WO1998001121A1 - P/q type calcium channel antagonist - Google Patents

Description

明細書

P Z Q型カルシウムチヤンネル拮抗剤 技術分野

本発明は P型または Q型カルシウムチャンネル拮抗剤および P型または Q型力 ルシゥムチャンネル拮抗作用を有する新規化合物に関する。 背景技術

生体内の各部位においてカルシウム代謝を制御するカルシウムチャンネルにつ いては、 現在のところ薬理的手法、 電気生理学的手法によって、 L型、 T型、 N 型、 P型、 Q型に分類されている。

このうち、 N型、 P型および Q型カルシウムチャンネルは、 神経系のみに存在 し、 神経伝達物質の放出に関与している事が知られている。 この神経伝達物質は、 通常の状態では神経終末のシナプス小胞に貯蔵されているが、 情報伝達により神 経の活動電位が神経終末に到達すると、 カルシウムチャンネルが活性化され、 神 経終末にカルシウムイオンが流入し、 これにより、 シナプス小胞がシナプス前膜 に融合し， 神経伝達物質が放出される。 放出された神経伝達物質はシナプス後膜 の受容体に作用し、 シナプス伝達に関与する。

現在、 このような神経伝達を引き起こすカルシウムイオンは N型カルシウムチ ヤンネル、 および P型もしくは Q型カルシウムチャンネル （以下、 P Z Q型カル シゥムチャンネルとする） を通ると考えられている。 前者は主に末梢神経に存在 し、 後者は中枢神経に多く存在していると言われている。

上述のメカニズムを勘案すると、 神経系において神経伝達物質の過剰放出によ り引き起こされる疾患に対して、 P Z Q型カルシウムチャンネル拮抗剤は非常に 有効であると推定される。

ペプチド性の P / Q型カルシウムチヤンネル拮抗剤としては、 クモ毒から抽出 された ω —ァガトキシン I V Aが知られている （ネイチヤー （N a t u r e ) 、 第 3 5 5卷、 第 8 2 7頁〜第 8 2 9頁、 1 9 92年） が、 これは分子量の大きい ポリペプチドであり、 また， 負の病態依存性を示し、 正常時には活性があるもの の、 病態時には活性が弱くなる可能性等の問題を有している。

非ペプチド性の選択的な PZQ型カルシウムチヤンネル拮抗剤としては、 ポリ ァミンである FTX (国際特許出願公開 WO 9 3 1 2 7 7 7号） 、 植物アルカロ イ ドであるダウリゾリ ン （d a u r i s o l i n e、 ニューロレポート （N e u r o r e p o r t ) 、 第 1 4 8 9頁〜第 1 49 2頁、 1 9 9 2年） 等が P型カル シゥムチヤンネル拮抗作用を有する旨報告されているのみであり、 これらによる P型カルシウムチャンネル阻害の I C ₅。は、 FTXで数mM、 ダウリゾリンで 3 5 μΜであり、 必ずしも医薬品として満足されるものではなかった。

本発明者らは、 特願平 7— 26 1 5 6号において、 α—オイデスモールが Ρ型 カルシウムチャンネル拮抗作用を有する事を開示している。

このような現状のもとで、 これまでの P/Q型カルシウムチヤンネル拮抗剤を 凌駕する優れた非ペプチド性 Ρノ Q型カルシウムチャンネル拮抗剤の開発が望ま れていた。 発明の開示

本発明者らは、 強力な非べプチド性 PZQ型カルシウムチャンネル拮抗剤を開 発すべく、 鋭意検討した結果、 以下の式 （ I ) で示される化合物が本目的を達成 することを見出し、本発明を完成した。即ち、本発明は一つの態搽として、式（ I ) :

(り

[式中、 Α環は置換基を有していてもよく、二重結合を有してもよい炭素 6員環； R ¹は水素または低級アルキルであり， かつ R²は水素であるか、 または R ¹およ び R ²は一緒になつて一 C H ₂ C H ₂—を形成してもよい ；

R³は水素、 — C R⁵R⁶OH、 — C R^sR⁶O S0₇R ⁷、 - C R ⁵ R ⁶ C O R ⁷. 一 C R ⁵ R ⁶O C O R ⁷、 — C R ⁵ R ⁶ NH R ⁸、 一 C R ⁵ = C H ₂、 - C O R K ― C OOH、 一 C O N H R ⁵、 一 C H R ⁵ R ⁶、 = C R ⁵ R ⁶、 一 C R ⁵ = N〇Hまた は低級アルキルォキシラニル ；

R ⁴は水素または低級アルキル ；

R ⁵および R ⁶は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキ ル ；

R ⁷は置換基を有していてもよい低級アルキル ；

R ⁸は水素または低級ァシル ；

破線はどちらか一方に二重結合が存在するかまたは両方に存在しないことを示 す]

である化合物、 その製薬上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする ことを特徴とする P ZQ型カルシウムチヤンネル拮抗剤を提供するものである。 また、 化合物 （ I ) を投与することを特徴とする、 中枢神経系における神経伝達 物質の過剰放出により引き起こされる疾病の治療の方法を提供する。 さらに別の 態様として、 中枢神経系における神経伝達物質の過剰放出により引き起こされる 疾病のための医薬を製造するための、 化合物 （ I ) の使用を提供する。 さらに、 式 （ I ' ) ：

(り

で示される化合物であって、

a) Α' 環が

であり、 R】 ' および R ² ' は一緒になつて一 C H ₂ C H ₂ —を形成し、 R ⁹ ' およ び R ^{1 0} ' はいずれか一方が一 NH R ^{1 8} ' であり、 かつ他方が水素であるか、 ま たは一緒になつて = N R ^{2 1} ' を形成し、 R ³ ' 、 R ' 、 R ^{1 1} ' 、 R ^{1 8} ' および R ^{2 1} ' は各々 R ³ R ⁴ R ^{1 1} , R ^{1 8}および R ^{2 1}と同義である力、 b) A' 環が

であり、 R ² ' は水素であり、 R ³ ' は— C R ⁵' R ⁶ ' 0 S O 2 R ⁷ ' - C R ⁵ ' C H₂、 一 C ONHR ⁵' または一 C O OHであり、 R ¹ ' R R ⁵ R ⁶ R ⁷ ' R ⁹ ' R ^{1 0} ' および R ^{1 1} ' は各々 R ' R ⁴ R ⁵ R ⁶ R ⁷ , R ⁹、 および R ^{1 1}と同義であるか、

c ) A ' 環力

であり、 R ² ' は水素であり、 R ³ ' は— C R ⁵"R ⁶"OH (ここで R ⁵' 'および R ⁶ "は各々独立して置換基を有していてもよい低級アルキル） 、 — C R ⁵"'R ⁶"'〇 S O ₂ R ⁷ "または一 C R ⁵'"R ^6,"N H R ⁸ ' (ここで R ^δ"'および R ⁶ は各々独立し て水素または置換基を有していてもよい低級アルキル； R ⁷ "は置換基を有してい てもよい低級アルキル ； R ⁸ ' は低級ァシル） であり、 破線は二重結合が両方に 存在しないことを表わし、 R ¹ ' R ⁴ ' および R ^{1 1} ' は各々 R R⁴および R ¹ 'と同義であるか、

d) A' 環が

であり、 R ⁹' および R ^{1 0}' は各々独立して水素、 — O CH₂ C〇R ^{1 7} ' または - N H C O R ^{1 9} ' C O O R ²⁰ ' であり、

R ¹ ' R ² ' R ³ ' , R ⁴ ' R ^{1 1} ' R ^{1 2} ' R ^{1 7} ' R ^{1 9} ' および R ^{2 0}' は各々 R i R ² R ³ R ⁴ , R ^{1 1} , R ^{1 2} R ^{1 7} R ' ⁹および R ² °と同義であ る力 または

e) A* 環が

であり、 R ³ ' は水素、 — C R ⁵ ' R ⁶ ' O C 0 R ⁷ ' 、 - C R ⁵ ' = C H₂または アルキルォキシラニルであり、

R ⁹ ' および R ' ⁵ ' は各々独立して水素、 低級アルキル、 低級アルキルォキシ、 低級ァシルォキシ、 低級アルキルスルホニルォキシ、 — OC H₂ C OR ^{1 7} ' , 0 N H R ^{1 8} ' 、 または _ N H C 0 R ^{1 9} ' C O〇 R ^{2 0} ' であるか、 または一緒にな つて =0、 —〇 C H₂ CH₂0—または- N R ^{2 1} ' を形成してもよく （ただし、 一緒になつて =〇を形成するとき、 R ³ ' は— C R ⁵ ' R ⁶ ' O C O R ⁷ ' である） ， R ^{1 1} ' および R ^{1 6} ' は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級 アルキルであるか、 一緒になつて = C H ₂または =0を形成してもよく、

R ^{1 5} ' および R ^{1 6} ' は一緒になつて一 O—を形成してもよく、

R ¹ ' 、 R ² ' 、 R ' 、 R ⁵ ' 、 R ⁶ ' 、 R ⁷ ' 、 R ^{1 3} ' 、 R ^{1 4} ' 、 R ^{1 7} ' 、 R ^{1 8} ' 、 R ^{1 9} ' 、 R ^{2 0} ' および R ^{2 1} ' は各々 R R ²、 R ⁴、 R ⁵、 R ⁶、 R ⁷、 R ^{1 3}、 R ^{1 4}、 R ^{1 7}、 R ^{1 8}、 R ^{1 9}、 R ^{2 0}および R ^{2 1}と同義である化合物、 その 製薬上許容される塩またはそれらの水和物を提供する。 さらに、 化合物 （ 1 ' ) を有効成分とする医薬組成物をも提供するものである。 発明を実施するための最良の形態

本明細書中において、 「二重結合を有してもよい炭素 6員環」 とは、 シクロへ キサン環、 シクロへキセン環、 シクロへキサジェン環およびベンゼン環等を包含 する。

「置換基を有していてもよい炭素 6員澴」 は、 ヒ ドロキシ、 置換基を有してい てもよい低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキルォキシ、 低級ァシルォキ シ、 低級アルキルスルホニルォキシ、 —〇 CH₂ COR ^{1 7} (R ^{1 7}はヒ ドロキシ、 低級アルキルォキシまたは N H ₂) 、 -NH R ^{1 8} (R ^{1 8}は水素、 ヒドロキシ、 低 級アルキル、 低級ァシルまたは低級アルキルスルホニル） 、 または— NHCOR ^{1 9} C OO R ²⁰ (R ^{1 9}は低級アルキレンまたは低級アルケニレン； R ^{2 0}は低級ァ ルキル） 、 =0、 = N R ^{2 1} (R^{2 1}はヒ ドロキシ、 NHT s、 低級アルキルスル ホニルォキシ） および =CH₂等の置換基を有していてもよく、 環を形成してい る 2個以上の炭素原子間に一 OCH₂CH₂0—、 一 CH₂〇一、 一◦一等の結合 を有していてもよい。

「低級アルキル」 とは、 直鎖状または分枝状の炭素数 1 ~ 6のアルキルを意味 し、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 イソ ブチル、 s e c—ブチル、 t e r t —ブチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 ベ ォペンチル、 へキシル等を挙げることができる。 「置換基を有していてもよい低 級アルキル」 は、 ヒ ドロキシ、 ハロゲン等で置換されていてもよい。

「低級ァシル」 とは、 炭素数 1〜 6のァシルを意味し、 ァセチル、 プロピオ二 ル、 プチリル、 イソブチリル、 バレリル、 ビバロイル、 へキサノィル、 ァクリロ ィル、 プロピオロイル、 メタクリロイルおよびクロ トノィル等を包含する。

「低級アルキレン」 としては、 炭素数 1〜 6のアルキレンを包含し、 例えば、 メチレン、 エチレン、 トリ メチレン、 テトラメチレン、 プロピレン、 ェチルェチ レン等を挙げることができる。

「低級アルケニレン」 としては、 炭素数 2〜 6のァルケ二レンを包含し、 例え ば、 ビニレン、 プロべ二レン、 ブテニレン、 ペンテ二レン， へキセニレン、 プロ ベジエ二レンおよびブテジェニレン等を举げることができる。

「本発明に係る化合物」 という場合には化合物 （ I ) の製薬上許容される塩も 包含される。 例えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸、 フッ化水素酸、 臭化水素酸等 の鉱酸の塩 ； ギ酸、 酢酸、 酒石酸、 乳酸、 クェン酸、 フマール酸、 マレイン酸、 コハク酸等の有機酸の塩 ； アンモニゥム、 トリメチルアンモニゥム、 トリェチル アンモニゥム等の有機塩基の塩 ； ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属の塩ま たはカルシウム、 マグネシウム等のアル力リ土類金属の塩等を挙げることができ る。 本発明に係る化合物はその水和物をも包含し、 化合物 （ I ) 1分子に対して 1 以上の水分子と結合していてもよい。

上記式 （ I ) で示される化合物はすべて PZQ型カルシウムチャンネル拮抗作 用を有しており、 PZQ型カルシウムチヤンネル拮抗剤または医薬組成物として 有用であるが、 好ましくは式 （ I ) において、

[ 1 ] A環が

[式中、 R ⁹、 R ¹ °および R ^{1 5}は各々独立して水素、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル， 低級アルキルォキシ、 低級ァシルォキシ、 低級アルキルスルホニルォキシ、 一 O C H 2 C O R ^{1 7} (R ^{1 7}はヒ ドロキシ、 低級アルキルォキシまたは NH ₂) 、 - N H R ^{1 8} (R ^{1 8}は水素、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル、 低級ァシルまたは低級アル キルスルホニル） 、 または一 NHCOR ^{1 9}C〇OR²。 （R ^{1 9}は低級アルキレン または低級アルケニレン ； R ^{2 Q}は低級アルキル） であり、

R ^{1 1} , R ^{1 2}、 R ^{1 3}、 R ^{1 4}および R ^{1 6}は各々独立して水素または置換基を有し ていてもよい低級アルキルである。

また、 R ⁹および R ¹。並びに R ⁹および R ^{1 5}は一緒になつて =0、 — OCH₂C H ₂ O—または = N R ^{2 1} ( R ^{2 1}はヒ ドロキシ、 N H T s、 低級アルキルスルホ二 ルォキシ） を形成してもよく、

R ^{1 1}および R ^{1 6}は一緒になつて = CH₂、 =〇または一 CH₂〇—を形成しても よく、 R ^{1 5}および R ^{1 6}は一緒になつて一 O—を形成してもよい。 ] である化合 物、

さらに好ましくは

a ) A環が

であり、 R ¹および R ²が一緒になつて— C H ₂ C H ₂—を形成し、 1¾³が—〇 1¾ R ⁶OH、 一 C R ⁵ = CH₂または一 CHR⁵R ⁶である力

b ) A環が

であり、 R ¹が低級アルキルであり、 R ²が水素であり、 R³が— CR ⁵R ⁶〇H、 — CR⁵R⁶O S 0₂R ⁷、 - C R ⁵ R ⁶ N H R ⁸. - C R ⁵ R ⁶ N H R ⁸ > - C R ⁵ = CH₂または一 COR ⁵である力、、

c ) A環が

であり、 R ³がー C R ⁵R⁶OH、 - C R⁵R⁶OS 0₂R⁷ C R ⁵ R ⁶ C〇 R 一 C R ⁵R⁶NHR ⁸または一 COR⁵であるか、

d ) A環が

であり、 R R ²および R ³が水素であるか、 または

e ) A環が

であり、 R ³が水素、 — C R ⁵ R ⁶〇H、 一 C R ⁵ R ⁶O C〇 R ⁷または— C R ⁵ = C H ₂である化合物

[ 2 ] A環が

である化合物、

さらに好ましくは A環が

である化合物

[ 3〗 R ¹が低級アルキルであり、 かつ R ²が水素である化合物または R ¹および R ²が一緒になつて— CH₂ CH ₂ —を形成する化合物、

さらに好ましくは R ¹および R ²が一緒になつて _ C H₂ C H₂ —を形成する化合 物

[ 4 ] R ³が水素、 — C R ⁵ R ⁶OH、 一 C R ⁵ R ⁶O S 0₂ R ⁷、 - C R ⁵ R ⁶ N H R ⁸、 一 C R ⁵ = C H ₂、 - C OR ⁵, — C O〇H、 - C H R ⁵ R ⁶ , =C R ⁵ R ⁶ま たは— C R ⁵ = N〇Hである化合物、

さらに好ましくは R ³が _ C R ⁵ R ⁶ OH、 — C R ⁵ R ⁶NHR ⁸または一 C R ⁵ = C H ₂である化合物、

もっとも好ましくは R ³が— C ( C H 3 ) 2 OH, 一 C (CH₃) =CH₂または一 C H (C H₃) NH₂である化合物

[ 5 ] R ⁴が水素である化合物

[ 6 ] A環が

であり、 R ¹が低級アルキルであり、 かつ R ²が水素であるかまたは R ¹および R

²が一緒になつて一 C H ₂ C H ₂—を形成し、 R ³が水素、 一 C R ⁵ R ⁶OH、 C R ⁵ R ⁶ O S O ₂ R ⁷. - C R ⁵ R ⁶ N H R ⁸ , 一 C R ⁵ = C H₂、 一 C O R ⁵、 c OOH、 一 C HR ⁵ R ⁶、 = C R ⁵ R ⁶または一 C R ⁵ = NOHである化合物 t 7 ] A環が

3

であり、 R ¹および R ²が一緒になつて一 C H ₂ C H ₂—を形成し、 R ³が— C R ⁵ R ⁶〇H、 — C R ⁵ R ⁶NH R ⁸または一 C R ⁵ = CH ₂であり、 R ⁴が水素である 化合物

が P Q型カルシウムチャンネル拮抗剤として好ましい。 本発明に係る化合物 （ I ) の好ましい態様の具体例は以下の通りである。

( 4 a S , 7 R , 8 a R) 一 3 , 4 , 4 a , 5 , 6， 7 , 8 , 8 a—ォクタヒ ド 口— 7—イソプロぺニルー 1， 4 a—ジメチル—ナフタレン （化合物 1 a ) ( a S , 7 R, 8 a R) — 3， 4 , 4 a , 5 , 6 , 7 , 8 , 8 a—才クタヒ ド ロー 7 — （ 1 ーヒ ドロキシー 1 ーメチルェチル） ー 1， 4 a—ジメチルーナフタ レン （化合物 1 b )

( 4 a S , 7 S , 8 a R ) 一 3 , 4， 4 a , 5 , 6 , 7， 8 , 8 a—ォク夕ヒ ド ロー 7 — （ 1 ーヒ ドロキシー 1 —メチルェチル） 一 1 , 4 a—ジメチルーナフ夕 レン （化合物 1 c )

( a S , 7 S , 8 a S ) 一 3 , 4 , 4 a , 5 , 6 , 7， 8 , 8 a—才クタヒ ド 口一 7 — （ 1 ーヒ ドロキシー 1 —メチルェチル） 一 1 , 4 a—ジメチルーナフタ レン （化合物 1 d )

( 4 a S , 7 R , 8 a S ) — 3 , 4 , 4 a , 5， 6 , 7 , 8， 8 a—ォク夕ヒ ド 口 _ 7 — （ 1 ーヒ ドロキシ _ 1 —メチルェチル） 一 1 , 4 a—ジメチルーナフ夕 レン （化合物 1 e )

