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WO1998005648A1 - Novel isoquinoline derivatives - Google Patents

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WO1998005648A1
WO1998005648A1 PCT/JP1997/002765 JP9702765W WO9805648A1 WO 1998005648 A1 WO1998005648 A1 WO 1998005648A1 JP 9702765 W JP9702765 W JP 9702765W WO 9805648 A1 WO9805648 A1 WO 9805648A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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benzo
isoquinolylsulfonyl
imidazole
isoquinolylsulfanyl
nitro
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP1997/002765
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English (en)
French (fr)
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Susumu Ishiguro
Shinichi Shimada
Motohide Seya
Masayuki Okue
Yuzo Yagi
Nobuo Ogane
Yasunari Saitou
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Snow Brand Milk Products Co Ltd
Original Assignee
Snow Brand Milk Products Co Ltd
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Publication date
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Priority to CA002234051A priority patent/CA2234051C/en
Priority to AU37841/97A priority patent/AU734322B2/en
Priority to EP97934731A priority patent/EP0855391B1/en
Priority to AT97934731T priority patent/ATE252082T1/de
Priority to DK97934731T priority patent/DK0855391T3/da
Priority to DE69725549T priority patent/DE69725549T2/de
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to novel isoquinoline derivatives and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
  • the compound of the present invention has an inhibitory activity on neuronal cell death (apoptotic neuronal cell death) caused by enhanced apoptosis in the nervous system, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis Is useful as a prophylactic and therapeutic agent for neurodegenerative diseases such as diabetes, cerebral ischemic disorders such as stroke, and peripheral dementia disorders observed in diabetes etc.
  • Cell death is caused by morphological changes, the entire cell swells and dies due to the degeneration of the cell membrane.Necrosis, a change in nuclear structure, and DNA ladder fragmentation. They are classified into apoptosis (Kerr and Harmon, Apop tosis: the Molecular Basis of Cell Death, Tomei and Cope (Eds), pp5-29 (l 991), Cold Spring Harbor Laboratory Press) 0 apoptosis, multi in recent years It has been clarified that it is deeply involved in the pathogenesis of many diseases, and the possibility of new treatment by controlling apoptotic abnormalities has emerged (Thompson, Science, Vol.267, ⁇ 1456-1462 (1995)).
  • Inhibitors of apoptosis in the nervous system include protein synthesis inhibitors and RNA synthesis inhibitors, but the specificity of their action poses a problem.
  • protein factors such as Be1-2 gene product and neurotrophic factor have many problems in stable and efficient administration into living organisms, and have not yet been put to practical use. Therefore, to date, no effective treatment for these diseases involving neuronal death has been established.
  • isoquinoline derivatives have been known so far, and among them, a compound in which an alkyl group is bonded to the 5-position of isoquinoline via a zeo atom (Euer by, Mervin R. and Waih, Roger D. , J. Chera. Soc. Chem. Coramun., Vol. 2, 127-128 (1984)). Compounds in which an aromatic ring is bonded to the 5-position of isoquinoline via a zeo atom are not yet known.
  • an object of the present invention is to provide a novel isoquinoline derivative having an inhibitory activity on nerve cell death caused by enhanced apoptosis in the nervous system.
  • the present invention relates to novel isoquinoline derivatives and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
  • novel isoquinoline derivative of the present invention and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof are represented by the following general formula (I).
  • Ar represents an optionally substituted aromatic ring or heterocyclic ring, II represents 0, 1 or 2, and R 1 represents a substituent selected from hydrogen, nitro, and amino.
  • the isoquinoline derivative is selected from the group consisting of: W
  • R 2 -R ′ is hydrogen, nitro, amino, lower alkyl amide, aryl amide, lower alkyl amino, aryl amino, aralkyl amino, carbamoyl, hydroxy, cyano, lower alkyl substituted with halogen, aryl sulphonyl
  • substituents selected from arylsulfonamide, imidazole, tetrazole, pyrrole, and halogen.
  • the isoquinoline derivative is selected from L or any of the optionally substituted bicyclic compounds represented by Ar below.
  • X is NH, 0 or S
  • R 1 1 - R 3 7 is hydrogen, lower alkyl, lower alkyl substituted with halogen, Ariru, Ararukiru, nitro, Amino, is selected from Shiano or halogen The same or different substituents.
  • the isoquinoline derivative is selected from any of the optionally substituted benzoimidazole groups shown below in which Ar is substituted.
  • R 38 -R * 7 is hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, halogen - NR * e R ", - NHC0 2 R 5 °, hydrin port alkoxy , identical or different substituents selected from Shiano or halogen, the substituent a is selected from bond or lower alkylene, R ⁇ 8 - R 5 ° is the same or different substituents selected from hydrogen or lower alkyl Is shown.
  • the isoquinoline derivative is selected from any of the optionally substituted polycyclic compounds in which Ar is as follows.
  • R 5 1 - R 53 is hydrogen, lower alkyl, substituted by halogen lower alkyl, Ariru, Ararukiru, nitro, Amino, same or different substituents selected from Shiano or halogen.
  • isoquinoline derivative of the present invention represented by the formula (I) include the following compounds.
  • Preferred compounds among the above compounds are (3), (11), (12), (48), (52), (59), (60), (74), (77) , (80), (81), (83). (85), (87). (97), (99), (100), (101), (1 (2), (1 0 4), (1 1 3), (1 1 9), (1 2 8), (1 3 0), (1 3 2), (1 3 3), (1 3 4 ), (141), (144), and (13).
  • Particularly preferred compounds are (52), (60), (74), (77), (9) 9), (100), (101), (102), (128), (130), (132), (133), (134) , (1 4 1), (1 4 2) and (1 4 3).
  • These compounds can be synthesized by a method similar to the synthetic route described in the following process diagrams and examples.
  • the compound (I) of the present invention forms a salt with an acid or a base.
  • Salts with acids include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, and fumaric acid.
  • Examples thereof include salts with organic acids such as acids, maleic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid, and glutamic acid.
  • Salts and ammonium salts with inorganic bases such as magnesium, calcium, aluminum and the like, organic bases such as methylamine, ethylamine and ethanolamine, or basic amino acids such as lysine, arginine and ordinine and the like can be mentioned.
  • inorganic bases such as magnesium, calcium, aluminum and the like, organic bases such as methylamine, ethylamine and ethanolamine, or basic amino acids such as lysine, arginine and ordinine and the like
  • organic bases such as methylamine, ethylamine and ethanolamine
  • basic amino acids such as lysine, arginine and ordinine and the like
  • the compound of the present invention (I) forms a solvate with hydrate, ethanol or the like, or a crystalline polymorph.
  • the compound according to the present invention can be produced by three methods (a), (b) and (c) represented by the following reaction formulas.
  • Y represents a halogen atom or diazodim halide
  • Ar represents an optionally substituted aromatic or heterocyclic ring
  • R 1 represents a substituent selected from hydrogen, nitro, and amino.
  • a mercapto compound Are prepared by adding a base such as sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium carbonate, or sodium alkoxide to the corresponding acetylsulfanyl derivative or benzoylsulfanyl derivative in water or an alcohol solvent. The reaction can be carried out at room temperature or under heating to reflux.
  • the reaction is usually carried out in a solvent such as dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSII), acetonitrile, acetone, tetrahydrofuran (THF) or the like, at room temperature or under reflux.
  • a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium carbonate, sodium methoxide.
  • Y represents a halogen atom or diazonium halide
  • Ar represents an optionally substituted fine ring or heterocyclic ring
  • R 1 represents a substituent selected from hydrogen, nitro, and amino.
  • the compound (I) of the present invention can be produced using a 5-isoquinoline halogen derivative and a mercapto derivative in the same manner as in the method (a).
  • Y represents a halogen atom or diazodim halide
  • Ar represents an optionally substituted fine ring or heterocyclic ring
  • R ′ represents a substituent selected from hydrogen, nitro, and amino.
  • the compound (I) of the present invention can be produced in the same manner as in the method (a) using a salt of 5-isoquinoline sulfinic acid obtained from 5-isoquinoline sulfonic acid chloride.
  • the compound of the present invention can also be produced by introducing or substituting a new substituent into the compound obtained by the above production method.
  • This nitration can be carried out by reacting the isoquinoline derivative of the present invention with sulfuric acid, acetic anhydride or acetic acid under ice-cooling or heating and stirring with nitric acid or a salt thereof, or in an organic solvent such as sulfolane. And heating with nitrodimethyltetrafluoroborate.
  • the compound of the present invention thus obtained is isolated and purified as it is or as a salt thereof. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • a preparation containing one or more of the compound of the present invention or a salt thereof as an active ingredient is prepared using a carrier, an excipient, and other additives usually used for formulation.
  • Pharmaceutical carriers and excipients may be solid or liquid, such as lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, olive oil, sesame oil, cocoa butter, ethylene glycol And other commonly used ones.
  • Administration may be in the form of tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or injections such as intravenous and intramuscular injections, parenteral administrations such as suppositories, transdermal, etc. You can.
  • the dosage is appropriately determined depending on the individual case in consideration of the symptoms, age, sex, etc. of the administration subject, but is usually 1 to 1000 mg, preferably 10 to 200 mg per adult per day.
  • a dose smaller than the above dose range may be sufficient.
  • Figure i shows neurons of the compound of the present invention in a colchicine-induced neuronal death model It is a graph which shows the suppression effect.
  • FIG. 2 is a graph showing the nerve cell inhibitory effect of the compound of the present invention in a 6-hydroxydopamine-induced neuronal cell death model.
  • FIG. 3 is a graph showing the nerve cell inhibitory effect of the compound of the present invention in a 6-hydroxydopamine-induced nerve cell death model.
  • FIG. 4 is a graph showing the nerve cell inhibitory effect of the compound of the present invention in a 6-hydroxydopamine-induced nerve cell death model.
  • 5- (4-Nitrophenylsulfonyl) isoquinoline was synthesized by the following three methods (a), (b) and (c).
  • Nl- [4- (5-isoquinolylsulfonyl) phenyl] acetamide Dissolve 20 mg (0.1 o o) of 4- (5-isoquinolylsulfonyl) aniline in a mixture of anhydrous acetic acid (2 ml) and pyridine (2nil), stir at room temperature overnight, and add water to the reaction mixture. Extracted with acid ethyl.
  • Elemental analysis value (calculated as C 16 H 10 C1N 5 0 2 S.1 / 2H 2 S0 "1 / 2H 2 0)
  • imidazole 5 (6)-(5-isoquinolylsulfonyl) -2-methyl-1 ⁇ -benzo [d] imidazole 5 (6)-(5-isoquinolylsulfanyl) -2-methyl-1H -Venzo [d] imidazole 300 1 ⁇ (1. ( ⁇ 11101) dissolved in concentrated sulfuric acid 3.0011, mixed with Beckman (K 2 Cr 2 0 7 lg-H 2 S0 4 lml-H 2 9ml 6. After oral dripping, the mixture was stirred for 3 hours at room temperature, water was added to the reaction mixture, neutralized with sodium hydroxide and sodium borohydride, and the resulting precipitate was collected by filtration and washed with water.
  • Infrared absorption vector "(Br) cm” 1 3450, 1650, 1530, 1450, 1320, 825.
  • 5 (6)-(5-Isoquinolylsulfonyl) -2-methyl-6 (5) -nitro-1H-benzo [d] imidazole can be obtained by the following two methods (a) and (b).
  • 5 (6)-(5-Isoquinolylsulfonyl) -2-methyl-7 (4) -nitro-1H-benzo [d] imidazole was synthesized by the method (b).
  • reaction mixture was neutralized with a 4N aqueous sodium hydroxide solution, and the resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and ether, and washed with 1-ethyl-6- (5-isoquinolylsulfonyl) -2 There was obtained 320 mg (98.1) of -methyl-5-nitole-1H-benzo [d] imidazole.

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Description

明細害
新規イソキノリ ン誘導体
技術分野
本発明は、 新規なイソキノリ ン誘導体及びその薬学的に許容できる酸付加塩に 関する。 本発明化合物は神柽系でのアポ卜一シス亢進で生じる神経細胞死 （アポ トーシス型神経細胞死） の抑制活性を有し、 アルツハイマー病、 パーキンソン病 、 ハンチントン舞踏病、 筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患、 脳卒中等の脳虚 血性障害、 及び糖尿病等で観察される末梢性神柽障害等の予防及び治療剤として 有用である
背景技術
細胞死は形態学的変化から、 細胞膜の変性により細胞全体が膨化して死滅する ネクローシスと、 核構造の変化 · DNAのはしご状断片化を伴い、 細胞全体のサ ィズが縮小して死滅するアポトーシスとに分類される （Kerr and Harmon, Apop tosis: The Molecular Basis of Cell Death, Tomei and Cope (Eds) , pp5-29(l 991), Cold Spring Harbor Laboratory Press) 0 アポトーシスは、 近年になり多 くの疾患の発症病理に深く関与していることが明らかとなり、 アポトーシス異常 の制御による新しい治療の可能性が出てきている （Thompson, Science, Vol.267 , ρ1456-1462(1995)) 。
神柽系においては、 神経変性疾患 （アルツハイマー病 'パーキンソン病 'ハン チントン舞踏病 *筋萎縮性側索硬化症等） に認められる神経細胞死にアポトーシ スの関与を示唆する報告がなされている （Su et al.， NeuroReport, Vol.5, pp2 529-2533(1994)； Yoshiyama et al., Acta Neuropathologica, Vol.88, pp207-2 11 (1994)； Lassmann et al., Acta Neuropathologica, Vol.89, pp35- 41 (1995) ; Smale et al., Experimental Neurology, Vol.133, pp225-230 (1995)； Draguno w et al., NeuroReport, Vol.6, ppl053-1057(1995)； Portera-Cai 11 iau et al. , Journal of Neuroscience, Vol.15, pp3775-3787 (1995)； Cotian and Anderso n， Molecular Neurobiology, Vol.10, pp 19-45 (1995)； Bredesen, Annals of Ne urology, Vol.38， pp839-851 (1995) ) 0 さらに、 脳虚血に伴う神経細胞死も同様 にアポトーシスであることが一過性脳虚血砂ネズミで証明されている （Nitatori et al . , Journal of Neurosci ence, Vol . 15, pplOOl-1011 (1995) ) 。 神経系の アポトーシスを抑制するものとしては、 蛋白質合成阻害剤や R N A合成阻害剤が 挙げられるが、 それらについてはいずれもその作用の特異性が問題となる。 また 、 Be 1-2遺伝子産物やニューロトロフィック因子等の蛋白性因子は生体内に安定 的かつ効率的に投与することに問題点が多く、 まだ実用には至っていない。 従つ て、 現在までにこれらの神経細胞死を伴う疾患の有効な治療法は確立されていな い。 また、 これまでにイソキノリンの誘導体は数多く知られており、 その中に はイソキノリンの 5位にィォゥ原子を介してアルキル基が結合した化合物 （Euer by, Mervi n R. and Wai h, Roger D. , J. Chera. Soc. Chem. Coramun. , Vol . 2, 1 27-128 (1984) ) がある。 し力、し、 イソキノリンの 5位にィォゥ原子を介して芳香 環が結合した化合物は、 まだ知られていない。
発明の開示
上述の状況に鑑み、 本発明者らは鋭意研究の結果、 神経系でのアポトーシス亢 進で生じる神経細胞死の抑制に優れた効果を示す新規な化合物を見出すに至った 。 よって本発明は、 神柽系でのアポトーシス亢進で生じる神経細胞死に対して抑 制活性を有する、 新規なィソキノリン誘導体を提供することを課題とする。
本発明は、 新規なイソキノリ ン誘導体及びその薬学的に許容できる酸付加塩に 関する。
本発明の新規イソキノリン誘導体及びその薬学的に許容できる酸付加塩は、 下 記の一般式 （ I ) で表される。
Figure imgf000004_0001
(式中、 Arは置換されていてもよい芳番環または複素環、 IIは 0、 1または 2、 R1は水素、 ニトロ、 ァミノより選択される置換基を示す。 ）
ましくは、 前記イソキノリン誘導体は Arが下記に示す置換されていてもよい 芳番環の 、ずれかから選択される。 W
Figure imgf000005_0001
(式中、 R2-R '。は水素、 ニトロ、 ァミノ、 低級アルキルアミ ド、 ァリールアミ ド 、 低級アルキルァミノ、 ァリールァミノ、 ァラルキルァミノ、 力ルバモイル、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 ハロゲンで置換された低級アルキル、 ァリールスルホニル、 ァリールスルホンアミ ド、 イミダゾール、 テトラゾール、 ピロール、 ハロゲンよ り選択される同一または異なる置換基を示す。 ）
また、 好ましくは、 前記イソキノリン誘導体は Arが下記に示す置換されていて もよい二環式化合物の L、ずれかから選択される。
Figure imgf000005_0002
(式中、 Xは N H、 0または Sであり、 R 1 1 - R3 7 は水素、 低級アルキル、 ハロゲ ンで置換された低級アルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ニトロ、 ァミノ、 シァノ またはハロゲンより選択される同一または異なる置換基である。 ）
さらに好ましくは、 前記ィソキノリン誘導体は Arが下記に示す置換されていて もよいべンゾィミダゾール基のいずれかから選択される。
Figure imgf000006_0001
(式中、 R38-R*7 は水素、 低級アルキル、 シクロアルキル、 ハロゲンで置換され た低級アルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ニトロ、 - NR*eR"、 - NHC02R5° 、 ヒド 口キシ、 シァノまたはハロゲンより選択される同一または異なる置換基を、 A は 結合または低級アルキレンより選択される置換基を、 R< 8- R5° は水素または低級 アルキルより選択される同一または異なる置換基を示す。
また、 好ましくは、 前記イソキノリン誘導体は Arが下記に示す置換されていて もよい多環式化合物のいずれかから選択される。
Figure imgf000006_0002
(式中、 R5 1- R53 は水素、 低級アルキル、 ハロゲンで置換された低級アルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ニトロ、 ァミノ、 シァノまたはハロゲンより選択される 同一または異なる置換基である。 ）
式 （I ) で示される本発明のイソキノリ ン誘導体の具体例として、 以下の化合 物を挙げることができる。
( 1 ) 5 -（4 -二トロフエニルスルファニル）イソキノ リ ン
( 2 ) 5 -（4 -二卜ロフヱニルスルホニル）イソキノ リ ン
( 3 ) 4- (5-イソキノ リルスルホニル）ァニリ ン
( 4 ) Ν卜 [4- (5 -イソキノ リルスルホニル）フエニル]ァセ トアミ ド
( 5 ) 5- [4- (ピロール-卜ィル）フエニルスルホニル]イソキノ リ ン ( 6 ) 5-（5-イソキノリルスルファニル）-2-ニトロァニリン
( 7 ) 5- (5-ィソキノリルスルホニル） -2-二トロアニリン
( 8 ) 4 -（5-イソキノリルスルファニル）-1， 2-ベンゼンジアミン
( 9 ) 4- (5 -イソキノリルスルホニル）-1, 2 -ベンゼンジアミ ン
(10) 4- (5 -イソキノリルスルファニル）—3 -二トロア二リン
(11) 4 -（5 -ィソキノリルスルホニル）- 3-二トロア二リン
(12) 5- 2 - [ニトロ- 4 -（ピロール- 1-ィル）フヱニルスルホニル]イソキノリン （1 3) 4 -（5-イソキノリルスルファニル）-3-二トロべンゾニトリル
(14) 5- [2-ニトロ- 4- (1 (2) H- 1, 2, 3, 4-テトラゾール -5-ィル）フエニルスルファ ニル]イソキノリン
(15) 5- [2 -二トロ- 4- (1 (2) Η- 1，2，3，4-テ卜ラゾール- 5-ィル）フエニルスルホニ ル]ィソキノ リン
(16) 5-（5-ィソキノリルスルファ二ル）- 2-二トロフエノール
(17) 2-アミノ- 5 -（5-イソキノリルスルファニル）フエノール
(18) 2 -ァミノ- 5-ほ-イソキノ リルスルホニル）フヱノール
(19) 5 - [3 -ヒ ドロキシ- 4- (ピロ一ル— 1-ィル）フエニルスルホニル]イソキノ リン
(20) 5-[2-フルォロ -4- (1 (2) H- 1, 2，3, 4-テトラゾール -5-ィル）フエニルスルフ ァニル] ィソキノリン
(21) 5- [2-フルオロ- 4- (1 (2) H-1, 2, 3， 4-テ卜ラゾール -5-ィル）フヱニルスルホ ニル] ィソキノリン
(22) 5- (2-クロ口- 4-二トロフエニルスルホニル）ィソキノリン
(23) 3-クロ口- 4- (5 -イソキノ リルスルホニル）ァニリ ン
(24) 5- [2-クロロ- 4- (ピロール-卜 ィル）フエニルスルホニル]イソキノリン
(25) 3-クロ口- 4- (5 -ィソキノ リルスルファニル）ベンゾニ卜リル
(26) 5- [2-クロ口- 4- (1 (2) H - 1, 2, 3， 4 -テトラゾール- 5 -ィル）フエニルスルファ ニル]イソキノリン
(27) 5- [2-クロロ- 4- (I (2) H-1, 2, 3, 4-テトラゾール -5-ィル）フエニルスルホニ ノレ]イソキノリン
(28) 4- (5-ィソキノリルスルファニル） - 5-二トロ- 1, 2 -ベンゼンジァミン (29) 5- (5 -イソキノリルスルファニル）-2， 4-ジニトロアニリン
(30) N卜 [4 -（5-ィソキノリルスルファニル） -2-メチルカルボキサミ ド- 5-二ト口 フヱニル]ァセトアミ ド
(31) Nl-[2-ェチルカルボキサミ ド -4- (5-イソキノ リルスルファニル）-5-ニトロ フエニル]プロパンァミ ド
(32) Nl-[2-ァミノ- 4 - (5-イソキノリルスルファニル )-5 -二トロフエニル] ブタ ンァミ ド
(33) N1- [2-ァミノ- 4- (5 -イソキノリルスルファニル )-5 -二トロフヱニル] - 2-メ チルプロパンアミ ド
(34) 4-フルォロ- 5- (5-イソキノリルスルファニル）-2-二トロア二リン
(35) 4-フルオロ- 5- (5 -イソキノ リルスルファニル）-1,2-ベンゼンジアミ ン
(36) 4-クロ口- 5 -（5-イソキノリルスルファニル）-2-二トロアニリ ン
(37) 4-クロ口- 5- (5-イソキノリルスルファニル）-1,2-ベンゼンジアミ ン
(38) 4-クロ口 -5- (5-ィソキノリルスルホ二ル）- 2-ニトロァニリン
(39) 4-クロ口- 5-(5-イソキノリルスルホ二ル）- 1， 2-ベンゼンジァミ ン
(40) 4- (5-ィソキノリルスルファニル） -5-メチル- 2-二トロア二リ ン
(41) 4-(5 -イソキノリルスルファニル）-5-メチル- 1， 2-ベンゼンジァミ ン
(42) 5(6)- (5-イソキノ リルスルファニル）- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾール
(43) 5(6)- (5-ィソキノ リルスルホニル）- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール
(44) 6(5)-クロ口- 5(6)- (5-イソキノリルスルファニル）- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾ ール
(45) 6(5)-クロ口- 5(6) -（5-イソキノリルスルホ二ル）- 1H -べンゾ [d]ィミダゾ一 ル
(46) 5(6)-(5-イソキノリルスルファニル )-4(7) -二トロ- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾ ール
(47) 5(6ト（5-ィソキノリルスルホニル）- 4(7)-二卜ロ- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾー ル
(48) 5(6)- (5-イソキノリルスルファニル）-2 -メチル -1H -べンゾ [d]ィミダゾ一 ル (49) 5(6)- (5-ィソキノリルスルホニル）- 2-メチル -1.H-ベンゾ [d]ィミダゾ一ル
(50) 5(6)- (5-イソキノリルスルファニル）-2-メチル -6(5)-ニトロ- 1H-ベンゾ [d ]ィミダゾール
(51) 5(6)- (5-イソキノリルスルフィニル）-2-メチル -6(5) -二トロ- 1H-ベンゾ [d ]イミダゾール
(52) 5(6)- (5-イソキノリルスルホ二ル）- 2 -メチル -6 (5)-ニトロ- 1H-ベンゾ [d] ィ ミダゾ—ル
(53) 5(6)-(5-イソキノリルスルホ二ル）- 2-メチル -7 (4)-ニトロ- 1H-ベンゾ [d] ィミダゾ一ル
(54) 5(6) - (5-ィソキノリルスルホニル） - 2 -メチル -1H-ベンゾ [d]ィミダゾール- 6(5)-ァミン
(55) 5(6)- (5 -イソキノリルスルホ二ル）- 2-メチル -1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾ一ル- 7(4)-ァミ ン
(56) 6(5)-フルォロ- 5(6)- (5 -イソキノリルスルファニル）-2-メチル -1H-ベンゾ [d]イミダゾール
(57) 6(5)-フルォロ- 5(6) -(5 -イソキノ リルスルホニル） -2-メチル - 1H-ベンゾ[ d]ィ ミダゾール
(58) 6(5)-クロ口- 5(6)-(5 -イソキノ リルスルファニル）-2-メチル -1H-ベンゾ [d ]ィミダブール
(59) 6(5)-クロ口- 5(6) -（5 -イソキノ リルスルホ二ル）- 2-メチル -1H-ベンゾ [d] ィ ミダゾール
(60) 5(6)- (5-ィソキノリルスルホニル） -2-メチル- 1H -べンゾ [d] ィミダゾール -6 (5)-カルボ二トリル
(61) 5(6)-ほ -イソキノリルスルファニル） - 2， 6 (5)-ジメチル- 1H-ベンゾ [d]ィミ ダゾール
(62) 5(6)- (5-イソキノリルスルホ二ル）- 2,6(5)-ジメチル- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダ ゾール
(63) 1 -ェチル -6- (5-イソキノ リルスルファニル）-2-メチル -5 -二トロ- -ベン ゾ [d]ィミダゾール (64) 1-ェチル - 6-(5-ィソキノ リルスルホニル）- 2-メチル -5-二ト口- 1H-ベンゾ [d]イミダゾール
(65) 5-クロ口- 1-ェチル -6- (5 -イソキノ リルスルファニル）-2 -メチル -1H-ベン ゾ [d]ィミダゾール
(66) 1-ェチル -5-(5-イソキノ リルスルファニル）- 2-メチル - 6-ニトロ- 1H-ベン ゾ [d]イミダゾール
(67) 1-ェチル -5 - (5-ィソキノ リルスルホ二ル）- 2 -メチル- 6- 二ト口- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール
(68) m-ベンジル- 5- (5-イソキノリルスルファニル）-2-ニトロァニリン
(69) N2 -べンジル -4 -（5 -イソキノリルスルファニル）-1,2-ベンゼンジァミ ン
(70) 1-ベンジル -6- (5-イソキノ リルスルファニル）-2-メチル -1H -べンゾ [d]ィ ミダゾール
(71) 2-ェチル- 5 (6) -（5-イソキノリルスルファニル） -1H-ベンゾ [d]ィミダゾ一 ル
(72) 2-ェチル -5 (6) -(5-ィソキノリルスルホニル）- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール
(73) 2-ェチル - 5(6)-(5-イソキノリルスルファニル）_6(5)-ニトロ- 1H-ベンゾ [ d]ィ ミダゾ一ル
(74) 2-ェチル -5 (6)- (5-イソキノリルスルホニル） -6(5)-二トロ- 1H -ベンゾ [d] ィ ミダゾール
(75) 2-ェチル -5 (6) -（5-イソキノリルスルホ二ル）- 7 (4)-ニトロ- 1H--ベンゾ [d] ィ ミダゾール
(76) 6(5)-クロ口- 2-ェチル -5(6) -（5-イソキノ リルスルファニル） -1H-ベンゾ [d ]ィミダゾ一ル
(77) 6(5)-クロ口- 2-ェチル -5 (6)- (5 -イソキノ リルスルホニル） -1H-ベンゾ [d] イ ミダゾール
(78) 5(6)- (5-ィソキノ リルスルファ二ル）- 2-プロピル- 1H -べンゾ [d]ィミダゾ —ル
(79) 5 (6)一 (5-ィソキノ リルスルホ二ル） -2-ブ口ピル- 1 H ベンゾ [d]イミダゾ一 ル (80) 5(6)-(5-イソキノリルスルホ二ル）- 6(5)-二トロ- 2 -プロピル- 1H-ベンゾ[ d]イミダゾール
(81) 5 (6) -(5-イソキノリルスルホニル） -7 (4)-二トロ- 2-プロピル- 1H-ベンゾ〔d ；]イミダゾール
(82) 6(5〉-クロ口- 5(6)- (5 -イソキノ リルスルファニル）-2-プロピル- 1H-ベンゾ [d〕ィ ミダゾール
(83) 6(5) -クロ口- 5(6)- (5-イソキノリルスルホ二ル）- 2-プロピル - 1H-ベンゾ[ d]イミダゾール
(84) 2 -イソプロピル- 5 (6) -(5-イソキノ リルスルファニル) -1H-ベンゾ [d]ィミ ダゾール
(85) 2-ィソプロピル- 5(6)- (5-ィソキノ リルスルホニル）- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダ ゾール
(86) 2- [5 (6) -(5-イソキノリルスルホ二ノレ） - 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール- 2-ィル ] - 2 -プロパノール
