程 3— 6と同様の工程により、化合物（ I d) より化合物（ I e) を得ることができる。

工程 3 - 14

{式中、 R^3a、 R^4a、 R^Sa、 R^fca、 R^7a、 R^ea、 R^9a、 R^10a および R''^a は少なくとも一つがァミノまたはヒドロキシであり、 R^3b、 R^4b、 R^5b、 R⁶ R^7b、 R^8b、 R^9b、 R^,0b および R'^lb は少なくとも一つが NHCONHR¹⁶ (式中、 R'⁶は前記と同義である）または OCONHR'⁵ (式中、 R¹⁵は前記と同義である）である）

化合物（ I d) を塩化メチレン、 DMF、 THF等の単独または混合溶媒中、トリェチルァミン、ピリジン等の塩基存在下もしくは非存在下、次式 R³⁸NCO (X I I )

(式中、 R^3Bは前記 R^1Sまたは R^lbと同義である）

で示される化合物（X I I ) と反応させることにより、化合物（ I e) を得ることができる。

化合物（ I d) に対して、化合物（X I I ) は 1〜20当量、塩基は 0〜20 当量用いられる。反応は、一 20〜 120 で行われ、 5分〜 24時間で終了する。

工程 3 - 1 5

{式中、 R^3a、 R^4a、 R^sa、 R^fca、 R^7a、 R^ea、 R , R^,0a および R^{l la} は少なくとも一つが低級アルコキシカルボニルまたは OR¹" (式中、 R¹" は低級アルコキシカルボニル置換された低級アルキル）であり、 R^3b、 R^4b、 R^5b、 R ^6b、 R^7b、 R^eb、 R^9b、 R^,ob および R^{l lb} は少なくとも一つがカルボキシまたは〇R^14d (式中、 R'^4d はカルボキシ置換された低級アルキルである）である }

化合物（ I d) を塩化メチレン、ジォキサン、 THF等の単独もしくは混合溶媒中、塩酸、硫酸等の酸と反応させることにより、化合物（ I e) を得ることができる。

化合物（ I d) に対して、酸は 0. 1〜 1 00当量用いられる。反応は、 0〜 1 20 で行われ， 5分〜 120時間で終了する。

工程 3 - 16

(式中、 R^3a、 R^4a、 R^5a、 R^6a、 R^7a、 R^ea、 R^,a、 R^,oa および R^{l la} は少なくとも一つが水素であり、 R^3b、 R \ R^Sb、 R^6b、 R^7b、 R^8b、 R⁹ R'° ^b および R¹ は少なくとも一つが八ロゲン（該ハロゲンは前記 Ha 1 と同義である）である }

化合物（ I d) をクロ口ホルム、塩化メチレン、メタノール、 THF等の単独または混合溶媒中、 t一プチルァミン等の塩基存在下もしくは非存在下、塩化スルフリル、テトラ— n—ブチルアンモニゥム卜リブ口ミド、 N—ブロモコハク酸ィミド、 λ'—ョ一ドコハク酸イミド等の八ロゲン化剤と反応させることにより、化合物（ I e) を得ることができる。化合物（ I d) に対して、塩基は 0〜 1 0当量、ハロゲン化剤は 1〜 10当量用いられる。反応は、 — 20〜 100でで行われ、 5分〜 24時間で終了する。工程 3 - 1 7

{式中、 R^3a、 R^4a、 R^5a、 R^6a、 R^7a、 R^8a、 R^9a、 R '。^a および R'^la は少なくとも一つがカルボキシ、 OR"^d (式中、 R"^d は前記と同義である）または CONR¹⁸R¹⁹ (式中、 R'⁸および R¹⁹は前記と同義である）であり、 R^3b、 R^4b、 R^5b、 R^6b、 R^7b、 R^8b、 R^9b、 R^,0b および R^{l lb} は少なくとも一つがヒドロキシメチル、 OR^l4e (式中、 R¹ はヒドロキシ置換された低級アルキルである）または NR^18a R^,9a (式中、 R'^ea および R^19a は同一または異なつて、水素または置換もしくは非置換の低級アルキルである）で置換されたメチルである）

化合物（ I d) を THF等の溶媒中、ボラン Z硫化ジメチル錯体、ボラン ZT HF錯体等の還元剤と反応させることにより、化合物（ I e) を得ることができる。

化合物（ I d) に対して、還元剤は 0. 3〜 50当量用いられる。反応は、一 20〜； 1 0 Ot:で行われ、 5分〜 24時間で終了する。

工程 3— 18

{式中、 R^3a、 R^4a、 R^5a、 R^6a、 R^7a、 R^8a、 R^9a、 R'°^a および R^{l la} は少なくとも一つが OR^14d (式中、 R^14d は前記と同義である）であり、 R^3b、 R ^4b、 R^Sb、 R^6b、 R^7b、 R^8b、 R 、 R^10b および R^{l lb} は少なくとも一つが O R^,4e (式中、 R^14e は前記と同義である）である }

化合物（ I d) を塩化メチレン、 THF等の単独もしくは混合溶媒中または無溶媒で、塩化チォニル、塩化ホスホリル、五塩化リン、三塩化リン等のハロゲン化剤と反応させ、次いで、ジォキサン、塩化メチレン、メタノール等の単独または混合溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と反応させることにより、化合物（ I e) を得ることができる。

化合物（ I d) に対して、ハロゲン化剤は 1〜200当量もしくは溶媒として、還元剤は 1〜 100当量用いられる。反応はそれぞれ、一 20〜 1 20°Cで行われ、 5分〜 24時間で終了する。工程 3 - 19

(式中、 R^3a 、 R ^a 、 R^5a 、 R^6a 、 R^7a 、 R^8a 、 R^,a 、 R^,0a および R^{l la} は少なくとも一つがヒドロキシ置換された低級アルキルであり、 R^3b 、 R^4b 、 R⁵ 、 R^6b 、 R^7b 、 R^8b 、 R^, 、 R^10b および R''^b は少なくとも一つがクロ口置換された低級アルキルである）

化合物（ I d).を塩化メチレン、 THF等の単独もしくは混合溶媒中または無溶媒で、塩化チォニル、塩化ホスホリル、五塩化リン、三塩化リン等のハロゲン化剤と反応させることにより、化合物（ I e) を得ることができる。

化合物（ I d) に対して、ハロゲン化剤は 1〜200当量もしくは溶媒として用いられる。反応は— 20 ~ 120 で行われ、 5分〜 24時間で終了する。工程 3 - 20

(式中、 R^3a、 R^4a、 R^5a、 R^6a, R^7a、 R^8a、 R^9a、 R^IOa および R^{l la} は少なくとも一つがヒドロキシであり、 R^3b、 R^4b、 R^5b、 R^6b、 R^7b、 R^eb、 R^9b、 R^,0b および R^{l lb} は少なくとも一つがトリ低級アルキルシリルォキシである）化合物（ I d) を DMF等の溶媒中、イミダゾール、卜リエチルァミン等の塩基存在下に、クロ口トリ低級アルキルシランと反応させることにより、化合物

( I e) を得ることができる。

化合物（ I d) に対して、塩基およびクロ口トリ低級アルキルシランはそれぞれ 1〜 20当量用いられる。反応は、一 20〜 100でで行われ、 5分〜 24時間で終了する。

工程 3 - 2 1

{式中、 R^3a、 R^4a、 R^5a、 R^6a、 R^7a、 R^8a、 R^9a、 R^IOa および R'^la は少なくとも一つが OR^14f (式中、 R¹⁴ⁱ はァラルキル、 N—ァラルキル複素環基または N—ァラルキル複素環基置換された低級アルキルである）であり、 R^3b、 R^4b、 R^Sb、 R^6b、 R^7b、 R^Bb、 R^9b、 R^,0b および R'^lb は少なくとも一つが OR¹⁴⁹ (式中、は水素、複素環基または複素環基置換された低級アルキルである）である }

工程 3— 6と同様の工程により、化合物（ I d) より化合物（ I e) を得ることができる。 {式中、 R^3a、 R^4a、 R^5a、 R^6a、 R^7a、 R^8a、 R^9a、 R'。^a および R^{l la} は少なくとも一つがヒドロキシであり、 R^3b、 R^4b、 R^5b、 R^6b、 R^7b、 R^8b、 R^9b、 R^,ob および R'^lb は少なくとも一つが OR^14h (式中、 R^14h は置換もしくは非置換の低級アルカノィルまたは高級アルカノィルである）である }

化合物（ I d) を THF、 DMF、塩化メチレン等の単独または混合溶媒中、 DMAPの存在下もしくは非存在下、ピリジン、トリェチルァミン等の塩基存在下に、次式

R^14h Ha 1 (X I I I ) 、または

(R^,4h ) a O (X I V)

(各式中、 R'^4h および H a 1 は前記と同義である）

で示される化合物（X I I I ) 、または化合物（X I V) と反応させることにより、化合物（ I e) を得ることができる。

化合物（ I d) に対して、塩基および化合物（X I I I ) 、または化合物（X I V) はそれぞれ 1〜50当量、 DMAPは 0〜 1当量用いられる。反応は、一 20〜 120 で行われ、 5分〜 24時間で終了する。

工程 3 - 23

(式中、 R^3a、 R^4a、 R^5a、 R^6a、 R^7a、 R^8a、 R^,a, R^l0a および R^{l la} は少なくとも一つがヒドロキシメチルであり、 R^3b、 R^4b、 R^5b、 R^bb、 R^7b、 R^8b、 R^9b、 R^10b および R^{l lb} は少なくとも一つがホルミルである）

化合物（ I d) を塩化メチレン、トルエン、 DMF等の単独または混合溶媒中、二酸化マンガン等の酸化剤と反応させることにより、化合物（ I e) を得ることができる。

化合物（ I d) に対して、酸化剤は 100〜 2000% (重量）用いられる。反応は、一 20〜 12 O :で行われ、 30分〜 120時間で終了する。

工程 3 - 24

(式中、 R^3a、 R^4a、 R^sa、 R^6a、 R^7a、 R^8a、 R^9a、 R^,0a および R'^la は少なくとも一つがカルボキシであり、 R^3b、 R^4b、 R^5b、 R^6b、 R^7b、 R^8b、 R^9b、 R^,0b および R^{l lb} は少なくとも一つが低級アルコキシカルボニルである）化合物（ I d) を塩化メチレン、 1， 2—ジクロロェ夕ン等の単独もしくは混合溶媒中または無溶媒で、 p—トルエンスルホン酸、硫酸等の酸触媒存在下、低級アルキルアルコールと反応させることにより、化合物（ I e) を得ることができる。

化合物（ I d) に対して、酸は 0. 0 1〜 1当量、低級アルキルアルコールは 1〜 1 0 0当量もしくは溶媒として用いられる。反応は、 0〜 1 2 0 で行われ、 5分〜 1 2 0時間で終了する。

工程 3— 2 5

(式中、 R^3a、 R^4a、 R^5a、 R^fca、 R^7a、 R^ea、 R^9a、 R'°^a および R^{l la} は少なくとも一つがカルボキシまたはヒドロキシであり、 R^3b、 R^4b、 R^Sb、 R^6b、 R^7b、 R^8b、 R^q R'⁰ および R^{l lb} は少なくとも一つがメトキシカルボニルまたはメトキシである）

化合物（ I d) を塩化メチレン、メタノール、ァセ卜二トリル、エーテル等の単独または混合溶媒中、ジァゾメタンと反応させるか、またはジイソプロピルェチルァミン等の塩基存在下もしくは非存在下、（トリメチルシリル）ジァゾメタンと反応させることにより、化合物（ I e) を得ることができる。

化合物（ I d) に対して、ジァゾメタンまたは（トリメチルシリル）ジァゾメタンはそれぞれ 1〜 5 0当量、塩基は 0〜 5 0当量用いられる。反応は、一 2 0 〜 8 0でで行われ、 1分〜 2 4時間で終了する。

工程 3 - 2 6

{式中、 R^3a、 R^4a、 R^5a、 R^6a、 R^7a、 R^8a、 R^9a、 R^{, 0a} および R^{l la} は少なくとも一つが OR^14e (式中、 R^14e は前記と同義である）であり、 R^3b、 R 4^b、 R^5b、 R^fcb、 R \ R^8b、 R^9b、 R^{, 0b} および R' '^b は少なくとも一つが〇 R"¹ (式中、 R¹⁴ⁱ はメタンスルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシもしくはクロ口置換された低級アルキルである）である }

化合物（ I d) を塩化メチレン、 1， 2—ジクロ口ェ夕ン等の溶媒中、ピリジン、トリェチルァミン等の塩基存在下、塩化メタンスルホニルまたは塩化 p—トルエンスルホニルと反応させることにより、化合物（ I e ) を得ることができる。化合物（ I d) に対して、塩化メタンスルホニルまたは塩化 p—トルエンスルホニルは 1 20当量、塩基は 1 20当量もしくは溶媒として用いられる。反応は、一 20 1 20でで行われ、 5分〜 48時間で終了する。

工程 3 - 27

[式中、 R^3a R^4a R^5a R^6a R^7a R^ea R^9a R ¹⁰³ および R^{l la} は少なくとも一つが OR^l4i (式中、 R^l4i は前記と同義である）であり、 R^3b R ^4b R^Sb R^fcb R^7b R^8b R^9b R^10b および R'^lb は少なくとも一つが O R'^4j {式中、 R^14j は NR^27a R^28a (式中、 R^27a および R^28a は前記と同義である）で置換された低級アルキルである } である]

化合物（ I d) を DMF、塩化メチレン等の単独または混合溶媒中、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの存在下もしくは非存在下、化合物（ I V) と反応させるか、または DMF、塩化メチレン等の単独または混合溶媒中、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムと反応させ、次いで、 DMF、塩化メチレン等の単独または混合溶媒中、化合物（ I V) と反応させることにより、化合物（ I e ) を得ることができる。

化合物（ I d) に対して、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムはそれぞれ 0 200当量、化合物（ I V) はそれぞれ 1 200当量用いられる。反応はそれぞれ， — 20 120" で行われ、 5分〜 24時間で終了する。

工程 3— 28

{式中、 R^3a R^4a R^Sa R^fca R^7a R^8a R^9a, R^,0a および R^{l la} は少なくとも一つがニトロであり、 R^3b R^4b R^5b R^tb R^7b R^eb R R ^10b および R''^b は少なくとも一つが NR^l2a R^,3a (式中、 R'^2a および R¹³ ^a は同一または異なって、水素、置換もしくは非置換の低級アルキルである）である }

化合物（ I d) を DMF、エタノール等の単独または混合溶媒中、 10%Pd ZC等の触媒を用いた接触還元により、または該接触還元下、相当するアルデヒドを用いた還元的ァミノ化反応を行うことにより、化合物（ I e) を得ることができる。

化合物（ I d) に対して、還元触媒は 1 0 100 % (重量）、アルデヒドは 1 200当量用いられる。反応は、一 20 120 で行われ、 5分〜 48時間で終了する。

工程 3— 29

(式中、 R^3a、 R^4a、 R^5a、 R^6a、 R^7a、 R^ea、 R^9a、 R^,oa および R^{l la} は少なくとも一つがホルミルであり、 R^3b、 R^4b、 R^5b、 R^6b、 R^7b、 R^Bb、 R^9b、 R^10b および R^{l lb} は少なくとも一つがカルボキシである）

化合物（ I d) をクロ口ホルム、塩化メチレン、 DMF、ジメチルスルホキシド（DMSO) 、メタノール、水、燐酸緩衝液等の単独または混合溶媒中、亜塩素酸ナトリウム、 [ビス（トリフルォロアセトキシ）ョード] ベンゼン、 [ビス

(トリフルォロアセトキシ）ョ一ド] ペン夕フルォロベンゼン等の酸化剤と反応させることにより、化合物（ I e) を得ることができる。

化合物（ I d) に対して、酸化剤は 1〜 1 00当量用いられる。反応は、一 2 0〜 1 00 で行われ、 5分〜 24時間で終了する。

工程 3 - 30

{式中、 R^3a、 R^4a、 R^5a、 R^6a、 R^7a、 R^8a、 R^9a、 R ^,0a および R^{l la} は少なくとも一つが OR"^k (式中、 R'^4k はピロジニル、ピペリジニルまたはピロジニルもしくはピペリジニル置換された低級アルキルである）であり、 R^3b、 R ^4b、 R^5b, R^6b、 R^7b、 R^8b、 R^9b、 R^,ob および R'^lb は少なくとも一つが〇 R^,4n (式中、 R'^4m は N -低級アルキルピロジニル、 N—低級アルキルピペリジニルまたは N—低級アルキルピロジニルもしくは N—低級アルキルピペリジニル置換された低級アルキルである）である）

化合物（ I d) をクロ口ホルム、 THF, メタノール、ァセ卜二卜リル、水、酢酸、塩酸等の単独または混合溶媒中、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナ卜リゥム、水素化ホウ素ナトリゥム等の還元剤の存在下、アルデヒドを用いて還元的ァミノ化反応を行うことにより、化合物（ I e) を得ることができる。

化合物（ I d) に対して、還元剤およびアルデヒドはそれぞれ 1〜200当量用いられる。反応は、 — 20〜 10 Ot:で行われ、 5分〜 24時間で終了する。工程 3 - 31

(式中、 R^3a、 R^4a、 R^5a、 R^fca、 R^7a、 R^8a、 R^9a、 R^10a および R^{l la} は少なくとも一つが COS R²⁰ (式中、 R^z。は前記と同義である）であり、 R^3b、 R ^4b、 R^5b、 R^6b、 R^7b、 R^8b、 R^9b、 R^10b および R^{l lb} は少なくとも一つがホルミルである }

化合物（ I d) を DMF、塩化メチレン等の単独または混合溶媒中、トリェチルシランの存在下または水素気流下、 10 %P d/C等の触媒存在下に還元を行うことにより、化合物（ I e) を得ることができる。

化合物（ I d) に対して、還元触媒は 10〜 500 % (重量）、トリエチルシランは 1〜20当量用いられる。反応は、ー 20〜 1 20 で行われ、 5分〜 2 4時間で終了する。

製造法 4

化合物（ I ) のうち、 Xおよび Yの少なくとも一つがメチレンである化合物 ( I g) は、 Xおよび Yの少なくとも一つがカルボニルである化合物（ I f ) から、下記の工程によって製造することができる。

(If) (ig)

(式中、 R' 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R^s 、 R⁶ 、 R⁷ 、 R⁸ 、 R⁹ 、 R'° および R¹' は前記と同義であり、 X^a および Y^a は少なくとも一つがカルボニルであり、 X^b および Y^b は少なくとも一つがメチレンである）

工程 4

化合物（ I f ) を THF等の溶媒中、ボラン ·硫化ジメチル錯体、ボラン . T HF錯体等の還元剤と反応させ、次いで THF、ジォキサン、水等の単独または混合溶媒中、塩酸、硫酸等の酸と反応させることにより、化合物（ I g) を得ることができる。化合物（ I f ) に対して、還元剤は 0. 3〜： L 00当量、酸は 0. 1〜 1 00 当量用いられる。反応はそれぞれ、 — 80〜 1 2 O :で行われ、 5分〜 24時間で終了する。

化合物（ I ) および原料化合物における R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R^fc 、 R⁷ 、 R⁸ 、 R⁹ 、 R^1Gまたは R'¹の置換基に含まれる官能基の変換は、上記工程以外にも公知の他の方法 [例えば、コンプリへンシブ ·オーガニック ' トランスフォーメーシヨンス (Comprehensive Organic Trans format ions) , R . C . ラロック（L a r o c k) 著、（1989年） ] によっても行うことができる。

上記の方法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（ I ) を得ることができる。

上記製造法における生成物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては，特に精製することなく次の反応に供することも可能である。

化合物（ I ) には、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存在し得るが、可能な異性体および該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。

化合物（ I ) の塩を取得したい場合には、化合物（ I ) の塩が得られる時はそのまま精製すればよく、また遊離の形で得られる時は適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加え塩を形成させればよい。

また、化合物（ I ) またはその薬理的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、それら付加物も本発明に包含される。化合物（ I ) の具体例を第 1表、第 2表、第 3表、第 4表、第 5表、第 6表、第 7表、第 8表、第 9表および第 10表に示す。なお、表中記載の（E ： Z) および（ジァステレオマー比）は、それぞれ幾何異性体比およびジァステレオマー比を表す。 L Z

u n H H HO ε

H H H HO zv mo H H H HO

H H H 。V0 0

H ^zoo H H 。V0 6

H H ^Z0N H 。VO 8

H H H^z00 H OVO L

H H uao H 。V0 9

H H H OVO 9

H H VO^zH0 H OVO

H H HO'HO H uao ε

H 10 H 3 OQ HO z

H H H H H²00

₉y

€SieO/i6^/ 3d 9660/86 OW

化合物

R³

20 C0₂H

21 CONH(CH₂)₂NMe₂ HCI

22 CONMe(CH₂)₂NMe₂

23 CO N^ 、 ♦NMe HCI

24 cos-¾

25 COSEt

26 CH₂OH

27 CH₂NMe₂

28 CH₂)₂闘 e₂ (E :8:1)

29 =^CH₂)₂NMe₂ (E Λ :18)

30 ^(CH₂)₂NEt₂ HCI 2: )

31 (CH₂)₂NEt₂ HCI (E 1 :8) 32 (CH₂)₄NMe₂ 第 3表 ( 1

化合物

畨" H R H H 4^

33 し H=CHし H₂NMe₂ Π Π Π

34 (CH₂)₃NMe₂ H H H

35 CH=CHOMe H H H

36 CH₂CHO H H H

37 (CH₂)₂NMe₂ H H H

38 CONH(CH₂)₂NEt₂ H H H HCI

39 OH CH₂NMe₂ H Br

40 OH CH₂NMe₂ H H

41 0(CH₂)₂NMe₂ CH₂NMe₂ H H 2HCI

42 OH CH₂醒 e₃l H H

43 OH CH₂OAc H H

44 OH CH₂OH H H

45 OH Me H H

46 0(CH₂)₂NMe₂ Me H H

47 OH C0₂Me CI H

第 3表（ 2

化合物

R³ R⁴ R⁶ R⁹ Inn

48 0(CH₂)₂NMe₂ C0₂Me CI H HCI

49 0(CH₂)₂NMe₂ NHCONHPh H H HCI

50 0(CH₂)₂NMe₂ C0₂Me H H HC!

51 0(CH₂)₂N e₂ C0₂H H H HCI

52 0(CH₂)₂NMe₂ CONEt₂ H H HCI

53 0(CH₂)₂CI H CH₂OH H

54 0(CH₂)₂CI H Me H

55 0(CH₂)₂CI H Me Br

56 0(CH₂)₂NMe₂ H CH₂OH H

57 0(CH₂)₂NMe₂ H Me H

58 0(CH₂)₂NMe₂ H Me Br

59 0(CH₂)₂NMe₂ H CH₂NMe₂ Br

60 0(CH₂)₂NMe₂ H CH=CHPh H

61 0(CH₂)₂NMe₂ H (CH^Ph H

62 0(CH₂)₂NMe₂ H CH (OH) e Br

第 3表（ 3

化合物

63 0(CH₂)₂NMe₂ H CH (OH) e H

64 0(CH₂)₂NMe₂ H Et Br

65 0(CH₂)₂NMe₂ H Et H

66 0(CH₂)₂NMe₂ H NHCONHMe H

67 0(CH₂)₂NMe₂ H NHCONHn-Pr H

68 0(CH₂)₂NMe₂ H NHCONHPh H

69 OAc H C0₂Me H

70 OH H C0₂Me H

71 0(CH₂)₂NMe₂ H C0₂Me H HCI

72 0(CH₂)₂NMe₂ H C0₂H H HCI

73 0(CH₂)₂NMe₂ H CONH₂ H HCI

74 0(CH₂)₂NMe₂ H CONHMe H HCI

75 0(CH₂)₂NMe₂ H CONMe₂ H HCi

76 0(CH₂)₂NMe₂ H CO 〇 H HCI

化合物

番 R³ R⁴ R⁶ R⁹

77 0(CH₂)₂NMe₂ H CONH(CH₂)₂OH H HCI

78 0(CH₂)₂N e₂ H CONHOH H

79 0(CH₂)₂圖 e₂ H CONHBn H HC!

80 OH H C0₂H H

81 OH H CH₂OH H

82 OTBS H C0₂H H

83 OTBS H CH₂OH H

84 OTBS H CHO H

85 0(CH₂)₂NMe₂ H CH=CH₂ H HCI

86 0(CH₂)₂編 e₂ H CH=CHEt H HCI

87 0(CH₂)₂NMe₂ H CH=CHC0₂Et H HCI

88 0(CH₂)₂NMe₂ H (CH₂)₂C0₂Et H HCI

89 0(CH₂)₂画 e₂ H CH=CHC0₂H H HCI

90 OCHMeCH₂剛 e₂ H NHCONHMe H HCI

化合物

番号 R³ R⁴ R⁵ R'

91 OAc H C0₂H H

92 OAc H COSEt H

93 OAc H CHO H

94 OH H CHO H

95 0(CH₂)₂NMe₂ H CHO H

96 0(CH₂)₂NMe₂ H CH₂OH H

97 0(CH₂)₂NMe₂ H CH₂NMe₂ H

98 0(CH₂)₂CI H CHO H

99 0(CH₂)₂NMe₂ H C0₂Me H HCI

100 0(CH₂)₂NMe₂ H C0₂H H HCI

101 OAc H Me H

102 OH H Me H

103 0(CH₂)₂NMe₂ H Me H

104 OAc H OBn H

第 4表（ 2

化合物

+&

Wう R³ R⁴ R⁵ R⁶

105 OH H OBn H

106 0(CH₂)₂NMe₂ H OBn H

107 0(CH₂)₂NMe₂ H OH H

108 0(CH₂)₂NMe₂ H OMe H

109 OH H OH H

110 0(CH₂)₂NMe₂ H OBn Br

111 0(CH₂)₂NMe₂ H OH Br

1 12 0(CH₂)₂NMe₂ Br OH Br

1 13 0(CH₂)₂NMe₂ H OCONHMe H

114 0(CH₂)₂NMe₂ H OCO(CH₂)₃Me H HCI

1 15 0(CH₂)₂NMe₂ H OCO(CH₂)₈ e H HCI

1 16 0(CH₂)₂NMe₂ H OCO(CH₂)₁₄Me H HCI

117 OAc H N0₂ H

118 OH H N0₂ H

化合物

货 R³ R⁴ R⁵ R⁶ 4fe

133 OCHMeCH₂OH H CONMe₂ H

134 OCHMeCH₂OH H CH₂NMe₂ H

135 OCHMeCH₂OMs H CONMe₂ H

136 OCHMeCH₂NMe₂ H CONMe₂ H HCI

137 OCHMeCH₂OMs H CH₂NMe₂ H

138 OCHMeCH₂NMe₂ H CH₂NMe₂ H

139 OCHMeCH₂NMe₂ H NMe₂ H 2HCI

第 5表（ 1

化合物

# R³ R⁷

140 OAc C0₂Me

141 0(CH₂)₂NMe₂ C〇₂Me

142 0(CH₂)₂NMe₂ C0₂H

143 0(CH₂)₂N e₂ COSEt

144 OH C0₂H

145 OH CH₂OH

146 OH CHO

147 0(CH₂)₂NMe₂ CHO

148 OH CH₂CI

149 OH Me

150 0(CH₂)₂NMe₂ Me

151 0(CH₂)₂NMe₂ CH₂OH

152 OH NHCOt-Bu

153 0(CH₂)₂NMe₂ NHCOt-Bu HCI 第 5表（ 2

化合物

τττ 口 R³ FT

154 OH OMe

155 0(CH₂)₂NMe₂ OMe HCI

156 OH OBn

157 0(CH₂)₂NMe₂ OBn HCI

158 OH CONEt₂

159 0(CH₂)₂NMe₂ CONEt₂ HCI

160 0(CH₂)₂N e₂ OH HCI

161 0(CH₂)₂NMe₂ OAc HCI

162 OH n-Bu

163 0(CH₂)₂NMe₂ n-Bu HCI

164 OH F

165 0(CH₂)₂NMe₂ F HCI

166 OCHMeC0₂Me Br

167 OCHMeC0₂H Br

化合物

R³ R⁷

168 OCHMeCH₂OH Br

169 OCHMeCH₂OMs Br

170 OCHMeCH₂NMe₂ Br HCI (ジァステレオマー比 1 : 0)

171 OCHMeCH₂NMe₂ Br HCI (ジァステレオマー比 2 : 3)

172 OCHMeC0₂Me OBn

173 OCHMeC0₂H OBn

174 OCHMeCH₂OH OBn

175 OCHMeCH₂OMs OBn

176 OCHMeCH₂NMe₂ OBn HCI (ジァステレオマー比 1 : 0)

177 OCHMeCH₂NMe₂ OBn HCI (ジァステレオマ一比 0 : 1 )

178 OCHMeC0₂Me OH

179 OCHMeC0₂Me F

180 OCHMeC0₂H F

181 OCHMeCH₂OH F

化合物

182 OCHMeCH₂OTs F

183 OCHMeCH₂NMe₂ F HCI (ジァステレオマー比 1 ： 0)

184 OCHMeCH₂NMe₂ F HCI (ジァステレオマー比 0 : 1 )

化合物

R R H

185 0(CH₂)₂N e₂ Me H HCI

186 0(CH₂)₂NMe₂ CH₂OH H

187 0(CH₂)₂N e₂ CH₂N e₂ H 2HCI

188 0(CH₂)₂NMe₂ CH=CHPh H

189 0(CH₂)₂NMe₂ CH=CHn-Pr H

190 0(CH₂)₂N e₂ Et H

191 OAc C0₂H H

192 OAc C0₂ e H

193 OH C0₂Me H

194 0(CH₂)₂NMe₂ C0₂Me H

195 OAc Me H

196 OH Me H

197 OCHMeCH₂NMe₂ Me H HCI

第 6表（ 2

化合物

R³ R⁹ R¹¹

198 OCH₂CHMeNMe₂ Me H HCI

199 0(CH₂)₂NMe₂ H CH₂NMe₂ 2HCI

200 0(CH₂)₂NMe₂ H CH₂OH HCI

201 0(CH₂)₂NMe₂ H Me HCI

202 ¾Bn H H

203 H H HCI

204 H H HCI

205 H H

Bn

6表（ 3

化合物

3 R^s R"

209 ⁰ H H HCI

H

第 7表

化合物

jaz. 口

杳 X Y R⁷ iち

21 1 CH₂ c=o H HCI

212 c=o CH₂ H HCI

213 CH₂ CH₂ H 2HCI

214 CH₂ C-〇 Br HCI

215 C-〇 CH₂ Br HCI

化合物

217 Br (ジァステレオマ一比 1 : 0)

218 OBz Br (ジァステレオマ一比 0 : 1 ) 219 Br HCI (ジァステレオマー比 0) 220 Br HCI (ジァステレオマ一比 0 ： 1 221 Br HCI (ジァステレオマ一比 1 : 0) 222 Br HCI (ジァステレオマ一比 0 : 1 )

Me Γ

223 O N Br HCI (ジァステレオマ一比 0 : 1 )

化合物

畨 R⁴ R⁷ jfem

224 〇Me Br HCI (ジァステレオマ一比 1 1 )

225 H 1 HCI (ジァステレオマ —比 1 3)

226 H CHO HCI (ジァステレオマ一比 1 3)

227 H CH₂〇H HCI (ジァステレオマ一比 1 3)

228 H Me HCI (ジァステレオマ一比 1 3)

229 H CH₂N e₂ 2HCI 一比 1 5)

化合物

世"^ R⁵ R⁶ R⁷ +s

230 OBn H H

231 OH H H HCI

232 H OBn H

233 H OH H HCI

234 H Me H HCI

235 H Br H HCI

236 H H Br HCI

237 H H H HCI

化合物（ I ) またはその薬理的に許容される塩は、その薬理作用およびその投与目的に応じ、そのままあるいは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は、活性成分として有効な量の化合物（ I ) またはその薬理的に許容される塩を薬理的に許容される担体と均一に混合して製造できる。この担体は投与に対して望ましい製剤の形態に応じて、広い範囲の形態をとることができる。これらの製薬組成物は、経口的または軟膏、注射などの非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。

錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖、グルコース、ショ糖、マンニット、メチルセルロース等の賦形剤、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、結晶セルロース等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシゥム、タルク等の滑沢剤、ゼラチン、ボリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等の結合剤、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビッ卜脂肪酸エステル等の界面活性剤などを常法に従って用いればよい。錠剤 1個あたり 1〜 2 0 O m gの活性成分を含有する錠剤が好適である。

顆粒剤の調製にあたっては、例えば乳糖、ショ糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ゼラチン等の結合剤などを常法により用いればよい。粉剤の調製にあたっては、例えば乳糖、マンニット等の賦形剤などを常法に従って用いればよい。カプセル剤の調製にあたっては、例えばゼラチン、水、ショ糖、アラビアゴム、ソルビッ卜、グリセリン、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク等を常法により用いればよい。カプセル 1個あたり 1〜 2 0 O m gの活性成分を含有するカプセルが好適である。

シロップ剤の調製にあたっては、例えばショ糖などの糖、水、エタノール等を常法により用いればよい。

軟膏の調製にあたっては、例えばワセリン、液体パラフィン、ラノリン、マク口ゴール等の軟膏基剤、ラウリル乳酸ナトリウム、塩化ベンザルコニゥム、ソルビ夕ンモノ脂肪酸エステル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム等の乳化剤などを常法により用いればよい。

注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、ォリーブ油 ·落花生油等の植物油、ォレイン酸ェチル · プロピレングリコール等の溶剤、安息香酸ナトリウム - サリチル酸ナトリウム · ウレタン等の可溶化剤、食塩 ' グルコース等の等張化剤、フエノール · クレゾール · p—ヒドロキシ安息香酸エステル · クロロブ夕ノール等の保存剤、ァスコルビン酸 · ピロ亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤等を常法により用いればよい。

化合物（ I ) もしくはその薬理的に許容される塩は、経口的または軟膏、注射として非経口的に投与可能であり、その有効容量および投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一日当たり、 0.1 〜50mg/kg を投与するのが好ましい。

次に化合物（ I ) の毒性および活性について試験例で説明する。

試験例 1 巨核球コロニー形成の促進作用

8週令 Balb/cマウスを屠殺後、大腿骨、頸骨を取り出し両端を切断した。 IMDM (ギブコ社製 430- 2200EA)溶液を入れた注射器を用いて大腿骨、頸骨の切断片から骨髄細胞を取得し、該骨髄細胞を試験管に吹き出した。 5分間静置後、ピぺッ卜を用いて上清を得た。骨髄細胞（50000cells) 、牛血清アルブミン（2 % ：シグマ社製 A4508) 、トランスフェリン（600 g/ml ：ベーリンガーマンハイム社製 652202 ) ， IL-3 (100U/ml ) 、コレステロール（16 g/ml ：ヮコ一社製 036 -0641 ) 、寒天（0.6 % :ディフコ社製 0142-02) からなる反応組成物中に各澳度の試験化合物を添加し、ラックス社製 3 5圆ディッシュに lm 1ずつ入れ、 3 7で、 5%C0₂ , 9 5 %以上の湿度の条件下、 7日間培養した。骨髄細胞に IL -3を単独添加したものをコントロールとした。培養終了後、濾紙（ワットマン社製 100卜 055 ) を用いて寒天を乾燥させ， 2. 5 %グルタルアルデヒドにより固定した後、アセチルコリンエステラーゼ染色（ACHE染色）を行った。

なお、 ACHE染色は以下の方法により行った。

ACHE染色法：ヨウ化ァセチルチオコリン 0.67mg/mlクェン酸ナトリウム 2.94m g/ml硫酸銅（U) 7.5mg/ml,フェリシアン化カリウム 1.65mg/mlの溶液をサンプルに加え室温、暗所で 4〜6時間放置した。赤褐色に染まった巨核球細胞 4個以上を 1コロニーとして、 1ディッシュあたりのコロニー数を顕鏡により計算し、結果をコントロールに対する相対値として第 1 1表に示す（表中、相対値はコントロールを 1 00とした場合の値を示す）第 11表化合物（I) の巨核球コロニー形成促進効果

化合物濃度 (nM) 相対値コントロール 100

57 1 146

59 10 145

72 1 121

96 0.1 150

115 1 123

試験例 2 マウスにおける血小板低下回復促進作用

D a y 1に B AL BZcマウス（雄、 7週齢、 1群 4匹）に X線 300レン卜ゲンを照射し、試験化合物を D a y 1より 1日 1回 5日間連続皮下投与した。対照群は X線照射のみを行った。 Day 1 1に各個体の眼底静脈より採血を行い、ミクロセルカウンター（東亜医用電子社製， F 800型）により血小板数を計測した。試験化合物の効果は、次式に示す通り、 D a y 1 1での試験化合物投与群マウスの血小板数を試験化合物非投与群マウスの血小板数で除した値を増加率 (%) と定義して表した。

試!;貪化合物投与群マウスの血小板数

血小板増加率 X 1 00 (%)

試験化合物非投与群マゥスの血小板数

その結果を第 1 2表に示す。第 12表血小板数に対する化合物 ω の増加効果試験化合物投与量 (mg/kg/day) 血小板増加率 {%)

29 10 235

90 10 210

125 10 384

150 10 226

171 10 296

197 10 225

211 10 166

235 10 292 試験例 3 急性毒性試験

BALBZcマウス（雄、 7週齢、 1群 4匹）に X線 3 00レントゲンを照射し、第 1 2表に示す試験化合物をそれぞれ第 1 2表の投与量で皮下投与し、 24 時間後にその生死を判定した。

その結果、第 1 2表に示す化合物はいずれも致死毒性を示さなかった。

以下に実施例を記す。下記説明中、 b r i n e、 CHC 1₃ > Me OHは、それぞれ飽和食塩水、クロ口ホルム、メタノールを表す。

発明を実施するための最良の形態

実施例 1 化合物 1

工程 1

ヒドロキシフ夕ライド 1. 46 g (9. 69 mm o 1 ) を DMF l O Om l に溶解し、ヨウ化（ 1一メチルインド一ルー 2—ィル）メチル（トリフエニル）ホスホニゥム、 5. 70 g ( 1 0. 7mmo l ) 、炭酸力リウム 6. 7 5 g (48. 8mmo 1 ) を加え、室温で 1 4時間撹拌した。反応液に氷水、次いで 1 0規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、水層を A c OE tで洗浄した。 6規定塩酸を加え pH 3に調整し、生じた沈殿を瀘取することにより、 2 - [2— （2—力ルポキシフエニル）ビニル] — 1 —メチルインドール、 2 · 2 3 g (8 1 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-d₆) δ； 3.86 (s. 3H), 6.77 (s. 1H). 7.03 (t, 1H, J = 7.3Hz), 7.14 (ddd, 1H, J = l.0, 7.3, 8.3Hz), 7.35 (d, 1H. J = 16.4Hz), 7.40 (t, 1H, 7.8Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.53 - 7.62 (m, 210. 7.86 (dd, 1H, J = l.

2, 7.8Hz), 7.98 (d, 1H, J = 7.6Hz). 7.99 (d, 1H, J = 16.4Hz), 13.05 (br s, 1

H).

FABMS (m / z) ； 277 [M] + .

工程 2

2 - [ 2 - (2—カルボキシフエニル）ビニル] 一 1一メチルインドール、 1. 92 g (6. 9 lmmo 1 ) および N—メチルマレイミド 2. 29 g (20. 6 mmo 1 ) の混合物を、 1 80でで 30分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、 A c OE tでトリチュレーシヨンし、化合物 1、 1. 45 g (54 %) を得た。

Ή NMR (DMSO-dt) 6； 2.63 (s， 311), 3.06 (dd, 1H, J=3.8, 15.6Hz). 3.23 (dd, 1H, J-12.8, 15.6Hz), 3.66 (s, 3H), 3.96 (dd, 1H, J二 3.8, 7.6Hz), 4.2 2 (dt, 1H, J = 3.8, 12.8Hz), 4.32 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.06 (ddd, 1H, J = l.0. 7.0, 7.9Hz), 7.13 (ddd, 1H, J = l.2, 7.0, 8.2Hz), 7.38 — 7.41 (m, 2H), 7.6 0 (dt, 1H, J = l.5, 7.6Hz). 7.78 — 7.80 On, 2H), 7.88 (dd, 1H, J=l.5. 7.9H z), 12.99 (br s, 1H).

FABMS (m / z) ； 388 [ ] + .

実施例 2 化合物 2

工程 1

5—クロ口サリチル酸 1 7. 3 g ( 1 00. Ommo 1 ) を Me OH 2 00m 1に溶解し、濃硫酸 6. Om l (0. 1 1 mmo 1 ) を加え、 24時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 Ac OE tで抽出し、水、次いで b r i n e洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、 5—クロ口サリチル酸メチル 1 7. 5 g (94%) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 3.96 (s, 3H), 6.93 (d， 1H, J=8.9Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 2.5, 8.9Hz), 7.81 (d, 1H. J-2.5Hz), 10.67 (s, 1H).

工程 2

5—クロ口サリチル酸メチル 5. 6 1 g (30. 0 mmo 1 ) をメタンスルホン酸 2 5m l に溶解し、へキサメチレンテ卜ラミン 8. 40 g (60. 0 mm o 1 ) を加え、 9 Ot:で 6時間攪拌した。反応液に水 90m 1および濃塩酸 6m 1 を加え、室温で 30分間攪拌した。反応液を A c OE tで抽出し、水、次いで b r i n e洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHC l ₃ /Me〇H 40/ 1) で精製し、 5—クロ口— 3—ホルミルサリチル酸メチル 0. 78 g ( 1 2 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 4.01 (s, 3H), 7.97 (d, 1H, J = 3. OHz), 8.05 (d, 1H, J = 3. OHz), 10.45 (s, 1H), 11.40 (s, 1H).

工程 3

実施例 1の工程 1に準じて、ヨウ化（ 1一メチルインド一ル— 2—ィル）メチル（トリフエニル）ホスホニゥム 2. 40 g (4. 5 Ommo 1 ) 、 5—クロ口一 3一ホルミルサリチル酸メチル 0. 88 g (4. 09mmo 1 ) 、炭酸力リゥム 1. 24 g (9. 0 Ommo 1 ) および 1 8—クラウン— 6、 0. 1 0 g ( 0. 4 1 mm o 1 ) より、 2— [2— （5—クロロー 2—ヒドロキシー 3—メトキシカルボニルフエニル）ビニル〗一 1—メチルインドール 0. 8 5 g、 (60%) を得た。

'Η NMR (CDC ) δ； 3.83 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.05 (m, 1H), 7.21 (dt, 1H. J = l.5, 7.7Hz), 7.26 (s, 1H), 7.30 (d, 111, 7.9Hz), 7.32 (d. 1H, J =l 6.3Hz), 7.42 (d, 1H, J = 16.3Hz), 7.59 (d, 1H, J = 7.4Hz), 7.68 (d, III, J=2. 5Hz), 7.74 (d, 1H, い 2· 5Hz), 11.40 (s, 1H).

工程 4

実施例 1の工程 2に準じて、 2— [2— （5—クロロー 2—ヒドロキシ— 3— メトキシカルボニルフエニル）ビニル] 一 1一メチルインド一ル 829mg (2. 42mmo 1 ) および N—メチルマレイミド 806mg (7. 26 mm o 1 ) より、化合物 2、 1. 1 3 g (定量的）を得た。

FABMS (m / z) ； 454 [M+1] + .

実施例 3 化合物 3

工程 1

実施例 2の工程 1に準じて、 3—ヒドロキシー 4—メチル安息香酸 5. 90 g (3 8. 8mmo 1 ) 、 Me OH 1 20m lおよび p—トルエンスルホン酸一水和物 744mg (3. 9 1 mmo 1 ) より、メチルエステル体 4. 6 2 g (72 %) を得た。

工程 2

該メチルエステル体 4. 6 2 g (2. 78mmo 1 ) をピリジン 1 0m lに溶解し、無水酢酸 3. 1 5m l (33. 4 mmo 1 ) および DMAP 1 66mg

(3 3. 4 mmo 1 ) を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液に氷水およびエーテルを加え、次いで 6規定塩酸を加えて酸性とした。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで b r i n e洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、ァセチル体 6. 1 4 g (定量的）を得た。

工程 3

該ァセチル体 6. 14 g (2 7. 8 mmo 1 ) を四塩化炭素 2 50 m 1に溶解し、 N—ブロモコハク酸ィミド 1 2. 40 g (69. 66 mm o 1 ) および過酸化ベンゾィル 6 6m g (0. 2 7 mmo 1 ) を加え、 9時間加熱還流した。反応液を O :に冷却後，不溶物を濾過し、瀘液を濃縮し、 3—ァセトキシ— 4一ジブロモメチル安息香酸メチルを得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ； 2.43 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.82 (s, 1H), 7.79 (d, 1 H, J = l.2Hz), 7.93 (d， 1H. J=8.2Hz), 7.98 (dd, 1H, J = l.2, 8.2Hz).

FABMS (m / z) ； 367 [M+l] + .

工程 4

得られた 3—ァセトキシー 4一ジブロモメチル安息香酸メチルに水 1 40m l および硫酸 1 1 2m lを加え、 5時間加熱還流した。反応液を 0 に冷却後、水 400m l を加え、生じた沈殿を瀘取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (CHC 13 ノ Me OH 1 0/ 1) で精製し、 4一ホルミル一 3—ヒドロキシ安息香酸、 3. 88 g (84%) を得た。

Ή NMR (CDC1₃) (5； 7.46 (dd, 1H, J = l.4, 8.0Hz), 7.56 (d, 1H, J = l.4Hz), 7.73 (d, 1H, 8.0Hz), 10.36 (s, 1H), 10.95 (br s, 111).

FABMS (m / z) ； 167 [M+l] ⁺ .

工程 5 実施例 1の工程 1に準じて、ヨウ化（ 1一メチルインドール— 2—ィル）メチル（トリフエニル）ホスホニゥム 1 3. 7 1 g ( 25. 7 0 mmo 1 ) 、 4—ホルミルー 3—ヒドロキシ安息香酸 3. 88 g (2 3. 4mmo l ) および炭酸力リウム 1 6. 2 1 g ( 1 1 7. 3mmo l ) より、 2— [2— （4一カルボキシ — 2—ヒドロキシフエニル）ビエル] 一 1—メチルインドール 4. 38 g (64 %) を得た。

'Η NMR (DMS0-d_fc) <5； 3.85 (s, 3H), 6.68 (s, 1H), 7.02 (ddd, 1H, J=0.8, 7.0, 7.9Hz), 7.13 (ddd, 1H, J = l.2, 7.0, 8.2Hz), 7.41 (dd, 1H, J = l.7, 8.2 Hz), 7.44 (dd, 1H, J=0.8, 8.2Hz), 7.49 (m, 2H). 7.52 (br d, 1H, J = 7.9Hz),

7.54 (d, 1H, J = 16.4Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.2Hz), 10.17 (s, 1H), 12.75 (br s, 1H).

FABMS (m I z) ； 293 [M] ⁺ .

工程 6

2 - [ 2 - (4一カルボキシー 2—ヒドロキシフエニル）ビニル] — 1ーメチルインドール、 2. 45 g (8. 35 mmo 1 ) を DMF 2 5m 1 に溶解し、炭酸カリウム 6. 9 7 g (50. 4 mm o 1 ) および臭化べンジル 3. Om l (2 5 mmo 1 ) を加え、室温で 1 0時間撹拌した。反応液に氷水を加え、炭酸カリゥムでアルカリ性とした。エーテルで抽出後、水、次いで b r i n e洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ZAc OE t 1 0/ 1) で精製し、 2— [ 2 - (2— ベンジルォキシ— 4一べンジルォキシカルボニルフエニル）ビニル] 一 1ーメチルインドール、 1. 5 3 g (39 %) を得た。

FABMS (in I z) ； 473 [ ] + .

工程 7

2 - [ 2 - ( 2—ベンジルォキシー 4—ベンジルォキシカルボニルフエニル）ビニル] 一 1一メチルインドール 5 33mg ( 1. 1 3 mmo 1 ) を THF 1 0 m 1に溶解し、水素化リチウムアルミニウム 86mg (2. 3 mmo 1 ) を加え、室温で 1 5分間撹拌した。反応液に飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、セライト濾過し、瀘液を濃縮後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン /Ac OE t 4/1) で精製し、 2— [2— （ 2—ベンジルォキシー 4ーヒドロキシメチルフエニル）ビニル] 一 1—メチルインドール 1 38mg (33%) を得た。

FABMS (m / z) ； 369 [M] + .

