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WO1998002442A1 - Novel nitrogen monoxide synthetase inhibitors - Google Patents

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Publication number
WO1998002442A1
WO1998002442A1 PCT/JP1997/002468 JP9702468W WO9802442A1 WO 1998002442 A1 WO1998002442 A1 WO 1998002442A1 JP 9702468 W JP9702468 W JP 9702468W WO 9802442 A1 WO9802442 A1 WO 9802442A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
oxide
group
methyl
pyrido
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1997/002468
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Atsurou Inubushi
Eiji Kawano
Keiichi Shimada
Masashi Nagai
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Kayaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Kayaku Co Ltd filed Critical Nippon Kayaku Co Ltd
Priority to AU34614/97A priority Critical patent/AU3461497A/en
Publication of WO1998002442A1 publication Critical patent/WO1998002442A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a medicament, particularly to a nitric oxide synthase inhibitor, and more particularly to administration to a living body as an inhibitor of nitric oxide production.
  • glycerin has been administered to humans as a vasodilator in the treatment of cardiovascular disease. Recently, it was found that such administered glycerin is converted in the body to nitric oxide, a pharmacologically active metabolite. Nitric oxide was also found to be an important component of vascular endothelium-derived relaxing factors (EDRFs) and to be enzymatically formed from arginine as a normal metabolite. . EDRFs have recently been actively studied as being involved in the regulation of blood flow and vascular resistance. In addition, it has been found that in vivo, nitric oxide is produced not only by vascular endothelium but also by macrophages and nerve cells. Nitric oxide produced by macrophage exhibits cytotoxic and cytostatic effects, and nitric oxide produced by neurons may be involved in memory as a signal transmitter. I understand.
  • EDRFs vascular endothelium-derived relaxing factors
  • nitric oxide synthase three different types, endothelial types, It was established that it consisted of neural type and induced type. Endothelial enzymes are constantly present in normal endothelial cells, and neural types are constantly present in neurons and the like. Nitric oxide formation by endothelial enzymes in endothelial cells is thought to play a role in normal blood pressure regulation. ⁇ , the formation of nitric oxide by neuronal enzymes in neurons plays a role in synaptic transmission plasticity, plays a role in memory and learning, and in cerebral ischemia due to cerebrovascular disorders, etc. It may be involved in the development of the disease state.
  • inducible enzymes are separated from activated macrophages, and endothelial cells or vascular smooth muscle cells can be used in various cytokins or combinations of cytokins. It became clear that it was more induced. In shocks induced by pulmonary blood or sitekines, the often life-threatening and potentially life-threatening hypotension is due to inducible enzymes. Excessive production of nitric oxide will be mainly or entirely assumed. Therefore, these inhibitors of nitric oxide synthase, when inhibiting inducible nitric oxide synthase, should be treated with septic shock (Lancet; 338: 1555 and 1555). 57, 1991), arthritis (Ann. Rheum.
  • NG-methyl-L-arginine (hereinafter abbreviated as “ ⁇ ⁇ ⁇ ”.
  • NNA NG—Nitro-L-Arginine
  • NNA neuronal nitric oxide synthase inhibitor
  • nitric oxide synthase inhibitors NMMA and NNA are highly toxic, and other monoxide synthase inhibitors have been desired. Therefore, an investigation was carried out to find a nitric oxide synthase inhibitor belonging to a strain different from the conventional one in terms of chemical structure.
  • MMA and NNA were less potent than the inhibitory activity of inducible nitric oxide synthase than the inhibitory activity of endothelial nitric oxide synthase, and were not satisfactory in efficacy. Therefore, N M M A and
  • NNA derivatives and analogous compounds have been studied has never been found to be satisfactory.
  • the inventors of the present invention strongly inhibited inducible nitric oxide synthase more than endothelial nitric oxide synthase, that is, inducible nitric oxide synthase.
  • the study was conducted to find a nitric oxide synthase inhibitor that is selective for the synthase.
  • NMMA and NNA were not yet fully satisfactory in their selectivity in inhibiting neuronal nitric oxide synthase and endothelial nitric oxide synthase. Therefore, various studies have been made on derivatives of NMMA and NNA and related compounds, but no satisfactory results have been found. Therefore, the present inventors have found that they inhibit neuronal nitric oxide synthase more strongly than endothelial nitric oxide synthase, that is, nitric oxide synthase selective for neuronal nitric oxide synthase. The study was conducted to find an enzyme inhibitor.
  • the present inventors have conducted intensive studies and have found that a new pyrido [2,3-c] flazan-1-oxoxide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an inhibitory effect on nitric oxide synthase.
  • the pyrid [2,3—c] flazan-11-year-old oxide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is more likely to be an inducible nitric oxide synthase than an endothelial nitric oxide synthase.
  • Have a strong inhibitory effect on the Heretofore there has been no report that a compound having pyrido [2,3-c] flazan-11-year-old oxide as a skeleton has the enzyme inhibitory activity.
  • a new line of inhibitors has been pioneered.
  • nitric oxide synthase inhibitory concentration IC 50 , 50% nitric oxide synthase inhibitory concentration (IC 50 ) of 1 mM or less, having nitric oxide synthase inhibitory activity
  • IC 50 50% nitric oxide synthase inhibitory concentration
  • Nitrogen monoxide synthase inhibitor comprising a pyrid [2,3-c] furasan-11-year-old oxide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • an active ingredient comprising a pyrido [2,3-c] flazan-11-oxide derivative having a nitric oxide synthase inhibitory activity and a molecular weight of 500 or less or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient; Nitric oxide synthase inhibitor,
  • R 1 , R 2 , and R 3 are the same or independent substituents, and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched C 1-6 Lower alkyl group (unsubstituted or halogen atom, cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, C ⁇ R 4 group (where R 4 is a hydrogen group, a linear or branched carbon atom) number
  • One or more hydrogen atoms may be substituted with a chain lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, ⁇ R 5 group (where R 5 is a hydrogen atom, straight chain or branched A chained lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), NR 6 R 7 group (where R 6 and R 7 are hydrogen atoms, linear or branched C 1 to C 4 A lower alkyl group, a linear or branched lower alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 6 and R 7 are the same or each independently a substituent) May be substituted
  • a cycloalkane ring having 5 to 7 carbon atoms which may be unsubstituted or optionally substituted by one or more halogen atoms or lower alkyl groups, or 1 unsubstituted or substituted by halogen atoms or lower alkyl groups It can form a cycloargen ring having 5 to 7 carbon atoms which may be substituted.
  • the present invention relates to the compound according to the above item 3, wherein R, is a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (unsubstituted or unsubstituted). Alternatively, one or more hydrogen atoms may be substituted with a halogen atom.) Or a group R 0 (where R 8 is a linear or branched C 1 -C 4 A lower alkyl group), R 2 or a hydrogen atom, with C b gain down atoms, or a linear or branched having 1 to 6 carbon atoms lower alkyl group (unsubstituted or halogen atoms 1 4.
  • the nitric oxide synthase inhibitor according to item 3, wherein the hydrogen atom may be replaced by at least two hydrogen atoms.
  • the present invention provides the compound according to the above item 3, wherein R, is a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a triflic group.
  • Ruoro methylation group or main preparative key sheet group R 2 or a hydrogen atom, a chlorine atom, methylation Moto ⁇ is Echiru group
  • R 3 is a hydrogen atom, methylation group, Echiru group, n - propyl group, i Sopuro pill Item 3, the n-butyl group, the trifluoromethyl group, the 3-aminopropyl group or the 3- (t-butoxycarbonylaminoamino) propyl group It relates to a nitric oxide synthase inhibitor.
  • the present invention relates to a pyrido [2,3—c] furanzane 1—oxide, and a 7—black mouth pyrid [2,3—c] furansan.
  • 1 Oxide
  • 5 Methyl pyrido [2, 3 — c] Frazan-1 1-Oxide
  • 6 Methyl pyrido [2, 3-c] Frazan -1 oxide, 7-methyl pyrido [2, 3-c] Frazan 1 1 1 year old oxide, 7-ethinol pyrido [2, 3-c] Frasan 1 1- Kisid, 7 — n — Propyl pyrido [2,3-c] flazan 1-oxide
  • 7 Isopropyl pyrido [2, 3 — c] flazan 1-oxide
  • 5 ethyl-1 7—methylpyrid [2,3—c] furansan.
  • the present invention relates to 7-methylpyrid [2,3—c] frazan-111-year-old xylid, and 5,7-dimethylpyrid [2,3] -c] Pranzan 1-oxide, 5 — Etino 1 7-methyl pyrido [2, 3 — c] Pranzan 1-oxide, 5 — n — Propyl 1 7 — Methyl pyrido [2, 3 — c] Frazan 1-oxide, 5 — Isopropyl 1 7 — Methyl pyrido [2, 3 — c] Frazan-1-oxide or its pharmaceutical license
  • the present invention relates to a nitric oxide synthase inhibitor containing a tolerable salt as an active ingredient.
  • the present invention relates to a derivative [1] comprising the pyrid [2,3—c] flazan-1-oxide derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof described in the above item 1, 2 or 3 as an active ingredient. It relates to a nitric oxide synthase inhibitor.
  • the present invention relates to 7-methyl pyrido [2, 3-c] furansan 1-oxid, 5, 7-dimethyl pyrido [2, 3-c] Frazan-1-oxide, 5—Ethyl 7—Methyl Bilide [2,3—c] Frazan—1—Oxide, 5—n—P Mouth pill 1 7 — methinolide pyrid [2,3 — c] flazan 1 1 — oxide, 5 — isopropyl — 7 — methyl pyrid [2, 3 — c] flazan
  • the present invention relates to an inducible nitric oxide synthase inhibitor comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a pyridone [2,3-c] flazan-1-oxide derivative AMI according to the above 1, 2, or 3, wherein the pharmaceutically acceptable salt thereof is an active ingredient. It is a nitric oxide synthase inhibitor.
  • the present invention relates to a pyrid described in the above item 2 or 3.
  • a selective inducible nitric oxide synthase inhibitor comprising [2,3-c] flazan-1-oxide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, comprising: selectivity is IC 5.
  • selectivity is IC 5.
  • the present invention provides a septicemia containing the pyrid [2,3—c] flazan-1-oxide derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof described in the above item 1, 2 or 3 as an active ingredient. It relates to a drug for treating shock, a therapeutic agent for arthritis or a therapeutic agent for allergic rhinitis.
  • the present invention provides a cerebrovascular disorder comprising, as an active ingredient, the pyrid [2,3-c] flazan-1-oxide derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above item 2 or 3.
  • the present invention relates to a therapeutic agent, a therapeutic agent for Parkinson's disease, an analgesic agent or a therapeutic agent for obesity.
  • the present invention also relates to a medicament comprising, as an active ingredient, the pyrid [2,3-c] flazan-1-oxoxide derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof described in the above item 3.
  • RR 2 and R 3 are the same or each is an independent substituent, and are a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (unsubstituted or halo gen atom, the number of 3-8 amino Sik ⁇ alkyl group carbon, COR 4 group (R 4 groups in here hydroxyl, straight-chain or branched carbon atoms 1-4 lower alkoxy group ), Pyridyl group (unsubstituted or nitro group, straight-chain or branched-chain A lower alkyl group, an amino group, which may be substituted with one or more hydrogen atoms), a 1-oxypyridyl [2,3—c] radical group (unsubstituted or A linear or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with one or more hydrogen atoms, a 0 R 5 group (where R 5 is a hydrogen atom, a linear or A
  • R 9 , R is one or each independently a substituent
  • R, R 2 or R 2 2 and R 3 may be unsubstituted or a halogen atom, a cycloalkane ring having 5 to 7 carbon atoms which may be substituted with one or more lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, Alternatively, it may form a cycloalkene ring having 5 to 7 carbon atoms which may be unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms or lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms.
  • pyrido [2,3—c] frazan-1 1-oxide 5—methyl pyrido [2,3—c] frazan-1 1-oxide, 6—methyl pyrid [ 2, 3 — c] frazan-1 1-year-old oxide, 7 — methyl pyrido [2,3-c] frazan-1 1-oxide, 5, 7 dimethyl pyrido [2, 3 3 — c] Frazan 1 — Oxide, 5 aminopyrido [2, 3 — c] Frazan 1 1 — Oxide, 5 — Acetyla minopyrido [2, 3 — c] Frazan Except for 1-oxod. [2,3-c] frazan-1 relates to a one-year-old oxide derivative.
  • the pyrid [2,3-c] flazan-11-oxoside derivative may be unsubstituted or pyrid [1-3 having one to three substituents.
  • 2,3-c] flazan-1 oxide derivatives and when having two or three substituents, adjacent substituents may combine to form a ring It is.
  • a halogen atom, an alkyl group, a halogenoalkyl group, a cycloalkylalkyl group is not particularly limited.
  • a radical alkyl group, an alkoxy group, an amino group, and a monoalkyl group include a dialkyl-substituted amino group and an acylamino group.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and a fluorine atom and a chlorine atom are preferred.
  • examples of the linear or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, and an n-butyl group.
  • Examples thereof include a pentyl group, an n-hexyl group and the like, and preferred are a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group and an ⁇ -butyl group.
  • Examples of the cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexynole group, a cycloheptyl group, and a cycloalkyl group.
  • a cyclohexyl group and is preferably a cyclohexyl group.
  • Examples of the linear or branched lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms include methoxy, ethoxy, ⁇ -propoxy, isopropoxy, ⁇ -butoxy and the like.
  • An oxy group or the like is provided, and is preferably a methoxy group or an ethoxy group.
  • Examples of the linear or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an ⁇ -propyl group, an isopropyl group, and an ⁇ -butyl group. And preferably a methyl group or an ethyl group.
  • Examples of the linear or branched lower alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group and a t-butoxycarbonyl group. And preferably a t-butoxy group. is there.
  • Examples of the linear or branched lower acyl group having 1 to 4 carbon atoms include an acetyl group, a propionyl group, an n-butylyl group, an isobutylyl group, and other alkyl carbonyl groups. And preferably an acetyl group and a propionyl group.
  • a cycloalkane ring or a cycloalkylene ring having 5 to 7 carbon atoms which may be unsubstituted or optionally substituted with one or more halogen atoms or lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms examples include a cycloalkane ring and a cycloalkene ring which are unsubstituted or have at least one methyl, ethyl, propyl, chlorine or fluorine atom. It is preferably unsubstituted.
  • R 1, R 2, and R 3 are the same or independent substituents, and R is a hydrogen atom, a halogen atom, a straight chain or a branched chain.
  • R is a hydrogen atom, a halogen atom, a straight chain or a branched chain.
  • a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (which may be unsubstituted or one or more hydrogen atoms may be substituted with a halogen atom) or an OR 8 group (where Ra is linear Represents a branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), and R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a linear or branched carbon atom having 1 to 6 carbon atoms.
  • a lower alkyl group (unsubstituted or one or more hydrogen atoms may be replaced with a halogen atom);
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a straight-chain or branched carbon atom;
  • Lower alkyl group of 1 to 6 [unsubstituted or halogen atom, cycloalkyl group of 3 to 8 carbon atoms, C 0 R 4 group (here)
  • R 4 represents a hydroxyl group, a straight-chain or branched chain having a number of carbon atoms of 1 to 4 lower alkoxy groups.
  • a jyl group (unsubstituted or substituted with a nitrogen group, a linear or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an amino group, in which one or more hydrogen atoms are substituted) Good
  • ⁇ -oxypyridyl [2,3—c] radical (unsubstituted or straight-chain or branched-chain lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms)
  • the above hydrogen atoms may be substituted
  • an OR 5 group here, R 5 represents a hydrogen atom, a linear or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • NR 6 R 7 group (where R e and R 7 represent a hydrogen atom or a linear or branched lower alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R e and R are the same
  • R 8 is a hydrogen atom, a straight-chain or unsubstituted group.
  • a branched chain lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an NR 9 R 10 group (where R s , R, and 0 are hydrogen atoms, and a linear or branched carbon atom having 1 to 4 carbon atoms) Represents four lower alkyl groups, linear or branched lower acyl groups having 1 to 4 carbon atoms, and R 9 , R, are the same or each independently a substituent ) Is preferable, and it is also preferable that R 2 and R 2 or R 2 and R together form a cycloalkane ring or a cycloalkene ring.
  • R 1, R 2, and R 3 are the same or different substituents, and R is a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, n — propyl, isopropyl, trifluoromethyl or methoxy
  • R 2 represents a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group or an ethyl group
  • R 3 represents a methyl group, an ethyl group, n — propyl group, isopropyl group, n — A butyl group, a trifluoromethyl group, a 3 -aminopropyl group or a 3-(t-butoxycarbonylamino) propyl group is preferred.
  • pyrido [2,3—c] frazan-1 oxide of the present invention include, for example, pyrid [2,3—c] furazan—1— Oxide, 5 — Black mouth [2, 3 — c] Frazor 1-oxide, 7 — Black mouth [2, 3 — c] Frazer 1-oxo, 5—methyl pyrido [2,3-c] Frazan 1-oxo, 6—methyl pyrido [2,3-c ] Franzone 1 — oxide, 7 — methyl pyrido [2, 3 — c] Frazan 1 — oxide, 7 — ethynolepid [2, 3 3 — c] Frazan 1 — oxide, 7 — n — Propyl pyrido [2, 3-c] franzan 1 — oxide, 7 — Isopropyl Pyrid [2, 3 — c] Frazan 1 1 — oxide, 5 — Chlorine 7 — methyl pyrido [2,
  • a pyrid [2, 3 — c] franz 1-oxide 7 — a black mouth pyrid [2, 3 — c] phrazan 1 Side, 5 — methyl pyrido [2,3-c] frazan 1-1 oxy, 6-methyl pyrido [2, 3-c] frazan 1-1 Oxide, 7 — methinopyrid [2, 3 — c] phrazane 1 — Oxide, 7 — ethyl pyrid [2, 3 — c] phrazane — 1 7-n—Propyl pyrido [2, 3—c] Frazan 1-Oxide, 7—Isopropyl pyrido [2, 3—c] Frazan-1 1-oxide, 5, 7—dimethyl pyrido [2,3-c] Frazan-1 1-oxide, 5—ethyl — 7—methyl Tyrpyrid [2,3-c] Frazan-1-oxide, 7—methyl 5—
  • the pyrid [2,3-c] furan sulphate derivative used in the present invention includes, for example, pyrid [2,3—c] flasan— 3 — There are tautomers such as oxide derivatives.
  • the compounds used in the present invention include each of the purely isolated isomers and their equilibrium mixtures.
  • the nitric oxide synthase inhibitor of the present invention is used to suppress the synthesis of nitric oxide, and is used as a therapeutic agent for patients who need to inhibit nitric oxide synthesis.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the pyrid [2,3-c] flazan-1 oxoderivative includes, for example, hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate And methansulfonate, p-toluenesulfonate and the like.
  • they are hydrochloride and sulfate.
  • the compound represented by the general formula [2] is a novel substance, and is obtained by removing a known compound from the compound represented by the general formula [1]. That is, the compound of the formula [2] is obtained by converting the formula [1] from a pyrido [2,3—c] flazan—1—oxide, 5—methylpyrid [2,3—c] Razan-1 1-oxide, 6—methyl pyrido [2, 3—c] Frazan 1-oxo, 7—methyl pyrido [2, 3—c ] Franzan-1-oxide, 5, 7-dimethylpyridide [2,3-c] Frazan-1-oxide, 5—Aminobilide [2, 31-c] Frazan-1-oxide, 5-acetylaminopropyl [2,3-c] Frazan-11 The same as formula [1], except for the one-year-old oxide. These are useful as active ingredients of the nitric oxide synthase inhibitor as described above.
  • a typical method for producing the novel compound [2,3—c] furazane 11-year-old oxide derivative of the present invention is shown below.
  • the method for synthesizing these pyrid [2,3-c] flazan-11-oxide derivatives is not limited to the following method.
  • the compound of the present invention represented by the general formula [2] is a 2-amino-3-dipyridine It is produced by oxidatively cyclizing a thiol derivative [3].
  • the 2-amino-3-dipyridine derivative [3] used here is commercially available, for example, from Aldrich Co., Ltd. It is obtained by The oxidative cyclization of the 2-amino-3 -nitropyridine derivative [3] is carried out using an oxidizing agent or the like.
  • the oxidizing agent examples include, but are not limited to, sodium benzoate diacetate, sodium benzene benzoate (trifnorenoate acetate), and sodium benzene benzoate.
  • Metal oxidizers such as pseudosilicone oxidizers such as iron and potassium sorbents (chloroacetate), and second cerium nitrate ammonium nitrate, and lead tetraacetate
  • Inorganic halogen-based oxidizing agents such as sodium hypochlorite and hypochlorous acid bean are used, but anodes such as positive sorbent diacetate are used. Compound-based oxidizing agents are preferred.
  • oxidizing agents are used in an amount of about 0.1 to 10 times the mol of the 2-amino-3-dipyridine derivative [3], and more preferably 0.5 to 10 times. Use about three times the molarity.
  • the reaction is usually carried out in an organic solvent, in water or in a solvent-free solvent, but is preferably carried out in an organic solvent.
  • organic solvent examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; alcohols such as methanol and ethanol; dioxane; Ethers such as hydridrofuran, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and black form, ketones such as acetate methyl ethyl ketone, methyl acetate, and ethyl acetate Esters such as butyl acetate, butyl acetate, methyl propionate, and propionic acid ester; and polar nonprotic solvents such as dimethyl sulfoxide and dimethylformamide.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • dioxane Ethers such as hydridrofuran, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and black form, ketones such as acetate methyl ethyl
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, ketones such as acetone, and esters such as ethyl acetate are preferred. These reaction solvents can be used alone or as a mixture.
  • the reaction temperature is There is no particular limitation, and cooling, room temperature, or heating may be used, but preferably ⁇ 5 to 40 ° C. The reaction is carried out for 0.5 to 200 hours, more preferably for 1 to 100 hours.
  • the compound of the present invention represented by the general formula [2] can be isolated by a conventional isolation method such as extraction, recrystallization, or chromatography.
  • the reaction yield of this reaction varies depending on the starting material, reaction conditions, and the like, but is generally in the range of 10 to 100%. Examples of production by this method include Production Examples 1 to 9.
  • 2—Amino 3—nitropyridine derivative [3] is 2—amino pyridine Manufactured by nitrifying gin derivatives [4].
  • the 2—amino pyridine derivative [4] used here is commercially available from, for example, Aldrich Co., Ltd. or is easily available. 6 186 16, PCT publication W09709982, Chem. Abst .; Vol. 73, PI47OOx can be easily obtained.
  • the nitration reaction of 2-amino pyridine derivative [4] is carried out with a trotting agent or the like.
  • the nitrating agent include nitric acid, nitridium tetrafluoroporate, nitrating agent such as tetran nitrate-butylammonium, nitric acid monosulfuric acid, fuming nitric acid sulfuric acid
  • a mixed acid such as nitric acid / monoacetic anhydride, nitric acid / trifluoroacetic acid, nitric acid / acetic acid, and potassium sulfate / sulfuric acid is used, but a mixed acid such as nitric acid / monosulfuric acid is preferred.
  • dithrolating agents are used in an amount of about 0.1 to 100 moles, preferably 0.5 to 100 times, based on the amount of the 2-aminobinidine derivative [4]. Use about twice the molar amount.
  • the reaction is usually carried out in an organic solvent, water, an inorganic acid or without a solvent, but it is preferable to carry out the reaction in an inorganic acid. Sulfuric acid and the like are preferred as the inorganic acid.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and may be any of cooling, room temperature, and heating, but is preferably 15 to 120 ° C.
  • the reaction is carried out for 0.5 to 100 hours, more preferably for 1 to 48 hours.
  • 2-Amino-3 -2-tropyridin derivative [3] produced by this method can be used for extraction, recrystallization, or conventional isolation methods such as chromatography. Thus, it is isolated.
  • the reaction yield of this reaction varies depending on the starting material, reaction conditions, and the like, but is generally in the range of 10 to 100%. Examples of production via this method include Production Examples 2, 34, 6, and the like.
  • 2-Amino 13-nitropyridine derivative [3] is a 1,3-dicarbonyl compound It is also produced by reacting [5] with 1,1-diamino-2-ditrothene [6].
  • the 1,3-dicarbonyl compound [5] used here is commercially available, for example, from Aldrich Co., Ltd., or can be easily obtained by a known method.
  • 1, 1-Giamino — 2 — Nitrothen [6] is, for example, Arch.
  • the 1,1—diamino—2—nitrothene [6] is used in an amount of 0.1 to 10 times the molar amount of the 1,3—dicanibonyl compound [5], and is more preferable. Or about 0.2 to 3 moles.
  • a catalyst can be used if necessary, and the use of a catalyst gives better results.
  • the catalyst may be either an acid catalyst or a base catalyst, but it is preferable to use an acid catalyst.
  • the acid catalyst include inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, and the like, acetic acid, propionic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, and the like.
  • Organic acids and the like are used, but acetic acid is preferred. These acid catalysts are used in an amount of about 0.01 to 100 times, and more preferably about 0.1 to 10 times, the molar amount of the 1,3-dicalponyl compound [5]. Use.
  • the reaction is usually carried out in an organic solvent, in water or without a solvent, but is preferably carried out in an organic solvent.
