WO1998004244A1 - Aplicacion de nanoparticulas a base de polimeros hidrofilicos como formas farmaceuticas - Google Patents
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Definitions
- nanoparticles based on hydrophilic polymers as pharmaceutical forms.
- nanoparticles based on hydrophilic polymers as pharmaceutical forms for the administration of active macromolecules.
- the main components of these particles are two hydrophilic polymers, one chitosan (positively charged) and another polyoxyethylene cl (non-ionic and surface active properties) in addition to the active ingredient that can be a therapeutic or antigenic macromolecule (pcptide, protein, antigen, ohgonucleotide, RNA, DNA.).
- the electrical charge of the colloidal nanoparticles can range from a positive value to a value close to neutrality, depending on the relative proportion of both polymers.
- the size of the paiticles can range from a few nanomers to several microns.
- Chitosan (polymer of natural origin) that presents aminopolysaccharide and cationic character, is obtained by a process of deacetylation of chitin (molecule that is extracted from the shell of crustaceans). Chitosan is marketed with different molecular weights ⁇ different degree of deacetylation under the base or salt lorma (chilosano hydrochloride or glutamate).
- Polyoxictilcno is a synthetic polymer of a non-ionic nature.
- Polyoxyethylene and block copolymers of ethylene oxide-p opylene oxide (PEO-PPO) (poloxamers) are sold with different molecular weights and different proportions of ethylene and propylene groups. . Its use in the preparation of injectable colloidal systems, mainly the variety that contains 80% ethylene oxide, is frequent due to its absence of toxicity.
- the association performance of the active macromolecules with said particles is dependent on the composition of the system (ratio of both polymers) ⁇ on the physicochemical properties of the molecule to be associated.
- the incorporation of the active macromolecules into the nanoparticles is achieved by an extremely simple and smooth procedure, especially suitable to preserve the structural delicacy of the macromolecules.
- SUBSTITUTE SHEET RULE 26 Incorporation occurs by virtue of an interaction between the chitosan and the macromolecule that is intended to be associated.
- the formation of the nanoparticles takes place due to a process of joint precipitation of the chitosan and the active macromolecule in the form of pohmé ⁇ cos nanoaggregates, caused by the addition of a basic agent such as t ⁇ poly phosphate.
- a basic agent such as t ⁇ poly phosphate.
- organic solvents or extreme pH conditions or auxiliary substances of a toxic nature is not required.
- the association of the active macromolecules to the nanoparticles occurs according to a combined mechanism of ionic and non-ionic interaction, in addition to physical entrapment.
- the ionic interaction between chitosan and other polymers of opposite charge has been the predominant mechanism for the elaboration of microcapsules by complex coacervation (T.
- the major components of the nanoparticles carrying the active macromolecules are two hydrophilic polymers, in particular chitosan or one of its derivatives and PEO or one of its derivatives.
- the presence of polyoxyethylene is not necessary to obtain the particles, but it allows modifying their physicochemical characteristics (particle size and zeta potential), modulating the release of the incorporated macromolecule and improving the biocompatibility of chitosan nanoparticles.
- the proportion of both polymers can be m variable, the proportion of one of them being 50 times higher than that of the other.
- the proportion in which the active ingredient (peptide or protein) is associated can reach 100% (association yield).
- colloidal systems or nanoparticles proposed for the association and controlled release of active macromolecules have numerous advantages over others previously described in works published not only from a preparatory point of view, but also from the perspective of their interest as new pharmaceutical forms administrable by all Administration routes currently conceived.
- the most relevant advantages of these new formulations include: (1) the procedure for incorporating the active macromolecule into them is simple and does not require the use of toxic ingredients for the organism, such as organic solvents and oils, (2) their properties physicochemical, specifically its size, hydrophilicity and surface loading, are modulable depending on the chitosan-PEO ratio, (3) have an extraordinary ability to associate therapeutic and antigenic macromolecules, and (4) release the active macromolecule that they have incorporated at a controlled rate.
- these systems offer interest, on the one hand, those that involve the contact of the system with an epithelial surface such as the oral, transdermal, ocular, nasal and vaginal routes, and on the other hand, those that carry associated an injection.
- the contact of these colloidal particles with the epithelium may be favored by giving the particles a significant positive charge, which will favor their interaction with the aforementioned negatively charged mucous surfaces.
- these systems offer the possibility of modulating the in vivo distribution of the associated active drugs or molecules.
- compositions of pharmaceutical interest for the administration of active macromolecules consisting of a suspension of nanoparticles, can be presented in a liquid form of variable viscosity.
