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WO1998056810A2 - Humanes protein lus-i, seine herstellung und verwendung - Google Patents

Humanes protein lus-i, seine herstellung und verwendung Download PDF

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Peter Schulz-Knappe
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4702—Regulators; Modulating activity
    • C07K14/4703—Inhibitors; Suppressors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/05—Animals comprising random inserted nucleic acids (transgenic)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • This disulfide pattern was obtained by proteolytic cleavage with various endoproteases and sequencing of the fragments obtained.
  • the corresponding fragments were sequenced by a combination of electrospray mass spectroscopy and Edman protein sequencing. Both human hemofiltrate and urine-derived LUS-I had identical chromatographic properties, molecular weights, and disulfide patterns.
  • a further embodiment of the invention is represented by pharmaceutical compositions which contain the peptides according to the invention in a pharmaceutical dosage form.
  • the preferred amount of the peptides according to the invention to be administered is between 1 ⁇ g and 1 g per dose unit when 1 to 5 doses of the drug are administered per day.
  • nucleic acids which code for the peptides according to the invention can derive nucleic acids which code for the peptides according to the invention from the sequence of the peptides according to the invention using the genetic code. For expression in recombinant organisms, those codons are chosen which correspond to the codon usage of the transformed organism.
  • Antisense nucleotides i.e. Nucleotides which bind to the nucleic acid sequences according to the invention under stringent conditions have, in particular, those sequences which can bind to parts of the mRNA in the target system.
  • the person skilled in the art can determine the sequence of the mRNA from the peptide sequence using known methods.
  • Antibodies that bind to the peptides according to the invention can be obtained in a simple manner by immunizing animals become.
  • the peptides are optionally injected into the animals together with other auxiliary substances at intervals of several weeks, and then antibodies are isolated from the blood.
  • Preferred animals for this are rabbits and mice.
  • Known methods can be used to obtain immortal cells from the antibody-producing mouse cells, which allow the production of monoclonal antibodies.
  • the transgenic mammals according to the invention with gene efficiency LUS-1 are obtained by methods known to the person skilled in the art. In general, the homologous recombination between DNA sequences is used. The vectors required for this can be constructed in a simple manner if the gene sequence is known. If the mRNA sequence is known, the gene can be found, for example, likewise by means of a polymerase chain reaction, and the amplified gene fragment can be elucidated by means of sequencing.
  • the proteins, nucleic acids and antisense nucleotides, antibodies and inhibitors according to the invention are suitable for the production of diagnostic agents.
  • the antibodies in particular enable the expression of the protein according to the invention to be determined in tissue or body fluids, for example by means of an immunoassay such as the known ELISA.
  • an immunoassay such as the known ELISA.
  • the nucleic acids according to the invention it can be analyzed - by means of amplification reactions such as polymerase chain reactions - whether there are gene diseases which can then be treated with the help of the medicaments according to the invention.

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Abstract

Protein mit der Aminosäuresequenz gemäß der Sequenz ID No. 1: NH2-Leu-Lys-Cys-Tyr-Thr-Cys-Lys-Glu-Pro-Met-Thr-Ser-Ala-Ser-Cys-Arg-Thr-Ile-Thr-Arg-Cys-Lys-Pro-Glu-Asp-Thr-Ala-Cys-Met-Thr-Thr-Leu-Val-Thr-Val-Glu-Ala-Glu-Tyr-Pro-Phe-Asn-Gln-Ser-Pro-Val-Val-Thr-Arg-Ser-Cys-Ser-Ser-Ser-Cys-Val-Ala-Thr-Asp-Pro-Asp-Ser-Ile-Gly-Ala-Ala-His-Leu-Ile-Phe-Cys-Cys-Phe-Arg-Asp-Leu-Cys-Asn-Ser-Glu-Leu-COOH (LUS-I), und seine cyclischen, glykosylierten, phosphorylierten, acetylierten, amidierten und/oder Verknüpfungen von Seitenketten enthaltenden Derivate sowie Fragmente mit der biologischen Aktivität von LUS-I.