( 4 a R , 7 R , 8 a R ) - 1 , 2， 3 , 4 , 4 a , 5 6 , 7， 8， 8 a -デ カヒ ドロー 7 — （ 1 —ヒ ドロキシ一 1 ーメチルェチル） 4 a—メチルー 1 ーメ チレン一ナフ夕レン （化合物 2 a )

( 4 a R , 7 S , 8 a R ) 一 1， 2， 3 , 4 , 4 a , 5 , 6， 7 , 8 , 8 a—デ カヒ ドロー 7 — （ 1 ーヒ ドロキシ - —メチルェチル） 一 4 a—メチルー 1 メ チレン一ナフ夕レン （化合物 2 b )

( 4 a R , 7 R， 8 a R) — 3 , 4 , 4 a , 5， 6， 7 , 8 , 8 a—才クタヒ ド ロー 7 — ( 1 —ヒ ドロキシ一 1 ーメチルェチル） 一 4 a—メチル— 1 ( 2 H) — ナフ夕レノン （化合物 2 c )

( 4 a R , 7 R ) - 2 , 3， 4， 4 a , 5 , 6， 7 , 8—ォクタヒ ドロ一 7 — （ 1 ーヒ ドロキシー 1 ーメチルェチル） — 1 , 4 a —ジメチルーナフタレン （化合物 3 a )

( 4 a S , 7 R ) - 4 , 4 a , 5 , 6 , 7 , 8 _へキサヒ ドロー 7 — （ 1 ーヒ ド ロキシ一 1 ーメチルェチル） 一 1 , 4 a—ジメチルー 2 ( 3 H) 一ナフタレノン (化合物 3 b )

( 4 a S , 7 R ) - 2 , 3， 4， 4 a , 5， 6 , 7 , 8—才クタヒ ドロ一 7 — ( 1 —ヒ ドロキシ _ 1 ーメチルェチル） 一 1， 4 a—ジメチル— 2 — （ 2 — p— トシ ルヒ ドラゾノ） 一ナフ夕レン （化合物 3 c )

( 2 R , 4 a S , 7 R ) 一 2， 3 , 4， 4 a , 5 6 , 7 , 8—ォクタヒ ドロー 7— （ 1 ーヒ ドロキシー 1 ーメチルェチル） — 1 4 a—ジメチルー 2 —ナフ夕 レノール （化合物 3 d )

( 2 S , 4 a S , 7 R ) — 2 , 3 , 4 , 4 a， 5 6 , 7， 8 —才クタヒ ドロ一 7— （ 1 ーヒ ドロキシー 1 ーメチルェチル） 一 1 4 a—ジメチルー 2 —ナフタ レノール （化合物 3 e ) ( 4 a S , 7 S ) 一 4， 4 a , 5， 6， 7 , 8—へキサヒ ドロー 7 —イソプロピ ルー 1 , 4 a—ジメチルー 2 ( 3 H) —ナフ夕レノン （化合物 4 a )

( 4 a S , 7 R ) 一 4 , 4 a , 5 , 6， 7 , 8—へキサヒ ドロー 7 —イソプロピ ルー 1 , 4 a—ジメチルー 2 ( 3 H) —ナフタレノン （化合物 4 b)

( 4 a S , 7 S ) — 4， 4 a , 5 , 6， 7 , 8 —へキサヒ ドロー 7 —イソプロべ ニル— 1 , 4 a—ジメチルー 2 ( 3 H) 一ナフ夕レノン （化合物 4 c )

( 4 a S , 7 R ) — 4 , 4 a , 5， 6 , 7， 8—へキサヒ ドロー 7—イソプロべ 二ルー 1 , 4 a—ジメチル— 2 ( 3 H) 一ナフタレノン （化合物 4 e )

( 2 S , 4 a S , 7 S ) — 2， 3 , 4. 4 a , 5 , 6 , 7， 8—才クタヒ ドロー 7—イソプロぺニルー 1， 4 a—ジメチルー 2—ナフタレノール （化合物 5 a) ( 2 R, 4 a S , 7 S ) 一 2 -ァミノ— 2， 3 , 4 , 4 a , 5 , 6， 7 , 8—ォ ク夕ヒ ドロ一 7—イソプロぺニル一 1 4 a—ジメチルーナフタレン （化合物 5 b )

( 2 R , 4 a S , 7 S ) — 2 -ァミノ - 2 , 3， 4 , 4 a , 5 , 6， 7 , 8—ォ クタヒ ドロー 7—イソプロぺニルー 1 4 a—ジメチルーナフタレン -塩酸塩（化 合物 5 c )

( 2 R , 4 a S , 7 S ) — 2—ァセチルァミノ— 2 , 3 , 4， 4 a , 5 , 6 , 7， 8—才クタヒ ドロー 7—イソプロべ二ルー 1， 4 a—ジメチルーナフタレン （化 合物 5 d )

( 2 R , 4 a S , 7 S ) — 2， 3， 4， 4 a , 5， 6 , 7， 8—才ク夕ヒ ドロー 7—イソプロぺニル一 2—メタンスルホニルアミノー 1 , 4 a—ジメチルーナフ 夕レン （化合物 5 e )

( 2 R， 4 a S , 7 S ) — 2 , 3， 4 , 4 a , 5 , 6 , 7 , 8—才クタヒ ドロー 7—イソプロべ二ルー 1 , 4 a—ジメチルー 2—ナフタレノール （化合物 5 f )

( 4 a S , 7 S ) 一 2 , 3， 4 , 4 a , 5 , 6 , 7， 8—ォクタヒ ドロー 2—ヒ ドロキシィミ ノ一 7—イソプロべ二ルー 1 , 4 a—ジメチル—ナフ夕レン （化合 物 5 g )

(4 a S， 7 S ) - 2 , 3， 4 , 4 a， 5， 6， 7 , 8—才クタヒ ドロー 7 —ィ ソプロベニルー 1， 4 a—ジメチルー 2— ( 2 — p— トシルヒ ドラゾノ） 一ナフ タレン （化合物 5 h )

( 2 S , 4 a S , 7 S ) — 2 -アミノー 2 , 3 , 4， 4 a , 5 , 6， 7 , 8—ォ クタヒ ドロー 7 _イソプロぺニル— 1 > 4 a—ジメチルーナフタレン （化合物 5 i )

( 2 S , 4 a S , 7 S ) 一 2， 3 , 4， 4 a , 5 , 6 , 7， 8—才ク夕ヒ ドロ一 7 —イソプロぺニルー 2—メタンスルホニルアミノー 1 , 4 a—ジメチルーナフ タレン （化合物 5 j )

( I S , 4 a S , 7 S , 8 a S ) - 3 , 4， 4 a , 5 , 6 , 7 , 8 , 8 a -ォク 夕ヒ ドロー 7 —イソプロべ二ルー 1 , 4 a—ジメチルー 2 ( 1 H) 一ナフタレノ ン （化合物 6 a )

( I S , 2 S , 4 a S , 7 S , 8 a S ) 一 1， 2 3 , 4 , 4 a , 5 , 6 , 7 , 8 , 8 a—デカヒドロー 7 —イソプロぺニルー 1 4 a—ジメチルー 2—ナフタ レノール （化合物 6 b )

( I S , 4 a S , 7 R， 8 a S ) 一 3 , 4， 4 a 5， 6 , 7， 8， 8 a—才ク 夕ヒ ドロー 7 —イソプロぺニルー 1 , 4 a—ジメチル一 2 ( 1 H) 一ナフ夕レノ ン （化合物 6 c )

( 1 S , 2 S , 4 a S , 7 R, 8 a S ) — 1 , 2 , 3 , 4， 4 a , 5 , 6 , 7 , 8 , 8 a—デカヒ ドロー 7—イソプロぺニルー 1 , 4 a—ジメチルー 2 —ナフタ レノール （化合物 6 d )

( I S , 4 a S , 7 S , 8 a S ) 一 7— [ ( 1 — トリクロロアセチルォキシ一 1 一 メチル） ェチル]一 3， 4， 4 a , 5， 6 , 7， 8， 8 a—ォク夕ヒ ドロー 1 , 4 a—ジメチルー 2 ( 1 H) —ナフタレノン （化合物 6 e )

( 4 a S , 7 R) — 2 , 3， 4， 4 a , 5， 6 , 7， 8—ォクタヒ ドロー 7— （ 1 ーヒ ドロキシー 1 —メチルェチル） — 1 , 4 a—ジメチルーナフ夕レン （化合物 7 a )

( 4 a R , 7 R ) — 4 , 4 a , 5 , 6 , 7 , 8—へキサヒ ドロー 7— （ 1 —ヒ ド 口キシー 1 —メチルェチル） 一 1， 4 a—ジメチル _ 2 ( 3 H) 一ナフタレノン (化合物 7 b)

( 2 R , 4 a S , 7 R ) 一及び （2 S , 4 a S , 7 R) - 2 , 3 , 4 , 4 a , 5， 6， 7 , 8—ォクタヒ ドロー 7— ( 1 —ヒ ドロキシ一 1 —メチルェチル） 一 1， 4 a—ジメチルー 2—ナフタレノール （化合物 7 c )

( 4 a S ) 一 4 , 4 a , 5， 6 —テトラヒ ドロ一 7—イソプロピル一 1， 4 a— ジメチルー 2 ( 3 H) 一ナフ夕レノン （化合物 8 a )

( 4 a S ) 一 2 , 3， 4 , 4 a , 5 , 6—へキサヒ ドロー 2 —ヒ ドロキシィミノ 一 7—イソプロピル一 1， 4 a—ジメチル一ナフ夕レン （化合物 8 b)

( 4 a S ) — 2， 3， 4 , 4 a , 5 , 6—へキサヒ ドロー 7—イソプロピル一 2 - (メタンスルホニルォキシ） ィミノ— 1 , 4 a—ジメチルーナフタレン （化合 物 8 c )

( 4 a S ) — 2 , 3 , 4 , 4 a , 5， 6 —へキサヒ ドロー 7—イソプロピル— 1 , 4 a—ジメチル一 2— （ 2— p— トシルヒ ドラゾノ） 一ナフタレン （化合物 8 d )

( 4 a S , 7 S ) 一 3， 4， 4 a , 5， 6 , 7—へキサヒ ドロー 7—イソプロピ ルー 1 , 1， 4 a— トリ メチルー 2 ( 1 H) —ナフ夕レノン （化合物 9 a )

( 4 a S , 7 S ) — 3， 4 , 4 a , 5 , 6 , 7 —へキサヒ ドロー 7—イソプロべ 二ルー 1， 1 , 4 a— 卜リ チルー 2 ( 1 H) 一ナフタレノン （化合物 9 b )

( 4 a S ) 一 3， 4， 4 a , 5 , 6 , 7 —へキサヒ ドロー 7 —イソプロピリデン — 1 , 1 , 4 a— トリ チルー 2 ( 1 H) 一ナフタレノン （化合物 9 c )

( 2 S， 4 a S , 7 S ) 一 1 , 2， 3 , 4 , 4 a , 5 , 6 , 7—才クタヒ ドロー 7—イソプロべ二ルー 1 , 1 , 4 a—卜リメチル— 2—ナフタレノール （化合物 9 d )

( 2 S , 4 a S ) 一 1 , 2 , 3， 4 , 4 a , 5 , 6， 7 —ォクタヒドロー 7—ィ ソプロピリデンー 1 , 1 , 4 a—トリメチル— 2—ナフタレノール （化合物 9 e )

( 2 R , 4 a S , 7 , 8 a R ) — 1 , 2 , 3 , 4， 4 a , 5， 6 , 7 , 8， 8 a—デカヒ ドロー 7—イソプロぺニルー 4 a—メチルー 1 —メチレン一 2 —ナフ 夕レノール （化合物 1 0 a )

( 2 R, 4 a S , 7 R , 8 a R) — 1 , 2 , 3 , 4， 4 a , 5， 6 , 7 , 8 , 8 a _デカヒ ドロー 7— ( 1 —ヒ ドロキシー 1 —メチルェチル） ー 4 a—メチルー 1 ーメチレン— 2 —ナフタレノール （化合物 1 0 b)

( 4 a R , 7 R ) 一 3， 4 , 4 a , 5 , 6， 7 —へキサヒ ドロ一 7 — ( 1 —ヒ ド 口キシ— 1 —メチルェチル） 一 1 , 4 a _ジメチルーナフ夕レン （化合物 1 l a )

( 1 R . 4 a R , 7 R , 8 a R ) — 1， 2， 3 , 4， 4 a , 5， 6， 7 , 8 , 8 a _デカヒ ドロー 7—イソプロぺニル一 4 a—メチルー 1 , 1 エポキシメタノ 一ナフ夕レン （化合物 1 2 a)

( 1 R , 4 a R , 7 R， 8 a R ) - 1 , 2， 3， 4 , 4 a , 5 6， 7 , 8， 8 a—デカヒ ドロー 7 — （ 1 —ヒ ドロキシー 1 ーメチルェチル） 4 a—メチルー エポキシメタノーナフタレン （化合物 1 2 b )

( 1 R , 4 a R , 7 R， 8 a R ) 一 1 ， 2， 3 4， 4 a , 5 6， 7， 8 , 8 a一デカヒ ドロー 7 —ィソプロぺニルー 1 4 a—ジメチルー 1 一ナフタレノー ル （化合物 1 3 a )

( I S , 4 a R , 7 R , 8 a R ) — 1 , 2 3 , 4， 4 a , 5， 6， 7 , 8 , 8 a一デカヒ ドロ— 7 —イソプロぺニルー 1 4 a—ジメチルー 1 一ナフ夕レノー ル （化合物 1 3 b)

( 1 R , 4 a R , 7 R， 8 a S ) - 1 4 , 4 a , 5 , 6 , 7， 8 , 8 a —ォク 夕ヒ ドロー 7— （ 1 ーヒ ドロキシ一 1 メチルェチル） 一 1， 4 a—ジメチルー ナフタレン （化合物 1 4 a )

( 4 a R , 7 R ) 一 4 , 4 a , 5 , 6 7 , 8—へキサヒ ドロ一 7— （ 1 ーヒ ド 口キシー 1 ーメチルェチル） 一 1 , 4 a—ジメチルーナフタレン （化合物 1 4 b ) ( 4 a R , 7 R， 8 a R ) — 3 , 4， 4 a , 5 , 6 , 7， 8 , 8 a—才クタヒ ド ロー 7 — （ 1 ーヒ ドロキシ— 1 ーメチルェチル） 一 4 a—メチルー 1 —ナフタレ ンメタノール （化合物 1 5 a )

( 4 a S , 7 S ) 一 4 , 4 a , 5 , 6 , 7 , 8—へキサヒ ドロ— 7 —イソプロべ ニル— 4 a _メチル— 2 ( 3 H) 一ナフタレノン （化合物 1 6 a)

( 4 a S , 7 R ) — 4 , 4 a , 5， 6， 7， 8—へキサヒ ドロー 7—イソプロべ 二ルー 4 a—メチルー 2 ( 3 H) —ナフ夕レノン （化合物 1 6 b) ( I S , 2 R , 4 a S , 7 R , 8 a R ) — 1 , 2—エポキシ一 1 , 2 , 3， 4 , 4 a , 5 , 6， 7 , 8 , 8 a—デカヒ ドロ一 7 —イソプロぺニルー 1， 4 a—ジ メチルーナフ夕レン （化合物 1 8 )

( 4 a R , 7 R, 8 a S) — 7 — [ ( 1， 2 —エポキシ— 1 ーメチル） ェチル]— 1 , 2， 3， 4 , 4 a , 5. 6， 7 , 8 , 8 a—デカヒ ドロー 4 a—メチル— 1 ーメチレン一ナフ夕レン （化合物 1 9 )

( 1 S , 4 a S , 7 R ) — 2 , 2—エチレンジォキシー 1. 2， 3 , 4， 4 a , 5 , 6， 7 —才ク夕ヒ ドロー 7—イソプロぺニルー 1， 4 a—ジメチルーナフタ レン （化合物 2 0 )

( E ) 一 4一 （ 2， 6 , 6， — トリメチルー 2—シクロへキセン— 1 一ィル） 一 3—ブテン一 2—オン （化合物 2 1 a )

( E ) 一 4一 （ 2， 6， 6 , — トリメチルー 2 —シクロへキセン一 1 一ィル） 一 3 —ブテン— 2 —オール （化合物 2 1 b)

( E ) 一 2—メチルー 4— ( 2 , 6 , 6 , — トリメチル一 2 —シクロへキセン— 1 一ィル） — 3 —ブテン一 2—オール （化合物 2 1 c )

( E ) 一 4 — ( 2. 6 , 6， 一 トリメチルー 2 —シクロへキセン一 1 一ィル） 一 3—ブテン一 2—ァミン （化合物 2 1 d )

( E ) 一 4一 （ 2， 6 , 6， 一 トリメチルー 1 ーシクロへキセン一 1 —ィル） 一 3 —ブテン一 2 —オン （化合物 2 2 a )

( E ) 一 4 — ( 2 , 6 , 6 , — トリメチルー 1 ーシクロへキセン一 1 一ィル） 一 3—ブテン一 2 —オール （化合物 2 2 b)

(E) 一 2 —メチルー 4一 （2， 6 , 6 , — トリメチルー 1 ーシクロへキセン— 1 一ィル） 一 3—ブテン一 2 _ォ一ル （化合物 2 2 c )

( E ) 一 4— ( 2， 6 , 6. — トリ メチルー 1 —シクロへキセン一 1一ィル） 一 3 —ブテンー 2—ァミ ン （化合物 2 2 d)

( E ) — 4一 （ 2， 6， 6， 一 トリ メチル一 1 ーシクロへキセン一 1 _ィル） 一 3—ブテン— 2 —アミン '塩酸塩 （化合物 2 2 e )

(E) 一 4— ( 2 , 6 , 6 , — トリメチル— 1 ーシクロへキセン一 1 —ィル） ― 3 —ブテン— 2—オン— （E) —才キシム （化合物 2 2 f )

( E ) — 4一 （ 2， 6 , 6， 一 トリメチル _ 1 ーシクロへキセン一 1 一ィル） 一

3 —ブテン一 2—オン一 （Z ) —ォキシム （化合物 2 2 g)

4一 （ 2 , 6 , 6， 一 トリ メチル一 2 —シクロへキセン一 1 一ィル） 一 2 —ブタ ノン （化合物 2 3 a )

2 —メチルー 4一 （ 2 , 6， 6， 一 トリメチルー 2 —シクロへキセン— 1 一ィル） — 2—ブ夕ノール （化合物 2 3 b )

4— ( 2， 6 , 6 , — トリ メチルー 2 —シクロへキセン一 1 一ィル） _ 2—ブタ ノール （化合物 2 3 c )

4— ( 2， 6 , 6， 一 トリメチルー 2 —シクロへキセン— 1 一ィル） 一 2 —プチ ル メタンスルホナー ト （化合物 2 3 d)

4 - ( 2 , 6 , 6 , — トリ メチルー 2—シクロへキセン一 1 一ィル） 一 2—ブタ ナミン （化合物 2 3 e )

N— [4一 （ 2 , 6 , 6 , — トリメチルー 2—シクロへキセン一 1 一ィル） 一 2— プチルァセタミ ド （化合物 2 3 f )

( E , E ) N - [4 - ( 2， 6 , 6 , — トリ メチル一 2—シクロへキセン一 1 —ィ ル） 一 2 —ブチル ]— 2， 4一へキサジェンアミ ド （化合物 2 3 g)

4 一 （ 2 , 6 , 6 , — トリメチルー 1 ーシクロへキセン一 1 —ィル） 一 2—ブ夕 ノン （化合物 2 4 a )