- the nanoparticles are constituted based on the polymers poloxamer and chitosan (this one in base lorma or salt) and can contain a variable amount of an active macromolecule of therapeutic or antigenic character.
- the inclusion of the poloxamer polymer in the system allows modulating the characteristics of the nanoparticles in terms of particle size, Z potential and hydrophilicity, (as can be seen in Table 1).
- the most outstanding aspect of the present invention is that which refers to the application of chitosan nanoparticles as forms of administration of high molecular weight and hydrophilic active ingredients.
- This aspect is of extraordinary interest if we take into account that most of the patented nanoparticular systems currently allow only the encapsulation of drugs and other ingredients of a hypophilic nature.
- active ingredient is understood that one for which the formulation is designed, that is to say that which has to perform a certain function after its administration to a living organism. The function can be to combat, alleviate or prevent a disease (vaccines, vitamins ...), improve the physical and aesthetic appearance (hydration of the skin, prevention or facilitation of hair loss) and the like.
- the systems-; Pharmacists that we describe are characterized by having a particle size of less than 1 mm, which is why they are called nanoparticles, and by presenting a high capacity for macromolecules. It has been observed that the particle size is highly dependent on the concentration of chitosan in the aqueous medium in which the nanoparticles develop, in fact for concentrations that are too low (less than 0.01% in the aqueous phase) or too high ( greater than 0.5% in the aqueous phase) only a solution or large particles of large size (greater than 1 mm) are obtained, respectively. In addition, the size of the nanoparticles is highly influenced by the concentration of poloxamer, with which the chitosan interacts.
- chitosan nanoparticles as pharmaceutical systems are their ability to release the active macromolecule they have associated for prolonged periods of time.
- said nanoparticles release the macromolecule associated with a velocity that can be modulated based on the presence of poloxamer and the amount of active macromolecule associated therewith.
- Figure 1 represents the release of albumin from chitosan nanoparticles with different concentrations of poloxamer: (a) chitosan / poloxamer
- LA 26 you abscissa the time (days) and in ordinates the amount of albumin released expressed in percentage (%).
- Figure 2 shows its release from albumin from chitosan nanoparticles with different albumin loading: ( ⁇ ) 41% albumin / chitosan; (•) 25% albumin / chitosan; (D) 20% to the buffalo and qui tosano.
- the present invention includes a new pharmaceutical composition that can be used for the administration of active macromolecules by different routes, including topical, oral, nasal, pulmonary, vaginal, ocular, subcutaneous, intramuscular and intravenous.
- a suspension of nanoparticles of the following composition (% w / w) was prepared:
- SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) 25 mL of an aqueous acid solution (0.05 M acetic acid) of 0.2% chitosan (w / v) were prepared by adjusting it to pH 5. Then 5 mg of albumin [BSA, bovine serum albumin) was incorporated and then 10 L of the tri poly phosphate solution (0.1%) under magnetic stirring at 100 rpm. The suspension was kept under continuous stirring for 30 minutes.
- BSA bovine serum albumin
- the nanoparticles were obtained, their particle size, Z potential and albumin association performance expressed in the amount of albumin associated with the nanoparticles were determined by the amount used to make them.
- the values obtained for the mentioned parameters are 402 nm, 46 mV and 100% respectively.
- a formulation similar to that described in example 1 was prepared but containing PEO-PPO.
- a formulation similar to that described in example 2 was prepared but containing a 5 times higher amount of PEO-PPO.
- the procedure was identical to the one described above.
- Tetanus 1 / 0.06 4 4.27 Tetanus 1 / 0.06 4 15.9 Tetanus 1/0, 12 5 53.3 Difté ⁇ co 1 / 0.12 5 55, 1
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Abstract
Aplicación de nanopartículas a base de polímeros hidrofílicos como formas farmacéuticas para la administración de macromoléculas activas. Las nanopartículas (de tamaño nanométrico y carácter hidrofílico), también denominadas nanosferas o latexes, son sistemas coloidales formados por la combinación de polímeros hidrofílicos y un ingrediente activo de elevado peso molecular (macromolécula activa, peso molecular superior a 1000 daltons). Los polímeros hidrofílicos son el quitosano (un aminopolisacárido) o sus derivados y el polioxietileno o sus derivados. La asociación de la macromolécula activa a dichas nanopartículas transcurre en fase acuosa sin necesidad de utilizar disolventes orgánicos ni sustancias auxiliares de naturaleza tóxica. La capacidad de carga de ingrediente activo de las nanopartículas es extremadamente elevada y además dicha carga es liberada de un modo controlado y prolongado en el tiempo. Además dichas nanopartículas presentan una carga eléctrica superficial positiva cuya intensidad puede variarse en base a su composición.