(87) 2-イソプロピル- 5(6) -（5-イソキノ リルスルホ二ル）- 6(5)-ニトロ- 1H-ベン ゾ [d〕ィミダゾール
(88) 2-イソプロピル- 5 (6) -（5-イソキノ リルスルホ二ル)- 7(4)-ニトロ- 1H-ベン ゾ [d]ィミダゾ一ル
(89) 4- (5-イソキノリルスルファニル） - 1,2 -ジ（フエニルカルボキサミ ド）ベン ゼン
(90) 5(6)- (5-イソキノリルスルファニル）-2-フヱニル- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾ ール
(91) 4 -クロ口- 5- (5-ィソキノ リルスルファ二ル）- 1, 2-ジ（フヱニルカルボキサ ミ ド）ベンゼン
(92) 6(5)-クロ口- 5(6)-(5- イソキノ リルスルファニル）- 2-フエ二ル- 1H-ベン ゾ [d]ィミダゾール
(93) 6(5)-クロ口- 5(6) -（5-イソキノリルスルホ二ル）- 2 -フ ニル -1H -べンゾ [d 〕ィ ミダゾ一ル
(94) 5(6)- (5 -ィソキノ リルスルファニル） - 2-トリフルォロメチル- -べンゾ [d ]イミダゾール
(95) 5(6)-(5-ィソキノリルスルホニル） -2-トリフルォロメチル -1H-ベンゾ [d] ィミダゾール
(96) 5(6)-(5-ィソキノ リルスルホニル）- 2-へキシル -1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾー ル
(97) 2-シクロプロビル- 5(6)- (5-イソキノリルスルファニル） -1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾール
(98) 2-シクロプロビル- 5(6)-(5-イソキノリルスルホニル） -1H-ベンゾ [d]ィミ ダゾール
(99) 2-シクロプチル- 5(6)- (5-イソキノリルスルホ二ル）- 1H-ベンゾ [d]イミダ ゾール
(100) 2-シクロベンチル- 5(6)- (5-イソキノリルスルホニル） - 1H-ベンゾ [d]ィミ ダゾール
(101) 2-シクロへキシル -5(6)- (5 -イソキノリルスルホニル） -1H-ベンゾ [d]ィミ ダゾール
(102) 2-シクロへプチル- 5(6)- (5-イソキノ リルスルホ二ル）- 1H-ベンゾ [d]ィミ ダゾール
(103) 5 -（5-ィソキノ リルスルファニル） -6 -二ト口- 2， 3- ジヒ ドロ- 1H -べンゾ [d] ィミダゾ一ル- 2-オン
(104) 5-(5—ィソキノ リルスルホニル）一 6-二ト口— 2， 3 -ジヒ ドロ— 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾール- 2-オン
(105) 5- (5-イソキノ リルスルファニル）-6-ニトロ- 2, 3- ジヒ ドロべンゾ [d] [1, 3 ]チアゾール -2-オン
(106) 5-(5—イソキノ リルスルフィニル )-6-ニトロ- 2， 3-ジヒ ドロべンゾ [d] [1， 3] チアゾール _2-オン
(107) 5- (5 -イソキノ リルスルファニル )-6-ニトロ- 2， 3-ジヒ ドロべンゾ [d] [1, 3] ォキサゾ一ル -2-オン
(108) 5-(5-イソキノ リルスルホニル） - 6-ニトロ - 2, 3- ジヒ ドロべンゾ [d][l， 3] ォキサゾール -2-オン (109) 6 -（5-イソキノリルスルファニル）-5 -二トロ- 2， 3- ジヒ ドロ'ベンゾ [d] [1, 3 ]ォキサゾール -2-オン
(110) 6- (5-イソキノリルスルホニル) -5-ニトロ- 2,3- ジヒ ドロべンゾ [d][l,3] ォキサゾール -2-オン
(111) 6- (5-イソキノリルスルファニル）-2-メチルベンゾ [d][l， 3]ォキサゾール
(112) 5-（5-イソキノリルスルファニル）-2 -メチル -6-ニトロべンゾ [d] [1,3]チア ゾール
(113) 5(6)- (5-イソキノリルスルファニル）-4 (7)-ニトロ- 1H -べンゾ [d] [1,2, 3] トリァゾール
(114) 5(6)- (5-イソキノリルスルホ二ル)- 4 (7) -二トロ- 1H -べンゾ [d] [1, 2, 3] ト リアゾール
(115) 6- (5-イソキノリルスルファニル）キノキサリ ン
(116) 6- (5-ィソキノ リルスルファニル） - 7-二トロキノキサリン
(117) 6-(5-イソキノリルスルホニル）キノキサリ ン
(118) 2, 3-ジメチル -6 -（5-イソキノリルスルホニル）キノキサリ ン
(119) 2,3-ジフエニル- 6- (5-ィソキノリルスルホニル）キノキサリン
(120) 7-(5-イソキノリルスルホニル） - 1， 2， 3, 4-テトラヒ ドロフエナジン
(121) 6-クロ口- 7- (5-イソキノ リルスルホ二ル）- 2, 3-ジメチルキノキサリン
(122) 6-クロ口- 7- (5-イソキノ リルスルホ二ル）- 2， 3-ジフヱ二ルキノキサリン
(123) 9 - (5 -イソキノリルスルホニル）ァセナフ ト [1,2- b]キノキサリン
(124) 9 -クロ口- 10-(5 -イソキノ リルスルホニル）ァセナフ ト [1,2-b]キノキサリ ン
(125) 11- (5-イソキノ リルスルホニル）ジベンゾ [a, c]フエナジン
(126) 5- (5-ィソキノリルスルファニル）イソキノ リ ン
(127) 5- (5-ィソキノ リルスルホニル）イソキノ リ ン
(128) 2-シクロへキシル- 5(6) -（5-イソキノ リルスルホ二ル）- 6(5)-ニトロ- 1H -べ ンゾ [d]ィミダゾール
(129) 2-シクロへキシル- 5(6) -（5-イソキノ リルスルホ二ル）- 7(4)-ニトロ- 1H-ベ ンゾ [d]ィミダゾール (130) 2-シクロペンチル- 5(6)- (5-イソキノ リルスルホニル） - 6 (5)-二トロ- 1H-ベ ンゾ [d]ィミダゾール
(131) 2 -シクロペンチル- 5(6)-(5-イソキノ リルスルホニル） -7(4)- ニトロ- 1H- ベンゾ [d]ィ ミダゾール
(132) 6(5)-クロ口- 2-シクロへキシル - 5(6)-(5-イソキノリルスルホ二ル）- 1H- ベンゾ [d]ィ ミダゾール
(133) 6(5)-クロ口- 2-シクロペンチル- 5(6)- (5-イソキノ リルスルホニル) -1H - ベンゾ [d]ィミダゾール
(134) 6 (5)-クロ口- 2 -シクロブチル -5 (6) -(5-イソキノリルスルホニル) -1H -ベン ゾ [d]イ ミダゾール
(135) 5- (5-イソキノリルスルファニル）—2-二トロ- 4 -(卜リフロロメチル）ァニリ ン
(136) 5- (5-イソキノ リルスルホニル) -2-二トロ- 4- (トリフロロメチル）ァニリン
(137) 4- (5-イソキノリルスルホニル） -5- (トリフロロメチル） - 1,2-ベンゼンジァ ミ ン
(138) 5(6)- (5-イソキノ リルスルホニル) -2-メチル - 6(5)- (トリフロロメチル) - 1 H-ベンゾ [d]ィ ミダゾール
(139) 4-ブロモ -5- (5-イソキノリルスルファニル）-2 -二トロアニリ ン
(140) 4-ブロモ -5-ほ-イソキノリルスルホ二ル）- 1,2 -ベンゼンジアミ ン
(141) 6(5)-プロモ- 5(6)- (5-イソキノ リルスルホニル） -2 -メチル -1H-ベンゾ [d] ィ ミダゾール
(142) 6(5)-ブロモ -2-ェチル -5 (6) -(5-イソキノ リルスルホ二ル）- 1H-ベンゾ [d] ィ ミダゾール
(143) 6(5)-ブロモ - 2-シクロへキシル -5(6)-(5-イソキノ リルスルホ二ル）- 1H- ベンゾ [d]イミダゾール
(144) ジェチル {2- [5(6) - (5-イソキノリルスルホニル） - 1H-ベンゾ [d]イミダゾ ール -2 -ィル]ェチル } ァミ ン
(145) ジェチル {2-[5 (6) -(5-イソキノリルスルホニル） -6 (5)-ニトロ- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾ一ル- 2-ィル]ェチル } ァミ ン (146) 6 (5) -クロ口- 5 (6) - (5-イソキノリルスルホニル) -1H-ベンゾ [d]ィミダゾ一 ル -2 -力ルバミ ン酸メチルエステル
(147) 2-ァミノ- 4- (5~イソキノ リルスルファニル） - 1- (4-メチルフニニル）スルホ ンアミ ドー 5 -二トロベンゼン
(148) 3-フルオロ- 4- (5-イソキノ リルスルホニル）ベンゾニトリル
(149) 3-クロ口- 4- (5-イソキノリルスルホニル）ベンゾニトリル
(150) 4- (5 -イソキノリルスルホニル） -3 -二トロべンズアミ ド
(151) 5 -（5-クロ口- 2-二トロフヱニルスルファニル）イソキノリン
(152) 5 - [5- (1H - 1 -ィミダゾリル） - 2 -二トロフヱニルスルファニル]イソキノリン (153) 5- (5-クロ口- 2-ニトロフエニルスルホニル）イソキノリン
(154) 5— [4 -（1H- 1-ィミダゾリル） 2-ニトロフエニルスルファニル]イソキノリ ン
(155) 5 - [4- (1H - 1-ィミダゾリル）- 2-ニトロフエニルスルホニル]イソキノリ ン
(156) 5- { [4- (フエニルスルホニル）フヱニル]スルファニル } イソキノリン
(157) 5- { [4- (フエニルスルホニル）フヱニル]スルホ二ル} イソキノリン (158) 6 - (5-イソキノリルスルファニル）-3-二ト口- 2-ピリジルァミ ン
(159) 6- (5-イソキノリルスルホニル） -3-二トロ- 2-ピリジルアミ ン
(160) 6- (5 -イソキノリルスルファニル） - 1， 2-ピリ ジンジァミ ン
(161) 5 -（5 -イソキノリルスルファニル）-2-メチル- 1 (3) H -ィミダゾ [4, 5- b]ピリ ジン
(162) 7- (5-イソキノ リルスルファニル）-2 -メチル -6-ニトロ- 3, 4 -ジヒ ドロ- 4- キナゾリ ン
(163) 7- (5 -イソキノリルスルホニル） - 2-メチル -6-二トロ- 3， 4-ジヒ ドロ- 4-キナ ゾリン
(164) 5- (5-ィソキノリルスルファニル） -2 -二ト口べンゾニトリル
(165) 2-ァミノ- 5- (5-イソキノリルスルファニル）ベンゾニトリル
(166) 7 -（5 -イソキノリルスルホニル） -1, 2， 3， 4 -テ卜ラヒ ドロ- 9 -ァクリジニルァ ミ ン
(167) 5- [ (5 -二トロ- 2-ピリジル）スルファニル]イソキノリ ン
(168) 5- [ (5-ニトロ- 2-ピリジル）スルホニル]イソキノリ ン (169) Nl- {4-クロ口- 2- (ェチルカルポキサミ ド）- 5-[ (8-ニトロ- 5-イソキノリル )スルファニル]フエ二ル} プロパンアミ ド
(170) 6 (5)-クロ口- 2-ェチル -5 (6) -[(8-二トロ- 5-イソキノリノレ）スルファニル)] -1H-ベンゾ [d]ィミダゾール
(171) 6(5)-クロ口- 2-ェチル -5(6)-[(8 -二卜口- 5-イソキノリノレ）スルホ二ル）] -1 H-ベンゾ [d]ィミダゾール
(172) 2-シクロペンチル- 5(6)- (5-イソキノ リルスルファニル）- 6(5}-ニトロ- 1H - ベンゾ [d]ィ ミダゾール
(173) 6 (5) -クロ口- 2-シクロペンチル -5 (6) -（5-イソキノリルスルファニル） - 1 H - ベンゾ [d]イミダゾール
(174) 2- (シクロペンチルメチル)- 5(6)- (5-イソキノ リルスルホニル） -1H-ベンゾ [d]ィミダゾール
(175) 2- (シクロペンチルメチル）- 5(6)-(5 -ィソキノリルスルホニル）-6(5)-二ト 口- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール
上記化合物のうち好ましい化合物として （3 ) 、 （ 1 1) 、 （ 1 2) 、 （4 8 ) 、 （5 2) 、 （5 9) 、 （6 0) 、 （7 4) 、 （7 7) 、 （8 0) 、 （8 1 ) 、 ( 8 3) . (8 5) , (8 7 ) . (9 7 ) , ( 9 9) 、 （ 1 0 0) 、 ( 1 0 1 ) 、 （ 1 0 2) 、 （ 1 0 4) 、 （ 1 1 3) 、 （ 1 1 9) 、 （ 1 2 8) 、 ( 1 3 0 ) 、 （ 1 3 2) 、 （ 1 3 3) 、 （ 1 3 4) 、 （ 1 4 1 ) 、 （ 1 4 2) 、 ( 1 3 ) が挙げられ、 又、 特に好ましい化合物として （5 2 ) 、 （6 0) 、 （7 4) 、 (7 7) 、 （9 9) 、 （ 1 0 0) 、 （ 1 0 1 ) 、 （ 1 0 2) 、 （ 1 2 8) 、 ( 1 3 0) 、 （ 1 3 2) 、 （ 1 3 3 ) 、 （ 1 3 4) 、 （ 1 4 1) 、 （ 1 4 2) 、 （1 4 3) が挙げられる。 これらの化合物は、 後記工程図および実施例に記載した合 成経路と同様の方法によつて合成することができる。
本発明化合物 （I ) は酸または塩基と塩を形成する。 酸との塩としては塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 销酸、 リン酸等の鉱酸や、 ぎ酸、 酢酸、 プロ ビオン酸、 しゅう酸、 マロン酸、 こはく酸、 フマル酸、 マレイン酸、 乳酸、 りん ご酸、 クェン酸、 酒石酸、 炭酸、 ピクリ ン酸、 メタンスルホン酸、 グルタミ ン酸 等の有機酸との塩を挙げることができる。 塩基との塩としてはナトリウム、 カリ ゥム、 マグネシウム、 カルシウム、 アルミニウム等の無機塩基、 メチルァミン、 ェチルァミン、 エタノールァミン等の有機塩基またはリジン、 アルギニン、 オル 二チン等の塩基性アミノ酸との塩やアンモニゥム塩が挙げられる。 さらに、 本発 明化合物 （I ) は水和物、 エタノール等との溶媒和物や結晶多形を形成する場合 ねのる。
本発明に係わる化合物は、 以下の反応式で示される （a)、 (b) 、 (c) 3つの方 法により製造することができる。
Figure imgf000017_0001
(a) 法：
(式中、 Yはハロゲン原子またはジァゾ二ゥムハライ ドを、 Arは置換されていて もよい芳香環または複素環を、 R1は水素、 ニトロ、 ァミノより選択される置換基 を示す。 またメルカプト化合物の塩類は、 対応するァセチルスルファニル誘導体 やべンゾィルスルファニル誘導体を水またはアルコール溶媒中で水酸化ナトリゥ ム、 水酸化力リウム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リウム、 ナトリウムアルコキシド 等の塩基を添加し、 室温乃至加熱還流下反応させることにより製造することがで きる。 )
反応は通常ジメチルホルムアミ ド （DM F ) 、 ジメチルスルホキシド （DM S 〇） 、 ァセトニトリル、 アセトン、 テトラヒ ドロフラン （T H F ) 等の溶媒中で 室温乃至加熱還流して行われる。 反応を促進するために水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウム、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 ナトリウムメ 卜キシド等の塩基 を添加するのが好ましい。 このようにして得られた η = 0の本発明化合物 （I ) を、 過酸化水素または有機過酸化物、 マンガン化合物、 クロム酸、 有機過酸、 ぺ ルォキソ硫酸、 ォキソン一過硫酸化合物などの酸化剤で酸化することにより η = 1 , 2の本発明化合物 （ I ) を製造することができる。
Figure imgf000018_0001
(b)法：
(式中、 Yはハロゲン原子またはジァゾニゥムハライドを、 Arは置換されていて もよい芳番環または複素環を、 R1は水素、 ニトロ、 ァミノより選択される置換基 を示す。 ）
5-イソキノリンハロゲン誘導体とメルカプト誘導体を用い、（a) 法と同様にし て本発明化合物 （I ) を製造することができる。
Figure imgf000018_0002
(式中、 Yはハロゲン原子またはジァゾ二ゥムハライ ドを、 Arは置換されていて もよい芳番環または複素環を、 R'は水素、 ニトロ、 ァミノより選択される置換基 を示す。 ）
5 -イソキノリンスルホン酸クロリ ドより得られる 5-イソキノリンスルフィン酸 の塩を用い、 （a) 法と同様にして本発明化合物 （ I ) を製造することができる。 また、 本発明の化合物は上記の製造方法で得られた化合物に新たな置換基を導 入、 または S換することによつても製造することができる。 例えば、 化合物 （I ) の n = 2、 Arが 2-メチル -6- 二ト口べンズィミダゾールである化合物は、 以下 の反応式で示されるように 5 - (5-イソキノリルスルホ二ル）- 2-メチル- 6- ニトロ -1H-ベンゾ [d]ィミダゾールをニトロ化して製造することができる。
Figure imgf000019_0001
このニトロ化は、 本発明のイソキノリン誘導体を硫酸、 無水酢酸または酢酸中 で、 氷冷乃至加熱攪拌下、 硝酸またはその塩を作用させる方法で行うことができ 、 また、 スルホランのような有機溶媒中でテトラフルォロほう酸ニトロ二ゥムと ともに加熱する方法などによっても行うことができる。
このようにして得られた本発明化合物は、 遊離のまま、 あるいはその塩として 単離 ·精製される。 単離 ·精製は、 抽出、 濃縮、 留去、 結晶化、 濾過、 再結晶、 各種クロマトグラフィ一等の通常の化学操作を適用して行われる。
本発明化合物またはその塩の 1種または 2種以上を有効成分として含有する製 剤は、 通常製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤、 その他の添加剤を用いて調製され る。 製剤用の担体ゃ賦形剤としては、 固体または液体いずれでもよく、 例えば乳 糖、 ステアリン酸マグネシウム、 スターチ、 タルク、 ゼラチン、 寒天、 ぺクチン 、 アラビアゴム、 ォリーブ油、 ゴマ油、 カカオバタ一、 エチレングリコール等や その他常用のものが挙げられる。
投与は錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤等による柽ロ投与、 ある いは静注、 筋注等の注射剤、 座剤、 経皮等による非経口投与のいずれの形態であ つてもよい。 投与量は症状、 投与対象の年齢、 性別等を考慮して個々の場合に応 じて適宜決定されるが、 通常成人 1人当たり、 1 日につき l ~ 1000mg、 好ましく は 10〜200mg の範囲で 1日 1回から数回に分け経口投与されるかまたは成人 1人 当たり、 1日につき l〜500mg の範囲で 1日 1回から数回に分け静脈内投与され る力、、 または、 1曰 1時間〜 24時間の範囲で静脈内持続投与される。 もちろん前 記したように、 投与量は種々の条件で変動するので、 上記投与量範囲より少ない 量で十分な場合もある。
図面の簡単な説明
図 iはコルヒチン一誘発神経細胞死モデルにおける、 本発明化合物の神経細胞 抑制効果を示すグラフである。
図 2は 6—ヒドロキシドーパミンー誘発神柽細胞死モデルにおける、 本発明化 合物の神経細胞抑制効果を示すグラフである。
図 3は 6—ヒドロキシドーパミン—誘発神経細胞死モデルにおける、 本発明化 合物の神経細胞抑制効果を示すグラフである。
図 4は 6—ヒドロキシドーパミンー誘発神経細胞死モデルにおける、 本発明化 合物の神経細胞抑制効果を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
以下の実施例をもって本発明をより詳細に説明するが、 これらは単に例示する のみであり、 これらによって本発明は何ら限定されるものではない。
実施例 1
5- (4-二トロフエニルスルファニル） ィソキノ リ ン
5 -べンゾィルスルファニルイソキノリン1.418(5.311111101)をメタノール（501111)— クロ口ホルム（5ml) 混液に溶解し、 ナトリウムメ トキシド 500rag(9.3mmol)を加え 30分間室温で攢拌した。 反応混合物を減圧下澳縮し、 得られた残渣を DMF50ml に溶解させ 4-ニトロフルォロベンゼン 0.75g(5.3關 ol)を加え、 100 でで 3.5時間 加熱撹拌した。 冷却後、 反応混合液に水を加え生じた沈殿を濾取し、 水洗して、 5- (4- ニトロフエニルスルファニル） イソキノ リン 1.36g(90.9%)を得た。
融点： 137〜139 t
質量分析値 (οι/ζ):283(Μ+1)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0-ds)
δ :9.47 (1Η, s)， 8.58 (1H> d) , 8.39 (1H, d), 8.23 (1H, d)， 8.07 (2H, d)， 7.92 (1H, d) ,
7.83(1H, dd),7.18(2H, d).
赤外吸収スペク トルリ《« ( Br) cm" ':1575, 1500, 1330.
元素分析値 (C15HloN202S.l/8H20 として計算）
C (%) H (%) N (%) S {%)
理論値 63.31 3.60 9.77 11.18
実測値 63.25 3.50 9.79 11.42
実施例 2 5- (4-ニトロフエニルスルホニル） イソキノリン
5- (4-ニトロフヱニルスルホニル） イソキノリ ンは、 以下の（a) 、 (b) 、 (c) 3種類の方法で合成した。
(a)法：
5- (4- ニトロフヱニルスルファニル） イソキノリン 100nig(0.4niniol)を濃硫酸 2. Oml に溶解し、 ベックマン混液（K2Cr207 lg - H2S04 1ml - H209ralの混合液) 3. Oral滴下後、 3時間室温にて攪拌した。 反応混合液に水を加えた後、 4規定水酸 化ナトリウム水溶液で中和し、 析出物を濾取、 水洗し、 メタノールから再結晶し て 5-(4- 二トロフヱニルスルホニル） イソキノ リン 70mg(63.6%)を得た。
(b)法：
5 -（4- ニトロフヱニルスルファニル） イソキノリン 2.01g(7. lmmol)を濃硫酸 20 mlに溶解し、 0X0NE (登録商標) 10.80g(17.6mniol)を少量づっ加え室温で 1時間攪 拌した。 反応混合液に水を加えた後、 4規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 齚酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 減圧港縮した。 得られた残渣を酢酸ェチル一へキサンから再結晶して、 5-(4 -二トロフエニルスルホニル） イソキノ リン 1.99g(88.8%)を得た。
( 法：
5 -イソキノリンスルホニルクロリ ド 1.58g(7.0隨 ol)、 亜硫酸ナトリウム 880tng( 7. Ommol), 水 10mlの混合物を 1時間加熱還流後、 反応液を減圧濃縮した。 得られ た残渣にエタノールを加え不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮して、 5-イソキノリ ンスルフィ ン酸屮トリウム 375mg(25.0%)を得た。
5-ィソキノリンスルフィ ン酸ナトリゥム 100mg(0.5ininol)、 4-フルォロニト口べ ンゼン 70rag(0.5讓 ol) 、 エチレングリコール 0.1ml、 エチレングリコールジェチ ルエーテル 0.1mlの混合物を 3.5時間加熱還流した。 反応液に氷を加え、 酸ェチ ルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃 縮した。 得られた残渣をメタノールから再結晶して 5 -（4-ニトロフヱニルスルホ ニル） イソキノリン 30mg (20.3%)を得た。
融点： 192〜194 X：
質量分析値 (m/z):315(M+l) 核磁気共鳴スペク トル (CDC13)
5:9.35 (1H, s) , 8.75 (la d) , 8.67 (1H, d) , 8.34-8.30 (4H, m)， 8.16 (1H, d)，
7.84(lH,dd).
赤外吸収スペク トルレ miX ( Br) cm"1 :3100, 1605, 1540, 1350, 1160, 1140.
元素分析値 ( sH!oNaCUSとして計算）
C (%) H (%) N (%) S {%)
理論値 57.32 3.21 8.91 10.20
実測値 57.30 2.96 3.56 10.38
実施例 3
4-(5 -イソキノ リルスルホニル） ァニリ ン
5-（4-ニトロフエニルスルホニル） イソキノ リ ン 160rag(0.6mmol)を濃塩酸 170ml に溶解し、 塩化すず （II) 二水和物 650rag(2，9mmol)を加え一夜室温で攪拌した 。 反応液に 4規定水酸化ナトリゥム水溶液を加えアル力リ性とし、 酸ェチルで 抽出した。 有機展を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃 縮した。 得られた残渣をメタノールから再結晶して、 4 - (5 -イソキノリルスルホ ニル） ァニリ ン 110rag(76.5%)を得た。
融点： 207〜209
質量分析値 (m/z) :285(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (CD30D)
δ :9.32 (1H， s) , 8.59-8.53 (3H, m) , 8.35 (1H， d) , 7.83 (1H， dd) , 7.65 (2H, d) ,
6.64 (2H, d).
赤外吸収スぺク トルレ《aX (KBr) cm"1 :3450, 3350, 1630, 1590， 1500, 1300, 1130,
1085, 700, 590.
元素分析値 (C1SH13N203Sとして計算）
C (%) H (%) N {%) S (%)
理論値 63.36 4.25 9.85 11.28
実測値 63.10 4.46 9.54 10.96
実施例 4
Nl-[4- (5-イソキノリルスルホニル） フエニル] ァセ 卜アミ ド 4- (5-イソキノリルスルホニル） ァニリン 20mg(0.1隐 o】） を無水齚酸 (2ml)-ピ リジン（2nil) の混液に溶解し、 一夜室温で攪拌後、 反応液に水を加え齚酸ェチル で抽出した。 有機展を飽和硫酸水素力リウム溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム溶液 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮して N1 - [4-(5-イソキノリル スルホニル） フエニル] ァセ トアミ ド 10mg(44,3%) を得た。
融点： 240〜244 t
質量分析値 (m/z):327(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0- ds)
5： 10.35 (1H, s) , 9.45(1¾ s) , 8.64-8.61 (2Η, m) , 8.49 (1Η, d) , 8.34 (1H, d) ,
7.99-7. 0 (3¾ m) , 7.77 (2H, d)， 2.04 (3H, s) .
赤外吸収スペク トルレ max ( Br) cm—1 :1700， 1590, 1540, 1320, 1310， 1160, 1140, 元素分析値 (C17H14N203S.1/8H20 として計算）
C {%) H {%) N {%) S (%)
理論値 62.13 4.29 8.52 9.76
実測値 62.30 4.61 8.03 9.84
実施例 5
5- [4- (ピロール- 1-ィル） フヱニルスルホニル] イソキノ リン
4-(5-イソキノリルスルホニル） ァニリ ン 300mg(l. lmmol)、 2,5-ジメ トキシテ トラヒドロフラン 160mg (1.2mraol)の酢酸 (2ml )混合物を 1時間加熱還流した。 反 応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液 、 飽和食塩氷で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた 残渣を ff酸ェチルーへキサンから再結晶してて 5- [4- (ピロール- 1 -ィル） フエ二 ルスルホニル] イソキノ リン 280mg(83.0%)を得た。
融点： 207〜210
質量分析値 (πι/ζ):335(Μ+1)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0 - d6)
6： 9.46(1H, s) , 8.69 (ΙΗ' dd)， 8.65 (1Η, d),8.51 (1H, d)， 8.37 (1H, d) , 8.05 (2H, d) ,
7.45(1H, dd)，6, 29(2H，d).
赤外吸収スぺク トルレ max (KBr) era一1: 1600， 1510, 1340, 1300, 1150, 730,610. 元素分析據 13^^3023.1/41130 として計算）
C (%) H {%) N (%) S (%)
理論値 67.34 4.31 8.27 9.46
実測値 67.51 4.38 8.10 9.26
実施例 6
5- (5-イソキノ リルスルファニル )-2 -二トロアニリ ン
実施例 1と同様にして、 5-ベンゾィルスルファニルイソキノリン 5.33g(20.1mm ol) 、 ナトリウムメ トキシド 2.79g(51.7.画 ol) 、 5 -クロ口— 2-二トロア二リ ン 3.4 4g(19.9mmol) から、 5-(5-イソキノリルスルファニル）-2 -二トロア二リン 5.86g( 99.0%)を得た。
融点: 204〜206 で
質量分析値 (m/z):298(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0-d6)
δ :9.44 (1Η, s) , 8.58 (1H, d)， 8.35 (1H, d) , 8.17 (1H, d)， 7.91-7.78 (3H， m) ,
7.33 (1H， s)， 6.41 (1H, s) , 6.29 (1H, d)
赤外吸収スペク トルリ max ( Br) cm" ':3450, 3270, 3130, 1620, 1570, 1490, 1470,
1320, 1240
元素分析値
Figure imgf000024_0001
として計算）
C (%) H (%) N {%) S {%)
理論値 60.14 3.78 14.01 10.70
実測値 59.88 3.69 14.23 10.94
実施例 7
5 -（5-イソキノリルスルホニル） -2-ニトロァニリ ン
5-(5-イソキノ リルスルホ二ル)- 2-二トロア二リ ンは、 以下の（a) 、 (b) 2種 類の方法で合成した。
(a)法 :
5 -（5-イソキノリルスルファニル）-2-ニトロァニリ ン 300fflg(1.0關 ol)を 5%硫酸（ 2ml)-酢酸（6ml) の混液に溶解し、 氷浴中で過マンガン酸カリウム 200nig(1.3inniol )を加え 3時間 0ΐで攪拌した。 さらに室温で 3時間攪拌後、 2規定水酸化ナト リウム水溶液で中和し、 舴酸ェチル （70ml x 3) で抽出した。 有機層を炭酸カリ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をメタノール一水から再結晶して、 5- (5-イソキノリルスルホ二ル）- 2-ニトロァニリ ン 59rag(17.9%) を得た。
(b)法：
実施例 2の （b)法と同様にして、 5-(5-イソキノ リルスルファニル )-2-ニトロ ァニリン 5.00g(16.8關 ol) 、 濃硫酸 50ml、 OXONE (登録商標） 20.70g (33.7關 ol)の 混合物を室温で 30分攪拌した。 反応混合液に水を加え、 4規定水酸化ナトリウム 水溶液で中和し、 析出物を濾取し、 水、 エーテルで洗い、 5- (5-イソキノリルス ルホニル) -2-ニトロァニリン 5.54g (定量的） を得た。
融点： >270 で
質量分析値 (m/z):330(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0-d6)
6 :9.34 (IH, d) , 8.59 (IH, d) , 8.14 (IH, dd) , 8.09 (1H， dd) ,8.01 (IH, dd) , 7.99 (IH, d) , 7.69 (IH, dd) , 6.35 (IH, dd) ,6.21 (1H， dd) , 5, 99 (2H， brs) ·
赤外吸収スぺクトルレ„ax (KBr) cm—1 :3470, 1620, 1570, 1500， 1330, 1320, 1160，
1140, 840, 715.
元素分析値 (C^H^NaO^として計算）
C (%) H (%) S {%)
理論値 54.71 3.37 9.74
実測値 54.86 3.41 9.96
実施例 8
4- (5-ィソキノリルスルファ二儿） -1， 2-ベンゼンジアミン
実施例 3と同様にして、 5-(5-イソキノリルスルファニル )-2 -二トロアニリン 5
.86g(19.7ramol) 、 濃塩酸 170ml 、 塩化すず (II) 二水和物 15.88g (70.4mmol)か ら、 4-(5 -イソキノリルスルファニル )- 1,2-ベンゼンジァミ ン 4.27g(81.1%)を得 た。
融点： 182〜183
質量分析値 (《i/z):268(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0-ds) δ:9.30 (IH, d)， 8.55 (IH, d) , 8.00 (IH, d) , 7.89 (IH, d)， 7.52 (IH, dd)， 7.26 (IH, dd) ,
6.68-6.57 (3a m),4.80(4 brs)
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm" ':3450, 3270, 3130, 1620, 1570, 1490, 1470,
1320, 1240
元素分析値 (C,5Hi3N3S.l/8H20 として計算）
C {%) H (%) N (%) S {%)
理論値 66.83 4.91 15.59 11.89
実測値 67.27 5.04 15.99 11.67
実施例 ¾
4 -（5-イソキノ リルスルホニル） -1,2 -ベンゼンジアミ ン
実施例 3と同様にして、 4-(5-イソキノリルスルホ二ル）- 2-ニトロァニリン 4.0
0g(12.1roniol) 、 濃塩酸 100ml 、 塩化すず (II) 二水和物 17.2g(76.2mmol) から
、 4- (5-イソキノ リルスルホ二ル)- 1,2-ベンゼンジアミ ン 2.91g(80.2¾)を得た。 融点： 256〜261 t
質量分析値 (m/z):300(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (CD30D)
6:9.26 (IH, s) , 8.56-8.53 (2H, m) , 8.48 (IH, dd) , 8.22 (1H， d) , 7.71 (IH, dd) ,
7.18 (IH, dd)， 7.12 (1H， d) , 6.55 (IH, d) ·
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) or1 :3350, 1620, 1130,
実施例 1 0
4- (5-ィソキノリルスルファ二ル）- 3-二トロア二リ ン
5 -イソキノ リ ンチオール 1.00g .2ramol)を DMF14mlに溶解し、 炭酸カリウム 1.01g(7,3卿 ol)、 4-フルォ口- 3- 二 トロア二リ ン 0.96g(6.1關 ol)を加え、 100 t で 2時間加熱擾拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣を水で洗い、 4-(5 - イソキノ リルスルファ二ル）- 3-二トロアニリ ン 1.75g(96.5 )を得た。
融点： 222〜227 で
質量分析値 (m/z):298(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMSO- d6)
δ :9.39 (IH, s) , 8.53 (IH, d) , 8.20 (iH， d) , 7.85-7.87 (2H, m),7.71 (1H， dd) , 7.32 (IH, d) , 6.69 (IH, dd) , 6.62 (IH, d), 5.90 (2H, s) .
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm" ':3450, 1510, 1310.
元素分析値 (C , 5H , , N302Sとして計算）
C (%) H {%) N (%) S (%)
理論値 60.59 3.73 14.13 10.78
実測値 60.32 3.96 13.82 10.80
実施例 1 1
4- (5-ィソキノリルスルホニル）- 3-二トロア二リ ン
実施例 7の（b) 法と同様にして、 4- (5-イソキノ リルスルファニル )-3-ニトロ ァニリ ン 1.00g(3.4關 ol)、 濃硫酸 10ml、 0X0NE (登録商標） 4.14g(6. Tmmol) から 、 4- (5- イソキノリルスルホ二ノレ） -3-二トロアニリ ン 340mg(30.4%)を得た。 融点： 258〜260
質量分析値 (ιπ/ζ):330(Μ+1)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0-d6)
5:9.45 (IH, s) , 8.71 (IH, d)， 8.47 (IH, d) , 8.30 (IH, d)， 8.01 (1H， dd) , 7.72 (1H， dd) ,
7.68 (IH, d) , 7.47 (1H， d) , 7.24 (IH, dd) , 6.49 (2H, s) .
赤外吸収スぺク トルレ max (KBr) cm—1 :3470， 3380, 1600， 1540, 1290, 1150.
元素分析値 (C!sHnNaO^として計算）
C {%) H {%) N (%) S {%)
理論値 54.71 3.37 12.76 9.74
実測値 54.43 3.18 12.57 9.86
実施例 ] 2、
5 - [2-ニトロ- 4- (ピロール-卜ィル） フエニルスルホニル] イソキノ リン 実施例 5と同様にして、 4 -（5 -イソキノリルスルホニル） -3-二トロアニリン 160 rag(0.5關 o】）、 2,5-ジメ トキシテトラヒ ドロフラン 160mgU.2mmol)、 齚酸 （2ml) から、 5-[2-- ニトロ - 4 -（ピロ一ル- 1- ィル） フエニルスルホニル] イソキノリン
280mg(83.0¾を得た。
融点： 177〜180
質量分析値 n/z):380(M+U 核磁気共鳴スペク トル（DMSO - ds)
δ： 9.52 (1H， s) , 8.69 (1Η， d) , 8.59 (1Η， d) , 8.49(1¾ dd) , 8.46 (1Η, d) , 8.38(1Η, d) ,
8.28 (1¾ d) , 8.13 (1Η, dd) , 7.97 (1Η, dd) , 7.63 (1Η, dd) , 6.37(1Η, dd) ·
赤外吸収スペク トル max (KBr) cm"' :1600, 1550, 1340, 1130.
元素分析値 (C^sH^^O として計算）
C (%) H (%) N {%) S (%)
理論値 60.15 3.45 11.08 8.45
実測値 59.92 3.24 10.73 8.67
実施例 1 3
4- (5·ィソキノリルスルファニル） -3-二トロベンゾニトリル
実施例 10と同様にして、 5-イソキノリンチオール 1.00g(6.2mmol)、 DMF14ral
、 炭酸カリゥム1.60 （11.61111110】） 、 4-クロ口- 3 -二トロベンゾニ卜リル 1.00g(5.5 aimol)を室温で 15分 ¾拌し、 4- (5 -イソキノ リルスルファニル） - 3-ニトロべンゾニ トリル 1.69g (定量的） を得た。
融点： 187〜190 t
質量分析値 (ra/z):308(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMSO-c )
5:9.46 (1H， s) , 8.79 (1Η, d) , 8.53 (1H, d) , 8.44 (1H, d) , 8.29 (1H, d) ,
7.85-7.90 (2H, m) ,7.74 (1H, dd) ,6.59(1H, d).
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) era"1 :2230, 1610, 1540, 1520, 1340.
元素分析値 (C1SH3N302S として計算）
C (%) H {%) N ( ) S {%)
理論値 62.53 2.95 13.67 10.43
実測値 62.87 2.92 13.86 10.70
実施例 1 4
5- [2-二トロ- 4- (1(2) H- 1,2,3, 4-テトラゾール- 5-ィル） フエニルスルファニル ] イソキノリン
実施例 10と同様にして、 5-イソキノリ ンチオール 270mg (1.6随 ol)、 DMF 7ml 、 炭酸カリウム 460mg(3.3關 ol)、 - (4-クロ口— 3 -二トロフエ二ソレ）一 1 (2) H—1, 2, 3， 4-テトラゾール 350rag(1.6mmol)から、 5- [2 -二ト口- 4- (1 (2) H - 1, 2, 3, 4-テトラゾ ール- 5-ィル） フエニルスルファニル] イソキノ リン 520rag(90*8¾)を得た。 質量分析値 (m/z):351(M+l)
核磁気共鳴スベク トル (DMS0-ds)
δ :9.46 (1H， d) , 8.80 (1H， d) , 8.54 (1H, d) ' 8.40 (1H， d) , 7.91-7.94 (2H， m) ,
7.85(1H, dd),6.59(lH,d).
赤外吸収スペク トル max (KBr) cm-1 :1620, 1530, 1420, 1330.
元素分析値 (C16H10N602S.1/2NH3.1./4H20として計算）
C {.%) H {%) N (%) S (%)
理論値 52.89 3.33 25.05 8.82
実測値 53.08 2.94 24.68 8.75
実施例 1 5
5-[2-二トロ- 4- (1(2) H-1, 2， 3， 4-テトラゾ一ル- 5-ィル） フエニルスルホニル] ィソキノリン
実施例 7の 0 法と同様にして、 5- [2-ニトロ- 4 -（1(2) H- 1,2,3,4 -テトラゾー ル -5-ィル） フヱニルスルファニル] イソキノ リ ン 200mg(0.5mniol)、 濃硫酸 2ml 、 0X0NE (登録商標) 670iDg(l.lramol) を用いて反応を行い、 反応液を氷にあけ、 析出物を濂取し、 5 - [2 -二トロ- 4- (1(2) H_l， 2, 3, 4 -テトラゾール- 5-ィル) フエ二 ルスルホニル] イソキノ リ ン硫酸塩 200mg(86.1%)を得た。
質量分析値 (ra/z):383(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0- d6)
δ :9.58 (1Η, s)， 8.64-8.71 (4H, in) , 8.58 (1H, dd) , 8.55 (1H， dd) , 8, 30 (1H, d) ,
8.03(1H, dd),.
赤外吸収スペク トルレ》ax (KBr) en"1 :1550, 1140.
元素分析値 (C1SHION60*S.1/2H2S04.1/4H20として計算）
C (%) H {%) N {%) S {%)
理論値 44.09 2.66 19.28 11.03
実測値 44.04 2.76 18.94 11.28
実施例 1 6 W
5- (5-ィソキノリルスルファニル） -2-二トロフヱノール
実施例 1 0と同様にして、 5-イソキノリンチオール 1.05g(6.5raraol)、 DMF30 mk 炭酸カリウム 1.80g(13.0nmiol) 、 3-ヒ ドロキシ- 4-ニトロフルォロベンゼン 1 .00g(6.4ramo】）から、 5- (5 -イソキノリルスルファニル） -2-二トロフエノール 1.51 g (79.4%)を得た。
融点： 139〜141 t
質量分析値 (m/z):299(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0-
5:9.46 (IH, d)， 8.59 (IH, d)， 8.37 (1¾ d), 8.20 (IH, dd)， 7.92 (IH, d) ,
7.79-7.83 (2Η, m) , 6.65(1H, dd) , 6.52 (IH, d) .
赤外吸収スペク トルレ max ( Br) cm" ':1600, 1570, 1320, 1240, 750.
元素分析値 (C15HloN203S.l/8H20 として計算）
C {%) H {%) N (%) S (%)
理論値 59.93 3.44 9.32 10.67
実測値 59.96 3.21 9.44 10.91
実施例 1 Ί
2-ァミノ- -5- (5-ィソキノ リルスルファニル） フエノール
実施例 3と同様にして、 5- (5-ィソキノ リルスルファニル） -2 -二トロフヱノー ル 290rag(0.9inmol)、 濃塩酸 10ml、 塩化すず (II) 二水和物 780mg(3.5mmol)から、 2-ァミノ- 5 -（5-イソキノ リルスルツァニル） フヱノール 214mg(92.1%)を得た。 融点： 189〜191 で
質量分析値 (m/z):269(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0- d6)
5:9.31 (IH, d) , 8.56 (1H， d) , 8· 01 (IH, d) , 7.92 (1Η， d) , 7.55 (IH, dd) , 7.32 (IH, dd)，
6.80 (IH, dd) , 6.77(1Η, d) , 6.66 (IH, d) .
赤外吸収スぺク トルレ《»ax (KBr) cm" ':3450, 3360, 1600, 1505， 1290, 820.
元素分析値 ( 5H！ 2N0S.1/16H20として計算）
C {%) H (%) N (%) S (%)
理論値 66.53 4.52 10.35 11.85 実測値 66.90 4.39 9.99 12.11
実施例 1 8
2 -アミノ- 5- (5-イソキノ リルスルホニル） フエノール
実施例 3と同様にして、 5- (5-イソキノリルスルホニル） -2-ニトロフ.ヱノール 5 5 00tng(1.5隨 ol)、 濃塩酸 5ml、 塩化すず (II) 二水和物 1.40g(6.2mmol)から、 2- アミノ- 5-(5 -イソキノリルスルホニル） フヱノール 340mg(75.1%)を得た。
融点： 25i〜253
質量分析値 (m/z):301(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0_d6)
10 δ :9, 80 (IH, brs) , 9.44 (IH, s) , 8.64 (IH, d) , 8.47 (1H， d) , 8.43 (IH, d) , 8.36 (1H， d)，
7.87 (IH, dd)， 7.27 (1H， d)， 7.09 (1H， s)， 6.64 (IH, dd) , 5.60 (2H， s) .