Description

Humanes Protein LUS-I, seine Herstellung und Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft Peptide und Peptidderivate mit biologischer Aktivität.
Ridge und Sloane publizierten ein anti-neoplastisches Urinpeptid (R. J. Ridge & N.H. Sloane, Cytokine 8 (1996) , 1-5) mit einer dort angegebenen Struktur und einem Molekulargewicht in der Größenordnung von 16 kDa . Dieses Protein ist auch Gegenstand der US-PS 5,298,604.
Erfindungsgemäß wurde ein Protein mit der Aminosäuresequenz der Formel
H2-Leu-Lys-Cys-Tyr-Thr-Cys-Lys-Glu-Pro-Met-Thr-Ser-Ala-Ser-Cys- Arg-Thr-Ile-Thr-Arg-Cys-Lys-Pro-Glu-Asp-Thr-Ala-Cys-Met-Thr- Thr-Leu-Val-Thr-Val-Glu-Ala-Glu-Tyr-Pro-Phe-Asn-Gln-Ser-Pro- Val -Val-Thr-Arg-Ser-Cys-Ser-Ser-Ser-Cys-Val-Ala-Thr-Asp-Pro- Asp-Ser-Ile-Gly-Ala-Ala-His-Leu-Ile-Phe-Cys-Cys-Phe-Arg-Asp- Leu-Cys-Asn-Ser-Glu-Leu-COOH (LUS-I) gefunden.
Auch die cyclischen, glykosylierten, phosphorylierten, acetylierten, amidierten und/oder Verknüpfungen von Seitenketten enthaltenden Derivate sowie Fragmente mit der biologischen Aktivität von LUS-I sind Gegenstand der Erfindung.
Entsprechende Derivate sind durch dem Fachmann an sich bekannte Verfahren, insbesondere durch Synthese der Peptide an festen Phasen nach Merryfield erhältlich. Alternativ hierzu kann auch das erhaltene Peptid chemisch modifiziert werden. Entsprechende Derivate können stabiler gegenüber einer Proteolyse sein und/ oder veränderter Halbwertszeiten in einem Organismus aufweisen. In einer bevorzugten Ausführungsform bildet das Cystein in Sequenzposition 3 mit dem Cystein in Position 28, das Cystein in Position 6 mit dem Cystein in Position 15, das Cystein in Position 21 mit dem Cystein in Position 51 oder 55, das Cystein in Position 77 mit dem Cystein in Position 71 oder 72 und/oder das Cystein in Position 51 oder 55 mit dem Cystein in Position 71 oder 72 eine intramolekulare Disulfidbrücke. Dieses Disulfid- muster wurde mittels proteolytischer Spaltung mit verschiedenen Endoproteasen und Sequenzierung der erhaltenen Bruchstücke erhalten. Die entsprechenden Fragmente wurden durch Kombination von Elektrospray-Massenspektroskopie und Proteinsequenzierung nach Edman sequenziert. Sowohl aus menschlichem Hämofiltrat als auch aus Urin gewonnenes LUS-I wiesen identische chromatographische Eigenschaften, Molekulargewichte und Disulfidmuster auf.
Das erfindungsgemäße Protein läßt sich aus humanem Blutfiltrat oder Urin mittels chromatographischer Methoden in reiner Form isolieren oder durch Festphasenpeptidsynthese oder rekombinante Expression in Mikroorganismen herstellen.
Die Bestimmung des relativen Molekulargewichts durch Elektro- spray-Massenspektrometrie von isoliertem LUS-I aus menschlichem Blutfiltrat ergab 8845 Da und stimmt mit dem berechneten Molekulargewicht der bestimmten Aminosäuresequenz von 8843 Da überein. Die bevorzugte Struktur des Peptides LUS-I besteht darin, da/3 alle in seiner Aminosäuresequenz enthaltenen Cysteinreste Bestandteile von Disulfidbrücken sind.
Disulfidbrücken bilden sich im Rahmen der Faltung des Peptides im allgemeinen eigenständig. Die Faltung eines durch chemische Synthese oder rekombinante Expression erhaltenen Peptides kann durch geeignete Agenzien unterstützt werden. Entsprechende Techniken sind dem Fachmann für die Aufarbeitung von sogenannten "inclusion bodies" aus Bakterien bekannt.
Das erfindungsgemäße Protein LUS-I wird in einer nicht membrangebundenen Form aus seinen Ursprungsgeweben in das Blut sezer- niert. Wie molekularbiologische Befunde ergeben, wird das erfindungsgemäße Protein insbesondere in Tonsillen, der Mundschleimhaut, Augenschleimhäuten, Vaginalepithel, Urethra, Magenschleimhaut, Nebenniere und Niere exprimiert .