Description
TITULO
Aplicación de nanopartículas a base de polímeros hidrofílicos como formas farmacéuticas.
DESCRIPCIÓN
Aplicación de nanopartículas a base de polímeros hidrofflicos como formas farmacéuticas para la administración de macromoléculas activas.
Los componentes principales de estas partículas son dos polímeros hidrofílicos, uno el quitosano (dotado de carga positiva) y otro cl polioxietileno (de carácter no iónico y propiedades tensoactivas) además del ingrediente activo que puede ser una macromolécula terapéutica o antigénica (pcptido, proteína, antígeno, ohgonucleótido, ARN, ADN. .). La carga eléctrica de las nanopartículas coloidales puede oscilar desde un valor positivo hasta un valor próximo a la neutralidad, dependiendo de la proporción relativa de ambos polímeros. El tamaño de las paitículas puede oscilar desde unos pocos nanómelros hasta vanas mieras
El quitosano (polímero de origen natural) que presenta cstructui a aminopolisacarídica y carácter catiónico, se obtiene mediante un proceso de deacetilación de la quitina (molécula que se extrae del caparazón de los crustáceos). El quitosano se comercializa con diferentes pesos moleculares \ distinto grado de deacetilación bajo la lorma de base o sal (clorhidrato o glutamato de quilosano).
El polioxictilcno (PEO) es un polímero sintético de carácter no iónico El polioxietileno y los copolímeros bloque del óxido de etileno-óxido de p opileno (PEO- PPO) (poloxameros) se comercializan con distintos pesos moleculares y diferente proporción de grupos etileno y propileno. Su utilización en la preparación de sistemas coloidales inyectables, principalmente la variedad que contiene un 80 % de óxido de etileno, es frecuente debido a su ausencia de toxicidad.
El rendimiento de asociación de las macromoléculas activas a dichas partículas es dependiente de la composición del sistema (relación de ambos polímeros) \ de las propiedades fisicoquímicas de la molécula que se pretende asociar.
La incorporación de las macromoléculas activas a las nanopartículas se consigue mediante un procedimiento extremadamente sencillo y suave, especialmente adecuado para preservar la delicadeza estructural de las macromoléculas La
HOJA DE SUSTITUCIÓN REGLA 26
incorporación se produce en virtud de una interacción entre el quitosano y l a macromolécula que se pretende asociar. La formación de las nanopartículas tiene lugar debido a un proceso de precipitación conjunta del quitosano y de la macromolécula activa en forma de nanoagregados pohméπcos, causado por la adición de un agente de carácter básico como es el tπ poli fosfato. No se requiere la utilización de disolventes orgánicos ni condiciones extremas de pH ni sustancias auxiliares de naturaleza tóxica.
La asociación de las macromoléculas activas a las nanopartículas se produce según un mecanismo combinado de interacción iónica y no iónica, además de un atrapamiento físico. La interacción iónica entre el quitosano y otros polímeros de carga opuesta ha sido el mecanismo predominante para la elaboración de microcápsulas por coacervación compleja (T. Ta ahashi, K Takayama, Y Machida and N Nagai, Chitosan- Alginate complex coacérvate capsules Effccts of calcium chloπdc, Plastιci7crs, and polyelectrohtes on mechanical stability, Iitofec/ιιιolos> Progres s, 4, 76- 81 ( 1988)) y para la formación de complejos (M M
and D Knoor, Characteπstics ol polyíon eomplexes of chilosan wilh sodium alginate and sodium polyacrylate, Int. J. Pharin 61 , 35-41 ( 1990)) Sin embaí o, la asociación de macromoléculas activas a nanopartículas de quitosano o de quitosano-PEO en virtud de un mecanismo de interacción iónica no ha sido descrita hasta el momento Además, la incorporación de la macromolécula actn a a las nanopartículas se produce tías la incorporación al medio de un agente inductor de la reticulación \ precipitación del quitosano.
