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WO1998007430A1 - Remedy for erection failure comprising fused pyridazine compound - Google Patents

Remedy for erection failure comprising fused pyridazine compound Download PDF

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WO1998007430A1
WO1998007430A1 PCT/JP1997/002785 JP9702785W WO9807430A1 WO 1998007430 A1 WO1998007430 A1 WO 1998007430A1 JP 9702785 W JP9702785 W JP 9702785W WO 9807430 A1 WO9807430 A1 WO 9807430A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
substituent
chloro
amino
formula
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP1997/002785
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Nobuhisa Watanabe
Yasuhiro Kabasawa
Shinya Abe
Mayu Shibazaki
Hiroki Ishihara
Kohtarou Kodama
Hideyuki Adachi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
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Priority to NZ333354A priority patent/NZ333354A/xx
Priority to AU37848/97A priority patent/AU722710B2/en
Priority to EP97934748A priority patent/EP0920868A4/en
Priority to KR10-1998-0710944A priority patent/KR100485249B1/ko
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for erectile dysfunction, comprising a novel condensed pyridazine compound as an active ingredient.
  • Conventional technology :
  • erectile dysfunction The number of potential erectile dysfunction patients is said to be about 3 million in Japan, and 20 million in the United States, 15% of men in their 50s, and about 13 of men in their 60s fall under this disease. It has been reported. In an aging society, sex is considered a pleasure and emotional behavior, and a higher quality of life is required.In the future, erectile dysfunction will become a social problem as well as a medical problem Is expected. This disease is classified into two types: organic due to disorders of the penis itself such as nerves, blood vessels, muscles, and sex hormones, and functional (psychogenic) due to mental or psychological causes. Erection requires three conditions: increased penile arterial blood flow, suppression of blood leakage from the penile vein, and relaxation of the corpus cavernosum tissue, and inhibition of any one of them results in erectile dysfunction.
  • the current treatments for erectile dysfunction in urology are pharmacotherapy and surgical penile prosthesis with penile prosthesis.
  • papaverine hydrochloride ⁇ prostaglandin E1 in the corpus cavernosum Although it is possible to give injections to patients, it is not widely used in Japan because patients cannot inject themselves and cannot go to a doctor every time they seek sex. In addition, injections of papaverine hydrochloride, although rare, can cause the painful symptoms of priapism in the penis. Thus, existing drug treatments are impractical, and there is a strong need for clinically practical drug therapies.
  • the condensed pyridazine compound shown in (I) has high selectivity for phosphodiesterase type V, which is a cyclic GMP-degrading enzyme, and has a strong inhibitory action, and thus completed the present invention.
  • ring C means an unsaturated 5- or 6-membered ring which may have a hetero atom.
  • n means 0 or an integer of 1-4.
  • R 1 is a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, a nitro group, a cyano group.
  • R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an acyl group, or a substituent R 2 and R 3 represent a arylalkyl group or a heteroarylalkyl group which may have a substituent, and R 2 and R 3 may form a ring together with the bonded nitrogen atom.
  • the ring may have a substituent.
  • R 1 ′ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or an amino group; m represents an integer of 0 or 1-2.
  • a carboxyl which may be protected Means a group.
  • n is 2-4, R 1 can independently take the above substituent.
  • A. is a hydrogen atom, a halogen atom, a formula NR 4 R 5 wherein R 4 and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an acyl group R 4 and R 5 together with a bonded nitrogen atom represent an arylalkyl group which may have a substituent or a heteroarylalkyl group which may have a substituent. And the ring may have a substituent.), An aryl group which may have a substituent, a substituent A heteroaryl group which may have a substituent, a arylalkyl group which may have a substituent, and a heteroalkyl group which may have a substituent.
  • R 7 and R 8 may be combined with the nitrogen atom to form a ring. This ring may have a substituent.
  • a group represented by wherein one 0- R 1 2 (wherein, R 1 2 is water atom, optionally substituted lower alkyl group, Ashiru group, which may have a substituent A arylalkyl group, which means a heteroarylalkyl group which may have a substituent.)
  • the present invention relates to (1) In addition to the above therapeutic agents, (2) Female sexual dysfunction, dysmenorrhea, comprising the above-mentioned condensed pyridazine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient Or a therapeutic agent for preterm labor, and (3) a pharmaceutical composition comprising a pharmacologically effective amount of the above-mentioned condensed pyridazine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof and a pharmacologically acceptable carrier.
  • Erectile dysfunction by administering a condensed pyridazine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof to a person with erectile dysfunction or female sexual dysfunction or dysmenorrhea or to a person with premature labor, female
  • a method for treating sexual dysfunction, dysmenorrhea or premature labor (5) erectile dysfunction, condensed pyridazine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof described above, Provide use in the manufacture of a medicament for the treatment of dysfunction, dysmenorrhea or preterm labor.
  • the unsaturated 5- or 6-membered ring which may have a hetero atom, which is found in SIC, is a benzene ring, a pyridine ring, a pyrazine ring.
  • the lower alkyl group of the lower alkyl group optionally having a substituent is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isoptyl, 1-methylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-ethylpropyl, isoamyl, n-hexyl, etc., and the substituents are hydroxyl, nitro, amino, cyano, It refers to acetyl group, benzoyl group, etc., lower alkoxy group such as methoxy group, ethoxy group, etc., halogen atom such as fluorine atom, chlorine atom, bromine
  • Lower alkoxy optionally having substituents as defined for RR 18 and R lb
  • the lower alkoxy group in the group means a group derived from the lower alkyl group. For example, it means a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group and the like.
  • the substituent means a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, an acyl group such as a cyano group, an acetyl group, a benzoyl group, a lower alkoxy group such as a methoxy group or an ethoxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine.
  • a halogen atom such as an atom, a carboxyl group which may be protected and the like.
  • One or more of these substituents can be bonded to one or more carbon atoms of the lower alkoxy group.
  • the cycloalkyl group in the optionally substituted cycloalkyl group defined in RR 18 and R Ib means a group having 3 to 8 carbon atoms, and the substituent is a hydroxyl group, a nitro group or an amino group.