赤外吸収スペク トル max ( Br) cm" ':3480, 3370, 1620, 1300, 1130.
元素分析値 (C, 5^ 2N203Sとして計算）
C (%) H (%) N (%) S {%)
15 理論値 59.99 4.03 9.33 10.68
実測値 60.05 4.28 9.14 10.53
実施例 1 9
5-[3-ヒ ドロキシ- 4- (ピロール- 1-ィル） フエニルスルホニル]イソキノリ ン 実施例 5と同様にして、 2-ァミノ- 5 -（5-イソキノ リルスルホニル） フヱノール 20 250mg(0.8龍 ol)、 2, 5-ジメ 卜キシテトラヒ ドロフラン il0mg(0.8mmol)、 齚酸 （2m 1)から、 5- [3- ヒ ドロキシ- 4- (ピロ一ル- 1- ィル） フエニルスルホニル] イソキ ノリン 210mg(75.7%)を得た。
融点： 258~264 t
質量分析値 (m/z):351(M+l)
25核磁気共鳴スぺク トル（DMS0 - d6)
δ: 9.41 ( l s) , 8.68(1ϋ d)， 8.65 (IH, d) , 8.34 (1H， d)， 7.96 (IH, dd)， 7.55 (IH, d) ,
7.46-7.51 (2H, m)， 7.18 (2H, dd) , 6， 18 (2H， dd) .
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) «-':1590, 1520, 1410, 1320, 1160, 1140.
元素分析値 ( 3HMN203Sとして計箅） C (%) H {%) N {%) S {%)
理論値 65.13 4.03 7.99 9.15
実測値 65.29 4.37 7.77 9.39
実施例 2 0
5-[2-フルォロ- 4-(1(2)Η-1,2,3，4-テトラゾール- 5- ィル） フエニルスルファ ニル] イソキノ リン
4- (5-イソキノ リルスルファニル）-3-フルォ口べンゾニトリル 200mg(0.7raraol) の DMF溶液 (2rol) にアジ化ナトリウム 60mg(0.9mfflol) 、 塩化アンモニゥム 100m g(1.9mraol)を加え、 110 でで一晚攪拌した。 反応液を氷水にあけ、 析出物を濂取 し、 水、 アセトンで洗い、 5 - [2-フルォロ -4- (1(2) H - 1,2,3, 4-テトラゾール- 5- ィル） フヱニルスルファニル] イソキノリ ン Omg (5 6%)を得た。
融点： 262〜264 で
質量分析値((11 ）：324^+1)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0-d5)
δ: 9.44 (IH, s) , 8.59(1H， d) , 8.30 (Hi d) , 8.08 (IH, d)， 8.00 (IH, d)， 7.91 (1H， dd) , 7.77 (IH, dd),7.00 (IH, dd) .
赤外吸収スペク トルレ maX (KBr) cm"1 :1620, 1460,820.
元素分析値 (C16H10PNSS として計算）
C (%) H (%) N {%) S {%)
理論値 59.43 3.12 21.66 9.91
実測値 59.68 3.17 21.64 9.96
実施例 2 1
5- [2-フルォロ- 4- (1 (2) H-1, 2, 3, 4-テトラゾール -5-ィル） フエニルスルホニル ] イソキノリン
実施例 7の（b) 法と同様にして、 5- [2-フルォロ- 4- (1(2) H-l， 2， 3, 4-テトラゾ ール- 5-ィル） フエニルスルファニル] イソキノリン 240mg(0.7画 ol)、 濃硫酸 5m 1、 0X0NE (登録商標) 920mg(1.5nimol) から、 5-[2-フルオロ- 4 -（1 (2)H- 1， 2， 3, 4- テトラゾ一ル -5-ィル） フエニルスルホニル] イソキノ リ ン 100mg(37.5¾)を得た 融点: 265〜267 t
質量分析値 (m/z):356(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0-ds)
δ :9.50 (IH, S) , 8.75 (IH, d) , 8.56—8.64 (3H, m) , 8.22 (IH, d) , 8.19 (IH, dd) ,
8.0K1H, dd),7.93(lH, dd).
赤外吸収スペク トル max ( Br) cm"1 :1620, 1340, 1160, 620.
元素分析値 (CISH10FNS02S として計算）
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 54.08 2.84 19.08 9.02
実測値 54.42 2.89 19.46 8.97
実施例 2 2
5- (2-クロロ- 4 -二トロフエニルスルホニル） ィソキノ リ ン
実施例 7の（b) 法と同様にして、 5- (2-クロ口- 4-ニトロフヱニルスルファニル ) イソキノ リン 1.14g(3.6mniol)、 50 硫酸 34ml、 (登録商標) 5.60g(9.1mmo 1) から、 5 (2-クロ口- 4-ニトロフエニルスルホニル） イソキノリン硫酸塩 1.40g (97.8%)を得た。
融点： 207〜216 t
質量分析値 (m/z):349(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0- ）
δ:9.72 (IH, s) , 8.93 (IH, d) , 8.82 (ΙΗ' d) , 8.76 (IH, d)， 8.67 (IH, d) , 8.47 (IH, dd) , 8.37 ( 1H， d) , 8.29 (1H， d)， 8.11 ( IH, dd) .
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm" ':1530, 1350, 1160, 1140.
元素分析値 (C15H3C1N204S.1/4H2S04として計算）
C ( ) H {%) N {%) S (%)
理論値 48.26 2.57 7.50 10.74
実測値 48.34 2.43 7.49 10.68
実施例 2 3
3-クロ口- 4- (5-イソキノリルスルホニル） ァニリ ン
実施例 3と同様にして、 5-(2-クロロ- 4- ニトロフエニルスルホニル） イソキ ノリン 1.50g(3.8ramol)、 濃塩酸 35mし 塩化すず (II) 二水和物 3.00g(13.3mmol) から、 3-クロ口- 4-(5 -イソキノ リルスルホニル） ァニリン 1.20g(99.8%)を得た。 質量分析値 (m/z):319(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0-de)
δ :9.45 (IH, d) , 8.61 (IH, dd) , 8.58 (IH, d) , 8.47 (IH, d) .8.14 (IH, d) , 8.10 (IH, d)，
7.90 (IH, dd) , 6.71 (IH, dd) ,6.55 (ia d),6.49 (2H, s) .
赤外吸収スペク トル 》« (KBr) cm" ':3450, 1590, 1310, 1140.
元素分析値 (C^HnClNaOaS.l^HaO として計算）
C {%) H (%) S (%)
理論値 55.73 3.59 9.92
実測値 55.93 3.81 9.63
実施例 2 4
5 - [2-クロ口- 4 -（ピロ一ノレ-卜ィル） フエニルスルホニル] イソキノリン 実施例 5と同様にして、 3-クロ口- 4- (5-イソキノ リルスルホニル） ァニリン 30 0mg(0.9fflfflol)、 2,5 -ジメ トキシテトラヒ ドロフラン 140mg(l. ltnmol)、 酢酸 （2ml) から、 5- [2-クロロ- 4- (ピロール- 1-ィル） フエニルスルホニル] イソキノリン 29 0mg(82.2%)を得た。
融点： 161〜165 t
質量分折値 (m/2):369(MH)
核磁気共鳴スぺク トル (DMSD - ds)
δ： 9.49 (1H， s) , 8.75 (IH, s) , 8.56-S.6- (3H， m) , 8.10(1H, d) , 7.94-7.99 (2H, m)，
7.89 (IH, d), 7.57 (2H, s) , 6.32 (2H, s) ·
赤外吸収スペク トル 1 nax (KBr) era" ':1590, 1500, 1340.1330, 620.
元素分析値 (C13H13C1N202Sとして計算）
C (%) H {%) N {%) S (%)
理論値 61.87 3.55 7.59 8.69
実測値 62.04 3.69 7.51 8.50
実施例 2 5
3-クロ口- 4- (5-イソキノ リルスルファニル） ベンゾニトリル 実施例 10と同様にして、 5-イソキノリ ンチオール 1.00g(6.2匪 ol)、 D F 30ml 、 炭酸カリウム 1.60g(11.6鵾 ol) 、 3-クロ口- 4- フルォロベンゾニトリル 0.90g( 5.8ππιο1)を 100 でで 30分攪拌し、 3-クロ口- 4- (5-イソキノリルスルファニル） ベ ンゾニトリル 55g (90.3¾)を得た。
融点： 126~128 ¾
質量分析値 (m/z):297(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0-d6)
δ :9.47 (ΙΗ' d)， 8.56 (1H, d) , 8.41 (1H, d) , 8.23 (1H, dd) ,8.11 (1H， d) , 7.85 (1H, d) , 7.83 (1H, dd) , 7.47 (1H, dd) ,6.39 (1H, d).
赤外吸収スペク トル 》" (KBr) cm" ':2220, 1580, 1460, 1030.
元素分析値 (C16HSC1N2S として計算）
C {%) H (%) N (%) S (%)
理論値 64.75 3.06 9.44 10.80
実測値 65.15 3.03 9.47 10.67
実施例 2 6
5_[2-クロロ-4- （2)^1,2,3,4-テトラゾ一ル -5-ィル） フエニルスルファニル ] ィソキノ リン
実施例 2 0と同様にして、 3-クロ口- 4- (5-イソキノ リルスルファニル） ベンゾ ニトリル500 （1.71^0】）、 DMF溶液（5ml) 、 アジ化ナトリウム 140mg(2.2麵 ol) 、 塩化アンモニゥム 230mg(4.2niraol)を用いて反応を行い、 反応液を水にあけ、 齚 酸ェチルで抽出し、 5- [2 -クロ口- 4 -（1(2) H-1, 2, 3, 4-テトラゾ一ル -5-ィル） フエ ニルスルファニル] イソキノリ ン 330mg(68.1 )を得た。
質量分析値 (m/z):340(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0-ds)
δ： 9.46(lH,s),8.58 (1H, d),8.38 (1H, d), 8.18(1H， d), 8.15(1H, d), 7.90(1H, d), 7.83 (1H, dd)， 7.71 (1H, dd)， 6. 4 (1H， d) ,
赤外吸収スペク トルレ》" (KBr) cm- ':1610, 1470, 1430, 1030, 830.
元素分析値 ( SH10C1N5S.1/2H20 として計算）
C (%) H {%) (%) S (%) 理論値 55.09 3.18 20.08 9.19
実測値 55.32 3.43 19.78 9.14
実施例 2 7
5- [2-クロ口- 4_(1 (2) H- 1,2, 3， 4-テトラゾール- 5-ィル） フエニルスルホニル] イソキノリ ン
実施例 7の（b) 法と同様にして、 5- [2- クロ口- 4- (1(2) H- 1,2, 3, 4-テトラゾー ル- 5-ィル） フエニルスルファニル] イソキノ リ ン 160mg(0.5mmol)、 澳硫酸 1.6m 1、 0X0NE (登録商標) 600mg(L0mraol) から、 5-[2-クロ口- 4- (1 (2) H - 1, 2, 3, 4-テ トラゾール- 5-ィル） フヱニルスルホニル] イソキノリ ン硫酸塩 160mg(80.9%)を 得た。
融点： 230〜231 t
質量分析値 (ra/z):372(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0-ds)
δ :9.61 (1Η, s) , 8.88 (1H, d) , 8.79 (1H, d) , 8.68 (1H, d)， 8.62 (1H, d)， 8.35 (1H， d) , 8.24 (1H, d) , 8.15 (1H, d) , 8.06 (1H, dd) .
赤外吸収スペク トル 《ax (KBr) or1 :1650, 1550, 1140， 1105.
元素分析値 (C16H10C1N502S.1/2H2S0"1/2H20として計算）
C {%) H (%) N (%) S {%)
理論値 44.71 2.81 16.29 11.12
実測値 44.71 2.77 16.36 11.12
実施例 2 8
4- (5-イソキノ リルスルファニル J -5 -二トロ- 1, 2-ベンゼンジアミ ン
実施例 1 0と同様に、 5-イソキノリンチオール 1.41g(8.8關 oi)、 DMF 5ml、 炭酸カリウム 2.42g(17.5mmol) 、 4-フルォロ- 5-ニトロ- 1, 2-ベンゼンジァミ ン 1. 00g(5.8ramoi)から、 4-(5-イソキノリルスルファニル）-5-ニトロ- 1, 2-ベンゼンジ ァミン 980mg(53.5%)を得た。
融点： 253〜255
質量分析値 (m/z):313(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMSO-dJ 6:9.43 (1H， s)， 8.53 (1H, d) , 8.33 (1H, d) , 8.15(1H, d) , 7.85 (1H, d) , 7.80 ( dd) ,
7.49 (1H, s) , 5.92 (2H, s) , 5.52 (IH, s) , 5.00 (2H, s.
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm"1 :3430, 1510, 1260.
元素分析値 ( 5H12N402Sとして計算）
C {%) H {%) N (%) S (%)
理論値 57.68 3.87 17.97 10.27
実測値 57.33 3.74 17.82 10.07
実施例 2 9
5 -（5-イソキノリルスルファニル）-2， 4-ジニトロア二リン
実施例 1 0と同様に、 5-イソキノリンチオール 2.28g(14.1mmol) 、 DMF30ml
、 炭酸カリウム 3.90g(28.2随 ol) 、 2，4-ジニトロ-5-フルォロァニリン2.58£(12.
8mmol) から、 5-（5-イソキノ リルスルファニル）-2， 4-ジニトロア二リ ン 4.22g(96
.1%)を得た。
融点： >270 V
質量分析値 (m/z):343(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMSO-ds)
6 :9.49 (1H， S) , 8.94 (1H, s) , 8, 56 (1H, d) , 8.44 (1H, d) , 7.84-7.90 (4H, m) ,
5.93(lH，s).
赤外吸収スペク トル (KBr) cm" ':3450, 1620, 1560, 1300, 1260.
元素分析値 (C15HMN404Sとして計算）
C {%) H {%) N ( ) S {%)
理論値 52.63 2.94 16.37 9.37
実測値 52.61 2.88 16.57 9.16
実施例 3 0
Nl-[4- (5-イソキノリルスルファニル） - 2-メチルカルボキサミ ド- 5 -二トロフエ ニル] ァセトアミ ド
実施例 1と同様にして、 5 -べンゾィルスルファニルイソキノリン l.OOg (3.8随 0 1)、 ナトリウムメ トキシド 500mg(9.3mmol)、 N1- (4-フルオロ- 2- メチルカルボキ サミ ド- 5 -二トロフエニル） ァセ トアミ ド 960mg(3.8關 ol)から、 Ni-[4 -（5-イソキ ノリルスルファニル） - 2-メチルカルボキサミ ド -5-ニトロフヱニル] ァセトアミ ド 1.02g(68.4¾)を得た。
融点： >270 X：
買量分析値 (πι/ζ):397(Μ+1)
核磁気共鳴スぺク トル (DMSO- d6)
5:8.54 (1H， s) , 8.27 (2Η, d) , 7.78 (1Η, s) , 7.75 (2H, d)， 2.11 (3H， s) , 2.03 (3H, s) . 赤外吸収スぺク トルレ max (KBr) cm"1 :3320, 1700, 1650, 1500, 1330, 1260.
元素分析値 (C1SH10N202Sとして計算）
C (%) H {%) N (%)
理論値 57.57 4.07 14.13
実測値 57.26 3.99 14.15
実施例 3 1
N1 - [2 -ェチルカルポキサミ ド -4- (5-イソキノ リルスルファニル）-5-ニトロフエ ニル] プロパンァミ ド
実施例 1 0と同様に、 5-イソキノリンチオール 500mg(3.1mmol)、 DMF30mk 炭酸カリウム 1.17g(8.5隨 ol)、 N卜 (2-ェチルカルポキサミ ド- 4-フルォロ- 5-ニト 口フエニル） プロパンアミ ド 800mg(2.8inniol)から、 N1- [2-ェチルカルボキサミ ド
-4-(5-イソキノ リルスルファニル）-5-ニトロフエニル] プロパンアミ ド 450mg(37
.8%)を得た。
融点： 258〜261
質量分析値 (m/z):425(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMSO-c )
d :9.44 (ΙΗ' d) , 8.54 (1H， s) , 8.51 (1¾ d)， 8.38 (1H, d) , 8.23 (1H， dd) , 7.88 (1H, d) , 7.83 (1H, dd) ,7.21 (1H, s) , 2.36 (2H, q)， 2.14 (2H, q), 1.07 (3H, t) , 0.81 (3H, t) . 赤外吸収スペク トルレ max (KBr) c ':3300, 1710, 1660, 1535, 1500, 1320, 1270. 元素分析値 (C2lH20 04Sとして計算）
C (%) H {%) N (%)
理論値 59.42 4.75 13.20
実測値 59.59 4.73 〗3.14 実施例 3 2
Ml- [2-ァミノ- 4- (5-イソキノ リルスルファニル） -5 -二トロフ Xニル] ブタンァ ミ ド'
5 -イソキノリンチオール 500mg(3.1顏 ol)を DMF20mlに溶解し、 炭酸力リゥム l,29g (9.3匪 ol)、 N卜 (2-ァミノ- 4-フルォロ- 5-ニトロフヱニル） ブタンアミ ド 75 0fflg(3.1innio】）を加え、 90tで 6時間加熱攪拌した。 反応液を減圧濯縮して得られ た残渣に齚酸ェチル- エーテルを^え結晶化した。 結晶を濾取し、 メタノールで 洗い N1- [2-ァミノ- 4- (5-イソキノ リルスルファニル）-5 -ニトロフエニル] ブタン アミ ド 150mg(12.9¾)を得た。
融点： 191〜192 で
質量分析値 (m/z):383(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0 - ds)
δ :9.46 (1H， s) , 8.55 (1H， d) , 8.45 (1H, s) , 8.39 (1H, d)， 8.22 (1H, d)， 7.88 (1H, d) , 7.83 (1H， dd) , 5.63 (i s) , 2.26 (2H, t) , 1.57 (2H， m)， 0.88 (3H, t) .
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm"1 :1650, 1510, 1300.
実施例 3 3
Ml - [2-ァミノ- 4-(5-ィソキノ リルスルファニル） -5 -二トロフエニル] -2 -メチル プロパンァミ ド
5-ィソキノ リンチオール 500mg(3.1画 ol)を DMF20rolに溶解し、 炭酸力リゥム 1.29g(9.3隱 ol)、 N1 -（2-ァミノ- 4-フルォロ -5-ニトロフエニル） -2-メチルプロパ ンアミ ド 750mg(3.1mniol)を加え、 100 で 1時間加熱攪拌した。 反応液を減圧濃 縮して得られた残渣にエーテルを加え結晶化した。 結晶を濾取し、 メタノールで 洗い、 N1 - [2 -アミノ- 4- (5-イソキノリルスルファニル）-5-ニトロフヱニル]- 2-メ チルプロパン 7ミ ド 380mg (31.0%)を得た。
融点： 219〜221 t
質量分析値 (m/z):383(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0-ds)
δ :9.46 (1Η, s) , 8.55 (1H, d) , 8.45 (1H， s) , 8.39 (1H, d) , 8.22 (1H, d) ,
7.82-7.87 (2H, m) , 5.65 (1H， s) , 2.57-2.60 (1H, ID), 1.08 (3H, s)， 1.07 (3H, s) · 赤外吸収スべク トルレ max (KBr) cur1 :3440， 1640, 1600, 1510, 1300, 1280.
元素分析値 ( 3Hi eN403S · 3/4H20として計算）
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 57.64 4.96 14.14 8.10
実測値 57.44 4.58 13.79 8.22
実施例 3 4
4 -フルォロ -5- (5-イソキノリルスルファニル）-2-二トロア二リン
5 -ィソキノ リ ンチオール 1.00g(6.2mraol)を DMF25nilに溶解し、 炭酸力リゥム 1.60g(11.6mniol) 、 4, 5-ジフルォロ- 2-二トロア二リ ン 1.00g(5.5腿 ol)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を氷水にあけ、 生じた沈殿物を濾取、 水洗して 4 - フルオロ- 5- (5 -ィソキノリルスルファ二ル）- 2-二トロアニリ ン 1.95g (定量的） を た。
融点: 217〜220 V
煑量分析値 (m/z):316(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0- d6)
δ :9.48 (1Η, s)， 8.61 (1H, d) , 8.41 (1H, s),8.21 (1H， d) , 7.93 (1H, d) ,
7.79-7.85 (2H, m) , 7.20 (2H, s) , 6.06 (1H, s) .
赤外吸収スぺク トルレ max (KBr) cm- ':3460, 3300, 3150, 1620， 1580, 1490, 1330,
1240, 1200.
元素分析値 (C15HloN302SF として計算）
C {%) H (%) N {%) S (%)
理論値 57.34 3.20 13.33 10.17
実測値 57.09 3.40 13.62 9.87
実施例 3 5
4-フルォロ- 5- (5-イソキノリルスルファニル） - 1, 2-ベンゼンジアミ ン
4-フルオロ- 5-（5-ィソキノ リルスルファ二ル）- 2-二トロアニリ ン 1.60g(5. lramo 1)を澳塩酸 30mlに溶解し、 塩化すず (II) 二氷和物 4.10g(18.2mraol) を加え、 室 温で 2時間攪拌した。 反応液に 50%氷酸化ナ卜リゥム水溶液を加えアルカリ性と した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチル—n-へキサンから結晶化 して 4-フルオロ- 5-ほ-イソキノリルスルファニル）-1, 2 -ベンゼンジアミ ン 1.00g(
69.1%)を得た。
融点： 185〜187 t
質量分析値 (m/z) :286(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMSO-ds)
5:9.32 (IH, s) , 8.57 (1H， d) , 8.01 (IH, d) , 7.91 (1 d) , 7.54 (IH, dd) , 7.21 (IH, d)，
6.65(lH,d},6.48(lH,d), 5.27 (2H, brs),4.52 (2H, brs).
赤外吸収スペク トル vmax ( Br) cm-1 :1620, 1510, 1260,820.
元素分析値 (C15HI2FN3S.1/8H20として計算）
C (%) H {%) N (%) S (%)
理論値 62.64 4.29 14.61 11.15
実測値 62.83 4.41 14.72 10.77
実施例 3 6
4-クロロ- 5- (5 -ィソキノリルスルファニル） -2-二卜ロアニリン
5-イソキノリンチオール 500mg(3.1匪 ol)を DMFl5mlに溶解し、 炭酸カリウム 830mg(6.0關。1)、 4,5-ジクロロ- 2- 二トロア二リ ン 620mg(3.0mmol)を加え、 室温 で 1.5 時間攢拌した。 反応液を氷水にあけ、 生じた沈殿物を濾取、 水洗して 4-ク ロロ- 5- (5-イソキノリルスルファニル） - 2-二トロアニリン 980nig(98.4%)を得た。 融点： >270 t
質量分析値 (m/z):332(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0-d6)
6 :9.49 (1H， s) , 8.60 (IH, d)， 8. 3 (IH, s) , 8.22 (IH, d) , 8.03 (1H， d) ,
7.85-7.87 (2¾ m)， 7.28 (2H, brs), 5.95 (IH, s) .
赤外吸収スペク トルレ (KBr) cm— 1 :3450, 1620， 1480， 1260， 1240.
元素分圻値 (C15H10N302SC1として計箅）
C (%) H (%) N {%) S {%)
理論値 54.30 3.04 12.67 9.66
実測値 54.10 3.00 12.39 9.86 実施例 3 7
4-クロ口- 5- (5-イソキノリルスルファニル）-1, 2-ベンゼンジアミ ン
4-クロ口- 5 -（5-イソキノリルスルファニル）-2-二トロアニリ ン 1.78g(5.4nmiol) を澳塩酸 30mlに溶解し、 塩化すず (II) 二水和物 4.30g(19.1minol) を加え、 室温 で一晚間 ¾拌した。 反応液を氷にあけ、 50%水酸化ナトリウム水溶液を加えアル カリ性とした後、 齚酸ェチルで抽出した。 有機展を水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルー n-へキサンか ら結晶化して 4-ク口口 -5- (5-ィソキノリルスルファニル） -1, 2-ベンゼンジァミ ン 1.45g(89.5%)を得た。
融点: 200〜203 t
質量分析値 (m/z):302(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0-d6)
5 :9.28(1H, s) , 8.53(1H, dd), 7.95(ia dd), 7.89 (1H, dd) ,7.53 (1H, dd)，
7.17(1H, dd) , 6.70 (1H， dd)， 6.65 (1 dd) , 5.14 (2H, s)， 4.74 (2H, s) .
赤外吸収スぺク トルレ max (KBr) cm" ':1620, 1560, 1480， 1300, 1280, 1260, 820, 760 元素分析値 (C15H12C1N3Sとして計算）
C (%) H {%) N {%) S {%)
理論値 59.70 4.01 13.92 10.62
実測値 59.45 4.21 13.96 10.52
実施例 3 8
4 -クロ口- 5- (5-イソキノリルスルホニル） -2-二トロア二リ ン
実施例 7の（b) 法と同様にして、 4-クロ口- 5-(5-イソキノリルスルファニル） -
2-二トロア二リ ン 1.00g(3.0匪 oI)、 濃硫酸 10ml、 0X0NE (登録商標) 3.71g(6. Ommo
1) から、 4 -クロ口- 5 -（5 -イソキノ リルスルホニル） -2-二トロア二リン 750ntg(68.
1%)を得た。
融点： >270 V
質量分析値 (m/z):364(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0-ds)
6 :9.52 (1Η, s) , 8.73 (1H, d) , 8.65 ()H, dd)， 8.61 (1H， d) , 8.32 (1H, s)， 8.07 (1H， d) , 7.98 (IH, s) , 7.98 (IH, dd) , 7.90 (2R s) .
赤外吸収スべクトルリ max (KBr) cm"1 :3480, 3380, 1630, 1260, 1160.
実施例 3 9
4-クロ口- 5-(5-イソキノリルスルホニル） -1, 2-ベンゼンジアミン
実施例 3と同様にして、 4 -クロ口- 5 -（5-イソキノリルスルホニル) - 2-二トロア 二リン 720mg(2.0ramol)、 濃塩酸 20ml 、 塩化すず (II) 二水和物 2.24g(9.9mraol
) から、 4-クロ口- 5 -（5-イソキノ リルスルホ二ル）- 1,2-ベンゼンジァミ ン 230mg(
35.3 を得た。
融点： 255〜256 X：
質量分析値 (m/z):334(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0_ds)
5:9.45 (IH, s)， 8.58 (IH, d) , 8.57 (IH, d), 8.13(1H, d), 7.89 (IH, dd) , 7.62 (1H， s) ,
6.47 (IH, s),5.76 (2H, s) , 5.16(2H, s) .
赤外吸収スぺク トルレ max (KBr) or1 :3480， 3380, 1630, 1560, 1300, 1140, 580. 元素分析値 (C15H12N302SC】として計算）
C (%) H {%) N {%) S (%)
理論値 53.97 3.62 12.59 9.61
実測値 54.34 3.45 12.16 10.01
実施例 4 0
4- (5 -イソキノリルスルファニル）-5 -メチル- 2-二トロア二リ ン
実施例 1 0と同様に、 5-イソキノ リ ンチオール 2.00g(12.4随 ol) 、 DM F 50ml
、 炭酸カリウム 3.30g(23.9隨 ol) 、 5-クロ口- 4 -メチル -2-二卜ロア二リン 2.10g(
11.3ramol) から、 4-(5-イソキノ リルスルファニル） - 5 -メチル -2-二トロア二リ ン
3,54g (定量的） を得た。
融点： 242〜244 で
質量分析値 (m/z):312(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMSO-ds)
δ :9.46 (1H， s)， 8.58 (1H， d) , 8.36 (】H， d)， 8.13 (IH, d) , 7.88 (IH, d), 7.83 (IH, s), 7.80 (IH, d), 7.07 (2H, s) , 5.98 (1H， s) . 赤外吸収スペク トルリ》" (KBr) cm-1 :3450.1620, 1480, 1240.
元素分析値 (C1(5H13N302Sとして計算）
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 61.72 4.21 13.50 10.30
実測値 61.97 4.09 13.53 10.30
実施例 4 1
4- (5-イソキノリルスルファニル）-5-メチル -1,2-ベンゼンジアミ ン
実施例 3と同様にして、 4- (5-イソキノリルスルファニル） - 5-メチル -2 -二トロ ァニリン 3.50g(11.2mmol) 、 濃塩酸 80ml、 塩化すず (II) 二水和物 8.90g (39.3mm ol) から、 4-(5-イソキノ リルスルファニル）-5-メチノレ- 1,2-ベンゼンジァミ ン 1. 78g(56.3%)を得た。
融点： 214〜2Π X
煑量分析値 (m/z):282(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0 - d6)
5:9.30 (l s), 8.56 (1H, d)， 7.98 (1H, d),7.84 (1H, d) , 7.49 (1H, dd) , 6.97 (1H, d)，
6.71 (1H， s) , 6.56 (1H, s) , 4.86 (2H, s)， 4.48 (2H, s) , 2.07 (3H, s) .
赤外吸収スぺク トル »ax (KBr) cm— 1 :3430, 3350, 3200, 1570, 1500, 820.
元素分析値 (CISH15N3Sとして計算）
C (%) H (%) N {%) S (%)
理論値 68.30 5.37 14.93 11.40
実測値 68.61 5.37 14.86 11.09
実施例 4 2
5(6)-(5-イソキノリルスルファニル) - 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール
4-（5-イソキノリルスルファニル） - 1, 2-ベンゼンジァミ ン 850mg (3.2mmo 1 )を 4 規定塩酸 20mlに溶解し、 ぎ酸ェチル 0.6mlを加え 2時間加熱還流した。 反応液を 飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、 生じた沈殿物を濾取、 水洗して 5(6)-(5 - イソキノリルスルファニル）- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール 740mg(83.4¾)を得た。 融点： 201〜203
質量分析値 (m/z) :278( +l) 核磁気共鳴スぺク トル (DMS0- ds)
5:9.35 (1H, s) , 8.56 (1H, d) , 8.27 (1Η, s) , 8.07-8.05 (2H, a)， 7.63-7.56 (4H, m) , 7.25(lH,dd).
赤外吸収スペク トルレ m" (KBr) cm" 1： 1610, 1475, 1410, 1280, 1260, 960, 815. 元素分析値 (dsHnNaSJ^H^ として計算）
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 67.11 4.22 14.67 11.20
実測値 67.13 4.07 14.57 11.14
実施例 4 3
5(6) -（5-イソキノリルスルホニル） -1H -べンゾ [d]ィ ミダゾール
5(6)- (5-イソキノリルスルファニル）- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール 500mg(l,8随 0 1)を濃硫酸 5.0ml に溶解し、 ベックマン混液（K2Cr207 lg - H2S04 lml - Η20 9ιη 1 の混合液） 10.0ml 滴下後、 一夜室温にて攪拌した。 反応混合液に水を加えた後 、 水酸化ナトリウム、 炭酸水素ナトリウムで中和し、 生じた沈殿を濾取、 水洗し て 5(6)- (5-イソキノリルスルホニル） -1H-ベンゾ [d]ィミダゾール 300mg(57.5 を 得た。
融点： 151〜 4 t
質量分析値 (m/z) :310(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0-d6)
δ:9.67 (1Η, s)， 9, 24 (1H, s) , 8.85 (1H， d)， 8.69 (1H, d)， 8.65 (1H, d) , 8.59 (1¾ d) ,
8. 8 (1H, dd)， 8.06 (1H, t) , 7.99 (1H, dd)， 7.92 (1H, d) .
赤外吸収スべク トル " (KBr) cm"1 :1610, 1485， 1410, 1360, 1290, 1265, 1135,
1120， 1040, 820, 720, 640, 560.
元素分析値 ( 6^^3502,3/2 0 として計算）
C (%) H (%) N (%)
理論値 51.51 3.65 11.26
実測値 51.27 3.60 10.87
実施例 4 4
6(5)-ク口ロ- 5(6)- (5-ィソキノ リルスルファ二ル）- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール 4 -クロロ- 5- (5-イソキノリルスルファニル）-1, 2-ベンゼンジアミン 700mg(2.3in mol)を 4規定塩酸 lOralに溶解し、 ぎ酸ェチル 0.75mlを加え一晚加熱還流した。 反 応液を 40%水酸化ナトリゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、 齚 酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣を齚酸ェチル- へキサンで結晶化し 6(5)-ク ロロ- 5 (6) - (5 -ィソキノ リルスルファニル） - 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾール 630mg (87. 0%)を得た。
融点： 232〜235 t
質量分析値 (m/z):312(M+l)
核磁気共鳴スぺクトル (DMS0- d5)
6:9.40 (1H, s) , 8.57 (1Η, d) , 8.25 (1H, s) , 8.17 (1H, d) , 8.00 (1H, d) , 7.86 (1H, s)，
7.68 (1H, s) , 7.67 (1H， d) , 7.25 (1H, s) ,
赤外吸収スペク トルリ max (KBr) cm"1 :3050, 1450, 820.
元素分析値 (C1SH10C1N3S， 1/8H20として計算)
C (%) H {%) N (%) S (%)
理論値 61.19 3.29 13.38 10.21
実測値 61.13 3.24 13.46 10.34
実施例 4 5
6(5)-クロ口- 5(6) -（5-イソキノ リルスルホ二ノレ）- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾール 6(5)-クロ口- 5(6) -（5-イソキノ リルスルファニル）- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾ一ル 320 （1.011111101)を濃硫酸2.51111 に溶解し、 ベックマン混液（K2Cr207 lg - H2S0, lml - H20 9ml の混合液) 4.5ml滴下後、 一夜室温にて攬拌した。 反応混合液を 4 規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を氷、 飽 和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣 を齚酸ェチル一へキサンから結晶化し、 6(5)-クロロ- 5 (6) -（5 -ィソキノリルスル ホニル）- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール 251mg(70.9%)を得た。
融点: 250〜253 で
質量分析値 (m/z):344(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0- d6) δ :9.46 (1H, s) , 8.82 (1H, s) , 8.73 (1H, d) , 8.53-8.56 (3H, m),8.12 (1H， d) ,
7.96(lH,dd),7.77 (1¾ s).
赤外吸収スぺク トルレ max (KBr) cm-1 :3350, 1620.1370, 1320， 1310, 1130, 590, 580
5 元素分析値 ( 6H10C1N302Sとして計算）
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 55.87 2.93 12.22 9.33
実測値 55.91 3.07 12.06 9.38
実施例 4 6
10 5(6)-(5-イソキノリルスルファニル）-4 (7)-二トロ- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール 5-イソキノリンチオール 250mg(1.6mmol)を DMFlOralに溶解し、 5(6)-クロ口-
4 (7) -二ト口- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾ—ル 380mg(1.6關 ol)、 炭酸力リウム 860mg(6.
2mmol)を加え、 130 でで 5時間攪拌した。 反応混合液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸 ェチルで結晶化し、 5(6)- (5 -イソキノリルスルファニル）-4 (7)-二トロ- 1H -ベン 15 ゾ [d]ィミダゾール 480mg(96.7 を得た。
融点： >270 t
質量分析値 (m/z):323(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0-ds)
d :9.35 (1H, s) , 8.53 (1H, d)， 8.06 (1H, d),7.96(lH, d),7.94 (1H, s) , 7.61 (1H, dd) , 20 7.53-7.55 (2H, in), 6.08(1H, d).
赤外吸収スペク トルリ max (KBr) cm"1 :1470, 1340, 1310, 1280, 1200, 1180.
実施例 4 7
5(6)-(5-イソキノリルスルホ二ル）- 4 (7)-二卜口- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール 5 (6) -(5-イソキノリルスルファニル）-4 (7)-二卜口- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール 25 200mg(0.6mraol)を濃硫酸 1.5ml に溶解し、 ベックマン混液（K2Cr 207 lg - H2S04 lml - H20 9ml の混合液） 3ml 滴下後、 一夜室温にて攪拌した。 反応混合液を 4 規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 生じた沈殿物を濾取、 水、 エーテルで洗 浄して、 5(6) -（5-イソキノ リルスルホニル） - 4 (7)-二トロ- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾ ール 130mg(58.3%)を得た。 融点： >270 t
質量分析値 (m/z):355(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0-ds)
δ:9.49 (1H, s) , 8.66 (1Η, d)， 8.57 (1H, s) , 8.55 (1H, d)， 8.32 (1H, d) ,
7.95〜8.02(3H,ni).