4 - ( 2 , 6 , 6 , — トリ メチル— 1 —シクロへキセン一 1 一ィル） 一 2—ブタ ノール （化合物 2 4 b)

4一 （ 2 , 6， 6， 一 トリ メチルー 1 ーシクロへキセン— 1 一ィル） 一 2—ブチ ル メタンスルホナ一ト （化合物 2 4 c )

4 — ( 2， 6 , 6， — トリメチルー 1 ーシクロへキセン一 1 一ィル） — 2—ブ夕 ナミン （化合物 2 4 d )

4 - ( 2 , 6， 6 , — トリメチル— 1 —シクロへキセン一 1 一ィル） 一 2 —ブ夕 ノンォキシム （化合物 2 4 e )

2 , 4 , 4 , 一 卜リメチル _ 3— （ 3—メチルー 3—ブテニル） — 2—シクロへ キセニル アセテート （化合物 2 5 a )

2 , 4 , 4 , 一トリメチルー 3 — （ 3— チルー 3—ブテニル） 一 2—シクロへ キセノール （化合物 2 5 b)

2 , 4 , 4， 一トリ メチルー 3 — （ 3—メチルー 3—ブテニル） 一 2—シクロへ キセン一 1 —ァミン （化合物 2 5 c )

( E ) 一 3 — ( 2 , 6， 6 , — 卜リメチル— 1 ーシクロへキセン一 1 —ィル） 一 プロペン酸 （化合物 2 6 a )

3— （ 2， 6， 6 , 一 トリメチルー 1 ーシクロへキセン— 1 —ィル） 一プロピオ ン酸 （化合物 2 6 b)

(E) - N - ( 2—メチルプロピル） ー 3— （ 2， 6 , 6， 一 トリメチルー 1一 シクロへキセン一 1 一ィル） 一プロペンアミ ド （化合物 2 6 c )

4— ( 2， 6， 6 , ー トリメチルシクロへキシル） 一 2—ブ夕ノン （化合物 2 7 ) ( 5 R ) 一 1 ーヒ ドロキシイミノー 5—イソプロべ二ルー 2—メチルー 2—シク 口へキセン （化合物 2 8 a )

( 5 R ) — 1 —ヒ ドロキシイミノー 5—イソプロピル一 2—メチルー 2—シクロ へキセン （化合物 2 8 b)

( I S , 5 R ) 一 1 一エトキシカルボニルメチルォキシ一 5—イソプロべニル— 2—メチル— 2—シクロへキセン （化合物 2 9 a)

( I S , 5 R ) — 1 —カルボキシメチルォキシー 5—イソプロぺニル— 2—メチ ルー 2 —シクロへキセン （化合物 2 9 b)

( I S , 5 R ) 一 1 一力ルバモイルメチルォキシー 5—イソプロぺニル— 2—メ チルー 2—シクロへキセン （化合物 2 9 c )

( 1 R , 5 R ) 一 1 一アミノー 5—イソプロぺニルー 2—メチルー 2—シクロへ キセン · 塩酸塩 （化合物 2 9 d)

( 1 R， 5 R) - 1 - ( 3—エトキシカルポ二ルー 1一ォキソ一 2—プロぺニル） アミ ノー 5—イソプロぺニルー 2—メチルー 2—シクロへキセン（化合物 2 9 e )

( 5 R ) — 5—イソプロピル一 2 , 2—ジメチルー 1 ーシクロへキサノン （化合 物 3 0 a ) ( 5 R ) _ 5 _イソプロぺニル— 2 , 2 _ジメチルー 1 ーシクロへキサノン （化 合物 3 0 b)

( 5 R ) 一 1 ーヒ ドロキシィミノ一 5—イソプロべ二ルー 2， 2—ジメチルシク 口へキサン （化合物 3 0 c )

( 5 R ) — 1 ーヒ ドロキシイミノー 5—イソプロピル一 2， 2 —ジスチルシクロ へキサン （化合物 3 0 d )

( 1 R , 5 R ) 一 5 —イソプロべ二ルー 2 , 2—ジメチルー 1 ーシクロへキサノ —ル （化合物 3 1 a )

( 1 R， 5 R ) 一 1 _アミノー 5—イソプロぺニルー 2， 2 —ジメチルシクロへ キサン （化合物 3 1 b)

( 1 R， 5 R) 一 1 —ァセチルアミノー 5—イソプロベニルー 2， 2—ジメチル シクロへキサン （化合物 3 1 c )

( 1 R , 5 R ) 一 1 ーヒ ドロキシアミノー 5—イソプロぺニル一 2， 2 —ジメチ ルシクロへキサン （化合物 3 I d)

( 1 R , 5 R ) 一 5 —イソプロべ二ルー 1 —メタンスルホニルォキシ— 2 , 2— ジメチルシクロへキサン （化合物 3 1 e )

( I S , 5 R ) — 5—イソプロぺニルー 2， 2—ジメチルー 1 ーシクロへキサノ ール （化合物 3 2 a )

( I S , 5 R ) — 1 —ァミノ— 5—イソプロぺニルー 2 , 2—ジメチルシクロへ キサン （化合物 3 2 b)

( I S , 5 R ) 一 1 ーァセチルアミノー 5—イソプロぺニルー 2 , 2—ジメチル シク口へキサン （化合物 3 2 c )

( I S , 5 R ) 一 1 ーヒ ドロキシアミノー 5—イソプロぺニルー 2 , 2—ジメチ ルシクロへキサン （化合物 3 2 d) 上記具体例中、 化合物 l b、 l d、 4 a、 5 b、 5 c、 5 d、 5 e、 5 f 、 6 e、 1 0 a、 2 0、 2 1 a、 2 2 e、 2 3 a、 2 3 b、 2 3 c、 2 3 d、 2 3 e、 2 3 f . 2 3 g , 2 4 a、 2 b, 2 4 c、 2 4 d、 2 5 a、 2 6 c、 3 0 cお よび 3 1 eが好ましく、 さらに化合物 1 b、 5 bおよび 2 4 dが好ましい。

本発明に係る化合物 （ I ) は、 公知化合物および新規化合物を包含しているが、 以下に公知化合物が記載されている文献または市販品については販売会社名を示 す。

化合物 1 a ：

日本農芸化学会誌、 1 9 8 2、 5 6、 6 4 1

化合物 1 b：

ジャーナル ' ォブ ' オーガニック ' ケミス トリー （ J . O r g. C h e m. ) 1 9 6 7、 3 2、 2 3 3 5

化合物 1 c、 化合物 1 d、 化合物 1 e、 化合物 2 b ：

ジャーナル · ォブ ' オーガニック ' ケミス トリー （ J . O r g . C h e m. ) 1 9 8 5、 5 0、 1 3 5 9

化合物 2 a、 化合物 3 a ：

ヘルべチカ · キミ力 ' ァクタ （H e l v . C h i m. A c t a) 1 9 8 7、 7 0、 2 1 8 7 )

化合物 2 c ：

ジャーナル ' ォブ ' ナチュラル ' プロダク ト （ J . N a t . P r o d . ) 1 9 9 4、 5 7、 1 1 8 9

化合物 3 b ：

インディアン ·ジャーナル 'ォブ 'ケミス トリ一 （ I n d i a n . J . C h e m. ) 1 9 7 1、 9、 9 5

化合物 3 d、 化合物 3 e、 化合物 1 4 a :

ジャーナル ' ォブ · ケミカル · _νサイエティ一 （ _J . c h e m. S o c . ) 1 9 6 3、 2 7 7 3

化合物 4 a ：

ジャーナル · ォブ · オーガニック ， ケミス トリー （ J . O r g . C h e m. ) 1 9 7 6、 4 1、 3 7 0 5

化合物 4 、 化合物 6 c ： ジャーナル ' ォブ ' ケミカル ' ソサイエティ一 （ J . C h e m. S o c . ) 1 9 5 6， 2 6 7 0

化合物 4 c ：

ジャーナル ' ォブ · オーガニック · ケミス トリ一 （ J . O r . C h e m. ) 1 9 8 3、 4 8、 3 3 4 9

化合物 4 e ：

テトラへドロン （T e t r a h e d r o n ) 1 9 9 2、 4 8、 3 1 2 1 化合物 5 a、 化合物 5 f ：

ジャーナル · ォブ · アメリカン · ケミカル ' ソサイエティ一 （ J . A m. C h e m. S o c . ) 1 9 6 7、 8 9、 5 6 6 5

化合物 6 a、 化合物 6 、 化合物 6 d ( ：

ジャーナル ' ォブ ' オーガニック ' ケミス トリー （ J . O r g. C h e m. ) 1 9 8 6、 5 1 、 4 5 7 3

化合物 7 a ：

フイ トケミス トリー （P h y t o c h e m. ) 1 9 8 9、 2 8、 1 9 0 9 化合物 7 b、 化合物 1 4 b :

カナディアン ' ジャーナル ' ォブ ' ケミス トリー （C a n a d . J . C h e m. ) 1 9 7 2、 5 0、 3 4 0

化合物 7 c ：

ジャーナル ' ォブ ' オーガニック ' ケミス トリー （ J . O r . C h e m. ) 1 9 6 8、 3 3、 4 3 5

化合物 8 a ：

ジャーナル ' ォブ ' オーガニック ' ケミス トリー （ J . O r g . C h e m. ) 1 9 5 4、 3 4 9 2

化合物 9 a ：

テトラへドロン レ夕一ズ （T e t r a h e d r o n L e t t e r s ) 1 9 7

3、 4 4、 4 3 3 3

化合物 9 b、 化合物 1 6 a : テトラへドロン （T e t r a h e d r o n) 1 9 8 9、 4 5、 1 44 7 化合物 9 c、 化合物 9 d、 化合物 9 e ：

テトラへドロン （T e t r a h e d r o n) 1 9 9 2、 48、 549 7 化合物 1 0 a :

ハンドブック · ォブ · ナチユラリー * ォ力一リ ング · コンパウンズ （H a n d b o o k o f N a t u r a l 1 y O c c u r i n g C omp o u d s ) V o l . I I , アカデミックプレス ニューヨーク アンド ロンドン （A c a d e m i c P r e s s N ew Y o r k a n d L o n d o n) 1 9 7 2 化合物 1 0 b :

フイ トケミス トリ一 （P h y t o c h em. ) 1 99 6、 4 1、 24 3 化合物 1 1 a :

カナディアン · ジャーナル ' ォブ ' ケミス トリー （C a n a d. J . C h e m. ) 1 9 6 8、 4 6、 2 8 1 7

化合物 1 2 a :

テトラへドロン · レターズ （T e t r a h e d r o n L e t t e r s . ) 1 9 6 8、 3 2 2 3

化合物 1 2 b :

テトラへドロン （T e t r a h e d r o n) 1 99 5、 5 1、 243

化合物 1 3 a :

ケミス トリ一 · アンド ' インダス トリ一 （C h em. I n d. ) 1 96 3、 3 8 化合物 1 3 b :

ケミストリ一 ' アンド ' インダス トリ一 （C h em. I n d. ) 1 964、 1 9 4

化合物 1 5 a :

フイ トケミス トリー （P h y t o c h em. ) 1 9 8 8 , 2 7 , 383 1 化合物 1 6 b :

テトラへドロン （T e t r a h e d r o n) 1 9 94、 50、 1 00 7 3 化合物 2 1 a : アルドリッチ · ケミカル . カンパニー製

化合物 2 1 b :

ヘルべチカ ' キミ力 ' ァクタ （H e l v . C i m. A c t a) 1 9 7 3、 5 6 , 6 4 1

化合物 2 1 c、 化合物 2 2 c :

ジャーナル ' ォブ ' オーガニック ' ケミス トリー （ J . O r g. C h e m. ) 1 9 7 7、 4 2、 6 8 2

化合物 2 1 d ：

ジャーナル ' ォブ ' ェクスペリメンタル ' ボタニイ （ J . E x p . B o t . ) 1 9 7 9、 3 0 ( 1 1 9 ) 1 2 0 1

化合物 2 2 a :

アルドリ ッチ ' ケミカル ' カンパニー製

化合物 2 2 b、 化合物 2 2 d、 化合物 2 2 e、 化合物 2 2 ί、 化合物 2 2 g、 化 合物 2 4 d ：

ヘルべチカ ' キミ力 ' ァクタ （H e l v . C h i m. A c t a ) 1 9 7 3、 5 6、 1 6 6 2

化合物 2 3 a、 化合物 2 4 a :

テトラへドロン ' レターズ （T e t r a h e d r o n L e t t e r s ) 1 9 7 2、 5 0 3 5

化合物 2 3 c、 化合物 2 4 b :

テトラへドロン ' レ夕一ズ （T e t r a h e d r o n L e t t e r s ) 1 9 6 9、 1 9 9 5

化合物 2 3 e ：

米国特許第 3 , 0 4 6 , 2 8 0号

化合物 2 4 e ：

ジャーナル ' ォブ · エッセンシャル ' オイル ' リサーチ （ J . E s s e n n t - 〇 i 1 . R e s . ) 1 9 9 1 、 3、 1 2 9

化合物 2 7 ： ヘルべチカ · キミ力 ' ァクタ （H e l v. C h em. A c t a) 1 99 3、 7 6、 2 0 2 7

化合物 2 8 a :

スぺク トロスコピー · レターズ （S p e c t r o s c . L e t t e r s ) 1 9 9 1、 24、 2 7 7

化合物 2 8 b :

インディアン ' パーヒューム （ I n d i a n. P e r f ume. ) 1 9 8 1、 2

5、 1 3

化合物 29 d ：

テトラへドロン - レターズ （T e t r a h e d r o n L e t t e r s ) 1 98

6、 2 7、 2 2 7

化合物 3 0 a :

ジャーナル · ォブ · オーガニック ， ケミス トリー （J . O r g. C h em. ) 1 9 9 2、 5 7、 7 1 4 3

化合物 3 0 b :

ジャーナル ' ォブ ' アメリカン · ケミカル · ソサイエティ一 （J . Am. C h e m. S o c . ) 1 9 8 0、 1 0 2、 4 7 84

化合物 3 1 a、 化合物 32 a :

ジャーナル · ォブ · アメリカン · ケミカル · ソサイエティ一 （j Am. C h e m. S o c . ) 1 98 1、 1 0 3、 2 95

上記公知化合物群は、 構造は既知であるが、 P /Q型カルシウムチャンネル拮 抗作用を有する事は全く知られていなかった。

本発明に係る化合物 （ I ) のうち、 新規化合物群は上述の一般式 （ I ' ) で表 わすことができる。 新規化合物群 （ 1 ' ) は、 上記の通り a) 〜e) の夕イブに 分類されるが、 各々の好ましい形態としては、

a ) R ³ ' が— C R ⁵ = C H ₂または一 C H R ⁵ R ⁶であり、 R⁹' および R ^{1 0}' は いずれか一方が NH₂、 NH C〇 C H ₃または NH S Oゥ R ⁷であり、 かつ他方が 水素であるか、 または一緒になつて = N〇H、 =NNHT s、 =NO S〇 ₂R⁷を 形成する化合物、

さらに好ましくは R ³' が _CR ⁵ = CH₂であり、 R⁴' が水素であり、 R⁹' お よび R ¹。 ' はいずれか一方が一 N H ₂、 一 N H C〇 C H ₃または— N H S〇 ₂ C H ₃であり、 かつ他方が水素である化合物

b) R ⁹ ' および R ^{1 (5} ' は水素、 ヒ ドロキシまたは低級ァシルォキである化合物、 さらに好ましくは R³' が一 CH (C H ₃) O S 0₂ C H 3 > - C (CH₃) = C H ₂、 一 C O N H— i 一 B uまたは一 C O〇 Hである化合物

c ) R ³ ' がー C ( C H ₃) ₂OH、 一 CH (C H ₃) 〇 S0₂CH₃、 一 CH (C H 3 ) N H R ⁸ ' (ここで R⁸' は低級ァシル） である化合物

d ) R ² ' および R ³' は水素であり、 R⁴' は低級アルキルであり、 R⁹' およ び R ^{1 0}' は一方が水素であり、 他方が一 O C H ₂ C O R ^{1 7} ' または一 NHCOR ^{1 9} ' COOR ^{2 0}' である化合物

e ) R ³ ' が水素、 — CR ⁵' R ⁶ ' O C O R ⁷ ' または一 C R⁵' =CH₂であり、 R ⁹ ' および R ^{1 5}' は一方が水素であり、 他方が低級アルキルスルホニルォキシ または NHR ^{1 8}' であるか、 または一緒になつて =〇、 一 OCH₂CH₂0—ま たは =N〇Hを形成し、 R ^{1 1} ' および R ^{1 6}' は各々独立して水素または置換基 を有していてもよい低級アルキルである化合物、

さらに好ましくは R ³ ' が水素、 — C (CH₃) 2 O C O C C 1 ₃またはは一 C (C H₃) =CH₂であり、 R⁹' および R ^{1 5}' は一方が水素であり、 他方が低級アル キルスルホニルォキシであるか、 または一緒になつて =〇、 一〇CH₂CH₂0— または =N〇Hを形成する化合物

である。 特に a) 、 b) および c ) タイプの化合物群が好ましい。

化合物 （ 1 ' ) の好ましい態様の具体例は、 上記化合物 （ I ) の好ましい態様 の具体例中の化合物 3 c、 5 b、 5 c、 5 d、 5 e、 5 g , 5 h、 5 i、 5 j 、 6 e、 8 b、 8 c、 8 d、 1 8、 1 9、 2 0、 23 b、 2 3 d、 23 f 、 2 3 g、 24 c、 2 5 a、 2 5 b、 2 5 c、 2 6 a、 26 b. 2 6 c、 29 a. 29 b、 2 9 c、 2 9 e、 3 0 c、 30 d、 3 1 b、 3 1 c、 3 1 d、 3 1 e、 3 2 b、 3 2 cおよび 3 2 dである。 さらに好ましくは 5 b、 5 c、 5 d . 5 e、 6 e、 2 0、 2 3 b、 2 3 d、 2 3 f 、 2 3 g、 24 c、 2 5 a、 2 6 c、 30 cおよ び 3 1 eであり、 もっとも好ましくは 5 bである。

これらの新規化合物群 （ 1 ' ) は強い PZQ型カルシウムチャンネル拮抗作用 を有しており、 PZQ型カルシウムチヤンネル拮抗剤または医薬組成物として利 用が可能である。

新規化合物群 （ 1 ' ) は、 例えば以下の方法を用い、 常法により公知化合物か ら合成することができる。

1 ) 目的にあったカルボニル化合物 （例えば化合物 3 b、 4 c、 8 a、 3 0 b) と トシルヒ ドラジン、 ヒ ドロキシァミン等の置換アミノ化合物を混合し、 メ夕ノ ール、 エタノール等のアルコール中で加熱してヒ ドラゾン、 ォキシム、 イミノ化 合物を得る方法 （化合物 3 c、 5 g , 5 h、 8 b、 8 d、 30 c等） 、

2) 目的に合ったヒ ドロキシを有する化合物 （化合物 5 a、 2 3 c、 2 5 b等） を光延反応条件下、 ジフエニルホスホリルアジド、 アジ化水素酸等のアジド化剤 を反応させるか、 23 d等のスルホニル化合物とアジ化ナトリウム等のアジド化 剤を反応させ、 まずアジド化合物とし、 水素化アルミニウムリチウム、 塩化スズ、 マグネシウム エ夕ノール、 トリフエニルホスフィ ン等の還元剤を用いて還元し、 ァミノ化合物を得る方法 （化合物 5 b、 2 3 e、 2 5 c等） 、