  • One or more of these substituents may be bonded to one or more carbon atoms of the cycloalkyl group.
  • the acyl group is derived from an aliphatic, aromatic, or heterocyclic ring Alkyl groups such as formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, valeryl group, isovaleryl group, lower alkanoyl group such as bivaloyl group, benzoyl group, toluoyl group, naphthoyl group, etc., furoyl group, nicotinol group And heteroaroyl groups such as isonicotinoyl group.
  • any group derived from various carboxylic acids is included. Of these, a formyl group, an acetyl group or a benzoyl group is preferable. And the like.
  • the aryl in the aryl group which may have a substituent as defined in A and B is a group derived from an aromatic ring such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and anthracenyl.
  • the substituent means hydroxyl, nitro, amino, amino, cyano, acetyl, benzoyl and other acyl groups, methoxy and ethoxy groups and other lower alkoxy groups, fluorine, chlorine, bromine and iodine. It means a halogen atom such as an atom, and a carboxyl group which may be protected.
  • the heteroaryl in the heteroalkyl group which may have a substituent as defined in A and B is a monocyclic or heterocyclic ring containing one or more nitrogen, sulfur, oxygen, etc.
  • the substituent in this case includes a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, an acetyl group, a lower alkoxy group such as a methoxy group and an ethoxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, It means a halogen atom such as a bromine atom and an iodine atom, and a carboxyl group which may be protected.
  • R 2 and R 3 R 4 and R 5 of _NR 4 R 5, and single NR'R 8 in the definition of B in the definition of one NR2R 3, A in the definition of R 1, or
  • R 7 and R 8 may combine with the nitrogen atom to form a ring.
  • "Means that R 2 and R 3 , R 4 and R 5 , or R 7 and R 8 together with the nitrogen atom to which they are attached for example, a piperidinyl group, a pyrrolidine Examples thereof include a dinyl group and a piperazinyl group.
  • the substituent means a hydroxyl group, an amino group which may be substituted, an aminoalkyl group, a nitro group, a nitroalkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxyalkyl group, a hydroxyalkyl group, and a protected group.
  • preferred substituents include a hydroxyl group, a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a carboxymethyl group, a carboxyshetyl group, and the like.
  • the aryl in the group means a group derived from an aromatic ring such as phenyl, 1.1-naphthyl, 2-naphthyl and anthracenyl.
  • the alkyl means a group derived from the lower alkyl group.
  • the substituent includes a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, an acyl group such as a cyano group, an acetyl group, a benzoyl group, a lower alkoxy group such as a methoxy group and an ethoxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, It means a halogen atom such as an iodine atom, and a carboxyl group which may be protected.
  • heteroaryl is a monocyclic or heterocyclic ring having one or more nitrogen atoms, sulfur atoms, oxygen atoms, etc., for example, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrazyl, pyrimidyl, Pyradadyl, chenyl, vilanyl, isothiazolyl, isoxazolyl, furazanil, benzocenyl, frills, indolyl, indolizinyl, isoindolyl, ben Examples include zothiazolyl, benzimidazolyl, and quinazolyl.
  • the alkyl in this case means a group derived from the lower alkyl.
  • the substituent includes a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, an acetyl group, a lower alkoxy group such as a methoxy group and an ethoxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine group such as a benzoyl group. Atom, halogen atom such as iodine atom, and carboxyl group which may be protected.
  • the pharmacologically acceptable salt includes, for example, inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, hydrobromide, and phosphate, formate, acetate, and trifluoroacetate.
  • organic acid salts such as maleate, fumarate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, and toluenesulfonate.
  • a preferable compound is a condensed pyridazine compound in which ring C is a benzene ring or a pharmacologically acceptable salt thereof in the compound group represented by the following general formula (I). .
  • condensed pyridazine compounds represented by the following general formula (IV) or pharmacologically acceptable salts thereof.
  • condensed pyridazine compounds or pharmacologically acceptable salts thereof have excellent oral absorption and long-lasting properties, so that they can be treated by dermal, intravenous and oral administration without direct injection into the corpus cavernosum. It is possible and desirable as a therapeutic agent for erectile dysfunction.
  • the dose of the compound of the present invention is not particularly limited. However, when it is used by intravenous administration per adult once, usually 5 ig-100 mg, preferably 10-1.
  • OOOig When OOOig is used by oral administration, use l-l, 00mg, preferably 5-lOOmg.
  • the compounds of the present invention are intended as therapeutic agents for erectile dysfunction in men, they are also effective in female sexual dysfunction, premature labor and dysmenorrhea.
  • the penis was excised from a Japanese white rabbit (about 3 kg) anesthetized by intravenous administration of pentobarbital (50 mg Zkg) to prepare a corpus cavernosum specimen (about 20 X 1.5 X 1.5 mm). This specimen was suspended in a Magnus tube filled with Kleps Henseleite buffer (containing 1 M indomethacin) at 37 and aerated with a mixed gas (95% oxygen + 5% carbon dioxide). The tension was recorded isometrically under a load of 2 g and measured. Add potassium chloride solution to stabilize shrinkage
  • 6-cyano 2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione 69 g was suspended in phosphorus oxychloride 400 m 1, and diisopropylethylamine 75 m 1 was added, followed by heating for 40 minutes. Refused. After the excess phosphorus oxychloride was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in methylene chloride and poured into ice water. Unnecessary substances were filtered off using celite, and the celite was washed with methylene chloride.
  • 1-Chloro-4- (3-chloro-4-methoxybenzyl) amino-6-cyanophthalazine 10.0 g is dissolved in N-methyl-1-piperidone 5 Oml, and 4-hydroxypiperidine 43.32 g and 10 ml of diisopropylethylamine were added, and the mixture was heated at 170 for 8 hours. Ethyl acetate was added, and the mixture was washed three times with water and once with a saturated saline solution. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.