赤外吸収スペク トル max (KBr) cm" ':1620, 1540, 1320, 1120.
実施例 4 8
5(6) -（5-イソキノ リルスルファニル）-2-メチル -1H -べンゾ [d]ィミダゾール 表題化合物は、 以下の（a) 、 (b) 2種類の方法で合成した。
(a)法：
4 -（5-イソキノリルスルファニル）-1,2-ベンゼンジアミ ン 510rag(1.91miiiol)を 4規定塩酸 20mlに溶解し、 醉酸 0.2ml を加え 5時間加熱還流した。 さらに、 室温 で一夜攪拌した後、 反応液をアンモニア水で中和した。 析出した沈殿物を癍取、 氷洗し、 5(6)-(5-イソキノリルスルファニル）-2-メチル -1H-ベンゾ [d]ィミダゾ ール 450mg(80.9%)を得た。
融点: 226〜229 X：
質量分析値（m/z):292(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0- d6)
δ :9.36 (1Η, s) , 8.57 (1H, d) , 8.07-8.05 (2H, m) , 7.60 (1H, t) , 7.53-7.50 (3H, m) , 7.2K1H, dd),2.50 (3H,s).
赤外吸収スぺク トル " (KBr) cm"1 :1615, 1580， 1540, 1450, 1380， 1260, 820, 810 元素分析値 (C17H13N3S.1/4H20 として計算）
C (%) H {%) N {%) S {%)
理論値 69.01 4.60 14.20 10.84
実測値 68.81 4.79 14.56 10.64
(b)法：
5- (5-イソキノ リルスルファニル）-2-ニトロァニリ ン9.2(^(30.9111[[101) を澳塩 酸 120ml に溶解し、 塩化すず (II) ニ水和物30.2(^(133.811111101) 、 體 6ml を加 え 130 でで 4.5時間加熱攪拌した。 反応液を冷却後析出した沈殿物を濾取し、 少 量の水で洗浄し、 5(6)-(5 -イソキノリルスルファニル）-2-メチル - 1H -べンゾ [d] ィミダゾール塩酸塩を定量的に得た。
核磁気共鳴スぺク トル (DMSO-d6)
6:9.80 (1H, s)， 8.67 (1H, d)， 8, 45 (1H, d) , 8. 3 (1H, d)， 8.08 (1ϋ d) , 7.90 (1¾ t) , 7.75 (1Η， d) , 7.71 (1H, d) , 7.45 (1Η, dd) , 2.76 (3Η, s) .
実施例 4 9
5(6)-(5-イソキノリルスルホ二ル)- 2-メチル -1Η-ベンゾ [d]ィ ミダゾール 5(6)- (5-ィソキノリルスルファ二ル)- 2 -メチル- 1H -べンゾ [d]ィミダゾール 300 1^(1.(^11101)を濃硫酸3.0011 に溶解し、 ベックマン混液（K2Cr207 lg - H2S04 lml - H20 9ml の混合液) 6. Oral滴下後、 3時間室温にて攪拌した。 反応混合液に水 を加えた後、 水酸化ナトリウム、 炭酸氷素ナトリウムで中和し、 生じた沈殿を濾 取、 水洗した。 得られた残渣をメタノールに溶解し、 塩化水素飽和メタノールを 加えた。 溶媒を減圧濃縮後、 残渣をアセトンで結晶化して 5(6)- (5-イソキノリル スルホ二ル）- 2-メチル -1H -べンゾ [d]ミダゾール塩酸塩 200rag(54.0%)を得た。 融点： 239〜244 t
質量分析値 (m )： 324 (M+1)
核磁気共鳴スぺク トル (DMSO-d6)
δ :9.68 (1Η, s) , 8.86 (1H, dd) , 8.69 (1H， d) , 8.67 (1H, d) , 8.57 (1H, d)， 8.44 (IH d) , 8.08-8.02 (2H, m) , 7.90 (1H， d) , 2.78 (3H, s) ·
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm" ':1650, 1620, 1605, 1585, 1320, 1220, 1135,
815, 720, 620， 500.
元素分析値 (C17H, 3N302S.4HC1.H20 として計算）
C {%) H (%) N ( )
理論値 41.91 3.93 8.62
実測値 42.03 3.92 8.46
実施例 5 0
5(6)- (5-ィソキノリルスルファニル）-2-メチル- 6 (5)-二ト口- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾール
N卜 [4- (5-イソキノリルスルファニル）-2-メチルカルボキサミ ド -5-二トロフエ ニル] ァセトアミ ド700(^(1.8 01)を澳塩酸 7mlに溶解した。 20時間加熱還流後
、 反応混合液を滅圧下濃縮し、 5(6)-(5 -イソキノ リルスルファニル）- 2-メチル - 6
(5)-二卜口- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール塩酸塩 810mg (定量的） を得た。
融点: 265〜270 X：
質量分析値 (m/z):337(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0-ds)
5 :9.89 (1Η, s)， 8.66 (ΙΗ' d) , 8.61-8.60 (2Η, m) , 8.50 (1Η, d) , 8.31 (1H， d)，
8.06 (1H， t) , 6.68 (1H, s) , 2.57 (3H, s) .
赤外吸収 ぺク トル " ( Br) cm"1 :3450, 1650, 1530, 1450, 1320， 825.
元素分析値 (C17H, oN402S.3HC1.1/2H20として計算）
C (%) H (%) N {%) S {%)
理論値 44.90 3.55 12.32 7.05
実測値 45.01 3,53 12.01 6.57
実施例 5 1
5 (6) - (5~ィソキノリルスルフィニル) -2 -メチル- 6 (5) -二ト口- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾ一ル
5 (6) - (5-ィソキノリルスルファ二ノレ) -2-メチル- 6 (5) -二ト口- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾール 1.02g(3.0minol)を 10%硫酸 lOralに溶解し、 ベックマン混液（K2Cr 207 1 g - HaS04 lml - H2D 9ml の混合液 )20ml 滴下後、 一夜室温にて攪拌した。 反応 混合液に水を加え、 生じた沈殿を澳取、 水洗して 5(6) - (5 -イソキノ リルスルフ ィニル） -2-メチル -6(5)-二ト口- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾール硫酸塩 300mg(22.2%) 融点： 184〜188 t
質量分析値 (m/z):353(M+l)
核磁気共鳴スべク トル（DMS0- d6)
δ :9.46 (1H， s) , 8.77 (1H, d) , 8.65 (1H, d),8.55(1H, s), 8.49(1H, s), 8.28 (1H， d)，
7.6K1H, t),7.50(1H, d),2.67(3H,s).
赤外吸収スペク トルレ (KBr) cm" ':1620, 1520, 1320, 1040, 1030, 830.
元素分析値 (C17H12 S03.1/4H2S04 として計算） C (%) H (%) N (%) S {%)
理論値 54.18 3.34 14.87 10.63
実測値 54.36 3.39 14.81 10.68
実施例 5 2
5(6)- (5-イソキノリルスルホ二ル）- 2-メチル -6 (5) -二トロ- 1H-ベンゾ [d]ィミ ダゾールおよび 5(6) -（5-イソキノリルスルホニル） -2-メチル- 7(4)-二トロ- 1H -べ ンゾ [d]ィミダゾール
5(6)-(5-イソキノリルスルホニル) - 2-メチル -6(5)-ニトロ- 1H-ベンゾ [d]ィミ ダゾールは、 下の （a)、 (b) 2種類の方法で合成し、 5(6)-(5-イソキノリルス ルホニル） -2-メチル -7(4)-ニトロ- 1H-ベンゾ [d]イ ミダゾールは、 （b) 法で合成 した。
(a)法:
5 (6) - (5 -ィソキノリルスルファニル） -2-メチル- 6 (5) -ニトロ- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾールの酸化
5 (6) - (5 -イソキノリルスルファニル） -2 -メチル -6 (5) -ニトロ- 1 H -べンゾ [d]ィ ミダゾール300^(0.90111101)を濃硫酸2.51111 に溶解し、 ベックマン混液
Figure imgf000051_0001
1 g - H2S04 lnil - H20 9ml の混合液） 4.5ml滴下後、 一夜室温にて攪拌した。 反応 混合液に水を加えた後 4規定水酸化ナトリゥム水溶液で中和し、 生じた沈殿を濾 取、 水洗した。 得られた残渣をメタノールに溶解し、 塩化水素飽和メタノールを 加えた。 溶媒を減压濃縮後、 残渣をアセトンから結晶化して 5(6)- (5 -イソキノ リルスルホ二ル）- 2-メチル -6 (5)-二トロ- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾ—ル塩酸塩 lOOmg (23.9%)を得た。
(W法：
5(6)-(5-イソキノリルスルホニル） -2-メチル- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾ一ルのニ トロ化
5(6)-(5-イソキノリルスルホ二ル）- 2-メチル -1H -べンゾ [d]ィミダゾール 4.0 lg(12.4mmo】）澳硫酸 30mlに溶解し、 発煙硝酸 3πι】 を加え室温で 5時間攪拌した。 反応混合液に氷を加え水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 生じた沈殿を濾取、 水 洗した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール：酢 酸ェチル =1:9)で精製して 5(6)-(5-イソキノリルスルホニル) -2-メチル- 6(5)- ニトロ- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾ一ル 1.84g(40.3%)を 5(6)-(5-イソキノリルスルホ 二ル)- 2-メチル -7 (4)-二トロ- 1H -べンゾ [d]ィミダゾール 400mg(8.8%) を得た。
5(6)-(5-イソキノリルスルホ二ル)- 2 -メチル -6(5)-ニトロ- 1H-ベンゾ [d]ィミダ ゾールは（a) 法に従い塩酸塩に変換し、 1.84 の 5(6) - (5 -イソキノリルスルホ二 ル） -2-メチル -6 (5)-二ト口- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール塩酸塩を得た。
5(6)-(5-イソキノリルスルホニル） -2-メチル -6(5)-ニトロ- 1H-ベンゾ [d]ィミダ ゾール塩酸塩
融点： 〉270で
質量分析値 (m/z):369(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0-ds))
δ :9.64 (IH, s) , 8.68 (1H， d)， 8.60 (IH, s) , 8.49 (IH, dd) , 8.44 (IH, d)， 8.29 (1H， s) ,
7.99 (IH, t),2.63(3H，s).
赤外吸収スペク トル 》" (KBr) cm" 1： 1550, 1350, 1140, 825, 725, 500.
元素分析値 (C17H12N«04S.HC1.1/2H20 として計算）
C (%) H {%) N (%) S (%)
理論値 49.33 3.41 13.53 7.75
実測値 49.10 2.94 13.22 7.92
5(6) - (5 -イソキノリルスルホニル) -2-メチル- 7 (4) -二トロ- 1H -べンゾ [d]ィミダ ゾール
融点： >270
質量分析値 (ra/z):369(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0-d6))
6 :9. 6(1H, s) , 8.78 (IH, d) , 8.66 (IH, d) , 8.61 (IH, s) , 8.52 (IH, d) , 8.48 (IH, d) ,
8.43 (IH, d) , 7.95 (IH, dd) , 2.59 (3H, s) ·
赤外吸収スべクトルレ》ax (KBr) era—1 :1520， 1340, 1320, 1130, 620, 580.
元素分析値 (Ct7H12N404Sとして計算） C {%) H {%) S (%)
理論値 55.43 3.28 8.70
実測値 55.76 3.68 8.90
実施例 5 3
5(6)-(5 -イソキノリルスルホニル） - 2 -メチル -1H -べンゾ [d]ィミダゾール -6(5) -ァミ ン
5(6)- (5-イソキノリルスルホ二ル）- 2 -メチル - 6(5)-ニトロ- 1H-ベンゾ [d]ィミ ダゾール 300rag(0.8 ol)を濃塩酸 12mlに溶解し、 塩化すず (II) 二水和物 900mg( 4.0raniol)を加え一夜室温で攪拌した。 反応液に 50%水酸化ナトリウム水溶液、 飽 和炭酸水素ナトリゥム溶液を加え中性とし、 齚酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮した。 得られた残渣を 齚酸ェチルーへキサンから結晶ィ匕して 5 (6) -(5-ィソキノリルスルホニル） -2 -メチ ル- 1H-ベンゾ [d]イミダゾール- 6 (5)-ァミ ン 115mg(41.7¾) を得た。
融点： >270 t
質量分析値 (m/z):339(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMSO-ds)
δ :9. 2 (1H, s), 8.61 (1H, d)， 8.59 (1H, d) , 8.44 (1H, d) , 8.35 (1H, d) , 8.06 (1H, s) ,
7.86 (1H, dd) ,6.74(1H, s), 5: 60 (2H, brs) , 2.40 (3H， s) .
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm" ':3450, 3350, 1640, 1300, 1120, 610.
元素分析値 (C17HI4N402S.5/4H20 として計算）
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 56.52 4.61 15.52 8.88
実測値 56.51 5.00 15.28 8.96
実施例 5 4
5(6) -（5-ィソキノリルスルホ二ル）- 2-メチル- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール -7(4) -ァミ ン
5(6)-(5-イソキノリルスルホニル） - 2-メチル -7(4)-二トロ- 1H-ベンゾ [d]ィミ ダゾール 50mg(0.1關 ol) を濃塩酸 2mlに溶解し、 塩化すず (II) 二水和物 0rag( 0.7IMO1)を加え一夜室温で攪拌した。 反応液に 50%水酸化ナトリウム水溶液、 飽 和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、 舴酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧澳縮した。 得られた残渣を酢酸ェ チルから結晶化して 5 (6) - (5 -ィソキノリルスルホニル) -2 -メチル- 1 H-ベンゾ [d] ィミダゾール- 7 (4) -ァミン 30rag(65.3%)を得た。
融点： 182〜185 で
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0- d6)
(5:9.44 (1H, s) , 8.61 (1H, d)， 8.56 (1H, d)， 8.47 (1H, d) , 8.36 (1H， d) , 7.91 (1H, dd) , 2.45(3H,s).
赤外吸収スペク トルレ》ax (KBr) cm"' :3350, 3200, 1620, 1290, 1130, 630.
実施例 5 5
6(5)-フルォロ -5 (6)- (5-ィソキノリルスルファ二ル）- 2-メチル- 1H-ベンゾ [d] ィミダゾール
4 -フルォ口- 5-(5-イソキノリルスルファニル）-1,2-ベンゼンジアミン 600mg(2. lmmol)を 4規定塩酸 10mlに溶解し、 酢酸 0.5ml を加え一晩加熱還流した。 反応液 に 40%水酸化ナ卜リウム水溶液を加え中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 Sを無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をメタノール —エーテル一へキサンから結晶化し、 6(5)-フルォロ- 5(6)-(5 -イソキノリルスル ファニル）- 2 -メチル- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール 560mg(85.3¾)を得た。
融点： 230〜232 X：
質量分析値 (m/z):310(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0- ds)
δ :9.39 (1H， s)， 8.62 (1¾ d) , 8.11 (1Η, d) , 8.07 (1H, d), 7.6K1H, dd) , 7.54 (1H， d)，
Ί.48 (1H, d),2.49(3H,s).
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cur1 :1620， 1450， 1380,810.
元素分析値 (C17H12FN3S.H20 として計算）
C (%) H (%) N {%) S (%)
理論値 66.00 3.91 13.58 10.37
実測値 65.85 4.12 13.30 10.21
実施例 5 6 6 (5) -フルォ口 - 5 (6) - (5 -ィソキノリルスルホニル) -2-メチル -1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾール
6(5)-フルォロ -5 (6) -（5 -ィソキノリルスルファニル） -2 -メチル -1H-ベンゾ [d] イミダゾール 300mg(I.O隱 o】）を濃硫酸 2.5m】 に溶解し、 ベックマン混液（K2Cr20マ lg - H2SCU lml - H20 9ml の混合液) 3.5ral滴下後、 一夜室温にて攪拌した。 反 応混合液を 50%水酸化ナトリゥム水溶液で中和し、 齚酸ェチルで抽出した。 有機 層を水、 飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 得ら れた残渣を酢酸ェチル—へキサンから結晶化し、 6(5)-フルォロ -5 (6) -(5-イソキ ノ リルスルホニル） - 2-メチル- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾール 160mg(47.1%)を得た。 融点： >270 で
質量分析値 (m/z):342(MH)
核磁気共鳴スぺク トル（DMSO-c )
δ :9.46 (1H, s) , 8.69 (1H, d) , 8.59 (1H, d) , 8.53 (1H, d) , 8.38 (1H, d) , 8.23 (1H, d) , 7.96 (1H, dd)， 7.38 (1H, d) , 2.49 (3H， s) ·
赤外吸収スペク トル max (KBr) cm' 1： 1620, 1315, 1040, 720, 585, 500.
元素分析値 (C, 7^ 2FN302S.1/4H20として計算）
C {%) H {%) N {%) S (%)
理論値 59.04 3.64 ,1^.15 9.27
実測値 59.09 3.84 11.85 9.23
実施例 5 7
6 (5) -クロ口- 5(6)- (5 -ィソキノ リルスルファ二ル）- 2-メチル -1H -べンゾ [d]ィ ミダゾール
4-クロ口- 5- (5-ィソキノ リルスルファ二ル）- 2 -二トロアニリ ン6001^(1.811111101) を濃塩酸 8ml に溶解し、 塩化すず (II) 二水和物 1.65g(7.3mmo!)、 ft酸 0.4ml を 加え 4時間加熱還流した。 反応液をアンモニア水で中和し、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 6( 5) -クロ口- 5(6) -(5-ィソキノ リルスルファ二ル）- 2-メチル- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダ ゾ一ル 204mg(54.9¾)を得た。
融点： 219~222 質量分析値 (m/z):326(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0- d6)
5:9.39 (1H, s) , 8.57 (1H, d)， 8.13 (1H, d) , 7.99 (1Η, d) , 7.72 (1H, s) , 7.64 (1H, dd) , 7.57 (1H, d) , 7.21 (1H, s) , 2.43 (3H, s) ·
赤外吸収スべク トル m.x (KBr) cm- '： 1620， 1440, 1380, 1280, 1270, 830, 760. 元素分析値 (C, 7^ 2N3SC1として計算）
C {%) H {%) N (%) S (%)
理論値 62.67 3.71 i2.90 9.84
実測植 62.68 3.84 12.61 9.49
実施例 5 8
6 (5) -クロ口- 5 (6) - (5-イソキノリルスルホ二ノレ) -2-メチル- 1 H-ベンゾ [d]イミ ダプール
6 (5) -クロロー 5 (6) - (5-ィソキノリルスルファ二ル） -2-メチル- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾール 115mg(0.4ramol)を澳硫酸 1.5ml に溶解し、 ベックマン混液（K2Cr207 1 g - H3S04 lml - H20 9ml の混合液） 3ml 滴下後、 一夜室温にて ¾拌した。 反応 混合液を 4規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 齚酸ェチルで抽出した。 有機 層を水、 飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 得ら れた残渣を酢酸ェチル一へキサンから結晶化し、 6 (5) -クロ口- 5 (6) - (5 -ィソキノ リルスルホニル） -2-メチル -1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾ一ル 50mg(37.4%)を得た。 質量分析値 (m/z):358(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0- d6)
δ :9.39 (1Η, s)， 8.65 (1H, d)， 8, 58 (1H, s)， 8.46-8.48 (2H, ra) , 8.04 (1H, d)，
7.89 (1H, dd) , 7.55 (1H, s)， 2.49 (3¾ s) .
赤外吸収スぺク トル " (KBr) cm"1 :1620, 1450, 1380， 1300, 1120, 570, 500. 元素分析値 ( マ H12C1N302S.H20として計算）
C {%) H {%) N (%) S (%)
理論値 54.33 3.75 11.18 8.53
実測値 54.24 3.55 10.85 8.72
実施例 5 9 5(6)- (5-イソキノリルスルホ二ル）- 2-メチル -1H-ベンゾ [d]ィミダゾ一ル- 6 (5) -カルボ二トリル
6(5)-クロロ- 5(6)-(5-イソキノ リルスルホニル） -2 -メチル -1H-ベンゾ [d]ィミ ダゾール 330rag(0.9鷓 ol)を DMF2.5ml に溶解し、 シアン化銅 lOOmg を加え、 16 5 tで一晩加熱攢拌した。 反応液にエチレンジアミン水溶液を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を氷、 飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧澳縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (NH シリカ ゲル、 クロ口ホルム一メタノール = 19： 1)で精製して 5 (6) - (5-イソキノリルスルホ ニル) -2 -メチル- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール -6(5)-カルボ二卜リル 60mg(19.0%) を得た。
融点： 170〜1T7 t
質量分析値 (m/z):349(M+l)
核磁気共鳴スぺクトル (DMS0 - d6)
5:9.46 (1H, s) , 8.78 (IH, d) , 8.67 (1H， s) , 8.60 (1H, d) , 8.56 (1H, d) , 8.24 (1H, d) ,
8.16 (IH, s) , 7.99 (1H， dd) , 2.58 (3H, s) .
赤外吸収スペク トル maX (KBr) cm" ':2230, 1620, 1340, 1160, 1130, 580.
元素分析値 (Ci eH12N402S.l/2H20 として計算）
C (%) H (%) S (%)
理論値 60.49 3.67 8.97
実測値 60.37 3.66 3.82
実施例 6 0
5(6)-(5-イソキノリルスルファニル）-2, 6(5)-ジメチル -1H-ベンゾ [d]ィミダゾ ール
4- (5-ィソキノリルスルファ二ル） -5-メチル - 1, 2-ベンゼンジアミ ン 500mg (1.8m fflol)を 6規定塩酸 10mlに溶解し、 酢酸 0.5ml を加え一晩加熱還流した。 反応液を アンモニア水で中和し、 酌酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 5(6)- (5-イソキノリルスルファニル) - 2, 6 (5) -ジメチル- 1H -べンゾ [d]ィ ミダゾール 490mg (90.8¾)を得た。
融点： 189〜191 t 質量分析値 (m/z):306(M+l)
核磁気共鳴スペク トル (DMS0-d6)
δ :9.38 (IH, s) , 8.61 (IH, d) , 8.06 (IH, d) , 8.00 (IH, d) , 7.53-7.57 (3H, m)，
7.17(1H, dd).
赤外吸収スペク トル 》ax (KBr) cm"1 :1570, 1450, 1290, 820, 750.
元素分析値 (C18H1SN3Sとして計算）
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 70.79 4.95 13.76 10.50
実測値 70.59 5.24 13.77 10.66
実施例 6 1
5(6)- (5-イソキノリルスルホニル) -2, 6(5)-ジメチル -1H-ベンゾ [ イ ミダゾ一 ル
実施例 2の （a)法と同様にして、 5(6)-(5-ィソキノ リルスルファニル)-2,6(5) -ジメチル- 1H-ベンゾ [d]イミダゾール 430mg(1.4mniol)、 濃硫酸 3.7ral 、 ベックマ ン混液（K2Cr207 lg - H2S04 lral - H209ral の混合液） 5ml から、 5(6)- (5 -イソ キノ リルスルホニル） -2， 6(5) -ジメチル- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール 180mg(38.3%) を得た。
質量分析値 (m/z):338(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0-d6)
5:8.64 (IH, s) , 7.78 (IH, d)， 7.74 (1H， d) ,7.70 (IH, d), 7.64 (IH, s) , 7.34 (IH, d) ,
7.12 (IH, dd)， 6.55 (IH, s)， 1.71 (3H, s)， 1.49 (3H, s) .
赤外吸収スぺク トルレ max (KBr) cm-1:職 1460, 1400, 1300, 1150, 720, 600, 580，
500.
元素分析値 (CieHl5N302S.l/4H20 として計算）
C {%) H (%) N (%)
理論値 63.23 4.57 12.29
実測値 63.49 4.89 12.26
実施例 6 2
1 -ェチル -6 -（5 -イソキノ リルス,レファニル）-2 -メチル -5 -二トロ- 1H-ベンゾ [d] ィ ミダゾ一ノレ
5-イソキノ リンチオール 500nig(3.1ramol)を DMF20mlに溶解し、 6-クロ口- 1 - ェチル -2 -メチル -5 -二トロ- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾ一ル 910mg(3.1隨 ol)、 炭酸力 リウム 1.29g(9.3mraol)を加え、 130 で 6時間攪拌した。 反応混合液を減圧濃縮 し、 残渣を酢酸ェチルで結晶化し、 1-ェチル- 6-(5 -イソキノリルスルファニル) - 2 -メチル -6-ニトロ- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾ一ル 41 Omg (35.8%)を得た。
融点: 226〜229 t
質量分析値 (m/z):365(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0- d6)
δ :9.42 (1Η, s)， 8.48 (1H, d) , 8.44 (1H， d) , 8.32 (1H， d) , 8.13(1H, d) ,
7.78-7.82 (2H, m) , 6.66 (1H， s) , 3.79 (2H, q)， 2.48 (3H， s) , 0.74 (3H, t) .
赤外吸収スペク トルレ》ax ( Br) cur1 :1510, 1310,760.
元素分析値 (C13H1SN402S.1/4H20 として計算）
C {%) H {%) N (%)
理論値 61.86 4.51 15.19
実測値 61.48 4.27 15.00
実施例 6 3
卜ェチル - 6-(5-ィソキノリルスルホニル）- 2 -メチル -5-二ト口- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾール
}—ェチル _6一（5—イソキノ リルスルファニル） - 2-メチル -5 -二トロ- 1H -べンゾ [d] ィミダゾール300|^(0.8|1111101)を瀵硫酸3101に溶解し、 ベックマン混液（K2Cr20， 1 g - H2S04 lral 一 H20 9ml の混合液） 6ral 滴下後、 一夜室温にて攪拌した。 反応 混合液を 4規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 生じた沈殿物を'濾取、 水、 ェ 一テルで洗浄して、 1-ェチル- 6- (5-イソキノ リルスルホ二ル）- 2-メチル -5-ニト 口- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール 320mg(98.1 )を得た。
質量分析値 (m/z):397(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0- ds)
δ :9. 8 (1Η, s) , 8.43-8.75 (5H, in) , 8.23 (1H, s) , 7.91 (1H, dd)， 4.52 (2H， q) ,
2.67(3H,s), 1.37(3H,t). 赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm" ':1540, 1350, 1320, 1140, 620.
元素分析値
Figure imgf000060_0001
して計算）
C (%) H (%) N (%) S {%)
理論値 55.06 4.38 13.52 7.74
実測値 54.89 4.34 13.25 7.72
実施例 6 4
5 -クロ口 -卜ェチル- 6- (5-イソキノリルスルファニル） -2 -メチル- 1 H-ベンゾ [d] ィミダゾール
5- (4-ァミノ- 5-ェチルアミノ- 2 -クロロフヱニルスルファニル） イソキノリン 2 10mg(0.6raraol)を 6規定塩酸 3mlに溶解し、 齚酸 0. lml を加え一晚加熱還流した 。 反応液をアンモニア水で中和し、 醉酸ェチルで抽出した。 有機展を飽和食塩水 で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 5-クロ口- 1- ェチル -6-( 5 -イソキノリルスルファニル) - 2-メチル- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾ一ル 130mg(58.5% )を得た。
融点： 181~184 で
質量分析値 (m/z) :354(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMSD-d6)
δ :9.33 (1H, d) , 8.54 (1H, dd)， 8.26 !lH, d) , 7.98-8.01 (2H， m)， 7.76 (1H, d)，
7.63 (1H, d) , 7.53 (1H, dd) , 7.32 (1H, dd)， 4.07 (2H, q) , 2.49 (3H, s)， 1.09 (3H, t) . 赤外吸収スペク トルレ ma, (KBr) cm"1 :3000, 1460, 1400,820, 750.
元素分析値 (C13H1SC1N3Sとして計算）
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 64.49 4.56 11.87 9.06
実測値 64.30 4.82 . 11.75 8.75
実施例 6 5
卜ェチル -5- (5-イソキノリルスルファニル）-2-メチル -6-二トロ- 1H-ベンゾ [d] ィ ミダゾール
5-イソキノリンチオール 500mg(3.1隱 ol)を DMF20mUこ溶解し、 5-クロ口- 1- ェチル -2 -メチル- 6-二 トロ- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾール 910mg(3.1匪 ol)、 炭酸力 リウム 1.29g(9.3niniol)を加え、 130 tで 3時間 拌した。 反応混合液を減圧濃縮 し、 残渣を ¾ΐ酸ェチルで結晶化し、 卜ェチル -5- (5-イソキノリルスルファニル) - 2-メチル -6-二ト口- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール 480rag(42,3%)を得た。
融点： 236〜242 X：
質量分析値 (DI/Z):365(M+1)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0-d6)
δ :9.45(1H, d) , 8.62 (1H, s) , 8.49 (1H, d)， 8.37 (1H， d) , 8.21 (1H, dd)，
7.82-7.86 (2H, m) , 6.54 (1H, s) , 4.28 (2H, q) , 2.46 (3H， s), 1.27 (3H, t) .
赤外吸収スペク トルレ (KBr) cm"1 :1520, 1440, 1310.
元素分析値 (C13H16N,02S.1/2H20 として計算）
C {%) H {%) N {%)
理論値 61.11 4.59 15.00
実測値 60.96 4.25 15.09
実施例 6 6
1-ェチル -5- (5-ィソキノ リルスルホニル） -2-メチル -6-二ト口- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾール
卜ェチル -5-(5 -ィソキノリルスルファニル） -2 -メチル- 6-二ト口- 1H -べンゾ [d] ィミダゾール3001^(0.811111101)を濃硫酸3 1111に溶解し、 ベックマン混液（K2Cr207 1 g - H2S04 lni) - H209ml の混合液） 6ml 滴下後、 一夜室温にて攪拌した。 反応 混合液を 4規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 雇を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、 1-ェチル -5- (5 -イソキノリルスル ホニル）-2-メチル -6-ニトロ- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール 70mg(20.8%)を得た。 融点： 245〜250
質量分析値 (m/z):397(M+l)
核磁気共鳴スペク トル (DMS0-d6)
6 :9.48 (1H, s)， 8.64 (1H, d) , 8.55 (ΙΗ' d) , 8.52 (1Η, d)， 8.43—8.45 (2H， m) ,
8.32 (1H, d) , 7.91 (1H, dd) , 4.32 (2H, q) , 2.66 (3H, s) , 1.31 (3H， t) .
赤外吸収スペク トル vm (KBr) cm" ':1540, 1350, 1310.
元素分析値 (C13H1SN404S.1/4H20 として計算） C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 56.92 4.15 13.97 8.00
実測値 56.74 4.14 14.36 8.26
実施例 6 7
N1-ベンジル- 5- (5-イソキノリルスルファニル） - 2 -二トロアニリン
5 -（5- イソキノリルスルファニル） -2-二トロアニリ ン 2.00g(6.7匪 o】）を DMF 40mlに溶解し、 60¾NaH300ni (7.4fflmol), ベンジルブロミ ド 1.26g(7.4minol)を加え 、 室温で一晩撹拌した。 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣を シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（シリカゲル 30g、 クロ口ホルム：酢酸ェ チル = 5 ： 1 ) で精製して、 -ベンジル- 5 -（5-イソキノ りルスルファニル） - 2 - 二トロアユリ ン 1.51g(57.9%)を得た。
融点： 153〜154
質量分析値 (m/z):388( +l)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13)
δ :9.29 (1Η, d)， 8.52 (1H, d) , 8.45(1H, brs) , 8.07 (1H， d),8.01 (1H, d) , 7.95 (1H, dd) , 7.90 (1H， d)， 7.58 (1H, dd) , 7.13-7.17 (3 , m)， 6.88—6.89 (2H, m) , 6.35 (1H, dd)， 6.08(lH,d),4.13 (2H, d).
赤外吸収スペク トルリ n«ax ( Br) cm"1 :1600, 1565, 1480, 1320, 1240, 1200.
元素分析値 (C22H17N302Sとして計箨)
C {%) H {%) N {%) S {%)
理論値 68.20 4.42 10.84 8.28
実測值 67.83 4.63 10.67 8.12
実施例 6 8
N2-ベンジル- 4 -（5-イソキノリルスルファニル）-1,2 -ベンゼンジアミ ン
N卜べンジル -5 -（5-イソキノリルスルファニル）-2-二卜ロアニリン 840mg(2.2nini ol)を濃塩酸 25mlに溶解し、 塩化すず (II) 二水和物 2.45g(10.8隱 ol) を加え、 室温で一晩攪拌した。 反応液に 50%水酸化ナ卜リゥム水溶液を加えアル力リ性と した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機展を水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧濃縮して N2-ベンジル -4- (5-イソキノリルスルファニル) - 1,2- ベンゼンジアミン 730mg (94.1¾)を得た。
融点： 125〜127 で
質量分析値 (m/2):358(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMSO- ds)
5 :9.15 (1Η, s) , 8.49 (1H， d) , 8.02 (1H, d)， 7.70 (1H, d) , 7.21-7.35 (7H， m)，
6· 79 (1H, dd) , 6.73 (1H, d) , 6.67 (1H， d) , 4.17 (2H， s) .
赤外吸収スペク トル 》ax ( Br) cm"1 :1590, 1570, 1520, 820, 740, 695.
元素分析値 (C22H13N3S.1/4H20 として計算）
C (%) H {%) N {%)
理論値 73.00 5.43 11.61
実測値 73.05 5.22 11.36
実施例 6 9
卜べンジル- 6- (5-ィソキノリルスルファ二ル） -2-メチル -1H-ベンゾ [d]ィ ミダ ゾール
N2-ベンジル -4 -（5-イソキノ リルスルファニル）-1, 2-ベンゼンジアミ ン 730mg(2 .Offlmol)を 4規定塩酸 20mlに溶解し、 酢酸 0.3m〗 を加えー晚加熱還流した。 反応 液に 40%水酸化ナトリゥム水溶液を加えアル力リ性にした後、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機展を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣を シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム ： ァセトン =5:1) で精製し て 1-ベンジル- 6 -（5-イソキノ リルスルファニル） - 2-メチル -1H-ベンゾ [d]ィ ミダ ゾール 330mg(43.3%)を得た。
融点： 174〜177 t
質量分析値 (m/2):382(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0-d6)
6 :9.21 (1H, s)， 8.50 (1H, d)， 8.03 (1H, d) , 7.81 (1H, d) , 7.65 (1Η, d) , 7.46 (1H, dd) ,
7.41 (1H, dd) , 7.23-7.27 (5H， ID) , 6, 93-6.95 (2H, m) , 5.20 (2H, s) , 2.55 (3H， s) 赤外吸収スペク トルレ《aX (KBr) cm-1 :1450, 1400, 1360, 1280, 820, 730.
元素分析値 (C24H13N3S.1/2H20 として計算） C {%) H (%) N (%) S (%)
理論值 73.82 5.16 10.76 8.21
実測値 73.56 5.44 11.15 8.53
実施例 7 0
2-ェチル -5 (6) -(5-イソキノリルスルファニル）-1Η-ベンゾ [d]ィミダゾール 5- (5-イソキノリルスルファニル )-2-ニトロァニリン 3.10g(10.4mmol) を濃塩 酸 40nlに溶解し、 塩化すず (II) 二水和物 10.10g (44.9随 ol)、 プロピオン酸 4.2m 1 を加え一晩加熱還流した。 反応液を 40%水酸化ナトリウム水溶液、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルで結晶化し、 2-ェチル -5 (6)_(5-イソキノリルスルファニル） -1H-ベンゾ [d]ィミダゾール 3.18g(59.1%)を た o
融点： 185〜188 t
質量分析値 (m/z):306(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0 - d6)
δ:9.34 (1Η, s) , 8.56 (1H， d) , 8.02-8.06 (2H, m) , 7.49-7.59 (4H, m)， 7.20 (1H， d) ,
2.82 (2H, q), 1.29(3H, t).
赤外吸収スペク トルリ max ( Br) cm" ':1620, 1540, 820.