3 ) 目的にあったヒ ドロキシを有する化合物 （化合物 8 b、 2 3 c、 24 b、 3 1 a等） およびアミノ化合物 （化合物 5 b、 5 i等） を常法に従ってスルホニル 化する方法 （化合物 5 e、 5 j 、 8 c、 2 3 d、 24 c、 3 1 e等）

4) 目的にあったアミノ化合物 （化合物 5 b、 2 3 e、 2 9 d , 3 1 b、 3 2 b) を低級カルボン酸の酸無水物もしくは塩化物、 活性エステル等のァシル化剤と反 応させるか、 または 26 a、 29 b等のカルボン酸を有する化合物にアンモニア、 アミン等を反応させアミ ド化合物を得る方法 （化合物 5 d、 2 3 f 、 2 3 g、 2 9 e、 3 1 c、 3 2 c、 2 6 c、 2 9 c等） 、

5) ォキシム化合物 （化合物 5 g、 30 c等） をナトリウムノエ夕ノール、 水素 化リチウムアルミニウム、 水素化シァノホウ素ナトリウムノ三塩化チタン、 ボラ ン Zトリフルォロ酢酸等の適当な還元剤を用いて還元し， ヒ ドロキシァミノ化合 物およびアミノ化合物を得る方法 （化合物 5 i、 3 1 b、 3 1 d、 3 2 b、 3 2 d等） 、

6 ) カルボニル化合物 （化合物 4 e、 8 a等） をパーチ （B i r c h) 還元する かまたは水素化リチウムアルミニウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ジイソ ブチルアルミニウム等の還元剤を用いて還元し、 ヒ ドロキシ化合物 （化合物 6 d、 8 e等） を得る方法、

7 ) 二重結合を有する化合物 （化合物 6 a等） にトリクロ口酢酸、 ジクロロ酢酸 等の有機酸を付加反応させてァシルォキシ化合物とする方法 （化合物 6 e等） 、 8 ) エポキシを有する化合物に塩酸、 硫酸、 スルホン酸類のプロ トン酸、 三フッ 化ホウ素、 四塩化チタン等のルイス酸、 トリフエニルホスフィ ン一ヨウ素錯体等 を反応させ、 対応するヒ ドロキシ化合物とする方法 （化合物 1 1 b、 1 5 b等） 、

9) 二重結合を有する化合物 （化合物 1 a、 30 c等） を通常用いられる方法で エポキシ化または接触還元する方法 （化合物 1 8、 1 9、 3 0 d等） 、

1 0) カルボニル化合物 （化合物 4 c、 2 3 a、 40等） を通常用いられる方法 でケタール化、 メチル化またはォレフィ ン化する方法 （化合物 20、 23 b . 2 5 a等） 、

1 1 ) エステル化合物 （化合物 2 5 a、 2 9 a等） を常法に従って加水分解し、 カルボン酸とする方法 （化合物 2 5 b、 2 9 b等） 、

1 2 ) カルボニル化合物 （化合物 2 2 a、 24 a等） に次亜塩素酸ナ卜リゥム等 の酸化剤を反応させ、 カルボン酸を得る方法 （化合物 26 a、 26 b等） 、

1 3) ヒ ドロキシを有する化合物 （化合物 4 1等） に臭化または塩化酢酸ェチル 等のアルキル化剤を反応させ、 エーテル化合物を得る方法 （化合物 2 9 a等） 。 本発明の P/Q型カルシウムチヤンネル拮抗剤は、 神経伝達物質の過剰放出に より引き起こされる疾病に適用することができる。 その放出が PZQ型カルシゥ ムチャンネルと関連している神経伝達物質としては、 グルタミン酸、 ァスパラギ ン酸等が举げられ、 例えば、 グルタミン酸アンタゴニス トが適用され得る疾患等 に対して用いることができる。

具体的な適用疾患としては、 例えば、 脳卒中等の虚血性神経細胞障害、 痙攀、 てんかん、 頭部外傷 （T B I ) 、 ハンチントン病筋萎縮性側索硬化症 （A L S ) 、 アルツハイマー病による痴呆， エイズによる痴呆および偏頭痛等を举げる事がで きる。 さらに、 P / Q型カルシウムチャンネル拮抗剤である、 ω —ァガトキシン I V Aの脳室内投与、 脊髄内投与により鎮痛効果が見られるため、 本発明の Ρ / Q型カルシウムチャンネル拮抗剤も同様に鎮痛剤として適用することができる。 本発明の P Z Q型カルシウムチヤンネル拮抗剤を医薬として投与する場合、 経 口的、 非経口的のいずれの方法でも安全に投与することができる。 経口投与は常 法に従って錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤、 丸剤、 液剤、 懸濁剤、 シロップ剤、 バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。 非 経口投与は、 例えば筋肉内投与等の注射剤、 坐剤、 経皮吸収剤、 吸入剤等、 通常 用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができるが、 特に経口投与また は梟粘膜投与が好ましい。

本発明の医薬組成物は、 有効成分の有効量に最終投与剤型に適した賦形剤、 結 合剤、 湿潤剤、 崩壊剤、 滑沢剤および希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じ て混合して調製することができる。 注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理 を行って製剤とすればよい。

具体的には、 賦形剤としては乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 デンプン、 炭酸カルシゥ ムまたは結晶セルロース等、 結合剤としてはメチルセルロース、 カルボキシメチ ルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ゼラチンまたはポリビニルピロ リ ドン等、 崩壊剤としてはカルポキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセル ロースナトリウム、 デンプン、 アルギン酸ナトリウム、 カンテン末またはラウり ル硫酸ナトリウム等、 滑沢剤としてはタルク、 ステアリン酸マグネシウムまたは マクロゴール等が举げられる。 坐剤の基剤としてはカカオ脂、 マクロゴール、 ま たはメチルセルロース等を用いることができる。 さらに、 液剤または乳濁性、 懸 濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 安定化剤、 保存剤、 等張剤等を適宜添加してもよく、 経口投与の場合に は嬌味剤、 芳香剤等を加えてもよい。

投与量は、 患者の年齢、 体重、 投与経路、 病気の種類や程度等を考慮した上で 設定することが望ましいが、 PZQ型カルシウムチヤンネル拮抗剤としてヒ 卜へ 経口的に投与する場合、 成人に対して通常 l J g〜 2 0 0mgノ k gノ日を l回 〜数回に分けて投与すればよく、 また、 非経口的に投与する場合には、 投与経路 により大きく異なるが、 通常、 0. 1 g〜 2 0 m g / k gノ日を 1回〜数回に 分けて投与すればよい。 実施例

以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、 本発明はこれらに限 定されるものではない。 実施例 1 化合物 3 cの合成

化合物 3 b (4 1 mg、 0. 1 7 3 mm o 1 ) のエタノール （0. 5m l ) 溶 液に、 窒素雰囲気下室温でトシルヒ ドラジン （ 39 m g、 0. 20 8 mm o 1 ) を加え、 2時間加熱還流した。 濃縮後、 酢酸ェチルに溶解し、 飽和塩化アンモニ ゥム水溶液にて洗浄した。 有機層を分取し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 それ ぞれの有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムにて乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一にて精製し、 さらにジェチルエーテル一へキサンから再結晶を行い化合物 3 c (3 3 m g , 47 %) を得た。

¹ H - NMR ： δ (C D C 1₃) 1. 00 ( 3 Η, s ) , 1. 2 1 ( 3 H, s ) , 1. 2 2 ( 3 H, s ) , 1. 7 9 ( 3 Η, s ) , 1. 0— 2. 2 (m, 1 0 Η) , 2. 42 (3Η， s ) , 2. 8 3 ( 1 Η， d , ]= 1 4. 1 Η ζ) ， 7. 3 1 (2 Η, d， 8. 1 Η ζ ) , 7. 38 ( 1 Η, b r s ) , 7. 8 8 (2 Η， d, J = 8. 1 H z ) ρ ρ m . 実施例 2 化合物 5 bの合成

化合物 5 a ( 1. 2 3 g , 5. 6mmo l ) の乾燥トルエン （8m l ) 溶液に 氷冷下トリフエニルホスフィ ン （ 1. 7 6 g, 6. 7mmo l ) 、 ァゾジカルボ ン酸ジェチル （ 1 m l , 6. 7 mm o 1 ) , ジフエニルホスホリルアジド （ 1. 4 5m l , 6. 7 mm o 1 ) を順次加え、 氷冷下 30分、 室温にて 2 0分間攬拌 した。 反応終了後、 溶媒を減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフ ィー （シリ力ゲル 1 2 5 g ； へキサン ： 酢酸ェチル = 1 0 0 ： 1 ) により分離精 製し、 アジ化化合物 （ 546 mg, 40 %) を得た。

上記化合物 （ 50 0 m g， 2. 0 mm o 1 ) を TH F (4m l ) と水 （0. 4m 1 ) の混合溶媒に溶かしトリフエニルホスフィ ン （644mg， 2. 4 5 mm o 1 ) を加え、 6 0 tで 4時間撹拌した。 反応終了後、 反応液に酢酸ェチルを加え、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィー （シリカゲル 5 g ； クロ口ホルム ： メタノール = 5 ： 2 ) により分 離精製し、 化合物 5 b (400mg, 9 1 %) を得た。

L S I — MS (m/z ) : 2 20 [M + H]

元素分析 （< _{1 δ}Η₂₅Ν · 1ノ 5Η₂0として）

計算値 ： C, 80. 80 % ； H, 1 1. 40 % ； N . 6. 2 8 %

実測値 ： C , 8 1. 08 % ； H , 1 1. 40 % ； N, 6. 3 7 %

¹ HNMR ： δ (CDC 1 ₃) 1. 0 5 ( 3 H, s ) , 1. 7 0 ( 3 H, s ) , 1.

7 7 (3 Η， b r s ) ， 2. 1 5 ( 1 Η , m ) , 2. 1 ( 1 Η， b r s ) , 2.

6 8 ( 1 Η, d t , ]= 2. 4， 1 5. 0) , 3. 04 ( 1 Η, b r s ) , 4. 7

4 ( 1 Η， s ) , 4. 7 8 ( 1 Η, s ) p pm.

^{1 3} C ΝΜ R ： d ( C D C 1 a ) 1 8. 0， 2 3. 2, 2 3. 8, 23. 9, 2 8. 3， 2 8. 7, 34. 1， 34. 9, 3 6. 6 , 4 1. 0, 5 1. 5， 1 1 0. 7 , 1 2 7. 3, 1 3 5. 9 , 1 48. 0 p p m.

I R : v ma x (CHC 1 ₃) 2 9 26, 1 6 39, 1 57 6, 1 4 5 1 , 1 3 7 1. 1 2 39 , 1 1 3 6 , 1 09 1 , 8 90 c m 実施例 3 化合物 5 cの合成

化合物 5 b ( 3 8 0 mg， 1. 7 mm o l ) のクロ口ホルム （ 6 m l ) 溶液に, 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 （ 0. 5m し 2 mm o 1 ) を加え、 析出した結 晶を濾取し、 化合物 5 c ( 3 5 0 m g , 7 9 %) を得た。 元素分析 （C _{1 5} H _{2 C}N C 1 . 1 / 1 0 H₂〇として）

計算値 ： C, 6 9. 9 3 % ； H , 1 0. 2 5 % ； N, 5. 4 4 % ； C 1, 1 3. 7 6 %

実測値 ： C, 6 9. 8 7 % ； H, 1 0. 2 2 % ； N, 5. 6 8 % ； C 1， 1 3.

6 8 %

I R ： V m a X (K B r ) 3 4 3 4 , 2 9 3 0 , 1 6 4 6 , 1 6 0 1 , 1 5 1 2 , 1 4 5 5 , 1 3 7 3， 9 8 0， 8 9 3 c m - ¹. 実施例 4 化合物 5 dの合成

化合物 5 b ( 2. 2 mg、 0. O l mmo l ) に窒素雰囲気下室温でピリジン ( 0. l m l ) と無水酢酸 （4. 7 a 1 、 0. 0 5 mm o l ) 加え 5 0分攪拌し た。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し て化合物 5 d ( 2. 5 m g , 9 6 %) を白色固体として得た。

¹ H - N M R ： <5 (C D C I ₃) 1. 0 7 ( 3 H, s ) , 1. 6 8 ( 3 H, s ) ， 1. 7 2 ( 3 Η, s ) ， 1. 9 9 ( 3 Η， s ) , 1. 2— 1. 4 ( 4 Η, m) , 1. 6— 2. 0 (4 Η, m) ， 2. 1 — 2. 2 ( 1 Η, m) , 2. 4 4 ( 1 Η, b r s ) ， 2. 7 2 ( 1 Η， d d , J= 2. 1 , 1 5. Ο Η ζ ) , 4. 2 — 4. 3

( 1 Η, m) , 4. 6 8 ( 1 Η, s ) , 4. 8 1 ( 1 Η， s ) ， 5. 3 - 5. 4

( 1 Η , m ) ρ ρ m . 実施例 5 化合物 5 eの合成 化合物 5 b ( 1 0 m g , 0. 0 4 5 mm o 1 ) のクロ口ホルム （ 1 m l ) 溶液 に、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 0. 8m l ) 、 塩化メタンスルホニル （0. 8 ^ 1 , 0. 1 0 mm o 1 ) を加え室温で 1 0時間攬拌した。 反応液を氷水にあ け、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （シリカ ゲル 5 g ; へキサン ： 酢酸ェチル = 4 ： ) により分離精製し、 化合物 5 e ( 1 1 m g , 8 2 %) を得た。

¹ H - NMR ： δ (C D C 1 ₃) 1. 0 6 ( 3 H, s ) ， 1 . 7 0 ( 3 H， s ) , 1. 7 8 ( 3 H, b r s ) , 2. 1 5 ( l H， mに 2. 4 3 ( 1 H, b r s ) ,

2. 7 1 ( 1 H， d t ， J= 2. 4 , 1 4. 7 ) , 3. 0 1 ( 3 H， s ) , 3. 6 9 ( 1 H, m) , 4. 2 3 ( 1 H， d , J= 8. 1 ) ， 4. 6 2 ( 1 H , s ) ， 4 -

7 8 ( 1 H， s ) p p m. 実施例 6 化合物 5 gの合成

化合物 4 c ( 5 1 mg、 0. 2 3 4mm o l ) のエタノール （ 0. 5m l ) 溶 液に、 窒素雰囲気下室温で塩酸ヒ ドロキシァミン （4 9 m g、 0. 7 0 mm o 1 ) とピリジン （ 7 5. 5 0. 9 3 3 mm o 1 ) を加え， 3時間攪拌した。 さ らに塩酸ヒ ドロキシァミン （4 9 mg、 0. 7 0 mm o 1 ) とピリジン （ 7 5. 5 1 > 0. 9 3 3 mm o 1 ) を加え 4時間攪拌した。 濃縮後、 残渣に水を加え 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 1 N塩酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、 飽和食塩水にて順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮した 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し化合物 5 g (4 7 m g ,

8 6 %) を得た。

! H-NMR ： δ ( C D C I ₃) 1. 0 9 ( 3 H, s ) ， 1. 7 0 ( 3 H， s ) ， 1. 8 6 ( 3 H, s ) , 1. 2 — 1. 9 ( 6 H, m) , 2. 2 - 2. 4 ( 2 H， m) , 2. 4 9 ( 1 H， b r s ) , 2. 8 8 ( 1 H, d , J= 1 6. 0 H z ) , 3. 0 3 ( 1 H, d t , J= 3. 6 , 1 8. 0 H z ) ， 4. 6 7 ( 1 H, s ) , 4. 7 8 ( 1 H, s ) ， 9. 4 5 ( 1 H, b r s ) p p m. 実施例 7 化合物 5 hの合成

化合物 4 c ( 1 0 9 m g、 0. 5 mm o 1 ) を実施例 1 と同搽に反応を行い、 粗生成物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し化合物 5 h ( 1 3 7 m g , 7 1 %) を得た。

¹ Η - N M R ： δ ( C D C 1 ₃) 1 . 0 2 ( 3 H, s ) , 1 . 6 9 ( 3 H, s ) ,

I . 8 2 ( 3 H， s ) ， 2. 4 3 ( 3 H, s ) ， 1 . 2 — 2. 4 ( 1 0 H, m) , 2. 8 4 ( 1 H, d , J= 1 5. 8 H z ) , 4. 6 1 ( 1 H, s ) ， 4. 7 6 ( 1

II, s ) ， 7. 1 8 ( 1 H, s ) , 7 . 3 1 ( 2 H, d , J= 8. 6 H z ) , 7. 8 9 ( 2 H, d , )= 7. 6 H z ) p m. 実施例 8 化合物 5 i の合成

化合物 5 g ( 4 4 m g、 0. 1 8 8 mm o 1 ) のメタノール （ 1 . 5 m 1 ) 溶 液に、 窆素雰囲気下室温で水素化シァノホウ素ナトリウム （ 3 7 m g、 0. 5 6 6 mm o 1 ) 、 酢酸アンモニゥム （ 1 6 0 m g、 2. 0 7 mm o 1 ) を加え、 三 塩化チタン水溶液 （ 0. 3 2 m l ) を滴下した。 室温で 4 0分間攪拌した後、 反 応溶液を飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液中にあけた。 酢酸ェチルで 2回抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮 した残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し化合物 5 i ( 2 5 m g , 6 1 %) を得た。

¹ Η - N M R ： (5 ( C D C 1 ₃) 1 . 1 3 ( 3 H, s ) , 1 . 7 1 ( 3 H, s ) ， 1 . 7 5 ( 3 H , s ) ， 1 . 1 — 2. 0 ( 8 H, m) , 2. 1 — 2. 2 ( 1 H, m) , 2. 4 1 ( 1 H, b r s ) , 2. 6 8 ( 1 H， d , ]= 1 5. 0 H z ) , 3. 3 2 ( 1 H， b r s ) , 4 - 7 1 ( 1 H， s ) , 4. 7 7 ( 1 H, s ) p m. 実施例 9 化合物 5 j の合成

化合物 5 i ( 1 4 m g , 0. 0 6 4mmo l ) のクロ口ホルム （ l m l ) 溶液 に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （ 0. 5m l ) を加え、 次いで窒素雰囲気下 0 t: で塩化メタンスルホニル （ 1 0 μ し 0. 1 2 7 mmo l ) を加え、 Ot:で 30 分、 室温で 4 0分間攪拌した。 さらに塩化メタンスルホニル （ 1 0 m 1 、 0. 1 2 7 mm o 1 ) を追加し、 室温で 4時間 }¾拌した。 反応液を飽和塩化アンモニゥ ム水溶液にあけ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムにて乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラ フィ一にて精製して化合物 5 j (3. 4mg， 1 8 %) を得た。

¹ H - NM R ： δ ( C D C 1 a ) 1. 1 0 ( 3 Η, s ) , 1. 5 6 ( 3 H, s ) , 1. 7 1 ( 3 H, s ) , 1. 7 5 (3 H， s ) , 1. 0— 2. 0 ( 8 H, m) . 2. 1— 2. 3 ( 1 H , m ) , 2. 4 3 ( 1 H， b r s ) ， 2. 6 8 ( 1 H , d t， 3= 2. 1， 1 5. 0 H z ) , 2. 0 1 ( 3 H, s ) ， 3. 8— 3. 9 ( 1 H, m) , 4. 0— 4. 1 ( 1 H, m) , 4. 7 0 ( 1 H, m) , 4. 7 7 ( 1 H, m ) p p m . 実施例 1 0 化合物 6 dの合成

窒素雰囲気下一 7 8 tで液体アンモニア （20m l ) にリチウム （2 6. 0 m g、 3. 7 5 mm o 1 ) を加え、 溶解させた。 次いで化合物 4 e ( 2 3 2 m g ) と t 一ブチルアルコール （64. 6mg、 0. 8 7mmo l ) の THF溶液 （2 m l ) を加え、 3時間還流後、 THF ( 1 0m l ) を加えた。 反応液を室温まで 昇温して液体アンモニアを留去し、 さらに 1 0分間加熱還流した。 氷冷後、 クロ 口リ ン酸ジェチル （ 0. 6 9 m 1、 4. 8 mm o 1 ) を加え、 室温で 1. 5時間 攪拌した。 さらにクロ口リ ン酸ジェチル （0. 3 1 m l、 2. 2mmo l ) を加 え室温で 1時間攪拌した。 反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液 （20m l ) に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて 精製し化合物 6 d ( 1 9 m g , 8 %) を得た。

¹ H - N M R ： δ (CDC 1 ₃ ) 0. 86 ( 3 H, s ) ， 0. 96 ( 3 H, d , J = 6. 3 H z ) , 0. 9 5 - 1. 7 4 ( 1 2 H, m) , 1. 7 3 ( 3 H, s ) ,

I . 7 7— 1. 9 3 ( 1 H, m) , 3. 1 2 ( 1 H， d d d , J= 5. 1， 9. 8 ,

I I . 0 H z ) , 4. 6 7 - 4. 7 0 ( 2 H, m) p p m . 実施例 1 1 化合物 6 eの合成

化合物 6 a (4 2 m g , 0. 1 9 1 mmo l ) の 1， 2—ジクロロェ夕ン （0. 2m l ) 溶液に、 窒素雰囲気下室温にて卜リクロロ酢酸 （94mg、 0. 5 7 2 mm o 1 ) を加え、 室温で 1. 5時間、 50でで 1. 5時間攪拌し、 さらに室温 で 1 6時間放置した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 齚酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃 縮した。 残淹をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し化合物 6 e ( 2 5 m g , 34 %) を得た。

¹ H - N M R ： δ (CD C I ₃ ) 0. 99 ( 3 H, d , J= 6. 3 H z ) , 1. 0 9 ( 3 H, s ) , 1. 5 8 ( 3 H, s ) , 1. 60 ( 3 H, s ) ， 1. 7— 1. 9 ( 1 0 H, m) ， 2. 1— 2. 3 ( 1 H， m) , 2. 3 6 ( 1 H, d d d， J = 2. 4， 5. 4， 1 4. 4 H z ) , 2. 53 ( 1 H, d t , J= 6. 9， 1 4. 4 H z ) p p m .