  • the organic solvent include aromatic carbons such as benzene, toluene, and xylene.
  • Alcohols such as hydrogen, methanol, and ethanol; ethers such as dioxane and tetrahydrofuran; and halogenated hydrocarbons such as methylene chloroform.
  • Polar non-protonic catalysts such as dimethyl sulfoxide and dimethylformamide are used, and alcohols such as methanol and ethanol are preferred.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and may be any of cooling, normal temperature, and heating, but is preferably 15 to 100. The reaction takes place between 0.5 and 100 hours, more preferably between 1 and 500 hours.
  • the 2-amino-3-nitropyridine derivative [3] produced by this method can be extracted, recrystallized, or used in a conventional isolation method such as chromatography. Thus, it is isolated.
  • the reaction yield of this reaction varies depending on the starting material, reaction conditions, and the like, but is generally in the range of 1 to 100%.
  • a production example via this method includes Production Example 8 and the like.
  • the nitration of the 2-pyropyridine derivative [7] is carried out with a dithrolating agent.
  • the nitrifying agent include nitric acid, nitrous acid tetrafluoroborate, nitrating agent such as tetraethyl nitrate n-butylammonium, and nitric acid-sulfuric acid.
  • Mixed acids such as fuming nitric acid-sulfuric acid, nitric acid-acetic anhydride, nitric acid-trifluoroacetic acid, nitric acid-acetic acid, potassium nitrate-sulfuric acid and the like are used, but mixed acids such as nitric acid-sulfuric acid are preferred.
  • New These dithrolating agents are used in an amount of about 0.1 to 100-fold mol, more preferably about 0.5 to 100 times, as compared with the 2-cyclopentyl pyridine derivative [7].
  • the reaction is usually carried out in an organic solvent, water, an inorganic acid or in the absence of a solvent, but it is preferable to carry out the reaction in an inorganic acid. Sulfuric acid and the like are preferred as the inorganic acid.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and may be any of cooling, room temperature, and heating, but is preferably ⁇ 5 to 150 ° C. Reaction is 0.5 ⁇
  • the reaction is usually performed in an organic solvent or water.
  • the organic solvent include alcohols such as methanol and ethanol, and ethers such as dioxane and tetrahydrofuran. Alcohols such as alcohol and ethanol are preferred. It is also preferable to do it in water.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and may be any of cooling, room temperature, and ripening, but is preferably ⁇ 5 to 150 ° C. The reaction is carried out for 0.5 to 100 hours, more preferably for 1 to 48 hours.
  • the amination of the 2—chloro-3—nitropyridine derivative [8] is carried out by an aminating agent such as ammonia or sodium amide. It is preferable to use ammonia, etc.
  • Ammonia is a 2-black mouth 3-nitropyridine derivative
  • the reaction is usually performed in an organic solvent or water.
  • organic solvent for example, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, and the like are used. Alcohols such as ethanol and ethanol are preferred. It is also preferable to do it in water.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and may be any of cooling, normal temperature, and heating, but is preferably —5 to 200 C is better.
  • the reaction is carried out for 0.5 to 00 hours, more preferably for 1 to 48 hours.
  • the 2-amino-3- (2-amino) pyridin derivative [3] produced by this method can be extracted, recrystallized, or chromatographed by a conventional isolation method. Thus, it is isolated.
  • the reaction yield of this reaction varies depending on the starting material, reaction conditions, and the like, or is generally in the range of 10 to 100%. As a production example via this method, Production Example 9 and the like are given.
  • the pyrido [2,3-c] furazan-1-oxide derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as a nitric oxide synthase inhibitor, it may be used alone. Or injections, infusions, granules, tablets, fine granules, powders, capsules by mixing with pharmaceutically acceptable additives such as carriers, excipients, diluents, and dissolution aids. It can be safely orally or parenterally (systemically administered, topically administered, etc.) and administered to mammals in the form of preparations such as inhalants, suppositories, eye drops, patches, ointments and sprays.
  • pharmaceutically acceptable additives such as carriers, excipients, diluents, and dissolution aids. It can be safely orally or parenterally (systemically administered, topically administered, etc.) and administered to mammals in the form of preparations such as inhalants, suppositories, eye drops, patches, oint
  • the content of the pyrido [2,3-c] furazan-1-oxide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation varies depending on the preparation, but is usually 0.1 to 0.1. It is preferably 100% by weight.
  • the dose is determined according to the age, weight, symptoms, purpose of treatment, etc. of the patient, but the dose is generally about 0.01 to 30000 mg / kg / mouth.
  • a selective inducible nitric oxide synthase inhibitor containing a pyrido [2,3-c] furazan-1-oxide derivative or a salt thereof as an active ingredient has a selectivity of IC 5 .
  • Value ratio (IC 5. [Endothelial] / IC 5. [Induction]) ⁇ . 5 or more to be Nodea Ri, 3 0 or more of what is good Ri favored arbitrariness.
  • the inhibitory activity of the compound of the present invention on inducible nitric oxide synthase was compared with that of an existing nitric oxide synthase inhibitor.
  • Inducible nitric oxide synthase was prepared by the following method.
  • the method of Richard G. K nowles et al. (Biochem. J .; 270, 833, pp. 1900) was partially modified with the liver of an endotoxin-administered rat. I got The obtained liver was derived by a partial modification of the method of Dennis J. Stuhr et al. (Proc. Atl. Acad Sci. USA; 88, 7773, 1991).
  • the type enzyme was purified.
  • the enzyme solution thus obtained was used as a crude enzyme solution of inducible nitric oxide synthase, and the production amount of nitric oxide was measured.
  • the reaction solution was ImML-arginine, iNOSl enzyme solution, 3 mMDTT, 0.3 mMNADPH, 4 ug / mIFAD, AM tetrahydrobi ⁇ pterine, 5 g Zm laprotinin 5 g Zm lchymostatin, A ⁇ g / m 11 e e peptin 5 g / m 1 epstatin A, 0.1 m MPMSF, 20 m MT ris — H (:) (pH 7.5) compound or control compound were added. 3 7 ° C Day Nkyube tion after was measured nitric oxide produced.
  • nitric oxide is its metabolite N 0 2 to Laura C. Green Biochem .; Vol. 126, pp. 131, 1982; The results, IC 5. Values (concentrations required for 50% activity inhibition) are shown. IC 5. When the value could not be calculated, it was expressed as the inhibition rate (%) at each concentration.
  • Table 1 shows the results.
  • the compound of the present invention showed strong inhibitory activity on inducible nitric oxide synthase.
  • Neuronal nitric oxide synthase was prepared according to the method of David S. Bredt et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA; 87, 682, 1990). It was prepared by changing the parts.
  • the cerebellum obtained from the slaughterhouse was centrifuged at 1.0 x X g after homogenizing, adding 5 volumes of 50 mM MTris-HCIm MEDTA (pH 7.4) buffer. .
  • the obtained supernatant was centrifuged at 100,000 X g for 6 minutes, and the obtained supernatant was used as a crude enzyme solution of neuronal nitric oxide synthase.
  • the activity of neuronal nitric oxide synthase was determined by the method of DaVid S. Bredt et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA; 86, 9030, 19). 1989) with some modifications, and was determined by quantifying the amount of L- [3H] arginine converted to — [3H] citrul1ine.
  • the reaction solution at that time 3 2 n ML one [3 H] arginine neuronal nitric oxide synthase Crude enzyme solution, 0. 8 m MDTT, 1 m MC a C l 2, 0. 8 m MEDTA, 8 ⁇ . G / m 1 calmodulin, 0.
  • Endothelial nitric oxide synthase is obtained by the method of Jennifer S.? 011: 1: et al. (? 1 "0. Natl. Acad. Sci. USA; P. 1991) Endothelial cells were isolated from the slaughterhouse by using a standard method from a slaughterhouse aorta.
  • m MT ris — HC1, 0.1 mM MEDTA, 0.1 m MEGTA, 0.1% 2-Mercaptoethano 1 buffer homogenize, 100,000 X g for 60 min After centrifugation, the obtained precipitate was washed with a buffer containing 1 MKC1, and then 20 mM MCHA Endothelial nitric oxide synthase was extracted in a buffer containing Ps. The extract was centrifuged at 100,000 xg for 30 minutes, and the obtained supernatant was used as a crude enzyme solution of endothelial nitric oxide synthase. The measurement of the activity of endothelial nitric oxide synthase and the evaluation of the results were performed in the same manner as in the case of neuronal nitric oxide synthase.
  • Table 2 shows the results. Results were shown in IC 5 0 values (concentration required to 50% activity inhibition), IC 5. If the value cannot be calculated, the inhibition rate at each concentration ()
  • the compound of the present invention showed a strong inducible and neuronal nitric oxide synthase inhibitory action. Furthermore, a selective inducible nitric oxide synthase inhibitory effect was also observed.
  • the reaction is stopped by adding 2N-hydrochloric acid to the reaction solution, the crude product is extracted with ethyl acetate, and the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering the inorganic substances, the mixture is concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product is crystallized from hexane, and 6-carboxymethyl-2- (2,5-dimethylpyrroyl-11-yl) 2) Obtain 13.3 g of 1-methylpyridin.
  • the mixture is concentrated under reduced pressure to obtain 0.615 g of a crude product.
  • the resulting crude product was dissolved in a mixed solvent of 8 x 1 dioxane and 4 ml of water, and a solution of 0.864 g of dioxane (8 ml) in di-t-butyl dicarbonate at room temperature was added. Add 3.63 ml of IN-sodium hydroxide aqueous solution and stir at the same temperature for 4 minutes. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, 30 ml of water is added, the crude product is extracted with ethyl acetate, and the organic layer is washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the reaction is stopped by adding 60 g of sodium hydrogen carbonate and 300 ml of water.
  • the crude product is extracted with ethyl acetate, and the organic layer is washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering the inorganic substance, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by silica gel chromatography, and 2 -amino 6 -ethoxyquinone was obtained.
  • Le Mechi Roux 4 5.7 g of methyl pyridine.
  • the reaction is stopped by adding 20 g of sodium hydrogen carbonate and 20 ⁇ m of water.
  • the reaction mixture is concentrated under reduced pressure to remove ethanol, extracted with ethyl acetate, and the organic layer is washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering the inorganic substance, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by silica gel chromatography and purified by getyl [2— (6—amino-4—methyl). 2-pyridinyl) ethyl] malonate 2.62 g is obtained.
  • the reaction is stopped by adding 35 g of sodium hydrogen carbonate and 200 ml of water. After filtering the insoluble matter and concentrating under reduced pressure to remove ethanol, the residue is extracted with ethyl acetate, and the organic layer is washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After the inorganic substance was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by silica gel chromatography and purified with getyl [2— (6—amino 4-methyl). Chill 1-5—2 tro-2-pyridinyl) ethyl] malonate 1.59 g.
  • pyrido [2,3-c] furazan-1-oxide derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof have strong nitric oxide synthase inhibitory activity.
  • pyrido [2,3-c] flazan-1 one-year-old xide derivative Alternatively, a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient was found to be useful as a nitric oxide production inhibitor.

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Description

明 細 書 新規な一酸化窒素合成酵素阻害剤 技術分野
本発明は、 医薬、 特に一酸化窒素合成酵素阻害剤に関す る ものであ り、 さ らに一酸化窒素産生の抑制剤と して生体 に投与する こ とに関する ものである。
背景技術
数十年間、 二 卜 口 グ リ セ リ ンが心血管疾患の処置におい て血管拡張剤と して ヒ 卜 に投与されてきた。 最近、 このよ う に投与された二 ト ひグ リ セ リ ンが、 体内で、 薬理学的に 活性な代謝物である一酸化窒素に変換する こ とが判っ た。 そ して又、 一酸化窒素は、 血管内皮由来弛緩因子類 （ E D R F s ) の重要な成分であ り、 正常代謝物と してアルギニ ンか ら酵素的に形成される こ とが判 った。 E D R F s は血 流及び血管抵抗の調節に関係 している と して、 最近盛んに 研究されている。 又、 生体内では血管内皮の他にマ ク ロ フ ァ 一 ジや神経細胞で も一酸化窒素を生産する こ とが判明 し ている。 マ ク ロ フ ァ ー ジの産生する一酸化窒素は細胞傷害 作用や細胞増殖抑制作用を示 し、 神経細胞の産生する一酸 化窒素は情報伝達物質 と して記憶等に関与する こ とが判つ た。
さ らに最近、 アルギニンから一酸化窒素を形成する酵素 がー酸化窒素合成酵素であ り、 三つの異なる型、 内皮型、 神経型及び誘導型からな る こ とが確立された。 内皮型酵素 は正常な内皮細胞類に恒常的に存在し、 神経型は神経細胞 類な どに恒常的に存在する。 内皮細胞類における内皮型酵 素によ る一酸化窒素の形成は、 正常な血圧調節で役割を演 じている と考え られる。 乂、 神経細胞類における神経型酵 素による -一酸化窒素の形成は、 シナプス伝達の可塑性に関 与し、 記憶や学習で役割を演じ、 更に脳血管障害によ る脳 虚血等においては、 病態の発生に関与 している こ とが考え られる。 一方、 誘導型酵素は活性化マ ク ロ フ ァ ー ジ類から 分離され、 内皮細胞類又は血管平滑筋細胞類で も種々 のサ ィ 卜 力 イ ン類又はサイ 卜 力 イ ン類の組み合わせによ り誘導 される こ とが明 らかとな っ た。 肺血症又はサイ ト カ イ ンに よ り誘導される シ ョ ッ ク において、 しば しば観察される生 命を脅かすよ う な重篤な低血圧症は、 誘導型酵素によ る - 酸化窒素の過剰生産を主と して、 又は全て負 う と考え られ る。 したがって、 これらの一酸化窒素 成酵素の阻害剤 は、 誘導型一酸化窒素合成酵素を阻害する場合は、 敗血症 性シ ョ ッ ク （ L a n c e t ； 3 3 8巻， 1 5 5 5 頁及び 1 5 5 7 頁， 1 9 9 1 年） 、 関節炎 （ A n n . R h e u m. D i s . ; 5 1 巻， 1 2 1 9 S， 1 9 9 2年） 及びア レ ル ギー性鼻炎 （ B r . J . P h a r m a c o l . ; 1 1 6 巻， 1 7 2 0 頁， 1 9 9 5 年） 等の疾患や症状を改善する薬剤 と しての可能性が考え られ、 神経型一酸化窒素合成酵素を 阻害する場合は、 脳血管障害 （ E u r . J . P h a r m a c o l ; 2 0 4 巻， 3 3 9 頁， 1 9 9 1 年及び N e u r o s c i . L e t t . ; 1 4 7巻， 1 5 9 頁， 1 9 9 2年及 び S c i e n c e ; 2 6 5巻， 1 8 8 3頁， 1 9 9 4 年） 、 ノ、。—キ ン ソ ン病 （ P r o c . N a t l . A c a d . S c i . U S A ; 8 8 巻， 6 3 6 8 頁， 1 9 9 1 年） 、 痛み （ B r . J . P h a r m a c o l . ; 1 0 2巻， 1 9 8 頁， 1 9 9 1 年） 及び肥満症 （ E u r . J . P h a r m a c o l . ； 2 3 ϋ 巻， 1 2 5 頁， 1 9 9 3年） 等の疾患や症状を改善 する薬剤と しての可能性が考え られる。
上述のごと く 、 一酸化窒素の生理的及び病態生理的重要 性から、 体内での一酸化窒素生成を阻止する化合物につい ての研究がなされてきた。 こ の効果を有する こ とが見出さ れた化合物は N G— メ チルー L 一アルギニ ン （本明細書で は Ν Μ Μ Α と以下略す。 例えば、 L a n c e t ； 3 3 8 巻， 1 5 5 5 頁及び 1 5 5 7頁， 1 9 9 1 年） と N G —二 ト ロ 一 L 一アルギニ ン （本明細書では N N A と以下略す。 例え ば、 E u r . J . P h a r m a c o l . ; 2 0 4 巻， 3 3 9 頁， 1 9 9 1 年及び N e u r o s c i . L e t t . ; 1 4 7巻， 1 5 9 頁， 1 9 9 2年） である。
E d u a r d o N a v a らは、 敗血症性シ ョ ッ ク の動 物モデルであ る ラ ッ ト のエ ン ド ト キ シ ンモデルにおいて、 N MM Aの改善効果を報告 している （ L a n c e t ； 3 3 8 巻， 1 5 5 5 頁， 1 9 9 1 年） 。 そ して、 こ の効果は N MM Aが誘導型一酸化窒素合成酵素を阻害する こ とによ る と されている。 しかし、 N MM Aの高用量では、 敗血症性 シ ョ ッ ク をかえって增悪させる こ と も報告されている。 その理由は、 高用量においては誘導型- 酸化窒素合成酵素 だけでな く 内皮型一酸化窒素合成酵素を も阻害 して しま う ため と されている。 したがって、 敗血症性シ ョ ッ ク の場合、 内皮型一酸化窒素合成酵素に対する阻害は弱 く 、 誘導型一 酸化窒素合成酵素を強 く 阻害する選択的阻害剤が望ま しい と考え られている。
一方、 J . P . N o w i c k i らは、 も う一つの一酸化 窒素合成酵素阻害剤である N N Aが、 虚血性脳梗塞に対 し て改善効果を示すこ とを見出 した （ E u r . J . P h a r m a c o l ; 2 0 4巻， 3 3 9頁， 1 9 9 1 年） 。 こ の効 果は、 NN Aが神経型一酸化窒素合成酵素を阻害する こ と による と されている。
しか しながら、 現在用い られている一酸化窒素合成酵素 阻害剤の N M M Aと N N Aは毒性が強 く 、 他の一酸化素合 酵素阻害剤が望まれてきた。 そこで化学構造的に従来の も の とは異な る系統に属する 一酸化窒素合成酵素阻害剤を見 出するべ く 検討行っ た。
又、 現在用いられている一酸化窒素合成酵素阻害剤の N
M M Aと N N Aは誘導型一酸化窒素合成酵素の阻害活性力 内皮型一酸化窒素合成酵素の阻害活性よ り も弱 く 、 効力的 に も満足でき る ものではなかった。 そのため、 N M M Aと
N N Aの誘導体や類縁化合物の検討が稗々 行われてきた力 必ず し も満足でき る結果は見出されていない。 そ こで本発 明者らは、 内皮型一酸化窒素合成酵素よ り も誘導型一酸化 窒素合成酵素を強 く 阻害する、 即ち、 誘導型一酸化窒素合 成酵素に選択的な一酸化窒素合成酵素阻害剤を見出すべ く 検討を行つた。
更に、 N M M A と N N Aは神経型一酸化窒素合成酵素と 内皮型一酸化窒素合成酵素との阻害作用における選択性力 まだ十分に満足でき る ものではなかっ た。 そのため、 N M M A と N N Aの誘導体や類縁化合物の検討が種々 行われて きたが、 必ずし も満足でき る結果は見出されていない。 そ こで本発明者らは、 内皮型一酸化窒素合成酵素よ り も神経 型一酸化窒素合成酵素を強 く 阻害する、 即ち、 神経型一酸 化窒素合成酵素に選択的な一酸化窒素合成酵素阻害剤を見 出すべ く 検討を行った。
発明の開示
本発明者らは鋭意検討の結果、 新たに ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラザン — 1 -ォキシ ド誘導体又はその製薬上許容 し う る塩が一酸化窒素合成酵素阻害作用を有する こ とを見出 した。 又、 ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザン 一 1 一才キシ ド 誘導体又はその製薬上許容 しう る塩が、 内皮型一酸化窒素 合成酵素よ り も、 誘導型一酸化窒素合成酵素に対 して、 強 い阻害作用を有する こ とを見出 した。 従来、 ピ リ ド [ 2， 3 - c ] フ ラザン 一 1 一 才キシ ドを骨格とする化合物が該 酵素阻害活性を有する こ とについては全 く 報告はな く 、 本 発明によ って新 しい系統の該阻害剤が開拓された。
即ち、 本発明は
( 1 ) 5 0 %の一酸化窒素合成酵素阻害濃度 （ I C 5 0 ) が 1 m M以下である、 一酸化窒素合成酵素阻害活性を有す る ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラサン 一 1 一才キシ ド誘導体又 はその製薬上許容 し得る塩を有効成分とする一酸化窒素合 成酵素阻害剤、
( 2 ) —酸化窒素合成酵素阻害活性を有する、 分子量 5 0 0 以下の ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラザンー 1 一 ォキシ ド誘導体又はその製薬上許容 し得る塩を有効成分 とする一 酸化窒素合成酵素阻害剤、
( 3 ) 一般式 [ 1 ]
Figure imgf000008_0001
【1】
[式中、 R , 、 R 2 、 R 3 は同一か、 あるいは各々 独立 し た置換基であ り、 水素原子、 ハロ ゲ ン原子、 直鎖又は分技 鎖状の炭素数 1 〜 6 個の低級アルキル基 （無置換か又はハ ロ ゲン原子、 炭素数 3〜 8 個のシ ク ロアルキル基、 C 〇 R 4 基 （こ こで R 4 基は水素基、 直鎖又は分枝鎮状の炭素数
1 〜 4 個の低級アルコキシ基を示す） 、 ピ リ ジル基 （無置 換か又はニ ト ロ基、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の 低級アルキル基、 ァ ミ ノ 基で 1 個以上の水素原子が置換さ れて もよし、） 、 1 一 ォキシ一 ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ジ ル基 （無置換力、、 ま たは直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル基で 1 個以上の水素原子が置換されて も よい） 、 〇 R 5 基 （こ こで R 5 は水素原子、 直鎖又は分枝 鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル基を示す） 、 N R 6 R 7 基 （ こ こ で R 6 、 R 7 は水素原子、 直鎖又は分枝鎖状 の炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル基、 直鎖又は分枝鎖状の 炭素数 1 〜 4 個の低級アルコキシカルボ二ル基を示 し、 R 6 、 R 7 は同一か、 あるいは各々 独立 した置換基である） のいずれかで 1 個以上の水素原子が置換されて も よい } 、 0 R 8 基 （ こ こ で R 8 は水素原子、 直鎖乂は分枝鎖状の炭 素数 1 〜 4 個の低級アルキル基を示す） 又は N R 9 R 1 0 基 （ こ こ で R 9 、 R ,。は水素原子、 直鎖又は分枝鎖状の炭 素数 1 〜 4 個の低級アルキル基、 直鎖又は分枝鎖状の炭素 数 1 〜 4 個の低級ァ シル基を示し、 R 9 、 R , ϋは同一か、 あるいは各々 独立 した置換基である） を示す、 又は更に R 】 と R 2 又は R 2 と R 3 がー緒にな って無置換か又はハロ ゲ ン原子、 低級アルキル基で 1 個以上置換されて も よい炭 素数 5 〜 7 個のシ ク ロアルカ ン環、 または無置換か又はハ ロゲ ン原子、 低級アルキル基で 1 個以上置換されて も よい 炭素数 5 〜 7個のシ ク ロアルゲ ン環を形成する こ とができ る。 ] で表わされる ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザン ー 1 一 ォキシ ド誘導体又はその製薬上許容 し得る塩を有効成分と する一酸化窒素合成酵素阻害剤、 に関する ものである。
( 4 ) 更には、 本発明は前記の 3 項記載の化合物にお いて R , が水素原子、 ハロゲン原子、 直鎖又は分枝鎖状の 炭素数 1 〜 6 個の低級アルキル基 （無置換か又はハロ ゲ ン 原子で 1 個以上の水素原子が置換されて も よい） 又は 0 R 8 基 （ こ こ で R 8 は直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の 低級アルキル基を示す） 、 R 2 か水素原子、 ハ ロ ゲ ン原子、 ま たは直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 6 個の低級アルキル 基 （無置換か又はハロゲ ン原子で 1 個以上の水素原子が置 換されて も よい） 、 で表わされる 3 項記載の一酸化窒素合 成酵素阻害剤に関する。
( 5 ) 更には、 本発明は前記の 3 項記載の化合物にお いて、 R , が水素原子、 塩素原子、 メ チル基、 ェチル基、 n — プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 ト リ フ ルォロ メ チル基 又は メ ト キ シ基、 R 2 か水素原子、 塩素原子、 メ チル基乂 はェチル基、 R 3 が水素原子、 メ チル基、 ェチル基、 n - プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 n —ブチル基、 ト リ フ ルォ ロ メ チル基、 3 —ァ ミ ノ プロ ピル基又は 3 — （ t ー ブ ト キ シカ ルボニルァ ミ ノ ） プロ ピル基を示すで表わされる 3 項 記載の一酸化窒素合成酵素阻害剤に関する。