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Description

明 糸田 書 縮合ピリダジン系化合物の勃起機能不全症治療剤 発明の背景 産業上の利用分野：
本発明は、 新規な縮合ピリダジン系化合物を有効成分とする勃起機能不全 症治療剤に関する。 従来技術：
勃起機能不全症の潜在的患者は、 日本においては約 300万人といわれて、 米国においては 2000万人で 50代の男性の 15 %、 60代の男性の約 1 3が本疾患 に該当すると報告されている。 高齢化社会を迎え、 セックスが快楽、 情動行 動と考えられ、 より高質な生活が求められる中で、 今後勃起機能不全症は医 療上の問題だけでなく、 社会的な問題になることが予想される。 本疾患は、 陰茎そのものの神経、 血管、 筋肉あるいは性ホルモンなどの障害による器質 性と、 精神的あるいは心理的原因などによる機能性 （心因性） の二つに分類 される。 勃起には、 陰茎動脈血流の増加、 陰茎静脈からの血液漏出の抑制、 および海綿体組織の弛緩の三条件が必要とされ、 いずれかひとつでも阻害さ れると勃起機能不全が起こる。
現在、 泌尿器科で実施されている勃起機能不全症の治療法は、 薬物療法と 陰茎補綴具による手術的陰茎補綴法である。
薬物療法として、 塩酸パパベリンゃプロスタグランジン E1の陰茎海綿体内 への注射などが可能であるが、 日本では患者自身で注射はできず、 セック スのたびに医者に行くことができないため、 現在ではあまり行われていな い。 さらに、 塩酸パパべリンの注射は稀ではあるが、 陰茎持続勃起症とい う痛みを伴う症状を起こすことがある。 このように、 現在ある薬物による 治療法は実用的でなく、 臨床上、 実用性の高い薬物療法が切望されている。
1984年、 バウマン （Bowman) とドルモンド （Drummond) はゥシの陰茎後引 筋において、 選択的なサイクリック GMP フォスフォジエステラーゼ阻害薬、 M&B22948 (ザプリナスト） が組織中のサイクリック GMPを増加し、 弛緩する ことを報告した (Cyclic GMP mediates neurogenic relaxation in the b ovine retractor penis muscle, Br. J. Pharmacol.， 81， 665-674, 1984) , その後、 他の研究者により、 組織中のサイクリック GMPを増加することによ る陰茎海綿体の弛緩作用について報告が相次いで行われた （Int. J.
Impotence Res. , 4, 85-93, 1992； J. Urol. , H7, 1650-1655， 1992； Ν. Engl. J. Med. , 326, 90-94, 1992) 。 しかし、 これらの研究で使用されて いる化合物は、 作用が弱いなど、 臨床上使用するには満足のいくものではな い。 本発明の開示 そこで、 鋭意検討の結果、 WO 96Z0 5 1 7 6に開示されている式
( I ) に示す縮合ピリダジン系化合物がサイクリック GMPの分解酵素である フォスフォジエステラーゼ タイプ Vに対し高い選択性を示し、 かつ強力 な阻害作用を有することを見いだし、 本発明を完成した。
Figure imgf000005_0001
{式中、 環 Cはへテロ原子を有していてもよい不飽和 5または 6員環を意 味する。 nは 0または 1一 4の整数を意味する。 R1 はハロゲン原子、 置換 基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有していてもよい低級アル コキシ基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基、 ニトロ基、 シァノ 基、 式— NR2R3 (式中、 R2および R3は同一または相異なって水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 ァシル基、 置換基を有していて もよぃァリ一ルアルキル基または置換基を有していてもよいへテロアリール アルキル基を意味する。 また、 R2と R3は結合している窒素原子と一緒にな つて環を形成してもよい。 更にこの環は、 置換基を有していてもよい。 ） で 示される基、 式一 O— Rs (式中、 R9は水素原子、 置換基を有していてもよ い低級アルキル基、 ァシル基、 置換基を有していてもよいァリールアルキル 基、 置換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基を意味する。 ） で 示される基、 式一 S— R1D (式中、 R1()は水素原子、 置換基を有していても よい低級アルキル基、 ァシル基、 置換基を有していてもよいァリールアルキ ル基、 置換基を有していもよいへテロァリールアルキル基を意味する。 ） で 示される基、 式
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1'は水素原子、 低級アルキル基、 アミノ基を意味する。 mは 0ま たは 1— 2の整数を意味する。 ） で示される基、 保護されていてもよいカル ボキシル基を意味する。 nが 2— 4の場合、 R1は独立して上記置換基をと ることができる。
A.は、 水素原子、 ハロゲン原子、 式一 NR4R5 (式中、 R4および R5は同 —または相異なって水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 ァシル基、 置換基を有していてもよいァリールアルキル基、 置換基を有して いてもよいへテロアリールアルキル基を意味する。 また、 R4と R5は結合し ている窒素原子と一緒になって環を形成していてもよい。 更にこの環は、 置 換基を有していてもよい。 ） で示される基、 置換基を有していてもよいァリ ール基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基、 置換基を有していて もよぃァリ一ルアルキル基、 置換基を有していもよいへテロァリ一ルアルキ ル基を意味する。
Xは、 式— NR6— (式中、 R6は水素原子、 置換基を有していてもよい低 級アルキル基、 置換基を有していてもよいァリールアルキル基、 置換基を有 していてもよいへテロアリールアルキル基を意味する。 ） で示される基、 ま たは、 式一 N =で示される基を意味する。