元素分析値 (C18H1SN3S.1/4H20 として計算）
C {%) H (%) N {%) S {%)
理論値 69.76 5.04 13.56 10.35
実測値 69.84 4.96 13.58 10.43
実施例 7 1
2-ェチル- 5 (6) - (5-ィソキノリルスルホニル） - 1H-ベンゾ [d]イミダゾ一ル 2-ェチル -5 (6)- (5 -イソキノリルスルファニル）- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール 6.9 0g(22.6mmol) を濃硫酸 69mlに溶解し、 ベックマン混液（K2Cr2D7 lg - H2S04 1ml - H209ml の混合液） 138ml滴下後、 4.5時間室温にて攪拌した。 反応混合液を 5 0¾水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機展を水、 飽 和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 得られた残渣を クロ口ホルムで結晶化して 2-ェチル -5 (6) - (5-ィソキノリルスルホニル） -1H -ベン ゾ [d]ィミダゾ一ル 4.33g (56.8¾)を得た。
融点： 241〜243 で
煑量分析値 (ra/z):338(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMSD-d6)
6 :9.34 (IH, s)， 8.67 (IH, d) , 8.63 (1H， d) , 8.48 (1H， d)， 8.41 (IH, d) , 8.17 (IH, brs) , 7.92 (IH, t)， 7.70 (IH, d) , 7.62 (IH, brs) , 2.85 (2H, q)， 1.28 (3H, t) .
赤外吸収スペク トルリ max ( Br) cm- ':1620, 1380, 1130, 630.
元素分析値 (C18H1SFN302S.1/4H20として計算）
C {%) H (%) N (%) S {%)
理論値 63.23 4.57 12.29 9.38
実測値 62.89 4,63 12.22 9.55
実施例 7 2
2-ェチル -5 (6) -(5-イソキノリルスルファニル）-6 (5)-二トロ- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾール
Nl-[2-ェチルカルボキサミ ド -4- (5-イソキノ リルスルファニル）-5 -ニトロフエ ニル]プロパンアミ ド 350rag(0.8mmol)を濃塩酸 4ralに溶解し、 18時間加熱還流し た。 反応混合液を減圧下濃縮し、 残渣をエタノールから結晶化して 2 -ェチル- 5(6 )-（5-イソキノリルスルファニル）-6 (5)-二ト口- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール塩酸 塩 300mg(64.¾)を得た。
融点： >270
質量分析値 (m/z):351(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0-d6)
5:9.93 (1H， s) , 8.69 (IH, d) , 8, 62 (1H， d) , 8.60 (IH, s), 8.52 (IH, dd) , 8.37 (IH, d)，
8.09(1H, t),6.69(lH,s).
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm" 1 :2625, 1525, 1455, 1330, 820, 515.
元素分析値 (C.eH, 4N402S.3HC1.1/2H20として計算）
C (%) H (%) N (%)
理論値 46.12 3.87 11.95 実測値 45.74 3.53 11.69
実施例 7 3
2 -ェチル -5 (6) -(5-イソキノリルスルホニル） -6(5)-ニトロ- 1H-ベンゾ [d]ィミ ダゾールおよび 2-ェチル -5 (6) -(5-イソキノ リルスルホ二ノレ） -7(4) -二トロ- 1H-ベ ンゾ [d]ィミダゾール
実施例 3 0と同様に、 2-ェチル -5(6)- (5-イソキノリルスルホニル) -6(5)-ニト ロ- 1H-ベンゾ [d]イミダゾ一ルは、 以下の （a)、 (b) 2種類の方法で合成し、 2 - ェチル -5 (6) -(5-イソキノリルスルホニル） -7 (4)-二トロ- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾ ールは、 <b) 法で合成した。
(a) 法： 2-ェチル -5(6)- (5"イソキノリルスルホニル） -6(5)-ニトロ- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール
2-ェチル -5(6)- (5 -イソキノ リルスルファニル）- 6(5)-二卜口- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾール 200mg(0.4mraol)を濃硫酸 1.5ml に溶解し、 ベックマン混液（K2Cr207 1 g - H2S04 lml 一 H20 9ral の混合液) 3.0ml滴下後、 5時間室温にて攪拌した。 反 応混合液に水を加えた後 4規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 生じた沈殿を 濂取、 水洗した。 得られた残渣をメタノールに溶解し、 塩化水素飽和メタノール を加えた。 溶媒を減圧澳縮後、 残渣を酢酸ェチルから結晶化して 2-ェチル -5(6) - (5-イソキノリルスルホ二ル）- 5-ニトロ -1H-ベンゾ [d]ィミダゾール塩酸塩 40iag(2 3.1%) を得た。
融点: 249〜256 t
質量分析値 (m/z) :383(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0-d6)
5:9.70 (1H, s) , 8.71 (1¾ d) , 8.66 (1H, d) , 8.61 (1H， s)， 8.54-8.50 (2H， m) ,
8.31 (1H, s)， 8.12 (1H, t)， 2.99 (2H, q), 1.36 (3H, t) .
赤外吸収スペク トル m" (KBr) cm" ':1550, 1350, 1140.
元素分析値 (C18H, 4 4O4S.4HC1 として計算）
C (%) H (%) N (%)
理論値 40.93 3.43 10.61
実測値 40.50 3.51 10.81 (b)法：
2 -ェチル -5 (6) -(5-ィソキノリルスルホニル）- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾールのニ トロ化
実施例 3 0と同様に 2-ェチル -5(6) -(5-イソキノリルスルホニル) -1H-ベンゾ [d]イミダゾ一ル 4.10g(12.2 niol) のニトロ化を行い、 2-ェチル -5 (6) -(5-イソキ ノリルスルホ二ル）- 6 (5)-二ト口- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール 2.58g (55.5%)を 2 -ェ チル- 5 (6) -(5-イソキノリルスルホ二ル）- 7(4)-二ト口- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾ一 ル 560mg(12.1%)を得た。
2 -ェチル -5 (6) -(5-イソキノリルスルホニル) -6 (5)-ニトロ- 1H-ベンゾ [d]ィミダ ゾール
融点： 222〜227
質量分析値 (πι/ζ):383(Μ+1)
核磁気共鳴スぺクトル (DMS0-d6)
δ :9.50 (1H， s)， 8.65 (IH, d)， 8.54 (1H， s)， 8.53 (IH, d) , 8.43 (IH, d) , 8. 9 (IH, s) , 7.94 (IH, t) , 7.92 (IH, dd)， 2, 96 (2H, q) , 1.34 (3H, t) .
赤外吸収スペク トル max (KBr) cm" ':1535, 1320, 1140,820.
元素分析値 ( ";H12N404Sとして計算）
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 56.54 3.69 14.65 8.39
実測値 56.23 3.90 14.43 8.02
2-ェチル- 5 (6)- (5-イソキノリルスルホニル） -7 (4)-二卜口- 1H-ベンゾ [d]ィミダ ゾール
融点： 172~175 t
質量分析値 (m/z) :383(M+l)
核磁気共鳴スぺクトル（DMS0-d6)
5:9.45 (IH, s)， 8.77 (IH, d) , 8.67 (IH, d)， 8.63 (1H， s)， 8.51 (lH,d), 8.44 (IH, d)，
7.94 (IH, d),2.93(2H, q), 1.29 H, t).
赤外吸収スぺク トル " (KBr) cm"1 :1620, 1540, 1370, 1360， 1320, 1140, 1000,
820, 730, 620， 500. 元素分析値 (C18HMN«04S.3/4H20 として計算）
C {%) H {%) N (%) S (%)
理論値 54.61 3.95 14.15 8.10
実測値 54.42 4.19 14.25 8.04
実施例 7 4
6(5)-クロ口- 2- ェチル -5 (6) -(5-イソキノ リルスルファニル）- 1H-ベンゾ [d] ィミダゾール
4-クロ口- 5 -（5-イソキノリルスルファニル）-1,2-ベンゼンジアミ ン 600nig(2.0ra mol)を 4規定塩酸 8.5ml に溶解し、 プロピオン酸 0.6ml を加え一晚加熱還流した 。 反応液に 40%水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した後、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシ リ力ゲルカラムクロマ 卜グラフィ _( クロ口ホルム ： メタノール =10:1)で精製し て 6(5)-クロ口- 2- ェチル -5(6) -（5-イソキノリルスルファニル） -1H-ベンゾ [d] ィミダゾール 580mg (85.8¾)を得た。
質量分析値 (m/z):340(M+l)
核磁気共鳴スぺクトル（DMSO-ds)
δ :9.39 (1Η, s) , 8.57 (1H, d) , 8.30 (1H， d) , 8.13 (1H, d) , 8.00 (1H， d) , 7.73 (1H, s) ,
7.65 (1H, dd)， 7.60 (1H, d)， 7.19 (IH， brs)， 2.77 (2H, q) , 1.25 (3H, t)
赤外吸収スペク トル 》ax ( Br) cm"' :1620, 1450, 750.
元素分析値 (C18HMC1N3S.H20として計算）
C {%) H {%) N (%) S (%)
理論値 60.41 4.51 11.77 8.96
実測値 60.19 4.18 11.53 9.06
実施例 7 5
6(5)-クロ口- 2-ェチル -5 (6) - (5 イソキノ リルスルホ二ル）- 1H-ベンゾ [d]ィミ ダゾール
6 (5) -クロ口- 2-ェチル- 5 (6) - (5 -イソキノリルスルファニル） - 1 H-ベンゾ [d]ィ ミダゾール4801^(1.4 01)を濃硫酸5.01111 に溶解し、 ベックマン混液（K2Cr207 1 g - H2S04 lml - H20 9ml の混合液) 3.5ml滴下後、 一夜室温にて攪拌した。 反応 混合液を 50%水酸化ナトリゥム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を水、 飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧澳縮した。 得られ た残渣を齚酸ェチル—へキサンから結晶化し、 6(5)-クロ口- 2-ェチル- 5(6)-(5 - イソキノリルスルホニル） -1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾ一ル 377mg(72. ）を得た。 質量分析値 (m/z):372(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0- ds)
δ :9.45 (1Η, d)， 8.72 (1H， d) , 8.66 (1H， brs)， 8, 53-8.56 (2H， m) , 8.12 (1H, d) ,
7.95 (1H, dd)， 7.63 (1H, brs) , 2.91 (2H, q) , 1.33 (3H, t) ·
赤外吸収スペク トル 》ax ( Br) cm—1 :1620， 1460, 1320, 1150, 1130,575,500· 元素分析値 (C18HMC1N302Sとして計算）
C (%) H {%) N {%) S (%)
理論値 58.14 3.79 11.30 8.62
実測値 58.06 4.13 11.06 8.40
実施例 76
5(6)-(5-イソキノリルスルファニル）-2-プロピル- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール 5 -（5 -イソキノリルスルファニル） - 2-二トロアニリ ン 3.10g(10.4mraol) を澳塩 酸 40m】に溶解し、 塩化すず (II) 二水和物 10.10g (44, 9薦 ol)、 酪酸 2.2ml を加え 4.5 時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗净、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減压濃縮し、 5(6)- (5_イソキノリルスルファニル )-2-プロピル- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾール 1.24g(37.2%)を得た。
融点： 202〜207 で
質量分析値 (πι/ζ):320(Μ+1)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0 - ds)
δ :9.35 (1Η, s)， 8.57 (1H, d) , 8.07 (1H, d) , 8.04 (1H, d) , 7.49-7.60 (4H, m) ,
7.20 (1H, dd) , 2.76 (2H， t) , 1.74-1.78 (2H, m) , 0.92 (3H, t) .
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm"1 :1440, 1410, 1290,810, 750.
元素分析値 (C13H17N3S.1/2H20 として計箅）
C {%) H {%) N (%) / 5 理論値 69.48 5.52 12.79
実測値 69.61 5.57 12.56
実施例 7 7
5(6)-(5-イソキノリルスルホ二ル)- 2-プロピル- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール 5(6)-(5-イソキノリルスルファニル）-2-プロピル- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾ一ル 4
60ing .4圏 ol)を濃硫酸 10mlに溶解し、 ベックマン混液（K2Cr207 lg - H2S04 lml - H20 9ml の混合液) 22ml 滴下後、 一夜室温にて攪拌した。 反応混合液を 4規 定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 生じた沈殿物を濾取、 水、 エーテルで洗浄 して、 5(έ)-(5-イソキノリルスルホニル） - 2-プロピル- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾ一 ル 390mg(76.8¾)を得た。
融点： 220〜222 V
質量分析値 (m/z):352(M+l)
核磁気共鳴スべク トル（DMS0-ds)
6 :9.26 (IH, s) , 8.63 (IH, dd) , 8.53 (1H， d) , 8.47 (IH, d),8.21 (IH, d)， 8.17 (IH, d) ,
7.70-7.73 (2H, m) , 7.50 (IH, d) , 2.83 (2H， t) , 1.77-1.81 (2H, m) , 0.90 (3H， t) . 赤外吸収スペク トル！ m" (KBr) cm—1 :1310， 1280， 1150, 1130， 630,600, 500.
元素分析値 ( SH17N302S.3/4H20 として計算）
C {%) H (%) N (%) S {%)
理論植 62.53 5.11 11.51 8.79
実測値 62.39 4.72 11.14 8.71
実施例 7 8
5(6)- (5-イソキノリルスルホ二ル）- 6 (5)-二トロ- 2-プロピル- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾ一ルおよび 5(6)- (5-イソキノリルスルホニル） -7(4)-二トロ- 2-プロピル - 1 H -べンゾ [d]ィミダゾール
実施例 3 0と同様に、 5(6) - (5-イソキノ リルスルホ二ル）- 2-プロピル- 1H-ベン ゾ [d]ィミダゾ一ル 1.87g(5.3ramol)のニトロ化を行い、 5(6)_(5-イソキノリルス ルホニル）- 6(5)-ニトロ- 2- プロピル- 1H-ベンゾ [d]ィ ミ夕"ゾール 1.00g(47.4%)を 、 5(6)-(5-イソキノ リルスルホ二ル）- 7(4)-二トロ- 2-プロピル- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾ一ル 240nig(11.4»を得た。 5(6)- (5-イソキノリルスルホ二ル）- 6(5)-二トロ- 2 -プロピル - 1H-ベンゾ [d]ィミ ダゾール
融点： 199〜202 t
質量分析値 (m/z):397(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0-d6)
5:9.49 (1H， s)， 8.65 (1H， d) , 8.56 (1H, s)， 8.53 (1H， d) , 8.43 (1H， d)， 8.32 (1H, d) , 8.27 (1H, s)， 7.91 (1H， dd) , 2.90 (2H， t), 1.81 (2H， q)， 0.94 (3H, t) .
赤外吸収スペク トルレ》ax (KBr) cm"1 :1540, 1310, 1130.
元素分析値 013Ηι6Ν4043.4Η20 として計算）
C (%) Η (%) (%) S (%)
理論値 48.71 5.16 11.96 6.84
実測値 48.70 5.16 11.65 5.94
5(6)- (5-イソキノリルスルホニル） -7(4)-二トロ- 2- プロピル- 1H-ベンゾ [d]ィ ミ ダゾール
融点： 159~161 t
質量分析値 (πι/ζ):397(Μ+1)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0-d6)
6 :9.46 (1H， s)， 8.79 (1H, d) , 8.68(1H, d) , 8.65 (1H， s) , 8.53 (1H， d)， 8.46 (1H， d) , 7.95 (1H, dd) , 2.90 (2H， t)， 1.78 (2H， m)， 0.92 (3H, q) .
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm一1: 1520, 1320, U30, 620.
実施例 7 9
6 (5) -クロ口- 5 (6) - (5-イソキノ リルスルファニル） -2 -プロピル - 1 H-ベンゾ [d] ィ ミダゾール
4-クロ口- 5- (5 -イソキノリルスルファ二ル）- 1， 2-ベンゼンジァミ ン 600mg(2.0m mol)を 6規定塩酸 9ralに溶解し、 酩酸 0.8ml を加え一晩加熱還流した。 反応液を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、 齚酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をメタ ノールに溶解し、 6規定塩酸、 エーテルを加え析出物を濾取し、 6ほ)-クロロ- 5( 6)-(5-イソキノ リルスルファニル）-2-プロピル- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール塩酸 塩 690mg(81.4%)を得た。
融点： 259〜262 で
質量分析値 (m/z):354(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0-de)
5:9.92 (1H, s) , 8.71 (ia d) , 8.57 (1H, d) , 8.43 (1H, d) , 8.14 (I , d)， 8.06 (1H, s) , 7.97(lH, dd),7.26(lH, s).
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm-1 :1650, 1600, 1450, 960,830.
元素分析値 (C13H16C1N3S* 2HC1 · 1Z4H20として計算）
• C (%) H (%) N (%)
理論値 52.91 4.32 9.74
実測値 52.78 3.92 9.57
実施例 8 0
6 (5) -クロ口- 5 (6) -(5-ィソキノリルスルホニル） -2-プロピル- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾール
6(5)-クロ口- 5 (6) -（5-ィソキノリルスルファニル）-2 -プロピル- 1H -べンゾ [d] ィミダゾールニ塩酸塩630 （1.511111101)を瀵硫酸3.81111 に溶解し、 ベックマン混液 ( 2Cr207 lg - H2S04 lml ― H20 9ml の混合液) 5, 7ml滴下後、 一夜室温にて攬袢 した。 反応混合液を 4規定水酸化十トリウム水溶液で中和し、 生じた沈殿物を濾 取、 水、 エーテルで洗浄した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフ ィ一（ジクロルメタン：酢酸ェチル =2:1) で精製して 6(5)-クロ口- 5(6)-(5-イソ キノリルスルホ二ル）- 2-プロピル- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール 170mg(29.1%)を得 た。
質量分析値 (πι/ζ) :386(Μ+1)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0- ds)
δ :9. 6 (1H， s) , 8.72 (1H, d)， 8.66 (1H, s) , 8.53 (1H， d) , 8.13(1H, d)， 7.95 (1H, dd) ,
7.64 (1H, s) , 2.85(2H,t), 1.80 H, dq)， 0.93 (3H, t) .
赤外吸収スペク トルレ《ax (KBr) cm— 1 :2960， 1620, 1460, 1320, 1125.
元素分析値 ( sH, SC1N302Sとして計算）
C {%) H {%) ·\Γ (%) 理論値 59.14 4.18 10.89
実測値 59.38 3.97 10.60
実施例 8 1
2 -イソプロピル- 5(6)- (5-イソキノ リルスルファニル） - 1H-ベンゾ [d]ィミダゾ ール
5-(5-イソキノリルスルファニル）-2-二トロアニリ ン 3.10g(10.4mraol) を濃塩 酸 40mlに溶解し、 塩化すず (II) ニ水和物10.0^(44.50111101)、 イソ酩酸 4.2ml を 加え一晩加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、 醉酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 2 -イソプロピル- 5(6)- (5-イソキノリルスルファニル）-1Η-ベンゾ [d ]ィミダゾール 2.75g(82.1%)を得た。
質量分析値 (ra/z):320(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0-ds)
δ :9.35 (1H, s) , 8.57 (1H, d) , 8.00—8.07 (2H, m)， 7.40-7.60 (4H, m) , 7.22 (1H, d)， 3.12 (lH,m), 1.32 (3H， s), 1.31 (3H, s) ,7.25(1H, dd) .
赤外吸収スペク トルレ《«ax (KBr) cm" ':1615, 1450, 1410, 1260,815.
元素分析値 (C13Ht7N3S.l/4H20 として計算）
C (%) H {%) N (%) S (%)
理論値 70.45 5. 5 12.97 9.90
実測値 70.08 5.74 13.00 9.60
実施例 8 2
2 -ィソプロピル- 5 (6) - (5-ィソキノリルスルホニル） - 1H-ベンゾ [d]ィミダゾ一 ルおよび 2- [5 (6) -(5-ィソキノリルスルホニル） -1H-ベンゾ [d]ィミダゾール- 2 - ィル] -2-プロパノール
2 -イソプロピル - 5 (6) -(5-イソキノリルスルファニノレ） -1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾ ール 5.00g(15.7圆 o】) を濃硫酸 50miに溶解し、 ベックマン混液（K2Cr207 lg - H2 SO, lml - H20 9ml の混合液） 100ml滴下後、 一夜室温にて攪拌した。 反応混合液 を 50%水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を氷、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール：酢酸ェチル =1:50) で精 製して 2-イソプロピル- 5(6) - (5-イソキノ リルスルホ二ル）- 1H-ベンゾ [d]ィミダ ゾール 610mg(16.5 を、 2- [5(6)- (5-イソキノ リルスルホニル） - 1H-ベンゾ [d] ィミダゾール- 2 -ィル] -2-プロパノール 450rag(11.7%)を得た。
2-ィソプロビル- 5 (6) - (5-イソキノリルスルホニル） - 1 H-ベンゾ [d]ィ ミダゾ一ル 融点： 207〜222 で
質量分析値 (m/z):352(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0- ds)
5:9.43 (1H， s) , 8.62-8.67 (2Η, m) , 8.47 (1Η， d) , 8.42 (IH, d) , 8.15 (IH, s) ,
7.92 (IH, dd)， 7.69 (1¾ dd) , 7.60 (IH, d)， 3.14 (IH, m)， 1.31 (3H, s)， 1.29 (3H, s) . 赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm-1 :1620, 1310, 1155, 1120, 630.
元素分析値 ( 3H17N302S.1/2H20 として計算）
C (%) H (%) N {%)
理論値 63.31 5.03 11.66
実測値 63.13 4.69 11.34
2 - [5 (6)- (5-ィソキノリルスルホニル)- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾール- 2-ィル] -2-プ ロパノール
融点： 238~240 t
質量分析値 (m/z):368(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0- d6)
δ :9.43 (IH, s) , 8.63-8.67 (2H, m) , 8.47 (IH, d),8.41 (1H， d)， 8.19 (1H， S) ,
7.92 (1H， dd) , 7.73 (IH, d)， 7.64 (IH, d)， 5.75 (IH, s)， 1.53 (6H， s) .
赤外吸収スペク トル 》ax (KBr) cm" ':1620, 1310, 1150, 1120, 720, 630, 600.
元素分析値 ( 3H17N303Sとして計算）
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 62.11 4.65 11.44 8.73
実測値 62.48 4.63 11.41 9.10
実施例 8 3
2-イソプロピル- 5(6) -（5-イソキノリルスルホニル）- 6(5)-二トロ- 1H-ベンゾ [d ]ィミダゾ一ルおよび 2 -ィソプロビル- 5(6)- (5-ィソキノリルスルホニル）- 7(4)- 二ト口- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール
実施例 3 0と同様に、 2-ィソプロピル- 5(6)- (5-ィソキノリルスルホニル) -1H- ベンゾ [d]ィミダゾール 500mg(1.4ramol)の二トロ化を行い、 2-イソプロピル- 5(6 )-(5-イソキノリルスルホニル） -6 (5)-二ト口- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾ一ル 305mg(5 4.1%)を、 2 -イソプロピル- 5 (6) -（5-イソキノ リルスルホニル) -7(4)-ニトロ- 1H - ベンゾ [d]ィミダゾール 62mg(11.0%)を得た。
2-イソプロピル- 5 (6) - (5 -イソキノリルスルホ二ル） -6 (5) -ニトロ- 1 H -ベンゾ [d] ィミダゾール
融点: 231〜234
質量分析値 (m/z):397(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0-ds)
6 :9.45 (IH, s)， 8.77 (IH, d)， 8.67 (IH, d) , 8.61 (1H， brs) , 8.52 (1H» d) ,
8.48 (IH, brs)， 8.45 (IH, d) , 7.95 (IH, dd)， 2.91-2.95 (IH, m)， 1.30 (3H, d) , 1.29(3H,d).
赤外吸収スペク トルレ max ( Br) cm"1 :3320, 1540, 1350, 1300, 1130, 820.
元素分析値 (C13H N«04S.1/4H20 として計算）
C {%) H {%) N {%) S (%)
理論値 56.91 4.15 13.97 8.00
実測値 57.07 3.96 13.99 8.25
2-ィソプロピル- 5 (6) -(5-ィソキノリルスルホニル）- 7(4)-二ト口- 1H-ベンゾ [d] ィ ミダゾール
融点： 230〜232 ¾
質量分析値 (m/z):397(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0-d6)
δ :9.44 (IH, s), 8.74 (1H， dd) , 8.67 (IH, d) , 8.55 (IH, s) , 8.45—8.52 (3H, m) '
7.93 (IH, d) , 3.32-3.34 (1H， m) , 1.34 (3H, s) , 1.33 (3H, s) ·
赤外吸収スペク トルレ《ax (KBr) cm"1 :1520, 1380, 1320, 620.
実施例 8 4 4- (5-ィソキノリルスルファニル） -1, 2-ジ（フヱ二ルカルポキサミ ド）ベンゼン 4- (5-イソキノリルスルファニル）-1,2-ベンゼンジアミ ン1.008(3.71011101)をへ キサメチルホスホルアミ ド（15ml) ァセトニ卜リル a.5ml) の混合液に溶解し、 ベンゾイルクロリ ド 1.0ml を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を氷水にあけ 、 50¾水酸化ナ卜リウム水溶液で中和し醉酸ェチルで抽出した。 有機展は飽和食 塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をメタノール - エーテル - へキサン混合液から結晶化して 4- (5-イソキノリルスルファニル )-1 ,2-ジ（フエニルカルボキサミ ド)ベンゼン 1.55g(87.1%)を得た。
融点： 138~141 t
質量分析値 (m/z) :476(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMSO-ds))
δ： 10.65 (2¾ brs) , 9.40 (1Η， s) , 8.60 (1Η， d) ,8.19(lH,d), 8.07 (1Η， d)，
7.88-7.92 (5Η, m) , 7.47-7.74(10H, m), 7.17(1H, dd) .
赤外吸収スペク トル max (KBr) cm" ':1660, 1500, 1470,710.
実施例 8 5
5(6)- (5-イソキノ リルスルファニル）-2-フエニル -1H-ベンゾ [d]ィミダゾ一ル 4-(5 -イソキノ リルスルファニル） - 1, 2-ジ（ フエニルカルボキサミ ド） ベンゼ ン1.30 2.7 01)、 齚酸 3.9ml、 へキサメチルホスホルアミ ド 17.0mlの混合物を 180 で 2日間加熱損拌した。 反応液に齚酸ェチルを加え、 有機層を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧濃縮した。 得られた残渣をメタノールに溶解し、 2規定塩酸を加え減圧濃縮後 、 メタノール一エーテルから結晶化し、 5(6)-(5-イソキノ リルスルファニル）-2 - フエニル -1H-ベンゾ [d]ィミダゾール塩酸塩 650mg(55.8%)を得た。
融点： >270 V
質量分析値 (m/z) :354(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMSO-ds)
δ :9, 81 (1Η, s) , 8.69 (1H， d) , 8.35-8.45 (4H， m) , 8.04 (1H, d) , 7.89 (1H， dd) ,
7.80 (1H, d), 7.65-7.69 (4H, m)， 7.45 (1H, dd) .
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) era" 1： 1620, 840, 700. W
元素分析値 (C25H22N3S.2HC1 として計算）
C {%) H (%) N (%)
理論値 61.97 4.02 9.86
実測値 62.36 4.04 10.05
実施例 8 6
4 -クロ口- 5- (5-イソキノリルスルファニル）-1， 2-ジ（フエニルカルボキサミ ド） ベンゼン
実施例 8 4と同様にして、 4 -クロ口- 5- (5-イソキノリルスルファニル）-1,2 -べ ンゼンジァミン 1.00g(3.3nnnol)、 へキサメチルホスホルアミ ド（17.0ml)、 ァセト 二トリル（1.5m】） 、 ベンゾイルクロリ ド（0.9m】） から、 4-クロ口- 5- (5 -イソキノ リルスルプアニル） -1, 2 -ジ（フヱ二ルカルポキサミ ド）ベンゼンし 19g (75.2%)を得
J o
融点： 200〜202 t
質量分析値 (m/z):510(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0 - d6)
5： 10.00 (2Η, brs) , 9.41 (1Η, s) , 8.61 (1H, d)， 8.24 (1H, d) , 7.89—8.01 (5H, m)，
7.73-7.80 (3H, m) , 7.41-7.56 (6H， tn) , 7.25 (1H， s) .
赤外吸収スペク トル m" ( Br) cm"1 :1650, 1520, 1460, 700.
元素分析値 (C23H20C1N302S.1/4H20 として計算）
C {%) H {%) N (%) S (%)
理論値 67.76 4.02 8.17 6.23
実測値 67.64 3.85 8.00 6.63
実施例 8 7
6(5)- クロ口- 5 (6) - (5—イソキノリルスルファニル） -2-フヱニル -1H—ベンゾ [d] ィ ミダゾール
実施例 8 5と同様にして、 4 -ク α口- 5- (5-イソキノリルスルファニル）-1, 2 -ジ (フエニルカルボキサミ ド）ベンゼン 500mg(1.0imnol)、 酢酸 1.5ID1、 へキサメチル ホスホルアミ ド 7.0ralから、 6(5)-クロロ- 5(6)- (5-イソキノ リルスルファニル） - 2-フヱニル- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾール塩酸塩 420mg(86.3%)を得た。 融点： >270
質量分析値 (m/z):388(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0-d6)
5:9.97(lH,s), 8.73 (1H, d)， 8.57 (1H, d) , 8.52 (1H， d) , 8.28 (2H, d)， 8.10 (1H, d) ,
7.97-8.00 (2H, in) , 7.01-7.62 (3H， m) ,7.36 (1H, s).
赤外吸収スぺク トル max (KBr) era" 1： 1600, 1450， 1330， 830， 700.
元素分析値 (C22H14C1N3S.2HC1.3/4H20として計算）
C (%) H {%) N {%) S {%)
理論値 . 55.70 3.72 8.86 6.76
実測値 55.58 3.49 8.67 6.95
実施例 8 8
6 (5) -クロ口- 5 (6) - (5-ィソキノリルスルホニル） - 2-フヱニル - 1H -べンゾ [d]ィ ミダゾール
実施例 4 7 と同様にして、 6(5)-クロ口- 5(6)-(5-イソキノリルスルファニル) - 2-フヱニル- 1H-ベンゾ [d]イミダゾ一ル 350mg(0.8隨 ol)、 濃硫酸 2.0ml 、 ベック マン混液 3.0m】 から、 6(5)-クロ口- 5(6)- (5-イソキノ リルスルホ二ル）- 2-フエ二 ル -1H-ベンゾ [d]ィミダゾール 60mg(19.4%)を得た。
質量分析値 (m/z) :420(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0- d6)
δ :9.47 (1Η, s) , 8.76 (1H， s)， 8.75 (1H, d) ,8.57 (1H, d), 8.55 (1H， d) , 8.22 (1H, d) ,
8.16 (1H, d) , 7.97 (1H, dd) , 7.74 (1H, s) , 7.59-7.60 (3H, m) ·
赤外吸収スぺク トル i »ax (KBr) cm-' :1620, 1450.1310, 1150, 1130, 700, 600, 580,
510.
元素分析値 (C22H, 4C1 302S.1/4H20 として計算）
C (%) H (%) N {%)
理論値 62.26 3.44 9.90
実測値 62.27 3.65 9.67
実施例 8 9
5 (6) -(5-ィソキノ リルスルファ二ル）- 2 -卜リフルォロメチル -1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾール
5- (5-イソキノリルスルファニル）-2-二トロアニリン 500iBg(1.7niniol)を 4規定 塩酸 16mlに溶解し、 塩化すず (II) 二水和物 1.73g(7.7關 ol)、 トリフルォロ酢酸 370 μϊ を加え 130 でで 15時間加熱攪拌した。 反応液を冷却後上清を捨て、 残渣 をエーテルで結晶化し、 5(6)- (5-イソキノ リルスルファニル )-2-トリフルォロメ チル -1H-ベンゾ [d]ィミダゾール塩酸塩 540mg(80.2%)を得た。
融点： 74〜77で
質量分析値 (m/z):346(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMSO-ds)
6 :9.78 (1Η, s) , 8.68 (ΙΗ' d) , 8.47 (iH, d) , 8.39 (1H, d)， 7.97 (1H, d) , 7.86 (1H, t) , 7.76(1H, d),7.41(lH, d).
赤外吸収スぺク トルレ max (KBr) cm-1:翻， 1540, 1305, 1150.
実施例 9 0
5(6)-(5-イソキノリルスルホニル） - 2-トリフルォロメチル -1H -べンゾ [d]ィミ ダゾール
5(6) -（5 -ィソキノ リルスルファニル） -2-卜リフルォロメチル- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾール400 (0.9顏01)を濃硫酸3.0!111 に溶解し、 ベックマン混液 ( 2Cr207 lg - HaS04 lml - H20 9ml の混合液） 6. Oml滴下後、 一夜室温にて攪拌した。 反 応混合液に水を加えた後 4規定水酸化ナトリゥム水溶液で中和し、 生じた沈殿を 濾取、 水洗した。 得られた残渣をメタノールに溶解し、 塩化水素飽和メタノール を加えた。 溶媒を減圧濃縮後、 残渣をァセトンで結晶化して 5(6)-(5-イソキノリ ルスルホニル)- 2-トリフルォロメチル -1H-ベンゾ [d]ィミダゾール塩酸塩 140mg(2 4.3%)を得た。
融点： >270
質量分析値 (πι/ζ):378(Μ+1)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0-d6)
δ' 66 (IH, s) , 8.82 (1H, d)， 8.68 (iH, d) , 8.64 (1H, d) , 8.59 (1H, d) , 8.54 (1H, s) ,
8.04 (IH, s),7.94-7.88 (2H, m).
赤外吸収スぺクトルレ (KBr) cm-1 :3025, 2975, 1650, 1540， 1320, 1150, 1120, 820, 720, 635, 540.
実施例 9 1
5(6)- (5-ィソキノ リルスルホニル） -2-へキシル- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール 4- (5-イソキノリルスルホニル） -1,2-ベンゼンジァミン2.0(^(6.71^01)、 n -吉 草酸 3.0ml 、 澳塩酸 27. Oralの混合液を一晩加熱還流した。 反応液を氷水にあけ水 酸化ナトリウム水溶液で中和し、 齚酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： メタノール =9:1) で精製して、 5(6)-(5 - ィソキノ リルスルホニル） -2-へキシル -1H-ベンゾ [d]ィミダゾール 1.31g(50.0%) を得た。
融点： 72〜82*C
質量分析値 (m/z):394(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMSD - ）
δ :9.43 (1H, d) , 8.66 (1Η, dd) , 8.62 (1H, d)， 8.47 (1H， d) , 8.43 (1H, d) , 8.14 (1H, d) , 7.92 (1H， dd) , 7.69 (1H, dd)， 7.60 (1H， d)， 2.80 (2H, t) , 1.71 (2H, tt)，
1.22-1.30 (6H, m),0.81(3H，t).
赤外吸収スペク トル！/ max ( Br) cm—1 :2930, 1620, 1310， 1120, 630.
元素分析値 (C22H23N302Sとして計算）
C {%) H {%) N (%)
理論値 67.15 5.87 10.68
実測値 66.97 5.78 10.31
実施例 9 2
2 -シクロプロピル- 5 (6) - (5-イソキノリルスルファニル） - 1 H-ベンゾ [d]イミダ ゾール
4- (5-ィソキノ リルスルファ二ル） -1， 2-ベンゼンジァミン 1.00g (3.7匪 ol )を 4 規定塩酸 18mlに溶解し、 シクロプロパンカルボン酸 0.8ml を加え一晩加熱還流し た。 反応液に 40%水酸化ナトリゥム水溶液を加え中和した後、 齚酸ェチルで抽出 した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧澳 縮した。 得られた残渣を齚酸ェチル一へキサンから結晶化し、 2 -シクロプロピル -5(6)-(5-イソキノリルスルファニル）- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール 1.07g(90.1%) を得た。
質量分析値 (ιη/2):318(Μ+1)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0- c )
δ :9.34 (IH, s) , 8.56 (IH, d) , 8.30 (IH, s) , 8.06 (IH, d) , 8.02 (IH, d) , 7.57 (IH, dd) ,
7.44-7.49 (3H, m),7.18(1H, d).
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm- ':1615, 1540, 1450,820.
元素分析値 (C13H1SN3S.1/4H20 として計算）
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 70.89 4.85 13.05 9.96
実測値 70.56 5.17 12.90 9.92
実施例 9 3
2-シクロプロピル- 5(6)-(5-イソキノリルスルホニル) -1H-ベンゾ [d]ィミダゾ —ル
実施例 9 1 と同様にして、 4 - (5-イソキノ リルスルホニル） -1,2-ベンゼンジァ ミ ン三塩酸塩 300mg(0.7mniol)、 シクロプロパンカルボン酸 0.5ml 、 4規定塩酸 6 .0mlから、 2 -シクロプロピル- 5(6)- (5 -イソキノ リルスルホ二ル）- 1H-ベンゾ [d] ィミダゾ一ル 180rag(70.2%)を粉末として得た。
融点： 240〜244 t
質量分析値 (m/z):350(M )
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0- d6)
5:9.43 (1H， s)， 8.65 (IH, d) , 8.63 (ΙΗ' d) , 8. 7 (IH, d) , 8.41 (IH, d) , 8， 08 (IH, s) ,
7.91 (IH, dd)， 7.68 (1H， d) , 7.55 (IE, d) .