Es de destacar el interés actual de las nanoparticulas hidrof íhcas, como lo demuestra la abundante literatura existente en este campo Ciertamente, se han publicado numerosos trabajos que describen diversos métodos de claboi ación de nanoparliculas a base de macromoléculas de oπgen natural (W Lin, A G A Coombes, M C Garnelt, M. C. Davies, E. Stacht, S S. Davis and L Illum, Preparation of steπcally stabihzed human serum albumín nanospheres using a novel dexiianovMPEG crosslinking agent, Pliann. Res., 1 1 , (1994)), (H. J. Watzke and C. Dicschbourg, No\cl silica-biopoly ci nanocomposites: the silica sol-gel process in biopolymci organogels, Adv. Colloid lnterface ScL, 50, 1- 14 ( 1994)), (M. Rajaonaπvony, C Vauthicr, G Couarrage, F Puisieux and P. Couvreur, Development of a new drug carrier made f rom alginate, J. Pharm. Sci., 82, 912-917 (1993)). Sin embargo, no se ha descrito la aplicación de estas partículas para la asociación y liberación controlada de ingredientes activos de elevado peso molecular como son los péptidos, proteínas, antígenos, oligonucleótido.s, .. Ello podría deberse a que la mayoría de esos métodos requieren el uso de disolventes orgánicos, aceites, elevadas temperaturas \ agentes reticulantes, circunstancias que
conllevan en general la destrucción de este tipo de macromoléculas. Por otro lado, recientemente se ha propuesto la aplicación de las nanopartículas hidrofílicas de naturaleza sintética, elaboradas a base de copolímeros del ácido láctico y del PEO, para la asociación y liberación controlada de péptidos y proteínas (Quellec, P., Gref, R., Calvo, P., Alonso, M. J. and Dellacherie, E., Encapsulation of a model protein and a hydrophobic drug into long-circulating biodegradable nanospheres, Proceed. ínter n. Sy p. Control. Reí. Bioacl. Mater., 23 ( 1996), CRS, Inc.). Sin embargo, la limitación mas importante de estas nanopartículas se centra, una vez más, en la necesidad de utilizar disolventes orgánicos de naturaleza tóxica para su preparación. A pesar del esfuerzo por parte de numerosos investigadores dedicado a la formulación de macromoléculas activas, en la bibliografía y revisión de patentes no se ha encontrado referencia alguna a la aplicación de las nanopartículas de quitosano, o bien, quitosano-PEO o quitosano-PEO-PPO para la asociación y liberación controlada de macromoléculas de interés terapéutico o antigénicυ. Con la presente invención se resuelven los problemas planteados en los desarrollos precedentes consiguiendo la formación de una nueva composición farmacéutica basada en asociación de macromoléculas activas a nanopartículas de extremado carácter hidrofílico. Los componentes mayoπ taños de las nanoparlículas portadoras de las macromoléculas activas son dos polímeros hidrofílicos, en particular el quitosano o uno de sus derivados y el PEO o uno de sus derivados. La presencia del polioxietileno no es necesaria para la obtención de las partículas, pero permite modificar las características fisicoquímicas de las mismas (tamaño de partícula y potencial zeta), modular la liberación de la macromolécula incorporada y mejorar la biocompatibilidad de las nanoparticulas de quitosano. La proporción de ambos polímeros puede ser m variable, pudiendo ser la proporción de uno de ellos 50 veces superior a la del otro. La proporción en la que se asocia cl ingrediente activo (péptido o proteína) puede alcanzar valores del 100 % (rendimiento de asociación).
Los sistemas coloidales o nanopartículas propuestos para la asociación y liberación controlada de macromoléculas activas presentan numerosas ventajas sobre otros previamente descπtos en trabajos publicados no únicamente desde un punto de vista preparativo, sino también desde la óptica de su interés como nuevas formas farmacéuticas administrables por todas las vías de administración actualmente concebidas. Las ventajas más relevantes de estas nuevas formulaciones incluyen: ( 1) el procedimiento de incorporación de la macromolécula activa a las mismas es sencillo y no requiere la utilización de ingredientes tóxicos para el organismo, tales como disolventes orgánicos y aceites, (2) sus propiedades fisicoquímicas, en concreto su tamaño,
hidrofilia y carga superficial, son modulables en función de la relación de quitosano- PEO, (3) presentan una extraordinaria capacidad de asociación de macromoléculas terapéuticas y antigénicas, y (4) liberan la macromolécula activa que llevan incorporada a una velocidad controlada. Dentro de las vías para las que estos sistemas ofrecen interés destacan, por un lado, aquellas que conllevan el contacto del sistema con una superficie epitelial tales como la vía oral, transdérmica, ocular, nasal y vaginal, y por otro lado, aquellas que llevan asociada una inyección. En cl primer caso, el contacto de estas partículas coloidales con el epitelio podrá verse favorecido dotando a las partículas de una importante carga positiva, lo que favorecerá su interacción con las citadas superficies mucosas cargadas negativamente. En el segundo caso, más en concreto para la administración intravenosa, estos sistemas ofrecen la posibilidad de modular la distπbución in vivo de los fármacos o moléculas activas que llevan asociadas.