Yは、 式一 CO—で示される基又は式一 C (B) = [式中、 Bは水素原子、 ハロゲン原子、 式一 NR7R8 (式中、 R7および R8は同一または相異なつ て水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 ァシル基、 置換 基を有していてもよいァリールアルキル基、 置換基を有していてもよいへ テロアリールアルキル基を意味する。 また、 R 7 と R 8 は、 結合している 窒素原子と一緒になつて、 環を形成していてもよい。 またこの環は、 置換 基を有していてもよい。 ） で示される基、 式一 0— R 1 2 (式中、 R 1 2は水 素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 ァシル基、 置換基を 有していてもよいァリールアルキル基、 置換基を有していてもよいへテロ ァリールアルキル基を意味する。 ） で示される基、 式一 S— R 1 3 (式中、 R 1 3は水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 ァシル基、 置換基を有していてもよいァリールアルキル基、 置換基を有していもよい ヘテロァリールアルキル基を意味する。 ） で示される基、 置換基を有して いてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基、 置 換基を有していもよぃァリールアルキル基、 置換基を有していてもよいへ テロアリールアルキル基を意味する。 〗 で示される基を意味する。
は二重結合または単結合を意味する。 但し、 環 Cガベンゼン環の場合、 nが 0は除く。 } で示される縮合ピリダジン系化合物またはその薬理学的に許容 される塩。
本発明は、 （1)上記の治療剤のほかに、 （2)上に記載した縮合ピリダジン 化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする女性の性的機能 不全、 月経困難症または早期分娩の治療剤、 さらに（3)薬効上有効な量の上 記の縮合ピリダジン化合物またはその薬理学的に許容される塩と薬理学的 に許容される担体とを含む医薬組成物、 （4)薬効上有効な量の上に記載し た縮合ピリダジン化合物またはその薬理学的に許容される塩を勃起機能不 全症または女性の性的機能不全あるいは月経困難症を有する人にもしくは 早期分娩の人に投与して勃起機能不全症、 女性の性的機能不全、 月経困難 症もしくは早期分娩を治療する方法、 （5)上に記載した縮合ピリダジン化 合物またはその薬理学的に許容される塩を勃起機能不全症、 女性の性的機 能不全、 月経困難症もしくは早期分娩の治療剤を製造することに使用を提 供する。
本明細書で示される定義において、 SICに見られるヘテロ原子を有してい てもよい不飽和 5または 6員環とは、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ピラジン環. ピリミジン環、 ピリダジン環、 ピロ一ル環、 イミダゾール環、 ピラゾール環， チォフェン環、 フラン環などを挙げることができる。
上記一般式 （ I ) で示される定義のうち、 R R 'a、 R l b、 R2、 R3、 R R5、 R R7、 R8、 R9、 R10、 R 1 R 12および R 13にみられる置 換基を有していてもよい低級アルキル基の低級アルキル基とは、 炭素数 1 ― 6の直鎖状または分枝状のアルキル基、 例えばメチル， ェチル、 n—プロピ ル、 イソプロピル、 n—プチル、 イソプチル、 1 —メチルプロピル、 t e r tーブチル、 n—ペンチル、 1—ェチルプロピル、 イソァミル、 n—へキシ ルなどを意味し、 置換基とは、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ァ セチル基、 ベンゾィル基などのァシル基、 メトキシ基、 エトキシ基などの低 級アルコキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子などの ハロゲン原子、 保護されていてもよいカルボキシル基などを意味する。 これ ら置換基は、 低級アルキル基の 1つまたは 2つ以上の炭素原子に、 1つまた は 2つ以上結合することができる。
R R 18および R lbの定義の置換基を有していてもよい低級アルコキシ 基の低級アルコキシ基とは、 上記低級アルキル基から誘導される基を意味 する。 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基などを意味する。 また、 置換基とは、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ァセチル基、 ベンゾィル基などのァシル基、 メトキシ基、 エトキシ基などの低級アルコ キシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子などのハロゲン 原子、 保護されていてもよいカルボキシル基などを意味する。 これら置換 基は、 低級アルコキシ基の 1つまたは 2つ以上の炭素原子に、 1つまたは 2つ以上結合することができる。
R R 1 8および R I bの定義の置換基を有していてもよいシクロアルキル 基におけるシクロアルキル基とは炭素数 3— 8までのものを意味し、 置換基 とは水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ァセチル基、 ベンゾィル基な どのァシル基、 メトキシ基、 エトキシ基などの低級アルコキシ基、 フッ素原 子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などのハロゲン原子、 保護されていて もよいカルボキシル基などを意味する。 これら置換基は、 シクロアルキル基 の 1つまたは 2つ以上の炭素原子に、 1つまたは 2つ以上結合することがで さる。
R 2、 R R 4、 R s、 R 7、 R 8、 R 9、 R ' °、 R ' 2および R 1 3の定義にお けるァシル基とは、 脂肪族、 芳香族、 又は複素環から誘導されたァシル基、 例えばホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ビバロイル基などの低級アルカノィル基、 ベンゾィル基、 トルオイル基、 ナフトイル基などのァロイル基、 フロイル基、 ニコチノィル 基、 ィソニコチノィル基などのへテロアロイル基などを挙げることができる。 要するに種々カルボン酸から誘導される基であればいかなるものをも包含 する。 これらのうち好ましくは、 ホルミル基、 ァセチル基又はベンゾィル 基などを挙げることができる。
Aおよび Bの定義の置換基を有していてもよいァリ一ル基におけるァリ一 ルとは、 フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 アントラセニルなどの芳 香環から誘導される基を意味し、 置換基とは水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ァセチル基、 ベンゾィル基などのァシル基、 メトキシ基、 ェトキ シ基などの低級アルコキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原 子などのハロゲン原子、 保護されていてもよいカルボキシル基などを意味す る。