工程 8

実施例 1の工程 2に準じて、 2— [2— (2—ベンジルォキシ— 4ーヒドロキシメチルフエニル）ビニル] 一 1—メチルインド一ル 134mg (0. 362m mo 1 ) および N—メチルマレイミド 1 2 lmg ( 1. 09 mm o 1 ) より、化合物 3、 1 12mg (65%) を得た。

^!H NMR (CDC1₃) δ； 2.77 (s, 3H), 2.98 (dd, 1H, J=3.9, 15.4Hz), 3.27 (dd, 1H, J = 13.1, 15.4Hz), 3.67 (s, 3H). 3.80 (dt. 1H, J=3.9, 13.1Hz), 3.94 (dd, 1H. 3.9, 7.4Hz), 4.36 (d, 1H, J=7.4Hz), 4.74 (s, 2H), 5.11 (d, 1H, J = ll.5Hz), 5.16 (d, HI, J-ll.5Hz), 7.08 - 7.10 (m, 2H), 7.18 (dt, 1H, J =1.2, 7.1Hz), 7.23 (ddd. 1H, J-l. , 7.1, 8.1Hz), 7.28 - 7.39 (m, 6H), 7. 58 (br d, 1H, J=8.1Hz), 7.98 (dd, 1H, J=l.2, 7.1Hz).

FABMS (m / z) ； 480 [M] + .

実施例 4 化合物 4

工程 1

実施例 3の工程 2に準じて、 2— [2— （4一カルボキシ一 2—ヒドロキシフェニル）ビニル] 一 1—メチルインドール 2. 63 g (8. 97 mmo 1 ) 、無水酢酸 1. 02m l ( 10. 8 mmo 1 ) および DMA P 60 m g (0. 49m mo 1 ) より、 2— [2— (2—ァセ卜キシ— 4一カルボキシフエニル）ビニル] 一 1一メチルインドール 1. 79 g (60%) を得た。

lH NMR (CDCI3) δ； 2.42 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.86 (s, 1H), 7.11 (ddd, 1H, J=0.9, 7.0, 7.9Hz), 7.19 (d, 1H, J=16.2Hz), 7.23 (ddd, 1H, J = l.2, 7. 0. 8.2Hz), 7.30 (d, 1H, J = 16.2Hz), 7.31 (dd, 1H, J=0.9, 8.2Hz), 7.61 (dd, 1H, J = l. , 7.9Hz), 7.79 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.84 (d, 1H, J = l.7Hz), 7.99 (dd, 1H, 1 = 1.7, 8.2Hz).

FABMS On / z) ； 335 [M] + . 工程 2

実施例 3の工程 6に準じて、 2— [2— (2—ァセトキシ— 4—カルボキシフェニル）ビニル] 一 1ーメチルインドール 94mg (0. 2 8mmo 1 ) , 炭酸カリウム 47mg (0. 34mmo 1 ) およびヨウ化メチル 0. 0 2 1m l ( 0. 3 34mmo 1 ) より、 2— [2— ( 2—ァセ卜キシー 4—メトキシカルボニルフエニル）ビニル] — 1一メチルインドール、 72mg (74 ) を得た。

FABMS (m / z) ； 350 [Mil] + .

工程 3

実施例 3の工程 7に準じて、 2— [2 - (2—ァセトキシ— 4—メ卜キシカルボニルフエニル）ビニル] — 1一メチルインドール 69mg (0. 2 Ommo 1 ) および水素化リチウムアルミニウム 3 5mg (0. 93 mmo 1 ) より、 2 — [2— (2—ヒドロキシ一 4ーヒドロキシメチルフエニル）ビニル] 一 1ーメチルインドール 38 mg (56%) を得た。

FABMS (m / z) ； 279 [M] + .

工程 4

実施例 3の工程 2に準じて、 2— [2— (2—ヒドロキシ— 4ーヒドロキシメチルフエニル）ビニル] ― 1—メチルインドール 38mg (0. 1 4 mmo 1 ) 、無水齚酸 0. 0 3 1 m l (0. 33 mm o 1 ) および DMA P 1 2mg (0. 1 0 mmo 1 ) より、 2— [2— （ 2—ァセ卜キシ一 4—ァセトキシメチルフエ二ル）ビニル] — 1—メチルインドール 35mg (7 1 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) 6； 2.12 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.11 (s, 2 H). 6.79 (s, 1H), 7.08 - 7.26 (m, 9H).

FABMS (m / z) ； 363 [M] + .

工程 5

実施例 1の工程 2に準じて、 2— [2— （2—ァセトキシー 4—ァセトキシメチルフエニル）ビニル] — 1—メチルインドール 35mg (0. 097 mmo 1 ) および N—メチルマレイミド 32mg (0. 29 mmo 1 ) より，化合物 4、 2 1 mg (45 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 2.11 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.79 (s, 3H). 2.98 (dd, 1H, J=4.2, 15.4Hz). 3.23 - 3.30 (m, 1H), 3.46 (dt. 1H, 4.2. 12.2Hz), 3. 66 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 4.45 (d, 1H, ]=7.8Hz), 5. 13 (s, 2H)， 7. 11 (d, 1H, 1.8Hz), 7.20 (dt, 1H, J = l.2, 7.3Hz), 7.22 - 7.34 (m, 3H), 7.76 (d,

1H, J=8.2Hz), 7.99 (d, 1H, J=7.3Hz).

FABMS (m I z) ； 474 [M] ⁺ .

実施例 5 化合物 5

工程 1

実施例 2の工程 1に準じて、 4一メチルサリチル酸 5. 8 5 g ( 3 8. 4 mm o 1 ) 、 M e〇H 1 2 0m lおよび p—トルエンスルホン酸一水和物 1. 4 7 g ( 7. 7 1 mmo 1 ) より、 4—メチルサリチル酸メチル 1. 6 9 g (2 7 %) を得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 2.34 (s, 3H), 3.93 (s. 3H), 6.65 一 6.79 (m, 211). 7.7 1 (d, 1H, J=8.0Hz), 10.71 (s, 1H).

FABMS (m / z) ； 167 [M+l] ⁺ .

工程 2

実施例 3の工程 7に準じて、 4—メチルサリチル酸メチル 1. 6 8 g ( 1 0. 1 mmo 1 ) および水素化リチウムアルミニウム 7 6 3mg (2 0. 1 mmo 1 ) より、ベンジルアルコール体 1. 40 g (定量的）を得た。

工程 3

該ベンジルアルコール体 1. 4 0 g ( 1 0. 1 mmo 1 ) を塩化メチレン 1 0 Om 1に溶解し、二酸化マンガン 6. 9 8 gを加え、室温で 8. 5時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、瀘液を濃縮し、 4一メチルサリチルアルデヒド、 0. 3 5 g (2 5 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 2.38 (s, 3H), 6.79 — 6.86 (m, 2H), 7.43 (d, 1H, J = 8. 3Hz), 9.83 (d, 1H, J=0.5Hz), II.04 (s, 1H).

工程 4

実施例 1の工程 1に準じて、 4一メチルサリチルアルデヒド 0. 3 5 g ( 2. 5 7 mmo 1 ) 、ヨウ化（ 1ーメチルインドール一 2一ィル）メチル（トリフエニル）ホスホニゥム 1. 3 9 g (2. 6 Ommo 1 ) および炭酸力リウム 1. 6 2 g ( 1 1. 7 3 mmo 1 ) より、 2— [ 2— （2—ヒドロキシ一 4—メチルフェニル）ビニル] — 1 一メチルインドール 5 8 0 mg (8 2 %) を得た。

FABMS (m / z) ； 263 [M] ⁺ .

工程 5

実施例 3の工程 2に準じて、 2— [2— （2—ヒドロキシ— 4—メチルフエ二ル）ビニル] 一 1ーメチルインドール 1 1 7mg (0. 444 mmo 1 ) 、無水酢酸 0 5 0m l (0. 5 3 mmo 1 ) および DMAP 1 2mg ( 0. 1 0m mo 1 ) より、 2— [2— (2—ァセ卜キシ— 4—メチルフエニル）ビニル] 一 1 一メチルインドール 8 6 mg (6 4 %) を得た。

FABMS (m / z) ； 305 [M] + .

工程 6

実施例 1の工程 2に準じて、 2— [ 2— （2—ァセトキシー 4一メチルフエ二ル）ビニル] 一 1 一メチルインドール 8 4mg ( 0. 2 7 mmo 1 ) および N— メチルマレイミド 9 1mg (0. 8 2 mmo 1 ) より、化合物 5、 7 3 m g (6 4 %) を得た。

Ή NMR (CDCU) δ； 2.28 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2, 97 (dd. 1H, J=4.0, 15.6Hz). 3.24 (dd. 1H, 12.5, 15.6Hz), 3.42 (dt, 1H, J=4.0, 12.5Hz), 3.66 (s, 3H), 3.71 (dd, 1H, J=4.0, 7.6Hz), 4.44 (d, 1H, J = 7.6H z), 6.91 (d, 1H. J = l.0Hz), 7. 15 (dd, 1H. J = l.0, 7.9Hz), 7. 19 (ddd, III, J = 1.0, 7.0. 7.9Hz), 7.24 (ddd. 1H, 1 = 1.2, 7.0, 8.2Hz), 7.29 (dd, 1H, J = l. 0, 8.2Hz), 7.62 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.99 (dd, 1H, 】 = 1.2, 7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 416 [M] + .

実施例 6 化合物 6

工程 1

実施例 3の工程 6に準じて、 4ーヒドロキシサリチルアルデヒド 1. 3 9 g ( 1 0. Ommo 1 ) 、炭酸力リウム 1. 5 3 g ( 1 1. Ommo 1 ) および臭化べンジル 1. 3 1 m i ( 1 1. Ommo 1 ) より、 4一べンジルォキシサリチルアルデヒド 6 7 4mg ( 2 9 %) を得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ； 5.18 (s, 2H), 6.57 (d, 1H, J=2.2Hz), 6.65 (dd, 1H, 3 :1.1 8.5Hz), 7.33 - 7.47 (m, 5H), 7.64 (d, 1H, J = 8.5Hz), 10.01 (s, 1H), 11.01 (s. 1H).

FABMS (m I z) ； 229 [M+l] ⁺ .

工程 2

実施例 1の工程 1に準じて、 4一べンジルォキシサリチルアルデヒド 63 Om g (2. 76mmo 1 ) 、ヨウ化（ 1ーメチルインドール— 2—ィル）メチル (卜リフエニル）ホスホニゥム 1. 55 g ( 2. 9 1 mmo 1 ) および炭酸力リゥム 1. 9 1 g (1 3. 8 mmo 1 ) より、 2— [2— （4一ベンジルォキシー 2—ヒドロキシフエニル）ビニル] 一 1—メチルインドール 0. 68 g (66 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) (5； 3.79 (s, 3H), 5.06 (s, 2H). 5.50 (br s. 1H), 6.25 ― 7.57 (m, 15H).

FABMS (m I z) ； 355 [M] ⁺ .

工程 3

実施例 3の工程 2に準じて、 2— [2— （4—ベンジルォキシー 2—ヒドロキシフエニル）ビニル ] — 1—メチルインドール 0. 67 g (l. 88 mmo 1 ) 、無水酢酸 0. 2 lm 1 (2. 2 mmo 1 ) および DMA P 1 2 mg (0. 10m mo 1 ) より、ァセチル体を得た。

次いで実施例 1の工程 2に準じて、該ァセチル体を N—メチルマレイミド 62 5mg (5. 63 mmo 1 ) と反応させることにより、化合物 6、 79 1 mg (83 %) を得た。

'Η NMR (CDC ) δ； 2.28 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.96 (dd, 1H, 】=4· 3, 15. 6Hz), 3.22 (dd, 1H, 12.2, 15.6Hz), 3.41 (dt, 1H, J=4.3, 12.2Hz), 3.65 (s, 3H), 3.68 (dd, 1H， J=4.3. 7.6Hz), 4.43 (d, 1H, J = 7.6Hz). 5.06 (d, 1H, J = ll.6Hz), 5.07 (d, 1H, J = ll.6Hz), 6.74 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.97 (dd, 1H. J = 2.4, 8.5Hz), 7.19 (ddd, 1H, J = l.2, 7.0, 7.6Hz), 7.24 (ddd, 1H, J = l.2, 7.0, 8.2Hz), 7.29 (br d. 1H, J=8.2Hz), 7.32 ― 7.44 (m, 5H), 7.66 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.99 (dd, 1H. J = l.2, 7.6Hz).

FABMS (m / z) ； 508 [M] ⁺ . 実施例 7 化合物 7

実施例 1の工程 2に準じて、 2— [2— （2—ァセトキシ一 4—カルボキシフェニル）ビニル] ― 1—メチルインドール 1. 7 8 g ( 5. 3 1 mmo 1 ) および N—メチルマレイミド 1. 7 5 g ( 1 5. 8 mmo 1 ) より、化合物 7、 1. 88 g (7 9 ) を得た。

Ή NMR (CDCla) δ； 2.33 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.02 (dd, 1H, J=4.0, 15. 6Hz), 3.30 (dd, 1H, J = 12.5, 15.6Hz), 3.50 (dt, 1H, J=4.0, 12.5Hz), 3.68 (s, 3H), 3.77 (dd, 1H, J =4.0, 7.5Hz), 4.49 (d, III, J = 7.5Hz), 7. 1 (ddd, 1H. J = l.1, 7.0, 7.9Hz), 7.25 (ddd, III, J = l.3, 7.0, 8.2Hz), 7.31 (br d, 1 H, J = 8.2Hz), 7.83 (d, 1H, 1 = 1.7Hz), 7.88 (d, 1H, J = 8.2Hz) , 8.00 (br d, 1 H, 7.9Hz), 8.01 (dd, 1H, 1.7, 8.2Hz).

FAB S (m / z) ； 446 [M] ⁺ .

実施例 8 化合物 8

工程 1

実施例 3の工程 2に準じて、 2—メチル— 5—二トロフエノール 1 8. 2 g (0. 1 2mo 1 ) , 無水酢酸 1 7m 1 (0. 1 8 m o 1 ) およびピリジン 1 7 m l (0. 2 1 mo I ) より、ァセチル体 23. 5 g (定量的）を得た。

'Η NMR (CDC ) δ； 2.29 (s, 3H)， 2.37 (s, 3H), 7.40 (d, 1H, J=8.4Hz), 7. 93 (d, 1H, 2.0Hz), 8.03 (dd, 1H, J = 2.0, 8.4Hz).

工程 2

実施例 3の工程 3に準じて、該ァセチル体 2. 43 g ( 1 2. 5 mmo 1 ) 、 N—ブロモコハク酸イミド 5. 58 g (3 1. 3 mmo 1 ) および過酸化べンゾィル 30 5mg (0. 88 mmo 1 ) より、ジブロモメチル体 5. 48 g (定量的）を得た。

瞧 (CDC ) δ； 2.46 (s, 3H), 6.81 (s, 1H), 8.05 (d, 111, J-2.5Hz), 7. 93 (d, 1H, J =8.9Hz), 8.17 (dd, 1H, J=2.5, 8.9Hz).

工程 3

実施例 3の工程 4に準じて、ジブロモメチル体 5. 48 g ( 1 2. 5 mmo 1 ) および硫酸 2 Om lより、 2—ヒドロキシ— 4—ニトロべンズアルデヒド 1. 4 7 g ( 7 0 %) を得た。

Ή NMR (CDCla) δ； 7.71 (dd, 1H, J = 2.2, 8.7Hz), 7.79 (d, 1H, J-2.2Hz), 7.86 (d, 1H, J=8.7Hz), 10.39 (s. 1H), 11.57 (s, 1H).

工程 4

実施例 1の工程 1に準じて、 2—ヒドロキシー 4—ニトロべンズアルデヒド 1. 3 8 g ( 8. 3 2mmo 1 ) 、ヨウ化（ 1ーメチルインドール一 2—ィル）メチル（トリフエニル）ホスホニゥム 4. 04 g (7. 5 8mmo 1 ) および炭酸力リウム 5. 2 6 g ( 3 8. 1 mm o 1 ) より、 2— [ 2 - (2—ヒドロキシ一 4 —ニトロフエニル）ビニル] 一 1一メチルインドールを得た。

工程 5

実施例 3の工程 2に準じて、 2— [ 2 - (2—ヒドロキシー 4—ニトロフエ二ル）ビニル] 一 1 一メチルインド一ル、無水酢酸 7. 2m l (7 6. 3 mm 0

1 ) およびピリジン 6. 2m 1 ( 7 6. 6mmo 1 ) より、 2— [ 2 - (2—ァセトキシー 4一二トロフエニル）ビニル] 一 1一メチルインドール 1. 6 2 g

(64 %) を得た。

Ή NMR (CDCU) 6； 2.46 (s， 3H), 3.90 (s, 3H), 7.04 (t, 1H, J = 8.0Hz), 7. 12 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J = 16.3Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8.0Hz), 7.55 (d, 1H, J = 6.9Hz), 7.75 (d, 1H, J = 16.3Hz), 8. 13 (s, 1H), 8. 15 (d, 1H, J=6.9Hz), 8. 30 (d, 1H, J-8.0Hz).

EIMS (m / z) ; 336 [M] + .

工程 6

実施例 1の工程 2に準じて、 2— [ 2— （2—ァセトキシ— 4一二トロフエ二ル）ビニル ] 一 1 —メチルインドール 3. 0 1 g (8. 9 7mmo l ) ぉょびN —メチルマレイミド 2. 2 0 g ( 1 9. 8mmo 1 ) より、化合物 8、 3. 6 7 g (9 2 %) を得た。

»H NMR (CDC1₃) (5； 2.35 (s, 3H), 2.80 (s, 3H). 3.03 (m, 1H), 3.30 (dt, 1H, J = 2.0, 14.4Hz), 3.50 (m, 1H), 3.63 - 3.76 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.5 0 (d, 1H. J = 7.9Hz), 7. 15 - 7.33 (m, 3H), 7.96 (d, 1H, J = 8.6Hz), 8.00 (d, 1H, J = 6.9Hz), 8.02 (d, IH, J = 2. 1Hz), 8.22 (dd, 1H, J=2. 1, 8.6Hz). EIMS (m / z) ; 447 [M]⁺ .

実施例 9 化合物 9

工程 1

実施例 2の工程 2に準じて、 4—ヒドロキシ安息香酸メチル 5. 0 3 g ( 3 3. 1 mmo 1 ) 、へキサメチレンテトラミン 5. 1 0 g (3 6. 4mmo 1 ) およびトリフルォロ酢酸 5 0. Om l (0. 6 6mo l ) より、 3—ホルミル— 4一ヒドロキシ安息香酸メチル 2. 3 2 g ( 3 9 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 3.93 (s， 3H)， 7.04 (d, 1H. 8.9Hz), 8.19 (dd, 1H, J = 2.0. 8.9Hz), 8.32 (d, 1H， 2.0Hz), 9.96 (s, 1H), 11.39 (s, 1H).

EIMS (m I z)； 180 [ ] + .

工程 2

実施例 1の工程 1に準じて、 3—ホルミル一 4ーヒドロキシ安息香酸メチル 1 3. 3 g ( 7 3. 6 mmo 1 ) 、ヨウ化（ 1ーメチルインド一ルー 2—ィル）メチル（トリフエニル）ホスホニゥム 3 0. 1 g (5 6. 4 mmo 1 ) 、炭酸力リゥム 1 0. 2 g ( 7 3. 7 mmo 1 ) および 1 8—クラウン一 6、 1. 5 3 g

(5. 7 1 mmo 1 ) より、 2— [2 - (2—ヒドロキシ一 5—メ卜キシカルボニルフエニル）ビニル] 一 1一メチルインド一ルを得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ； 3.83 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.72 (s, 1H), 6.84 (d, 1 H, J = 8.4Hz), 6.85 (s, 1H), 7.09 (ddd, 1H, J = l.0, 6.9, 7.9Hz), 7.21 (ddd, 1H, J = 1.0, 6.9, 8.2Hz), 7.26 (d, 1H, J = 8.2Hz), 7.29 (d, 1H, J-16.3Hz), 7.45 (d, 1H, J = 16.3Hz), 7.59 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.85 (dd, 1H, J = 2.0, 8.4H z), 8.26 (d, 1H, J = 2.0Hz).

EIMS (m / z) ; 307 [M] ⁺ .

工程 3

実施例 3の工程 2に準じて、 2— [2— (2—ヒドロキシ— 5—メトキシカルボニルフエニル）ビニル] 一 1—メチルインドール、無水酢酸 8. Om l (8 4. 8 mmo 1 ) および DMAP O . 7 0 g ( 5. 7 Omm 1 ) より、 2 _ [2 _ (2—ァセトキシ— 5—メトキシカルボニルフエニル）ビニル] 一 1ーメチルインドール 1 3. 0 g (6 6 %) を得た。 Ή NMR (CDC ) δ； 2.40 (s. 3H), 3.82 (s, 311), 3.95 (s, 3H), 6.81 (s, 1 H), 7.11 (ddd, 1H, J = l.5, 6.9, 7.9Hz), 7.14 (d, 1H, J- 16.8Hz), 7.21 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.22 (ddd, 1H, J = l.5, 6.9, 8.2Hz), 7.26 (d, 1H, ] = 16.8Hz), 7.31 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.60 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.96 (dd, 1H, J = 2.0, 8.4H z), 8.39 (d, 1H, J = 2.0Hz).

EIMS (m / z) ; 349 [M] ⁺ .

工程 4

実施例 1の工程 2に準じて、 2— [2— （2—ァセ卜キシ一 5—メトキシカルボニルフエニル）ビニル〕 — 1一メチルインドール 9. 72 g (27. 9mmo 1 ) および N—メチルマレイミド 6. 22 g (56. Ommo 1 ) より、化合物 9、 1 3. 5 g (定量的）を得た。

Ή NMR (CDC ) (5； 2.31 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 3.36 (dt， 1H, 】 = 1.7, 13.4Hz), 3.47 (dl, 1H. J=3.1, 13.4Hz), 3.68 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.48 (d, 1H, J = 7.4Hz), 7.19 (dt, 1H, J = l.5, 6.4H z)， 7.20 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.23 (d, 1H, J=6.4Hz). 7.29 (dt, 1H, J = l.5, 6. 4Hz), 7.99 (dd, 1H, J = l.5, 6.4Hz), 8.05 (dd, 1H, J=2.0, 8.4Hz), 8.45 (d, 1H, J = 2.0Hz).

EIMS (m / z) ; 460 [M]⁺ .

実施例 1 0 化合物 10

工程 1

実施例 2の工程 2に準じて、 3—ヒドロキシ安息香酸メチル 10. 09 g (6 6. 32mmo 1 ) 、へキサメチレンテトラミン 9. 33 g (66. 6 mm o 1 ) およびトリフルォロ酢酸 96. Om l (1. 25mo 1 ) より、 2—ホルミル— 3—ヒドロキシ安息香酸メチル 4. 75 g (40%) を得た。

Ή NMR (CDCU) <5； 3.96 (s, 3H). 7.17 (ddd, 1H, J=0.6, 1.2, 8.5Hz), 7.4 8 (dd, 1H, J = l.2, 7.6Hz), 7.54 (dd, 1H. J = 7.6, 8.5Hz), 10.64 (d, 1H, J=0. 6Hz), 12.19 (s, 1H).

FABMS (m / z) ； 180 [M+l] ⁺ .

工程 2 実施例 1の工程 1に準じて、 2—ホルミル— 3—ヒドロキシ安息香酸メチル 4. 7 0 g (26. 1 mmo 1 ) 、ヨウ化（ 1ーメチルインドール— 2—ィル）メチル（トリフエニル）ホスホニゥム 14. 56 g (2 7. 3 Ommo 1 ) および炭酸力リウム 1 7. 86 g (1 29. 2 mmo 1 ) より、 2— [2— （2—ヒドロキシ— 6—メトキシカルボニルフエニル）ビニル] — 1—メチルインドール 7. 24 g (90%) を得た。

Ή NMR (CDC1₃) 6； 3.80 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.80 (s, 1H), 6.89 (s, 1 H), 7.01 (d, 1H, J = 16.6Hz), 7.10 (ddd, 1H, J = l.0, 7.0， 7.8Hz), 7.14 (dd, 1H. J = l.1. 8.1Hz), 7.22 (ddd, 1H. J = l.2, 7.0, 8.2Hz), 7.24 (t, 1H, J = 8. 1Hz), 7.30 (dd, 1H, J = l.0, 8.2Hz), 7.53 (d, 1H, ] = 16.6Hz), 7.54 (dd, 1H, J = l.2, 7.8Hz), 7.60 (dd. 1H, J = l.1, 8.1Hz).

FABMS (m / z) ； 308 [M+l] + .

工程 3

実施例 3の工程 2に準じて、 2 _ [2— (2—ヒドロキシ— 6—メトキシカルボニルフエニル）ビニル] — 1一メチルインドール 7. 2 3 g (23. 5 mmo 1 ) 、無水酢酸 2. 33m l (24. 7 mm o 1 ) および D M A P 0. 14 g ( 1. 2 mmo 1 ) より、ァセチル体を得た。

次いで実施例 1の工程 2に準じて、該ァセチル体を N—メチルマレイミド 7. 7 0 g (69. 3 mmo 1 ) と反応させることにより、化合物 1 2、 9. 64 g (89 %) を得た。

FABMS (m / z) ； 460 [M] + .

実施例 1 1 化合物 1 1

工程 1

2, 6—ジメトキシベンズアルデヒド 1. 7 2 g ( 1 0. 4mmo l ) を塩化メチレン 4 Om 1 に溶解し、一 70でで 1 M三臭化ホウ素 Z塩化メチレン溶液 1 2 m 1 (1 2. Ommo 1 ) を加え、室温で 9. 5時間攪拌した。反応液に水を加え、ジェチルエーテルで抽出し、 b r i n e洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン /Ac OE t 3/ 1) で精製し、 2—ヒドロキシー 6—メ卜キシベンズアルデヒド 0. 8 7 g ( 5 5 %) を得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ； 3.89 (s, 3H), 6.38 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.53 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.41 (t, 1H, J=8.4Hz)， 10.34 (s, 1H), 11.97 (s, 1H).

工程 2

実施例 1の工程 1に準じて、ヨウ化（ 1 一メチルインドールー 2—ィル）メチル（トリフエニル）ホスホニゥム 1. 7 6 g (3. 3 Ommo 1 ) 、 2—ヒドロキシ— 6—メトキシベンズアルデヒド 0. 4 6 g ( 3. 0 3mmo 1 ) 、炭酸力リウム 0. 9 1 g (6. 6 Ommo 1 ) および 1 8—クラウン一 6、 0. 0 7 g (0. 3 Ommo 1 ) より、 2— [2— （2—ヒドロキシー 6—メトキシフエ二ル）ビニル] 一 1 一メチルインドール 0. 6 0 g (7 2 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 3.78 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.34 (s, 1H), 6.51 (d, 1 H. J = 8.3Hz), 6.53 (d. 1H, 1 = 7.9Hz), 6.84 (s, 1H), 7.00 - 7.40 (m. 3H), 7. 09 (t, 1H, J = 8.3Hz)， 7.40 (d, 1H, J = 17.2Hz), 7.47 (d, 1H, J = 17.2Hz), 7.5 9 (d, 1H, J = 7.6Hz).

FABMS (m / z) ； 280 [M+l] + .

工程 3

実施例 1の工程 2に準じて、 2— [ 2— (2—ヒドロキシ— 6—メトキシフエニル）ビニル] 一 1ーメチルインドール 5 9 Omg (2. 1 1 mm 0 1 ) および N—メチルマレイミド 7 0 7mg (6. 3 3 mm 0 1 ) より、化合物 1 1、 4 1 2mg (5 0 %) を得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ； 2.82 (dd, 1H, J=4.5, 16.7Hz), 2.88 (s. 3H), 3.61 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 4. 16 (m, 1H), 4.59 (d, 1 H. J = 7.3Hz), 6.57 (d, 1H, J=8.3Hz), 6.77 (d, 1H, J=8.2Hz), 7. 13 - 7.34 On, 4H), 7.97 (dd, 1H, J = l.7, 7.8Hz), 8.65 (s, 1H).

実施例 1 2 化合物 1 2

工程 1

レゾルシノール 1 1. 0 g ( 1 0 Ommo 1 ) を塩化メチレン 3 0 0 m 1に溶解し、 3 , 4—ジヒドロー 2 H—ピラン 2 7m l (3 0 Ommo 1 ) および d 1 - 1 0一カンファースルホン酸 0. 7 0 g ( 2. 9 9mmo 1 ) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 CHC 1 ₃ で抽出し、 b r i n e洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（へキサン/ A c OE t 9/ 1 ) で精製し、ジテトラヒドロピラエル体 2 7. 1 g (9 7 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 1.50 ― 2. 10 (m, 12H), 3.50 ― 3.70 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 5.40 (m, 2H), 6.60 ― 6.80 (m, 3H), 7. 16 (t, 1H, J = 8.2Hz).

工程 2

該ジテトラヒドロビラニル体 1 3. 9 g ( 5 0. Ommo 1 ) を THF 1 8 0 m lに溶解し、 0 で 1. 6 Mの n—ブチルリチウム Zn—へキサン溶液 4 1 m 1 (6 5. 6mmo 1 ) を加え、室温で 2時間攪拌後、 0でで0? 7. 7m 1 ( 1 0 0. Ommo 1 ) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液に水を加え、 A c〇E tで抽出し、水、次いで b r i n e洗浄後、無水硫酸ナ卜リウムで乾燥し、溶媒を留去し、 2， 6—ジテトラヒドロビラニルォキシベンズアルデヒド 1 5. 7 g (定量的）を得た。

FABMS (m / z) ； 307 [M+1] + .

工程 3

2, 6—ジテトラヒドロビラニルォキシベンズアルデヒド 1 5. 7 g ( 5 1. 3mmo 1 ) を THF 2 0 0m lに溶解し、 6規定塩酸 2 1 m 1 (0. 1 3 mm o 1 ) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液に水を加え、 A c OE tで抽出し、 b r i n e洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン /A c OE t 2 / 1 ) で精製し、 2， 6—ジヒドロキシベンズアルデヒド 4. 5 6 g (64 ) を得た。

EIMS (m / z)； 138 [ ] ⁺ .

工程 4

実施例 3の工程 6に準じて、 2， 6—ジヒドロキシベンズアルデヒド 2. 7 6 g ( 2 0. Ommo 1 ) 、臭化べンジル 2. 6 5m l (2 2. Ommo 1 ) および炭酸カリウム 2. 7 6 g ( 2 0. Ommo 1 ) より、 2—ヒドロキシ— 6—べンジルォキシベンズアルデヒド 2. 6 5 g ( 5 8 %) を得た。

EIMS (m / z)； 228 [M] + . 工程 5

実施例 1の工程 1に準じて、ヨウ化（ 1一メチルインド一ルー 2—ィル）メチル（トリフエニル）ホスホニゥム 5. 8 6 g ( 1 1. Ommo 1 ) 、 2—ヒドロキシ— 6—べンジルォキシベンズアルデヒド 2. 28 g ( 1 0. Ommo 1 ) 、炭酸カリウム 1. 66 g ( 1 2. Ommo 1 ) および 1 8—クラウン一 6、 0. 26 g ( 1. 0 Ommo 1 ) より、 2— [2 - (6—ベンジルォキシ— 2—ヒドロキシフエニル）ビニル] 一 1一メチルインドール 1. 48 g (42 %) を得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ； 3.53 (s, 3H), 5.13 (s, 2H) , 5.29 (s, 1Η), 6.52 (d, 1 H, J = 8.3Hz), 6.62 (d, 1H, J = 8.2Hz), 6.80 (s, 1H). 7.48 (d, 1H, J = 16.6Hz), 7.54 (d, 1H， J = 16.6Hz), 7.00 - 7.60 (m, 10H).

FABMS (m / z) ； 356 [M+l] ⁺ .

工程 6

実施例 1の工程 2に準じて、 2— [2 - (6—ベンジルォキシー 2—ヒドロキシフエ二ル）ビニル] — 1—メチルインドール 1 4. 2 g (40. Ommo 1 ) および N—メチルマレイミド 1 3. 3 g ( 1 1 9. 8mmo l〉より、化合物 1 2、 1 6. 7 g (89%) を得た。

FABMS On / z) ； 467 [M+1] + .

実施例 1 3 化合物 1 3

工程 1

実施例 1 1の工程 1に準じて、 N， N—ジェチルー 2—ホルミル一 3—メ卜キシベンズアミド 476mg (2. 03mmo 1 ) および 1 M三臭化ホウ素ノ塩化メチレン溶液 4. 1 0m l (4. 1 Ommo 1 ) より、 N, N—ジェチルー 2 - ホルミル— 3—ヒドロキシベンズアミド 324mg (72 %) を得た。

EIMS (m / z)； 221 [M] + .

工程 2

実施例 1の工程 1に準じて、ヨウ化（ 1—メチルインド一ルー 2—ィル）メチル（卜リフエニル）ホスホニゥム 1. 76 g (3. 3 Ommo 1 ) 、 , N—ジェチルー 2—ホルミル— 3—ヒドロキシベンズアミド 0. 46 g (3. 0 Omm o 1 ) 、炭酸カリウム 0. 9 1 g (6. 60 mm o l ) および 1 8—クラウン一 6、 0. 08 g (0. 3 Ommo 1 ) より、 2— [2— ( 2—ジェチルカルバモィルー 6—ヒドロキシフエニル）ビニル] 一 1一メチルインドール 0. 64 g

(7 6 %) を得た。

Ή N R (CDC ) δ； 0.99 (t, 3H, J = 7.3Hz), 1.25 (t, 3H, J = 7.3Hz), 3.12 (q, 2H, J=7.3Hz), 3.40 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.57 (s. 3H), 6.68 (s, 1H), 6.70 (d, 1H, J = 7.6Hz), 6.73 (d, 1H, J = 7.6Hz), 6.95 (t, 1H, J = 7.6Hz), 7.

07 (d, 1H, J = 16.2Hz), 7.10 (m, 2H), 7.50 (m， 2H), 7.42 (d, 1H, J = 16.2H z).

FABMS (m / z) ； 349 [M+l] * .

工程 3

実施例 1の工程 2に準じて、 2 _ [2— ( 2—ジェチルカルバモイル— 6—ヒドロキシフエニル）ビニル] 一 1一メチルインドール 29 9 mg (0. 86 mm o 1 ) および N—メチルマレイミド 48 0mg (4. 3 Ommo 1 ) より、化合物 1 3、 376mg (95 %) を得た。

FABMS (m / z) ； 460 [M+l] + .

実施例 1 4 化合物 14

工程 1

実施例 1 2の工程 2に準じて、 3—フルォロア二ソール 2. 28m l (20. Ommo l ) 、 1. 6 Mの n—ブチルリチウム Z n—へキサン溶液 1 6 m 1 ( 2 6 - Om l ) および DMF 3. 1m l (40. Om l ) より、 6—フルオロー 2 —メ卜キシベンズアルデヒド 3. 05 g (99%) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 3.94 (s, 3H), 6.77 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 10.44 (d, 1H, 0.7Hz).

工程 2

実施例 1 1の工程 1に準じて、 6—フルオロー 2—メトキシベンズアルデヒド 1. 54 g (1 0. Ommo 1 ) および： L M三臭化ホウ素 Z塩化メチレン溶液 1 2. 0m l ( 1 2. Ommo 1 ) より、 6—フルォロ— 2—ヒドロキシベンズァルデヒド 1. 1 8 g (84%) を得た。

FABMS (m / z) ； 141 [M+l] + .

O 工程 3

実施例 1の工程 1に準じて、ヨウ化（ 1一メチルインド一ルー 2—ィル）メチル（トリフエニル）ホスホニゥム 1. 7 7 g (3. 3 2 mmo 1 ) 、 6—フルォロー 2—ヒドロキシベンズアルデヒド 0. 42 g ( 3. 0 1 mmo 1 ) 、炭酸力リウム 0. 92 g (6. 6 3 mmo 1 ) および 1 8—クラウン一 6、 0. 08 5 g (0. 32mmo 1 ) より、 2— [2— （ 6—フルオロー 2—ヒドロキシフエニル）ビニル] 一 1—メチルインドール 0. 90 g (96 %) を得た。

FABMS (m / z) ； 268 [Mil] ⁺ .

工程 4

実施例 1の工程 2に準じて、 2— [2 - (6—フルオロー 2—ヒドロキシフエニル）ビニル] ― 1一メチルインドール 902 mg (3. 3 8 mmo 1 ) および N—メチルマレイミド 1. 1 2 g ( 1 0. 1 mmo 1 ) より、化合物 1 4、 1. 1 2 g (88 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 2.89 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.77 (m. 2 H), 3.95 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 6.50 On, 2H), 6.95 ― 7.35 (m, 4H), 7.97 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.53 (s, 1H).

実施例 1 5 化合物 1 5

工程 1

6—プロモー 2—メトキシ安息香酸 6. 93 g (30. Ommo 1 ) を THF 1 0 Om 1に溶解し、ポラン '硫化ジメチル錯体 1 4. 3m 1 ( 1 50. 0 mm o 1 ) を加え、 1. 5時間加熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、ジェチルエーテルで抽出し、水、次いで b r i n e洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、ベンジルアルコール体、 5. 70 g (88 %) を得た。

FABMS (m I z) ； 216 [M+1] + .

工程 2

実施例 5の工程 3に準じて、該ベンジルアルコール体 5. 70 g (26. 3 m mo 1 ) および二酸化マンガン 23. 0 g (264mm o 1 ) より、 6—ブロモ — 2—メ卜キシベンズアルデヒド 4. 33 g (7 7 %) を得た。

FABMS (m / z) ； 215 [M+1] ⁺ . 工程 3

実施例 1 1の工程 1に準じて、 6—プロモー 2—メトキシベンズアルデヒド 4. 3 3 g (2 0. 2 mmo 1 ) および 1 M三臭化ホウ素/塩化メチレン溶液 2 4. Om l (24. Ommo l ) より、 6—ブロモー 2—ヒドロキシベンズアルデヒド 2. 0 5 g ( 5 0 %) を得た。

FABMS (m / z) ； 199 [M] 一 .

工程 4

実施例 1の工程 1に準じて、ヨウ化（ 1 一メチルインドール— 2—ィル）メチル（トリフエニル）ホスホニゥム 2. 9 3 g ( 5. 5 Ommo 1 ) 、 6—ブロモ — 2—ヒドロキシベンズアルデヒド 1. 0 1 g ( 5. 0 2 mmo 1 ) 、炭酸カリゥム 1. 5 2 g ( 1 1. Ommo 1 ) および 1 8—クラウン一 6、 0. 1 3 g ( 0. 5 0 mm o 1 ) より、 2— [2— (6—ブロモ一 2—ヒドロキシフエ二ル）ビニル] — 1 一メチルインドール 1. 5 9 g (9 6 %) を得た。

FABMS (m I z) ； 328 [M] + .

工程 5

実施例 1の工程 2に準じて、 2— [2— （6—プロモー 2—ヒドロキシフエ二ル）ビニル ] 一 1—メチルインドール 1. 5 6 g (4. 8 2 mmo 1 ) および N 一メチルマレイミド 1. 6 0 g ( 1 4. 4 1 mmo 1 ) より、化合物 1 5、 1. 6 3 g ( 7 7 %) を得た。

Ή NMR (CDCla) δ； 2.90 (s, 3H), 2.90 (m. 1H), 3.63 (s, 3H), 3.81 (m， 2 H), 4. 13 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 6.60 ― 7.35 (m, 6H), 7.97 (dd, 1H, J = l.7, 7.3Hz), 8.90 (s, 1H).

FABMS (m / z) ； 439 [M] + .

実施例 1 6 化合物 1 6

工程 1

実施例 1 2の工程 2に準じて、 3—クロロア二ソール 2. 5 0m l (2 0. 0 mmo l ) 、 1. 6 Mの n—ブチルリチウム/ n—へキサン溶液 1 6 m 1 (2 6. Om l ) および DMF 3. 1 m l (40. Om l ) より、 6— n -プチルー 2 - メトキシベンズアルデヒド 1. 3 5 g ( 3 5 %) を得た。 Ή NMR (CDCla) δ； 0.92 (t, 3H, J = 7.4Hz), 1.40 - 1.70 (m, 4H), 2.94 (t, 2H, J-7.4Hz), 3.88 (s, 3H). 6.82 (d, 2H, 1 = 7.9Hz), 7.39 (t, 1H. 7.9H z), 10.60 (s, 1H).

FABMS (m / z) ； 193 [M] + ·

工程 2

実施例 1 1の工程 1に準じて、 6— n—プチルー 2—メ卜キシベンズアルデヒド 1. 34 g (6. 98mmo 1 ) および 1 M三臭化ホウ素 Z塩化メチレン溶液 8. 4m l (8. 40 mm 0 1 ) より、 6— n—ブチル— 2—ヒドロキシベンズアルデヒド 94 g (76 %) を得た。

FABMS (m / z) ；】79 [M] ⁺ .

工程 3

実施例 1の工程 1に準じて、ヨウ化（ 1一メチルインドール— 2—ィル）メチル（卜リフエニル）ホスホニゥム 1. 8 1 g ( 3. 4 Ommo 1 ) 、 6— n—ブチルー 2—ヒドロキシベンズアルデヒド 0. 5 5 g (3. 1 Ommo 1 ) 、炭酸カリウム 0. 9 5 g (6. 88mmo 1 ) および 1 8—クラウン一 6、 0. 08 g (0. 3 1 mmo 1 ) より、 2— [ 2 - ( 6— n—ブチルー 2—ヒドロキシフェニル）ビニル] 一 1—メチルインドール 0. 73 g (7 7 %) を得た。

FABMS (m / z) ； 306 [M] + .

工程 4

実施例 1の工程 2に準じて、 2— [2— （6— n—ブチル— 2—ヒドロキシフェニル）ビニル] ― 1ーメチルインドール 72 Omg (2. 36 mm 0 1 ) および N一メチルマレイミド 800mg ( 7. 08 mm o 1 ) より、化合物 1 6、 8 1 6mg (83 %) を得た。

FABMS (m / z) ； 417 [M+l] + .

実施例 1 7 化合物 1 Ί

工程 1

実施例 1の工程 1に準じて、ヨウ化（ 1—メチルインドールー 2—ィル）メチル（トリフエニル）ホスホニゥム 3. 20 g (6. 0 Ommo 1 ) 、 2—ヒドロキシー 6—ビバロイルァミノべンズアルデヒド 1. l l g (5. 0 2mmo 1 ) , 炭酸力リウム 2. 42 g ( 1 7. 5 mmo 1 ) および 1 8—クラウン一 6、 0. 1 4 g (0. 5 Ommo 1 ) より、 2— [ 2 - (2—ヒドロキシ一 6—ピバロイルァミノフエニル）ビニル] — 1一メチルインド一ル 1. 02 g (49 %) を得た。

FABMS (m / z) ； 349 [ ] ⁺ .

工程 2

実施例 1の工程 2に準じて、 2 _ [ 2 - (2—ヒドロキシ— 6—ビバロイルァミノフエニル）ビニル] — 1一メチルインドール 726mg (2. 09 mm o 1 ) および N—メチルマレイミド 69 7mg (6. 28 mm o 1 ) より、化合物 1 7、 9 1 1 mg (9 5%) を得た。

FABMS (m / z) ； 460 [Mil] ⁺ .

実施例 1 8 化合物 1 8

工程 1

実施例 3の工程 6に準じて、 6—フルオロー 2—ヒドロキシベンズアルデヒド 2. 78 g ( 1 9. 9 mmo 1 ) 、 2—ブロモプロピオン酸メチル 3. 4m l

(30. 5 mmo 1 ) および炭酸力リウム 4. 14 g (30. Ommo 1 ) より、 6—フルオロー 2— ( 1—メ卜キシカルボニルエトキシ）ベンズアルデヒド 2. 5 1 g (5 6 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 1.70 (d, 3H, J = 6.7Hz), 3.77 (s, 3H), 4.88 (q, 1H, J = 6.7Hz). 6.62 (d, 1H, J=8.7Hz), 6.77 (dt, 1H， J = 9.4, 8.7Hz), 7.43 (dt, 1H,

J=6.4, 8.7Hz), 10.51 (s, 1H).

EIMS (m / z) ; 226 [M] + .

工程 2

実施例 1の工程 1に準じて、 6—フルオロー 2— ( 1—メトキシカルボニルェトキシ）ベンズアルデヒド 2. 3 9 g ( 1 0. 6 mmo 1 ) 、ヨウ化（ 1ーメチルインド一ルー 2—ィル）メチル（トリフエニル）ホスホニゥム 6. 76 g ( 1 2. 7 mmo 1 ) 、炭酸カリウム 4. 38 g (3 1. 7 mmo 1 ) および 1 8— クラウン一 6、 0. δ 8 g (2. 2 1 mmo 1 ) より、 2— { 2 - [6—フルォロー 2— ( 1—メトキシカルポ二ルェ卜キシ）フエニル] ビニル } 一 1一メチルインドール 3. 4 5 g ( 9 3 %) を得た。

Ή NMR (CDCls) δ； 1.72 (d, 3H, J = 6.6Hz), 2. 17 (s, 3H), 3.82 (s, 311), 4.

88 (q, 1H, J = 6.6Hz), 6.57 (d， 1H, J-8.3Hz), 6.77 (dd, III. J=8.3, 11.2Hz), 6.86 (s, 1H), 7.06 — 7.15 On, 2H), 7. 19 (dt, 1H, J = l.3, 8. 1Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8. 1Hz), 7.42 (d, 1H, J-16.6Hz), 7.60 (d, 1H, J=8. 1Hz), 7.69 (d, 1

H, J = 16.6Hz).

工程 3

実施例 1の工程 2に準じて、 2— { 2 - [6—フルオロー 2— （ 1ーメトキシカルボニルエトキシ）フエニル] ビニル } 一 1一メチルインドール 3. 3 1 g (9. 3 7mmo 1 ) および N—メチルマレイミド 3. 1 3 g (2 8. 2 mm 0 1 ) より、化合物 1 8、 3. 1 4 g ( 7 2 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 1.58 (d, 3H, J=6.9Hz), 2.84 (s, 3H), 3. 10 (m, 1H), 3. 62 ― 3.82 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.07 (m, 1H). 4.49 (t, 1H, J = 7.2Hz), 4.88 (m, 1H), 6.52 (d, 1H, 8.2Hz), 6.82 (dd, 1H, 1=8.2, 11. 4Hz), 7.15 — 7.31 On, 4H), 7.99 (dt, 1H, J=2.3, 8.2Hz).

EIMS (m / z) ; 464 [ ] ⁺ .

実施例 1 9 化合物 1 9

工程 1

実施例 3の工程 6に準じて、 6—プロモー 2—ヒドロキシベンズアルデヒド 2 0 1 mg ( 1. 0 Ommo 1 ) 、 2—ブロモプロピオン酸メチル 0. 2 3m l ( 2. 0 2mmo 1 ) および炭酸カリウム 0. 2 1 g ( 1. 5 Ommo 1 ) より、 6—ブロモー 2— （ 1ーメトキシカルボニルエトキシ）ベンズアルデヒド 0. 2 7 g (9 3 %) を得た。

FABMS (m I z) ； 287 [M] ⁺ .

工程 2

実施例 1の工程 1に準じて、ヨウ化（ 1 一メチルインドールー 2—ィル）メチル（トリフエニル）ホスホニゥム 2 6 7mg (0. 9 3 mm 0 1 ) 、 6—ブロモ — 2— ( 1—メトキシカルボニルエトキシ）ベンズアルデヒド 5 9 7 mg ( 1. 1 2mmo 1 ) 、炭酸力リウム 1 9 3mg ( 1. 4 Ommo 1 ) および 1 8—クラウン— 6、 26mg (0. 1 0 mmo 1 ) より、 2 - { 2 - [6—ブロモー 2 - ( 1ーメ卜キシカルボ二ルェ卜キシ）フエニル] ビニル } 一 1一メチルインド —ル 29 Omg (7 5 %) を得た。

FABMS (m / z) ； 414 [M] + .

工程 3

実施例 1の工程 2に準じて、 2— { 2— [6—プロモー 2— （ 1—メ卜キシカルポニルエトキシ）フエニル] ビニル } 一 1一メチルインドール 1 0. 2 5 g

( 1 9. 2 3 mmo 1 ) および N—メチルマレイミド 4. 60 g ( 1 6. 03m mo 1 ) より、化合物 1 9、 5. 84 g (88 %) を得た。

FABMS (m / z) ； 526 [M+1] ⁺ .

実施例 2 0 化合物 20

化合物 1、 1. 45 g (3. 7 2 mmo 1 ) をジォキサン 1 00m lに溶解し、 DDQ 1. 77 g (7. 7 9mmo 1 ) を加え、室温で 2 0分間撹拌した。生じた沈殿を滤過し、瀘液を澳縮後、残さを酢酸ェチルでトリチュレーシヨンし、化合物 20、 1. 30 g (9 1 %) を得た。

'Η NMR (DMSO-dt) <5； 3.08 (s, 3H). 4.03 (s, 3H), 7.44 (ddd, 1H, J=0.9, 7.1, 7.8Hz). 7.49 (dd, 1H, J = l.2, 7.6Hz), 7.62 (dt, 1H, J = l.2, 7.6Hz), 7. 70 (ddd, 1H, J = l.2, 7.1, 8.3Hz), 7.72 (dt, 1H, J = l.2, 7.6Hz), 7.79 (br d, 1H, J = 8.3Hz), 7.81 (s, 1H), 8, 08 (dd, 1H, 1.2, 7.6Hz), 8.99 (br d, 1H, J = 7.8Hz).