Das erfindungsgemäße Protein eignet sich insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von bakteriellen und viralen Effekten, der Über- oder Unterexpression von LUS-I, von Krebserkrankungen, wie Krebserkrankungen des Gebärmutterhalses, das kleinzellige Bronchialkarzinom, Pankreaskarzinom, Mammakar- zinom und Melanome sowie von Autoimmunerkrankungen, angioneuro- tischem Ödem, Asthma bronchiale und paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie .
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung stellen Arzneimittel dar, die die erfindungsgemäßen Peptide in einer pharmazeutisch üblichen Darreichungsform enthalten.
Mögliche pharmazeutische Darreichungsformen sind insbesondere solche, die dem Fachmann bekannt sind für die intravenöse, intraarterielle, intramuskuläre, orale, nasale oder transpul - monare Applikation. Dabei sind insbesondere solche Darreichungsformen bevorzugt, die einen Abbau der erfindungsgemäßen Peptide durch Proteolyse nach der Verabreichung verhindern oder verzögern. Für eine orale Applikation wird es daher bevorzugt, eine Darreichungsform zu wählen, die die Einwirkung von Verdauungsenzymen auf die erfindungsgemäße Peptide vermeidet. Die zur Herstellung dieser Darreichungsformen zu verwendenen Hilfsstoffe sind dem Fachmann bekannt. Es sind insbesondere solche Hilfsstoffe bevorzugt, die keine toxischen Wirkungen aufweisen.
Die bevorzugte, zu verabreichende Menge der erfindungsgemäßen Peptide liegt zwischen 1 μg und 1 g pro Dosiseinheit bei einer Verabreichung von 1 bis 5 Dosen des Arzneimittels pro Tag.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Nukleinsäuren, die für die erfindungsgemäßen Peptide kodieren, Antisen- senukleotide, die unter stringenten Bedingungen an Nukleinsäu- resequenzen binden, die für die erfindungsgemäßen Peptide kodieren, Antikörper, die an die erfindungsgemäßen Peptide binden, Inhibitoren, die die biologische Aktivität der erfindungsgemäßen Peptide hemmen und Inhibitoren, die die Expression von LUS-I hemmen sowie transgene Säugetiere mit Gendefizienz für LUS-I, die sich insbesondere zur Tumorforschung eignen, zur Untersuchung des Einflusses von LUS-I auf die Bildung und Entwicklung von Tumoren.
Nukleinsäuren, die für die erfindungsgemäßen Peptide kodieren, kann der Fachmann unter Anwendung des genetischen Codes aus der Sequenz der erfindungsgemäßen Peptide ableiten. Für eine Expression in rekombinanten Organismen werden insbesondere solche Codons gewählt, die dem Codon Usage des transformierten Organismus entsprechen. Antisensenucleotide, d.h. Nucleotide, die unter stringenten Bedingungen an die erfindungsgemäßen Nukleinsäurese- quenzen binden, weisen insbesondere solche Sequenzen auf, die mit Teilen der mRNA im ZielSystem eine Bindung eingehen können. Aus der Peptidsequenz kann der Fachmann mit bekannten Methoden die Sequenz der mRNA ermitteln. Beispielsweise können hierzu aus geringvarianten Bereichen Primergemische abgeleitet werden, mit denen mit Hilfe der Polymerasekettenreaktion, die für die erfindungsgemäßen Peptide kodierende mRNA (nach Umschreibung in cDNA mittels reverser Transkriptase) , amplifiziert werden können. Mit bekannten Methoden der DNA-Sequenzierung kann so die Sequenz der mRNA bestimmt werden.
In bevorzugten Ausführungsformen weisen die Antisensenukleotide Modifikationen auf, die den Abbau der Nukleotide durch endogene Substanzen, insbesondere Nukleasen verzögern. Solche Modifikationen sind dem Fachmann bekannt, insbesondere durch Modifikation der Phosphatbindungen wie beispielsweise Thiophosphate, Methylphosphate, H-Phosphonate, Phosphotriester usw.