Aおよび Bの定義の置換基を有していてもよいへテロァリ一ルアルキル基 におけるヘテロァリールとは、 窒素原子、 硫黄原子、 酸素原子などを 1個ま たは 2個以上包含する単環若しくは複素環であり、 例えば、 ピリジル、 ピロ リル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 ビラジル、 ピリミジル、 ピラダジル、 チ ェニル、 ビラニル、 イソチアゾリル、 イソキサゾリル、 フラザニル、 ベンゾ チェニル、 フリル、 インドリル、 インドリジニル、 イソインドリル、 ベンゾ チアゾリル、 ベンゾイミダゾリル、 キナゾリルなどを挙げることができる。 更に、 この場合の置換基とは、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ァ セチル基、 ベンゾィル基などのァシル基、 メトキシ基、 エトキシ基などの低 級アルコキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などのハロ ゲン原子、 保護されていてもよいカルボキシル基などを意味する。
R 1の定義における一 NR2R3、 Aの定義における _NR4R5、 および B の定義における一 NR'R8の 「R2および R3、 R4および R5、 または
R7および R8は、 結合している窒素原子と一緒になつて、 環を形成していて もよい。 」 とは、 R2および R3、 R4および R5、 または R7および R8が、 結合している窒素原子と一緒になつて、 例えば、 ピペリジニル基、 ピロリ ジニル基、 ピペラジニル基などを挙げることができる。 またこの場合の置 換基とは、 水酸基、 置換されていてもよいアミノ基、 アミノアルキル基、 ニトロ基、 ニトロアルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシアルキ ル基、 ヒドロキシアルキル基、 保護されていてもよいカルボキシル基、 保 護されていてもよいカルボキシアルキル基などを意味する。 この場合もつ とも好ましい置換基としては、 水酸基、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシ ェチル基、 カルボキシメチル基、 カルポキシェチル基などを挙げることが できる。
R2、 R3、 R Rs、 R6、 R7、 R8、 R9、 R '°、 R '2、 R 13および Yの 定義にみられる置換基を有していてもよいァリールアルキル基においてァリ ールとは、 フエニル、 1 一ナフチル、 2—ナフチル、 アントラセニルなどの 芳香環から誘導される基を意味する。 又この場合のアルキルとは上記低級ァ ルキル基から誘導される基を意味する。 更にこの場合の置換基とは、 水酸基， ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ァセチル基、 ベンゾィル基などのァシル基, メトキシ基、 エトキシ基などの低級アルコキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などのハロゲン原子、 保護されていてもよいカルボキ シル基などを意味する。
R2、 R3、 R R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R 10, R12、 R 13および Yの 定義にみられる置換基を有していてもよいへテロァリールアルキル基におい てへテロァリールとは、 窒素原子、 硫黄原子、 酸素原子などを 1個または 2 個以上有する単環若しくは複素環であり、 例を挙げれば、 ピリジル、 ピロリ ル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 ピラジル、 ピリミジル、 ピラダジル、 チェ ニル、 ビラニル、 イソチアゾリル、 イソキサゾリル、 フラザニル、 ベンゾ チェニル、 フリル、 インドリル、 インドリジニル、 イソインドリル、 ベン ゾチアゾリル、 ベンゾイミダゾリル、 キナゾリルなどを挙げることができ る。 また、 この場合のアルキルとは、 上記低級アルキルから誘導される基 を意味する。 更に、 この場合の置換基とは、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ァセチル基、 ベンゾィル基などのァシル基、 メトキシ基、 エト キシ基などの低級アルコキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ 素原子などのハロゲン原子、 保護されていてもよいカルボキシル基などを 意味する。
R '、 R l a、 R l b、 R 1 2、 R 1 3および R 1 4の定義にみられるハロゲン原子 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などを意味する。
また、 本発明において、 薬理学的に許容される塩とは、 例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水素酸塩、 リン酸塩などの無機酸塩、 蟻酸塩、 酢酸塩、 トリフ ルォロ酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩， ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩を挙げること ができる。
また本発明にかかる化合物群の中には、 水和物を形成する化合物もあるが、 それらが本発明の範囲に属することは言うまでもない。
本発明に属する化合物群において、 好ましい化合物は、 下記一般式（I)で 示される化合物群のうち環 Cがベンゼン環である縮合ピリダジン系化合物ま たはその薬理学的に許容される塩である。
Figure imgf000012_0001
(式中、 n、 R A、 X、 Yおよび
は前記を意味する。 ）
また、 この中でも更に好ましいものは下記一般式（IV) で示される縮合ピ リダジン系化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
Figure imgf000013_0001
(式中、 B、 Rla、 R 14、 R 15および R 16は前記を意味する。 ）
これらの縮合ピリダジン系化合物またはその薬理的に許容される塩は経口 吸収性および持続性にすぐれているので、 陰茎海綿体へ直接注射することな く、 経皮、 静脈内および経口投与による治療が可能であり、 勃起機能不全症 治療剤として望ましいものである。
本発明化合物の投与量は、 特に限定されないが、 通常成人 1回あたり、 静 脈内投与により使用する場合は、 5 i g— 1 0 0mg、 好ましくは 1 0— 1.