FABMS (m / z) ； 385 [M+1] ^ .

実施例 2 1 化合物 2 1

工程 1

化合物 20、 64mg (0. 1 7mmo 1 ) を塩化チォニル 5. Om lに懸濁させ、室温で 30分間撹拌した。減圧下塩化チォニルを留去し、酸塩化物を得た。この酸塩化物を塩化メチレン 5m 1 に溶解し、 N, N—ジメチルエチレンジアミン 0. 14m l ( 1. 28mmo 1 ) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を水、次いで b r i n e洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さを分取薄層クロマトグラフィー (CHC 1 3 /U e OH 1 0 / 1 ) で精製し、化合物 2 1遊離塩基、 7 0mg (9 3 %) を得た。

工程 2

化合物 2 1遊離塩基 7 Omg (0. 1 6 mm o l ) を CHC 1 ₃ 5m 1および A c OE t 1 Om 1の混合溶媒に溶解し、 0. 8 8規定塩化水素 A c O E t溶液 0. 3 5m l (0. 3 1 mmo 1 ) を加え、室温で 1 2時間撹拌した。生じた沈殿を瀘取し、化合物 2 1、 5mg ( 5 9 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-d_fc) δ； 2.70 (s, 6H), 2.95 - 3.07 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3. 28 一 3.37 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.40 (dd, 1H, J=7. 1, 7.8Hz), 7.49 (dd, 1H， J = l.7, 7. 1Hz), 7.55 ― 7.60 (m, 2H), 7.65 一 7.81 (m, 4H), 8.45 (m, 1 H), 8.95 (d, 111, J:7.8Hz), 7.87 (br s, 1H).

FABMS (m / z) ； 455 [M+l] + .

実施例 2 2 化合物 2 2

実施例 2 1の工程 1に準じて、化合物 2 0、 6 2mg (0. 1 6mmo l ) および塩化チォニル 2. 0m lより、酸塩化物を得、次いで該酸塩化物を N， N, N' —トリメチルエチレンジァミン 0. 1 0m l (0. 7 9 mm o 1 ) と反応させることにより、化合物 2 2、 64mg (8 5 %) を得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ； 1.77 - 2.23 On, 2H), 1.84 and 2.00 (2s, 6H), 2.62 an d 2.71 (2s, 3H), 3. 16 ― 3.60 (m, 2H), 3. 19 and 3.20 (2s, 3H), 3.88 and 3. 89 (2s, 3H), 7.37 - 7.67 (m, 8H). 9. 10 (m. 1H).

FABMS (m / z) ； 469 [M+l] + .

実施例 2 3 化合物 2 3

工程 1

実施例 2 1の工程 1に準じて、化合物 2 0、 64mg (0. 1 7mmo l ) および塩化チォニル 5. 0m lより、酸塩化物を得、次いで該酸塩化物を N—メチルビペラジン 0. 1 8m l ( 1. 6 mmo 1 ) と反応させることにより、化合物 2 3遊離塩基、 3 8mg (4 9 %) を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 2 3遊離塩基 3 8mg (0. 0 8 1 mm 0 1 ) ぉょび0. 8 8規定塩化水素 ZA c OE t溶液 0. 1 9m l ( 0. 1 7 m mo 1 ) より、化合物 2 3、 1 7mg (4 2 %) を得た。

Ή NMR (DMSO-dfc) δ； 3.07 (s. 3H), 3.96 (s, 3H), 7.41 (dd, 1H, J=7. 1. 7. 8Hz). 7.50 一 7.60 (m, 4H), 7.66 一 7.70 (m, 2H), 7.77 (d, 1H. J = 8.3Hz), 8. 96 (d, 1H, J = 7.8Hz).

FABMS (m / z) ； 467 [M+l] + .

実施例 2 4 化合物 2 4

実施例 2 1の工程 1に準じて、化合物 2 0、 1 9 Omg (0. 4 9 4 mm o 1 ) および塩化チォニル lm 1より、酸塩化物を得、次いで該酸塩化物を 2—ピリジンチオール 5 5mg (0. 5 Ommo 1 ) およびトリェチルァミン 0. 0 6 9 m 1 ( 0. 5 Ommo 1 ) と反応させることにより、化合物 2 4、 1 3 8 m g ( 3 3 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 3.17 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7. 18 (ddd, 1H, J = l.2, 4. 9, 7.3Hz), 7.38 (ddd, 1H, J=0.9, 7.0, 7.9Hz), 7.42 (s. 1H), 7.43 — 7.48 (m, 3H), 7.59 — 7.63 (m, 3H), 7.67 (dt, 1H, J = l.4, 7.5Hz), 8. 16 (dd, 1H, J = l.4, 7.5Hz), 8.52 (ddd, 1H, J=0.9, 1.5, 4.9Hz), 9.07 (dd, 1H, J = l. 1, 7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 478 [M+l] ⁺ .

実施例 2 5 化合物 2 5

化合物 2 0、 1. 2 0 g (3. 1 3mmo 1 ) を塩化メチレン 9 Om 1に懸濁し、 DMAP 4 2mg (0. 34mmo 1 ) およびエタンチオール O. 9 2m l

( 1 2mmo 1 ) を加え、 Ot:で WS C ' HC l , 7 2 3 mg (3. 7 7 mm o 1 ) を加え、室温で 1 7時間撹拌した。反応液に氷水を加え、塩化メチレンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さを Me OHでトリチュレーシヨンし、化合物 2 5、 1. 0 7 g (8 0 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 1.13 (t, 3H, J=7.3Hz), 2.81 (m, 2H). 3.16 (s, 3H), 3. 89 (s, 3H), 7.40 On, 2H), 7.43 (dd, 1H, J = l.3, 7.6Hz), 7.45 (br d, 1H, J =8.4Hz), 7.54 (dt, 1H, J = l.3, 7.6Hz), 7.61 (dt, 111, 1.3， 7.6Hz), 7.62 (ddd, 1H, 1.2， 7.0, 8.4Hz), 8.00 (dd, 1H, J = l.3, 7.6Hz), 9.09 (dd, 1H, J = 1.2, 7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 429 [M+l] + .

実施例 2 6 化合物 2 6

実施例 1 5の工程 1に準じて、化合物 2 0、 2 5mg (0. 0 6 6 mm o 1 ) およびボラン ·硫化ジメチル錯体 0. 4m l (4. 2 2mmo 1 ) より、化合物 2 6、 1 6mg (6 5 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 2.22 (br s, 1H), 3.18 (s, 3H). 3.91 (s, 3H), 4.42 - 4.51 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H, J = l.2, 7.5Hz), 7.40 - 7.44 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.48 (br d, 1H, J=8.3Hz), 7.52 (dt, 1H, J = l. , 7.5Hz), 7.65 (ddd. 1H, J = l.2, 7.5, 8.3Hz)_; 7.66 (br d. 1H, J=7.5Hz), 9. 11 (br d, 1H, J = 7.5H z).

FABMS (m I z) ； 370 [M] ⁺ .

実施例 2 7 化合物 2 7

工程 1

化合物 2 5、 1. 0 7 g (2. 5 Ommo 1 ) を塩化メチレン 3 0 0 m 1 に溶解し、 0でで 1 0 %P dZC、 2. 6 7 g、および卜リエチルシラン 2. 4 0m 1 ( 1 5. Ommo 1 ) を加え、 0でで 3 0分間撹拌した。反応液をセライト濾過後、瀘液を濃縮し、残さをジイソプロピルエーテルでトリチュレーシヨンし、 1 , 3—ジォキソー4一（2—ホルミルフエニル）一 2 , 6—ジメチルー 1， 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 [3， 4一 c ] 力ルバゾール 6 4 3 mg ( 7 0 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) 6； 3.17 (s， 3H), 3.93 (s, 3H), 7.43 (dd, 1H, J = 7. 1, 7.8 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.63 (t, 1H, J = 7.6Hz), 7.66 (ddd, 1H, J = 1.2, 7. 1, 8.3Hz), 7.71 (dt, 1H. J = l.5, 7.6Hz), 8.08 (dd, 1H, J = l.5, 7.6 Hz), 9. 13 (br d, 1H, 7.8Hz), 9.93 (s, 1H).

FABMS (m / z) ； 369 [M+l] + .

工程 2

1 , 3—ジォキソー 4— (2—ホルミルフエニル）一 2， 6—ジメチル一 1 , 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 [3， 4 - c ] 力ルバゾ一ル 2 3 mg (0. 0 6 1 mmo 1 ) を TH F 4 m 1および M e OH 4 m 1の混合溶媒に溶解し、 0 で 50 %ジメチルァミン水溶液 0. l lm i ( 1. 2 mmo 1 ) およびシァノ水素化ホウ素ナトリウム 43mg (0. 68 mmo 1 ) を加え、酢酸で pH約 5に調整後、室温で 24時間撹拌した。反応液に氷水を加え、炭酸カリウムを加えァルカリ性とし，生じた沈殿を瀘取し、分取薄層クロマトグラフィー（CHC 1₃ ZMe OH 1 0/ 1) で精製し、化合物 27、 1 8mg (7 2 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 2.07 (s, 6H), 3.17 (s, 3H), 3.19 (d, 1H, J:13.3Hz),

3.32 (d, 1H, 13.3Hz), 3.91 (s, 3H), 7.30 (dd, 111, J = l.3, 7.6Hz), 7.36 (dt, 1H, J = l.3, 7.6Hz), 7.42 (ddd, 1H, J=0.9, 7.0, 7.9Hz), 7.46 (dt, 1H,

J = l.4, 7.6Hz), 7.48 (br d, 1H, J = 8.2Hz), 7.64 (ddd, 1H, J = l. , 7.0, 8.2 Hz), 9.12 (dd, 111, 1.2, 7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 398 [M+l] ⁺ .

実施例 2 8 化合物 28および化合物 29

臭化（3—ジメチルァミノプロピル）トリフエニルホスホニゥム 1 1 9mg

(0. 278 mmo 1 ) を THF 1 Om 1に懸濁し、 0でで 1. 661^の1 —ブチルリチウム —へキサン溶液 0. 1 6m l (0. 2 7mmo l ) を加え、室温で 1 5分間撹拌した。次いで 1， 3—ジォキソー 4一（2 --ホルミルフエ二ル）一 2， 6—ジメチルー 1 , 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 [3， 4 - c ] 力ルバゾ一ル 7 3mg (0. 2 Ommo 1 ) を加え、 1. 5時間撹拌した。反応液に pH 7のリン酸緩衝液を加え、塩化メチレンで抽出し、 b r i n e洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さを分取薄層クロマ卜グラフィー（CHC l ₃ /Me OH 1 0/ 1) で精製し、化合物 2 8 ( E ： Z = 8 ：

1 ) 、 1 2mg ( 1 0 %) および化合物 29 (E : Z= 1 : 1 8) 、 42mg

(35 %) を得た。

化合物 28

lH NMR (CDC1₃) δ； 2.14 (s, 6H), 2.16 - 2.19 (m, 2H), 2.23 ― 2.29 (m, 2 H), 3.17 (s, 310, 3.90 (s, 3H), 6.11 (dt. l!l, J = 6.1. 15.7Hz), 6.18 (d, 1 H, J = 15.7Hz), 7.29 - 7.44 (m, 4H), 7.41 (s. 1H), 7.48 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.61 一 7.66 (m, 2H), 9.13 (d, 1H, J = 7.8Hz).

FABMS (m / z) ； 438 [M+l] ⁺ .

化合物 29

Ή NMR (CDC 1₃) δ； 2.17 (s, 6H), 2.21 - 2.28 (m, 210, 2.34 ― 2.40 (m, 2 H), 3.16 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.44 (dt, 1H， J = 7.0, 11.7Hz), 6.18 (d, 1 H, J = ll.7Hz), 7.36 — 7.44 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, 1=8.3Hz), 7.63 (ddd, 1H, J = l.0, 7.3, 8.3Hz), 9.11 (br d, 1H, J=8.1Hz).

FABMS (m / z) ； 438 [M+l] * .

実施例 29 化合物 30および化合物 3 1

工程 1

臭化（3—ブロモプロピル）トリフエニルホスホニゥム 5. 03 g ( 1 0. 8 mmo 1 ) およびジェチルァミン 2 2m l (2 1 0 mm o 1 ) を DMF 2 2m 1 に溶解し、室温で 2日間撹拌した。反応液に氷水を加え、 1 0規定水酸化ナトリゥム水溶液を加えアルカリ性とした後、溶媒を留去した。残さに水を加え、 CH C l ₃ で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残さを Ac O E tでトリチユレーシヨンし、臭化（3—ジェチルァミノプロピル）卜リフエ二ルホスホニゥム 5 8 7mg ( 1 2 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 0.95 (t, 6H, J-7.1Hz), I.78 (m, 2H). 2.45 (q, 4H, J = 7.1Hz), 2.71 (t, 2H, J = 6.2Hz), 3.92 (m, 2H), 7.68 - 7.88 (m, 15H).

FABMS (m / z) ； 376 [M - 79] + .

工程 2

実施例 28に準じて、臭化（3—ジェチルァミノプロピル）トリフエニルホスホニゥム 583mg (1. 29 mm o 1 ) 、 1. 63 Mの n—ブチルリチウム Z n—へキサン溶液 1. Om l (1. 6mmo l ) および 1, 3—ジォキソー 4一 (2—ホルミルフエニル） — 2, 6—ジメチルー 1, 2， 3, 6—テトラヒドロピロ口 [3, 4 - c ] 力ルバゾール 346mg (0. 939 mm o l ) より、化合物 30遊離塩基および化合物 3 1遊離塩基の混合物（E ： Z = 2. 5 : 1 ) 4 2 6mg (98 %) を得た。

工程 3 化合物 3 0遊離塩基および化合物 3 1遊離塩基の混合物 4 1 9mg (0. 8 9 9mmo l ) および 0. 8 8規定塩化水素 / A c〇 E t溶液 2. 0m 1 ( 1. 8 mmo 1 ) より塩酸塩化し、生じた沈殿を瀘取し、化合物 3 1 ( E ： Z = 1 ： 8) 、 2 44mg ( 5 4 %) を得、瀘液にジイソプロピルエーテルを加え、生じた沈殿を瀘取し、化合物 3 0 (E ： Z = 2 ： 1 ) , 1 2 7mg (2 7 %) を得た。化合物 3 0

Ή NMR (DMSO-d₆) 6； 1.11 (t, 3H, J = 7.2Hz), 1. 12 (t, 3H. J = 7.2Hz), 2.33 一 2.51 (m, 2H), 2.95 ― 3.15 (m, 6H), 3.05 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6. 15 (dt, 1H, J=6.8, 15.9Hz), 6.29 (d, 1H, J = 15.9Hz), 7.32 - 7.74 (m, 7H), 7. 72 (s, 1H), 8.97 (d, 1H, 1=7.6Hz), 9.70 (br s, 1H).

FABMS (m / z) ； 466 [M+l] + .

化合物 3 1

lH NMR (DMS0-d₆) δ； 1.17 (t, 6H， 7.2Hz), 2.51 (m, 2H), 2.98 (m, 6H), 3.04 (s, 3H), 3.98 (s， 3H), 5.40 (dt, 1H, J=7. 1, 11.5Hz), 6.27 (d, 1H, J = ll.5Hz), 7.33 - 7.76 (m, 7H), 7.76 (s, 1H), 8.95 (d, 1H, J = 7.8Hz).

実施例 3 0 化合物 3 2

化合物 2 8および化合物 2 9の混合物 1 04mg (0. 2 3 8 mm o 1 ) を D MF 5m l に溶解し、 1 0 %P d/C、 5 5mgを加え、水素雰囲気下、室温常圧で 1 4時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、瀘液を濃縮し、残さを分取薄層クロマトグラフィー（CHC 1₃ XM e OH 1 0/ 1 ) で精製し、化合物 3 2、 8 Omg ( 7 7 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 1.34 - 1.54 (m, 4H), 1.78 ― 2.37 (m, 2H), 2.20 (s, 6 H), 2.43 ― 2.62 (m. 2H), 3. 17 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.23 - 7.43 (m, 5H), 7.41 (s. 1H), 7.48 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.64 (ddd, 1H, J = l.2, 7.3, 8.3Hz). 9.12 (br d, 1H, J=7.8Hz).

FABMS On I z) ； 440 [M+l] + .

実施例 3 1 化合物 3 3

実施例 2 8に準じて、 1， 3—ジォキソー 4一（2—ホルミルフエニル）一 2, 6—ジメチルー 1 , 2， 3， 6—テトラヒドロピロ口 [ 3， 4一 c ] カルバゾ一ル 1 9 8 mg (0. 5 3 6mmo 1 ) 、臭化（2—ジメチルアミノエチル）トリフエニルホスホニゥム 3 3 9mg (0. 8 1 8mmo 1 ) および 1. 6 6 Mの n 一ブチルリチウム Zn—へキサン溶液 1. 0m l ( 1. 7mmo l ) より、化合物 3 3 (E : Z = 2 8 : 7 2) 、 1 9 7mg (8 7 %) を得た。

'Η 隱 (CDC1₃) δ； 2.14 and 2.23 (2s, 6H), 2.87 (d, 0.56H, J=6.3Hz), 3. 15 (m, 1.44H), 3. 15 and 3. 16 (2s, 3H)， 3.88 and 3.89 (2s, 3H), 5.58 (dt, 0.72H, 6.3, 11.7Hz), 6. 17 (dt, 0.28H， J = 6.3, 15.6Hz), 6.22 — 6.28 (m, 1H), 7.32 ― 7.69 (m, 8H), 9.12 (m, 1H).

FABMS (m I z) ； 424 [M+l] ⁺ .

実施例 3 2 化合物 34

実施例 3 0に準じて、化合物 3 3、 8 6mg (0. 2 Ommo 1 ) および 1 0 % P dZC、 4 6mgより、化合物 3 4、 6 7mg (7 8 %) を得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ； 1.61 一 1.71 (m, 2H), 2, 00 — 2.20 (m, 2H), 2. 14 (s, 6 H), 2.45 ― 2.62 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.23 - 7.44 On, 5H), 7.42 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J =8.3Hz), 7.64 (ddd, 1H, J = l.2， 7.1, 8.3Hz), 9. 12 (dd, 1H, J = l.2, 8.1Hz).

FABMS (m / z) ； 426 [M+l] ⁺ .

実施例 3 3 化合物 3 5

実施例 2 8に準じて、 1， 3—ジォキソ一 4一（2—ホルミルフエニル）一 2, 6—ジメチル— 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピロ口 [ 3, 4— c ] カルバゾ一ル、 1 8 1 mg ( 0. 4 9 Ommo 1 ) 、臭化（メトキシメチル）トリフエニルホスホニゥム 2 6 Omg (0. 7 5 8 mm o 1 ) および 1. 6 6Mの n—ブチルリチウム Zn—へキサン溶液 0. 4 6m l (0. 7 6 mm o 1 ) より、化合物 3 5 (E : Z = 4 : 5) 、 1 4 5mg (7 7 %) を得た。

Ή NMR (CDC 1₃) δ； 3. 17 and 3.18 (2s, 3H), 3.42 and 3.71 (2s, 3H), 3.89 and 3.90 (2s, 3H), 4.91 (d, 0.56H, J = 7.2Hz), 5.53 (d, 0.44H, J = 12.8Hz), 5.96 (d. 0.56H, J=7.2Hz), 6.90 (d, 0.4411, J = 12.8Hz), 7.24 - 8.20 (m, 8 H). 9. 12 (m, IH).

FABMS (m / z) ； 397 [M+l] + . 実施例 34 化合物 36

化合物 35、 1 1 8mg (0. 2 97 mm o 1 ) をァセトニ卜リル 60m lに溶解し、ヨウ化ナトリウム 5 7mg (0. 38 mm o 1 ) およびクロロトリメチルシラン 0. 04 1m l (0. 32mmo 1 ) を加え、室温で 1 5分間撹拌した。溶媒を留去し、残さに水を加え、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残さを分取薄層クロマトグラフィー（CHC 13 / M e OH 1 00/ 1) で精製し、化合物 36、 1 09mg (96 %) を得た。

Ή NMR (CDCU) δ； 3.17 (s, 3H), 3.54 (dd. 1H, J=2.1, 17.0Hz), 3.61 (dd, 1H, 2.1, 17.0Hz), 3.89 (s, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.36 ― 7.52 (m, 6H)， 7. 64 (ddd, 1H, J = l.2, 7.3, 8.3Hz), 9.10 (dd, 1H. J-l.2. 7.8Hz).

FAB S (m / z) ； 383 [M+l] ⁺ .

実施例 3 5 化合物 37

実施例 2 7の工程 2に準じて、化合物 36、 1 09mg (0. 284mm o 1 ) 、 50 %ジメチルァミン水溶液 0. 26m l (2. 9mmo l ) およびシァノ水素化ホウ素ナトリウム 96mg (1. 5mmo 1 ) より、化合物 37, 94 mg (54%) を得た。

Ή NMR (CDC ) <5； 2.05 (s, 6H), 2.40 - 2.45 (m, 2H), 2.61 - 2.77 (m, 2 H), 3.17 (s. 3H), 3.91 (s, 3H), 7.25 - 7.44 (m, 5H), 7.42 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.64 (ddd, 1H, J = l.2, 7.1, 8.3Hz), 9.12 (br d, 1H, 3 = 8. 1Hz).

FABMS (m / z) ； 412 [M+l] + .

実施例 36 化合物 38

工程 1

実施例 2 1の工程 1に準じて、化合物 20、 32 5mg (0. 846mm o 1 ) および塩化チォニル 2 5m 1より、酸塩化物を得、次いで N, N -ジェチルエチレンジァミン 1. 2m l (8. 5mmo 1 ) と反応させることにより、化合物 38遊離塩基 3 3 Omg (8 1 %) を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 38遊離塩基 3 3 Omg (0. 684m 1110 1 ) ぉょび0. 88規定塩化水素/ A c OE t溶液 1. 5 5m l ( 1. 4m mo 1 ) より、化合物 38、 29 7 mg (84%) を得た。

Ή NMR (DMSO-dfc) δ； 1.08 (t, 6H, J=7.2Hz), 2.89 (br s, 2H). 3.00 (m, 4 H), 3.06 (s, 3H), 3.37 (br s, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.39 (ddd, 1H, J = l.0, 7. 1, 7.8Hz), 7.48 - 7.80 (m, 6H), 7.72 (s. 1H), 8.94 (d, 1H, 7.8Hz), 10. 08 (br s, 1H).

FABMS (m / z) ； 483 [M+l] ⁺ .

実施例 3 7 化合物 39

工程 1

実施例 1の工程 1に準じて、ヨウ化（ 1—メチルインド一ルー 2—ィル）メチル（トリフエニル）ホスホニゥム 8. 9 1 g ( 1 6. 7 mmo 1 ) 、サリチルァルデヒド 2. 00 g ( 1 6. 4 mmo 1 ) 、炭酸カリウム 3. 40 g (24. 6 mmo 1 ) および 1 8—クラウン一 6、 0. 04 g (0. 1 6 mmo 1 ) より、 2 - [ 2 - (2—ヒドロキシフエニル）ビニル] 一 1一メチルインド一ル 3. 6 0 g (88%) を得た。

FABMS (m / z) ； 250 [M] + .

工程 2

実施例 3の工程 2に準じて、 2— [2— （2—ヒドロキシフエニル）ビニル] 一 1一メチルインドール 3. 02 g ( 1 2. 1 3 mmo 1 ) 、 DMAP 2 5 m g (0. 1 2 mmo 1 ) 、トリェチルァミン 3. 4m 1 (24. 26 mmo 1 ) および無水酢酸 2. Om l (1 8. 20 mm o 1 ) より、 2— [2— (2 -ァセ卜キシフエニル）ビニル] — 1一メチルインドール 3. 2 1 g (9 1 %) を得た。

FABMS (m I z) ； 292 [M] + .

工程 3

実施例 1の工程 2に準じて、 2— [2— （2—ァセトキシフエ二ル）ビニル] 一 1ーメチルインドール、 6. 07 g (20. 86 mmo 1 ) および N—メチルマレイミド 4. 64 g (41. 72 mmo 1 ) より、 4— (2—ァセトキシフエニル）一 1 , 3—ジォキソ一 2, 6—ジメチルー 1, 2， 3, 3 a, 4， 5, 6, 1 0 c—才ク夕ヒドロピロ口 [3， 4 - c ] カルバゾール、 6. 97 g (83 %) を得た。

lH NMR (CDCla) 6； 2.30 (s 3H), 2.78 (s, 3H), 2.99 (m 1H). 3.27 On, 1H). 3.48 (m 1H), 3.67 (s, 310, 3.74 (dd, 1H, J = 3.4, 7.6Hz), 4.45 (d, 1H, J = 7.6Hz), 7.09 (m, 1H), 7.16 - 7.35 (m, 5H), 7.76 (m, 1H), 7.99 (m, 1H).

FABMS (m / z) ； 402 [M+l] + .

工程 4

実施例 2 0に準じて、 4— ( 2—ァセトキシフエ二ル）一 1 , 3—ジォキソー 2 , 6—ジメチルー 1 , 2， 3， 3 a, 4， 5, 6， 1 0 c —ォク夕ヒドロピロ口 [ 3， 4一 c ] 力ルバゾ一ル 6. 9 7 g ( 1 7. 3 2 mm 0 1 ) および DDQ 7. 8 8 g (34. 7 Ommo 1 ) より、 4一（2—ァセトキシフエニル）一 1, 3—ジォキソー 2 , 6—ジメチル一 1， 2 , 3, 6—テトラヒドロピロ口 [3， 4 - c ] 力ルバゾ一ル 6. 7 8 g ( 9 8 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 1.89 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.25 (m. 1 H). 7.41 (m, 2H), 7.46 (s. 1H), 7.48 (m, 2H), 7.51 (dt, 1H, J = l.8, 7.8H z). 7.65 (ddd, 1H, J = l.2, 7.2, 8.3Hz), 9.12 (d, 1H, J = 7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 399 [M+l] ⁺ .

工程 5

4— ( 2—ァセトキシフエ二ル）一 1， 3—ジォキソー 2, 6—ジメチルー 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピロ口 [ 3， 4 - c ] 力ルバゾール 1. 0 0 g ( 2. 5 1 mmo 1 ) を T H F 2 5 m 1に溶解し、 N—ブロモこはく酸イミド 0. 4 9 g (2. 7 6mmo 1 ) を加え、室温で 4. 5時間撹拌した。反応液に 1 0 %ハィドロサルフアイトナトリウム水溶液を加え、 CHC 1 ₃ で抽出し、 b r i n e 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さを M e OHでトリチユレーシヨンし、 4 _ (2—ァセ卜キシフエニル） — 9—ブロモー 1 , 3—ジォキソ一 2, 6—ジメチル一 1 , 2， 3, 6—テトラヒドロピロ口 [ 3， 4— c ] 力ルバゾール 1. 1 3 g (9 4 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 1.90 (s, 3H), 3.20 (s, 3H)， 3.89 (s, 3H). 7.25 (m, 1 H), 7.35 (d, 1H, J = 8.6Hz), 7.39 (dt. 1H, J = l.2, 7.4Hz), 7.50 (m, 1H)， 7. 46 (s, 1H), 7.52 (ddd, 111, J=2.0, 7.4, 8. 1Hz). 7.72 (dd, 1H, 2.0, 8.6H z), 9.27 (d, 1H, J = 2. OHz).

FABMS (m / z) ； 477 [M+l] + .

工程 6

4一 ( 2—ァセ卜キシフエニル） — 9ーブロモー 1 3—ジォキソー 2, 6 - ジメチル一 1 , 2， 3， 6—テトラヒドロピロ口 [3 4 - c ] 力ルバゾール 1 1 3 g (2. 36mmo 1 ) を塩化メチレン 1 0 Om Iおよび Me〇H 50m l の混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム 0. 39 g (2. 82mmo l ) を加え、室温で 40分間攪拌した。反応液に 3. 9 5規定塩化水素 ZMe OH溶液 2 m 1 を加え、溶媒を留去した。残さに水を加え、生じた沈殿を濾取し、水、次いで Me OHで洗浄し、 9一ブロモ一 1, 3—ジォキソ— 4— (2—ヒドロキシフエ二ル）一 2， 6—ジメチル— 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピロ口 [3， 4 - c ] カルバゾ一ル、 0. 99 g (96 %) を得た。

Ή NMR (D SO-dt) «5； 3.05 (s, 3H), 3.96 (s， 3H), 6.90 (dt, 1H, J = l.0, 7. 6Hz), 6.93 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.27 (m, 2H), 7.72 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.77 (dd, 1H, 】 = 2.1， 8.8Hz), 7.80 (s. 1H). 9.07 (d, 1H, J=2.1Hz), 9.43 (s, 1 H).

FABMS (m I z) 435 [M+l] + .

工程 7

9ーブロモー 1 3—ジォキソ一 4一（2—ヒドロキシフエニル）一 2, 6— ジメチルー 1 , 2 3， 6—テトラヒドロピロ口 [3, 4 - c ] カルバゾ一ル、 1. 00 g (2. 3 Ommo 1 ) を DMF 1 0 Om I に溶解し、 5 O %ジメチルァミン水溶液 1. O Om l (9. 54mmo 1 ) および 3 5 %ホルマリン 0. 8 Om l (9. 4 Ommo 1 ) を加え、 8 5 "Cで 5時間攪拌した。反応液に氷水を加え、 CHC 1₃ で抽出し、 b r i n e洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHC 1₃ ) で精製後、 Me〇Hで卜リチユレーシヨンし、化合物 3 9、 0. 38 g (33 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) 6； 2.36 (s, 6H), 3.18 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.88 (s, 3 H), 6.91 (t, 1H, J = 7.6Hz), 7.09 (dd, 1H, J-l.6, 7.6Hz), 7.26 (dd， 1H, J = 1.6, 7.6Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.8IIz), 7.54 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H. J = 2.1, 8. 8Hz), 9.2 (d, 1H, 2. 1Hz).

FABMS (m / z) ； 492 [Mil] + .

実施例 3 8 化合物 4 0

工程 1

実施例 3 7の工程 6に準じて、 4— (2—ァセトキシフエ二ル）一 1， 3—ジォキソ一 2 , 6—ジメチル _ 1， 2， 3, 6—テトラヒドロピロ口 [ 3, 4— c ] 力ルバゾ一ル 2. 5 0 g (6. 2 8mmo 1 ) および炭酸カリウム 1. 7 4 g ( 1 2. 6mmo 1 ) より、 1 , 3—ジォキソ一 4一（2—ヒドロキシフエ二ル） — 2， 6—ジメチル一 1 , 2， 3 , 6—テトラヒドロピロ口 [ 3， 4 - c ] 力ルバゾ一ル 1. 8 3 g (8 2 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-d₆) δ； 3.05 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.90 (dt, 1H, J = l. 1, 7. 5Hz), 6.93 (dd, 1H. J = l.1, 8.2Hz), 7.26 (ddd, 1H, J = l.8, 7.5, 8.2Hz), 7. 29 (dd, 1H, J = l.8, 7.5Hz), 7.38 (t, 1H, J=7.5Hz), 7.65 (ddd, 1H, J = l.2, 7. 1, 8.3Hz), 7.73 (d. 1H, J=8.3Hz). 7.77 (s, 1H), 8.95 (d, 1H. J = 7.8Hz), 9.38 (s, 1H).

FABMS (m / z) ； 357 [M+l] + .

工程 2

実施例 3 7の工程 7に準じて、 1 , 3—ジォキソ— 4— (2—ヒドロキシフエニル）一 2， 6—ジメチルー 1 , 2， 3, 6—テトラヒドロピロ口 [ 3， 4一 c ] 力ルバゾ一ル 3. 5 6 g ( 1 Ommo 1 ) および、 Ν， Ν, Ν' , Ν' —テトラメチルジァミノメタン 1 3. 6 m 1 ( 1 0 Ommo 1 ) より、化合物 40、 2. 5 9 g (6 3 %) を得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ； 3.19 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 6.91 (t, 1 H, J=7.5Hz), 7.09 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.27 (m, 1H), 7.38 (t, 1H, J = 7.7Hz), 7.45 (d, 1H， J=8.2Hz), 7.55 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 9. 1 [ (d, 1H, J = 7.7H z).

FABMS (m / z) ； 414 [M+l] + .

実施例 3 9 化合物 4 1 工程 1

実施例 3の工程 6に準じて、化合物 40、 30 Omg (0. 7 3 mm o 1 ) 、塩化 2—ジメチルアミノエチル塩酸塩 1 2 7mg ( 0. 8 7 mm o 1 ) および炭酸カリウム 224mg ( 1. 62mmo 1 ) より、化合物 4 1遊離塩基 54 m g

( 1 5 %) を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 4 1遊離塩基 54mg (0. 1 1 mm o 1 ) および 4規定塩化水素 /Ac〇E t溶液 0. 062m l (0. 2 5 mm o 1 ) より、化合物 4 1、 74mg (定量的）を得た。

'Η 賺 (D S0-d₆) δ； 2.50 (s, 6H), 2.82 (br, 2H), 2.96 (br, 6H), 3.06 (s, 3H), 3.50-3.90 (m, 2H), 4.40-4.60 (m, 2H), 4.02 (s, 3H). 7.30-7.50 (m, 2H), 7.60-7.80 (m, 3H), 7.78 (d. 1H, J=8.3Hz), 7.98 (s, 1H), 8.98 (d, 1H, J=8.3Hz).

FABMS (m / z) ； 485 [ +l] + .

実施例 40 化合物 42

化合物 40、 1. 00 g (2. 42 mmo 1 ) を DM F 50 m 1に溶解し、ョゥ化メチル 0. 23m l (3. 69mmo 1 ) を加え、室温で 1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残さを CHC 1₃ および Ac OE の混合溶媒でトリチュレ一シヨンし、化合物 42、 1. 30 g (97 %) を得た。

FABMS (m / z) ； 428 (M-127)⁺ .

実施例 4 1 化合物 43

化合物 42、 3. 30 g (5. 94 mmo 1 ) を酢酸 60m l に懸濁し、酢酸ナトリウム 1. 95 g (23. 7 7 mmo I ) を加え、 1 1 0 で 6時間攪拌した。反応液に氷水を加え、 CHC 1₃ で抽出し、 b r i n e洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（CHC l ₃ ZMe〇H 1 00/ 1) で精製後、 MeOHでトリチユレ一シヨンし、化合物 43、 1. 4 1 g (5 5%) を得た。

Ή NMR (CDC1₃) (5； 2.14 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.90 (s. 3H), 5.25 (s, 2 H), 7.06 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.40 (m, 3H), 7.45 (d. 1H, J=8.9Hz), 7.52 (s, 1H). 7.62 (ddd, III, 】：1.1, 7.2, 8.9Hz), 9.09 (dd, 111, 】 = 1.1, 7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 429 [M+l] ⁺ .

実施例 4 2 化合物 44

実施例 3 7の工程 6に準じて、化合物 4 3、 1. 54 g ( 3. 5 9 mm o 1 ) および 2 9 %アンモニア水 2 0m 1より、化合物 44、 0. 6 9 g ( 5 0 %) を得た。

'Η NMR (CDC1₃) (5； 3.18 (s, 3H), 3.90 (s， 3H), 4.23 (s, 2H), 6.91 (t, 1 H, 1 = 7.6Hz), 7. 10 (d, 1H, J = 7.6Hz)， 7.27 (dd, 1H, J = 7.6Hz), 7.38 (t, 1H, J = 7.8Hz). 7.44 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.56 (s, 1H)， 7.61 (m, 1H), 9. 11 (d, 1 H, J=7.8Hz).

FABMS (m / z) ； 386 [M] + .

実施例 4 3 化合物 4 5

実施例 3 0に準じて、化合物 4 2、 0. 2 6 g (4. 6 8 mm o 1 ) および 1 0 % P d/C, 0. l gより、化合物 4 5、 0. 1 2 g (7 0 %) を得た。

FABMS (m / z) ； 371 [M+l] ⁺ .

実施例 44 化合物 4 6

実施例 3の工程 6に準じて、化合物 4 5、 1 0 Omg (0. 2 7 mmo l ) 、塩化 2 -ジメチルアミノエチル塩酸塩 7 8 mg (0. 5 4mmo l ) および炭酸カリウム 1 4 9mg ( 1. 0 8mmo 1 ) より，化合物 4 6、 1 1 4 m g (9 6 %) を得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ； 1.94 (s, 6H), 2.23 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.20 (s, 3 H), 3.53 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.12 (d. 1H, 1 = 7.5Hz), 7.23 (dd, 1H, J=2. 0, 7.5Hz), 7.29 (dd, 1H. J=2.0, 7.5Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 7.3, 7.9Hz), 7.4 7 (d, 1H, J = 8.2Hz), 7.64 (s. 1H), 7.64 (ddd, 1H, J = l.3. 7.3, 8.2Hz), 9. 1 3 (dd, 1H, J = l.3, 7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 442 [M] + .

実施例 4 5 化合物 4 7

実施例 2 0に準じて、化合物 2、 1. 1 3 g (2. 4 2mmo 1 ) および DD Q 1. 1 9 g (4. 84mmo 1 ) より、化合物 4 7、 8 3 2 mg (7 7 %) を得た。

Ή NMR (DMSO-d₆) δ； 3.06 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.30-7.5 0 (m, 1H), 7.60-7.70 (m. 1H), 7.72 (d, 1H, J = 2.5Hz), 7.75 (d, 1H, J = 8.4H z), 7.80 (d, 1H, J = 3.0Hz), 7.93 (s, 1H), 8.95 (d, 1H, J = 7.4Hz), 10.80 (b r, 1H).

EIMS (m / z) ; 448 [M+l] + ·

実施例 46 化合物 48

工程 1

実施例 3の工程 6に準じて、化合物 47、 8 1 5mg (1. 82mmo 1 ) 、塩化 2—ジメチルアミノエチル塩酸塩 524mg (3. 64mmo 〖）および炭酸カリウム 7 53mg ( 5. 46mmo 1 ) より、化合物 48遊離塩基、 5 1 0 mg (54%) を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 48遊離塩基 7 3mg (0. 14 mm o 1 ) および 4規定塩化水素 ZA c OE t溶液 0. 0 39m l (0. 1 6mmo 1 ) より、化合物 48、 76mg (9 7%) を得た。

Ή NMR (DMS0-d_t) δ； 2.47 (d, 6H, J=3.3Hz), 3.02 (br, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.80-4.00 (m, 2H)， 3.94 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.30-7.50 (m, 1H), 7.60- 7.90 (in, 3H), 7.90-8.00 (m, 2H), 8.97 (d, 1H, J = 7.9Hz), 9.89 (br, 1H).

FABMS (m / z) ； 520 [M+l] + .

実施例 47 化合物 49

工程 1

1， 3—ジォキソー 4一（2—ヒドロキシフエニル）一 2， 6—ジメチルー 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピロ口 [3, 4 - c ] カルバゾ一ル、 2. 00 g (5. 6 1 mmo 1 ) を CHC 1₃ 2 50m lおよび DMF 2 5m lの混合溶媒に溶解し、 0でで発煙硝酸 7. 20m l (1 68. 3 mmo 1 ) を 1時間毎に 3回に分けて加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水を加え、 CHC 13 抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、次いで b r i n e洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CH C 1 a /Me OH 1 0 0 / 1 ) で精製し、 1， 3—ジォキソ一 4一（2—ヒド口キシ— 5—二トロフエニル）一 2 , 6—ジメチルー 1， 2 , 3， 6—テトラヒドロピロ口 [ 3， 4— c ] 力ルバゾ一ル 1. 1 2 g (5 0 %) および 1， 3—ジォキソ— 4— ( 2—ヒドロキシ— 3—ニトロフエニル）一 2， 6—ジメチルー 1, 2， 3, 6—テ卜ラヒドロピロ口 [ 3, 4 - c ] 力ルバゾール 0. 5 5 g (24 %) を得た。

1， 3—ジォキソー 4一（ 2—ヒドロキシ一 5—ニトロフエニル）一 2， 6—ジメチル— 1， 2， 3， 6—テ卜ラヒドロピロ口 [ 3， 4 - c ] 力ルバゾール

•H NMR (D S0-d₆) δ； 3.02 (s, 3H), 3.94 (s， 3H), 6. 11 (br s, 1H), 7.14 (d, 1H, J=9.8Hz), 7.43 (dt, 1H, J=0.8, 7.9Hz). 7.47 (d, 1H, J=8.3Hz). 7. 52 (s, 1H), 7.67 (ddd, 1H, J = l.2, 7.2, 8.3Hz), 8.29 (d, 1H, J-2.6Hz), 8. 29 (dd， 1H, J = 2.6, 9.8Hz), 9.04 (d, 1H. 7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 402 [M+l] + .

1， 3—ジォキソー 4一（ 2—ヒドロキシー 3—ニトロフエニル） _ 2， 6—ジメチル— 1 , 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 [3, 4 - c ] 力ルバゾ一ル

Ή NMR (DMSO-de) δ； 3.20 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.73 (dd, 1H, J=7.4, 8. 6Hz), 7.42 (ddd. 1H, J=0.9, 7.3, 8.0Hz), 7.48 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.52 (s, 1H), 7.65 (ddd, 1H, J = l.2, 7.3, 8.3Hz), 7.70 (dd, 1H, J = l.7, 7.4Hz), 8. 26 (dd, 1H, J = l.7, 8.6Hz), 9. 12 (ddd, 1H, J=0.7, 1.2, 8.0Hz), 11.00 (s, 1H).

FABMS (m I z) ； 402 [M+l] ⁺ .

工程 2

実施例 3の工程 6に準じて、 1 , 3—ジォキソー 4— (2—ヒドロキシー 3— ニトロフエニル）一 2, 6—ジメチル— 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピロ口

[3, 4— c ] 力ルバゾ一ル 2 4 0 mg (0. 6 Ommo 1 ) 、塩化 2—ジメチルアミノエチル塩酸塩 2 6 Omg ( 1. 8 Ommo 1 ) および炭酸力リウム 5 8 Omg (4. 2 Ommo 1 ) より、 1， 3—ジォキソ一 4— [ 2— （2—ジメチルアミノエトキシ）一 3—ニトロフエニル] 一 2， 6—ジメチル一 1 , 2、 3， 6—テ卜ラヒドロピロ口 [ 3, 4 - c ] 力ルバゾール 1 7 5mg (6 2 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 1.91 (s, 6H), 2.27 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.64 (m, 1 H), 3.81 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 7.31 (t, 1H, J=8. OHz), 7.44 (dt, 1H, 1. 0, 7.5Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.66 n, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H, 1 = 1.7, 8. OHz), 9. 13 (m 1H).

FABMS (m / z) ； 473 [M+l] ⁺ .

工程 3

実施例 3 0に準じて、 1 , 3—ジォキソ一 4— [2 - (2—ジメチルアミノエトキシ） — 3—二トロフエニル] 一 2， 6—ジメチルー 1， 2, 3, 6—テ卜ラヒドロピロ口 [ 3 , 4— c ] 力ルバゾール 1. 1 5 g (2. 4 3mmo I ) および 1 0 % P dZC、 0. 3 0 gより、 4一 [3—アミノー 2— (2—ジメチルァミノエトキシ）フエニル] 一 1 , 3—ジォキソ一 2， 6—ジメチル— 1 , 2 , 3, 6—テトラヒドロピロ口 [3 , 4 - c ] 力ルバゾール 0. 9 7 g ( 9 0 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) (5； 2.11 (s, 6H), 2.28 (t. 2H, 5. OHz), 3.20 (s, 3H). 3. 48 (m. 2H), 3.91 (s, 3H)， 6.73 (dd, 1H. J = l.6, 7.5Hz), 6.83 (dd, 1H, J = l. 6, 7.9Hz), 7.01 (t, 1H, J = 7.8Hz), 7.40 (ddd, 1H, J=0.9, 7.4, 7.9Hz). 7.4 7 (d. 1H, 8.3Hz). 7.62 (s, 1H), 7.63 (ddd, 1H, 1 = 1.1, 7.4, 8.3Hz), 9.1 2 (dd, 1H. J = l.1, 7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 443 [M+l] + .

工程 4

4— [ 3—アミノー 2— （2—ジメチルアミノエトキシ）フエニル] — 1 , 3 ージォキソ一 2， 6—ジメチル— 1 , 2， 3， 6—テトラヒドロピロ口 [ 3 , 4 一 c ] 力ルバゾ一ル 1 2 2mg (0. 2 8 m 0 1 ) を塩化メチレン 5m 1 に溶解し、イソシアン酸フエニル 0. 04m l (0. 3 7mo 1 ) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（C HC 1 a /Me OH 3 0/ 1 ) で精製後、ジイソプロピルエーテルでトリチュレーシヨンし、化合物 4 9遊離塩基、 94mg (5 5 %) を得た。

工程 5 実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 4 9遊離塩基 9 Omg (0. 1 6 mo I ) および 4規定塩化水素/ A c OE t溶液 0. 0 44m l (0. 1 8mmo 1 ) より、化合物 4 9、 8 5mg (8 8 %) を得た。

Ή N R (DMS0-d₆) δ； 2.20-2.60 (m, 2H), 2.50 (s, 6H), 3.08 (s, 3H), 3.6 0 (m. 2H), 4.01 (s, 3H), 6.97 (t, 1H, J = 7.6Hz), 7.02 (dd. 1H, J = 7.6, 1.3 Hz), 7.20 (t, 1H, J = 7.6Hz), 7.29 (t， 2H, J = 7.6Hz), 7.41 (t, 1H, J = 7.6Hz), 7.57 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.68 (t, 1H, J=7.3Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7. 92 (s, 1H), 8.30 (d， 1H, J = 7.6Hz), 8.98 (d, 1H, J=7.6Hz).

FABMS (m / z) ； 562 [M+l] ⁺ .

実施例 4 8 化合物 5 0

工程 1

実施例 3 0に準じて、化合物 4 8遊離塩基 54 5mg ( l . 0 5mmo l ) および 1 0 % P d/C ( 5 0 w t %) 、 2 7 6mgより、化合物 5 0遊離塩基 4 1 6mg (8 2 %) を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 5 0遊離塩基 8 2mg (0. 1 7 mm o 1 ) および 4規定塩化水素 ZAc OE t溶液 0. 04 7m l (0. 1 9mmo 1 ) より、化合物 5 0、 7 9mg (9 0 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-d₆) δ； 2.48 (s, 6H), 3.07 (s, 3H), 2.90-3.20 (m. 2H)， 3.7 0-4.00 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.40 (t, 1H, J =7.6Hz), 7.65 (dd, 1H, J = l.6, 7.6Hz), 7.70 (m, 1H), 7.77 (d, 1H, J =8.3H z). 7.90 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.97 (d, 1H, J-7.6Hz), 9.90 (br, 1H).

FABMS (m / z) ； 486 [M+l] + .

実施例 4 9 化合物 5 1

工程 1

化合物 5 0遊離塩基 3 1 8mg (0. 6 6mmo 1 ) をジォキサン 1 Om 1に溶解し、 2規定塩酸 1 Om 1を加え、 1 5時間加熱環流した。反応液に 1 0規定水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、生じた沈殿を濾取後、 A c OE tでトリチユレ一シヨンし、化合物 5 1遊離塩基、 1 9 Omg (6 2 %) を得た。工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 5 1遊離塩基 8 Omg (0. 1 7mmo 1 ) および 4規定塩化水素 ZA c OE t溶液 0. 047m l (0. 1 9mmo 1 ) より、化合物 5 1、 8 3mg (96 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-d₆) δ； 2.51 (s, 6H), 3.01 (br, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.87 (b r, 2H), 4.01 (s, 3H). 7.40 (m, 1H), 7.37 (t, 1H, J = 7.6Hz), 7.60 (m, 2H), 7.77 (d, 1H, 8.3Hz), 7.90 (m, III), 7.91 (s, 1H), 8.97 (d, 1H, J = 7.9H z), 9.90 (br, 1H).

FABMS (m/z)； 472 [ +l]⁺ .

実施例 50 化合物 5 2

工程 1

実施例 2 5に準じて、化合物 5 1遊離塩基 1 24mg (0. 2 6mmo 1 ) 、 WSC ' HC し 1 5 1 mg (0. 79 mm o 1 ) およびジェチルァミン 0. 0 5 5m l (0. 5 3 mm o l ) より、化合物 52遊離塩基 68mg (49 %) を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 5 2遊離塩基、 64mg (0. 1 2 mm o 1 ) および 4規定塩化水素 ZA c〇E t溶液 0. 033m l (0. 1 3mmo l ) より、化合物 52、 6 5mg (9 5 %) を得た。

Ή NMR (DMSO-dfc) δ； 1.12 (t, 3H, J=6.9Hz), 1.22 (t, 3H, J=6.9Hz), 2.49 (s, 6H), 2.95 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.25 (m. 2H), 3.55 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 7.40 (m， 4H), 7.65 (m, 1H), 7.77 (t. 1H, J = 8.4Hz), 7.95 (s, 1H), 8.98 (d, 1H, J=7.9Hz), 9.84 (br, !H).