^{1 3} C - NMR ： δ (CDC 1 ₃) 1 1. 2 9， 1 6. 1 9, 2 1. 60, 2 2. 6 8, 2 3. 2 9， 2 5. 9 5, 3 3. 3 5， 38. 04, 40. 32, 4 1. 0 5, 4 5. 4 7， 4 6. 74， 5 0. 6 7, 9 1. 00, 9 1. 38， 1 6 0. 0 7 , 2 1 2. 64 p p m. 実施例 1 2 化合物 8 bの合成

化合物 8 a ( 1 0 9mg、 0. 5 mm o 1 ) を実施例 6と同様に反応を行い、 粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し化合物 8 b ( 8 3 m g, 7 1 %) を得た。

¹ H - NM R ： δ (CDC 1 ₃) 0. 96 (3 H， s ) , 1. 09 (6H， d , ] = 7. 0 H z ) , 1. 9 1 ( 3 H, s ) ， 1. 3— 1. 7 ( 4 H, m) , 2. 0 - 2. 5 (4H， m) , 3. 0 5 ( 1 H, d d d , J= 1. 8， 7. 5, 1 8. 0 H z) , 6. 30 ( 1 H, s ) , 9. 29 ( 1 H， b r s ) p p m. 実施例 1 3 化合物 8 cの合成

化合物 8 b (3 7 m g , 0. 1 5 8 mm o 1 ) のジクロロメタン （1 m l ) 溶 液に、 窒素雰囲気下一 7 8 でトリエチルァミン （33. 1 1、 0. 2 3 8 m mo 1 ) と塩化メタンスルホニル （ 1 4. 7 μ 1、 0. 1 9 0mmo l ) を加え、 30分間攒拌した。 反応液を 1 N—塩酸水溶液にあけ酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて 精製し化合物 8 c ( 5 2 m g , 1 00 %) を得た。

' H - NMR ： <5 (C D C 1 ₃) 0. 9 7 (3 H, s ) , 1. 1 0 ( 6 H, d , J = 7. 2 H z ) , 1. 3— 1. 7 ( 4 H, m) , 1. 9 3 ( 3 H, s ) , 2. 0 一 2. 7 ( 4 H, m) ， 3. 04 ( 1 H， d d d , ]= 2. 0, 7. 8, 1 8. 4 H z ) , 3. 1 8 (3 H， s ) ， 6. 30 ( 3 H, s ) p p m. 実施例 1 4 化合物 8 dの合成

化合物 8 a ( 1 09 m g , 0. 5 mm o 1 ) を実施例 1と同様に反応を行い、 粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィ一にて精製し化合物 8 d ( 1 40 m g , 7 0 %) を得た。 ¹ H - NMR ： 6 (C D C 1 ₃ ) 0. 8 7 ( 3 H, s ) , 1. 0 6 ( 3 H， d， J = 6. 9 H z ) , 1. 0 6 ( 3 H， d， J= 6 - 6 H z ) ， 1. 3 — 1. 6 ( 4 H, m) , 1. 8 6 ( 3 H, s ) , 2. 4 1 ( 3 H, s ) , 2. 0— 2. 6 ( 5 H， m) ， 6. 2 4 ( 1 H, s ) , 7. 3 0 ( 2 H, d , J= 7. 8 H z ) , 7. 9 0 ( 2 H , d , J= 7. 8 H z ) p p m. 実施例 1 5 化合物 8 eの合成

化合物 8 a ( 1 0 9 mg、 0. 5 mmo l ) のエタノール （ l m l ) 溶液に、 窒素雰囲気下一 7 8 :にて 1 . 5 M水素化ジイソブチルアルミニウム— トルエン 溶液、 （ 0. 3 6 7 m l 、 0. 5 5 mmo 1 ) を加え、 2時間攪拌した。 反応液 を 1 N塩酸水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し た。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し化合物 8 e ( 3 3 m g , 3 0 %) を得た。

¹ Η - N M R ： δ (C D C 1 ₃) 1 - 0 0 ( 3 Η, s ) , 1. 0 5 ( 3 Η, d, J = 6. 6 Η ζ ) , 1 . 0 6 ( 3 Η, d , 1= 6. 6 Η ζ ) , 1. 3 - 1. 5 ( 4 Η, m) , 1. 7 9 ( 3 Η, s ) , 1. 6 — 1. 8 ( 2 Η, m) , 1. 9一 2. 1 ( 2 Η, m) , 2. 1 — 2. 4 ( 2 Η, m) ， 4. 1 1 ( 1 Η, t , 】= 8. 1 Η ζ ) ， 6. 0 8 ( 3 Η, s ) p pm. 実施例 1 6 化合物 1 0 bおよび化合物 1 1 bの合成

工程一 1 化合物 l bと 2 aの合成

セリネン 1 a混合物 （α : /3 =約 1 : 9 ) ( 5 0 0 m g , 2. 4 mm o 1 ) に トリクロ口酢酸 （ 4 0 0 m g， 2. 4 mm o 1 ) を加え室温で 4時間攪拌した。 反応液をへキサンと水で分配し、 へキサン移行部を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣を メタノ一ル （ 5m l ) に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （4m】 ） を加え、 室温で 6時間攪拌した。 反応液を氷水にあけ、 へキサンで抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をカラム クロマトグラフィー （メルク社、 ローバ一カラム、 サイズ A ； へキサン ： 酢酸ェ チル = 1 00 ： 1 ) により精製し、 化合物 1 bと 2 aの混合物 （約 1 ： 2 ) (2 8 0 m g , 6 5 %) を得た。 工程一 2 シリルエーテル混合物 4 2の合成

上記混合物 （ 1 84mg， 0. 8 3mmo l ) の乾燥ジメチルホルムアミ ド （ 1 m l ) 溶液に氷冷下イミダゾ一ル （ 1 1 3mg, 1. 6 5mmo l ) , 次いで卜 リエチルクロロシラン （ 1 6 6 /z l , 0. 9 9mmo l ) を加え、 1時間撹拌し た。 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をカラムク口マトグラフィー (メルク社、 口一バーカラム、 サイズ A ； へキサン ： 酢酸ェチル = 20 ： 1 ) に より分離精製し、 化合物 1 bと 2 aのヒ ドロキシがトリエチルシリルである、 シ リルェ一テル混合物 4 2 ( 22 8 m g , 82 %) を得た。

¹ H - NM R ： δ (CDC 1 ₃) ： 0. 6 8 ( s ) , 0. 7 6 ( s ) ， 1. 0 1 (s ) , 4. 43 ( s ) , 4. 70 ( s ) ， 5. 3 1 ( s ) p p m . 工程— 3 ( I S, 2 R, 4 a S , 7 I^ 8 a R) — 1 ,— 2— ポ ^ン一— 7— ( 1 一 卜リエチルシリルォキシ一 ；！ ーメチルェチル） 一 1， 2， 3, 4, 4 a, 5， 6 , 7 , 8 , 8 a—デカヒ ドロ一 1 , 4 a—ジメチル—ナフタレン （化合物 36) および （ 1 R, 4 a R , 7 R , 8 a R ) 一 7— （ 1一 トリ工チルシリルすキシー 1一メチルェチル） 一 1 , 2 , 3 4 , 4 &_, 5._6 , _7 , _8, 8 a - ]ヒ ド ロー 4 a—メチルーエポキシメタノーナフ夕レン （化合物 3 7) の合成

シリルエーテル混合物 42 ( 1 2. 1 g , 3 6 mm o 1 ) の乾燥ジク口ロメ夕 ン （ 300 m 1 ) 溶液に炭酸水素ナトリウム （3 g) と m—クロロ過安息香酸 （ 8 0 %) ( 4. 6 g , 2 1. 4 mm o 1 ) を加え一 1 0 ：で 2時間攪拌した。 反応 液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧漉縮した残渣を シリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （シリ力ゲル 1 1 0 g ； へキサン ： 酢酸ェ チル = 1 0 0 ： 1 ) により分離精製し、 非極性フラクションょり原料 42 (4. 6 g, 3 8 %) を回収し、 極性フラクシヨンより化合物 3 7 ( 1. 5 8 g , 1 2 %) を、 さらに最も極性の強いフラクションより化合物 3 6 ( 3. 26 g , 2 6 %) を得た。 化合物 3 7

¹ H - NMR δ (CD C . 5 5 ( 6 H, q , ]= 7. 5 H z ) , 0. 8 3 ( 3 H, s ) , 0. 9 9 ( 9 H, t , J= 7. 5 H z ) , 1 - 1 3 (3 H, s 1. 1 6 (3 H, s ) , 2. 5 1 ( 1 H, d， =4. 5 H z ) , 2. 7 0 ( 1 H, d d , J= 4. 5 , 1. 8 H z ) p p m.

I R : vma x (CHC 1 ₃) ： 2 94 2, 2 8 6 6 , 1 4 5 7 , 1 3 7 9, 1 2 3 1 , 1 1 4 7 , 1 0 3 3 c m-¹.

化合物 3 6

¹ H - N M R δ (CDC 1 ₃) : 0. 58 (6 H， q, 1= 7. 5 H z ) , 0. 7 6 ( 3 H, s ) , 0. 9 6 (9H， t , = 7. 5 H z ) , 1. 1 8 ( 3 H, s ) , 1. 2 0 ( 3 H, s ) , 1. 2 3 (3 H, s ) , 2. 9 3 ( 1 H, b r s ) p p m .

I R : vma x (CHC 1 ₃) : 1 4 5 3, 1 38 1 , 1 2 3 2, 1 1 4 6, 1 0 3 7 , 93 7 c m-¹. 工程一 4 化合物 1 0 bおよび 1 1 bの合成

ヨウ素 （ 1 4mg, 0. 1 1 3 mm o 1 ) のァセトニトリル （ 1 m 1 ) 溶液に トリフエニルホスフィ ン （36mg， 0. 1 3 6mmo l ) を加え、 室温で 5分 間攪拌した。 次いで反応液に化合物 36 ( 40 m g , 0. 1 1 3 mm o 1 ) を加 え室温で 2 0分間搜拌した後、 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液をチォ硫酸ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー （メルク社、 ローバ一 カラム、 サイズ A ； へキサン ： 齚酸ェチル = 9 ： 1〜 2 ： 1 ) により分離精製し、 非極性フラクシヨ ンより化合物 1 0 b ( 3 m g , 1 2 %) を、 極性フラクシヨ ン より化合物 l i b ( 2 0 m g , 74 %) を得た。 化合物 1 0 b

融点 ： 1 3 8— 1 40で

E I - M S (m/z ) : 2 3 8 [M] +

元素分析 （C _{1 5}H₂₆〇 ₂ - 1ノ 5 H₂0として）

計算値 ： C, 7 4. 4 6 % ； H , 1 1. 00 %

実測値 ： C， 7 4. 5 7 % ； H, 1 0. 8 7 %

¹ H - N M R ： <5 ( C D C 1 ₃) 0. 69 ( 3 H, s ) , 1. 2 1 ( 6 H, s ) , 2. 2 7 ( 1 H, d, 1 0. 8 ) , 1. 43 ( 1 H, d d, J = 2. 4， 2. 7 ) ，

4. 6 1 ( 1 H , s ) , 4. 9 6 ( 1 H, s ) p p m .

I R : v m a x (CD C 1 ₃ ) 3 606 , 2 93 8, 2 8 68， 1 64 5 , 1 4 6 7 , 1 4 5 2 , 1 3 8 1， 1 2 3 9, 1 1 4 7 , 90 7

化合物 1 1 b

¹ H - N M R ： (5 (CDC 1 ₃) 0. 9 7 ( 3 H, s ) ， 1. 1 9 (3H, s ) ， 1. 2 5 (3 H， s ) , 1. 80 ( 3 H, b r s ) , 5. 54 ( 1 H, b r s ) ,

5. 6 3 ( 1 H , b r s ) p p m . 実施例 1 7 化合物 1 5 aおよび化合物 1 5 bの合成

実施例 1 6で得た化合物 3 7 ( 1 00 m g , 0. 2 84 mm o 1 ) の乾燥 TH F (2m l ) 溶液に、 2 M三フッ化ホウ素ジェチルェ一テル錯体ージクロ口メタ ン溶液 （2 80 w l ， 0. 56 mm o 1 ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応 液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー （メル ク社、 口一バーカラム、 サイズ A ； へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1 ) により分離 精製し、 非極性フラクションより化合物 1 5 a ( 4 m g , 6 %) を、 極性フラク シヨンより化合物 1 5 b ( 4 m g , 6 %) を得た。 化合物 1 5 b

¹ H - N M R ： δ ( C D C 1 a ) 1. 0 6 ( 3H， s ) , 1. 2 0 ( 3 Η , s ) , 1. 2 1 ( 3 Η， s ) ， 2. 1 2 ( 2 Η, m) , 2. 7 5 ( l H， m) , 3. 4 1 ( I II, b r s ) , 4. 04 ( 1 Η, d , 3= 1 1. 4) ， 4. 1 4 ( 1 Η , d， J = 1 1. 4 ) ρ ρ m .

I R : ν m a χ ( C Η C 1 ₃ ) 2 9 3 7 , 2 849, 1 64 2 , 1 4 5 6， 1 3 7 8, 8 9 0 c m—¹. 実施例 1 8 化合物 1 8および化合物 1 9の合成

セリネン 1 a混合物 （ α ： /3 =約 1 ： 9 ) ( 204 m g , 1 mm o 1 ) の乾燥 ジクロロメタン （2m l ) 溶液に炭酸水素ナトリウム （ 5 0mg) と 80 %メタ クロ口過安息香酸 （ 2 0 8 m g , 1 mm o 1 ) を加え、 氷冷下 1. 5時間攪拌し た。 反応液を氷水にあけ、 S乍酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮し た残渣をカラムクロマ トグラフィー （メルク社， 口一バーカラム， サイズ A ； へ キサン ： 醉酸ェチル = 20 ： 1 ) により分離精製し、 非極性フラクショ ンより化 合物 1 8 (6 0 m g , 2 7 %) を得た。

E I - M S (m/z ) : 220 [M]*

1 HNMR ： δ (CDC 1₃) 0. 8 0 ( 3 H, s ) , 1. 23 ( 3 H, s ) ， 1 7 5 ( 3 H, s ) , 2. 9 3 ( l H, b r s ) , 4. 7 2 ( 2 H, b r s ) p p m . 極性フラクションより化合物 1 2 a ( 6 2 m g , 2 8 %) を、 さらに最も極性の 強いフラクショ ンより化合物 1 9 ( 1 9 m g , 8 %) を得た。

E I - M S (m/z ) ： 2 2 0 [M]¹

¹ H N M R ： 6 (C D C 1 ₃) 0 - 7 2 ( 3 H, s ) , 1 . 3 1 ( 3 H, s ) , 2. 3 0 ( 1 H， d , 1= 1 3. 2 ) , 2. 6 4 ( 1 Η, m) , 2. 5 6 ( 1 H, m) , 4. 7 2 ( 1 H, m) ， 4. 4 4 ( 1 H， b r s ) p p m.

I R : v m a x (C H C 1 3 ) 2 9 3 2 , 2 8 4 5 , 1 6 4 4 , 1 4 4 1 , 1 3 7 8， 8 8 9 c m- ¹. 実施例 ] 9 化合物 2 0の合成

トリ チルシリルトリフレート （ 6 1 、 0. 0 3 mm o 1 ) の塩化メチレン （ 6 m l ) 溶液に、 窒素雰囲気下— 7 8tで 1 , 2—ピス トリメチルシリ ロキシェ夕 ン （ 0. 8 8 3 m l 、 3. 6 mm o 1 ) と化合物 4 c ( 6 5 5 m g , 3 mm o 1 ) の塩化メチレン （ 2 m l ) 溶液を加え、 1. 5時間攪拌した。 さらに トリ メチル シリルトリフレ一ト （ 2 3 /_i l 、 0. 1 2 mmo 】 ） を追加し、 一 7 8 °Cで 2時 間撹拌した後、 0 で 1. 5時間、 室温で 7時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜 グラフィ一にて精製し化合物 2 0 ( 1 1 3 m g , 1 4 %) を得た。

¹ H - N M R ： δ (C D C 1 ₃) 0 - 9 9 ( 3 H， d , J -= 6. 6 H z ) , 1. 1 0 ( 3 H, s ) ， 1 . 7 6 ( 3 H, s ) , 1. 3— 1 . 6 ( 511, m) , 1. 6 — 1. 8 ( 3 H, m) ， 2. 5— 2. 7 ( 2 H, m) , 3. 8 - 4. 0 ( 4 H， m) , 4. 7 0 ( 1 H, s ) ， 4. 8 2 ( 1 H, s ) ， 5. 2 6 ( 1 H， b r s ) P P m. 実施例 2 0 化合物 2 3 bの合成 化合物 2 3 a ( 2 0 0 m g , 1. 0 3 mm o 1 ) の乾燥エーテル （ 2 m l ) 溶液 に、 一 7 8で冷却下 3 M臭化メチルマグネシウム—ジェチルエーテル溶液 （ 3 8 0 μ 1 , 1 . 1 3 mm o l ) を加え、 一 7 8 °Cで 4時間撹拌した。 反応液に飽和 塩化アンモニゥム水溶液を加え、 エーテルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （シリカゲル 3 5 g ; へキサン ： 酢酸ェチル = 7 ： 1 ) により 分離精製し、 化合物 2 3 b ( 1 5 0 mg, 6 9 %) を得た。

¹ H N R ： 6 (C D C 1 a ) 0. 8 7 ( 3 H, s ) , 0. 9 3 ( 3 H, s ) , 1 2 1 ( 6 H, s ) ， 1. 6 8 ( 3 H, b r s ) , 1. 9 6 ( 2 H, m) , 5. 3 0 ( 1 H , b r s ) p p m.