O O O i gを、 経口投与により使用する場合は、 l— l, 0 0 0mg、 好ま しくは 5— 1 0 Omgを用いる。
これらの縮合ピリダジン系化合物またはその薬理的に許容される塩の製造 方法およびフォスフォジエステラーゼ タイプ Vの阻害活性は W〇 9 6 /
05 1 7 6に記載されている。 本発明化合物は男性の勃起機能不全症の洽療剤を目的としたものであ るが、 これらはまた女性の性機能不全、 早期分娩および月経困難症にも有 効である。
発明の実施の形態：
以下に実施例により本化合物の効果を示す。 実施例 ゥサギの摘出陰茎海綿体標本における弛緩作用
ペントバルビタール （5 0mgZk g) の静脈内投与により麻酔した日本 白色家兎 （約 3 k g) より陰茎を摘出し、 陰茎海綿体標本 （約 2 0 X I . 5 X 1. 5 mm) を作製した。 この標本を 3 7でのクレプスヘンゼライ ト栄 赛液 （ 1 Mのインドメタシンを含む） を満たしたマグヌス管に懸垂し、 混 合ガス （9 5 %酸素 + 5 %二酸化炭素） を通気した。 負荷 2 gのもとで等尺 性に張力を記録し測定した。 収縮を安定させるため、 塩化カリウム溶液添加
(最終濃度： 5 0mM) による収縮と栄養液による洗浄を 2回く り返した。 次に、 フエ二レフリン溶液添加 （最終濃度： 1 0 M) により標本を収縮し, 収縮が安定したところで 4一 （3—クロロー 4—メトキシベンジル） ァミノ 一 6—シァノー 1一 （4 -ヒドロキシピペリジノ） フタラジン塩酸塩 （以下 化合物 Aという） を最終濃度 1 nMから 1 0 0 Mとなるように 1 0倍公比 で累積的に添加して張力を連続的に記録した。 得られた用量一反応曲線より 化合物 Aの収縮に対する 5 0 %弛緩濃度を求めた。 6例の標本の結果より得 られた値は、 4. 4 7 U ( 9 5 %信頼限界 1. 8 8— 1 0. 6 xM) で めった。 表 1
Figure imgf000015_0001
製造例
4一 （ 3—クロロー 4—メ トキシベンジル） アミノー 6—シァノ一 1— ( 4—ヒドロキシピペリジノ） フタラジン塩酸塩
6—シァノー 2 , 3—ジヒドロー 1 , 4—フタラジンジオン 6 9 gをォキ シ塩化リン 4 0 0 m 1 に懸濁し、 ジィソプロピルェチルアミン 7 5 m 1 を加 え 4 0分間加熱環流した。 減圧下に過剰のォキシ塩化リンを留去した後、 残 渣を塩化メチレンに溶解し、 氷水に注いだ。 セライ トを用い不要物を濾別し， セライ トを塩化メチレンで洗浄した。 濾液を塩化メチレンで抽出し、 有機層 を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、 希塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 この溶液をシリカゲルを用い濾過し、 減圧下に溶 媒を留去すると 6—シァノー 1 , 4ージクロロフ夕ラジンが淡黄橙色固体 として 6 6 g得られた。 'H-NMR (400MHz, CDCla) 6 ： 8.24 (1H, dd, J = 8.5, 1.5Hz), 8.47 (1H, dd, J=8.5, 1.0Hz), 8.68(1H, dd, J = l.5, 1. OHz)
6—シァノー 1 , 4ージクロロフ夕ラジン 6 6. 2 gと 3—クロロー 4— メ トキシベンジルァミン 9 2 gをテトラヒドロフラン 1 2 0 Om l に懸濁し. トリェチルァミン 2 5 Om 1 を加え 6時間加熱環流した。 析出した結晶を濾 別した後、 濾液を減圧下に濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （トルエン ： テトラヒドロフラン = 1 0 : 1 ) により精製し、 1—ク ロロ一 4一 （3—クロロー 4—メ トキシベンジル） アミノー 6—シァノフタ ラジンを淡黄色結晶として 5 9 g得た。 融点 213.0-214.5 ：、 MASS 359 (M H+)、 Ή-NMR (400MHz, CDC ) 6 ： 3.87 (3H, s), 4.78 (2H, d， J = 5. OHz), 5. 75(1H, t, J = 5.0Hz), 6.87(1H, d, J = 8.5Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.5, 2. OH z), 7.43(1H, d, 1=2.0Hz), 8.05 (1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 8.24 (1H, dd, J = l.5, 1. OHz), 8.29 (1H, dd, J=8.5, 0.5Hz)
1 —クロロー 4一 （ 3—クロロー 4—メトキシベンジル） ァミノ一 6—シ ァノフタラジン 1 0. 0 gを N—メチル一 2—ピペリ ドン 5 Om l に溶解し、 4—ヒドロキシピペリジン 4 3. 3 2 gとジイソプロピルェチルアミン 1 0 m l を加え、 1 7 0 で 8時間加熱した。 酢酸ェチルを加え、 水で 3回、 飽 和食塩水で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に溶 媒を留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （塩化メチレン ： メ夕 ノール = 3 0 ： 1 ) で精製し、 4— ( 3—クロロー 4—メ トキシベンジル） アミノー 6—シァノ一 1一 （4—ヒドロキシピペリジノ） フタラジンを黄色 結晶として 1 0. 1 g得た。 融点 172.0-Π3.5で、 MASS 424 (MH+), ^- M R(400 Hz, CDCls) δ ： 1.70(1Η, brs), 1.80-1.90 (2Η, m) , 2.07-2.15(2Η, m), 3.05-3.15(2Η, m), 3.50-3.60 (2Η, m), 3.87 (3Η, s), 3.90-4.00 (1H, m), 4.74 (2H, d, J = 5.0Hz), 5.41 (1H, t, J = 5.0Hz), 6.87(1H, d, J=8.5H z), 7.29(1H, dd. J=8.5, 2. OHz), 7.42(1H, d, J = 2. OHz), 7.95 (1H, dd,
J=8.5. 1.5Hz), 8.12(1H, dd, J = l.5, 1. OHz), 8.21 (1H, dd, J=8.5, 0.5 Hz)
4一 （ 3—クロ口 _ 4—メトキシベンジル） ァミノ一 6—シァノー 1一 (4—ヒドロキシピペリジノ） フタラジン 1 0. 8 gをエタノール 6 Om l 一水 3 Om l に懸濁し、 1規定塩酸水 3 Om 1 を加えた。 一旦加熱溶解した 後、 室温にて放冷した。 析出した結晶を濾取し、 80でで終夜温風乾燥し、 表記化合物を黄色結晶として 9. 37 g得た。
融点 217- 227で （分解） 、 MASS 424 (MH+)、 1 H-NMR (400MHz, CDC13) <5 ：
1.61-1.70(2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.97-3.04 (2H, m), 3.37-3.48 (2H, m), 3.70-3.79 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.70 (2H, d， J=5.5Hz), 7.15(1H. d, J = 8.5Hz), 7.44(1H, dd, J=8.5, 2. OHz), 7.59(1H, d, J=2. OHz). 8.