FABMS (m / z) ； 527 [ +l] + .

実施例 5 1 化合物 53および化合物 54

工程 1

実施例 3の工程 6に準じて、 1， 3—ジォキソー 4一（2—ヒドロキシフエ二ル）一 2, 6—ジメチル一 1， 2, 3, 6—テ卜ラヒドロピロ口 [3, 4 - c ] 力ルバゾ一ル 5 5 3mg ( 1. 55mmo 1 ) , 60 %水素化ナトリウム 9 3 m g ( 2. 3 3mmo 1 ) および p—トルエンスルホン酸 2—クロ口ェチル 0. 5 6m 1 ( 3. 1 Ommo 1 ) より、 4一 [ 2 - (2—クロ口エトキシ）フエ二ル] — 1 , 3—ジォキソ一 2， 6—ジメチルー 1 , 2, 3， 6—テトラヒドロピロロ [3, 4 - c ] 力ルバゾ一ル 5 0 5mg ( 7 8 %) を得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ； 3.17 (s, 3H), 3.59 (t, 2H, J=5.6Hz), 3.89 (s, 3H). 4. 23 (I. 2H, 5.6Hz), 6.90 ― 7.80 (m, 7H) 7.54 (s, 1H), 9. 10 (dd, 1H, J = l. 0, 7.6Hz).

FABMS (m / z) ； 419 [Mil] ⁺ .

工程 2

実施例 3 7の工程 5に準じて、 4一 [ 2— (2—クロ口エトキシ）フエニル] — 1， 3—ジォキソ一 2， 6—ジメチル— 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピロ口

[3， 4 - c ] 力ルバゾール 5 0 5 mg ( 1. 2 1 mmo 1 ) およびテトラー n —ブチルアンモニゥムトリブロミド 64 Omg ( 1. 3 3 mmo 1 ) より、 9一ブロモ— 4— [ 2— (2—クロ口エトキシ）フエニル] — 1， 3—ジォキソ— 2， 6—ジメチルー 1， 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 [3 , 4— c ] カルバゾール 5 8 5mg (9 9 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-d₆) δ； 3.04 (s, 3H), 3.73 (t, 2H, J=5. OHz), 3.98 (s, 3H),

4.21 (m, 2H), 7. 11 (dt, 1H, J = l.0, 7.5Hz), 7. 15 (d, 1H. J=8. OHz), 7.42 (dd, 1H, 1.8, 7.5Hz), 7.44 (ddd, 1H. J = l.8, 7.2, 8. OHz), 7.75 (d, 1H, J=8.8Hz)， 7.79 (dd, 1H, J-2. 1, 8.8Hz), 7.86 (s, 1H), 9.09 (d, 1H, J = 2. 1H z).

FABMS (m / z) ； 497 [M+l] + .

工程 3

9ーブロモー 4一 [2 - (2—クロ口エトキシ）フエニル] — 1 , 3—ジォキソ一 2, 6—ジメチルー 1， 2， 3 , 6—テトラヒドロピロ口 [ 3， 4— c] 力ルバゾ一ル 5 8 5mg ( 1. 1 8 mmo 1 ) を塩化メチレン 1 O O m 1 に懸濁し、氷冷下、塩化メチレン 4m 1に溶解した四塩化チタン 1. 2 9m l ( 1 1. 7 6 mmo 1 ) および塩化メチレン 4m 1 に溶解したジクロロメチルメチルエーテル 1. 0 6m l ( 1 0. 1 7mmo 1 ) を加え、室温で 3時間撹拌した。反応液に氷水および濃塩酸 0. 7m lを加え、 CHC 1₃ で抽出し、水洗浄後、溶媒を留去した。残さを水、次いで MeOHでトリチユレ一シヨンし、化合物 9—ブロモ —4一 [ 2 - (2—クロ口エトキシ）一 5—ホルミルフエニル] ー 1， 3—ジォキソ一 2, 6—ジメチルー 1， 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 [3， 4 - c ] 力ルバゾ一ル 593mg (96%) を得た。

Ή NMR (DMSO-de) δ； 3.05 (s, 3H), 3.77 (t, 2H, J=5. OHz), 4.00 (s, 3H), 4.34 (m, 2H), 7.37 (d, 1H. 1=8.5Hz), 7.76 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.81 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.7Hz), 7.96 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J-2.1Hz), 8.05 (dd. 1H, J = 2. 1， 8.5Hz), 9.08 (d, 1H, 2. OHz), 9.98 (s, 1H).

FABMS (m / z) ； 525 [M+l] + .

工程 4

実施例 30に準じて、 9—プロモー 4一 [2— （2—クロ口エトキシ）一 5— ホルミルフエニル] 一 1, 3—ジォキソー 2， 6—ジメチルー 1 , 2， 3， 6— テトラヒドロピロ口 [3, 4 - c ] 力ルバゾール 554mg (1. 05 mm o 1 ) および l O P dZC, 250mgより、化合物 53、 62 m g (13%) および化合物 54、 278mg (6 1 %) を得た。

化合物 53

Ή NMR (CDC1₃) 6； 1.68 (t, 1H, 】 = 6. OHz), 3.18 (s, 3H), 3.59 (I, 2H, J = 5.7Hz), 3.92 (s, 3H), 4.23 (t, 2H, J = 5.7Hz), 4.73 (d, 2H, J = 6. OHz), 6.97

(m, 1H), 7.40 (dd. IH, J = 7.2, 8. OHz), 7.43 On, 2H), 7. 6 (d, 1H, 1 = 8.3H z), 7.55 (s, 1H), 7.63 (ddd, 1H, J = l.2, 7.2, 8.3Hz), 9.12 (dd, 1H, 1.2,

9.0Hz).

FABMS (m / z) ； 449 [M+l] + .

化合物 54

Ή NMR (CDC ) δ； 2.41 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.58 (t, 2H, J=5.8Hz), 3. 92 (s, 3H), 4.20 (t, 2H, J=5.8Hz), 6.92 (d, 1H, ]=8. OHz), 7.22 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H, J=7.3, 8.1Hz), 7.47 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.53 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=7.3, 8.3Hz), 9.13 (d, 1H, J=8.1Hz).

FABMS (m / z) ； 433 [M+l] 実施例 5 2 化合物 5 5

実施例 3 7の工程 5に準じて、化合物 54、 7 5 mg (0. 1 3 mm o 1 ) およびテトラ— n—ブチルアンモニゥムトリブロミド 9 5 mg (0. 2 Ommo 1 ) より、化合物 5 5、 5 7mg (6 4 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 2.38 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.58 (t, 2H, J = 5.7Hz), 3. 90 (s, 3H), 4. 19 (t, 2H, J = 5.7Hz), 6.91 (d. 1H, J=8.3Hz), 7. 19 (d, 1H, J =2.3Hz)， 7.23 (dd, 1H, 2.3, 8.3Hz), 7.33 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.53 (s, 1 H), 7.70 (dd, 1H, 1 = 2.2, 8.8Hz), 9.27 (d, 1H, J = 2.2Hz).

FABMS (m / z) ； 511 [M+l] ⁺ .

実施例 5 3 化合物 5 6

化合物 5 3、 5 1 mg (0. 1 1 mm o 1 ) を DMF 6m lに溶解し、ヨウ化ナトリウム 6 8 9mg ( 1. 5 4mmo 1 ) を加え、 1 0 0 :で 5時間撹拌した。反応液に水を加え、 CHC 1₃ で抽出し、 b r i n e洗浄後、減圧下溶媒を留去した。次いで、残さを DMF 6m 1 に溶解し、 5 0 %ジメチルァミン水溶液 0. 2 m 1 (3 0. 8 Ommo 1 ) を加え、室温で 1 0時間撹拌した。反応液に水を加え、 CHC 1 ₃ で抽出し、 b r i n e洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残さを分取薄層クロマトグラフィー（CHC l a ZMe OH 1 0/ 1 ) で精製し、化合物 5 6、 3 3mg (6 3 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 2. 12 (s, 6H), 2.47 (t, 2H, J-6. OHz), 3.18 (s, 3H), 3. 91 (s, 3H), 4.07 (t, 2H, 6. OHz), 4.71 (s, 2H), 7.01 (d, 1H, J = 8.3Hz),

7.40 (m, 3H), 7.46 (d, 1H, 1=8.3Hz), 7.50 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H. 1 = 7.3.

8.3Hz), 9. 11 (d, 1H, J=7.8Hz).

FABMS (m / z) ； 458 [M+l] + ·

実施例 5 4 化合物 5 7

実施例 5 3に準じて、化合物 5 4、 2 7 5 mg (0. 6 4 mm o 1 ) 、ヨウ化ナトリウム 3. 8 0 g (2 5. 3 5mmo 1 ) および 5 0 %ジメチルアミン水溶液 1. 0m l ( 1 1. 1 1 mmo 1 ) より、化合物 5 7 , 1 6 7 mg (6 0 %) を得た。

Ή NMR (CDC1₃) 6； 2.11 (s, 6H). 2.37 (s. 3H), 2.44 (t, 2H, J = 6. OHz), 3. 19 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.03 (t, 2H, 6.0Hz), 6.92 (d, 1H. J = 8.4Hz), 7.17 (d, 1H, 2.2Hz), 7.21 (dd, 1H, J-2.2, 8.4Hz), 7.40 (t, 1H, J = 7.5H z), 7.46 (d, 1H, J:8.3Hz), 7.48 (s， 111), 7.62 (ddd, 1H, J = l.0, 7.2, 8.3H z), 9.12 (dd, 1H, ] = 1.0, 7.8Hz).

FABMS (m / z) ； 442 [M+l] ⁺ .

実施例 55 化合物 58

実施例 53に準じて、化合物 55、 55mg (0. 1 lmmo 1 ) 、ヨウ化ナトリウム 800mg (5. 34 mm o l ) および 50 %ジメチルァミン水溶液 0. 2m 1 (2. 22mmo 1 ) より、化合物 58、 2 Omg (36%) を得た。

Ή NMR (CDCl₃) δ； 2.11 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.46 (t, 2H. 1 = 5.9Hz), 3. 19 (s, 3H), 3.89 (s, 3H). 4.04 (t, 2H, J=5.9Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.16 (d, 1H, J = 2.2Hz), 7.22 (dd, 1H， J-2.2, 8.4Hz), 7.33 (d, 1H, J = 8.7H z), 7.49 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H, J = l.9, 8.7Hz), 9.27 (d. 1H, J = l.9Hz).

FABMS (m / z) ； 520 [M+l] + .

実施例 56 化合物 59

工程 1

実施例 53に準じて、 9一プロモー 4— [2— （2—クロ口エトキシ）一 5— ホルミルフエニル] — 1 , 3—ジォキソ— 2， 6—ジメチルー 1， 2， 3， 6 - テトラヒドロピロ口 [3, 4— c] 力ルバゾール 224m g (0. 46mmo 1 ) 、ヨウ化ナトリウム 1. 40 g (9. 34mmo 1 ) および 50%ジメチルアミン水溶液 2. Om l (18. 68mmo 1 ) より、 9—プロモー 4一 [ 2— ( 2—ジメチルアミノエトキシ）一 5—ホルミルフエニル] 一 1, 3—ジォキソー 2， 6—ジメチル一 1， 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 [3, 4— c] 力ルバゾ一ル 165mg (67%) を得た。

'Η墮 (CDC1₃) (5； 2.12 (s, 6H), 2.50 (t, 2H, J=5.9Hz), 3.19 (s, 3H), 3. 92 (s, 3H), 4.16 (t, 2H, J=5.9Hz), 7.13 (d, 1H. J=8.5Hz), 7.36 (d, 1H, J =8.7Hz), 7.51 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H, J = 2.0, 8.7Hz), 7.93 (d, 1H, J = 2.2H z), 7.97 (dd, 1H, J = 2.2, 8.5Hz), 9.27 (d, 1H, J=2.0Hz), 9.97 (s 1H).

FABMS (m / z) ； 534 [M+l] 工程 2

実施例 2 7の工程 2に準じて、 9一ブロモ— 4— [2— (2—ジメチルァミノェ卜キシ） — 5—ホルミルフエニル] — 1 , 3—ジォキソ— 2， 6—ジメチルー 1 , 2， 3， 6—テトラヒドロピロ口 [ 3， 4— c ] 力ルバゾール 1 5 5mg (0. 2 9mmo l ) 、 5 0 %ジメチルァミン水溶液 0. 9 4m l ( 1 0. 1 1 mmo 1 ) およびシァノ水素化ホウ素ナトリウム 2 6 7 mg (4. 3 1 mmo 1 ) より、化合物 5 9、 9 1 mg ( 5 6 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 2.12 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.47 (t, 2H, J = 6. OHz), 3. 18 (s, 3H), 3.48 On, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.06 (t, 2H， J = 6. OHz), 6.97 (d, 1H. J-8.9Hz), 7.33 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H, 2.0, 8.7Hz). 9. 27 (d, 1H, 1 = 2.0Hz).

FABMS (m / z) ； 563 [M+l] + .

実施例 5 7 化合物 6 0

工程 1

9ーブロモー 4一 [2 - (2—ジメチルアミノエトキシ） — 5—ホルミルフエニル] — 1 , 3—ジォキソ _ 2， 6—ジメチルー 1， 2, 3 , 6—テ卜ラヒドロピロ口 [ 3， 4 - c ] 力ルバゾール 3 0 Omg (0. 5 6 mmo 1 ) を DMF 1 5m l に溶解し、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム 9 Omg (0. 5 8 mmo 1 ) および酢酸カリウム 6 7 mg (0. 6 8 mm o 1 ) を加え、水素雰囲気下、常圧 1 0 0でで 3時間攪拌した。反応液に氷水を加え、 CHC 1 3 で抽出し、 b r i n e洗浄後、無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHC l ₃ /Me OH 3 0/ 1 ) で精製し、 4一 [2 - (2—ジメチルアミノエトキシ）ー 5—ホルミルフエニル] ー 1， 3—ジォキソ _ 2， 6—ジメチル一 1 , 2， 3， 6—テトラヒドロピロ口 [3 , 4 - c ] 力ルバゾール 2 1 4mg (84 ) を得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ； 2. 12 (s, 6H), 2.50 (t, 2H， 5.7Hz), 3.19 (s, 3H), 3. 94 (s, 3H), 4. 17 (t, 2H, J-5.7Hz), 7.13 (d, III, J = 8.5Hz), 7.42 (ddd, 1H, J=0.9, 7.3, 8. OHz), 7.49 (d, 1H. J=8.3Hz), 7.50 (s, 1H), 7.65 (ddd, 1H, 1 = 1.1' 7.3, 8.3Hz), 7.93 (d, 1H, J = 2.2Hz), 7.97 (dd, 1H, J = 2.2, 8.5Hz),

00 9. 12 (dd. 1H, 1.1, 8. OHz), 9.97 (s, 1H).

FABMS (m / z) ； 456 [M+l] * .

工程 2

実施例 1の工程 1に準じて、 4一 [2— （2—ジメチルアミノエ卜キシ）一 5 一ホルミルフエニル] — 1 , 3—ジォキソ一 2, 6—ジメチルー 1， 2， 3， 6 ーテ卜ラヒドロピロ口 [3, 4 - c ] 力ルバゾール l O Omg (0. 2 2 mm o 1 ) 、炭酸力リウム 4 5mg (0. 3 7mmo 1 ) および塩化（ベンジル）トリフエニルホスホニゥム 8 8mg (0. 2 3mmo 1 ) より、化合物 6 0 (E ： Z = 1 - 6 : 1) 、 1 0 2mg (8 8 %) を得た。

E体：

Ή NMR (CDC ) δ； 2. 11 (s, 6H), 2.46 (t, 2H, J=6.1Hz), 3. 18 (s, 3H), 3. 86 (s, 3H), 4.05 (t, 2H, J-6.1Hz), 6.55 (d, 1H, 12.2Hz), 6.62 (d, 1H, J = 12.2Hz), 6.88 (d, 1H， J = 8.5Hz), 7. 17 - 7.66 (m. 11H), 9.09 (dd, 1H, J = 1.2. 7.8Hz).

FABMS (m / z) ； 530 [M+l] + .

実施例 5 8 化合物 6 1

実施例 3 0に準じて、化合物 6 0、 7 Omg (0. 1 3 mm o l ) および 1 0 %P dZC、 2 5mgより、化合物 6 1、 5 6mg (7 9 %) を得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ； 2. 11 (s, 6H), 2.46 (t, 2H, J=6.1Hz), 2.96 (br s, 4H), 3. 19 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.04 (t, 2H, J=6.1Hz), 6.94 (d, 1H. J = 8.3H z), 7. 11 (d, 1H, J=2.2Hz), 7. 17 - 7.32 (m， 6H)， 7.40 (dd, 1H, 7.2, 8.2 Hz), 7.41 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J = 8.5Hz), 7.62 (ddd, 1H, J = l.3, 7.2, 8.5 Hz), 9. 11 (dd, 1H, J = l.3, 8.2Hz).

FABMS (m / z) ； 532 [M+l] ⁺ .

実施例 5 9 化合物 6 2

工程 1

実施例 3の工程 6に準じて、 9—プロモー 1， 3—ジォキソ— 4一 [ 2 - (2 ーヒドロキシ）フエニル] 一 2， 6—ジメチルー 1， 2， 3, 6—テトラヒドロピロ口 [ 3, 4— c ] 力ルバゾ一ル 2 0 Omg (0. 4 6 mm 0 1 ) 、塩化 2— ジメチルアミノエチル塩酸塩 2 9 9 mg (2. 0 8mmo 1 ) および炭酸力リウム 5 9 0 mg (4. 2 7 mm o 1 ) より、 9ーブロモー 4— [ 2 - (2—ジメチルアミノエ卜キシ）フエニル] 一 1 , 3—ジォキソー 2， 6—ジメチルー 1， 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 [ 3， 4 - c ] 力ルバゾ一ル 9 4mg (4 0 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 2.14 (s, 6H), 2.50 (t, 2H, J=6. OHz), 3.20 (s, 3H), 3. 90 (s, 3H), 4.09 (t, 2H, J = 6. OHz), 7.04 (d, 1H, J二 8.3Hz), 7. 10 (dt, 1H, 】 = 1.0, 7.6Hz), 7.35 (d, 1H. J = 8.8Hz), 7.37 (dd, 1H, し 7, 7.6Hz), 7.45 (ddd, 1H, J = l.7, 7.3, 8.3Hz). 7.52 (s, 1H), 7.72 (dd. 1H, J = l.9, 8.8Hz), 9.28 (d, 1H, J = l.9Hz).

FAB S (m / z) ； 506 [M†l] + .

工程 2

塩化アルミニウム 5. 2 5 g (3 9. 3 8mmo 1 ) の塩化メチレン懸濁液 5 Om 1 に、一 7 8 "Cで塩化ァセチル 1. 40m l ( 1 9. 6 9mmo 1 ) を加え、 2 0分間攙拌した。同温度で、塩化メチレン 2 5m 1に溶解した 9一プロモー 4 一 [2— (2—ジメチルアミノエ卜キシ）フエニル] — 1 , 3—ジォキソー 2, 6—ジメチル一 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピロ口 [ 3, 4 - c ] カルバゾール 1. 0 0 g ( 1. 9 7mmo 1 ) を加え、 O :で 2時間攪拌した。反応液に氷水および 2規定塩酸を加え、 CHC 1 3 および Me OHの混合溶媒で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで b r i n e洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さをへキサンおよび A c〇E tの混合溶媒でトリチユレーシヨンし、 4— [ 5—ァセチル一 2— （2—ジメチルアミノエトキシ）フェニル] — 9 -ブロモ— 1 , 3—ジォキソー 2, 6—ジメチルー 1， 2， 3, 6 ーテトラヒドロピロ口 [ 3， 4一 c ] 力ルバゾ一ル 0. 7 6 g ( 7 0 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) (5； 2.13 (s, 6H), 2.51 (1, 2H, J = 5.9Hz), 2.61 (s, 3H), 3. 18 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4. 15(t, 2H, J-5.9Hz), 7.05 (d. 1H, J=8.8Hz), 7. 34 (d, 1H, J = 8.7Hz), 7.50 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H, J = 2.0, 8.7Hz), 8.02 (d,

1H, J-2.3Hz), 8.07 (dd, 1H, J=2.3, 8.8Hz), 9.25 (m, 1H).

FABMS (m / z) ； 548 [M+l] + .

02 工程 3

4一 [5—ァセチルー 2— (2—ジメチルアミノエトキシ）フエニル] 一 9一ブロモ一 1， 3—ジォキソ— 2， 6—ジメチルー 1, 2， 3， 6—テトラヒドロピロ口 [3， 4 - c ] 力ルバゾール 488mg (0. 89mmo 1 ) を THF 3 Om 1および Me OH 1 Om lの混合溶媒に溶解し、シァノ水素化ホウ素ナトリゥム 400mg (6. 3 7mmo 1 ) を加え、 3. 9規定塩化水素/ M e OH溶液で pH約 3に調整し、室温で 1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 CHC 1₃ で抽出し、 b r i n e洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CH C 1 a /Me OH 50/ 1) で精製し、化合物 62、 29 1 mg (59%) を得た。

Ή NMR (CDC ) <5； 1.55 (d, 3H, J = 6.4Hz), 2.12 (s, 6H), 2.48 (ί, 2H. I- 5.9Hz), 3.16 (s， 3H), 3.85 (s. 3H), 4.06 (t, 2H. J = 5.9Hz), 4.93 (q， 1H, J = 6.4Hz), 6.98 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.29 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.41 (m, 2H), 7. 48 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H, J=2.1, 8.7Hz), 9.22 (d, 1H, J = 2.1Hz).

FABMS (m / z) ； 550 [M+l] + .

実施例 60 化合物 63

実施例 30に準じて、化合物 62、 29 lmg (0. 6 5mmo 1 ) および 1 0 % P d/C, l O Omgより、化合物 63、 1 55mg (62 %) を得た。

Ή NMR (CDCU) δ； 1.52 (d, 3H, J=6.4Hz), 2.08 (s, 6H), 2.44 (t, 2H, 6.0Hz), 3.15 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.02 (t. 2H， J = 6.0Hz), 4.90 (q, 1H, J=6.4Hz), 6.92 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.16 - 7.72 (m, 6H), 9.04 (d, 1H, J = 8.3 Hz).

実施例 6 1 化合物 64

化合物 62、 1 5 Omg (0. 2 7 mm o 1 ) をトリフルォロ酢酸 3 m 1 に溶解し、卜リエチルシラン 0. 065m l (0. 4 lmmo 1 ) を加え、室温で 2 時間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 CHC 13 で抽出し、 b r i n e洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHC l ₃ ZMe〇H 50 / 1 ) で精製し、化合物 64、 1 06mg (73%) を得た。

lH NMR (CDC ) δ； 1.28 (t, 3H, J=7.8Hz), 2.11 (s, 6H), 2.46 (t, 2H. 3 = 6.0Hz), 2.68 (q, 2H, J = 7.8Hz), 3.19 (s, 3H), 3.89 (s, 3H). 4.04 (t. 2H, J = 6.0Hz), 6.95 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.18 (d, 1H, J = 2.3Hz), 7.25 (dd, 1H, J = 2.3, 8.4Hz), 7.33 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.50 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H, J = 2.0, 8. 7Hz), 9.27 (d, 1H, J=2.0Hz).

FABMS (m / z) ； 534 [M+l] * .

実施例 62 化合物 65

実施例 30に準じて，化合物 64、 65mg (0. 1 2 mm o 1 ) および 1 0 %P d/C, 25mgより、化合物 65、 36mg (64%) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 1.28 (t, 3H, J = 7.6Hz), 2.11 (s, 6H), 2.45 (t, 2H, J = 6.0Hz), 2.68 (q, 2H, J = 7.6Hz), 3.19 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.04 (t, 2H, J = 6.0Hz), 6.95 (d, 1H, J = 8.5Hz), 7.20 (d, 1H, J=2.3Hz), 7.24 (dd, 1H, J = 2.3, 8.5Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 7.2, 8.0Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.50 (s. 1H), 7.62 (ddd, 1H, J = l.2, 7.2, 8.3Hz), 9.12 (dd, 111, J = l.2. 8.0Hz).

FABMS (m / z) ； 456 [Mil] ⁺ .

実施例 63 化合物 66

工程 1

実施例 3の工程 6に準じて、 1， 3—ジォキソ— 4一（2—ヒドロキシ— 5— ニトロフエニル） _ 2， 6—ジメチルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口

[3, 4— c ] 力ルバゾール 5 Omg (0. 1 3 mm o 1 ) 、塩化 2—ジメチルアミノエチル塩酸塩 36mg (0. 25mmo 1 ) および炭酸力リウム 69mg

( 0. 5 Ommo 1 ) より、 4一 [ 2 - ( 2—ジメチルアミノエ卜キシ）一 5— ニトロフエニル] — 1, 3—ジォキソ— 2， 6—ジメチルー 1， 2， 3， 6—テ卜ラヒドロピロ口 [3, 4 - c ] 力ルバゾ一ル 22mg (37%) を得た。

Ή NMR (CDCh) δ； 2.13 (s, 6H), 2.52 (t, 2H, J=5.9Hz), 3.21 (s, 3H), 3. 97 (s, 3H), 4.18 (t, 2H, J=5.9Hz), 7.09 (d, 1H, 9.0Hz), 7.45 (ddd, 1H,

J = l.0, 7.2, 8.1Hz), 7.51 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.68 (ddd, 1H,

J = l.2, 7.2 , 8.3Hz). 8.32 (d. 1H, J = 2.9Hz), 8.38 (dd, 1H, J=2.9, 9.0Hz),

1 O 4 9. 14 (ddd. 1H, J=0.7, 1.2, 8.1Hz).

FABMS (m / z) ； 473 [MH] + .

工程 2

実施例 3 0に準じて、 4一 [ 2— (2—ジメチルアミノエ卜キシ）一 5—二卜口フエニル] — 1 , 3—ジォキソ一 2, 6—ジメチル一 1 , 2， 3, 6—テトラヒドロピロ口 [3， 4 - c ] 力ルバゾ一ル 1. 5 8 g (3. 34 mm o 1 ) および 1 0 %P d/C、 0. 5 gより、 4一 [ 5—アミノー 2 - (2—ジメチルアミノエトキシ）フエニル] ー 1， 3—ジォキソー 2， 6—ジメチルー 1， 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 [3, 4 - c ] 力ルバゾール 1. 3 6 g (9 2 %) を得た。

Ή NMR (CDC1₃) (5； 2.09 (s, 6H), 2.40 (t. 2H, J=6.1Hz), 3. 19 (s. 3H), 3.

50 (br. 2H), 3.90 (s, 3H), 3.94 (t, 2H. J = 6. 1Hz), 6.77 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 7.40 (ddd, 1H, 1 = 1.0, 7.2, 8.1Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.50 (s, 1H). 7.62 (ddd, 1H, J = l.2, 7.2, 8.4Hz), 9. 11 (ddd, 1H, J=0.7, 1.2, 8. 1H z).

FABMS (m / z) ； 443 [M+l] + .

工程 3

実施例 4 7の工程 4に準じて、 4一 [5—アミノー 2— (2—ジメチルァミノエトキシ）フエニル] ー 1， 3—ジォキソー 2, 6—ジメチルー 1 , 2， 3 , 6 —テトラヒドロピロ口 [3， 4一 c ] 力ルバゾール 5 Omg (0. 1 1 mm o 1 ) およびィソシアン酸メチル 0. 0 24m l (0. 4 1 mmo 1 ) より，化合物 6 6、 4 7mg (84 %) を得た。

lH NMR (CDC ) δ； 2.14 (s, 6H), 2.51 (t, 211, J=5.9Hz), 2.86 (d, 3H, J = 4.9Hz), 3. 19 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.05 (br t， 2H), 5.43 (br q, 1H), 6. 08 (s, 1H), 7.01 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.19 (dd, 1H, ]=2.7, 8.7Hz), 7.34 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.41 (m, 1H), 7.46 (d, 1H, 1=8.3Hz), 7.64 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H, J=7. 1, 8, 3Hz), 9.11 (d, 1H, J=7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 500 [M+l] + .

実施例 6 4 化合物 6 7

05 実施例 47の工程 4に準じて、 4一 [5—ァミノ— 2— (2—ジメチルァミノエトキシ）フエニル] — 1， 3—ジォキソ一 2， 6—ジメチルー 1 , 2， 3, 6 ーテトラヒドロピロ口 [3， 4一 c ] 力ルバゾール 50 mg ( 0. 1 1 mmo 1 ) およびイソシアン酸 n—プロピル 0. 0 1 6m l (0. 1 7 mmo 1 ) より、化合物 67、 44mg (74%) を得た。

Ή NMR (CDCU) 6； 0.92 (t, 3H, J = 7.5Hz), 1.58 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 2. 50 (t, 2H, J = 5.8Hz), 3.18 (s, 3H), 3.24 (dt, 2H, J=5.9, 7.1Hz), 3.91 (s, 3H), 4.04 (t, 2H, J=5.8Hz), 5.39 (t, 1H, J = 5.9Hz), 6.07 (s, 1H), 7.00 (d, 111, J = 8.8Hz). 7.20 (dd, 1H, 1 = 2.7, 8.8Hz), 7.34 (d, 1H, J = 2.7Hz), 7. 41 (dd 1H, J = 7.4, 8.1Hz), 7.46 (d， 1H, J=8.3Hz), 7.62 (s, 1H), 7.64 (ddd, 1H, 1.2, 7.4, 8.3Hz), 9.11 (dd, 1H, J = l.2, 8.1Hz).

FABMS (m / z) ； 528 [Mil] + .

実施例 6 5 化合物 68

実施例 47の工程 4に準じて、 4一 [5—ァミノ— 2— （2—ジメチルァミノエトキシ）フエニル] ー 1， 3—ジォキソー 2， 6—ジメチルー 1， 2, 3, 6 —テトラヒドロピロ口 [3, 4— c] 力ルバゾール 5 Omg (0. 1 1 mmo 1 ) およびイソシアン酸フエニル 0. 0 1 8m l (0. 1 7 mmo 1 ) より、化合物 68、 53mg (84%) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 2.12 (s, 6H), 2.47 (1, 2H, J =6. OHz), 3.17 (s, 3H), 3. 59 (s, 3H), 4.01 (t, 2H, 6. OHz), 6.48 (s, 1H), 6.99 (d, 1H, J=8.8Hz)， 7.04 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H, J = 2.7, 8.8Hz), 7.28 (m, 2H)， 7. 40 (dd, 1H, J = 7.2, 8.1Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.51 (m. 3H), 7.59 (s, 1H), 7.63 (ddd, 1H, J = l.3, 7.2, 8.3Hz), 9.09 (dd, 1H, J = l.3, 8.1Hz).

FABMS (m / z) ； 562 [M+l] + .

実施例 66 化合物 69

実施例 20に準じて、化合物 9、 1 3. 5 g (29. 3mmo l ) および DD Q 14. 5 g (58. 7mmo l ) より、化合物 69、 1 0. 7 g (84 %) を得た。

Ή NMR (CDC1₃) 6； 1.91 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.93 (s, 3

06 H), 7.35 (d, III, J = 8.9Hz), 7.43 (dt, 1H, J = l.3, 8. 1Hz), 7.46 (s, 1H), 7. 49 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.66 (dt, 1H, J = l.3, 8. 1Hz), 8. 17 (d, 1H, J = 2.5Hz), 8.19 (dd, III, J=2.5, 8.9Hz), 9. 11 (d, 1H, J=8. 1Hz).

EI S (m / z) ； 456 [M] ⁺ .

実施例 6 7 化合物 Ί 0

実施例 3 7の工程 6に準じて、化合物 6 9、 5. 0 2 g ( 1 1. 0 mm o 1 ) および炭酸力リウム 1. 8 5 g ( 1 3. 4mmo 1 ) より、化合物 7 0、 4. 5 5 g (定量的）を得た。

Ή NMR (DMS0-d₆) δ； 3.06 (s, 3H). 3.82 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.03 (d, 1H, J=9.1Hz), 7.38 (t, 1H, J二 7.6Hz), 7.64 (dt, 1H, J = l.0, 7.6Hz). 7.72 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.80 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.95 (d. 1H. J = 7.6Hz).

EIMS (m / z) ； 414 [M] + .

実施例 6 8 化合物 7 1

工程 1

実施例 3の工程 6に準じて、化合物 7 0、 1. 3 3 g (3. 2 1 mmo 1 ) 、塩化 2—ジメチルアミノエチル塩酸塩 0. 6 5 g (4. 5 3 mmo 1 ) および炭酸カリウム 2. 2 2 g ( 1 6. 1 mmo 1 ) より、化合物 7 1遊離塩基、 1. 6 3 g (定量的）を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 7 1遊離塩基、 1. 4 1 g ( 2. 9 0m mo 1 ) および 4規定塩化水素/ A c OE t溶液 0. 7 3m l (2. 9 2 mmo 1 ) より、化合物 7 1、 1. 3 7 g ( 9 5 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-dJ δ； 2.51 (s, 6H), 2.40 (m， 2H), 3.06 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.09 (m, 2H), 7.24 (d, 1H. J = 8.7Hz), 7.39 (t, 1H, J = 7.5Hz), 7.66 (I, IH. J = 7.5Hz), 7.74 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.85 (s, 1H), 7.97

(d, 1H, ]=2.0Hz). 8.05 (dd, 1H, J = 2.0, 8.7Hz), 8.95 (d, 1H, J-7.5Hz).

EIMS (m / z) ； 485 [M] + .

実施例 6 9 化合物 7 2

実施例 4 9の工程 1に準じて、化合物 7 1遊離塩基 2. 0 8 g (3. 9 9 mm o 1 ) および 4規定塩化水素 ZA c OE t溶液 6 Om 1 (0. 1 2mo l ) より、化合物 7 2、 1. 5 5 g (76 ) を得た。

'Η NMR (DMSO-dt) δ； 2.45 (m, 2H), 2.54 (s, 6H), 3.07 (s, 3H), 4.00 (s, 3H). 7.29 (d, 1H, 8.4Hz), 7.40 (t, 1H, ]=8.0Hz). 7.67 (t, 1H, 1=8. OH z), 7.75 (d, 1H, J=8.0Hz). 7.89 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J=8. 4Hz), 8.96 (d, 1H, J=8.0Hz).

EIMS (m / z) ； 507 [M] + .

実施例 Ί 0 化合物 73

工程 1

化合物 7 2遊離塩基 1 8 5mg (0. 3 7mmo 1 ) を DMF 5m l に溶解し、 p—ニトロフエノール 88mg ( 0. 63mmo 1 ) 、ヨウ化 2—クロロー 1— メチルピリジニゥム 1 6 5mg ( 0. 63 mm o 1 ) およびトリェチルァミン 0. 2 3m l ( 1. 65mmo 1 ) を加え、 6時間加熱還流した。次いで、室温で 6 · 8規定アンモニアメタノール溶液 1. 62m l ( 1 1. Ommo 1 ) を加え、 20. 5時間加熱還流した。反応液に水を加え、 CHC 1₃ で抽出し、有機層を b r i n e洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さを分取薄層クロマトグラフィー（CHC l ₃ /Me OH 1 0/1) で精製し、化合物 7 3遊離塩基 40 mg (24 ) を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 7 3遊離塩基 34m g (0. 0 7 mm o 1 ) および 4規定塩化水素/ A c OE t溶液 0. 0 5m l (0. 2 Ommo 1 ) より、化合物 7 3、 34mg (93 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-dJ δ； 2.58 (s, 6H), 3.08 (s, 3H)， 3.40 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.40 (m, 2H), 7.26 (d, 1H, J=9.1Hz), 7.41 (t, 1H, J=7.6Hz). 7.68 (t. 1H, J = 7.6Hz), 7.76 (d, 1H, 7.6Hz), 7.87 (s, 1H), 7.95 (s, 1H)， 8.0 4 (d. 1H, J=9.1Hz), 8.97 (d, 1H, J=7.6Hz), 9.90 (br, 2H).

FABMS (m / z) ； 471 [Mil] ⁺ .

実施例 7 1 化合物 74

工程 1

08 実施例 70の工程 1に準じて、化合物 72遊離塩基 202mg (0. 40 mm o 1 ) および p—二トロフエノ一ル 95 mg (0. 68mmo 1 ) 、ヨウ化 2 - クロ口— 1一メチルピリジニゥム 1 7 8mg (0. 68 mm o 1 ) 、トリェチルァミン 0. 2 5m l ( 1. 7 9mmo 1 ) およびメチルァミン 0. 1 6m l (2. 0 Ommo 1 ) より、化合物 74遊離塩基 1 76mg (92%) を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 74遊離塩基 38 mg (0. 40 mm o 1 ) および 4規定塩化水素/ A c OE t溶液 0. 06m l (0. 24 mm o 1 ) より、化合物 74、 38mg (9 3 %) を得た。

'Η NMR (DMS0-d₆) 6； 2.56 (s, 6H), 2.79 (d, 3H, J=4.7Hz), 3.07 (s, 3H), 3.26 (m. 2H), 4.00 (s, 3H), 4.37 (m， 2H), 7.26 (d. 1H, J=8.8Hz). 7.40 (t, 1H, J-7.7Hz), 7.67 (t, 1H, J-7.7Hz), 7.76 (d, 1H, J = 7.7Hz), 7.89 (s, 1H), 7.91 (d, 1H， 2.4Hz), 7.99 (dd, 1H, 1-2.4, 8.8Hz). 8.38 (q, 1H, J =4.7Hz), 8.97 (d, 1H, 1=1.7Hz).

EIMS (m / z) ； 484 [M] ⁺ .

実施例 72 化合物 75

工程 1

実施例 7 0の工程 1に準じて、化合物 72遊離塩基 202 mg (0. 40 mm o 1 ) および p—二トロフエノ一ル 9 5mg (0. 68 mm o 1 ) 、ヨウ化 2— クロ口— 1一メチルピリジニゥム！_ 8 Omg (0. 68mmo l ) 、トリェチルァミン 0. 2 5m l ( 1. 79mmo 1 ) および 50 %ジメチルァミン水溶液 0. 1 8m l (1. 92 mmo 1 ) より、化合物 75遊離塩基 1 94mg (97 %) を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 75遊離塩基 37 mg (0. 07 mmo 1 ) および 4規定塩化水素 ZA c OE t溶液 0. 06m l (0. 24 mmo 1 ) より、化合物 7 5、 37mg (9 3%) を得た。

■H NMR (DMS0-d₆) <5； 2.56 (s, 6H), 3.02 (s, 6H), 3.07 (s, 310, 3.25 (m, 2H), 3.99 (s, 3H). 4.38 (m, 2H). 7.24 (d, 111, J=8.4Hz), 7.39 (dt, 1H, J

09 = 1.0, 7.7Hz), 7.45 (d, 1H, J=2.5Hz), 7.56 (dd, 1H, J -2.5, 8.4Hz), 7.67 (dt, 1H, J = l.0, 7.7Hz), 7.74 (d, 1H, J = 7.7Hz), 7.87 (s, 1H), 8.96 (d, 1H, J = 7.7Hz).

EIMS (m / z) ； 498 [M] + .

実施例 7 3 化合物 76

工程 1

実施例 70の工程 1に準じて、化合物 72遊離塩基 1 94mg (0. 38 mm o 1 ) 、 p—二トロフエノール 92mg (0. 66mmo 1 ) 、ヨウ化 2—クロ口— 1 _メチルピリジニゥム 1 7 3mg (0. 66mmo l ) 、トリェチルアミン 0. 24m l (1. 7 2mmo 1 ) およびモルホリン 0. 1 7m l ( 1. 92 mmo 1 ) より、化合物 7 6遊離塩基 1 85mg (90 %) を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 76遊離塩基 1 7 7mg (0. 3 3 mm o 1 ) および 4規定塩化水素/ Ac OE t溶液 0. 09m l (0. 36 mmo 1 ) より、化合物 76、 1 2 7mg (6 7 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-d₆) δ； 2.56 (s, 6H), 3.07 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.62 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 4.40 (m, 2H), 7.26 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7. 39 (t, 1H, J = 7.5Hz), 7.45 (d， 1H, J = 2.0Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 2.0, 8.4Hz), 7.66 (t. 1H, J = 7.5Hz), 7.74 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.90 (s, 1H), 8.96 (d, 1H, J=7.5Hz), 10.26 (br s, 1H).

EIMS (m / z) ； 540 [M] + .

実施例 74 化合物 7 7

工程 1

実施例 70の工程 1に準じて、化合物 72遊離塩基 1 92mg (0. 3 80m mo l ) 、 p—二トロフエノ一ル 92 mg (0. 66 mmo 1 ) 、ヨウ化 2—クロロ一 1一メチルピリジニゥム 1 7 Omg (0. 64mmo l ) 、トリェチルァミン 0. 24m l ( 1. 7 2mmo 1 ) およびエタノールァミン 0. 24m l (3. 9 Ommo 1 ) より、化合物 7 7遊離塩基 1 5 8mg (8 1 %) を得た。工程 2 実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 7 7遊離塩基 1 5 2mg (0. 30 mm o 1 ) および 4規定塩化水素 ZA c OE t溶液 0. 08m l (0. 32 mm o 1 ) より、化合物 7 7、 1 32mg (8 1 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-d₆) δ； 2.52 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.38 (m, 2H), 4.71 (m, 2H), 7.25 (d, 1 H, J=8.6Hz), 7.40 (t, 1H. J = 7.7Hz), 7.67 (d, 1H, J = 7.7Hz), 7.76 (d, 1H, 7.7Hz), 7.89 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J = 2.1Hz), 8.02 (dd, 1H, J = 2.1, 8.6H z), 8.40 (t, 1H, J = 5.4Hz), 8.97 (d， 1H, J = 7.7Hz), 10.06 (br s, 1H).

EIMS (m / z) ； 514 [ΜΓ ·

実施例 Ί 5 化合物 78

実施例 2 1の工程 1に準じて、化合物 7 2遊離塩基、 3 8mg (0. 08mm o l ) 、トリェチルァミン 0. 025m l ( 0. 1 8 mm o 1 ) および塩化チォニル 0. 03m l (0. 33mmo 1 ) より酸塩化物を得、次いで該酸塩化物をヒドロキシルァミン塩酸塩 7 7. 8mg ( 1. 09mmo 1 ) およびトリェチルァミン 0. 1 5m l ( 1. 08mmo 1 ) と反応させることにより、化合物 78、 3 5mg (9 5 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-d₆) δ； 2.02 (s, 6H), 2.39 (m, 2H), 3.07 (s， 3H), 4.00 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 7.16 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.39 (t, 1H. J=7.6Hz), 7.65 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.74 (d, 1H, J = 7.6Hz), 7.84 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H, J = 2. 5, 8.4Hz), 8.94 (br, 2H), 8.96 (d, 1H, J = 7.6Hz), 11.12 (br s, 1H).

FABMS (m / z) ； 487 [Mil] + .

実施例 76 化合物 7 9

工程 1

実施例 2 5に準じて、化合物 72遊離塩基 30 5m I (0. 6 Ommo 1 ) , WS C · HC 1 , 1 22mg (0. 64 mm o 1 ) 、トリェチルァミン 0. 1 8 m l (1. 29mmo I ) およびベンジルァミン 0. 2 2m l (2. 0 1 mmo 1 ) より、化合物 7 9遊離塩基 1 04mg (3 1 %) を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 7 9遊離塩基 l O Omg (0. 29 mm o 1 ) および 4規定塩化水素 /A c〇E t溶液 0. 05m l (0. 20 mm o 1 ) より、化合物 79、 82mg (77 %) を得た。

Ή NMR (DMSO-dt) δ； 2.54 (s, 6H), 3.07 (s, 3H), 3.26 (m, 210, 4.00 (s, 3H), 4.36 (m. 2H), 4.50 (d, 2H, J = 6.0Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.6Hz), 7.31 ― 7.33 On, 5H). 7.40 (t, 1H, J = 7.9Hz), 7.67 (t, 1H, J = 7.9Hz), 7.75 (d, 1H, 7.9Hz), 7.89 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 2.1Hz), 8.07 (dd. 1H, J = 2.1, 8.6 Hz), 8.97 (d. 1H, J-7.9Hz), 8.99 (t, 1H, J=6.0Hz), 10.07 (br s, 1H).

EIMS (m / z) ； 560 [M] * .

実施例 Ί 7 化合物 80

実施例 49の工程 1に準じて、化合物 69、 1. 0 1 g (2. 22 mm o 1 ) および 2規定塩酸 50. 5 m 1 (0. l Omo l ) より、化合物 80、 0. 90 g (定量的）を得た。

Ή NMR (DMSO-dfc) δ； 2.54 (s, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.01 (d, 1H, 8.9Hz), 7.38 (t, 1H, J = 7.9Hz). 7.65 (t, 1H, J = 7.9Hz), 7.73 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.81 (s, 1H), 7.87 - 7.89 (m, 2H), 8.96 (d, 1H, J = 7.9Hz).

実施例 78 化合物 81

実施例 1 5の工程 1に準じて、化合物 80、 2 Omg (0. 05mmo l ) およびボラン ·硫化メチル錯体 0. 03m l (0. 32mmo 1 ) より、化合物 8 1、 5mg (26 ) を得た。

Ή NMR (DMSO-dJ δ； 3.07 (s. 3H), 3.97 (s, 3H)， 4.47 (d, 2H, J = 5.4Hz), 5.02 (t, 1H, J = 5.4Hz), 6.88 (d, 1H, 1 = 7.9Hz), 7.20 (m, 2H), 7.37 (t, 1H, J = 7.4Hz), 7.64 (dt, 1H, J = l.0, 7.4Hz), 7.72 (d, 1H, J-7.4Hz), 7.73 (s, 1H), 8.95 (d, 1H, J=7.4Hz). 9.28 (s, 1H).

EIMS (m / z) ； 386 [M ·

実施例 79 化合物 82

化合物 80、 205mg (0. 5 1 mmo 1 ) を DMF 5. 5m lに溶解し、 t ーブチルジメチルクロロシラン 4 1 Omg (2. 64 mmo 1 ) およびィミダゾ一ル 356 mg (5. 1 7 mmo 1 ) を加え、室温で 1 9時間撹拌した。反応液に水を加え、 Ac OE tで抽出し、有機層を 1規定塩酸、次いで b r i n e洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHC 1 a ZMe OH 2 5/1 ) で精製し、化合物 82、

1 47mg (58 %) を得た。

Ή NMR (DMSO-dfc) δ； 0.04 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 3.11 (s, 3H). 4.03 (s,

3H). 7.05 (d， 1H, J=9.4Hz), 7.42 (t, 1H, J=7.7Hz), 7.69 (t, 1H, J=7.7H z), 7.76 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.85 (s, 1H), 7.90 - 7.93 (m, 2H), 9.00 (d, 1 H, J = 7.7Hz).

実施例 80 化合物 83

実施例 1 5の工程 1に準じて、化合物 82、 8 1 mg (0. 1 6mmo l ) およびボラン '硫化メチル錯体 0. 0 5m l (0. 58mmo 1 ) より、化合物 8 3、 64mg (8 0 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 0.03 (s, 6H), 0.67 (s, 911), 1.74 (t, 1H. J = 5.9Hz), 3. 21 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.74 (d, 2H, J = 5.9Hz), 6.99 (d, 1H, J-8.4Hz), 7.37 (dd, 111. J=2.0. 8.4Hz), 7.44 (m, 2H), 7.50 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.55 (s, 1H), 7.67(dt, 1H, J = l. . 7.9Hz), 9.15 (d, 1H, J = 7.9Hz).

EIMS (m / z) ； 500 [M] ⁺ .

実施例 8 1 化合物 84

実施例 5の工程 3に準じて、化合物 83、 58 Omg ( 1. 1 6mmo l ) および二酸化マンガン 1. 50 g ( 1 7. 3mmo 1 ) より、化合物 84, 494 mg (8 6 %) を得た。

Ή NMR (CDCls) δ； 0.09 (s, 6H), 0.64 (s, 9H), 3.18 (s, 3H), 3.93 (s, 3 H), 7.07 (d, 1H, 8.4Hz)， 7.43 (dt, 1H, J = l.3, 7.6Hz), 7.49 (d, 1H, J = 7. 6Hz), 7.50 (s, 1H). 7.66 (dt, 1H, J = l.3, 7.6Hz), 7.89 (dd, 1H, J=2.3, 8. 4Hz), 7.94 (d, 1H, 1-2.3Hz), 9.13 (d, 1H, J = 7.6Hz), 9.96 (s, 1H).

EIMS (m / z) ； 498 [M] + .