I R : レ m a x ( C H C 1 ₃) 3 6 0 5 , 2 9 6 5 , 2 8 6 8 4 6 8 , 1 4 5 5 , 1 3 8 4 , 1 3 7 0 , 9 0 6 , 8 1 8 c m- ¹. 実施例 2 1 化合物 2 3 dの合成

化合物 2 3 c ( 1 9 6 m g , 1. O mmo l ) の乾燥ジクロロメ夕ン （ 2 m l ) 溶液に、 卜リエチルァミン （ 2 0 8 し 1. 5 mmo l ) , 塩化メタンスルホ ニル （ 1 0 0 μ 1 ， 1. 3 mm o 1 ) を加え、 氷冷下 3 0分、 室温で 3 0分間攪 拌した。 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾液を 減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （シリカゲル 3 5 g ； へキサ ン ： 酢酸ェチル = 4 ： 1 ) により分離精製し、 化合物 2 3 d ( 2 7 3 mg, 1 0

0 %) を得た。

¹ H NM R ： δ ( C D C 1 ₃) 0. 8 7 ( 3 Η, s ) , 0. 9 2 ( 3 H, s ) , 1 . 4 2 ( 3 H， d , 】= 6. 6 ) , 1. 6 7 ( 3 Η, b r s ) , 2. 9 9 ( 3 Η, s ) ， 4. 7 6 ( 1 Η, m) ， 5. 3 3 ( 1 Η, b r s ) ρ ρ m .

1 R : ν m a χ (CHC 1 3 ) 2 9 5 6， 2 8 6 8 , 1 4 5 0 , 1 4 1 5， 1 3 84, 1 3 5 5, 9 7 0, 9 1 6， 8 2 0 c m -¹. 実施例 2 化合物 2 3 f の合成

化合物 2 3 e (2 0 m g , 0. 1 0 mm o 1 ) の乾燥ジクロロメタン （2m l ) 溶液に、 卜リエチルァミン （ l l mg, 0. l l mmo l ) , 塩化ァセチル （8 mg， 0. 1 0 mm o 1 ) を加え、 氷冷下 1時間撹拌した。 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾液を減圧濃縮し、 シリカゲルカラム クロマ トグラフィー （シリ力ゲル 1 5 g ； へキサン ： 酢酸ェチル = 1 : 1 ) によ り分離精製し、 化合物 2 3 f (2 1 mg， 8 7 %) を得た。

¹ HNMR ： δ (CDC 1₃) 0. 86 ( 3 H, s ) , 0. 90 ( 3 H, s ) , 1. 1 2 ( 3 Η , d , J= 6. 9) , 1. 66 ( 3 Η, b r s ) , 1. 96 ( 3 Η, s ) , 3. 9 2 ( 1 Η, m) , 5. 3 0 ( 1 H, b r s ) , 5. 2 5 ( 111, r s ) P P m.

I R : レ ma x (C H C 1 ₃) 3436， 2 960， 2 8 64, 1 6 6 0， 1 5 1 2， 1 449, 1 369, 96 1， 906 cm"¹. 実施例 2 3 化合物 2 3 gの合成

ソルビン酸 （2 5mg， 0. 2 2 5 mm o 1 ) の乾燥ジクロロメタン （3m l ) 溶液に、 1， 1 ' 一カルボニルジイミダゾ一ル （40mg， 0. 24 6 mm o 1 ) を加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 次に、 化合物 2 3 e (4 Omg, 0. 20 mm o 1 ) の乾燥ジクロロメタン （ 1 m l ) 溶液を滴下し， 4 で 3時間撹拌 した。 反応液を氷水にあけ、 齚酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾液を減 圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 3 5 g；へキサン ： 酢酸ェチル = 3 ： 1 ) により分離精製し、 化合物 2 3 g ( 1 Omg, 1 7 %) を 得た。 ¹ H N M R ： (5 ( C D C 1 a ) 0. 8 5 ( 3 H, s ) ， 0. 9 0 ( 3 H， s ) , 1 1 5 ( 3 H, d , J= 6. 3 ) ， 1. 6 5 ( 3 H， b r s ) , 1. 8 3 ( 3 H, d , J= 6. 0 ) ， 1 . 9 4 ( 2 H, b r s ) , 4. 0 1 ( 1 H, m) , 5. 2 9 ( 1 H , b r s ) , 5. 2 2 ( 1 H， b r s ) , 5. 7 0 ( 1 H , d , J= 1 5. 0 ) , 6. 0 0 - 6. 2 0 ( 2 H, m) , 7. 1 7 ( 1 H， d d , J= 9. 9， 1 5. 0 ) P P m . 実施例 2 4 化合物 2 4 cの合成

化合物 2 4 b ( 3 3 8 m g , 1. 7 2 mm o 1 ) を実施例 2 1 と同様にスルホ二 ル化を行い化合物 2 4 c ( 4 3 7 m g , 9 3 %) を得た。

¹ H N M R ： (5 (C D C 1 ₃) 0. 9 8 ( 6 H, s ) , 1. 4 5 ( 3 H， d , J = 6. 2 ) , 1. 5 9 ( 3 Η， s ) , 1. 9 0 ( 2 Η, t , J= 6. 2 ) , 3. 0 1 ( 3 Η， s ) ， 4. 8 0 ( 1 Η， d q , J= 6. 2， 1 2. 4 ) p p m.

I R : レ m a x (C H C 1 ₃) 2 9 3 3 , 2 8 6 6 , 1 4 7 3 , 1 4 5 6 , 1 4 1 4 , 1 3 8 3 , 1 3 5 7 , 1 1 7 3， 9 7 0 , 9 1 6 c m - ' . 実施例 2 5 化合物 2 5 aの合成

工程一 1 (E) — 4 一 （ 3—ァセ卜キシ— 2 , 6 , 6 — トリ メチル— 1 —シク 口へキセン一 1 —ィル） 一 3—ブテン— 2—オン（化合物 3 8)および （E) - 4 一 （ 3 —ヒ ドロキシー 2 , 6， 6— トリメチル一 1 -シク口へキセンー 1 一ィル） 一 3—ブテン一 2 —オン（化合物 3 9)の合成

化合物 2 2 a ( 5 g , 2 6 mm o 1 ) のクロ口ホルム （ 2 0m l ) 溶液に、 N— ブロモこはく酸イミ ド （ 6. 5 g , 3 6 mm o 1 ) を加え 4 0分間加熱還流した。 冷却後、 石油エーテルを加え析出したこはく酸イミ ドを濾去した。 溶媒を減圧留 去した後、 ジォキサン （ 1 5 m l ) に溶解し、 酢酸ナトリゥムー酢酸水溶液 （酢 酸ナトリウム， 2. 5 g , 3 1 mm o 1 , 酢酸， 8m し 水， 8 m l ) を加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応液を氷水にあけ、 エーテルで抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 1 5 0 g ； へキサン ： 酢酸ェチル = 4 ： 1〜 1 ： 1 ) により分離精製し、 非極性フラクショ ンより化合物 3 8 (90

0 m g , 1 4 %) を、 極性フラクショ ンよ り化合物 3 9 ( 2. 48 g , 46 %) を得た。 化合物 38

¹ H - N M R ： δ (CDC 1 ₃) : 1. 0 5 ( 3 H, s ) ， 1. 09 ( 3 H, s ) ， 1. 7 0 (3 H， s ) , 2. 0 9 ( 3 H, s ) , 2. 3 1 (3 H, s ) , 5. 2 4 ( 1 H, t， J= 4. 8) ， 6. 1 3 ( 1 H， d, ]= 1 6. 5 ) , 7. 1 8 ( 1

H, d, J- 1 6. 5) p p m.

化合物 3 9

¹ H - N R ： ό (C D C 1₃) : 1. 04 (3 H， s ) ， 1. 0 7 (3 H, s ) ,

I . 8 5 ( 3 H, s ) , 2. 3 1 (3 H， s ) , 4. 0 1 ( 1 II , b r s ) , 6. 1 2 ( 1 H, d， J= 1 6. 2) ， 7. 1 9 ( 1 H, d , ]= 1 6. 2 ) p p m. I R : vm a x (CHC 1 ₃) ： 3 604, 2 9 6 3 , 2 8 6 6 , 1 6 6 9, 1 6 0 8， 1 44 9 , 1 3 6 2 , 1 2 5 5 , 1 1 7 5, 1 0 2 2 , 99 6 , 9 7 8 c m ¹ 工程一 2 4— (3—ァセトキシ— 2 , 6 , 6— トリメチルー 1ーシクロへキセ ンー 1一ィル） 一 2—ブタノン （化合物 40) の合成

化合物 3 8 ( 840 m g , 3. 2 8mmo l ) のベンゼン （2 0m l ) 溶液に、 クロロ トリス （トリ フエニルホスフィ ン） ロジウム （ I ) ( 1 50mg， 0. 1 64 mm o 1 ) と トリエチルシラン （ 1. 0mし 6. 5 6 mm o 1 ) を加え、 6 O :で 3時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム （シリ 力ゲル 3 5 g ； へキサン ： 酢酸ェチル = 9 ： 1 ) を用いて触媒を濾去し粗生成物 ( 1. 0 g) を得た。 上記化合物 （ 1. O g) をアセ トン （ 1 0m l ) とメタノール （ 1 0m l ) の混 合溶媒に溶解し、 炭酸カリウム水溶液 （炭酸カリウム 1. 0 g， 7. 2mmo 1 と水 1 0m lから調製） を加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗诤し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 50 g ; へキサン ： g乍酸ェチル = 7 ： 1 ) により分離精製し、 化合物 40 (40 0 m g , 48 %) を得た。

¹ H - N M R ： δ ( C D C 1 ₃) : 0. 98 ( 3 Η, s ) , 1. 0 5 (3 H， s ) , 1. 58 ( 3 H, s ) ， 2. 0 7 ( 3 H, s ) , 2. 1 6 (3 H， s ) ， 2. 3 0 (2 H， m) , 2. 54 ( 2 H, m) , 5. 1 3 ( 1 H , t， J=4. 8 ) p p m .

I R : レ m a x (CHC l ₃) ： 2 960 , 28 6 8 , 1 7 1 4, 1 4 7 3， 1 4 3 7， 1 3 7 1 , 1 2 5 1 , 1 1 6 1 , 1 0 1 5， 9 6 1， 86 6 cm . 工程一 3 化合物 2 5 aの合成

ヨウ化メチルトリフエニルホスホニゥム （ 1. 2 g， 3mmo l ) の乾燥 THF ( 1 0m l ) 懸濁液に、 氷冷下力リウムー t—ブトキシド （2 5 2mg, 2. 2

5 mm o ！ ) を加え、 20分間撹拌した。 反応液を一 6 0でに冷却し、 化合物 4 0 ( 3 80 m g , 1. 5 mm o 1 ) の乾燥 T H F ( 2m l ) 溶液を加え一 6 0 〜一 2 0でで 3時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 5 0 g ； へキサン ： 酢酸ェチル = 1 5 : 1 ) により分離精製し、 化合物 2 5 a (3 2 2 m g , 8 6 %) を得た。

¹ H N M R ： δ ( C D C 1₃) 0. 9 9 ( 3 Η, s ) , 1. 0 7 (3 H, s ) ， 1.

6 2 (3 H， s ) , 1. 7 7 ( 3 H, s ) ， 2. 0 7 ( 3 H, s ) , 2. 3 0 ( 2 H, m) , 2. 0 3 - 0. 20 ( 2 H, m) , 4. 7 2 ( 2 H, s ) , 5. 1 4 ( 1 H， t , J= 4. 5) p p m.

I R : vma x (CHC 1 ₃) 2940 , 2 86 2 , 1 7 1 8, 1 646 , 1 4 7 2 , 1 4 5 0 , 1 3 7 2, 1 2 5 3, 9 60, 8 90 c m ¹. 実施例 26 化合物 2 5 bの合成

化合物 2 5 a (2 8 5mg, 1. 1 4mmo l ) の乾燥 THF (8m U 溶液に、 氷冷下、 水素化リチウムアルミニウム （43mg, 1. 1 4 mm o 1 ) を加え、 同温度にて 1. 5時間撹拌した。 反応液が白濁するまで飽和食塩水を加え、 沈殿 物を濾去した。 濂液を減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （シリカ ゲル 3 5 g ； へキサン ： 酢酸ェチル = 7 ： 1 ) により分離精製し、 化合物 2 5 b ( 24 7 m g , q u a n t . ) を得た。

¹ HNMR ： δ (CDC 1 ₃) 0. 9 8 ( 3 H, s ) , 1. 0 5 ( 3 H, s ) , 1. 7 6 (3 H, s ) , 1. 7 7 ( 3 H , s ) , 3. 9 0 ( 1 H, m) , 4. 7 1 ( 2 H , b r s ) p p m.

I R : v m a x (CHC 1 ₃) 3 6 0 5 , 2 96 7 , 2 864 , 1 64 7 , 1 4 7 1 , 1 4 50, 1 3 7 5, 1 3 6 2 , 993， 8 90 c m -¹. 実施例 2 7 化合物 2 5 cの合成

化合物 2 5 b ( 2 2 8 m g , 1. 1 mm o 1 ) を実施例 2と同様に反応を行い、 化合物 2 5 c ( 1 3 1 m g , 57 %) を得た。

¹ H N M R ： δ (CDC 1 ₃) 0. 9 9 (3 H, s ) , 1. 04 ( 3 H, s ) , 1. 7 3 ( 3 H, s ) ， 1. 7 6 (3H， s ) , 3. 0 9 ( 1 H, t , J= 4. 8) ， 4. 7 1 ( 2 H, s ) p p m.

I R : レ ma x (CHC 1 ₃ ) 2 93 6， 1 646 , 1 5 7 6 , 1 5 1 2 , 1 4 7 1 , 1 4 5 2 , 1 3 74, 1 36 1 , 98 9 , 8 8 9 c m一 実施例 2 8 化合物 2 6 aの合成

化合物 2 2 a ( 2 g, 1 0. 4 mm o 1 ) をジォキサン （ 8 0 m l ) と水 （ 2 0 m l ) の混合溶媒に溶かし、 氷冷下、 次亜臭素酸ナトリウム水溶液 （ 3 N水酸化 ナトリウム， 4 0 m l と臭素， 5 g , 3 1 mm o l から調製） を加え同温度にて 4時間攪拌した。 さらに 1 0 %チォ硫酸ナトリゥム水溶液 （ 1 6 m l ) を加え 2 0分間加熱還流した。 反応液を 1 N塩酸水溶液で酸性にした後、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を 減圧留去し粗生成物を得た。 このものをへキサン一酢酸ェチルより結晶化を行レ 無色針伏晶の化合物 2 6 a ( 1. 7 g , 8 4 %) を得た。

¹ Η - N M R ： δ (C D C 1 ₃) 1. 0 8 ( 6 H, s ) , 1. 7 9 ( 3 H, s ) , 2. 0 8 ( 2 H, t , J= 6. 6 ) , 5. 8 5 ( 1 H, d , J= 1 6. 5 ) , 7. 5 6 ( 1 H， d , J= 1 6. 5 ) p p m.

I R : v m a x (CHC 1 ₃) 2 9 3 5 , 2 8 2 6 , 1 6 8 5 , 1 6 3 3 , 1 6 0 7， 1 4 5 7 , 1 3 8 6 , 1 3 7 5 , 1 2 8 1 , 9 8 3 c m - 実施例 2 9 化合物 2 6 bの合成

化合物 2 4 a ( 2 0 0 m g , 1. 0 3 mm o 1 ) を実施例 2 8と同様に反応を行 い、 化合物 2 6 b ( 5 2 mg, 2 6 %) を得た。

¹ H - NMR ： 6 (C D C 1 ₃) 1. 0 0 ( 6 H, s ) , 1. 6 1 ( 3 H, s ) , 1. 9 1 ( 2 H, t， J= 6. 3 ) , 2. 3 2 - 2. 4 4 ( 4 H, m) p p m. I R : レ m a x (CH C l ₃) 2 9 3 1 , 2 8 3 1 , 1 7 0 6 , 1 4 7 3 , 1 4 1 0， 1 3 8 2 c m- ¹. 実施例 3 0 化合物 2 6 cの合成

化合物 2 6 a ( 2 2 0 m g , 1 . 1 3 mm o 1 ) の乾燥 T H F ( 8 m l ) 溶液に、 1 一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） — 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 （ 24 0 m g , 1. 24mmo l ) ， および 1 ーヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル （ 1 5 3 m g , 1. 1 3mmo l ) を加え、 氷冷下で 3 0分間撹拌した。 次いで、 イソ ブチルアミ ン （ 1 20 ^ 1， 1. 34 mm o 1 ) を加えさらに室温で 3時間擾拌 した。 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄 し， 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロ マ トグラフィ ー （シリカゲル 3 5 g ; へキサン ： 酢酸ェチル = 4 ： 1 ) により分 離精製し、 結晶性の生成物を得た。 このものをへキサンより再結晶を行い、 化合 物 2 6 c ( 1 7 0 m g , 60 %) を得た。

¹ H - N M R ： δ (CD C に.,） 0. 9 5 ( 6 H, d, J= 6. 6) ， 1. 0 5 ( 6 H, s ) , 1. 74 (311, s ) ， 2. 0 3 (2 H， t , J= 6. 0) ， 3. 1 9 ( 2 H, t一 l i k e) , 5. 7 3 ( 1 H, d , J= 1 5. 9) ， 7. 3 1 ( 1 H, d， ]= 1 5. 9) , 5. 4 7 ( 1 H， b r s ) p p m.