( 6 ) 更には、 本発明は ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザ ン 一 1 — ォキ シ ド、 7 — ク ロ 口 ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 — ォキ シ ド、 5 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 ー ォキ シ ド、 6 — メ チ ル ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラザン ー 1 ー ォキシ ド、 7 — メ チル ピ リ ド [ 2， 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 一 才キシ ド、 7 — ェチノレ ピ リ ド [ 2， 3 — c ] フ ラサン 一 1 —ォキ シ ド、 7 — n —プロ ピル ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラザン ー 1 ー ォキシ ド、 7 — イ ソプロ ピル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザン ー 1 — ォキシ ド、 5 ， 7 - ジ メ チル ピ リ ド [ 2， 3 - c ] フ ラザ ン 一 1 — ォキ シ ド、 5 — ェチル 一 7 — メ チル ピ リ ド [ 2， 3 — c ] フ ラ サ ン 一 1 — ォキ シ ド、 7 — メ チル ー 5 — n — プロ ピル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 — ォキ シ ド、 5 — イ ソ プロ ピル一- 7 — メ チノレ ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 — ォキ シ ド 、 5 — n — プチル ー 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 ー ォキ シ ド、 7 — メ チノレ ー 5 — ト リ フ ルォ ロ メ チ ル ピ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラザ ン 一 1 ー ォキ シ ド、 5 ， 7 — ビス （ ト リ フ ルォ o メ チル） ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ ザ ン ー 1 — ォキ シ ド、 6 — ク ロ ロ ー 5 , 7 — ジ メ チ ル ピ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 — ォキ シ ド、 5 , 6 , 7 — ト リ メ チ ノレ ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 ー ォキ シ ド、 5 , 7 — ジ メ チル ー 6 — ェチル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 ー ォキ シ ド、 5 — （ 3 — ァ ミ ノ プロ ピル） 一 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 ー ォキ シ ド、 5 一 （ 3 — t — ブ ト キ シカ ルボニルァ ミ ノ プロ ピル） 一 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 一 才キ シ ド、 7 ー メ 卜 キ シ ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 一 ォキ シ ド 又はその製薬上許容 し得る塩を有効成分とする一酸化窒素 合成酵素阻害剤に関する。
( 7 ) 更に は、 本発明は 7 — メ チ ル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 一 才キ シ ド、 5 , 7 — ジ メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] プ ラ ザ ン 一 1 ー ォキ シ ド、 5 — ェチ ノレ 一 7 - メ チ ル ピ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 ー ォキ シ ド、 5 — n — プロ ピル 一 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザ ン ー 1 ー ォキ シ ド、 5 — イ ソ プロ ピル 一 7 — メ チ ル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 ー ォキ シ ド又はその製薬上許 容 し得る塩を有効成分とする一酸化窒素合成酵素阻害剤に 関する。
( 8 ) 本発明は前記 1 , 2 又は 3 項に記載の ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザン ー 1 —ォキシ ド誘導体又はその製薬 上許容 し得る塩を有効成分 とする誘導型一酸化窒素合成酵 素阻害剤に関する。
( 9 ) 本発明は 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ ザ ン 一 1 — ォキ シ ド、 5 , 7 — ジ メ チ ル ピ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 ー ォキ シ ド、 5 — ェチ ル ー 7 — メ チ ル ビ リ ド [ 2， 3 — c ] フ ラ ザ ン — 1 — ォキ シ ド、 5 — n — プ 口 ピル 一 7 — メ チノレ ピ リ ド [ 2， 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 ― ォキシ ド、 5 — イ ソ プロ ピル — 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザン 一 1 一 ォキ シ ド乂はそれ らの製薬 ヒ許容 し 得る塩を有効成分とする誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤 に関する。
( 10) 本発明は前記 1 , 2 又は 3 項記載の ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラザン ー 1 ー ォキシ ド誘導体乂はその製薬上 許容 し得る塩を存効成分とする神経型一酸化窒素合成酵素 阻害剤に閱する。
( 11) 又、 本発明は前記 し 2 又は 3 項記載の ピ リ ド
[ 2 ， 3 — c ] フ ラ ザ ン — 1 —ォキ シ ド誘導体又はその製 薬上許容 し得る塩を有効成分とする選択的誘導型一酸化窒 素合成酵素阻害剤であって、 その選択性が I C 5。値の比 （ 1 〇 5。 [内皮型] / 1 < 5。 [誘導型] ) で 0 . 5 以上、 好 ま し く は 3 0 以上である選択的誘導型一酸化窒素合成酵素 阻害剤に関する。
( 12) 又、 本発明は前記 1， 2 又は 3 項記載の ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザンー 1 ー ォキシ ド誘導体又はその製 薬上許容 し得る塩を有効成分とする敗血症性シ ョ ッ クを治 療する薬剤、 関節炎治療剤又はア レルギー性鼻炎治療剤に 関する。
( 13) 又、 本発明は前記 し 2 又は 3 項記載の ピ リ ド [ 2， 3 — c ] フ ラザン ー 1 ーォキシ ド誘導体又はその製 薬上許容 し得る塩を有効成分とする脳血管障害治療剤、 パ 一キ ン ソ ン病治療剤、 鎮痛剤又は肥満症治療剤に関する。
( 14) 又、 本発明は前記 3 項記載の ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザン ー 1 —ォキシ ド誘導体又はその製薬上許容 し 得る塩を有効成分とする医薬に関する。
( 15) 更には本発明は、 下記一般式 [ 2 ]
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[2]
[式中、 R R 2 、 R 3 は同 か、 あるいは各々 独立 した置換基であ り、 水素原子、 ハロゲン原子、 直鎖又は分 枝鎖状の炭素数 1〜 6 個の低級アルキル基 {無置換か又は ハロ ゲン原子、 炭素数 3〜 8 個のシク □アルキル基、 C O R 4 基 （こ こで R 4 基は水酸基、 直鎖又は分枝鎖状の炭素 数 1 〜 4 個の低級アルコキシ基を示す） 、 ピ リ ジル基 （無 置換か又はニ ト ロ基、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 〜 4 個 の低級アルキル基、 ァ ミ ノ 基で 1 個以上の水素原子か置換 されて も ょレ、） 、 1 一 ォキシ一 ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ジル基 （無置換か、 または直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル基で 1 個以上の水素原子が置換されて も よい） 、 0 R 5 基 （ こ こ で R 5 は水素原子、 直鎖又は分 枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル基を示す） 、 N R 6 R 7 基 （ こ こ で R s 、 R 7 は水素原子、 直鎖又は分枝鎖 状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル基、 直鎖又は分枝鎖状 の炭素数 1 〜 4 個の低級アルコキ シカルボ二ル基を示 し、 R 6 、 R 7 は同一か、 あるいは各々 独立した置換基である ) のいずれかで 1 個以上の水素原子が置換されて も よい > 、 〇 R 8 基 （ こ こ で R 8 は水素原子、 直鎖乂は分枝鎖状の 炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル基を示す） 又は N R 9 R 1 0 基 （ こ こ で R 9 、 R 】。は水素原子、 直鎖乂は分枝鎖状の 炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル基、 直鎖又は分枝鎖状の炭 素数 1 〜 4 個の低級ァ シル基を示 し、 R 9 、 R ,。は 一か 、 あるいは各々 独立 した置換基である） を示す、 又は更に R , と R 2 又は R 2 と R 3 か一緒になつて無置換か又はハ ロ ゲン原子、 炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基で 1 個以上置 換されて も よい炭素数 5 〜 7個のシ ク ロアルカ ン環、 ま た は無置換か又はハロ ゲ ン原子、 炭素数 1 〜 4 の低級アルキ ル基で 1 個以上置換されて も よい炭素数 5 〜 7個のシ ク ロ アルケ ン環を形成する こ とができ る。 但 し、 ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザン 一 1 — ォキシ ド、 5 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザン 一 1 — ォキシ ド、 6 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザン 一 1 一才キシ ド、 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 ， 3 - c ] フ ラザン一 1 ーォキ シ ド、 5 , 7 ジ メ チ ル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザンー 1 —ォキシ ド、 5 ァ ミ ノ ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザン一 1 — ォキシ ド、 5 — ァセチルァ ミ ノ ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザン 一 1 ー ォキ シ ドを除 く 。 ] で表わされる ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラザ ンー 1 一才キシ ド誘導体に関する。
発明を実施するための最良の形態
本発明において、 ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザン ー 1 一 ォキ シ ド誘導体と しては、 非置換か、 ま たは 1 〜 3 個の置 換基を有する ピ リ ド [ 2， 3 - c ] フ ラザン — 1 — ォキ シ ド誘導体があげられ、 2〜 3 個の置換基を有する と きには、 相隣接する置換基は結合 して環を形成して も よい ものであ る。 これら置換基と しては、 一酸化窒素合成酵素阻害作用 を害さない限り、 どのよ う な ものでも特に制限はな く 、 ハ ロゲ ン原子、 アルキル基、 ハロゲノ アルキル基、 シ ク ロア ルキルアルキル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 ァ ミ ノ アルキル基、 （アルコキ シ力ゾレボニル） ア ミ ノ アルキ ル基、 アルキル及びニ ト ロ置換 ピ リ ジルアルキル基、 アル キル置換 1 一 ォキシ— ピ リ ド [ 2， 3 — c ] フ ラ ジルアル キル基、 アルコキシ基、 ア ミ ノ 基、 モ ノ 乂はジアルキル置 換ァ ミ ノ 基、 ァ シルァ ミ ノ 基などがあげられる。
ま た、 相隣接する置換基が結合 して環を形成する場合 と しては、 ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザン 1 一才キシ ドの ピ リ ジ ン環と一辺を共有 して 5 〜 7 員環を形成する場合が あげられ、 こ れ らの形成された環上には、 前記の置換基な どで置換されていて も よい。 本発明におけるアルキル基と しては低級ァルキル基が好ま しい。
本発明において、 ハロ ゲ ン原子と しては、 フ ッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨ ウ素原子があげられ、 好ま し く は フ ッ素原子、 塩素原子である。 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 6 の低級アルキル基と しては、 例えばメ チル基、 ェチ ル基、 n — プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 n — ブチル基、 n —ペンチル基、 n —へキシル基等があげられ、 好ま し く はメ チル基、 ェチル基、 n — プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 η —ブチル基である。 炭素数 3 〜 8 個の シ ク ロアルキル基 と しては、 例えばシ ク ロ プロ ピル基、 シ ク ロブチル基、 シ ク ロペンチル基、 シ ク ロへキシノレ基、 シ ク ロへプチル基、 シ ク ロォ ク チル基等があげられ、 好ま し く はシ ク ロへキ シ ル基である。 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 の低級アル コキシ基と しては、 例えばメ ト キシ基、 エ ト キ ン基、 η — プロポキシ基、 イ ソ プロ ボキシ基、 η - ブ ト キシ基等があ げられ、 好ま し く は メ ト キシ基、 エ ト キシ基である。 直鎖 又は分技鎖状の炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基と しては、 例えばメ チル基、 ェチル基、 η — プロ ピル基、 イ ソ プロ ピ ル基、 η —ブチル基等があげ られ、 好ま し く はメ チル基、 ェチル基である。 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 の低級 アルコキシカ ルボニル基と しては、 例えばメ ト キシカ ルボ ニル基、 エ ト キシ力ルボニル基、 t 一 ブ 卜 キシ力ルボ二ル 基等があげられ、 好ま し く は t 一ブ トキシ力 ルボニル基で ある。 直鎖又は分技鎖状の炭素数 1 〜 4 の低級ァ シル基と しては、 例えばァセチル基、 プロ ピオニル基、 n — ブチ リ ル基、 イ ソブチ リ ル基等のアルキル力 ルボニル基等があげ られ、 好ま し く はァセチル基、 プロ ピオニル基である。
無置換か又はハロゲン原子、 炭素数 1 〜 4 の低級アルキ ル基で 1 個以上置換されて も よい炭素数 5 〜 7 個のシ ク ロ アルカ ン環又はシ ク ロアルゲ ン環と しては、 無置換か、 メ チル、 ェチル、 プロ ピル、 塩素原子、 フ ッ素原子を 1 個以 上導入 したシ ク ロアルカ ン環、 シ ク ロアルケ ン環があげ ら れる。 好ま し く は無置換体である。
本発明において好ま しい化合物は以下の化合物群である。 上記一般式 [ 1 ] の化合物において、 R , 、 R 2 、 R 3 は同一か、 あるいは各々 独立 した置換基であ り、 R , と し ては水素原子、 ハロゲン原子、 直鎖又は分技鎖状の炭素数 1 〜 6 個の低級アルキル基 （無置換か又はハ ロ ゲ ン原子で 1 個以上の水素原子が置換されて も よい） 又は O R 8 基 （ こ こ で R a は直鎖乂は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級ァ ルキル基を示す） 、 R 2 と しては水素原子、 ハロ ゲ ン原子、 または直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 6 個の低級アルキル 基 （無置換か又はハロ ゲ ン原子で 1 個以上の水素原子が置 換されて も よい） 、 R 3 と しては水素原子、 ハロゲン原子、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 6 個の低級アルキル基 [無 置換か又はハロゲン原子、 炭素数 3 〜 8 個のシ ク ロ アルキ ル基、 C 0 R 4 基 （ こ こ で R 4 基は水酸基、 直鎖又は分枝 趙伏の炭素数 ！ 〜 4 個の低級アルコキシ基を示す） ， ピ リ ジル基 （無置換か又はニ ト ロ基、 直鎖又は分枝鎖状の炭素 数 1 〜 4 個の低級アルキル基、 ァ ミ ノ 基のいずれかで 1 個 以上の水素原子が置換されて も よい） 、 〗 一ォキシ一 ピ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラ ジル基 （無置換か、 ま たは直鎖又は 分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル基で 1 個以上の 水素原子が置換されて も よい） 、 O R 5 基 （こ こでは R 5 は水素原子、 直鎖又は分技鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級了 ルキル基を示す） 、 N R 6 R 7 基 （こ こで R e 、 R 7 は水 素原子、 または直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級 アルコキシカ ルボ二ル基を示 し、 R e 、 R は同一力、、 あ るいは各々 独立した置換基である） のいずれかで 1 個以上 の水素原子が置換されて も よい] 、 O R 8 基 （ こ こでは R は水素原子、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級 アルキル基を示す） 又は N R 9 R 1 0 基 （こ こで R s 、 R , 0は水素原子、 直鎖又分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級ァ ルキル基、 直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級ァ シ ル基を示 し、 R 9 、 R ,。は同一か、 あるいは各々 独立 した 置換基である） が好ま しい、 更に R , と R 2 又は R 2 と R が一緒にな つてシ ク ロアルカ ン環、 ま たはシ ク ロアルケ ン環を形成 している こ と も好ま しい。
更に好ま しい化合物は以下の化合物群である。
一般式 [ 1 ] の化合物において、 R , 、 R 、 R は同 - -か、 あるいは各々 独立した置換基であ り、 R , と しては 水素原子、 塩素原子、 メ チル基、 ェチル基、 n — プロ ピル 基、 イ ソプロ ピル基、 ト リ フ ルォロ メ チル基又はメ ト キシ 基、 R 2 と しては水素原子、 塩素原子、 メ チル基又はェチ ル基、 R 3 と しては メ チル基、 ェチル基、 n — プロ ピル基、 イ ソ プロ ピル基、 n — ブチル基、 ト リ フ ルォ ロ メ チ ル基、 3 — ア ミ ノ プロ ピル基又は 3 — ( t 一 ブ ト キ シカ ルボニル ァ ミ ノ ） プロ ピル基が好 ま しい。
本発明の具体的な ピ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 一 ォキ シ ド と しては例えば、 ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン — 1 — ォキ シ ド、 5 — ク ロ 口 ピ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 ー ォキ シ ド、 7 — ク ロ 口 ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 — ォキ シ ド、 5 — メ チ ル ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ ザ ン 一 1 ー ォキ シ ド、 6 — メ チ ル ピ リ ド [ 2 ， 3 - c ] フ ラ ザ ン 一 1 — ォキ シ ド、 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 — ォキ シ ド、 7 — ェチ ノレ ピ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 — ォキ シ ド、 7 — n — プロ ピル ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ ザ ン ー 1 ー ォキ シ ド、 7 — イ ソ プロ ピル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 — ォキ シ ド、 5 — ク ロ ロ ー 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ ザ ン ー 1 — ォキ シ ド、 5 ， 7 — ジ メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 ー ォ キ シ ド、 5 — ェチル ー 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 ー ォキ シ ド、 7 — メ チノレ 一 5 — n — プロ ピル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 ー ォキ シ ド、 5 — イ ソ プ 口 ピル一 7 — メ チ ル ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラザ ン 一 1 — ォキ シ ド、 5 — n — プチルー 7 — メ チ ル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 — ォキ シ ド、 5 — シ ク ロへキ シル メ チ ル — 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 一 ォキ シ ド、 7 — メ チ ル 一 5 — ト リ フ ルォ ロ メ チル ピ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 ー ォキ シ ド、 5 , 7 — ビス （ ト リ フ ル ォ ロ メ チル） ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 一 ォキ シ ド、 5 — { 5 - ( 6 — ァ ミ ノ 一 4 — メ チ ル 一 3 — 二 卜 ロ ピ リ ジル 一 2 — ィ ル） ペ ン チル } — 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 — ォキ シ ド、 1 ， 5 — ビス （ 7 — メ チノレ ピ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 — ォキ シ ド 一 5 — ィ ノレ） ペ ン タ ン、 6 — ク ロ 口 一 5 , 7 — ジ メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン — 1 ー ォキ シ ド、 5 ， 6 , 7 — ト リ メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 ー ォキ シ ド、 5 ， 7 — ジ メ チル 一 6 — ェチノレ ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 — ォキ シ ド、 7 — メ チノレ ー 5 ， 6 — シ ク ロ ペ ン テ ノ ピ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 ー ォキ シ ド、 5 — メ チ ル ー 6 , 7 — シ ク ロペ ン テ ノ ビ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 ー ォキ シ ド、 7 — メ チノレ ー 5 , 6 — シ ク ロ へキセ ノ ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 ー ォキ シ ド、 5 — メ チ ル ー 6 , 7 — シ ク ロ へキセ ノ ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 — ォキ シ ド、 5 — エ ト キ シカ ルボ二ル メ チ ル ー 7 — メ チ ル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 — ォキ シ ド、 5 — ア ミ ノ メ チル ー 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 ー ォキ シ ド、 5 — （ t — ブ ト キ シカ ルボニルァ ミ ノ ） メ チ ル一 7 — メ チ ノレ ピ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 — ォキ シ ド、 5 — （ 3 — ァ ミ ノ プロ ピル） 一 7 — メ チ ル ピ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 ー ォキ シ ド、 5 — ( 3 — t ― ブ ト キ シ カ ルボニルァ ミ ノ プロ ピル） 一 7 — メ チノレ ビ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラ サ ン 一 1 ー ォキ シ ド、 5 — メ ト キ シ ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン — 1 ー ォキ シ ド、 7 — メ ト キ シ ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] プ ラ ザ ン ー 1 ー ォキ シ ド、 5 — メ ト キ シ ー 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 — ォキ シ ド、 5 — ア ミ ノ ビ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラ サ ン 一 1 — ォキ シ ド、 5 — メ チ ルア ミ ノ ビ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 — ォキ シ ド、 5 — ジ メ チルァ ミ ノ ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ ザ ン 一 1 ー ォキ シ ド、 5 — ァセチルア ミ ノ ビ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 ー ォキ シ ド、 5 — ァ ミ ノ — 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 — ォキ シ ド、 5 — ァセチ ルア ミ ノ ー 7 — メ チ ル ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ ザ ン ー 1 一 ォキ シ ド等が挙げ られる。
好ま し く は、 ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 ー ォキ シ ド、 7 — ク ロ 口 ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザ ン ー 1 一 才 キ シ ド、 5 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ ザ ン 一 1 一 ォキ シ ド、 6 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 ー ォキ シ ド、 7 — メ チノレ ピ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 — ォキ シ ド、 7 — ェチル ピ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラ ザ ン — 1 ー ォキ シ ド、 7 — n — プロ ピル ピ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 ー ォキ シ ド、 7 — イ ソ プロ ピル ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ ザ ン 一 1 — ォキ シ ド、 5 ， 7 — ジ メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ ザ ン 一 1 — ォキ シ ド、 5 — ェチ ル — 7 — メ チ ル ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ ザ ン 一 1 ー ォキ シ ド、 7 — メ チ ル ー 5 — n — プロ ピル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 — ォキ シ ド、 5 — ィ ソ プ口 ピル 一 7 — メ チ ル ピ リ ド [ 2 , 3 ， 一 c ] フ ラ ザ ン 一 1 — ォキ シ ド、 5 — n — ブ チル ー 7 — メ チ ノレ ピ リ ド [ 2 , 3 , — c ] フ ラ ザ ン 一 1 — ォキ シ ド、 7 — メ チル ー 5 — ト リ フ ルォ ロ メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 — ォキ シ ド、 5 , 7 — ビス （ 卜 リ フ ルォ ロ メ チル） ピ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 — ォキ シ ド、 6 — ク ロ ロ ー 5 ， 7 — ジ メ チノレ ピ リ ド [ 2 ， 3 一 c ] フ ラ ザ ン 一 1 ー ォキ シ ド 、 5 , 6 , 7 — 卜 リ メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 , — c ] フ ラ ザ ン 一 1 ー ォキ シ ド、 5 ， 7 — ジ メ チノレ 一 6 — ェチ ノレ ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 —ォキシ ド、 5 — （ 3 — ァ ミ ノ プロ ピル） 一 7 — メ チ ル ピ リ ド [ 2 ， 3 - c ] フ ラ ザ ン 一 1 ー ォキ シ ド、 5 — ( 3 一 t 一 ブ ト キ シカ ルボニルァ ミ ノ プロ ピル） 一 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザ ン 一 1 ー ォキ シ ド、 7 — メ ト キ シ ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ ザ ン ー 1 — ォキ シ ド等が举 げ られる。
よ り 好ま し く は、 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 — ォキ シ ド、 5 , 7 — ジ メ チ ル，ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 ーォキシ ド 、 5 — ェチル ー 7 — メ チ ル ビ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザン ー 1 —ォキシ ド、 7 — メ チル — 5 — n — プロ ピル ピ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラ ザ ン — 1 — ォキ シ ド、 5 — イ ソ プロ ピル 一 7 — メ チル ビ リ ド [ 2 ， 3 - c ] フ ラ ザ ン ー 1 一 才キ シ ド等が挙げ られる。
尚、 本発明で用 い られる ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ サ ン 一 1 一 ォキ シ ド誘導体には、 例えば、 ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ サ ン — 3 — ォキ シ ド誘導体等の互変異性体が存在する。 本発明で用いられる化合物は、 純粋に単離された各異性体 及びそれらの平衡混合物を包含する。
本発明の一酸化窒素合成酵素阻害剤は、 一酸化窒素の合 成を抑制するために用いられ、 一酸化窒素合成の阻止を必 要とする患者に治療剤と して用い られる。
本発明において、 ピ リ ド [ 2， 3 — c ] フ ラザン — 1 一 ォキ シ ド誘導体の製薬上許容 し得る塩と しては、 例えば塩 酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リ ン酸塩、 メ タ ンスルホ ン酸塩、 パラ ト ルエ ン スルホ ン酸塩等が挙げられる。 好ま し く は塩 酸塩、 硫酸塩である。
更に、 本発明においては、 一般式 [ 2 ] で表される化合 物は新規物質であ り、 前記一般式 [ 1 ] に示される化合物 から公知化合物を除いた ものである。 すなわち、 式 [ 2 ] の化合物は式 [ 1 ] か ら ピ リ ド [ 2， 3 — c ] フ ラ ザ ン — 1 — ォキシ ド、 5 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 ー ォキ シ ド、 6 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザ ン ー 1 ー ォキ シ ド、 7 — メ チ ル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 ー ォキ シ ド、 5， 7 — ジ メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラザ ン ー 1 ー ォキシ ド、 5 — ア ミ ノ ビ リ ド [ 2 , 3 一 c ] フ ラザン ー 1 ーォキシ ド、 5 —ァセチルァ ミ ノ ピ リ ド [ 2， 3 — c ] フ ラザン 一 1 一才キシ ドを除いた以外は 式 [ 1 ] と同一である。 これらは前記したよ う に一酸化窒 素合成酵素阻害剤の有効成分と して有用である。
前述の公知の ピ リ ド [ 2， 3 - c ] フ ラザン — 1 ー ォキ シ ド誘導体 （例えば、 J . C h e m . S o c . ( B ) ； 6 3 6 頁、 1 9 7 0 年及び J . O r g , C h e m . , 5 5 巻 3 7 5 5 - 3 7 6 1 頁， 1 9 9 0 年） は、 入手容易な原料 よ り文献記載の酸化的環化反応ゃ、 付加反応とそれに引き 続 く 脱窒素化環化反応 （例えば、 J . A m. C h e m . S 0 c . ; 7 5 巻， 5 2 9 8 頁、 1 9 5 3 年及び 7 8 巻、 4 2 3 頁、 1 9 5 6 年、 J . C h e m . S o c . ( C ) ; 1 8 7 4 頁、 1 9 7.0 年） 等の公知の技術を用いて容易に製 造でき る。
又、 新規化合物である本発明の ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザン 一 1 一才キシ ド誘導体の代表的な製造方法を以下に 示す。 なお、 これらの ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザン 一 1 - ォキシ ド誘導体の合成法は以下の方法に限定される もの ではない。
製造方法 A
Figure imgf000024_0001
( こ こで R , 、 R 2 、 R 3 は前記と同 じ意味を示す。 ） 一般式 [ 2 ] で表される本発明化合物は、 2 —ア ミ ノ ー 3 —二 ト ロ ピ リ ジ ン誘導体 [ 3 ] を酸化的に環化する こ と によ って製造される。 こ こ で使用する 2 —ア ミ ノ ー 3 —二 ト ロ ピ リ ジ ン誘導体 [ 3 ] は、 例えばァル ド リ ツ チ （株） よ り市販されているか又は、 製造方法 B〜 D等によ って得 られる。 2 —ァ ミ ノ — 3 —ニ ト ロ ピ リ ジ ン誘導体 [ 3 ] の酸化的 環化反応は、 酸化剤等によ って行う。 酸化剤と しては、 例 えば、 ョ 一 ド ソベ ンゼ ン ジア セテー ト 、 ョ 一 ド ソ ベ ンゼ ン ビス （ ト リ フ ノレオ 口 アセテー ト ） 、 ョ 一 ド ソベ ン ゼ ン ジホ ノレ メ ー ト 、 ョ 一 ド ソベ ンゼ ン ジ （ ク ロ ロ アセテ一 卜 ） 等の ョ ー ド シル化合物系酸化剤、 硝酸第 2 セ リ ウ ムア ン モニゥ 厶、 四酢酸鉛等の金属系酸化剤、 次亜塩素酸ナ ト リ ウ ム、 次亜塩素酸力 リ ゥム等の無機ハロゲン系酸化剤等が使用さ れる が、 ョ 一 ド ソベ ン ゼ ン ジァセテ一 ト 等の ョ ー ド シル化 合物系酸化剤等が好ま しい。 これらの酸化剤は、 2 — ア ミ ノ ー 3 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン誘導体 [ 3 ] に対して ϋ . 1 〜 1 0 倍モル程度使用 し、 よ り好ま し く は 0 . 5 〜 3 倍モル程 度を使用する。 反応は通常、 有機溶媒中、 水中或いは無溶 媒で行われるが、 有機溶媒中で行う方が好ま しい。 有機溶 媒と しては、 例えばベ ンゼ ン、 ト ルエ ン、 キシ レ ン等の芳 香族炭化水素、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール等のアルコ ール類、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等のエーテル類、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口ホルム等のハロゲン系炭化水素、 アセ ト ン メ チルェチルケ ト ン等のケ ト ン類、 酢酸メ チル、 酢酸ェチ ル、 酢酸ブチル、 プロ ピオ ン酸メ チル、 プロ ピオ ン酸エス テル等のエステル類、 ジメ チルスルホキシ ド、 ジ メ チルホ ル厶ア ミ ド等の極性非プロ ト ン性溶媒等が使用 されるが、 ベ ン ゼ ン等の芳香族炭化水素、 ア セ ト ン等のケ ト ン類、 酢 酸ェチル等のエステル類等が好ま しい。 これらの反応溶媒 は単用 も し く は混合 して用いる こ とができ る。 反応温度は、 特に限定せず、 冷却、 常温、 加熱下いずれでもよいが、 好 ま し く は— 5 ~ 4 0 °Cがよい。 反応は 0 . 5〜 2 0 0 時間 で行われ、 よ り好ま し く は 1 〜 1 0 0 時間で行われる。
一般式 [ 2 ] で表される本発明化合物は、 抽出、 再結晶 或いは ク ロマ ト グラ フ ィ —等の通常の単離方法によ って単 離される。 この反応の反応収率は、 出発物、 反応条件等に よ って異なるが、 一般に 1 0〜 1 0 0 %の範囲である。 こ の方法によ る製造例と しては、 製造例 1 〜 9 等があげられ な o
製造方法 B
Figure imgf000026_0001
(こ こで R , 、 R 2 、 R 3 は前記と同 じ意味を示す。 ） 2 — ア ミ ノ ー 3 —ニ ト ロ ピ リ ジ ン誘導体 [ 3 ] は、 2 — ア ミ ノ ビ リ ジン誘導体 [ 4 ] をニ ト ロ化するによ って製造 される。 こ こで使用する 2 —ア ミ ノ ビ リ ジ ン誘導体 [ 4 ] は、 例えばアル ド リ ッ チ （株） よ り市販されているか又は 入手容易な原料よ り、 例えば、 P C T公開 W◦ 9 6 1 8 6 1 6、 P C T公開 W 0 9 7 0 9 9 8 2、 C h e m . A b s t . ; 7 3 巻. P I 4 7 O O x に記載の方法等によ って容 易に得られる。
2 —ア ミ ノ ビ リ ジン誘導体 [ 4 ] のニ ト ロ化反応は、 二 ト ロ化剤等によ って行う。 ニ ト ロ化剤と しては、 例えば、 硝酸、 ニ ト ロ二ゥムテ ト ラ フ ルォロポ レー ト、 硝酸テ ト ラ n —プチルア ンモニゥム等のニ ト ロ化剤、 硝酸一硫酸、 発 煙硝酸 硫酸、 硝酸一無水酢酸、 硝酸 -無水 ト リ フ ルォロ 酢酸、 硝酸 -酢酸、 硫酸カ リ ウム -硫酸等の混酸等が使用 されるが、 硝酸一硫酸等の混酸等が好ま しい。 これらの二 ト ロ 化剤は、 2 —.ア ミ ノ ビ リ ジン誘導体 [ 4 ] に対して 0 . 1 〜 0 0 倍モル程度使用 し、 よ り好ま し く は 0 . 5 〜 1 0 0 倍モル程度を使用する。 反応は通常、 有機溶剤中、 水中、 無機酸中或いは無溶媒で行われるが、 無機酸中で行 う方が好ま しい。 無機酸と しては硫酸等が好ま しい。 反応 温度は、 特に限定せず、 冷却、 常温、 加熱下いずれでも よ いが、 好ま し く は一 5 〜 1 2 0 °Cがよい。 反応は 0 . 5 〜 1 0 0 時間で行われ、 よ り好ま し く は 1 〜 4 8 時間で行わ れる。
本法によ り製造された 2 —ァ ミ ノ — 3 —二 ト ロ ピ リ ジ ン 誘導体 [ 3 ] は、 抽出、 再結晶、 或いはク ロマ ト グラ フ ィ 一等の通常の単離方法によ って単離される。 こ の反応の反 応収率は、 出発物、 反応条件等によ って異なるが、 一般に 1 0 〜 1 0 0 %の範囲である。 この方法を経由する製造例 と しては、 製造例 2 、 3 4 、 6 等があげられる。
製造方法 C
Figure imgf000027_0001
( こ こ で R , 、 R 2 、 R 3 は前記と同 じ意味を示す。 ） 2 — ァ ミ ノ 一 3 — ニ ト ロ ピ リ ジ ン誘導体 [ 3 ] は、 1 , 3 — ジカ ルボニル化合物 [ 5 ] と 1 , 1 ジァ ミ ノ ー 2 —二 ト ロェテ ン [ 6 ] を反応させる こ とによ つて も製造される。 こ こ で使用する 1 , 3 — ジカ ルボニル化合物 [ 5 ] は、 例 えばアル ド リ ッ チ （株） よ り市販されているか又は、 公知 の方法によ って容易に得られる。 1 ， 1 ー ジァ ミ ノ — 2 — ニ ト ロェテ ン [ 6 ] は例えば、 A r c h . P h a r m.