実施例 82 化合物 85

工程 1

実施例 28に準じて、臭化（メチル）トリフエニルホスホニゥム 1 43mg (0. 40mmo l ) 、 1. 68 Mの n—ブチルリチウム Z n—へキサン溶液 0. 2 5m l (0. 42mmo 1 ) および 4— [2— ( 2—ジメチルアミノエトキシ）一 5—ホルミルフエニル] 一 1， 3—ジォキソ— 2， 6—ジメチルー 1， 2、 3， 6—テ卜ラヒドロピロ口 [3, 4— c] 力ルバゾ一ル 90 mg (0. 20m mo 1 ) より、化合物 85遊離塩基 6 1 mg (68%) を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 85遊離塩基 58mg (0. 1 3mmo 1 ) および 4規定塩化水素 c〇E t溶液 0. 04m l (0. 1 6 mm o 1 ) より、化合物 8 5、 5 lmg (7 8%) を得た。

Ή NMR (DMS0-d₆) δ； 2.54 (s, 6H), 3.07 (s, 3H), 3.19 (tn, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.32 (m, 2H), 5.20 (d, 1H, J-ll.2Hz), 5.76 (d, 1H, J =17.6Hz), 6.7 6 (dd, 1H, J = 11.2, 17.6Hz), 7.16 (d, 1H, J-8.7Hz), 7.39 (t, 1H， J = 7.8Hz), 7.50 (d, 1H. 2.3Hz), 7.55 (dd, 1H, J-2.3, 8.7Hz), 7.66 ((, 1H, J = 7.8H z). 7.74 (d. 1H, J = 7.8Hz), 7.86 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.97 (d, 1H. J=7. 8Hz).

FAB S (m / z) ； 454 [M+l] + .

実施例 83 化合物 86

工程 1

実施例 28に準じて、臭化（n—プロピル）卜リフエニルホスホニゥム 2 1 2 mg (0. 5 5mmo 1 ) 、 1. 6 8 Mの n—ブチルリチウム/ n—へキサン溶液 0. 34m l (0. 5 7 mmo 1 ) および 4— [2 - (2—ジメチルアミノエトキシ）一 5—ホルミルフエニル] 一 1, 3—ジォキソー 2, 6—ジメチルー 1, 2， 3， 6—テトラヒドロピロ口 [3， 4 - c ] 力ルバゾ一ル 1 2 3mg ( 0. 2 7 mmo 1 ) より、化合物 86遊離塩基（E体） 1 0 5mg (8 1 %) を得た。工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 86遊離塩基 1 0 Omg (0. 2 1 mm o 1 ) および 4規定塩化水素/ A c OE t溶液 0. 06m l (0. 24 mmo 1 ) より、化合物 86、 88mg (8 1 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-d₆) 6； 1.06 (t， 3H, J=7.4Hz), 2.21 (m, 2H), 2.54 (s, 6H). 3.07 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.30 On, 2H), 6.25 (dt, 1H, J

4 = 6.2, 16. 1Hz), 6.41 (d, 1H, J = 16. 1Hz), 7. 12 ( d, 1H, J = 8.9Hz), 7.39 (t, 1H, J = 7.7Hz), 7.41 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H, J = 2.0, 8.9Hz), 7.66 (t. 1H, J = 7.7Hz), 7.74 (d, 1H, J = 7.7Hz), 7.84 (s, 1H). 8.97 (d, 1H, J = 7.7Hz), 10.0 5 (br s, 1H).

FABMS (m / z) ； 482 [M+l] + .

実施例 8 4 化合物 8 7

工程 1

実施例 1の工程 1に準じて、 4一 [2— （2—ジメチルアミノエトキシ）一 5 —ホルミルフエニル] 一 1， 3—ジォキソー 2， 6—ジメチル— 1 , 2， 3， 6 —テトラヒドロピロ口 [ 3， 4 - c ] 力ルバゾール 2 0 3mg (0. 4 5 mm o

1 ) 、 6 0 %水素化ナトリウム 2 4mg (0. 5 9 mm o 1 ) およびジェチルホスホノ酢酸ェチル 0. 1 2m l (0. 6 1 mmo 1 ) より、化合物 8 7遊離塩基

(E体） 2 3 8mg (定量的）を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 8 7遊離塩基 7 3 mg (0. 1 4 mm o 1 ) および 4規定塩化水素 c〇E t溶液 0. 04m l (0. 1 6 mm o 1 ) より、化合物 8 7、 6 6mg (8 5 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-d_t) δ； 1.26 (t, 3H, J=7.2Hz)， 2.55 (s, 6H), 3.07 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4. 18 (q, 2H. 1=7.2Hz), 4.37 (m. 2H), 6.57 (d, 111 J-16.3Hz), 7.24 (d, 1H, J =8.4Hz), 7.40 (t, 1H, ] = 7.4Hz), 7.67 (t, 1H, J = 7.4Hz), 7.69 (d, 1H, J = 16.3Hz)， 7.75 (d, 1H, J = 7.4Hz), 7.79 (t, 1H, J = 2.0Hz), 7.83 (dd, 1H, J = 2.0, 8.4Hz), 7.89 (s, 1H), 8.97 (d, 1H, J =7.4Hz).

FABMS (m / z) ； 527 [M+l] + .

実施例 8 5 化合物 8 8

工程 1

実施例 3 0に準じて、化合物 8 7遊離塩基 7 l mg (0. 1 4 mmo 1 ) および 1 0 %P dZC、 3 7mgより、化合物 8 8遊離塩基 6 2 m g ( 8 8 %) を得た。工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 8 8遊離塩基 6 2 m g ( 0. 1 2 mm o 1 ) および 4規定塩化水素/ A c OE t溶液 0. 0 4m l (0. 1 6mmo 1 ) より、化合物 8 8、 4 7mg (7 1 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-d_t) <5； 1.18 (t, 3H, 1 = 7.2Hz), 2.54 (s, 6H), 2.65 (t, 2H, J=7.6Hz), 2.89 (t, 2H, J-7.6Hz), 3.07 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.99 (s, 3 H), 4.07 (q, 2H, J = 7.2Hz), 4.27 (m, 2H), 7.09 (d, 1H, J- -8.4Hz), 7.25 (d, 1H, J - .2Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 2.2， 8.4Hz), 7.39 (t, 1H, J = 7.8Hz). 7.66 (dt, 1H, J-l.2, 7.8Hz), 7.74 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.80 (s, 1H), 8.97 (d, 1 H, J=7.8Hz).

FAB S (m / z) ； 528 [M+l] ⁺ .

実施例 8 6 化合物 8 9

実施例 4 9の工程 1に準じて、化合物 8 7遊離塩基 5 9mg (0. 1 l mmo 1 ) および 2規定塩酸 1. 5m l ( 3. 0 0 mm o 1 ) より、化合物 8 9、 4 8 mg (8 1 %) を得た。

Ή NMR (DMSO-dt) <5； 2.55 (s, 6H), 3.08 (s. 3H), 3.27 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.38 (m. 2H)， 6.46 (d, 1H, J = 15.8Hz), 7.24 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.40 (t, 1H. J = 7.7Hz). 7.63 (d, 1H, J =15.8Hz), 7.66 (t, IH, J = 7.7Hz), 7.74 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.75 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.79 (dd. IH, J = 2.0, 8.7Hz), 7. 90 (s, IH), 8.97 (d, IH, J-7.7Hz), 10. 14 (br, IH), 12.20 (br, IH).

FABMS (m / z) ； 498 [M+l] + .

実施例 8 7 化合物 9 0

工程 1

実施例 3の工程 6に準じて、 1， 3—ジォキソ— 4— (2—ヒドロキシー 5— ニトロフエニル）一 2， 6—ジメチル一 1 , 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口

[ 3, 4 - c ] 力ルバゾール 3. 5 8 g (8. 9 1 mmo 1 ) 、塩化 2—ジメチルァミノイソプロピル塩酸塩 2. 1 5 g ( 1 3. 5 8 mmo 1 ) および炭酸カリゥム 3. 7 5 g ( 2 7. 2 0 mm o l ) より、 4— [ 2— （2—ジメチルァミノイソプロボキシ）一 5—ニトロフエニル] — 1， 3—ジォキソ— 2， 6—ジメチルー 1, 2， 3， 6—テトラヒドロピロ口 [3， 4— c] 力ルバゾール 1. 26 g (29%) を得た。

Ή NMR (CDCU) (5； 1.27 (d, 3H, J=5.9Hz), 2.12 (s, 6H), 2.26 (dd, 1H, J =5.3, 13.0Hz), 2.39 (dd, 1H, 5.9， 13.0Hz), 3.20 (s. 3H), 3.95 (s, 3H), 4.63 On, 1H), 7.13 (d, 1H, J = 9.2Hz), 7.44 (dd, IH, J = 7.2, 7.9Hz), 7.50 (s, 1H), 7.51 (d, 1H. J = 8.2Hz), 7.67 (dd, 1H, 1 = 7.2, 8.2Hz), 8.30 (d, 1H, J = 3.0Hz), 8.36 (dd, 1H, J = 3.0, 9.2Hz), 9.1 (d, 1H, J = 7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 487 [M+l] ⁺ .

工程 2

実施例 30に準じて、 4一 [2— （2—ジメチルァミノイソプロボキシ）一 5 —ニトロフエニル] — 1 , 3—ジォキソー 2， 6—ジメチルー 1， 2, 3, 6— テトラヒドロピロ口 [3， 4一 c] 力ルバゾ一ル 1. 14 g ( 2. 35 mmo 1 ) ぉょび10 %? 01 。、 0. 55 gより、 4一 [5—アミノー 2— （2—ジメチルァミノイソブロポキシ）フエニル] — 1, 3—ジォキソ一 2, 6—ジメチル一 1， 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 [3， 4一 c] 力ルバゾール 0. 96 g (90%) を得た。

Ή NMR (CDC ) (5； 1.03 (d, 3H, J = 6.3Hz), 2.04 (s, 6H), 2.11 (dd, 1H, J =5.9, 12.5Hz), 2.28 (dd, 1H, J=5.9, 12.5Hz), 3.19 (s, 3H), 3.50 (br, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.40 (dd, III J = 7.0, 7.8Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.53 (s, 1H), 7.63 (dd, IH, J = 7.0, 8.3Hz), 9.11 (d, IH, J=7.8Hz).

FABMS (m / z) ； 457 [M+l] + .

工程 3

実施例 47の工程 4に準じて、 4一 [5—アミノー 2— （2—ジメチルァミノイソプロポキシ）フエニル] — 1， 3—ジォキソ一 2, 6—ジメチル一 1, 2， 3， 6—テトラヒドロピロ口 [ 3 , 4— c ] 力ルバゾール 0. 9 1 g ( 2. 00 mmo 1 ) およびィソシアン酸メチル 145m l (2. 46 mm o 1 ) より、化合物 90遊離塩基 0. 89 g (86%) を得た。

工程 4 実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 9 0遊離塩基 0. 3 0 g (0. 5 9 mm o 1 ) および 4規定塩化水素/ A c OE t溶液 0. 2 2m i ( 0. 8 8 mmo 1 ) より、化合物 9 0、 0. 3 0 g ( 9 3 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-d_fc) δ； 1.00 On, 3H), 2.58 (s, 6H), 2.64 (d, 3H. J=4.6Hz). 3.06 (s, 3H), 3. 12 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.74 (m, 1H), 6.07 (d, 1H, J =4.6Hz), 7. 15 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.65 (m, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.78 (br s, III), 8.61 (br s, 1H), 8.96 (d, Ul, J=7.6Hz), 9.85 (br, 1H). FABMS (m / z) ； 514 [M+l] ⁺ .

実施例 8 8 化合物 9 1

実施例 2 0に準じて、化合物 7、 1. 4 2 g (3. 1 9 mmo 1 ) および DD Q 1 - 44 g ( 6. 3 5mmo 1 ) より、化合物 9 1、 1. 1 7 g (8 3 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-d₆) δ； 1.91 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.41 (dd d, 1H, J=0.9. 7.0, 7.9Hz), 7.68 (m, 2H). 7.76 (m, 2H). 7.86 (d, 1H. J = l. 5Hz)， 7.95 (dd, 1H, J = l.5, 7.9Hz), 8.96 (dd. 1H, J = l.2, 7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 443 [M+l] + .

実施例 8 9 化合物 9 2

実施例 2 5に準じて、化合物 9 1、 8 6 9mg ( 1. 9 6 mmo 1 ) 、 DMA P 2 6 mg (0. 2 1 mmo 1 ) 、エタンチオール 0. 5 8m l ( 7. 8 mmo 1 ) および WS C · HC 1 > 4 5 5mg ( 2. 3 7 2 mmo 1 ) より、化合物 9 2、 7 7 Omg ( 8 1 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 1.38 (t, 3H, J = 7.3Hz), 1.92 (s, 3H), 3. 13 (q. 2H, J = 7.3Hz), 3.20 (s, 3H), 3.91 (s, 3H)， 7.43 (dd, 1H. J=7.0, 7.9Hz), 7.44 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 8.2Hz), 7.55 (d, III, J = 7.9Hz), 7.66 (ddd, 1H, J = l.2, 7.0, 8.2Hz), 7.84 (d, 1H, J = l.8Hz), 7.99 (dd, 1H, J = l.8, 7.9Hz), 9.12 (br d, 1H, J=7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 487 [M+l] ⁺ .

実施例 9 0 化合物 9 3

実施例 3 0に準じて、化合物 9 2、 1. 0 0 g ( 2. 1 Ommo 1 ) および 1 0%P d/C、 4. 47 gより、化合物 93、 878mg (定量的）を得た。 lH NMR (CDC ) δ； 1.93 (s, 3H), 3.21 (s, 3H). 3.92 (s, 3H), 7.44 (ddd, 1H. J=0.9, 7.0, 7.9Hz), 7.45 (s, 1H), 7.50 (br d, 111, J=8.2Hz), 7.65 (d, 1H, 7.8Hz), 7.67 (ddd, 1H, J = l.2, 7.0, 8.2Hz), 7.78 (d, 1H, J = l.5Hz), 7.91 (del, 1H, J = 1.5, 7.8Hz), 9.12 (dd, 1H, J = l.2, 7.9Hz), 10.09 (s, 1

H).

FABMS (m / z) ； 427 [M+l] ⁺ .

実施例 9 1 化合物 94

実施例 37の工程 6に準じて、化合物 93、 878mg (2. 06 mm o 1 ) および炭酸カリウム 339mg (2. 45mmo 1 ) より、化合物 94、 0. 7 7 g (97 %) を得た。

Ή NMR (DMSO-dt) 6； 3.06 (s, 311), 3.99 (s, 3H), 7.40 (dd, 1H, ]=7.1, 8. 1Hz), 7.42 (d, 1H, J = l.4Hz), 7.49 (dd, 1H, J = l.4, 7.6Hz), 7.54 (d, 1H, J =7.6Hz), 7.67 (ddd, 1H, J-l.0, 7.1, 8.3Hz), 7.75 (d, 1H, 8.3Hz), 7.84 (s, 1H), 8.96 (br d, IH, J=8.1Hz), 10.01 (s, 1H), 10.05 (s, 1H).

FABMS (m / z) ； 385 [M+l] + .

実施例 92 化合物 95

実施例 3の工程 6に準じて、化合物 94、 1 7 Omg (0. 44 1 mmo 1 ) , 塩化 2—ジメチルアミノエチル塩酸塩 96 mg (0. 67mmo l ) および炭酸カリウム 3 1 5mg ( 2. 28 mmo 1 ) より、化合物 95、 256mg (82 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 2.12 (s. 6H), 2.50 (t. 2H, J=5.8Hz), 3.19 (s, 3H), 3. 93 (s, 3H), 4.15 (t, 2H, J = 5.8Hz), 7.42 (ddd, 1H, J=0.9, 7.3, 7.9Hz), 7. 48 (br d, 1H, 8·2Ηζ), 7.50 (s' 1H), 7.53 (d, IH, J = l.3Hz), 7.55 (d, 1H, 7.5Hz), 7.60 (dd, IH, J = l.3, 7.5Hz), 7.65 (ddd, IH, J = l.2, 7.3, 8.2H z), 9.12 (dd, IH, J = l.2. 7.9Hz), 10.06 (s, IH).

FABMS (m I z) ； 456 [M+l] ⁺ .

実施例 93 化合物 96

化合物 95、 148mg ( 0. 326 mm o 1 ) を T H F 1 0 m 1および M e OH 1 0 m 1の混合溶媒に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム 1 7 mg (0. 44 mmo l ) を加え、 0でで 2 0分間撹拌した。反応液に少量のアセトンおよび 3. 9 5規定塩化水素 ZMe OH溶液を加え、溶媒を留去し、残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残さを Ac OE tでトリチユレ一シヨンし、化合物 9 6、 1 2 4mg (8 3 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 2. 12 (s, 6H), 2.47 (t, 2H, J = 5.9Hz), 3.18 (s. 3H), 4. 08 (t, 2H. い 5.9Hz), 4.78 (s, 2H), 7.06 - 7.07 (m. 2H), 7.35 (d, 1H, J=8. 2Hz), 7.40 (ddd, 1H, J=0.9, 7.0, 7.9Hz), 7.46 (br d, 1H. J=8.2Hz), 7.49 (s, 1H), 7.62 (ddd, 1H, J = l.2, 7.0， 8.2Hz), 9. 11 (dd, 1H, J = l.2, 7.9Hz).

FABMS (m I z) ； 458 [M+l] + .

実施例 94 化合物 9 7

実施例 2 7の工程 2に準じて、化合物 9 5、 4 1 mg (0. 0 9 Ommo 1 ) 、 5 0 %ジメチルァミン水溶液 0. 0 8 2m l (0. 9 1 mm o 1 ) およびシァノ水素化ホウ素ナトリウム 3 3mg (0. 5 3 mm o l ) より、化合物 9 7 , 4 0 mg (9 1 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) (5； 2.11 (s, 6H), 2.32 (s, 6H), 2.47 (t, 2H, J = 5.9Hz), 3. 18 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.08 (t, 2H, J = 5.9Hz), 7.01 (dd, 1H, J = l.4, 7.6Hz), 7.03 (br s, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 7.6Hz), 7.40 (ddd, 1 H, い 0.9, 7.3, 7.9Hz), 7.46 (br d, 1H, J=8.2Hz〉， 7.51 (s, 1H), 7.62 (ddd, 1H, J = l.2, 7.3, 8.2Hz), 9.11 (dd, 1H, J = l.2, 7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 485 [Mil] + .

実施例 9 5 化合物 9 8

実施例 3の工程 6に準じて、化合物 9 4、 2 9mg (0. 0 7 7 mm o 1 ) 、 p—トルエンスルホン酸 2—クロ口ェチル 0. 0 3 3m l (0. 1 8mmo 1 ) および炭酸カリウム 4 9mg (0. 3 6 mm o l ) より、化合物 9 8、 2 2mg

(6 4 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-d₆) δ 3.04 (s, 3H), 3.76 (t, 1H, J = 5.0Hz), 4.00 (s, 3H), 4.32 (br s, 2H), 7.40 (dd, 1H, J = 7. 1， 7.8Hz), 7.62 (s, 1H), 7.65 - 7.71

20 (m, 311), 7.76 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.89 (s, 111), 8.95 (d, 1H, J = 7.8Hz), 10. 09 (s, 1H).

FABMS (m I z) ； 447 [M+l] + .

実施例 9 6 化合物 9 9

工程 1

実施例 3の工程 6に準じて、化合物 9 1、 3 8 2mg (0. 8 6 3mmo l ) 、炭酸力リウム 2 2 4mg ( 1. 6 2mmo 1 ) およびヨウ化メチル 0. 0 9 9m

1 ( 1. 6mmo 1〉より、メチルエステル 3 6 4mg (9 2 %) を得た。実施例 3 7の工程 6に準じて、該メチルエステル体を炭酸カリウム 1 4 l mg ( 1. 0 2mmo 1 ) と反応させることにより、脱ァセチル体を得た。次いで実施例 3 の工程 6に準じて、該脱ァセチル体を塩化 2—ジメチルアミノエチル塩酸塩 1 7

5mg ( 1. 2 2 mmo 1 ) および炭酸力リウム 5 9 6mg (4. 3 1 mm o

1 ) と反応させることにより、化合物 9 9遊離塩基 4 1 4mg (9 9 %) を得た。

Ή NMR (CDC1₃) 6； 2.13 (s. 6H), 2.50 (t, 2H, J=5.8Hz), 3. 19 (s, 3H), 3. 92 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.14 (t, 2H, J = 5.8Hz)， 7.41 (ddd, 1H, J=0.8, 7. 2， 7.9Hz), 7.43 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.48 (dd. 1H, J=0.8, 8.5Hz), 7.49 (s, 1H), 7.64 (ddd, 1H, J = l.2, 7.2, 8.5Hz), 7.69 (d, 1H, J = l.5Hz), 7.78 (dd,

1H. J = l.5, 7.8Hz). 9.12 (dd, 1H, J = l.2, 7.9Hz).

FABMS (m I z) ； 486 [M+l] + .

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 9 9遊離塩基 8 4 mg (0. 1 7 mmo 1 ) および 0. 8 8規定塩化水素 /A c〇E t溶液 0. 4 0m l (0. 3 5 mm o 1 ) より、化合物 9 9、 4 9mg ( 5 5 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-d₆) 6； 2.56 (s, 6H), 3.06 (s, 3H), 3.24 ― 3.30 (m, 2H), 3. 94 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.41 (br s, 2H), 7.41 (dd, 1H, J=7.3, 7.8Hz), 7.56 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.66 - 7.70 (m, 2H), 7.73 (d, 1H， J = l.5Hz), 7.76 (d, 1H, 8.3Hz), 7.90 (s, 1H), 8.96 (d, 1H, J=7.8Hz), 10. 16 (br s. 1H).

FABMS (m I z) ； 486 [M+l] ⁺ .

実施例 9 7 化合物 1 0 0

2 1 実施例 49の工程 1に準じて、化合物 99遊離塩基 407 mg (0. 839m mo 1 ) および 1規定塩酸 20m 1より、化合物 100、 320mg (75 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-d₆) δ； 2.52 (s, 6H), 3.06 (s, 3H), 3.27 (br s, 2H). 3.99 (s, 3H), 7.41 (ddd. 1H, J=0.9, 7.0, 7.9Hz), 7.52 (d, 1H, J = 7.7Hz). 7.67 (d, 1H, J = l.4Hz), 7.68 (ddd, 1H, J = l.2, 7.0, 8.2Hz), 7.72 (dd, 1H, J = l.4, 7.7Hz), 7.76 (br d, 1H, J = 8.2Hz), 7.89 (s, 1H), 8.96 (dd, 1H, J = l.2, 7. 9Hz).

FABMS (m / z) ； 472 [M+l] + .

実施例 98 化合物 101

実施例 20に準じて、化合物 5、 7 Omg ( 0. 1 70 010 1 ) ぉょび]30(3 78mg (0. 34mmo 1 ) より、化合物 10 1、 68mg (98%) を得た。 lH NMR (CDC1₃) δ； 1.88 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.89 (s, 3 H), 7.06 (d, 1H, J=0.7Hz), 7.20 (dd, 1H, J=0.7, 7.8Hz), 7.35 (d, 1H, J = 7. 8Hz), 7.41 (ddd, 1H. J=0.9, 7.2, 7.9Hz), 7.44 (s, 1H), 7.47 (br d, 1H, J =8.3Hz), 7.64 (ddd, 1H. J = l.2, 7.2, 8.3Hz). 9.11 (dd, 1H, 1.2, 7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 413 [M+l] ⁺ .

実施例 99 化合物 1 02

実施例 37の工程 6に準じて、化合物 10 1、 65mg (0. 16 mm 0 1 ) および炭酸カリウム 27 mg (0. 2 Ommo 1 ) より、化合物 1 02、 59m g (定量的）を得た。

'Η NMR (CDC ) δ； 2.41 (s, 3H). 3.18 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.50 (s, 1 H), 6.90 - 6.92 (m, 2H), 7.21 (d, 1H, J=8. OHz), 7.37 (ddd, 1H, J-0.9, 7. 3, 7.9Hz), 7.40 (br d, 1H, 8.2Hz). 7.49 (s, 1H), 7.61 (ddd, 111, J = l.2, 7.3, 8.2Hz), 9.00 (br d, 1H, J=7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 371 [M+l] + .

実施例 1 00 化合物 1 03

実施例 3の工程 6に準じて、化合物 1 02、 56mg (0. 1 5mmo l ) 、塩化 2—ジメチルアミノエチル塩酸塩 33 mg (0. 23mmo l ) および炭酸カリウム 1 0 3mg (0. 7 46mmo 1 ) より、化合物 1 0 3、 6 3mg (9

4 %) を得た。

'Η 瞧 (CDC1₃) δ； 2.12 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.47 (t, 2H. J=5.9Hz). 3. 18 (s, 3H). 3.90 (s, 3H), 4.06 (t, 2H, J=5.9Hz), 6.85 (br s, 1H), 6.90 (dd, 1H, J = l.5, 7.6Hz), 7.25 (d, 1H, J = 7.6Hz), 7.39 (ddd, 1H, J-0.9, 7.0, 7.9Hz), 7.45 (br d, 1H, J=8.2Hz), 7. 9 (s, 1H), 7.62 (ddd, 1H, J=l.2, 7. 0, 8.2Hz), 9.11 (dd, 1H, J:l.2, 7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 442 [M+l]

実施例 1 0 1 化合物 1 04

実施例 2 0に準じて、化合物 6、 6 6 2mg ( 1. 3 Ommo 1 ) および DD Q 5 9 4mg (2. 6 1 6 mm o 1 ) より、化合物 1 0 4、 6 2 8 m g ( 9 6 %) を得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ； 1.89 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.90 (d, 1 H, J = 2.4Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 2.4, 8.5Hz), 7.34 - 7.49 (m, 9H), 7.64 (ddd, 1H, J = l.1, 7.3, 8.3Hz), 9.11 (dd, 1H, J = l.1, 8. 1Hz).

FABMS (m / z) ； 505 [M+l] + .

実施例 1 0 2 化合物 1 0 5

実施例 3 7の工程 6に準じて、化合物 1 04、 3 9 3mg (0. 7 7 9mmo 1 ) および炭酸カリウム 1 2 7mg (0. 9 1 8mmo 1 ) より、化合物 1 0 5、 34 5mg (9 6 %) を得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ； 3.18 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5. 12 (s, 2H), 5.78 (br s, 1H), 6.72 ― 6.74 (m, 2H), 7.23 - 7.49 (m, 8H), 7.48 (s, 1H), 7.60 (ddd, 1H, 1.2, 7.2, 8.2Hz), 8.98 (br d, 1H, 7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 463 [M+l] + .

実施例 1 0 3 化合物 1 0 6

実施例 3の工程 6に準じて、化合物 1 0 5、 9 1 8mg ( 1. 9 9 mm 0 1 ) 、塩化 2—ジメチルアミノエチル塩酸塩 4 5 6 mg (3. 1 7mmo l ) および炭酸カリウム 1. 3 8 g ( 1 0. Ommo 1 ) より、化合物 1 0 6、 8 5 8 m g (8 1 %) を得た。

23 Ή NMR (CDCI3) δ； 2.12 (s, 6H), 2.48 (t, 211, J = 5.9Hz). 3.19 (s, 3H), 3. 90 (s, 3H). 4.04 (t, 2H, J = 5.9Hz), 5.13 (s, 2H), 6.69 ― 6.71 (m, 2H). 7. 28 一 7.50 (m. 8H) , 7.49 (s, 1H), 7.61 (ddd. III, J = l.2, 7.0, 8.2Hz), 9.11 (dd, 1H, J-l.2, 7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 534 [M+l] ⁺ .

実施例 1 04 化合物 1 0 7

実施例 30に準じて、化合物 1 06、 8 58mg ( 1. 6 1 mm o 1 ) および 1 0 % P d/C_¾ 33 1mgより、化合物 1 0 7、 0. 7 7 g (定量的）を得た。

!H 賺 (DMS0-d₆) δ； 2.03 (s. 6H), 2.39 (t, 2H, J = 5.7Hz), 3.06 (s, 3H), 3.93 (t, 2H, J = 5.7Hz), 3.96 (s, 3H), 6.47 (dd, 1H. 1 = 2.2, 8.1Hz), 6.51 (d， 1H, J = 2.2Hz), 7.18 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.36 (ddd, 111, J=0.9, 7.0, 7.9H z), 7.63 (ddd, 1H, J = l.2, 7.0, 8.2Hz), 7.71 (br d, 1H, J=8.2Hz), 7.73 (s, 1H), 8.93 (br d. 1H, J=7.9Hz), 9.58 (s, 1H).

FABMS (m / z) ； 444 [M+l] + .

実施例 1 0 5 化合物 1 08

ィ匕合物 1 07、 63mg (0. 1 4mmo 1 ) をァセトニトリル 9 m 1および Me OH 1 Om 1の混合溶媒に溶解し、ジイソプロピルェチルァミン 0. 1 1 2 m 1 (0. 643mmo 1 ) および 2. 0 M (トリメチルシリル）ジァゾメタン —へキサン溶液 0. 32m l (0. 6 3 m 0 1 ) を加え、室温で 2日間撹拌した。溶媒を留去し、残さに水を加え、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を留去した。残さを分取薄層クロマトグラフィー（CHC 1 ₃ /MeOH 1 0/1) で精製し、化合物 1 08、 24mg (3 7 %) を得た。

Ή NMR (CDCls) δ； 2.13 (s, 6H), 2.48 (t, 2H, J = 6. OHz), 3.19 (s. 3H), 3. 88 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.05 (t, 2H, J = 6. OHz), 6.61 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.63 (dd, 1H, 1=2.4, 8.2Hz), 7.29 (d, IH, J=8.2Hz), 7.39 (ddd, 1H, J=0.9, 7.0, 7.9Hz), 7.45 (br d, 1H, J=8.2Hz), 7.49 (s, 1H), 7.61 (ddd, 1H, J = l. 2, 7.0, 8.2Hz), 9.11 (dd, 1H. J = l.2, 7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 458 [M+l] + .

実施例 1 06 化合物 1 09 実施例 3 0に準じて、化合物 1 0 5、 4 9mg ( 0. 1 1 mm o 1 ) および 1 0 %P d/C, 2 1mgより、化合物 1 0 9、 2 5mg (64 ) を得た。

Ή NMR (DMSO-dt) δ； 3.06 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.32 (dd, 1H, J = 2.3. 8. 2Hz), 6.40 (d, 1H, J = 2.3Hz), 7.07 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.36 (ddd, 1H, J=0.9, 7.0, 7.9Hz), 7.63 (ddd. 1H, J = l.2, 7.0， 8.2Hz), 7.71 (s, 1H), 7.71 (br d, 1H, J=8.2Hz). 8.94 (br d, 1H, J=7.9Hz), 9.25 (s, 1H), 9.34 (s, 1H).

FABMS (m I z) ； 373 [MH] + .

実施例 1 0 7 化合物 1 1 0

実施例 3 7の工程 5に準じて、化合物 1 0 6、 5 1 mg ( 0. 0 9 5 mm o 1 ) およびテトラ n—プチルアンモニゥムトリブロミド 5 l mg (0. 1 1 mm o 1 ) より、化合物 1 1 0、 4 9mg (8 3 %) を得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ； 2.11 (s, 6H), 2.43 (t, 2H, J=5.9Hz), 3.19 (s, 3H), 3. 91 (s, 3H), 3.99 (t, 2H, J-5.9Hz). 5.24 (s, 2H), 6.68 (s. 1H), 7.34 — 7. 43 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.53 - 7.54 (m, 2H). 7. 55 (s, 1H). 7.62 (ddd, 1H, J = l.2, 7.1, 8.3Hz), 9. 10 (br d, 1H, J = 7.8Hz).

FABMS (m / z) ； 612 [M+l] + .

実施例 1 0 8 化合物 1 1 1および化合物 1 1 2

実施例 3 7の工程 5に準じて、化合物 1 0 7、 3 6mg (0. 0 8 2mmo 1 ) およびテトラ n—プチルアンモニゥムトリブロミド 4 Omg (0. 0 8 3m mo 1 ) より、化合物 1 1 1、 3 9mg (9 1 %) および化合物 1 1 2、 5mg

( 9 %) を得た。

化合物 1 1 1

Ή NMR (DMS0-dJ δ； 2.02 (s, 6H). 2.39 - 2.41 (m， 2H), 3.06 (s, 3H), 3. 92 (t, 2H, J-5.7Hz), 3.97 (s, 3H), 6.70 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H, J=7.3, 7. 9Hz), 7.46 (s, 1H), 7.65 (ddd, 1H, J = l. 1, 7.3, 8.3Hz), 7.73 (d, 1H, J=8. 3Hz), 7.79 (s, 1H), 8.93 (br d, IH. J = 7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 522 [M+l] + .

化合物 1 1 2

FABMS (m / z) ； 602 [M+l]

25 実施例 1 0 9 化合物 1 1 3

実施例 4 7の工程 4に準じて、化合物 1 0 7、 6 9mg (0. 1 6 mm o 1 ) 、トリェチルァミン 0. 4 0m l ( 2. 9mmo 1 ) およびイソシアン酸メチル 0. 0 2 0m l ( 0. 3 4mmo 1 ) より、化合物 1 1 3、 5 1 mg (6 5 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) 6； 2.11 (s, 6H), 2.47 (t, 2H, 6.0Hz), 2.94 (d, 3H, J = 4.9Hz), 3. 18 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.04 (t, 2H, J = 6.0Hz), 5.02 一 5.05 (m, 1H), 6.83 (d, 1H, 2.2Hz), 6.87 (dd, III J-2.2. 8.3Hz), 7.34 (d, 1H, J=8.3Hz). 7.39 (ddd, 1H, J = l.0, 7, 1, 8. 1Hz), 7.46 (br d, 1H. J = 8.3Hz), 7.49 (s, 1H), 7.62 (ddd, 1H, J = l.2, 7. 1, 8.3Hz), 9. 11 (dd, 1H, J-l.2, 8. 1Hz).

FABMS (m / z) ； 501 [M+l] ⁺ .

実施例 1 1 0 化合物 1 1 4

工程 1

実施例 3の工程 2に準じて、化合物 1 0 7、 7 8mg ( 0. 1 8 mm o 1 ) , トリェチルァミン 0. 0 5 3m l (0. 3 8mmo 1 ) および塩化バレリル 0. 0 3 4m l ( 0. 2 9 mm o 1 ) より、化合物 1 1 4遊離塩基 8 2 m g (8 7 ) を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 1 1 4遊離塩基 8 2mg (0. 1 6 mm 〇 1 ) ぉょび0. 8 8規定塩化水素 /Ac〇E t溶液 1. 0m l (0. 8 8mm o 1 ) より、化合物 1 1 4、 6 7mg (7 6 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-d₆) δ； 0.96 (t, 3H, J = 7.4Hz), 1.40 - 1. 7 (m, 2H), 1.66 - 1.72 (m, 2H), 2.57 (s, 6H), 2.64 (t, 2H, J-7.4Hz), 3.07 (s, 3H), 3.27 (br s, 2H), 3.99 (s， 3H), 4.30 (br s, 2H), 6.90 (dd, 1H. J = 2. 1, 8.2Hz), 7.01 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.40 (ddd, 1H, J=0.9, 7.0, 7.9Hz), 7.42 (d. 1H, I =8.2Hz), 7.67 (ddd, 111 J = l. 1, 7.0, 8.3Hz), 7.76 (br d, 1H, J = 8.3Hz), 7. 88 (s, 1H), 8.96 (dd, 1H, J = l. 1, 7.9Hz), 9.87 (br s, 1H).

FABMS (m / z) ； 528 [M+l] ⁺ .

26 実施例 1 1 1 化合物 1 1 5

工程 1

実施例 3の工程 2に準じて、化合物 1 07、 7 8mg (0. 1 8 mm o 1 ) 、卜リエチルァミン 0. 0 5 3m l (0. 38mmo 1 ) および塩化 n—デカノィル 0. 0 59m l (0. 2 9mmo 1 ) より、化合物 1 1 5遊離塩基 1 0 Omg

(9 3 %) を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 1 1 5遊離塩基 1 0 Omg (0. 1 68 1111110 1 ) ぉょび0. 8 8規定塩化水素ノ A c OE t溶液 1. Om l (0. 88 mmo 1 ) より、化合物 1 1 5、 82mg (77 %) を得た。

Ή NMR (DMSO-dJ (5： 0.88 (t, 3H, J=7. OHz), 1.28 - 1.42 (m, 12H), 1.66 一 1.72 (m, 2H), 2.56 (s, 6H)， 2.63 (t, 2H, J = 7.4Hz), 3.07 (s, 3H), 3.26 (br s, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.30 (br s, 2H), 6.89 (dd, 1H, J = 2.1, 8.2Hz), 7.01 (d, 1H, J = 2.1Hz). 7.40 (dd, 1H, J=7.2, 7.8Hz), 7.42 (d, 1H. J=8.2H z), 7.67 (ddd, 1H, J = l.1, 7.2, 8.3Hz), 7.76 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.87 (s, 1 H), 8.96 (br d, 1H, J=7.8Hz). 9.87 (br s, 1H).

FABMS (m / z) ； 598 [M+l] ⁺ .

実施例 1 1 2 化合物 1 1 6

工程 1

実施例 3の工程 2に準じて、化合物 1 0 7、 98mg (0. 22mmo 1 ) 、トリェチルァミン 0. 06 1m l (0. 44 mmo 1 ) および塩化パルミトイル 0. 09 1m l (0. 3 3mmo 1 ) より、化合物 1 1 6遊離塩基 1 1 8mg (7 8 %) を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 1 1 6遊離塩基 1 1 8mg (0. 1 7 3 mmo 1 ) および 0. 88規定塩化水素 /A c〇E t溶液 1. Om l (0. 88 mmo 1 ) より、化合物 1 1 6、 73mg (59%) を得た。

Ή NMR (DMS0-d₆) δ； 0.85 (t, 3H. J = 7.3Hz), 1.24 - 1.42 (m. 24H), 1.65 - 1.73 (m, 2H), 2.57 (s, 6H), 2.63 (t, 2H, J=7.4Hz), 3.07 (s, 3H), 3.27 (br s, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.30 (br s, 211), 6.89 (dd, 1H, 2.0, 8.3Hz), 7.01 (d, 1H, J 2.0Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 7. 1, 7.8Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.3H z). 7.67 (ddd, 1H, J = l.2, 7. 1, 8.3Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.87 (s, 1 H), 8.96 (br d, 1H, J=7.8Hz), 9.82 (br s, 1H).

FABMS (m / z) ； 681 [M+l] * .

実施例 1 1 3 化合物 1 1 7

実施例 2 0に準じて、化合物 8、 3. 6 0 g (8. 0 5]1 1110 1 ) ぉょび00 Q 3. 5 1 g ( 1 5. 2 mm o 1 ) より、化合物 1 1 7、 3. 2 8 g (9 2 %) を得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ； 1.95 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.43 (s, 1 H)， 7.44 (dt, 1H, J = l.0, 7.9Hz), 7.50 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.66 (d. 1H, J = 8. 4Hz), 7.68 (dt, 1H, J = l.0, 7.9Hz), 8. 16 (d, 1H, J二 2.0Hz). 8.26 (dd, 1H, J=2.0, 8.4Hz), 9.11 (d, 1H, J = 7.9Hz).

EIMS (m / z) ； 443 [M] + .

実施例 1 1 4 化合物 1 1 8

実施例 3 7の工程 6に準じて，化合物 1 1 7、 1. 44 g (3. 2 6 mm o 1 ) および炭酸カリウム 0. 5 5 g (3. 9 8mmo 1 ) より、化合物 1 1 8、 1. 2 3 g ( 9 5 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-d_fc) δ； 3.06 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.39 (dt, 1H, 1 = 1.0, 7. 4Hz), 7.55 (d, 1H, J = 7.4Hz), 7.66 (dt, 1H, 】 = 1.0, 7.4Hz), 7.72-7.79 (m, 3H), 7.85 (s, 1H), 8.95 (d, 1H. J=7. Hz).

EIMS (m / z) ： 401 [ ] ⁺ .

実施例 1 1 5 化合物 1 1 9

実施例 3の工程 6に準じて、化合物 1 1 8、 1. 1 6 g (2. 9 0mmo l ) 、炭酸カリウム 0. 8 2 g ( 5. 9 1 mmo 1 ) および 2—ブロモプロピオン酸メチル 0. 5m l (4. 44 mmo 1 ) より、化合物 1 1 9、 1. 3 8 g (定量的）を得た。

Ή NMR (CDC ) (5； 1.43 (d, 3H, J=6.9Hz〉, 3.19 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3. 95 (s, 3H), 4.91 (q, 1H, ] = 6.9Hz), 7.42 (dt, 1H, J = l.0, 7.9Hz), 7.49 (d,

28 1H, J = 7.9Hz), 7.58 (d, 111. J-8.4Hz), 7.65 (m, 2H), 7.73 (d. 1H, J = l.9H z). 8.01 (dd, 1H, J =1.9, 8.4Hz), 9. 11 (d, 1H, J = 7.9Hz).

EIMS (m I z) ； 487 [M] + .

実施例 1 1 6 化合物 1 2 0

実施例 4 9の工程 1に準じて、化合物 1 1 9、 1. 2 9 g (2. 8 0 mm o 1 ) 、 2規定塩酸 3 5m l (7 0. Ommo l ) より、化合物 1 2 0、 1. 3 9 g (定量的）を得た。

NMR (DMS0-d₆) δ； 1.35 (d. 3H, J=6.7Hz), 3.07 (s. 3H), 3.32 (s, 3H),

3.99 (s, 3H), 5.00 (q, 1H, J-6.7Hz), 7.40 (t, 1H, J = 7.8Hz), 7.67 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.73 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.75 (d, 1H, J = 7.8Hz)， 7.77 (d, 1H, J =

2.0Hz), 7.98 (dd, 1H, J =2.0, 8.4Hz)， 8.01 (s. 1H), 8.95 (d. 1H, J = 7.8H z).

FABMS (m / z) ； 474 [Mil] + .

実施例 1 1 7 化合物 1 2 1

実施例 1 5の工程 1に準じて、化合物 1 2 0、 1. 3 1 g (2. 9 2mmo 1 ) 、 1 Mボラン ' THF錯体 4. 4m l (4. 4 0 mm o l ) より、化合物 1 2 1、 1. 2 7 g ( 9 5 %) を得た。

lH NMR (CDC1₃) δ； 1.18 (d, 3H, J=6.8Hz), 3.20 (s, 3H), 3.48 (dd, 1H, J =6.9, 12.4Hz), 3.70 - 3.88 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4. 12 (q, 1H, J=6.8Hz),

4.77 (m, 1H), 7.43 (t, 1H, J-7.6Hz), 7.49 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.58 (d, 1H, J = 7.6Hz). 7.66 (t, 1H, J=7.6Hz). 7.94 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J =2.0Hz),

8.03 (dd, IH, 2.0， 8.4Hz), 9.11 (d, 1H, J=7.6Hz).

EIMS (m / z) ； 459 [M] + .

実施例 1 1 8 化合物 1 2 2および化合物 1 2 3

化合物 1 2 1、 1. 4 5 g (3. 3 3mmo 1 ) を 1 , 2—ジクロ口ェ夕ン 3 4m l に溶解し、ピリジン 4. 4m l ( 54. 4 mm 0 1 ) および塩化 p—トルエンスルホニル 7. 7 1 g (4 0. 4mmo 1 ) を加え、 6 0 で 1 7時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 CHC 1₃ で抽出し、有機層を 2規定塩酸、次いで b r i n e洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶

29 媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（CHC 1 ₃ 〉で精製し、化合物 1 2 2、 0. 6 8 g (3 3 %) および化合物 1 2 3、 0. 3 2 g

( 2 0 %) を得た。

化合物 1 2 2

'H 匪 (CDC ) (5； 1.24 (d, 3H, J-5.7Hz), 2.32 (s, 3H), 3.17 (s, 3H). 3. 90 - 4.00 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.64 (q, 1H. J = 5.7Hz), 7.11 (d, 1H, 1 = 8. lHz), 7.44 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.50 (d, 1H, J-7.8Hz), 7.52 (d, 2H, J = l.5H z). 7.55 (d, 211, 1 = 1.5Hz), 7.67 (dt, 1H， J =1.0, 7.8Hz), 7.75 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.97 (dd, 1H, J=2. 1， 8. 1Hz), 9.14 (d, 111, J =7.8Hz).

EIMS (m / z) ； 613 [M] + .

化合物 1 2 3

Ή NMR (DMSO-dJ δ； 1.24 (d, 3H, J = 6.4Hz), 3.06 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.95 (m, 1H), 7.40 (t, 1H. J = 7.8Hz), 7.67 (t, 1H, J=7.8H z), 7.75 (d, 1H. J=8.4Hz), 7.88 (s, 1H), 7.94-7.99 (m, 2H), 8.95 (d, 1H, J =7.8Hz).

EIMS (m / z) ； 477 [M] + .

実施例 1 1 9 化合物 1 24

工程 1

実施例 5 3に準じて、化合物 1 2 2、 5 8 5mg (0. 9 6mmo 1 ) および 5 0 %ジメチルァミン水溶液 8. 6 m 1 ( 9 5. 4 mm o 1 ) より、化合物 1 2 4遊離塩基 44 1 mg (9 5 %) を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 1 2 4遊離塩基 2 1 4mg (0. 44 m mo 1 ) および 4規定塩化水素 ZAc〇E t溶液 0. 2m l (0. 8 0 mm o 1 ) より、化合物 1 2 4、 2 0 9mg (9 1 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-d₆) δ； 1. 17 (d, 3H, J=2.5Hz), 2.62 (s, 6H), 3.01 - 3. 18 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 5.20 (m, 1H), 7.41 (t, 1H, J-7.7Hz), 7.68 (I, 1H, J = 7.7Hz), 7.76 (d, 1H, J二 7.7Hz), 7.80 — 8.08 (m, 4H), 8.96 (d, 1H, J = 7.7Hz), 10.05 (br, IH). FABMS (m / z) ； 487 [ +l] + .

実施例 1 2 0 化合物 1 2 5および化合物 1 2 6

工程 1

実施例 3 7の工程 6に準じて、化合物 1 04、 3. 0 2 g (4. O Ommo 1 ) および炭酸カリウム 7 0 Omg ( 5. 0 7mmo 1 ) より、化合物 1 0 5を得た。次いで実施例 3の工程 6に準じて、得られた化合物 1 0 5を塩化 2—ジメチルァミノイソプロピル塩酸塩 1. 0 7 g ( 6. 7 5mmo 1 ) および炭酸カリゥム 2. 8 0 g (2 0. 2mmo 1 ) と反応させることにより、化合物 1 2 5遊離塩基 7 3 5mg (34 %) および化合物 1 2 6遊離塩基 1. 2 5 g ( 5 7 %) を得た。

工程 2 - 1

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 1 2 5遊離塩基 2 0 5m g ( 0. 3 7 3 mmo 1 ) および 4規定塩化水素 ZA c OE t溶液 0. 2 0m l (0. 8 Omm o 1 ) より、化合物 1 2 5、 1 3 7mg (6 3 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-d₆) δ； 1.01 (d, 3H, J=5.9Hz), 2.53 (br s, 6H), 2.99 (s, 3 H), 3. 10 (m. 2H), 3.90 (s, 3H), 4.92 (m, 1H), 5. 15 (s, 2H), 6.72 (dd, 1H,

J = 2.2, 8.6Hz), 6.89 (br s, 1H), 7.25 (d, 1H, J = 8.6Hz). 7.28 一 7.72 (m, 9H), 8.88 (d, 1H, J = 7.6Hz). 9.99 (br s, 1H).

工程 2 - 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 1 2 6遊離塩基 1 9 6mg (0. 3 5 8 mmo 1 ) および 4規定塩化水素 ZA c〇E t溶液 0. 2 0m l (0. 8 Omm o 1 ) より、化合物 1 2 6、 2 0 4mg ( 9 8 ) を得た。

Ή NMR (DMS0-d_b) δ； 1.02 (d, 3H, J=6.9Hz), 2.39 (br s, 6H), 2.99 (s, 3 H), 3.45 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4. 16 (m, 2H), 5. 15 (s, 2H), 6.73 (dd, 1H, J = 2.0, 8.6Hz), 6.82 (d, 1H, 2.0Hz), 7.26 (d, 1H, J = 8.6Hz), 7.29 - 7.6 9 (m, 8H), 7.74 (s, 1H), 8.87 (d, 1H, J=7.6Hz), 10.38 (br s, 1H).