23 (1H, dd, J = 8.5Hz), 8.45 (1H, d, J=8.5Hz), 9.33(1H, s), 10.10(1H. brs), 14.00(1H, brs)

Claims

求 の 範 囲 式 （ I )
Figure imgf000018_0001
ί式中、 環 Cはへテロ原子を有していてもよい不飽和 5または 6員環を意味 する。 ηは 0または 1一 4の整数を意味する。 R 'はハロゲン原子、 置換基 を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有していてもよい低級アルコ キシ基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基、 ニトロ基、 シァノ基， 式— NR2R3 (式中、 R2および R3は同一または相異なって水素原子、 置換 基を有していてもよい低級アルキル基、 ァシル基、 置換基を有していてもよ ぃァリ一ルアルキル基または置換基を有していてもよいへテロァリールアル キル基を意味する。 また、 R2 と R3 は結合している窒素原子と一緒になつ て環を形成してもよい。 更にこの環は、 置換基を有していてもよい。 ） で示 される基、 式一〇一 R9 (式中、 R9は水素原子、 置換基を有していてもよい 低級アルキル基、 ァシル基、 置換基を有していてもよいァリールアルキル基、 置換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基を意味する。 ） で示さ れる基、 式一 S— R1Q (式中、 R '°は水素原子、 置換基を有していてもよい 低級アルキル基、 ァシル基、 置換基を有していてもよいァリールアルキル 基、 置換基を有していもよいへテロァリールアルキル基を意味する。 ） で 示される基、 式
Figure imgf000019_0001
(式中、 R 11は水素原子、 低級アルキル基、 アミノ基を意味する。 mは 0ま たは 1一 2の整数を意味する。 ） で示される基、 保護されていてもよいカル ポキシル基を意味する。 nが 2— 4の場合、 R1は独立して上記置換基をと ることができる。
Aは、 水素原子、 ハロゲン原子、 式— NR4RS (式中、 R4および R5は同 一または相異なって水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 ァシル基、 置換基を有していてもよいァリールアルキル基、 置換基を有して いてもよいへテロアリールアルキル基を意味する。 また、 R4と R6は結合し ている窒素原子と一緒になつて環を形成していてもよい。 更にこの環は、 置 換基を有していてもよい。 ） で示される基、 置換基を有していてもよいァリ —ル基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基、 置換基を有していて もよぃァリ一ルアルキル基、 置換基を有していもよいへテロァリールアルキ ル基を意味する。
Xは、 式一 NR6— (式中、 Reは水素原子、 置換基を有していてもよい低 級アルキル基、 置換基を有していてもよいァリールアルキル基、 置換基を有 していてもよいへテロアリールアルキル基を意味する。 ） で示される基、 ま たは、 式— N=で示される基を意味する。
Yは、 式— CO—で示される基又は式一 C (B) = [式中、 Bは水素原子、 ハロゲン原子、 式— NR7R8 (式中、 R7および R8は同一または相異なつ て水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 ァシル基、 置換 基を有していてもよいァリールアルキル基、 置換基を有していてもよいへ テロアリールアルキル基を意味する。 また、 R7と R8は、 結合している窆 素原子と一緒になって、 環を形成していてもよい。 またこの環は、 置換基 を有していてもよい。 ） で示される基、 式—〇一 R '2 (式中、 R '2は水素 原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 ァシル基、 置換基を有 していてもよいァリールアルキル基、 置換基を有していてもよいへテロア リールアルキル基を意味する。 ） で示される基、 式一 S— R13 (式中、 R 13は水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 ァシル基、 置 換基を有していてもよいァリ一ルアルキル基、 置換基を有していもよいへ テロアリールアルキル基を意味する。 ） で示される基、 置換基を有してい てもよぃァリール基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基、 置換 基を有していもよぃァリールアルキル基、 置換基を有していてもよいへテ ロアリールアルキル基を意味する。 ] で示される基を意味する。
は二重結合または単結合を意味する。
但し、 環 Cがベンゼン環の場合、 nが 0を除く。
で示される縮合ピリダジン化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効 成分とする勃起機能不全症治療剤。
2. 環 Cがベンゼン環である請求項 1に記載した治療剤。
3. 環 Cがピラジン環で、 Xが窒素原子、 Yが式— C (B) = (式中、 Bは 前記を意味する。 ） である請求項 1に記載した治療剤。
4. 環 Cがピリジン環で、 Xが窒素原子、 Yが式一 C (B) = (式中、 Bは 前記を意味する。 ） である請求項 1に記載した治療剤。
5. 式 （II)
Figure imgf000021_0001
[式中、 R l aおよび R lbは相異なってハロゲン原子、 置換基を有していても よい低級アルキル基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 置換 基を有していてもよいシクロアルキル基、 ニトロ基、 シァノ基、
式一 NR2R3 (式中、 R2および R3は同一または相異なって水素原子、 置換 基を有していてもよい低級アルキル基、 ァシル基、 置換基を有していてもよ ぃァリ一ルアルキル基または置換基を有していてもよいへテロァリールアル キル基を意味する。 また、 R2と R3は結合している窒素原子と一緒になつて 環を形成してもよい。 更にこの環は、 置換基を有していてもよい。 ） で示さ れる基、 n ' は 0または 1一 3の整数を意味する。 Aおよび Bは前記を意味 する。 ] で縮合ピリダジン化合物が示される請求項 1または 2に記載した治 療剤。
6. 式 （III)
Figure imgf000022_0001
[式中、 RI aおよび Rlbは相異なってハロゲン原子、 置換基を有していても よい低級アルキル基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 置換 基を有していてもよいシクロアルキル基、 ニトロ基、 シァノ基、