(W e i n h e i m ) ; 3 2 4 巻、 7 3 頁、 1 9 9 1 年に 記載の方法等によ って容易に得られる。
1 , 3 — ジカニボニル化合物 [ 5 ] に対 して 1 , 1 — ジ ァ ミ ノ — 2 —ニ ト ロェテ ン [ 6 ] を 0 . 1 〜 1 0 倍モル程 度を使用 し、 よ り好ま し く は 0 . 2〜 3 倍モル程度を使用 する。 必要に応じて触媒を使用する こ とができ、 触媒を用 いる こ とによ り 良い結果を与える。 触媒は酸触媒または塩 基触媒のいずれでも よいが、 酸触媒を用いる方が好ま しレ、。 酸触媒と しては、 例えば硫酸、 塩酸、 臭化水素酸、 フ ッ 化 水素酸等の無機酸、 酢酸、 プロ ピオ ン酸、 p — ト ルエンス ルホ ン酸、 カ ン フ ァ ースルホ ン酸等の有機酸等が使用され るが、 酢酸が好ま しい。 これらの酸触媒は、 1 , 3 — ジカ ルポニル化合物 [ 5 ] に対 して 0 . 0 1 〜 1 0 0 倍モル程 度使用 し、 よ り好ま し く は 0 . 1 〜 1 0 倍モル程度を使用 する。 反応は通常、 有機溶媒中、 水中或いは無溶媒で行わ れるが、 有機溶媒中で行う方が好ま しい。 有機溶媒と して は、 例えばベ ンゼ ン、 ト ルエ ン、 キシ レ ン等の芳香族炭化 水素、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール等のアルコール類、 ジォキ サ ン、 テ 卜 ラ ヒ ドロ フ ラ ン等のエーテル類、 塩化メ チ レ ン ク ロ ロホルム等のハロ ゲ ン系炭化水素、 ジメ チルスルホキ シ ド、 ジ メ チルホルムア ミ ド等の極性非プ口 卜 ン性触媒等 が使用されるが、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール等のアルコール 類が好ま しい。 反応温度は、 特に限定せず、 冷却、 常温、 加熱下いずれでも.よいが、 好ま し く は一 5 〜 1 0 0 でがよ い。 反応は 0 . 5 ~ 1 0 0 時間で行われ、 よ り好ま し く は 1 〜 5 0 時問で行われる。
本法によ り製造された 2 —ア ミ ノ ー 3 —ニ ト ロ ピ リ ジ ン 誘導体 [ 3 ] は、 抽出、 再結晶、 或いはク ロマ 卜 グラ フ ィ 一等の通常の単離方法によ って単離される。 この反応の反 応収率は、 出発物、 反応条件等によ って異なるが、 一般に 1 〜 1 0 0 %の範囲である。 こ の方法を経由する製造例と しては、 製造例 8 等があげられる。
製造方法 D
Figure imgf000029_0001
(こ こで R , 、 R 2 、 R 3 は前記と同 じ意味を示す。 ） 2 —ア ミ ノ ー 3 —二 ト ロ ピ リ ジ ン誘導体 [ 3 ] 〖ま、 2 - ク ロ α ピ リ ジ ン誘導体 [ 7 ] をニ ト ロ化する こ とによ って 得られる 2 — ク ロ ロ ー 3 —二 ト ロ ピ リ ジ ン誘導体 [ 8 ] を ァ ミ ノ 化する こ とによ つて も製造される。 こ こ で使用する 2 — ク ロ 口 ピ リ ジ ン誘導体 [ 7 ] は、 例えばアル ド リ ッ チ (株） よ り市販されているか又は、 C h e m . B e r . ； 1 0 3 巻、 3 8 9 頁、 1 9 7 0 年に記載の方法等によ って 容易に得られる。 又、 2 — ク CJ 口 — 3 —ニ ト ロ ピ リ ジ ン誘 導体 [ 8 ] は、 上述の方法も し く は， 例えばアル ド リ ッ チ (株） よ り市販されているか又は、 公知の方法等に よ って 容易に得られる。
2 — ク ロ 口 ピ リ ジ ン誘導体 [ 7 ] のニ ト ロ化反応は、 二 ト ロ化剤等によ って行う。 ニ ト ロ化剤と しては、 例えば、 硝酸、 ニ ト ロ 二ゥ ム テ ト ラ フ ルォ ロ ボ レ 一 ト、 硝酸テ ト ラ n - プチルア ンモニゥム等のニ ト ロ化剤、 硝酸—硫酸、 発 煙硝酸 -硫酸、 硝酸 -無水酢酸、 硝酸 -無水 ト リ フ ルォロ 酢酸、 硝酸 -酢酸、 硝酸カ リ ウム -硫酸等の混酸等が使用 されるが、 硝酸 -硫酸等の混酸等が好ま しい。 これらの二 ト ロ化剤は、 2 — ク ロ 口 ピ リ ジ ン誘導体 [ 7 ] に対 して 0 . 1 〜 1 0 0 倍モル程度使用 し、 よ り好ま し く は 0 . 5 〜
1 0 0 倍モル程度を使用する。 反応は通常、 有機溶媒中、 水中、 無機酸中或いは無溶媒で行われるが、 無機酸中で行 う方が好ま しい。 無機酸と しては硫酸等が好ま しい。 反応 温度は、 特に限定せず、 冷却、 常温、 加熱下いずれでも よ いが、 好ま し く は— 5 〜 1 5 0 °Cがよい。 反応は 0 . 5 〜
1 0 0 時間で行われ、 よ り好ま し く は 1 〜 4 8 時間で行わ れる。
2 — ク ロ 口 一 3 — ニ ト ロ ピ リ ジ ン誘導体 [ 8 ] のァ ミ ノ 化反応は、 ア ン モニア、 ナ ト リ ウムア ミ ド等のア ミ ノ 化剤 等によ って行う が、 ア ン モニア等を使 fflするのが好ま しい。 ア ン モニア は、 2 — ク ロ ロ ー 3 — ニ ト ロ ピ リ ジ ン誘導体
[ 8 ] に対 して 0 . 1 ~ 5 0 倍モル程度使用 し、 よ り好ま し く は 0 . 5 〜 1 0 倍モル程度を使用する。 反応は通常、 有機溶媒中或いは水中で行われる。 有機溶媒と しては、 例 えばメ タ ノ ール、 エタ ノ ール等のアルコ ール類、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等のエーテル類等が使用される力 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール等のアルコール類が好ま しい。 又、 水中で行う こ と も好ま しい。 反応温度は、 特に限定せず、 冷却、 常温、 加熟下いずれでも よいが、 好ま し く は - 5 〜 1 5 0 °Cがよい。 反応は 0 . 5 〜 1 0 0 時間で行われ、 よ り好ま し く は 1 〜 4 8 時間で行われる。
2 — ク ロ ロ ー 3 —ニ ト ロ ピ リ ジ ン誘導体 [ 8 ] のァ ミ ノ 化反応は、 ァ ンモニァ、 ナ ト リ ウムア ミ ド等のァ ミ ノ 化剤 等によ って行う 力 ア ンモニア等を使用するのか好ま しい。 ア ンモニアは、 2 — ク ロ 口 一 3 — ニ ト ロ ピ リ ジ ン誘導体
[ 8 ] に対して 0 . 1 〜 5 0 倍モル程度使用 し、 よ り好ま し く は 0 . 5 〜 1 0 倍モル程度を使用する。 反応は通常、 有機溶媒中或いは水中で行われる。 有機溶媒と しては、 例 えばメ タ ノ ール、 エタ ノ ール等のアルコ ール類、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等のエーテル類等が使用 されるが、 メ 夕 ノ ール、 ェタ ノ ール等のアルコール類が好ま しい。 又、 水中で行う こ と も好ま しい。 反応温度は、 特に限定せず、 冷却、 常温、 加熱下いずれでも よいが、 好ま し く は— 5 〜 2 0 0 Cがよい。 反応は 0 . 5 〜 0 0 時間で行われ、 よ り好ま し く は 1 〜 4 8 時間で行われる。
本法によ り製造された 2 —ァ ミ ノ — 3 —二 卜 口 ピ リ ジ ン 誘導体 [ 3 ] は、 抽出、 再結晶、 或いは ク ロマ ト グラ フ ィ —等の通常の単離方法によ って単離される。 こ の反応の反 応収率は、 出発物、 反応条件等によ って異なるか、 一般に 1 0 〜 1 0 0 % の範囲である。 こ の方法を経由する製造例 と しては、 製造例 9 等があげられる。
本発明の ピ リ ド [ 2， 3 - c ] フ ラ ザ ン ー 1 — ォキ シ ド 誘導体又はその製薬上許容 し得る塩が一酸化窒素合成酵素 阻害剤と して用いられる場合は、 単独ま たは担体、 陚形剤、 稀釈剤、 溶解補助剤等の製薬上許容 し得る添加剤と混合 し て注射剤、 点滴剤、 顆粒剤、 錠剤、 細粒剤、 散剤、 力 プセ ル剤、 吸入剤、 坐剤、 点眼剤、 貼付剤、 軟膏剤、 スプ レ ー 剤等の製剤形態で、 経口、 又は非経口的 （全身投与、 局所 投与等） に安全に哺乳動物に投与 し得る。
製剤中の ピ リ ド [ 2， 3 — c ] フ ラザ ン ー 1 — ォキ シ ド 誘導体又はその製薬上許容し得る塩の含量は、 製剤によ り 種々 異な るが、 通常 0 . 1 〜 1 0 0 重量％である こ とが好 ま しい。 投与量は患者の年令、 体重、 症状、 治療目的等に よ り決定されるが、 投与量は一般に 0 . 0 ϋ 1 〜 3 0 0 0 m g / k g /口程度である。
本発明において、 ピ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラ ザ ン — 1 一 ォキシ ド誘導体又はその塩を有効成分とする選択的誘導型 一酸化窒素合成酵素阻害剤は、 その選択性が I C 5。値の比 ( I C 5。 [内皮型] / I C 5。 [誘導型] ) ϋ . 5 以上の も のであ り、 3 0 以上の ものがよ り好ま しい。
実施例
次に、 ピ リ ド [ 2， 3 — c ] フ ラ ザン — 】 — ォキシ ド誘 導体の一酸化窒素合成酵素の阻害作用について下記の本願 化合物によ る実験例から説明する。 更に、 本願化合物の製 造例について も示す。
本願化合物
化合物 Ν 0 . 1 ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 一才 キ シ ド
化合物 Ν ο . 2 5 — ク ロ 口 ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザ ン ー 1 一 才キシ ド
化合物 Ν 0 . 3 7 — ク ロ 口 ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザ ン ー 1 ー ォキ シ ド
化合物 Ν ο . 4 5 — メ チルピ リ ド [ 2， 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 — ォキ シ ド
化合物 Ν 0 . 5 6 — メ チル ピ リ ド [ 2， 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 ー ォキシ ド
化合物 Ν ο . 6 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 一ォキシ ド
化合物 Ν ο . 7 7 —ェチル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザ ン ー 1 ーォキシ ド
化合物 Ν 0 . 8 7 — η — プロ ピル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 一才キ シ ド
化合物 N 0 . 9 7 — イ ソ プロ ピル ピ リ ド [ 2， 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 一 才キ シ ド
化合物 N o . 1 0 5 - ク ロ ロ ー 7 — ズ チ ル ピ リ ド [ 2 ， 3 - c ] フ ラ ザ ン 一 1 ― ォキ シ ド
化合物 N o . 1 1 5 , 7 — ジ メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ ザ ン ー 1 一 才キ シ ド
化合物 N 0 . 1 2 5 - ェチ ル ー 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 ， 3 - c ] フ ラ ザ ン 一 1 一 ォキ シ ド
化合物 N 0 . 1 3 7 - メ チ ルー 5 一 n プ口 ピル ピ リ [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 — ォキ シ ド
化合物 N 0 . 1 5 - イ ソ プロ ピル 一 7 — メ チ ル ビ リ [ 2 ， 3 - c ] フ ラ ザ ン 一 1 — ォキ シ ド
化合物 N 0 . 1 5 5 - n — ブチルー 7 — メ チ ル ピ リ
[ 2 , 3 - c ] フ ラ ザ ン 一 1 一 才キ シ ド
化合物 N 0 . 1 6 5 - シ ク ロ へキ シル メ チル ー 7 — メ チ ル ビ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ ザ ン 一 1 一 ォキ シ ド
化合物 N 0 . 1 7 7 - メ チ ルー 5 一 卜 リ フ ルォ ロ メ チ ル ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ ザ ン 一 1 一 ォキ シ ド
化合物 N 0 . 1 8 5 ， 7 — ビス ( 1、 フ ルォ ロ メ チ ル） ピ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 一 ォキ シ ド
化合物 N 0 . 1 9 5 - { 5 - ( 6 - ァ ミ ノ ー 4 一 メ チル — 3 - 二 ト ピ リ ジル 一 2 - ィ ル；) ぺ ン チ ル } — 7 — メ チ ル ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ ザ ン 一 1 一 ォキ シ ド
化合物 N 0 . 2 0 1 ， 5 — ビス ( 7 一 メ チル ビ リ ド [ 2 ， 3 - c ] フ ラ ザ ン ー 1 一 ォキ シ h" - 5 — ィ ル） ペ ン タ ン 化合物 N 0 . 2 1 6 — ク ロ o — 5 , 7 一 ジ メ チ ル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ サ ン 一 1 一 才キ シ ド
化合物 N 0 . 2 2 5 , 6 , 7 — ト リ メ チ ル ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ ザ ン 一 1 — ォキ シ ド
化合物 N 0 . 2 3 5 , 7 — ジ メ チル — 6 — ェチル ピ リ ド [ 2， 3 — c ] フ ラザ ン ー 1 — ォキ シ ド
化合物 N o . 2 4 7 — メ チル ー 5， 6 — シ ク ロ ペ ン テ ノ ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 ー ォキ シ ド と 5 — メ チ ル ー 6， 7 — シ ク ロペ ン テ ノ ビ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン — 1 一 才キ シ ド と の混合物
化合物 N o . 2 5 7 — メ チル一 5 , 6 — シ ク ロへキセ ノ ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラザ ン 一 1 ー ォキ シ ド と 5 — メ チ ル ー 6， 7 — シ ク ロ へキセ ノ ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン — 1 一 ォキ シ ドとの混合物
化合物 N o . 2 6 5 — エ ト キ ンカ ルボ二ル メ チ ル ー 7 — メ チル ピ リ ド [ 2， 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 — ォキ シ ド 化合物 N 0 . 2 7 5 — ア ミ ノ メ チル ー 7 — メ チ ル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 一 才キ シ ド
化合物 N 0 . 2 8 5 — （ t — ブ ト キ シカ ルボニルァ ミ ノ ） メ チルー 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ ザ ン ー 1 — ォキ シ ド
化合物 N o . 2 9 5 — （ 3 — ァ ミ ノ プロ ピル） 一 7 — メ チル ピ リ ド [ 2， 3 — c ] フ ラ ザン ー 1 一 才キ シ ド 化合物 N 0 . 3 ϋ 5 — （ 3 — t — ブ ト キ シカ ルボニルァ ミ ノ プロ ピル） 一 7 — メ チル ピ リ ド [ 2， 3 - c ] フ ラ サ' ン 一 1 一 ォキ シ ド 化合物 N o . 3 1 5 — メ ト キ シ ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 ― ォキ シ ド
化合物 N o . 3 2 7 — メ ト キ シ ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 一 ォキ シ ド
化合物 N 0 . 3 3 5 — メ ト キ シ ー 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ ザ ン 一 1 一 才キ シ ド
化合物 N 0 . 3 4 5 — ア ミ ノ ビ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 一 才キ シ ド
化合物 N 0 . 3 5 5 — メ チルア ミ ノ ビ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 一 才キ シ ド
化合物 N 0 . 3 6 5 — ジ メ チルァ ミ ノ ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ ザ ン 一 1 一 才キ シ ド
化合物 N 0 . 3 7 5 — ァセチ ルァ ミ ノ ピ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 一 才キ シ ド
化合物 N 0 . 3 8 5 — ア ミ ノ ー 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 ， 3 - c ] フ ラ ザ ン ー 1 — ォキ シ ド
化合物 N 0 . 3 9 5 — ァ セチルア ミ ノ ー 7 — メ チ ル ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ ザ ン ー 1 ー ォキ シ ド
化合物 N 0 . 4 0 5 - ( 3 — カ ルボキ シプロ ピル） 一 7 ー メ チル ビ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 一 才キ シ ド 化合物 N o . 1 5 — （ 3 — t — ブ ト キ シ カ ルボニルァ ミ ノ ー 3 — 力 ルボキ シ） プロ ピル 一 7 — メ チル ビ リ ド [ 2 ， 3 c ] フ ラザ ン 一 1 ー ォキ シ ド
化合物 N 0 . 4 2 5 - ( 3 — カ ルボキ シ 一 3 — ァ ミ ノ ） プロ ピル— 7 一 メ チ ル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 一 ォキ シ ド
実施例 1 .