Así pues, en la invención proveemos nuevas composiciones de interés farmacéutico para la administración de macromoléculas activas. Estos sistemas, constituidos por una suspensión de nanopartículas, pueden presentarse bajo una forma líquida de viscosidad variable. Las nanopartículas están constituidas a base de los polímeros poloxamer y quitosano (éste en lorma base o sal) y pueden contener una cantidad variable de una macromolécula activa de carácter terapéutico o antigénico. Aunque es posible la incorporación de macromoléculas activas a nanopartículas formadas únicamente a base de quitosano, la inclusión del polímero poloxamer en cl sistema permite modular las características de las nanopartículas en términos de tamaño de partícula, potencial Z e hidrofilia, (como se puede observar en la Tabla 1 ).
El aspecto mas destacable de la presente invención es el que se refiere a la aplicación de las nanopartículas de quitosano como formas de administración de ingredientes activos de elevado peso molecular y de carácter hidrofílico. Este aspecto es de extraordinario interés si tenemos en cuenta que la mayor parte de los sistemas nanoparticulares patentados en la actualidad permiten únicamente la encapsulación de medicamentos y otros ingredientes de carácter hpofílico. Como ingrediente activo se entiende aquél para el que se diseña la formulación, es decir aquél que ha de desempeñar una determinada función tras su administración a un organismo vivo. La función puede ser la de combatir, paliar o prevenir una enfermedad (vacunas, vitaminas...), mejorar el aspecto físico y estético (hidratación de la piel, prevención o facilitación de la caída del cabello) y similares.
Los sistema-; farmacéuticos que describimos se caracterizan por presentar un tamaño de partícula inferior a 1 mm, por lo que se denominan nanopartículas, y por presentar una elevada capacidad de asociación de macromoléculas. Se ha observado que el tamaño de las partículas es altamente dependiente de la concentración de quitosano en el medio acuoso en el que se desarrollan las nanopartículas, de hecho para concentraciones demasiado bajas (inferiores a 0,01 % en fase acuosa) o demasiado elevadas (superiores a 0,5 % en fase acuosa) se obtiene únicamente una solución o grandes partículas de elevado tamaño (superior a 1 mm), respectivamente. Además el tamaño de las nanopartículas se encuentra altamente influenciado por la concentración de poloxamer, con el que interacciona el quitosano. Por ejemplo, según se refleja en la Tabla 1, al aumentar la relación quitosano/poloxamer desde un 1/0 hasta un 1/50 se produce un incremento apreciable del tamaño de partícula (desde 275 nm hasta 685 nm) y una reducción en el valor de potencial Z.
Utilizando la albúmina como maciomolécula terapéutica modelo, se ha puesto de manifiesto un elevado rendimiento de asociación de dicha molécula a las nanopartículas de poloxamer-quitosano, observándose que dicho rendimiento es dependiente de la concentración de la albúmina y de la presencia de poloxamer en el medio acuoso en el que se desarrollan las nanopartículas (Tabla 2) La tabla 2 muestra además que la inclusión de la albúmina en las citadas nanoparlículas no conduce a modificaciones importantes ni en el tamaño de partícula ni en el potencial Z. Por otro lado, se ha observado que el momento en que se incorpora la albúmina a las nanopartículas tiene un efecto notable en el rendimiento de asociación, observándose el máximo rendimiento cuando la proteína se incorpora a la solución del agente reüculante tπ poli fosfato (TPP) y el mínimo rendimiento cuando la albúmina se incorpora a las nanopartículas previamente lormadas (Tabla 3). Asimismo, es destacable cl hecho de que el pH del medio en el que se produce la asociación de la proteína a las nanopartículas juega un papel primordial en el rendimiento de asociación de la albúmina a las nanopartículas (Tabla 4).
Un aspecto importante de la aplicación de las nanopartículas de quitosano como sistemas farmacéuticos es su capacidad para liberar la macromolécula activa que llevan asociada durante peπodos de tiempo prolongados. Además, dichas nanopartículas liberan la macromolécula asociada a una velocidad que puede ser modulada en base a la presencia de poloxamer y a la cantidad de macromolécula activa que llevan asociada.
La figura 1 representa la liberación de la albúmina a partir de nanopartículas de quitosano con diferentes concentraciones de poloxamer: (a ) quitosano/ poloxamer
1/0; (O ) quitosano/poloxamer 1/5; (A ) quitosano / poloxamer 1/25. Representando en
LA 26
abscisas el tiempo (dias) y en ordenadas la cantidad de albúmina liberada expresada en porcentaje (%).
La figura 2 muestra la liberación de la misma de la albúmina a partir de nanopartículas de quitosano con diferente carga de albúmina: (Λ ) 41 % albúmina /quitosano; (• ) 25% albúmina/quitosano; (D ) 20 % al búm i na/qui tosano.