Antikörper, die an die erfindungsgemäßen Peptide binden, können in einfacher Weise durch Immunisierung von Tieren erhalten werden. Dazu werden die Peptide gegebenenfalls zusammen mit weiteren Hilfsstoffen in mehrwöchigem Abstand den Tieren injiziert und anschließend Antikörpern aus dem Blut isoliert. Bevorzugte Tiere sind hierfür Kaninchen und Mäuse. Durch bekannte Verfahren können aus den antikörperproduzierenden Mäusezellen immortale Zellen erhalten werden, die die Produktion von mono- klonalen Antikörper erlauben.
Inhibitoren, die die biologische Aktivität der Peptide hemmen, sind insbesondere solche, die nicht-kovalent oder kovalent an das Enzym binden. Dies können Antikörper sein oder auch niedermolekulare Moleküle. Inhibitoren, die die Expression von LUS-1 hemmen, sind Substanzen, die die Transkription oder Translation des Genes hemmen. Dies können beispielsweise Antisensennuk- leotide sein.
Die erfindungsgemäßen transgenen Säugetiere mit Gendeffizienz LUS-1 werden nach dem Fachmann bekannten Methoden erhalten. Dabei wird im allgemeinen die homologe Rekombination zwischen DNA-Sequenzen ausgenutzt. Die dazu notwendigen Vektoren lassen sich bei Kenntnis der Gensequenz in einfacher Weise konstruieren. Bei Kenntnis der mRNA-Sequenz kann beispielsweise - ebenfalls durch Polymerasekettenreaktion - das Gen aufgefunden werden und das amplifizierte Genfragment mittels Sequenzierung aufgeklärt werden.
Die erfindungsgemäßen Nukleinsäuren eigenen sich auch zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von somatischen und nicht somatischen Generkrankungen, indem die fehlende oder nicht korrekte Expression des LUS-1 korrigiert wird.
Desweiteren eignen sich die erfindungsgemäßen Proteine, Nukleinsäuren und Antisensenukleotide, Antikörper und Inhibitoren zur Herstellung von Diagnostikmitteln. Insbesondere die Antikörper ermöglichen dabei eine Bestimmung der Expression des erfindungsgemäßen Proteins in Gewebe- oder Körperflüssigkeiten, beispielsweise mittels eines Immunoassays wie des bekannten ELISA. Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Nukleinsäuren kann - durch Amplifikationsreaktionen wie Polymerasekettenreaktione - analysiert werden, ob Generkrankungen vorliegen, die dann mit Hilfe der erfindungsgemäßen Arzneimittel behandelt werden können.
SEQUENZPROTOKOLL
(1) ALLGEMEINE ANGABEN:
(i) ANMELDER:
(A) NAME: Wolf -Georg Forssmann
(B) STRASSE: Feodor-Lynen-Strasse 31
(C) ORT: Hannover
(E) LAND: Deutschland
(F) POSTLEITZAHL: 30625
(ii) BEZEICHNUNG DER ERFINDUNG: Humanes Protein LUS-I, seine Herstellung und Verwendung
(iii) ANZAHL DER SEQUENZEN: 1
(iv) COMPUTER-LESBARE FASSUNG:
(A) DATENTRÄGER: Floppy disk
(B) COMPUTER: IBM PC compatible
(C) BETRIEBSSYSTEM: PC-DOS/MS-DOS
(D) SOFTWARE: Patentin Release #1.0, Version #1.30 (EPA)
(2) ANGABEN ZU SEQ ID NO: 1:
(i) SEQUENZKENNZEICHEN:
(A) LÄNGE: 81 Aminosäuren
(B) ART: Aminosäure
(C) STRANGFORM: nicht bekannt
(D) TOPOLOGIE: nicht bekannt
(ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
(xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO: 1:
Leu Lys Cys Tyr Thr Cys Lys Glu Pro Met Thr Ser Ala Ser Cys Arg
1 5 10 15
Thr Ile Thr Arg Cys Lys Pro Glu Asp Thr Ala Cys Met Thr Thr Leu
20 25 30
Val Thr Val Glu Ala Glu Tyr Pro Phe Asn Gin Ser Pro Val Val Thr 35 40 45 Arg Ser Cys Ser Ser Ser Cys Val Ala Thr Asp Pro Asp Ser Ile Gly
50 55 60
Ala Ala His Leu Ile Phe Cys Cys Phe Arg Asp Leu Cys Asn Ser Glu 65 70 75 80
Leu