上記の本願化合物の誘導型一酸化窒素合成酵素の阻害活 性を、 既存の一酸化窒素合成酵素阻害剤と比較検討した。
実験方法
誘導型一酸化窒素合成酵素は、 以下の方法で調製 した。 R i c h a r d G . K n o w l e s らの方法 （ B i o c h e m . J . ; 2 7 0 巻、 8 3 3 頁、 1 9 9 0 年） を一部 変更 してエ ン ド ト キシ ン投与ラ ッ 卜の肝臓を得た。 得られ た肝臓は D e n n i s J . S t u e h r らの方法 （ P r o c . a t l . A c a d S c i . U S A ; 8 8 巻、 7 7 7 3 頁、 1 9 9 1 年） を一部変更 して誘導型酵素の精製 を行った。 こ う して得られた酵素液を誘導型一酸化窒素合 成酵素の粗酵素液と し、 一酸化窒素の産生量を測定 した。 その際の反応液は、 I m M L — a r g i n i n e、 i N O S l酵素液、 3 m M D T T、 0 . 3 m M N A D P H 、 4 u g / m I F A D , A M t e t r a h y d r o b i 〇 p t e r i n e、 5 g Zm l a p r o t i n i n 5 g Zm l c h y m o s t a t i n、 A μ. g / m 1 1 e υ p e p t i n 5 g / m 1 e p s t a t i n A、 0 . 1 m M P M S F、 2 0 m M T r i s — H (： 】 （ p H 7 . 5 ) から構成され、 これに本発明の化合物 、 あるいは対照化合物を加えた。 3 7 °Cでイ ンキュベー シ ョ ン後、 産生された一酸化窒素を測定した。 一酸化窒素の 測定はその代謝物である N 02 を Laura C . Green らの方法 （ A n a l . B i o c h e m . ; 1 2 6 巻、 1 3 1 頁、 1 9 8 2年） によ って定量 した。 結果は、 I C 5。値 ( 5 0 %活性阻害に必要な濃度） で示 した。 I C 5。値を算 出できない場合は、 各濃度においての阻害率 （％ ) で示 し た。
結果
結果を表 1 に示す。 本願化合物は強い誘導型一酸化窒素 合成酵素の阻害活性を示 した。
表 1
本願化合物 I C 50 ( M)
化合物 N 0. 1 9 3
3
化合物 N o . 2 2 5 % ( 3 0 ο 0 〃 M ) ο 化合物 N 0 . 3 1 7
Μ
化合物 N 0 . 4 1 3 0
化合物 N 0 . 5 4 0 0
化合物 N 0. 6 0 . 3 7
化合物 N 0 . 7 3 0
化合物 N o . 8 2 2 0
化合物 N 0. 9 2 5 0
化合物 N o . 1 0 2 5 %
化合物 N o . 1 1 0 . 8 4
化合物 N 0. 1 2 1 . 7
化合物 N 0. 1 3 ϋ . 8 0 1 つ
化合物 0 . 1 4 7 u
ル化合
Figure imgf000039_0001
化ル合 M柳m l r
o . 1 b 0 % 0 c 1 n u u u M )
/し
化合物 N 0 . 1 7 6 7 u
4 1
化合物 Ν 0 . l 8 6 0
化ル合八 ΛΛ "NT 1
物 N 0 . 1 π > 1 U U u
o
化ノレ合 y . A物An N Ts.7
0 . Δ o n (J L u % ( ό u / Mク ル A Mix NT 1
化 J IN 0 . Δ 1 y 4
ル ム fim s.1
0 . I 6 4 b
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/レ A ΛΛιι NT Λ
0 . D U 0 ( \ U U 1V1
0 . Δ 0 厶 U 0 U n U β M ) ル ム iWn M o 1
0 L 0 z n U 0 1 U n U fl M リ 1レu ム ！ J I TsNJ
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1 u U U jl 1V1 リ
Λ !Hn TS.1 0 . Δ O U 0 ( o 〃 λ/ί ヽ
0 U π U
レ y
化合
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/レ 八 4½ o
化合物 N M
0 . ό u o n
D I U
化合物 Ν 0 . 3 1 2 0 ft C 3 0 0 μ. Μ ) マ
化合物 Ν o
0 . 6 2 7 0
o
化合物 n (
J 0 . 0 0 0 o u 1 0 0 U P. Μ. )
1ルL 八
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U U
化合物 N 0 . 3 5 > 1 0 0 0
化合物 N 0 . 3 6 2 0 % ( 3 0 μ. Μ ) 化合物 N 0 . 3 7 3 0 % ( 3 0 0 Μ ) 化合物 N 0 . 3 8 1 0 % ( 1 0 0 U Μ ) 化合物 Ν ο . 3 9 1 0 % ( 3 0 }i M ) 化合物 N o . 4 0 5 5 0
化合物 N o . 4 1 5 % ( \ ΰ ΰ 0 (ΐ Μ ') 化合物 N o . 4 2 3 5 % ( 1 0 0 0 i Μ ) N MM A (陽性対照） 2 5
実施例 2 .
一部の本願化合物の神経型一酸化窒素合成酵素、 内皮型 一酸化窒素合成酵素及び誘導型一酸化窒素合成酵素の阻害 活性を、 既存の一酸化窒素合成酵素阻害剤と比較検討した 実験方法
神経型一酸化窒素合成酵素は、 D a v i d S . B r e d t らの方法 （ P r o c . N a t l . A c a d . S c i . U S A ; 8 7 巻、 6 8 2 頁、 1 9 9 0 年） を一部変更 して 調製 した。 屠殺場よ り入手したゥ シ小脳を 5 倍量の 5 0 m M T r i s - H C I m M E D T A ( p H 7 . 4 ) 緩衝液を加え、 ホモジナイ ズ後、 1 ， 0 0 ϋ X gで遠心し た。 得られた上清を、 1 0 0 , 0 0 0 X gで 6 ϋ 分間遠心 し、 得られた上清を神経型一酸化窒素合成酵素の粗酵素液 と した。 神経型一酸化窒素合成酵素の活性測定は、 D a V i d S . B r e d t らの方法 （ P r o c . N a t l . A c a d . S c i . U S A ; 8 6 巻、 9 0 3 0 頁、 1 9 8 9 年） を一部変更 して行い、 L 一 [ 3 H ] a r g i n i n e の — [ 3 H ] c i t r u l 1 i n eへの変換量を定量す る こ とによ って求めた。 その際の反応液は、 3 2 n M L 一 [ 3H ] a r g i n i n e 神経型一酸化窒素合成酵素 の粗酵素液、 0 . 8 m M D T T、 1 m M C a C l 2 、 0 . 8 m M E D T A、 8 μ. g / m 1 c a l m o d u l i n 、 0 . 8 N A D P H、 8 M F A D , 8 0 M t e t r a h y d r o b i o p t e r i n e . 2 0 m M H e p e s ( p H 7 . 4 ) から構成され、 これに本 発明の化合物、 あるいは対照化合物を加えた。 L 一 [ 3 H ] a r g i n i n e を加えて反応を開始し、 3 7 °Cでイ ン キュベー シ ヨ ン後、 5 0 m M T r i s - H C 1 ( H 5 . 5 ) 、 1 m M E D T Aの反応停止液で反応を停止レた 後、 陽イ オ ン交換樹脂カ ラ ム （Dowex AG 50W X8 、 Na+ fo rm) に通 して、 未反応の L 一 [ 3 H ] a r g i n i n e を 除去 し、 生成産物である L 一 [ 3 H ] c i t r u l 1 i n e を回収 した。 回収 した L — [ H ] c i t r u l 1 i n e の放射活性を測定する こ とによ って定量した。 結果は、 I C 5。値 （ 5 0 %活性阻害に必要な濃度） で示 した。
内皮型一酸化窒素合成酵素は、 J e n n i f e r S . ? 0 1 1 0 じ 1: らの方法 （？ 1" 0 . N a t l . A c a d . S c i . U S A ; 8 8 巻、 1 0 4 8 0 頁、 1 9 9 1 年） を一部変更 して調製 した。 屠殺場よ り人手したゥ シ大動脈 か ら常法に従って内皮細胞を単離した。 単離 した内皮細胞 を 5 倍量の 5 0 m M T r i s — H C 1 、 0 . 1 m M E D T A、 0 . 1 m M E G T A、 0 . 1 % 2 - M e r c a p t o e t h a n o 1 緩衝液を加え、 ホモジナイ ズ後、 1 0 0 , 0 0 0 X gで 6 0 分間遠心し、 得られた沈澱を 1 M K C 1 を含む緩衝液で洗浄 した後、 2 0 m M C H A P s を含む緩衝液中で内皮型一酸化窒素合成酵素を抽出 し た。 抽出液を 1 0 0 , O O O x gで 3 0 分間遠心し、 得ら れた上清を内皮型一酸化窒素合成酵素の粗酵素液と した。 内皮型一酸化窒素合成酵素の活性測定及び結果の評価は、 神経型一酸化窒素合成酵素の場合に準じて行った。
不ロ ¾
結果を表 2 に示す。 結果は、 I C 5 0値 ( 5 0 %活性阻害 に必要な濃度） で示 し、 I C 5。値を算出でき ない場合は、 各濃度においての阻害率 （ ） で示 した ο
本願化合物は強い誘導型、 神経型一酸化窒素合成酵素阻 害作用を示 した。 更に、 選択的な誘導型一酸化窒素合成酵 素阻害作用 も認め られた。
表 2
C 5。 M ) 本願化合物 神経型 内皮型 誘導型 化合物 N 0 . 1 3 9 1 5 0 9 3
化合物 N 0 . 3 2 0 1 2 1 7
化合物 N 0 . 4 3 4 0 3 6 0 1 3 0
化合物 N 0 . 5 1 1 0 3 2 0 4 0 0
化合物 N 0 . 6 1 . 1 7 8 0
化合物 N 0 . 7 4 3 0 3 8 0 3 0
化合物 N 0 . 8 1 0 0 0 6 6 0 2 2 0 化合物 N o . 9 6 6 3 9 2 5 0
化合物 N o . 1 1 2 1 3 5 % ( 1 m M ) 0 8 4 化合物 N o . 1 2 2 3 1 6 0 1
化合物 N o . 1 3 一 6 0 0 0 8 0 化合物 N o . 1 4 - 2 5 % ( 1 m M ) 7 0 化合物 N o . 2 9 4 . 3 3 0 0 1 0 0
化合物 N o . 3 2 4 5 % ( 1 m M ) 1 0 0 0 7 6
N MM A (陽性対照） 0 . 4 9 1 2 5 以下に、 製造例を挙げて本願発明の ピ リ ド [ 2， 3 — c ] プ ラザン ー 1 ー ォキシ ド誘導休の製造法を具体的に説明す るが、 本願発明はこれ ら製造例に限定される ものではない。 製造例 1
7 —ェチルピ リ ド [ 2， 3 — c ] フ ラザン ー 1 —ォキシ ド （本願化合物 N 0 . 7 ) の製造
2 — ア ミ ノ ー 4 — ピコ リ ンよ り容易に得られる 2 —ア ミ ノ ー 4 —ェチルー 3 —二 ト ロ ピ リ ジ ン 3 3 4 m g をべン ゼ ン 1 0 m l に溶解し、 ョ ー ドソベ ン ゼ ン ジアセテー ト 7 0 9 m gを加え、 室温で 4 4 時間反応させる。 反応液を減圧 下濃縮し、 得られた粗生成物をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ 卜 グラ フ ィ 一で精製し、 7 —ェチル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザン 一 1 一 才キシ ド 3 2 8 m g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z、 C D C " ) δ
1 . 3 3 ( t , 3 Η ) 、 3 . 0 2 ( q , 2 Η ) 、 6 . 9 3 ( b r， l H ) 、 8 . 6 5 ( b r , l H ) F A Β - Μ S ( m / ζ ) ： 1 6 6 [ Μ + Η ] + 上記と同様の方法によ り下記の化合物も製造でき る。
7 — η — プロ ピル ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラザン ー 1 ォキシ ド（ 本願化合物 Ν 0. 8 )
1 Η - N M R ( 2 0 0 M H z、 C D C 1 ) δ ：
1 . 0 4 ( t , 3 Η ) 、 1 . 6 3 - 1 8 3 ( m , 2 Η ) 2 . 9 4 ( t ， 2 Η ) 、 6 . 9 2 ( b r 1 Η ) 、 8 . 6 4 ( b r , 1 H )
F A B - M S ( m/ z ) : 1 8 0 [M + H ] + 、 3 5 9 [ 2 M + H ] +
7 — イ ソプロ ピル ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ ザ ン ー 1 一 ォキ シ ド （本願化合物 N o . 9 )
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z、 C D C 1 3 ) δ ：
1 . 3 4 ( d , 6 H ) 、 3 . 4 5 - 3 . 6 5 (m， 1 H ) 6 . 9 7 ( d , l H ) 、 8 . 6 6 ( d， l H )
F A B — M S (mZ z ) ： 1 8 0 [ M + H ] + 、 3 5 9 [ 2 + H ] +
製造例 2
5 —ェチルー 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラザン 一 1 一才キ シ ド （本願化合物 N o . 1 2 ) の製造
( 1 ) 6 —ア ミ ノ ー 2， 4 —ルチ ジ ンよ り容易に得られ る 2 —ァ ミ ノ 一 6 — ェチルー 4 一 メ チル ピ リ ジ ン 3 4 0 m gを氷冷下、 濃硫酸 2 . 5 m 1 に溶解 し、 濃硝酸 0 . 1 5 8 m 1 を滴下 し、 同温度で 1 時間攪拌する。 更に、 室温で 1 時間、 6 0 でで 1 時間反応させる。 反応液を氷水に滴下 し 4 0 %水酸化ナ ト リ ウム水溶液 1 (J m l を加え中和 （ p H > 9 ) し、 粗生成物を塩化メ チ レ ンで抽出 し、 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥する。 無機物をろ過 した後、 減圧下濃縮 し、 得られた粗生成物を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ーで精製 し、 2 — ア ミ ノ ー 6 —ェチル一 4 ー メ チルー 3 —ニ ト ロ ピ リ ジ ン 2 1 2 m gを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z、 C D C 1 3 ) δ ：
1 . 2 5 ( t , 3 H ) 、 2 . 5 4 ( s , 3 H ) 、 2. 6 2 ( q , 2 H ) 、 6. 3 4 ( b r , 2 H ) 、 6 . 4 4 ( d , 1 H )
F A B - M S (m/ z ) ： 1 8 2 [ M + H ] +
( 2 ) 2 —ア ミ ノ ー 6 —ェチルー 4 — メ チルー 3 —二 卜 口 ピ リ ジ ン 1 0 8 m gをベ ン ゼ ン 5 m 1 に溶解し、 ョ 一 ド ソベンゼン ジアセテー ト 2 1 3 m gを加え、 室温で 4 0 時 間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 得られた粗生成物 を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ 卜 グラ フ ィ 一で精製 し、 5 —ェ チルー 7 — メ チル ピ リ ド [ 2， 3 - c ] フ ラザン 一 1 ーォ キ シ ド 1 0 0 m gを得る。
Ή - N M R ( 2 0 0 M H z . C D C 1 3 ) δ ：
1 . 3 6 ( t , 3 Η ) 、 2. 6 0 ( s , 3 Η ) 、 2 . 8 7 ( q , 2 Η ) 、 6 . 8 1 ( d , l H)
F A B - M S (m/ z ) : 1 8 0 [Μ + Η ] + 、 3 5 9 [ 2 Μ + Η ] +
上記と同様の方法によ り下記の化合物も製造でき る。 2 — ア ミ ノ ー 6 — n — プロ ピル 一 4 ー メ チル ー 3 — ニ ト 口 ピ リ ジ ン
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z 、 C D C 1 3 ) δ ：
0 . 9 7 ( t , 3 H ) 、 1 . 6 1 - 1 . 8 0 ( m, 2 H ) 、 2 . 5 4 ( s , 3 H ) 、 2 . 5 6 ( d d , 2 H ) 、 6 . 3 6 ( b r , 2 H ) 、 6 . 4 3 ( s , 1 H )
F A B - M S ( m/ z ) : 1 9 6 [ M + H ] + , 3 9 1 C 2 M + H ] +
7 — メ チル 一 5 — n — プロ ピル ピ リ ド [ 2 ， 3 — c ] ラ ザ ン 一 1 ー ォキ シ ド （本願化合物 N 0 . 1 3 )
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z 、 C D C 1 3 ) δ ：
1 . 0 2 ( t , 3 H ) 、 1 . 7 3 - 1 . 9 2 ( m , 2 H ) 、 2 . 6 0 ( s ， 3 H ) 、 2 . 8 2 ( t ， 2 H ) , 6 . 8 1 ( s ， 1 H )
E S I — M S ( m / z ) ： 1 9 4 [ M + H ] +
2 — ァ ミ ノ 一 6 — イ ソ プロ ピル 一 4 ー メ チル ー 3 — ニ ト 口 ピ リ ジ ン
1 H - N M R ( 2 ϋ Ο Μ Η ζ 、 C D C 1 3 ) δ ：
1 . 2 3 ( d , 6 H ) 、 2 . 5 5 ( s , 3 H ) 、 2 . 7 3 - 2 . 9 4 ( m, 1 H ) 、 6 . 3 3 ( b r , 2 H ) 、 6 . 4 4 ( s , 1 H )
F A B - M S ( m / z ： 1 9 6 [ M + H ] +
5 — イ ソ プロ ピル一 7 — メ チノレ ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン — 1 — ォキ シ ド （本願化合物 N o . 1 4 )
1 H - N R ( 2 0 0 M H z 、 C D C 1 3 ) δ ： 1 . 3 4 ( d， 6 H ) 、 2 . 6 0 ( s , 3 H ) 、 3 . 0 2 一 3 . 1 9 ( m, 1 H ) , 6 . 8 4 ( s , 1 H )
E S I - M S ( m Z z ) : 1 9 4 [M + H ] +
2 一 ア ミ ノ ー 6 一 n — ブチル _ 4 ー メ チル ー 3 —二 卜 口 ピ リ ジ ン
1 H 一 N M R ( 2 0 0 M H z、 C D C 】 3 ) ό ：
0 . 9 4 ( t , 3 H ) 、 1 . 2 8 - 1 . 4 7 ( in , 2 H ) 1 . 5 7 - に 7 3 ( m , 2 H ) 、 2 . 5 4 ( s ， 3 H ) 2 . 5 8 ( t , 2 H ) 、 6 . 3 6 ( b r , 2 H ) 、 6 . 4 2 ( s ， 1 H )
F A B - M S ( m Z z ) : 2 1 0 [M + H ] +
5 一 n 一 プチル — 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 一 ォキ シ ド （本願化合物 N o , 1 5 )
' H 一 N R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ：
0 . 9 6 ( t , 3 Η ) 、 1 . 2 6 - 1 . 5 2 ( m , 2 Η ) 1 . 6 9 - 1 . 8 5 ( m , 2 Η ) 、 2 . 6 0 ( s ， 3 Η )
2 . 8 3 ( t , 2 Η ) 、 6 . 8 1 ( s , 1 Η )
F A B - M S ( m Ζ ζ ) : 2 0 8 [Μ + Η ] + 、 4 1 5
[ 2 M + H ] +
2 一 ア ミ ノ ー 6 — シ ク ロへキ シノレ メ チル一 4 ー メ チル 一
3 —二 ト ロ ピ リ ジ ン
' H 一 N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ：
0 . 8 8 - 1 . 3 4 (m , 5 H ) 、 1 . 6 0 - 1 . 8 4 ( m , 6 H ) 、 2 . 4 5 ( d , 2 H ) 、 2 . 5 4 ( s ， 3 H ) 、 6 . 3 5 ( b r , 2 H ) 、 6 . 3 9 ( s , 1 H ) F A B - M S ( m / z ) : 2 5 0 [ M + H ] + 、 4 9 9
[ 2 M + H ] +
5 一 シ ク 口 へキ シノレ メ チ ル 一 7 — メ チ ノレ ビ リ ド [ 2 ， 3 - c ] フ ラ ザ ン 一 1 一 才キ シ ド （本願化合物 N 0 . 1 6 )
1 H 一 N M R ( 2 O O M H z . C D C l s ) δ ：
0 . 9 5 - 1 . 3 7 ( m , 5 Η ) 、 1 . 6 0 - 2 . 0 0
( m， 6 H ) 、 2 . 6 0 ( s , 3 Η ) 、 2 . 7 1 ( d， 2 H ) 、 6 . 7 9 ( s , 1 H )
F A B - M S ( m / z ) : 2 4 8 [ M + H ] + 、 4 9 5
[ 2 M + H ] +
2 一 ァ ミ ノ — 6 一 { 5 - ( 6 — ア ミ ノ ー 4 — メ チ ル ー 3 口 ピ リ ジル 一 2 — ィ ノレ〕 ペ ン チ ル } 一 4 ー メ チ ル 一
3 - 二 卜 口 ピ リ ジ ン
' H 一 N R ( 2 0 0 M H z 、 C D C l 3 ) δ
1 . 3 2 - に 9 ( m， 2 H ) 、 1 . 6 2 - 1 . 8 2
( m， 4 H ) 、 2 . 2 6 ( s , 3 H ) . 2 . 5 4 ( s , 3 H ) 、 2 . 5 4 - 2 . 6 9 ( , 4 H ) 、 4 . 7 】 （ b r , 2 H ) 、 6 . 1 8 ( s ， 1 H ) 、 6 . 3 4 ( b r , 1 H ) 6 . 4 2 ( s , 1 H )
5 一 { 5 - ( 6 — ア ミ ノ ー 4 — メ チ ノレ 一 3 — ニ ト ロ ピ リ ジ ル ー 2 - ィ ル） ペ ン チ ル } — 7 — メ チ ル ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ ザ ン 一 1 —ォキ シ ド （本願化合物 N 0. 1 9 )
1 H 一 N R ( 2 0 0 M H z 、 C D C l 3 ) δ ：
1 . 3 7 - 1 . 5 4 ( m , 2 H ) 、 1 . 6 7 - 1 . 9 0
( m , 4 H ) 、 2 . 2 7 ( s , 3 H ) 、 2 . 5 4 - 2 . 7 2 ( m， 5 H ) 、 2. 8 3 ( t , 2 H ) 、 4 . 7 3 ( b r
2 H ) 、 6 . 2 8 ( s , 1 H ) 、 6 . 7 7 - 7. 0 5 (m 1 H )
F A B - M S ( m/ z ) : 3 7 3 [M + H ] + 、 7 4 5 [ 2 M + H ] + 、 3 5 7 [ M + H - 0 ] +
1 , 5 — ビス （ 6 一 ア ミ ノ ー 4 — メ チ ノレ 一 5 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） ペ ン タ ン
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z、 C D C l 3 ) δ ： に 3 2 - 1 . 8 (m, 2 H ) 、 1 . 6 2 - 1 . 7 9 ( m , 4 H ) 、 2. 5 1 - 2 . 6 5 ( m， 1 0 H ) 、 6 .
