WO1998001135A1

WO1998001135A1 - Agents d'elimination du phosphore, inhibiteurs augmentant le taux serique de parathormone et inhibiteurs de l'osteodystrophie

Info

Publication number: WO1998001135A1
Application number: PCT/JP1997/002279
Authority: WO
Inventors: Makoto Sato; Tsunemasa Suzuki; Tadashi Yamaguchi
Original assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Current assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Priority date: 1996-07-03
Filing date: 1997-07-02
Publication date: 1998-01-15
Anticipated expiration: 1999-01-03

Description

明細書燐排泄促進、血清中副甲状腺ホルモン濃度の上昇抑制及び骨異栄養症の抑制剤技術分野

本発明は糞中への燐の排泄を促進し、血清中の甲状腺ホルモン濃度を抑制し、又二次性副甲状腺亢進症の進展を予防して二次性副甲状腺亢進症の進展に伴う骨病変である骨異栄養症を抑制する剤に係る。背景技術

高燐血症は腎障害に伴う尿中排泄障害、細胞破壊性疾患（腫瘍、糖尿病、白血病等による細胞内からの移動）、内分泌疾患、燐の過剰摂取等に起因するものとされている。血清燐値は正常範囲（2. 4 - 4. 8mg/dl ) を僅かに上廻るにしても、精々 5. 5fflg/dl 程度迄に保つことが好ましく、これ以上の値になると副甲状腺機能が亢進して骨病変、例えば腎不全患者においては腎性骨異栄養症が発生すると云われている。

高燐血症の治療には水酸化アルミニウム（USP 5, 496, 545)、水酸化鉄（特開平 5 - 155776)、キトサン（特開平 5 213762), クェン酸第 1 鉄（特開平 7 - 233963) 等の燐吸着剤が提案されているが、その有用性については未だ評価が確定していない。

例えば、血中燐値をコントロールをするために過去には水酸化アルミニウムが多用されて、たが、アルミニウム中毒症の併発が問題となり現在は使用されていない。現在、汎用されている燐吸着剤は沈降炭酸カルシウムであるが、水酸化ァルミニゥムよりも燐吸着能が低いものとされているために大量投与を余儀なくされ、然も高燐血症の治療には長期にわたる投与が要求される結果、高カルシウム血症を惹起し易いことが問題となっている。殊に、透析患者における高燐血症の治療に際してはカルシウム製剤が過剰に投与され、又活性化ビタミン D も投与されるために高カルシウム血症になる場合が少なくない。更に、透析患者では軟部組織（肺、腎）や血管内壁にカルシウムが沈着し、石灰化して臓器障害や動脈硬化に進展する症例も見受けられる。

このように透析患者では高力ルシゥム血症をきたさな L、で血清燐値を適正な範囲に保つことが難しくなつてきており、効果が高く且つ高カルシウム血症をきたさなし、抗高燐血症剤の登場が望まれている。発明の開示

処で、ニコチン酸誘導体は、従来口内炎、舌炎、動脈硬化症の治療に有効であることが知られており、殊にペン夕エリスリトールテトラニコチネ一ト（以下、単に「二セリトロール」と称することもある）は本出願人会社によって開発された高脂質血症の改善剤であり、血清脂質低下作用、血清リポ蛋白代謝改善作用、血小板凝集能抑制作用及び血流増加作用を有しているが、意外にも燐排泄促進作用、血清中副甲状腺ホルモン濃度（以下、単に「PTH」として言及することがある）の上昇抑制作用及び腎臓へのカルシウム沈着抑制作用を有していることが判明し、本発明の端緒を得た。その後、更に検討を重ねた結果、ニコチン酸や各種のニコチン酸誘導体並びにニセリトロ一ルの代謝物も同様の作用を有していることが判明し、本発明を完成するに至った。

従って、本発明による燐排泄促進剤、血清中甲状腺ホルモン濃度の上昇抑制剤及び骨異栄養症の抑制剤はニコチン酸、ニコチン酸誘導体及び該誘導体の代謝物から選択された少なくとも 1 種類の化合物を有効成分としていることを特徴としている。