Claims

A n s p r ü c h e
1. Protein mit der Aminosäuresequenz gemäß der Sequenz ID No. 1
NH2-Leu-Lys-Cys-Tyr-Thr-Cys-Lys-Glu-Pro-Met-Thr-Ser-Ala-
Ser-Cys-Arg-Thr-Ile-Thr-Arg-Cys-Lys-Pro-Glu-Asp-Thr-Ala-
Cys-Met-Thr-Thr-Leu-Val-Thr-Val-Glu-Ala-Glu-Tyr-Pro-Phe-
Asn-Gln-Ser- ro-Val -Val-Thr-Arg-Ser-Cys-Ser-Ser-Ser-Cys-
Val-Ala-Thr-Asp-Pro-Asp-Ser-Ile-Gly-Ala-Ala-His-Leu-Ile-
Phe-Cys-Cys-Phe-Arg-Asp-Leu-Cys-Asn-Ser-Glu-Leu-COOH
(LUS-I)
und seine cyclischen, glykosylierten, phosphorylierten, acetylierten, amidierten und/oder Verknüpfungen von Seitenketten enthaltenden Derivate sowie Fragmente mit der biologischen Aktivität von LUS-I.
2. Verfahren zur Herstellung des Proteins gemäß Anspruch 1 durch Aufreinigung aus humanem Blutfiltrat oder Urin, durch Festphasenpeptidsynthese oder rekombinante Expression in Mikroorganismen, gegebenenfalls modifiziert durch chemische oder biochemische Methoden.
3. Nukleinsäure dadurch gekennzeichnet, daß sie für das Protein gemäß Anspruch 1 kodiert .
4. Antisensenukleotid, dadurch gekennzeichnet, daß es unter stringenten Bedingungen an eine Nukleinsäure gemäß Anspruch 3 bindet .
5. Antikörper, dadurch gekennzeichnet, daß er an ein Protein gemäß Anspruch 1 bindet .
6. Inhibitor, dadurch gekennzeichnet, daß er die biologische Aktivität des Proteins gemäß Anspruch 1 hemmt.
7. Inhibitor, dadurch gekennzeichnet, daß er die Expression von LUS-I hemmt .
8. Verwendung des Proteins gemäß Anspruch 1, Nukleinsäuren gemäß Anspruch 3, Antisensenukleotide gemäß Anspruch 4, Antikörper gemäß Anspruch 5, Inhibitoren gemäß Anspruch 6 und/oder 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von bakteriellen und viralen Effekten, der Überoder Unterexpression von LUS-I, von Krebserkrankungen, wie Krebserkrankungen des Gebärmutterhalses, das kleinzellige Bronchialkarzinom, Pankreaskarzinom, Mammakarzinom und Melanome sowie von Autoimmunerkrankungen, angioneurotis- chem Ödem, Asthma bronchiale und paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie .
9. Arzneimittel enthaltend das Protein gemäß Anspruch 1, Nukleinsäuren gemäß Anspruch 3, Antisensenukleotide gemäß Anspruch 4, Antikörper gemäß Anspruch 5, Inhibitoren gemäß Anspruch 6 und/oder 7.
10. Verwendung der Nukleinsäure gemäß Anspruch 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung somatischer oder nicht-somatischer Generkrankung.
11. Transgenes Säugetier mit Gendefizienz für LUS-I.
12. Diagnostikmittel enthaltend des Protein gemäß Anspruch 1, eine Nukleinsäure gemäß Anspruch 3, ein Antisensenukleotid gemäß Anspruch 4, einen Antikörper gemäß Anspruch 5, einen Inhibitor gemäß Anspruch 6 und/oder 7.
PCT/EP1998/003460 1997-06-09 1998-06-09 Humanes protein lus-i, seine herstellung und verwendung Ceased WO1998056810A2 (de)

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DE19724301 1997-06-09
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