3 2 ( b r , 4 H ) 、 6 . 4 1 ( s， 2 H )
F A B - M S ( m / z ) ： 3 7 5 [ M + H ] +
1 , 5 — ビス （ 7 一 メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 一 ォキシ ド ー 5 — ィ ル） ペ ン タ ン （本願化合物 N o . 2 0 )
' H - N R ( 2 0 0 M H z、 C D C l 3 ) δ ：
1 . 3 9 — 1 . 6 2 (m, 2 H ) 、 1 . 7 7 - 1 . 9 7 ( m， 4 H ) 、 2. 5 9 ( s ， 6 H ) . 2. 8 5 ( t , 4 H ) 、 6 . 7 5 - 7 . 0 8 ( m , 2 H )
F A B - S ( m / z ) : 3 7 1 [M + H ] + 、 7 4 1 [ 2 M + H ] + 、 3 5 3 [ M + H - H 2 0 ] +
製造例 3
7 — ク ロ 口 ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザ ン 一 1 —ォキシ ド （本願化合物 N 0. 3 ) 及び 7 — メ ト キシ ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 一才キシ ド （本願化合物 Ν 0. 3 2 ) の製造
( 1 ) ピコ リ ン酸よ り容易に得られる 2 —ア ミ ノ ー 4 一 ク ロ 口 ピ リ ジ ン塩酸塩 4 . 8 5 g を氷冷下、 濃硫酸 3 0 m 1 に溶解 し、 濃硝酸 1 , 8 7 m l を滴下 し、 同温度で 2 時 間攪拌する。 更に、 室温で 2 時間、 6 0 °Cで 1 時間反応さ せる。 反応液を氷水に滴下し 4 0 %水酸化ナ ト リ ウム水溶 液 1 0 0 m 1 を加え中和 （ p H > 9 ) し、 析出する結晶を ろ取する。 得られた粗生成物をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ 卜 グラ フ ィ 一で精製 し、 2 —ア ミ ノ ー 4 一 ク ロ 口 一 3 —二 卜 口 ピ リ ジ ン 0 . 9 7 9 g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z 、 C D C 1 3 ) δ ：
6 . 0 1 ( b r ， 2 H ) 、 6 . 8 1 ( d , 1 H ) 、 8 . 0 9 ( d , 1 H )
E S 1 - S (m/ z ) : 1 7 2 、 1 7 4 [ - H ] - ( 2 ) 2 —ァ ミ ノ 一 4 一 ク ロ ロ ー 3 —ニ ト ロ ピ リ ジ ン 3
4 7 m g をベ ンゼ ン 1 0 m 〗 に溶解し、 ョ 一 ド ソ ベ ン ゼ ン ジアセテー ト 7 0 9 m g を加え、 室温で 1 8 時間反応させ る。 反応液を減圧下濃縮し、 得 られた粗生成物をシ リ カゲ ルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ーで精製し、 7 — ク ロ 口 ピ リ ド [ 2， 3 — c ] フ ラザン 一 1 — ォキシ ド 3 4 2 m g を得る ο
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z 、 C D C 1 3 ) δ ：
7 . 3 5 ( b r ， 1 H ) 、 8 . 5 5 ( b r ， 1 H )
F A B - M S ( m / z ) : 1 7 2 、 1 7 4 [ M + H ] + ( 3 ) 2 — ア ミ ノ ー 4 — ク ロ ロ ー 3 —二 ト ロ ピ リ ジ ン 8 6 8 m gを メ タ ノ ール 1 5 m 1 に溶解 し、 1 N— ナ 卜 リ ウ 厶 メ ト キ シ ド / メ タ ノ ー ル 1 0 m 1 を加え、 加熱還流下 4 時問反応させる。 反応液に 1 N -塩酸を加えて反応を停止 した後減圧下濃縮 し、 得られた粗生成物をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一で精製 し、 2 — ァ ミ ノ 一 4 一 メ 卜 キ シ 一 3 —二 卜 口 ピ リ ジ ン 8 0 2 m gを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 MH z、 C D C l 3 ) δ ：
3 . 9 6 ( s , 3 H ) 、 6 . 1 6 ( b r ， 2 H ) 、 6 . 3
4 ( d , 1 H ) 、 8 . 0 8 ( d， 1 H )
F A B - M S ( m / z ) : 1 7 0 [ M + H ] +
( 4 ) 2 -ァ ミ ノ - 4 — メ ト キ シ ー 3 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン 3 3 8 m gをべンゼ ン 1 0 m 1 に溶解 し、 ョ ー ド ソ ベ ン ゼ ン ジァ セテー ト 7 0 9 m gを加え、 室温で 2 0 時間反応さ せる。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた粗生成物をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一で精製 し、 7 — メ ト キ シ ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ ザ ン ー 1 一 才キ シ ド 3 2 9 m gを 得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 ) δ ：
4 . 1 1 ( s ， 3 H ) . 6 . 4 0 ( b r , 1 H ) 、 8 . 5 8 ( b r , 1 H )
F A B - M S ( m / z ) ： 1 6 8 [ M + H ] +
製造例 4
5 - ( t 一 ブ 卜 キ シカ ルボニルァ ミ ノ ） メ チ ル — 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 一 c ] フ ラザ ン ー 1 一 才キ シ ド （本願 化合物 N 0. 2 8 ) 及び 5 — ア ミ ノ メ チル ー 7 — メ チ ル ビ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラザン — 1 —ォキ シ ド （本願化合物 N o . 2 7 ) の製造
( 1 ) アルゴン雰囲気下、 6 —ア ミ ノ ー 2 , 4 — ルチ ジ ンよ り容易に得られる 2 — ( 2 , 5 — ジ メ チル ピロ一ル— 1 — ィ ル） _ 4 — 6 — ジ メ チル ビ リ ジ ン 2 4 . () g を無水 エーテル （ 2 5 0 m l ) 溶液に室温で、 n - プチル リ チウ 厶へキサ ン溶液 （ 1 . 5 8 M ) 7 5 . 9 m 1 を滴下し、 同 温度で 1 時間攪拌する。 更に、 この反応液を - 7 8 °Cに冷 却 し、 ドラ イ アイ スを加えた後、 室温まで徐々 に昇温する。 反応液に 2 N -塩酸を加えて反応を停止し、 粗生成物を酢 酸ェチルで抽出 し、 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥す る。 無機物をろ過した後、 減圧下濃縮 し、 得られた粗生成 物をへキサンで結晶化 し、 6 — カ ルボキシ メ チル— 2 — ( 2 , 5 — ジ メ チル ピロ 一ル一 1 一 ィ ル） 一 4 一 メ チル ピ リ ジ ン 2 3 . 3 g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z、 C D C 1 3 ) o ：
2 . 1 1 ( s , 6 H ) 、 2 . 4 6 ( s ， 3 H ) 、 3 . 9 0 ( s , 2 H ) 、 5 . 9 1 ( s , 2 H ) 、 7 . 0 1 ( s , 1 H ) 、 7 . 1 0 ( s， 1 H ) 、 9 . 1 0 ( b r , 1 H ) F A B - M S ( m / z ) ： 2 4 4 M + , 2 4 5 [ M + H ] + ( 2 ) 6 — カ ルボキ シ メ チルー 2 — （ 2， 5 — ジ メ チル ピロ 一ノレ一 1 一 ィ ル） 一 4 一 メ チル ピ リ ジ ン 1 9 . 5 g の t — ブ夕 ノ ール （ 1 2 0 m l ) 溶液に、 室温で ト リ ェチル 了 ミ ン 8 . 9 0 g、 ア ジ化ジフ エニル リ ン酸 2 4 . 2 gを 加え、 8 0 °Cで 1 時間、 1 0 0 °Cで 5 時間反応させる。 反 応液に水を加えて反応を停止 し、 粗生成物をエーテルで抽 出 し、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する。 無機物をろ過 した後、 減圧下濃縮 し、 得られた粗生成物をシ リ 力ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一 で精製し、 6 —ア ジ ドカ ノレボニルア ミ ノ メ チルー 2 — ( 2 , 5 — ジ メ チ ノレ ピ ロ 一 ノレ 一 1 — ィ ル） 一 4 — メ チ ル ピ リ ジ ン 8 . 8 1 gを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z、 C D C 1 3 ) δ ：
2 . 1 1 ( s， 6 H ) 、 2 . 4 3 ( s , 3 Η ) 、 4 . 5 3 ( d , 2 H ) 、 5 . 9 1 ( s , 2 H ) 、 6 . 3 2 ( b r ， 1 Η ) 、 6 . 9 5 ( s , 1 Η ) 、 7 . 0 8 ( s , 1 Η ) F A B - M S ( m / z ) ： 2 8 4 Μ + ■ ， 2 8 5 [ Μ + Η ] + ( 3 ) 6 — ア ジ ドカ ル ボニルァ ミ ノ シ メ チ ル ー 2 — ( 2 ， 5 — ジ メ チ ル ピ ロ 一 ル ー 1 — ィ ル） 一 4 一 メ チ ル ピ リ ジ ン 8 . 1 5 gをエタ ノ ーノレ 1 0 0 m l に溶解 し、 8 N —水 酸化ナ ト リ ウム 1 0 0 m 1 を加え、 加熱還流下 6 時間反応 させる。 反応液に水 1 0 0 m 1 を加え、 粗生成物をエーテ ルで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウ厶で乾燥する。 無機物をろ過 した後、 減圧下濃縮し、 得られた粗生成物をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ 卜 グラ フ ィ 一 で精製 し、 6 —ア ミ ノ メ チル一 2 — ( 2 , 5 — ジ メ チル ビ 口一ルー 1 一 ィ ル） 一 4 _ メ チル ピ リ ジ ン 5 . 6 0 g を得 る
' H - N M R ( 2 0 0 M H z、 C D C 1 3 ) δ ：
1 . 6 9 ( s ， 2 H ) 、 2 . 1 3 ( s , 6 H ) 、 2 . 4 1 ( s , 3 H ) 、 3 . 9 5 ( s ， 2 H ) 、 5 . 8 9 ( s , 2 H ) 、 6 . 9 0 ( s , 1 H ) 、 7 . 0 9 ( s ， 1 H )
F A B - M S ( m / z ) : 2 1 5 M + ■ ， 2 1 6 [ M + H ] + 4 3 1 [ 2 M + H ] +
( 4 ) 6 —ア ミ ノ メ チルー 2 — （ 2 , 5 — ジ メ チル ピロ 一 ノレ 一 1 一 ィ ル） 一 4 — メ チノレ ピ リ ジ ン 5 . 5 7 gをエタ ノ ール 8 0 m 1 と水 3 0 m 1 を混合溶媒に溶解し、 塩酸ヒ ドロキシルァ ミ ン 9 . 0 3 gを加え、 こ の反応液を加熱還 流下 1 0 時間反応させる。 反応液に炭酸水素ナ ト リ ウ ム水 溶液を加えて反応を停止し、 減圧下濃縮する。 残さから粗 生成物をエタ ノ ール抽出 し、 得られた有機層を減圧下濃縮 する。 得られた粗生成物をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ 卜 グラ フ ィ 一で精製 し、 2 — ァ ミ ノ 一 6 —ア ミ ノ メ チル一 4 — メ チル ピ リ ジ ンを得る。 2 —ア ミ ノ ー 6 —ア ミ ノ メ チノレ 一 4 — メ チル ビ リ ジ ンをメ タ ノ ール 3 0 m l に溶解し、 4 N— 塩酸 ジォキサ ン 3 m 1 を加える。 反応液を減圧下濃縮 し、 エタ ノ ール一ェ一テルで結晶化し、 2 —ア ミ ノ — 6 —ア ミ ノ メ チルー 4 一 メ チル ピ リ ジ ン二塩酸塩 4 . 9 5 g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z 、 C D 3 0 D ) δ ：
2 . 4 2 ( s , 3 H ) . 4 . 2 6 ( s ， 2 H ) . 6 . 8 5 ( s ， 2 H )
F A B - M S ( m/ z ) : 1 3 8 [ M + H ] + , 2 7 5 [ 2 M + H ] +
( 5 ) 2 — ア ミ ノ ー 6 —ア ミ ノ メ チルー 4 — メ チル ピ リ ジ ン二塩酸塩 4 . 2 0 g を氷冷下、 濃硫酸 2 0 m 1 に溶解 し、 濃硝酸 1 . 2 7 m l を滴下 し、 同温度で 1 時間攪拌す る。 更に、 室温で 1 時間、 6 0 °Cで 1 時間反応させる。 反 応液を氷水に滴下し 4 0 %水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液 1 0 ϋ m l を加え中和 （ p H > 9 ) し、 粗生成物を塩化メ チ レ ン で抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾燥する。 無機物をろ過した後、 ， 減圧下濃縮し、 粗生成物 0 . 6 1 5 gを得る。 得られる粗生成物をジォキ サ ン 8 ΙΏ 1 と水 4 m 1 の混合溶媒に溶解 し、 室温でジ — t ー ブチルジ力 一ボネー 卜 0 . 8 6 4 gのジォキサン （ 8 m 1 ) 溶液と I N -水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液 3. 6 3 m l を 加え、 同温度で 4 ϋ分間攪拌する。 反応液を減圧下濃縮し た後、 水 3 0 m 1 を加え、 粗生成物を酢酸ェチルで抽出 し 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾 燥する。 無機物をろ過 した後、 減圧下濃縮 し、 得られた粗 生成物をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ 一で精製 し、 更にへキサ ンで結晶化し、 2 —ア ミ ノ ー 6 — t 一ブ トキ シ カ ルボニルァ ミ ノ メ チル 一 4 一 メ チル一 3 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン 0 . 6 4 7 gを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z、 C D C 1 3 ) δ ：
1 . 4 7 ( s , 9 H ) . 2 . 5 5 ( s , 3 H ) , 4 . 2 6 ( d , 2 Η ) 、 5 . 4 0 ( b r , 1 Η ) 、 6 . 3 2 ( b r ， 2 H ) 、 6 . 5 1 ( s , 1 H )
F A B - M S (m/ z ) : 2 8 3 [ M + H ] + , 5 6 5 [ 2 M + H ] +
( 6 ) 2 — ァ ミ ノ — 6 — t 一ブ トキ シカ ルボニルァ ミ ノ メ チル 一 4 — メ チル ー 3 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン 5 6 5 m gをべ ン ゼ ン 2 0 m 1 に溶解し、 ョ 一 ド ソ ベ ンゼ ン ジァセ テ一 ト 7 0 9 m gを加え、 室温で 2 0 時間反応させる。 反応液を 減圧下濃縮し、 得られた粗生成物をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ 卜 グラ フ ィ 一で精製 し、 5 — （ t 一 ブ ト キ シカ ルボニル ァ ミ ノ ） メ チル一 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ ザ ン ー 1 一 才キ シ ド 4 8 5 m gを得る。
' H - N M R ( 2 0 0 M H z、 C D C 1 3 ) δ ：
1 . 8 ( s , 9 Η ) 、 2. 6 2 ( s , 3 H ) 、 4 . 4 9 ( d , 2 H ) 、 5 . 7 0 ( b r , l H ) 、 6 . 8 6 ( s , 1 H )
F A B - M S (m/ z ) : 2 8 1 [ M + H ] + , 5 6 1 [ 2 M + H ] + ， 2 2 5 [M + H - t - b u t y l ] + 、 1 8 1 [M + H— B o c ] +
( 7 ) 5 - ( t — ブ ト キ シカ ルボニルァ ミ ノ ） メ チル —
7 — メ チル ピ リ ド [ 2， 3 - c ] フ ラ ザ ン ー 1 一才キ シ ド 2 0 m gを メ タ ノ ール 0 . 5 m l に溶解 し、 ト リ フ ルォ ロ 酢酸 2 m l を加え、 室温で 1 . 5 時間反応させる。 反応液 を減圧下濃縮し、 得られた粗生成物をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク 口 マ ト グラ フ ィ 一で精製 し、 5 — ア ミ ノ メ チル — 7 — メ チ ル ピ リ ド [ 2， 3 - c ] フ ラ ザ ン ー 1 — ォキ シ ドを得る。 5 — ア ミ ノ メ チル ー 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン — 1 — ォキ シ ドに 0 . 0 4 N— 塩酸ノエー テル 2 m l を加える。 反応液を減圧下濃縮し、 5 — ア ミ ノ メ チルー 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザ ン ー 1 — ォキ シ ド塩 酸塩 8 . 9 m gを得る。
' H - N M R ( 2 0 0 M H z、 C D 3 0 D ) δ ：
2 . 6 4 ( s ， 3 H ) 、 4 . 4 2 ( s , 2 H ) 、 7. 1 0 ( s , 1 H )
F A B - M S (m/ z ) : 1 8 1 [ + H ] + , 3 6 1 [ 2 M + H ] +
製造例 5
5 - ( 3 — t 一 ブ トキシカ ルボニルァ ミ ノ プロ ピル） 一 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラザン 一 1 ーォキシ ド (本願化合物 N 0. 3 0 ) 及び 5 — （ 3 - ァ ミ ノ プロ ピル） 一 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザン ー 1 一ォキシ ド （本願化合物 N 0. 2 9 ) の製造
( 1 ) 6 — ァ ミ ノ — 2 , 4 —ルチ ジンよ り容易に得られ る 2 — ア ミ ノ ー 6 — ( 3 — ァ ミ ノ プロ ピル） 一 4 一 メ チル — 3 —二 ト ロ ピ リ ジ ン 3 3 6 m gをジォキサン 4 m 】 と水 2 m 1 の混合溶媒を溶解 し、 室温でジー t 一プチルジ力 一 ボネー ト 4 1 9 m gのジォキサン （ 4 m l ) 溶液と 1 N— 水酸化ナ ト リ ウム水溶液 1 . 7 6 m 1 を加え、 同温度で 1 時間攪拌する。 反応液を減圧下濃縮 した後、 水 2 0 m 1 を 加え、 粗生成物を酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を飽和食塩 水で洗浄 し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥する。 無機物を ろ過 した後、 減圧下濃縮 し、 得られた粗生成物をシ リ カゲ ルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ーで精製 し、 2 — ァ ミ ノ 一 6 — ( 3 — t 一 ブ トキシカルボニルア ミ ノ プロ ピル） 一 4 - メ チル— 3 —ニ ト ロ ピ リ ジ ン 4 4 4 m gを得る。 1 H - N M R ( 2 0 0 H z , C D C 1 3 ) δ ：
1 . 4 ( s , 9 H ) 、 1 . 7 6 - 1 . 9 4 ( m, 2 H ) 、 2 . 5 3 ( s , 3 H ) 、 2. 6 3 ( t , 2 H ) 、 3 . 1 7 ( q， 2 H ) 、 4 . 8 3 ( b r , 1 H ) 、 6 . 3 2 ( b r , 2 H ) , 6 . 4 3 ( s , 1 H )
F A B - M S (m/ z ) : 3 1 1 [ M + H ] + , 2 5 5 [M + H - t - b u t y l ] + , 2 1 1 [ M + H - B o c ] + ( 2 ) 2 — ア ミ ノ ー 6 — ( 3 — t — ブ ト キ シ カ ルボニル ァ ミ ノ プロ ピル） 一 4 — メ チル ー 3 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン 4 3 8 m gをベ ンゼ ン 1 0 m 1 に溶解 し、 ョ 一 ド ソ ベ ンゼ ン ジ アセテー ト 4 9 9 m gを加え、 室温で 2 2時間反応さ せる。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた粗生成物をシ リ カ ゲル力 ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ーで精製し、 5 — ( 3 — t ー ブ ト キ シカ ルボニルァ ミ ノ プロ ピル） 一 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ ザ ン ー 1 一 才キ シ ド 3 9 2 m gを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z、 C D C 1 3 ) δ ：
1 . 4 4 ( s , 9 Η ) 、 1 . 9 4 — 2 . 0 8 ( m , 2 Η ) 、 2 . 5 9 ( s , 3 Η) 、 2. 8 8 ( t , 2 Η ) 、 3. 2 3 ( q , 2 Η ) 、 4 . 7 0 ( b r , 1 Η ) 、 6 . 8 1 ( s , 1 Η )
F A B - M S (m/ z ) : 3 0 9 [Μ + Η ] + ， 6 1 7 [ 2 Μ + Η ] + , 2 5 3 [M + H - t - b u t y l ] + , 2 0 9 [Μ + Η - B o c ] +
( 3 ) 5 - ( 3 — t — ブ ト キ シカ ルボニルァ ミ ノ プロ ピ ル） 一 7 — メ チル ピ リ ド [ 2， 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 一 才 キ シ ド 1 0 m gを 0 °Cで 4 N—塩酸/ジォキサ ン 1 m l に 溶解し、 同温度で 1 時間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 5 — ( 3 —ァ ミ ノ プロ ピル） 一 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザン ー 1 一 才キシ ド塩酸塩 9 . 2 m gを得 る。
F A B - M S (mZ z ) ： 2 0 9 [ M + H ] +
製造例 6
5 — エ ト キ シカ ルボニル — 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザン — 1 ー ォキシ ド （本願化合物 N o . 2 6 ) の 製造
( 1 ) 製造例 4 一 ( 1 ) で得られる 6 — カルボキシメ チ ル ー 2 — （ 2， 5 — ジ メ チノレ ピロ 一 ノレ 一 1 一 ィ ル） 一 4 — メ チル ピ リ ジ ン 1 5 . 7 gをエタ ノ ール 1 7 0 m l と水 6 0 m 1 の混合溶媒に溶解し、 塩酸ヒ ドロキシルア ミ ン 2 5 . 7 gを加え、 こ の反応液を加熱還流下 7. 5 時間反応さ せる。 反応液に 2 N -水酸化ナ ト リ ウム水溶液を加えて反 応を停止 し、 減圧下濃縮する。 残さから粗生成物をメ タ ノ ー ル抽出 し、 得られた有機層を減圧下濃縮する。 得られた 粗生成物とエタ ノ ー ル 2 0 0 m l 、 濃硫酸 5 m l の混合物 を加熱還流下時間反応させる。 炭酸水素ナ ト リ ウ ム 6 0 g と水 3 0 0 m 〗 を加えて反応を停止する。 粗生成物を酢酸 ェチルで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナ ト リ ウ ムで乾燥する。 無機物をろ過した後、 減圧下濃縮 し、 得られた粗生成物をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一で精製 し、 2 — ア ミ ノ ー 6 — エ ト キ ン カ ルボ二ル メ チ ルー 4 — メ チル ピ リ ジ ン 5 . 7 1 gを得る。
1 H - N R ( 2 0 0 M H z、 C D C 1 3 ) δ ：
1 . 2 6 ( t , 3 H ) 、 2. 2 1 ( s， 3 H ) 、 3. 6 0 ( s , 2 H ) 、 4 . 1 7 ( q , 2 H ) 、 4 . 4 2 ( b r , 2 H ) 、 6. 2 1 ( s， l H ) 、 6 . 4 7 ( s , l H ) F A B - M S (m/ z ) : 1 9 5 [ M + H ] + , 3 8 9 [ 2 M + H ] +
( 2 ) 2 —ア ミ ノ ー 6 —エ トキンカ ルボ二ル メ チルー 4 一 メ チル ピ リ ジ ン 2， 9 1 gを氷冷下、 濃硫酸 2 2. 5 m 1 に溶解し、 濃硝酸 0 . 9 5 m l を滴下し、 同温度で 2時 間攪拌する。 更に、 室温で 2 時間、 6 0 °Cで 1 時問反応さ せる。 反応液を氷水に滴下し 4 ϋ %水酸化ナ ト リ ウム水溶 液 5 O m l を加え中和 （ ρ Η 7〜 8 ) し、 析出する結晶を ろ取 し、 酢酸ェチルで抽出する。 得られた粗生成物をシ リ 力ゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ーで精製 し、 更に酢酸ェチ ルで結晶化し、 2 —ァ ミ ノ ー 6 —エ ト キシカルボ二ルメ チ ルー 4 ー メ チルー 3 —ニ ト ロ ピ リ ジ ン 0 . 6 9 9 gを得る
1 H - N M R ( 2 0 0 MH z、 C D C 1 3 ) δ ：
1 . 2 8 ( t , 3 H ) , 2. 5 5 ( s , 3 H ) , 3. 6 3 ( s , 2 H ) 、 4 . 2 0 ( q , 2 H ) . 6 . 3 3 ( b r， 2 H ) 、 6 . 5 6 ( s , 1 H )
F A B - M S (m/ z ) : 2 4 0 [ M + H ] + , 4 7 9 [ 2 M + H ] +
( 3 ) 2 —ア ミ ノ ー 6 —エ トキシカ ルボニル メ チル一 4 ー メ チルー 3 —二 ト ロ ピ リ ジ ン 3 5 9 m gをベンゼン 1 0 m l に溶解し、 ョー ドソベンゼン ジアセテー ト 5 3 1 m g を加え、 室温で 2 8時間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 し、 得られた粗生成物をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ 一で精製し、 5 —エ ト キシカルボ二ルメ チルー 7 — メ チ ル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザン一 1 一才キシ ド 1 3 7 m gを得る。
] H - N M R ( 2 0 0 MH z、 C D C " ) δ ：
1 . 3 1 ( t , 3 H) 、 2. 3 5 ( s , 3 H) 、 4 . 2 1 ( q , 2 H) 、 5 . 0 4 ( s , l H) 、 6 . 1 3 ( s , l H ) 、 1 1 . 2 6 ( b r , 1 H )
F A B - M S (m/ z ) ： 2 3 8 [M + H ] +
製造例 7
5 — ク ロ 口 ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フラザン一 1 —ォキシ ド （本願化合物 N o . 2 ) 、 5 — メ 卜キシ ピ リ ド [ 2， 3 一 c ] フ ラザン— 1 一才キシ ド （本願化合物 N o . 3 1 ) 、 5 — メ チルア ミ ノ ビ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザンー 1 —ォ キシ ド （本願化合物 N o . 3 5 ) 及び 5 — ジメ チルァ ミ ノ ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラザン— 1 一才キシ ド （本願化合 物 N 0. 3 6 ) の製造