実施例 1 2 1 化合物 1 2 7

工程 1

実施例 3 0に準じて、化合物 1 2 5遊離塩基 2 0 Omg (0. 3 6 6 mmo 1 ) および 1 0 % P d/C、 1 3 0mgより、化合物 1 2 7遊離塩基 1 3 Omg ( 7 8 %) を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 1 2 7遊離塩基 1 5 7mg (0. 3 4 3 mmo 1 ) および 4規定塩化水素 /A c OE t溶液 0. 1 7m l (0. 6 8 mm o 1 ) より、化合物 1 2 7、 1 48mg (8 7 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-d₆) <5； 1.04 (d, 3H, J = 5.9Hz), 2.51 (br s. 6H), 2.92 - 3. 1 3 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.78 (m, 111), 6.47 (dd, 1H. J=2.3, 8.3Hz), 6.58 (br s, 1H), 7.12 (d, 1H, 8.3Hz), 7.31 (dd, 1H, J=6.9, 7. 6Hz), 7.58 (ddd, 1H, J = l.2, 6.9, 8.3Hz), 7.67 (d, 1H， J =8.3Hz), 7.69 (s, 1H), 8.88 (br d, 1H, J=7.6Hz), 9.71 (s, 1H), 9.94 (br s, 1H).

FABMS (m / z) ； 458 [M+l] + .

実施例 1 2 2 化合物 1 2 8

工程 1

実施例 3 0に準じて、化合物 1 2 6遊離塩基 2 0 8mg ( 0. 3 7 9 mm o 1 ) および 1 0 %P dZC、 1 1 Omgより、化合物 1 2 8遊離塩基 1 2 2 mg ( 7 1 %) を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 1 2 8遊離塩基 1 5 7 mg (0. 3 4 3 mmo 1 ) および 4規定塩化水素 ZA c OE t溶液 0. 1 7 m l (0. 6 8 mm o 1 ) より、化合物 1 2 8、 1 2 1 mg ( 7 1 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-d_t) δ； 1.02 (d, 3H, J=6.9Hz), 2.36 (br s, 6H), 2.95 (m, 1 H), 2.99 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.09 (m, 2H)， 6.48 (dd, 1H, J = 2.0, 8.1H z), 6.52 (d, 1H, 2.0Hz), 7. 12 (d, 1H, 8. 1Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 7. 1, 7. 9Hz), 7.58 (dd, 1H, J=7. 1. 8.3Hz), 7.68 (d, 1H, 8.3Hz), 7.71 (s. 1H), 8.87 (d， 1H, 7.9Hz), 9.72 (s, 1H), 10. 10 (br s, 1H).

FABMS (m / z) ； 458 [M+l] + .

実施例 1 2 3 化合物 1 2 9

実施例 2 5に準じて、化合物 9 1、 2 Omg (0. 0 5mmo 1 ) 、 WS C -

l 32 H C l l mg (0. 0 6 mm o 1 ) 、 HOB t 7. 5 m g ( 0. 0 5 mmo 1 ) 、ジメチルァミン塩酸塩 6. 7mg ( 0. 0 8 mmo 1 ) およびトリェチルァミン 0. 0 2m l (0. 1 6 mmo 1 ) より、化合物 1 2 9、 2 0 m g (9 2 ) を得た。

•H NMR (CDC1₃) δ； 1.90 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.90 (s, 3 H), 7.35 (t, 1H, J = l.4Hz), 7.41 (dt, 1H, J = l.3, 7.7Hz), 7.43 (s, 1H), 7. 46 (dd, 1H, J = l.4, 7.8Hz), 7.48 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.53 (d, 1H, J = 7.7Hz), 7.65 (dt, 1H, 1.3, 7.7Hz), 9.10 (d, 1H, J=7.7Hz).

EIMS (m / z) ； 469 [M] ⁺ .

実施例 1 2 4 化合物 1 3 0

実施例 3 7の工程 6に準じて、化合物 1 2 9、 5 4mg (0. 1 2 mmo 1 ) および炭酸カリウム 3 1 mg (0. 2 2 mmo 1 ) より、化合物 1 3 0、 3 2m g (6 5 %) を得た。

*H NMR (DMS0-d₆) δ； 3.02 (s, 6H), 3.07 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.92 (dd, 1H, J = l.5, 8.4Hz), 6.93 (d, 1H, J = l.5Hz), 7.33 (t, 1H, J=8.4Hz), 7.38 (t, 1H, J=7.7Hz), 7.65 (d, 1H, J = 7.7Hz), 7.73 (d, 1H, J-7.7Hz), 7.81 (s, 1H), 8.95 (d, 1H, J=7.7Hz), 9.73 (s, 1H).

EIMS (m / z) ； 427 [M] + .

実施例 1 2 5 化合物 1 3 1

実施例 3の工程 6に準じて、化合物 1 3 0、 1. 8 9 g (4. 4 3 mmo 1 ) 、炭酸カリウム 1. 2 3 g (8. 9 3mmo 1 ) および 2—ブロモプロピオン酸メチル 0. 7 5m l (6. 7 2 mm o l ) より、化合物 1 3 1、 2. 1 3 g (9 4 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 1.38 (d, 3H. 6.8Hz), 2.88 (s. 3H), 2.95 (s, 3H), 3. 19 (s, 3H), 3.69 (s， 3H), 3.91 (s, 3H), 4.79 (q, 1H, J = 6.8Hz), 6.96 (s, 1H), 7. 17 (dd, 1H, J = l.5, 7.9Hz), 7.38 (dt, 1H, J = l.3, 7.7Hz), 7.45 (d, 1H, J-7.7Hz), 7.62 (dt, 1H, J = l.3, 7.7Hz), 8.01 On, 2H), 9.08 (d, 1H, J = 7.7Hz).

EIMS (m / z) ； 513 [M] + . 実施例 1 2 6 化合物 1 3 2

実施例 4 9の工程 1に準じて、化合物 1 3 1、 2. 0 3 g (2. 8 0 mm o 1 ) および 2規定塩酸 3 0ml (6 0. 0 mm o 1 ) より、化合物 1 3 2、 1. 3 9 g ( 7 1 %) を得た。

Ή NMR (DMSO- ( ) δ； 1. 10 (d, 3H, J=6. 1Hz), 2.25 (s, 6H), 3.06 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.38 (q, 1H, J=6. 1Hz), 6.94 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.07 (s, 1 H), 7.32 (d, 1H, 7.7Hz), 7.36 (t, 1H, J=7.5Hz), 7.63 (t, 1H, J = 7.5Hz), 7.71 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.85 (s, 1H), 8.94 (d, 1H, J = 7.5Hz).

FABMS (m / z) ； [M+l] ⁺ .

実施例 1 2 7 化合物 1 3 3

実施例 2 1の工程 1に準じて、化合物 1 3 2、 9 6 1 mg ( 1. 9 3mmo 1 ) および塩化チォニル 0. 4 5m l ( 6. 1 7 mm o 1 ) より、酸塩化物を得た。次いで実施例 9 3に準じて、該酸塩化物を水素化ホウ素ナトリウム 1 2 6m g (3. 3 3mmo 1 ) と反応させることにより、化合物 1 3 3、 2 5 8 m g (2 8 %) を得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ； 1. 12 (d， 3H, J = 5.9Hz), 1.89 (br s, 1H), 3.12 (s, 3H),

3.18 (s, 3H), 3.43 (dd, 1H, 】=6.9, 11.9Hz), 3.61 - 3.78 (m, 1H)， 3.87 (s, 3H), 4.62 (m, 1H), 7.10 (dt, 1H, 1 = 1.3, 7.6Hz), 7.13 (s, 1H), 7.13 (d, 1H, J = l.3Hz), 7.37 (d, 1H. J = 7.6Hz), 7.39 (d, 1H, J = 7.6Hz), 7.42 (d,

1H, J = 7.6Hz), 7.60 (dt, 1H, J = l.3, 7.6Hz), 9.04 (d, 1H, J = 7.6Hz).

EIMS (DI / z) ； 485 [M] + .

実施例 1 2 8 化合物 1 3 4

実施例 1 5の工程 1に準じて、化合物 1 3 2、 84mg (0. 1 7mmo 1 ) およびポラン '硫化メチル錯体 0. 1 5m l ( 1. 5 8mmo 1 ) より、化合物 1 34、 3 6mg (4 6 %) を得た。

Ή NMR (CDC1₃) (5； 1. 12 (d, 3H, J = 5.9Hz), 1.85 (br, IH), 2, 61 (s, 3H),

3. 19 (s. 3H). 3.44 (dd, 1H, J-6.7, 12.2Hz), 3.66—3, 80 (m, IH), 3.91 (s, 3H), 4.04 (d, 2H, ] = 1.5Hz). 4.62 (m, IH), 7.03 (dd, IH, J = l.0, 7.9Hz), 7. 06 (d, IH, J二 1.0Hz), 7.39 (d, IH. J = 7.9Hz), 7.43 (t, III, J:7.7Hz), 7.46 (d. 1H, J = 7.7Hz). 7.63 (dt. 111, 1.0, 7.7Hz), 9.08 (d, 1H. J = 7.7Hz).

FABMS (m / z) ； [M+l] ⁺ .

実施例 1 2 9 化合物 1 3 5

実施例 1 1 8に準じて、化合物 1 3 3、 1 1 4mg (0. 2 3mmo l ) 、塩化メタンスルホニル 0. 44m l ( 5. 6 9mmo 1 ) およびトリェチルァミン 0. 4 6m l (3. 3 Ommo 1 ) より、化合物 1 3 5、 3 5 m g (2 7 ) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 1.23 (d, 3H, J=5.7Hz), 2.70 (s, 3H), 3. 14 (s, 3H), 3. 15 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.09 (dd, 1H, J = 5.7, 10.9Hz), 4. 15 (dd, 1H, J=4.0, 10.9), 4.63 (q, 1H, J=5.7Hz), 7.14 (d, 1H, ] = 1.5Hz), 7.16 (dd, 1H, J = l.5, 8.4Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.41 (t, 1H, J = 7.6H z), 7.47 (s, 1H). 7.48 (d, 1H, J = 7.6Hz), 7.65 (dt, 1H, J = l.5. 7.6Hz), 9. 12 (d, 1H. J = 7.6Hz).

EIMS (m / z) ； 563 [M] + .

実施例 1 3 0 化合物 1 3 6

工程 1

実施例 5 3に準じて、化合物 1 3 5、 1 8 5mg (0. 3 3mmo 1 ) および 5 0 %ジメチルァミン水溶液 3. Om l (3 3. 3 mm o 1 ) より、化合物 1 3 6遊離塩基 1 2 8mg (7 6 %) を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 1 3 6遊離塩基 1 2 lmg (0. 2 4m mo 1 ) および 4規定塩化水素/ A c OE t溶液 0. 1 m l (0. 4 Ommo 1 ) より、化合物 1 3 6、 1 2 6mg (9 8 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-d₆) <5； 1.12 (d, 3H, J = 5.9Hz), 2.58 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.96 - 3. 18 (m, 2H), 3.05 (s, 6H), 3.07 (s, 3H), 3.99 (s. 3H), 4.90 - 5. 10 On, 1H), 7. 1 (d, 1H, J-7.7Hz), 7.29 (br s, 1H), 7.39 (dt, 1H, 】 = 1.0, 8.0Hz), 7.45 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.67 (dl, III, J = l.0, 8.0Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.0Hz), 7.84 (br s, 1H), 8.96 (d, 1H, J = 8.0Hz). 9.88 (br s, 1H).

FABMS (m / z) ； 513 [M+l] + .

35 実施例 1 3 1 化合物 1 3 7

実施例 1 1 8に準じて、化合物 1 3 4、 3 3mg (0. 0 7 mm o 1 ) 、塩化メタンスルホニル 0. 0 6m l (0. 7 5mmo 1 ) およびトリェチルァミン 0. 1 1 m l (0. 7 5mmo 1 ) より、化合物 1 3 7、 3 5mg ( 9 1 %) を得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ； 1.23 (d, 3H, J=6.4Hz), 1.85 (br s, 1H), 2.63 (s, 6H), 2.70 (s, 3H), 3. 18 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.03 (s. 2H), 4.12 (d, ZH, J = 4.5Hz). 4.56 - 4.64 (m, 1H), 7.08 (dd, 1H, 1.5, 8.4Hz), 7. 10 (d, 1H, J =1.5Hz), 7.39 (d, 1H, J二 7· 7Hz), 7.42 (d, 1H, J-7.7Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8. 4Hz), 7.50 (s, 1H), 7.63 (dt. 1H, 1.0, 7.7Hz), 9.08 (d, 1H, J = 7.7Hz). 実施例 1 3 2 化合物 1 3 8

実施例 5 3に準じて、化合物 1 3 7、 3 1 mg (0. 0 6 mm o 1 ) および 5 0 %ジメチルァミン水溶液 0. 1 m l ( 1. 1 1 mmo 1 ) より、化合物 1 3 8、

2 Omg ( 7 2 %) を得た。

Ή NMR (CDCU) δ； 1.22 (d, 3H, J=6.6Hz), 2.33 (s. 6H), 2.66 (s, 6H), 3. 18 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.06 ― 4. 18 (m, 1H), 7.05 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.08 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.39 (t, 1H, J = 7.9Hz), 7. 46 (d, 1H, J=7.9Hz). 7.49 (s, 1H), 7.62 (t, 1H, J=7.6Hz), 9.10 (d, 1H, J =7.9Hz).

実施例 1 3 3 化合物 1 3 9

工程 1

化合物 1 2 4遊離塩基 2 0 3mg ( 0. 4 2 mmo 1 ) を DMF 5m lおよびエタノール 5m 1の混合溶媒に溶解し、 3 5 %ホルマリン水溶液 5m 1 ( 5 8.

3 mmo 1 ) および 1 0 %P dZC、 1 4 7mgを加え、水素雰囲気下、常圧室温で 2 4時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHC 1₃ /M e OH 2 0 1 ) で精製し、化合物 1 3 9遊離塩基 1 2 2mg (6 0 %) を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 1 3 9遊離塩基 1 1 8mg ( 0. 2 4m mo 1 ) および 4規定塩化水素/ A c OE t溶液 0. 3m l ( 1. 2 0 mmo

36 1 ) より、化合物 1 39、 1 28mg (94%) を得た。

lH NMR (D S0-d₆) δ； 1.08 (d, 3H， J = 6.4Hz). 2.63 (s, 3H). 2.65 (s, 3H), 3.01 ― 3.31 (ιη' 2H), 3.07 (s, 3H), 3.09 (s, 6H), 3, 97 (s, 3H), 4.98 - 5. 00 (m, 1H), 6.70 ― 6.87 (m, 211), 7.30 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.37 (t, 1H, J = 7. 8Hz). 7.64 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.71 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.75 (s, 1H), 8.96 (d, 1H, J=7.8Hz), 10.17 (br, 1H).

FABMS (m / z) ； 485 [M l] ⁺ .

実施例 1 34 化合物 1 40

実施例 2 0に準じて、化合物 1 0、 8. 28 g ( 1 8. 0 mm o 1 ) および D DQ 8. 1 7 g (36. 0 mm o 1 ) より、化合物 140、 7. 68 g (94 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 1.77 (s. 3H), 3.17 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.87 (s, 3 H), 7.33 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H, J = l.2, 8.1Hz), 7.41 (ddd, 1H, J=0.9, 7.0,

7.9Hz), 7.46 (dd, 1H, J=0.9, 8.2Hz), 7.58 (t, 1H, J=8.1Hz), 7.64 (ddd, 1H, J = l.2, 7.0, 8.2Hz), 8.05 ' (dd, 1H, J = l.2, 8.1Hz), 9.10 (dd, 1H, J = l.2,

7.9Hz).

FABMS (m I z) ； 457 [Mil] + ·

実施例 1 3 5 化合物 14 1

実施例 3 7の工程 6に準じて、化合物 140、 9 9 7 mg (2. 1 8 mm o 1 ) および炭酸カリウム 36 1 mg (2. 6 lmmo I ) より、脱ァセチル体を得た。次いで実施例 3の工程 6に準じて、該脱ァセチル体を塩化 2—ジメチルァミノェチル塩酸塩 467mg (3. 24mmo 1 ) および炭酸カリウム 1. 5 1 g ( 1 1. Ommo 1 ) と反応させることにより、化合物 14 1、 8 8 9 m g (84 %) を得た。

^JH NMR (CDC ) δ； 2.01 (s, 6H), 2.37 (t, 2H, J-5.9Hz), 3.15 (s, 3H), 3. 55 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.98 (dt, 1H, J=5.9, 9.8Hz), 4.03 (dt, 1H， J=5. 9, 9.8Hz), 7.19 (dd, 1H. 1.1, 8.2Hz), 7.35 (s, 1H), 7.39 (ddd. 1H, J=0. 9, 7.3, 7.9Hz), 7.45 (br d, 1H, J = 8.3Hz), 7.48 (t. 1H, 1=8.2Hz), 7.62 (d dd, 1H, J = l.2, 7.3, 8.3Hz), 7.69 (dd, 1H. J = l.1, 8.2Hz), 9.10 (dd, 1H. J = 1.2, 7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 486 [M+l] + .

実施例 1 3 6 化合物 1 4 2

実施例 4 9の工程 1に準じて、化合物 1 4 1、 8 2 5mg ( 1. 7 Ommo 1 ) および 1規定塩酸 1 5m 1より、化合物 1 4 2、 6 4 3mg ( 7 4 ) を得た。

Ή NMR (DMSO-d₆) δ； 2.38 (s, 6H), 3.04 (s, 3H), 3.15 - 3.22 (m, 2H), 3. 95 (s, 3H), 4.25 ― 4.33 (m, 2H). 7.38 ― 7.75 (tn. 6H), 7.74 (s, 1H), 8.93 (dd, 1H, 0.9, 7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 472 [Mil] ⁺ .

実施例 1 3 7 化合物 1 4 3

実施例 2 5に準じて、化合物 1 4 2、 9 5mg (0. 1 9 mmo 1 ) 、 DMA P 1 2mg (0. 1 Ommo 1 ) , エタンチオール 0. 0 3 5m l (0. 4 7m mo 1 ) および WS C · HC 1 , 4 3mg (0. 2 3 mm o 1 ) より、化合物 1 4 3、 2 9mg ( 3 0 %) を得た。

Ή NMR (CDC1₃) 6； 1.07 (t, 3H, い 7.4Hz), 2.03 (s, 6H), 2.39 (t, 2H， J = 5.7Hz), 2.75 (m, 2H), 3. 17 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3, 98 — 4.07 (m, 2H), 7. 15 (dd. 1H, J = 2.3, 7.0Hz), 7.36 (s, 1H), 7.39 (ddd, 1H, J = l.0, 7. 1, 7.8H z), 7.44 — 7.52 (m. 3H). 7.62 (ddd, III, J = l.2, 7. 1, 8.3Hz)_t 9. 10 (br d, 1H, 7.8Hz).

FABMS (m / z) ； 516 [M+l] + .

実施例 1 3 8 化合物 1 44

実施例 4 9の工程 1に準じて、化合物 1 40、 4. 1 0 g ( 8. 9 7 mmo 1 ) および 1規定塩酸 2 3 5m 1より、化合物 1 44、 2. 0 2 g ( 5 6 %) を得た。

Ή NMR (DMSO-dt) <5； 3.08 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7. 14 (dd, 1H, J = l.2, 7. 9Hz), 7.35 (t, 1H, J = 7.9Hz), 7.38 (ddd, 1H, J=0.9, 7.2, 7.9Hz), 7.45 (dd, 1H, J = l.2, 7.9Hz). 7.65 (ddd, 111, J-l.2, 7.2, 8.4Hz), 7.65 (s, 1H), 7.7 2 (br d, 1H, J = 8.4Hz), 8.93 (dd, 1H, J = l.2, 7.9Hz), 9.57 (s, 1H). FABMS (m / z) ； 401 [M+l] + .

実施例 1 39 化合物 145

実施例 1 5の工程 1に準じて、化合物 1 44、 2. 02 g ( 5. 0 5 mm o 1 ) およびボラン ·硫化ジメチル錯体 3. 0m l (32mmo 1 ) より、化合物 1 45、 1. 4 1 (73%) を得た。

Ή NMR (DMS0-d₆) δ； 3.04 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.12 (dd, 1H, J=5.5, 1 4.0Hz), 4.21 (dd, 1H, J = 5.5, 14.0Hz), 4.87 (t, 1H, J = 5.5Hz), 6.82 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.06 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.23 (t, III, J-7.8Hz), 7.39 (t, 1H, J = 7.6Hz), 7.66 (ddd. 1H, J = l.0, 7.6, 8.2Hz), 7.70 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 8.2Hz), 8.95 (br cl, 1H, J = 7.6Hz). 9.09 (s, 1H).

FABMS (m / z) ； 386 [M] ⁺ .

実施例 1 40 化合物 1 46

実施例 5の工程 3に準じて、化合物 1 45、 3 1 3 mg (0. 8 1 1 mm o 1 ) および二酸化マンガン 3. 14 gより、化合物 1 46、 20 Omg (64 %) を得た。

'Η 賺 (CDCl₃+D S0-dt) δ； 3.14 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.31 (dd, 1H, J = 1.5, 8.1Hz), 7.39 (ddd, 1H, J = l.0, 7.1, 7.8Hz), 7.43 (1, 1H, J = 8.1Hz), 7. 50 — 7.55 (m， 2H), 7.54 (s, 1H), 7.64 (ddd, 1H, J = l.2, 7.1, 8.3Hz), 9.07 (dd, 1H, J = l.2, 7.8Hz), 9.28 (s, 1H), 9.75 (s, 1H).

FABMS (DI I z) ； 385 [Mil] + .

実施例 1 4 1 化合物 147

実施例 3の工程 6に準じて、化合物 1 46、 143mg (0. 3 7 3mm o 1 ) 、塩化 2—ジメチルアミノエチル塩酸塩 7 9mg (0. 5 5mmo 1 ) および炭酸力リウム 256mg ( 1. 8 5 mm o 1 ) より、化合物 14 7、 1 49m g (88 %) を得た。

Ή NMR (CDC1₃) 6； 2.05 (s, 6H), 2.42 (t, 2H, J = 5.8Hz), 3.17 (s, 3H), 3. 90 (s, 3H), 4.03 (dt, 1H, J = 5.8, 9.8Hz), 4.08 (dt, 1H, J = 5.8, 9.8Hz), 7. 26 (dd, 1H, 1.0, 8.2Hz), 7.42 (s, 1H), 7.43 (ddd, 1H, J=0.9. 7.3, 7.9H z), 7.49 (br d, 1H, J=8.2Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 7.8, 8.2Hz), 7.69 (dd, 1H, J-l.0, 7.8Hz), 9. 13 (br d, 111, J = 7.9Hz), 9.80 (s, 1H).

FABMS (m I z) ； 456 [M+l] + .

実施例 1 4 2 化合物 1 4 8

化合物 1 4 5、 1 0 9mg ( 0. 2 8 2 mm o 1 ) を塩化チォニル 3. Om l (4 2mmo 1 ) に懸濁させ、室温で 2. 5時間撹拌した。減圧下塩化チォニルを留去し、残さを分取薄層クロマトグラフィー（CHC l ₃ ZM e OH 3 0/ 1 ) で精製後、 A c〇E tおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒でトリチュレ一シヨンし、化合物 1 4 8、 9 8mg . (8 6 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 3. 16 (s, 3H), 3.90 (s, 3H). 4.16 (d. 1H, J = 10.5Hz), 4.43 (d, 1H, J = 10.5Hz), 5.03 (d, 1H, J = l.0Hz), 7.03 (dd, 1H, J = l.0, 7.9H z), 7. 19 (br d, 1H, J = 7.9Hz), 7.39 (t, 1H, ] = 7.9Hz), 7.40 (ddd, 1H, J=0. 9, 7. 1, 7.8Hz), 7.44 (br d, 1H, J = 8.3Hz), 7.63 (ddd, 1H, J = l.2, 7. 1, 8.3 Hz), 7.64 (s. 1H), 9.00 (br d, 1H, J=7.8Hz).

FABMS (m / z) ； 405 [M十 1] + .

実施例 1 4 3 化合物 1 49

実施例 3 0に準じて、化合物 1 4 8、 9 5mg (0. 2 4 mm o 1 ) 、炭酸水素ナトリウム 3 8mg ( 0. 4 6mmo 1 ) および 1 0 % P d/C、 9 9mgより、化合物 1 4 9、 8 7mg (定量的）を得た。

Ή NMR (CDC ) <5； 2.05 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.79 (s. 1 H), 6.88 (dd, 1H, 0.9, 7.9Hz), 6.94 (dd, IH, J=0.9, 7.9Hz), 7.26 (i, 1 H, 7.9Hz), 7.40 (ddd. 1H, 1=0.9, 7.0, 7.9Hz), 7.44 (br d, 1H, J = 8.2Hz),

7.46 (s, 1H). 7.63 (ddd, 1H, J = l.2, 7.0, 7.9Hz), 9.04 (dd, 1H, 1.2. 7. 9Hz).

FABMS On I z) ； 371 [M+l] ⁺ .

実施例 1 44 化合物 1 5 0

実施例 3の工程 6に準じて、化合物 1 4 9、 8 6mg (0. 2 3 mm o 1 ) 、塩化 2—ジメチルアミノエチル塩酸塩 5 Omg (0. 34mmo 1 ) および炭酸カリウム 1 5 6 mg ( 1. 1 3mmo 1 ) より、化合物 1 5 0、 7 5mg ( 7 3 %) を得た。 Ή NMR (CDCI3) 6； 2.03 (s, 6H). 2.08 (s, 311). 2.39 (m, 2H), 3.17 (s, 3 H), 3.89 (s, 3H), 3.97 (dt, !H, J=5.8. 9.8Hz), 4.02 (dl, 1H, J = 5.8, 9.8H z), 6.86 (d. 1H, J = 7.9Hz), 6.97 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.31 (t, 1H, J = 7.9Hz), 7.39 (s, 1H). 7.40 (ddd, 1H, J=0.8, 7.3, 7.9Hz), 7.47 (br d, 1H, J = 8.2H z), 7.63 (ddd, 1H. J = l.2, 7.3. 8.2Hz), 9.11 (dd, 1H, ] = 1.2, 7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 442 [M+l] + .

実施例 1 45 化合物 1 5 1

実施例 93に準じて、化合物 1 4 7、 5 3mg (0. 1 2mmo l ) および水素化ホウ素ナトリウム 7. Omg (0. 2 Ommo 1 ) より、化合物 1 5 1、 5 3mg (99 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 2.05 (s, 6H), 2.38 (m, 2H), 3.16 (s. 3H), 3.89 (s, 3 H), 3.97 (dt, IH, J = 5.8, 9.8Hz), 4.03 (dt. 1H. J = 5.8, 9.8Hz), 4.38 (d, 1 H, J = 12.2Hz), 4.39 (d, 1H, J = 12.2Hz), 6.98 (dd, 1H, J=0.7. 7.9Hz), 7.26 (dd, 1H, J=0.7, 7.9Hz). 7.41 (ddd, 1H, J=0.9, 7.3, 7.9Hz), 7.44 (s, 1H), 7.45 (t, 1H, J = 7.9Hz), 7.47 (br d， 1H, J = 8.2Hz), 7.64 (ddd, HI, J = l.2, 7.3. 8.2Hz), 9.11 (dd, IH, J = l.2, 7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 458 [M+l] + .

実施例 1 46 化合物 1 52

実施例 2 0に準じて、化合物 1 7、 9 1 1 mg ( 1. 98mmo 1 ) および D DQ 9 50 mg (3. 98 mm o 1 ) より、化合物 1 5 2、 90 0 mg (定量的）を得た。

Ή NMR (CDC1₃) 6； 0.89 (s, 9H), 3.16 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 5.78 (s, 1 H)， 6.80 (dd, IH, 1 = 1.0, 8.3Hz), 7.09 (br, IH), 7.27 (d, IH, 1-7.9Hz), 7. 29 (t, IH, 8.3Hz), 7.37 (1, IH, J = 7.9Hz), 7.51 (s, IH), 7.55 (m, 2H), 7.98 (d, IH. J = 7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 456 [M+l] ⁺ .

実施例 1 47 化合物 1 53

工程 1

実施例 3の工程 6に準じて、化合物 1 52、 8 3 Omg ( 1. 82 mm 0 1 ) , 塩化 2—ジメチルアミノエチル塩酸塩 3 9 5 mg ( 2. 7 4 mm o 1 ) および炭酸カリウム 3 7 9mg ( 2. 7 5mmo 1 ) より、化合物 1 5 3遊離塩基 1 8 3 mg ( 1 9 %) を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 1 5 3遊離塩基 8 Omg (0. 1 5 mm o 1 ) および 4規定塩化水素 ZA c OE t溶液 0. 04 2m l (0. 1 7 mm o 1 ) より、化合物 1 5 3、 8 4mg (9 8 %)

を得た。

Ή NMR (DMSO-dt) δ； 0.80 (s, 9H), 2.47 (s, 6H), 3.08 (s, 3H), 3.21 (br, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 7.05 (d, 1H, J = 7.9Hz)_t 7.24 (d, 1H, 7.9Hz), 7.40 On, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.70 (s, 1H). 8.36 (s, 1H), 8.95 (d, 1H, J = 7.9Hz), 10.20 (br, 1H).

FABMS (m / z) ； 527 [Mil] ⁺ .

実施例 1 4 8 化合物 1 5 4

実施例 2 0に準じて、化合物 1 1、 4 0 0mg ( 1. 0 3 mm o 1 ) および D DQ 44 8 mg (2. 0 6 mm o 1 ) より、化合物 1 54、 2 1 9mg (5 5 %) を得た。

Ή NMR (DMS0- d_fc) δ； 3.04 (s. 3H), 3.61 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.58 (d, 1H. 1-8.9Hz), 6.59 (d, 1H, J = 8.9Hz), 7. 19 (t. 1H, J = 8.2Hz), 7.37 (t, 1H, 7.9Hz), 7.64 (t, 1H, J = 7.9Hz), 7.71 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J二 8.0Hz), 8. 94 (d, 1H, J = 7.9Hz), 9.29 (s, 1H).

FABMS (m / z) ； 387 [M+l] ⁺ ·

実施例 1 4 9 化台物 1 5 5

工程 1

実施例 3の工程 6に準じて、化合物 1 54、 2 04mg (0. 5 3mmo l ) 、塩化 2—ジメチルアミノエチル塩酸塩 1 5 4mg ( 1. 0 7 mmo 1 ) および炭酸カリウム 2 1 9mg ( 1. 5 9 mmo 1 ) より、化合物 1 5 5遊離塩基 1 5 2 mg (6 3 %) を得た。

工程 2 実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 1 5 5遊離塩基 1 0 7mg (0. 2 3m mo 1 ) および 4規定塩化水素 /A c〇E t溶液 0. 0 6 2 m l (0. 2 5 mm o 1 ) より、化合物 1 5 5、 1 1 4mg (9 9 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-d_fc) δ； 2.44 (s, 6H), 3.03 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 6.81 (d, 1H, J=8.3Hz), 6.82 (d, 1H, J- 8.6Hz). 7.37 (t, 1H, J = 8.2Hz), 7.40 (t, 1H, J = 8.4Hz), 7.64 (t, 1H, J=8.3 Hz), 7.72 (d, 1H, 8· 3Hz), 7.78 (s, 1H), 8.93 (d, 1H, J = 7.9Hz), 10.30 (br, 1H).

FABMS (m / 2) ； 458 [M+l] ⁺ .

実施例 1 5 0 化合物 1 5 6

実施例 2 0に準じて、化合物 1 2、 1 6. 7 g ( 3 5. 8mmo 1 ) および D DQ 1 6. 3 g ( 7 1. 6mmo 1 ) より、化合物 1 5 6、 1 2. 1 ( 7 3 %) を得た。

Ή NMR (DMSO-dt) δ； 3.01 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.91 (d, 111, 】 = 12.2Hz), 5.03 (d, 1H, 11.9Hz), 6.63 (d, 1H, J = 8.3Hz), 6.67 (d, 1H, J=8.3Hz). 7. 00 - 7.30 (m, 6H)， 7.36 (に 1H, J = 7.9Hz), 7.64 (t, IH， J=8.3Hz), 7.72 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.79 (s, 1H), 8.92 (d, 1H, J-7.9Hz), 9.40 (s, 1H).

FABMS (m / z) ； 463 [M+l] + .

実施例 1 5 1 化合物 1 5 7

工程 1

実施例 3の工程 6に準じて、化合物 1 5 6、 7 9 Omg ( 1. 7 1 mmo 1 ) 、塩化 2—ジメチルアミノエチル塩酸塩 4 94mg ( 3. 4 3mmo l ) および炭酸カリウム 7 0 8mg (5. 1 3mmo 1 ) より、化合物 1 5 7遊離塩基 6 7 3 mg (7 4 %) を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 1 5 7遊離塩基 8 Omg (0. 1 5mm o 1 ) および 4規定塩化水素 c〇E t溶液 0. 042m l (0. 1 7 mm o 1 ) より、化合物 1 5 7、 8 1 mg ( 9 5 )

を得た。

43 Ή NMR (DMS0-d₆) δ； 2.51 (s, 6H), 3.03 (s, 3H), 3.25 (m. 211), 3.97 (s, 3H). 4.30 (m, 2H), 4.97 (d. 1H, J = I2.2Hz), 5.09 (d, 1H, J = ll.9Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8.6Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.6Hz), 7. 10 - 7.30 (m. 511), 7.37 (t, 1H, J = 7.6Hz), 7.42 (t, 1H, J = 8.6Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.9Hz), 7, 73 (d, 1H.

8.3Hz), 7.87 (s, 1H), 8.93 (d, 1H, J = 7.9Hz), 10.20 (s, 1H).

FABMS (m / z) ； 534 [M+l] + .

実施例 1 5 2 化合物 1 5 8

実施例 2 0に準じて、化合物 1 3、 3 7 6mg (0. 8 2mmo 1 ) および D DQ 3 8 3 mg ( 1. 6 4 mm o 1 ) より、化合物 1 5 8、 2 5 2 mg (6 8 %) を得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ； 0.41 (t, 3H, J = 6.9Hz), 0.82 (t, 3H, J=6.9Hz), 2.50 - 2.90 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.50 (m, 111), 3. 17 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 6. 42 (br, 1H), 6.94 (d, 1H, 7.6Hz), 7.10 - 7.40 On, 3H), 7.52 (t, 1H, J = 7.3Hz), 7.59 (s, 1H), 8.96 (d, 1H, J = 7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 456 [MH] ⁺ .

実施例 1 5 3 化合物 1 5 9

工程 1

実施例 3の工程 6に準じて、化合物 1 5 8、 2 1 2mg (0. 4 7 mm o 1 ) , 塩化 2—ジメチルアミノエチル塩酸塩 1 34mg (0. 9 3mmo l ) および炭酸カリウム 1 9 5mg ( 1. 4 1 mmo 1 ) より、化合物 1 5 9遊離塩基 1 0 4 mg (4 2 %) を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 1 5 9遊離塩基 9 Omg (0. 1 7 mm o 1 ) および 4規定塩化水素 ZA c OE t溶液 0. 04 8m l (0. 1 9 mm o 1 ) より、化合物 1 5 9、 7 8mg (8 1 %)

を得た。

Ή NMR (DMS0-dJ δ； 0.28 (br, 3H), 0.80 (br, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.47 (s. 6H), 3.20 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.30 (m, 2H). 7.04 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.21 (d, 1H, J = 7.2Hz), 7.40 (t, 1H, J = 7.6H z), 7.53 (t, 1H, J-7.6Hz), 7.66 (s, 1H), 7.66 (t, 1H, 7.9Hz), 7.76 (d, 1H, J=8.3Hz), 8.94 (d, 1H, J=7.6Hz), 10.40 (br, 1H).

FABMS (m I z) ； 527 [M+l] ⁺ .

実施例 1 54 化合物 1 60

工程 1

実施例 30に準じて、化合物 1 5 7遊離塩基 56 9mg ( 1. 07mmo 1 ) および 1 0 %P dZC (50 w t %) 、 270mgより、化合物 1 60遊離塩基 3 7 Omg (78 %) を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 1 60遊離塩基 2 3 Omg (0. 52 m mo 1 ) および 4規定塩化水素 A c OE t溶液 0. 1 43m l (0. 5 7 mm o 1 ) より、化合物 1 60、 2 5 Omg (定量的）を得た。

Ή NMR (DMSO-dfc) δ； 2.47 (s， 6H), 3.06 (s, 3H), 3.20 (br, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 6.62 (d, 1H, J=8.3Hz), 6.67 (d, 1H, 8.3Hz), 7.22 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.38 (t, 1H. J = 7.9Hz), 7.65 (t, 1H, J=7.9Hz), 7.73 (d, 1H， J=8.3Hz), 7.79 (s, 1H), 8.95 (d, 1H, J = 7.9Hz), 9.45 (s, 1H), 10.30 (br, 1H).

FABMS (m / z) ； 444 [ +l] ⁺ .

実施例 1 5 5 化合物 1 6 1

工程 1

実施例 3の工程 2に準じて、化合物 1 60遊離塩基 14 lmg (0. 29 mm o 1 ) 、トリェチルァミン 0. 1 25m l (0. 90 mm o 1 ) 、 DMA P 5 m g (0. 04mmo 1 ) および無水酢酸 0. 05 5 m l (0. 5 8 mmo 1 ) より、化合物 1 6 1遊離塩基 1 1 Omg (78%) を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 16 1遊離塩基 9 3mg (0. 1 9 mm o 1 ) および 4規定塩化水素 ZA c OE t溶液 0. 0 54m l (0. 2 2 mmo 1 ) より、化合物 1 6 1、 94mg (94%)

を得た。 ^lH NMR (DMSO- d_b) δ : 1.82 (s, 3H), 2.49 (s, 6H), 3.07 (s, 311) , 3.25 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.41 (t, 111, J = 7.3Hz), 7.51 (t, 1H, J = 8.2Hz), 7.68 (ddd, 1H, J = l. 0, 7.3, 8.2Hz), 7.72 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 8.6Hz), 8.96 (d, 1H, J:7.9H z). 10.20 (br, 1H).

FABMS (m / z) ； 486 [M+l] * .

実施例 1 56 化合物 1 62

実施例 2 0に準じて、化合物 1 6、 8 1 6mg ( 1. 96 mm o 1 ) および D DQ 9 2 Omg (3. 92 mm o 1 ) より、化合物 1 62、 42 1 mg (52 %) を得た。

Ή NMR (CDCla) δ； 0.69 (t, 3H, 7.6Hz), 1.11 (sextet, 2H, J-7.6Hz), I. 39 (quint. , 2H, J = 7.6Hz), 2.20 — 2.50 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.89 (s, 3 H), 4.79 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 8.3Hz), 6.97 (d. 1H, ] = 7.3Hz), 7.30 (t, 1H, J = 8.3Hz), 7.30 - 7.50 (m. 2H)， 7.46 (s, 1H), 7.64 (ddd, 1H, J = l.0, 7.3. 8.3Hz), 9.04 (d, 1H, J = 7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 413 [M+l] + .

実施例 1 5 7 化合物 1 63

工程 1

実施例 3の工程 6に準じて、化合物 1 6 2、 40 7 mg (0. 9 9 mmo 1 ) 、塩化 2—ジメチルアミノエチル塩酸塩 2 1 3 mg ( 1. 48rnmo 1 ) および炭酸カリウム 34 l mg (2. 47 mmo 1 ) より、化合物 1 63遊離塩基 358 mg (7 5%) を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 1 6 3遊離塩基 3 3 8 mg (0. 7 0m mo 1 ) および 4規定塩化水素/ Ac OE t溶液 0. 1 9m l (0. 76 mmo 1 ) より、化合物 1 63、 36 3mg (定量的）を得た。

Ή NMR (DMS0-d_t) δ； 0.61 (t, 3H, J = 7.3Hz), 1.06 (sextet, 2H. J = 7.3Hz), 1.33 (quint. , 2H, 1 = 7.3Hz), 2.20 - 2.50 (in, 2H), 2.39 (s, 6H), 3.10 n. 2H), 3.05 (s, 3H), 3.97 (s, 310, 4.30 (m, 2H), 6.99 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7. 02 (d, III, J = 8.3Hz), 7.40 (m, 1H), 7.38 (t, 1H. J=8.2Hz), 7.67 (ddd, 1H, J = l.0, 7.3. 8.3Hz), 7.75 (d, III, J = 8.6Hz), 7.77 (s, 1H), 8.95 (d, 1H. J -7.6Hz), 10.10 (br, 1H).

FABMS (m / z) ； 484 [ +l] ⁺ .

実施例 1 58 化合物 1 64

実施例 20に準じて、化合物 14、 1. 1 2 g (2. 961111110 1 ) ぉょび0 DQ 1. 58 g (6. 96 mm o 1 ) より、化合物 1 64、 1 1 3mg (1 0 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-d₆) δ； 3.06 (s. 3H), 3.98 (s, 3H), 6.74 (t, 1H, J=8.4Hz), 6.81 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.28 (dt, 1H, J=6.9, 8.4Hz), 7.39 (ddd, 1H, J = l. 0, 6.9, 7.9Hz), 7.66 (ddd, 1H, J = l.5, 6.9, 8.5Hz), 7.75 (d, III, J = 8.4Hz), 7.85 (s, 1H), 8.95 (d, 1H, J = 7.9Hz), 9.84 (s, 1H).

FABMS (ni / z) ； 375 [M+l] * .

実施例 1 59 化合物 1 6 5

工程 1

実施例 3の工程 6に準じて、化合物 1 64、 98mg (0. 26 mm o 1 ) 、塩化 2—ジメチルアミノエチル塩酸塩 5 8 mg (0. 40mmo l ) および炭酸カリウム 9 1mg (0. 66mmo 1 ) より、化合物 1 6 5遊離塩基 7 7 m g

(66 %) を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 1 6 5遊離塩基 63mg (0. 1 4 mm o 1 ) および 4規定塩化水素ノ A c〇E t溶液 0. 04m l (0. 1 6 mm o 1 ) より、化合物 1 6 5、 66mg (9 7 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-d_t) δ； 2.52 (s, 6H). 3.07 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.30 Cm, 2H), 7.01 (t, 1H, J=8.6Hz), 7.07 (d, 1H, J-8.6Hz), 7. 1 (ddd, 1H, J = l.0, 6.9, 8.1Hz), 7.52 (dt, 1H, J = 6.9, 8.6Hz), 7.68 (ddd, 1H, J = l.5, 6.9, 8.1Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.3Hz). 7.98 (s, 1H), 8.96 (d, 1H. J =7.9Hz), 10.30 (s, 1H).

FABMS (m / z) ； 446 [M+l] ⁺ . 実施例 1 6 0 化合物 1 6 6

実施例 2 0に準じて、化合物 1 9、 7. 2 2 g ( 1 3. 7 2 mm o 1 ) および DDQ 6. 2 3 g (2 7. 44 mm o 1 ) より、化合物 1 6 6 (ジァステレオマ —比 4 : 1) 、 3. 6 4 g ( 5 1 %) を得た。

主ジァステレオマ一：

Ή NMR (CDC ) δ； 1.34 (d, 3H, J=6.6Hz), 3.18 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3. 92 (s, 3H)， 4.65 (q, 1H, J = 6.6Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.2Hz), 7.26 (t, 1H, J =8.21k), 7.30 - 7.50 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.47 (d, 1H, 1-8.3Hz), 7.63 (dd, 1H, ] = 7.1, 8.3Hz), 9.12 (d， 1H, 1 = 7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 521 [M+l] + .

実施例 1 6 1 化合物 1 6 7

実施例 4 9の工程 1に準じて、化合物 1 6 6、 3. 5 3 g (6. 7 8 mm o 1 ) および 2規定塩酸 5 Om 1より、化合物 1 6 7 (ジァステレオマ一比 4 ： 1 ) 、 4. 0 9 g (定量的）を得た。

主ジァステレオマ一：

Ή NMR (CDC ) 6； 1.32 (d, 3H, J=6.9Hz), 3.19 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4. 74 (q, 1H, J=6.9Hz), 6.88 (d, 1H. J=8.6Hz), 7.20 - 7.50 (m, 4H). 7.53 (s, 1H), 7.63 (t, 1H, J=8.3Hz), 9.10 (d, 1H, J = 7.9Hz).

FABMS (m / z) ： 509 [M+l] + .

実施例 1 6 2 化合物 1 6 8

実施例 1 5の工程 1に準じて、化合物 1 6 7、 3. 04 g (6. 0 0 mm o 1 ) およびボラン ·硫化ジメチル錯体 1. 7 5m l ( 1 8. 4 5 mm o 1 ) より化合物 1 6 8 (ジァステレオマ一比 4 : 1) 、 3. 3 7 g (定量的）を得た。主ジァステレオマー：

Ή NMR (CDCU) 6； 1.09 (d, 3H, 5.9Hz), 3.18 (s, 3H), 3.30 - 3.60 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.40 (m, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 7.6Hz), 7.20 一 7.40 (m, 3H), 7.42 (s, 1H)， 7.48 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.65 (m, 1H), 9. 11 (d, 111, ]= 7.6Hz).

FABMS (m / z) ； 493 [Mil] 実施例 1 6 3 化合物 1 6 9

実施例 1 1 8に準じて、化合物 1 6 8、 1. 6 0 g (3. 2 5 mm ο 1 ) 、塩化メタンスルホニル 0. 5 0m l (6. 4 6mmo 1 ) およびピリジン 5 0m I より、化合物 1 6 9 (ジァステレオマー比 4 : 1) 、 1. 3 9 g ( 7 5 %) を得た。

主ジァステレオマー：

Ή NMR (CDC ) δ； 1.14 (d, 3H, J=6.3Hz), 2.64 (s, 3H). 3.19 (s, 3H), 3. 94 (s, 3H) . 4.08 (d, 2H, J = 3.3Hz). 4.55 (m, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.30 (t, 1H, J = 8.3Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.41 (m, 1H)， 7.45 (s. 1H). 7.49 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.65 (dd, 1H, ] = 7.3, 8.4Hz), 9. 11 (d, 1H, J = 7.6H z).

FABMS (m I z) ； 571 [Mil] + .

実施例 1 64 化合物 1 7 0および化合物 1 7 1

工程 1

実施例 5 3に準じて、化合物 1 6 9、 1. 3 6 g (2. 3 9 mm o 1 ) および 5 0 %ジメチルァミン水溶液 1 0. 8m l ( 1 1 9. 5 0mmo l ) より、化合物 1 7 0遊離塩基および化合物 1 7 1遊離塩基の混合物 1. 1 6 g ( 9 3 %) を得た。次いで該混合物を A c OE t 1 7m 1に懸濁し、室温で 1時間攪拌した。生じた沈殿を濾取し、化合物 1 7 0遊離塩基（ジァステレオマ一比 1 : 0) 、 0. 6 5 g ( 5 2 %) を得、ろ液を濃縮し、化合物 1 Ί 1遊離塩基（ジァステレォマー比 2 : 1) 、 0. 4 8 g (3 5 %) を得た。

工程 2— 1

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 1 7 0遊離塩基 2 0 Omg (0. 3 9m mo 1 ) および 4規定塩化水素 ZA c〇E t溶液 0. 1 5m l (0. 6 0 mmo 1 ) より、化合物 1 Ί 0 (ジァステレオマ一比 1 ： 0) 、 2 1 7mg (定量的）を得た。

Ή NMR (DMSO-dt) δ； 1.06 (d, 1H, J-5.9Hz). 2.50 (s, 6H), 2.90 On, 1H), 3. 15 (m, 1H), 3.06 (s, 3H). 3.98 (s, 3H), 5.00 (m, 1H), 7.20 ― 7.50 (m, 4H), 7.60 - 7.80 (m, 2H), 7.88 (s, 110, 8.95 (d, 1H, J = 7.6Hz), 10.20 (b r, 1H).

FAB S (m / z) ； 520 [M+l] ⁺ .

工程 2 - 2

実施例 2 9の工程 3に準じて、化合物 1 7 1遊離塩基 4 7 5mg ( 0. 9 1 m mo 1 ) および 4規定塩化水素 ZA c OE t溶液 0. 3 4m l ( 1. 3 6mmo 1 ) より得られる濾液より、化合物 1 7 1 (ジァステレオマー比 2 : 3) 、 2 1 Omg (4 1 %) を得た。

Ή NMR (DMSO-dfc) 6； 1. 14 (d, 3H, J = 6.3Hz), 2.50 (s, 6H), 2.90 (m, 1H), 3.20 On, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.00 (m, 1H), 7.22 ― 7.50 (m, 4H), 7.60 ― 7.82 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.95 (d, 1H, J=7.6Hz), 10.20 (b r, 1H).

FABMS (m / z) ； 520 [M+l] ⁺ .