ニコチン酸誘導体としてはニコチン酸アミド、ニコチン酸トコフエロール、二コモール、イノシトールへキサニコチネート及びペンタエリスリトールテトラニコチネートを例示することができる。ニコチン酸誘導体の代謝物としてはペン夕エリスリトールテ卜ラニコチネート由来のもの、即ちペンタエリスリトール、ぺン夕エリスリトールモノニコチネート、ペンタエリスリトールジニコチネート、ペン夕エリスリトールトリニコチネートがある。

本発明による剤は経口又は非経口的に投与され、その投与量は患者の症状、年齢、性別、体重、投与形態等により異なるが、例えば成人を対象として経口的に投与する場合には、有効成分量として 1 - 6000mg/day である。

図面の簡単な説明

第 1 図はニセリトロールを被験薬物とし、 24 時間中に排泄された糞中の無機燐含有量に関して薬物無投与の対照群を 100% とし、ニセリトロール投与群に関する相対値を示したグラフであり、第 2 図は第 1 図と同様の、但し被験薬物がニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸トコフヱロール、ニコモール又はィノシトールへキサニコチネートの場合を示すグラフであり、第 3 図は通常食摂餌の無処置群、高燐食摂餌の対照群並びに高燐食を摂取し且つニセリトロールを投与した被験群に関して血清中^状腺ホルモン濃度（i PTH) を調べた結果を示すグラフであり、第 4 図はニセリトロールを被験薬物とし、試験終了後に腎臓を摘出し、その乾燥重量 lg 当たりの燐含有量を調べた結果を示すグラフであり、第 5 図は第 4 図と同様の、但しカルシウム含有量を示すグラフである。発明を実施するための最良の形態

薬効薬理試験例及びその結果を示す図面に関連して、本発明を更に詳細に説明する。

薬効薬理試験例 1

被験薬物：ニセリ卜ロール、投与量： 100 及び 500mg/l g、

投与経路：経口、

試験動物： 7 週齢の SD系雄性ラッ卜、

試験環境： AM 7:00 - PM 7 : 00 点灯、 PM 7 : 00 - AM 7 : 00 消灯の 12 時間サィクル、温度 20 - 25°C、 CRF- 1 固形飼料（日本チャールズリバ一株式会社製、燐含有量； 0. 87、カルシウム含有量； 1. 2%) 及び井戸水を自由摂取、

群構成： 1 群 10 匹、薬物無投与の対照群並びにニセリトロール 100mg/kg 投与群及び 500mg/kg投与群、

試験方法：動物の入荷後にブラケッ卜ケージを使用して 4 日間飼育することにより馴化させ、更に代謝ケージを使用して 3 U間飼育することにより馴化させた。その後、コントロール期間として 3 口間飼育し、 24 時間毎に糞と尿を採取した。この 24 時間としては PM 5 :00 から翌日の PM 5 : 00 迄に設定された。このコントロール期間終了後、毎 H PM 5 : 00 に非絶食下において被験薬物を 5 ml/kg の割合で強制的に経口投与し且つコントロール期間と同様に 24 時間毎に糞及び尿を採取した。この薬物投与，採糞及び採尿を 4 日間にわたり繰り返す、測定項目：摂餌量、糞中の燐含有 M及び尿中燐含有量、

結果及び考察：

摂餌量について；

対照群と比較して、被験薬物投与群に有意な差は認められなかった。

糞中の燐含有量について；

ニセリトロールを投与しなかった対照群において 24 時間中に排泄された糞中の無機燐含有量を 100% とした場合の、ニセリトロール投与群における相対値は第 1 図に示されている通りであり、 100mg/kg投与群に関しては危険率 ρ〈0· 05 で、又 500mg/kg投与群に関しては危険率 p〈0. 01 で有意差が認められた。

尿中の燐含有量について； 24 時間中に排泄された尿中の燐含有量を摂餌 lg 当たりに換算した処、コントロール期間である 3 日間の平均値と比較するばあいに、ニセリトロール 100 mg/kg投与群及び 500mg/kg投与群において増加傾向が認められた。