I R : レ m a x ( C H C I ₃ ) 3449 , 2 9 6 2 , 2 8 6 9, 1 662 , 1 6 2 3， 1 5 1 5， 1 46 7, 1 3 8 7， 9 7 3 , 8 5 5 c m -¹. 実施例 3 1 化合物 2 9 aの合成

化合物 4 1 ( 1. 0 g、 6. 5 7mmo l ) の THF ( 1 m l ) 溶液に、 窒素雰 囲気下 0°Cで水素化ナトリウム （2 8 9mg、 7. 2 3mmo l ) を加えた。 室 温まで昇温し 3 0分間攪拌した。 氷冷化にブロモ酢酸ェチル （0. 80 2 m 1、 7. 2 3 mm o 1 ) を加え、 同温度にて 40分間、 室温で 3 0分間撹拌した。 再 度氷冷し、 水素化ナトリウム （ 1 4 5mg、 3. 6 1 mm o 1 ) とブロモ齚酸ェ チル （0. 40m l、 3. 6 1 mmo l ) を加えた。 3時間撹拌後、 1 N塩酸水 溶液にあけ酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーにて精製し化合物 2 9 a ( 744 m g , 48 %) を得 た。 ¹ H - N M R ： δ ( C D C 1 ₃) 1 . 2 9 ( 3 H， t ， 】= 7. 0 H z ) , 1 . 4 — 1 . 7 ( 2 H, m) . 1 . 7 2 ( 3 H， s ) , 1 . 7 8 ( 3 H， s ) , 1 . 8 一 2. 1 ( 2 H, m) , 2. 1 — 2. 3 ( 2 H, m) , 4. 1 3 ( 2 H, s ) , 4. 2 3 ( 2 H, q , 1= 7 . 0 H z ) , 4. 7 2 ( 1 H， s ) ， 4. 7 3 ( 1 H， s ) ， 5. 5 6 ( 1 H , b r s ) p p m . 実施例 3 2 化合物 2 9 bの合成

化合物 2 9 a ( 6 2 0 m g、 2. 6 0 mm o l ) のエタノール （ 6 m l ) 溶液に、 窒素雰囲気下 0でで 2 N N a〇H水溶液 （ 2. 6 m l 、 5. 2 mm o 1 ) を滴下 し、 4 0分間攪拌した。 濃縮後、 残渣に氷と 1 N塩酸水溶液を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、化合物 2 9 b ( 1 3 6 m g , 2 5 %) を得た。

¹ H - N M R ： 6 ( C D C 1 ₃) 1 . 5 2 ( 1 H, d d d， J= 1 0. 3， 1 2. 3 , 1 2. 3 Η ζ ) ， 1 . 7 3 ( 3 Η， s ) ， 1 . 7 4 ( 3 Η, s ) , 1 . 9 - 2. 3 ( 4 Η, m) ， 4 - 1 3 ( 1 H, d , J= 1 6. 5 H z ) , 4. 1 7 ( 1 H, d , J= 1 6. 5 H z ) , 4. 1 — 4. 2 ( 1 H, m) , 4. 7 3 ( 1 H, s ) , 4. 7 5 ( 1 H, s ) ， 5. 6 1 ( 1 H, m) p p m. 実施例 3 3 化合物 2 9 cの合成

化合物 2 9 a ( 1 1 9 m g、 0. 5 mm o l ) のエタノール （ 2 m l ) 溶液に、 室温化に 2 8 %アンモニア水 （ 2 m l ) を加え、 7時間攪拌した。 濃縮後、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製し化合物 2 9 c ( 5 8 m , 5 5 %) を得た。

¹ H - NMR ： δ (C D C 1 ₃) 1 . 4 — 1 . 6 ( 1 H, m) , 1 . 7 3 ( 6 H, W 9 s ) ， 1. 8— 2. 3 (4 H, m) ， 3. 9 5 ( 1 H， d , J= 1 5. 6 H z ) , 4. 0 5 ( 1 H， d， J= 1 5. 6 H z ) ， 4. 0 7 ( 1 H, b r s ) , 4. 7 3 ( 1 H, s ) , . 7 5 ( 1 H， s ) ， 5. 6 0 ( 1 H， b r s ) , 5. 7 5 ( 1 H， b r s ) , 6. 5 8 ( 1 H, b r s ) p p m. 実施例 34 化合物 2 9 eの合成

化合物 2 9 d (30mg、 0. 2 mm o 1 ) のピリジン （ 1 m】 ） 溶液に、 窒素 雰囲気下室温で塩化フマル酸ェチル （ 5 3. 3 1 、 0. 4mmo l ) を加え、 3 0分間攪拌した。 さらに塩化フマル酸ェチル （2 7 w l 、 0. 2 mm o 1 ) を 追加し、 1時間搜拌した。 反応液を氷と 1 N塩酸水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濂縮した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し化合物 2 9 e ( 3 2 m g , 5 8 %) を得た。

¹ H - NM R ： δ (CDC 1 ₃) 1 - 3 1 ( 3 H, t , J= 7. 2H z ) , 1. 7 0 ( 3 H, s ) ， 1. 7 2 ( 3 H, s ) , 1. 6— 1. 7 ( 1 H, m) , 1. 8 - 2. 0 (2 H， m) , 2. 0— 2. 2 (2 H， m) ， 4. 24 ( 2 H , q , 】 = 7. 2 H z ) , 4. 5 1 ( 1 H, b r s ) , 4. 7 1 ( 1 H , d, 】= 0. 6 H z ) , 4. 7 5 ( 1 H, t , ]= 1. 5 H z ) , 5. 6 5 ( 1 H, b r s ) , 6. 1 1 ( 1 H, d, 】= 8. 4 H z ) , 6. 84 ( 1 H, d , 】= 1 5. 6 H z ) , 6. 9 7 ( 1 H， d , J= 1 5. 6 H z ) p p m. 実施例 3 5 化合物 3 0 cの合成

化合物 30 b ( 1. 1 8 g , 7. 0 mm o 1 ) を実施例 6と同様に反応を行い、 化合物 3 0 c ( 1. 2 1 g , 9 5 %) を得た。

¹ H - N M R ： 0 (CDC 1 ₃) 1. 1 4 (3H, s) , 1. 1 6 (3 H, s ) , 1. 4— 1. 8 (4 H， m) ， 1. 7 6 (3 H， s ) ， 1. 8 9 ( 1 H, d d . J = 1 2. 3， 1 3. 8 H z ) , 2. 0 - 2. 1 ( 1 H, m) , 3. 3 0 ( 1 H, d d d , J= 1. 5 , 3. 9 , 1 4. l H z ) ， 4. 7 7 ( 2 H, s ) ， 8. 7 0 ( 1 H , b r s ) p p m. 実施例 3 6 化合物 3 0 dの合成

化合物 3 0 c (4 0 mg、 0. 2 4 mm o l ) のメタノール （ 1 0 m l ) 溶液に、 1 0 %パラジウム炭素 （ 1 0 mg) を加え、 反応容器内を水素で置換し 3時間接 触還元した。 不溶物を瀘別した後、 瀘液を減圧下に濃縮し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーにて精製し化合物 3 0 d ( 2 4 m g , 5 5 %) を得た。

¹ H - N M R ： δ (C D C 1 ₃) 0. 9 1 ( 3 H， d， 1= 7. 0 H z ) ， 0. 9 4 ( 3 H, d , = 7. 0 H z ) , 1. 1 1 ( 3 H， s ) ， 1. 1 5 ( 3 H, s )

1. 2— 1 . 7 ( 7 H, m) , 3. 2 — 3. 3 ( 1 H , m ) , 9. 3 7 ( 1 II , b r s ) p p m . 実施例 3 7 化合物 3 1 bおよび化合物 3 2 bの合成

化合物 3 0 c ( 4 9mg、 0. 2 mmo l ) のメタノール （2 m l ) 溶液に、 窒 素雰囲気下室温で水素化シァノホウ素ナトリウム （4 0 m g、 0. 6 mm o 1 ) 、 酢酸アンモニゥム （ 1 7 0 mg , 2. 2 mm o 1 ) を加え、 三塩化チタン水溶液 (0. 3 4m l ) を滴下した。 室温で 4 5分間攪拌した後、 反応液を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィ一にて精製し化合物 3 1 bと 3 2 bの 7 : 3の混合物（ 1 3 mg, 3 9 %) を得た。

¹ H - N M R ： <5 ( C D C 1 ₃) 0. 8 7 ( 3 H, s ) , 1 . 0 1 ( 3 H, s ) , 1. 7 2 ( 3 H, s ) ，

f o r β - i s om e r ： 2. 6 0 ( 1 H， d d , J= 3. 8 , 1 1. 6 H z ) p p m.

f o r a l s o m e 2. 8 6 ( 1 H , t , 】= 3. 6 H z ) p p m. 実施例 3 8 化合物 3 1 cおよび化合物 3 2 cの合成

上記 3 1 bと 3 2 bの混合物 （ 1 0 m g、 0. 0 6 mm o 1 ) を実施例 4 と同様 に反応を行い、 化合物 3 1 c と 3 2 cの 6 : 1 の混合物 （ 1 0 m g， 8 0 %) を 得た。

¹ H - N R ： 6 ( C D 3 O D) 0. 8 8 ( 3 Η, s ) , 0. 8 9 ( 3 H, s ) , 1 . 7 2 ( 3 Η , s ) , 1 . 9 5 ( 3 Η , s ) ,

f o r β - i s ο m e r : 3. 7 1 ( 1 Η , d d d , A . 0 , 9. 6， 1 2. 3 Η ζ ) ρ ρ m .

f o r α— i s o m e r : 3. 8 — 3. 9 ( 1 Η , m) ρ ρ m . 実施例 3 9 化台物 3 1 dおよび化合物 3 2 dの合成

卜リフルォロ酢酸 （ 1 . 0 m し 1 3 mm o 1 ) の TH F ( 2 m l ) 溶液に、 窒 素雰困気 ド 0でで 1 . 0 Mボラン一 T H F溶液 （ 3. 0 m l , 3. 0 mm o 1 ) を加え、 5分間攪拌した。 つぎに化合物 3 0 c ( 1 8 1 m g , 1 . 0 mm o 1 ) を加え 4 5分間攪拌した。 反応液に水 （ 1 m l ) を加え、 約半分量まで濃縮した。 氷冷した後、 2 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて p H 1 0とし、 ジェチルェ一 テルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後 濾縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し化合物 3 1 d ( 7 2 m g , 4 0 %) および化合物 3 2 d ( 3 6 m g , 2 0 ) を得た。 化合物 3 1 d

¹ H - NM R ： δ (C D C 1 ₃) 0. 8 2 ( 3 Η, s ) , 1 . 0 3 ( 3 H, s ) ,

1 . 1 一 1 . 6 ( 6 H , m ) , 1 . 7 3 ( 3 H, s ) ， 1 . 9 - 2. 0 ( 1 Η, m) , 2. 1 5 ( 1 H, d d t , J= 2. 0 , 3. 6， 1 2. 8 H z ) , 2. 6 8 ( 1 H, d d , J= 3. 9 , 1 1. 4 H) , 4. 7 0 ( 2 H, s ) p p m.

化合物 3 2 d

¹ H - N M R ： δ (C D C 1 ₃) 0. 9 4 ( 3 H， s ) , 1. 0 1 ( 3 H, s ) , 1. 2— 1 . 7 ( 6 H , m ) , 1. 7 4 ( 3 H, s ) ， 1. 9 7 ( 1 H, d d t , J= 1. 6 , 3. 9 , 1 4. 0 ) , 2. 1 - 2. 3 ( 1 H, m) , 2. 8 1 ( 1 H, t ， 1= 3. 6 H z ) , 4. 7 4 ( 2 H, s ) p p m. 実施例 4 0 化合物 3 1 eの合成

化合物 3 1 a (4 6 m g , 0. 2 7 3 mm o 1 ) を実施例 2 1 と同様に反応を行 い、 化合物 3 1 e ( 5 7 m g , 8 5 %) を得た。

¹ H - N M R ： δ (C D C に ₃) 0. 9 6 ( 3 H, s ) , 1 . 0 6 ( 3 H, s ) ， 1. 2— 1. 8 ( 5 H, m) , 1 . 7 3 ( 3 H， s ) , 2. 0— 2. 1 ( 1 H, m) , 3. 0 2 ( 3 H, s ) , 4. 4 5 ( 1 H, d d， J= 4. 2， 1 1. 7 H z ) , 4. 7 2 ( 1 H, s ) ， 4. 7 3 ( 1 H， s ) p p m. 実施例 4 1 化合物 1 bの合成

工程一 1 化合物 2 cの合成

化合物 2 a ( 6 0 0 m g , 2. 7 mm o 1 ) の乾燥酢酸ェチル （ 2 0 m l ) 溶液 に、 _ 7 8で冷却下オゾンガスを 2 0分間通気し、 ついで窒素ガスを 1 0分間通 気した後、 反応液にトリェチルァミン （ 7 5 0 1 , 5. 4 mm o 1 ) 加え、 室 温に戻し 2時間攪拌した。 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をシ リ力ゲルカラムク口マトグラフィ ー （シリカゲル 5 0 g ； へキサン ： 酢酸ェチル = 1 : 1 ) により分離精製し、 化合物 2 c ( 4 9 5 mg, 6 1 %) を得た。 融点 ： 1 2 0 _ 1 2 1 °C

[ ]_D= 5. 5 ± 0. 9 ° ( c = 0. 5 , クロ口ホルム） E I - M S (m/z ) : 2 2 4 [ΜΓ

C D : λ m a x ( E t OH) 2 8 9. 5 n m (Δ 一 1 . 4 0 )

元素分析 （C _{1 4} H _{2 4}〇 _{2 2}として）

計算値 ： C 7 4. 9 5 % ; H 1 0. 7 8 %

実測値 ： C , 7 4. 6 7 % ； H, 1 0. 7 0 % 工程一 2 ( 4 a R , 7 R 8 a R) - 7 一 ( 1 ー トリエチルシリルォキシ一 1 —メチルェチル） 3 4 , 4 a , 5 6 7 8 , 8 a—ォクタヒ ドロー 4 a — メチルー 1 ( 2 H) —ナフ夕レノン （化合物 3 3 ) の合成

化合物 2 c ( 3 9 4 / g , 1 · 7 6 mm o 1 ) の乾燥ジメチルホルムアミ ド （ 2 m 1 ) 溶液に氷冷下ィミダゾ一ル （ 2 4 0 m g , 3. 5 2 mm o 1 ) ， 次いでト リエチルクロロシラン （ 3 8 4 m l , 2 - 2 9 mm o l ) を加え、 3時間 3 0分 間撹拌した。 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィー （シリ力ゲル 3 5 g ； へキサン ： 酢酸ェチル = 1 2 : 1 ) により分離精製し、 化合物 3 3 ( 5 7 4 m g , 9 6 %) を得た。

L S I - M S (m/z ) : 3 3 9 [M+H]

¹ H - NM R ： (5 ( C D C 1 ₃ ) ： 0. 5 6 ( 6 H, q , J= 8. 0 II z ) , 0. 7 5 ( 3 Η, s ) , 0. 9 4 ( 9 Η, t , J= 7. 5 Η ζ ) , 1 . 1 7 ( 3 Η s ) , 1 . 1 9 ( 3 Η, s ) , 1 . 9 4 ( 2 Η, m) ρ ρ m.

^{1 3} C - NMR ： δ ( C D C 1 ₃) : 6. 8 7. 2 1 6. 9 2 1 . 5 , 2 1 . 8 , 2 2. 7 2 7. 1 , 2 8. 1 3 9. 4 , 4 0. 5 , 4 1 . 0 , 4 1 . 4 , 4 9. 6 , 5 7. 6 , 7 5. 1 , 2 1 3. 1 ρ m.

I R : v m a x ( C H C l ₃) ： 2 9 4 6 , 2 8 6 8 , 1 7 0 0 , 1 6 0 0. 1 4 5 9 1 3 8 2 , 1 1 5 5 , 1 0 3 8 , 1 0 1 5 c m - ¹

C D ： λ m a x (M e OH) 2 8 8 n m ( Δ ε = - 1 . 3 6 )

元素分析 （C ₂。H _{3 8}0₂ S i として） 計算値 ： C , 7 0. 9 4 % ; Η , 1 1. 3 1 %

実測値 ： C, 7 0. 6 4 % ； H, 1 1. 3 2 % 工程一 3 ( 4 a R , 7 R , R )_— 1 — トリフロロメ—タンスルホニルォキシ 一 7— ( 1 — トリェチルシリルォキシー 1 一メチルェチル） 3^_4 , 4 a , 5， 6， 7， 8 , 8 a —才ク夕ヒ ドロ一 4 a—メチル—ナフ夕レン （化合物 3 4 ) の 合成

化合物 3 3 ( 5 0 0 m g , 1. 4 8 mmo l ) の乾燥 TH F ( 1 0m l ) 溶液に、 一 7 8 °C冷却下、 2 Mリチウムジイソプロピルアミ ドー TH F溶液 （ 8 9 0 1 , 1. 7 7 mm o l ) を加え， 2 0分間撹拌した。 次いで、 2— [N, N—ビス （ト リフロロメチルスルホニル） ァミノ]一 5 _クロ口ピリジン （ 6 9 7 m g, 1. 7 7 mm o 1 ) の TH F ( l m l ) 溶液を滴下し、 一 4 01：で 3 0分間撹拌した。 反応液に氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマ トグ ラフィ一 （シリカゲル 5 3 g ; へキサン ： 酢酸ェチル = 1 0 0 : 1 ) により分離 精製し、 化合物 3 4 ( 5 4 0 m g , 7 8 %) を得た。

¹ H - N M R ： 6 ( C D C I ₃ > : 0. 5 8 ( 6 H, q , J= 7. 5 H z ) , 0.

8 3 ( 3 H, s ) , 0. 9 5 ( 9 H, t， 】= 7. 5 H z ) , 1. 1 9 ( 3 H, s ) 1. 2 0 ( 3 H, s ) , 2. 2 3 ( 2 H, m) 5. 6 6 ( 1 H , s ) p p m. ^{1 3} C - N M R ： δ (C D C 1 ₃) ： 6. 9， 7 2， 1 5. 3 , 2 1. 6 , 2 1 8， 2 2. 3， 2 7. 8， 2 8. 0 , 3 4. 3 3 6. 2 , 3 9. 2 , 4 6. 1 4 9. 9 , 7 4. 9， 1 1 6. 9 , 1 5 1. 1 1 1 2. 3 , 1 1 6. 5 , 1 2 0. 7 , 1 2 5. 0 p p m.

I R : y m a x (C HC 1 ₃) ： 2 9 5 4 , 2 8 7 5 , 6 7 5 , 1 4 5 5

4 1 3 , 1 3 8 2 , 1 2 4 4 , 1 1 4 1 , 1 0 3 8 , 9 4 9 , 8 7 8 c m- ¹ 工程— 4 ( 4 a R , 7 R, 8 a R) 一 7 — ( 1 — トリエチルシリルォキシ一 1 ー チルェチル） 3， 4 , 4 a , 5 , 6 , 7._ 8 , 8 a—ォクタヒ ド□一 1 , 4 a—ジメチルーナフタレン （化合物 3 5 ) の合成

化合物 3 4 ( 5 4 0 m g , 1. 1 4 mm o 1 ) の乾燥 T H F ( 8 m l ) 溶液に、 へキサメチルホスホルアミ ド （ 9 0 5 mg， 5. 0 5 mm o 1 ) , 1. 1 Μメチ ルョゥ化亜鉛— TH F溶液 （ 2. 2 9 m l , 2. 5 2 mm o i ) を加え、 室温で 1 0分間撹拌した。 反応液を 6 O t:に加温し、 テトラキス （トリフエニルホスフ イ ン） パラジウム （ 0 ) ( 2 6 mg , 0. 0 2 2 9 mm o 1 ) を加えさらに 1 0 分間撹拌した。 反応液を氷水にあけ、 エーテルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濂縮した残渣をシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィー （シリカゲル 5 3 g ：へキサン ：酢酸ェチル = 2 0 0 : 1 ) により分離精製し、 化合物 3 5 ( 3 6 3 m g , 9 5 %) を得た。

^JH -NMR ： δ (C D C 1 ₃) : 0. 5 7 ( 6 H, q , 】= 7. 8 H z ) , 0. 7 6 ( 311, s ) ， 0. 9 5 ( 9 H， t , 】= 7. 8 H z ) , 1. 1 7 ( 3 H, s ) ， 1 . 2 0 ( 3 H , s ) , 1 . 6 1 ( 3 H, b r s ) , 5. 3 1 ( 1 H, b r s ) p p m.