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm"1 :1620, 1540, 1310, 1120, 630.
元素分析値 (CI3H15N302S.1/4H20 として計算）
C (%) H {%) N {%) S (%)
理論値 64.48 4.41 11.87 9.06
実測値 64.39 4.63 11.55 9.25
実施例 9 4 08
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S9LZQIL6d£flDd 8WS0/86 OAV 赤外吸収スペク トル 》ax ( Br) cm"' :2950, 1620, 1450, 1310, 1280, 1130, 630. 元素分析値 (C2 ,Η! 3N302Sとして計算）
C (%) H {%) N (%)
理論値 66.82 5.07 11.13
実測値 66.77 5.08 11.18
実施例 9 6
2-シクロへキシル - 5(6)-(5-イソキノ リルスルホ二ル）- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾ ール
実施例 9 1 と同様にして、 4 -（5 -イソキノリルスルホ二ル)- 1，2-ベンゼンジァ ミ ン 1.00g(3.3關 ol)、 シクロへキサンカルボン酸 2.0ml 、 濃塩酸 15.0ralから、 2 - シクロへキシル -5(6) -（5-イソキノ リルスルホニル） -1H -べンゾ [d]ィミダゾール 8 90mg(69.1%)を得た。
融点: 218〜223 で
質量分析碴 (ai/z):392(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0 - d6)
d :9.43 (1H, s) , 8.63—8.66 (2H, m) , 8.42 (1H, d) , 8.13 (1H, d) , 7.91 (1H， dd) ,
7.68 (1H， dd) , 7.59 (1H， d)， 1.95 (1H， brs)， 1.73-1.76 (2H, m) , 1.64-1.67 (1H, m) , 1.51— 1.59 (2¾ m), 1.33-1.38(2H, m) , 1.20-1.25 (2H, m).
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm" ':2930, 1620, 1310, 1130, 630.
元素分析値 (C22H21N302S.1/4H20 として計算）
C {%) H {%) N (%)
理論値 66.73 5.47 10.61
実測値 66.37 5.35 10, 36
実施例 9 7
2-シクロへプチル- 5(6) -（5-イソキノ リルスルホ二ル）- 1H -べンゾ [d]ィミダゾ ール
実施例 9 1と同様にして、 4 - (5-イソキノ リルスルホ二ル）- 1,2-ベンゼンジァ ミ ン 1.00g(3.3難 o】）、 シクロヘプタンカルボン酸 2.5ml 、 濃塩酸 15.0mlから、 2 - シクロへプチル- 5(6)- (5-イソキノ リルスルホ二ル）- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾ一ル 8 00mg(59.3%)を得た。
融点： 187〜189 t
質量分析値 (m/z):406(M+l)
核磁気共鳴スべク トル（DMS0- d6)
5:9.43 (1H， s) , 8.65 (1¾ dd) , 8.63 ( 1H, d) , 8.47 (1Η, d)， 8.42 (1Η, d) , 8.14 (1H, d) ,
7.91 (1H, dd) , 7.70 (1H, dd) , 7.60 (1H， d) , 3.03-3.06 (1H, m)， 1.95-2.08 (2H, m) ,
1.45-1.81 (10H,m).
赤外吸収スぺク 卜ルレ (KBr) cm- 1 :2950， 1620, 1520, 1450, 1310, 1280, 1130,
630.
元素分析値 (C23H23N302Sとして計算）
C (%) H (%) N {%)
理論値 68.12 5.72 10.36
実測値 68.35 5.63 10.31
実施例 9 8
5 -（5—イソキノ リルスルファニル）-6-ニトロ- 2, 3-ジヒ ドロ- 1H-ベンゾ [d]イミ ダゾール- 2- オン
5 -フルォ口- 6-二トロべンゾィ ミダゾリノン 500mg(2.5隱 ol)と 5 -イソキノリン チォ—ル 450rag (2.8 01 )の D M F溶液 mlに炭酸カリウム 550mg (4.0睡 1 )を加え 100 で 2時間加熱攪拌した。 反応混合液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残 渣をメタノールから結晶化し 5- (5-ィソキノ リルスルファ二ル）- 6-二トロ- 2, 3- ジヒ ドロ- 1 H-ベンゾ [d]ィミダゾ一ル- 2-ォン 346mg (40.3%)を得た。
融点： 〉2701
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0-dB)
5:9.47 (1H, s) , 8.55 (1Η, d) , 8.41 (1H, d) , 8.26 (1H, d)， 7.89-7.84 (2H, m) ,
7.80(1H， s),5.93(lH,s).
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) era—1 :1710, 1485, 1310.
実施例 9 9
5-(5 -イソキノ リルスルホニル） ニトロ- 2， 3-ジヒ ドロ- 1H-ベンゾ [d]ィミダ ゾール -2- オン
5- (5-ィソキノリルスルファ二ル）—6-二ト口 -2, 3-ジヒ ド口- 1H-ベンゾ [d]ィミ ダゾール- 2 -オン 340 （1.011111101)を濃硫酸3.5111】 に溶解し、 ベックマン混液（K2Cr a07 lg - H2S04 lml - H20 9ml の混合液） 7. Oral滴下後、 一時間室温にて撹拌し た。 反応混合液に水を加え、 生じた沈殿を'應取、 水洗して 5 - (5-イソキノリルス ルホニル） -6-二卜口- 2, 3-ジヒ ドロ- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾール- 2-オンの硫酸塩 2 70mg(72.8%)を得た。
融点： 〉270
質量分析値 π/ζ):371 (M+1)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0- ds)
6 :9.52 (1H, s)， 8.66 (1H, d) , 8.54 (ΙΗ' d)， 8.40 (1H, d) , 8.22 (1H, d) , 7.92 (1H, t)，
7.83(1H, s),7.62(1H, s).
赤外吸収スぺクトルレ ( Br) cm-1 :1720, 1530, 1500, 1340， 1320, 1305， 1235,
825.
元素分析値 (C16HloN«05S.3/4H2S04.H20 として計算）
C {%) H (%) N {%) S (%)
理論値 41.60 2.95 12.13 12.15
実測値 41.78 2.53 11.80 12.46
実施例 1 0 0
5 - (5-イソキノリルスルファニル）—6—二トロ- 2, 3-ジヒ ドロべンゾ [d][l,3]チア ゾ一ル -2 -オン
5 -クロ口 -6-ニトロ- 2-ベンゾチアゾリノ ン 500rag(2.2mmol)と 5-イソキノ リルチ ォ一ル 390ing (2.4raraol)の D M F溶液 12mlに炭酸力リゥム 450rag (3.3mraol )を加え 14 0 でで 4時間加熟攪拌した。 反応混合液に水を加え、 生じた沈殿を濾取、 水、 ェ —テルで洗浄して 5- (5 -イソキノリルスルファニル） - 6-ニトロ- 2, 3 -ジヒ ドロべ ンゾ [d] [1, 3]チアゾール -2-ォン 774mg (91.2%)を得た。
融点： >270 :
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0- ds)
δ :9.45 (1Η, s),8.53 (1H, d),8.39(lri, d), 8.24 (1H, d)， 8.20 (1H, s), 7.90 (1H， d), 7.84(lHTt),5.70(1H, s).
赤外吸収スペク トルリ (KBr) cm-1 :1630, 1560, 1450, 1320, 1280.
実施例 1 0 1
5- (5 -イソキノリルスルフィニル )-6-二トロ- 2, 3 -ジヒ ドロべンゾ [d][l,3]チア ゾール -2-オン
5- (5-イソキノリルスルファニル）-6-二トロ- 2， 3-ジヒ ドロべンゾ [d][l, 3]チア ゾール- 2 -オン 300mg(0.8mmol)を酢酸 20mlに溶解し、 35¾過酸化水素水 15mlを加 え、 15時間室温にて攪拌した。 反応混合液に飽和チォ硫酸ナトリウム水を加え、 生じた沈殿を據取、 水洗して 5 - (5-イソキノリルスルフィニル）-6 -二トロ- 2,3- ジヒドロべンゾ [d] [ 1, 3]チアゾ一ル- 2-ォン 190rag (61.6%)を得た。
融点： 〉270
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0- d6)
δ :9.47 (1Η, s) , 8.84 (1H， s) , 8.78 (!H, d)， 8.63 (1H， d)， 8.32 (1H, d) 8.13 (1H， s) ,
7.65-7.63 (2H, in) .
赤外吸収スペク トルレ m" (KBr) cm" ':1710, 1520, 1320, 1185, 1110.
元素分析値 (C1 SH3N304S2.H20として計算）
C {%) H {%) N {%) S {%)
理論値 49.35 2.85 10.79 16.47
実測値 49.38 2.74 10.47 16.36
実施例 1 0 2
5 -（5-イソキノリルスルファニル）-6 -二トロ- 2， 3 -ジヒ ドロべンゾ [d][l，3]ォキ サゾール -2-オン
5-イソキノリンチオール 500mg(3.1瞧 ol)を DMF30mlに溶解し、 5-クロロ- 6- 二ト口- 2-ベンゾォキサゾリノン 670iag(3.1随 ol)、 炭酸力リウ厶 1.29g(9.3mmol) を加え、 130 :で一夜加熱攙拌した。 反応混合液を減圧濃縮し、 残渣を水、 クロ 口ホルムで洗净し、 5- (5-イソキノリルスルファニル）-6 -二トロ- 2， 3 -ジヒドロべ ンゾ [d] [ 1， 3]ォキサゾ一ル -2-ォン 400nig (38.0¾)を得た。
融点： 158〜170 X,
質量分析値 (m/z):340(M+l) 核磁気共鳴スぺクトル (DMS0-d6)
δ :9.45 (1Η. s) , 8.53 (1H, d) , 8.38 (1H， dd) , 7.88 (1H， d),7.84 (1H， t) , 7.68(1H, s) , 5.53(lH，s).
赤外吸収スペク トルリ <»ax (KBr) cm"1 :1700, 1565, 1460, 1310, 1270.
実施例 1 0 3
5- (5 -イソキノリルスルホニル） -6 -二トロ- 2, 3-ジヒ ドロべンゾ [d][l,3]ォキサ ゾール -2-ォン
5 -（5 -イソキノリルスルファニル）-6 -二トロ- 2， 3-ジヒ ドロべンゾ [d] [1,3]ォキ サゾール- 2-オン Orag (0.4匪 ol)を濃硫酸 1.5ml に溶解し、 ベックマン混液（K2Cr 207 lg - H2S0« lml - H20 9ml の混合液） 3.0ml滴下後、 0でで 4時間攪拌した
。 析出した沈殿を濾取、 水洗し、 5-(5 -イソキノ リルスルホニル) -6 -二トロ- 2,3
-ジヒ ドロべンゾ [d][ 1,3]ォキサゾール -2-オン硫酸塩 50mg (30.3%) を得た。
融点： 〉270 t
質量分析値 n/z):372(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0-d6)
6 :9.58 (1H， s) , 8.69 (1Η， d) , 8.61 (1Η, d)， 8.48 (1Η, d)， 8.30 (1H, d) , 8.22 (1H, s)， 7.99-7.95 (2H, ID).
赤外吸収スペク トルレ ma x (KBr) cm" ':1800, 1540, 1490, 1360, 1340, 1140, 830. 元素分析値 (C16H9N306S.3/2H2S04. 0として計算）
C ( ) H {%) S {%)
理論値 38.09 2.80 9.53
実測値 37.77 2.42 9.14
実施例 1 0 4
6 -（5-イソキノリルスルファニル）-5 -二トロ- 2, 3 -ジヒ ドロべンゾ [d] [1,3]ォキ サゾール -2-オン
5-イソキノリンチオール 500mg(3. lmmol)を DMF20mlに溶解し、 5 -フルォ口- 6 -二ト口- 2-ベンゾォキサゾリノン 670mg(3. lmmol)、 炭酸カリゥム 1.29g(9.3mmol )を加え、 130 でで一夜加熱攪拌した。 反応混合液を減圧濃縮し、 残渣にァセ卜 ン 20mlを加え、 不溶物を瀘別した。 有機層にクロ口ホルム 50mlを加え、 生じた沈 殿物を濂取し、 6- (5 -イソキノリルスルファニル）-5 -二トロ- 2, 3-ジヒドロべンゾ
[d] [1, 3]ォキサゾール -2-ォン 400mg(38.0¾)を得た。
融点： 255〜260 t
質置分析値 (m/z):340(M+l)
核磁気共鳴スべク トル (DMS0-d6)
δ:9.42 (1H, d) , 8.52 (1H， d) , 8.30 (1H, d) , 8.09 (1H, dd)， 7.85 (1H, d) , 7.79 (1H, d) ,
7.77 (1H, d),5.92(lH,s).
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm" ':1690, 1500, 1280.
実施例.1 0 5
6- (5-イソキノリルスルホニル) -5-ニトロ - 2, 3-ジヒドロべンゾ [d][l,3]ォキサ ゾ一ル- 2-オン
6- (5-イソキノリルスルファニル）-5 -二トロ- 2， 3-ジヒドロべンゾ [d][l, 3]ォキ サゾール-2-ォン250 (0.7|1111101)を¾硫酸2.51111 に溶解し、 ベックマン混液（K2Cr 207 lg - HsS0* lml - H2Q 9ml の混合液) 5.0ml滴下後、 室温で 6時間攪拌した 。 反応液を 4規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 生じた沈殿を濾取、 水洗し 、 6- (5-イソキノリルスルホニル） - 5-ニトロ- 2,3-ジヒドロべンゾ [d][l, 3]ォキ サゾール -2-ォン 110mg (39.1 )を得た。
融点： >270
質量分析値 (m/z):372(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0- d6)
5:9.51 (1H， s)， 8.67 (1H, d) , 8.57 (lri, d) , 8.45—8.43 (3H， m) , 8.33 (1H, d) ,
7.95(1H, t),7.80 (1H, s) .
赤外吸収スぺク トル " (KBr) cm" ':1790, 1620, 1550, 1485, 1370, 1320, 1270,
1135.
元素分析値 (C1SH3N306S.H20 として計箅）
C {%) H (%) N {%) S (%)
理論値 49.35 2.85 10.79 8.24
実測値 49.39 2.35 10.37 8.50
実施例 1 0 6 6-(5-ィソキノリルスルファニル） -2-メチルベンゾ [d]〔l, 3]ォキサゾール 2-アミノ- 5- (5-イソキノリルスルファニノレ）フエノール 21 Omg (0.8隱。 1 )に無水 舴酸 0.6mlを加え、 1時間 200 で加熱した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 有機 層を 0.5規定水酸化ナトリゥム水溶液、 水、 飽和食塩水の順で洗浄した。 有機層 を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧澳縮して、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラム クロマトグラフィー（NH-シリカゲル、 へキサン：酢酸ェチル =1:1) で精製して 6 - (5-ィソキノリルスルファニル) -2-メチルベンゾ [d][l, 3]ォキサゾール 120mg(50. 6%)を得た。
融点： 140〜142 t
質量分析値 (m/z):293(M+l)
核磁気共鳴スぺクトル（DMS0- d6)
δ :9.23 (1Η, s)， 8.52 (1H, d)， 8.04 (1H, d) , 7.88 (1H, d) , 7.69 (1H， d)，
7.48-7.53 (2H, m)， 7.30 (1H， d) , 7.24 (1H， dd)， 2.56 (3¾ s) ·
赤外吸収スペク トル v»ax (KBr) cm-1 :1620, 1570, 1455, 1420, 1260, 820, 750. 元素分析値 (C17H12N20S として計算）
C {%) H {%) S {%)
理論値 69.84 4.14 10.97
実測値 69.83 4.32 10.57
実施例 1 0 7
5- (5-ィソキノリルスルファ二ノレ）—2-メチル- 6-二トロベンゾ [d] [1, 3]チアゾー ル
5-イソキノリンチオール 250rag(1.5薩 ol)を DMFlOmlに溶解し、 5 -フルォロ -2 -メチル -6-二ト口べンゾチアゾール 330mg(1.5raraol)、 炭酸力リウム 650mg(4.7rarao 1)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合液を減圧濃縮し、 残渣をエーテルか ら結晶化し、 5-(5-イソキノリルスルファニル）-2-メチル -6-二トロべンゾ [d][l, 3]チアゾ一ル 180mg (33.1%)を得た。
融点 :2Π〜220
質量分析値 (fli/z):354 ( +1)
核磁気共鳴スぺクトル（DMS0- d6) 6:9.33 (ia s)， 8.80 (1H, s) , 8.51 (1H, d)， 8.16-8.17 (2H, m) , 7.96 (1H, d)，
7.71 (1H, dd) , 7.00 (1H, s)， 2.72 (3H, s) .
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm- ':1540, 1500, 1420, 1335, 1300.
元素分析値 17^^3023.1/2 0 として計算）
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 56.34 3.34 11.59 17.69
実測値 56.06 3.04 11.35 17.68
実施例 1 0 8
5(6)-(5-イソキノリルスルファニル)-4(7)-ニトロ- -べンゾ[(1][1，2, 3]トリ ァゾ一ル
5 -イソキノリンチオール 500mg(3. Ιπιπιοΐ)を DMF20mlに溶解し、 4-フルオロ- 5 -二トロべンゾトリァゾール 560mg(3.1圆 1)、 炭酸力リゥム 1.29g(9.3mfflol)を加 え、 80でで 20時間加熱 S拌した。 反応混合液を減圧濃縮し、 残渣にアセトン lOral を加え不溶物を爐別した。 有機展に酢酸ェチル 10mlを加え、 沈殿物を濾取し、 5( 6)-(5 -イソキノリルスルファニル )—4(7) -二トロ— 1H -べンゾ [d][l, 2, 3]トリアゾ ール l,09g (100,0%) を得た。
融点： >270 で
質量分析値 (m/z):324(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0- d6)
δ :9.39 (1Η, s), 8.51 (1H, d), 8.21 (1H, d), 7.93-7.90 (2H， m) , 7.74-7.70 (2H, m) , 6.47 (1H, d).
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm"1 :1500, 1300, 1250, 915, 825, 760.
実施例 1 0 9
5(6)— (5-イソキノ リルスルホ二ノレ) -4 (7)-ニトロ- 1H -べンゾ [d] [1,2， 3]トリァ ゾール
5(6) -(5-イソキノ リルスルファニル）-4 (7)-二トロ- 1H-ベンゾ [d][l, 2， 3]トリ ァゾール300 (0.9讓01)を澳硫酸3.0|111 に溶解し、 ベックマン混液（K2Cr20, lg - H2S0« lml - H20 9ml の混合液） 6. Oral滴下後、 室温で一日攪拌した。 反応液を 4規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 生じた沈殿を濾取、 水洗し、 5(6) - (5 -イソキノ リルスルホニル） -4(7)-ニトロ-川-べンゾ[(1][1， 2,3]トリァゾール 210m g (64.096)を得た。
融点： >270 t
質量分析値 (m/z):356(M+l)
核磁気共鳴スペク トル (DMS0-d6)
5 :9.51 (1H， s) , 8.67 (ΙΗ, d)， 8.61—8.58 (2H, m)， 8.33-8.28 (2H, m) , 8.22 (1H, d) , 7.98(lH,t).
赤外吸収スぺク トル " ( Br) cm-1 :3100, 1620, 1550, 1360, 1320, 1140, 1120,
820, 740, 640.
元素分析値 (C 5H9N304S.1/2H20として計算)
C {%) H (%) N (%) S (%)
理論値 49.45 2.84 19.22 8.80
実測値 46.66 2.48 19.16 9.29
実施例 i 1 0
6- (5-イソキノリルスルファニノレ）キノキサリ ン
4 -（5-イソキノリルスルファニル）-1， 2-ベンゼンジアミ ン 200mg(0.7iDmol)を水 1
Omlに溶解し、 グリオキサール ·重亜硫酸ナトリゥム一水和物 580mg(2.3mmol)の 水溶液 6mlを加え、 80 で 1時間攪拌した。 反応混合液に炭酸カリウム水溶液を 加えアルカリ性にして齚酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 減圧 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム
：ァセトン = 10)で精製して 6- (5-ィソキノ リルスルファニル）キノキサリン 9Qm g (41.2%)を得た。
融点： 143〜145 ;
質量分析値 (ra/z):290(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0- d6)
δ:9.45 (1Η, s) , 8.83 (1H, d)， 8.35 (1H, d) , 8.20 (1H, d) , 8.01 (1H, d) , 7.98 (1H， s) , 7.81 (1H, dd) , 7.62 (1H, dd)， 7.45 (1H, d) .
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm" ':1600, 1480, 1020, 880,830.
元素分析値 (C17HI3N3S.1/4H20 として計算） C (%) H (%) N {%) S (%)
理論値 69.48 3.94 14.30 10.91
実測値 69.64 3.80 14.47 10.92
実施例 1 1 1
6- (5-イソキノリルスルファニル )-7-二トロキノキサリン
5~イソキノリンチォール2201^(1.4鷓01)、 6-フルォロ- 7 -二トロキノキサリン 2 60mg(1.4ininol) 炭酸カリウム 380mg(2.7ramol)、 DMF3ml の混合液を 100 でで 2時間擾拌した。 反応混合液を水にあけ、 析出物を癍取し氷で洗浄し、 6-(5-ィ ソキノリルチオ） -7-ニトロキノキサリン 410mg(90.4%)を得た。
融点： 222〜225 X：
質量分析値 (m/z):335(M+l)
核磁気共鳴スぺクトル (DMSO-c )
δ :9.36 (1Η, s) , 9.01 (1H, s)， 8.80 (lH,d), 8.71 (1¾ d) , 8.52 (lH,d), 8.22 (1H， d) , 8.20 (1H, s) , 7.97 (1H, d) , 7.95 (1H， dd) , T.12 (1H， s) .
赤外吸収スペク トル (KBr) cm" ':1600, 1540, 1340, 1200,830.
元素分析値
Figure imgf000092_0001
として計算）
C (%) H (%) N (%) S {%)
理論値 60.66 3.07 16.64 9.53
実測値 60.64 2.99 16.67 9.39
実施例 1 1 2
6 - (5-イソキノリルスルホニル）キノキサリ ン
4 -（5-イソキノリルスルホ二ル）- 1,2-ベンゼンジァミン 300mg(l,0mniDl)の水（10 ml)懸濁液に、 40¾ グリオキサール溶液 450mg(3.1mraol)、 亜硫酸水素ナトリウム 6 50mg(3.1mraol)、 水 8mlの混合液を加え 80 で 2時間加熱攪拌した。 反応混合液 を 1規定水酸化ナトリウム水溶液でアル力リ性にした後、 齚酸ェチルで抽出した 。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧澳縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトフィー （クロ口ホルム ： ァセトン =5:1 ) で精製して、 6 - (5-イソキノリルスルホニル）キノキサリ ン 210rag (66.3%)を得た 融点： 187〜189 "C
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0-ds)
δ :9.46 (1H， s)， 9.08 (2H, d) , 8.83 (IH, d)， 8.82 (1H， s) , 8.65 (1H， d)， 8· 56 (IH, d) , 8.43 (IH, d)， 8.24 (2H, s)， 7.98 (IH, dd) .
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm- ':1620, 1490, 1310, 1140, 1120, 700.
元素分析値 (C, 7H, ,N303Sとして計算）
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 63.54 3.45 13.08 9.98
実測値 63.51 3.51 13.23 9.80
実施例 1 1 3
2, 3-ジメチル -6- (5-ィソキノ リルスルホニル）キノキサリン
4_(5_イソキノリルスルホニル） -1,2-ベンゼンジアミ ン5000^(1.711111101)、 エタ ノール（10ml)の混合液に、 2,3-ブタンジオン 1.2ml を加え、 90 で 2時間加熱攪 拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣にエーテルを加え結晶化した。 結晶 を'濾取し、 2，3-ジメチル- 6 -（5-イソキノリルスルホニル）キノキサリン 490mg(84. 7%)を得た。
融点： 198〜200
質量分析値 (m/z):350(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0-d6)
δ :9.44 (1H， s) , 8.79 (IH, d)， 8， 64 (IH, d), 8.62 (IH, d) , 8.53 (IH, d) , 8. 0 (IH, d) , 8.09 (1H， dd) , 8.07 (IH, d) , 7.96 (IH, dd) , 2.65 (3H, s) , 2.64 (3H， s) .
赤外吸収スペク トル ι ^χ (KBr) cm" ':1620, 1400, 1320, 1135,830.
元素分析値 (C13H1SN302S.1/2H20 として計算）
C (%) H {%) N (%) S (%)
理論値 63.67 4.50 11.72 8.95
実測値 63.82 4.29 12.05 8.79
実施例 1 1 4
2, 3 -ジフエニル- 6 - (5-イソキノ リルスルホニル）キノキサリン
実施例 1 1 3と同様にして、 4 - (5-イソキノ リルスルホ二ル)- 1,2-ベンゼンジ ァミ ン 500mg(1.7mraol)、 エタノール（50ml)、 ベンジル 700mg(3.4ramol)から、 2,3- ジフエニル -6- (5-イソキノリルスルホニル）キノキサリン 620rag(78.4%)を得た。 融点: 219〜222 ^
煑量分析値 (m/z):474(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0-d6)
6:9.30 (IH, s)， 8.83 (1¾ d) , 8.81 (IH, dd) , 8.62 (IH, d) , 8.48 (IH, d) , 8.25 (IH, d) , 8.23 (IH, d) , 8.16 (1H， dd) , 7.81 (IH, dd) , 7.46-7.48 (4H, m)， 7.30-7.40 (6H, m) . 赤外吸収スペク トル 》ax ( Br) cm" ':1620, 1310, 1150, 1130.
元素分析値 (C23H13N302S.1/2H20 として計算）
C {%) H (%) N {%) S (%)
理論値 72.18 4.18 8.70 6.64
実測値 72.24 4.45 8.85 6.59
実施例 1 1 5
7-(5-イソキノ リルスルホ二ル）- 1,2, 3, 4 -テトラヒ ドロフエナジン
実施例 1 1 3と同様にして、 4-(5-イソキノリルスルホニル )-1,2-ベンゼンジ ァミ ン 500rag(1.7ramol)、 エタノール（50ml)、 1， 2-シクロへキサンジオン 380mg(3.
4mmol)から、 7- (5-イソキノ リルスルホ二ル）- 1, 2, 3， 4-テトラヒ ドロフヱナジン 2
00mg(31.4%)を得た。
融点： 196〜198 t
質量分析値 (m/z):376(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0- dB)
δ :9.28 (IH, s) , 8.76 (IH, dd) , 8.64 (IH, d) , 8.59 (1H， d)， 8.43 (1H， d) , 8.23 (1H， d) ,
8.05 (1H， dd) , 8.01 (lH,d), 7.79 (1H， dd) ·
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm- ':2950, 1620, 1320, 1130.
元素分析値 (C21H17N302S.1/4H20 として計算）
C (%) H (%) N (%) S {%)
理論値 66.38 4.64 11.06 8.44
実測値 66.13 4.97 10.81 8.04
実施例 1 1 6 6-クロ口 -Ί- (5-ィソキノリルスルホニル） -2, 3 -ジメチルキノキサリン
実施例 1 1 3と同様にして、 4- (5 -イソキノ リルスルホニル) -1,2-ベンゼンジ ァミ ン 50mg(0.2mniol) 、 エタノール（5ml) 、 2,3 -ブタンジオン 7011^(0.8隨01)か ら、 6-クロ口- 7 -（5-イソキノ リルスルホニル） - 2， 3-ジメチルキノキサリン 40mg( 72.9%)を得た。
融点: 231〜233 t
質量分析値 (m/z):384(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0- d6)
δ :9.29 (1H, s) , 9.21 (1H， s) , 8.86 (1H, d)， 8.51 (1ft d) , 8.27(1H, d)， 8.2 (1H, d) , 7.95 (1H, s) , 7.82 (1H, dd) , 2.78 (3H, s) , 2.74 (3¾ s) .
赤外吸収スペク トルリ ( Br) cm"1 :1610, 1400, 1320, 1160, 1140,840.
元素分析値 (C13H14C1N302Sとして計算）
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 59.45 3.68 10.95 8.35
実測値 59.50 3.80 10.76 8.52
実施例 1 1 Ί
6-クロ口- 7- (5 -イソキノリルスルホニル）- 2， 3 -ジフヱ二ルキノキサリン 実施例 1 1 3と同様にして、 4 -（5 -イソキノ リルスルホ二ル）- 1,2-ベンゼンジ ァミ ン 50mg(0.2mmol) 、 エタノール（5ral) 、 ベンジル 60mg(0.3nmiol)から、 6-ク ロロ- 7-(5-イソキノリルスルホニル） -2, 3 -ジフエ二ルキノキサリン 60mg(80.1%) を得た。
融点： 248〜249 t
核磁気共鳴スぺク トル（DMSO- ds)
δ :9.50(lH,s),9.23(lH,s),8.86(lH, d), 8.62 (1H, d),8.60(lH,d),8.37(lH，s)，
8, 23 (1H， d) , 8.02 (1H, dd) , 7.35-8.00 (10H, m) .
赤外吸収スペク トル 》ax (KBr) cm"1 :1620, 1320, 1150, 1140, 700.
元素分析値 (C23HieClN302Sとして計算）
C (%) H (%) N (%) S {%)
理論値 68.57 3.57 8.27 6.31 実測値 68.73 3.74 8.29 6.69
実施例 1 1 8
9-(5-イソキノリルスルホニル）ァセナフ ト [1,2- b]キノキサリン
実施例 1 1 3と同様にして、 4-(5 -イソキノリルスルホ二ル）- 1,2 -ベンゼンジ ァミ ン 200nig(0.7随 ol)、 エタノール（20ml)、 ァセナフセンキノン 240mg (1.3mmol) から、 9- (5-イソキノリルスルホニル）ァセナフ 卜 [1,2- b]キノキサリン 250rag(84.
3¾)を得た。
融点： >270 で
核磁気共鳴スぺク トル（DMSO-c )
3 :9.48 (1ϋ s) , 8.88 (1¾ d)， 8.85 (1ϋ d) , 8.76 (1H, d) , 8.57 (1H, d) , 8.52 (1H， d) , 8， 43 (2H, d) , 8.33 (2H， d) , 8.32 (1H, s) , 8.25 (1H, dd) , 8.02 (1H, dd) ,
7.91-7.97(2H,m).
赤外吸収スペク トル maX (KBr) cm-1 :1620, 1420, 1320, 1125.
元素分析値 (C37H1SN302S.1/2H20 として計算）
C (%) H {%) N (%) S (%)
理論値 71.35 3.55 9.25 7.06
実測値 71.58 3.83 9.62 7.45
実施例 1 1 9
9-クロ口- 10-(5 -イソキノリルスルホニル）ァセナフ ト [1， 2-b]キノキサリン 実施例 1 1 3と同様にして、 4-(5-イソキノ リルスルホ二ル）- 1，2-ベンゼンジ ァミ ン 50fflg(0.2mraol) 、 エタノール（5ml) 、 ァセナフセンキノン 60mg(0.3iMiol) から、 9-クロ口- 10- (5-イソキノ リルスルホニル）ァセナフ ト [1,2 - b]キノキサリ ン 30mg(43.1%)を得た。
融点： >270 で
核磁気共鳴スぺク トル（DMSO- d6)
δ :9.50 (1Η, s) , 9.25 (1H, s)， 8.89 (1H, d) , 8.63 (1H， d) , 8.61 (1H, d)， 8, 52 (1H， d)，
8.46 (1H, d) , 8.40 (1H, dd) , 8.36 (1H, s) , 8.28 (1H, d)， 7.96—8.05 (3H, in) .
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm -1: 1615， 1310, 1130.
元素分析値 (C27H14C1N302Sとして計算） C (%) H {%) N {%) S {%)
理論値 67.57 2.94 8.76 6.68
実測植 67.91 3.20 8.92 7.01
実施例 1 2 0
11- (5-イソキノ リルスルホニル）ジベンゾ [a, c]フエナジン
実施例 1 1 3と同様にして、 4-(5 -イソキノ リルスルホニル) -1,2-ベンゼンジ ァミ ン 200mg(0.7minol)、 エタノール（20ml)、 フヱナンスレンキノン 280mg (1.3匪 o
1)から、 11 -（5-イソキノリルスルホニル）ジベンゾ [a, c]フエナジン 260mg (82.5%) を得た。
融点： >270 °C
核磁気共鳴スぺク トル (DMSD - d6)
5 :9.46 (1H, s) , 9.22 (1H, d) , 9.19 (1H, d) , 8.95 (1H, d) , 8.85 (1H, d) ,
8.68-8.69 (3H， ra) , 8.56 (1H, d) , 8.54 (1H, d) , 8.42 (1H, d) , 8.30 (1H， dd) ,
8.0K1H, dd),7.76-7.87 (4H, m).
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm" ':1620, 1610, 1320, 1155, 1140, 760.
元素分析値 (C23H17N302Sとして計算）
C (%) H (%) N {%) S {%)
理論値 73.87 3.63 8.91 6.80
実測値 73.66 3.68 8.92 6.47
実施例 1 2 1
5 -（5-ィソキノリルスルファニル）イソキノ リ ン
5-ァミノイソキノリン 1.00g(6.9ramol)の 4規定塩酸溶液（24ml)に、 氷浴中で アジ化ナトリウム 480mg(6.9mraol)の水溶液（2ml) を滴下した。 反応液を 0でで 30 分間攪拌後、 齚酸ナトリウムで中和し、 不溶物を據別した。 '據液を、 5 -イソキノ リンチオール 1.23g(7.6読 ol)の水酸化ナトリウム溶液（300mg/3ml) に加え、 80で で 1.5時間攪拌した。 反応液に醉酸ェチルを加え、 1規定水酸化ナトリウム水溶 液、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 有機層を減圧濃縮し 、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し て、 5-(5-イソキノリルスルファニル） イソキノリ ン 230rag(11.5%)を得た。 融点： 138~140 で
質量分析値 (m/z):289(M+l)
核磁気共鳴スぺク 卜ル（DMS0 - ds)
5:9.28 (2H, s) , 8.57 (2H, d) , 8.09 (2Η, dd) , 7.91 (2H, d) , 7.44-7.49 (4H, ra) .
赤外吸収スペク トルレ ( Br) cm"1 :1610, 1570, 1480, 1360, 820, 750.
元素分析値 (C18H12N2Sとして計算）
C (%) H (%) N (%) S {%)
理論値 74.97 4.19 9.71 11.12
実測値 · 74.74 4.17 9.82 10.93
実施例 1 2 2
5 - (5-イソキノ リルスルホニル）イソキノ リン
実施例 2 (b) 法と同様にして、 5-(5-イソキノ リルスルファニノレ）イソキノリン 100nig(0.4nimo】）、 濃硫酸 lml 、 0X0NE (登録商標） 580mg(0.9mmol)から、 5-(5-イソ キノリルスルホニル）イソキノ リン 60mg(50.4 ) を得た。
融点: 233〜235 X：
質量分析値 n/z):321(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0- de)
5:9.27 (2H， s) , 8.78 (2Η, d) , 8.56 (2Η, d) , 8.28 (2Η, d) , 8. 2 (2Η, d) , 7.80 (2Η, dd) . 赤外吸収スペク トルレ (KBr) cm" ':1610, 1320, 1150, 1120, 980, 840,710.