( 1 ) 2， 6 — ジク ロ ロ ピ リ ジンよ り容易に得られる 2 一ア ミ ノ ー 6 — ク ロ 口 一 3 —ニ ト ロ ピ リ ジ ン 4 3 4 m gを 酢酸ェチル 2 0 m 1 に溶解 し、 ョ ー ドソベンゼン ジァセテ — ト 1 2 0 8 m gを加え、 室温で 1 8時間反応させる。 反 応液をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ーで精製し、 5 — ク ロ 口 ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ ザ ン 一 1 —ォキ シ ド 3 4 5 ΙΏ g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z 、 C D C 1 3 ) δ
7 . 5 0 ( d , 1 H ) 、 8 . 2 5 ( d , 1 H )
F A B - M S ( m/ z ) : 1 7 2 , 1 7 4 [ M + H ] +
( 2 ) 2 — ア ミ ノ ー 6 — ク ロ ロ ー 3 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン 1 7 3 m g、 メ タ ノ ー ル 6 m 1 、 ナ ト リ ウ ム メ 卜 キ シ ド 1 2 9 m g を混合 し、 こ の反応液を 5 0 °Cで 時間反応させる。 反応液に水 3 0 m 1 を加えて反応を停止し、 析出 した結晶 をろ取し、 2 — ア ミ ノ ー 6 — メ ト キ シ 一 3 — ニ ト ロ ピ リ ジ ン 1 5 1 m g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z 、 C D C 1 3 ) δ ：
3 . 9 0 ( s , 3 Η ) 、 6 . 1 5 ( d , 1 H ) 、 8 . 1 4 ( b r ， 2 H ) 、 8 . 2 6 ( d , 1 H )
( 3 ) 2 — ア ミ ノ ー 6 — メ 卜 シキ 一 3 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン
4 2 3 m g を酢酸ェチル 2 0 m 1 に溶解し、 ョ ー ド ソ ベ ン ゼン ジアセテー ト 9 6 6 m g を加え、 室温で 6 4 時間反応 させる。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた生成物をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ーで精製 し、 更に、 エー テル 一へキサ ンで結晶化し、 5 — メ ト キ シ ピ リ ド [ 2， 3 — c ] フ ラザン — 1 —ォキシ ド 3 2 9 m g を得る。
1 H - N M R ( 2 ϋ () Μ Η ζ 、 C D C 1 3 ) δ ：
4 . 0 2 ( s , 3 Η ) 、 7 . 0 0 ( d， 1 H ) 、 8 . 0 3 ( d , 1 H )
F A B — M S (m / z ) ： 1 6 8 [ M + H ] + ( ) 2 — ア ミ ノ ー 6 — ク ロ ロ ー 3 — ニ ト ロ ピ リ ジ ン 8 6 8 m gをエタ ノ ール 1 O m l に溶解 し、 4 0 % メ チルァ ミ ン水溶液 2 . 0 m 1 を加え、 封管中 1 0 0 °C (外温） で 1 時間反応させる。 反応液に水 1 0 0 m 1 を加え、 析出 し た結晶をろ取 し、 2 —ア ミ ノ ー 6 — メ チルア ミ ノ ー 3 —二 卜 口 ピ リ ジ ン 7 7 2 m g を得る。
1 H - N R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ：
2 . 8 6 ( d， 3 H ) 、 5 . 9 4 ( d , 1 H ) 、 7 . 9 0 ( d , 1 Η：) 、 7 . 6 0 - 8 . 2 ϋ ( b r , 3 Η )
( 5 ) 2 —ア ミ ノ ー 6 - メ チルア ミ ノ ー 3 —ニ ト ロ ピ リ ジ ン 4 6 4 m g を酢酸ェチル 5 m l と ア セ ト ン 1 5 m l の 混合溶媒に溶解し、 ョ ー ドソベ ンゼ ン ジア セテー ト 1 0 6 7 m g を加え、 室温で 2 4 時間反応させる。 反応液中に析 出 した結晶をろ取 し、 5 — メ チルア ミ ノ ビ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザン ー 1 一才キ シ ド 3 9 8 m g を得る。
' H - N M R ( 2 0 0 M H z 、 C D C 1 3 ) δ ：
2 . 9 2 ( d ， 3 H ) 、 6 . 7 9 ( d， 1 H ) 、 7 . 6 2 ( d， 1 H ) 、 8 . 4 9 ( b r , 1 H )
F A B - M S (m / z ) ： 1 6 7 [M + H ] +
( 6 ) 2 — ア ミ ノ ー 6 - ク ロ 口 一 3 — ニ ト ロ ピ リ ジ ン 8
6 8 m gをェ夕 ノ 一ル 1 0 m l に溶解 し、 5 0 % ジ メ チル ア ミ ン水溶液 2 . 2 m 1 を加え、 封管中 1 0 0 °C (外温） で 2 . 5 時間反応させる。 反応液に水 2 0 0 m 1 を加え、 析出 した結晶をろ取 し、 2 —ア ミ ノ ー 6 — ジメ チルァ ミ ノ 一 3 —二 ト ロ ピ リ ジ ン 7 5 0 m g を得る。 1 H - N M R ( 2 0 0 M H z、 C D C 1 ) δ ：
3 . 1 3 ( s , 6 H ) 、 6 . 1 9 ( d , 1 H ) 、 8 . ϋ 4 ( d， 1 H ) 、 7 . 6 0 - 8 . 0 0 ( b r , 2 H )
( 7 ) 2 —ア ミ ノ ー 6 — ジメ チルア ミ ノ ー 3 — ニ ト ロ ピ リ ジ ン 4 5 1 m g をアセ ト ン 1 5 m 1 に溶解し、 ョ 一 ド ソ ベ ンゼ ン ジァ セ テー 卜 9 6 0 m g を加え、 室温で 2 4 時間 反応さ せる。 反応液にへキサ ン 6 0 m 1 を加え、 析出 した 結晶をろ取 し、 5 — ジメ チルァ ミ ノ ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 一 才キ シ ド 4 1 1 m g を取る。
' Η - N M R ( 2 0 0 M H z、 C D C 1 ) 0 ：
3 . 2 3 ( s , 6 Η ) . 7 . 2 8 ( d , 1 H ) 、 7 . 7 7 ( d， 1 Η )
F A B - M S ( m / z ) : 1 8 1 [ M + H ] + , 3 6 1 [ 2 Μ + Η ] +
製造例 8
5 , 6 , 7 — 卜 リ メ チ ル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン — 1 一 才キシ ド （本願化合物 Ν o . 2 2 ) の製造
( 1 ) 3 — メ チルー 2 , 4 -ペ ン タ ン ジオ ン 1 . 7 4 m 1 、 1 ， 1 ー ジァ ミ ノ 一 2 —二 ト ロ ェテ ン 1 . 0 3 g、 ェ 夕 ノ ール 1 5 m 1 、 酢酸 3 m 1 を混合 し、 こ の反応液を加 熱還流下 1 6 時間反応させる。 反応液を減圧下濃縮し、 得 られた粗生成物を シ リ 力 ゲル力 ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ーで 精製 し、 2 — ア ミ ノ ー 3 — 二 卜 口 一 4， 5 ， 6 — ト リ メ チ ル ビ リ ジ ン 0 . 3 0 g を得る。
Ή - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C δ 2. 1 5 ( s , 3 H ) 、 2 . 3 6 ( s， 3 H ) 、 2. 1 ( s , 3 H ) 、 5 . 6 8 ( b r , 2 H )
F A B - M S ( m / z ) : 1 8 2 [ M + H ] +
( 2 ) 2 -ァ ミ ノ ー 3 — 二 ト ロ ー 4， 5， 6 — ト リ メ チ ル ビ リ ジ ン 2 7 4 m gをベ ン ゼ ン 1 5 m l に溶解し、 ョ ー ド ソ ベ ン ゼ ン ジァセテ一 ト 5 3 6 m gを加え、 室温で 9 5 時間反応させる 。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた粗生成 物をシ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ーで精製 し、 5，
6 , 7 - 卜 リ メ チノレ ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 — ォキ シ ド 2 4 4 m gを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C l s ) (5 ：
1 . 5 8 ( s , 3 H ) 、 2 . 5 6 ( s , 3 H ) 、 2 . 6 3 ( s , 3 H )
F A B - M S ( m z ) 1 8 0 [M + H ] + , 3 5 9 [ 2 M + H ] +
上記と同様の方法によ り下記の化合物も製造でき る。
2 -ア ミ ノ ー 4 ー メ チルー 3 — 二 ト ロ ー 6 — ト リ フ ルォ ロ メ チ ノレ ピ リ ジ ン
' H - N M R ( 2 0 0 M H z , C D C l s ) δ ：
2 . 5 1 ( s , 3 Η ) 、 6 . 1 5 ( b r， 2 H ) 、 6 . 8
7 ( s , 1 H )
F A B M S ( m X z ) : 2 2 2 [ M + H ] +
7 — メ チ ル ー 5 — ト リ フ ルォ ロ メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 ー ォキシ ド （本願化合物 N 0. 1 7 ) ' H - N M R ( 2 0 0 M H z、 C D C 】 3 ) δ ： 2 . 7 4 ( s , 3 H ) 、 7 . 2 4 - . 7 5 3 ( m , 1 H ) F A B - M S ( m / z ) : 2 2 0 [ M + H ] +
2 一 ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ビス （ ト リ フ ルォロ メ チ ル） 一 3 □ ピ リ ジ ン
E S I - M S ( m/ z ) : 2 7 4 [ M - H ] - , 5 4 9
[ 2 M - H ]
5 ， 7 一 ビス （ ト リ ス ノレオ ロ メ チ ル） ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ ザ ン 一 1 —ォキシ ド （本願化合物 N o . 1 8 )
1 H 一 N R ( 2 0 0 M H z , C D C l s ) δ ：
7 . 5 8 一 7 . 8 9 ( m , 1 H )
2 ― ァ ミ ノ — 5 — ク ロ 4 , 6 — ジ メ チ ノレ ー 3 — 二 ト □ ピ リ ジ ン
1 H 一 N R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ：
2 . 5 2 ( s ， 3 Η ) 、 2 . 5 4 ( s ， 3 Η ) 、 5 . 9 0
( b r , 2 H )
F A B - M S ( m / z ) : 2 0 2 , 2 0 4 [ + H ] + 6 一 ク a D 一 5 ， 7 — ジ メ チ ノレ ピ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 一ォキ シ ド （本願化合物 N 0 . 2 1
' H ― N M R ( 2 0 0 M H z . C D C 1 3 ) δ ：
2 . 6 6 ( s , 3 Η ) 、 2 . 7 5 ( s ， 3 Η )
F A B - S ( m/ z ) : 2 0 0 ， 2 0 2 [ Μ + Η ] + ,
3 9 9 ， 4 0 1 [ 2 Μ + Η ] +
2 一 ァ ミ ノ — 4 , 6 — ジ メ チ ル 一 5 — ェチ ノレ ー 3 — ニ ト π ピ リ ジ ン
1 H 一 N M R ( 2 0 0 M H z , C D C l s ) δ ： 1 . 1 1 ( t , 3 H ) 、 2 . 3 9 ( s , 3 Η ) . 2 . 4 3
( s , 3 H ) 、 2 . 6 0 ( q， 2 Η ) 、 5 . 6 9 ( b r , 2 H )
F A B - M S ( m / z ) ： 1 9 6 [ Μ + Η ] +
5 , 7 — ジ メ チ ノレ ー 6 — ェチル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 一 才キ シ ド (本願化合物 N o . 2 3 )
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z . C D C 1 ) δ ：
1 . 1 9 ( t ， 3 H ) 、 2 . 5 7 ( s ， 3 H ) , 2 . 6 7 ( s , 3 H ) 、 2 . 7 4 ( q , 2 H )
F A B - M S ( m / z ) : 1 9 4 [ M + H ] + , 3 8 7 [ 2 M十 H ] +
2 - ァ ミ ノ ー 4 ー メ チノレ ー 3 — 二 ト ロ ー 5 ， 6 — シ ク ロ ペ ン テ ノ ピ リ ジ ン と 2 — ア ミ ノ ー 6 — メ チル ー 3 — 二 卜 口 一 4 , 5 ー シ ク ロ ペ ンテノ ピ リ ジ ンの混合物
F A B — M S ( m / z ) : 1 4 [ M + H ] +
7 - メ チル ー 5 ， 6 ー シ ク ロ ペ ン テ ノ ビ リ ド [ 2 ， 3 - c ] フ ラ ザ ン — 1 ー ォキ シ ド と 5 — メ チル ー 6 , 7 — シ ク 口 ペ ン テノ ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザ ン 一 】 — ォキ シ ド の混合物 (本願化合物 N o . 2 4 )
F A B - M S ( m / z ) ： 1 9 2 [ M + H ] + , 3 8 3 [ 2 M + H ] +
2 - ァ ミ ノ ー 4 ー メ チ ル ー 3 — 二 ト ロ 一 5 ， 6 シ ク ロ へキセ ノ ピ リ ジ ン と 2 — ア ミ ノ ー 6 — メ チ ル 一 3 二 卜 □ — 4 ， 5 ー シ ク ロ へキセ ノ ピ リ ジ ン の混合物
F A B - M S ( m / z ) : 2 0 8 [ M + H ] + 7 — メ チ ノレ 一 5 , 6 — シ ク ロへキセ ノ ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラザン 一 1 ーォキシ ドと 5 — メ チル一 6 ， 7 — シ ク 口 へキセ ノ ン ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザ ン ー 1 一 ォキ シ ドの混合物 （本願化合物 N 0. 2 5 )
F A B - S ( m / z ) ： 2 0 6 [ M + H ] 4 1 1 [ 2 M + H ] +
製造例 9
5 — ァ ミ ノ 一 7 — メ チノレ ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 一才キ シ ド （本願化合物 N 0 . 3 8 ) 、 5 ー ァ セ チル ア ミ ノ ー 7 — メ チ ル ピ リ ド [ 2， 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 一 ォキ シ ド （本願化合物 N o . 3 9 ) 、 5 — ク ロ ロ ー 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 — ォキ シ ド （本願 化合物 N 0 . 1 0 ) 及び 5 — メ 卜 キ ン — 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 ， 3 - c ] フ ラ ザ ン ー 1 —ォキ シ ド （本願化合物 N o . 3 3 の製造
( 1 ) C h e m . B e r . ; 1 0 3 巻、 3 8 9 頁、 1 9 7 ϋ 年に記載の方法で容易に得られる、 2 , 6 — ジ ク ロ 口 — 4 — メ チル ピ リ ジ ン 2 9 . 5 g、 濃硫酸 1 3 0 m l 、 濃 硝酸 7 5 m 1 を混合 し、 この反応液を加熱還流下で 6 時間 攪拌する。 反応液を氷水 2 0 0 0 m 1 に滴下 して反応を停 止 し、 析出する結晶をろ取 し、 2， 6 — ジ ク D ロ ー 4 ー メ チ ル 一 3 — ニ ト ロ ピ リ ジ ン 2 0 . 1 g を得る。
E S I - M S (m / z ) : 2 0 6 , 2 0 8 , 2 1 0 M +
( 2 ) 2， 6 — ジ ク ロ ロ ー 4 — メ チノレー 3 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン、 エ タ ノ ール 5 m l 、 2 8 %ア ンモニア水 1 0 m l を 混合 し、 こ の反応液を封管中 1 0 0 で （外温） で 6 時間反 応させる。 反応駅を減圧下濃縮し、 残さ に水 1 0 0 m 1 を 加え、 析出 した結晶をろ取 し、 更にェ一テルで結晶化 し、 2 , 6 — ジァ ミ ノ 一 4 ー メ チルー 3 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン 0 . 6 7 gを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z、 D M S 0 - d 6 ) δ ：
2 . 4 0 ( s ， 3 H ) 、 5 . 7 4 ( s , 1 H ) 、 6 . 9 4 ( b r , 2 H ) 、 7 . 6 4 ( b r , 2 H )
F A B - M S (m / z ) : 1 6 9 [ M + H ] + , 3 3 7 [ 2 M + H ] +
( 3 ) 2， 6 — ジア ミ ノ ー 4 — メ チル 一 3 — ニ ト ロ ピ リ ジ ン 1 . 1 0 g、 アセ ト ン 4 0 m 1 、 ョ ー ド ソベ ン ゼ ン ジ ア セテー ト 2. 5 3 gを混合 し、 こ の反応液を室温で 2 3 時間反応させる。 反応液を減圧下濃縮し、 メ タ ノ ールー ェ — テルで結晶化 し、 5 — ァ ミ ノ — 7 — メ チ ル ピ リ ド [ 2，
3 - c ] フ ラ ザ ン ー 1 一才キ シ ド 1 . 0 2 gを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z、 C D C 1 3 ) δ ：
2 . 3 8 ( d , 3 H) 、 6 . 5 1 ( d , 1 H ) 、 7. 6 9 ( b r , 2 H )
F A B — M S (m / z ) ： 1 6 7 [M + H ] +
( 4 ) 5 — ァ ミ ノ 一 7 — メ チル ピ リ ド [ 2， 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 ー ォキ シ ド 3 7 1 m g , 酢酸 9 m 1 、 無水酢酸 9 m l を混合 し、 この反応液を加熱還流下で 1 0 時問攪拌 する。 反応液を氷水 1 0 0 m 1 に滴下して反応を停止し、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム 水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで 乾燥する。 無機物をろ過 した後、 減圧下濃縮 し、 酔酸ェチ ル — へキサ ンで結晶化 し、 5 — ァセチルァ ミ ノ — 7 — メ チ ル ピ リ ド [ 2， 3 - c ] フ ラ ザ ン 一 】 一 才キ シ ド 3 9 7 m gをえる。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z、 C D C 1 3 ) δ ：
2. 1 9 ( s， 3 H ) 、 2. 5 2 ( s , 3 Η ) 、 7. 9 1 ( d , l H ) 、 1 1 . 2 2 ( s , 1 Η )
F A B — M S ( m/ z ) ： 2 0 9 [M + H ] +
( 5 ) 2 , 6 — ジク ロ ロ ー 4 一 メ チル一 3 —ニ ト ロ ピ リ ジ ン 8 . 3 0 gをエタ ノ ール 3 0 m l に溶解し、 2 8 %ァ ン モニァ水 3 0 m 1 を加え、 5 0 °Cで 2 0 時間反応させる。 反応液を減圧下濃縮 した後にへキサ ン 9 0 0 m 1 を加え、 析出する結晶をろ取 し、 酢酸ェチルとへキサ ンの混合溶媒 ( 1 ： 2 ) で抽出する。 得られた粗生成物をシ リ カゲル力 ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ーで精製 し、 2 — ア ミ ノ ー 6 — ク ロ ロ ー 4 ー メ チルー 3 —ニ ト ロ ピ リ ジ ン 5 . 0 8 gを得る。
' H - N M R ( 2 0 0 M H z、 D M S 0 - d 6 ) δ ： 2 . 3 7 ( s， 3 H ) 、 6 . 7 0 ( s , 1 H ) 、 7 . 5 8 ( b r , 2 H )
F A B - M S (m/ z ) : 1 8 8 , 1 9 0 [ M + H ] +
( 6 ) 2 —ァ ミ ノ 一 6 — ク ロ 口 一 4 一 メ チル一 3 —二 卜 口 ピ リ ジ ン 5 6 3 m gをアセ ト ン 2 0 m l に溶解 し、 ョ 一 ド ソベ ンゼ ン ジア セテー ト 1 1 6 0 m gを加え、 室温で 1 8 時間反応させる。 反応液をで減圧下濃縮し、 得られた粗 生成物をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ド ク フ ィ 一で精製 し、 5 一 ク ロ 口 一 7 — メ チル ピ リ ド [ 2， 3 - c ] フ ラザン 一 1 一 ォキシ ドを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z、 D M S 0 - d 6 ) δ ： 2. 5 3 ( s , 3 H ) 、 7. 3 4 ( s ， l H )
F A B - M S ( m/ z ) : 1 8 6 , 1 8 8 [ M + H ] +
( 7 ) 2 — ア ミ ノ ー 6 — ク ロ ロ ー 4 ー メ チノレ ー 3 — 二 ト 口 ピ リ ジ ン 1 . 3 1 g、 メ タ ノ ー ル 3 0 m 1 、 ナ ト リ ウ ム メ 卜 キシ ド 1 . 1 3 gを混合 し、 こ の反応液を室温 1 6 時 間、 4 0 °Cで 8 時間、 6 0 °Cで 4 時間反応させる。 反応液 に水 3 0 m 1 を加えて反応を停止 し、 析出 した結晶をろ取 し、 2 —ァ ミ ノ 一 6 — メ トキシ 一 4 ー メ チノレー 3 —二 ト ロ ピ リ ジ ン 1 . 2 6 gを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z、 D M S O - d 6 ) δ ： 2 . 4 4 ( s , 3 H) , 3 . 8 3 ( s , 3 H ) , 6 . 0 5 ( s ， 1 H ) 、 7 . 7 9 ( b r , 2 H )
F A B - M S (m/ z ) ： 1 8 4 [M + H ] +
( 8 ) 2 — ア ミ ノ ー 6 — メ ト キ シ ー 4 ー メ チノレ 一 3 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン 7 3 3 m gをアセ ト ン 2 5 m l に溶解し、 ョ 一 ド ソベ ン ゼ ン ジアセテー ト 1 5 4 6 m gを加え、 室温で 1 8 時間反応させる。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた粗 生成物をシ リ 力 ゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ 一で精製 し、 5 — メ トキシ 一 7 — メ チル ピ リ ド [ 2， 3 - c ] フ ラ ザ ン 一 1 — ォキシ ド 6 8 6 m gを得る。
Ή - N M R ( 2 0 0 M H z , D M S O ~ d 6 ) d ： 2 . 4 7 ( d， 3 H ) 、 4 . 0 0 ( s ， 3 H ) 、 6 . 8 1 ( q , 1 H )
F A B - M S ( m / z ) ： 1 8 2 [ M + H ] +
製造例 1 0
5 — ( 3 — カ ルボキ シプロ ピル） 一 7 — メ チ ノレ ピ リ ド
[ 2， 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 一 才キ シ ド （本願化合物 N o . 4 ϋ ) の製造
( 1 ) 6 — ア ミ ノ ー 2 , 4 — ルチジ ン よ り容易に得られ る ジェチ ル [ 2 — { 6 — （ 2 , 5 — ジ メ チル ピ ロ 一ル一 1 — ィ ル） 一 4 ー メ チル ー 2 — ピ リ ジニル } ェチル ] マ ロ ネ — ト 5 . 3 2 g をカ リ ノ ー ル 6 0 m 1 と水 2 0 m l の混合 溶媒に溶解 し、 塩酸ヒ ドロキシァ ミ ン 3 . 4 7 g を加え、 こ の反応液を加熱還流下 8 時間反応させる。 反応液を減圧 下濃縮 し、 得られた粗生成物とエタ ノ ール 1 0 0 m l 、 濃 硫酸 4 m 1 の混合物を加熱還流下 3 時間反 I ;させる。 炭酸 水素ナ ト リ ウム 2 0 g と水 2 0 ϋ m 1 を加えて反応を停止 する。 反応液を減圧下濃縮してエタ ノ ールを除去 した後、 酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水 硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥する。 無機物をろ過した後、 減圧下 濃縮し、 得られた粗生成物をシ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グ ラ フ ィ 一で精製 し、 ジェチル [ 2 — ( 6 —ア ミ ノ ー 4 — メ チルー 2 — ピ リ ジニル） ェチル ] マ ロ ネ ー ト 2 . 6 2 g を 得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z 、 C D C 1 3 ) δ
1 . 2 7 ( t , 6 H ) 、 2 . 1 9 ( s ， 3 H ) 、 2 . 2 1 一 2. 3 3 ( m， 2 H ) 、 2 . 6 0 ( d d , 2 H ) 、 3 . 3 9 ( t , 1 H ) 、 4 . 1 9 ( q , 4 H ) 、 4 . 3 4 ( b r , 2 H ) 、 6 . 1 7 ( s , 1 H ) 、 6 . 3 5 ( s , 1 H )
F A B — M S (m/ z ) ： 2 9 5 [M + H ] +
( 2 ) ジェチル [ 2 — （ 6 ア ミ ノ ー 4 一 メ チル 一 2 — ピ リ ジニル） ェチル] マロ ネー ト 2 . 6 0 gを濃硫酸 ί 2 m 1 に溶解 し、 氷冷下濃硝酸 0 . 5 6 ϋ m 1 を滴下 し、 同温 度で 1 時間攪拌する。 更に、 室温で 1 時間、 6 0 °Cで 1 時 間反応させる。 反応液を氷水に滴下し 4 0 %水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 2 5 m l を加え中和 （ p H 5〜 6 ) し、 減圧下 濃縮する。 得られた粗生成物とエ タ ノ ー ル 2 0 0 m l 、 濃 硫酸 8 m l の混合物を加熱還流下 2. 5 時間反応させる。 炭酸水素ナ ト リ ウ ム 3 5 g と水 2 0 0 m 1 を加えて反応を 停止する。 不溶物をろ過 し、 減圧下濃縮してエタ ノ ールを 除去 した後、 酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する。 無機物をろ過 し た後、 減圧下濃縮し、 得られた粗生成物をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ーで精製 し、 ジェチル [ 2 — （ 6 —ァ ミ ノ ー 4 一 メ チル一 5 — 二 ト ロ ー 2 — ピ リ ジニル） ェチル ] マロ ネー ト 1 . 5 9 gを得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z、 C D C 1 3 ) δ
1 . 2 8 ( t , 6 H ) 、 2. 2 3 - 2. 3 4 (m, 2 H ) 、 2. 5 3 ( s， 3 H ) 、 2. 6 5 ( d d , 2 H ) 、 3 . 4 0 ( t， l H ) : 4 . 2 1 ( q , 4 H ) 、 6 . 3 3 ( b r ， 2 H ) 、 6 . 4 3 ( s ， 1 H )
F A B - M S ( m / z ) ： 3 4 0 [ M + H ] +
( 3 ) ジェチル [ 2 — ( 6 — ア ミ ノ ー 4 ー メ チル ー 5 — 二 卜 口 — 2 — ピ リ ジニル） ェチル ] マ ロ ネ ー ト 6 7 9 m g を 2 N —塩酸 1 0 m 1 に溶解し、 加熱還流下 8 時間反応さ せ、 反応液に水 9 0 m l を加え、 塩化メ チ レ ン 3 0 m l で 洗浄する。 水層を減圧下濃縮し、 2 -ア ミ ノ ー 6 — ( 3 - カ ルボキ シプロ ピル） 一 4 — メ チル — 3 — ニ ト ロ ピ リ ジ ン 塩酸 5 4 9 m gを得る。
' H - N M R ( 2 0 0 M H z、 D M S 0 - d 6 ) δ ： 1 . 8 3 - 1 . 9 8 ( m , 2 H ) 、 2 . 2 8 ( t , 2 H ) 、 2 . 4 6 ( s ， 3 H ) 、 2 . 6 9 ( t , 2 H ) 、 6 . 7 3