薬効薬理試験例 2

薬効薬理試験例 1 と同様の試験を、伹し被験薬物としてニセリ卜ロールの代わりにニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸卜コフヱロール、ニコモール及びイノシトールへキサニコチネ一トを採択して実施し（薬物の投与量は何れも 100mg/kg), 薬物投与前の 3 日間にわたるコントロール期間及び 4 日間における試験期問において 24 時間中に排泄される糞中の燐含有量を測定し、薬物を投与しなかった対照群における糞中への燐排泄量を 100% として、薬物投与群における燐の排泄量の相対値を求めた結果は第 2 図に示されている通りであった。

この第 2 図から明らかなように、ニコチン酸及びニコチン酸アミド投与群において危険率 _ρ<0. 05 で存意差が認められ、他の薬物投^群においても糞中への燐排泄量の増加が認められた。

従って、これらの薬物の投与は糞中への燐排泄を促進することが判明した。薬効薬理試験例 3

被験薬物をニセリトロールの代わりにニセリトロールの代謝物であるペンタエリスリトール並びにモノ、ジ及びトリエステル体についても薬効薬理試験例 1 と同様な試験を行った処、糞中への燐排泄促進作用のあることが判明した。

薬効薬理試験例 4

被験薬物：ニセリトロール、

投与量： 500mg/kg、

投与経路：経口、

試験動物： 5 週齢の SD系雄性ラッ卜、

試験環境： AM 7 : 00 - PM 19 : 00 点灯、 PM 19 : 00 AM 7 : 00 消灯の 12 時間サィクル、温度 20 - 25 、

群構成： 1 群 8 匹、通常食摂餌の無処置群、高燐食摂餌の対照群並びに高燐食を摂取し且つニセリトロールを 500mg/kg/day投与した被験群、

試験方法：馴化飼育の後、エーテル麻酔下に左腎動脈の一部を結紮し、 1 週間後にエーテル麻酔下に右肾を摘出することにより腎不全ラッ卜を作成した。この腎不全ラット作成後 3 日目から 3週問にわたり高燐食（オリエンタル酵母工業株式会社製、燐含有量； 1. 5%、カルシウム含有量； 0. 5%) を自由摂取させ、摂餌開始から 3週間目に採血を行い、これを薬物投与前の血液サンプルとした。その後に群分けを行い、対照群及び被験群には上記の高燐食を 10 日間摂餌させ、摂餌量を毎日測定した。何れの群に関しても、飲料水については井戸水を自由摂取させた。被験群に関しては群分け後から毎日 1 快薬物を強制的に経口投与した。高燐食摂餌開始から 10 日目に採血を行い、これを薬物投与後の血液サンプルとした。

尚、無処置群とは馴化飼育後から固形飼料 CRF- 1 (日本チヤ一ルスリバ一株式会社製、燐含有量； 0. 87 、カルシウム含有量； 1. 2%) で飼育し、試験期間中に外科的処置を講じなかつた群を指称している。

測定項目：累積摂餌量（g) 及び血清中副甲状腺ホルモン濃度（i PTH、 pg/ml ) 結果及び考察：

累積摂餌量について；

無処置群は対照群と比較する場合に危険率 P〈0. 001 で有意な増加が認められたカ^ 対照群と被験群との間に累積摂餌量に関する有意な差は認められなかった。 i PTH について；

i PTH は第 3 図に示されている通りであり、対照群と比較する場合に、薬物投与群は群分け時において有意な差が認められなかったが、薬物投与後には危険率 Pく 0. 05 で有意差が認められ、従ってニセリトロールは腎不全時において血清中の副甲状腺ホルモン濃度の上昇を抑制する作用を有していることが判明した。