元素分析値 (Cl8Hl2N202Sとして計算）
C (%) H (%) N (%) S {%)
理論値 67.48 3.78 8.74 10.01
実測値 67.20 3.65 8.62 9.74
実施例 1 2 3
2-シクロへキシル -5(6) -（5 -イソキノリルスルホニル） - 6(5) -二トロ- 1H-ベンゾ
[d]ィミダゾ一ルおよび 2-シクロへキシル -5(6)- (5 -イソキノ リルスルホ二ル）- 7( 4)- ニト口- 1H-ベンゾ〔d]ィ ミダゾール
実施例 5 2 (b) 法と同様にして、 2-シクロへキシル -5(6)-(5-イソキノ リルス ルホニル） -1H-ベンゾ [d]イ ミダゾール 7.83g(20顏 ol) 、 発煙硝酸 0.5ml 、 濃硫酸 5ml から、 2-シクロへキシル -5(6)-(5 -イソキノリルスルホ二ル）- 6(5)-ニトロ- 1 H -べンゾ [d]イミダゾ一ル 5.90g (65.2%)および 2-シクロへキシル -5 (6) - (5-ィソキ ノリルスルホニル)- 7(4)-二ト口- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール 600mg(6.6%)を得た o
2 -シクロへキシル- 5 (6) - (5-ィソキノリルスルホニル） -6 (5) -ニトロ -1H-ベンゾ [d]イミダゾール
融点： 〉270 X：
質量分析値 (m/z):437(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0-ds)
δ:9.51 (1H, s)， 8.66(1H, d) , 8.53 (1Η, s) , 8.52 (1H, d) , 8.42 (1H, d) , 8.32 (1H, d) , 8.26 (1H， s)， 7.91 (1H, dd)， 2.95-2.99 (1H， in) , 2.03 (2H, d)， 1.77 (2H， d) ,
1.57-1.69 (3H, m) , 1.17-1.42 (3H, m) .
赤外吸収スぺク トルレ max (KBr) cm- ':3320, 2930, 2850, 1540, 1350, 1290, 1130. 元素分析値 (C22H2DN404S.1/2H20 として計算）
C (%) H {%) N {%) S {%)
理論値 59.31 4.75 12.58 7.20
実測値 59.34 5.01 12.21 7.10
2-シクロへキシル -5 (6) - (5 -ィソキノリルスルホニル） -7 (4) -二トロ- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾ一ル
融点： 236〜237 °C
質量分析値 (πι/ζ):437(Μ+1)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0-ds)
5 :9.45 (1Η, s) , 8.77 (1H, d) , 8.67 (1H， d) , 8.63 (1H, s)， 8.52 (1H, d) , 8.48 (1H， s) , 8.44 (1H， d)， 7.94 (1H, dd) , 2.99—3.05 (1H， m)， 1.94-1.97(lH,m),
1.56-1.77 (5H，m)， 1.23- 1.38 (4H，m)，
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm' ':2930, 2920, 1630, 1620, 1510, 1130, 620. 元素分析値 (C22H2ON404Sとして計算）
C {%) H (%) N {%) S (%)
理論値 60.54 4.62 12.84 7.35 実測値 60.91 4.87 12.53 7.30
実施例 1 2 4
2-シクロペンチル -5 (6) - (5 -ィソキノリルスルホニノレ） -6 (5) -ニトロ - 1H-ベンゾ [d]ィミダゾ一ルおよび 2-シクロベンチル- 5(6)-（5-イソキノリルスルホニル） - 7( 4)-ニト口- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール
実施例 5 2 (b)法と同様にして、 2-シクロペンチル- 5(6)- (5-イソキノリルスル ホニル)- 1H-ベンゾ [d]イミダゾ—ル 8.10g(21.4龍 ol)、 発煙硝酸 8.0mし 濃硫酸 80 m 1から、 2-シクロペンチル- 5 (6) - (5 -イソキノリルスルホ二ル） - 6 (5) -ニトロ- 1H- ベンゾ [d!lイミダゾ一ル 6.73g (74.4¾)および 2-シクロペンチル- 5 (6) - (5-イソキノ リルスルホニル) -7(4)-二トロ- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール 840mg(9.3 を得た。
2 -シクロペンチル -5 (6) -(5-ィソキノリルスルホニル） -6 (5)-二トロ- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール
融点: 263〜264 t
質量分析値 (m/z):423(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0-ds)
δ:9.50 (IH, s)， 8.66 (IH, d) , 8.54 (IH, d)， 8.53 (IH, s) , 8.43 (1H， d) , 8.31 (IH, d) , 8.25 (IH, s) , 7.92 (IH, dd) , 3.37-3.44 (1H， m) , 2.07-2.13 (2H, m) ,
1.87-1.98 (2H, m), 1.65-1.79 (4¾ m).
赤外吸収スペク トルレ max ( Br) cm" ':3320, 1540, 1360, 1300.
元素分析値 (C21HieN404Sとして計算）
C {%) H {%) N {%) S (%)
理論値 59.70 4.29 13.26 7.59
実測値 59.36 4.48 13.48 7.23
2-シクロペンチル- 5 (6) - (5-イソキノリルスルホ二ル) -7 (4) -ニトロ - 1H-ベンゾ W]イミダゾール
融点： 252〜254
質量分析値 (m/z):423(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0 - d6)
5:9.45 (IH, s) , 8.77 (IH, dd)， 8.66 :1H, d) , 8.62 (IH, s)， 8.51 (1H， d) , 8.49 (IH, d) , 8.44 (1H, d) , 7.94 (1H， dd)， 3.44 (1H, tt) , 1.61-2.05 (8H, m) ·
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cnr1 :1510, 1130,620.
元素分析値 (C21HiaN404Sとして計算）
C {%) H {%) N {%) S {%)
理論値 59.70 4.29 13.26 7.59
実測値 59.79 4. 6 13.16 7.62
実施例 1 2 5
6 (5) -クロ口- 2-シクロへキシル- 5 (6) - (5-ィソキノ リルスルホニル） - 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール
実施例 9 1 と同様にして、 4-クロ口- 5- (5-イソキノ リルスルホニル) - 1,2-ベン ゼンジァミ ン 500mg(1.5mmo】）、 シクロへキサンカルボン酸 510mg(4.0mmol)、 6規 定塩酸 10m 、ら、 6 (5) -クロ口- 2-シクロへキシル -5 (6) - (5-イソキノリルスルホ 二ル）- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾ一ル 200mg(31.3%)を得た。
質量分析値 (m/z):426(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0- )
δ :9.46 (1H, d) , 8.72 (1H， dd) , 8.64 (1H, s) , 8.57 (1H, d) , 8.54 (1H， d) , 8.13 (1H， d) , 7.95 (1H, dd) , 7.63 (1H, brs) , 2.90-2.94 (1H， m)， 2.03 (2H, d) , 1.56-1.81 (5H, m) , 1.35-1.43 (2H, m), 1.24-1.30 (1H, ID).
赤外吸収スぺクトルレ (KBr) cm-1 :2930, 2850, 1620， 1460, 1320, 1130.
元素分析値 (C22H2。ClN302S.i/4H20 として計算）
C (%) H (%) N (%)
理論値 61.39 4.80 9.76
実測値 61.32 4.67 9.69
実施例 1 2 6
6(5)-クロ口- 2-シクロペンチル- 5(6)-(5-イソキノ リルスルホニル） -1H -べンゾ [d]イミダゾ一ル
実施例 9 1 と同様にして、 4 -クロ口- 5-(5-イソキノ リルスルホニル) -1,2-ベン ゼンジァミ ン 500mg(1.5mniol)、 シクロペンチルカルボン酸 500rag (4.4mmol)、 6規 定塩酸 10m！から、 6 (5) -クロ口- 2-シクロペンチル- 5 (6) - (5-イソキノリルスルホ 二ル)- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール 430mg(69.3¾)を得た。
融点： 212〜214 t
質量分析値 (m/z) :412(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMSO- ds)
5:9.46(lH,d), 8.72 (1H， dd) , 8.64 (1H, s) , 8.57 (1H， d) , 8.53 (1H, d) , 8.13 (1H, d) , 7.95 (1H， dd) , 7.62 (lH,s)f 3.31-3.36 (1H, m) , 2.07-2.10 (2H, ID) ,
1.87-1.91 (2H, m), 1.64-1.77 (4H, m) .
赤外吸収スぺク トル " (KBr) cm"1 :3330, 1620, 1530， 1460, 1300, 1160.
元素分析値 (C21H18C1N302Sとして計算）
C (%) H (%) N {%)
理論値 61.24 4.40 10.20
実測値 61.47 4.75 10.44
実施例 1 2 7
6(5)-クロロ- 2 -シクロブチル- 5(6)- (5-ィソキノ リルスルホニノレ） -1H-ベンゾ [d ]ィミダゾール
実施例 9 1と同様にして、 4-クロ口- 5- (5-イソキノ リルスルホニル） -1,2-ベン ゼンジァミ ン 500rag(1.5圆 ol)、 シクロプチルカルボン酸 510mg(5， 1IMO1)、 6規定 塩酸 10mlから、 6(5)-クロ口- 2-シクロブチル- 5(6)- (5-ィソキノリルスルホニル） -1H-ベンゾ [d]ィミダゾール 380mg(64.0%)を得た。
融点： 164で
質量分析値 (πι/ζ):398(Μ+1)
核磁気共鳴スぺク トル（DMSO- d6)
δ:9.46 (1H, s) , 8.72 (1H， dd) , 8.65 (1Η， s) , 8.56 (1Η， d) , 8.54 (1Η， d)， 8.12 (1Η, d) , 7.95 (ΙΗ' dd) , 7.63 (1Η, s)， 3.77-3.80 (1Η, m)， 2.35-2.37 (4Η， in) ,
2.04-2.08 (1H, m), 1.91-1.94(1H, m).
赤外吸収スペク トルレ》ax (KBr) cm— 1620, 146Q, 1320, 1140.
元素分析値 (C2。H16N302S.3/4H20 として計算）
C {%) H (%) N (%) S (%)
理論値 58.34 4.29 10.21 7.79 実測値 58.29 4.14 9.81 7.66 .
実施例 1 2 8
5-(5-ィソキノリルスルファ二ル）- 2-二ト口- 4- (トリフロロメチル）ァニリ ン 実施例 1 0と同様にして、 5-イソキノリンチオール 1.20g(7.4mmon、 DMF40 iK 炭酸カリウム 2.00g(14.5mmol) 、 5-クロ口- 2-ニトロ- 4- (トリフロロメチル） ァニリン 1.70g(7. lmmol)から、 5- (5-ィソキノ リルスルファニル） -2-二ト口- 4 -（ トリフロロメチル） ァニリン 2.04g (79.4¾)を得た。
融点： 263〜265 t
質量分析值 (m/z):366(M†l)
核磁気共鳴スぺクトル (DMS0-d6)
6 :9.48 (1H， s) , 8.60 (IH, d) , 8.42 (1H， d) , 8.27 (1H， s)， 8.22 (IH, d)， 7.85 (IH, dd) ,
7.82 (IH, d) , 7.64 (IH, s) , 6.15 (IH, s) .
赤外吸収スぺク トルレ ( Br) cm"' :3450, 1630, 1330, 1300, 1260.
元素分析値 ( sHloF3N302Sとして計算）
C {%) H (%) N (%) S {%)
理論値 52.60 2.76 11.50 8.78
実測値 52.22 2.87 11.16 8.92
実施例 1 2 9
5 -（5 -イソキノリルスルホニル） - 2-二トロ- 4- (トリフロロメチル）ァニリン 実施例 7の（b) 法と同様にして、 5 -（5-イソキノ リルスルファニル）-2-ニトロ-
4- (トリフロロメチル）ァニリン 200mg (0.5mrao 1 )、 濃硫酸 2m 1、 0X0NE (登録商標）
680rog(l.1關 ol) から、 5- (5-イソキノリルスルホ二ル）- 2-ニトロ- 4- (トリフロロ メチル）ァニリン硫酸塩 130mg(46.1¾)を得た。
融点： 〉270 *C
質量分析値 (m/z):398(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0-d6)
5 :9.78 (1H， s)， 8.76 (IH, d) , 8.75 (1H， D)， 8.63 (IH, d) , 8.37 (IH, S) , 8.32 (IH, d)，
8.08(1H,DD),7.99(1H,S).
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm" ':3450, 1640, 1350, 1280, 1150, 1120. 元素分析値
Figure imgf000104_0001
として計算）
C {%) H (%) N (%) S (%)
理論値 38.79 2.44 8.48 12.95
実測値 38.92 2.24 8.17 12.94
実施例 1 3 0
4- (5-イソキノ リルスルホニル) -5- (トリフロロメチル )-1,2 -ベンゼンジアミ ン 実施例 3と同様にして、 5-(5-イソキノリルスルホ二ル)- 2-ニトロ - 4- (トリフ 口ロメチル）ァニリ ン硫酸塩 200mg(0.4ininol)、 澳塩酸 4ml、 塩化すず （II) 二水 和物 350mg(L6inniol)から、 4- (5-イソキノリルスルホ二ル）- 5 -（トリフロロメチル(1 ) - 1,2-ベンゼンジァミンを得た。 得られた化合物は塩酸塩へ変換し、 メタノール
—エーテルから再結晶して、 4-(5-イソキノリルスルホニル） - 5- (トリフロロメチ ル) -1, 2 -べンゼンジアミン塩酸塩 160mg(85.2%)を得た。
融点: 215で
煑量分析値 (m/z):368(M+l)
5核磁気共鳴スぺク トル (DMS0- d6)
5:9.92 (IH, d) , 8.78 (IH, d) , 8.74 (IH, d) , 8.67 (1H， d) , 8.43 (IH, d) , 8.06 (1H， dd) , 7.73(1H,S),7.09(1H,S).
赤外吸収スペク トルレ m x ( Br) cm-1 :3350, 3200, 1620, 1140.
元素分析値 (ClsHiaF3N302S.2HC】 として計算）
0 C (%) H (%) N {%) S (%)
理論値 43.65 3.21 9.54 7.28
実測値 43.81 3.60 9.20 7.07
実施例 1 3 1
5(6)-(5-イソキノリルスルホ二ル）- 2-メチル -6(5)- (トリフロロメチル）- 1H-5ベンゾ [d]ィ ミダゾール
実施例 9 1と同様にして、 4 - (5-イソキノリルスルホ二ル）- 5 -（トリフロロメチ ル） -1，2-ベンゼンジァミ ン 100mg(0.2匪 ol)、 酢酸 0. lml 、 6規定塩酸 1.5mlから 、 5(6)- (5-イソキノリルスルホニル） -2-メチル -6 (5)- (トリフロロメチル） - 1H- ベンゾ [d]イミダゾ―ル 80mg (97.4%) を得た。 融点： 231〜236 t
質量分析値 (tn/z):392(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0 - de)
6 :9. 8 (IH, s) , 8.59 (IH, d) , 8.52 (IH, d) ,8.48 (IH, s), 8.34 (IH, d)， 8.17 (1H， d) , 8.09 (IH, s) , 7.88 (IH, dd) , 2.60 (3H， s) .
赤外吸収スペク トルレ (KBr) cm" ':1620, 1320, 1160, 1140.
元素分析値 (C18H12F3N302Sとして計算）
C (%) H (%) N (%) S {%)
理論値 55.24 3.09 10.74 8.19
実測値 55.45 3.43 10.61 8.02
実施例 1 3 2
4-ブロモ -5- (5-ィソキノ リルスルファニル） -2 -二トロアニリン
実施例 1 0と同様にして、 5 -イソキノ リンチオール 670mg(4.2關 ol)、 DMF15 m】、 炭酸カリウム 1.10g(8.0删 ol)、 4—ブロモ— 5—クロ口— 2-二 トロア二リン 1.00g(4.0mmol)から、 4-ブロモ -5-(5-ィソキノ リルスルファ二ル）- 2-二トロアニリン 1. 14g (75.8%)を粉末として得た。
融点： 〉270 t
質量分析値 (πι/ζ):377(Μ+1)
核磁気共鳴スぺク トル (DMSO-c )
δ:9.47 (IH, s) , 8.59 (IH, d)， 8.42 (IH, d) ,8.21(1H, d), 8.14 (IH, s) ,
7.82-7.85 (2H, m) , 7.26 (2H， s)， 5.92 (IH, s) ·
赤外吸収スペク トルレ ma x (KBr) cm一1: 3450, 1610, 1480， 1460, 1260, 1240.
元素分析値 (C15HloBrN302Sとして計算）
C (%) H (%) N (%) S {%)
理論値 47.89 2.68 11.17 8.52
実測値 48.28 2.56 11.14 8.33
実施例】 3 3
4-ブロモ -5 -（5-イソキノ リルスルホ二ル）- 1， 2-ベンゼンジアミ ン
実施例 3と同様にして、 4 -プロモ- 5 -（5-イソキノリルスルホ二ル)- 2-二トロア 二リン 4.62g(11.3關 ol) 、 濃塩酸 140ml, 塩化すず (II) 二氷和物 12.80g (56.6m mol)から、 4-ブロモ -5- (5-イソキノ リルスルホニル） -1,2-ベンゼンジアミ ン 920m g (21.5%)を得た。
融点: 219〜220 t
質量分析値 (m/z):379(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0-d6)
5:9.32 (IH, s)， 8.56 (IH, d) , 7.96 (1ϋ d) , 7.94 (1Η， d) , 7.57 (IH, dd) , 7.20 (IH, ά)，
6.87 (IH, s) , 6.69 (IH, s) , 5.15 (2Η， s) , 4.78 (2Η, s) .
赤外吸収スペク トルリ》ax ( Br) cm" ':1620, 1560, 1490, 1310, 1130.
元素分析値 (C15H12BrN302Sとして計算）
C (%) H (%) N {%) S (%)
理論値 47.63 3.20 11.11 8.48
実測値 47.89 2.91 10.83 8.34
実施例 1 3 4
6(5)- プロモ- 5(6)- (5 -イソキノ リルスルホ二ル）- 2 -メチル- 1H-ベンゾ [d]ィミ ダゾール
実施例 9 1と同様にして、 4-ブロモ -5- (5 -イソキノ リルスルホ二ル）- 1， 2-ベン ゼンジアミ ン 200iDg(0.5mniol)、 齚酸 0.2ml、 6規定塩酸 8.0mlから、 6(5) -プロ モ- 5(6) -(5-イソキノリルスルホ二ル）- 2-メチル -1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾ一ル 160ra g (75.2%)を得た。
融点： 183〜185
質量分析値 (m/z) :403(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMSO-ds)
δ :9.43 (1H， s) , 8.67 (IH, s)， 8.66 (IH, d) , 8.54 (1H， d) , 8.49 (IH, d) ,8.16 (IH, d),
7.9K1H, dd),7.18(lH,s),2.57 (3H， s).
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm—1 :1620， 1380， 1300, 1130.
元素分析値 (C17Hl2BrN302Sとして計算）
C (%) H (%) N (%) S {%)
理論値 50.76 3.01 10.45 7.97 実測値 50.75 3.06 10.53 8.34
実施例 1 3 5
6(5)- ブロ乇 -2-ェチル -5 (6) -(5 -イソキノ リルスルホニル) -1H-ベンゾ [d]ィミ ダゾール
実施例 9 1 と同様にして、 4-ブロモ -5- (5 -イソキノリルスルホニル） -1,2-ベン ゼンジアミ ン 200mg(0.5隨 ol)、 プロピオン酸 0.2ml、 6規定塩酸 8.0mlから、 6( 5) -ブロモ -2-ェチル- 5 (6) - (5-イソキノリルスルホ二ル） - 1H -ベンゾ [d]ィミダゾ —ル 140mg(65.4%)を得た。
質量分析値 (m/z):417(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0 - d6)
5 :9.46 (IH, s) , 8.72 (IH, d) , 8.70 (1H， s)， 8.55 (IH, dd) , 8.52 (IH, d)， 8.10 (IH, d) ,
7.94 (IH, dd)， 7.81 (IH, s)， 2.91 (2H, q), 1.33 (3H， t) .
赤外吸収スペク トルレ nax ( Br) cm" ':1620, 1450, 1310, 1130.
元素分析値 (CieH14BrN302Sとして計算）
C (%) H (%) N {%)
理論値 51.93 3.39 10.09
実測値 52.12 3.21 10.38
実施例 1 3 6
6 (5)-ブロモ -2 -シクロへキシル -5 (6) -（5-ィソキノリルスルホニル）- 1H-ベンゾ [d]イミダゾール
実施例 9 1 と同様にして、 4-プロモ- 5- (5-イソキノ リルスルホニル） -1,2-ベン ゼンジァミ ン 200mg(0.5蘭 ol)、 シクロへキシルカルボン酸 340rag、 6規定塩酸 8.
Oral から、 6(5)-ブロモ -2-シクロへキシル -5(6)- (5-イソキノ リルスルホニル） -1
H-ベンゾ [d]ィミダゾ一ル 140mg(65.4%)を得た。
融点： 249〜250
質量分析値 (πι/ζ).·471(Μ+1)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0-d6)
δ :9.46 (IH, s) , 8.72 (1H， dd) , 8.69 (IH, s) , 8.56 (IH, d) , 8.53 (IH, d) , 8.13(1H, d)，
7.94 (IH, dd)， 7.81 (IH, s) , 2.89—2.95 (IH, m) , 2.03 (2H, d)， 1.56-1.63 (2H, m)， 1.22-1.40 (3H, m).
赤外吸収スぺク トル max ( Br) cm—1 :3350, 2930, 2850, 1520, 1460， 1300, 1130. 元素分析値 (C22H2。BrN302S.1/4H20 として計算）
C {%) H (%) N {%) S {%)
理論値 55.64 4.35 8.85 6.76
実測値 55.65 4.24 8.60 6.96
実施例 1 3 7
ジェチル { （6)- (5-イソキノリルスルホ二ル）- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾ一ル -2- ィル]ェチル } ァミン
実施例 9 1と同様にして、 5-(5-イソキノリルスルホニル） - 1， 2 -ベンゼンジァ ミン300 （1.0(01110】）、 N，N-ジェチル ァラニン塩酸塩 550mg(3.0nwiol)、 6規定 塩酸 4.0ml から、 ジェチル {[5(6)-(5-イソキノリルスルホ二ル）- 1H-ベンゾ [d] ィミダゾール- 2-ィル]ェチル } ァミンの塩酸塩 230mg(44.9%)を得た。
質量分析値 (πι/ζ) :409(Μ+1)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0-dB)
δ :9.86 (1H， s) , 8.94 (IH, d)， 8.73-8.77 (3H, m), 8.41 (IH, s) , 8.14 (IH, dd) ,
7.99 (1H， d) , 7.87 (IH, d) , 3.63-3.65 (4H, πι) , 3.18 (4H, q), 1.26 (6H, t) .
赤外吸収スペク トルレ ma x (KBr) cm- ':1650, 1630, 1320, 1140.
元素分析値 (C22H2<N402S.5/2HC1 として計算）
C (%) H (%) N {%)
理論値 52.88 5.35 11.21
実測値 52.76 5,66 10.84
実施例 1 3 8
ジェチル （ (6)- (5-イソキノリルスルホ二ル）- 6 (5)-ニトロ- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾ一ル- 2-ィル]ェチル } ァミン
実施例 5 2 (b) 法と同様にして、 ジェチル {[5(6)- (5-イソキノリルスルホ二 ル）- 6(5)-二トロ- 1H -べンゾ [d]ィミダゾ一ル- 2-ィル]ェチル } ァミ lOOmg (0.2πι mol). 発煙硝酸 0.1ml 、 濃硫酸 lrol、 から、 ジェチル {[5(6) - (5-イソキノリル スルホ二ル）- 6(5)-二トロ- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール -2-ィル]ェチル } ァミン 4 0rag(39.2%)を得た。
融点： 147〜156
質量分析値 (m/z):454(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0 - d6)
δ :9.44 (1Η, s) , 8.59 (1H, d),8.51 (1H, s) , 8.48 (1H, d) , 8.37 (1H, d)， 8.26 (1H> d) , 8.21 (1H, s) , 7.86 (1H， dd) , 2.99 (2H， t) , 2.87 (2H, t) , 2.50 (4H， q)， 0.90 (6H, t) . 赤外吸収スぺク トル 》ax ( Br) cm" ':2980, 1620, 1540, 1320, 1130.
元素分析値 (C22H23N504Sとして計算）
C (%) H {%) N (%)
理論値 58.26 5.11 15.44
実測値 57.93 4.89 15.64
実施例 1 3 9
6(5)-クロ口- 5(6)- (5-イソキノ リルスルホニル） - 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール- 2 -カルバミ ン酸メチルエステル
4-クロロ- 5- (5-イソキノリルスルホニル） -1, 2-ベンゼンジアミ ン 100nig(0.3關 0 1)、 2 -メチルチオブソィ ドウレア- 1,3-ジカルボン酸ジメチルエステル 60mg(0.3 mmraol) 、 エタノール 10mlの混合液に濃塩酸を 2滴加え 8時間加熱還流した。 反 応液を室温まで冷した後、 析出物を濾取した。 得られた析出物を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、 エタノール、 ェ一テルで洗浄し、 6(5)-クロ口- 5(6)- (5 -イソキ ノリルスルホニル) -1H-ベンゾ [d]ィミダゾール- 2 -力ルバミ ン酸メチルエステル 50mg(41.6¾)を得た。
融点: 260t
質量分析値 (ra/z):417(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0 - d6)
5 :9.57 (1H, s) , 8.75 (1Η, d)， 8.58-8.66 (3H, m)， 8.19 (ΙΗ' d) , 8.00 (ΙΗ' dd) ,
7.52 (1H, d),3.79(3H,s).
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm" ':3420, 1720, 1650, 1310, 1240.
元素分析値 (C18H13C1N404S.H20として計算）
C {%) H (%) N (%) S {%) 理論値 49.72 3.48 12.88 7.37
実測値 50.06 3.35 12.89 7.57
実施例 1 4 0
2-ァミノ- 4- (5 -イソキノ リルスルファニル）-1-(4-メチルフエニル）スルホンァ " ミ ドー 5 -二ト口ベンゼン
4 -（5-イソキノ リルスルファニル）-5-ニトロ- 1,2- ベンゼンジアミ ン 100mg(0.3 01)のピリジン溶液（ 5ml)に P-トルエンスルホニルクロリ ド 70mg(0.4minol)を 加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 4規定水酸化ナトリウム水 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マ 1Qグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮し、 2-アミノ- 4-(5-イソキノリルスルファニル) - 1-(4-メチルフエニル）スルホンァミ ド -5-二ト口ベンゼン 110mg(70，3%)を得た。 融点： >270
質量分析値 (m/z):467(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0- d6)
15 δ :9.44 (1H, s) , 9.39 (1H, brs) , 8.55 (ia d) , 8.37 (1H, d)， 8.19 (1H, d),
7.81-7.82 (2H, m)， 7.79 (1H， s) , 7.57 (2H, d)， 7.35 (2H, d) , 6.23 (2H, brs) , 5.55 (1H, s),2.34 (3H, s).
赤外吸収スぺク トル m,x (KBr) cm— 1 :3400, 1620， 1500, 1280, 1160.
元素分析値 (C22H18N,0,S2.1/4H20として計算)
0 C {%) H (%) N {%) S {%)
理論値 56.10 3.96 11.89 13.61
実測値 56.33 4.16 11.58 13.40
実施例 1 4 1
3-フルオロ- 4- (5-イソキノ リルスルホニル）ベンゾニトリル
5 実施例 7の（b) 法と同様にして、 3-フルォロ- 4 -ほ-イソキノリルスルファニル )べンゾニトリル20011^(0.7關01)、 濃硫酸 2mK 水 4ml、 0X0NE (登録商標） 1.10g (1.8議 ol) から、 3-フルオロ- 4-(5-イソキノ リルスルホニル）ベンゾニトリル 160
(63.8%)を得た。
融点： 182〜187 t 質量分析値 (m/z):313(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0-d6)
δ:9.50 (IH, d)， 8.73 (IH, d) , 8.63 (1H， d)， 8.62 (IH, d) , 8.52 (IH, dd) , 8.16 (IH, d)，
7.89-8.04 (3H, m) .
5 赤外吸収スペク トルレ (KBr) cm"1 :3450, 1605, 1480, 1420, 1320, 1160, 1140.
元素分析値 (C1SH3N202S.1/4H2S04.1/2H20 として計算）
C {%) H {%) Ν· (%) S (%)
理論値 54.16 3.27 7.89 11.30
実測値 54.25 2.87 7.52 11.57
10 実施例 1 4 2
3 -ク口口- 4- (5 -ィソキノ リルス レホニル）ベンゾニトリル
実施例 7の（b) 法と同様にして、 3-クロ口- 4 -（5 -イソキノリルスルファニル） ベンゾニトリル 200mg(0.7随 oi)、 濃硫酸 2ral、 水 4ral、 0X0NE (登録商標) 1.00g( 1.6mmo]) から、 3 -クロ口- 4-(5-イソキノリルスルホニル）ベンゾニトリル 170mg( 1566.0%)を得た。
融点： 214〜2Π t
質量分析値 n/z):329(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMSO- ds)
δ :9.69 (1H， s) , 8.88 (IH, d),8.73 (IH, d),8.71 (IH, d) , 8.65 (IH, d) ,
0 8.21-8.24 (3H,m),8.01(lH, dd) .
赤外吸収スペク トル max (KBr) era"1 :2240, 1620, 1380, 1340.
元素分析値 (C16H3C1N202S.1/2H2S04.1/2H20 として計算）
C (%) H {%) N {%) S {%)
理論値 49.68 2.87 7.24 12.43
5 実測値 49.78 2.64 7.08 12.16
実施例 1 4 3
4 -（5-イソキノリルスルホニル） -3 -二トロべンズアミ ド
実施例 7の（b) 法と同様にして、 4-(5 -イソキノ リルスルファニル )-3-ニトロ ベンゾニトリル 200mg(0.7議 ol)、 濃硫酸 2nd、 0X0NE (登録商標) 600m (1. Ommol) から、 4-（5- イソキノリルスルホニル） - 3-二ト口べンズァミ ド 180mg(85.9%)を 得,こ。
融点: 259〜261
質量分析値 (ιπ/ζ) :358(Μ+1)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0- d6)
δ :9.52 (1H， s) , 8.67 (IH, d) , 8.61 (IH, d) , 8.56 (1H， d)， 8.54 (IH, dd) , 8. 3 (IH, d)，
8.38 (IH, s) , 8.34 (IH, dd) ,8.21 (IH, d) , 7.99 (IH, dd) , 7.90 (IH, s) .
赤外吸収スペク トル ymax (KBr) cm" ':3450, 1680, 1540, 1320.
元素分析値（C , 6H t , N305Sとして計算）
C {%) H {%) N (%) S (%)
理論値 53.77 3.10 11.76 8.97
実測値 54.09 3. 4 11.46 8.85
実施例 1 4 4
5- (5-クロ口- 2-二トロフエニルスルファニル）イソキノリン
実施例 1 0と同様にして、 5-イソキノリンチオール 500mg(3.1πππο】）、 DMF10 mk 炭酸カリウム 700mg(5. lramo】）、 4-クロ口- 2-フルォロニトロベンゼン 800mg(5
.Oramol)の混合液を室温で 2時間攪拌し、 5- (5-クロロ- 2-ニトロフヱニルスルフ ァニル） イソキノ リ ン 910mg(92.7%)を得た。
融点： 151~153 X：
質量分析値 (ra/z):317(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0-d6)
3:9.49 (IH, s) , 8.57 (IH, d)， 8.44 (IH, d) , 8.34 (IH, d) , 8.30 (IH, dd) , 7.92 (IH, d) ,
7.88 (IH, dd)， T.4 (1H， dd)， 6.33(1H, d) ·
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm-'： 1580, 1560, 1510, 1330, 860, 820.
元素分析値（C15H3C1N202Sとして計算）
C {%) H {%) N (%) S (%)
理論値 56.88 2.86 8.84 10.12
実測値 56.85 2.87 8.85 10.11
実施例 1 4 5 5- [5- (1H-1-ィミダゾリル）- 2-二トロフエニルスルファニル]イソキノリ ン 実施例 1 0と同様にして、 5- (5 -クロ口- 2 -二トロフエニルスルファニル）イソ キノリン 630rag(2.0讓 oI)、 DMF 5ml、 炭酸カリウム 300mg(2.2inmo】）、 イミダゾ —ル 140mg(2.1mmol)の混合液を 140tで 3時間攪拌し、 5 - [5-(1Η- 1-イミダゾリ ル） -2-ニトロフエニルスルファニル]イソキノリン 340mg(49.0 )を得た。
融点： 178〜188 t
質量分析値 n/z):349(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0-d6)
δ :9, 45 (1H， d) , 8.52 (IH, d) , 8.43 (IH, d), 8.40 (IH, d) , 8.29 (IH, dd) , 7.92 (IH, d)，
7.85 (IH, dd)， 7.77 (IH, dd) , 7.65 (IH, dd)， 7.10 (IH, dd) , 6.95 (IH, dd)，
6.52 (IH, d).
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm" ':1580, 1500, 1330, 1300.
実施例 1 4 6
5 -（5-クロ口- 2-二トロフエニルスルホニル）イソキノ リン
実施例 7の（b) 法と同様にして、 5-(5 -クロ口- 2 -二トロフエニルスルファニル )イソキノリン 230iDg(0.7mmol)、 濃硫酸 2mし 0X0NE (登録商標） 900mg (1.5随 ol) から、 5- (5-クロロ- 2-二トロフエニルスルホニル）イソキノリン 160mg(62.3%)を 融点： 162〜168 t
質量分析値 (m/z):349(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0 - ds)
5:9.54 (IH, s) , 8.70 (IH, d) , 8.61 (1Η， d) , 8.52 (1Η， dd)， 8.51 (ia s) , 8.26 (IH, d) ,
8.10-8.15 (2Η,πι), 7.97 (lH,dd).
赤外吸収スペク トル max (KBr) cnr 1 :3100， 1540, 1370, 1330， 1160,600.
元素分析値 (C15H3C1N204Sとして計算）
C (%) H (%) N {%) S ( )
理論値 51.00 2.71 7.93 9.08
実測値 50.74 2.49 7.58 9.16
実施例 1 4 7 5-[4-(1Η-卜ィミダゾリル） -2-二トロフエニルスルファニル]イソキノリン 実施例 1 0と同様にして、 5-イソキノリンチオール 360mg(2.2nnnol)、 DMF 9 ml、 炭酸カリウム 600rag(4.3瞧 ol)、 1-(4- クロ口- 3 -二トロフ 二ル）- 1H-イ ミダ ゾール 420mg(2.0nraol)の混合液を 100 で 2.5時間攪拌し、 5 - [4- (1H-卜イミダ ゾリル）- 2-二トロフエニルスルファニル]イソキノリン 680mg(97.6%)を得た。 融点： 187〜189 で
質量分析値 (m/z) :349(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0-ds)
6:9.47 (1H, s) , 8.56 (1H， dd)， 8.41 (1H, d) , 8.30 (1H, s) , 8.29 (1H， d)， 7.93 (1H, d)，
7.86 (1H, dd) , 7.79 (1H, s) , 7.72 (1H, dd) , 7.09 (1H, s) , 6.58 (1H, d) ·
赤外吸収スぺク トルレ™4χ ( Br) cm- 1 :1620, 1520, 1340, 1320, 1300， 1250.
元素分析値 (CieH12N,02Sとして計算）
C (%) H {%) N (%) S (%)
理論値 62.06 3.47 16.08 9.20
実測値 61.87 3.52 16.36 8.84
実施例 1 4 8
5- [4-(1Η- 1-ィ ミダゾリル）- 2 -二トロフエニルスルホニル]イソキノ リ ン 実施例 7の（b) 法と同様にして、 5- [4 -（1H -卜イ ミダゾリル)- 2-ニトロフヱニ ルスルファニル]イソキノ リン 200mg(0.6匪 ol)、 濃硫酸 2mK 0X0NE (登録商標) 700ing(l. mol) から、 5 - [4- (1H- 1-ィ ミダゾリル）- 2-二トロフエニルスルホニル] イソキノリ ン 140mg(66.0%)を得た。
融点： 243~245
質量分析値 (πι/ζ):381(Μ+1)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0-d6)
δ:9.52 (1H, s)， 8.69 (1H， d)， 8.61 (1H， d)， 8.57 (1H， d)， 8.50—8.53 (3H, m)，
8.30 (1H， d) , 8.24 (1H, dd) , 7.99 (1H, d) , 7.97 (1H, dd) , 7.16 (1H, s) .
赤外吸収スペク トル！ max (KBr) era"1 :3100, 1610, 1550, 1160, 1130, 620.
元素分析値 (C18H12N40^として計算）
C (%) H (%) N {%) S (%) 理論値 56.84 3.18 14.73 8.43
実測値 56.78 3.24 15.02 8.12
実施例 1 4 9
5- {[4- (フエニルスルホニル）フエニル]スルファニル } イソキノリン
実施例 1 0と同様にして、 5-イソキノリンチオール 340mg(2.0mniol)、 DMF10 mk 炭酸カリウム 550mg(4.3讓 ol)、 1-クロ口- (4-フエニルスルホニル）ベンゼン 5 00 (2.0聽01)の混合液を 140でで 3時間攢拌し、 5- {[4- (フエニルスルホニル） フエニル]スルファニル } イソキノ リン 710mg(95.5 )を得た。
融点： 189~191
質量分析値 (m/z):378(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMSO-c )
5 :9.43 (1H, s) , 8.53 (1H, d) , 8.34 (1H, d) , 8.15 (1H, d) , 7.87-7.91 (3H, i) ,
7.77-7.86 (3H, m) , 7.65 (1H, dd) , 7.58 (2H, dd) , 7.15 (2H, d) .