式— NR2R3 (式中、 R2および R3は同一または相異なって水素原子、 置換 基を有していてもよい低級アルキル基、 ァシル基、 置換基を有していてもよ ぃァリールアルキル基または置換基を有していてもよいへテロアリールアル キル基を意味する。 また、 R2と R3は結合している窒素原子と一緒になつて 環を形成してもよい。 更にこの環は、 置換基を有していてもよい。 ） で示さ れる基、 R6は水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換 基を有していてもよいァリールアルキル基、 置換基を有していてもよいへテ ロアリールアルキル基を意味する。 ） で示される基、 n ' は 0または 1一 3 の整数を意味する。 Aおよび Bは前記を意味する。 ] で縮合ピリダジン化合 物が示される請求項 1または 2に記載した治療剤。
7. 式 （IV)
Figure imgf000023_0001
[式中、 R14、 R 15および R 16は同一またたは相異なって水素原子、 ハロゲ ン原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有していても よい低級アルコキシ基を意味する。 更に、 R 14、 R15および R16のうち隣り 合う炭素原子に結合した 2つの置換基は一緒になつてメチレンジォキシ基ま たはエチレンジォキシ基を形成することができる。 R laおよび Bは前記を意 味する。 ] で縮合ピリダジン化合物が示される請求項 1に記載した治療剤。
8. 式 （V)
Figure imgf000023_0002
[式中、 Rl a、 R6、 R'\ R 15および R 16は前記を意味する。 ] で縮合ピ リダジン化合物が示される請求項 1に記載した治療剤。
9. 化合物が以下に示す請求項 1に記載した治療剤：
1 ) 1一クロ口一 4— ( 3—クロ口一 4ーメトキシベンジル） アミノー 6— シァノフタラジン
2 ) 1—クロ口一 6—シァノー 4— (2—メ トキシェチル） ァミノフタラジ ン
3) 1—クロロー 4一 （3—クロ口一 4—メ トキシァニリノ） 一 6—シァノ フタラジン
4) 1—クロ口一 6—シァノー 4— (4ーメ トキシベンジル） アミノフタラ ジン
5) 1—クロロー 4一 （ひ—メチルー 3—クロ口— 4ーメ トキシベンジル） アミノー 6—シァノフタラジン
6) 1—クロ口一 4一 （ 3—クロロー 4—エトキシベンジル） アミノー 6— シァノフタラジン
7 ) 1—クロロー 4一 （ 3—クロロー 4ーメ トキシベンジル） アミノー 6— トリフルオロフ夕ラジン
8) 1—クロロー 4— (3—クロロー 4ーメ トキシベンジル） アミノー 6— (N, N—ジメチルスルファモイル） フタラジン
9) 1一 （ 3—クロ口一 4ーメ トキシベンジル） アミノー 4， 6， 7— 卜リ クロロフ夕ラジン
1 0) 1— （ 3—クロ口一 4—メトキシベンジル） アミノー 4, 6—ジクロ 口フタラジン
1 1 ) 4—クロロー 1一 （3—クロロー 4ーメ トキシベンジル） アミノー 6 一二トロフタラジン
1 2) 4—クロロー 1— [3—クロ口一 4一 （4ーメ トキシベンジルォキ シ） ベンジル] ァミノ一 6—シァノフタラジン
1 3) 4—クロ口一 1一 （ 3—クロ口一 4一エトキシベンジル） アミノー 6 一シァノフタラジン
1 4) 8 - ( 3—クロロー 4ーメ トキシベンジル） アミノー 5— (4—ヒ ド 口キシピペリジノ） ピリ ド [2, 3 - d ] ピリダジン
1 5) 4 - (3—クロロー 4—メ トキシベンジル） アミノー 6—シァノー 1 一 （4—ヒドロキシピペリジノ） フタラジン
1 6) 1— (4—力ルバモイルビペリジノ） 一 4一 （ 3—クロロー 4—メ ト キシベンジル） アミノー 6—シァノフタラジン
1 7) 6—クロロー 4一 （3—クロロー 4ーメ トキシペンジル） アミノー 1 一 （3—ヒドロキシピロリジノ） フタラジン
1 8) 6—クロ口— 1— (4—エトキシカルボ二ルビペリジノ） 一 4一 （ 3 , 4ーメチレンジォキシベンジル） ァミノフタラジン
1 9) 4 - (3—クロロー 4ーメ トキシベンジル） アミノ一 1— [4— ( 2 ーヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1一ィル] 一 6—ニトロフタラジン
20) 1— （3—クロロー 4—メ トキシペンジル） アミノー 6， 7—ジクロ to
ロー 4一 （4一エトキシカルポ二ルビペリジノ） フタラジン
2 1 ) 4— [4— (3—クロロー 4ーメ トキシベンジル） アミノー 6—シァ ノフタラジン一 1—ィル] チオモルホリン 1 , 1ージォキシド
22) 4 - ( 3—クロロー 4ーメ トキシベンジル） アミノー 6—シァノ一 1
- [4— (メタンスルホンアミ ド） ピペリジノ] フタラジン
2 3) 4 - (3—クロロー 4—メ トキシベンジル） アミノー 6—シァノー 1 一 [ (トランス— 4ーヒドロキシ一 1—シクロへキシル） ァミノ] フタラジ ン
24) 4— （3—クロ口一 4—メ トキシベンジル） アミノー 6—シァノー 1ーピペリジノフタラジン 2 5 ) 4 - ( 3—クロ口一 4—メトキシベンジル） アミノー 6—シァノー 1 - (チオモルホリノ） フタラジン
2 6 ) 4— （3—クロロー 4—メトキシァニリノ） 一 6—シァノー 1一 （4 —ヒドロキシピペリジノ） フタラジン
2 7 ) 4— [ 2 - ( 3—クロロー 4—メ トキシフエ二ル） ェチルァミノ一 6 一シァノ一 1一 （ 4—ヒドロキシピペリジノ） フタラジン。
1 0 . 請求項 1に記載した縮合ピリダジン化合物またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分とする女性の性的機能不全、 月経困難症または早期分娩 の治療剤。
1 1 . 薬効上有効な量の請求項 1に記載した縮合ピリダジン化合物またはそ の薬理学的に許容される塩と薬理学的に許容される担体とを含む医薬組成物 <
1 2 . 薬効上有効な量の請求項 1に記載した縮合ピリダジン化合物またはそ の薬理学的に許容される塩を勃起機能不全症または女性の性的機能不全ある いは月経困難症を有する人にもしくは早期分娩の人に投与して勃起機能不全 症、 女性の性的機能不全、 月経困難症もしくは早期分娩を治療する方法。
1 3 . 請求項 1に記載した縮合ピリダジン化合物またはその薬理学的に許容 される塩を勃起機能不全症、 女性の性的機能不全、 月経困難症もしくは早 期分娩の治療剤を製造することに使用。
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