Representando en abscisas el tiempo (días) y en ordenadas la cantidad de albúmina liberada expresada en porcentaje (%).
Por otro lado, la aplicación de las nanopartículas de quitosano como sistemas portadores de macromoléculas antigénicas se ha puesto de manifiesto utilizando el toxoide tetánico y diftérico como ejemplos. La tabla 5 muestra el rendimiento de asociación de ambos antígenos a las nanopartículas. Además, los estudios de liberación ín vitro de la \ acuna antitetánica han revelado la liberación de la vacuna a partir de las nanopartículas en su forma activa.
En resumen, la presente invención recoge una nueva composición farmacéutica que puede ser utilizada para la administración de macromoléculas activas por diferentes vías, incluyendo tópica, oral , nasal , pulmonar, vaginal , ocular, subcutánea, intramuscular c intravenosa.
Aparecerán otras finalidades, características y ventajas de la invención a la luz de la descripción explicativa que sigue en la que se muestran ejemplos, simplemente a título ilustraliλ o y que en modo alguno pretenden limitar cl alcance de la invención.
Ejemplo 1
Asociación de la albúmina (proteína modelo) a las nanopartículas de quitosano.
Se preparó una suspensión de nanopartículas de la siguiente composición (% p/p):
Quitosano 0,14 %
Tripo fosíato 0,02 7c Albúmina (BSA) 0,014 % Agua hasta 100 °Jt
La preparación se llevó a cabo del modo siguiente:
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
Se prepararon 25 mL de una solución acuosa acida (ácido acético 0,05 M) de quitosano al 0,2 % (p/v) ajustándola a pH 5. A continuación se incorporó 5 mg de albúmina [BSA, bovino serum albumin) y a continuación 10 L de la solución de tri poli fosfato (0,1 %) bajo agitación magnética a 100 rpm. La suspensión se mantuvo bajo agitación continua durante 30 minutos.
Una vez obtenidas las nanopartículas se determinó su tamaño de partícula, potencial Z y rendimiento de asociación de la albúmina expresado en cantidad de albúmina asociada a las nanopartículas por cantidad empleada en la elaboración de las mismas. Los valores obtenidos para los citados parámetros son 402 nm, 46 mV y 100 % respectivamente.
Ejemplo 2
Asociación de la albúmina a las nanopartículas de quilosano/PEO-PPO en proporción 1 /5 (p/p).
Se preparó una formulación similar a la descrita en el ejemplo 1 pero conteniendo PEO-PPO. El procedi iento fue similar al descrito anteriormente habiendo incorporado el PEO-PPO a la solución de quitosano a pH = 4 previamente a la incorporación de la albúmina.
Quitosano 0, 14 %;
PEO-PPO 0,70 %
Albúmina 0.0149?
Tπpolifoslato 0,02 %
Agua hasta 100 ' ?
Los resultados de tamaño de partícula, potencial Z y rendimiento de asociación de la albúmina fueron 519 nm, 43,6 mV y 78,2 % .
Ejemplo 3
Asociación de la albúmina a las nanoparlículas de quitosano/PEO-PPO en proporción 1/25 (p/p).
Se preparó una formulación similar a la descrita en el ejemplo 2 pero conteniendo una cantidad 5 veces superior de PEO-PPO. El procedimiento fue idéntico al descπto anteriormente.
Quitosano 0,14 %
PEO-PPO 3,50 %
HOJA DE SUSTITUCIÓN REGLA 26
Albúmina 0.014 %
Trípoli rosfato 0,02 %
Agua hasta 100 %
Los resultados de tamaño de partícula, potencial Z y rendimiento de asociación de la albúmina fueron 741 nm , 33,9 mV, 45.9 % respectivamente.
Ejemplo 4
Asociación del toxoide tetánico a nanopartículas de quitosano.
Se preparó una formulación similar a la descrita en el ejemplo 1 pero conteniendo cl toxoide tetánico en la proporción señalada. El procedimiento l úe idéntico al dcscπto anteriormente.
Quitosano 0, 14 %
Toxoidc 0,014 %,
Trípoli fosfato 0,02 % Agua hasta 100 %
Los resultados de tamaño de partícula, potencial Z \ rendimiento de asociación del toxoide f ueron 245 nm, 35 mV y 53 % respe tn amenté
Ejemplo 5
Asociación del toxoide dif térico a nanopaiticulas de quitυsan Se preparó una f ormulación similar a la descula en el ejemplo 1 peí o conteniendo cl loxoide diftérico en la proporción señalada. El pioccdi icnlo l uc idéntico al desento anteriormente.