赤外吸収スペク トル max (KBr) cm- ':1580, 1310, 1160, 1080, 820,615, 565.
元素分析値 (C12H1SN02S2として計算）
C {%) H (%) S (%)
理論値 66.82 4.01 16.99
実測値 66.76 3.84 17.13
実施例 1 5 0
5- {[4- (フヱニルスルホニル）フエニル]スルホ二ル} イソキノリ ン
実施例 7の（b) 法と同様にして、 5- {[4 -（フエニルスルホニル）フエニル]スル ファニル） イソキノ Uン 500mg 3mraol)、 濃硫酸 5mし 0X0NE (登録商標） 1.63g(
2.7minol) から、 5- {[4- (フエニルスルホニル）フエニル]スルホ二ル} イソキノ リン 410mg(75.9%)を得た。
融点： 192〜195
質量分析値 (m/z) :410(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0- d6)
δ:9.46 (1Η, s)， 8.72 (1H, d)， 8.63 (1H, d) , 8.55 (1H, d)， 8.24-8.27 (3H， m)，
8.15(1H, d),7.94-7.97 (3H， m) ,7.69 (1H, dd) , 7.60 (2H, dd) . 赤外吸収スペク トルレ》ax (KBr) cm-1 :1320, 1160, 620, 580.
元素分析値 (C21H,5N0«S2.1/16H20として計箅）
C (%) H (%) S (%)
理論値 61.43 3.71 15.62
実測値 61.64 4.00 15.45
実施例 1 5 1
6-(5-イソキノ リルスルファニル）-3-ニトロ- 2-ピリジルアミ ン
実施例 1 0と同様にして、 5-イソキノリンチオール 300mg (1.9隱 ol)、 DMF10 mK 炭酸力 ύゥム 520mg(3.7ramol)、 2-ァミノ- 6-クロ口- 3 -二トロピリジン 300mg( 1.9mraol)の混合液を室温で 30分間攪拌し、 6- (5 -イソキノ リルスルファニル )-3- ニトロ- 2- ピリジルァミ ン 460mg(86.7%)を得た。
融点: 224〜227
質量分析値 (m/z) :299(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0-d6)
5:9.45 (1H, dd) , 8.59 (1Η, dd) , 8.38 (1H, d) , 8.24 (1H, dd) , 8.07 (1H, d) ,
7.99 (1H， brs)， 7.94 (1H, d) , 7.82 (1H， dd) , 5.84 (1H， d) .
赤 吸収スぺク トルレ《ax (KBr) cm-1 :3470, 1620, 1560, 1340, 1250.
元素分析値 (C14HloN402S.1/4H20 として計算）
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 55.53 3.49 18.50 10.59
実測値 55.37 3.27 18.40 10.84
実施例 1 5 2
6 -（5-イソキノ リルスルホニル） - 3-ニトロ- 2-ピリジルアミ ン
実施例 7の（b) 法と同様にして、 6- (5-イソキノ リルスルファニル） - 3-ニトロ - 2 -ピリジルァミン 200mg(0.7mmol)、 濃硫酸 2ml、 0X0NE (登録商標） 620mg(1.0隱 o 1) から、 6 -（5-イソキノリルスルホ二ル）- 3-ニトロ- 2-ピリジルァミ ン 210mg(66. 0%)を得た。
融点： 208〜212 t
質量分析値 0D/Z) :331(M+1) 核磁気共鳴スぺク トル (DMS0 - δ:9.68 (ΙΗ' s)， 8.76 (1H, dd)， 8.71 (1H, d) , 8.69 (1H, d) , 8.65 (1H, d) , 8.60 (1H, d) ,
8.10 (1H, brs) , 8.06 (1H， dd)， 7.52 (1H， dd) ·
赤外吸収スペク トルリ m" ( Br) cm-1 :3450, 1630, 1340, 1260, 1120, 600.
元素分折値 (Cl4HloN404S.2/3H2S04 として計算）
C {%) H {%) N (%) S (%)
理論値 42.49 2.89 14.16 13.51
実測値 42.55 3.00 14.14 13.39
実施例 1 5 3
6- (5-ィソキノリルスルファニル） -2, 3 -ピリジンジァミ ン
実施例 3と同様にして、 6- (5-ィソキノリルスルファニル) -3-二ト口 -2-ピリジ ルァミ ン 300mg(1.0画 ol)、 瀵塩酸 5mlヽ 塩化すず (II) 二水和物 800mg(3.5匪 ol) から、 6- (5-イソキノ リルスルファニル） -2, 3 -ピリジンジアミン 250mg (97.1%)を 得/ o
融点： 198〜i99
質量分析値 (m/z):269(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMSO-c )
δ :9.32 (1Η, d) , 8.53 (1H, d)， 8.02 (1H， d) , 7.99 (1H, d) , 7.66 (1H, d)， 7.60 (1H， dd) ,
6.63 (1H， d) , 6.34 (m d)， 5.68 (2H， s) , 4.88 (2H, s) .
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm- ':3420, 1620, 1460.
元素分析值 (Cl i(H12N ^として計算）
C {%) H (%) N (%) S (%)
理論値 62.66 4.51 20.88 11.95
実測値 62.83 、 4.72 20.72 12.02
実施例 1 5 4
5 - (5 -ィソキノリルスルファニル） -2 -メチル- 1 (3)H-ィ ミダゾ [4， 5 - b]ピリジン 実施例 9 1 と同様にして、 6 -（5-イソキノ リルスルファニル）-2,3 -ピリジンジ アミ ン 200mg(0.8圆 ol)、 碰 0.3ral 、 6規定塩酸 4.5mlから 5- (5-イソキノ リル スルファニル) -2-メチル -1 (3) H -ィ ミダゾ [4， 5-b]ピリジン I50mg (65.5¾)を得た。 融点： 189〜193 t
質量分析値 (m/z):293(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMSD- d6)
5:9.39 (1H， s)， 8.51 (1H, d) , 8.26 (1H, d) , 8.10 (1H, d) ,7.97 (1H, d), 7.76 (1H, d)，
7.72 (1H, d),6.86(1H, d).
赤外吸収スペク トルレ max ( Br) or 1： 1620, 1400， 1260， 830.
Figure imgf000118_0001
として計算）
C (%) Η (%) Ν {%) S (%)
理論値 65.23 4.19 19.02 10.88
0実測値 65.12 4.51 18.91 10.65
実施例 1 5 5
7- (5-ィソキノ リルスルファ二ル）- 2-メチル- 6 -二卜口- 3， 4-ジヒ ドロ- 4-キナゾ リノン
実施例 1 0と同様にして、 5-イソキノリンチオール 150mg(0.9議 ol)、 DMF 55ml、 炭酸カリウム 250mg(1.8inmol)、 7-クロ口- 2 -メチル -6 -二トロ- 3， 4-ジヒ ドロ-
4-キナゾリノン 200iDg(0.8ramol)の混合液を室温で 2時間攙拌し、 7-(5-イソキノ リルスルファニル） -2-メチル -6 -二トロ- 3, 4-ジヒ ドロ- 4-キナゾリノ ン 260mg (83.
7¾)を得た。
融点： >270 で
Q質量分析値 (ra/z) :365(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0-d6)
δ :9.48 (1Η, s) , 8.83 (1H, s)， 8.54 (1H， d) , 8.44 (1H, d)， 8.30 (1H, d), 7.95 (1H, d) ,
7.88 (1H, dd)， 6.37 (1H, s) , 2.18 (3H, s) .
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm- ':1700, 1600, 1360, 1340.
5元素分析値 (Ci aH12N403S.1/2H20 として計算）
C {%) H {%) N (%) S {%)
理論値 57.90 3.51 15.01 8.59
実測値 57.83 3.15 15.35 8.42
実施例 1 5 6 7 -（5-イソキノリルスルホニル） - 2-メチル -6-二トロ- 3,4-ジヒ ドロ- 4-キナゾリ ノン
実施例 7の（b) 法と同様にして、 7 - (5 -イソキノ リルスルファニル) - 2-メチル- 6-ニトロ-3,4-ジヒ ドロ-4-キナゾリノン12011^(0.311111101)、 濃硫酸 1.5ml 、 OXONE (登録商標) 400^(0.7隨01) から、 7- (5-イソキノ リルスルホ二ル)- 2-メチル -6- ニトロ - 3, 4-ジヒ ドロ- 4-キナゾリノン 80mg(58.2%)を得た。
融点： >270 X：
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0 - ds)
3 :9.53 (1H， s) , 8.68(1H， d) , 8· 62 (IH, d) , 8.61 (IH, s)， 8.58(1H, d) , 8.38(1ϋ s)，
8.2K1H, d),7.98 (IH, dd),2.42 (3H, s) .
赤外吸収スぺク トルレ (KBr) cm" ':1690, 1610, 1540, 1360, 1340, 1130.
元素分析値 (CI8H12N405S.1/4H20 として計算）
C {%) H (%) N (%) S (%)
理論値 53.93 3.14 13.98 8.00
実測値 53.70 3.18 13.61 8.16
実施例 1 5 7
5 -（5 -ィソキノリルスルファニル） -2 -二トロべンゾニ卜リル
実施例 i 0と同様にして、 5-イソキノリ ンチオール 1.20g(7.4隨 ol)、 DMF40 ral、 炭酸カリゥム2.0(^(14.511111101) 、 5 -クロ口- 2 -二トロべンゾニトリル 1.30g(7 . lmmol)の混合液を室温で 2時間攪拌し、 5 -（5-ィソキノリルスルファニル） -2 -二 トロベンゾニトリル 2.14g (97.8¾)を得た。
融点： 177〜180 で
質量分析値 (m/z):308(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0 - d6)
5:9.47 (IH, s) , 8.58(1H, d) , 8.41 (1Η， d) , 8.26 (IH, dd) , 8.15 (1Η， d) , 7.93 (IH, d) , 7.91 (IH, d) , 7.85 (IH, dd) , 7.20 (IH, dd) .
赤外吸収スぺクトルレ max (KBr) cm"1 :2030, 1560， 1515, 1330. '
元素分析値 ( sH3N302S として計算）
C (%) H (%) N (%) S {%) 理論値 62.53 2.95 13.67 10.43
実測値 62.36 2.94 13.75 10.47
実施例 1 5 8
2-ァミノ -5 -（5-ィソキノリルスルファニル）ベンゾニトリル
実施例 3と同様にして、 5- (5-イソキノ リルスルファニル）-2-ニトロべンゾニ トリル 500mg(1.6mmol)、 濃塩酸 15ml、 塩化すず (II) 二水和物し 30g(5.8翻 ol)力、 ら、 2-アミノ- 5- (5-ィソキノリルスルファニル）ベンゾニトリル 220rag(49.2%)を 得た。
融点： 197〜201 ;
質量分析值 (m/z):278(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0 - ds)
5:9.33 (1H, d)， 8.58 (1H, d) , 7.98-8.02 (2Η, m) , 7.56-7.63 (2H， m) , 7. 1 (1H, d) ,
7.39 (1H, d)， 6.84 (1H, d)， 6.47 (2H, s) .
赤外吸収スペク トルレ》βχ ( Br) cm" ':3450, 2200, 1650, 1500, 1260.
元素分析値 (C, 6H, ,N3Sとして計算）
C {%) H {%) N {%) S (%)
理論値 69.29 4.00 15.15 11.56
実測値 68.92 3.97 15.09 11.49
実施例 1 5 9
7- (5-イソキノリルスルファニル )-1,2， 3, 4-テトラヒ ドロ- 9-ァクリジニルァミ ン
2-ァミノ- 5- (5-ィソキノリルスルファニル）ベンゾニ卜リル15011^(0.511111101)、 シクロへキサノン lml、 塩化亜鉛 75rag(0.5mniol) の混合液を 100 でで一夜攪拌し た。 反応液に、 0.5規定氷酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層は水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧濃縮した 。 得られた残渣をメタノール -エーテルから結晶化し、 7-(5-イソキノ リルスルフ ァニル）-1，2,3,4-テトラヒ ドロ- 9 -ァクリジニルアミ ン 58mg(30.0 ) を得た。 融点： 248〜254 t
質量分析値 (m/z):358(M+l) 核磁気共鳴スぺク トル (DMS0 - ds)
6 :9， 35 (IH, d)， 8.57 (IH d) , 8.51 (IH, d) , 8.08 (IH, d)， 8.05 (IH, d) ,
7.55-7.62 (3H, m) , 7.32 (IH, dd)， 6.47 (2H, s) , 2.80 (2H, dd)， 2.52 (2H, dd) , 1.79(4H, m).
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm" ':3460, 1650, 1560, 1480, 1370, 810.
元素分析値 (C22H13N3S.1/4H20として計算）
C (%) H {%) S {%)
理論値 73.00 5.43 8.86
実測値 72.86 5.57 8.74
実施例 1 6 0
5 - [(5-二トロ- 2-ピリジル）スルファニル]ィソキノリン
実施例 1 0と同様にして、 5-イソキノ リ ンチオール 1.12g(6.9關 ol)、 DMF20 mK 炭酸カリウム 1.92g(13.9mmol) 、 2-クロ口- 5-ニトロピリジン 1.00g(6.3關 ol )の混合液を 100 tで 2時間攪拌し、 5- [(5-ニトロ- 2-ピリジル）スルファニル]ィ ソキノリン 1.40g(78.4%)を得た。
融点： 115〜117 t
質量分析値 (m/z):284(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0-d6)
5:9.46 (1H， s) , 9.11 (IH, d) , 8.57 (iH, d) , 8.40 (IH, d) , 8.32 (1H， dd) , 8.26 (1H， dd) ,
7.91 (IH, d) , 7.84 (1H， dd) ,7.05 (IH, d).
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm"1 :1590, 1570, 1510, 1350.
元素分析値 (Cl4H3N302Sとして計算）
C ( ) H (%) N (%) S (%)
理論値 59.35 3.20 14.83 11.32
実測値 59.33 3.55 14.96 11.33
実施例 1 6 1
5 - [(5-二ト口- 2-ピリジル）スルホニル]ィソキノリン
実施例 7の（b) 法と同様にして、 5- [(5-ニトロ- 2 -ピリジル）スルファニル]ィ ソキノリ ン i00mg(0.4mmol)、 濃硫酸 Iraし 0X0NE (登録商標） 430mg(0.7mmol) か ら、 5- [(5-ニトロ - 2-ピリジル）スルホニル]ィソキノリン 50rag(47.6%)を得た。 融点： 186〜190 で
質量分析値 (m/z):316(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMSO-ds)
5:9.49 (1H, s)， 9.34 (1H, d)， 8.89 (1H, dd) , 8.75 (1H, dd)， 8.66 (1H, ci) , 8.65 (1Η, d) , 8.61 (1H, d) , 8.30 (1H, d) , 7.99 (1H, dd) .
赤外吸収スペク トル max (KBr) CID-':1600, 1530, 1360.1310, 1160, 1100.
元素分析値
Figure imgf000122_0001
して計算）
C (%) H (%) N (%) S (%)
0理論値 53.33 2.88 13.33 10.17
実測値 53.25 3.05 13.21 9.79
実施例 1 6 2
N1- {4-クロロ- 2- (ェチルカルボキサミ ド） -5 - [(8-ニトロ— 6-イソキノリル） スルファニル]フヱニル} プロパンアミ ド
5 標題化合物を製造する際に使用する原料化合物の製造例を参考例として説明す る。
参考例 1 4-クロ口- 2-ニトロ- 5 -チオシアナトァニリ ン
4 -クロ口- 2 -二トロア二リ ン 6.61g (38.3關 ol) 、 アンモニゥムチオシァ:) "一ト 7 .00g(92.0mmol) のメタノール懸濁液 8tnlに臭素 7.00g のメタノール溶液 8mlをQ滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を氷水にあけ、 4規定水酸化ナトリウム 水溶液でアルカリ性にし、 析出した結晶を濾取した。 結晶を水、 エーテルで順次 洗浄し、 減圧乾燥後、 4-クロ口- 2 -ニトロ- 5-チオシアナトァニリ ン 7.88g (89.6%) を得た。
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0- ds)
5 (5 :8.41 (1H, s) , 7.91 (2H, s) , 7.30 (1Η, s) .
参考例 2 4-クロロ- 2 -二トロ- 5 -チオシアナ 卜- 1,2 -ベンゼンジァミ ン
4 -クロ口- 2-ニトロ- 5 -チオシアナトァニリン 7.85g(34.2隨 ol) を澳塩酸 25mlに 懸濁し、 塩化すず (Π) 二水和物 53.2g(236隱 ol)を加え、 室温で 2.5時間攪拌し た。 反応液に 4規定水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にした後、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減 圧濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製して、
4-クロ口- 2-ニトロ- 5-チオシアナト- 1,2-ベンゼンジァミ ン 3.55g(52，0%)を得た 核磁気共鳴スぺク トル（DMS0- ds)
δ :6.83 (1Η, s)， 6.67 (lHf s) , 5.35 (2H, s) , 4.96 (2H, s) ,
参考例 3 Ni- [4-クロ口- 2 -（ェチルカルポキサミ ド）- 5-チオシアナトフェニル ] プロパンァミ ド
4 -クロ口- 2-二トロ- 5-チオシアナト -1, 2-ベンゼンジァミ ン2.738(13.7鷗01) のピリジン溶液に無水プロピオン酸を加え、 室温で一晚損拌した。 反応液を氷水 にあけ析出物を濾取し、 水、 エーテルで順次洗浄して、 N1- [4 -クロ口- 2- (ェチル カルボキサミ ド）- 5-チオシアナトフェニル]プロパンアミ ド 4.07g(95.6¾)を得た o
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0-ds)
5:9.46 (2H, s)， 8.06 (1H， s) , 8.01 (1Η， s) , 2.37-2.42 (4Η, m) , 1.07-1.10 (6Η, m) · 参考例 4 Nl-[4-クロ口- 2- (ェチルカルボキサミ ド）- 5-スルファニルフエニル ] プロパンアミ ド
N1- [4-クロ口- 2- (ェチルカルボキサミ ド） - 5-チオシアナトフエニル]プロパン ァミ ド 2.00g(6.4mmo】）の DMF溶液に水素化ほう素ナトリウム 280mg(6.6raniol)を 加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を氷水にあけ、 1規定塩酸で液性を酸性に した後群酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後減圧濃縮して、 N1 - [4-クロ口- 2 -（ェチルカルポキサミ ド） -5-スルフ ァニルフエニル]プロパンァミ ド 1.40g(76.2%)を得た。
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0- d5)
(5:9. 4 (1H， s)， 9.22 (1H， s) , 7.73 (1H, s) , 7.66 (1H, s) , 5.77 (1H， s)，
2.33-2.36 (4H, m), 1.05-1.09 (6H， m) ·
実施例 1 0と同様にして、 N卜 [4-クロロ- 2- (ェチルカルボキサミ ド）- 5-スルフ ァユルフェニル]プロパンアミ ド 500mg(1.7随 ol)、 DMF17mk 炭酸カリウム 480 rag (3.5mmol), 5-クロ口- 8-ニトロイソキノリ ン 360mg (1.7ramol)の混合液を室温で 1時間擾拌し、 N卜 {4-クロ口- 2- (ェチルカルボキサミ ド） -5 - [(8-ニトロ- 6-ィ ソキノリル）スルファニル]フヱニル} プロパンアミ ド 660mg(83.2%)を得た。 融点： 197〜199
質量分析値 (πι/ζ):459(Μ+1)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0-d6)
δ :9.89 (IH, s) , 9.47(1H, s) , 9.44 (1H， s)， 8.81 (IH, d)， 8.37(1H, d)， 8.21 (IH, d)， 8.11 (IH, s) , 7， 90 (i s) , 7.27 (IH, d) , 2.42 (4H, q)， 1.10 (3H， t) , 1， 04 (3H, t) . 赤外吸収スペク トルレ (KBr) cm" ':1700, 1660, 1520, 1380.
元素分析値 (CwH!sCl^O^として計算）
C (%) H {%) N (%) S {%)
理論値 54.96 4.17 12.21 6.99
実測値 54.96 4.22 12.17 6.81
実施例 i 6 3
6(5)-クロ口- 2-ェチル -5 (6)- [(8-二トロ- 5 - イソキノリル）スルファニル] -1H - ベンゾ [d]ィミダゾール
実施例 7 2と同様にして、 N1- {4-クロロ- 2 -（ェチルカルボキサミ ド）-5-[(8- ニトロ- 6-イソキノリル）スルファニル]フエ二ル} プロパンアミ ド 640mg(1.4關 ol )、 6規定塩酸 25mlから、 6(5)-クロ口- 2-ェチル- 5 (6)- [(8-ニトロ- 5-イソキノリ ル） スルファニル]- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾール 420tng(78.2%)を得た。
融点： 133〜137
質量分析値 (m/z):385(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMS0 - ）
δ :9.89 (ΙΗ' s) , 8.80 (IH, d) , 8.27 (1H， d) , 8, 23 (IH, d)， 7.92 (IH, s) , 7.87 (1H， s)，
7.01 (1H， d)， 2.87 (2H, q) , 1.32 (3H， t) .
赤外吸収スペク トルレ》 (KBr) cm" ':1520, 1320, 1270, 850.
元素分析値 (C18H13C1N402S.H20として計算）
C {%) H (%) N (%) S (%)
理論値 53.67 3.75 13.92 7.96
実測値 53.56 3.85 13.95 8.00 実施例 1 6 4
6 (5)-クロ口- 2-ェチル- 5 (6) -[(8-ニトロ- 5-ィソキノリル）スルホニル] -1H-ベ ンゾ [d]ィ ミダゾール
実施例 7の（b) 法と同様にして、 6(5)-クロ口- 2-ェチル- 5 (6)- [(8-ニトロ - 5- イソキノリル）スルファニル]- 1 H-ベンゾ [d]イ ミダゾール 200mg (0.5mmo 1 )、 濃硫 酸 2ml、 0X0NE (登録商標) 640mg (1. Omraol) から、 6(5)-クロ口- 2-ェチル -5(6) - [ (8-ニトロ- 5-イソキノリル）スルホニル] -1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾール 150rag(67.4% )を得た。
質量分析値 (m/z):417(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMSD-d6)
δ :9.69 (IH, s) , 8.84 (1H, d) , 8.72 (1H, d) , 8.68 (1H， s)， 8.56 (1H， d) , 8.29 (】H， d) ,
7.67 (IH, s),2.90 (2H, q) , 1.32 (3H, t).
赤外吸収スペク トルレ ^ ( Br) era一1: 1620， 1540, 1320， 1140,820.
元素分析値 (C18HI3C1N404S.1/2H20 として計算）
C (%) H (%) N {%) S {%)
理論値 50.77 3.31 13.13 7.53
実測値 50.73 3.45 12.99 7.25
実施例 1 6 5
2 -シクロペンチル -5(6)- (5-ィソキノ リルスルファニル）-6 (5)-ニトロ - 1H-ベン ゾ [d]ィ ミダゾ一ル
実施例 9 1 と同様にして、 4 -（5-イソキノ リルスルファニル） -ニトロ- 2-ベン ゼンジァミ ン 500mg(1.6imnol)、 6規定塩酸 20ml、 シクロペンチルカルボン酸 1.83 g(16.0随 ol) から、 2-シクロペンチル- 5(6)- (5-イソキノ リルスルファニル）-6(5 ) -ニトロ- 1H-ベンゾ [d]ィミダゾ一ル 410mg(65.6%)を得た。
融点: 234~238 t
質量分析値 (m/z):391(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル（DMSO-c )
δ :9.43 (IH, s)， 8.52 (IH, d) , 8.39 (IH, s) , 8.35 (1H， d)， 8, 16 (1H， d) , 7.94 (IH, d)，
7.81 (IH, dd) , 3.22 (IH, tt) , 1.96-2.01 (2H, m) , 1.58-1.82 (2H, in) . 赤外吸収スペク トル max (KBr) era" ':1630, 1510, 1460, 1310,830.
元素分析値 (じ21 8 035.1/41120 として計算）
C {%) H {%) N (%) S {%)
理論値 63.86 4.72 14.19 8.12
実測値 63.93 4.70 14.09 8.35
実施例 1 6 6
6(5)-ク口口- 2-シクロペンチル- 5(6)-(5-ィソキノリルスルファ二ル）- 1H-ベン ゾ [d]ィ ミダゾール
実施例 9 1 と同様にして、 4-クロ口- 5- (5-ィソキノ リルスルファニル )-1,2-ベ ンゼンジァミン 5.49g(18.2mmol) 、 6規定塩酸 60ral、 シクロペンチルカルボン酸
3.69g (32.3mrool) から、 6(5)-クロ口- 2-シクロペンチル- 5(6)- (5-イソキノ リル スルファニル)- 1H -べンゾ [d]ィ ミダゾ一ル 3.50g (50.6%)を粉末として得た。
融点: 228〜230 で
質量分析値 (m/z):380(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMSO- d6)
5:9.39 (1H, s) , 8.57 (1H, d)， 8.15 (1H， d)， 8.00 (1H, d) , 7.65-7.71 (3H, m) ,
7.17(1H, s), 1.62-2.01 (8H, ni).
赤外吸収スペク トル ymax (KBr) cm—1 :1620, 1450, 830.
元素分析値 (C2IH18C1N3Sとして計箅）
C (%) H (%) N {%) S (%)
理論値 66.39 4.78 11.06 8,44
実測値 66.47 4.91 11.18 8.58
実施例 1 6 7
2- (シクロペンチルメチノレ） -5 (6) - (5-イソキノリルスルホ二ル） - 1H -べンゾ [d] ィミダゾール
実施例 9 1 と同様にして、 5- (5-イソキノ リルスルホニル）-1, 2-ベンゼンジァ ミン 3.00g(10.0匪 ol) 、 シクロペンチル齚酸 5.0ml (39.9ramol)、 6規定塩酸 50ml から、 2- (シクロペンチルメチル〉- 5(6)- (5 -イソキノ リルスルホ二ル）- 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾ一ル 2.96g (75.5¾)を得た。 質量分析値 (m/z):392(M+l)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0 - d6)
5:9.43 (IH, s) , 8.67 (IH, d) , 8.63 (IH, d) , 8.47 (IH, d)， 8.43 (1H， d) , 8.16 (1H， s) , 7.92 (IH, dd) , 7.72 (IH, dd) , 7.61 (1H， d) , 2.80 (2H, d)， 2.29-2.35 (IH, m) , 1.45-1.69 (6H, m) , 1.19-1.23 (2H, m) .
赤外吸収スペク トルリ max (KBr) cm' ':1620, 1310, 1130, 630.
元素分析値 (C22H2LN302S.1/4H20 として計算）
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 66.72 5.47 10.61 8.10
実測値 66.65 5.75 10.39 8.19
実施例 1 6 8
2- (シク口ペンチルメチル） -5(6) -（5 -ィソキノリルスルホニル）- 6(5)-二ト口- 1 H -べンゾ [d]ィミダゾール
実施例 5 2 (b) 法と同様にして、 2- (シクロペンチルメチル)- 5(6)-(5-イソキ ノリルスルホニル） -1H-ベンゾ [d]ィミダゾール 2.70g (6.9画 ol)、 発煙硝酸 2.5ml 、 濃硫酸 25ml、 から、 2- (シクロペンチルメチノレ） -5(6)- (5-イソキノリルスルホ ニル) - 6(5)-ニトロ- 1H-ベンゾ [d]イ ミダゾール 520mg(17.3%) を得た。
質量分析値 (m/z):437(M+l)
核磁気共鳴スペク トル (DMS0-d6)
δ :9.11 (IH, s), 8.72 (IH, d) , 8.66 (IH, d)， 8.61 (IH, s) , 8.54 (1H， dd)， 8.31 (IH, d) , 8.01 (1H， dd)， 2.95 (IH, d), 2.37-2.40(1H, m), 1.50-1.74 (6H， m) ,
1.23-1.27(2H, m).
赤外吸収スペク トルレ max (KBr) cm" ':1550, 1350, 1140.
実施例 1 6 9
6(5)-クロ口- 2-ェチル -5 (6)- [(8-アミノ -5 -イソキノリル）スルホニル] -1H-ベ ンゾ [d]ィ ミダゾール
実施例 3と同様にして、 6(5)-クロ口- 2-ェチル- 5(6) - [(8-ニトロ- 5 -イソキノ リル）スルホ二ル]- 1H-ベンゾ [d]イ ミダゾール 350mg(0.8minol) 、 濃塩酸 i0rol、 塩化すず (II) 二水和物 1.02g(4.5mniol)から、 6(5)-クロ口- 2-ェチル -5(6)- [(8- ァミノ -5 -ィソキノリル）スルホニル] - 1H-ベンゾ [d]ィ ミダゾール 55mg(16.9¾) を 得た。
質量分析値 (πι/2):387(Μ+1)
核磁気共鳴スぺク トル (DMS0-ds)
δ:9.52 (1Η, s)， 8.50 (1H, s)， 8.38 (1H， d) , 8.33 (1H, d)， 7.91 (1H, d)， 7.51 (IK s)，
7.48 (2H, s)， 2.88 (2H， q), 1.32 (3H， t) .
実施例 1 7 0
コルヒチン一誘発神経細胞死に対する抑制効果
ニューロンのアポトーシスに対する効果を検討するため、 コルヒチン一誘発神 経細胞死モデノレ (Nakagawa— Yag Biochemical and Biophysical Research Commu nications Vol.199, pp807-817(1994)) を用いて測定した。 ヒ 卜ニューロブラス トーマ SH- SY5Y細胞 (3x10s個/ 60圆培養ディ シュ） を 10%牛胎仔血清含有ダルべ ッコ改変培地に分注し、 翌日レチノイン酸 （ΙΟ Μ)添加を行い 5日間培養した。
5日間の培養後、 レチノイン酸 （10 iM)を含む 10 牛胎仔血清舍有ダルベッコ改 変培地に置換したディシュに本発明に係わる化合物を添加し、 3 0分間後にコル ヒチン（l^M)を添加し、 さらに 3日間培養した。 細胞死は、 培養液中に漏出した LDH( lactate dehydrogenase)量で判定した。 結果を図 1に示す。 尚、 数値はコル ヒチンによって誘発された漏出し DH量に対する抑制率を示す。 本発明化合物を添 加することにより、 神経細胞死が顕著に抑制されることが確認された。
実施例 1 7 1
6-ヒドロキシドーパミン（6- 0HDA)—誘発神経細胞死に対する抑制効果 実施例 1 7 0で用いたコルヒチンの代わりに、 6- OHDA(200 M)を添加する実験 条件下で 1 5時間培養した。 結果を図 2〜 4に示す。 尚、 数値は 6-0HDAによって 誘発された漏出 LDH量に対する抑制率を示す。 本発明化合物を添加することによ り、 神経細胞死が顕著に抑制されることが確認された。
以下、 実施例における本発明化合物を式で示す。 LZl
02
Figure imgf000129_0001
8^9S0/86 OAV
S9LZQIL6i£llDd
Figure imgf000130_0001
突 例 30
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000131_0002
Figure imgf000131_0003
Figure imgf000131_0004
15
Figure imgf000131_0005
Figure imgf000131_0006
25
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000132_0002
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000133_0002
菜糊62 臭 £翻 64
Figure imgf000133_0003
Figure imgf000134_0001
S9.Z0/L6dT/XDd 8WS0/86 OAV %翻 81
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000135_0002
旌《89 gお例 90
Figure imgf000136_0001
9!翻 96
Figure imgf000136_0002
SSI
52
02
Figure imgf000137_0001
IOL卿 OOLS&W¾
Figure imgf000137_0002
8HS0/86 OW
S9LI0/ 6df/X3d 9SI
Figure imgf000138_0001
som θΛλ
S9LZ0iL6drilDd 例 Ί23 例 123
Figure imgf000139_0001
¾施例 124
Figure imgf000139_0002
20
25
Figure imgf000140_0001
— NHCOaCH3
¾旌例 142 实細 140
Figure imgf000141_0001
例 143
Figure imgf000141_0002
Figure imgf000141_0003
翻 150
Figure imgf000141_0004
¾細154
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000142_0002
Figure imgf000142_0003
NHCOCaHj
NHCOCaHg
Figure imgf000143_0001
SlUfi倒 169
Figure imgf000143_0002
産業上の利用の可能性
以上の結果より、 本発明により、 新規なイソキノリン誘導体及びその薬学的に 許容できる酸付加塩が提供される。 本発明の新規イソキノリン誘導体及びその薬 学的に許容できる酸付加塩は、 神^系でのアポトーシス亢進で生じる神経細胞死 (アポトーシス型神経細胞死） の抑制活性を有し、 アルツハイマー病、 パーキン ソン病、 ハンチントン舞踏病、 筋蒌縮性側索硬化症等の神経変性疾患、 脳卒中等 の脳虚血性障害、 及び糖尿病等で観察される末梢性神経障害等の予防及び治療剤 として有用である。

Claims

t求の範囲
1 . 下記の一般式 （ I )
Figure imgf000144_0001
(式中、 Arは置換されていてもよい芳番環または複素環、 nは 0、 1または 2、 R1は水素、 ニトロ、 ァミノより選択される置換基を示す。 ） で表される新規イソ キノリン誘導体及びその薬学的に許容できる酸付加塩。
2 . Arが下記に示す g換されていてもよ L、芳番環または複素環のいずれかか ら選択される、 請求項 1記載の新規イソキノリン誘導体及びその薬学的に許容で きる酸付加塩。
Figure imgf000144_0002
(式中、 R2- R1 0は水素、 ニトロ、 ァミノ、 低級アルキルアミ ド、 ァリールアミ ド 、 低級アルキルァミノ、 ァリールァミノ、 ァラルキルァミノ、 力ルバモイル、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 ハロゲンで置換された低級アルキル、 ァリールスルホニル、 ァリールスルホンアミ ド、 イミダゾ一ル、 テトラゾ一ル、 ピロール、 ハロゲンよ り選択される同一または異なる置換基を示す。 以下、 低級アルキルは直鎖または 分枝状の炭素数が 1から 6個のアルキルを、 ハロゲンはフッ素、 塩素、 臭素また はヨウ素を、 ァリールは置換されていてもよいフエニルを、 ァラルキルは置換さ れていてもよいフエニル低級アルキルを示す。 ）
3 . Arが下記に示す置換されていてもよレ、二環式化合物のいずれかから選択 される、 請求項 1記載の新規イソキノリン誘導体及びその薬学的に許容できる酸 付加塩。
Figure imgf000145_0001
(式中、 Xは N H、 0または Sであり、 R1 1 - R3 7 は水素、 低級アルキル、 ハロゲ ンで置換された低級アルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ニトロ、 ァミノ、 シァノ またはハロゲンより選択される同一または異なる置換基を示す。 ）
4 . Arが下記に示す置換されていてもよいべンゾィミダゾール基のいずれか から選択される、 請求項 1記載の新規イソキノリン誘導体及びその薬学的に許容 できる酸付加塩。
Figure imgf000145_0002
(式中、 R3 8- R4 7 は水素、 低級アルキル、 シクロアルキル、 ハロゲンで置換され た低級アルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ニトロ、 -NR"R< S、 -NHC02R5° 、 ヒ ド 口キシ、 シァノまたはハロゲンより選択される同一または異なる置換基を、 A は 結合または低級アルキレンより選択される置換基を、 R4 8- R5° は水素または低級 アルキルより選択される同一または異なる置換基を示す。 以下、 シクロアルキル は炭素数が 3から 7個のシクロアルキルを、 低級アルキレンは直鎖または分枝状 の炭素数が 1から 6個のアルキレンを示す。 ）
5 . Arが下記に示す置換されていてもよい多環式化合物のいずれかから選択 される、 It求項 1記載の新規イソキノリン誘導体及びその薬学的に許容できる酸 付加塩。
Figure imgf000146_0001
(式中、 R5 1 - R56 は水素、 低級アルキル、 ハロゲンで置換された低級アルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ニトロ、 ァミノ、 シァノまたはハロゲンより選択される 同一または異なる置換基であり、 R5 1, R5 2は一緖になり単環または縮合多環を形 成していてもよい置換基を示す。 ）
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