実施例 1 6 5 化合物 1 Ί 2

実施例 3の工程 6に準じて、化合物 1 5 6、 1 2. 1 2 g ( 2 6. 2 3 mm o 1 ) 、 2—ブロモプロピオン酸メチル 5. 9 0m l ( 5 2. 8 8 mm o 1 ) および炭酸カリウム 5. 4 3 g (3 9. 3 5mmo 1 ) より、化合物 1 7 2 (ジァステレオマ一比 5 : 2) 、 1 3. 1 1 g (9 1 %) を得た。

主ジァステレオマ一：

Ή NMR (CDC ) δ 1.29 (d, 3H, J-6.9Hz), 3. 10 (s, 3H), 3.74 (s. 3H). 3. 89 (s, 3H). 4.75 (q, 1H, J = 6.9Hz), 4.99 (d, 1H, J = ll.9Hz), 5.06 (d, 1H, J = ll.9Hz), 6.56 (d. 1H, J=8.3Hz), 6.81 (d. 1H, J = 7.9Hz), 7.00 — 7.50 (m, 8H), 7.61 (dd, 1H. J-7.3, 8.6Hz), 7.75 (s, 1H), 9.09 (d, 1H， J = 7.6Hz).

FABMS (m / z) ； 549 [MH] ⁺ .

実施例 1 6 6 化合物 1 7 3

実施例 4 9の工程 1に準じて、化合物 1 7 2、 4. 0 0 g ( 7. 3 0 mm o

1 ) および 2規定塩酸 5 Om 1より、化合物 1 7 3 (ジァステレオマ一比 3 ：

2) 、 3. 9 2 g (定量的）を得た。

主ジァステレオマ一：

*H NMR (CDCh) δ； 1.37 (d, 3H, J-6.9Hz), 3. 11 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4. 79 (q, 1H, J = 6.9Hz), 5.05 (m, 2H), 6.62 (d, 1H, J = 8.2Hz), 6.82 (d. 1H, J =8.3Hz), 7.00 - 7.70 (m, 9H), 7.65 (s, 1H), 9.09 (d, 1H. J-7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 535 [M+l] + ，

実施例 1 6 7 化合物 1 7 4

実施例 1 5の工程 1に準じて、化合物 1 7 3、 3. 8 2 g ( 7. 1 5 mm o 1 ) およびポラン '硫化ジメチル錯体 2. 1 0m l (2 2. 1 mm o 1 ) より，化合物 1 7 4 (ジァステレオマ一比 3 : 2) 、 3. 3 1 g (8 9 %) を得た。主ジァステレオマ一：

^JH NMR (CDCi₃) δ； 1.07 (d, 3H, J = 5.9Hz), 3. 11 (s, 3H), 3.30 — 3.70 (m, 2H), 3.86 (s, 3H). 4.40 (m, 1H), 5.00 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 7.00 ― 7.6 8 (m, 10H), 9.10 (d, III, J = 7.9Hz).

FABMS (m I z) ； 521 [M+l] ⁺ .

実施例 1 6 8 化合物 1 Ί 5

実施例 1 1 8に準じて、化合物 1 7 4、 3. 2 6 g (6. 2 7 mm o 1 ) 、塩化メタンスルホニル 0. 9 7m l ( 1 2. 5 4 mm o 1 ) およびピリジン 6 0 m 1より、化合物 1 7 5 (ジァステレオマー比 3 : 2) 、 2. 8 7 g ( 7 7 %) を得た。

主ジァステレオマー：

Ή NMR (CDC1₃) δ； 1. 12 (d, 3H, J = 6.3Hz), 2.65 (s, 3H), 3. 11 (s, 3H), 3. 89 (s, 3H), 4.00 - 4.20 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.00 ― 7.68 (m, 10H), 9. 10 (d, 1H, J=7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 599 [M+l] + .

実施例 1 6 9 化合物 1 7 6および化合物 1 7 7

工程 1

実施例 5 3に準じて、化合物 1 7 5、 2. 8 1 g (4. 7 0 mm o 1 ) 、 5 0 %ジメチルァミン水溶液 2 2m 1 (2 2 4. 4mmo 1 ) より、化合物 1 7 6遊離塩基（ジァステレオマ一比 1 : 0) 0. 3 0 g ( 1 2 %) および化合物 1 7 6遊離塩基および化合物 1 7 7遊離塩基の混合物（ジァステレオマ一比 3 ： 2) 1. 7 1 g (6 7 %) を得た。

1 5 工程 2 - 1

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 1 7 6遊離塩基 2 0 Omg ( 0. 3 7m mo 1 ) および 4規定塩化水素 ZA c OE t溶液 0. 1 4m l (0. 5 6 mm o 1 ) より、化合物 1 7 6 (ジァステレオマー比 1 : 0) 2 0 2mg (定量的）を得た。

Ή NMR (DMS0-dJ δ； 1.03 (d. 3H, J = 5.9Hz), 2.56 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). 3.00 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.20 (m. 1H), 4.96 (d, III, J-12.3Hz). 5.00 (m, 1H), 5.08 (d, 1H, J-12.3Hz), 6.91 (d, 1H, J-8.4Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8. 4Hz), 7.19 (m, 5H), 7.37 (t, 1H, J=7.4Hz), 7.42 (t, 1H, J = 8.4Hz), 7.65 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.74 (d. 1H, 1=7.9Hz), 7.89 (s, 1H), 8.93 (d, 1H, ] = 7. 6Hz). 10.00 (br s, 1H).

FABMS (m / z) ； 548 [M+l] + .

工程 2 - 2

実施例 2 9の工程 3に準じて、化合物 1 7 6遊離塩基および化合物 1 7 7遊離塩基の混合物（ジァステレオマ一比 3 ： 2) 1. 40 g (2. 5 6mmo 1 ) および 4規定塩化水素 ZAc OE t溶液 1. 0 0m l (4. 0 0 mm o 1 ) より得られる濾液より、化合物 1 7 7 (ジァステレオマ一比 0 : 1 ) 、 0. 4 6 g ( 34 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-db) δ； 1. 16 (d, 3H, J = 6.3Hz), 2.51 (s, 6H), 3.00 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.20 (m， 1H), 3.97 (s, 3H), 4.90 (m, 1H), 4.96 (d, 111, J = 2.2Hz), 5.07 (d, 1H, J = 2.2Hz), 6.92 (d， 1H, J = 8.9Hz), 6.96 (d. IH, J = 8.9 Hz), 7. 17 Cm, 5H), 7.37 (m, 1H), 7.42 (t, 1H, J = 8.9Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7. 6Hz), 7.74 (m, 1H). 7.76 (s, 1H), 8.92 (d, 1H, J = 8.2Hz), 10.00 (br s, 1 H).

FABMS (m / z) ； 548 [M+l] + .

実施例 1 7 0 化合物 1 7 8

実施例 3 0に準じて、化合物 1 7 2、 4. 0 0 g (7. 3 0 mm o 1 ) および 1 0 % P d/C ( 5 0 w t %) 、 1. 5 0 gより、化合物 1 7 8 (ジァステレオマ一比 3 : 2) 、 3. 3 3 g (定量的）を得た。

52 主ジァステレオマー：

Ή NMR (CDC1₃) 6； 1.25 (d, 3H, J=6.6Hz), 3.14 (s. 3H), 3.54 (s, 3H), 3. 87 (s. 3H), 4.70 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.57 (d, 1H. 8.3Hz), 6.77 (d, 1H, J-8.3Hz), 7.20 ― 7.41 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 8.97 (d, 1H, J = 7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 459 [M+l] + .

実施例 1 7 1 化合物 1 79

実施例 20に準じて、化合物 1 8、 3. 06 g (6. 59mmo 1 ) および D DQ 3. 06 g (1 3. 2mmo l ) より、化合物 179 (ジァステレオマー比

2 : 1) , 2. 79 g (92 %) を得た。

主ジァステレオマ一：

Ή NMR (CDC ) δ； 1.33 (d, 3H, J = 6.9Hz), 3.20 (s. 3H), 3.75 (s, 3H). 3. 94 (s, 3H), 4.78 (q, 1H, J = 6.9Hz), 6.67 (d, 1H, J = 8.3Hz), 6.89 (t, 1H, J =8.3Hz), 7.34 (dt, 1H, ] = 6.4, 8.3Hz), 7.40 (1, 1H, J=8.1Hz), 7.47 (d. 1H, J=8.1Hz), 7.76 (s, 1H), 7.63 (t, 1H, 8.1Hz), 9.11 (d, 1H, J = 8.1Hz).

EIMS (m I z) ； 460 [M] ⁺ .

実施例 1 72 化合物 180

実施例 49の工程 1に準じて、化合物 1 79、 2. 69 g (5. 84mmo 1 ) および 2規定塩酸 45m 1 (90. Ommo 1 ) より、化合物 1 80 (ジァステレオマー比 3 : 2) 、 2. 85 g (定量的）を得た。

主ジァステレオマ一：

Ή NMR (DMS0-d₆) δ； 1.27 (d, 3H, J=6.6Hz), 3.08 (s. 3H), 3.97 (s. 3H), 4.86 (q, 1H, J = 6.6Hz), 6.89 (dd, 1H, J=8.7, 15.6Hz), 6.95 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.39 (t, 1H. 7.5Hz), 7.46 (dt, 1H, J=2.3, 8.7Hz), 7.66 (dt, 1H, J = 1.0, 7.5Hz), 7.74 (d, 1H, J=7.5Hz), 8.05 (s, 1H). 8.96 (d， 1H， J=7.5H z).

FABMS (m / z) ； 447 [M+l] + .

実施例 1 7 3 化合物 181

実施例 1 5の工程 1に準じて、化合物 180、 2. 64 g (5. 9 1 mmo 1 ) 、ボラン '硫化メチル錯体 1. 7 m l ( 1 7. 9mmo 1 ) より、化合物 1 8 1 (ジァステレオマー比 3 : 2) 、 2. 1 3 g (8 3 %) を得た。

主ジァステレオマー：

Ή NMR (CDC ) δ； 1.12 (d, 3H, J=5.4Hz), 2.46 (br s, 1H), 3. 19 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 4.43 ― 4.49 (m, 1H). 6.86 (dd, 1H, J = 8.4, 17.3Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.37 (m, 1H), 7.41 (t, 1H, J =7.8Hz), 7.47 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.55 (s, 1H), 7.64 (dt, 1H, J = l.0, 7.8H z), 9.11 (d, 1H, J = 7.8Hz).

EIMS (m / z) ； 432 [M] + .

実施例 1 7 4 化合物 1 8 2

実施例 1 1 8に準じて、化合物 1 8 1、 2. 0 4 g (4. 7 3 mm o 1 ) 、ピリジン 3. 1 m l ( 3 8. 3mmo 1 ) および塩化 p— トルエンスルホニル 5. 1 8 g ( 2 7. 2mmo 1 ) より、化合物 1 8 2 (ジァステレオマ一比 3 ：

2) 、 2. 5 2 g (9 1 %) を得た。

主ジァステレオマ一：

Ή NMR (CDC ) δ； 1.11 (d. 3H, J = 6.4Hz), 2.31 (s， 3H), 3.17 (s, 3H), 3. 85 (dd, 1H, J = 6.4, 10.9Hz), 3.97 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.56 (m, 1H), 6. 76 (dd, 1H, J = 8.2, 11.8Hz), 7.08 (d, 1H. J = 8.2Hz), 7.42 (m. 1H), 7.50 (t, 1H, 7.9Hz), 7.53 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.60 (s, 111), 7.65 (dt, 1H, 】 = 1.0, 7.9Hz), 9. 12 (d, 1H, J = 7.9Hz).

EIMS (m / z) ； 586 [M] ⁺ .

実施例 1 7 5 化合物 1 8 3および化合物 1 8 4

工程 1

実施例 5 3に準じて、化合物 1 8 2、 6 5 5mg ( 1. 1 2 mmo 1 ) および 5 0 %ジメチルァミン水溶液 1 0. Om〖（0. l lmo l ) より、化合物 1 8 3遊離塩基および化合物 1 8 4遊離塩基の混合物 3 8 l mg (74 %) を得た。工程 2

実施例 2 9の工程 3に準じて、化合物 1 8 3遊離塩基および化合物 1 8 4遊離塩基の混合物 2 0 7 mg (0. 4 5mmo 1 ) および 4規定塩化水素 ZA c〇E

54 t溶液 0. 2 4m l (0. 9 6mmo 1 ) より塩酸塩化し、沈殿より化合物 1 8 3 (ジァステレオマー比 1 : 0) 、 1 0 2mg (4 6 %) を得、ろ液より化合物 1 8 4 (ジァステレオマ一比 0 : 1) 、 1 0 8mg (4 9 %) を得た。

化合物 1 8 3

'Η 腿 (DMS0-d₆) 6； 1.08 (d, 3H. J=5.9Hz), 2.52 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.01 ― 3. 14 (m. 2H), 3.07 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.02 (m, 1H), 6.98 (t, 1H, J = 8.5Hz), 7. 14 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.40 (dt, 1H, J = l.3, 7.4Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 8.0, 15.3Hz), 7.68 (dt, 1H, J = l.3, 7.4Hz), 7.75 (d, 1H, J-7.4 Hz), 8.00 (s, 1H), 8.96 (d, 1H, J-7.4Hz), 10. 10 (br, 1H).

FABMS (m / z) ； 460 [M+l] ⁺ .

化合物 1 8 4

Ή NMR (DMS0-d_fc) δ； 1.20 (d, 3H, J = 6.4Hz), 2.52 (s, 6H), 3.01 ― 3. 15 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 4.00 (s, 311). 4, 97 (m, 1H), 6.99 (1, 1H. J = 8.5Hz), 7. 17 (d, 1H. J = 8.5Hz), 7.40 (t, 1H, J = 7.8Hz), 7.51 (dd, 1H. J=8.5, 15.3 Hz), 7.68 (t, 1H, 7.8Hz), 7.76 (d, 1H, J-7.8Hz), 7.83 (s, 1H), 8.96 (d, 1H, J-7.8Hz), 10.02 (br, 1H).

FABMS (m / z) ； 460 [ +l]⁺ .

実施例 1 7 6 化合物 1 8 5

工程 1

実施例 5 1の工程 3に準じて、 4— (2—ァセトキシフエ二ル〉 — 1， 3—ジォキソ一 2， 6—ジメチルー 1 , 2， 3, 6—テトラヒドロピロ口 [ 3 , 4 - c ] 力ルバゾ一ル 3. 0 0 g (7. 5 1 mmo 1 ) 、四塩化チタン 4. 3 0m l

(3 9. 2 2 mmo 1 ) およびジクロロメチルメチルエーテル 1. 7 8m l ( 1 9. 6 8 mmo 1 ) より、 4一（2—ァセトキシフエ二ル）一 1， 3—ジォキソー 9一ホルミル一 2， 6—ジメチルー 1 , 2 ' 3， 6—テトラヒドロピロ口 [ 3， 4 - c ] 力ルバゾ一ル 2. 4 5 g ( 7 6 %) を得た。

FABMS (m / z) ； 427 [M+l] + .

工程 2

実施例 3 7の工程 6に準じて、 4— (2—ァセトキシフエ二ル）ー 1， 3—ジォキソ— 9一ホルミル— 2 , 6—ジメチルー 1， 2 , 3 , 6—テ卜ラヒドロピロ口 [3， 4 - c ] 力ルバゾ一ル 2. 4 5 g ( 5. 7 5 mm o 1 ) および炭酸カリゥム 0. 9 5 g (6. 8 7 mmo 1 ) より、 1 , 3—ジォキソ一 9—ホルミル一 4一（2—ヒドロキシフエニル）一 2, 6—ジメチルー 1， 2、 3， 6—テ卜ラヒドロピロ口 [ 3 , 4— c ] 力ルバゾール 2. 0 0 g ( 9 1 %) を得た。

Ή NMR (DMSO-dfc) δ； 3.08 (s， 3H), 4.03 (s, 3H), 6.91 (dt, 1H. J = l.0, 7. 5Hz), 6.95 (dd, 1H, J = l.0, 8. 1Hz). 7.27 (ddd, 1H, J-l.7, 7.5, 8. 1Hz), 7. 29 (dt, 1H. J-l.7. 7.5Hz), 7.88 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 8.6Hz), 8. 16 (dd, 1H , J = l.6, 8.6Hz), 9.45 (d, 1H, J = l.6Hz), 10. 14 (s, 1H).

FAB S (m / z) ； 385 [M+l] + .

工程 3

実施例 3の工程 6に準じて、 1， 3—ジォキソー 9 _ホルミル一 4— ( 2—ヒドロキシフエニル）一 2 , 6—ジメチルー 1 , 2, 3， 6—テ卜ラヒドロピロ口 [ 3， 4— c ] 力ルバゾール 1. 6 7 g (4. 3 3 mm o 1 ) 、塩化 2—ジメチルアミノエチル塩酸塩 1. 2 5 g (8. 6 8mmo 1 ) および炭酸カリウム 2. 4 2 g ( 1 7. 4 8 mmo 1 ) より、 4— [ 2— （2—ジメチルアミノエトキシ）フエニル] — 1 , 3—ジォキソ— 9一ホルミル一 2， 6—ジメチル— 1 , 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 [ 3， 4 - c ] 力ルバゾ一ル 0. 5 0 g (2 5 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 2. 13 (s. 6H), 2.48 (t, 2H, J-6. OHz), 3.21 (s, 3H), 3. 97 (s, 3H), 4.08 (t, 2H, ] = 6. OHz), 7.04 (dd, 1H, J=0.9, 8.3Hz), 7.10 (dt, 1H, J=0.9, 7.6Hz), 7.37 (dd, 1H, J = l.7, 7.6Hz), 7.45 (ddd. III. J = l.7, 7. 6, 8.3Hz), 7.56 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.59 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H, 1.5, 8.7 Hz), 9.58 (d, 1H, J = l.5Hz), 10.22 (s. 1H).

FABMS (m / z) ； 456 [M+l] ⁺ .

工程 4

実施例 6 1に準じて、 4一 [ 2— （2—ジメチルアミノエ卜キシ）フエニル] 一 1 , 3—ジォキソー 9一ホルミル一 2， 6—ジメチル _ 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピロ口 [ 3， 4 - c ] 力ルバゾール 6 Omg ( 0. 3 mmo 1 ) 、トリエチルシラン 0. 0 5 3m l (0. 3 3mmo 1 ) およびトリフルォロ酢酸 0. 5m lより、化合物 1 8 5遊離塩基 3 5 mg (6 0 %) を得た。

工程 5

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 1 8 5遊離塩基 3 3 mg (0. 0 7 mm o 1 ) および 4規定塩化水素 ZA c OE t溶液 0. 0 5m l (0. 2 Ommo 1 ) より、化合物 1 8 5、 3 2mg (8 9 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-d₆) δ； 2.25 (s, 6H). 3.06 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.95 (s. 3H), 4.31 (m, 2H), 7.12 (t, 1H, J=7.3Hz), 7.19 (d, 1H, J:8.3Hz), 7.39 (dd, 1H, ] = 1.7, 7.3Hz), 7.48 (m, 2H)， 7.65 (d, 1H, J = 8.6Hz), 7.80 (s, 1 H), 8.77 (s, 1H), 9.93 (s. 1H).

FABMS (m / z) ； 442 [M+l] + .

実施例 1 7 7 化合物 1 8 6

実施例 9 3に準じて、 4一 [2— （2—ジメチルアミノエトキシ）フエニル] 一 1 , 3—ジォキソ— 9一ホルミル一 2， 6—ジメチルー 1 , 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 [ 3, 4 - c ] 力ルバゾール 5 1 mg (0. 1 1 mm o 〖）および水素化ホウ素ナトリウム 4mg (0. 1 l mmo 1 ) より、化合物 1 8 6、 3 2mg (6 2 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 2.12 (s, 6H), 2.48 (t, 2H. J=6. OHz). 3. 18 (s， 3H), 3. 91 (s, 3H), 4.08 (t, 2H, J = 6. OHz), 4.93 (s, 2H), 7.02 (d, 1H, 1 = 8.5Hz), 7. 10 (t, 1H, J = 7.5Hz), 7.37 (dd, 1H, J = l.7, 7.5Hz), 7.43 (ddd, 1H, J = l.7, 7.5, 8.5Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.50 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = l.5. 8.4Hz), 9.07 (s, 1H).

FABMS (m / z) ； 458 [M+l] ⁺ .

実施例 1 7 8 化合物 1 8 7

工程 1

実施例 2 7の工程 2に準じて、 4一 [2— （2—ジメチルアミノエトキシ）フェニル] 一 1， 3—ジォキソ— 9—ホルミル一 2， 6—ジメチル— 1 , 2 , 3， 6—テトラヒドロピロ口 [3, 4 - c ] 力ルバゾ一ル 9 0mg (0. 2 3mmo 1 ) 、 5 0 %ジメチルァミン水溶液 0. 8m l (8. 8 8mmo l ) およびシァ

57 ノ水素化ホウ素ナトリウム 0. 2 8 g (4. 4 2mmo 1 ) より、化合物 1 8 7 遊離塩基 3 9 mg (3 7 %) を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 1 8 7遊離塩基 3 7mg ( 0. 0 8 mm o 1 ) および 4規定塩化水素/ A c OE t溶液 0. 0 8m l (0. 3 2mmo 1 ) より、化合物 1 8 7、 4 Omg (9 4 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-d₆) δ； 2.56 (s, 6H), 2.78 (s, 6H), 3.07 (s, 3H). 3.27 (m, 2H)， 4.02 (s, 3H), 4.34 (m, 2H), 4.52 (d, 2H, J=4.0Hz), 7. 14 (t, 1H, J = 7.6Hz), 7.20 (d, 1H, 8.2Hz), 7.39 (dd, 1H. J = l.3, 7.6Hz), 7.49 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 10.31 (br s, 1H).

FAB S (m / z) ； 485 [M+l] + .

実施例 1 Ί 9 化合物 1 8 8

実施例 1の工程 1に準じて、 4一 [2— （2—ジメチルアミノエ卜キシ）フエニル] — 1 , 3—ジォキソー 9一ホルミル一 2, 6—ジメチル— 1， 2， 3, 6 ーテトラヒドロピロ口 [3, 4 - c ] 力ルバゾ一ル 2 Omg ( 0. 04 mm o 1 ) 、炭酸カリウム 9 mg (0. 1 Ommo 1 ) 、塩化（ベンジル）トリフエ二ルホスホニゥム 1 7mg (0. 0 6mmo 1 ) および 1 8—クラウン— 6、 2m g ( 0. 0 1 mm o 1 ) より、化合物 1 8 8 (E : Z = 1. 4 : 1) 、 1 9 mg

( 8 2 %) を得た。

E体：

*H NMR (CDCh) δ； 2.12 (s, 6H), 2.47 (t, 2H. J = 5.9Hz), 3.16 (s, 3H), 3. 83 (s, 3H), 4.07 (t, 2H, J-5.9Hz), 6.64 (d, 1H, J = 12.1Hz), 6.88 (d， 1H, J = 12.1Hz), 7.00 - 7.62 (m, 12H) , 9.00 (d, 1H, J=0.7Hz).

FABMS (m / z) ； 530 [M+l] + .

実施例 1 8 0 化合物 1 8 9

実施例 2 8に準じて、 4一 [2— （ 2—ジメチルアミノエトキシ）フエニル] - 1 , 3—ジォキソー 9一ホルミル一 2 , 6—ジメチルー 1， 2， 3, 6—テ卜ラヒドロピロ口 [ 3， 4 - c ] 力ルバゾ一ル 7 Omg ( 0. 1 5mmo 1 ) 、 1 · 6 4Mの n—ブチルリチウム/ n—へキサン溶液 0. 1 m l (0. 1 6mmo 1 ) および臭化（n—ブチル）トリフエニルホスホニゥム 6 2 mg (0. 1 6m mo 1 ) より、化合物 1 8 9 ( E ： Z = 1. 6 ： 1 ) 、 3 1 mg (4 2 ) を得た。

FABMS (m / z) ； 496 [M+1] + .

実施例 1 8 1 化合物 1 9 0

工程 1

実施例 5 9の工程 2に準じて、 4一（2—ァセトキシフエ二ル） — 1 , 3—ジォキソ一 2， 6—ジメチルー 1， 2 , 3， 6—テトラヒドロピロ口 [ 3， 4— c ] 力ルバゾール 5 0 Omg ( 1. 2 6mmo 1 ) 、塩化アルミニウム 8 3 6m g (6. 2 7mmo I ) および塩化ァセチル 0. 4 5m〖（6. 2 7 mm o 1 ) より、 4一（ 2—ァセトキシフエ二ル）一 9—ァセチルー 1， 3—ジォキツー 2， 6—ジメチルー 1 , 2， 3, 6—テトラヒドロピロ口 [ 3， 4 - c ] カルバゾール 3 7 2mg (6 7 %) を得た。

^ NMR (CDC ) δ； 1.91 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.95 (s, 3 H), 7.26 (dd, 1H, 1 = 1.2, 8.1Hz)' 7.40 (dt, 1H, ] = 1.2, 7.6Hz), 7.46 (dd, 1H, 1.7, 7.6Hz). 7.52, (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 8.35 (dd, 1H, J = l.5, 8.7 Hz), 9.77 (d, 1H, 1.5Hz).

FABMS (m / z) ； 441 [M+l] * ·

工程 2

実施例 3 7の工程 6に準じて、 4一（2—ァセトキシフエニル）一 9—ァセチルー 1， 3—ジォキソー 2 , 6—ジメチルー 1 , 2 , 3， 6—テトラヒドロピロ口 [ 3， 4 - c ] 力ルバゾール 3 7 2 mg (0. 84 mm o 1 ) および炭酸力リゥム 1 4 0mg ( 1. 0 1 mmo 1 ) より、 9ーァセチル— 1 , 3—ジォキソー 4 - (2—ヒドロキシフエニル）一 2 , 6—ジメチル一 1 , 2， 3, 6—テトラヒドロピロ口 [ 3， 4 - c ] 力ルバゾール 3 3 7mg ( 1 0 0 %) を得た。

,H NMR (DMSO-di) δ； 2.72 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 4.01 (s, 3H). 6.91 (t,

1H, J=7.3Hz), 6.94 (d, 1H， J=8.3Hz), 7.28 (m, 2H), 7.81 (d, 1H, J = 8.8H z), 7.85 (s, 1H). 8.24 (dd, 1H, J = l.7, 8.8Hz), 9.44 (s, 1H), 9.60 (d, 1H,

J = l.7Hz). FABMS (m / z) ； 399 [M+l] + .

工程 3

実施例 3の工程 6に準じて、 9一ァセチルー 1 , 3—ジォキソ— 4一（2—ヒドロキシフエニル）一 2, 6—ジメチルー 1 , 2， 3， 6—テ卜ラヒドロピロ口 [ 3, 4 - c ] 力ルバゾール 1 6 Omg ( 0. 4 0 mm o 1 ) 、塩化 2—ジメチルアミノエチル塩酸塩 1 I 6mg (0. 8 1 mmo 1 ) および炭酸力リウム 2 2 2 mg ( 1. 6 1 mmo 1 ) より、 9一ァセチルー 4— [ 2— ( 2—ジメチルァミノエトキシ）フエニル] 一 1， 3—ジォキソ一 2, 6—ジメチルー 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピロ口 [ 3， 4一 c ] 力ルバゾ一ル 9 8mg ( 5 2 %) を得た。

'Η NMR (CDC ) δ； 2. 12 (s, 6H), 2.48 (t, 2H, J=5.9Hz)_? 2.84 (s, 3H), 3. 21 (s, 3H). 3.95 (s, 3H), 4.08 (t, 2H, J =5.9Hz), 7.03 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.01 (dt, 1H, J = l.0, 7.5Hz), 7.37 (dd, 1H, J = l.7, 7.6Hz), 7.44 (ddd, 1H. J = 1.7, 7.3, 8.2Hz), 7.50 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.57 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H, 1 = 1.5, 8.6Hz), 9.77 (d. 1H, J = l.5Hz).

FABMS (m / z) ； 470 [M+l] + .

工程 4

実施例 6 1に準じて、 9一ァセチルー 4一 [ 2 - (2—ジメチルアミノエトキシ）フエニル] — 1 , 3—ジォキソー 2， 6—ジメチル一 1 , 2， 3 , 6—テトラヒドロピロ口 [ 3 , 4 - c ] 力ルバゾール 6 Omg (0. 1 3mmo 1 ) 、トリエチルシラン 0. 0 5m l (0. 3 2 mmo 1 ) およびトリフルォロ酢酸 0. 5m lより、化合物 1 9 0、 5 2mg (8 9 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) (5； 1.39 (t, 3H, J = 7.8Hz), 2. 11 (s, 6H), 2.47 (t, 2H, J = 6.0Hz), 2.91 (q, 2H, J = 7.8Hz), 3. 19 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)， 4.07 (t, 2H, J=6.0Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.08 (t, 1H, 7.6Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 1.6, 7.6Hz), 7.38 (d, 1H, J =8.5Hz), 7.42 (ddd, 1H, J = l.6, 7.6, 8.3Hz), 7. 47 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H, J = l.3, 8.5Hz), 8.95 (d, 1H, J-l.3Hz).

FABMS (m / z) ； 456 [M+l] + .

実施例 1 8 2 化合物 1 9 1

4一（ 2—ァセ卜キシフエニル）一 1， 3—ジォキソー 9一ホルミル一 2， 6 一ジメチルー 1 , 2, 3， 6—テトラヒドロピロ口 [3 , 4 - c ] 力ルバゾ一ル 5. 9 5 g ( 1 3. 9 5mmo 1 ) を DMS〇、 6 0 0 m 1および C H C 1 ₃ 3 0 0m lの混合溶媒に溶解し、水 2 0 Om 1 に溶解したりん酸二水素ナ卜リゥム二水和物 2. 1 4 g ( 1 3. 7 2mmo 1 ) および水 1 5 Om 1に溶解した亜塩素酸ナトリウム 5. 04 g ( 5 5. 7 3 mmo 1 ) を加え、室温で 1時間攪拌した。 DMS O、 3 0 Om 1および CHC 1₃ 1 5 0m l を加え、同温度で 1 0時間攪拌後、反応液に水を加え、 CHC 1 ₃ で抽出し、 1 0 %ハイド口サルフアイトナトリウム水溶液、次いで b r i n e洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さを CHC 1 3 および M e OHの混合溶媒でトリチユレーシヨンし、化合物 1 9 1、 2. 0 0 g ( 3 2 ) を得た。

Ή NMR (CDCla) <5； 1.89 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.31 (d, 1 H, J = 8. 1Hz), 7.40 (d, 1H, 7.6Hz), 7.54 (m, 211), 7.79 (s, 1H), 7.82 (d,

1H, J=8.8Hz), 8.24 (dd, 1H, ] = 1.7, 8.8Hz), 9.63 (d, 1H, J = l.7Hz), 12.79

(br, 1H).

FABMS (m / z) ； 443 [M+l] + .

実施例 1 8 3 化合物 1 9 2

実施例 1 0 5に準じて、化合物 1 9 1、 2 0 Omg (0. 4 5mmo 1 ) および 2. OM (トリメチルシリル）ジァゾメタン —へキサン溶液 0. 3m l (0. 6 Ommo 1 ) より、化合物 1 9 2、 1 8 2 mg (8 8 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 1.91 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.03 (s, 3 H), 7.26 (dd, 1H, J = l.0, 8. 1Hz), 7.39 (dt, 1H, J = l.0, 7.5Hz), 7.46 (dd, 1H, J-l.3, 7.5Hz), 7.50 (s. 1H), 7.50 (d, 1H, J-8.5Hz), 7.52 (ddd, 1H, I =1.3, 7.5, 8. 1Hz), 8.36 (dd, 1H, J = l.7, 8.5Hz), 9.78 (dd, 1H, J = l.7Hz).

FABMS (m / z) ； 457 [M+l] ⁺ .

実施例 1 84 化合物 1 9 3

実施例 3 7の工程 6に準じて、化合物 1 9 2、 1 8 1 mg (0. 4 0 mm o 1 ) および炭酸力リウム 6 6mg (0. 4 9mmo 1 ) より、化合物 1 9 3、 1 7 Omg (定量的）を得た。

Ή NMR (CDC1₃) 6； 3.07 (s. 3H), 3.94 (s, 3H), 4.01 (s, 3H). 6.91 (dt, 1H, J = l.2, 7.5Hz), 6.94 (d, III, J = 8.6Hz), 7.27 (m, 1H), 7.83 (d, 1H, J=8. 6Hz). 7.86 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H, J = l.6. 8.6Hz), 9.43 (s, 1H), 9.63 (d, 1H, 1.6Hz).

FAB S (m / z) ； 415 [M+l] ⁺ .

実施例 1 8 5 化合物 1 94

実施例 3の工程 6に準じて、化合物 1 9 3、 1 0 Omg (0. 2 4 mmo 1 ) . 塩化 2—ジメチルアミノエチル塩酸塩 7 Omg (0. 49 mmo 1 ) および炭酸カリウム 1 3 3mg (0. 9 6mmo 1 ) より、化合物 1 94、 7 3 m g (6 3 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 2.12 (s, 6H), 2.48 (t, 2H, J = 6. OHz), 3.21 (s, 3H), 3. 94 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.08 (t， 2H, J = 6.0Hz), 7.03 (d, 111, J = 8. 1Hz),

7.09 (d, 1H, 7.6Hz). 7.36 (dd, 1H, ] = 1.7, 7.6Hz), 7.44 (ddd, 1H, J = l.7. 7.6, 8. 1Hz), 7.49 (d, 1H, J = 8.8Hz), 7.55 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H, J = l.7,

8.8Hz), 9.79 (d, 1H, 1.7Hz).

FABMS (m / z) ； 486 [M+l] + .

実施例 1 8 6 化合物 1 9 5

実施例 6 1に準じて、 4一（2—ァセトキシフエ二ル） — 1 , 3—ジォキソー 9—ホルミル一 2 , 6—ジメチルー 1 , 2， 3, 6—テトラヒドロピロ口 [ 3，

4一 c ] 力ルバゾ一ル 2 Omg (0. 0 5mmo l ) 、卜リエチルシラン 0. 0 2 m 1 (0. 1 2 mmo 1 ) およびトリフルォロ酢酸 0. 3 rn 1より、化合物 1 9 5、 1 6 mg (8 3 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 1.89 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.89 (s. 3 H), 7.20 - 7.58 (m, 7H), 8.90 (s, 1H).

FABMS (m / z) ； 413 [M+l] .

実施例 1 8 7 化合物 1 9 6

実施例 3 7の工程 6に準じて、化合物 1 9 5、 8. 5 3 g (2 0. 7 0 mm o 1 ) および炭酸力リウム 2. 5 9 g ( 1 8. 7 7 mm o l ) より、化合物 1 9 6、

5. 8 8 g ( 7 7 ) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 2.60 (s, 3H), 3. 19 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.49 (s, 1

62 H), 7.08 (d, 1H, J = 7.6Hz)_t 7.11 (m, 1H), 7.22 一 7.50 (m. 4H), 7.48 (s, 1H), 8.85 (s, 1H).

FABMS (m / z) ； 371 [M+l] + .

実施例 1 8 8 化合物 1 9 7および化合物 1 9 8

工程 1

実施例 3の工程 6に準じて、化合物 1 9 6、 2. 0 0 g (5. 4 1 mmo l ) 、塩化 2—ジメチルァミノイソプロピル塩酸塩 2. 5 6 g ( 1 6. 24mmo 1 ) および炭酸カリウム 3. 7 3 g (2 7. 0 3mmo 1 ) より、化合物 1 9 7遊離塩基 4 5 g ( 1 8 ) および化合物 1 9 8遊離塩基 0. 9 7 g ( 3 9 %) を得た。

工程 2 - 1

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 1 9 7遊離塩基 0. 3 0 g (0. 6 6m mo I ) および 4規定塩化水素 ZA c OE t溶液 0. 2 5m l ( 1. 0 Ommo 1 ) より、化合物 1 9 7、 0. 3 2 g (定量的）を得た。

*H NMR (D SO-dk) <5； 1.10 (d, 3H, J = 5.6Hz). 2.54 (s, 3H), 2.57 (s, 6H), 3.05 (s. 3H), 3.05 (m, 1H), 3. 10 (m, 1H), 3, 94 (s, 3H), 5.00 (m, 1H). 7. 11 (t, 1H, J = 7.6Hz). 7.27 (d， 1H, J = 7.6Hz), 7.39 (d, 1H, J = 7.6Hz), 7.47 (m, 1H), 7.48 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.64 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.77 (s, 1H), 8.7 6 (s, 1H), 10. 15 (br s. 1H).

FABMS (m / z) ； 456 [M+l] + .

工程 2― 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 1 9 8遊離塩基 0. 3 0 g (0. 6 6m mo 1 ) および 4規定塩化水素ノ A c OE t溶液 0. 2 5m l ( 1. 0 Ommo 1 ) より、化合物 1 9 8、 0. 3 1 (定量的）を得た。

Ή NMR (DMSO-dJ δ； 1.09 (d, 3H, 1=6.9Hz), 2.41 (s, 6H), 2.54 (s. 3H), 3.05 (s. 3H), 3.50 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.20 (m, 2H), 7. 13 (t, 1H, J = 7.6Hz), 7.19 (d, 1H, ]=8.3Hz), 7.41 (m, 1H), 7.43 (d, 1H, J-7.6Hz), 7.49 (d, 1H, J = 8.6Hz), 7.64 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.80 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 10. 20 (br s, 1H).

63 FABMS (m I z) ； 456 [M+l] + .

実施例 1 89 化合物 1 99

工程 1

7—ジブトキシメチルインドール 5. 54 g (2 0. 1 mmo 1 ) を THF 1 00m lに溶解し、一 78 で 1. 6 3Mの n—ブチルリチウム Zn—へキサン溶液 1 3. 6m l (22. 2 mm o 1 ) を加え、同温度で 2 0分間撹拌した。反応液に炭酸ガスを 5 0分間吹き込み、氷冷下溶媒を留去した。残さを THF 1 0 0m lに溶解し、一 78X:で 2. 1 3 Mの t—ブチルリチウムノ n—ペンタン溶液 8. 1m l (2 2mmo 1 ) を加え、同温度で 20分間撹拌した後、 DMF 8. lm l ( l O Ommo l ) を加え、室温で 1 5分間撹拌した。反応液に水を加え、エーテルで抽出し、有機層を水、次いで b r i n e洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/ ^Ac OE t 1 5/ 1 ) で精製し、 7—ジブトキシメチルー 2—ホルミルインドール 2. 1 1 g (35 %) を得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ； 0.92 (t, 6H, J = 7.3Hz), 1.37 — 1.46 (m, 4H)， 1.59 — 1. 66 (m, 4H), 3.50 ― 3.62 (m, 4H), 5.80 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H, J=7.3, 8.1H z), 7.24 (d, 1H, J = 2.2Hz), 7.38 (d, 1H, J = 7.3Hz). 7.70 (d, 1H, J = 8.1Hz), 9.72 (br s, 1H), 9.85 (s, 1H).

FABMS (m / z) ； 230 [M-73] + .

工程 2

実施例 3の工程 6に準じて、 7—ジブトキシメチルー 2—ホルミルインドール 2. 1 1 g (6. 9 5 mm o 1 ) 、カリウム t—ブトキシド 1. O l g (8. 9 7 mmo 1 ) およびヨウ化メチル 0. 56m l (9. Ommo l ) より、 7—ジブトキシメチル _ 2—ホルミル— 1—メチルインドール 1. 48 g (67 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) 6； 0.88 (t， 6H, J-7.3Hz), 1.33 — 1.42 (m, 4H), 1.54 - 1. 62 (m, 4H), 3.45 - 3.63 (m, 4H), 4.42 (s, 3H), 5.88 (s, 1H), 7.12 (dd, 1 H, J=7.2, 7.9Hz), 7.26 (s, 1H), 7.58 (br d, 1H, J = 7.2Hz), 7.69 (dd, 1H, J = l.2, 7.9Hz), 9.87 (s, 1H). FABMS (m / z) ； 318 [M+l] + .

工程 3

実施例 2 8に準じて、 Ί一ジブトキシメチルー 2—ホルミル一 1ーメチルインドール 1. 4 8 g (4. 6 6mmo 1 ) 、臭化（2—ヒドロキシベンジル）トリフエニルホスホニゥム 2. 64 g ( 5. 8 7 mmo 1 ) および 1. 6 3 ^の11ーブチルリチウム —へキサン溶液 8. 0m l ( 1 3mmo l ) より、 7—ジブトキシメチルー 2— [2 - (2—ヒドロキシフエニル）ビニル] — 1ーメチルインドール 2. 1 0 g (定量的）を得た。

'Η 腿 (D S0-d_t) δ； 0.85 (t, 6H, 7.3Hz), 1.29 ― 1.57 (m, 8H), 3.44 一 3.64 (m, 4H)， 4.06 (s, 3H), 5.88 (s, 1H), 6.81 一 7.67 (m, 10H), 9.77 (s. 1H).

FABMS (m / z) ； 407 [M] ⁺ .

工程 4

実施例 3の工程 2に準じて、 7—ジブトキシメチルー 2— [2— （2—ヒドロキシフエニル）ビニル] — 1一メチルインド一ル、 2. 0 8 g (4. 6 6 mmo 1 ) 、無水酢酸 0. 5 3m l (5. 6 mmo 1 ) 、 DMAP 2 9mg (0. 24 mmo 1 ) およびピリジンより、 2— [2— （ 2—ァセ卜キシフエニル）ビニル] 一 7—ジブトキシメチル— 1 一メチルインドール 2. 2 0 g (定量的）を得た。

Ή N R (DMS0-d_t) δ； 0.85 (t, 6H, J = 7.3Hz), 1.29 - 1.57 (m, 8H), 2.39 (s, 3H), 3.34 - 3.64 (m, 4H), 4.08 (s， 3H), 5.89 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.97 一 7.53 (m. 8H), 7.98 (dd, 1H, J=2.1, 7.4Hz).

FABMS (m / z) ； 449 [M] + .

工程 5

実施例 1の工程 2に準じて、 2— [2— (2—ァセトキシフエ二ル）ビエル] 一 7—ジブトキシメチルー 1 —メチルインドール 2. 0 7 g (4. 6 6 mmo 1 ) および N—メチルマレイミド 2. 1 6 g ( 1 9. 4 mmo 1 ) より、 4一 (2—ァセトキシフエ二ル）一 7—ジブトキシメチル— 1 , 3—ジォキソー 2 , 6—ジメチル一 1 , 2, 3 , 3 a, 4, 5 , 6, 1 0 c —ォク夕ヒドロピロ口 [3， 4一 c ] 力ルバゾ一ル 1. 1 0 g (42 %) を得た。

FABMS (m I z) ； 560 [M] ⁺ .

工程 6

4一（ 2—ァセトキシフエニル）一 7—ジブトキシメチルー 1， 3—ジォキソ一 2, 6—ジメチルー 1， 2， 3， 3 a, 4， 5, 6 , 1 0 c—ォク夕ヒドロピロロ [3， 4 - c ] 力ルバゾール 2 1 6mg (0. 385mmo 1 ) を塩化メチレン 1 0m lに溶解し、 DDQ 1 90mg (0. 836 mm o 1 ) を加え、室温で 1. 5時間撹拌した。生じた沈殿を濾過し、瀘液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さを THF 1 0m lに溶解し、 1規定塩酸 2m lを加え、室温で 20分間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、 4一（ 2—ァセトキシフエ二ル）一 1， 3—ジォキソー 7—ホルミル一 2, 6—ジメチルー 1 , 2， 3, 6—テトラヒドロピロ口 [3， 4— c ] カルバゾ一ル 1 6 6mg (定量的）を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 1.91 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 4.22 (s, 3H), 7.26 (dd, 1H. J = l.2， 8.1Hz), 7.40 (dt, 1H, J = l.2, 7.6Hz), 7.46 (dd, 1H, J = l.8， 7.6 Hz), 7.53 (ddd, 1H, J = l.8, 7.6, 8.1Hz), 7.54 (t, 1H, J = 7.7Hz). 7.58 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H, J = l.2, 7.7Hz), 9.51 (dd, 1H, 1 = 1.2, 7.7Hz), 10.36 (s, 1H).

FABMS (m / z) ； 427 [MH] + .

工程 7

実施例 3 7の工程 6に準じて、 4一（2—ァセトキシフエ二ル） — 1， 3—ジォキソ _ 7—ホルミル一 2， 6—ジメチル一 1 , 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 [3, 4— c] 力ルバゾール 1 5 1mg (0. 3 54mmo 1 ) および炭酸力リウム 44mg (0. 32mmo 1 ) より、脱ァセチル体を得た。次いで実施例 3の工程 6に準じて、該脱ァセチル体を塩化 2—ジメチルアミノエチル塩酸塩 6 6mg (0. 46mmo I ) および炭酸力リウム 1 85mg ( 1. 34mmo 1 ) と反応させることにより、 4— [2— （2—ジメチルアミノエトキシ）フエニル] 一 1， 3—ジォキソー 7—ホルミル— 2， 6—ジメチル— 1， 2, 3， 6 ーテトラヒドロピロ口 [ 3， 4 - c ] 力ルバゾール 1 5 6mg ( 9 6 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 2. 13 (s, 6H), 2.49 (t, 2H, J = 5.9Hz), 3.19 (s. 3H), 4. 08 (t, 2H, 5.9Hz), 4.23 (s, 3H). 7.04 (br d, III, J = 8.3Hz), 7. 10 (dt, 1 H, J = l.0, 7.5Hz), 7.37 (dd, 1H, J = l.7. 7.5Hz), 7.44 (ddd, 1H. J = l.7₍ 7.5， 8.3Hz), 7.52 (t, 1H, J=7.7Hz), 7.63 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H, J = l.2, 7.7H z), 9.51 (dd, 1H, J = l.2, 7.7Hz), 10.36 (s, 1H).

FABMS (m / z) ； 456 [M+l] + .

工程 8

実施例 2 7の工程 2に準じて、 4一 [2— (2—ジメチルアミノエトキシ）フェニル] — 1 , 3—ジォキソー 7—ホルミル一 2， 6—ジメチルー 1， 2, 3, 6—テトラヒドロピロ口 [ 3， 4一 c ] 力ルバゾ一ル 4 7 mg (0. l Ommo 1 ) 、 5 0 %ジメチルァミン水溶液 0. 1 5m l ( 1. 7mmo l ) およびシァノ水素化ホウ素ナトリウム 3 5mg (0. 5 5mmo 1 ) より、化合物 1 9 9遊離塩基 2 7mg ( 5 4 %) を得た。

工程 9

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 1 9 9遊離塩基 2 5mg (0. 0 5 2m 1110 1 ) ぉょび0. 8 8規定塩化水素/ A c OE t溶液 0. 2 4m l ( 0. 2 1 mmo 1 ) より、化合物 1 9 9、 3 1 m g (定量的）を得た。

Ή NMR (DMS0-d₆) δ； 2.56 (s, 6H), 2.85 (br s, 6H)， 3.07 (s, 3H), 3.32 (br s, 2H), 4.29 (s, 3H). 4.35 (br s, 2H), 4.94 (m, 2H), 7. 13 (dt, 1H, J =0.8, 7.4Hz). 7.20 (br d, 1H, J=8. 1Hz), 7.39 (dd, 1H, J = l.7, 7.4Hz). 7.4 5 — 7.50 (in, 2H)， 7.79 (d, 1H, J =7.4Hz), 7.99 (s, 1H), 9.22 (d, 1H, J=7. 7Hz), 10.37 (br s, 1H), 10.69 (br s, 1H).

FABMS (m / z) ； 485 [M+l] + .

実施例 1 9 0 化合物 2 0 0

工程 1

実施例 9 3に準じて、 4一 [2— （2—ジメチルアミノエトキシ〉フエニル] - 1 , 3—ジォキソー 7—ホルミル一 2 , 6—ジメチルー 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピロ口 [ 3, 4 - c ] 力ルバゾール 7 7 mg (0. 1 7 mmo 1 ) および水素化ホウ素ナトリウム 1 2mg (0. 1 9mmo 1 ) より、化合物 2 0 0遊離塩基 6 7mg (8 8 %) を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 2 0 0遊離塩基 34mg (0. 0 7 5m 1110 1 ) ぉょび0. 8 8規定塩化水素 ZA c OE t溶液 0. 1 7m l (0. 1 5 mmo 1 ) より、化合物 2 0 0、 3 1 mg ( 8 2 %) を得た。

Ή NMR (DMSO-dft) δ； 2.55 (br s, 6H), 3.06 (s, 3H), 3.26 (br s, 2H), 4. 28 (s, 3H), 4.32 (br s, 2H), 5.01 (d, 2H, J = 5.1Hz), 5.55 (t, 1H, J = 5.1H z), 7.13 (dt, 1H, J=0.6, 7.4Hz), 7. 19 (br d, 1H, 8.2Hz), 7.32 (t, 1H， J = 7.6Hz), 7.39 (dd, 1H, J = l.7, 7.4Hz), 7.47 (m, 1H), 7.56 (dd, 1H, J = l. 1, 7.6Hz), 7.84 (s, 1H), 9.03 (dd, 1H, J = l. 1, 7.6Hz). 10.05 (br s, 1H). 実施例 1 9 1 化合物 2 0 1

工程 1

実施例 6 1に準じて、化合物 2 0 0遊離塩基 4 7mg (0. 1 Ommo 1 ) 、トリェチルシラン 0. 0 5 0m l (0. 3 1 mmo 1 ) およびトリフルォロ酢酸 1. Om l ( 1 3 mmo 1 ) より、化合物 2 0 1遊離塩基 2 4 m g ( 5 3 %) を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 2 0 1遊離塩基 2 3mg ( 0. 0 5 1m 1110 1 ) ぉょび0. 8 8規定塩化水素/ A c OE t溶液 0. 1 2m l (0. 1 1 mmo 1 ) より、化合物 2 0 1、 2 1 mg (8 6 %) を得た。

■H NMR (DMS0-d_t) δ； 2.56 (s, 6H), 2.90 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.30 (br s, 2H). 4.23 (s, 3H), 4.31 (br s, 2H), 7.13 (dt, 1H, J=0.8, 7.5Hz), 7. 1 9 (br d, 1H, J=8.2Hz), 7.25 (t, 1H, J-7.6Hz), 7.38 (m, 2H), 7.47 (ddd, 1 H, J = l.7, 7.5, 8.2Hz), 7.82 (s, 1H), 8.92 (d, 1H, J-7.6Hz), 9.87 (br s, 1H).