Quitosano 0,14 '7t Toxoide difteπco 0,007 %
Tπpohfosfato 0,02 <7c
Agua hasta 100 %
Los resultados de tamaño de partícula, potencial Z \ rendimiento de asociación fueron 245 nm y 35,7 mV y 55 % respectivamente.
Tabla 1 : Valores de tamaño de partícula y potencial Z obtenidos para relaciones de quitosano/PEO-PPO intermedios
Quitosano/ PEO-PPO (p/p) Tamaño (nm)* Potencial Z (mV
1/0 275 43,96
1/2,5 283 41 ,24
1/5 300 40,54 1/25 430 27,99
1/50 685 17,89
* Determinado por espectroscopia de correlación fotónica
# Determinado por dispersión de rayos láser
Tabla 2: Rendimiento de asociación de la albúmina a las nanopartículas con la composición descnla anteriormente
Quιtosano/Albúmιna (p/p) Tamaño (nm)* Potencial Z (mV)# % Asociado
10/1 402 ± 24 45 ± 1 80 4/ 1 359 ± 35 45 ± 1 43 2/1 375 ± 26 45 ± 1 26 1/1 368 ± 72 46±2 21
* Determinado por espectroscopia de correlación fotónica
# Determinado por dispersión de rayos láser
Tabla 3: Rendimiento de asociación de la albúmina (BSA) a las nanopartículas de quilosano, en función del momento en el que se incorpora la albúmina.
Quitosano/BSA (p/p) % BSA asociada
Nanopartículas BSA + quitosano BSA + TPP
10/1 80,4 100
2/1 10,8 26,8 45,2 1/1 21 ,6 41 ,8
Tabla 4: Rendimiento de asociación de la albúmina a las nanopartículas de quilosano, en función del pH de la solución de quitosano
Quilosano/Albúmina (p/p) % Asociado
pH 3 pH 4 pH 5
10/1 66,8 80,4 91 ,7
2/1 25,7 26,8 39, 1 1/1 19,4 2 1 ,6 35.5
Los resultados de rendimiento de asociación del loxoidc tetánico y del toxoide diftéπco a las nanopartículas de quitosano se reflejan en la tabla 5. En la tabla se muestra la influencia del pH de la solución de quilosano y de la concentración de toxoidc tetánico en el grado de asociación del mismo a las nanopartículas de quitosano.
Tabla 5
Toxoide Quitosano/toxoidc (p/p) pH % Asociado
Tetánico 1/0,06 4 4,27 Tetánico 1/0,06 4 15,9 Tetánico 1/0, 12 5 53,3 Diftéπco 1/0,12 5 55, 1
Claims
1.- Aplicación de nanopartículas a base de polímeros hidrofílicos como f ormas f armacéuticas para la administración de macromoléculas activas caracterizadas porque los componentes principales son: un aminopo sacáπdo, un deπvado polioxieti leñado y un ingrediente activo de elevado peso molecular.
2.- Composiciones farmacéuticas, según la reivindicación 1 , caracterizadas porque las nanopartículas tienen un tamaño inferior a 1 mm, carga eléctrica (potencial Z) positiva y capacidad para incorporar ingredientes activos \ proteínas. 3.- Composiciones farmacéuticas, según la reivindicación 1 , caracterizadas porque el aminopo sacan do se elige del grupo de la qui lina y los quitosano o cualquiera de sus derivados.
4.- Composiciones l armacéulicas, según la reivindicaci n 1 , caracterizadas porque el derivado polioxiclilenado es del grupo compuesto del polioxiclileno y los copolímeros del óxido de ctileno y óxido de propilcno
5.- Composiciones farmacéuticas, según la reivindicación 1 , caracterizadas porque el ingrediente activo que contiene se elige del grupo de las macromoléculas de tipo pcptídico, proteico, poiisacaπ'dico, nuclcotídico, con actividad terapéutica o anügénica. 6. - Composiciones f armacéuticas, según la reivi ndicación 5 caracterizadas poique el ingrediente actn o que contiene es cl toxoidc tetánico.
7 - Composiciones f armacéuticas, según la ι
indicaci n 5. caracterizadas porque cl ingrediente activo que contiene es cl loxoide diftéπco
8.- Composiciones f armacéuticas, según la reivindicación 4, caracterizadas porque el porcentaje de polioxietileno con respecto al peso total de los ingredientes comprende desde el 0 % hasta cl 60 en peso.