尚、無処置群に関しては投与前及び投与後の何れにおいても、対照群と比較して危険率 pく 0. 001 で有意差が認められた。

薬効薬理試験例 5

被験薬物：ニセリ卜ロール、

投与量： 500nig/kg、

投与経路：経口、

試験動物： 7 週齢の SD系雄性ラット、

試験環境： AM 7 : 00 - PM 19 : 00 点灯、 PM 19 : 00 AM 7 : 00 消灯の 12時間サィクル、温度 20 - 25。C、

群構成： 1 群 10 匹、通常食摂餌の無処置群、高燐食摂餌の対照群並びに高燐食を摂取し且つニセリトロールを 500mg/kg/day投与した被験群、

試験方法：馴化飼育の後，ラットを無作為に代謝ケージに入れ、無処置群に対しては固形飼料 5002 (PMI フイーズ社製、燐含有量 0. 747%、カルシウム含有量； 0. 845%) を自由摂取させ、一方対照群及び被験群に対しては上記の固形飼料をべ一スとし燐分を 1. 5% に富化させた飼料を自由に摂取させた。尚、何れの群に関しても、飲料水については精製水を自由摂取させた。馴化飼育後、 14 日間にわたり飼育し、摂餌量を毎日測定した。試験群に対しては、馴化飼育終了後から毎日 1 回薬物を強制的に経口投与した。

馴化飼育から 15 日目に全試験動物を致死させて腎臓を摘出し、摘出した腎臓の一方は生化学的評価に、他方は病理学的評価に供した。

測定項目：累積摂餌量（g)、腎湿重量（g)、腎乾燥重量（g)、肾中水分含有量 (g)、腎中燐及びカルシウム含有量（mg/g 腎乾燥重量）及び病理組織評価（腎へのカルシウム沈着）、

結果及び考察：通常食を摂餌させた無処置群並びに高燐食を摂餌させた対照群及び被験群に累積摂餌量の差は認められなかった。

無処置群、対照群及び被験群間において腎湿重量、腎乾燥重量及び腎中水分含有量に関しても有意差は認められなかつたが、対照群には増加傾向が認められた。一方、腎中燐及びカルシウム含有量は第 4及び 5 図に示されている通りであり、対照群と比較する場合に、被験群は危険率 p<0. 05 で有意差が認められ、二セリトロールは腎中の燐及びカルシウム含有量を有意に低下させる作用を有することが判明した。

尚、病理組織所見によれば、無処置群には何等変化が認められず、一方、高燐食摂餌の対照群に関しては軽度から中等度の腎臓髄質外帯へのカルシウム沈着が認められた。このカルシウムの沈着は近位尿細管、ヘン-レループ及び遠位尿細管の何れにも認められたが、髄質内帯においては認められず、集合管にも変化は見受けられなかった。一方、被験群であるニセリトロール投与群においても同じ部位にカルシウムの沈着が認められたものの、その程度は極めて軽度なものでありニセリトロールがカルシウムの沈着を抑制する作用を有するものであることが判明した。産業上の利用可能性

高燐血症に対して現在汎用されている薬物は沈降炭酸カルシゥムであり、殊に透析患者における高燐血症の治療に際しては燐吸着剤としてのカルシウム製剤が過剰に投与され、又活性ビタミン D も投与されるために副作用としての高カルシゥム血症を惹起し易いが、本発明による剤は燐排泄促進作用、血清中の副甲状腺ホルモン濃度の上昇抑制作用及びカルシウムの沈着抑制作用を有しており、副甲状腺亢進時における骨代謝異常、殊に軟部組織（肺、腎）や血管内壁中のカルシゥム沈着等の腎性骨異栄養症への進展に対する有効な予防 ·治療手段をもたらす。

Claims

請求の範囲

1 . ニコチン酸、ニコチン酸誘導体及び該誘導体の代謝物から選択された少なくとも 1 種類の化合物を有効成分としていることを特徴とする、燐排泄促進、血清中副甲状腺ホルモン濃度の上昇抑制及び骨異栄養症の抑制剤。

2 . ニコチン酸誘導体がニコチン酸アミド、ニコチン酸トコフヱロール、ニコモール、イノシトールへキサニコチネ一ト及びペンタエりスリトールテトラニコチネートであることを特徴とする、請求の範囲第 1 項に記載の燐排泄促進、血清中副甲状腺ホルモン濃度の上昇抑制及び骨異栄養症の抑制剤。

3 . 代謝物がエリスリトール、ペンタエリスリトールモノニコチネ一卜、ペンタエリスリト一ルジニコチネ一卜及びペン夕エリスリトールトリニコチネートであることを特徴とする、請求の範囲第 1 項に記載の燐排泄促進、血清中副甲状腺ホルモン濃度の上昇抑制及び骨異栄養症の抑制剂。