実施例 1 9 2 化合物 2 0 2

工程 1 実施例 2 7の工程 2に準じて、ベンズアルデヒド 5. 6m l (5 7 mm o 1 ) , 3—ヒドロキシピロリジン 963mg (1 1. 1 mmo 1 ) およびシァノ水素化ホウ素ナトリウム 3. 50 g (55. 7 mmo 1 ) より、 1一べンジルー 3—ヒドロキシピロリジンを得、次いで 4規定塩化水素 ZA c OE t溶液 6. 0m l (24 mmo 1 ) で処理することにより、 1一べンジルー 3—ヒドロキシピロリジン塩酸塩 1. 59 g (67 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-d₆) δ； 1.87 - 2.27 (m, 2H), 2.93 ― 3.47 (m, 3H), 4.38 (m, 3H), 5.50 On, 1H〉， 7.43 - 7.61 (m, 5H), 11.00 (br, 1H).

FABMS (m / z) ； 178 [Mil] ⁺ .

工程 2

実施例 1 1 8に準じて、 1—ベンジルー 3—ヒドロキシピロリジン塩酸塩 1. 33 g ( 6. 22 mmo 1 ) 、トリエチルアミン 1. 74m l (1 2. 5 mmo 1 ) および塩化メタンスルホニル 0. 58m l (7. 5 mm o 1 ) より、メタンスルホナー卜を得た。次いで実施例 3の工程 6に準じて、該メタンスルホナートを 1, 3—ジォキソ— 4— (2—ヒドロキシフエニル）一 2， 6—ジメチルー 1， 2， 3, 6—テトラヒドロピロ口 [3， 4 - c ] 力ルバゾ一ル 1. 57 g (4. 4 1 mmo 1 ) および炭酸力リウム 3. 00 g (2 1. 7 mmo 1 ) と反応させることにより、化合物 202、 935mg (4 1 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 1.86 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.43 - 2.56 (m, 3H), 2.9 0 (dd, 1H, J = 6.3, 10.2Hz), 3.14 (s, 3H), 3.25 (d, 1H, J = 12.9Hz), 3.57 (d,

1H, J = 12.9Hz), 3.89 (s, 3H), 4.80 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 8.6Hz), 7.05 — 7.45 On, 10H), 7.48 (s, 1H), 7.63 (ddd, 111, J = l.0, 7.3, 8.3Hz), 9.14 (br d， 1H. J=7.9Hz),

FABMS (m / z) ； 516 [Mil] ⁺ .

実施例 1 93 化合物 203

工程 1

実施例 30に準じて、化合物 20 2、 56 Omg (0. 3 7 9 mm o l ) および 1 0 %P dZC、 56 5mgより、化合物 203遊離塩基 3 98 m g (86 ) を得た。工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 2 0 3遊離塩基 1 40mg (0. 330 mmo 1 ) および 4規定塩化水素/ A c OE t溶液 0. 20m l (0. 80 mm o 1 ) より、化合物 203、 1 2 5mg (8 2 %) を得た。

Ή NMR (DMSO-dfc) 6； 2.05 (m, 2H), 2.88 - 3.46 (m, 4H). 3.08 (s, 3H), 4. 00 (s, 3H), 5.07 (br s, 1H), 7.14 (m, 2H). 7.38 - 7.50 (m, 3H), 7.67 (dd, 1H, J = 7.3, 8.3Hz), 7.77 (d. 1H, J = 8.3Hz), 7.82 (s, 1H). 8.88 (br s, 2H), 8.97 (d, 1H, J-7.9Hz).

実施例 1 94 化合物 204

工程 1

実施例 27の工程 2に準じて、化合物 2 0 3遊離塩基 22 1 mg (0. 5 1 9 mmo l ) 、 3 7 %ホルムアルデヒド水溶液 0. 42 m 1およびシァノ水素化ホゥ素ナトリウム 1 7 0mg (2. 7 1 mm o l ) より、化合物 204遊離塩基 9 8mg (43 %) を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 2 04遊離塩基 97 mg (0. 33 mm o 1 ) および 4規定塩化水素 A c OE t溶液 0. 20m l (0. 80 mm o 1 ) より、化合物 204、 73mg (69 %) を得た。

'Η NMR (DMS0-d₆) δ； 2.00 (m, 2H), 2.56 - 3.56 (m, 4H), 2.71 (br s, 3H), 3.07 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 5.05 (br s， 1H), 7.09 ― 7.17 (m, 2H)， 7.38 一 7.49 (m, 3H), 7.67 (ddd. 1H, J = l.1, 7.3, 8.3Hz), 7.76 (d. 1H, J=8.3Hz), 7.83 (s, 1H), 8.96 (br d, 1H, 7.6Hz), 10.05 (br, 1H).

FABMS (m / z) ； 440 [M+l] ⁺ .

実施例 1 95 化合物 205および化合物 208

工程 1

実施例 2 7の工程 2に準じて、ベンズアルデヒド 4. 4m 1 (43mmo 1 ) . プロリノール 88 5 mg (8. 75mmo 1 ) およびシァノ水素化ホウ素ナトリゥム 2. 70 g (43. Ommo 1 ) より、 N—べンジルプロリノール、 1. 4 6 g (8 7 %) を得た。

70 Ή NMR (CDC1₃) δ； 1.65 - 1.92 (rn, 4H), 2.28 (m, 1H), 2.80 (br s, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.35 (d, 1H, J = 13. OHz), 3.42 (dd, 1H, J = 2.1, 10.7Hz), 3.64 (dd, 1H, 3· 5, 10.7Hz), 3.96 (d, 1H, J = 13. OHz), 7.24 - 7.34 (m. 5H). FABMS (m / z) ； 192 [M十 1] + .

工程 2

実施例 1 1 8に準じて、 N—べンジルプロリノール 1. 1 8 g (5. 10 mm o 1 ) および塩化メタンスルホニル 0. 48m l (6. 2 mmo 1 ) より、メタンスルホナ一トを得た。次いで実施例 3の工程 6に準じて、該メタンスルホナートを 1, 3—ジォキソ一 4— ( 2—ヒドロキシフエニル）一2， 6—ジメチル一 1 , 2, 3, 6—テ卜ラヒドロピロ口 [3, 4— c] カルバゾ一ル、 1. 35 g (3. 80 mmo 1 ) および炭酸カリウム 2. 65 g (1 . 2 mm o 1 ) と反応させることにより、化合物 205、 1. 01 g (50%) および化合物 208、 58 Omg (29 %) を得た。

化合物 205

Ή NMR (CDC1₃) δ； 1. 4 ― 1.70 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.7 1 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.11 (br s, 3H), 3.73 (br s, 5H), 3.93 (m, 2H), 6.96 - 7.19 (m, 7H), 7.28 - 7.47 (m, 5H), 7.62 (ddd, 1H, J = l.2, 7.3, 8. 3Hz), 9.09 (dd, 1H, J = l.2, 7.3Hz).

FABMS (m / z) ； 530 [M†l] * .

化合物 208

Ή NMR (CDC1₃) δ： 1.24 (m, 1H), 1.48 — 1.62 On, 2H), 1.91 - 2.00 (m, 3 H), 2.58 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.85 (s， 3H), 4.32 (m. 1H), 7.02 - 7.09 (m, 2H), 7.16 - 7.47 (m, 9H), 7.55 (s, 1H), 7. 63 (ddd, 1H, J = l.0, 7.3, 8.3Hz), 9.12 (dd, 1H, J-l.0, 7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 530 [MH] + .

実施例 1 96 化合物 206

工程 1

実施例 30に準じて、化合物 205、 985mg (1. 86 mm 0 1 ) および 10 %P d/C, 972mgより、化合物 206遊離塩基 608 m g (74%)

71 を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 206遊離塩基 1 7 6m g (0. 400 mmo I ) および 4規定塩化水素 ZA c OE t溶液 0. 20 m 1 (0. 80 mm o 1 ) より、化合物 206、 1 74mg (9 1 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-d ) δ； 1. 9 - 1.95 (m, 4H), 2.89 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3. 63 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.11 On, 2H)， 7.02 一 7.11 (m, 2H), 7.29 ― 7.43

(m, 3H), 7.59 (ddd, 1H, J = l.2, 6.9, 8.3Hz), 7.69 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.85

(s. 1H). 8.89 (br d, 1H, J-7.6Hz), 9.00 (br, 2H).

実施例 1 97 化合物 20 7

工程 1

実施例 27の工程 2に準じて、化合物 206遊離塩基 2 04mg (0. 464 mmo l ) 、 3 7 %ホルムアルデヒド水溶液 0. 38 m 1およびシァノ水素化ホゥ素ナトリウム 1 5 Omg (2. 3 9 mmo 1 ) より、化合物 2 0 7遊離塩基 2 4 lmg (定量的）を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 20 7遊離塩基 2 36 mg (0. 464 mmo 1 ) および 4規定塩化水素 ZA c OE t溶液 0. 2 5m l ( 1. 0 mmo 1 ) より、化合物 20 7、 1 9 7 mg (8 7 %) を得た。

Ή NMR (DMSO-dfc) δ； 1.53 - 2.42 (m, 711), 2.87 On, 1H), 3.07 (s, 3H), 3. 29 (m, 1H), 3.52 (m. 1H), 4.01 (s, 3H), 4.27 (m, 2H), 7.10 - 7.21 (m, 2 H). 7.37 ― 7.51 (m, 3H), 7.66 (m, 1H), 7.75 (d, 1H. J = 8.3Hz), 7.94 (br s,

1H), 8.95 (d, 1H. J=7.9Hz), 10.59 (br, 1H).

実施例 1 98 化合物 20 9

工程 1

実施例 30に準じて、化合物 208、 56 Omg (1. 06 mm o 1 ) および 1 0 % P d/C, 56 5mgより、化合物 209遊離塩基 398 m g (86%) を得た。

工程 2 実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 20 9遊離塩基 1 49mg (0. 340 mmo 1 ) および 4規定塩化水素 ZAc OE t溶液 0. 1 7m l (0. 6 8 mm o 1 ) より、化合物 209、 1 4 1 mg (8 7 %) を得た。

Ή NMR (DMSO-dJ δ； 1.39 一 1.92 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 3. 00 (s. 3H), 3.19 (m. 1H), 3.92 (s, 3H), 4.50 (i, 1H), 7.06 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.16 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.29 - 7.42 (m. 3H), 7.59 (ddd, 1H, J = l.1. 7. 3, 8.3Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.78 (s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.88 (b r d, 1H, 7.9Hz), 8.98 (br s, 1H).

実施例 1 99 化合物 2 1 0

工程 1

実施例 27の工程 2に準じて、化合物 20 9遊離塩基 1 93mg (0. 43 9 mmo 1 ) , 3 7 %ホルムアルデヒド水溶液 0. 36 m 1およびシァノ水素化ホゥ素ナトリウム 2 74mg (4. 37 mmo 1 ) より、化合物 2 1 0遊離塩基 2 2 6mg (定量的）を得た。

工程 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 2 1 0遊離塩基 222mg (0. 4 39 mmo 1 ) および 4規定塩化水素/ A c OE t溶液 0. 22m l (0. 8 8 mm o 1 ) より、化合物 2 1 0、 1 82mg (84%) を得た。

Ή NMR (DMS0-de) δ； 1.20 - 2.04 (m, 4H), 2.61 - 2.77 (m, 2H), 2.67 (br s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.65 On, 1H), 7.12 (t, 1H, 7.3Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.6Hz), 7.37 — 7.49 (m, 3H),

7.66 (ddd. 1H, J = l.0, 7.3, 8.3Hz), 7.76 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.81 (s. 1H),

8.95 (br d, 1H, J=8.3Hz), 10.56 (br s, 1H).

実施例 2 00 化合物 2 1 1、化合物 2 1 2および化合物 2 1 3

工程 1

実施例 3の工程 6に準じて、 1, 3—ジォキソー 4— (2—ヒドロキシフエ二ル）一 2, 6—ジメチルー 1， 2， 3, 6—テ卜ラヒドロピロ口 [3, 4 - c ] 力ルバゾ一ル 36mg (0. l Ommo l ) 、塩化 2—ジメチルァミノイソプロピル塩酸塩 38mg (0. 24mmo 1 ) および炭酸カリウム 7 2mg (0. 5 2 mmo 1 ) より、 4— [2— ( 2ージメチルアミノイソプロボキシ）フエ二ル] 一 1 , 3—ジォキソ— 2, 6—ジメチルー 1 , 2， 3， 6—テトラヒドロピロロ [3， 4一 c] 力ルバゾール 1 2 mg (26 %) を得た。

Ή N R (CDCU) δ； 1.17 (d, 3H. J = 6.1Hz), 2.11 (s, 6H), 2.22 (m, 1H), 2. 36 (dd, 1H, J=5.6, 12.6Hz), 3.18 (s. 3H), 3.90 (s, 3H), 4.44 (m, 1H), 7. 07 (dd, 1H, J=0.8, 8.2Hz), 7.07 (dt, 1H, J=0.8, 7.6Hz). 7.36 (dd, 1H, J = 1.8， 7.6Hz), 7.40 (dd, 1H, ] = 7.2, 8.0Hz), 7.41 (ddd, 1H. 1.8, 7.6, 8.2 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.52 (s, 1H), 7.62 (ddd, 1H, J = l.0. 7.2, 8.4 Hz), 9.12 (dd, 1H, J = l.0, 8.0Hz).

FABMS (m / z) ； 442 [M+l] + .

工程 2

4一 [2— （2—ジメチルァミノイソプロボキシ）フエニル] — 1 , 3—ジォキソ一 2, 6—ジメチル— 1 , 2， 3, 6—テトラヒドロピロ口 [3， 4一 c ] 力ルバゾ一ル 800mg ( 1. 8 1 mmo 1 ) を T H F 20 m 1に溶解し、 1 M ポラン · THF錯体 ZTHF溶液 72m 1 (72. 00 mm o 1 ) を 2回に分けて加え、 60 で 6時間攪拌した。反応液に氷水および 2規定塩酸を加え、 CH C 1₃ で抽出し、 b r i n e洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さをジォキサン 2 Om 1に溶解し、 2規定塩酸 20m l (0. 04 mm o 1 ) を加え、 1 00でで 3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリム水溶液を加え、 CHC 1₃ で抽出し、 b r i n e洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHC 13 /Me OH 50/ 1) で精製し、化合物 2 1 1遊離塩基 1 39mg ( 1 8 %) 、化合物 2 1 2遊離塩基 1 76mg (23 %) および化合物 2 1 3遊離塩基 302 mg (40 %) を得た。

工程 3 - 1

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 2 1 1遊離塩基 1 39mg (0. 3 3m mo 1 ) および 4規定塩化水素 ZA c〇E t溶液 0. 1 5m l (0. 60 mm o 1 ) より、化合物 2 1 1、 1 22mg (8 1 %) を得た。

MI NMR (DMS0-d₆) δ； 1.11 (d. 3H, J-5.5Hz). 2.68 (s, 6H), 3.13 (s, 3H), 3. 19 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.97 (m, III), 4.97 (s, 2H), 7.06 (t. 1H, J = 7.4Hz), 7. 18 - 7.47 (m, 4H), 7.49 (s, 1H), 7.58 (t, 1H, J = 7.7Hz), 7.73 (d, 111, J=8.6Hz), 8.07 (d, 1H, J=7.9Hz). 9.33 (br, 1H).

FABMS (m / z) ； 428 [M+l] ⁺ .

工程 3 - 2

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 2 1 2遊離塩基 1 7 6mg (0. 4 1 m mo 1 ) および 4規定塩化水素/ A c〇E t溶液 0. 1 5m l (0. 6 Ommo 1 ) より、化合物 2 1 2、 1 5 2mg ( 7 7 %) を得た。

*H N R (DMS0-d_b) δ； 1. 14 (d, 3H, J=6.3Hz), 2.52 (s, 6H), 3.15 (s, 3H), 3. 15 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.36 (d, 1H, J = 17.3Hz), 4.46 (d, 1H, J = 17.3 Hz), 4.92 (m. 1H), 7. 17 (t, 1H, J = 7.3Hz), 7.25 (dt, 1H, J = l.0, 7.4Hz), 7. 35 (d, 1H， J = 7.9Hz), 7.48 On, 2H), 7.53 (dd, 1H, J-7.4, 8.0Hz), 7.66 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.78 (s, 1H), 9. 16 (d, 1H, J = 7.4Hz), 9.92 (br, 1H).

FABMS (m / z) ； 428 [M+l] ⁺ .

工程 3 - 3

実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 2 1 3遊離塩基 3 0 Omg (0. 7 3m mo 1 ) および 4規定塩化水素 ZA c OE t溶液 0. 6 0m l (2. 4 Ommo 1 ) より、化合物 2 1 3、 2 5 7mg ( 7 3 %) を得た。

Ή NMR (DMS0-d₆) δ； 1.08 (m, 3H), 2.60 (m, 6H), 3. 10 (m, 3H), 3.50 On, 1H), 3.93 (s, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.97 (m, 2H), 5.42 On, 1 H), 7.19 (m, 1H), 7.24 — 7.61 (m, 5H), 7.56 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 8.5H z), 8.05 (d, 1H, J=7.9Hz), 10.00 (br s, 1H), 12.01 (br, 1H).

FABMS (m / z) ; 414 [M+l] ⁺ .

実施例 2 O 1 化合物 2 1 4および化合物 2 1 5

化合物 1 6 6 (ジァステレオマー比 4 ： 1 ) の再シリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHC l ₃ ZA c OE t 8 0/ 1 ) 精製によって得た化合物 1 6 6のマイナージァステレオマ一より、実施例 1 6 1、実施例 1 6 2および実施例 1 6 3に準じて、化合物 1 6 9 (ジァステレオマー比 0 : 1 ) を得、次いで実施例 1 3 0の工程 1、および実施例 2 0 0の工程 2〜工程 3— 2に準じて、化合物 2 1 4および化合物 2 1 5を得た。

化合物 2 1 4

Ή NMR (DMS0-d₆) δ； 1.15 (d, 3H, 1 = 5.9Hz), 2.44 (m, 3H), 2.50 (m, 3H),

2.94 (m, 1H), 3. 12 On, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.94 (m, 1H), 4. 94 (m, 2H), 7.05 ― 7.40 (m， 4H), 7.42 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.72 (d, 1H, 8.3Hz), 8.06 (d, 1H. J=7.9Hz), 9.95 (m, 1H).

FABMS (m / z) ； 506 [Mil] + .

化合物 2 1 5

Ή NMR (DMSO-dt) (5； 1.24 (d, 3H, J=6.3Hz), 2.46 (m, 3H), 2.55 (m, 3H),

3.04 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.38 (d, 1H, J = 17.6Hz), 4.45 (d, 1H. J = 17.6Hz), 5.06 (m. 1H), 7.36 (t, 1H, J = 7.4Hz), 7. 40 ― 7.80 (m, 4H), 7.64 (t, 1H, J = 7.8Hz), 7.77 (s, 1H), 9.23 (d, 1H, J = 7. 9Hz), 10.20 (m, 1H).

FABMS (m / z) ； 506 [M+l] + .

実施例 2 0 2 化合物 2 1 6

工程 1

実施例 3の工程 6に準じて、 2—ブロモ _ 6—メトキシ安息香酸 44. 3 g ( 1 9 1 mmo 1 ) 、ヨウ化メチル 1 4. 5m l ( 2 2 9 mm o 1 ) および炭酸カリウム 3 9. 7 g ( 2 8 8 mmo 1 ) より、 2—プロモー 6—メトキシ安息香酸メチル、 4 1. 9 g ( 8 9 %) を得た。

工程 2

実施例 1 1に準じて、 2—ブロモ— 6—メトキシ安息香酸メチル 2 0. 1 g ( 8 1. 8mmo 1 ) および 1 M三臭化ホウ素/塩化メチレン溶液 9 8. Om l ( 9 8. Ommo l ) より、 2—ブロモー 6—ヒドロキシ安息香酸メチル 1 1. 6 g (6 1 %) を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 4.00 (s, 3H), 6.99 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 10.95 (s, 1H).

工程 3

2—プロモー 6—ヒドロキシ安息香酸メチル 5 · 8 2 g (2 5. 2 mm o 1 ) を THF 50m 1 に溶解し、氷冷下、トリフエニルホスフィン 7. 2 7 g (2 7. 7mmo 1 ) 、 R— 〈十）一乳酸メチル 2. 6 5m l (27. 7mmo i ) およびジェチルァゾジカルボキシラー卜 4. 40m l (2 7. 9mmo 1 ) を加え、室温で 50分間攪拌した。反応液に水を加え、 CHC 1₃ で抽出し、 b r i n e 洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（n—へキサン ZAc〇E t 4/ 1 ) で精製し、 (S) — 2—ブロモ _ 6— ( 1—メ卜キシカルボニルエトキシ）安息香酸メチル 6. 6 7 g (84 %) を得た。

Ή NMR (CDC1₃) <5； 1.59 (d, 3H, J = 6.9Hz), 3.75 (s, 310, 3.95 (s, 3H), 4. 74 (q, 1H, J=6.9Hz), 6.76 (m, 1H), 7.13 — 7.21 (m, 2H).

FABMS (m / z) ； 317 [M+l] + .

工程 4

(S) 一 2—ブロモー 6— ( 1—メ卜キシカルボ二ルェ卜キシ）安息香酸メチル 6. 6 1 g ( 0. 9mmo 1 ) をジェチルエーテル 1 00m l に溶解し、一 78でで 0. 98 M水素化ジイソブチルアルミニウムノ n—へキサン溶液 1 1 0 m l ( 1 08mmo I ) を加え、 — 20でで 1. 3時間、次いで 0でで 1時間攪拌した。反応液に氷水、次いで 1規定塩酸を加え、 Ac OE tで抽出し、 b r i n e洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、（S) — 2—ブ口モー 6— (2—ヒドロキシイソプロボキシ）ベンジルアルコール 5. 88 g (定量的）を得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 1.37 (d, 3H, J = 6.3Hz), 3.72 (m, 211), 4.46 (m, 1H), 4. 84 (d, 1H, 11.9Hz), 4.98 (d, 1H, J = ll.9Hz), 6.91 (dd. 1H, J = l.2, 7.9H z), 7.11 (t, 1H, J = 7.9Hz), 7.19 (dd, 1H, J = l.3, 7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 260 [M] + .

工程 5

実施例 5の工程 3に準じて、（S) — 2—ブロモ— 6— （2—ヒドロキシイソプロボキシ）ベンジルアルコール 5. 7 8 g (20. 9mmo 1 ) および二酸化マンガン 1 8. l gより、（S) — 2—プロモー 6— （2—ヒドロキシイソプロポキシ）ベンズアルデヒド 2. 3 6 g (44%) を得た。

77 Ή NMR (CDC ) 6； 1.37 (d, 3H, J-6.3Hz). 3.73 (m, 2 ID , 4.52 (m, 1H), 7. 01 (m, 1H), 7. 18 ― 7.36 (m, 210, 10.36 (s, 1H).

工程 6

実施例 1の工程 1〜工程 2および実施例 2 0に準じて、（S) — 2—ブロモ— 6— (2—ヒドロキシイソプロボキシ）ベンズアルデヒドより、化合物 2 1 6 (ジァステレオマ一比 3 : 7) を得た。

FABMS (m / z) ； 493 [M+1] ⁺ .

実施例 2 0 3 化合物 2 1 7および化合物 2 1 8

化合物 2 1 6 (ジァステレオマー比 3 : 7) 、 1. 5 3 g (3. 1 0 mm 0 1 ) を 1， 2—ジクロ口ベンゼン 2 Om 1に溶解し、 2 6時間加熱環流した。溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHC 1 ₃ /Me O H 2 0/ 1 ) で精製し、化合物 2 1 6 (ジァステレオマ一比 4 : 5) 1. 3 9 g ( 2. 8 2mmo 1 ) を得、次いで実施例 3の工程 2に準じて、卜リエチルァミン 0. 7 9m l ( 5. 64mmo 1 ) および塩化ベンゾィル 0. 49m l (4. 2 3mmo 1 ) と反応させることにより、化合物 2 1 7、 0. 49 g ( 2 9 %) および化合物 2 1 8、 0. 8 0 g (4 7 %) を得た。

化合物 2 1 7

Ή NMR (CDC ) δ； 1.22 (d, 3H, J = 6.3Hz), 3. 17 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.

12 (dd, 1H, J-5.3. 11.8Hz), 4.33 (d, 1H, 1-3.6, 11.8Hz). 4.71 (m, 1H), 7. 30 (s, 1H), 7.08 ― 7.20 (m, 3H), 7.31 (d, 1H, J-8.3Hz). 7.34 ― 7.42 (m. 4H), 7.57 - 7.65 (m, 3H), 9.05 (d, 1H, J = 8.6Hz).

FABMS (m / z) ； 597 [M+1] ⁺ .

化合物 2 1 8

Ή NMR (CDCU) δ； 1.29 (d, 3H, J=6.3Hz), 3.02 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.

13 (dd, 111, J=4.3, 11.6Hz), 4.33 (dd, 1H, J = 3.8, 11.6Hz), 4.66 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.04 — 7.12 (m, 3H), 7.29 (m, 1H)， 7.34 - 7.45 (m, 4H), 7. 58 一 7.67 (m, 3H), 9.03 (d, 111, J=7.9Hz).

FABMS (m / z) ； 597 [M+1] + .

実施例 2 0 4 化合物 2 1 9

78 実施例 3 7の工程 6に準じて、化合物 2 1 7、 494mg (0. 8 3mmo 1 ) を炭酸カリウム 1 40mg ( 1. O lmmo l ) と反応させることにより、化合物 2 1 6 (ジァステレオマー比 1 ： 0) 、 41 9mg (定量的）を得、次いで実施例 1 29および実施例 1 30の工程 1〜工程 2に準じて、化合物 2 1 9 を得た。

Ή NMR (DMSO-dJ δ； 1.06 (d, 3H, J=5.9Hz), 2.50 (s, 6H), 2.95 On, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.98 On, 1H). 7.20 ― 7.45 (m, 4H), 7.68 (t, 1H. J = 7.9Hz), 7.76 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.86 (s, 1H), 8.95 (d, 1H, 8.3Hz), 10.02 (br, 1H).

FABMS (m / z) ； 520 [M+l] + .

実施例 20 5 化合物 220

実施例 204に準じて、化合物 2 1 8より、化合物 2 2 0を得た。

'Η NMR (DMSO-dfc) 6； 1.15 (d, 3H, J=5.9Hz), 2.51 (s, 6H), 2.96 (m, 1H),

3.16 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.98 (m, 1H), 7.20 - 7.50 (m, 4H), 7.68 (m, 1H), 7.75 (d, 1H, J=6.3Hz), 7.76 (s, 1H), 8.96 (d, 1H,

J=7.9Hz), 10.23 (br, 1H).

FABMS (m / z) ； 520 [M+l] + .

実施例 206 化合物 22 1および化合物 222

実施例 202の工程 3〜工程 6、実施例 2 0 3、実施例 204および実施例 2 05に準じて、 S— （一） —乳酸メチルより、化合物 22 1および化合物 22 2 を得た。

化合物 22 1

Ή NMR (DMS0-dJ δ； 1.06 (d, 3H, J=5.9Hz), 2.50 (s, 6H), 2.96 (m, 1H),

3.17 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.00 (m, 1H), 7.30 - 7.50 (m, 4H), 7.68 (m, 1H), 7.76 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.87 (s, 1H), 8.95 (d, 1H,

J=7.9Hz), 10.16 (br, 1H).

FABMS (m / z) ； 520 [M+l] ⁺ .

化合物 222

Ή NMR (DMSO-dJ δ； 1.14 (d, 3H, J=5.9Hz), 2.50 (s, 6H), 2.94 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.97 (m, 1H). 7.20 ― 7.45 (m. 4H). 7.60 - 7.80 (m, 3H), 8.95 (d, 1H, J = 7.6Hz), 10. 15 (m, 1H).

FABMS (m / z) ； 520 [M+l] ⁺ .

実施例 2 0 7 化合物 2 2 3

実施例 5 3に準じて、化合物 1 6 9 (ジァステレオマ一比 0 ： 1 ) 、 1 8 9m g (0. 3 3 Ommo 1 ) およびピロリジン 0. 2 7 5m l (3. 2 9mmo 1 ) より化合物 2 2 3の遊離塩基 1 7 2mg (9 6 %) を得、次いで実施例 2 1 の工程 2に準じて、化合物 2 2 3を得た。

Ή NMR (DMSO-d δ； 1.14 (d, 3H， 6.3Hz), 1.55 - 1.69 (m, 4H), 2.52 - 3.31 (m, 6H), 3.05 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.92 On, 1H), 7.30 ― 7.45 (m, 4H), 7.69 (dd, 1H, J = 7. 1, 8.3Hz), 7.77 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.80 (s, 1H), 8.95 (d, 1H, J = 7.9Hz), 10.20 (br s, 1H).

FABMS (m / z) ； 546 [MH] + .

実施例 2 0 8 化合物 2 2 4

工程 1

実施例 1 8の工程 1および実施例 1の工程 1に準じて、 6—ブロモ— 2—ヒド口キシ— 3—メトキシべンズアルデヒドより、 2— { 2 - [6—ブロモー 3—メ卜キシ一 2— ( 1—メトキシカルポニルエトキシ）フエニル] ビニル } — 1 —メチルインドールを得、次いで実施例 2 0 2の工程 4に準じて 2— [2 - { 6—ブ口モー 2— （2—ヒドロキシイソプロボキシ） — 3—メトキシフエ二ル} ビニル〗一 1 一メチルインドールを得た。

Ή NMR (CDC ) δ； 1.28 (d, 3H, J = 6.4Hz), 3.48 (m, 1H), 3.65 On, 1H), 3. 79 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.29 (m, 1H), 6.71 (d， 1H, 8.9Hz)， 6.88 (s, 1H), 7.09 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.20 (t, 1H, J = 7.6Hz), 7.23 (d, 1H, J = 16.3H z), 7.29 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.34 (d, 1H, J=8.9Hz) , 7.51 (d, 1H， J = 16.3H z), 7.60 (d, 1H, J=7.6Hz).

EIMS (m / z) ； 415 [M] + .

工程 2

実施例 1の工程 2、実施例 2 0、実施例 1 2 9および実施例 1 3 0の工程 1〜

80 工程 2に準じて、 2— { 2 - [6—プロモー 2— （2—ヒドロキシイソプロポキシ）一 3—メ卜キシフエニル] ビニル } 一 1—メチルインドールより、化合物 2 24を得た。

主ジァステレオマー：

Ή NMR (DMS0-d₆) δ； 0.86 (d, 3H, 6· 3Ηζ), 2.45 (s, 3H), 2.63 (s, 3H),

2.72 (d. 2H. 4.6Hz), 3.09 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.76 (m, 1H), 7.19 (d, 1H, J=9.1Hz), 7.41 (t, 1H, J = 7.8Hz), 7.5 1 (d, 1H, J=9.1Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.8Hz), 7.76 (d, 1H, J-7.8Hz), 7.81 (s, 1H), 8.96 (d, 1H, J = 7.8Hz), 9.78 (br, 1H).

FABMS (m / z) ； 549 [M] + .

実施例 2 0 9 化合物 22 5

実施例 1 5の工程 1〜工程 3、実施例 1 8の工程 1〜工程 2、実施例 2 02の工程 4、実施例 1の工程 2、実施例 20、実施例 1 29および実施例 1 30のェ程 1〜工程 2に準じて、 2—ョードー 6—メ卜キシ安息香酸より、化合物 22 5 を得た。

主ジァステレオマ一：

Ή NMR (DMS0-d₆) δ； 1.13 (d, 3H, J = 6.3Hz), 2.46 (s, 6H), 2.96 (m, 1H),

3.07 (s, 3H), 3.15 (m. 1H), 3.99 (s, 3H), 4.89 (m, IH), 7.24 (t, 1H, 7.7Hz), 7.33 (d, 1H, J = 7.7Hz), 7.42 (d, 1H, J = 7.7Hz). 7.65 (t, 1H, J=8.0 Hz). 7.71 (s, IH), 7.72 (d, 1H, J = 8.0Hz), 7.74 (t, III, J=8.0Hz). 8.96 (d,

1H, J=8.0Hz), 9.96 (br, IH).

実施例 2 1 0 化合物 226

工程 1

実施例 1の工程 1、実施例 1 8の工程 1に準じて、 2—ホルミル一 3—ヒドロキシ安息香酸メチルより、 2— {2— [2—メ卜キシカルボニル— 6 _ (1—メトキシカルボ二ルェ卜キシ）フエニル] ビニル } — 1—メチルインドールを得、次いで実施例 3の工程 7に準じて、水素化リチウムアルミニウムと反応させることにより、 2— { 2— [2—ヒドロキシメチル一 6— （2—ヒドロキシイソプロポキシ）フエニル] ビニル } 一 1一メチルインドールを得、次いで実施例 5のェ程 3に準じて、二酸化マンガンと反応させることにより、 2— ( 2— [2—ホルミル一 6— (2—ヒドロキシイソプロボキシ）フエニル] ビニル } — 1一メチルィンドールを得た。

Ή NMR (CDCls) (5； 1.35 (d, 3H, J=6.4Hz), 1.95 (br s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.81 - 3.89 (m, 2H), 3.57 (dd, 1H, J=3.0, 11.9Hz), 4.60 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 16.1Hz), 6.91 (s, 1H), 7.11 (t, 1H, J = 7.9Hz), 7.22 (d, 1H, J = 7. 9Hz), 7.23 (t, 1H, J = 7.9Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.38 (t, 1H, J = 7.9H z), 7.57 (d, 1H, 7.9Hz), 7.62 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.64 (d, 1H. J-16.1Hz), 10.25 (s, 1H).

EIMS (m / z) ； 335 [M] + ·

工程 2

実施例 3の工程 2、実施例 1の工程 2、実施例 20、実施例 37の工程 6、実施例 1 29および実施例 1 30の工程 1〜工程 2に準じて、 2— { 2 - [2—ホルミル一 6— ( 2—ヒドロキシイソプロポキシ）フエニル] ビニル } — 1ーメチルインドールより、化合物 226を得た。

主ジァステレオマー：

lH NMR (DMS0-d_fc) δ； 1.07 (d, 3H, J-5.9Hz), 2.40 - 2.62 (m, 2H), 2.52 (s， 6H), 3.05 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.03 (m, 1H), 7.43 (d, IH, J = 8.1Hz). 7.60 (t, IH, J-8.1Hz), 7.62 - 7.68 (m, 2H), 7.74 (t. 1H, J = 8.1Hz), 7.76 (d, IH. 8.1Hz), 7.95 (s, IH), 8.97 (d, IH, J=8.1Hz), 9.70 (s, IH), 10. 15 (br s, IH).

FABMS (m / z) ； 470 [Mil] + .

実施例 2 1 1 化合物 227

実施例 93に準じて、化合物 226遊離塩基、 300mg ( 0. 639 mm o 1 ) および水素化ホウ素ナトリウム 28mg (0. 743mmo 1 ) より、化合物 227遊離塩基、 337mg (72 %) を得、次いで実施例 2 1の工程 2に準じて、 4規定塩酸で処理することにより、化合物 227、 179mg (89%) を得た。

主ジァステレオマー：

82 Ή N R (D SO-de) δ； 1.08 (d, 3H, J=5.9Hz), 2.45 (s, 6H), 2.90 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3. 15 (m, IH), 3.97 (s, 3H), 4.11 - .24 (m, 2H), 4.90 (br, 1H). 5.03 (in, 1H), 7. 16 (d, IH, J = 7.9Hz), 7.30 (d, 1H, }=1.9Hz), 7.40 (t, IH, J = 7.9Hz), 7.46 (t, IH, J = 7.9Hz), 7.67 (t， IH, J = 7.9Hz), 7.70 (s， IH), 7.74 (d, IH, J=7.9Hz). 8.96 (d, IH, J=7.9Hz), 10.06 (br s, IH). FABMS (m I z) ； 472 [M+l] + .

実施例 2 1 2 化合物 2 2 8

実施例 1 4 2、実施例 1 4 3および実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 2 2 7遊離塩基より、化合物 2 2 8を得た。

主ジァステレオマー：

lH NMR (DMS0-d_fc) δ； 1.10 (d, 3H, ]=5.9Hz), 1.99 (s, 3H), 2.48 (s, 6H), 2.89 (m, IH), 3.04 (s, 3H), 3.09 (m, IH), 3.98 (s, 3H). 4.85 On, IH), 7. 01 (d, IH, J =7.8Hz), 7.09 (d, IH. J-7.8Hz), 7.35 (t, IH, J = 7.8Hz). 7.40 (t, IH, J=7.8Hz), 7.67 (t, IH, J = 7.8Hz), 7.69 (s, IH), 7.74 (d, IH, J = 7. 8Hz). 8.96 (d. IH, J = 7.8Hz), 9.94 (br s, IH).

実施例 2 1 3 化合物 2 2 9

実施例 1の工程 2、実施例 2 0、実施例 1 2 9および実施例 1 3 0の工程 1〜工程 2に準じて、 2— { 2 - [2—ヒドロキシメチルー 6— （2—ヒドロキシィソプロボキシ）フエニル〕ビニル } — 1—メチルインドールより、化合物 2 2 9 を得た。

主ジァステレオマ一：

Ή NMR (DMS0-d_fc) δ； 1.06 (d, 3H, J=6.4Hz), 2.51 (s, 6H), 2.52 (s, 6H), 2.85 ― 2.98 (m, 2H)， 3.04 (s, 3H), 3.90 ― 4.24 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 5. 01 (m, IH), 7.38 (d, IH, J = 7.2Hz), 7.42 (t， IH, J = 7.2Hz), 7.59 (t, IH, J =7.2Hz), 7.60 (d, IH. J = 7.2Hz), 7.69 (t, IH, 7.2Hz), 7.75 (s, IH), 7.7 6 (d, IH, J = 7.2Hz), 8.98 (d, IH, J = 7.2Hz), 10.24 (br, IH), 10.36 (br. 1 H).

EIMS (m / z) ； 498 [M] ⁺ ·

実施例 2 1 4 化合物 2 3 0

83 実施例 1 8の工程 1、実施例 2 0 2の工程 4〜工程 5、実施例 1の工程 1〜ェ程 2、実施例 1 2 9および実施例 1 3 0の工程 1に準じて、 4—ベンジルォキシサリチルアルデヒドより、化合物 2 3 0 (ジァステレオマ一比 1 : 1 ) を得た。

FABMS (m / z) ； 552 [ +1] + .

実施例 2 1 5 化合物 2 3 1

実施例 3 0および実施例 2 1の工程 2に準じて、化合物 2 3 0より、化合物 2 3 1 (ジァステレオマ一比 1 : 1 ) を得た。

FABMS (m / z) ； 462 [M+1] + .

実施例 2 1 6 化合物 2 3 2

実施例 2 1 4に準じて、 5—べンジルォキシサリチルアルデヒドより、化合物 2 3 2を得た。

Ή NMR (CDCls) δ； 1.35 (d, 3H, J = 5.9Hz), 2.25 (s, 6H), 2.43 (dd, 1H, J =5. 1, 12.8Hz), 2.56 (dd, 1H, J = 5.9, 12.8Hz), 2.79 (s, 3H), 2.93 (dd, 1H, J=4.3, 15.5Hz), 3.15 (m, 1H), 3.65 (s, 3H). 3.72 (dt, 1H, J=3.7, 12.8H z), 3.92 (dd, 1H, J=3.7, 7.3Hz), 4.47 (d, 1H, J = 7.3Hz), 5.08 (s, 2H), 6. 87 (m, 2H), 7.16 - 7.50 (m, 9H), 8.01 (m, 1H).

FABMS (m / z) ； 552 [M+1] + .

実施例 2 1 7 化合物 2 3 3

実施例 2 1 5に準じて、化合物 2 3 2より、化合物 2 3 3を得た。

Ή NMR (DMSO-dt) (5； 1.24 (d, 3H, J=5.9Hz), 2.64 (s, 3H), 2.76 (s, 6H), 2.95 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.33 - 3.65 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.94 (dd, 1H, J=3.6. 7.6Hz), 4.51 (d, 1H, J=7.6Hz), 4.94 (m, 1H), 6.66 (dd, 1H, J = 2.8. 8.7Hz), 6.92 (d, 1H, J=8.7Hz). 6.97 (d, 1H, J = 2.8Hz), 7.03 — 7. 16 (m, 2H), 7.41 (d, 1H, ]=7.9Hz), 7.80 (d, 1H, 1=7.6Hz), 8.99 (s, 1H), 9.5 0 (br s, 1H).

FABMS (m / z) ； 462 [M+1] + .

実施例 2 1 8 化合物 2 3 4

実施例 2 1 4に準じて、 5 _メチルサリチルアルデヒドより、化合物 2 34を得た。

84 Ή NMR (DMSO-dt) <5； 1. 8 (d. 3H, J = 5.9Hz), 2.33 (s, 3H), 2.64 (s, 3 H), 2.76 (s, 6H), 3.00 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.33 - 3.63 On, 3H)， 3.68 (s, 3H), 3.97 (dd. 1H, J=3.5, 7.3Hz), 4.52 (d, 1H, J=7.3Hz), 5.06 (m, 1 H), 6.98 — 7.16 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 7.40 (d, 1H. J = 7.9Hz), 7.81 (d, 1 H, J = 7.3Hz), 9.75 (br s， 1H).

FABMS (m / z) ； 460 [M+l] + .

実施例 2 1 9 化合物 235

実施例 2 14に準じて、 5—ブロモサリチルアルデヒドより、化合物 235 (ジァステレオマー比 5 : 2) を得た。

Ή NMR (DMS0-d_t) <5； 1.11 and 1.28 (2d, total 3H, J = 5.8Hz), 2.64 and 2. 66 (2s, total 3H), 2.75 and 2.86 (2br s, total 6H), 3.00 - 3.58 (m, 5H), 3.676 and 3.683 (2s, total 3H), 3.94 ― 4.09 (m, 1H). 4.52 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.10 ( m, 1H), 7.03 ― 7.23 (m, 3H), 7.40 ― 7.51 (m, 2H), 7.63 - 7.8 1 (m, 2H). 9.78 (br s, 1H).

FABMS On / z) ； 524 [M+l] ⁺ .

実施例 220 化合物 236

実施例 202の工程 4に準じて、 2— { 2 - [6—プロモー 2— （1ーメトキシカルボニルエトキシ）フエニル] ビニル } 一 1一メチルインドールより、 2— { 2 - [6—ブロモー 2— （2—ヒドロキシイソプロポキシ）フエニル] ビニル} 一 1一メチルインドールを得、次いで実施例 1の工程 2、実施例 1 29および実施例 130の工程 1〜工程 2に準じて、化合物 236を得た。

Ή NMR (DMSO-dt) δ； 1.32 (d, 3H, J=5.9Hz), 2.91 (s, 3H), 2.84 (m, 6H), 3.02 (m, 1H), 3.20 - 3.95 (m, 5H), 3.66 (s, 3H), 4.44 (d, 1H, J=8.3Hz), 5.28 (m, 1H), 7.03一 7.43 (m, 6H), 7.78 (d, 1H, J = 7.3Hz), 9.61 (br s, 1 H).

FABMS (m / z) ； 524 [M+l] + .

実施例 22 1 化合物 237

実施例 2 14に準じて、サリチルアルデヒドより、化合物 237 (ジァステレォマ一比 3 : 1) を得た。 Ή N R (DMS0-d₆) δ； 1.23 and 1.29 (2d, total 3H, J 6.1Hz), 2.80 (s, 3

H), 2.85 (br s, 6H), 2.89 ― 3.05 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.59 and 3.64 (2 s, total 3H), 3.74 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.30 and 4.35 (2d, total 1H, J

=7.8Hz), 5.13 On, 1H), 6.76 一 6.85 (m, 2H), 7.01 - 7.23 (m, 4H), 7.38 an d 7.40 (2d, total 1H, J = 7.9Hz), 7.78 and 7.79 (2d, 1H. J=7.1Hz), 10.28 (br s, 1H).

FABMS (m / z) ； 456 [M+l] + .

産業上の利用可能性

本発明により、血小板減少症の治療に有用な新規ピロロカルバゾール誘導体またはその薬理的に許容される塩が提供される。

86

Claims

1. 一般式（ I )

き p

(

の

[式中、 C環はベンゼン環またはシクロへキセン環であり、 Xおよび Yは同一または異なってカルボニルまたはメチレンであり、 R¹ は低級アルキルまたはァラ囲

ルキルであり、 R² は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のァラルキルであり、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R^fc 、 R ⁷ 、 R⁸ 、 R⁹ 、 R^IQおよび R¹'は同一または異なって、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、ハロゲン、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 NR¹²R¹³ (式中、 R'²および R¹³は同一または異なって、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、ァロイル、低級アルコキシカルボニル、ァラルキルォキシカルボニルまたはアミノ酸のカルボン酸の水酸基を除く残基（該アミノ酸のアミノ基は保護基で保護されていてもよい）である } 、 OR" (式中、 R¹⁴は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルカノィル、ァロイル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の複素瑪基、 CONHR'⁵ (式中、 R¹⁵は水素、低級アルキルまたはァリールである）またはトリ低級アルキルシリルである）、 NHCONHR¹⁶ (式中、 R ¹⁶は水素、低級アルキルまたはァリールである）、または COR¹⁷ (式中、 R'⁷はヒドロキシ、低級アルコキシ、 NR^IBR'⁹ (式中、 R¹⁸および R'⁹は同一または異なって、水素、ヒドロキシ、ァラルキル、置換もしくは非置換の低級アルキル、または一緒になって Nをはさんで形成される複素環基である）または S R^ze (式中、 R²°は低級アルキル、ァリールまたは複素環基である）である } である。

ただし、（ 1) Xおよび Yが同時にカルボニルであり、 C環がベンゼン環であり、 R^s 、 R⁷ 、 R⁸ および R^IQが同時に水素である場合、 R³ 、 R⁴ 、 R⁶ 、 R⁹ および R'¹は少なくとも一つは、 OR²¹ {式中、 R²'は高級アルカノィル、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環基で置換された低級アルキル、 CONHR'⁵ (式中、 R'⁵は前記と同義である）またはトリ低級ァルキルシリルである } 、 NHCONHR¹⁶ (式中、 R'^fcは前記と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは COR¹⁷ (式中、 R'⁷は前記と同義である } であり、（2) Xおよび Yがカルボニルであり、 R¹ がべンジルであり、 R² が水素であり、 R³ および R⁵ が同時にクロ口である場合、 R⁴ 、 R^fc 、 R⁷ 、 R⁸ 、 R⁹ 、 R'°および R¹'は同時に水素ではなく、（3) Xがカルポニルであり、 Yがメチレンであり、 R' および R² がメチルである場合、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R^fc 、 R⁷ 、 R⁸ 、 R 9 、 R¹⁰ および R ¹¹は同時に水素ではない。 ] で表わされるピロロカルバゾール誘導体またはその薬理的に許容される塩。

2. R' が低級アルキルである請求項 1記載の化合物。

3. R' がメチルである請求項 2記載の化合物。

4. R² が低級アルキルである請求項 1記載の化合物。

5. R² がメチルである請求項 4記載の化合物。

6. R³ が OR ¹⁴ {式中、 R ¹⁴は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルカノィル、ァロイル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の複素環基、 CONHR¹⁵ (式中、 R¹⁵は水素、低級ァルキルまたはァリールである）またはトリ低級アルキルシリルである } である請求項 1記載の化合物。

7. R¹ および R² が低級アルキルである請求項 6記載の化合物。

8. R³ が置換もしくは非置換の低級アルコキシである請求項 7記載の化合物。

9. 請求項 1記載の化合物の少なくとも一つと薬理的に許容される担体から構成される医薬組成物。

1 0 . 請求項 1記載の化合物の少なくとも一つを含有する血小板減少症治療剤。

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