9.- Composiciones farmacéuticas, según la reivindicación 5, caracterizadas porque la cantidad de ingrediente activo (macromolécula
a) que contienen con respecto al peso tolal de los ingredientes expresado en poicentajc comprende desde el 0 % hasta el 66 °7t en peso.
10.- Composiciones farmacéuticas, según las reivindicaciones 1 a 9, caracterizadas porque se preparan bajo una forma apropiada para su aplicación poi vía
oial, nasal, vaginal, pulmonar y tópica, presentando las partículas una elevada carga positiva que facilita su interacción con epitelios y mucosas.
HOJA
REIVINDICACIONES MODIFICADAS
[recibidas por la Oficina Internacional el 14 de marzo de 1997 (14.03.97); reivindicaciones 1 a 10 reemplazadas porcias nuevas reivindicacirjhes
1 a 13 (2 paginas) ]
1.- Aplicación de nanopartículas a base de polímeros hidrofílicos como formas farmacéuticas para la administración de macromoléculas activas caracterizadas porque los componentes principales son: un aminopolisacárido, una sal de la familia de los fosfatos, un derivado polioxietilenado y un ingrediente activo de elevado peso molecular.
2.- Composiciones farmacéuticas, según la reivindicación 1. caracterizadas porque se forman espontáneamente, en un medio acuoso, según un proceso de reticulación iónica e insolubilización del aminopolisacárido.
3.- Composiciones farmacéuticas, según la reivindicación 1. caracterizadas porque las nanopartículas tienen un tamaño inferior a 1 μm, carga eléctrica (potencial Z) positiva y capacidad para incorporar ingredientes activos y proteínas.
4.- Composiciones farmacéuticas, según la reivindicación 1 , caracterizadas porque el aminopolisacárido se elige del grupo de la quitina y los quitosanos o cualquiera de sus derivados.
5.- Composiciones farmacéuticas, según la reivindicación 1 , caracterizadas porque la sal se elige del grupo de los monofosfatos, difosfatos y polifosfatos o cualquiera de sus derivados.
6.- Composiciones farmacéuticas, según la reivindicación 1. caracterizadas porque el derivado polioxietilenado es del grupo compuesto del polioxietileno y los copolímeros del óxido de etileno y óxido de propileno.
7.- Composiciones farmacéuticas, según las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque el ingrediente activo que contiene se elige del grupo de las macromoléculas de tipo peptídico, proteico, poli sacaríd ico, nucleotídico. con actividad terapéutica o antigénica.
8.- Composiciones farmacéuticas, según la reivindicación 7. caracterizadas porque el ingrediente activo que contiene es el toxoide tetánico.
9.- Composiciones farmacéuticas, según la reivindicación 1. caracterizadas porque el ingrediente activo que contiene es el toxoide diftérico.
10.- Composiciones farmacéuticas, según la reivindicación 6, caracterizadas porque el porcentaje de polioxietileno con respecto al peso total de los ingredientes comprende desde el 0 % hasta el 60 % en peso.
1 1.- Composiciones farmacéuticas, según la reivindicación 7, caracterizadas porque la cantidad de ingrediente activo (macromolécula activa) que contienen con respecto al peso total de los ingredientes expresado en porcentaje comprende desde el 0 % hasta el 66 % en peso.
12.- Composiciones farmacéuticas, según las reivindicaciones anteriores, caracterizadas por contener un agente promotor de la absorción.
13.- Composiciones farmacéuticas, según las reivindicaciones anteriores, , caracterizadas porque se preparan bajo una forma apropiada para su administración parenteral o su aplicación sobre mucosas tales como la ocular, oral, nasal, vaginal, pulmonar y tópica, presentando las partículas un tamaño submicrométrico y una carga positiva variable (de +0,5 mV a +50 V) dependiendo de la aplicación final.
DECLARACIÓN SEGÚN EL ARTICULO 19
Con respecto a TÍTULO, DESCRIPCIÓN y RESUMEN se mantiene exactamente el mismo texto.
Con respecto a las REIVINDICACIONES se realizaron las siguientes modificaciones:
- Las reivindicaciones iniciales numeradas de 1 a 10 son modificadas por una nueva numeración de 1 a 13.
- Las reivindicación numeradas 2, 5, 12 son nuevas.
- La redacción de la reivindicación inicial 10 se cambia y corresponde con la reivindicación 13.
- En la reivindicación 1, donde decía: "un aminopolisacárido ..." se substituye por el texto "un aminopolisacárido, una sal de la familia de los fosfatos,...".
- En la reivindicación inicial número 2, actualmente la número 3, donde decía 1 mm se substituye por 1 μm.
La nueva redacción de las reivindicaciones no modifica el fundamento de la invención, manteniéndose la unidad de la invención.
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