( s ， 1 H )
F A B - M S (mZ z ) ： 2 4 0 [M + H ] +
( ) 2 — ァ ミ ノ 一 6 — ( 3 — カ ルボキ シプロ ピル） ― 4 — メ チ ル 一 3 — ニ ト ロ ピ リ ジ ン塩酸塩 1 3 8 m g を メ タ ノ ール 5 m 1 に溶解 し、 炭酸水素ナ ト リ ウム 4 2 m g を加 える。 反応液を減圧下濃縮 し、 得られた粗生成物をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ーで精製し、 2 — ァ ミ ノ 一 6 一 （ 3 — カ ルボキ シプロ ピル） — 4 — メ チル — 3 — ニ ト ロ ピ リ ジ ンを得る。 得られた、 2 — ア ミ ノ ー 6 — ( 3 — カル ボキ シプロ ピル） ― 4 ー メ チル一 3 — 二 卜 口 ピ リ ジ ン をァ セ 卜 ン 1 ϋ m 1 に溶解し、 ョ 一 ドベ ンゼ ン ジアセテー ト 1 7 7 m g を加え、 室温で 2 0 時間反応させる。 反応液を減 圧下濃縮 し、 得られた粗生成物をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一で精製 し、 5 — （ 3 — カルボキシプロ ピル） 一 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3， c ] フ ラザン ー 1 一ォキシ ド 1 0 2 m gを得る。
1 H - N R ( 2 0 0 M H z、 C D C 1 3 ) δ ：
2 . 0 8 — 2 . 2 3 ( m , 2 H ) 、 2 . 5 2 ( t , 2 Η ) 、 2 . 6 0 ( s , 3 Η ) 、 2 . 9 3 ( t , 2 Η ) 、 6 . 8 3 ( s， 1 Η )
F A B - M S ( m / z ) : 2 3 8 [ Μ + Η ] + , 4 7 5 [ 2 Μ + Η ] +
製造例 1 1
5 - ( 3 — t —ブ トキシカルボニルア ミ ノ ー 3 — カルボ キシ） プロ ピル一 7 — メ チル ピ リ ド [ 2， 3 — c ] フ ラザ ン ー 1 — ォキシ ド （本願化合物 N 0 . 4 1 ) 及び 5 - （ 3 一カルボキジ一 3 —ァ ミ ノ ） プロ ピル一 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザン ー 1 ー ォキシ ド （本願化合物 N o . 4 2 ) の製造
( 1 ) 6 —ア ミ ノ ー 2 ， 4 ー ルチ ジ ン よ り容易に得られ る ジェチル [ 2 —ァセ 卜 ア ミ ドー 2 — { 6 — （ 2 , 5 — ジ メ チル ピロ一ルー 1 — ィ ル） 一 4 一 メ チル一 2 — ピ リ ジニ ル } ェチル] マロ ネー ト 8 . 5 9 gをェ夕 ノ 一 ノレ 8 0 m l と水 3 0 m 1 の混合触媒に溶解 し、 塩酸ヒ ドロキンアル ミ ン 6 . 9 5 gを加え、 こ の反応液を加熱還流下 9 時間反応 させる。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた粗生成物とエタ ノ ール 1 0 0 m 1 、 濃硫酸 3 m 1 の混合物を加熱還流下 3 時間反応させる。 炭酸水素ナ ト リ ウム 1 5 g を水 1 0 0 m 1 を加えて反応を停止する。 反応液を減圧下濃縮 してエタ ノ ールを除去した後、 酉 酸ェチルで抽出 し、 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する。 無機物 をろ過した後、 減圧下濃縮し、 得られた粗生成物をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ーで精製 し、 ジェチル [ 2 — ァ セ ト ア ミ ドー 2 — （ 6 — ァ ミ ノ 一 4 — メ チ ル ー 2 — ピ リ ジニル） ェチル ] マロ ネ一 ト 5 . 4 9 g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z、 C D C 1 3 ) δ
1 . 2 5 ( t , 6 H ) 、 2 . 0 0 ( s , 3 Η ) 、 2 . 1 8 ( s , 3 Η ) 、 2 . 4 2 - 2 . 5 0 ( m , 2 Η ) 、 2 . 6 7 — 2 . 7 6 ( m , 2 Η ) 、 4 . 1 6 — 4 . 2 8 ( m , 4 Η ) 、 4 . 3 5 ( b r， 2 Η ) 、 6 . 1 4 ( s , 1 Η ) 、 6 . 3 3 ( s , 1 Η ) 、 6 . 9 3 ( s , 1 Η )
F A B - M S ( m / ζ ) ： 3 5 2 [Μ + Η ] +
( 2 ) ジェチル [ 2 — ァセ 卜 ア ミ ドー 2 — ( 6 — ァ ミ ノ 一 4 一 メ チル一 2 — ピ リ ジニル） ェチル ] マロ ネー ト 2 . 8 1 gを濃硫酸 1 4 m 1 に溶解 し、 氷冷下濃硝酸 ϋ . 5 0 7 m l を滴下し、 同温度で 1 時間攪拃する。 更に、 室温で 1 時間、 6 0 °Cで 1 時間反応させる。 反応液を氷水に滴下 し 4 0 %水酸化ナ ト リ ウム水溶液 3 0 m 1 を加え中和 （ p H 5 〜 6 ) し、 減圧下濃縮する。 得られた粗生成物にエタ ノ ール 1 0 0 m l を加え、 不溶物をろ過し、 減圧下濃縮す る。 得られた粗生成物に更に酢酸ェチル 7 5 m 1 とェタ ノ —ル 2 5 m 1 を加え、 不溶物をろ過し、 減圧下濃縮する。 得 られた粗生成物をシ リ カゲルカ ラ厶 ク ロマ ト グラ フ ィ 一 で精製 し、 ジェチル [ 2 — ァセ 卜 ア ミ ドー 2 - （ 6 -ア ミ ノ ー 4 一 メ チルー 5 -ニ ト ロ — 2 — ピ リ ジニル） ェチル ] マ ロ ネ ー 卜 i . 9 6 gを得る。
' H - N M R ( 2 0 0 M H z、 C D C l 3 ) δ ：
1 . 2 6 ( t ， 6 H ) 、 2. 0 2 ( s , 3 Η ) , 2 . 4 6 - 2. 4 9 ( m， 2 H ) , 2. 5 2 ( s , 3 Η ) , 2. 6 9 - 2 . 7 9 ( m， 2 Η ) 、 4 . 1 8 — 4 . 3 2 (m， 4 H ) 、 6 . 3 2 ( b r , 2 Η ) 、 6 . 4 1 ( s , 1 Η ) 、 6 . 8 1 ( s ， 1 H )
F A B - M S ( m / z ) ： 3 9 7 [Μ + Η ] +
( 3 ) ジェチル [ 2 一 ァセ ト ア ミ ド一 2 — ( 6 — ァ ミ ノ 一 4 ー メ チル — 5 — 二 ト ロ — 2 — ピ リ ジニル） ェチル ] マ ロ ネ ー ト 1 . 9 0 gを 2 Ν—塩酸 2 0 m 1 に溶解し、 加熱 還流下 1 0 時間反応させる。 反応液に水 1 8 0 m 1 を加え 塩化メ チ レ ン 5 0 m l で洗浄する。 水層を減圧下濃縮 し、 2 - ア ミ ノ ー 6 — ( 3 ー ァ ミ ノ 一 3 — カ ルボキ シ） プロ ピ ル ー 4 一 メ チル ー 3 —ニ ト ロ ピ リ ジ ン二塩基塩 し 5 6 g を得る。
1 H - N M R ( 2 0 0 M H z、 D M S 0 - d 6 ) ) o ： 2. 0 8 - 2 . 2 7 (m， 2 H ) 、 2 . 4 1 ( s , 3 H) 、 2 . 6 4 - 2 . 9 2 ( m , 2 H ) 、 3 . 9 7 ( b r ， 1 H ) 6 . 6 2 ( b r , 1 H ) 、 8 . 5 7 ( b r , 2 H )
F A B - M S ( m / z ) : 2 5 5 [ M + H ] +
( ) 2 -ア ミ ノ ー 6 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 3 — カ ルボキ シ） プ口 ピル— 4 ー メ チノレ 一 3 — ニ ト ロ ピ リ ジ ン二塩酸塩 7 7 9 m g を ジォキサ ン 8 m l と水 4 m l の混合溶媒に溶解 し 室温でジ ー t ー ブチル ジカ ー ボ ネ ー ト 6 2 4 in gの ジォキ サ ン （ 8 m l ) 溶液 と 2 N —水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液 3 . 6 9 m 1 を加え、 同温度で 1 時間攪拌する。 反応液を減圧 下濃縮し、 得られた粗生成物をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一で精製 し、 2 — ァ ミ ノ — 6 — ( 3 — t — ブ ト キ シカ ノレポニルア ミ ノ 一 3 — 力 ノレボキ ン） プロ ピル 一 4 — メ チル — 3 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン 8 3 6 m gを得る。
' H - N M R ( 2 0 0 M H z 、 C D C 1 3 ) δ ：
1 . 4 ( s , 9 Η ) 、 1 . 9 8 - 2 . 3 2 ( m , 2 H ) 2 . 5 2 ( s ， 3 H ) 、 2 . 6 4 - 2 . 7 6 ( m , 2 H ) 4 . 3 2 ( b r , 1 H ) 、 5 . 6 6 ( d， 1 H ) 、 6 . 4 3 ( s , 1 H ) 、 6 . 7 3 ( s ， 2 H )
F A B - M S ( m / z ) : 3 5 3 [M - H ] - , 7 0 7 [ 2 M - H ] -
( 5 ) 2 — ァ ミ ノ 一 6 — ( 3 — t — ブ ト キ シ カ ルボニル ァ ミ ノ 一 3 — カ ルボキ シ） プロ ピル 一 4 — メ チル ー 3 — 二 ト ロ ピ リ ジ ン 7 0 9 m gをベ ンゼ ン 3 O m l に溶解 し、 ョ 一 ドベ ン ゼ ン ァ セ テ一 ト Ί 0 9 m gを加え、 室温で 2 0 時 間反応させる。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた粗生成物 を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ーで精製 し、 5 — 3 — X 一 ブ ト キ シ カ ルボニルア ミ ノ ー 3 — カ ルボキ シ） プ 口 ピノレ 一 7 — メ チ ル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 — ォキ シ ド 4 1 3 m g を得る。
] H - N R ( 2 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ ： 1 . 4 4 ( s , 9 H ) 、 2 . 1 0 - 2. 5 ϋ (m， 2 H ) 2 . 5 9 ( s , 3 H ) 、 2 . 9 1 - 3 . 0 0 ( m , 2 H )
4 . 3 5 ( b r , 1 H ) 、 5 . 5 2 ( d , 1 H ) 、 6 . 8
5 ( s ， 1 H )
F A B - M S (m/ z ) ： 3 5 3 [ M + H ] + , 7 0 5 [ 2 M + H ] + , 2 9 7 [M + H - t ~ b u t y l ] +
( 6 ) 5 - ( 3 — t 一ブ トキンカ ルボニルア ミ ノ ー 3 — カ ルボキシ） プロ ピル一 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザンー 1 —ォキシ ド 2 1 6 m gを メ タ ノ ーノレ 2 . 5 m 1 に溶解 し、 ト リ フ ルォロ酢酸 7. 5 m 1 を加え、 室温で 1 . 5 時間反応させる。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた 粗生成物をシ リ カ ゲルカ ラ 厶 ク ロマ ト グラ フ ィ 一及び、 ダ ィ ァ イ オ ン H P — 2 0 で精製 し、 5 — （ 3 — ァ ミ ノ 一 3 — カ ルボキ シ） プロ ピル一 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 一才キ シ ド 8 0 . 6 m gを得る。
Ή - N M R ( 2 0 0 M H z , D 2 0 ) δ ：
2 . 2 7 ( q , 2 H ) 、 2 . 5 2 ( s , 3 H ) 、 2 . 9 2 - 3 . 0 5 (m， 2 H ) 、 3. 8 0 ( t , 1 H ) 、 7. 0 8 ( s , 1 H )
F A B - M S ( m / z ) ： 2 5 3 [M + H ] +
産業上の利用可能性
本発明よ り、 ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン — 1 ーォキ シ ド誘導体及びその製薬上許容し得る塩が、 強力な一酸化 窒素合成酵素阻害作用を有する こ とが見出された。 すなわ ち、 ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラザン ー 1 一 才キ シ ド誘導体 又はその製薬上許容 し得る塩を有効成分と して含有する薬 剤組成物は、 一酸化窒素生成抑制剤と して有用である こ と が見出された。

Claims

請求の範囲
1 . 5 0 %の一酸化窒素合成酵素阻害濃度 （ I C 5 0 ) が I m M以下である、 一酸化窒素合成酵素阻害活性を有す る ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フラザン— 1 —ォキシ ド誘導体又 はその製薬上許容 し得る塩を有効成分とする一酸化窒素合 成酵素阻害剤。
2 . —酸化窒素合成酵素阻害活性を有する、 分子量 5 0 0 以下の ピ リ ド [ 2， 3 — c ] フ ラザンー 1 一才キシ ド 誘導体又はその製薬上許容し得る塩を有効成分とする一酸 化窒素合成酵素阻害剤。
3 . 一般式 [ 1 ]
Figure imgf000081_0001
Π3
[式中、 R , 、 R 、 R は同一か、 あるいは各々 独立 した置換基であ り、 水素原子、 ハロゲン原子、 直鎖又は分 枝鎖状の炭素数 1 〜 6 個の低級アルキル基 {無置換か又は ハロゲン原子、 炭素数 3〜 8個のシク ロアルキル基、 C 〇 R 4 基 （こ こでは R 4 基は水酸基、 直鎖又は分技鎖状の炭 素数 1 〜 4 個の低級アルコキシ基を示す） 、 ピ リ ジル基 (無置換か又はニ ト ロ基、 直鎖又は分技鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル基、 ァ ミ ノ 基で 1 個以上の水素原子が 置換されて も よい） 、 1 一ォキシ一 ピ リ ド [ 2， 3 - c ] フ ラ ジル基 （無置換か、 ま たは直鎖又は分枝鎖伏の炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル基で 1 個以上の水素原子が置換さ れて も よい） 、 O R 5 基 （こ こで R 5 は水素原子、 直鎖又 は分技鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル基を示す） 、 N R 6 R 7 基 （こ こで R 6 、 v は水素原子、 直鎖又は分 枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル基、 直鎖又は分枝 鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルコキシカルボ二ル基を示 し、 R 6 、 R 7 は同一か、 あるいは各々 独立 した置換基で あ る） のいずれかで 1 個以上の水素原子が置換されて も よ い } 、 0 R 8 基 （こ こで R 8 は水素原子、 直鎖又は分枝鎖 状の炭素数 1〜 4 個の低級アルキル基を示す） 又は N R 9 R 1 0 基 （こ こで R 9 、 R ,。は水素原子、 直鎖又は分枝鎖 状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル基、 直鎖又は分枝鎖状 の炭素数 1 〜 4 個の低級ァ シル基を示し、 R 9 、 R , 0は同 一か、 あるいは各々 独立した置換基である） を示す、 又は 更に R , と R 2 又は R 2 と R 3 が一緒にな つて無置換か又 はハロゲ ン原子、 炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基で 1 個以 上置換されて も よい炭素数 5〜 7 個のシ ク ロアルカ ン環、 ま たは無置換か又はハロゲン原子、 炭素数 1〜 4 の低級ァ ルキル基で 1 個以上置換されて も よい炭素数 5〜 7 個のシ ク ロアルゲ ン環を形成する こ とができ る。 〕 で表わされる ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザン ー 1 —ォキシ ド誘導体又は その製薬上許容 し得る塩を有効成分とする一酸化窒素合成 酵素阻害剤。
4 . 請求項 3 の一般式 [ 1 ] の化合物において、 R , が水素原子、 ハ ロ ゲ ン原子、 直鎖又は分枝鎖状の炭素 数 1 〜 6 個の低級アルキル基 （無置換か又はハロ ゲン原子 で 1 個以上の水素原子が置換されて も よい又は 0 R 8 基 ( こ こ で R 8 は直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級ァ ルキル基を示す） 、 R 2 が水素原子、 ハ ロ ゲ ン原子、 ま た は直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 6 個の低級アルキル基 （ 無置換か又はハロゲン原子で 1 個以上の水素原子が置換さ れて も よい） ） で表わされる請求項 3 記載の一酸化窒素合 成酵素阻害剤。
5 . 請求項 3 の一般式 [ 1 ] の化合物において、 R , が水素原子、 塩素原子、 メ チル基、 ェチル基、 n - プロ ピ ル基、 イ ソ プロ ピル基、 ト リ フ ルォ ロ メ チル基又は メ ト キ シ基、 R 2 が水素原子、 塩素原子、 メ チル基又はェチル基 R 3 が水素原子、 メ チル基、 ェチル基、 n - プロ ピル基、 イ ソ プロ ピル基、 n — ブチル基、 ト リ フ ルォ ロ メ チル基、
3 — ァ ミ ノ プロ ピル基又は 3 — ( t — ブ ト キ シカ ルボニル ァ ミ ノ ） プロ ピル基を示すで表わされる請求項 3 記載の一 酸化窒素合成酵素阻害剤。
6 . ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 ー ォキ シ ド、
7 — ク ロ 口 ピ リ ド [ 2 , 3 c ] フ ラ ザ ン ー 一 才キ シ ド
5 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 C ] フ ラ ザ ン ー 一 ォキ シ ド
6 — メ チ ル ピ リ ド [ 2 , 3 C ] フ ラ ザ ン ー 一 ォキ シ ド
7 — メ チ ル ビ リ ド [ 2 , 3 C ] フ ラ ザ ン ー — ォキ シ ド 7 — ェチ ゾレ ピ リ ド [ 2 ， 3 C ] フ ラ ザ ン ー 一 才キ シ ド n — プロ ピル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 一 才 キ シ ド、 7 — イ ソ プロ ピル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザ ン 一 1 ー ォキ シ ド、 5 , 7 — ジ メ チル ピ リ ド [ 2 ， 3 - c ] フ ラ ザ ン ー 1 ー ォキ シ ド、 5 — ェチル 一 7 — メ チノレ ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 ーォキシ ド、 7 — メ チルー 5 一 η — プロ ピル ピ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 — ォキ シ ド、 5 — イ ソ プロ ピル 一 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 ーォキシ ド、 5 — η — ブチル — 7 — メ チル ビ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 ーォキシ ド、 7 — メ チル 一 5 — ト リ フ ルォ ロ メ チル ピ リ ド [ 2， 3 - c ] フ ラ ザ ン 一 1 一 才キ シ ド、 5 , 7 — ビス （ ト リ フ ルォ ロ メ チル） ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 ー ォキ シ ド、 6 — ク ロ 口 一 5 , 7 — ジ メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 一 ォキ シ ド、 5 , 6 , 7 — ト リ メ チ ル ピ リ ド [ 2， 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 ーォキシ ド、 5 , 7 — ジ メ チル ー 6 — ェチル ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ ザ ン 一 1 —ォキシ ド、 5 — ( 3 ー ァ ミ ノ プロ ピル） 一 7 — メ チ ル ピ リ ド [ 2， 3 - c ] フ ラ ザ ン 一 1 ー ォキ シ ド、 5 — （ 3 — t — ブ ト キ シカ ルボ二 ルァ ミ ノ プロ ピル） 一 7 — メ チノレ ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ ザ ン 一 1 — ォキ シ ド、 7 — メ ト キ シ ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ ザ ン ー 1 一 ォキ シ ド、 又はその製薬上許容 し得る塩を 有効成分 とする一酸化窒素合成酵素剤。
7 . 7 — メ チ ル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 — ォキ シ ド、 5 ， 7 — ジ メ チル ピ リ ド [ 2 ， 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 ーォキシ ド、 5 — ェチル一 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ ザ ン ー 1 ー ォキ シ ド、 5 — n — プロ ピル一 7 一 メ チ ル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン ー 1 ー ォキ シ ド、 5 — イ ソプロ ピル一 7 — メ チル ピ リ ド [ 2， 3 — c ] フ ラ ザン — 1 - 才キシ ド又はその製薬上許容 し得る塩を有効成 分とする一酸化窒素合成酵素阻害剤。
8 . 請求項 1 、 2 又は 3 記載の ピ リ ド [ 2， 3 - c ] フ ラザン ー 1 一 才キシ ド誘導体又はその製薬上許容 し得る 塩を有効成分とする誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤。
9 . 7 — メ チノレピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザン ー 1 — ォキ シ ド、 5 , 7 — ジ メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザ ン 一 1 ー ォキシ ド、 5 —ェチルー 7 — メ チル ピ リ ド [ 2， 3 - c ] フ ラザン ー 1 ーォキシ ド、 5 — η —プロ ピル— 7 一 メ チ ル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ サ ン 一 1 — ォキ シ ド、 5 — イ ソプロ ピル 一 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラ ザンー 1 —ォキシ ド又はそれらの製薬上許容 し得る塩を有 効成分とする誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤。
1 0 . 請求項 1 、 2 又は 3記載の ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラザン ー 1 ーォキシ ド誘導体又はその製薬上許容 し得る 塩を有効成分とする神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤。
1 1 . 請求項 1 、 2 又は 3記載の ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザン ー 1 —ォキシ ド誘導体又はその製薬上許容 し得る 塩を有効成分とする選択的誘導型一酸化窒素合成酵素阻害 剤であ って、 その選択性が 1 C 5。値の比 （ I C 5。 [内皮型] / 1 (： 5。 [誘導型] で 0 . 5 以上である選択的誘導型一酸 化窒素合成酵素阻害剤。
1 2 . 請求項 1 、 2 又は 3 記載の ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザンー 1 一才キ シ ド誘導体又はその製薬上許容 し得る 塩を有効成分 とする敗血症性シ ョ ッ ク を治療する薬剤、 関 節炎治燎剤又はア レルギー性鼻炎治療剤。
1 3 . 請求項 1 、 2 又は 3 記戟の ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザン— 1 一ォキシ ド誘導体又はその製薬上許容 し得る 塩を有効成分 とする脳血管障害治療剤、 パーキ ン ソ ン病治 療剤、 鎮痛剤又は.肥満症治療剤。
1 4 . 請求項 3 記載の ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラザン - 1 - 才キシ ド誘導体又はその製薬上許容し得る塩を有効 成分とする医薬。
1 5 . —般式 [ 2 ]
Figure imgf000086_0001
[2]
[式中、 、 R 2 、 R 3 は同一か、 あるいは各々 独立 した置換基であ り、 水素原子、 ハロゲン原子、 直鎖又は分 技鎖状の炭素数 1 〜 6 個の低級アルキル基 {無置換か又は ハロゲン原子、 炭素数 3〜 8 個のシク ロアルキル基、 C O R 4 基 （こ こで R 4 基は水酸基、 直鎖又は分枝鎖状の炭素 数 1 〜 4 個の低級アルコキシ基を示す） 、 ピ リ ジル基 （無 置換か又はニ ト ロ基、 直鎖又は分枝鳞状の炭素数 1 〜 4 個 の低級アルキル基、 ァ ミ ノ 基で 1 個以上の水素原子が置換 されて も よい） 、 1 —ォキシ一ピ リ ド [ 2， 3 — c ] フ ラ ジル基 （無置換か、 または直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル基で 1 個以上の水素原子が置換されて も よ い） 、 0 R 5 基 （ こ こ で R 5 は水素原子、 直鎖又は分 枝鎖状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル基を示す） 、 N R 6 R 7 基 （こ こで R s 、 R 7 は水素原子、 直鎖又は分技鎖 状の炭素数 1 〜 4 個の低級アルキル基、 直鎖又は分枝鎖状 の炭素数 1 〜 4 個の低級アルコキシカルボ二ル基を示し、
R 6 、 R 7 は同一か、 あるいは各々 独立した置換基である） のいずれかで 1 個以上の水素原子が置換されて も よい } 、 O R 8 基 （ こ こ で R 8 は水素原子、 直鎖又は分枝鎖状の炭 素数 1 〜 4 個の低級アルキル基を示す） 又は N R 9 R 1 0 基 （ こ こ で R 9 、 R ,。は水素原子、 直鎖又は分枝鎖状の炭 素数 1 〜 4 個の低級アルキル基、 直鎖又は分枝鎖状の炭素 数 1 〜 4 個の低級ァシル基を示 し、 R 3 、 R ,。は同一か、 あるいは各々 独立 した置換基である） を示す、 又は更に R , と R 2 又は R 2 と R 3 がー緖になって無置換か又はハロ ゲン原子、 炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基で 1 個以上置換 されて も よい炭素数 5〜 7 個のシク ロアルカ ン環、 または 無置換か又はハロゲン原子、 炭素数 1 〜 4 の低級アルキル 基で 1 個以上置換されて も よい炭素数 5 〜 7 個のシ ク ロア ルケ ン環を形成する こ とができ る。 但 し、 ピ リ ド [ 2 , 3 一 c ] フ ラ ザ ン ー 1 —ォキ シ ド、 5 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 - c ] フ ラザ ン ー 1 ー ォキシ ド、 6 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザ ン 一 1 —ォキシ ド、 7 — メ チル ピ リ ド [ 2 , 3 - C ] フ ラ ザ ン ー 1 ー ォキ シ ド、 5 , 7 — ジ メ チル ピ リ ド [ 2， 3 — c ] フ ラザン 一 1 ーォ フ ラザン ー 1 — ォキ シ ド、 5 —ァセチルァ ミ ノ ピ リ ド [ 2 , 3 — c ] フ ラ ザン ー 1 —ォキシ ドを除 く 。 ]
で表わされる ピ リ ド [ 2， 3 — c ] フ ラザン 一 1 一ォキ シ ド誘導体又はその製薬上許容 し得る塩。
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