^{1 3} C - N M R ： δ (CD C に ： 6. 9， 7. 2 , 1 5. 6 , 2 1. 2， 2 2. 5， 2 3. 1 , 2 4. 3， 2 7. 3 , 2 8. 3 , 3 2. 3 , 3 8. 0 , 4 0. 4， 4 6. 7， 5 1. 0 , 7 5. 5 , 1 2 0. 8， 1 3 5. 6 ρ ρ m .

I R : v m a x (C II C 1 ₃) : 2 9 1 1， 2 8 7 5 , 1 4 5 5 , 1 3 7 9 , 1 3 6 4 , 1 1 4 6 , 1 0 4 0 , 1 0 1 6 , 9 3 7 c m - 工程— 5 化合物 1 bの合成

化合物 3 5 ( 4 1 2 m g , 1. 2 2 mm o 1 ) の乾燥 TH F (4 m l ) 溶液に、 1 Mフッ化テトラプチルアンモニゥムー T H F溶液 （ 1. 8 3 m l , 1. 8 3 m m o 1 ) を加え、 室温で 1 8時間撹拌した。 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧 濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （シリカゲル 3 5 g ； へキ サン ： 酢酸ェチル = 7 ： 1 ) により分離精製し、 さらにペンタンより結晶化を行 い、 無色針状晶の化合物 l b ( 2 6 2 m g , 9 7 %) を得た。 融点 ： 8 7 - 8 9 °C

[ a ] D = - 8. 0 ± 0. 5 ° ( c = l . 0 , クロ口ホルム）

E I -M S (m/z ) ： 2 2 2 [M]«

元素分析 （C ！ ₅ H _{2 6}〇として）

計算値 ： C , 8 1 . 0 2 % ； H , 1 1 . 7 8 %

実測値 ： C， 8 0. 9 5 % ； H , 1 1 . 8 6 %

1 H NM R ： δ ( C D C 1 3 ) 0. 7 7 ( 3 Η, s ) 1. 2 1 ( 3 H, s ) , 1 .

2 2 ( 3 H, s ) , ] 6 1 ( 3 H， b r s ) 3 2 ( 1 H, b r s ) p p m .

^{1 3} C NM ： δ ( C D C 1 ₃) 1 5. 6 , 2 1 2 , 2 2. , 2 3. 0， 2 4.

3 , 2 6. 8， 2 7. 6， 3 2. 2， 3 7. 8 4 0 . 1 , 4 6. 6 , 5 0. 0 ,

7 3. 0， 1 2 1 . 0， 1 3 5. 2 p p m.

I R : レ m a x ( C H C 1 ₃) 3 5 9 6 , 2 9 0 8 2 8 4 0， 1 6 3 6 , 1 4 5 2， 1 3 7 5 , 1 1 5 5 , 9 0 9 c m一 ¹ . 実施例 4 2 化合物 2 3 eの合成

化合物 2 3 d ( 2 7 0 m g , 0. 9 8 mm o 1 ) の乾燥ジスチルホルムアミ ド （ 3 m 1 ) 溶液にアジ化ナトリウム （ 8 3 m g， 1 . 2 8 mm o 1 ) を加え、 7 0で で 1 . 5時間攪拌した。 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 濾液を減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 3 5 g ；へキサン ：酢酸ェチル = 4 0 ： 1 ) により分離精製し、 アジド化合物 （ 1 9 6 m g , 9 0 %) を得た。

このもの （ 1 5 0 m g， 0. 6 8 mm o 1 ) を実施例 2と同様に トリフエニルホ スフィ ンを用いて還元し、 化合物 2 3 e ( 1 2 1 m g , 9 1 %) を得た。 ¹ HNMR ： δ ( C D C 1 ₃) 0. 8 7 ( 3 H, s ) , 0. 92 ( 3 H, s ) , 1. 0 9 ( 3 H, d , J= 6. 3) ， 1. 6 8 ( 3 H, b r s ) , 2. 8 5 ( 1 H, m) , 5. 2 9 ( 1 H, b r s ) p p m. 試験例 1 シナブトソームにおけるカルシウムイオン流入抑制作用

以下、 全ての実験において、 化合物 （ I ) は DMS Oに溶解し （4 5mM) 、 適宜希釈して用いた。 DMS Oは全ての実験で影響無いことを確認した。

1 ) シナブトゾームの調製

S p r a g u e— D awe l e y系雄性ラッ ト （ 2 1— 2 8日令） の大脳からシ ナプトソームを調製した。 大脳を調製溶液 （3 2 OmM シュクロース、 1 5m M HE P E S、 5 mM EDTA、 p H 7. 4) でホモゲナイズし、 3、 0 0

0 X gで 1 0分間遠心した。 その上清を 1 2、 500 X gで 2 0分間遠心し、 そ の沈殿を新しい調製溶液に懸濁した。 それを 3 %、 1 0 %、 1 5 %, 2 3 %の不 連続パーコール勾配に重層後、 3 2、 5 00 X gで 5分間遠心し、 2 3 %バーコ ール上に濃縮された分画をシナプトソ一ム分画とした。 この分画を基礎溶液 （ 1 4 5 mM N a C l, 3. 1 mM KC 1、 1. 2 mM Mg C l ₂、 0. 4 mM KH 2 P O 4 , 0. 5 mM C a C l ₂、 1 0 mM グルコース、 l OmM T r

1 s、 p H 7. 4 ) で洗浄後、 lmgZm 1 に懸濁し、 実験に用いた。 これらの 操作は 4 tで行った。

2) 脱分極刺激によるカルシウムイオン流人測定

シナプトソ一ムに化合物 （ 1 ) を加え、 30でで 1分間インキュベートした。 1

2 5 1 のシナブトソームに 50 1 の^{4 5} C a ²⁺ (0. 2 5 C i ) を含む基礎 溶液または脱分極溶液 （最終カリウム濃度 30 mM) を加え、 1 0秒後にグルコ ースを含まない基礎溶液を加え、 ^{4 5} C a ² '流入を止めた。 これを 0. 4 5mmの セルロース二トレート膜で濾過し、 2回洗浄後フィルター上に残った^{4 5} C a ^{2 t} 量をカウントし 。脱分極溶液と基礎溶液による^{4 5} C a ² *流入量の差を脱分極刺 激による^{4 5} C a ² +流入量とした。

C a "イオン流入抑制活性は、 P型カルシウムチャンネル阻害剤である 1 M の ω—ァガトキシン I VA ( ω - A g a I V) による抑制を 1 00 %として、 化合物 （ I ) の抑制率をパーセント表示した。 さらに、 その抑制率の用量反応曲 線から 50 %抑制濃度 （ I C ₅。） を求めた。

特異性試験のための力リゥムチヤンネル電流測定

化合物 （ I ) の作用が膜への非特異的な作用である可能性を除外するために、 カリウムチヤンネル電流を測定した。

カリウムチヤンネル電流は下垂体細胞由来 G H 3細胞からホールセルパッチク ランプ法によりホールセル力リゥム電流として記録した。 細胞外液は 1 5 0 mM N a C 1, 5 mM K C U 1 mM M g C 1 ₂ , 2 mM C a C 1 ₂ > 1 0 m M グ ルコース、 l OmM HE PE S, p H 7. 4の組成の溶液を、 またピペッ ト内 液は 7 0mM K C 1 , 7 0 mM K a s p a r t a t e , 5mM Mg C l ₂、 1 0 mM HE P E S , p H 7. 4の組成の溶液を用いた。 カリウムチャンネル 電流 （A c u r r e n t +D e l a y e d r e c t i f i e r ) は細胞を— 9 OmVに電位固定し、 8 0m s e c、 + 1 0 m Vまでの脱分極刺激を与え測定し た。脱分極刺激による外向電流が安定した後に、細胞外液を 4 5 mMの化合物（ I ) を含む細胞外液に置換することにより化合物 （ I ) を加えた。 化合物 （ I ) の特 異性は処置前の電流値を 1 0 0 %としてパーセント表示し、 7 0 %以上で特異性 ありと判断した。

以上の試験結果を表 1に示す。

表 1

C a ²⁺influx % of ω -Aga IV K+電流阻害 化合物

% of

45 M 4.5 M 0.45 M ICso ( M)

control

1 b 109±4.7 61±7,3 26±8.3 2.0 75

1 d 103.0 44.0 41.0 3.0 98

4 a 101.0 56.0 33.0 2.2 b 89.2 ± 9.4 52 ± 7.3 43.5 ± 7.4 2.1 ― c 123.0 44.0 3.0 4.2 71 d 111.0 56.0 2.0 3.4 ― e 110.0 76.0 45.0 1.0 一 f 96.5 40.0 24.0 5.0 ― e 109.0 36.0 3.0 5.8 ― a 94.0 69.0 12.0 2.3 85 0 86.0 48.0 44.0 3.0 72 a 60.0 52.0 43.0 3.6 一 e 100.0 43.0 26.0 4.6 ― a 80.0 53.0 37.0 2.8 88 b 93.0 39.0 21.0 5.6 88 c 104.0 45.0 34.0 3.3 ― d 79.0 66.0 19.0 2.5 ― e 72.0 58.0 10.0 4.1 ― f 113.0 56.0 5.0 3.6 ― g 78.0 39.0 15.0 1.9 75 a 71.0 49.0 39.0 3.9 73

93.0 39.0 18.0 5.8 ― c 1 10.0 48.0 1.0 4.3 100 d 107.0 58.0 16.0 2.8 91 a 94.0 43.0 22.5 4.7 86 c 110.0 60.0 22.0 2.3

c 82.0 41.0 28.0 5.7 100 e 102.0 42.0 27.0 4.2 80 り、 本発明に係る化合物 （ I ) が強い P / Q型カルシウムチャンネル拮 抗作用を有する事が明らかである 製剤例 1

化合物 （ I ) 5 Omg

乳糖 46 m g

トウモロコシデンプン 2 0mg

低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース 8mg

ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 5mg

ステアリ ン酸マグネシウム 1 m g

計 Γ 3 Omg 発明の効果

本発明に係る化合物 （ I ) は PZQ型カルシウムチャンネル拮抗剤として有用で あり、 神経伝達物質の過剰放出により引き起こされる疾病の治療に用いることが できる。

Claims

請求の範囲

1. 式 （ I )

[式中、 A環は置換基を有していてもよく、二重結合を有してもよい炭素 6員環； R ¹は水素または低級アルキルであり、 かつ R ²は水素であるか、 または R ¹およ び R²は一緒になつて一 CH₂CH₂—を形成してもよい ；

R ³は水素、 一 C R ⁵R⁶OH、 一 CR⁵R⁶O S 0₂R ⁷、 - C R ⁵ R ⁶ C O R ⁷ , 一 C R ⁵R⁶OCOR ⁷、 - C R ⁵ R ⁶ N H R ⁸ , 一 C R⁵ = CH₂、 一 COR ⁵, - COOH、 一 CONHR ⁵, — CHR ⁵R ⁶、 =C R⁵R⁶、 一 CR ⁵ = NOHまた は低級アルキルォキシラニル ；

R ⁴は水素または低級アルキル ；

R ⁵および R ⁶は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキ ル ；

R ⁷は置換基を有していてもよい低級アルキル ；

R ⁸は水素または低級ァシル ；

破線はどちらか一方に二重結合が存在するかまたは両方に存在しないことを示 す]

である化合物、 その製薬上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする ことを特徵とする P/Q型カルシウムチヤンネル拮抗剤。

2. A環が

[式中、 R ⁹、 R ¹ Qおよび R ^{1 5}は各々独立して水素、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル, 低級アルキルォキシ、 低級ァシルォキシ、 低級アルキルスルホニルォキシ、 —O C H ₂ C O R ^{1 7} (R ^{1 7}はヒ ドロキシ、 低級アルキルォキシまたは— NH₂) 、 ― NH R ^{1 8} (R ^{1 8}は水素、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル、 低級ァシルまたは低級ァ ルキルスルホニル） 、 または— NH C 0 R ^{1 9} C〇〇 R ^{2 G} (R ^{1 9}は低級アルキレ ンまたは低級アルケニレン ； R ²。は低級アルキル） であり、

R ^{1 1} , R ^{1 2}、 R ^{1 3}、 R ^{1 4}および R ^{1 6}は各々独立して水素または置換基を有し ていてもよい低級アルキルである。

また、 R ⁹および R ^{1 0}並びに R ⁹および R ^{1 5}は一緒になつて = 0、 - 0 C H ₂ C H ₂ O—または = N R ^{2 1} ( R ^{2 1}はヒ ドロキシ、 N H T s、 低級アルキルスルホ二 ルォキシ） を形成してもよく、

R ¹ Iおよび R ^{1 6}は一緒になつて = C H ₂、 = Oまたは一 C H ₂ O—を形成しても よく、 R ^{1 5}および R ^{1 6}は一緒になつて—〇—を形成してもよい。 ]

である請求の範囲第 1項記載の P/Q型カルシウムチヤンネル拮抗剤。

3. 式 （ I ) の化合物が、

a ) A環が

であり、 R 'および R²がー緒になって— CH₂CH₂—を形成し、 1?³が—（： 1^ R⁶〇ト I、 一C R ⁵ = CH₂または一 CHR⁵R⁶である力 、

b ) A環が

であり、 R ¹が低級アルキルであり、 R ²が水素であり、 1¾³が— 1?⁵1^⁶01"1、 -C R^sR⁶OS O_zR ⁷. 一 C R ⁵R⁶NHR⁸、 — CR⁵ = CH₂または一 COR ⁵であるか、

c ) A環が

であり、 R³がー C R ⁵R⁶OH、 一 C R⁵R⁶O S 0₂R - C R ⁵ R ⁶ C O R 一 C R ⁵R ⁶NHR⁸または一 COR ⁵であるか、

d ) A環が

であり， R R ²および R ³が水素である力 、

e ) A環が

であり、 R ³が水素、 — C R ⁵R ⁶OH、 一 C R ⁵R⁶OC〇R ⁷または一 C R ⁵ = C H₂である、 請求の範囲第 1項記載の PZQ型カルシウムチヤンネル拮抗剤。

4. P ZQ型カルシウムチャンネル拮抗剤が、 抗虚血性神経細胞障害剤、 抗てん かん剤、 抗痙^剤、 偏頭痛剤または鎮痛剤である、 請求の範囲第 1項、 第 2項ま たは第 3項記載の PZQ型カルシウムチャンネル拮抗剤。

5. 化合物 （ I ) を投与することを特徴とする、 中枢神経系における神経伝達物 質の過剰放出により引き起こされる疾病の治療の方法。

6. 中枢神経系における神経伝達物質の過剰放出により引き起こされる疾病のた めの医薬を製造するための、 化合物 （ I ) の使用。

7. 式 （ I ' ) ：

で示される化合物であって、

a) A' 環が

であり、 R ¹ ' および R ² ' は一緒になつて— CH₂ CH₂ —を形成し、 R ⁹ ' およ び R ^{1 0}' はいずれか一方が一 N H R ^{1 8} ' であり、 かつ他方が水素であるか、 ま たは一緒になつて = N R ^{2 1} ' を形成し、 R ³ ' 、 R ⁴ ' 、 R ^{1 1} ' 、 R ^{1 8} ' および R ^{2 1} ' は各々 R ³、 R ⁴、 R ^{1 1} , R ^{1 8}および R ^{2 1}と同義であるか、

b ) A ' 環力

であり、 R ² ' は水素であり、 R ³ ' は— C R ^S ' R ⁶ ' O S O ₂ R 、 - C R ⁵ ' = C H₂、 — C ONHR ⁵ ' または一 C OOHであり、 R ¹ ' 、 R 、 R ⁵ ' 、 R ⁶ ' 、 R ⁷ ' 、 R ⁹ ' 、 R ^{1 0} ' および！？ ^{1 1} ' は各々 R ¹ , R , R ^; R ⁶. R ⁷、 R ⁹、 R ¹。および R ^{1 1}と同義であるか、

c ) A * 環力、'

であり、 R ² ' は水素であり、 R ³ ' は— C R ⁵"R ⁶"〇H (ここで R ⁵"および R ⁶ "は各々独立して置換基を有していてもよい低級アルキル） 、 — C R ⁵"'R ⁶"'0 S O ₂ R ⁷"または一 C R ⁵"'R ⁶"'NH R ⁸ ' (ここで R ⁵ ' "および R ⁶ '"は各々独立し て水素または置換基を有していてもよい低級アルキル； R ⁷ ' 'は置換基を有してい てもよい低級アルキル ； R ⁸ ' は低級ァシル） であり、 破線は二重結合が両方に 存在しないことを表わし、 R 、 R ⁴ ' および R ^{1 1} ' は各々 R R⁴および R ^{1 1}と同義であるか、

d ) A ' 環が

であり、 R⁹' および R ^{1 C}' は各々独立して水素、 一 OCH₂ COR または — NHCOR ^{1 9}' C O O R ^{2 0} ' であり、

R ¹ ' 、 R ² ' , R ³ ' 、 R ⁴ ' 、 R ^{1 1} ' R ^{1 2} ' 、 R ^{1 7} ' 、 R ^{1 9} * および R²⁰' は各々 R ¹、 R R R R ¹ R ²、 R ^{1 7}、 R ^{1 9}および R ²。と同義であ るか、 または

e) A' 環が

であり、 R³' は水素、 一 CR ⁵' R⁶' OCOR ⁷ ' 、 C R C H―または 低級アルキルォキシラニルであり、

R ⁹ ' および R ^{1 5}' は各々独立して水素、 低級アルキル、 低級アルキルォキシ、 低級ァシルォキシ、 低級アルキルスルホニルォキシ、 一〇CH₂ COR〗 ⁷ ' 、 一 NH R ^{1 8} ' 、 または一 NHCOR ^{1 9}' C OO R ^{2 0} ' である力 、 または一緒にな つて =0、 — O C H ₂ C H ₂〇—または- N R ^{2 1} ' を形成してもよく （ただし、 一緒になつて =0を形成するとき、 R³' は— C R⁵' R ⁶ ' O C 0 R ⁷ ' である） 、 R ^{1 1} ' および R ^{1 6}' は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級 アルキルであるか、 一緒になつて = CH₂または =0を形成してもよく、

R ^{1 5} ' および R ^{1 6}' は一緒になつて一 O—を形成してもよく、

R ¹ ' 、 R ² ' 、 R ⁴ ' 、 R ⁵ ' 、 R ⁶ ' 、 R ⁷ ' 、 R ^{1 3} ' 、 R ¹⁴ ' 、 R ^{1 7} ' 、 R 1 ⁸ ' 、 R ^{1 9} ' 、 R ^{2 0} ' および R²¹ ' は各々 R '、 R²、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R ⁷ , R ^{1 3}、 R ^{1 4}、 R ^{1 7}、 R ^{1 8}、 R ^{1 9}、 R ²。および R ^{2 1}と同義である 化合物、 その製薬上許容される塩またはそれらの水和物。

8. 請求の範囲第 7項記載の化合物を有効成分とする医薬組成物。